DE69314855T2 - Verzweigte Alkylaminothiazolederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen die sie enthalten - Google Patents

Verzweigte Alkylaminothiazolederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen die sie enthalten

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DE69314855T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft verzweigte Alkylaminothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Verschiedene 2-Amino-thiazol-Derivate sind bereits bekannt. So beschreibt die Europäische Patentanmeldung EP-0 462 264 2-Amino-thiazol-Derivate, deren tertiäres Amin in der 2-Stellung zwei Substituenten trägt, von denen Jeder mindestens ein Heteroatom aufweist. Diese Substituenten sind Derivate von aromatischen oder aliphatischen Aminen oder auch Derivate von Säuren, Ketonen, Amiden oder Thioketonen. All diese Verbindungen sind Antagonisten des PAF-Acethers und finden Anwendung bei der Behandlung von Asthma, bestimmten allergischen oder Entzündungszuständen, von kardiovaskulären Erkrankungen und der Hypertension und verschiedenen pathologischen Zuständen der Nieren oder schließlich auch als empfängnisverhütende Mittel. Die Patentanmeldung GB-2 022 285 beschreibt Verbindungen, welche eine regulierende Wirkung auf die Immunantwort entfalten und antiinflammatorische Wirkungen besitzen. Es handelt sich um Thiazolderivate, die in der 2-Stellung durch sekundäre Aminogruppen substituiert sind.
  • Bestimmte heterocyclische Derivate des 2-Acylaminothiazols sind in der Europäischen Patentanmeldung EP-0 432 040 beschrieben. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Cholecystokinins und des Gastrins. Es sind auch 2-Amino-4,5-diphenylthiazol-Derivate mit antiinflammatorischen Wirkungen bekannt (Japanische Patentanmeldung JP-01 75 475). Weiterhin bekannt sind 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-thiazol-Derivate, die nützlich sind als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von 2,2-Diaryl-chrornenothiazol-Derivaten (Europäische Patentanmeldung EP-0 205 069). Weiterhin sind 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-thiazol-Derivate in J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1 (1984), 2, S. 147-153 und in J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1 (1983), 2, S. 341-347 beschrieben.
  • Die europäische Patentanmeldung EP-0 283 390 beschreibt und beansprucht neben anderen Thiazolderivaten 2-[N-Alkyl-N-pyridyl-alkylamino]-thiazol-Derivate der Formel
  • Diese Derivate, bei denen die Aminogruppe in der 2-Stellung durch eine nicht verzweigte Pyridylalkylgruppe substituiert ist, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen und insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die zentrale cholinergische Transmission. Sie können daher verwendet werden als Agonisten der Muscarinrezeptoren und finden Anwendung bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen und der senilen Demenz.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den anderen in der Literatur beschriebenen 2-Amino-thiazol-Derivaten durch ihre besondere Struktur und ihre neuen pharmakologischen Wirkungen.
  • Es handelt sich um 2-Amino-thiazol-Derivate, deren Aminogruppe in der 2- Stellung eine tertiäre Aminogruppe ist mit einem verzweigten Alkyl- oder Aralkylsubstituenten.
  • Diese besondere Struktur verleiht den erfindungsgemäßen Produkten sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. In der Tat verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei sehr niedrigen Konzentrationen - weniger als 10 µM- die Bindung von ¹²&sup5;I-CRF an spezifischen Rezeptoren, welche an den Membranen des Rattencortex vorhanden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen daher Modulatoren der Wirkungen des Faktors der Freisetzung des kortikotropen Hormons (CRF) dar, eines Neuropeptids, welches die Wirkung der Hypothalamus-Hyophysen-Nebennieren-Achse steuert, und finden Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Streß verknüpft sind, und insbesondere bei der Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen CRF eine Rolle spielt, wie beispielsweise psychiatrischen Störungen, der Angst, der nervösen Anorexie und anderen Krankheitsbildern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere verzweigte Alkylaminothiazol-Derivate der Formel I:
  • in der
  • - R&sub1; eine Gruppe der Formel A&sub1; oder eine Gruppe der Formel A&sub2;:
  • (in denen X, Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen),
  • - R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Formylgruppe,
  • - R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,
  • - R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer geraden oder verzweigten Kette,
  • - R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer geraden oder verzweigten Kette, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel B:
  • (in der p den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzt),
  • - R&sub6; eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Methylthiogruppen oder Gruppen der Formel 13 substituiert sind) oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
  • - m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 0 oder 1 bedeuten,
  • deren mögliche Stereoisomere und deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, in der
  • - R&sub1; eine Gruppe der Formel A&sub1;,
  • - R&sub2; ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette bedeuten, und
  • - R&sub4;, R&sub6;, m und n die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Stereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
  • Unter diesen Verbindungen kann eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen durch die Formel IA wiedergegeben werden:
  • in der
  • - Y und Z die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette und
  • - R&sub6; eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen oder Methylthiogruppen substituiert ist), eine Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
  • deren Stereoisomere oder deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
  • Die Gruppe -C&sub3;H&sub7; der Formel IA steht für eine n-Propylgruppe.
  • Der Begriff Alkylgruppe oder Alkenylgruppe umfaßt geradkettige oder verzweigte Gruppen. Als bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen kann man die folgenden nennen:
  • 4-(4-Chlor-2-methoxy-phenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1- yl)-amino]-thiazol,
  • 4-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1- yl)-amino]-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-5-methyl-2-[N-porpyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1- yl)-amino]-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1- yl)-amino]-thiazol,
  • 5-Brom-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-amino]- thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-2-en-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)- amino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-α-methylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-amino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-(1-(2-methyl-pyrid-4-yl)-eth-1-yl]-N- propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(1-imidazol-4-yl-eth-1-yl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-prop-1-yl)-amino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methyl-1-pyrid-4-yl-prop-1-yl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropyl-benzyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropyl-4-methoxy-benzyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopropyl-thien-2-yl-methyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(dicyclopropyl-methyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N--(α-cyclopenyl-benzyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopenyl-pyrid-4-yl-methyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropyl-4-fluorbenzyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[(3-chlorpyrid-4-yl)-cyclopropylmethyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(α-pyrid-4-yl-benzyl)-amino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopropyl-imidazol-4-yl-methyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropyl-3-trifluormethyl-benzyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopenyl-cyclopropyl-methyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[cyclopropyl-(1-methyl-imidazol-4-yl)- methyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[cyclopropyl-(1-benzyl-imidazol-4-yl)- methyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopropyl-pyrid-2-yl-methyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-2-[N-(dicyclopropyl-methyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopropyl-pyrid-3-yl-methyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(dicyclopropyl-methyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclobutyl-benzyl)-N-propylamino]- thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,2-dicyclopropyl-eth-1-yl)-N-propylamino]-thiazol.
  • Sämtliche Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form der Salze vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein α-Halogencarbonyl-Derivat, vorzugsweise ein α-Brom-Derivat der Formel II:
  • in der
  • R&sub1; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt und R'&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Hal ein Halogenatom bedeuten,
  • entweder
  • mit einem Thioharnstoff der Formel III umsetzt:
  • in der R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub6; die für R&sub6; bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt mit Ausnahme des Falls, bei dem R&sub6; Reste mit reaktiven Stickstoffatomen aufweist, in welchem Fall R'&sub6; die entsprechende Gruppe R&sub6; darstellt, inder ein Wasserstoffatom der reaktiven Funktion durch eine gegen die Hydrolyse in alkalischem Medium beständige Schutzgruppe ersetzt ist,
  • zur Bildung einer Verbindung der Formel I':
  • in der
  • - R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - R'&sub2; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und
  • - R'&sub6; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • oder
  • mit einem Thioharnstoff der Formel IIIA umsetzt:
  • in der R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub6; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen aufweist, zur Bildung der Verbindungen der Formel IV:
  • in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, R'&sub2; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und R'&sub6; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • welche man mit einem Halogenid der Formel V umsetzt:
  • Hal - R&sub3; (V)
  • in der Hal ein Halogenatom darstellt und R&sub3; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel I'
  • und anschließend
  • - die Verbindungen der Formel I', in der R'&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • * entweder der Einwirkung eines Halogens unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub2; ein Halogenatom darstellt, welche man anschließend, wenn R&sub2; ein Bromatom bedeutet, der Einwirkung eines anderen Halogenatoms unterwerfen kann zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub2; dieses Halogenatom darstellt,
  • * oder der Einwirkung von Oxalylchlorid unterwifft zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub2; eine Formylgruppe bedeutet, welche Verbindungen einer Reduktion unterworfen werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub2; eine Hydroxymethylgruppe darstellt,
  • oder
  • - man die Verbindungen der Formel I', in der R'&sub6; eine Gruppe R&sub6; darstellt, welche Funktionen mit reaktiven Stickstoffatomen aufweist und eine Schutzgruppe umfaßt, einer sauren Hydrolyse unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub6; eine Gruppe bedeutet, die ein primäres oder sekundäres Amin enthält,
  • und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I
  • entweder in ihre möglichen Stereoisomeren auftrennt und/oder mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihre entsprechenden Salze überführt.
  • Die Verbindungen der Formel IV, welche nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I darstellen, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Die Derivate der Formel II können ausgehend von den entsprechenden nichthalogenierten Ketonen der Formel R&sub1;-CO-CH&sub2;-R'&sub2; oder durch Einwirkung von Brom in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff oder Ethylether, oder durch Einwirkung von quaternären Ammoniumtribromiden nach der in Bull. Chem. Soc. Japan (1987), 60, S. 1159-1160 und S. 2667-2668 beschriebenen Methode oder auch durch Einwirkung von Kupfer(II)bromid in einem organischen Lösungsmittel, wie einer Chloroform/Ethylacetat-Mischung (J. Org. Chem. (1964), 29, S. 3451-3461) hergestellt werden.
  • Die Ketone der Formel R&sub1;-CO-CH&sub2;-R'&sub2; sind im allgemeinen bekannte und im Handel erhältliche Produkte. Diese Verbindungen können durch Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel R&sub1;H und einem Acylhalogenid der Formel R'&sub2;CH&sub2;COHal, vorzugsweise einem Acylchlorid der Formel R'&sub2;CH&sub2;COCl, in Gegenwart einer Lewis-Säure hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II, in der R&sub1; eine in den Stellungen 2 und 4 durch ein Halogenatom substituierte Gruppe der Formel A&sub1; und R'&sub2; eine Methylgruppe bedeuten, können ausgehend von halogenierten Benzolderivaten, insbesondere von 1,3-dihalogenierten Benzolen, hergestellt werden, welche man in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit 2-Brom-propionylbromid umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formeln III und IIIA erhält man ausgehend von den Verbindungen der Formel VI:
  • in der R'&sub3; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt, R'&sub6; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen aufweist und W eine Phenyl- oder tert. -Butylgruppe bedeutet,
  • entweder durch Behandeln mit einer Säure unter Verwendung von vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure,
  • oder durch Behandeln mit einer Base, wozu man vorzugsweise Natriumhydroxid einsetzt.
  • Wenn W eine Phenylgruppe darstellt, ist die Behandlung mit einer anorganischen Säure besonders geeignet, wenn R'&sub6; einen Pyridylrest darstellt. Man führt eine basische Behandlung durch, wenn R&sub5; eine Cycloalkylgruppe darstellt, beispielsweise eine Cyclopropylgruppe, und wenn R&sub6; eine Imidazolylgruppe ist, die am Stickstoffatom durch eine in alkalischem Medium hydrolysebeständige Schutzgruppe substituiert ist.
  • Wenn W eine tert.-Butylgruppe darstellt, erhält man die Thioharnstoff-Derivate der Formel III und IIIA ausgehend von den Verbindungen der Formel VI durch Einwirkung einer starken Säure, beispielsweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 100ºC.
  • Die Verbindungen der Formel VI erhält man durch Umsetzen von Benzoylisothiacyanat oder Pivaloylisothiocyanat mit Ammen der Formel VII:
  • in der
  • R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, während R'&sub3; die für die Formel VI angegebenen Bedeutungen besitzt und R'&sub6; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen aufweist.
  • Die Amine der Formel VII können, wenn es sich um sekundäre Amine handelt, mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen hergestellt werden.
  • Gemäß einer ersten Methode bewirkt man eine Alkylierung des entsprechenden primären Amins VIIA:
  • mit Hilfe eines Alkylhalogenids Hal-R&sub3; der Formel V, wobei man vorzugsweise in der Wärme und in Gegenwart eines Alkalisalzes in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, arbeitet.
  • Nach einem anderen Alkylierungsverfahren unterwirft man die Amine der Formel VIIA der Einwirkung eines Säurehalogenids oder Säureanhydrids in einem aus halogenierten Kohlenwasserstoffen ausgewählten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, vorzugsweise von Triethylamin. Das bei dieser Reaktion erhaltene Amid wird anschließend mit einem Hydrid (AlLiH&sub4; oder dergleichen) in organischen Lösungsmitteln vom Ether-Typ reduziert.
  • Die beiden oben beschriebenen Methoden werden bevorzugt für die Herstellung der Verbindungen der Formel VII in Form der reinen Isomeren angewandt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII besteht darin, ein primäres Amin der Formel R&sub3;NH&sub2; mit einem Keton in einem entwässernden Medium umzusetzen zur Bildung des entsprechenden Imins, welches anschließend in klassischer Weise mit einem Metallhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reduziert wird. Bei der Reaktion des primären Amins der Formel R&sub3;NH&sub2; mit einem Keton in einem entwässernden Medium verwendet man vorzugsweise entweder Titan(IV)-chlorid (TiCl&sub4;) oder man führt eine katalytische Reaktion mit p-Toluolsulfonsäure durch.
  • Die Amine der Formel VII, in der m und n Null bedeuten, erhält man vorzugsweise nach einem Verfahren, dessen Prinzip durch das folgende Schema verdeutlich wird: Stufe A Stufe B
  • Verbindungen der Formel VII (m, n = 0)
  • Die Kondensation des Aldehyds mit dem primären Amin der Stufe A wird vorzugsweise in Ethanol oder in Toluol bei Umgebungstemperatur durchgeführt, während die Reaktion des Imins mit einem Alkyllithiumderivat in der Stufe B in Ethylether oder in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 15ºC bewerkstelligt wird.
  • Wie oben bereits erwähnt worden ist, müssen dann, wenn der Substituent R&sub6; reaktive Funktionen aufweist, diese Funktionen in klassischer Weise geschützt werden. Wenn R&sub6; beispielsweise einen Imidazolylrest darstellt, kann seine reaktive Gruppe (NR) durch eine Tritylgruppe blockiert werden. Nach der Bildung der Derivate der Formel I entfernt man die Schutzgruppe mit Hilfe einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure. Gewünschtenfalls ist es anschließend möglich, im Bereich des Imidazolrests substituierte Derivate herzustellen. Hierzu setzt man die Verbindungen der Formel I, in der R&sub6; eine Imidazolylgruppe darstellt, mit beispielsweise einem Alkylhalogenid oder einem Aralkylhalogenid um. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, wobei man vorzugsweise in der Wärme arbeitet. Man erhält in dieser Weise N-Alkyl- oder N-Aralkyl-imidazolyl-Derivate.
  • Die Alkylierung der Verbindungen der Formel IV erfolgt in Gegenwart einer Base (Natriumhydrid, Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc...). Wenn die Reaktion in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten durchgeführt wird, verwendet man als Lösungsmittel polare Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid. Wenn die Alkylierung in Gegenwart von Hydriden durchgeführt wird, verwendet man vorzugsweise Tetrahydrofuran. Man kann auch aromatische Kohlenwasserstoffe einsetzen. Wenn die Reaktion in Gegenwart von Lithiumamid erfolgt, verwendet man als Lösungsmittel vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit Thioharnstoffen der Formeln III oder IIIa erfolgt in einem organischen Medium in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise von Triethylamin.
  • Zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel I, die in der 5-Stellung durch ein Halogenatom substituiert sind, ausgehend von den in der 5-Stellung nichtsubstutierten Verbindungen der Formel I arbeitet man bei Umgebungstemperatur unter Verwendung eines Alkylhalogenids als Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors.
  • Die in der 5-Stellung durch ein Halogenatom substituierten Verbindungen der Formel I können ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel I, die in der 5-Stellung durch ein Bromatom substituiert sind, hergestellt werden. Diese letzteren Verbindungen unterwirft man nach einem Halogen-Metall-Austausch der Einwirkung eines Halogenierungsmittels.
  • Die in der 5-Stellung durch einen Formylrest substituierten Thiazolderivate der Formel I erhält man ausgehend von den entsprechenden, in der 5-Stellung nichtsubstituierten Derivaten durch Reaktion mit Oxalylchlorid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Wenn man in der 5-Stellung durch eine Formylgruppe substituierte Thiazolderivate der Formel I der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, unterwirft, erhält man die Verbindungen der Formel I, die in der 5-Stellung des Thiazolheterocyclus mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert sind. Die Reaktion erfolgt in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 35ºC.
  • Man erhält die Verbindungen der Formel I, ind er R&sub1; eine Gruppe der Formel A&sub1; oder A&sub2;, die durch mindestens eine Hydroxygruppe substituiert ist, ausgehend von den Verbindungen der Formel I, in der R&sub1; eine Gruppe der Formel A&sub1; oder der Formel A&sub2; darstellt, die durch eine oder mehrere Methoxygruppen substituiert sind. Hierzu unterwirft man diese letzteren Produkte der Einwirkung einer Säure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure. In diesem Fall wird die Reaktion in der Wärme durchgeführt.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen sind die bevorzugten Salze, wenngleich jene, die dazu verwendet werden können, die Verbindungen der Formel I zu isolieren, insbesondere sie zu reinigen oder die reinen Isomeren zu erhalten, ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
  • Als für die Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der Formel I geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Lactobionsäure, Gluconsäure, Glucarsäure, Hydroxyethylmethansulfonsäure, Succinylsulfonsäure etc... nennen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verdrängen insbesondere bei Konzentrationen unterhalb 10 µM (0,01-10 µM) die Bindung von ¹²&sup5;I-CRF an spezifische Rezeptoren, die an den Membranen des Rattencortex vorhanden sind, nach der von E.E. De Souza (J. Neurosci. (1987), 7(1), S. 88-100) beschriebenen Methode. Dies ist überraschend und unerwartet, da Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie der der erfindungsgemäßen Verbindungen, beidenenjedoch die Aminogruppe in der 2-Stellung des Thiazolkerns keinen verzweigten Substituenten aufweisen, die Bindung von ¹²&sup5;I-CRF nicht in signifikanter Weise verdrängen.
  • In der Tat bewirkt 2-[N-Methyl-N-(pyrid-3-yl-methyl)-amino]-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-thiazol, d.h. die Verbindung, die in dem Beispiel 112 der Europäischen Patentanmeldung EP-0 283390 beschrieben ist, bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M nur eine Verdrängung von etwa 8 %.
  • Der Faktor der Freisetzung des kortikotropen Hormons (C.R.F.) ist ein Neuropeptid, welches die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse steuert. Dieser Faktor ist für mit Streß verknüpfte endokrine und verhaltensmäßige Antworten verantwortlich.
  • In der Tat konnte gezeigt werden, daß das CRF das Verhalten ebenso wie bestimmte Funktionen des autonomen Nervensystems modulieren kann (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc. (1985), 44, S. 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. (1985), 44, S. 243). Insbesondere induziert CRF die Sekretion von Corticotropin (ACTH), von β-Endorphin und anderen von Pro-opiomelanokortin abgeleiteten Peptiden (A. Tazi et al., Régul. Peptides (1987), 18, S. 37; M.R. Brown et al., Regul. Peptides (1986), 16, S. 321; C.L. Williams et al., Am. J. Physiol. (1987), G 582, S.253).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Steuerung der Sekretion von endogenen Substanzen verwendet werden. Sie finden insbesondere Anwendung bei der Verringerung der Antwort auf Streß (Verhalten, Gefühlszustände, Magen-Darm- und Herzgefäß-Störungen sowie Störungen des Immunsystems) und allgemeiner bei der Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen CRF eine Rolle spielt, beispielsweise von psychiatrischen Störungen, der Angst, der nervösen Anorexie und anderen Krankheitsbildern.
  • Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit einem oder mehreren inerten und geeigneten Trägermaterialien enthalten.
  • Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen mit Vorteil in unterschiedlicher Form vor, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Gelkapseln, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen.
  • Die Dosierung kann in starkem Maße in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg variieren. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,5 mg und 200 mg und die für die Humantherapie geeignete tägliche Dosierung zwlschen 0,5 mg und 800 mg.
  • Der Verabreichungweg ist vorzugsweise oral oder parenteral.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Die Schmelzpunkte wurdenmit Hilfe der Mikro-Kofler-Technik gemessen.
  • Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (¹H-NMR-Spektrum) der Verbindungen der Formel I wurden je nachdem bei 200 MHz, bei 100 MHz oder bei 80 MHz aufgezeichnet.
  • Die Elementaranalyse der erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht der Theorie.
    • HERSTELLUNGEN HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER FORMEL II HERSTELLUNG I 2-Brom-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethan-1-on (Verbindung 1)
  • Man löst 0,3 Mol 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-ethan-1-on in 200 ml Eisessig und gibt tropfenweise 31,8 g Brom zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 10ºC hält. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsmedium sich auf Raumtemperatur erwärmen und läßt während 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Man gießt das Reaktionsmedium anschließend auf 500 ml eisgekühltes Wasser und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylether. Man wäscht die organischen Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Salzwasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat.
  • Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden kann.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 2 bis 13)
  • Man erhält die folgenden Verbindungen nach der für die Herstellung von 2- Brom-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethan-1-on beschriebenen Herstellung unter Verwendung geeigneter Ketone als Ausgangsmaterialien.
  • Verbindung 2: 2-Brom-1-naphth-2-yl-propan-1-on
  • Verbindung 3: 2-Brom-1-(2,4-dimethylphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 4: 2-Brom-1-(4-chlor-2-methylphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 5: 2-Brom-1-(2-chlor-4-methylphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 6: 2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 7: 2-Brom-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 8: 2-Brom-1-(4-chlorphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 9: 2-Brom-1-naphth-1-yl-propan-1-on
  • Verbindung 10: 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-ethan-1-on
  • Verbindung 11: 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 12: 2-Brom-1-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 13: 2-Brom-1-(methylphenyl)-propan-1-on
    • HERSTELLUNG II 2-Brom-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propan-1-on (Verbindung 14)
  • Man erhitzt eine Suspension von 45,3 g Kupfer(II)-bromid in 150 ml Ethylacetat zum Sieden am Rückfluß und gibt bei dieser Temperatur schnell 25,1 g 1-(2,4,6- Trimethoxyphenyl)-propan-1-on in Lösung in 150 ml Chloroform zu. Es erscheint ein voluminöser grünlich-gelber Niederschlag.
  • Man erhitzt das Reaktionsmedium während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, läßt anschließend auf Umgebungstemperatur abkühlen, filtriert die unlöslichen Salze ab und wäscht mit Ethylacetat.
  • Man behandelt die organischen Phasen mit Tierkohle. Nach der Entfernung der festen Anteile durch Filtrieren engt man unter vermindertem Druck ein und erhält ein Öl. Man reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (6/4, V/V) als Elutionsmittel. Man erhält ein Öl mit einer Ausbeute von 60 %
    • HERSTELLUNG III 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15)
  • Man gibt zu 7 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-propan-1-on in Lösung in einer Mischung aus 420 ml Methylenchlorid und 140 ml Methanol bei Raumtemperatur 17,4 g tert.-Butylammoniumtribromid.
  • Nach 24 Stunden dampft man das Reaktionsmedium im Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält ein Öl mit einer Ausbeute von 78 %.
  • In gleicher Weise kann 2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on (Verbindung 6) erhalten werden.
    • HERSTELLUNG IV 2-Brom-1-(2,4-dibromphenyl)-propan-1-on (Verbindung 16)
  • Man gibt zu 25 g 1,3-Dibrombenzol in 250 ml Schwefelkohlenstoff vorsichtig bei 0ºC 15 g Aluminiumchlorid und tropft dann langsam 22,86 g 2-Brom-propionylbromid zu.
  • Man erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß zieht dann den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und gießt das Reaktionsmedium auf zerstoßenes Eis.
  • Man extrahiert zweimal mit Heptan, trocknet, dampft zur Trockne ein und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule, wobei man eine Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel verwendet, wobei man das erwartete Produkt erhält.
  • Ausbeute: 76 %
  • Das oben beschriebene Verfahren kann auch für die Herstellung von 2-Brom- 1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15) sowie auch von 2-Brom-1-(3,5- dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 17) angewandt werden.
  • In gleicher Weise bereitet man 2-Brom-1-(2-chlor-4-iodphenyl)-propan-1-on (Verbindung 18) unter Verwendung von 1-Chlor-3-iodbenzol anstelle von 1,3-Dibrombenzol als Ausgangsprodukt.
    • Herstellung der Verbindungen der Formel VII HERSTELLUNG V N-(α-Cyclopropylbenzly)-propylamin (Verbindung 19)
  • Man gibt zu 10 g Cyclopropylphenylketon in 60 ml wasserfreiem Toluol ein Molekularsieb 4 Å von 100 mg p-Toluolsulfonsäure, wonach man 6 g Propylamin zusetzt.
  • Man verfolgt die Bildung des Imins durch gaschromatographische Überwachung. Nach 6-tägigem Erhitzen auf 55ºC kühlt man die Reaktionsmischung ab, filtriert das Molekularsieb ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
  • Man nimmt den Rückstand mit 100 ml wasserfreiem Ethanol auf, kühlt auf 0ºC ab und gibt 2,65 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur dampft man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, hydrolysiert mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung eines pH-Werts von 2, wäscht mit Ethylacetat, stellt mit 2N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 ein und extrahiert mehrfach mit Methylenchlorid. Die organische Phase ergibt nach dem Trocknen und dem Eindampfen ein Öl, welches direkt verwendet werden kann.
  • Ausbeute: 60 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,15-1,7 ppm, m, 11H; 2,4 ppm t+d, 2H; 2,80 ppm, d, 1H: 7,3 - 7,4 ppm, m, 5H.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 20 bis 47)
  • Man erhält die in der folgenden Tabelle I angegebenen Amine nach dem oben beschriebenen Verfahren. TABELLE I TABELLE I (Fortsetzung)
    • HERSTELLUNG VI N-(Cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-propylamin (Verbindung 20)
  • N-(Cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-propylamin kann auch wie folgt hergestellt werden:
    • Stufe A
  • Man löst 1,07 g Pyrid-4-yl-carbaldehyd in 10 ml absolutem Ethanol und gibt dann langsam 0,8 g n-Propylamin zu.
  • Nach dem Rühren während 30 Minuten dampft man zurtrockne einund erhält 1,48 g eines Öls.
  • Ausbeute: 99 %
    • Stufe B
  • Man löst das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Imin in 10 ml wasserfreiem Isopropylether.
  • Dann gibt man zu dieser Lösung unter Rühren bei 0ºC 30 ml einer Lösung von Cyclopropyllithium (20 mMol) in Isopropylether zu. Nach dem 2-stündigen Rühren bei Raumtemperatur kühlt man auf 0ºC ab und gibt tropfenweise 3 ml Methanol und anschließend 10 ml einer wäßrigen 30 %-igen Ammoniumchloridlösung zu.
  • Man extrahiert die Etherphase mit 1N Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert die saure wäßrige Phase mit Natriumbicarbonat und extrahiert dann mit Ethylacetat.
  • Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei man ein farbloses Öl erhält.
  • Ausbeute: 80 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,28-1,76 ppm, m, 8H; 0,88 ppm, t, 3H; 1,48 ppm, m, 2H; 2,31 - 2,49 ppm, m, 2H; 2,78 ppm, d, 1H; 7,35 ppm, dd, 2H; 8,54 ppm, dd, 2H.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 48 bis 60)
  • Man erhält die in der nachfolgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens. TABELLE II
    • HERSTELLUNG VII N-(Cyclopropylmethyi)-1-pyrid-4-yl-ethylamin (Verbindung 61) Stufe A
  • Man löst in einem 250 ml-Dreihalskolben unter Argon 3,2 ml Cyclopropancarbonsäure in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Dann kühlt man mit einem Eisbad und gibt eine Lösung von 8,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid zu. Man rührt während 30 Minuten und gibt dann 5 g 1-Pyrid-4-yl- ethylamin zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man und entfernt die weißen Kristalle. Man dampft das Filtrat ein und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid, wobei man eine Ethylacetat/Hexan-Mischung (1/9, V/V) als Elutionsmittel verwendet, wobei man ein weißes Pulver erhält.
  • Ausbeute: 95 %
    • Stufe B
  • Man löst in einem 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter und einem Kühler ausgerüstet ist, 6 g des in der Stufe A erhaltenen Amids in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man erhitzt zum Sieden am Rückfluß und gibt dann 63 ml des Dimethylsulfid-borankomplexes in Lösung (2N) in Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt tropfenweise 20 ml einer 3N Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man erhitzt während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß, stellt mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat, wonach man über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft.
  • Ausbeute: 88 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,02-0,07 ppm, m, 2H; 0,37-0,50 ppm, m, 2H; 0,87-0,94 ppm, m, 1H; 1,33 ppm, d, 3H; 2,29 ppm, dd, 2H; 3,77 ppm, Q, 1H; 7,22-7,25 ppm, dd, 2H; 8,53 ppm, d, 2H.
    • HERSTELLUNG VIII N-Propyl-α-methylbenzylamin (Verbindung 62)
  • Man gibt 23 ml Propylamin zu 200 ml Dimethylformamid, gibt 32 g Cäsiumcarbonat und 9,25 g α-Methylbenzylbromid zu, läßt während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei man das erwartete Produkt erhält.
  • Ausbeute: 95 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,86 ppm, t, 3H; 1,34 ppm, d, 3H; 1,17-1,64 ppm, m, 2H; 2,19-2,54 ppm, m, 2H; 3,75 ppm, Q, 1H; 7,19-7,29 ppm, m, 5H.
    • HERSTELLUNG IX N-(Cyclopropyl-pyrid-3-yl-methyl)-propylamin (Verbindung 63) Stufe A
  • Man gibt zu 3 g Pyrid-3-yl-carbaldehyd in 70 ml wasserfreiem Ethylether bei -78ºC unter Rühren tropfenweise 45 ml einer 0,625 M Lösung von Cyclopropyllithium in wasserfreiem Ethylether zu. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, gibt mit Ammoniumchlorid gesättigtes Wasser zu und extrahiert mit Ethylether und dann mit Methylenchlorid.
  • Ausbeute: 78 %
    • Stufe B
  • Man löst 3,35 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, nämlich Cyclopropyl-pyrid-3-yl-methanol in 75 ml Dioxan und gibt 13,66 g Mangandioxid zu. Nach 4-stündigem Rühren unter Rückfluß filtriert man das Reaktionsmedium in der Wärme über Celit. Die organische Lösung ergibt nach dem Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der säulenchromatographisch über Siliciumdioxid gereinigt wird, wobei man eine Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (1/1, V/V) als Elutionsmittel verwendet und Cyclopropyl-pyrid-3-yl-keton erhält.
  • Ausbeute: 80 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 1,06-1,34 ppm, m, 4H; 2,68 ppm, m, 1H; 7,42 ppm, m, 1H; 8,23 ppm, m, 1H; 8,78 ppm, m, 1H; 9,26 ppm, m, 1H.
    • Stufe C
  • Man verfährt nach der in der Herstellung V beschriebenen Weise unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ketons zur Bildung von N-(Cyclopropyl-pyrid-3-yl-methyl)-propylamin.
    • HERSTELLUNG x N-[Cyclopropyl-(2-methyl-pyrid-4-yl)-methyl]-propylamin (Verbindung 64) Stufe A
  • Man gibt zu 7,3 g 4-Cyano-2-methyl-pyridin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -65ºC 130 ml einer 0,7 M Cyclopropyllithiumlösung in Tetrahydrofuran. Nach 4-stündigem Rühren gibt man Methanol und eine Lösung von Ammoniumsulfat (6,3 g in 20 ml Wasser) zu. Nach der Extraktion mit Ethylether wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchloridlmethanol-Mischung (98(2, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise Cyclopropyl-(2-methyl-pyrid-4-yl)-keton.
  • Ausbeute: 59 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,94-1,138 ppm, m, 4H; 2,62 ppm, s, 3H; 2,52-2.65 ppm, m, 1H; 7,57 ppm, m, 2H; 8.65 ppm, d, 1H.
    • Stufe B
  • Man verfährt nach der in der Herstellung V beschriebenen Methode unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ketons zur Bildung von N-[Cyclopropyl-(2-methyl-pyrid-4-yl)-methyl]-propylamin.
    • HERSTELLUNG XI N-(1,2-Dicyclopropylethyl)-propylamin (Verbindung 65)
  • Man gibt zu 2,2 g Cyclopropylmethyl-cyclopropylketon in 85 ml Methylenchlorid 6,9 ml Propylamin. Dann gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 7 ml einer 1 M Titan(IV)-chlorid-Lösung in Methylenchlorid zu. Nach 18-stündigem Rühren gibt man 40 ml wasserfreies Methanol zu, kühlt auf 0ºC und gibt in kleinen Portionen 1,0 g Natriumborhydrid zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur gibt man 10 ml Wasser zu und dampft im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Methylenchlorid, extrahiert mit 2N Chlorwasserstoffsäurelösung, wäscht mit Ethylether, neutralisiert die wäßrige Phase mit einer konzentrierten Natriumhydroxidlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein unter Erhalt eines farblosen Öls.
  • Ausbeute: 76 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • 0,0 - 0,9 ppm, m, 13H; 1,2-1,75 ppm, m, 5H; 2,3 - 2,7 ppm, m, 2H.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 66 bis 70)
  • Man erhält die in der folgenden Tabelle III angegebenen Amine nach der in der Herstellung XI beschriebenen Verfahrensweise. Die Verbindung 70 wurde ausgehend von Cyclopropylmethylphenylketon hergestellt. Diese letztere Verbindung wurde ausgehend von Cyclopropylacetonitril und Phenylmagnesiumbromid hergestellt. TABELLE III
    • HERSTELLUNG XII N-(2,2-Dicyclopropyl-eth-1-yl)-propylamin (Verbindung 71)
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 2,2-Dicyclopropylacetaldehyd nach der in der Herstellung V beschriebenen Verfahrensweise.
    • HERSTELLUNG XIII N-(1-Phenyl-pent-4-en-1-yl)-propylamin (Verbindung 72) Stufe A
  • Man rührt 0,48 ml Cyclopropylmethylbromid in Lösung in 20 ml Ethylether unter Argon bei -70ºC und gibt dann 3 ml einer Lösung von tert.-Butyllithium zu (1,7 M in Pentan).
  • Man rührt während 30 Minuten.
    • Stufe B
  • Man arbeitet wie es in der Herstellung VI, Stufe A, beschrieben ist unter Verwendung von Benzaldehyd anstelle von Pyrid-4-yl-carbaldehyd.
    • Stufe C
  • Man gibt zu der in der Stufe A erhaltenen Reaktionslösung langsam 730 mg des in der Stufe B erhaltenen Imins in Lösung in 2 ml Ethylether.
  • Man läßt die Temperatur nach und nach auf 0ºC ansteigen und gibt dann tropfenweise eine Ammoniumchloridlösung zu. Man trennt die Etherphase von der wäßrigen Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylether, vereinigt die Etherphasen und extrahiert 2-mal mit 50 ml 1N Chlorwasserstoffsäure.
  • Man stellt die wäßrigen Phasen mit einer 1N Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert 3-mal mit 50 ml Methylenchlorid.
  • Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein unter Erhalt eines Öls.
  • Ausbeute: 81 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;): 0,77-0,92 ppm, m, 3H; 1,27-1.93 ppm, m, 6H; 2,23-2,45 ppm, m, 2H; 3,57 ppm, t, 1H; 4,87-5,03 ppm, m, 2H; 5,60-5,82 ppm, m, 1H; 7,25-7,41 ppm, m, 5H.
    • HERSTELLUNG XIV N-(α-tert.-Butyl-benzyl)-propylamin (Verbindung 73)
  • Man gibt zu 3 ml einer Lösung von tert.-Butyllithium (1M in Pentan) 20 ml Ethylether und rührt während etwa 30 Minuten bei -70ºC. Anschließend gibt man 730 mg des Imins, dessen Herstellung in der Stufe B der Herstellung XIII beschrieben ist, in Form einer Lösung in 2 ml Ethylether zu.
  • Man erhöht die Temperatur nach und nach auf 0ºC und hydrolysiert dann mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung.
  • Man trennt die Etherphase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylether, vereinigt die Etherphasen und extrahiert mit 100 ml Chlorwasserstoffsäure.
  • Anschließend stellt man die wäßrigen sauren Phasen mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.
  • Anschließend wäscht man den organischen Extrakt mit Wasser und dann mit Wasser, welches mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein unter Erhalt eines Öls.
  • Ausbeute: 88 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,84-1,0 ppm, m, 12H; 1,36-1,55 ppm, m, 2H: 2,29-2,46 ppm, m, 2H; 3,30 ppm, s, 1H; 7,19-7,35 ppm, m, 5H.
    • HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER FORMEL III HERSTELLUNG XV N-(Cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 74) Stufe A N'-Benzoyl-N-(cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-N-propylthioharnstoff
  • Man löst 0,88 g Ammoniumthiocyanat in 6 ml wasserfreiem Aceton, kühlt auf 0ºC ab und gibt langsam 1,1 ml Benzoylchlorid in 1 ml Aceton zu. Man erhitzt während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß und gibt dann 2 g N-(Cyclopropyl-pyrid- 4-yl-methyl)-propylamin (Verbindung 20) in Lösung in 10 ml Aceton zu. Nach dem Erhitzen während 1 Stunde verdampft man das Lösungsmittel.
  • Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf und erhält die erwartete Verbindung in Form von weißen Kristallen.
  • Ausbeute: 75 %
  • Schmelzpunkt: 171ºC
    • Stufe B
  • Man gibt zu 2,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 50 ml Ethanol 18 ml 1N Natriumhydroxidlösung. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 48 Stunden auf 80ºC und gibt dann 10 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung zu und erhitzt erneut während 24 Stunden auf 80ºC.
  • Nach dem Verdampfen des Ethanols im Vakuum extrahiert man die anfallende wäßrige Phase mit Methylenchlond.
  • Man trocknet die organische Phase und dampft im Vakuum ein.
  • Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung als Elutionsmittel (98/2, V/V).
  • Ausbeute: 68 %
  • Schmelzpunkt: Öl
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,85 ppm, t, 3H; 0,54-1,25 ppm, m, 8H; 1,78 ppm, m, 2H; 2,84-3,35 ppm, m, 2H; 6,03 ppm, d, 1H: 6,19 ppm, s, 2H; 7,42 ppm, d, 2H; 8,58 ppm, dd, 2H.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 75 bis 113)
  • Man erhält die in den Tabelle IVA und IVB angegebenen Verbindungen nach dem für N-(Cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-N-propylthioharnstoff beschriebenen Verfahren unter Verwendung geeigneter Amine, deren Herstellung oben angegeben ist (Herstellung der Verbindungen der Formel VII) oder durch Verwendung von im Handel erhältlichen Aminen. TABELLE IVa TABELLE IVa (Fortsetzung 1) TABELLE IVa (Fortsetzung 2) TABELLE IVb
    • HERSTELLUNG XVI N-[1-(3-Chlor-pyrid-4-yl)-eth-1-yl]-N-propylthioharnstoff (Verbindung 116) Stufe A N'-Benzoyl-N-[1-(3-chlor-pyrid-4-yl)-eth-1-yl]-N-propylthioharnstoff
  • Man bereitet diese Verbindung nach dem in der Stufe A der Herstellung XV beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 1,14 g Ammoniumthiocyanat, 1,74 ml Benzoylchlorid und 2,7 g N-[1-(3-Chlor-pyrid-4-yl)-eth-1-yl]-propylamin (Verbindung 22).
    • Stufe B
  • Man gibt zu 1,18 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung 6 ml 32 %-ige Chlorwasserstoffsäure, erhitzt das Reaktionsmedium während einer Stunde auf 80ºC, kühlt ab und gibt Wasser zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, entfernt die organische Phase, stellt die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase und dampft sie im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (98/2, V/V) als Elutionsmittel.
  • Ausbeute: 98 %
  • Schmelzpunkt: Öl
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,73 ppm, t, 3H; 1,05-1,66 ppm, m, 2H; 1,63 ppm, m, 3H; 3,16 ppm, t,. 2H; 5,87 ppm, s, 2H; 6,77 ppm, q, 1H; 7,29 ppm, d, 1H; 8,53 ppm, d, 1H; 8,59 ppm, s, 1H:
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 117 - 121)
  • Man erhält die in der Tabelle V angegebenen Thioharnstoffderivate nach dem für die Herstellung von N-[1-(3-Chlor-pyrid-4-yl)-eth-1-yl)-N-propylthioharnstoff beschriebenen Verfahren. TABELLE V
    • HERSTELLUNG XVII N-Cyclopropyl-methyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-thioharnstoff (Verbindung 122) Stufe A N'-Pivaloyl-N-cyclopropyl-methyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-thioharnstoff
  • Man löst in einem 100 ml-Dreihalskolben unter Argon 2,9 g Kaliumthiocyanat in 30 ml Aceton. Dann kühlt man auf 0ºC ab und gibt tropfenweise 3,4 ml Pivaloylchlorid zu. Man rührt während 5 Stunden bei 0ºC und gibt dann 4,8 g N-(Cyclopropyl-methyl)-1-pyrid-4-yl-ethylamin (Verbindung 61) zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Methylenchiond. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Pulver wird mit Hexan gewaschen und filtriert.
  • Ausbeute: 75 %
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,02-0,07 ppm, m, 2H; 0,4 - 0,5 ppm, m, 2H; 0,96ppm, m, 1H: 1,28 ppm, s, 9H; 1,77 ppm, d, 3H: 2,90 ppm, dd, 2H; 3,4 ppm, m, 1H; 6,5 ppm, 5, 1H: 7,4 ppm, m, 2H: 8,61 ppm, dd, 2H.
    • Stufe B
  • Man löst 2 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 15 ml 32 %-iger Chlorwasserstoffsäure, erhitzt während einer Stunde auf 70ºC, kühlt ab und stellt mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (8/2, V/V) auf.
  • Man filtriert und isoliert weiße Kristalle.
  • Ausbeute: 87 %
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 123 bis 129)
  • Man erhält die in der Tabelle VI angegebenen Thioharnstoffe nach dem in der Herstellung XVII beschriebenen Verfahren. TABELLE VI
    • BEISPIELE Beispiel 1 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man gibt zu 1,35 g N-(α-Cyclopropylbenzyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 75) in 35 ml Ethanol 546 mg Triethylamin und dann langsam 1,52 g 2-Brom-1- (2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15). Nach 3-stündigem erhitzen auf 75ºC entfernt man den gebildeten Niederschlag durch Filtration, dampft die ethanolische Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Ethylether auf und wäscht bis zum Verschwinden der Bromionen mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan-Ethylacetat-Mischung (10/l, V/V) und erhält das erwartete Produkt. Man kristallisiert es aus Acetonitril um (weiße Kristalle).
  • Ausbeute: 79 %
  • Schmelzpunkt: 78ºC - 81ºC
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 2 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-N- propylamino]-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 1,2 g N-(Cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 74) und 1,52 g 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15). Man reinigt das Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung als Elutionsmittel (98/2, V/V).
  • Öl
  • Ausbeute: 78 %
  • Ausgehend von dieser Base und unter Verwendung geeigneter Säuren in Lösung in Ethanol bereitet man die folgenden Salze:
  • - Hemifumarat: Schmelzpunkt: 98ºC
  • - Hydrochlorid: Schmelzpunkt: 68ºC
  • - Disulfat: Schmelzpunkt: 186ºC
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiele 3 bis 40
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man die Verbindungen der Beispiele 3 bis 40 unter Verwendung von geeigneten Bromketonderivaten und Thioharnstoffderivaten. Die Spektraleigenschaften dieser Verbindungen sind in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 41 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-methylbenzyl)-N-cyclopropylmethylamino]-thiazol
  • Man gibt bei 0ºC zu 0,5 g 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-(N-α-methylbenzylamino)-thiazol (hergestellt ausgehend von der Verbindung 92 und der Verbindung 15 nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise) in Lösung in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 66 mg Natriumhydrid. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man tropfenweise 0,67 ml Cyclopropylmethylbromid zu, erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und verdünnt das Reaktionsmedium mit Methylenchlorid, wonach man auf Eis gießt.
  • Man trocknet und verdampft die organische Phase unter Erhalt eines Öls, welches anschließend säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (40/1, V/V) als Elutionsmittel gereinigt wird.
  • Ausbeute: 57 %
  • Das protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-methylbenzyl)-N-cyclopropyl-methylamino]-thiazols ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 42 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[N-(cyclopropyl-imidazol-4-yl-methyl)-N-propylamino]-5-methylthiazol Stufe A 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[cyclopropyl-(1-trityl-imidazol-4-yl)-methyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von N-[Cyclopropyl-(1-trityl-imidazol-4-yl)-methyl]-N-propyl-thioharnstoff (Verbindung 86) und 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15) nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
    • Stufe B
  • Man gibt zu 3 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 45 ml Aceton 45 ml 2N Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur verdampft man das Aceton, wäscht die verbleibende wäßrige Phase mit Ethylether, gibt Natriumbicarbonat zu, extrahiert den gebildeten Niederschlag 3-mal mit 100 ml Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Dann dampft man im Vakuum ein und erhält 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5- methyl-2-[N-(cyclopropyl-imidazol-4-yl-methyl)-N-propylamino]-thiazol in Form eines weißen Pulvers.
  • Ausbeute: 90 %
  • Schmelzpunkt: 83ºC
  • Das protonenkemmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 43 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(1-imidazol-4-yl-eth-1-yl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A als Thioharnstoffderivat N-[1-(1-Tritylimidazol-4- yl)-eth-1-yl]-N-propylthioharnstoff (Verbindung 87) einsetzt.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 44 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[cyclopropyl-(1-benzyl-imidazol-4- yl)-methyl]-N-propylamino)-thiazol
  • Man gibt zu 492 mg der Verbindung des Beispiels 42 in Lösung in 10 ml Dimethylformamid 320 mg Kaliumcarbonat und dann bei 0ºC langsam 0,12 ml Benzylchlorid in Lösung in 1 ml Dimethylformamid. Man läßt während 3 Stunden bei etwa 60ºC und dann während 3 Stunden bei 80º0 reagieren. Dann setzt man Wasser zu zur Bildung eines Niederschlags, den man mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, dampft zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung als Elutionsmittel (2/1, V/V).
  • Ausbeute: 67 %
  • Man gibt eine adäquate Menge 0,1N Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zur Bildung des entsprechenden Dihydrochlorids zu.
  • Schmelzpunkt: 115ºC
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[cyclopropyl-(1-benzyl-imidazol-4-yl)-methyl]-N-propylamino}- thiazols ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 45 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[cyclopropyl-(1-methyl-imidazol-4- yl)-methyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 856 mg der Verbindung des Beispiels 42 in Lösung in 10 ml Aceton 570 mg pulverförmiges Kaliumhydroxid. Dann rührt man während 5 Minuten und setzt 0,14 ml Methyliodid zu. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur verdünnt man die Reaktionsmischung mit 100 ml Dichlormethan und wäscht mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und unterwirft den Rückstand einer Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (1/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • In dieser Weise trennt man 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[cyclopropyl-(1-methyl-imidazol-4-yl)-methyl]-N-propylamino}-thiazol und 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[cyclopropyl-(3-methyl-imidazol-4-yl)-methyl]-N-propylamino)-thiazol (37 : 63).
  • Ausbeute: 33 %
    • Beispiel 46 5-Brom-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-aminol-thiazol
  • Man löst 1 g 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)- amino]-thiazol, nämlich die Verbindung des Beispiels 25, in 20 ml Methylenchlorid. Dann gibt man 0,15 ml Brom zu und rührt über Nacht. Man dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in der minimalen Menge Isopropanol und fällt mit Ethylether aus. Man filtriert und wäscht mit Ethylether, wonach man in einer wäßrigen 5 %- igen Kaliumcarbonatlölsung löst, mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft unter Erhalt des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 80 %
  • Das protonenkemmagnetische Resonanzspektrum des 5-Brom-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-]N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-amino]-thiazols ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 47 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man gibt zu 1 g N-(Dicyclopropylmethyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 88) in Lösung in 25 ml wasserfreiem Ethanol 0,54 ml Triethylamin und dann lang sam 1 g 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15). Nach zweistündigem Erhitzen auf die Rückflußtemperatur des Ethanols dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser bis zur vollständigen Beseitigung der Bromionen, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/1, V/V) und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 88 %
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle VII angegeben.
  • Zur Bildung des entsprechenden Sulfats gibt man zu dieser Base eine geeignete Menge 1 M Schwefelsäure in Ethanol.
  • Schmelzpunkt: 140ºC
    • Beispiel 48 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(cyclopentyl-cyclopropylmethyl)- N-propylamino]-thiazol
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von N-(Cyclopentyl-cyclopropylmethyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 90) als Thioharnstoffderivat. Bei der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid verwendet man eine Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Ausbeute: 95 %
  • Das protonenkemmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 49 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-formyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)- amino]-thiazol
  • Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 3 ml Dimethylformamid, kühlt auf -30ºC ab und gibt tropfenweise 0,45 ml Oxalylchlorid zu. Dann rührt man während 30 Minuten bei 0ºC und läßt dann die Temperatur ansteigen. Anschließend gibt man 0,5 g der Verbindung des Beispiels 25 zu, rührt während 6 Stunden, läßt über Nacht reagieren, gibt Wasser zu und stellt mit einer 1N Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man flitriert den gebildeten Niederschlag ab und erhält ein Harz, welches man in der minimalen Menge Ethylether löst, worauf man Hexan zusetzt bis zum Erhalt einer schwachen Trübung. Man läßt ausfallen, filtriert und wäscht mit Hexan unter Erhalt des erwarteten Produkts in Form von orangefarbenen Kristallen.
  • Ausbeute: 75 %
  • Schmelzpunkt: 114ºC
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum von 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-formyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-amino]-thiazol ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 50 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxymethyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth- 1-yl)-amino]-thiazol
  • Man kühlt eine Lösung, die 1,1 g der Verbindung des Beispiels 49 in 20 ml wasserfreiem Methanol enthält, auf einem Eisbad und gibt 0,2 g Natriumborhydrid in kleinen Mengen zu. Man läßt bei Raumtemperatur reagieren und verdampft dann das Lösungsmittel, extrahiert den Rückstand mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und löst den Rückstand in Ethylether.
  • Man fällt mit Hexan aus und erhält das erwartete Produkt in Form eines orangefarbenen Pulvers.
  • Ausbeute: 72 %
  • Schmelzpunkt: 113ºC
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 51 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-2-en-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1- yl)-amino]-thiazol
  • Man löst in einem 100 ml-Dreihalskolben unter Argon 2,0 g 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-amino]-thiazol (hergestellt ausgehend von N-(1-Pyrid-4-yl-eth-1-yl)-thioharnstoff und 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15) nach der Verfahrensweise des Beispiels 1) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran.
  • Dann gibt man0,4 g Lithiumamid zu und rührt während 1 Stunde bei 50ºC. Man gibt 0,43 g Allylbromid zu und erhitzt während 48 Stunden auf 60ºC.
  • Man dampft zur Trockne ein und gibt dann 10 ml einer 10%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (75/25, V/V) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 20 %
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle VII angegeben.
  • Zur Herstellung des Oxalats des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-2-en-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-amino]-thiazols löst man 0,4 g der Base in der minimalen Menge Isopropanol und gibt 0,18 g Oxalsäure zu, die man zuvor in Isopropanol gelöst hat.
  • Man dampft zur Trockne ein und kristallisieret zunächst aus einer Isopropanol/Ethylether-Mischung (50/50, V/V) und dann aus Isopropanol um.
  • Schmelzpunkt: 150ºC
    • Beispiel 52 4-(4-Chlor-2-hydroxyphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth- 1-yl)-amino]-thiazol
  • Man erhitzt 700 mg 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N- (1-pyri-4-yl-eth-1-yl)-amino]-thiazol, d. h. die Verbindung des Beispiels 22, in Lösung in 30 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung auf, extrahiert mit Methylenchlorid und verdampft das organische Lösungsmittel. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (9/1, V/V) und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 67 %
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum der Verbindung dieses Beispiels is in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 53 4-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth- 1-yl)-amino]-thiazol
  • Man erhält diese Verbindung ausgehend von der Verbindung des Beispiels 27 nach der in Beispiel 52 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum des 4-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-5-methyl-2-[N-propyl-N-(1-pyrid-4-yl-eth-1-yl)-amino]thiazols ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 54 bis 88
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man die Verbindungen der Beispiele 54 bis 87, wobei man geeignete Bromacetonderivate und geeignete Thioharnstoffderivate einsetzt.
  • Die Spektraleigenschaften dieser Verbindungen sind in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 89 5-Brom-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-[N-(α-cyclopropyl-benzyl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[N-(α- cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol, nämlich die Verbindung des Beispiels 82, nach dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 90 4-(2,4-Diochlorphenyl)-5-iod-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]- thiazol
  • Man löst 496 mg 5-Brom-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)- N-propylamino]-thiazol, nämlich die Verbindung des Beispiels 89, in 20 ml Ethylether und kühlt diese Lösung auf -70ºC, worauf man langsam 0,8 ml einer 1,5N Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan zusetzt. Anschließend tropft man 305 mg Iod in Lösung in 20 ml Tetrahydrofuran langsam zu, erhöht die Temperatur langsam auf 0ºC und hydrolysiert mit einer gesättigten wäßrigen. Natriumchloridlösung, worauf man mit einer Thiosulfatlösung wäscht.
  • Man reinigt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und erhält das erwartete Produkt.
  • Das protonenkernmagnetsiche Resonanzspektrum des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-iod-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazols ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 91 4-(2-Chlor-4-iodphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von N-(α-Cyclopropylbenzyl)-N- propylthioharnstoff (Verbindung 75) und 2-Brom-1-(2-chlor-4-iodphenyl)-propan- 1-on (Verbindung 18) nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum dieser Verbindung ist in der Tabelle VII angegeben.
    • Beispiel 92 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,2-dicyclopropyl-eth-1-yl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man erhält diese Verbindung ausgehend von 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)- propan-1-on (Verbindung 15) und N-(2,2-Dicyclopropyl-eth-1-yl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 115) nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
  • Schmelzpunkt: Harz
  • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,0 - 0,7 ppm, m, 1 1H; 0,9 ppm, m, 3H; 1,4 - 1,9 m, 2H; 2,10 ppm, s, 3H; 3,3 - 3,5 ppm, m, 4H; 7,1 - 7,4 ppm, m, 3H.
    • Beispiel 93 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol - (+)-Isomeres und 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol -(-)-Isomeres
  • Man erhält die beiden Stereoisomeren des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2- [N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazols (Verbindung des Beispiels 1) mit Hilfe von zwei Methoden.
    • METHODE A Stufe A α-Cyclopropylbenzylamin
  • Man verrührt 100 g Cyclopropylphenylketon in 2000 ml Methanol mit 500 g zuvor getrocknetem Ammoniumacetat und 50 g Natriumcyanborhydrid in Gegenwart von einem Molekularsieb 4 Å während 4 Tagen unter Argon bei 50ºC. Nach dem Abkühlen filtriert man das Molekularsieb ab und gibt dann eine konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, um den pH-Wert auf 2 zu bringen. Man dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Man wäscht die wäßrige Phase mit Ethylether und stellt dann durch Zugabe einer konzentrierten Natriumhydroxidlösung alkalisch, bis der pH-Wert oberhalb 10 liegt. Man extrahiert zweimal mit Methylenchlorid, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein, wobei man α-Cyclopropylbenzylamin erhält, welches man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
  • Ausbeute: 76 %
    • Stufe B α-Cyclopropylbenzylamin(+)-Isomeres und α-Cyclopropylbenzylamin (-)-Isomeres
  • Man gibt zu 275 ml absolutem Ethanol 80,6 g (+)-L-Weinsäure und erhitzt zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man tropfenweise 79 g α-Cyclopropylbenzylamin zu, welches man in der vorhergehenden Stufe erhalten hat. Nach Beendigung der Zugabe kühlt man das Reaktionsmedium langsam ab und erhält Kristalle. Man kristallisiert diese Kristalle 5-mal aus absolutem Ethanol um, wobei man die optische Reinheit des erhaltenen Amins gasphasenchromatographisch mit dem Mosher-Reagens überwacht. Man erhält das (+)-Isomere des α-Cyclopropylbenzylamins in Form des Tartratsalzes mit einer optischen Reinheit oberhalb 96 %.
  • Ausbeute: 25 %
  • Schmelzpunkt: 150ºC
  • [α] 20/365 = +138,6º (c = 0,56 % in Methanol)
  • Man erhält das (+)-Isomere des α-Cyclopropylbenzylamins ausgehend von dem Salz nach dem Lösen in Wasser, dem Alkalischstellen der Lösung, der Extraktion mit Methylenchlorid, dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dem Eindampfen im Vakuum.
  • [α] 20/365 = +159,6º (c = 0,99 % in Methanol)
  • Man vereinigt die ethanolischen Lösungen der obigen Aufspaltung der optischen Isomeren und dampft sie zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man bildet das Salz mit der (-)- D-Weinsäure unter Anwendung der oben beschriebenen Methode der Salzbildung und der Aufspaltung in die optischen Isomeren. Nach 4-maligem Umkristallisieren aus Ethanol erhält man das Weinsäuresalz des (-)-Isomeren des α-Cyclopropylbenzylamins mit einer optischen Reinheit von mehr als 96 %.
  • Ausbeute: 20 %
  • Schmelzpunkt: 151ºC
  • [α] 20/365 = 141,9º (c = 0,94 % in Methanol)
    • Stufe C 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-(N-α-cyclopropylbenzylamino)-thiazol -(-)-Isomeres und 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-α-cyclopropylbenzyl)-amino]-thiazol - (+)-Isomeres
  • Man verfährt wie es in der Herstellung XV beschrieben ist, unter Verwendung des (+)-Isomeren des α-Cyclopropylbenzylamins als Amin unter Erhalt des (+ )-Isomeren des N-α-Cyclopropylbenzylthioharnstoffs. Anschließend setzt man diese letztere Verbindung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit 2-Brom-1- (2,4-Dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15) um und erhält das (-)-Isomere des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-(N-α-cyclopropylbenzylamino)-thiazols.
  • Gesamtausbeute: 62 %
  • [α] 20/365 = -72,8º (c = 0,82 % in Methanol)
  • Man bereitet das (+)-Isomere des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-amino]-thiazols nach dem oben beschriebenen Verfahren unter Anwendung des (-)-Isomeren des α-Cyclopropylbenzylamins als Ausgangsamin.
    • Stufe D
  • Man löst anschließend 1,18 g des (-)-Isomeren des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5- methyl-2-(N-α-cyclopropylbenzylamino)-thiazols in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid und gibt bei 0ºC 145 mg Natriumhydrid und dann nach Beendigung der Gasentwicklung 370 mg Propylbromid zu. Man erhitzt 2 Stunden und 30 Minuten auf 75ºC, dampft zur Trockne ein, hydrolysiert mit Wasser und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Die in dieser Weise erhaltene organische Phase wäscht man mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft dann im Vakuum ein unter Erhalt eines Rückstands, den man säulenchromatographisch über Siliciumdioxid reinigt unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält das (-)-Isomere des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazols in Form eines gummiartigen produkts.
  • [α] 20365 = -461,0º (c = 1,0 % in Methanol)
  • Ausgehend von dieser Base und unter Anwendung geeigneter Säuren in Lösung in Ethanol erhält man die folgenden Salze:
  • - Hydrochlorid: Schmelzpunkt: 66,5ºC
  • [α] 20365 = -452º (c = 0,62 % in Methanol)
  • [α] 20365 = -81,9º (c = 0,62 % in Methanol)
  • - p-Toluolsulfonat: Schmelzpunkt: 72ºC
  • Man bereitet das (+)-Isomere des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazols nach dem oben beschriebenen Verfaren unter Verwendung des (+)-Isomeren des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2[N-(α- cyclopropylbenzyl)-amino]-thiazols.
  • Man bereitet das entsprechende Hydrochlorid durch Umsetzung des (+ )-Isomeren des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazols mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol.
  • Schmelzpunkt: 71ºC
  • [α] 20365 = +439,7º (c = 0,69 % in Methanol)
  • [α] 20365 = +78,5º (c = 0,69 % in Methanol)
    • METHODE B Stufe A (+)-Isomeren des α-Cyclopropylbenzylamins und (-)-Isomeres des α-Cyclopropylbenzylamins
  • Man bereitet (E,Z)-Cyclopropylphenylketonoxim nach dem in Org. Synth. Coll., Bd. II, S. 70, AH Blatt, J. Willey and Sons Inc. Hgb., N.Y., London Sydney, Copyright 1943, beschriebenen Verfahren.
  • Die in dieser Weise erhaltene Mischung enthält 76 % des Isomeren E und 24 % des Isomeren Z. Man kristallisiert mehrfach aus Methanol um oder isomierisiert in saurem Medium unter Anwendung des nachstehenden Verfahrens.
  • Man löst 2 g (E,Z)-Cyclopropylphenylketonoxim in 20 ml wasserfreiem Ethylether und sättigt mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure. Dann filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab und versetzt ihn mit 50 ml einer 10 %-igen wäßrigen K&sub2;CO&sub3;-Lösung. Man extrahiert den Feststoff mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft ur Trockne ein, wobei man das (E)-Cyclopropylphenylketonoxim erhält.
  • Reinheit: 98 %
  • Man gibt, 1,61 g des in dieser Weise erhaltenen Oxims in Lösung in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid zu einere Lösung, die 276 mg Natriumhydrid in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid enthält. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 0,75 ml Methyliodid zu. Nach 4-stündigem Rühren gießt man das Reaktionsmedium auf Eis, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, dampft im Vakuum ein und reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (40/1, V/V), wobei man den Methylether des (E)-Cyclopropylphenylketonoxims erhält. Man gibt anschließend 385 mg des (-)- Isomeren von Norephedrin in Lösung in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und danbn bei -30ºC 8,6 ml eines 1M Tetrahydrofuranborankomplexes und schließlich 300 mg des methylethers des (E)-Cyclopropylphenylketonoxims in Lösung in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und gibt dann bei 0ºC 10 ml Wasser und 10 ml 20 %-iges Natriumhydroxid zu. Man erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und dampft sie zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit einem Überschuß Methanol auf und erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonanch man zur Trockne eindampft und über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule reinigt unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (96/4, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise das (+)-Isomere des α-Cyclopropylbenzylamins mit einer optischen Reinheit von mehr als 90 %.
  • Ausbeute: 40 %
  • Man erhält das (-)-Isomere des α-Cyclopropylbenzylamins nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des (+)-Isomeren von Norephedrin als chirales Mittel bei der Reduktion des Methylethers des (E)-Cyclopropylphenylketonoxims.
    • Stufen B und C
  • Man arbeitet nach der in methode A, Stufen C und d beschriebenen Verfahrensweiseund erhält das (+)-Isomere des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α- cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazols und des (-)-Isomeren des 4(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazols. TABELLE VII TABELLE VII (Fortsetzung 1) TABELLE VII (Fortsetzung 2) TABELLE VII (Fortsetzung 3) TABELLE VII (Fortsetzung 4) TABELLE VII (Fortsetzung 5) TABELLE VII (Fortsetzung 6) TABELLE VII (Fortsetzung 7) TABELLE VII (Fortsetzung 8) TABELLE VII (Fortsetzung 9) TABELLE VII (Fortsetzung 10) TABELLE VII (Fortsetzung 11) TABELLE VII (Fortsetzung 12) TABELLE VII (Fortsetzung 13) TABELLE VII (Fortsetzung 14) TABELLE VII (Fortsetzung 15) TABELLE VII (Fortsetzung 16) TABELLE VII (Fortsetzung 17) TABELLE VII (Fortsetzung 18)
    • PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG Beispiel 94 Gelkapseln mit einem Gehalt von 20 mg 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-5-methylthiazol-sulfat
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[N-(dicyclopropylmethyl)- N-propylamino]-5-methylthiazol-sulfat 20 mg
  • Maisstärke 15 mg
  • Lactose 25 mg
  • Talkum 5 mg
  • für eine Gelkapsel der Nr.3.

Claims (12)

1. Verbindungen der Formel I:
in der
- R&sub1; eine Gruppe der Formel A&sub1; oder eine Gruppe der Formel A&sub2;:
(in denen X, Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen),
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Formylgruppe,
- R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,
- R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer geraden oder verzweigten Kette,
- R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel B:
(in der p den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzt),
- R&sub6; eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Methylthiogruppen oder Gruppen der Formel B substituiert sind) oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
- m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 0 oder 1 bedeuten, deren mögliche Stereoisomere und deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der
- R&sub1; eine Gruppe der Formel A&sub1;,
- R&sub2; ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette bedeuten, und
- R&sub4;, R&sub6;, m und n die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
deren Stereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 der Formel IA:
in der
- Y und Z die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette und
- R&sub6; eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen oder Methylthiogruppen substituiert ist), eine Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
deren Stereoisomere oder deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 4-(2,4-Dichlorphenyl)- 5-methyl-2-[N-(cyclopropyl-pyrid-4-yl-methyl)-N-propylamino]-thiazol und dessen Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 4-(2,4-Dichlorphenyl)5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol und dessen Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 4-(2,4-Dichlorphenyl)- 5-methyl-2-(N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazol und dessen Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 4-(2,4-Dlchlorphenyl)- 5-methyl-2-[N-(cyclopentyl-cyclopropyl-methyl)-N-propylamino]-thiazol und dessen Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 4-(2-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-2-[N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazol und dessen Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekeunzeichnet, daß man ein α-Halogencarbonyl-Derivat der Formel II:
in der
R&sub1; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R'&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Hal ein Halogenatom bedeuten,
entweder
mit einem Thioharnstoff der Formel III umsetzt:
in der R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub6; die für R&sub6; bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt mit Ausnahme des Falls, bei dem R&sub6; Reste mit reaktiven Stickstoffatomen aufweist, in welchem Fall R'&sub6; die entsprechende Gruppe R&sub6; darstellt, in der ein Wasserstoffatom der reaktiven Funktion durch eine gegen die Hydrolyse in alkalischem Medium beständige Schutzgruppe ersetzt ist,
zur Bildung einer Verbindung der Formel I':
in der
- R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- R'&sub2; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und
- R'&sub6; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzt,
oder
mit einem Thioharnstoff der Formel IIIA umsetzt:
in der R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub6; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen aufweist.
zur Bildung der Verbindungen der Formel IV:
in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, m und n die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R'&sub2; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und R'&sub6; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man mit einem Halogenid der Formel V umsetzt:
Hal - R&sub3; (V)
in der Hal ein Halogenatom darstellt und R&sub3; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
zur Bildung der Verbindungen der Formel I'
und anschließend
- die Verbindungen der Formel I', in der R'&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet,
* entweder der Einwirkung eines Halogens unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub2; ein Halogenatom darstellt, welche man anschließend, wenn R&sub2; ein Bromatom bedeutet, der Einwirkung eines anderen Halogenatoms unterwerfen kann zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub2; dieses Halogenatom darstellt,
* oder der Einwirkung von Oxalylchlorid unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub2; eine Formylgruppe bedeutet, welche Verbindungen einer Reduktion unterworfen werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub2; eine Hydroxymethylgruppe darstellt,
oder
- man die Verbindungen der Formel I', in der R'&sub6; eine Gruppe R&sub6; darstellt, welche Funktionen mit reaktiven Stickstoffatomen aufweist und eine Schutzgruppe umfaßt, einer sauren Hydrolyse unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub6; eine Gruppe bedeutet, die ein primäres oder sekundäres Amin enthält,
und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
entweder in ihre möglichen Stereoisomeren auftrennt und/oder mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihre entsprechenden Salze überführt.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, welche eine Modulierung der Wirkung des Faktors der Freisetzung des corticotropen Hormons (CRF) erforderlich machen.
11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 in Form der Base oder in Form eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination oder in Mischung mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial.
12. Verbindungen der Formel IV:
in der
- R&sub1;, R&sub4;, m und n die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- R'&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel B:
(in der p 1, 2 oder 3 darstellt),
bedeuten und
- R'&sub6; die bezüglich der R&sub6; bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Ausnahme des Falls, da R&sub6; Reste mit reaktiven Stickstoffatomen aufweist, in welchem Fall R'&sub6; die entsprechende Gruppe R&sub6; darstellt, in der ein Wasserstoffatom der reaktiven Gruppe durch eine in alkalischem Medium hydrolysebeständige Schutzgruppe ersetzt ist.
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