PL165843B1 - Sposób wytwarzania nowych przeciwzapalnych pochodnych N-hydroksymoczników PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych przeciwzapalnych pochodnych N-hydroksymoczników PL PL PL

Info

Publication number
PL165843B1
PL165843B1 PL91296500A PL29650091A PL165843B1 PL 165843 B1 PL165843 B1 PL 165843B1 PL 91296500 A PL91296500 A PL 91296500A PL 29650091 A PL29650091 A PL 29650091A PL 165843 B1 PL165843 B1 PL 165843B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dmso
nmr
kbr
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
PL91296500A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney W Stevens
Takafumi Ikeda
Hiroaki Wakabayashi
Masami Nakane
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL165843B1 publication Critical patent/PL165843B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03G—ELECTROGRAPHY; ELECTROPHOTOGRAPHY; MAGNETOGRAPHY
    • G03G15/00—Apparatus for electrographic processes using a charge pattern
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Projection Apparatus (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych przeciwzapalnych pochodnych N-hydroksymoczników o wzorze w którym R1 oznacza grupe aminowa, R4 oznacza atom wodoru lub dopuszczalny farmakologicznie kation, X oznacza wiazanie chemiczne, atom tlenu albo siarki lub grupe o wzorze NR5, R5 oznacza atom wodoru, C1- C6alkil, C3-C6alkenyl, C 1 -C6alkanoil, aryl, aryloalkil lub aroil, m jest 0 lub 1, n jest 1-3, A oznacza grupe C 1- C6alkilenowa, C2-C6alkenylenowa lub C2-C6alkilide nowa, kazdy Y oznacza niezaleznie atom wodoru lub chlorowca, grupe hydroksylowa, cyjanowa, C1-C12- alkilowa, chlorowcopodstawiona alkilowa, hydroksy- podstawiona alkilowa, C2-C1 2alkenylowa, C1 -C12alkoksy- lowa, C 3-C 12alkenyloksylowa, C3-C8cykloalkilowa, C 1 -C8tioalkilowa, C1 -C1 2alkoksykarbonylowa, C1-C12- aryloalkoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, C1-C12- alkiloaminokarbonylowa, C 1 -C12dialkiloaminokarbo- nylowa, C 1 -C1 2aryloalkiloaminowa, C 1 -C1 2aryloalkilo- aminokarbonylowa, alkoksyalkilowa, arylowa, aryloksy- lowa, aroilowa, C1 -C1 2aryloalkilowa, C2-C1 2aryloalki- lowa, C2-C1 2aryloalkenylowa, Ci-C1 2aryloalkoksylowa lub C1-C12arylotioalkoksylowa, w których wymieniony aryl, aryloksyl, aroil, aryloalkil, aryloalkenyl, aryloalko- ksyl i arylotioalkoksyl moze byc ewentualnie podsta- wiony podstawnikiem lub podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe nitrowa, cyja- nowa, C 1-C1 2alkilowa, chlorowcopodstawiona alkilowa i C1 -C1 2alkoksylowa, a Z oznacza atom tlenu, znamienny tym, ze (A) traktuje sie hydroksyloamine o w zorze. wzór 1 wzór 2 wzór 3 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, przeciwzapalnych pochodnych N-hydroksymoczników. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku inhibitują działanie enzymu lipoksygenazy i są użyteczne w leczeniu chorób lub ogółu stanów zapalnych, na przykład uczuleń i chorób sercowo naczyniowych u ssaków, w tym i ludzi. Mają one również zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu wymienionych wyżej chorób i stanów.
Kwas arachidonowy jest jak wiadomo prekursorem biologicznym kilku grup metabolitów endogennych, takich jak prostaglandyny, w tym prostacykliny, tromboksany i leukotrieny. Pierwszym etapem metabolizmu kwasu arachidonowego jest uwalnianie estryfikowanego kwasu arachidonowego i odpowiednich nienasyconych kwasów tłuszczowych z membrany fosfolipidów pod wpływem działania fosfolipazy. Wolne kwasy tłuszczowe są następnie metabolizowane albo przez cyklooksygenazę do prostaglandyn i tromboksanów albo przez lipoksygenazę z wytworzeniem kwasów hydroperoksytłuszczowych, które mogą być dalej przekształcane do leukotrienów. Leukotrieny są uwikłane w patofizjologię chorób zapalnych, takich jak pierwotnie postępujący gościec stawowy, dna, astma, uszkodzenie reperfuzji niedokrwiennej, łuszczyca i zapalna choroba jelit. Dowolny lek, który inhibituje lipoksygenazę, jest potrzebny do uzyskania zupełnie nowego skutku leczniczego wobec zarówno ostrych jak i przewlekłych stanów zapalnych.
Ostatnio doniesiono w kilku artykułach przeglądowych o inhibitorach lipoksygenazy. Patrz, na przykład H. Masamune i L. S. Melvin, Sr., w Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24,71-81 (Academic Press, 1988) i B. J. Fitzsimmons i J. Rokach w Leukotrines and Lipocygenases, 427-502 (Elsevier, 1989).
Ponadto, inhibitory lipoksygenazy ujawniono w EP 279 263 A2, EP 196 184 A2, JP 63 502 179 i w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 4 822 809.
Obecnie opracowano sposób wytwarzania związków zdolnych do inhibitowania działania lipoksygenazy.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksymoczników o wzorze
R40
/A/ wzór 1
X w którym R1 oznacza grupę aminową, R4 oznacza atom wodoru lub dopuszczalny farmakologicznie kation, X oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu albo siarki lub grupę o wzorze NR5, r5 oznacza atom wodoru, C1-C6alkil, Ca-Cealkenyl, C1-Cealkanoil, aryl, aryloalkil lub aroil, m jest 0 lub 1, n jest 1-3, A oznacza grupę C1-C6alkilenową, C2-C6alkenylenową lub C2-C6alkilidenową, każdy Y oznacza niezależnie atom wodoru lub chlorowca, grupę hydroksylową, cyjanową, C1C12alkilową, chlorowcopodstawioną alkilową, hydroksypodstawioną alkilową, C2-C^alkenylową, C1-C12alkoksylową, C3-C12alkenyloksylową, Cs-Cecykloalkilową, C1-Catioalkilową, C1C12alkoksykarbonylową, G-C^aryloalkoksykarbonylową, aminokarbonylową, C1-Ci2alkiloaminokarbonylową, C1-C12dialkiloaminokarbonylową, CvC12aryloalkiloaminową, C1-C12aryloalkiloaminokarbonylową, alkoksyalkilową, arylową, aryloksylową, aroilową, C1-C12aryloalkilową, C2-C12aryloalkenylową, C1-C12aryloalkoksylową lub C1-C12arylotioalkoksylową, w których wymieniony aryl, aryloksyl, aroil, aryloalkil, aryloalkenyl, aryloalkoksyl i arylotioalkoksyl może być ewentualnie podstawiony podsta wnikiem lub podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, CvCi2alkilową, chlorowcopodstawioną alkilową i C1-C12alkoksylową, a Z oznacza atom tlenu, polega na tym, że (A) traktuje się hydroksylaminę o wzorze
OH
I
Q - (A))m - NH wzór 2 w którym Q oznacza wzór 3 izocyjanianem trimetylosililowym w niereaktywnym rozpuszczalniku, i (B), wyodrębnia się otrzymany związek lub (A') traktuje się hydroksylaminę o wzorze
OH
I
Q - (A)m - NH wzór 2 w którym Q oznacza wzór 3 gazowym chlorowodorem w niereaktywnym rozpuszczalniku, (B') traktuje się następnie fosgenem i wodnym amoniakiem, i (C') wyodrębnia się otrzymany związek.
Podstawnik lub podstawniki Y i grupa łącząca A mogą być przyłączone do dowolnej, dostępnej pozycji każdego z pierścieni.
Używane w opisie określenie „chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „aryl oznacza podstawione i niepodstawione, aromatyczne grupy karbocykliczne i heterocykliczne, takie jak fenyl, naftyl, pirydyl, furyl i pirymidynyl. Podstawnikami grupy arylowej mogą być atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, C1-C12alkilowa, C1-C12alkoksylowa, CvC12chlorowcopodstawiona alkilowa, C1-C12alkoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, C1-C12alkiloaminokarbonylowa, C1-Ci2chlorowcopodstawioną alkoksylowa, C1-C12dialkiloaminokarbonylowa i C1-C12alkilosulfonylowa.
Określenie „cykloalkil oznacza grupę cykliczną o 3-8 atomach węgla, taką jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa.
Określenie „alkil oznacza grupę łańcuchową prostą lub rozgałęzioną.
Określenie „aroil oznacza grupę benzoilową, naftoilową i ich pochodne podstawione atomem chlorowca, grupą nitrową, cyjanową, C1-C12alkilową, alkoksylową, hydroksypodstawioną alkilową i chlorowcopodstawioną alkilową.
Określenie „dopuszczalny farmakologicznie kation oznacza nietoksyczne kationy, wliczając kationy metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sód, lit, potas, wapń i magnez oraz kationy organiczne oparte na kationach amoniowych i aminach.
Niektóre związki o wzorze 1 mogą tworzyć kwasowe sole addycyjne. Dopuszczalnymi farmakologicznie, kwasowymi solami addycyjnymi są sole tworzone z kwasów, które dają nietoksyczne sole addycyjne, na przykład sole takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian, winian, metanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian i mrówczan.
Kompozycje farmaceutyczne do leczenia zapaleń, uczuleń i chorób sercowo naczyniowych u ssaków, zawierają dopuszczalny farmakologicznie nośnik lub rozcieńczalnik i związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól.
Kompozycje farmaceutyczne do inhibitowania działania enzymu lipoksygenazy u ssaków zawierają dopuszczalny farmakologicznie nośnik i związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól.
Związki o wzorze 4, czyli związki o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, wytwarza się według dwuetapowej reakcji przedstawionej na schemacie. We wzorach 2 i 4 występujących w schemacie Q oznacza grupę o wzorze wzór 3 a X, Y, m i n mają podane wyżej znaczenie.
Schemat
fosgen
OH
I
N
V*12 o
wzór 2 wzór 4
165 843
Hydroksylaminę o wzorze 2 zadaje się izocyjanianem trimetylosililowym w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, zwykle w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odpowiednimi rozpuszczalnikami, które nie reagują z reagentami i/lub produktami, są na przykład tetrahydrofuran, dioksan, chlorek metylenu i benzen. Alternatywne postępowanie polega na traktowaniu hydroksylaminy o wzorze 2 gazowym chlorowodorem w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak benzen lub toluen i następnie działa fosgenem. Temperatury reakcji są zwykle zawarte w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Pośredniego związku chlorku karbamoilu nie wyodrębnia się, ale poddaje się (np. in situ) reakcji z wodnym amoniakiem. Otrzymany w ten sposób produkt o budowie określonej wzorem 4 wyodrębnia się znanymi sposobami i oczyszczanie przeprowadza się znanymi metodami, takimi jak rekrystalizacja i chromatografia.
Wyjściową hydroksylaminę o wzorze 2 otrzymuje się łatwo z zastosowaniem znanych sposobów syntezy z łatwo dostępnych związków karbonylowych np. ketonów lub aldehydów, albo z alkoholi lub związków chlorowcowanych. Przykładowo, odpowiedni związek karbonylowy przekształca się w jego oksym, a następnie redukuje się do potrzebnej w reakcji hydroksylaminy o wzorze 2 z użyciem odpowiedniego czynnika redukującego [na przykład R. F. Borch i wsp., J. Am. Chem. Soc.,93,2897(1971)]. Korzystnymi czynnikami redukującymi są cyjanoborowodorek sodu i kompleksy borowodorku, takie jak boropirydyna, boro-trietyloamina i boro-dimetylosulfotlenek. Można również stosować trietylosilan w kwasie trifluorooctowym.
Alternatywnie, hydroksylaminę o wzorze 2 można wytwarzać przez traktowanie odpowiedniego alkoholu N,0-bis(tertbutyloksykarbonylo)hydroksylaminą w warunkach reakcji typu Mitsunobu z następną, katalizowaną kwasem hydrolizą N,0-chronionego produktu pośredniego (patrz japoński patent nr 1045 344).
Hydroksylaminę o wzorze 2 można również otrzymać z odpowiedniego związku chlorowcowego przez reakcję z O-chronioną hydroksylaminą i dalsze odblokowanie [patrz. W. P. Jackson i wsp., J. Med. Chem., 31, 499 (1988). Korzystnie O-chronione hydroksylaminy obejmują Otetrahydropiranylo-, O-trimetylosililo- i O-benzylohydroksylaminę.
Hydroksylaminę o wzorze 2 otrzymaną powyższymi, reprezentatywnymi sposobami wyodrębnia się standardowymi znanymi metodami, a jej oczyszczanie może być przeprowadzone znanymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja i chromatografia.
Dopuszczalne farmakologicznie sole nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku otrzymuje się łatwo przez kontaktowanie tych związków ze stechiometryczną ilością odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego w rozpuszczalniku albo wodnym, albo w odpowiednim organicznym. Sól może być następnie otrzymana przez wytrącenie lub przez odparowanie rozpuszczalnika.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku inhibitują aktywność enzymu lipoksygenazy. Inhibitowanie to przejawia się w próbie z użyciem szczurzych komórek tkwiących w jamie otrzewnowej, które określają wpływ otrzymanych związków na metabolizm kwasu arachido nowego.
W tym badaniu pewne związki korzystnie wykazują niskie wartości IC 50, w zakresie od 0,1 do 30 pM, w odniesieniu do inhibitowania lipoksygenazy. Oznaczenie IC 50 dotyczy stężenia związku badanego, które jest konieczne do wywołania 50% inhibitowania lipoksygenazy.
Zdolność związków otrzymanych sposobem według wynalazku do inhibitowania enzymu lipoksygenazy nadaje im użyteczność do regulowania objawów wywołanych metabolitami endogennymi powstającymi z kwasu arachidonowego w organizmach ssaków. Związki te są więc cenne w zapobieganiu i leczeniu takich stanów i chorób, w których nagromadzenie metabolitów kwasu arachidonowego jest czynnikiem sprawczym. Przykłady takich stanów chorobowych obejmują uczuleniową astmę oskrzelową, zaburzenia skórne, pierwotnie postępujący gościec stawowy, zapalenie kostno-stawowe patologiczne i zakrzepicę.
Tak więc związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole są szczególnie użyteczne w leczeniu lub łagodzeniu chorób zapalnych, uczuleń, chorób sercowo naczyniowych u ludzi, jak również w inhibitowaniu enzymu lipoksygenazy.
165 843
Do leczenia różnych, opisanych wyżej stanów chorobowych związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole mogą być podawane ludziom albo same, albo korzystnie w połączeniu z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem w postaci kompozycji farmaceutycznej według znanej praktyki farmaceutycznej. Związek może być podawany różnymi, konwencjonalnymi drogami podawania, w tym drogą doustną, pozajelitową i przez inhalacje. Jeżeli związki podaje się doustnie, to dawka będzie zwykle w zakresie od około 0,1 do 20 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta dziennie, korzystnie od około 0,1 do 1,0 mg/kg/dzień w dawce pojedynczej lub podzielonej. Jeżeli zaleca się podawanie pozajelitowe, to skuteczna dawka będzie zwykle zawarta w zakresie od około 0,1 do 1,0 mg/kg ciała leczonego pacjenta dziennie. W pewnych przypadkach może być konieczne zastosowanie dawkowania poza tymi granicami, gdyż dawkowanie zmienia się zawsze z wiekiem, ciężarem ciała i reakcją pojedynczego pacjenta, jak również zależnie od surowości objawów występujących u pacjenta i siły działania konkretnego, podawanego związku.
Do podawania doustnego związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole mogą być stosowane na przykład w formie tabletek, proszków, kołaczyków, syropów lub kapsułek albo jako wodny roztwór lub zawiesina. W przypadku tabletek do użycia doustnego, zwykle stosowanymi nośnikami są laktoza i skrobia kukurydziana. W dodatku, zwykle stosuje się środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, użytecznymi rozczynnikami są laktaza i suszona skrobia kukurydziana. Jeżeli do podawania doustnego potrzebne są zawiesiny wodne, to składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi suspendującymi. W razie potrzeby można dodawać pewne środki słodzące i/lub zapachowe. Do podawania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego przygotowuje się zwykle jałowe roztwory do wstrzykiwania składnika czynnego, a pH tych roztworów powinno być odpowiednio uregulowane i zbuforowane. Do podawania dożylnego całkowite stężenie substancji rozpuszczonych powinno być regulowane tak, aby preparatowi nadać izotoniczność.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) mierzono przy 270 MHz, o ile wskazano inaczej, dla roztworów w perdeuterodimetylosulfotlenku (DMSO-da) i pozycje pików wyrażono w częściach na milion (ppm) w dół od pola tetrametylosilanu. Kształty pików określano jak następuje: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q -kwartet, guint - kwintet, m - multiplet, br - szeroki.
Przykład I. N-Hydroksy-N-(indan-1-ylo)mocznik.
Indonon-1 (4,00 g, 30,3 mmoli) i chlorowodorek hydroksylaminy (5,26 g, 75,7 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (40 ml) i pirydyny (10 ml) i mieszano 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni i otrzymaną pozostałość rozcieńczono 1N HCl (100 ml) i trzykrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną osuszono nad MgSOą i zatężono w próżni, otrzymując 4,13 g (93% wydajności) wytwarzanego oksymu indanonu-1 jako białych igieł.
Oksym (4,08 g, 27,7 mmoli) otrzymany w powyższym etapie rozpuszczono w kwasie octowym (50 ml) i dodano porcjami w ciągu 1 godziny, cyjanoborowodorek sodu (9,40 g, 63 mmoli). Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wylano ostrożnie do lodowato zimnego wodnego Na2CO3 tak, aby pH zostało doprowadzone do 9. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono nad MgSOą i zatężono w próżni, otrzymując 3,6 g 1 -indanohydroksylaminy (87% wydajności) jako brązowego proszku.
Hydroksylaminę (1,26g, 8,4 mmoli) otrzymaną w poprzednim etapie mieszano 1 godzinę z izocyjanianem trimetylosililu (1,65 g, 16,8 mmoli) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, a pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując 0,78 g (48% wydajności) produktu jako drugiego białego proszku. Temperatura topnienia: 158,7-159,4°C.
IR (KBr): 3465, 3190, 1667, 1654, 1573, 759, 741 cm'1.
NMR (CDCla)ó: 7,34-7,21 (m, 4H), 5,92 (dd, J = 5,8 i 8,1 Hz, 1H), 5,3 (br s, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H).
Przykład II. N'Hydroksy'N-[1'(1-benzylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin'6-ylo)etylo]mocznik.
165 843
Do mieszaniny 1-benzylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yloetąnolu-1 (2,82g, 10,6 mmoli), BocNH-OBoc(2,48g, 11,1 mmoli) i trifenylofosfiny (3,62g, 13,8 mmoli) w toluenie (20ml)dodano azodikarboksylan dietylu (2,40 g, 13,8 mmoli) w temperaturze -78°C w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze -78°C do temperatury otoczenia w ciągu 30 minut. Mieszaninę odparowano w próżni, otrzymując czerwonawo brązowy olej (11,87 g). Chromatografia na żelu krzemionkowym eluowanym heksanem - octanem etylu (15:1) dała N,O-dibutyloksykarbonylo-N-[1(1-benzylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo)etylo]hydroksylaminę (2,57g, 53,8% wydajności).
NMR (CDCla)d: 7,17-7,35 (m, 5H), 6,91-7,05 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,24 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,21-1,63 (m, 21H).
Do roztworu N,0-dibutoksykarbonylo-N-[1-(1-benzylo-1,2,3,‘4-tetrahydrochinolin-6-ylo)etylo]hydroksylaminy (2,57 g, 5,70 mmoli) w CH2O2 (30 ml) dodano w temperaturze otoczenia kwas trójfluorooctowy (9 ml). Całość mieszano 1 godzinę w temperaturze otoczenia, zatężono w próżni do otrzymania lepkiego oleju, który ekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą i solanką. Roztwór osuszono nad MgSO4 i odparowano, otrzymując żółty olej (1,38 g). Bez oczyszczania, surowy produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i zadawano izocyjanianiem trimetylosililu (1,1 ml, 7,33 mmoli) w ciągu 1 godziny, w temperaturze otoczenia. Dodano wodę (1 ml) do mieszaniny, którą następnie zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i nierozpuszczony materiał usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano w próżni i krystalizowano z eteru izopropylowego - octanu etylu, otrzymując białe ciało stałe. Rekrystalizacja z octanu etylu i eteru izopropylowego (4:1) dała tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,223 g, 12% wydajności). Temperatura topnienia: 127,8-128,2°C (rozkład).
IR (KBr): 3500, 3460, 1645.
NMR (DMSO)Ó: 8,84 (s, 1H), 7,18-7,37 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,11 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,20-3,56x, (2H), 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80-1,97 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
x Pik ten był przesłaniany przez H2O w DMSO-de.
Analogicznie otrzymano następujące związki:
Przykład III. N-Hydroksy-N-(indan-2-ylo)mocznik.
HO
N
NH,
T.t. 153,4-154,5°C.
IR (KBr): 3195, 1627, 740 cm_1.
NMR (DMSO)Ó: 9,13 (s, 1H), 7,18-7,08 (m, 4H), 6,37 (br, s, 2H), 5,01 (quint, J = 8 Hz, 1H), 3,05-2,85 (m, 4H).
Przykład IV. N-Hydroksy-N-(5-metoksyindan-1-ylo)mocznik.
T.t. 159,3-159,7°C.
IR (KBr): 3460, 3200, 1654, 1570 cm1.
NMR (270 MHz, DMSO-de)ó: 8,89 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2 i 8 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,59 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,9-2,86 (m, 1H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 2H).
PrzykładY. N-Hydroksy-N-(3,‘4-dihydro-2H-1-benzopiran-3-ylo)mocznik.
OH
I
T.t. 167,9-168,5°C.
IR (KBr): 3430, 3145, 1668 cm‘\
NMR (270 MHz, DMSO-d6)<5: 9,30 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,84 (dt, J = 1 i 8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,17-4,11(m, 1H), 3,87 (t,J=10Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 11 i 16 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 4 i 16 Hz, 1H).
Przykład VI. N-Hydroksy-N-(3,‘4<iihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylomocznik.
O
T.t. 124,4-125,4°C.
IR (KBr): 3465, 3200, 1663, 1631, 1583, 752 cm'\
NMR (270 MHz, DMSO-de)<5: 9,47 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 1i 8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (br, s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 6 i 14 Hz, 1H).
Przykład VII. N-Hydroksy-N-(2-indan-1-yloetylo)mocznik.
r^NCONHg
00”
T.t. 89,0-89,9°C.
IR (KBr)y: 3480, 1635.
NMR (270 MHz, DMSO-de)<5: 7,12-7,25 (m,4H), 5,26 (br, s, 2H), 3,55-3,76 (m, 2H), 3,07-3,21 (m, 1H), 2,76-2,97 (m, 2H), 2,14-2,38 (m, 2H), 1,63-1,79 (m, 3H).
Przykład VIII. NiHydroksy-Ni(2-fenylo-3,4-dihydrOi2H-benzopiran-6-ylo)metylOi mocznik.
Ph^0
O
OH nh2
T.t. 163,8-164,5°C.
Analiza:
Obliczono: C 68,44%, H 6,088% N 9,39%,
Znaleziono: C 68,68%, H 6,121%, N 9,^1^^.
IR (KBr): 3525, 3415, 1647, 1490 cm-\
NMR (270 MHz, DMSO^Ó: 9,25 (s, 1H), 7,31-7,46 (m, 5H), 7,02 (br s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,29 (br s, 2H), 5,10 (dd, 1H, J = 2,10 Hz), 4,41 (s, 2H), 2,88-3,03 (m, 1H), 2,63-2,76 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 1H), 1,91-2,07 (m, 1H).
Przykład IX. N-Hydroksy-N-(6-metoksyindan-1-ylo)mocznik.
OCH
T.t. 160,0-160,4oC.
IR (KBr)y: 3465, 3190, 1653, 1572, 1489, 1451 cm<
NMR (270 MHz, DMSO^ó: 8,95 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2 i 8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,62 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,9-2,78 (m, 1H), 2,7-2,6 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 2H).
Przykład X. N-Hydroksy-N-(5-benzyloksyindan-1-ylo)mocznik.
T.t. 165,0-166,5oC.
IR (KBr)y: 3455, 3260, 1651, 1617, 1573, 1419, 734 cm-\
NMR (270 MHz, DMSO^ó: 8,90 (s, 1H), 7,45-7,3 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2 Hz i 8 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,59 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,96-2,8 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,22-2,04 (m, 2H).
Przykład XI. N-(3,4-Dihydro-2H-benzopiran-6-ylo)metylo-N-hydroksymocznik.
T.t. 140-142°C.
IR (KBr): 3440, 1639, 1497 cm-\
NMR (270 MHz, DMSO-d6)6: 9,22 (s, 1H), 6,94-6,97 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,27 (br s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 5 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,86-1,94 (m, 2H).
Przykład XII. N-Hydroksy-N-(5-metyloindan-1-ylo)mocznik.
T.t. 172,8-174,6°C.
IR y (KBr): 3460, 1660, 1570, 1460 cm'\
NMR (DMSO-de)ó: 8,89 (s, 1H), 7,08-6,93 (m, 3H), 6,36 (s, 2H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,95-2,8 (m, 1H), 2,77-2,62 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23-1,98 (m, 2H).
Przykład XIII. N-HydroksyiN-(5-chloΓoindan-1iylo)mocznik.
T.t. 169,4-170,8°C.
IR y (KBr): 3480, 1655, 1530cm-\
NMR (DMSO-de)ó: 9,01 (s, 1H), 7,28-7,11 (m, 3H), 6,43 (s, 2H), 5,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,82-2,59 (m, 1H), 2,28-2,04 (m, 2H).
Przykład XIV. N-Hydroksy-N-[5-(2-chinolliometoksy)indan-1 -ylojmocznik.
T.t. 182,8-184,1°C.
IR (KBr): 3480, 3200, 1650, 1570, 1490, 1430, 1330, 1280, 1140, 920cm-\
NMR (DMSO-de)ó: 8,92 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,43 Hz, 2H), 7,78 (m,
1H), 7,62 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,35 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,13 (m, 2H).
Przykład XV. N-HydroksyiN-[1i(4-fuorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo)metylomocznik.
1/4 H20
T.t. 141,4-141,6°C.
IR y (KBr): 3500, 1645.
NMR (DMSO)ó: 9,14 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,09-7,18 (m, 2H), 6,77-6,85 (m, 2H), 6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,23-3,37x (2H), 2,70 (t, J = 6,2Hz,2H),
1,85-1,95 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H2O w DMSO-de.
Przykład XVI. N-HydroksyiN-[1i(1ibtnzylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolini6iylo)etylo]mocznik.
nh2
0f
1/5 H20
T.t. 180,7-181,0°C (rozkład).
IR y (KBr): 3450, 1670, 1610.
NMR (DMSO)ó: 9,01 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 6,84-6,90(m, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 6,26 (s, 2H), 5,20 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,79 (t, H = 6,6 Hz, 2H),
1,86-1,99 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Przykład XVII. N-Hydroksy-N-[1'(1-benzoilo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylo)etylo]mocznik.
.1/5 H20
T.t. 161,4-161,7°C.
IR y (KBr): 3500, 1652, 1610.
NMR (DMSO)Ó: 8,85 (s, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,94 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,64-3,86 (m, 2H), 2,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,88-2,01 (m, 2H), 0,91 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Przykład XVIII. N-Hydroksy-N-O-allilo-1 ^^^-tetrahydrochinolin^-ylojmetylomocznik.
T.t. 114,3-114,6°C.
IR y (KBr): 3440, 1665, 1640, 1610.
NMR (DMSO)ó: 9,14 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H),6,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,21 (s, 2H), 5,73-5,89 (m, 1H), 5,08-5,19 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,79-3,88 (m, 2H), 3,21 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H).
Przykład XIX. N-Hydroksy-N-f 1 -(4-metylobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoiin-6-ylo]metylomocznik.
NH?
W OH
T.t. 156,6-156,8°C.
IR y (KBr): 3520, 3400, 1650, 1615.
NMR (DMSO)ó: 9,13 (s, 1H), 7,12 (s, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,25-3,41* (2H), 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (s. 3H), 1,85-1,96 (m, 2H).
165843 13
Przykład XX. N-Hydroksy-N-(1-benzylo-1,2,3,4-tetΓahydrochinolin-6-ylo)metylomocznik.
T.t. 141,8-142,1°C (rozkład).
IR y (KBr): 3420, 1673, 1640, 1615.
NMR (DMSO)<5: 9,13 (s, 1H), 7,17-7,36 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,50-3,65 (m, 1H), 2,58-2,90 (m, 2H), 1,71-2,00 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Przykład XXI. N-Hydroksy-N-[1-(1-fenyloetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik.
T.t. 125,0-125,3OC.
IR y (KBr): 3520, 3400, 1650, 1615.
NMR (DMSO)<5: 9,14 (s, 1H), 7,18-7,38 (m, 5H), 6,79-6,87 (m, 2H), 6,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
6,21 (s, 2H), 5,08 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,94-3,25 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 2H), 1,65-1,92 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Przykład XXII. N-Hydroksy-N-[1-(2-fenyIoetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik.
NH,
T.t. 132,4-132,8OC.
IR y (KBr): 3480, 1641.
NMR (DMSO)<5: 9,26 (s, 1H), 7,14-7,33 (m, 5H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,14 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,69-2,80 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,66-1,83 (m, 2H).
Przykład XXIII. N-Hydroksy-N-[1-(3-metoksybenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik. HC1 · 2/3 H2O.
T.t. 97,4-100,2°C (rozkład).
IR y (KBr): 1650.
NMR (DMSO)ó: 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77-6,90 (m, 5H), 6,43-6,53 (m, 1H), 4,45 (s, 2H),
4,32 (s, 2H), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,85-1,99 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H2O w DMSO-de.
Przykład XXIV. NiHydroksy-N-[1-(3-metoksybenzylo)-1,2,3,4-tetrahydIΌchinolin-e-ylo]i metylomocznik.
T.t. 120,7-121,0°C (rozkład).
IR y (KBr): 3500, 1640.
NMR (DMSO)<5: 9,13 (s, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 6,72-6,83 (m, 5H), 6,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,17-3,46x (2H), 2,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H2O w DMSO-d6.
Przykład XXV. NiHydroksy-N-[1i(2-metoksybtnzylo)-1,2,3,4-tetrahydrc>chίnolin-ei-ylo]i metylomocznik.
T.t. 104,2-104,8°0.
IR y (KBr): 3420, 1670.
NMR (DMSO)ó: 9,14 (s, 1H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,82-6,89 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,15-6,24 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,25-3,45x (2H), 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,86-1,98 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-d6.
Przykład XXVI. NiHydroksyiN-[1i(3-triΠuorometylobenzylo)-1,2,3,4-tttrahydrochinolini 6iylo]mttylomocznik.
T.t. 133,7-133,8°C.
IR y (KBr): 3500, 1618.
NMR (DMSO)Ó: 9,16 (s, 1H), 7,50-7,63 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,27-3,46 (2H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
1,86-1,99 (m, 2H).
Ten pik był przesłaniany przez H2O w DMSO-M.
Przykład XXVII. N-Hydroksy-N-[1-(3,5-dimetoksybepzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochipolin6-zlo]metylomocznik.
T.t. 152,5-153,9°C (rozkład).
IR y (KBr): 3500, 1652.
NMR(DMSO)d:9,16(s, 1H),6,83(s, 1H),6,80(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,33-6,41 (m,4H),6,20(s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,28-3,51 (2H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,83-1,96 (m, 2H).
Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-de.
Przykład XXVIII. N-Hydroksy-N-[ 1 -(3-chlorobenzylo}-1,2,3,4-tetrahydrochioolin-6-ylo]y metylomoczpik.
•1/4 H2O
T.t. 119,7-121,6°C (rozkład).
IR y (KBr): 3480, 1638.
NMR (DMSO)ó: 9,15 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 6,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,26-3,45 (2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H).
Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-d6.
Przykład XXIX. N-Hydroksy-N-[1-(3-pentylobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik.
T.t. 130,7-131,8°C (rozkład).
IR y (KBr): 3500, 1640.
NMR (DMSO)ó: 9,14 (s, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 6,74-6,85 (m, 5H), 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26-3,50x (2H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,61-1,75 (m, 2H), 1,26-1,44 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
x Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-ile.
Przykład XXX. NiHydroksyiN-[1i(3-fluorobtnzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]i metylomocznik.
NH,
T.t. 123,5-123,9°C (rozkład).
IR y (KBr): 3420, 1662, 1615.
NMR (DMSO)<5: 9,15 (s, 1H), 7,32-7,42 (m, 1H), 6,99-7,12 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,24-3,53x (2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,86-1,98 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H2O w DMSO-de.
Przykład XXXI. N-HydroksyiN-[1i(2-fluorobtnzylo)-1,2,3,4-tetΓahydrochinolinie-ylo]i metylomocznik.
IR y (KBr): 3500, 3400, 1650, 1615.
NMR (DMSO)ó: 9,14 (s, 1H), 7,08-7,35 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,28-3,38 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
1,86-1,97 (m, 2H).
165843 17
Przykład XXXII. N-Hydroksy-N--1 -{(3-(2-prc>poksy)benzylo}- 1,2,3,Φ--etrahydrochinolin] ó-ylojmetylomocznik.
T.t. 134,4-134,5°C (rozkład).
IR y (KBr): 3500, 1640.
NMR (DMSO)d: 9,13 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72-6,85 (m, 3H), 6,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,49-4,61 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Przykład XXXIII. N]Hydroks-]N-[1](3-alliloksybenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-lo]metylomocznik.
T.t. 120,8-121,5°C (rozkład).
IR y (KBr): 3490, 1630.
NMR (DMSO)d: 9,13 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 6,76-6,85 (m, 5H), 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20(s,2H),6,01 (ddt, J= 17,2 Hz, 10,2 Hz, 5,1 Hz, 1H),5,36(ddt, J= 17,2 Hz, 18 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,23 (ddt, J= 10,2 Hz, 1,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,23 (dtt, J= 10,2 Hz, 1,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,52 (ddd, J = 5,1 Hz, 1,5 Hz, 1,5 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,24-3,41x (2H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,85-1,97 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-d6.
Przykład XXXIV. N-Hydroksy]N-[1](3-metoksyffny-oetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin]
6]ylo]met-lomocznik.
KH
OMe
T.t. 126,0-126,7°C (rozkład).
IR y (KBr): 3500, 3450, 3200, 1670, 1640, 1615.
NMR (DMSO)d: 9,13 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77-6,91 (m, 5H), 6,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,03 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,25-3,44x (2H), 2,67-2,71 (m, 2H), 1,68-1,91 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
x Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-d6.
Przykład XXXV. N-HydΓoksy-N-[1(3Cyjanobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6ylo]metylomocznik.
CN
T.t. 140,2-141,6°C (rozkład).
IR y (KBr): 3430, 3340, 2220, 1640.
NMR (DMSO)ó: 9,14 (s, 1H), 7,71 (ddd, J = 7,7 Hz, 1,4 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (ddd, J = 7,7 Hz, 1,4 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,24-3,43x (2H), 2,66-2,78 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-de.
Przykład XXXVI. N-Hydroksy-N-P-^-fenylopropylo)-1,2,3,,4-tetrahydrochinolin6ylo] metylomocznik.
T.t. 113,1-113,8°C (rozkład).
IR y (KBr): 3500, 1635.
NMR (DMSO)Ó: 9,13 (s, 1H), 7,14-7,33 (m, 5H), 6,83 (dd, J = 8,2 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,15-3,28 (m, 4H), 2,56-2,69 (m, 4H), 1,71-1,90 (m,4H).
Przykład XXXVI. NHydroksy-N-[1(4-cyjanobenzylo)-1,2,3,,4-etΓahydrochinolin6ylo] metylomocznik.
.0,4 H20
T.t. 141,7-143,2°C (rozkład).
IR y (KBr): 3500, 2220, 1640.
NMR (DMSO)ó: 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,55 (s, 2H),
4,29 (s, 2H), 3,25-3,56x (2H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87-1,99 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-d6.
Przykład XXXVIII. N-Hydroksy-N-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo)metylomocznik.
ęcnS
H
T.t. EH,0-121,6OC (rozkład).
IR γ (KBr): 3490, 3390, 1640.
NMR (DMSO)ó: 9,11 (s, 1H), 6,73-6,79 (m, 2H), 6,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,09-3,18 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H).
Przykład XXXIX. N-Hydroksy-N-[1-(3-metoksykarbonylobenzyIo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-^ylo]metylomocznik.
T.t. 146,5-147,3OC (rozkład).
IR γ (KBr): 3490, 3390, 1720, 1710, 1650, 1630.
NMR (DMSO)<5: 9,14 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H) 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,1 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,26-3,40 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H).
Przykład XL. N-Hydroksy-N-[1-(3-metoksyfenyloetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik.
T.t. 108,0-108,7OC (rozkład).
IR γ (KBr): 3420, 3330, 1675, 1640, 1615.
NMR (DMSO)Ó: 9,15 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,1Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 6,77 (dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,48 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 2,70-2,79 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H).
Przykład XLI. N-Hydroksy-N-[1-(3-metoksymetylobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin6-ylo]metylomocznik.
O
OH
OMe . 1/3/CH5/2.1/6 Et2O
T.t. 94,9-95,2°C (rozkład).
IR y (KBr): 3420, 1645.
NMR (DMSO)Ó: 9,13 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,22 (m, 3H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,20(s, 2H),4,45 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,28-3,39x (2H), 3,27 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H).
xTen pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-d6.
Przykład XLII. N-HydroksyiN-[1i(2-cyjanobtnzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-e-ylo]metylomocznik.
T.t. 140,3-140,6°C (rozkład).
IR y (KBr): 3400, 1675, 1640, 1615.
NMR (DMSO)Ó: 9,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (td, J = 7,7 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,24-3,43* (2H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,87-2,00 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H 2O w DMSO-de.
Przykład XLIII. N-Hydroksy-NT 1 -(3-karbamollobenzylo)-1,2,3,4ktetrahydrochinoiin-6ylo]metylomocznik.
T.t. 117,6-120,0°C (rozkład).
IR y (KBr): 3490, 3330, 3180, 1670, 1620.
NMR (DMSO)ó: 9,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68-7,80 (m, 2H), 7,30-7,43 (m, 3H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,49 (s, 2H),
4,29 (s, 2H), 3,26-3,44x (2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H2O w DMSO-de.
Przykład XLIV. N-O-Fenylo^ ,2,3,4-tetΓahydΓochinolini6-ylo]metylOiNihydroksymocznik.
165 843
T.t. a9-90°C.
IRy (KBr): 3440, 164ó, 1595, 1566, 1498, 1490cm-\
NMR δ (CDCls): S,06-S,38 (m, 5H), S,04 (br s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,92 (br s, 2H), 5,20 (br s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,04 (quint, 2H, J = 6 Hz).
Przykład XLV. N-Hydroksy-N-(3-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik.
T.t. 132,1-132,5°C (rozkład).
IR γ (KBr): 3480, 1652.
NMR (DMSO^: 9,22 (s, 1H), S,35 (t, J = S Hz, 2H), S,20 (d, J = 8 Hz, 2H), S,06 (t, J = S Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,60(d, J = 8 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,S6-3,85 (m, 1H), 3,S0 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 13 Hz, 6 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 16 Hz, 1H), 2,S5 (dd, J= 16 Hz, 6 Hz, 1H).
Przykład XLVI. N-Hydroksy-N-(3-alliloksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik.
T.t. bezpostaciowe ciało stałe.
IR γ (KBr): 3500, 1650.
NMR (DMSO^: 9,23 (s, 1H), S,34 (t, J = S,3Hz, 2H), S,19 (d, J = S,3Hz, 2H), S,06 (t, J = S,0Hz, 1H), e,99 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 5,84 (ddt, J= 15,4 Hz, 10,3 Hz, 5,1 Hz, 1H), 3,8S-4,0S (m, 3H), 3,S1 (dd, J= 13 Hz, 4 Hz, 1H), 3,252 (dd, J= 13 Hz, 6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J= 15 Hz, 4 Hz, 11H), 2,S6 (dd, J= 15 Hz, 6 Hz, 1H).
Przykład XLVII. N-Hydroksy-N-[S-metoksy-1-(3-metoksybenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik.
IR γ (KBr): 3500, 1640, 1620.
NMR (DMSO^: 9,11 (s, 1H), S,24 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,S4-6,89 (m, 2H), 6,20 (s, 2H),e,09 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,S2 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,3S-3,35 (m, 2H), 2,62 (t, J = 2,6 Hz, 2H), 1,82-1,94 (m,2H).
165 843
Przykład XLVIII. N-Hydroksy-N]{(7-chloro-1-(3-metoksybenzylo)-1,2,3,4-tetΓahydrO] chinolin-6]ylo}metylomocznik.
T.t. 157,0-158,1°C (rozkład).
IR y (KBr): 3500, 1650, 1610.
NMR (DMSO)ó: 9,27 (s, 1H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,76-6,84 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,25-3,4^ (2H), 2,69 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H2O w DMSO-d6.
Przykład XLIX. N-Hydroksy]N-[1](3-difluorometoksybenzylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinO] lin]6-ylo]metylomocznik.
ockf2
T.t. 115,3-115,6^ (rozkład).
IR y (KBr): 3410, 3330, 1675, 1640, 1620.
NMR (DMSO)ó: 9,14 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (t, 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,28-3,39x (2H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,85-1,98 (m, 2H).
x Ten pik był przesłaniany przez H 2O w OMSO-d^
Przykład L. N-[ 1 -(4-ChIorobenzyIo)-1,2,3,4-tetΓahydrochinoiin-6-ylo]me-ylo-N-hydroksymocznik.
T.t. 145-146°C (rozkład).
IR (cm-1): 3400, 1644, 1552, 1508.
NMR δ (CDCla): 7,28 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 6,94-7,00 (m, 2H), 6,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,53 (br s, 1H), 5,17 (br s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,03 (quint, 2h, J = 6 Hz).
165 843
Przykład LI. N-[-1-(4-Metokszbepzzlo)-1,2,3,4-tetΓahzdrocCipolip]6-zlo]metylO]N-Czdroksymocznik.
T.t. 14<0-143°C (rozkład).
IR^B^m-1: 3515, 3390, 1647, 1615, 1554, 1512, 1458, 1250.
NMR (DMSO)<5: 9,13 (br s, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,38 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 1,89 (quint, 2H, J = 6 Hz), 3,31 (s, 3H),
3,30 (br s, 2H), 2,69 (t, 2H, J = 6 Hz).
Przykład LII. N-Hydroksy-N-[ 1-(3]trifluorometylobenzylo)8-]fuoro-1,2,3,4-tetraCydrochinolin]6nylo]metylomocznik.
T.t. 148,5-149,5°C.
IR y (KBr): 3500, 1645, 1625, 1325, mOcm^.
NMR (DMSO)<5: 9,31 (s, 1H), 7,56-7,72 (m, 4H), 6,83 (dd, 1H, J = 13,9, 1,8 Hz), 6,78 (br 1H),
6,33 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,93-3,01 (m, 2H), 2,72 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,74-1,83 (br, 2H).
Przykład LIII. N-Hydroksy-NT 1]{3-difluorometoksybePzylo}-8-]luoro-1,2,3,4-tetrahydrocCinolip-6nylo]metylomocznik.
MeO
T.t. 95-96°C.
IR y (KBr): 3465, 1630, 1515 cm-1.
NMR (DMSO)<5: 9,19 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 6,68-6,83 (m, 5H), 6,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
6,22 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,26-3,32 (4H), 2,70 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,88-1,93 (m, 2H), 1,65-1,71 (m, 2H).
Przykład LV. N-Hydroksy-N-[ 1 -(3-cyjanobenzylo)-8-fluoro-1,2,3,4-tetraCydrochinolin] 6-yIo]metylomocznik.
P
NC
165 843
T.t. 141-142OC.
IR y (KBr): 3500, 2230, 1640, 1630, 1495 cm'\
NMR (DMSO)ó: 9,32 (s, 1H), 7,71-7,79 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H, J = 7,7, 7,7 Hz), 6,77-6,85 (m, 2H), 6,33 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,00 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,72-1,85 (m, 2H).
Przykład LIV. N-Hydroksy-N-(1-cykloheksylometylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo}metylomocznik.
T.t. 11^^112°C.
IR γ (KBr): 3490, 2925, 1640, 1515 cm'\
NMR (DMSO)ó: 9,13 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 4,2 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,20 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,24 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,00 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,66-1,83 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 2H).
Przykład LVII. N-Hydroksy-N-[ 1 -(pirydyn-3-ylo)metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoiin-6ylo]metylomocznik.
N
T.t. e2-e8oc.
IR y (KBr): 3490, 1655, 1650, 1515, 785 cm’!
NMR (DMSO)<5: 9,15 (s, 1H),8,48 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,44 (dd, 1H,J = 4,8 Hz, 1,5 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 7,7 Hz, 1,8, 1,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,21 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,30-3,37 (2H), 2,71 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,87-1,96 (m, 2H).
Przykład LVIII. N-Hydroksy-N-[1-(3-metoksybenzylof-7-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-^^^o]^i^ltyl^mocznik.
MeO
nh2
T.t. 142-143OC.
IR y (KBr): 3500, 1635, 1516, 1484, 1337 cm'\
NMR (DMSO)ó: 9,11 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,29-3,33 (2H), 2,66 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,86-1,90 (br, 2H).
165 843 25
Przykład LIX. N-Hydroksy-N--l-(3-metoksybenzylo)-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-^ylo]metylomocznik.
O
T.t. 123,5-125°C.
IR y (KBr): 3490, 1640, 1575, 1455cm1
NMR (DMSO)<5: 9,2 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 4H), 6,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,18 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,27-3,31 (2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,92-1,96 (br, 2H).
Przykład LX. N-Hydroksy-N-[1-(3-metoksybenzylo)-a-metylo-1,2,3,'4-ietrahydrochinolini 6-ylo]mtt-lomocznik.
T.t. 138-139°ϋ.
IR y (KBr): 3505, 3390, 1660, 1600, 1260 cm'\
NMR (DMSO)<5:9,24 (s, 1H), 7,29 (dd, 11H, J = 7,9,7,9 Hz), 7,05-7,08 (m, 2H), 6,82-6,89 (m, 3H), 6,28 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,84-2,87 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,7-1,76 (br, 2H).
Przykład LXI. N-Hydroksy-N-[ 1 -(3-metoksybenzylo)-7-fuoro-1,2,3,,4-ietrahydrochinolini
6-ylo]mttylomocznik. OO 0 ^νΧνη, 6h 2
MeO ύΥ ’
U
T.t. 15O-151°C. IR y (KBr): 3490, 3200, 1645, 1520, 1280cm'1. NMR (DMSO)<5: 9,20 (s, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,79-6,81 (m, 3H), 6,26 (s, 2H), 6,15 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 4,44 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,29-3,37 (2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 2H).
165 843
Przykład LXII. NHydroksy-N-[1(3-metoksybenzylo)-8-fluoΓO-1,2,3/4tetrahydrochinolin-6-ylo]metylomocznik.
T.t. 141-142°C.
IR y (KBr): 3505, 3390, 1660, 1494, 1260 cm1
NMR (DMSO)d: 9,30 (s, 1H),7,25(dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 6,9^6,94 (m, 2H), 6,76-6,84 (m, 3H), 6,32 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 2H), 2,66-2,71 (m, 2H), 1,73-1,77 (m, 2H).
Przykład LXIII. NHydroksy-N-[1(3-metoksybenzyIo)-8-chloΓo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6^ylo]i^^^ylomocznik.
T.t. 95-97°C (bezpostaciowy).
IR y (KBr): 3490, 1650, WOcmY
NMR (DMSO)d: 9,36 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,08-7,15 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,36 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,82-2,86 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,73-1,77 (br, 2H).
Przykład LXIV. NHydroksy-N-[1-(tiofen-2-ylo)Inetylo-1,2,3,4-tetrahydrochmolin-·e>ylo]metylomocznik.
O
T.t. 135-136°C (rozkład).
IR y (KBr): 3470, 1625, 1515 cmY
NMR (DMSO)d: 9,16 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,01 (br, 1H), 6,96 (dd, 1H, J = 4,8, 3,7 Hz), 6,82-6,87 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,21 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,28-3,32 (2H), 2,66 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85-1,90 (br, 2H).
Przykład LXV. N-HydroksyN-[1(3-metoksybenzylo)-5-fluoro-1,2,3,4-tetΓahydΓOchinO lin-6-ylo]metylomocznik.
165 843
O
Π
N NH, i *
OH
Me
T.t. 141-142°C.
IR γ (KBr): 3460, 1645, 1635, 1435 cm'!
NMR (DMSO^: 9,19 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,78-6,82 (m, 3H), 6,27 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,24 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,29-3,34 (2H), 2,67 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,88-1,93 (m, 2H).
Przykład LXVI. N-Hydroksy-N-[2-(trans-indan-1-ylideno)etylo]mocznik.
T.t. 134-136°C.
IR γ (KBr) (nujol): 1615, 1570, 1170, 1130, 860 cm^.
NMR δ (CDCl3-DMSO-d6): 9,17 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,29 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
Przykład LXVII. N-Hydroksy]N'(5-fenoksy-ndan-1]ylo)mocznik.
T.t. 163,1-164,0°C.
IR γ (KBr): 3450, 3300, 1660, 1655, 1485, 1245 cm^
NMR (DMSO-d^: 8,98 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,64 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H).
Przykład LXVIII. N]Hydroks-]N-(6-fenoksyindan-1-ylo)mocznik.
NMR (DMSO-d^: 9,01 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8 Hz, 11H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 8 i 2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 5,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H).
165 843
Przykład LXIX. N-Hydroksy-N-(7-fenoksyindan-l-ylo)mocznik.
nh2
T.t. 157,6-158,8OC.
IR y (KBr): 3500, 3350, 3190, 1645, 1585, 1465, 1250, 765, 695 cmi
NMR ^MSO^^: 8,87 (s, 1H), 7,35 (dt, J = 8 i 2 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,1 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8 i 2 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,14 (d, 2H), 5,82 (dd, J = 8 i 2 Hz, 1H), 3,1-2,95 (m, 1H), 2,85-2,7 (m, 1H), 2,3-2,15 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H).
Przykład LXX. N-Hydroksy-N-(4-fenoksyindan-1 -ylo)mocznik.
T.t. 166,6-168,1°C.
IR y (KBr): 3480, 3330, 3200, 1660, 1570, 1470, 1245, 780, 745 cm'\
NMR (DMSO-d^ó·: 9,0 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8 Hz,
1H), 6,97 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 5,64 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,65-2,5 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H).
Przykład LXXI. N-Hydrc>ksy-N-{4-[(3,4-dlhydio-2H-benzoplran}--^-ylo]-3-buten-2-ylo}mocznik.
0,2 H20
T.t. 138-140OC.
IR y (KBr) (nujol): 3440, 1640, 1250, 1060, 970, 815 cm\
NMR (DMSO-d^ó: 9,67 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,79 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Przykład LXXII. N-Hydroksy-N-[5-(3-metoksyff noksy)indan-1-ylo)mocznik.
165 843
T.t. 143,1-144,6°C.
IR y (KBr): 3450, 3300, 3200, 2900, 1660, 1580, 1360, 1340, 1250, 870 cm'!
NMR (DMSO-de)δ: 8,97 (s, 1H), 7,26 (t, J = 8,43 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 6,83 (br s,
1H), 6,82 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,16Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,40 (br s, 2H), 5,64 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,16 (m, 2H).
Przykład LXXIII. N-Hydroksy-N-[5-(3-fluoΓ(rfenoksy)indan-1iylo]mocznik.
T.t. 150,2-153,2°C.
IR y (KBr): 3450, 3000-3400, 1680, 1610, 1580, 1480, 1260, 1140, 960 cm'\
NMR ^MSO^^: 8,99 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 6,87 (m, 5H), 6,41 (br s, 2H), 5,65 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,17 (m, 2H).
Przykład LXXIV. NiHydroksy-Ni[5-(4-feny-ofenoksy)indan-1-ylo]mocznik.
T.t. 167,9-169,2°σ
IR y (KBr): 3500, 3300, 2900, 1630, 1550, 1490, 1250, 1010, 980, 690cm1.
NMR ^MSO^^: 9,00 (s, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,42 Hz,
1H), 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,42 (br s, 2H), 5,66 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,17 (m, 2H).
Przykład LXXV. NiHydroksy-Ni[5i(3,46iimetylenodioks—enoksy)indan-1iylo]mocznik.
T.t. 173,2-174,0°C.
IRy (KBr): 3450, 3200, 2900, 1650, 1570, 1480, 1240, 1040, 920cm1.
I^N-RKB^SC^.^c^i^-ń: 00, 5(s, 1^741(1^1148,6,19 (d, 1 = 8-42 Hz, Ή), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d,
J = 2,N6Hz, 1H), 6/65 (dd, J = 1,20, 8,06H Z1 1H6, 9,38 (br s,2H), 6,03 (7 2H), 6,68 (d,
J = 9,7e Hz, 1HH, 26,7 0η, dJ 2,72 0111, m H 2, KOn , 2^ .
P 6 - Hk ład LX7 (T. N-Hy^c^y-N-HT ^ιιoΓofeooksy)indan-l-ylo]mocznik.
165 843
T.t. 175,2-176,6^.
IR y (KBr): 3460, 3250, 2950, 1650, 1580, 1500, 1430, 1320, 1200 cm'\
NMR (DMSO-de^: 8,97 (s, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,39 (br s, 2H), 6,63 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).
Przykład LXXVII. N'HydΓoksy-N-[5-(3-fluoro-4-metoks:yenoksy)initen-1-ylo]mocznik.
T.t. 166,3-167,5°C.
IR y (KBr): 3200-3500, 2950, 1660, 1510, 1490, 14W, 1260, 1150, 970^.
NMR (DMSO-d^: 8,97 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 2,57,12,09 Hz, 1H), 6,79 (m, 3H),
6,39 (br s, 2H), 5,62 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,14 (m, 2H). Przykład LXXVIII. N-Hydrc>ksy-N-[5-(3-fluorO'4-metoks:yenoksy)indan-1]ylo]mocznik.
T.t. 164,0-165,1°C.
IR y (KBr): 3450, 3300, 2900, 1650, 1630, 1320, 800 ΟΓηΛ
NMR (DMSO-d6^: 9,00 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,42 (s, 2H), 5,66 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,18 (m, 2H).
Przykład LXXIX. N-Hydroksy-N][5-(3-metylofenoksy)indan-1-ylo]mocznik.
T.t. 163,9-165,4^.
IR y (KBr): 3450, 3000-3400, 2850, 1660, 1570, 1480, 1260, 1150, 950^.
NMR (DMSO-d^: 8,97 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,93 (d,
J = 7,32 Hz, 1H), 6,78 (m, 4H), 6,40 (br s, 2H), 5,64 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
Przykład LXXX. N-Hydroksy-N-[5-(4'metoksyfenoksy)indan-1-ylo]mocznik.
165 843
T.t. 159,0-160,2°C.
IR γ (KBr): 3450, 3300, 2800-3000, 16S0, 1650, 1580, 1500, 1240, 1030, 920, 910cm-i.
NMR (DMSO-de^: 8,94 (s, 1H), S,10 (d, J = S,S0 Hz, 1H), 6,595 (m, 2H), 6,S1 (m, 2H), 6,38 (br s, 2H), 5,61 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 3,S4 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,S1 (m, 1H), 2,13 (m, 2H). Przykład LXXXI. N-Hydroksy-N-[5-(3-fluoro-4-metylofenoksy)indan-1-ylo]mocznik.
T.t. 156,1-15S,5°C.
IR γ (KBr): 3450, 3200, 2950, 1660, 1580, 1450, 1280, 1150, 1100, 960, 910cm-i.
NMR (DMSO-de^: 8,9S (s, 1H), S,26 (t, J = 8,S9 Hz, 1H), S,15 (d, J = 8,S9 Hz, 1H), 6,SS (m,
4H), 6,40 (br s, 2H), 5,64 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 2,8S (m, 1H), 2,S4 (m, 1H), 2,16 (m, 2H). Przykład LXXXII. N-Hydroksy-N-[5-(3,4-difluorofenoksy)indan-1-ylo]mocznik.
T.t. 167,9-169,1°C.
IR γ (KBr): 3450, 3250, 1660, 1520, 1490, 1420, 1250, 1150, 960, 940cm-\
NMR (DMSO-d6^: 8,99 (s, 1H), S,43 (m, 1H), S,14 (m, 2H), 6,83 (m, 3H), 6,41 (br s, 2H), 5,64 (t, J = S,33 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,S5 (m, 1H), 2,16 (m, 2H).
Przykład LXXXIII. N-Hydroksy-N-(5-cynnamyloksyindan-1-ylo)mocznik.
NH,
T.t. 170,0-1S1,3°C.
IR γ (KBr): 3450, 3200, 2850, 1680, 1580, 1580, 1500, 1500, 1460, 1250, 1150, 9S0cm-\ NMR (DMSO-de^: 8,90 (br, 1H), S,50 (m, 2H), S,36 (m, 3H), S,06 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 6,SS (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (br s, 2H), 5,59 (t, J = 6,59 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,S3 (m, 1H), 2,14 (m, 2H).
Przykład LXXXIV. N-Hydroksy-N-[5-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)indan-1 -ylo]mocznik.
.0
CF
3'
OH nh2
165 843 .-1
T.t. 155,0-156,3°C.
IR y (KBr): 3450, 3200, 2900, 1670, 1610, 1580, 1490, 1420, 1390, 1130, 1080, 940cmNMR (DMSO]d-)δ: 9,05 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,56, 8,06 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,43 (br s, 2H), 5,67 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,14 (m, 2H).
Przykład LXXXV. N-Hydroksy]N-[5-(3-chloron2-pirydyloksy)indan-1-zlo]mocznik.
T.t. 169,3-170,4°C.
IR y (KBr): 3450, 3350, 2900, 1630, 1580, 1420, 1250, 1130, 1040, 940^1.
NMR (DMSO-d^ó: 9,50 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,42 (br s, 2H), 5,67 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,17 (m, 2H).
Przykład LXXXVI. N]Hydroksy]N][5-(4-chlorrfenoksy)indan-1]ylo]mocznik.
T.t. 178,2-179,0°C.
IR y (KBr): 3470, 3270, 1660, 1580, 1485, 1420, 1250^.
NMR (DMSO-d^ó: 8,98 (s, 1H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,17 (d,J = 7,7 Hz, 1H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 5,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,24-2,07 (m, 2H).
Przykład LXXXVII. N]Hydroksy]N][5-(2-piΓydzloksy)indan-1]ylo]mocznik.
T.t. 161,6-162,8°C.
IR y (KBr): 3490, 3200, 1665, 1470, 1430 cm-1.
NMR (DMSO-d6)ó: 8,17 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,33-6,20 (m, 2H), 6,16-5,99 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 4,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,44-1,20 (m, 2H).
Przykład LXXXVIII. N]HydΓoksz-N][5](4-metylofenoksy)indan-1]ylr]mocznik.
T.t. 163,0-163,7°C.
IR y (nujol): 3460, 3190, 1665, 1575, 1224 cm-\
NMR (DMSO-d^ó: 8,98 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,40 (s, 2H), 5,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,33-2,05 (m, 2H).
165843 33
Przykład LXXXIX. N]Hydroks-]N][5-(3-feny-opΓOpyloksy)indan-1]-lo]mocznik.
T.t. 160,5-162,0°C.
IR y (nujol): 3460, 3200, 1670, 1244, 1039 cm^
NMR (DMSO-de^: 8,90 (s, 1H), 7,32-7,15 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 6,35 (s, 2H), 5,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,292 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 3H).
Przykład XC. N-Hydroksy]N][5-(2-tiazoliloksy)indan-1-ylo]mocznik.
T.t. 138,M39,9°C.
IR y (KBr): 3450, 3000-3400, 2950, 1670, 1570, 1440, 1240, 1160, 940 cm^
NMR (DMSO-d^: 9,40 (s, 1H), 7,27 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,44 (br s, 2H), 5,67 (t,
J = 7,69 Hz, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,18 (m, 2H).
Przykład XCI. N]Hydroksy]N-[5-(4-]etrahydropiranyloksy)indan-1]ylo]mocznik.
T.t. 152,4-153,9°C.
IR y (KBr): 3450, 3200, 2950, 2850, 1670, 1580, 1490,1240,1140, 1150,1090, 1070,990, 860, 810 cm-1.
NMR (DMSO-d^: 8,89 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 6,80 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 6,35 (br s, 2H), 5,58 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Przykład XCII. N]Hydroksy-N][5-(6-metoksy-2-piΓydyloksy)indan-1]ylo]mocznik.
T.t. 128,2-128,7°C.
IR y (nujol): 3460, 3190, 1245, 1143, 1037 cmd
NMR (DMSO^Ó: 9,03 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 2,0 i 8,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,27-2,08 (m, 2H).
Przykład XCIII. N-HydiΌksy-N-[5-(3,4-dimetoks>yenoksy)indan-1-ylo]mocznlk.
T.t. 148,1-149,3OC.
IR y (KBr) cm’1 3450, 3200,2850,1670,1580,1520,1470, 1450,1230,1150,1110,1020,960. NMR (DMSO-d6)ó: 8,94 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 6,74 (m,
3H), 6,94 (dd, J = 2,92, 8,79 Hz, 1H), 6,38 (br s, 2H), 5,62 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,14 (m, 2H).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1 ,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    Sposób wytwarzania nowych przeciwzapalnych pochodnych N-hydroksymoczników o wzorze wzór 1 w którym R1 oznacza grupę aminową, R4 oznacza atom wodoru lub dopuszczalny farmakologicznie kation, X oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu albo siarki lub grupę o wzorze NR5, R5 oznacza atom wodoru, C1-Cealkil, C3-Cealkenyl, C1-Cealkanoil, aryl, aryloalkil lub aroil, m jest 0 lub 1, n jest 1-3, A oznacza grupę C1-Cealkilenową, C2-Cealkenylenową lub C2-Cealkilidenową, każdy Y oznacza niezależnie atom wodoru lub chlorowca, grupę hydroksylową, cyjanową, C1C12alkilową, chlorowcopodstawioną alkilową, hydroksypodstawioną alkilową, C2-C12alkenylową, C1-C12alkoksylową, C3-C12alkenyloksylową, C3-Cacykloalkilową, C1-Cetioalkilową, C1C12alkoksykarbonylową, C1-C12aryloalkoksykarbonylową, aminokarbonylową, C1-C12alkiloami.nokarbonylową, C1-C12dialkiloaminokarbonylową, C1-C12aryloalkiloaminową, C1-C12aryloalkiloaminokarbonylową, alkoksyalkilową, arylową, aryloksylową, aroilową, C1-C12aryloalkilową, C2C12aryloalkilową, C2-C12aryloalkenylową, C1-C12aryloalkoksylową lub C1-C12arylotioalkoksylową, w których wymieniony aryl, aryloksyl, aroil, aryloalkil, aryloalkenyl, aryloalkoksyl i arylotioalkoksyl może być ewentualnie podstawiony podstawnikiem lub podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, C1-C12alkilową, chlorowcopodstawioną alkilową i C1-C12alkoksylową, a Z oznacza atom tlenu, znamienny tym, że (A) traktuje się hydroksyloaminę o wzorze
    OH
    Q - /A/ra - NH w którym Q oznacza wzór 2 wzór 3 izocyjanianem trimetylosililowym w niereaktywnym rozpuszczalniku, i (B), wyodrębnia się otrzymany związek lub (A') traktuje się hydroksylaminę o wzorze
    OH (A))m
    NH wzór 2
    1615843 w którym Q oznacza wzór 3 gazowym chlorowodorem w niereaktywnym rozpuszczalniku, (B') traktuje się następnie fosgenem i wodnym amoniakiem i (C') wyodrębnia się otrzymany związek.
PL91296500A 1990-04-20 1991-04-18 Sposób wytwarzania nowych przeciwzapalnych pochodnych N-hydroksymoczników PL PL PL PL165843B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10504890 1990-04-20
PCT/US1991/002674 WO1991016298A1 (en) 1990-04-20 1991-04-18 Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL165843B1 true PL165843B1 (pl) 1995-02-28

Family

ID=14397114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91296500A PL165843B1 (pl) 1990-04-20 1991-04-18 Sposób wytwarzania nowych przeciwzapalnych pochodnych N-hydroksymoczników PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5256789A (pl)
EP (1) EP0525111B1 (pl)
JP (1) JPH075560B2 (pl)
KR (1) KR900016822A (pl)
CN (1) CN1033325C (pl)
AT (1) ATE123764T1 (pl)
AU (1) AU646865B2 (pl)
BR (1) BR9106367A (pl)
CA (1) CA2078216A1 (pl)
CS (1) CS110491A3 (pl)
DE (1) DE69110460T2 (pl)
DK (1) DK0525111T3 (pl)
EG (1) EG19608A (pl)
ES (1) ES2073755T3 (pl)
FI (1) FI924725A (pl)
GR (1) GR3017078T3 (pl)
HU (1) HUT61723A (pl)
IE (1) IE66530B1 (pl)
IL (1) IL97866A (pl)
MY (1) MY106510A (pl)
NO (1) NO180482C (pl)
NZ (1) NZ237884A (pl)
PL (1) PL165843B1 (pl)
PT (1) PT97422A (pl)
RU (1) RU2108324C1 (pl)
TW (1) TW206221B (pl)
WO (1) WO1991016298A1 (pl)
YU (1) YU48329B (pl)
ZA (1) ZA912935B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
IE910980A1 (en) * 1990-03-27 1991-10-09 Smithkline Beecham Corp 5-lipoxygenase inhibitors
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
WO1993020059A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2h-1-benzopyrans
JP2661841B2 (ja) * 1992-07-23 1997-10-08 ファイザー製薬株式会社 インドリン誘導体
MX9800710A (es) 1995-07-26 1998-04-30 Pfizer Derivados de n-(aroil) glicina acido hidroxamico y compuestos relacionados.
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
CN101437524B (zh) * 2004-09-14 2012-01-11 法莫赛特股份有限公司 2＇-氟-2＇-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
WO2006046915A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Use of unsaturated quionoline or naphtalene derivatives as medicaments
FR2881137B1 (fr) * 2005-01-27 2007-03-02 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE527998T1 (de) * 2005-08-03 2011-10-15 Univ California Illudin-analoga als krebsmittel
US8512464B2 (en) * 2009-12-02 2013-08-20 3M Innovative Properties Company Functionalized zirconia nanoparticles and high index films made therefrom
AU2011255627A1 (en) * 2010-05-18 2012-12-06 Eastern Virginia Medical School Inhibitors of human 12-lipoxygenase
WO2012093100A1 (en) * 2011-01-05 2012-07-12 Syngenta Participations Ag Pyrazol-4-yl carboxamide derivatives as microbiocides
PL3071203T3 (pl) 2013-11-18 2021-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Kompozycje tetrahydrochinolinowe jako inhibitory bromodomeny bet
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
CA3022432A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
JP7098077B1 (ja) 2021-10-04 2022-07-08 大日精化工業株式会社 カーボン材料分散液の製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3686733T2 (de) * 1985-03-16 1993-02-11 Wellcome Found Aryl-derivate.
US4728670A (en) * 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
ES2053609T3 (es) * 1987-04-24 1994-08-01 Abbott Lab Derivados de urea inhibidores de lipoxigenasa.
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
DK418289A (da) * 1989-08-24 1991-02-25 Micro Matic As Sikringssystem for anstikker

Also Published As

Publication number Publication date
EP0525111A1 (en) 1993-02-03
GR3017078T3 (en) 1995-11-30
IE66530B1 (en) 1995-01-24
AU7798691A (en) 1991-11-11
NO924045D0 (no) 1992-10-19
NO180482B (no) 1997-01-20
HUT61723A (en) 1993-03-01
DE69110460D1 (de) 1995-07-20
IL97866A (en) 1997-11-20
YU48329B (sh) 1998-05-15
AU646865B2 (en) 1994-03-10
EG19608A (en) 1995-08-30
YU71091A (sh) 1994-04-05
NO180482C (no) 1997-04-30
CA2078216A1 (en) 1991-10-21
DK0525111T3 (da) 1995-08-07
IE911310A1 (en) 1991-10-23
ATE123764T1 (de) 1995-06-15
ZA912935B (en) 1992-11-25
JPH075560B2 (ja) 1995-01-25
TW206221B (pl) 1993-05-21
NZ237884A (en) 1993-08-26
CN1033325C (zh) 1996-11-20
JPH0665204A (ja) 1994-03-08
FI924725A0 (fi) 1992-10-19
CN1060286A (zh) 1992-04-15
EP0525111B1 (en) 1995-06-14
WO1991016298A1 (en) 1991-10-31
US5256789A (en) 1993-10-26
IL97866A0 (en) 1992-06-21
DE69110460T2 (de) 1995-10-05
MY106510A (en) 1995-06-30
NO924045L (no) 1992-10-19
BR9106367A (pt) 1993-04-27
RU2108324C1 (ru) 1998-04-10
ES2073755T3 (es) 1995-08-16
CS110491A3 (en) 1992-02-19
HU9203286D0 (en) 1992-12-28
FI924725A (fi) 1992-10-19
PT97422A (pt) 1992-01-31
KR900016822A (ko) 1990-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165843B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych przeciwzapalnych pochodnych N-hydroksymoczników PL PL PL
US5866589A (en) Alkyl substituted piperadinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
PL174734B1 (pl) Pochodne tiazolu i sposób ich wytwarzania
AU1506899A (en) 3-piperidyl-4-oxoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CZ291348B6 (cs) Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
EP1802628A1 (en) Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
CS235334B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
CA2186086A1 (en) Substituted xanthines
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUT74678A (en) Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
EP0566593A1 (en) N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
FR2722195A1 (fr) Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
US6090942A (en) Process and intermediates for a β3 -adrenergic receptor agonist
JPH0699396B2 (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
CA2186561A1 (en) Heterocyclic aryl-, alkyl and cycloalkylacetamides
AU616608B2 (en) 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
JP2011502119A (ja) Ｃｂ−１アンタゴニスト／逆アゴニストの合成及び結晶体
PL163431B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu PL PL
JPH0419991B2 (pl)
JPS61161262A (ja) ピペリジン誘導体
AU646708B2 (en) Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation
FR2805262A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides aryle ou heteroaryle quinolinyl phosphoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS63216874A (ja) ２−ピリジンカルボチオアミド、その製造方法およびその医薬組成物