PL174734B1 - Pochodne tiazolu i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Pochodne tiazolu o wzorze 1, w którym - R1 oznacza rodnik o wzorze A1 lub A2, w których to wzorach X, Y i Z, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, chlorowca, rodnik alkoksylowy o 1 - 5 atomach C, alkilowy o 1 - 5 atomach C, hydroksylowy, cyjanowy, nitro, trifluorometylowy lub aryloalki lowy o 7 - 9 atomach C, - R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1 - S atomach C, hydroksymetylowy lub formylowy, - R3 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cyklo- alkilowa o 3 - 8 atomach C, alkenylowy o 2 - 6 atomach C, cykloalkilowy o 4 - 8 atomach C lub rodnik fenylowy, - R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 6 atomach C lub cykloalkiloal kilowy o 4 - 8 atomach C, o prostym lub rozgalezionym lancuchu, - R5 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cyklo- alkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C i o lancuchu prostym Iub rozgalezionym, rodnik alkenylowy o 2 - 6 atomach C lub rodnik o wzorze B, w którym p oznacza 0,1, 2 lub 3. - R6 oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, im idazo lilowy, pirolilow y, tienylow y lub furylowy (ew entualnie podstaw ione przez jeden lub wiecej atomów chlorowca, przez rodniki alkoksylowe o 1 - 5 atomach C, przez rodniki alkilowe o 1 - 5 atom ach C, przez rodniki hydroksylowe, cyjanowe, nitrow e, trifluorom etylow e, m etylotio lub przez rodniki o w zorze B) lub R6 oznacza rodnik cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilo- wymi o 1 - 5 atom ach C, -min, takie same lub rózne, oznaczaja 0 lub 1, oraz ich stereoizom ery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym. W zó r 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są rozgałęzione alkiloaminowe pochodne tiazolu o wzorze 1, w którym:

- Ri oznacza rodnik o wzorze Ai lub A2, w których to wzorach X, Y i Z, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, chlorowca, rodnik alkoksylowy o 1 - 5 atomach C, alkilowy o 1 - 5 atomach C, hydroksylowy, cyjanowy, nitro, trifluorometylowy lub aryloalkilowy o 7 - 9 atomach C,

- R 2 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, hydroksymetylowy lub formylowy,

- R3 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, alkenylowy o 2 - 6 atomach C, cykloalkilowy o 4 - 8 atomach C lub fenylowy,

- R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 6 atomach C lub cykloalkilowy o 4 - 8 atomach C, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu,

- R 5 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C i o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodnik alkenylowy o 2 - 6 atomach C lub rodnik o wzorze B, w którym p oznacza 0, 1, 2 lub 3,

- Ró oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy, pirolilowy, tienylowy lub furylowy (ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca, przez rodniki alkoksylowe o 1 - 5 atomach C, przez rodniki alkilowe o 1 - 5 atomach C, przez rodniki hydroksylowe, cyj anowe, nitrowe, trifluorometylowe, metylotio lub przez rodniki o wzorze

B) lub Ró oznacza rodnik cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C,

-min, takie same lub różne, oznaczają 0 lub 1 oraz ich stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym:

- R1 oznacza rodnik o wzorze A1,

- R2 oznacza atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C,

174 734

- R.3 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C lub alkenylowy o 2 - 6 atomach C,

- R.5 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C lub rodnik cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz

- Rą, Ró, m i n mają wyżej podane znaczenie, a także ich stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

Ze związków tych szczególnie korzystną jest grupa o wzorze la, w którym:

- Y i Z mają wyżej podane znaczenie,

- Rs oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C lub cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C albo rodnik cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym,

- Ró oznacza rodnik fenylowy lub rodnik pirydylowy (ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, rodnikami alkoksylowymi o 1 - 5 atomach C, rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, rodnikami hydroksylowymi, cyjanowymi, nitrowymi, trifluorometylowymi lub metylotio), dalej Ró oznacza rodnik imidazolilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1 - 5 atomach C lub rodnik cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, oraz ich stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

Rodnik -C3H7 we wzorze la oznacza rodnik n-propylowy.

Pod określeniem rodnik alkilowy lub rodnik alkenylowy należy rozumieć rodniki proste lub rozgałęzione.

Jako korzystne związki według wynalazku można wymienić następujące:

4-(4-chloro-2-metoksy-fenylo)-5-metylo-2-[N-propylo N-(l-piryd-4-ilo et-l-ylo)aminojtiazol,

4-(4-chloro-2-metylofenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(l-piryd-4-yloet-l-ylo)amino]tiazol,

4-(2-chloro-4-metylofenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(l-piryd-4-yloet-l-ylo)amino]tiazol,

4- (2-chloro-4-metoksyfenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(l-piryd-4-yloet-l-ylo)aminojtiazol,

5- bromo-4-(2,4-dichlorofenylo-2-[N-propylo-N-(l-piryd-4-yloet-l-ylo)-amino]tiazol,

4-(2,4-dichłorofenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-2-eno-N-(l-piryd-4-yloet-l-ylo)amino] tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-metylobenzylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopropylo-piryd-4-ylo-metylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(l-piryd-4-yloet-l-ylo)amino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[l-(2-metylopiryd-4-ylo)-et-l-ylo]-N-propyloamino} tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(l-imidazol-4-iloet-l-ylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichloro-fenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(l-piryd-4-ylo)amino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(2-metylo-l-piryd-4-ylo-prop-l-ylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propyloarnino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylo-4-metoksybenzylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopropylotien-2-ylo-metylo)-N-propyloamino] tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(dicyklopropylometylo)-Npropyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopentylobenzylo)-N-propyloamino] tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopentylopiryd-4-ylo-metylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylo-4-fluoro-benzylo)-N-propyloamino]tiazol,

174 734

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[(3-chloropiryd-4-ylo)-cyklopropylometylo]Npropyloaminojtiazol,

4-(2,4-dichlorofeny]o)-5-mety]o-2-[N-propy]o-N-(α-piryd-4-ylobenzylo)amino]tiazo],

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopropyloimidazol-4-ilometylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dich]orofenylo)-5-metylo-2-[N-(α-cykloprαpylo-3-trifluorobenzylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5.-metylo-2-[N-(cyklopentylocyklopropylometylo)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2,4-dichloiOferiylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo-(1-mety]o-imidazol-4-ilo):metylo]-N-propyloamino}tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo-(1-benzylo-imidazol-4-ilo)metylo]-N-propyloamino } tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyk]opropy]opiryd-2-ylo-mety]o)-N-propyloamino]tiazol,

4-(2-chloro-4-metylofeny]o)-5-metylo-2-[N-(dicyk]opropylo-metylo)-N-propy]oamino]tiazol,

4-(2,4-dich]orofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopropylopiryd-3-ylσ)-N-propy]oamino]tiazol,

4-(2-ch]oro-2-metoksyfenylo)-5-mety]o-2-[N-(dicyklopropylomety]o)-N-propy]oamino]tiazol,

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(G:-cyklQbutylobenzylo)-N-propy]oamino]tiazo],

4-(2,4-dich]orofeny]o)-5-mety]o-2-[N-(2,2-dicyklopropylo-et-1-y]o)-N-propy]oamino]tiazol.

Związki powyższe mogą występować w postaci wolnej zasady lub w postaci soli.

Powyższe związki opisano szczegółowo w przykładach. Dane fizykochemiczne tych związków podano w tabeli 7 poniżej.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, polegający na tym, że

a) karbonylowaną, alfa-chlorowcowaną pochodną o wzorze 2, w której Ri ma znaczenie jak we wzorze 1 i R₂' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z tiomocznikiem o wzorze 3, w którym R4, R5, m i n mają znaczenie jak we wzorze 1 a R6' ma znaczenie takie jak R<, we wzorze 1 z wyjątkiem przypadku, gdy R6 zawiera grupy funkcyjne z reaktywnymi atomami azotu, gdzie R6' oznacza wtedy rodnik odpowiadający rodnikowi R6, w którym atom wodoru powyższej reaktywnej grupy funkcyjnej został zastąpiony grupą ochronną, odporną na hydrolizę w środowisku alkalicznym, a T oznacza atom wodoru lub R3, przy czym R3 ma znaczenie jak we wzorze 1, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1', w którym:

Ri, R4, R5, m i n mają znaczenie jak we wzorze 1

R₂' ma znaczenie jak we wzorze 2 i

R6' i T mają znaczenie jak we wzorze 3, po czym

b) w przypadku gdy T w otrzymanym związku o wzorze 1' oznacza atom wodoru, ewentualnie ten związek o wzorze 1', poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze 5, w którym Hal oznacza atom chlorowca i R3 ma znaczenie jak we wzorze 1, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1', w których T oznacza R 3, a następnie

c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w których R2 oznacza atom chlorowca, poddaje się związek o wzorze 1', otrzymany w etapie a) lub b), w którym R 2' oznacza atom wodoru działaniu chlorowca, po czym jeżeli w otrzymanym związku o wzorze 1 R2 oznacza atom bromu, związek ten ewentualnie poddaje się działaniu innego chlorowca; lub

d) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w których R2 oznacza rodnik formylowy lub hydroksymetylowy, poddaje się związek o wzorze 1', otrzymany w etapie a) lub b), w którym R2' oznacza atom wodoru, działaniu chlorku oksalilu, po czym otrzymane związki o wzorze 1, w których R2 oznacza rodnik formylowy, ewentualnie poddaje się

174 734 redukcji, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1, w których R2 oznacza rodnik hydroksymetylowy oraz

e) w przypadku, gdy Ró' w związku o wzorze 1' oznacza rodnik Ró zawierający grupy funkcyjne z reaktywnymi atomami, z grupą ochronną, poddaje się związek o wzorze 1' kwaśnej hydrolizie, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1, w których Ró oznacza rodnik zawierający aminę pierwszo- lub drugorzędową oraz

f) ewentualnie, otrzymane związki o wzorze 1 poddaje się rozdzielaniu na ich możliwe stereoizomery i/lub przeprowadza się w sól kwasem organicznym lub nieorganicznym.

Związki o wzorze 2 można wytworzyć z odpowiednich nie chlorowcowanych ketonów o wzorze R1-CO-CH2-R2', bądź przez działanie bromu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak kwas octowy, czterochlorek węgla lub eter etylowy, bądź przez działanie czwartorzędowych tribromków amoniowych sposobem opisanym w Bull. Chem. Soc. Japan (1987), 60, str. 1159 - 1160 i str. 2 667 - 668, bądź też przez działanie bromku miedziowego w rozpuszczalniku organicznym takim jak mieszanina chloroformu i octanu etylu (J. Org. Chem. (1964), 29, str. 3451 - 3461).

Ketony o wzorze R1-CO-CH2-R2' są na ogół znane i dostępne w handlu. Związki te można wytwarzać w reakcji Friedel-Craftsa, pomiędzy związkami o wzorze RiH i halogenkami acylu o wzorze R2'CH2COHal, korzystnie chlorkiem acylu o wzorze R2'CH2COCl, w obecności kwasu Lewisa.

Związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik o wzorze A1, podstawiony w pozycji 2 i 4 przez atom chlorowca i R2' oznacza rodnik metylowy, można otrzymać z chlorowcowanych pochodnych benzenu, a zwłaszcza z 1,3-dichlorowcowanych benzenów, na które działa się bromkiem 2-bromopropionylu w obecności chlorku glinu.

Związki o wzorze 3 i 3a wytwarza się ze związku o wzorze 6, w którym R3' ma znaczenie podane dla wzoru 1 lub oznacza atom wodoru, Ró' ma znaczenie podane dla wzoru 3 i W oznacza rodnik fenylowy lub tert-butylowy, albo przez działanie kwasem, korzystnie kwasem solnym, albo przez działanie zasadą, korzystnie wodorotlenkiem sodu.

Gdy W oznacza rodnik fenylowy, traktowanie kwasem nieorganicznym jest szczególnie korzystne jeżeli Ró' oznacza rodnik pirydylowy. Sposób polegający na działaniu zasadą stosuje się, gdy R 5 jest grupą cykloalkilową, np. cyklopropylową i jeżeli Ró' jest rodnikiem imidazolilowym, podstawionym przy azocie grupą ochronną odporną na hydrolizę w środowisku alkalicznym.

Gdy W oznacza rodnik tert-butylowy, pochodne tiomocznika o wzorze 3 otrzymuje się ze związków o wzorze 6 przez działanie silnego kwasu, np. stężonego kwasu solnego, w temperaturze 10 - 100°C.

Związki o wzorze 6 otrzymuje się poddając reakcji izotiocyjanian benzoilu lub izotiocyjanian piwaloilu na aminy o wzorze 7, w którym R4, R5, m i n mają znaczenie jak we wzorze 6 i Ró' ma znaczenie jak we wzorze 3.

Aminy o wzorze 7, w przypadku amin drugorzędowych, można wytwarzać klasycznymi metodami.

Według pierwszej metody alkiluje się pierwszorzędową aminę o wzorze 7a za pomocą halogenku alkilu Hal-R3, to jest związkiem o wzorze 5, korzystnie w podwyższonej temperaturze, w obecności soli alkalicznej, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, np. w dimetyloformamidzie.

Według drugiej metody alkilowania, aminy o wzorze 7a poddaje się działaniu halogenku kwasowego lub bezwodnika kwasowego w rozpuszczalniku organicznym, wybranym spośród chlorowcowanych węglowodorów, takich jak chlorek metylenu, w obecności akceptora protonów, korzystnie trietyloaminy. Amid otrzymany w tej reakcji poddaje się następnie redukcji wodorkami (AlLiH4 lub innymi) w rozpuszczalnikach organicznych typu eteru.

Dwie powyższe metody stosuje się korzystnie do wytwarzania związków o wzorze 7 w postaci czystych izomerów.

174 734

Znana metoda otrzymywania związków o wzorze 7 polega na kondensacji aminy pierwszorzędowej o wzorze R3NH2 z ketonem w środowisku odwadniającym, dla wytwarzania odpowiedniej iminy, którą następnie poddaje się redukcji klasycznym sposobem wodorkiem metalu, korzystnie borowodorkiem sodu lub wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora. W czasie reakcji pierwszorzędowej aminy o wzorze R3NH2 z ketonem w środowisku odwadniającym, stosuje się korzystnie albo chlorek tytanu lV (TiCl4) albo katalizę kwasem paratoluenosulfonowym.

Aminy o wzorze 7, w których m i n oznaczają zero, wytwarza się korzystnie sposobem, którego istotę przedstawia załączony schemat.

Kondensację aldehydu z aminą pierwszorzędową w etapie A prowadzi się korzystnie w etanolu lub toluenie, w temperaturze otoczenia, zaś reakcję iminy z pochodną alkilolitową w etapie B prowadzi się w eterze etylowym lub tetrahydrofuranie w temperaturze 0 - 15°C.

Jak już wspomniano, jeżeli podstawnik Rć posiada funkcyjne grupy reaktywne, to grupy te należy ochraniać w klasyczny sposób. Np., jeżeli Rć oznacza rodniki imidazolilowy, jego grupę reaktywną (NH) można blokować grupą trifenylometylową. Po wytworzeniu pochodnych o wzorze 1 grupy ochronne usuwa się kwasem nieorganicznym, np. kwasem solnym. O ile jest to pożądane, można następnie wytwarzać pochodne podstawione w rodniku imidazolilowym. W tym celu poddaje się reakcji związki o wzorze 1, w którym Rć oznacza grupę imidazolilową np. z halogenkiem alkilu lub z halogenkiem aryloalkilu. Reakcję prowadzi się w obecności soli alkalicznej, w polarnym rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, korzystnie w podwyższonej temperaturze. Otrzymuje się w ten sposób pochodne N-alkilo- lub N-aryloalkiloimidazolilowe.

Alkilowanie związków o wzorze 4 prowadzi się w obecności zasady (wodorku sodu, węglanu cezu, węglanu potasu itd.). Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności węglanów alkalicznych, jako rozpuszczalniki stosuje się rozpuszczalniki organiczne, np. dimetyloformamid. Jeżeli alkilowanie prowadzi się w obecności wodorków, korzystnie stosuje się tetrahydrofuran. Można też stosować węglowodory aromatyczne. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności amidku litu, stosuje się korzystnie tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik. Reakcję związków o wzorze 2 z tiomocznikami o wzorze 3 prowadzi się w środowisku organicznym, w obecności zasady organicznej, np. trietyloaminy.

Reakcję wytwarzania pochodnych tiazolu o wzorze 1, podstawionych w pozycji 5 atomem chlorowca, ze związków o wzorze 1 nie podstawionych w pozycji 5, prowadzi się w temperaturze otoczenia, stosując jako rozpuszczalnik halogenek alkilowy i korzystnie w obecności akceptora protonów.

Związki o wzorze 1, podstawione w pozycji 5 innym atomem chlorowca niż brom można wytwarzać z ich analogów, związków o wzorze 1, podstawionych w pozycji 5 atomem bromu. Te ostatnie poddaje się działaniu czynnika chlorowcującego po wymianie chlorowiec-metal.

Pochodne tiazolu o wzorze 1, podstawione w pozycji 5 rodnikiem formylowym otrzymuje się z odpowiednich pochodnych niepodstawionych w pozycji 5 po reakcji z chlorkiem oksalilu. Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid. Poddając pochodne tiazolu o wzorze 1, podstawione w pozycji 5 rodnikiem formylowym działaniu czynnika redukującego takiego jak borowodorek sodu, otrzymuje się związki o wzorze 1 podstawione w pozycji 5 tiazolowego pierścienia heterocyklicznego rodnikiem hydroksymetylowym. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym w temperaturze około 0 - 35°C.

Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik o wzorze A1 lub A2 podstawiony co najmniej rodnikiem hydroksylowym, otrzymuje się związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik o wzorze A1 lub A2 podstawiony jednym lub więcej rodnikami metoksylowymi, W tym celu, poddaje się te ostatnie związki działaniu kwasu, np. kwasu bromowodorowego. W tym przypadku reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze.

Sole związków o wzorze 1 z kwasami lub zasadami farmaceutycznymi dopuszczalnymi są solami korzystnymi, jednak te sole które pozwalają na wyodrębnienie związków o wzorze

174 734

1, zwłaszcza na ich oczyszczanie lub otrzymanie czystych izomerów, stanowią również przedmiot wynalazku.

Jako kwasy farmaceutycznie dopuszczalne, odpowiednie do wytwarzania soli addycyjnych związków o wzorze 1 można wymienić kwasy: solny, fosforowy, fumarowy, cytrynowy, szczawiowy, siarkowy, askorbinowy, winowy, maleinowy, migdałowy, metanosulfonowy, mlekowy, laktozowy, glukonowy, glutarowy, hydroksyetylometanosulfonowy, bursztynosulfonowy itd.

Związki według wynalazku wykazują interesujące właściwości farmakologiczne, a mianowicie powodują przemieszczenie, zwłaszcza w stężeniach poniżej 10 um (0,01 -10 μ-m) wiązanie ^I-CRF w specyficznych receptorach, znajdujących się na błonach kory mózgowej szczura, zgodnie z metodą opisaną przez De Sousa E. B. (J. Neurosci (1987), 7, (1), str. 88 - 100).

Jest to zaskakujące i nieoczekiwane, ponieważ związki o budowie zbliżonej do związków według wynalazku, ale których amina w pozycji 2 pierścienia tiazolu nie zawiera rozgałęzionego podstawnika, nie przemieszczają w sposób znaczący wiązania 1²⁵I-CRF, a wykazują zupełnie inne powinowactwo, mianowicie powinowactwo do receptorów muskarynowych, co omówiono na wstępie niniejszego opisu.

W istocie 2-[N-metylo-M-(piryd-3-ylometylo)amino]-4-(2,4,6-trimetylofenylo)tiazol, związek opisany w przykładzie 112 europejskiego opisu patentowego nr EP-0 283 390 powoduje przemieszczenie zaledwie około 8% przy stężeniu 10'^SM.

Czynnik uwalniający hormon pobudzający korę nadnerczy (C.R.F) stanowi neuropeptyd kontrolujący aktywność osi podwzgórzo-przysadko-nadnerczowej. Czynnik ten jest odpowiedzialny na reakcje wewnątrzwydzielnicze i behawiorystyczne związane ze stresem.

Wykazano w istocie, że CRF może modulować zachowanie się, jak również pewne funkcje antonomicznego układu nerwowego (G.F. Koch, F.E. Eblcom, Fed. Proc. (1985), 44. s. 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. (1985), 44, s. 243). Bardziej szczegółowo, CRF wywołuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), β-endorfiny i innych peptydów pochodzących z pro-opiomolenokortyny (A. Tazi i 1n. Regul. Peptides (1987) 18, str. 37; M.R. Brown i 1n. Regul. Peptides (1986) 16, str. 321; C.L. Williams - i 1n. Am. J. Physiol. (1987), 9 582, str. 253).

Wobec tego, związki według .wynalazku mogą być użyteczne do regulowania wydzielania tych wewnątrzpochodnych substancji. Znajdują one zwłaszcza- zastosowanie do zmniejszania reakcji na stres (zachowanie, stany emocjonalne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i sercowo-naczyniowe, zaburzenia układu immunologicznego) i bardziej ogólnie, w patologiach obejmujących CRF, np. w zaburzeniach psychiatrycznych, lękach, anoreksji nerwowej i innych.

Związki według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym 1 lub jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, w połączeniu z jedną lub kilkoma odpowiednimi, obojętnymi zarobkami.

Tak otrzymane środki farmaceutyczne korzystnie sporządza się w różnych postaciach, np. tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, czopków, roztworów do wstrzykiwania lub do picia.

Dawkowanie może się znacznie zmieniać, w zależności od wieku, ciężaru ciała chorego, rodzaju i stopnia choroby oraz od sposobu podawania. Ogólnie, dawka jednostkowa waha się pomiędzy 0,5 mg i 200 mg, a dawka dzienna, stosowana w leczeniu ludzi, pomiędzy 0,5 mg i 800 mg.

Korzystne jest podawanie doustne lub pozajelitowe.

Poniższe przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Temperatury topnienia mierzono techniką Micro-K&fler.

Widma jądrowego rezonansu magnetycznego protonu (RMN-H) związków o wzorze 1 zarejestrowano, zależnie od przypadku, przy 200 MHz do 100 MHz Iub przy 80 MHz. Analiza elementarna związków według wynalazku zgadza się z teorią.

174 734

Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Przykłady I - XVII ilustrują wytwarzanie półproduktów, a przykłady XVIII - CX ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku.

Wytwarzanie związków o wzorze 2.

Przykład I. 2-Bromo-'1-(2,4,f)-trimetylofenylo)etan-1-on (Związek 1)

Rozpuszczono 0,3 mola 1-(2,4,6-trimetylofenylo)etan-1-onu w 200 ml lodowatego kwasu octowego i wkroplono 31,8 g bromu, utrzymując temperaturę środowiska reakcji poniżej 10°C. Po zakończeniu dodawania pozwolono, aby środowisko reakcji wróciło do temperatury otoczenia i pozostawiono w tej temperaturze na 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do 500 ml lodowatej wody i fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, a następnie solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu.

Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej, który mógł być stosowany dalej bez oczyszczania.

Inne związki (związki 2 do 13)

Następujące związki otrzymano sposobem opisanym przy wytwarzaniu 2-bromo-1(2,4,6-trimetylo)etan-1-onu, stosując jako materiały wyjściowe odpowiednie ketony.

Związek 2: 2-bromo-1-naft-2-ylopropan-1-on

Związek 3: 2-bromo-1-(2,4-dimetylofenylo)propan-1-on

Związek 4: 2-bromo-1-(4-chloro-2-metylofenylo)propan-1-on

Związek 5: 2-bromo-1-(2-chloro-4-metylofenylo)propan-1-on

Związek 6: 2-bromo-1-(2-chloro-4-metoksyfenylo)propan-1-on

Związek 7: 2-bromo-1-(2,4-dimetoksyfenylo)propan-1-on

Związek 8: 2-bromo-1-(4-chlorofenylo)propan-1-on

Związek 9: 2-bromo-1-naft-1-ylopropan-1-on

Związek 10: 2-bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)etan-1-on

Związek 11: 2-bromo-1-(4-metoksyfenylo)propan-1-on

Związek 12: 2-bromo-1-(4-chloro-2-metoksy)propan-1-on

Związek 13: 2-bromo-1-(4-metylo)propan-1-on

Przykład II. 2-Bromo-1-(2,4,6-trimetoksyfenylo)propan-1-on (Związek 14)

Zawiesinę 45,3 g bromku miedziowego w 150 ml octanu etylu doprowadzono do wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w temperaturze tej szybko dodano roztwór 25,1 g

1-(2,4,6-trimetoksyfenylo)propan-1-onu w 150 ml chloroformu. Pojawił się obfity osad żółto zielonkawy.

Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia w warunkach powrotu skroplin na okres 2 godzin 30 minut. Następnie pozostawiono, pozwalając na powrót do temperatury otoczenia, odsączono nierozpuszczalne sole i przemyto octanem etylu.

Fazy organiczne zadano węglem kostnym. Po odsączeniu ciał stałych, zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z krzemionką stosując mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (6:4 obj./obj.) jako eluent. Otrzymano olej. Wydajność 60%.

Przykład III. 2-Bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)propan-1-on (Związek 15)

Do mieszaniny 7 g 1-(2,4-dichlorofenylo)propan-1-onu w roztworze w mieszaninie 420 ml chlorku metylenu i 140 ml metanolu dodano 17,4 g trójbromku tert-butyloamoniowego w temperaturze otoczenia.

Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod próżnią. Rozprowadzono wodą, wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu. Odparowano pod próżnią, następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (20:1 obj./obj.) jako eluent. Otrzymano olej. Wydajność 78%.

174 734

Tym samym sposobem można również otrzymać 2-bromo-1-(2-chloro-4-metoksyfenylo)propan-1-on (Związek 6).

Przykład IV. 2-Bromo-1-(2,4-dibromofenylo)propan-1-on (Związek 16)

Do 25 g 1,3-dibromobenzenu w 250 ml siarczku węgla, dodano ostrożnie w temperaturze 0°C 15 g chlorku glinu, po czym powoli wlano 22,86 g bromku 2-bromopropionylu.

Doprowadzono do wrzenia w warunkach powrotu skroplin na okres 8 godzin, po czym odparowano pod próżnią siarczek węgla i mieszaninę reakcyjną przelano na stertę lodu.

Wyekstrahowano dwukrotnie heptanem, osuszono, odparowano do sucha, po czym oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (10:1 obj./obj.) i otrzymano oczekiwany produkt. Wydajność 76%.

Postępowanie opisane powyżej można stosować do wytwarzania 2-bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)propan-1-onu (Związek 15) jak również 2-bromo-1-(3,5-dichlorofenylo)-propan-1-onu (Związek 17).

W ten sam sposób sporządzono 2-bromo-1-(2-chloro-4--odofenylo)propan-1-on (związek 18) stosując jako produkt wyjściowy 1-chloro-3--odobenzen w miejsce 1,3-dibromobenzenu.

Wytwarzanie związków o wzorze 7.

Przykład V. N-(a-cyklopropylobenzylo)propyloamina (Związek 19)

Do 10 g cyklopropylofenyloketonu w 60 ml bezwodnego toluenu dodano sito molekularne 4A i 100 mg kwasu paratoluenosulfonowego, po czym 6 g propyloaminy.

Tworzenie się iminy śledzono za pomocą chromatografii w fazie gazowej. Pod koniec szóstego dnia ogrzewania w temperaturze 55°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono, odsączono sito molekularne i odparowano pod próżnią do sucha.

Pozostałość rozprowadzono w 100 ml bezwodnego etanolu. Ochłodzono do temperatury 0°C, małymi porcjami dodano 2,65 g borowodorku sodu. Mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, po czym odparowano pod próżnią do sucha, rozprowadzono w wodzie, hydrolizowano z 1n kwasem solnym dla doprowadzenia do pH 2, przemyto octanem etylu. Doprowadzono do pH 9 przez dodanie 2n wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano kilkakrotnie chlorkiem metylenu.

Faza organiczna po wysuszeniu i odparowaniu dała olej, który może być stosowany bezpośrednio. Wydajność 60%. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (rozpuszczalnik CDCI3): 0,15-1,7 ppm, m, 11H: 2,4 ppm, t+d. 2H; 2,80 ppm, d 1H; 7,3 - 7,4 ppm, m 5H.

Inne związki (Związki 20 do 47)

Wyżej opisanym sposobem otrzymano aminy wskazane w tabeli 1.

Tabela 1 wzór 41

Związek	R3	R5	R6
1	2	3	4
20	-C3 H 7	wzór 8	wzór 11
21	-C3H 7	wzór 8	wzór 12
22	-C3H 7	-CH3	wzór 13
23	-C3H 7	-CH3	wzór 14
24	-C3 H 7	-CH3	wzór 15
25	-C3 H 7	-C2H 5	wzór 11
26	-C3H 7	wzór 9a	wzór 11
27	-C3 H 7	wzór 8	wzór 16
28	-C3H 7	wzór 8	wzór 17
29	-C3H7	wzór 10	wzór 18
30	-C3H 7	wzór 10	wzór 11
31	-C3H 7	wzór 8	wzór 19

174 734

T abela 1 (ciąg dalszy)

1	2	3	4
32	-C3 H 7	wzór 8	wzór 13
33	-C3H 7	-CH3	wzór 38
34	-C3H 7	wzór 8	wzór 8
35	-C3H 7	-CH3	wzór 11
36	-C3H 7	-CH3	wzór 20
37	/CH3 -CH2CH Vh3	-CH3	wzór 11
38	-CH3	-CH3	wzór 21
39	-C2H 5	-CH3	wzór 11
40	wzór 8	-CH3	wzór 20
41	-C3H 7	wzór 22	wzór 18
42	-C3 H 7	wzór 8	wzór 24
43	-C3H 7	wzór 8	wzór 25
44	-C3H 7	-CH3	wzór 8
45	-C3H 7	wzór 8	wzór 22
46	-C3H 7	wzór 23	wzór 8
47	-C3 H 7	-CH3	wzór 26

Przykład VI.N-(cyklopropylo pir^(^^-^-^^ll^i^<^1t^l^o)propyloamina (Związek 20)

N-(Cyklopropylo piryd-4-ylometylo)propyloaminę można również otrzymać w sposób następujący:

Etap A . Rozpuszczono 1,07 g piryd-4-ylokarboaldehydu w 10 ml absolutnego etanolu i powoli dodano 0,8 g n-propyloaminy. Po 30 minutach mieszania, odparowano do sucha otrzymując 1,48 g oleju. Wydajność 99%.

Etap B Rozpuszczono iminę otrzymaną w etapie poprzednim w 10 ml bezwodnego eteru izopropylowego. Roztwór ten mieszając w temperaturze 0°C dodano do 30 ml roztworu cyklopropylolitu (20 mmoli) w eterze izopropylowym. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono 3 ml metanolu, a następnie 10 ml roztworu wodnego 30% chlorku amonu.

Fazę eterową wyekstrahowano 1n kwasem solnym. Fazę wodną zobojętniono wodorowęglanem sodu, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha otrzymując bezbarwny olej. Wydajność 80%. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 0,28-1,76 ppm, m, 8H; 0,88 ppm, t, 3H; 1,48 ppm, m, 2H; 2,31-2,49 ppm, m, 2H; 2,78 ppm, d, 1H; 7,35 ppm, dd; 2H; 8,54 ppm, dd, 2H.

Inne związki (Związki 48 do 60)

Sposobem opisanym powyżej otrzymano aminy wskazane w tabeli 2.

Tabela 2 wzór 41

Związek	R3	R5	R6
1	2	3	4
48	-C3H 7	wzór 6	wzór 28
49	-C3H 7	wzór 27	wzór 25
50	-C3H 7	wzór 8	wzór 20
51	-C3 H 7	wzór 8	wzór 38

174 734

Tabela 2 (ciąg dalszy)

1	2	3	4
52	-C3H 7	wzór 18	wzór 11
53	-C3H 7	wzór 8	wzór 10
54	-C3H 7	wzór 8	wzór 29
55	-C3H 7	wzór 8	wzór 30
56	-C3H 7	wzór 8	wzór 31
57	wzór 18	wzór 8	wzór 18
58	-C3H 7	wzór 8	wzór 32
59	-C3H 7	wzór 8	wzór 33
60	-C3H 7	wzór 8	wzór 34

Przykład Vll. N-(cyklopropylometylo)-1-piryd-4-ylo-etyloamina (Związek 61)

Etap A W kolbie z trzema szyjkami o pojemności 250 ml, w atmosferze argonu rozpuszczono 3,2 ml kwasu cyklopropanokarboksylowego w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu. Ochłodzono na łaźni lodowej i dodano 8,4 g dicykloheksylokarbodiimidu rozpuszczonego w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu. Mieszano przez 30 minut i dodano 5 g 1-piryd-4-yloetyloaminy. Mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, po czym przesączono i usunięto białe kryształy. Przesącz odparowano i oczyszczono otrzymaną pozostałość na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu (1:9 obj./obj.) i otrzymano biały proszek. Wydajność 95%.

Etap B W kolbie z trzema szyjkami o pojemności 250 ml, zaopatrzonym w ampułkę z bromem i środek chłodzący, rozpuszczono 6 g amidu otrzymanego w etapie A w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin i dodano 63 ml kompleksu borowodór - siarczek dimetylu w 2n roztworze w tetrahydrofuranie. Ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Ochłodzono i wkroplono 20 ml 3n roztworu kwasu solnego. Ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, zalkalizowano ługiem sodowym i wyekstrahowano octanem etylu. Osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Wydajność 88%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 0,02-0,07 ppm, m, 2H; 0,37-0,50 ppm, m 2H; 0,87-0,94 ppm, m, 1H; 1,33 ppm, d, 3H; 2,29 ppm, dd, 2H; 3,77, g, 1H; 7,22-7,25 ppm, dd, 2; 8,53 ppm, d, 2H.

Przykład VHI.N-propylo-a-metylobenzyloamina (Związek 62)

Wprowadzono 23 ml propyloaminy do 200 ml dimetyloformamidu, dodano 32 g węglanu cezu i 9,25 g bromku α-metylobenzylu. Pozostawiono na 4 godziny w temperaturze otoczenia. Odparowano do sucha i rozprowadzono wodą. Wyekstrahowano octanem etylu, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha otrzymując pożądany produkt. Wydajność: 95%.

Widmo magnetycznego rezonansu magnetycznego protonu (rozpuszczalnik CDCb): 0,86 ppm, t, 3H; 1,34 ppm, d, 3H; 1,17-1,64 ppm, m, 2H; 2,19-2,54 ppm, m, 2H; 3,75 ppm, g, 1H; 7,19^_-7,29 ppm, m, 5H.

Przykład lX. N-(cyklopropylopiryd-3-ylometylo)-propyloamma (Związek 63)

Etap A Do 3 g piryd-3-ylokarboaldehydu w 70 ml bezwodnego eteru etylowego w temperaturze -78°C w trakcie mieszania wkroplono 45 ml 0,625 m roztworu cyklopropylolitu w bezwodnym eterze etylowym. Pozostawiono pozwalając na powrót do temperatury otoczenia. Dodano wody nasyconej chlorkiem amonu i wyekstrahowano eterem etylowym, a następnie chlorkiem metylenu. Wydajność 78%.

EtapB Rozpuszczono 3,35 g cyklopropylopiryd-3-ylometanolu, związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 75 ml dioksanu i dodano 13,66 g dwutlenku manganu.

174 734

Po 4 godzinach mieszania we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, przesączono mieszaninę reakcyjną na gorąco przez celite. Po odparowaniu roztworu organicznego pod próżnią pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (1:1 obj./obj.) i otrzymując cyklopropylopiryd-3-yloketon. Wydajność: 80%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 1,06-1,34 ppm, m, 4H; 2,68, m, 1H; 7,42 ppm, m, 1H; 8,23 ppm, m, 1H; 8,78 ppm, m, 1H; 9,26 ppm, m, 1H.

Etap C Postępowano tak jak podano w przykładzie V stosując keton otrzymany w poprzednim etapie i otrzymując N-(cyklopropylopiryd-3-ylometylo)propyloaminę.

Przykład X.N-[Cyklopropylo(2-metylopiryd-4-ylo)metylo]-propyloamina (Związek 64)

Etap A Do 7,3 g 4-cyjano-2-metylopirydyny w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze -65°C dodano 130 ml 0,7 m roztworu cyklopropylolitu w tetrahydrofuranie. Po 4 godzinach mieszania dodano metanol i roztwór siarczanu amonu (6,3 q w 20 ml wody). Po ekstrakcji eterem etylowym, fazę wodną przemyto wodą, osuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu (98:2 obj./obj.).

Sposobem takim otrzymano cyklαpropylo(2-metylo-piryd-4-ylo)keton. Wydajność: 59%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 0,94-1,38 ppm, m, 4H; 2,62 ppm, s, 3H; 2,52-2,65 ppm, m, 1H; 7,57 ppm, m, 2H; 8,65 ppm, d, 1H.

Etap B Postępowano sposobem według przykładu V, stosując keton otrzymany powyżej i otrzymano N-[cyklopropylo(2-metylopiryd-4-ylo)metylo]propyloammę.

Przykład XI. N-(l,2-dicyklopropyloetylo)propyloamina (Związek 65)

Do 2,2 g cyklopropylometylo cyklopropyloketonu w 85 ml chlorku metylenu dodano

6,9 ml propyloaminy. W temperaturze otoczenia wkroplono 7 ml 1 m roztworu chlorku tytanu (IV) w chlorku metylenu. Po 18 godzinach mieszania dodano 40 ml bezwodnego metanolu. Ochłodzono do temperatury 0°C i dodano małe ilości 1,0 q borowodorku sodu. Mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, dodano 10 ml wody i odparowano pod próżnią. Ponownie rozprowadzono w wodzie i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Wyekstrahowano 2n kwasem solnym. Przemyto eterem etylowym. Fazę wodną zobojętniono stężonym roztworem wodorotlenku sodu. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha otrzymując bezbarwny olej. Wydajność: 76%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 0,00,9 ppm, m, 13H; 1,2-1,75 ppm, m, 5H; 2,3-2,7 ppm, m, 2H.

Inne związki (Związki 66 do 70)

Aminy wskazane w tabeli 3 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie XI. Związek 70 otrzymano wychodząc z cyklopropylometyl⁰fenyloketonu. Ten ostatni związek sporządzono z cyklopropyloacetonitrylu i bromku fenylomagnezowego.

Tabela 3 wzór 41

Związki	R5	R5	Ró
66	-C3 H 7	wzór 8	wzór 35
67	-C3 H 7	wzór 22	wzór 22
68	-C3H 7	wzór 35	wzór 35
69	wzór 18	wzór 8	wzór 8
70	-C3 H 7	wzór 36	wzór 18

174 734

Przykład XII. N-(2,2-dicyklopropyloet-1-ylo)propanoamina (Związek 71)

Związek ten sporządzono z 2,2-dicyklopropyloacetaldehydu sposobem opisanym w przykładzie V.

Przykład XIII. N-(1-fenylopent-4-en-1-ylo)propyloamina (Związek 72)

Etap A W atmosferze argonu, w temperaturze -70°C mieszano 0,48 ml bromku cylkopropylometylu w roztworze w 20 ml eteru etylowego, po czym dodano 3 ml roztworu tert-butylolitu (1,7 m w pentanie). Pozostawiono mieszając na 30 minut.

Etap B Postępowano tak jak opisano w przykładzie VI, etap A stosując benzaldehyd w miejsce piryd-4-ylokarboaldehydu.

Etap C Do roztworu reakcyjnego otrzymanego w etapie A dodano 730 mg iminy otrzymanej w etapie B w roztworze w 2 ml eteru etylowego. Pozostawiono, pozwalając, aby temperatura stopniowo podniosła się do 0°C, po czym wkroplono roztwór chlorku amonu.

Oddzielono fazę eterową od fazy wodnej i fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym. Fazy eterowe połączono i wyekstrahowano 2 krotnie 50 ml 1n kwasu solnego.

Fazy wodne zalkalizowano 1n roztworem wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano 3 razy 50 ml chlorku metylenu.

Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i wodą nasyconą chlorkiem sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha otrzymując olej. Wydajność: 81%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 0,770,92 ppm, m, 3H; 1,27-1,93 ppm, m, 6H; 2,23-2,45 ppm, m, 2H; 3,57 ppm, t, 1H; 4,87-5,03 ppm, m, 2H; 5,60-5,82 ppm, m, 1H; 7,25-7,41 ppm, m, 5H.

Przykład XIV. N-(a-tert-butylobenzylo)propyloamina (Związek 73)

Do 3 ml roztworu tert-butylolitu (1m w pentanie) dodano 20 ml eteru etylowego i pozostawiono mieszając w temperaturze -70°C przez około 30 minut. Dodano następnie 730 mg iminy, której wytwarzanie opisano w etapie B w przykładzie XIII, w roztworze w 2 ml eteru etylowego.

Stopniowo podniesiono temperaturę do 0°C, po czym hydrolizowano roztworem wodnym chlorku amonu. Oddzielono fazę eterową a fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym. Fazy eterowe połączono i wyekstrahowano 100 ml kwasu solnego.

Kwaśne fazy wodne następnie zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano chlorkiem metylenu.

Ekstrakt organiczny przemyto następnie wodą, potem wodą nasyconą chlorkiem sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha otrzymując olej. Wydajność: 88%.

Widma magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3; 0,84-1,0 ppm, m, 12H; 1,36-1,55 ppm, m, 2H; 2,29-2,46 ppm, m, 2H; 3,30 ppm, s, 1H; 7,19-7,35 ppm, m, 5H.

Wytwarzanie związków o wzorze 3.

Przykład XV. N-(cyklopropylopiryd-4-ylometylo)-N-propylotiomocznik (Związek 74)

Etap A N'-benzailo-N-(cyklopropylopiryd-4-ylo)-N-propylotiomocznik

Rozpuszczono 0,88 g tiocyjanianu amonu w 6 ml bezwodnego acetonu. Ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodano 1,1 ml chlorku benzoilu w 1 ml acetonu. Doprowadzono do wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym dodano 2 g N-(cyklopropylopiryd4-ylometylo)propyloaminy (związek 20) w roztworze w 10 ml acetonu. Po 1 godzinie ogrzewania, rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozprowadzono w wodzie i otrzymano oczekiwany związek w postaci białych kryształów. Wydajność 75%. Temperatura topnienia 171°C.

Etap B Do 2,5 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w roztworze w 50 ml etanolu, dodano 18 ml 1m roztworu wodorotlenku sodu. Środowisko reakcji utrzymywano

174 734 przez 48 godzin w temperaturze 80°C, po czym dodano 10 ml 1n wodorotlenku sodu i od nowa utrzymywano w temperaturze 80°C przez 24 godziny.

Po odparowaniu etanolu pod próżnią, uzyskaną fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnią.

Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanol (98:2 obj./obj.). Wydajność: 68 %. Temperatura topnienia: olej.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 0,85 ppm, t, 3H; 0,54-1,25 ppm, m, 8H; 1,78 ppm, m, 2H; 2,84-3,35 ppm, m, 2H; 6,03 ppm, d, 1H; 6,19 ppm, s, 2H; 7,42 ppm, d, 2H; 8,58 ppm, dd, 2h.

Inne związki (Związki 75 do 113)

Pochodne tiomocznika wskazane w tabelach 4a i 4b otrzymano sposobem opisanym dla N-(cyklopropylopiryd-4-ylo-metylo)-N-propylotiomocznika stosując odpowiednie aminy, których wytwarzanie przedstawiono powyżej (wytwarzanie związków o wzorze 7), lub stosując aminy dostępne w handlu.

Tabela 4a wzór 4

Związek	R3	R5	R'ó
1	2	3	4
75	-C3H 7	wzór 8	wzór 18
76	-C3H 7	wzór 8	wzór 12
77	-C3H 7	wzór 8	wzór 37
78	-C3H 7	wzór 8	wzór 16
79	-C3H 7	wzór 8	wzór 17
80	-C3H 7	wzór 10	wzór 18
81	-C3H 7	wzór 8	wzór 19
82	-C3H 7	wzór 8	wzór 13
83	-C3H 7	wzór 8	wzór 28
84	-C3 H 7	wzór 27	wzór 25
85	-C3H 7	wzór 8	wzór 34
86	-C3H 7	wzór 8	wzór 38
87	-C3H 7	-CH3	wzór 38
88	-C3 H 7	wzór 8	wzór 8
89	-C3H 7	wzór 18	wzór 11
90	-C3H 7	wzór 8	wzór 10
91	-C3H 7	-CH3	wzór 18
92	H	-CH3	wzór 18
93	-C3H 7	wzór 8	wzór 20
94	-C3H 7	wzór 22	wzór 18
95	-C3H 7	wzór 8	wzór 29
96	-C3H 7	wzór 8	wzór 24
97	-C3H 7	wzór 8	wzór 30
98	-C3 H 7	wzór 8	wzór 25
99	-C3 H 7	wzór 8	wzór 31
100	-C3H 7	wzór 8	wzór 14
101	-C3H 7	-CH3	wzór 8
102	-C3H 7	wzór 8	wzór 22
103	-C3H 7	-(CH2)2-CH=CH2	wzór 18

174 734

Tabela 4a (ciąg dalszy;

1	2	3	4
104	-C3H 7	wzór 36	wzór 18
105	-C3H 7	wzór 35	wzór 35
106	-C3H 7	wzór 23	wzór 8
107	-C3H 7	wzór 40	wzór 18
108	-C3H 7	wzór 8	wzór 35
109	-C3H 7	wzór 22	wzór 22
110	-C3H 7	wzór 36	wzór 8
111	wzór 18	wzór 8	wzór 18
112	wzór 18	wzór 8	wzór 8
113	-C3 H 7	wzór 8	wzór 32
114	-C3H 7	wzór 8	wzór 33

Tabela 4b wzór 42

Związki	R3	R5	R6
115	-C3H 7	wzór 8	wzór 8

Przykład XVI.N-[1-(3-chloropiryd-4-ylo)-N-propylo-tiomocznik (Związek 116)

Etap A N'-benzoilo-N-[1-(3-chloropiryd-4-ylo)et-1-ylo]-N-propylotiomocznik

Związek ten sporządzono sposobem według etapu A przykładu XV, wychodząc z 1,14 g tiocyjanianu amonu, 1,74 ml chlorku benzoilu i 2,7 g N-[1-(3-chloropiryd-4-ylo)et-1ylo^propyloaminy (Związek 22).

Etap B Do 1,18 g związku otrzymanego w etapie A dodano 6 ml 32% kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury 80°C na okres jednej godziny, po czym ochłodzono i dodano wody. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu i usunięto fazę organiczną. Fazę wodną zalkalizowano węglanem sodu i wyekstrahowano chlorkiem . metylenu. Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu (98:2 obj./obj.). Wydajność: 98%. Temperatura topnienia: olej.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 0,73 ppm, t, 3H; 1,05-1,66 ppm, m, 2H; 1,63 ppm, d, 3H; 3,16 ppm, t, 2H; 5,87 ppm, s, 2H; 6,77 ppm, g, 1H; 7,29 ppm, d, 1H; 8,53 ppm, d, 1H; 8,59 ppm, & 1H.

1nne związki (Związki 117 do 121)

Pochodne tiomocznika wskazane w tabeli 5 otrzymano według sposobu opisanego dla N-[1-(3-chloropir^d^'^^;^lo)-et-1-ylo]-N-propylotiomoc:^z^nika.

Tabela 5 wzór 4

Związki	R5	R5	R6
117	-C3H 7	-CH3	wzór 14
118	-C3H 7	-CH3	wzór 15
119	-C3H 7	-C2H 5	wzór 11
120	-C3H 7	wzór 9a	wzór 11
121	-C3H 7	wzór 10	wzór 11

174 734

Przykład XVII. N-Cyklopropylometylo-N-(piryd-4-yloet-2-ylo)ti0mocznik (Związek 122)

Etap A. N'-piwaloik)-N-cyklopropylometylo-N-('1-piryd-4-ylo-et-1-ylo)tio.mocznik.

W kolbie z trzema szyjkami o pojemności 100 ml rozpuszczono w atmosferze azotu,

2,9 g tiocyjanianu potasu w 30 ml acetonu. Ochłodzono do ter^jTŁ^e^idtur' 0°C i wkroplono 3,4 ml chlorku piwnloilu. Mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin, po czym dodano 4,8 g N-(cyklopropylometylo)-1-piryd-4-yloetyloaminy (Związek 61). Mieszano przez noc w temperaturze oedezenin. Odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w wodzie i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Osuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymany proszek przemyto heksanem i przesączono. Wydajność: 75%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDCI3): 0,02-0,07 ppm, m, 2H; 0,4-0,5 ppm, m, 2H; 0,96 ppm, m, 1H; 1,28 ppm, s, 9H; 1,77 ppm, d, 3H; 2,90 ppm, dd, 2H; 3,4 ppm, m, 1H; 6,5 ppm, s, 1H; 7,4 ppm, m, 2H; 8,61 ppm, d, 2H.

Etap B Rozpuszczono 2 g produktu otrzymanego w etapie poprzednim w 15 ml 32% kwasu solnego i ogrzewano w temperaturze 70°C przez jedną godzinę. Ochłodzono i zalkαlizowand nasyconym wodnym rozt-worem wodorowęglanu sodu. Wyekstrahowano octanem etylu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w mieszaninie heksanu i octanu etylu (8:2 obj./obj.). Przesączono w celu wyodrębnienia białych kryształów. Wydajność: 87%.

Inne związki (Związki 123 do 129).

Tiomoczniki wskazane w tabeli 6 otrzymano według sposobu opisanego w przykładzie XVII. Tabela 6 wzór 4

Związki	R 3	R5	R6
123	-C3H 7	-CH3	wzór 11
124	-C3 H 7	-CH3	wzór 11
125	/CH3 -CH2CH Vh3	-CH3	wzór 11
126	-CH3	-CH3	wzór 21
127	-C2H 5	-CH3	wzór 11
128	wzór 8	-CH3	wzór 20
129	-C3H 7	-CH3	wzór 26

Wytwarzanie związków według wynalazku.

Przykład XVIII. 4-(2,4-0iehlorofenylo)-5-meiylo-2-[N-(α-eyklopropylobenoylo)N-propyloaminojtiazol

Do 1,35 g N-(α-cyklopropylobtnzylo)-N-propyldeiomocznikα (Związek 75) w 35 ml etanolu dodano 546 mg trietyloaminy, po czym powoli 1,52 g 2-bromo-1-(2,4-0ichlordfenylo)propan-1-dnu (Związek 15). Po 3 godzinach ogrzewania w temperaturze 75°C odsączono powstały osad. Roztwór etanolowy odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w eterze etylowym i przemyto wodą, aż do zaniku jonów bromowych. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (10:1 obj./obj'.) i otrzymano oczekiwany produkt. Rekrystalizowano z αeetomtrylu otrzymując białe kryształy. Wydajność: 79%. Temperatura topnienia 78°C - 81°C.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 7.

Przykład XIX. 4-(2,4-diehlorofenyld)-5-metylo-2-[N-(cykldpropylopiryO-4-ylomeiylo)-N-propyloamino]tiazoL

Związek ten sporządzono sposobem według przykładu XVIII wychodząc z 1,2 g N-(cyklopropylopiryd-4-ylomeiylo)-N-propyloeiomoeżnika (Związek 74) i 1,52 g 2-bromo20

174 734

1-(2,4-dichloro-fenylo)propan-1-onu (Związek 15). Produkt oczyszczano na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu (98:2 obj /obj) Olej. Wydajność 78%.

Z zasady tej, stosując odpowiednie kwasy w roztworze etanolowym otrzymano następujące sole:

- półfumaran: temperatura topnienia: 98°C

- chlorowodorek: temperatura topnienia: 68°C

- dwusiarczan: temperatura topnienia: 186°C

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu, dla tego produktu podano w tabeli 7.

Przykłady XX - LVII. Postępując sposobem opisanym w przykładzie XVlll i stosując odpowiednie pochodne bromoketonowe i tiomoczniki otrzymano związki z przykładów XX - LVII. Dane o ich widmach charakterystycznych podano w tabeli 7.

Przykład LVIII. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-metylobenzylo-N-cyklopropylometyloaminojtiazol.

W temperaturze 0°C do 0,5 g 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-(N-a-metylobenzyloamino)tiazolu (sporządzonego ze Związku 92 i Związku 15 sposobem opisanym w przykładzie XVllI) w roztworze w 5 ml tetrahydrofuranu dodano 66 mg wodorku sodu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze otoczenia wlano kropla po kropli 0,67 ml bromku cyklopropylometylu. Pozostawiono na 8 godzin we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono i rozcieńczono mieszaninę reakcyjną chlorkiem metylenu, po czym przelano na lód. Fazę organiczną osuszono i odparowano otrzymując olej, który następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (40:1 obj./obj.). Wydajność: 57%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-metylobenzylo)-N-cyklopropylometyloamino]tiazolu podano w tabeli 7.

Przykład LlX. 4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-cyklopropyloimidazol-4-ilometylo)-Npropyloamino]-5-metylotiazol

Etap A. 4-(2,,4-dichlorσfenylα)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo-(1-tritylα>midazol-4-ilo)metylo']-N-propyloamino}tiazol.

Związek ten sporządzono wychodząc z N-[cyklopropylo-(1-trityloimidazol-4-ilo)metylo]-N-propylotiomocznika (Związek 86) i 2-bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)propan-1-onu (Związek 15) sposobem opisanym w przykładzie XVIII.

Etap B. Do 3 g produktu otrzymanego w etapie poprzednim w roztworze w 45 ml acetonu, dodano 45 ml 2n kwasu solnego. Po jednej nocy w temperaturze otoczenia odparowano aceton, przemyto eterem etylowym pozostałą fazę wodną, po czym dodano wodorowęglanu sodu. Wyekstrahowano powstały osad trzykrotnie 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, następnie osuszono na bezwodnym siarczanie sodu. Odparowano pod próżnią otrzymując w postaci białego proszku 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopropyloimidazol-4-ilometylo)-N-propyloamino]tiazol. Wydajność: 90%. Temperatura topnienia: 83°C.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu dla tego produktu podano w tabeli 7.

Przykład LX. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(1-imidazol-4-iloet-1-ylo)-Npropyloamino]tiazol

Związek ten sporządzono sposobem opisanym w przykładzie LlX stosując w etapie A, jako pochodną tiomocznika N-[1-(1-trit^t^1⁽oi^it^;a^col-^z^-iio)et-1-ylo]-N-propylotiomocznik (Związek 87).

Widma magnetycznego rezonansu jądrowego protonu dla tego produktu podano w tabeli 7.

Przykład LXI. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metyk:>-2-{N-[cyklopropylo(1-benzyloimidazol-4-ila)metylo]-N-propyloamino}tiazol

Do 492 mg związku z przykładu LIX, w roztworze w 10 ml dimetyloformamidu, dodano 320 mg węglanu potasu, po czym w temperaturze 0°C powoli dodano 0,12 ml

174 734 chlorku benzylu w roztworze w 1 ml dimetyloformamidu. Pozostawiono do mieszania na 3 godziny w temperaturze 60°C, a następnie na 3 godziny w temperaturze 80°C. Dodano wody, aby utworzył się osad. Wyekstrahowano octanem etylu. Przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem chlorku sodu. Odparowano do sucha i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (2:1 obj./obj.). Wydajność: 67%. Dodano pewną ilość 0,1 n kwasu chlorowodorowego w roztworze w izopropanolu dla utworzenia odpowiadającego dwuchlorowodorku. Temperatura topnienia: 115°C.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo(1-benzylo-imidazol-4-iio)metylo]-N-propyloamino}tiazolu podano w tabeli 7.

Przykład LXII. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo(1-metyloimidazol-4-ilo)metylo]-N-propyloamino}tiazol

Do 856 mg związku z przykładu LIX w roztworze w 10 ml acetonu dodano 570 mg wodorotlenku potasu w proszku. Mieszano przez 5 minut, po czym dodano 0,14 ml jodku metylu. Po 15 minutach w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml dichlorometanu, po czym przemyto wodą i wodą nasyconą chlorkiem sodu. Fazę organiczną osuszono siarczanem sodu, odparowano do sucha, a następnie pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (1:1 obj./obj.).

Tym sposobem rozdzielono 4-(2,4-dichl0rofenylo)-5-metylo-2--{N-[cyklopropylo)-1metyloimidazoM-ilojmetyloj-N-propyłoamono}tiazol i 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2{N-[cyklopropylo(3-metyloimidazol-4-ilo)metylo]-N-propylo-amino}tiazol (37:63). Wydajność: 33%.

Przykład LXIII. 5-bramo-4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-propylo-N-(piryd-4-yloet1- ylo)amino]tiazol

Rozpuszczono 1 g 4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-propylo-N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)aminojtiazolu, związku z przykładu XLII, w 20 ml chlorku metylenu. Dodano 0,15 ml bromu. Mieszano przez noc. Odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości izopropanolu i wytrącono eterem etylowym. Przesączono i przemyto eterem etylowym, po czym rozpuszczono w wodnym 5% roztworze węglanu potasu. Wyekstrahowano octanem etylu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha otrzymując pożądany produkt w postaci oleju. Wydajność: 80%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 5-bromo-4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-propylo-N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)-amino]tiazolu podano w tabeli 7.

Przykład LXIV. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(dicyklopropylometylo)-Npropyloamino]tiazol

Do 1 g N-(dicyklopropylometylo.)-N-propylotiomocznika (Związek 88) w roztworze w 25 ml bezwodnego etanolu, dodano 0,54 ml trietyloaminy, po czym powoli dodano 1 g

2- bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)propan-1-onu (Związek 15). Po 2 godzinach ogrzewania we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin etanolu, odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu i przemyto wodą, aż do całkowitego usunięcia jonów bromu. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (20:1 obj./obj.). Otrzymano oczekiwany produkt w postaci oleju. Wydajność: 88%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 7.

Dla otrzymania odpowiadającego siarczanu dodano do tej zasady pewną ilość odpowiedniego 1m kwasu siarkowego w etanolu. Temperatura topnienia: 140°C.

Przykład LXV. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopentylopropylometylo)-N-propyloamino]tiazol

Związek ten otrzymano według sposobu opisanego w przykładzie LXIV, ale z zastosowaniem jako pochodnej tiomocznika N-(cyklopentylo cyklopropylometylo)-N-propy22

174 734 lotiomocznika (Związek 90). Następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (10:1 obj./obj.). Wydajność: 95%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 7.

Przykład LXVl. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-formylo-2-[N-piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazol

Do kolby o 100 ml wprowadzono 3 ml dimetyloformamidu. Ochłodzono do temperatury -30°C i wkroplono 0,45 ml chlorku oksalilu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym pozostawiono, aby temperatura podniosła się. Wówczas dodano 0,5 g związku z przykładu XLll. Mieszano przez 6 godzin. Pozostawiono do mieszania przez noc. Dodano wody i zalkalizowano 1n roztworem wodorotlenku sodu. Powstały osad odsączono otrzymując żywicę, którą rozpuszczono w minimahnej ilości eteru etylowego i dodano heksanu, aż do otrzymania lekkiego zmętnienia. Pozwolono na wytrącenie się, odsączono i przemyto heksanem otrzymując oczekiwany produkt w postaci pomarańczowych kryształów. Wydajność: 75%. Temperatura topnienia: 114°C.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-formylo-2-N-propylo-N(1-piryd-4-ylo-et-1-ylo)amino]tiazo-u podano w tabeli 7.

Przykład LXVlI. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-hydroksymetylo-2-[N-propylo-N(1-piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazol

Ochłodzono na łaźni lodowej roztwór zawierający 1,1 g związku z przykładu LXVl w 20 ml bezwodnego metanolu i dodano małymi porcjami 0,2 g borowodorku sodu. Pozostawiono do przereagowania w temperaturze otoczenia, po czym odparowano rozpuszczakiik. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu. Odparowano do sucha i pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym. Wytrącono heksanem dla otrzymania oczekiwanego produktu w postaci pomarańczowego proszku. Wydajność: 72%. Temperatura topnienia 113°C.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu dla tego produktu podano w tabeli 7.

Przykład LXVlll. 4-(2,4-dich-orofenylo)-5-metylo-2-[N-propyl-2-e1no-N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)amino]-tiazol

W kolbie z trzema szyjkami o pojemności 100 ml w atmosferze argonu rozpuszczono 2,0 g' 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)-amino] tiazolu (sporządzonego z N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)tiomocznika i 2-bromo-1-(2,4-dichlorofeny-o)propar1-onu (Związek 15) sposobem opisanym w przykładzie XVlll) w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.

Dodano 0,4 g amidku litu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Dodano 0,43 g bromku allilu i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 48 godzin. Odparowano do sucha, następnie dodano 10 ml wodnego 10% roztworu wodorotlenku sodu. Wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha.' Pozostałość oczyszczono stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu (75:25 obj./obj.) i otrzymano oczekiwany produkt w postaci oleju. Wydajność: 20%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 7.

Dla otrzymania szczawianu 4-(2,4-dichlorofery-o)-5-mety-o-2-[N-propyl-2-eno-N(piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazolu 0,4 g zasady rozpuszczono w minimabiej ilości izopropanolu i dodano 0,18 g kwasu szczawiowego rozpuszczonego uprzednio w izopropanolu. Odparowano do sucha i rekrystalizowano najpierw z mieszaniny izopropanolu i eteru etylowego (50:50 obj./obj.), a następnie z izopropanolu. Temperatura topnienia: 150°C.

Przykład LXlX. 4-(4-chloro-2-hydroksyfenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)-amino]tiazol

Utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w ciągu 24 godzin 700 mg 4-(4-chloro-2-metoksyferrylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-1-piryd-4-yloet-1-ylo)amiro]tiazolu, związek z przykładu XXXlX, w roztworze w 30 ml stężonego kwasu bromowodorowego. Odparowano do sucha i pozostałość rozprowadzono w wodzie nasyconej węglanem potasu. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym odparowano rozpuszcza1nik organiczny'. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką i stosując

174 734 jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu (9:1 obj./obj.). Otrzymano oczekiwany produkt w postaci oleju. Wydajność: 67%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu dla związku z tego przykładu podano w tabeli 7.

Przykład LXX. 4-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(1-piryd4-yloet-1-ylo)amino]tiazol

Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XLIV sposobem opisanym w przykładzie LXIX.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 4-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazolu podano w tabeli 7.

Przykłady LXXI do CV. Sposobem opisanym w przykładzie XVIII, stosując odpowiednie pochodne bromoacetonowe i tiomoczniki, otrzymano związki z przykładu LXXI do CV. Charakterystyczne widma tych związków podano w tabeli 7.

Przykład CVI. Związek ten sporządzono z 4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazolu, związku z przykładu IC, sposobem opisanym w przykładzie LXIII. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 7.

Przykład CVII. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-jodo-2-[N-(a-cyklopropylobenzyIo)-Npropyloamino]tiazol

Rozpuszczono 496 mg 5-bromo-4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazolu, w związku z przykładu CVI, w 20 ml eteru etylowego i ochłodzono ten roztwór do temperatury -70°C, po czym powoli dodano 0,8 ml roztworu tert-butylolitu (1,5 n pentanie). Wlano następnie powoli 305 mg jodu w roztworze w 20 ml tetrahydrofuranu. Powoli doprowadzono temperaturę do 0°C hydrolizowano nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i przemyto roztworem tiosiarczanu. Oczyszczano tak jak wskazano w przykładzie XVIII otrzymując oczekiwany produkt.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-jodo2-[-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazolu podano w tabeli 7.

Przykład CVIII. 4-(2-chloro-4-jodofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo) -N-propyloamino] tiazol

Związek ten sporządzono z N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propylotiomocznika (Związek 75) i 2-bromo-1-(2-chloro-4-jodofonylo)propan-1-onu (Związek 18) sposobem opisanym w przykładzie XVIII.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu tego związku podano w tabeli 7.

Przykład CIX. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(2,2-dicyklopropyloet-1-ylo)N-propyloamino]tiazol

Związek ten otrzymano z 2-bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)-propan-1-onu (Związek 15) i N-(2,2-dicyklopropyloet-1-y-o)-N-propylotiomocznika (Związek 115) sposobem opisanym w przykładzie XVIII. Temperatura topnienia: żywica.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszcza1nik CDCI3): 0,0-0,7 ppm, m, 11H; 0,9 ppm, m, 3H; 1,4-1,9 ppm, m, 2H; 2,10 ppm, s, 3H; 3,3-3,5 ppm, m, 4H; 7,1-7,4 ppm, m, 3H.

Przykład CX. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-Npropyloaminojtiazol-izomer (+) i

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cy]dopropylobenzylo)-N-propyloammo]tiazol-izomer (-)

Te dwa izomery 4-(2,4-dichlorofenylo)-S-metylo-2-[N-(G:-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazolu (związek z przykładu XVIII) sporządzono dwoma metodami.

Metoda A. α-cyklopropylobenzylamina

W atmosferze argonu, w temperaturze 50°C przez 4 dni mieszano 100 g cykłopropylofenyloketonu w 2000 ml metanolu z 500 g octanu amonu uprzednio wysuszonego i 50 g cyjanoborowodorku sodu w obecności sita molekularnego 4A. Po ochłodzeniu, odsączono sito molekularne, po czym dodano stężony kwas so1ny w celu doprowadzenia do pH 2. Roztwór odparowano do sucha pod próżnią i pozostałość rozprowadzono w wodzie.

174 734

Fazę wodną przemyto eterem etylowym, następnie zalkalizowano przez dodanie stężonego roztworu wodorotlenku potasu podnosząc pH powyżej 10. Dwukrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono pod próżnią otrzymując a-cyklopropylobenzyloaminę, którą stosowano bez żadnego oczyszczania w etapie następnym. Wydajność: 76%.

Etap B. α-cyklopropylobenzyloamina - izomer (+) i α-cyklopropylobenzyloamina - izomer (-)

Do 275 ml absolutnego etanolu dodano 80,6 g kwasu L-winowego-(+) i doprowadzono do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Wówczas wkroplono 79 g a-cykiopropylobenzyloaminy otrzymanej w poprzednim etapie. Pod koniec dodawania, powoli ochłodzono środowisko reakcji i tym sposobem otrzymano kryształy. Kryształy te krystallzowano 5 krotnie z absolutnego etanolu. Czystość optyczną otrzymanej aminy śledzono następnie za pomocą chromatografii w fazie gazowej z reagentem Moshera. Tym sposobem otrzymano a-cyklopropylobenzyloaminę - izomer (+) w postaci soli winowej o czystości optycznej powyżej 96%. Wydajność: 25%. Temperatura topnienia: 150°C.

[cq 365 = +138,6° (c=0,56% w metanolu)

Izomer (+) α-cyklopropylobenzyloaminy otrzymano z soli po solubilizacji wodą, zalkalizowaniu roztworu, ekstrakcję chlorkiem metylenu, osuszenie nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowanie pod próżnią.

[a]²⁰365 = +159,6° (c=0,99% w metanolu)

Połączono roztwory etanolowe z poprzedniego odszczepienia i odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w wodzie, zalkalizowano, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Przekształcono w sól z kwasem D-winowym-(-) stosując metodę salifikacji i odszczepiania podaną powyżej. Po 4 rekrystalizacjach z etanolu otrzymano sól winową α-cyklopropylobenzyloaminy izomer (-), o czystości optycznej przewyższającej 96%. Wydajność: 20%. Temperatura topnienia: 151°C.

[a]2°365 = - 141,9° (c=0,94% w metanolu)

Etap C. 4((2,4(dichlorofenylυ)-5(mety]o-2-{N-α(Cyklopropylobenzyloammo)tiazo] izomer (-) i

4-(2,4(dichlorofenylo)(5-metylO(2-[(N(α-cyklopropylobenzylo)amino]tiazol-izomer (+)

Postępowano tak jak opisano w przykładzie XV stosując aminę a-cyklopropylobenzyloaminę - izomer (+) w celu otrzymania N-a-cyklopropylobenzylotiomocznika izomer (+). Ten ostatni związek podano następnie reakcji z 2-bromo-1-(2,4)-dich]orofeny( ^propanU-onem (związek 15) sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII i otrzymano 4((2,4-dichlorofenylo)-5-mety]o-2-(N(«-cyklopropylobenzyłoamino)tiazo] - izomer (-). Wydajność całkowita: 62%.

[a]²⁰365 = -72,8° (c=0,82% w metanolu)

4-(2,4(dichlorofenylo)-5(metylo-2([N((α-cyklopropylobenzylo)amino]tiazol - izomer (+) sporządzono sposobem opisanym powyżej stosując jako aminę wyjściową a-cyklopropylobenzyloaminę - izomer (-)

Etap D. Rozpuszczono następnie 1,18 g 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-(N(α( cyklopropylobenzyloaminojtiazol - izomer (-) w 35 ml bezwodnego dimetyloformamidu i dodano w temperaturze 0°C, 145 mg wodorku sodu, a następnie, po zaprzestaniu uwakiiania gazu, 370 mg bromku propylu. Ogrzewano przez 2 godziny i 30 minut w temperaturze 75°C. Odparowano do sucha, hydrolizowano wodą. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Tak otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą nasyconą chlorkiem sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, następnie odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą oczyszczano na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (20:1 obj./obj.).

4((2,4(dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(α-cyklopropylobenzylo)-N-propy]oami( no]tianzol-izomer (-) otrzymano w postaci produktu żywicznego.

[a]2°365 = -641,0° (c=1,0% w metanolu)

174 734

Wychodząc z tej zasady i stosując odpowiednie kwasy w roztworze w etanolu otrzymano następujące sole:

- chlorowodorek: temperatura topnienia 66,5°C [α]2036 = -452° (c=0,62% w metanolu) [q d = -81,9° (c=0,62% w metanolu)

- paratoluenosulfonian·, temperatura topnienia: 72°C

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazol-izomer (+) sporządzono sposobem opisanym powyżej stosując 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)amino]tiazol - izomer (+).

Odpowiadający chlorowodorek sporządzono poddając reakcji 4-(2,4-dichlorofenylo)5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazol - izomer (+) z roztworem kwasu chlorowodorowego w metanolu. Temperatura topnienia: 71°C [«Γ^θ35 = +439,7° (c=0,69% w metanolu) [α]²⁰ϋ = + 78,5° (c=0,69% w metanolu)

Metoda B.

Etap A. α-cyklopropylobenzyloamina - izomer (+) i α-cyklopropylobenzyloamina - izomer (-)

Sporządzono oksym cyklopropylofenyloketonu (E, Z) sposobem opisanym w Org. Synth. Coll. Tom II, str. 70 AH Blatt, J. Willey and Sons Inc. Wyd. N., London, Sydney, Copyright 1943.

Tak otrzymana mieszanina zawierała 76% izomeru E i 24% izomeru Z. Rekrystalizowano kilkakrotnie z metanolu, gdzie następowała izomeryzacja w środowisku kwasu sposobem podanym poniżej.

Rozpuszczono 2 g oksymu cyklopropylofenyloketonu (E, Z) w 20 ml bezwodnego eteru etylowego i nasycono gazowym chlorowodorem. Odsączono wytrącony osad, po czym dodano 50 ml 10% roztworu wodnego K2CO3. Wyekstrahowano ciało stałe chlorkiem metylenu. Przemyto fazę organiczną wodą, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha otrzymując oksym cyklopropylofenyloketonu (E). Czystość 98%.

Dodano 1,61 g tak otrzymanego oksymu w roztworze w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu do roztworu zawierającego 276 mg wodorku sodu w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze otoczenia, dodano 0,75 ml jodku metylu. Po 4 godzinach mieszania przelano środowisko reakcji na lód. Wyekstrahowano octanem etylu, osuszono, odparowano pod próżnią i oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (40:1 obj./obj.). Otrzymano eter metylowy oksymu cyklopropylofenyloketonu (E). Następnie dodano 385 mg izomeru (-) norefedryny w roztworze w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i w temperaturze -30°C 8,6 ml 1m kompleksu borowodoru-tetrahydrofuranu, po czym 300 mg eteru metylowego oksymu cyklopropylofenyloketonu (E) w roztworze w 3 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i 30 minut, po czym w temperaturze 0°C dodano 10 ml 20% wodorotlenku sodu. Doprowadzono do wrzenia w warunkach powrotu skroplin na 1 godzinę 30 minut. Po ochłodzeniu wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono fazę organiczną i odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w nadmiarze metanolu i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym odparowano do sucha i oczyszczano na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu (96:4 obj./obj.).

Tym sposobem otrzymano α-cyklopropylobenzyloaminę - izomer (+) o czystości optycznej powyżej 90%. Wydajność 40%.

α-Cyklopropylobenzyloaminę - izomer (-) otrzymano sposobem opisanym powyżej, ale przy użyciu do redukcji eteru metylowego oksymu cyklopropylofenyloketonu (E), i jako środka chira1nego norefedrynę - izomer (+).

Etapy B i C.

Postępowano następnie tak jak opisano w metodzie A etapy C i D, otrzymując 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo2-[N-(α-cykloproplolbonzylo)-N-propyloamino]ΐiazol-i;B^mer (+) i

174 734

4-(2,4-Oichlor(^tfttn2^1lc)-5-metyl<^t-2-fN-(α-cyklctp^tCPl^lld^t^:n;o^llt)^lN-pr^^tpyl(camin(c]iiczol-izomer (-).

Tabela 7

Przykład	R1	R2	R5	R5	R6	Widmo RMN (Rozpuszczalnik)
1	2	3	4	5	6	7
XVIII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCl3) Zasada 0,40 ppm, m, 1H 0,62, ppm, m 2H 0,76 ppm, m, 4H 1,35 ppm, 1H 1,65 ppm, q, 2H 2,09 ppm, s, 3H 3,16 ppm, m, 2H, 4,62 ppm, d, 1H 7,15-7,30 ppm, m, 5H, 7,37-7,44 ppm, m, 3H
XIX	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 11	(CDCl3) pirosiarczan 0,47-0,94 ppm, m, 4H 0,88 ppm, t, 3H, 1,17 ppm, m, 1H, 1,76 ppm, m, 2h, 2,16 ppm, s, 3H, 3,10-3,29 ppm, dd, 2H, 4,74 ppm, d, 1H, 7,35-7,45 ppm, m, 5H, 8,54 ppm, d,2H
XX	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 12	(CDCl3) zasada 0,40-1,10 ppm, m, 7H, 1,5 ppm, m, 1H, 1,85 ppm, m, 2H, 2,20 ppm, s, 3H, 3,3 ppm, m, 2H, 4,97 ppm, d, 1H, 7,10-8,00 ppm, m, 7H.
XXI	wzór 29	-CH3	-C3 H7	-CH3	wzór 13	(CDCl3) zasada 0,8 ppm, t, 3H, 1,261,74 ppm, m, 5H, 2,15 ppm, s, 3H, 3,17-3,33 ppm, m, 2h, 5,51 ppm, q, 1H, 7,25-7,45 ppm, m, 4H, 8,44-8,58 ppm, m, 2H
XXII	wzór 29	-CH3	-C3H 7	-CH3	wzór 14	(CDCl3) zasada 0,82 ppm, 1, 3H, l, -42-1,74 ppm, m, 5H, 2,16 ppm, s, 3H, 2,54 ppm, a, 3H, 2,98-3,15 ppm, m, 2h, 5,56 ppm, q, 1H, 7,04-7,45 ppm, m, 5H, 8,43 ppm, d, 1H.
XXIII	wzór 29	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 15	(CDCl3) zasada 0,79 ppm, t, 3H, 1,18-1,78 ppm, m. 5H, 2,14 ppm, s, 3H, 3,16-3,32 ppm, m, 2H, 3,90 ppm, s, 3H, 5,44 ppm, q, 1H, 7,16-7,45 ppm, m 4H, 8,21-8,25 ppm, m, 2H
XXIV	wzór 29	-CH3	-C3H 7	-C2H 5	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,80 ppm, t, 3H, 1,04 ppm, t, 3H, 1,04 ppm, t, 3H, l, 48-1,57 ppm, m, 1H, 1,92-2,17 ppm, m, 6H, 2,95-3,11 ppm, m, 2H, 5,40 ppm, t, 1H, 7,27-7,48 ppm, m, 5H, 8,55 ppm, d, 2H
XXV	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 9a	wzór 11	(CDCl3) zasada 0,81 ppm, t, 3H, 0,88 ppm, 4 3H, 1,04-1,47 ppm, m, 3H, 2,16 ppm, s, 3H, 2,44-2,75 ppm, m, 1H, 2,98-3,17 ppm, m, 2H, 5,04 ppm, d, 1H, 7,32-7,49 ppm, m, 5H, 8,56, d, 2H.
XXVI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 44	(CDCl3) zasada 0,3-1,0 ppm, m, 7H, 1,40 ppm, m, 1H, 1,70 ppm, m, 2H, 2,15 ppm, s, 3H, 3,15 ppm, m, 2H, 3,80 ppm, s, 3H, 4,60 ppm, d, 1H, 7,0-7,50 m, 7H

174 734

Tabela 7 (ciąg dalszy),

1	2	3	4	5	6	7
XXVII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 16	(CDCl3) zasada 0,4-1,0 ppm, m, 7H, 1,30 ppm, s, 9H, 1,40 ppm, m, 1H, 1,75 ppm, m, 2H, 2,15 ppm, s, 3H, 3,15 ppm, m, 2H, 4,60 ppm, d, 1H, 7,2-7,45 m, 7H
XXVIII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 17	(CDCl3) zasada 0,25-1,0 ppm, m, 7h, 1,2-1,9 ppm, m, 3H, 2,15 ppm, s, 3H, 3,25 ppm, m, 2H, 4,85 ppm, d, 1H, 6,9-7,5 ppm, m, 6H
XXIX	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 10	wzór 18	(CDCl3) zasada 0,70 ppm, t, 3H, 0,97-1,62 ppm, m., 10H, 2,15 ppm, s, 3H, 2,70-3,24 ppm, m, 3h, 5,18 ppm, d, 1H, 7,21-7,47 ppm, m, 8H
XXX	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 10	wzór 11	(CDCl3) zasada 0,74 ppm, t, 3H, 0,90-1,90 ppm, m, 10H, 2,15 ppm, s, 3H, 2,29-3,20 ppm, m, 3h, 5,27 ppm, d, 1H, 7,23-7,48 ppm, 5H, 8,53 ppm, d, 2H
XXXI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 19	(CDCI3) zasada 0,3-1,1 ppm, m, 7H, 1,4 ppm, m, 1H, 1,75 ppm, m, 2H, 2,2 ppm, s, 3H, 3,25 ppm, 2H, m 4,75 ppm, d, 1H, 6,9-7,6 ppm, m, 7H.
XXXII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 13	(CDCI3) zasada 0,30-0,89 ppm, m, 7H, 1,26-1,76 ppm, m, 3H, 2,13 ppm, 5, 3H, 330 ppm, t, 2H, 4,79 ppm, d, 1h, 7,22-7,45 ppm, m, 3H, 7,57 ppm, d, 1H, 8,47 ppm, d, 1h, 8,54 ppm, s, 1H
XXXIII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 28	(CDCI3) zasada 0,35-1,0 ppm, m, 7h, 1,1-1,8 ppm, m, 3H, 2,1 ppm, s, 3H, 3,25 ppm, m, 2H, 3,7 ppm, s, 3H, 3,8 ppm, s, 3H, 4,55 ppm, d, 1H, 6,45 ppm, s, 1H, 7,1-7,60 ppm, m, 5H
XXXIV	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 27	wzór 25	(CDCI3) zasada 0,6-1,8 ppm, m, 14H, 2,15 ppm, s, 3H, 3,05 ppm, m, 2H, 5,05 d, 1H, 7,1-7,5 ppm, m, 7H
XXXV	wzór 29	-CH3	-C3H 7	wzór 8	wzór 34	(CDCI3) zasada 0,35-0,92 ppm, m, 4h, 0,85 ppm, t, 3H, 1,56-1,81 ppm, m 3H, 2,12 ppm, s, 3H, 3,29-3,54 ppm, m, 2H, 4,68 ppm d, 1H, 7,107,68 ppm, m, 6H, 8,58 ppm, d, 1H.
XXXVI	wzór 29	-CH3	-C 3H 7	wzór 18	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,62 ppm, 13H, 0,81-1,67 ppm, m, 2H, 2,19 ppm, s, 3H, 3,26 ppm, m, 2H, 6,75 ppm, s, 1H, 7,13-7,43 ppm, m, 10H, 8,58 ppm, ł, 2H
XXXVII	wzór 29	-CH3	wzór 36	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,00-0,20 ppm, m, 2H, 0,42-0,52 ppm, m, 2H, 1,03-1,10 ppm, m, 1H, 1,67 ppm, d 3H, 3,10 ppm, dd, 2H, 5,54 ppm, 1H, 7,237,34 ppm, m, 4H, 7,45 ppm, d, 1H, 8,55, d 1H.

174 734

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
XXXVIII	wzór 45	-CH3	-C3H7	CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,87 ppm, t, 3H, 1,55-1,75 ppm, m, 3H+2H, 2,51 ppm, s, 3H, 3,05-3,20 ppm, m, 2H, 5,61 ppm, q, 1h, 7,20-7,50 ppm, m, 4H, 7,70-7,90 ppm, m, 4H, 8,03 ppm, s, 1H, 8,59 ppm, d, 2H
XXXIX	wzór 46	-CH3	-C3H 7	-CH3	wzór 11	(DMSO-d6) szczawian 0,89 ppm, 1, 3H, 1,50-1,70 ppm, m, 2H+3H, 2,13 ppm, s, 3H, 3,20-3,35 ppm, m, 2H, 3,86 ppm, a, 3H, 5,50 ppm, q, 1H, 7,10 ppm, dd, 1H, 7,21 ppm, d, 1H, 7,33 ppm, d, 1H, 7,45 ppm, d, 2H, 8,63 ppm, d, 2H
XL	wzór 47	-CH3	-C3H 7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,85 ppm, 1,3H, 1,50-1,70 ppm, m, 3H+2H, 2,17 ppm, S 3H, 2,19 ppm, s, 3H, 2,33 ppm, s, 3H, 2,90-3,05 ppm, m, 2H 5,50-5,70 ppm, q, 1H, 7,00-7,15 ppm, m, 2H, 7,17 ppm, d, 1H, 7,25 ppm, d, 2H, 8,55 ppm, d, 2H
XLI	wzór 48	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,84 ppm, 1, 3H, 1,51,7 ppm, m, 3H+2H, 2,15 ppm, s, 3H, 2,19 ppm, s, 3H, 3,0-3,3 ppm, m, 2H, 5,60 ppm, q, 1H, 7,1-7,4 ppm, m, 5H, 8,55 ppm, 2H
XLII	wzór 29	H	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,87 ppm, 1, 3H, l, 59-1,71 ppm, m, 3H+2H, 3,10-3,23 ppm, m, 2H, 5,65 ppm, q, 1H, 7,14 ppm, s, 1H, 7,23-7,30 ppm, m, 3H, 7,43 ppm, d, 1H, 7,88 ppm, d, 1H, 8,57 ppm, d, 2H
XLIII	wzór 49	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,83 ppm, i, 3H, l, 50-1,70 ppm, m, 3H+2H, 2,17 ppm, s, 3H, 2,35 ppm, s, 3H, 3,0-3,3 ppm, m, 2H, 5,7 ppm, q, 1H, 7,09 ppm, d, 1H, 7,35-7,40 ppm, m, 4H, 8,55 ppm, d, 1H, 7,35-7,40 ppm, m, 4H, 8,55 ppm, d,2H
XLIV	wzór 50	-CH3	-C3H 7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,83 ppm, t, 3H, l, 50-1,76 ppm, m, 3H+2H, 2,17 ppm, s, 3H, 3,0-3,1 ppm, m, 2H, 3,81 ppm, a, 3H, 5,68 ppm, q, 1H, 6,64 ppm, dd, 1H, 6,98 ppm, d, 1H, 7,20-7,30 ppm, m, 3H, 8,57 ppm, m 2H.
XLV	wzór 51	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,91 ppm, 1,3H, l, 61-1,67 ppm, m, 3H+2H, 2,37 ppm, s, 3H, 2,42 ppm, s, 3H, 3,03-3,12 ppm, m, 2H, 5,66 ppm, q, 1H, 7,20 ppm, d, 2H, 7,28 ppm, d, 2H, 7,50 ppm, d, 2H, 7,56 ppm, d, 2H.

174 734

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
XLVI	wzór 28	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCl3) zasada 0,83 ppm, t, 3H, 1,58-1,75 ppm, m, 3H+2H, 2,15 ppm, a, 3H, 3,23-3,45 ppm, m, 2H, 3,90 ppm, s, 3H, 3,99 ppm, a, 3H, 5.55 ppm, ą, 1H, 6,52 ppm, 2s, 2H, 7,27 ppm, d, 2H, 6,57 ppm, s, 1H, 8.56 ppm, d, 2H
XLVII	wzór 44	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCl3) zasada 0,85 ppm, t, 3H, 1,50-1,60 ppm, m, 5H, 2,41 ppm, s, 3H, 3,08 ppm, m, 2H, 3,83 ppm, s, 3H, 5,67 ppm, q, 1H, 7,25 ppm, m, 4H, 7,90 ppm, m, 4H
XLVIII	wzór 25	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,85 ppm, t, 3H, 1,56-1,66 ppm, m, 3H+2H, 2,41 ppm, s, 3H, 3,04-3,17 ppm, m, 2H, 5,62 ppm, q, 1H, 7,27-7,38 ppm, m, 4H, 7,55 ppm, d, 2H, 8,58 ppm, d, 2H
XLIX	wzór 29	-CH3	-C3H 7	-CH3	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,77 ppm, 1,3H, 1,22-1,66 ppm, m, 5H, 2,16 ppm, a, 3H, 2,90-3,14 ppm, m, 2H, 5,57 ppm, q, 1H, 7,20-7,47 ppm, m, 8H
L	wzór 29	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(DMSO-dć) szczawian 0,92 ppm, 1, 3H, 1,72 ppm, m, 2H, 1,74 ppm, d, 3H, 2,16 ppm, a, 3H, 3,22 ppm, 1, 2H, 5,68 ppm, q, 1H, 7,23 ppm, m, 2H, 7,41 ppm, s, 1H, 7,77 ppm, d, 2H, 8,79 ppm, d, 2H
LI	wzór 61	H	-C3H7	-CH3	wzór 11	(DMSO-dć) fumaran 0,83 ppm, 1, 3H, 1,63 ppm, m, 5H, 1,99 ppm, s, 6H, 2,24 ppm, a, 3H, 3,25 ppm, t 2H, 5,36 ppm, q, 1H, 6,51 ppm, s, 1H, 6,64 ppm, s, 2H, ( ) 6,84 ppm, s, 2H, 730 ppm, d, 2H, 8,52 ppm, d, 2H,
LII	wzór 61	H	-C3H7	-CH3	wzór 20	(DMSO-dó) zasada 1,0 ppm, 1, 3H, l, 6 ppm, m, 2H, 1,8 ppm, d, 3H, 2,2 ppm, s, 6H, 2,4 ppm, s, 3H, 3,4 ppm, m, 2H, 5,5 ppm, q, 1H, 6,6 ppm, s, 1H, 7,0 ppm, s, 2H, 7,5 ppm, m, 1H, 7,9 ppm, m, 1H, 8,65 ppm, m, 2H
LIII	wzór 29	-CH3	wzór 60	-CH3	wzór 11	(DMSO-d6) szczawian 0,84 ppm, m, 6h, 1,64 ppm, d, 3H, 2,0 ppm, m, 1H, 2,11 ppm, s, 3H, 3,12 ppm, 1, 2H, 5,29 ppm, ą, 1H, 7,42 ppm, m, 4H, 7,68 ppm, s, 1H, 8,56 ppm, m, 2H
LIV	wzór 61	H	-CH3	-CH3	wzór 21	(DMSO-d6) zasada 1,50 ppm, d, 3H, 2,1 ppm, s, 6H, 2,3 ppm, a, 3H, 2,43 ppm, a, 3H, 2,7 ppm, s, 3H, 5,7 ppm, q, 1H, 6,55 ppm, s, 1H, 6,9 ppm, a, 2H, 7,3 ppm, m, 1H, 7,85 ppm, d, 1H, 8,42 ppm, d, 1H,
LV	wzór 61	H	-C2H5	-CH3	wzór 11	(DMSO-d6) zasada 1,20 ppm, 1, 3H, 1,75 ppm, d, 3H, 2,15 ppm, s, 6H, 2,3 ppm, s, 3H, 3,5 ppm, m, 2H, 5,5 ppm, q, 2H, 6,65 ppm, s, 1H, 7,0 ppm, s 2H, 7,4 ppm, m, 2H, 8,6 ppm, m, 2H

174 734

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
LVI	wzór 61	H	wzór 8	-CH3	wzór 20	(DMSO-dó) chlorowodorek 1,10 ppm, m, 4H, 1,90 ppm, d, 3H, 2,00 ppm, s, 6H, 2,3 ppm, &, 3H, 3,0 ppm, m, 1H, 5,6 ppm, q, 1H, 6,90 ppm, s, 1H, 7,0 ppm, s, 2H, 8,2 ppm, m, 1H, 8,6 ppm, m, 1H, 8,9 ppm, m, 2H
LVII	wzór 52	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCb) zasada 0,88 ppm, t, 3H, 1,50-1,75 ppm, m, 5H, 2,19 ppm, s, 3H, 3,10-3,25 ppm, m, 2H, 5,87 ppm, q, 1H, 7,25-7,55 ppm, m, 6H, 7,807,90 ppm, m, 3H, 8,59 ppm, d, 2H
LVIII	wzór 29	-CH3	wzór 36	-CH3	wzór 18	(CDCb), zasada 0,31-1,22 ppm, m, 5h, 1,67 ppm, d, 3H, 2,16 ppm, s, 3H, 2,84-3,28 ppm, m, 2H 5,47 ppm, q, 1H, 7,21-7,49 ppm, m, 8H.
LIX	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 53	(CDCl3) zasada 0,33-0,93 ppm, m 7H, 1,40-1,83 ppm, m, 3H, 2,16 ppm, s, 3H, 3,22-3,37 ppm, m, 2H, 4,33 ppm, d, 1H, 7,27-7,31 ppm, m, 4H, 7,50 ppm, s, 1H.
LX	wzór 29	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 53	(CDCl3) zasada 0,84 ppm, t, 3H, 1,44-1,81 ppm, m, 5H, 2,16 ppm, s, 3H, 3,15 ppm, t, 2H, 5,40 ppm, q, 1H, 7,21-7,38 ppm, m, 4H, 7,50 ppm, s, 1H.
LXI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 54	(CDCl3) zasada 0,31-0,92 ppm, m, 7H, 1,41-1,83 ppm, m, 3H, 2,10 ppm, Ł 3H, 3,22-3,50 ppm, m, 2h, 4,50. ppm, d 1H, 5,04 ppm, s, 2H, 6,87 ppm, s 1H, 7,10-7,46 ppm, m, 9H
LXII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 55	(CDCI3) zasada 0,33/0,95 ppm, m, 7H, 1,39 ppm, m, 3H, 2,11 ppm, s 3H, 3,10-3,57 ppm, m, 2h, 3,62 ppm, s, 3H, 4,46 ppm, d, 1H, 6,85 ppm, s, 1H, 7,19-7,44 ppm, m, 5H.
LXIII	wzór 29	Br	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCl3) zasada 0,84 ppm, t, 3H, 1,54-1,66 ppm, m., 5H, 3,03-3,13 ppm, m, 2H, 5,61 ppm, q, 1H, 7,247,40 ppm, m 4H, 7,47 ppm, d, 1H, 8,57 ppm, d, 2H.
LXIV	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 8	(CDCI3) zasada 0,30-0,72 ppm, m, 8H, 0,89-1,26 ppm, m., 5H, 1,84 ppm, m, 2H, 2,12 ppm, s, 3H, 3,11 ppm, t, 1H, 3,38 ppm, t, 2H, 7,28-7,45 ppm, m,3H.
LXV	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 10	(CDCl3) zasada 0,27-0,78 ppm, m, 4H, 0,93 ppm, i,3H, 1,29-2,01 ppm, m, 12H, 2,11 ppm, s, 3H, 3,00-3,47 ppm, m, 3H, 7,18-7,43 ppm, m, 3H.
LXVI	wzór 29	-CHO	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCl3) zasada 0,87 ppm, t, 3H, 1,54-1,72 ppm, m, 5H, 3,11-3,26 ppm, m, 2H, 5,82 ppm, s, 1H, 7,24 ppm, d, 2H, 7,32-7,42 ppm, m, 2H, 7,52 ppm, dd, 1H, 8,60 ppm, d, 2H, 9,42 ppm, s 1H.

174 734

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
LXVII	wzór 29	-CH2OH	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,84 ppm, t, 3H, l, 55-1,75 ppm, m, 5H, 2,26 ppm, &, 1H, 3,05-3,16 ppm, m, 2H, 4,33 ppm, S, 2H, 5,68 ppm, q, 1H, 7,24-7,34 ppm, m, 4H, 7,45 ppm, s 1H, 8,52 ppm, d, 2H
LXVIII	wzór 29	-CH3	-CH2- CH=CH2	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 1,52-1,56 ppm, d, 3h, 2,07 ppm, a, 3H, 3,69-3,73 ppm, m, 2h, 5,05-5,17 ppm, m, 2H, 5,615,70 ppm, m, 2H, 7,14-7,37 ppm, m, 5H, 8,46-8,49 ppm, m, 2H
LXIX	wzór 56	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,88 ppm, 1, 3H, 1,50-1,70 ppm, m, 5H, 2,56 ppm, s, 3H, 3,00-3,35 ppm, m, 2H, 5,23 ppm, q, 1H, 6,83 ppm, dd., 1H, 6,94 ppm, d, 1H, 7,21 ppm, d, 2H, 7,33 ppm, d, 1H, 8,58 ppm, d, 2H.
LXX	wzór 57	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 11	(CDCI3) zasada 0,87 ppm, 1, 3H, 1,65-1,68 ppm, m, 5H, 2,14 ppm, s, 3H, 3,16-3,18 ppm, m, 2H, 5,50 ppm, q, 1H, 6,60 ppm, dd, 1H, 6,75 ppm, s, 1H, 7,07 ppm, d, 2H, 7,30 ppm, d, 1H, 8,54 ppm, dd, 2H.
LXXI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 20	(CDCI3) zasada 0,42 ppm, m, 1H, 0,65 ppm, m, 2H, 0,82 ppm, m, 4H, 1,35 ppm, m, 1H, 1,68 ppm, m, 2H, 2,11 ppm, s, 3H, 3,22 ppm, m, 2H, 4,74 ppm, d, 1H, 7,08-7,24 ppm, m, 3H, 7,37 ppm, d, 1H, 8,45 ppm, d, 1H, 8,76 ppm, d, 1H.
LXXII	wzór 50	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 8	(CDCI3) zasada 0,3-0,7 ppm, m, 8H, 0,8-1,2 ppm, m, 5H, 2,11 ppm, s, 3H, 3,13 ppm, t, 1H, 3,36 ppm, m, 2H, 3,79 ppm, s, 3H, 6,7-7,0 ppm, m, 2H, 7,28 ppm, d, 1H
lXxiii	wzór 49	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 8	(CDCI3) zasada 0,3-0,7 ppm, m, 8H, 0,9-1,25 ppm, m, 5H, 1,7-2,0 ppm, m, 2H, 2,12 ppm, s, 3H, 2,33 ppm, s, 3H, 3,14 ppm, 1,1H, 3,37 ppm, m, 2H, 7,0-7,3 ppm, m, 3H
LXXIV	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 22	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,75 ppm, m, 3H, 1.2- 2,1 ppm, m, 8H, 2,06 ppm, s, 3H, 2,8-3,2 ppm, m, 3H, 5,53 ppm, d, 1H, 7.2- 7,5 ppm, m, 8H
LXXV	wzór 50	-CH3	-C3H7	wzór 22	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,75 ppm, m, 3H, 1,3-2,1 ppm, m, 8H, 2,16 ppm, s, 3H, 2,8-3,2 ppm, m, 3H, 3,80 ppm, s, 3H, 5,65 ppm, d, 1H, 6,8-7,4 ppm, m, 8H
LXXVI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 29	(CDCI3) zasada 0,3-1,0 ppm, m, 7H, 1,2-1,8 ppm, m, 3H, 2,13 ppm, s, 3H, 3,25 ppm, m, 2H, 4,82 ppm, d, 1H, 7,1-7,7 ppm, m, 6H
LXXVII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 24	(CDCI3) zasada 0,3-1,0 ppm, m, 7H, 1,2-1,8 ppm, m, 3H, 2,15 ppm, s, 3H, 3,20 ppm, m, 2H, 4,67 ppm, d, 1H, 7,1-7,7 ppm, m, 7H.

174 734

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
LXXVIII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 30	(CDCI3) zasada 0,35-1,0 ppm, m, 7h, 1,2-1,9 ppm, m, 3H, 2,18 ppm, s, 3H, 3,2 ppm, m, 2H, 3,85 ppm, s, 3H, 3,90 ppm, s, 3H, 4,66 ppm, d, 1H, 6,75-7,5 ppm, m, 6H
LXXIX	wzór 58	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,4-1,1 ppm, m, 7H, 1,3-1,9 ppm, m, 3H, 2,25 ppm, s, 3H, 3,36 ppm, m, 2H, 3,88 ppm, s, 3H, 4,85 ppm, d, 1H, 6,95-7,8 ppm, m, 8H.
LXXX	wzór 50	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,54 ppm, m, 1H, 0,7-1 ppm, m, 6H, 1,5 ppm, m, 1H, 1.84 ppm, m, 2H, 2,25 ppm, s, 3H, 3,31 ppm, q, 2H, 3,82 ppm, s, 3H, 4.84 ppm, d, 1H, 6,90 ppm, m, 1H 7,07 ppm, m, 1H, 7,37 ppm, m, 4H, 7,60 ppm, m, 2H,
LXXXI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 25	(CDCI3) zasada 0,3-1,0 ppm, m, 7H, 1,1-1,8 ppm, m, 3H, 2,13 ppm, s, 3H, 3,15 ppm, m, 2H, 4,70 ppm, d, 1H, 77,5 ppm, m, 7H
LXXXII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 31	(CDCI3) zasada 0,3-0,95 ppm, m, 7H, 1,1-1,9 ppm, m, 3H, 2,13 ppm, s, 3H, 232 ppm, s, 3H, 3,15 ppm, m, 2H, 4,62 ppm, d, 1H, 6,85-7,5 ppm, m, 7H
LXXXIII	wzór 48	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,3-0,95 ppm, m, 7H, 1,15-1,8 ppm, m, 3H, 2,16 ppm, & 3H, 2,27 ppm, s, 3H, 3,15 ppm, m, 2H, 4,68 ppm, d, 1H, 7,0-7,5 ppm, m, 8H
LXXXIV	wzór 49	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,3-1,0 ppm, m 7H, 1,1-1,8 ppm, m, 3H, 2,18 ppm, s, 3H, 2,34 ppm, s, 3H, 3,1 ppm, m, 2H, 4,73 ppm, d, 1H, 6,9-7,5 ppm, m, 8H
LXXXV	wzór 29	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 26	(CDCI3) zasada 0,86 ppm, m, 3H, 1,5-1,7 ppm, m, 5H, 2,16 ppm, s, 3H, 3,0-3,2 ppm, m, 2H, 5,63 ppm, q, 1H, 7,1-7,4 ppm, m, 5H, 8,31 ppm, d, 1H
LXXXVI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 14	(CDCI3) zasada 0,5-0,9 ppm, m, 7H, 1,3-1,4 ppm, m, 1H, 1,6-1,8 ppm, m, 2H, 2,16 ppm, s 3H, 2,54 ppm, 5, 3H, 3,1-3,3 ppm, m, 2H, 4,68 ppm, d, 1H, 7,20 ppm, d, 1H, 7,43 ppm, s 1H, 8,41 ppm, d, 1H
LXXXVI	wzór 29	-CH3	-C3H7	-CH3	wzór 8	(CDCI3) zasada 0,3-0,5 ppm, m, 4H, 0,95 ppm, m, 4H, 1,29 ppm, d, 3H, 1,79 ppm, m, 2H, 2,13 ppm, s, 3H, 3,273,52 ppm, m, 3H, 7,2-7,5 ppm, m, 3H,
LXXXVII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 22	(CDCI3) zasada 0,2-1,0 ppm, m, 8H, 1.5- 2,1 ppm, m, 8H, 2,18 ppm, s, 3H, 2.5- 2,8 ppm, m, 1H, 3,1-3,4 ppm, m, 3H, 7,1-7,4 ppm, m, 3H
LXXXIX	wzór 29	-CH3	-C3H7	-CH2- CH2- CH=CH2	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,73 ppm, m, 3H, 1,45 ppm, m, 2H, 2,15 ppm, m 7H, 3,03 ppm, m, 2H, 4,93-5,10 ppm, m, 2H, 5,42 ppm, t, 1H, 5,80 ppm, m, 1H, 7,21-7,45 ppm, m,8H.

174 734

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
XC	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 36	wzór 18	(CDCl3) zasada 0,15 ppm, m, 2H, 0,40 ppm, m, 2H, 0,71 ppm, m, 4H, 1,45 ppm, m, 2H, 1,92 ppm, m., 2H, 2,12 ppm, a, 3H, 3,06 ppm, m, 2H, 5,33 ppm, t, 1H, 7,15-7,43 ppm, m, 8H.
XCI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 35	wzór 35	(CDCl3) zasada 0,3-0,5 ppm, m, 4H, 0,5-0,7 ppm, m, 4H, 0,89 ppm, m, 3H, 1,21 ppm, a 6H, 2,7-2,9 ppm, m., 2H, 2,13 ppm, a, 3H, 3,3-3,5 ppm, m, 3H, 7,2-7,4 ppm, m, 3H.
XCII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 25	wzór 8	(CDCl3) zasada 0,1-0,15 ppm, m, 2h, 0,25-0,6 ppm, m, 2H, 0,9 ppm, m, 3H, 1,1-1,3 ppm, m, 1H, 1,7-1,85 ppm, m, 2H, 2,14 ppm, a, 3H, 2,9-3,4 ppm, m, 5H, 7,1-7,6 ppm, m, 8H.
XCIII	wzór 37	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 8	(CDCI3) zasada 0,4-0,5 ppm, m, 8 H, 0,9-1,2 ppm, m, 5H, 1,7-1,9 ppm, m, 2H, 2,37 ppm, s, 3H, 3,04 ppm, t, 1H, 3,40 ppm, m, 2H, 3,82 ppm, a, 3H, 6,91 ppm, d, 2H, 7,54 ppm, d, 2H.
XCIV	wzór 25	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 8	(CDCl3) zasada 0,2-0,8 ppm, m, 8H, 0,98 ppm, t, 3H, 1 ppm, m, 2H, 1,85 ppm, q, 2H, 2,37 ppm, s, 3H, 3,0 ppm, t, 1H, 2,4 ppm, m, 2H, 7,24-7,6 ppm, m, 4H.
XCV	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 40	wzór 18	(CDCl3) zasada 0,71 ppm, t, 3H, 1,0 ppm, m, 1H, 1,18 ppm, s, 9H, 1,70 ppm, m, 1H, 2,17 ppm, a 3H, 3,40 ppm, m, 2H, 5,28 ppm, s, 1H, 7,247,56 ppm, m, 8H.
XCVI	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 35	(CDCl3) zasada 0,3-0,9 ppm, m 9H, 0,95 ppm, t, 3H, 1,10 ppm, s, 3H, 1,80 ppm, m, 2H, 2,13 ppm, s, 3H, 3,5 ppm, m, 3H, 7,4 ppm, m, 3H
XCVII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 22	wzór 22	(CDCl3) zasada 0,9 ppm, t, 3H, 1,9 ppm, m, 16H, 2,1 ppm, t, 2H, 2,13 ppm, t, 3H, 3,2 ppm, m, 2H, 4,0 ppm, t, 1H, 7,5 ppm, m, 3H.
XCVIII	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 36	wzór 8	(CDCI3) zasada 0,02-1,0 ppm, m, 11H, 1,3-2,1 ppm, m, 7H, 2,12 ppm, s, 3H, 3,1-3,4 ppm, m, 3H, 7,1-7,4 ppm, m, 3H.
XCIX	wzór 29	H	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,3-1 ppm, m, 7H, 1,2-1,9 ppm, m, 3H, 3,25 ppm, m, 2H, 4,73 ppm, d, 1H, 7-7,6 ppm, m, 8H, 7,95 ppm, m, 1H.
c	wzór 29	-CH3	wzór 18	wzór 8	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,3-1,3 ppm, m., 5h, 2,04 ppm, s, 3H, 5,2 ppm, d, 1H, 7,0-7,5 ppm, m, 13H.
CI	wzór 29	-CH3	wzór 18	wzór 8	wzór 8	(CDCI3) zasada 0,3-0,9 ppm, m, 10H, 1,99 ppm, s, 3H, 3,6 ppm, t, 1H, 7,43 ppm, m, 8H,

174 734

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
CII	wzór 39	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 8	(CDCI3) zasada 0,5-0,8 ppm, m, 8 H, 1,05 ppm, i, 3H, 1,6-1,9 ppm, m, 4H, 2,06 ppm, s, 3H, 3,67 ppm, m, 3H, 7,2-7,8 ppm, m, 3H,
CIII	wzór 39	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCI3) chlorowodorek 0,6-0,9 ppm, m, 7H, 1,1-1,8 ppm, m, 3H, 2,09 ppm, a, 3H, 3,6 ppm, m, 2H, 4,9 ppm, m, 1H, 7,6 ppm, m, 7H, 7,81 ppm, m, 1H.
CIV	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 33	(CDCl3) zasada 0,3-1 ppm, m, 7H, 1,2-1,9 ppm, m, 3H, 2,15 ppm, s, 3H, 3,2 ppm, m, 2H, 4,68 ppm, d, 1H, 7,15-7,8 ppm, m, 7H,
CV	wzór 29	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 32	(CDCl3) zasada 0,3-0,9 ppm, m, 7H, 1,1-1,8 ppm, m, 3H, 2,13 ppm, s, 3H, 2,44 ppm, s, 3H, 3,1 -ppm, m, 2H, 4,66 ppm, d, 1H, 7-7,4 ppm, m, 7H,
CVI	wzór 29	Br	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCl3) zasada 0,6-1,1 ppm, m, 7H, l, 3-2,0 ppm, m, 3H, 3,25 ppm, m, 2H, 4,81 ppm, d, 1H, 7,2-7,65 ppm, m, 8 H,
CVII	wzór , 29	J	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCl3) zasada 0,5-1,1 ppm, m, 7H, 1,3-2,0 ppm, m, 3H, 3,32 ppm, m, 2H, 4,80 ppm, d, 1H, 7,2-7,7 ppm, m, 8 H,
CVIII	wzór 59	-CH3	-C3H7	wzór 8	wzór 18	(CDCI3) zasada 0,4-1,1 ppm, m, 7H, 1,3-1,95 ppm, m, 3H, 2,19 ppm, s, 3H, 3,25 ppm, m, 2H, 4,75 ppm, d, 1H, 7,1-7,9 ppm, m, 8H,

174 734

x_s Y Z

WZÓR B WZÓR A1 WZÓR A2 r₂

R<

S_N

^R3 R4 (CH₂)_m-ę-(CH₂)_n-R₆

Wzór 1a

R_2x^S^N^xT

Χί (^CH2>m<-(CH₂)_n-R'₆ ^R1 R5

Wzór 1'

174 734

R‘2 Hal

RP O Wzór 2

X h₂n (CH₂)_m-ę-(CH₂)_n-R'₆ ^r5

Wzór 3

/^R3

C<H ę-^R6 ^Rs

Wzór 4

Hal-R₃ Wzór 5

174 734 .R’c

Z'

W-C-NH

II

O

C-N

R, (CH₂)_m-ę-(CH₂)_n-R’₆

R_c

WZÓR 6 r;

R,

HM (CH₂Vę-(CH₂)n-R’6 ^R5

WZÓR 7

R,

H₂N-(CH₂)_m-C- (CH₂)_n ^R 6

Rc

WZÓR 7 a

174 734

WZÓR 8

WZÓR 9

WZÓR 9a

WZÓR 10

174 734

WZÓR 11 WZÓR 12

WZÓR 13 WZÓR 1

OCH₃

WZÓR 15

WZÓR 16

174 734

WZÓR 17 WZÓR 18

WZÓR 19

A^^CH3

WZÓR 20

WZÓR 21

WZÓR 22

174 734

Br

WZÓR 23 WZÓR 2k

CL

WZÓR 25 WZÓR 26

OCH₃

WZÓR 27

WZÓR 28

Cl

WZÓR 29

SCH₃

WZÓR 32

WZÓR 33

WZÓR 34

174 734

^c„3	l ch9 A
WZÓR 35	WZÓR 36

och₃

WZÓR 38

174 734

X/Br

Br

WZÓR 39

H^C—C—CHo

I ch₃

HN

-^R3 •ch-r₆

Rr

WZÓR 40

WZÓR 41 h₂n , ^^R3 C—N

CH₂-CH- Rg Rr

WZÓR 42

174 734 ,©3 fU S N

WZÓR 43

OCH

WZ ÓR 44

WZÓR · 45

CH₃

WZÓR 46

WZÓR 47

174 734

WZÓR 48

CH₃

WZÓR 49

Cl

OCH₃

WZÓR 50

WZÓR 51

r-N

NH

WZÓR 52

WZÓR 53

174 734

CH, I ^J r-N

I 7 /-N

WZÓR 54

WZÓR 55

OH

Cl

WZÓR 56

WZÓR 57

OCH·

Cl

Cl

WZÓR 58

WZÓR 59

174 734

Etap A

C-Rg +

H r’₃-nh₂

R3-N = CH-R'g

Etap B

R₅- Li

R’₃-N = CH-Rg -^-

WZÓR 7 (m,n = 0)

SCHEMAT —ch₂-X

CH₃ WZÓR 61

WZ0R 60

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne tiazolu o wzorze 1, w którym - R1 oznacza rodnik o wzorze A1 lub A2, w których to wzorach X, Y i Z, takie same-iub różne, oznaczają atom wodoru, chlorowca, rodnik alkoksylowy o 1 - 5 atomach C, alkilowy o 1 - 5 atomach C, hydroksylowy, cyjanowy, nitro, trifluorometylowy lub aryloalkilowy o 7 - 9 atomach C,

   - R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, hydroksymetylowy lub formylowy,

   - R3 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, alkenylowy o 2 - 6 atomach C, cykloalkilowy o 4 - 8 atomach C lub rodnik fenylowy,

   - R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 6 atomach C lub cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu,

   - R 5 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C i o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodnik alkenylowy o 2 - 6 atomach C lub rodnik o wzorze B, w którym p oznacza 0,1,2 lub 3.

   - Ró oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy, pirolilowy, tienylowy lub furylowy (ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca, przez rodniki alkoksylowe o 1 - 5 atomach C, przez rodniki alkilowe o 1 - 5 atomach C, przez rodniki hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe, trifluorometylowe, metylotio lub przez rodniki o wzorze B) lub Ró oznacza rodnik cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C,

   -min, takie same lub różne, oznaczają 0 lub 1, oraz ich stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. 2. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:

   - R1 oznacza rodnik o wzorze A1,

   - R2 oznacza atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C,

   - R 3 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C lub alkenylowy o 2 - 6 atomach C,

   - R 5 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C lub rodnik cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz

   - R 4, Ró, m i n mają znaczenie jak we wzorze 1, według zastrz. 1 oraz ich stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
3. 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 przedstawione wzorem 1a, w którym:

   - Y i Z mają znaczenie jak we wzorze 1 według zastrz. 1,

   - R 5 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C lub cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami 'alldiowymi o 1 - 5 atomach C albo rodnik cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym,

   - Ró oznacza rodnik fenylowy lub rodnik pirydylowy (ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, rodnikami alkoksylowymi o 1 - 5 atomach C, rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, rodnikami hydroksylowymi, cyjanowymi, nitrowymi, trifluorometylowymi lub metylotio), dalej Ró oznacza rodnik imidazolilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1 - 5 atomach C lub rodnik cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, oraz ich stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
4. 4. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopropylopiryd-4-ylometylo)-N-propyloamino]tiazol o wzorze 1 według zastrz. 1 i jego sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

   174 734
5. 5.4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyldopropylobenzylo)-N-propyloammo]tiazol o wzorze 1 według zastrz. 1 i jego sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
6. 6. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(dicyklopropylometylo)-N-propyloamino]tiazol, o wzorze 1 według zastrz. 1 i jego sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
7. 7. 4-(2,4-dichloro('enylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopentylocyklopropylo/metylo)-N-propyloamino]tiazol o wzorze 1 według zastrz. 1 i jego sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
8. 8. 4-(2-chloro-4-metylofenylo)-5-metylo-2-[N-(dicyklopropylometylo)-N-propylo]tiazol o wzorze 1 według zastrz. 1 i jego sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
9. 9. Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o wzorze 1, w którym:

   Ri oznacza rodnik o wzorze Ai lub A2, w których to wzorach X, Y i Z, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, chlorowca, rodnik alkoksylowy o 1 - 5 atomach C, alkilowy o 1 - 5 atomach C, hydroksylowy, cyjanowy, nitro, trifluorometylowy lub aryloalkilowy o 7 - 9 atomach C,

   R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, hydroksymetylowy lub formylowy,

   R3 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, alkenylowy o 2 - 6 atomach C, cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C lub rodnik fenylowy,

   R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 6 atomach C lub cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu,

   R5 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4 - 8 atomach C i o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodnik alkenylowy o 2 - 6 atomach C lub rodnik o wzorze B, w którym p oznacza 0,1, 2 lub 3,

   Rć oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy, pirolilowy, tienylowy lub furylowy (ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca, przez rodniki alkoksylowe o 1 - 5 atomach C, przez rodniki alkilowe o 1 - 5 atomach C, przez rodniki hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe, trifluorometylowe, metylotio lub przez rodniki o wzorze B) lub Rć oznacza rodnik cykloalkilowy o 3 - 8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 - 5 atomach C, m i n, takie same lub różne, oznaczają 0 lub 1, oraz ich stereoizomerów i soli addycyjnych z kwasem nieorganicznym lub organicznym, znamienny tym, że:

   a) karbonylowaną, alfa-chlorowcowaną pochodną o wzorze 2, w której R1 ma znaczenie jak we wzorze 1 jak podano powyżej i R 2'oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 5 atomach C, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z tiomocznikiem o wzorze 3, w którym R4, R 5, m i n mają znaczenie jak we wzorze 1 powyżej, a Rć' ma znaczenie takie jak Rć we wzorze 1 powyżej z wyjątkiem przypadku, gdy Rć zawiera grupy funkcyjne z reaktywnymi atomami azotu, gdzie Rć' oznacza wtedy rodnik odpowiadający rodnikowi Rć, w którym atom wodoru powyższej reaktywnej grupy funkcyjnej został zastąpiony grupą ochronną, odporną na hydrolizę w środowisku alkalicznym, a T oznacza atom wodoru lub R₃, przy czym R3 ma znaczenie jak we wzorze 1 powyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1', w którym:

   - R1, R 4, R 5, m i n mają znaczenie jak we wzorze 1 powyżej

   - R2' ma znaczenie jak we wzorze 2 i

   - Rć' i T mają znaczenie jak we wzorze 3, po czym

   b) w przypadku gdy T w otrzymanym związku o wzorze 1' oznacza atom wodoru, ewentualnie ten związek o wzorze 1', poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze 5, w którym Hal oznacza atom chlorowca i R3 ma znaczenie jak we wzorze 1, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1', w których T oznacza R3, a następnie

   c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w których R2 oznacza atom chlorowca, poddaje się związek o wzorze 1', otrzymany w etapie a) lub b), w którym R2' oznacza atom wodoru działaniu chlorowca, po czym jeżeli w otrzymanym związku o

   174 734 wzorze 1 R2 oznacza atom bromu, związek ten ewentualnie poddaje się działaniu innego chlorowca; lub

   d) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w których R 2 oznacza rodnik formylowy lub hydroksymetylowy, poddaje się związek o wzorze 1', otrzymany w etapie a) lub b), w którym R2' oznacza atom wodoru, działaniu chlorku oksalilu, po czym otrzymane związki o wzorze 1, w których R2 oznacza rodnik formylowy, ewentualnie poddaje się redukcji, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1, w których R2 oznacza rodnik hydroksymetylowy oraz

   e) w przypadku, gdy Ró' w związku o wzorze 1' oznacza rodnik Ró zawierający grupy funkcyjne z reaktywnymi atomami, z grupą ochronną, poddaje się związek o wzorze 1' kwaśnej hydrolizie, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1, w których Ró oznacza rodnik zawierający aminę pierwszo- lub drugorzędową oraz

   f) ewentualnie, otrzymane związki o wzorze 1 poddaje się rozdzielaniu na ich możliwe stereoizomery i/lub przeprowadza się w sól kwasem organicznym lub nieorganicznym.

   Wynalazek dotyczy rozgałęzionych pochodnych alkiloaminowych tiazolu i sposobu ich wytwarzania. Pochodne te stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych.

   Szereg pochodnych 2-aminotiazolu jest znanych. Europejski opis patentowy nr EP-0462 264 opisuje pochodne 2-amino-tiazolu, w których trzeciorzędowa amina w pozycji 2 zawiera 2 podstawniki, z których każdy ma co najmniej 1 heteroatom. Podstawniki te są pochodnymi amin aromatycznych lub alifatycznych lub też pochodnymi kwasów, ketonów, amidów lub tioketonów. Wszystkie te związki są antagonistami PAF-aceteru i znajdują zastosowanie w leczeniu astmy, pewnych stanów uczuleniowych lub zapalnych, schorzeń układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienia i różnych chorób nerek, a także jako środki antykoncepcyjne. Opis patentowy W. Brytanii GB-2 022 085 opisuje związki o aktywności regulującej odpowiedź immunologiczną i o właściwościach przeciwzapalnych. Chodzi tu o pochodne tiazole podstawione w pozycji 2 przez drugorzędowe grupy aminowe.

   Pewne heterocykliczne pochodne 2-acyloamino triazolu opisano w europejskim opisie patentowym EPO 432 040. Związki te są antagonistami cholecystokininy i gastryny. Pochodne 2-amino-4,5-difenylotiazolu o właściwościach przeciwzapalnych są znane też z japońskiego opisu patentowego JP-0175475. Znane są też pochodne 2-amino-4(4-hydroksyfenylo)triazolu, stosowane jako związki pośrednie w syntezie pochodnych

   2,2-diarylochromenotriazolu (europejski opis patentowy EP-0 205 069). Pochodne 2-(Nmetylo-N-benzyloamino)tiazolu opisane są też w J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, (1984) 2, str. 147 - 153 i w J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, (1983), 2, str. 341 - 347.

   Europejski opis patentowy EP-0 283 390, odpowiadający polskiemu opisowi patentowemu nr 151 889 opisuje i zastrzega, między innymi pochodnymi tiazolu, pochodne 2-[N-alkilo-N-pirydyloalkiloamino]tiazolu o wzorze 9.

   W związkach opisanych w powyższym opisie, np. w związkach o wzorze 9 amina w pozycji 2 podstawiona jest rodnikiem pirydyloallilowym, w którym fragment alkilowy stanowi alkil nierozgałęziony. Pozostałe związki opisane w tym opisie mogą zawierać, wspólnie z atomem azotu aminy, nasycone pierścienie heterocykliczne.

   Związki opisane w powyższym opisie współdziałają z receptorami muskarynowymi typu M1 i M2 oraz posiadają aktywność stymulującą centralną transmisję cholinergiczną. Dlatego też można je stosować w charakterze agonistów receptorów muskarynowych i znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń pamięci i otępienia starczego.

   Związki według wynalazku różnią się od innych pochodnych 2-aminotiazolu opisanych w literaturze zarówno swą odmienną budową jak i nowymi odmiennymi właściwościami farmakologicznymi.

   174 734

   Mianowicie, związki według wynalazku stanowią pochodne 2-aminotiazolu, w których amina w pozycji 2 stanowi aminę trzeciorzędową, zawierającą rozgałęziony (w odróżnieniu od nierozgałęzionego w znanych związkach) podstawnik alkilowy lub alkiloaminowy.

   Jednocześnie, w związkach według wynalazku mogą występować jedynie nienasycone układy heterocykliczne, w odróżnieniu od znanych związków z opisu EP-0-283 390, w których występują, jako podstawniki oprócz pirydyny, połączonej z nierozgałęzionym alkilem, tylko nasycone układy heterocykliczne.

   Związki według wynalazku posiadają więc nową budowę, różną od związków opisanych w powyżej wymienionym opisie.

   Te różnice w budowie powodują, że związki według wynalazku wykazują całkowicie inne, niemożliwe do przewidzenia na podstawie znanego stanu techniki właściwości farmakologiczne, które w najmniejszym nawet stopniu nie są zbliżone do właściwości związków z opisu EP-0-283 390.

   Mianowicie, związki według wynalazku wykazują silne powinowactwo z receptorami CRF (w odróżnieniu od powinowactwa z receptorami muskarynowymi znanych związków). Takich właściwości nie można było absolutnie przewidzieć na podstawie danych ujawnionych w opisie EP-0-283 390. Nowe właściwości omówiono też w dalszej części niniejszego opisu.

   Nowa budowa nadaje związkom według wynalazku bardzo interesujące właściwości farmakologiczne. Tak więc, związki według wynalazku przemieszczają przy bardzo niskich stężeniach - poniżej 10 pm - wiązanie ¹²⁵I-CRF w specyficznych receptorach, znajdujących się na błonach kory mózgowej szczura. Związki według wynalazku są więc modulatorami efektów czynnika uwalniającego hormon pobudzający korę nadnerczy (CRF), neuropeptydu, który kontroluje ak^wność osi podmózgowo-przysadko-nadnerczej i znajdują zastosowanie w leczeniu chorób związanych ze stresem, a bardziej ogólnie, w leczeniu patologii obejmujących CFR, np. zaburzeń psychiatrycznych, lęków, anoreksji nerwowej lub innych.