CS110491A3 - Hydroxamic acids and n-hydroxyureas as antiphlogistic compounds and process for preparing thereof - Google Patents

Hydroxamic acids and n-hydroxyureas as antiphlogistic compounds and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS110491A3
CS110491A3 CS911104A CS110491A CS110491A3 CS 110491 A3 CS110491 A3 CS 110491A3 CS 911104 A CS911104 A CS 911104A CS 110491 A CS110491 A CS 110491A CS 110491 A3 CS110491 A3 CS 110491A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydroxy
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CS911104A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney William Stevens
Takafumi Ikeda
Hiroaki Wakabayashi
Masami Nakane
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS110491A3 publication Critical patent/CS110491A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03G—ELECTROGRAPHY; ELECTROPHOTOGRAPHY; MAGNETOGRAPHY
    • G03G15/00—Apparatus for electrographic processes using a charge pattern
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Projection Apparatus (AREA)

Description

pravy se zpracovává hydroxy1aniin obecného vzorce TI plynným chlorovodíkem v nereaktivním rozpouštědle, přičemž následuje zpracovávání s fosgeneni a vodným amoniakem. Farmaceutický prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a lipoxygenásové inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce I. Způsob léčení zánětových onemocnění zahrnuje podávání sloučenin obecného vzorce I. Vynález rovněž zahrnuje inhi.bování 1ipoxygenásové aktivity podáváním .1 i poxygenásového i.nhibičního množství sloučeniny obecného vzorce I.
I t
N-hydroxymočoviny jako protizánětové
Hydroxamové kyseliny látky.
Oblast techniky
Vynález se týká nových hydroxamových kyselin a N-hydroxymočovinových derivátů a použití těchto látek.
Tyto sloučeniny podle vynálezu inhibují účinek lipoxygenázového enzymu, přičemž je možno těchto sloučenin p ou žít při léčení zánětových onemocnění nebo k léčení celkového oslabeného stavu, jako jsou například alergie a kardiovaskulární nemoci u savců, zejména u lidí. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, dále způsobu přípravy těchto sloučenin a způsobů použití těchto sloučenin a způsobu použití těchto prostředků při léčení výše uvedených onemocnění a stavů oslabení organizmu.
Dosavadní stav techniky
Arachidonová kyselina je známa jako biologický prekurzor některých skupin endogenních metabolitů, prostaglandinů, včetně prostacyklinů, dále thromboxanů a leukotrienů. Prvním stupněm metabolizmu arachidonové kyseliny je uvolnění esterifikované arachidonové kyseliny a podobných odvozených nenasycených mastných kyselin z membránových fosfolipidů působením fosfolipázy. Volné mastné kyseliny jsou potom metabolizovány buůto účinkem cykloxygenázy, přičemž vzniknou prostaglandiny a thromboxany, nebo účinkem lipoxygenázy, přičemž vznikají hydroperoxymastné kyseliny, které mohou být dále převedeny na leukotrieny. V případě těchto leukotrienů bylo prokázáno, že se podílí na patofyziologických pochodech probíhajících při zánětových onemocněních, včetně revmatoidní artritidy, pakostnice, 2, astma, ischemie reperfuzního poškození, psoriázy a zánětových * vnitřních onemocnění. 0 takovém léčivu, které inhibuje účinek lipoxygenázy je možno předpokládat, že poskytne - významnýnovy thěřapéutíčký účinek jak pokud se týče akutních zánětových stavů tak i chronických zánětových Stavů. ·; V poslední době se objevilo několik článků v c časopisecké literatuře, které se týkají inhibitorů lipoxy- genázy, viz například H. Masamune a L.S. Melvin, Sr., Ánnual Reports in Medicinal Chemistry, 24, 71*-80 (Academie Press, 1989) a B. J. Fitzsimmonš a J. Rokách, Leukotrieny a Lipoxygenases, 427-502 (Elsevier, 1989) .
Kromě toho je možno v této souvislosti uvést evropské patenty č. 279 263 A2 , 196 184 A2 , japonský patent 63502179 a patent Spojených států amerických č. 4 822 809 , které se týkají lipoxygenázových inhibitorů.
Podstata vynálezu Cílem uvedeného vynálezu je nalézt a připravit sloučeniny, které by byly schopné inhibovat účinek lipoxygenázy, přičemž po dlouhých výzkumných pracích byla s úspěchem připravena rada sloučenin, které mají výše uvedené účinky, které budou v dalším*detailně popsány. & Vynález se týká nových hydroxamových kyselin a
N-hydroxymočovin, postupu přípravy těchto látek a použití těchto látek, přičemž tyto hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočovinové deriváty mají následující obecný vzorec I - 3 -
ve kterém znamená : R^· atom vodíku, alkylovou skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo skupinu -NR R , a fp každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující laž 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, ve které představuje substituent nebo substituenty skupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, hydroxysubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykárbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 - 4 - atomů uhlíku a alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, .............s tou podmínkou, že substituenty R a RJ nejsou oba hydrcxylová skupina, R je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation aroylová skupina nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, X je chemická vazba, atom kyslíku, síry nebo skupina NR^ , 5 R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo aroylová skupina, m je 0 nebo 1 , n je 1 až 3 , A je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku., alkenylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkylíčenová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, Y každý znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu, hýdroxysubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkoxy skupí nu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atoů uhlíku, thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 - 5 - Ě S, atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 |
atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až A 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v f 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, aroylovou skupinu, arylalkylovou | skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylalkoxy- skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a arylthio- alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž uvedené arylové skupiny aryloxyskupiny, aroylové skupiny, arylalkylové skupiny, arylalkenylové skupiny, arylalkoxyskupiny a arylthioalkoxyskupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými že sk i;p i ny z ahrnu jí c í at o my hal og e nu, ni třeskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a Z je atom kyslíku nebo síry.
Substituent nebo substituenty 1 a spojovací skupina A mohou být připojeny na kteroukoliv vhodnou polohu odpovídajícího kruhu. '
Termínem "halogen" , který byl použit ve shora uvedeném textu se zde míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. ' Výše uvedeným termínem "arylová skupina" , který byl použit výše, se míní jakákoliv substituovaná a nesubstituovaná karbocyklická a heterocyklická aromatická skupina, jako je například fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina a pyrimidinylové skupina. Jako substituentů je možno v tomto případě použít atomy - 6 - halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsa- hující 1 ..až—12 . atomů uhlíku,. alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, halogenem substituo- vanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, álkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, di alkyl aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku.
Termínem "cykloalkylová skupina", který byl použit ve shora uvedeném textu se míní cyklická skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
Termínem "alkylová skupina" , který byl použit ve shora uvedeném textu se míní přímý nebo rozvětvený řetězec.
Termínem "aroylová skupina" , který byl použit ve shora uvedeném textu se míní benzoylovó skupina, naftoylová skupina a jejich deriváty substituované hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupi nou, alkylovou skupinou obsahující . 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinou, hydroxysubstituovanou alkylovou skupinou a halogensubsti tuovanou alkylovou skupinou.
Termínem "farmaceuticky přijatelný kation", který byl použit ve shora uvedeném textu se míní netoxické kationty, včetně kationtů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například sodný kation, lithný kation,
- 7 - kation draslíku, kation vápníku a kation hořčíku, a dále organické kationty na bázi amoniaku a aminů. <V·
BSSBBBSI Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou , tvořit adiční soli s kyselinami. Tyto farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami představují látky odvozené ~crď~kyse±iny-kt-eré--lsou—jako—adiční—so-li—t-ě-Chto kyselin__ netoxické, přičemž jako příklad je možno uvést soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, od kyseliny bromovodíkové, od kyseliny sírové nebo hydrogensírové, od kyseliny fosforečné nebo hydrogenfosforečné, od kyseliny octové, od kyseliny citrónové, od kyseliny fumarové, od kyseliny glukonové, od kyseliny mléčné, od kyseliny maleinové, od kyseliny _j’áhXarová7~oU'kyseiiny—vi-nné-f—od—kysel-i-ny—me-than-su-lfo-nojvié_,_____- od kyseliny benzensulf onové , od kyseliny toluensulf onové a od kyseliry mravenčí.
Vynález rovněž ve svém rozsahu zahrnuje farmaceutická prostředky pro léčení zánětových onemocnění, různých druhů alergie a kardiovaskulárních onemocnění u savců, přičemž při jejich použití se tyto prostředky připraví smícháním farmaceuticky přijatelné nosičové látky nebo ředidla a sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné | soli odvozené od této sloučeniny.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro inhibování účinku lipoxygenázového enzymu v savců, přičemž tyto prostředky obsahují farma- !' ceuticky přijatelnou nosičovou látku a sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od c • této sloučeniny. /
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž patří způsoby syntetické přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzor- ce I . - 8 - ř
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I , mohou být připraveny radou různých syntetických metod.
• V dále uvedených obecných vzorcích II , III , IV a V |..........-γ-........znamená substituent Q skupinu......
přičemž X , I , n a m mají stejný výzham, jako bylo uvedeno shora. I přesto, že v dále uvedených reakčních schématech 1 a 2 znamená substituent R1 methylovou skupinu a NH^ , a substituent Z znamená atom kyslíku, je možno ostatní sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém substituenty rI a . Z mají již shora uvedený význam, připravit analogickým způsobem.
Podle jednoho možného provedení se sloučeniny obecného vzorce IV připraví podle postupu, který je znázorněn jednotlivými reakčními kroky jako reakční schéma 1 .
Reakční schéma 1
OH (II)
(A) - NH ' m stupen 1 - 9 (A) OAc (III) •bl ύΊ ΎΊ \Ί fl - CH-, -tf-—" o stupeň 2
I iš
OH
(IV) ' ·! Při provádění reakčniho stupně 1 , se výše uvede- a; ná diacetylová sloučenina obecného vzorce III připraví . standardními metodami, které jsou běžně známy z dosavadní- | ho stavu techniky. Například je možno uvést postup, při kterém se uvádí do reakce hydroxylaminová sloučenina £ obecného vzorce II s acetyl chloridem nebo s anhydridem kyseliny octové v inertním reakčním rozpouštědle v tpřítom- / ý nosti vhodné bazické látky. Ve výhodném provedení podle vynó- | lezu se jako vhodné bazické látky použitá triethylamin a pyridin. Mezi vhodná reakční rozpouštědla, která jsou inertní vzhledem k uskutečňované reakci, je možno zařadit methylen- | chlorid, chloroform, tetrahydrofuran, benzen a toluen. ý
Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od jý - 10 .- 0 °C do teploty okolního prostředí. Reakční doba k provádění výše uvedené reakce se obvykle pohybuje v rozmezí od 30 minut do několika hodin. Takto získaný produkt je s’ žnžhbs0·]_οva^. a “potom vy č i sti t obvyklými mět údami, které’' ' jsou běžně známy z dosavadního stavu techniky, jako je například rekrystalizace nebo chromatografický postupτ Při provádění reakčního stupně 2 dochází k hydrúlýze diacetylové sloučeniny obecného vzorce III se vhodnou bazickou látkou. Mezi tyto bazické látky, které je možno vhodným způsobem použít pro tuto reakci, je možno zařadit amoniak, hydroxid amonný^ hydroxid sočný, hydroxid draselný a hydroxid lithný, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá jako rozpouštědla methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo vody, i když je možno k provedení této reakce použít i binárního rozpouštědlového systému, jako je například systém alkohol-voda, tetrahydrofuran-voda a podobné jiné systémy. Reakční teplota se obvykle při provádění tohoto reakčního stupně 2 pohybuje v rozmezí od -10 °C do teploty okolí a reakce se dokončí úplně běhen intervalu několika minut až několika hodin. Takto získaný produkt, který má obecný vzorec IV je možno isolovat běžnými metodami a rovněž čištění této sloučeniny je možno provést běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například rekrystalizace a cnromatografická metoda.
Podle jiného provedení podle uvedeného vynálezu je 8 možno sloučeniny obecného vzorce V připravit pomocí reakční- ho schématu 2 , který je ilustrován níže.
Reakční schéma 2 : 11
OH I (II)
Q - (A) - NH m Ψ
OH
q - (A) - N m
II o (V) Při provádění tohoto postupu se hydroxylamin obecného vzorce II zpracovává trimethylsilylisokyanátem v inertním reakčním rozpouštědle, přičemž obvykle se používá teploty pohybující se od teploty okolí do teploty varu za použití zpětného chladiče. Mezi vhodná rozpouštědla, která nereagují s přítomnými reakčními složkami a/nebo s připravovanými produkty, a která jsou tudíž vhodná k provedení tohoto reakčního schématu, je možno například zařadit tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid a benzen. Při alternativním provedení tohoto postupu se zpracovává hydroxylaminová sloučenina obecného vzorce II plynným chlorovodíkem v inertním reakčním rozpouštědle, jako je napři klad benzen nebo toluen, přičemž potom následuje zpracovávání takto získaného produktu fosgenem. Použitá reakční teplota se obvykle pohybuje při provádění tohoto postupu od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla. Meziproduktem, který vzniká při provádění tohoto postupu, je karbamoylchlorid, který se neodděluje, ale podrobuje se - 12 - reakci s plynným amoniakem přímo v reakční směsi, t. zn. in sítu. Takto získaný produkt, jehož obecný vzorec je .V...........se odděluje. z reakční. směsi standardními meto- dami , přičemž rovněž čištění takto vyrobeného produktu je možno provést běžným způsobem, známým z dosavadního stavu techniky, jako je například rekrystalizace nebo chromatografie. Výše uvedený hyóroxylamin obecného vzorce II se snadno připraví .standardními syntetickými postupy ze snadno dostupných karbony1ových sloučenin, jako jsou například ketony nebo aldehydy, nebo se připraví z alkoholů nebo z halogenových sloučenin. Například je možno uvést postup, při kterém se použije vhodná karbonylová sloučenina, která se převede na svoji oximovou sloučeninu a potom se provede redukce na požadovaný hydroxylamin obecného vzorce II reakcí se vhodným redukčním činidlem (viz například postup podle R. F. Borche a kol., J. Am.
Chem. Soc., 93, 2897 (1971) ) . Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako redukčních činidel použitá kyanoborohydrid sodný a boranové komplexní sloučeniny, jako je například borpyridin, bortriethylamin a bordimethylsulfid. Rovněž je možno pro uvedený účel použít triethylsilan v trifluoroctové kyselině. V alternativním povedení je možno hydroxylamin obecného vzorce II připravit zpracováváním odpovídajícího alkoholu N,0-bis(terc.butyloxy-karbonyl)hydroxylaminem za reakčnich podmínek podle Mitsunobu, přičemž potom následuje hydrolýza takto získaného Ν,Ο-chráněného meziproduktu za katalytického působení kyseliny (viz japonský patent č. 1045344). Rovněž je podle uvedeného vynálezu výhodné postupovat tak, že se Ν,Ο-diacetylová sloučeniny obecného vzorce III připraví za použití N,O-diacetylhydroxylaminu namísto N,0-bis(terc.-butyloxy-karbonyl)hydroxylaminu , - 13 - což'představuje vhodný způsob přípravy produktu obecného vzor ce IV . Výše uvedený hydroxylamin obecného vzorce II je možno rovněž připravit ze vhodné halogenidové sloučeniny reakcí s O-chráněným hydroxylaminem, přičemž se v následujícím stupni provede odstranění chránící skupiny (viz W.F. Jackson a kol., J. Med. Chem., 31, 499 (1988) ). Mezivhodné O-chrá- : něné hydroxylaminy je možno zařadit O-tetrahydropyranyl- , O-trimethylsilyl- a O-benzylhydroxylamin.
Takto získaný hydroxylamin obecného vzorce II , který byl připraven sledem shora uvedených postupů, uvedených _pouze reprezentativním způsobem, se potom isoluje, přičemž se použije běžně známých standardních metod a čistících postupů z dosavadního stavu techniky, jako jsou například rekrystálizáce a chromatografické zpracovávání.
Farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto nových sloučenin podle uvedeného vynálezu se snadno připraví tak, že se tyto sloučeniny uvedenou do kontaktu se stechiometrickým množstvím vhodné minerální nebo organické kyseliny, coč je možno provést buďto ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Sůl se potom získá vy srážením nebo odpařením použitého rozpouštědla.
Jak již bylo uvedeno sloučeniny podle uvedeného vynálezu inhibují aktivitu lipoxygenásového enzymu. Tento inhibiční účinek je možno demonstrovat na testu, při kterém se používá buněk vyskytujících se v břišní dutině u krys a při kterém se stanovuje účinek uvedených sloučenin na metabolismům arachidonové kyseliny.
Fokud se týče inhibičního účinku na lipoxygenázu byla při provádění výše uvedeného testu zaznamenána u několika výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu níz- - 14 - ká hodnota , která se pohybovala v rozsahu od 0,1 do 30 M . V popisu uvedeného vynálezu se tato hodnota IC^q vztahuje na koncentraci testované sloučeniny, která je nutnák provedení 50 %-niinhibice lipoxygenázy.
Schopnost sloučenin podle uvedeného vynálezu inhibovat lipoxygenázcvý enzym umožňuje, aby tyto sloučeniny byly použitelné jako látky kontrolující symptomy vyvolané endogenními metabolity pocházejícími z arachidonové kyseliny u savců. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou tudíž cennými látkami při prevenci a při léčení takových stavů a takových nemocí, které jsou způsobeny akumulací metabolitů arachidonové kyseliny. Jako příklad těchto stavů onemocnění je možno zařadit alergické bronchiální astma, poruchy a poškození kůže, revmatoidní artritida, osteoartroza a trombóza. Z výše uvedeného je patrné, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou zejména použitelné při léčení nebo při zmírňování zánětových onemocnění, alergií, kardiovaskulárních onemocnění u lidí a dále jsou vhodné pro inhibování lipoxygenázového enzymu. V případě léčení různých stavů onemocnění, které jsou popsány výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli podávat lidskému organizmu budto jako samotné nebo ve výhodném provedení podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nebo s ředidlem, to znamená ve formě farmaceutického prostředku, přičemž se použije běžné farmaceutické praxe. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu, je možno podávat různými způsoby známými z dosavadního stavu techniky, včetně orálního podávání, parenterálního podávání a inhalování. V případě, že se tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu podávají orálním způsobem, potom dávka podávané - 15 sloučeniny se bbvykle pohybuje v rozníezí od asi 0,1 miligramu ý na kilogram tělesné hmotnosti do 20 miligramů na kilogram | tělesné hmotnosti podávaného subjektu, který se má léčit, za íi den, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného ‘ | vynálezu je tato dávka v rozmezí od asi 0,1 miligramu do 1,0 miligramu sloučeniny podle vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti za den, což je nrožno provést buďto ve ±lormě jediné dávky nebo ve formě rozdělených dávek. V případě, že se použije parenterálního podávání se účinná dávka sloučeniny podle uvedeného vynálezu obvykle pohybuje v roz- mezí od asi 0,1 miligramu do 1,0 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti subjektu, který se má léčit, za den. V některých případech může přicházet v úvahu nutnost použít tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mimo tyto limity, nebot použité sloučeniny se nutně mění podle stáří, hmotnos- ti a reakce každého jednotlivého pacienta, a rovněž také podle intenzity pacientova symptomu a podle účinnosti jednotlivé podávané sloučeniny. V případě orálního podávání mohou být sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podávány například ve formě tablet, prášků, pastilek, syrupů nebo kapslí, nebo mohou být ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. V případě tablet pro orální použití je možno jako běžně používaných nosičových látek použít laktozy a kukuřičného škrobu. Kromě toho se v těchto případech používá běžně mazacích látek, jako je například stearát hořečnatý. V případě kapslí se jako vhodných ředidel používá laktozy a sušeného kukuřičného škrobu. V případech, kdy se pro orální použití používá vodných suspenzí, se účinná látka kombinuje s emulgačními a suspendačními činidly. V případě potřeby se do těchto prostředků pro orální použití přidávají určité aromatizační látky a/nebo sladidla. V případě intramuskulárního, intraperitoneálního, subkutánního a intravenozního použití -lo- se obvykle používají a připravují sterilní roztoky pro injekce, které obsahují účinnou látku podle uvedeného vynálezu, přičemž hodnota pH těchto roztoků se upraví vhodným způsobem a rovněž "se použije vhodné tlumící přísady* V případě intravenozního použití se celková koncentrace rozpást ěné látky kontroluje takovým způsobem, aby byl připraven isotonický prostředek. Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a způsob jejich přípravy a použití budou v dalším ilustrovány s pomocí praktických příkladů provedení. Ovšem je třeba poznamenat, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu, přičemž rozsah vynálezu není rovněž nijak omezen uváděnými detaily. Spektrum protonové nukleární magnetické rezonance (NMR) bylo měřeno při 270 MHz , pokud nebude výslovně uvedeno jinak, přičemž bylo použito roztoků v perdeuterodimethylsulfoxidu (DMSO-d^) a polohy píku jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) ve směru klesajících hodnot pole, přičemž v tomto případě bylo použito tetramethylsilanu. Tvary píků jsou označovány následujícím způsobem : · s znamená singlet, d znamená dublet , t znamená triplet, q znamená kvartet, q znamená kvintet, m znamená multiplet, br znamená šířku. Příklad 1
Postup přípravy N-(hydroxy)-N-(indan-l-yl)močoviny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly 1-indanon (v množství 4,00 gramy, což odpovídá 30,3 mmolu) a hydrcxylaminhydrochlorid (v množství 5,26 gramu, což odpovídá 75,7 mmolu) rozpuštěny ve směsi methanolu - 17 (v množství 40 mililitrů) a pyridinu (v množství 10 mi- j í.·· lilitrů) a potom byla tato reakční směs promíchávána při e- ý teplotě okolí po dobu 3 hodin. Takto vzniklá reakční 9 směs byla potom zkoncentrována na použití vakua a výsled- ř ný zbytek byl potom zředěn 1 N roztokem kyseliny chloro- vodíkové HCl (v množství 100 mililitrů) a potom byla tato—reakčnísměs—extřahována_třxkrát__me-thylenchlori_dem_._
Takto získaná organická vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým MgSO^ a potom byla zkoncentrována za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,13 gramu požadovaného 1-indanonoximu ve formě bílých jehliček (výtě žek odpovídá 93 % ) . --=-Tent-o—oxim—-(-v—mno-š-s-t-v-í—4-,-08-gramu-,—což—odpovídá-- 27,7 mmolu) připravený shora uvedeným způsobem, byl potom rozpuštěn v kyselině octové (v množství 50 mililitrů) a potom byl k této reakční směsi přidán kyanoborohydrid sodný·(v množství 9,40 gramu, což odpovídá 63 mmolům), přičemž tento přídavek byl proveden po částech během intervalu jedné hodiny. Po dokončení této reakce byla takto získaná reakční směs nalita opatrně do vodného roztoku uhličitanu sodného, který byl chlazen na ledové lázni, a jehož hodnota pH byla upravena na 9 . Takto připravená směs byla potom extrahována methylenchloridem, přičemž potom byla tato látka sušena síranem hořečnatým MgSO^ a potom byla zkoncentrována za použití vakua, a tímto způsobem bylo připraveno 3,6 gramu l-indanhydroxylaminu ve formě žlutohnědého prášku (výtěžek 87 %) .
Takto získaný hydroxylamin (v množství 1,26 gramu, což odpovídá 8,4 mmolu), připravený postupem podle shora | uvedeného stupně, byl potom promícháván po dobu 1 hodiny é s trimethylšilylisokyanátem (v množství 1,65 gramu, což ý odpovídá 16,8 mmolu) v tetrahydrofuranu. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua a - 18- takto získaný zbytek byl potom rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno. Q.,78 gramupožadovaného produktu ve formě bílého jemného prášku (výtěžek 48 %).
Teplota tání : 158,7 - 159,4 °C IR (KBr) : 3465 , 3190 741 cm"1 NMR (CDClj) S : 7,34 - 7,21 (m, 4H) 5,3 (br. , s , 2H), 3,07 - 3,02 (m , 1H) , 2,46 - 2,35 (m , 1H) , 1667 , 1654 , 1573 , 759 5,92 (dd, J=5,8 a 8,1 Hz, 1H) 5,16 (s , 1H) , 2,95 - 2,83 (m , 1H) , 2,26 - 2,13 (m , 1H) . Příklad 2
Postup přípravy N-hy droxy-N-(indan-l-yl) acetamidu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly 1-indanhydroxylamin (v množství 2,33 gramu, což odpovídá 15,6 mmolu), který byl připraven postupem podle shora uvedeného příkladu 1 , a triethylamin (v množství 3,48 gramu, což odpovídá 34,3 mmolu) rozpuštěny v methylenchlořidu (v množství 40 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu 0 °C, přičemž potom byl k této reakční směsi přidán acetylchlorid (v množství 2,33 mililitru, což odpovídá 32,8 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu třiceti minut a potom byla nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Takto byla získána organická vrstva, která byla oddělena, potom byla usušena síranem horečnatým MgSO^ a potom byla tato látka zkoncentrována za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 3,58 gramu požadovaného N-acetoxy-N-(indan-l-yl)acetamidu. - 19 -
Tato acetamidová sloučenina (v množství 3,56 gramu, což odpovídá 15,3 mmolu) byla potom'rozpuštěna ve směsi methanolu (v množství 20 mililitrů) a amoniakové vody (v množství 10 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě okolí. Po třiceti minutách byla tato směs zkoncentrována za použití vakua a získaný zbytek byl potom rozdělen mezi -vedu—a—ae4hy-le-nefeier-14s-^akte--z-fskaná—o^gani-cká-^fáza—byla- potom sušena za pomoci síranu hořečnatého a potom byla zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom rekrystalován z benzenu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,06 gramu požadovaného produktu ve formě jemného bílého prášku (výtěžek 70 %). + jmu. z-\+ o w v
+ ΟΤΊ -Γ V ncs ς y ' V.
IR 3090 1615 (br.) 757 cm' -1 NMR (DMSO-dr) : o 9,46 (s, 1H) , 5,96 (br., t, J=8 Hz, 1H), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 2,06 Cs, 3H). 7,22 - 7,12 (m, 4H), f 3,05 - 2,90 (m, 1H), j 2,25 - 2,05 (m, 2H), 1 Příklad 3
Postup přípravy N-bydroxy-N-/~2-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yliden)ethyl7acetamidu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl diethylazodikarboxylát (v množství 3,94 gramu) v suchém toluenu (v množství 10 mililitrů) přidán k míchanému roztoku, který obsahoval 2-(2,3-dihydro-ÍH-inden-l-ylidenjethanol (v množství 2,41 gramu) , Ν,Ο-diacetylhyúroxylamin (v množství 1,85 gramu) a trifenylf osfin (v množství 5,94 gramu) v suchém toluenu (v množství 60 mililitrů), při teplotě - 20 - -78 °C , což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Takto získa- ná směs byla potom promíchávána při teplotě okolí a pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a takto získaný zbytek byl potom promyt řádně ethylesterem kyseliny octové a hexanem (v poměru 1:1). Tímto způsobem byly získány jednotlivé extrakty, které byly ♦ potom spojeny a tento spojený podíl byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku. Takto získaná látka byla potom zpracovávána chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 3:1) , přičemž tímto způsobem byl připraven N-acetoxy-N-/“ 2-(2,3-di hy dro-1Hinden-l-yliden)ethylZacetamid (v množství 1,34 gramu) . Tato óiacetátová sloučenina byla potom rozpuštěna v methanolu (v množství 10 mililitrů), potom byl přidán koncentrovaný roztok hydroxidu amonného, a .tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom byla tato látka zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto vzniklý světle žlutý olej byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové a potom bylo provedeno promytí solankou. Získaný roztok byl potom sušen síranem hořečnatým MgSO^ a potom byl zkoncentrován, přičemž tímto způsobem byl získán světle žlutý olej. Tato látka byla potom zpracována chromatografickým. postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 1:1), přičemž potom následovala krystalizace této látky • z isopropyleteru, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (v množství 0,46 gramu).
Teplota tání : 96,0 - 96,6 °C J IR (KBr) v : 1650 , 1610 7,44 - 7,51 (m, 1H) 6,08 - 6,18 (m, 1H)
NMR (270 MHz, CDCl^) O 8,30 a 6,40 (br., s, 1H) 7,16 - 7,31 (m, 3H), - 21 4,40 (d, 2H, J=6,2 Hz) , 3,00 - 3,09 (m, 2H), 2,78 - 2,87 (m, 2H) , 2,16 (s , 3H) . P ř í k 1 a d 4 . .
Postup přípravy N=hydroxy-N^^/ŤP^tl-benzy 1-1,27374-tétrahydro- chinolin-6-yl)ethyl7močoviny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl ke směsi obsahující l-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6ylethan-l-ol (v množství ' 2,82 gramu, což odpovídá 10,6 mmolu) BocNH-OBoc (v množství 2,48 gramu, což odpovídá 11,1 mmolu”) a frífenylfosfin (v množství 3/62 gramu, čoz odpovídá --------------------------13,8 mmolu) v toluenu (v množství 20 mililitrů), přidán------------- dietnylazodikarboxylát (v množství 2,40 gramu, což odpovídá 13,8 mmolu) při teplotě -78 °C , což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Takto získaná směs byla potom promíchávána při výše uvedené teplotě -78 °C až při teplotě okolí po dobu 30 minut. Takto získaná směs byla potom zkoncentrovéna za použití vakua, přičemž tímto postupem byl získán červenavě hnědý olej (v množství 11,87 gramu). Tato látka byla potom zpracována chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 15 : 1) , a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven N,0-dibutoxykarbonyl-N/”l-(1-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl7hydroxyl- amin (v množství 2,57 gramu, což odpovídá výtěžku 53,8 %) · NI® (cdci3) £ « 7,17 - 7,35 (m, 5H), 6,91 - 7,05 (m, 2H) i 6,43 (d, J=8 ,1 Hz, 1H), 5,24 (q, J=6 ,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H) ) 3,34 (t, J=5 ,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J=5 ,9Hz, 2H), 1,92 - 2,05 (m, 2H) 1,21 - 1,63 (m, 21 H) . .....- 22 - V dalším postupu byla k roztoku, který obsahoval ? N, Ó-di bu t oxykarbonyl-N-/“ 1- (1-benzy1-1,2,3,4-tetrahydro- - ________. chinolin-6-yl) ethy.I.7hy droxylamin (v množství 2,57 gramu, což odpovídá 5,70 mmolu ) v methylenchloridu C^Clg (v množství 30 mililitrů), přidána kyselina trif luoroctová (v množství 9 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě ♦ okolí. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, přičemž .potom byla takto získaná '· látka zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán vizkozní olej, který byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové a potom byla tato látka promyta vodou a solankou. Takto získaný roztok byl potom sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO^ a potom byl a tato látka zkoncentrována, přičemž ,byl získán žlutý olej (v množství 1,38 gramu). Bez čištění byl tento surový produkt rozpuštěn v tetrahydrofuranu (v množství 5 mililitrů) a potom byla tato reakční směs zpracována 90 %· trimethylsilylisokyanátem (v množství 1,1 mililitru, což odpovídá 7,33 mmolu), .přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. K této směsi byla potom přidána voda (v množství 1 mililitr) a tato směs byla potom zkoncentrována za použití vakua.
Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a nerozpustný podíl byl potom odstraněn filtrací. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua a potom byla tato látka krystalována ze směsi isopropyleteru a ethylesteru kyseliny octové, přičemž byla získána bílá pevná látka. Tato látka byla potom rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a isopropyleteru ‘ (v poměru 4 :1) , čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 0,223 gramu, což je 12 % ) .
Teplota tání : 127,8 - 128,2 °C (za rozkladu) J IR (KBr) : 3500 , 3460 , 1645 , - 23 7,18 - 7,37 (m, 5H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,70 (t, J=6,2 Hz, 2H). 1,30 (d, J=7,0 Hz, 3H), NMR (DMSO) 8,84 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,36 (d, J=S,8 Hz, 1H), 5,11 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,20 -3,56 + (2H), 1,80 - 1,97 (m, 2H), t. tento pík byl překryt H2o v DMSO-dg . V dále uvedených příkladech bylo postupováno analogickým způsobem, přičemž byly připraveny následující slou- POrn nv --________-- Příklad ' 5 Příprava N-hydroxy-N-(indan-2-yl)acetamidu
Teplota tání : 138,8 - 140,2 °C IR.: (KBr) : 2805 , 1580 (br.), 736 cm"1 NMR (CDClý : 8,45 (br. s, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 4H), 4,85 (br., 1H), 3,40 (br., 2H), 3,17 -3,08 (m, 2H), 2,19 (s, 3H) . - 24 - Příklad 6 Příprava N-hy<3roxy-N-(inóan-2-yl) močoviny.
nh2
Teplota tání : 153,4 - 154,5 °C IR : (KBr) : 3195 , 1627 , 740 cm'
NMR (DMSp-d6) 9,13 (s, 1H) , 6,37 (br. s, 2H), 3,05 - 2,85 (m, 4H) . 7,18 - 7,08 (m, 4H) , 5,01 (kvint., J=8 Hz, 1H), - 25 - Příklad ? Příprava N-hydroxy-N-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran6-ýl)methylacetamidu.
OH
Teplota tání
119,5 - 121,0 °C
IR (KBr, cm“1) 3430 1611 1584 1490 NMR (270 MHz, CDClJ čF ; 7,26 -7,45 (m, 5H) , 7,03 (br s, 2H) , 6,90 (d, 1H, J=8 Hz), 5,06 (dd, 1H , J=J, 10 Hz), 4,73 (s, 2H) 2,93 - 3,06 (m, 1H) , 2,74 - 2,86 (m, 1H) , 2,03 - 2,30 (m , 2H ) , 2,20 (s, 3H) • j .ae 26 - Příklad 8 Příprava N-hydroxy-N-/" 2-(indan-l-yl) etnyl7acetamidu
Teplota tání : olej IR : (film, cm"1) 3160 , 1610 , NMR (270 MHz , CDCl^) (Γ = 8,30 -8,55 (br s, 1H) , 7,10 - 7,28 (m , , 4H) , 3,73 (t, 2H , J= =7,3 Hz) , 3,13 - 3,27 (m, IH) , 2,79 - 3,03 (m, 2H) , 2,25 - 2,40 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) 1,90 - 1,63 (m, 2H) . - 27 - Příklad 9 řř í pr ava N-hydroxy-N-(3,4-či by dro-2H-1-benz opy ran-3-y1)- acetamidu.
.OH
Teplota tání: 163,6 - 163,9 °C IR (KBr) : 2840 , 1618 , 1583 , 751 cm'1 NMR (270 MHz, DMSO-dg) <$ : 9.78 (s, 1H) , 7,12 - 7,04 (m, 2H) , 6,86 (dt , J=1 a 8 Hz, 1H) , 6.78 (d, -J=8 Hz, 1H) , 4,68 (br s, 2H), 4,17 - 4,11 (m,· 1H) , 3,92 (t, J = 10 Hz, 1H) , 3,08 (dd, J = 11 a 16 Hz, 1H) 2,80 (dd, J = 4 a 16 Hz, 1H). , 2,04 (s, 3H) . - 28 Příklad 10 Příprava.. .. N-hydroxy-N-(5-methoxy indan-l-yl)acetana. du
Teplota tání : 153,5 - 154,3 °C IR (KBr) : 33CO , 1604 , 1589 NMR (270 MHz , DMSO-d,-) cT : 9,39 (s , 1H ) , 7,01 (d , J = 8 Hz , 1H ) 6,80 (d , J = 2 Hz , 1H) > 6,73 (dd , J =2 a 8 Hz , 1H) , 5,89 (br s, 1H) , 3,72 (s , 3H) , 3,0 -2,89 (m , 1H) , 2,79 - 2,73 (m , 1H) , 2,24 - 2,0 (m , 2H ), 2-,0 (s , 3H) . 1577 cm - 29 Příklad 11 Příprava N-hydroxy-N-(5-methoxyindan-l*yl)močoviny.
Teplota tání : 159,3 - 159,7 °C IR (KBr) : 3460 , 3200 , 1654 , 1570 cm' NMR (270 MHz, DMSO-d6) čT : 8,89 (s, 1H) , 7,05 (d , J = 8 Hz , 1H) 6,76 (d , J = 2Hz , 1H) , 6,71 (dd , J =‘2 a 8 Hz 6,35 ( s , 2H ) , 5,59 (t , J = 7 Hz , 1H) 3,71 (s , 3H) , 2,9 - -2,86 (m , 1H) 2,74 -2,7 (m , 1H ) 3 2,2 - •2,0 (m. , 2H) . 30 - Příklad 12 Příprava N-hydroxy-N-(3, 4-dih.ydro-2H-l-benzopyran-3-.vl·) močoviny.
OH
Teplota tání : 167,9 - 168,5 °C (KBr) : 3430 , jl4 5 , 1668 cm 1 (270 MHz, DMSO-dg) 3 : 9,30 (s , IH) , 7,12 - 7,04 (m , 2H ) , 6,84 (dt , J = 1 a 8 Hz , IH) , 6,76 (d , J = 8 Hz , IH ) , 6,49 ( s , 2H ) , 4,41 - 4,37 ( m , IH ) , 4,17 - 4,11 ( m IH ) , 3,87 (t , J = 10 Hz , IH ) , 3,05 (dd , J = 11 a 16 Hz , IH ) , 2,68 (dd , J = 4 a 16 Hz , IH ) . - 31 - Příklad 13 Příprava N-(1-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methylN-hydroxyacetami du.
OH
Ji
Teplota tání : 166 - 167 °C (za rozkladu) IR (KBr), cm"1 : 3125 , 2920 , 2850 , 1604 , ; 1510 > NMR (270 MHz , CDC1-.) :
’ J &amp; 8,30 (br s, 1H) , 7,23 - 7,35 (m , 5H) , 6,91 (br s , 2H ) , 6.46 (d , 1H , J = 8 Hz) , 4,64 (s , 2H ) , 4.47 (s , 2H) , 3,37 (t , 2H , J = 6 Hz) , 2,81 ( t , 2H , J = 6 Hz ), 2,17 (s , 3H) , 2,01 (kvin., 2H, J = 6 Hz) . F ř í k 1 ad 14 - 32 - Příprava . N-hy droxy-N-(3,4-dihyóro-2H-l-benzopyran-2-yl)· methylmoč oviny.
O
Jeplota tání : 124,4 - 125,4 °C IR (K3r) i 3465 , 3200 , 1663 , 752 cm’1 NMR (270 .MHz, DMSO-d-) £ : 9,47 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz , 2H), 6,78 (ód , j = 1 a 8 Hz , 1H) , 6,72 (d , , J = 8 Hz , 1H) , 6,34 (br s, 2H) , 4,22 (m . , 1H) , 3,64 (dd , J = 6 a 14 Hz , 1H) . 1631 1583 - 33 - P ř í k 1 a d 15 Příprava N-hydroxy-N-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methylacetamidu.
OH
Teplota tání : 120,5 - 120,8 °C IR (KBr) :. 3150 , 2845 , 1618 , .1600 , 1584 749 cm'1 . NMR (270 MHz , CDC13) (Γ 8,45 (br s , 1H) , 7,12 (m , 2H) , 6,88 - 6,75 (m , 2H) , 4,42 - 1,5 (m , 1H) , 4,0-3,75 (m , 2H) , 2,95 - 2,80 (m, 2H) , 2,20 (s , 3H) , 2,15 - 1,95 (m , 1H) , 1,85 - 1,75 (m , 1H) .
- 34 - Příklad 16 _Př_íprav»a.^._N.??hydr-Oxy τΝ- (2TÍ.ndan-l-yl-et.hyl.) močo viny..../
Teplota tání "· 89,0 - 89,9 °C IR (KBr) : 3480 , 1635 . .-NMR (270 MHz, CDC1-) cí · 7,12 - 7,25 (m,4H) , 5,26 (br , s , 2H) , 3,55 - 3,76 (m , 2H) , 3,07 - 3,21 (m, 1H) , 2,76 - 2,97 (m , 2H) , 2,14 - 2,38 (m , 2H) , 1,63 - 1,79 (m , 3H) . ís - 35 - Příklad 17 Příprava N-hydroxy-N-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)močoviny.
Ph
OH
Teplota tání : r6j,8 - 164,5 UC elementární analýza : vypočteno · C = 68,44 , H = 6,08 , N = 9,39 % nalezeno : C = 68,68 , H = 6,21 , N = 9,10 % . IR (KBr) (cm"1) : 3525 , 3415 , 1647 , 1490 . NMR (270 MHz, DMSO-d^) 0 : 9,25 (s, 1H) , 7,31 - 7,46 (m, 5H) , 7,02 (br s, 2H) > 6,76 (d, 1H, J=- 6 Hz) , 6,29 (br s, 2H) 5,10 (ód, 1H , J =2 , 10 Hz) 4,41 (s, 2H) , 2,88 - 3,03 (m, 1H), 2,63 - 2,76 (m, 1H), 2,11 - 2,22 (íil, 1H), 1,91 - 2,07 (m, 1H) . - 36 Příklad 18 Příprava N-hydroxy-N-( 6-meth oxyindan-l-yl)moč oviny.
Teplota tání : 160,0 - 160,4 °C , IR (KBr). : 3465 ., 3190 , 1653 , 1572 1451 cm“'1' , NMR (270 MHz , DMSO-dg) § : ··. 8,95 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,75 (dd , J = 2 a 8 Hz , 1H) , 6,72 (d , J = 2 Hz , 1H) , 6,42 (s , 2H ) , 5,62 (t , J = 7 Hz , 1H ) , 3,71 (s , 3H ) , 2,9 - 2,78 (m , 1H) , 2,7 - 2,6 (m , 1H) , 2,2 - 2,0 (m , 2H) . 1489 , - 37 - F ř í k 1 a d 19 1 Příprava N-hydroxy-N-(6-metnoxyindan-l-yl)acetamidu
OCH
0
Teplota tání : 153,2 - 154,2 °C IR (KBr) : 2850 , 1610 , 1586 cm"1 NMR (270 MHz, DMSO-dg) cí : 9,45 (s, 1H), 7,13 (d , J = 8 Hz, 1H), 6,73 ( dd , J = 2 a 8 Hz, 1H), 6,64 (d , J = 2 Hz , 1H) ,. 5,90 (t , 7 Hz , 1H) , 3,71 (s , 3H) , . 2,95 - 2,82 (m , 1H) , 2,76 - 2,64 (m , 1H) , 2,25 4 2,0 (m , 2H) 2,06 (s , 3H) . 9 - 38 - Příklad 20 ~-------a Příprava N-hy dro xy-N-(5- cenz oy1oxyindan-l-y1) ac e tami du. - - -
Teplota tání : 143,5 - 144,0 °C IR (KBr) : 3200 , 1603 cm"1 NMR (270 MHz, DMSO-dg) í : 9,40 (s , 1H) 7,45 - 7,3 (m 5H) , 7,01 (d , J = 8 Hz , 1H) , 6,88 (d , J = 2 Hz , 1H ) , 6,81 (dd , J = 2 a 8 Hz , 1H) , 5,89 (t , J = 7 Hz , 1H) , 5,08 (s , 2H) i 3,00 - 2,86 (m , 1H) » 2,82 - 2,66 ( m , 1H) 1 2,25 - 2,0 (m 2H) , 2,04 (s , 3H) • i - 39 - Příklad 21 Příprava N-hydroxy-N-(5-benzyloxyindan-l-yl)moč oviny.
Teplota tání : 165,0 - 166,5 °C IR (KBr) : 3455 , 3260 , 1651 , 1617 , 1573 , 1419 , 734 cm"1 * t (270 MHz, DMS0-d6) « 8,90 (s , IH) , 7,45 - 7, 3 (m , 5H) 7,06 (d , J'=-8 Hz, IH) , 6,85 (d , J = 2 Hz , IH) , 6,80 (dd , J = 2 a 8 Hz. , IH) 6,36 (s , 2H) , 5,59 (t , J = 7 Hz , IH) , 5,06 (s , 2H ), 2,96 • o - 8(m , IH) 2,76 - 2, 62 (ia , IH) 9 2,22 " 2, 04 (m , 2H) • - 40 Příklad 22 Příprava N-(3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl-N-hydroxymočoviny. 0
Teplota tání : 140 - 142 °C TR (KBr , cm-1 ) ; 3440 , 1639 NMR (270 MHz , DMSO-dg) 3 ; 9,22 (s , 1H) , 6,94 - 6,97 (m , 2H) , 6,65 (a , 1H, J = 9 Hz), 6,27 (br s , 2H) , 4,37 (s , 2H) , 4,09 (t , 2H , J = 5. Hz) , 2,70 (t , 2H, J = 6 Hz) , 1,86 - 1,94 (m , 2H) . 1497
- 42 Příklad 24 Příprava N-(3,4-dibydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl-N-hydroxyacetamidu.
Teplota tání : 115 - 118 °C IR (KBr , cm"1) : 3435 , 2935 , 1619 , 1599 , 1499 , 1251 , (270 MHz , CDC13) O 8,34 (br s , 1H) > 6,94 -7 ,06 (m , 2H) > 6,78 (d , 1H, J = = 3 Hz) 4,70 (s , 2H) , 4,18 (t , 2H , J = 5 Hz 2,78 (t , 2H, J= ÓHz ) 2,18 (s , 3H) , 1,94 - 2 ,06 (m , 2H) • - 43 -
Teplota tání : 172,9 - IR (KBr) v : 3460 > NMR (DMSO -d6) <T : 8,89 (s , 1H) , 7,08 - 6,93 (m , 3H) 6,36 (s , 2H) , 5,62 (t , J- 7,7 Hz, 2,95 - 2,80 (m , 1H) 2,77 - 2,62 (m , 1H) 2,26 (s , 3H) , 2,23 - 1,98 (m , 2H) 1H) ,
174,6 °C 1660 , 1570 , 1460 cm' ti í£ &amp; ýx
Ti »i.· - 44 - ιι Příklad 26 L...................Pří_p ra v a N-hy droxy -N- (5- chlo ri n d an-l*—y 1) mo č oviny.
Teplota tání : 169,4 - 170,8 °C IR (KBr) Q : 3480 , 1655 , 1530 cm' NMR (DMSO-dg) cí 9,01 (s , 1H) , 7,28 - 7,11 (m , 3H) 6,43 (s , 2H) , 5,63 (t , J = 7 ,5 Hz 2,97 - 2,85 (m , 1H) 2,82 -2,59 (m , 1H) 2,28 - 2,04 (m , 2H) - 45 -
X ϊ'ί·
X Příklad 27 · g
. ·' - · ‘ I Příprava N-hydroxy-N-/”l-(3-methoxybenzyl)-l,2,3,4-tetra-
Teplota tání : 96,3 - 96,5 °C IR (KBr) cm’1 : 1610 , NMR (DMSO) S : (za rozkladu) 1600 9,70 (s , 1H) ,····? 7,19 _ 7 1 , 27 (m , 1H) , 6,75 * 6, 84 (m , 5H) , 6,38 (d , J = 8,2 Hz , 1H) 4,45 (s , 2H) , 4,43 (s , 2H) , 3,72 (s , 3H) , 3,25 - 3, 53 + (2H) , 2,66 ·- 2, 75 (m , 2H) , 1,98 (s , 3H) , 1,84 - i, 97 (m , 2H) tento pík byl překryt H20 v DMSO-dg ů'. í — - 46 - Příklad 28 Příprava N-/" 1-(4-chlorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-6-yl7· methyl-N-hydroxyacetamidu. 0
Teplota tání : 163 - 166 °G (za rozkladu) IR (KBr) cm"1 : 3145 , 2940 , 2875 1509 cm"1 NMR (CDClj) £ : 1612 1602 8,31 (br s , 1H) 7,26 (d , 2H , J = 1,5 Hz) 7,19 (d , 2H , J = 1,5 Hz) 6,91 (br s , 2H) 6,40 (d , 1H, J = 8 Hz), 4,64 (s , 2H) , 4,42 (s , 2H) , 3,35 (t , 2H, J = 6 Hz) , 2,80 (t , 2H , J = 6 Hz) , 2,17 (s , 3H) , 2,03 (kvin., 2H, J = 6 Hz) f - 47 - Příklad 29 Příprava N-hydroxy-N-/"5-(2-chinolylmethoxy)indan-l-yl7močoviny.
Teplota taní : 182,8 - 184,1 °C IR (KBr) cm"1 : 3480 , 3200 , 1650 , 1570 , 1490 , 1430 , 1330 , 1280 , 1140 , 920 NMR (DMSO-dg) 8,92 (s 1H) 8,40 (d J = 8,43 Hz , 1H) 8,00 (t 8,43 Hz , , 2H) 7,78 (m i 1H) 7,62 (m 2H) 7,07 (d i J = 8,43 Hz , 1H) 6,87 (m 2H) 6,35 (s , 2H) 5,59 (m 1H) > 5,33 (s 2H) ) 2,85 (m 1H) > 2,69 (m 1H) 2,13 (m i 2H) • - 48 - Příklad 30 Příprava N-hydroxy-N-/"~l-(3-methoxybenzyl)-8-chlor-l,2,3,4lT...... tetrábydrbchiňólin-6-yl7metbylacétamidú.
Teplota tání : amorfní produkt IR (KBr) cm“1 : 2930 , 1610 , 1475 , 1255 cm' NMR (CDC13) : 9,90 (s , 1H) , 7,28 (dd , 1H, J = 8,1 , 7,7 Hz) , 7,08 - 7,13 (m , 3H) , 6,95 (d , 1H, J = 1,8 Hz ) , 6,85 (dd , 1H , J = 8,1 , 1,8 Hz) , 4.75 (s , 2H) , 4,12 (s , 2H) , 3.75 (s , 3H) , 2,82 - 2,86 (m , 2H) , 2,74 - 2,79 (m , 2H) , 2,03 (s , 3H) , 1,73 - 1,79 (br , 2H) . - 49 Příklad 31 Příprava N-hydroxy-N-/" 4-/(3,4-dihydro-2H-benzopyran)-6-yl/3-bu t en-2-y l7ace tami du.
Teplota tání : 90 - 93 °C IR (aujol) P : 1610 , 1590 , 1490 , 1240 , 1170 , 1060 , 1005 , 970 ., 820 cm"1 NMR (CDCl.-DMSO-d J <5 : jo :ř; 7·· .·< 3? í.·? 8,95 (s IH) 7,10 (d > J = 8,4 Hz, IH) 7,05 (s IH) , 6,70 (d 9 J = 8,4 Hz, IH) 6,42 (d 9 J = 15,7 Hz , IH) 6,12 (dd , J = 6,6, 15,7 Hz , IH) , 5,29 (m , IH) 9 4,16 (t , J = 5, 1 Hz , 2H) 2,75 (t , J = 6, 2 Hz , 2H) 2,14 (s , 3H) > 1,99 (m , 2H) 1,37 (br d , J 3H ) • tó
•V •Ň'i Φ /· 3 ? 50 - Příklad. 32 Příprava N-hy droxy-N- (4-fenoxyindan-l-yl) acetami du 0
Teplota táni
141,4 - 143,1 °C IR (KBr) ? : 2850 , 1585 , 1465 , 1245 NMR (DMSO-Sg ) <? : 770 cm" 9,51 (s , 1H) 7,36 (t , J = 8 Hz , 2H) , 7,22 (t , J = 8 Hz , 1H) , 7,10 (t , J = 8 Hz, 1H) , 6,95 (ó , J = 8 Hz , 3H) , 6,79 (d , J = 8 Hz , 1H) , 6,01 (t , J = 7 Hz , 1H) , 2,9 - - 2,76 (m 1H) 9 2,68 - 2,56 (: m , 1H) 2,3 · - 2,0 (m 2H) , 2,07 (s , 3H) • - 51 - Příklad 33 Příprava N-hydroxy-N-(5-fenoxyindan-l-yl)acetamidu.
CH-
Teplota tání : 111,0 - 111,5 °C IR (KBr) \? : 3450 , 3150 , 2700 , 1605 , 1590 , 1485 , 1250 , 780 , 695 cm"1 NMR (DMSO-d6) S : 9,48 (s , 1H) , - 7,38 (t , J = 8 Hz 9 2H) , 7,14 (t , J = 8 Hz 9 2H) , 6,98 (dd , J = 8 a 2 Hz , 2H) , 6,85 (s , 1H) , 6,83 (d , J = 8 Hz 9 1H) , - 5,94 (t , J = 7 Hz 9 1H ) , 3,0 - •2,9 (m , 1H) 9 2,85 - 2,7 (ψ , 1H) , 2,3 - 2,05 (m , 2H) , 2,05 (s , 3H) . .''3.· Λ - 52 - Příklad 34 ί. Příprava N-hydroxy-N-/ l-(4-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methyliuočoviny..........
II 0
Teplota tání : 141,4 - 141,6 °C (za rozkladu) IR (KBr) Q : 3500 , 1645 NMR (DMSO) <í : 9,14 (s , 1H) 7,23 - 7 ,32 (j m , 2H) 7,09 - 7 ,18 (; m , 2H) 6,77 - 6 ,85 (i m , 2H) 6,39 (a , J = 8,1 Hz, , 1H) , 6,20 (s , 2H) , 4,44 (s , 2H) 4,29 (s , 2H) 9 3,23 - 3 ,37 + (2H) , 2,70 (t , J = 6,2 Hz , 2H) , 1,85 - 1,95 (m , 2H) , +tento pík byl překryt H^O v DMSO-dg - 53 - Příklad 35 Příprava N-hydroxy-N-/-l-(l-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1)ethyl7močoviny.
1/5 H20
Teplota tání : 180,7 - 181,0 °G (za rozkladu) IR (KBr) P : 3450 , 1670 , 1610 NMR (DMSO) . 9,01 (s , 1H) , 7,32 - 7,43 (m , 5H) 9 7,15 (s , IK t>, 6,84 - 6,90 (m, 1H), 6,75 - 6,81 (m , 1H), 6,26 (s, 2H) t 5,20 (q , J = 7,0 Hz, 1H), 3,71 (t , J = 6,2 Hz, 2H) , 2,79 (t , J = 6,6 Hz, 2H) , 1,86 -1,99 (m , 2H) . t 1,34 (d , J = 7,0 Hz, 3H) . - 54 - Příklad 36 Příprava N-hydroxy-N-/*" l-(l-benzoyl-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)ethyl7niočoviny. ” .....' · "" - -
1/5 H20
Teplota tání : 161,4 - 161,7 °G (za rozkladu) IR (KBr) 0 : 3500 , 1652 , 1610 NMR (DMSO) <5 : 8,85 (s , 1H) , 7,26 - 7,43 (m , 5H) , 7,08 (d , J = 3,1 Hz, 1H), 6-,93 (ód, J = 7,7 Hz, 1,5 Hz, 1H) , 6,69 (s , 1H) , 6,16 (s , 2H) , 4,94 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,64 - 3,86 (m , 2H) , 2,78 (t , J = 6,6 Hz, 2H) , 1,88 - 2,01 (m , 2H) , 0,91 (d , J = 7,0 Hz, 3H) . - 55 - Příklad 37 Příprava N-hydroxy-N-(l-allyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin6-y1) methylmočoviny.
Teplota tání : 114,3 - 114,6 °C (za rozkladu) 13 (KBr) P : 3440 , 1665 , 1640 , 1610 NMR (DMSO) : 9,14 (s , 1H), 6,85 (d , J = 8,4 Hz) , 6,81 (s , 1H) 6,45 (d , J = 8,4 Hz, 1H) 6,21 (s , 2H) 5,73 - 5,89 (m , 1H) , 5,08 - 5,19 (m , 2H) , 4,30 (s , 2H), 3.79 - 3,88 (m , 2H) , 3,21 (t , J = 5,7 Hz, 2H) , 2,66 (t , J = 6,2 Hz, 2H) , 1.80 - 1,91 (m , 2H) . - 56 - Příklad 38 Příprava N-hydroxy-N-/ l-(4-methylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro chinolin-6-yl7methylmoč oviny. -......- 0 I!
^Teplota tání : 156,6 - 156,8 °C (za rozkladu) IR (KBr) Q : 3520 , 3400 ,1650 , 1615 NMR (DMSO) <5” : 9,13 (s , 1H), 7,12 (s , 4H) > 6,82 (s , 1H), 6,78 (d , J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (d , J = 8,4 Hz, 1H) 6,19 (s , 2H) , 4,40 (s , 2H) , 4,28 (s , 2H) t 3,25 - 3,41 + (2H) , 2,70 (t , J = 6,2 Hz , 2H) 2,26 (s , 3H) 1,85 - 1,96 (m , 2H) , +tento pík byl překryt ř^O v DMS0-d< - 57 - Příklad 39 Příprava N-hydroxy-N-(l-tienzyl-l,2,3,4-tetrahydrochinaldin6-yl)methylmoSoviny.
Teplota tání : 141,8 -142,1 °C (za rozkladu) IR (KBr) : 3420 , ' 1673 , 1640 , 1615 NMR (DMSO) ď : 9,13 (s , 1H), 7,17 - 7,36 (m , 5H) , 6,87 (s , 1H) , 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,22 (d , J = 8, 4 Hzj , 1H) , 6,19 (s , 2H) 9 4,47 (d , J = 5, 1 Hzj , 2H) , 4,28 (s , 2H) 3,50 - 3 ,65 ( m , 1H) 9 2,58 n — C- ,90 ( m , 2H) 9 1,71 o — ,00 ( m , 2H) 9 1,11 (d , J = 6, 6 Hz “*T T \ - 58 - Příklad 40 Příprava N-ty droxy-N-/“l-(1-fenylethyl)-1,2,3,4-tetrahýdro . .. chinolin-6-yl7methylmočoviny. - -—-......- —
NH2
Teplota tání : IR (KBr) i) NMR (LMSO) <5
125,0 - 125,3 °C 3520 3400 (za rozkladu) 1650 , 1615 9,14 (s , 1H) , 7,18 - 7,38 (m , 5H) 6,79 - 6,87 (m , 2H) 6,59 (d , J = 9,2 Hz t 1H) 6,21 (s , 2H) , 5,08 (q , J = 7,0 Hz 1H) 4,30 (s , 2H) , 2,94 - 3,25 (m , 2H) 2,61 - 2,61 (m , 2H) } 1,65 -1,92 (m , 2H) f 1,50 (d , J = 7,0 Ήζ ) 3H) - 55 - Příklad 41 Příprava N-hydroxy-N-/”l-(2-fenylethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7inethylmočoviny.
leplota tání : 132,4 - 132,8 °C (za rozkladu) IR (KBr) V ; NMR (DMSO) : 9,26 (s , 1H) , 7,14 - 7 ,33 (m , 5H) 6,91 (d , J = *8,4 Hz, 1H) 6,80 (s , 1H) , 6,56 (d , J = 8,4 Hz, 1H) 6,20 (s , 2Ή) , 4,31 (s , 2H) , 3,34 - 3 ,45 (m , 2H) 3,14 (t , J = 5,3 Hz , 2Ή) 2,69 - 2 ,80 (m , 2H ) 2,60 (t , J = 6,2 Hz , 2H) 1,66 - 1 ,83 (m , 2H) • 60 - Příklad 42
Příprava N-hydroxy-N-/ 1-(3-methoxybenzy1)-1,2,3,4-tetrahydroch.inolin-c-yl7methylmočoviny . HCl . 2/3 H^O
. HC1 . 2/3 H20
Teplota tání : 97,4 - 100,2 °C (za rozkladu) IR (KBr) \) : 1650 NMR (DMSO) S : 7,24 (t , J -= 8,1 Hz , 1H) , 6,77 - 6 ,90 (m , 5H) 6,43 - 6 ,53 (m , 1H) 4,45 (s , 2H) , 4,32 (s , 2H) , 3,71 (s , 3H) , 3,33 (t , J = 5,5 Hz , 2H) , 2,72 (t , J = 5,9 Hz , 2H) , 1,85 - 1 ,99 (a , 2H) ppm +tento pík byl překryt H^O v DMsO-d- - 61 - Příklad 43 Příprava N-hydroxy-N-/"1-(3-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočoviny. 0 ~.....
Teplota tání : 120,7 - 121,0 °C (za rozkladu) IR (KBr) j : 3500 , 1640 NMR (DMSO) ; J : 9,13 (s , 1H) , 7,16 - 7,24 (m , 1H) , 6,72 - 6,83 (m , 5H) , 6,34 (d , J = 8,4 Hz , 6,17 (s , 2H) 5 4,40 (s , 2H) 4,27 (s , 2H) J 3,68 (s , 3H) 3,17 - 3 ,46 + (2H) , 2,68 (t , J = 6,2 Hz , 1,80 - 1 ,95 (. m , 2H) , +tento pík byl překryt H^O v DMSO-dg - _ 62 Příklad 44 Příprava N- hydroxy— N—Z~ 1— (2—aiethoxy benzyl) —1,2,3,4-tetrahydro chinolin-6-yl7methylmóčoviny. 0
lepí .ota tá .ní : 104,2-1 04,8 °G (za rozkladu) IP (KBr) 0 • • &amp; NMR (DMSC 1) C $ : 9,14 (s , 1H) , 7,22 (t , J - 7,4 Hz , 1H) , 7,01 (a , J = 7,7 Hz, 2H) , 6,82 - 6 ,89 (m , 2H) ) 6,77 (a , J = 8,1 Hz , 1H> ,. 6,15 - 6 ,24 (m , 3H) 4,37 (s , 2H ) , 4,29 (s , 2H) , 3,83 (s , 3H) , 3,25 - 3,45 + (2H) , 2,73 (t , J = 6,0 Hz , 2H) , 1,86 - 1,98 (m , 2H) , +tento pík byl překryt ^0 v DMSO-d^ - 63 - Příklad 45 Příprava N-hydroxy-N-/“ l-(3-trifluormethylbenzyl)-1,2,3,4tetrabydrochinolin-6-yl7methylmočoviny. :íi - —
Teplota tání (za rozkladu)
133,7 - 133,8 °C (KBr) V • « » 3500 , 1618 (DIvSO) <T : 9,16 (s , 1H) f 7,50 - 7, 63 ( m , 4H ) > 6,85 (s , 1H) j 6,80 (d , J = 8,4 Hz , 1H) , 6,37 (d , J = 8,4 Hz , 1H) , 6,21 (s , 2H) > 4,56 (s , 2H) » 4,30 (s , 2H) > 3,27 - 3, 46 + (2H) , 2,73 (t , J = 6,2 Hz , 2H) , 1,86 - 1, 99 (: m , 2H) ,
Htento pík byl překryt í^O v DMSO-d( - 64 - Příklad 46 Příprava N-hydroxy-N-/-1-(3,5 -dime thoxy benzy 1) -1,2,j,4te tr aby dro chinolin-6-ylZnie thylmoč oviny. - .....
OMe
Teplota tání : 152,5 - 153,0 °C (za rozkladu) IR (KBr) \) : 3500 , 1652 NMR (DMSO) C) : 9,16 (s , 1H) , 6.83 (s , 1H) , 6,80 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 6,33 - 6,41 (m , 4H) , 6,20 (s , 2H) , 4,38 <s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3.70 (s , 6H) , 3,28 - 3,51 + (2H) , 2.71 (t , J = 6,0 Hz , 2H) , 1.83 - 1,96 (ία , 2H) ', +tento pík byl překryt ^0 v DMSO-dg - 65 - Příklad 47 Příprava N-hydroxy-N-/"l-(ď-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahyčrochinolin-ó-yl7methylmočoviny.
Teplota tání : 119,7 - 121,6 °C (za rozkladu) IR (KBr) Ό : 3480 , 1638 , NMR (DMSO) í : 9,15 (s , 1H) > 7,35 (t , J = 7,3 Hz 9 1H) 9 7,25 - 7,32 (m , 2H) 9 7,20 (d , J = 7,3 Hz 9 1H) 9 6,84 (s , 1H) , 6,81 (d , J = 8,4 Hz 9 1H) 9 6,35 (d , J = θ,4 Hz 9 1H) 9 6,21 (s , 2H) , 4,47 (s , 2H) , 4,30 (s , 2H) 3,26 - 3,45 + (2H) 9 2,72 (t , J = 6,2 Hz 9 2H) 1,85 - 1,93 (m ,2 !H) 9 tento pík byl překryt Η2Θ v BMSO-dg
66 Příklad 48 Příprava N-hy droxy-N-A l-(j-pentyloxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-6-yl7methylmočoviňy.
9,14 (s , 1H) , 7,17 - 7,25 (m , 1H) , 6,74 - 6,85 (m , 5H) , 6,37 (d , J = 8,1 Hu, 1H) , 6,20 (s , 2H) , 4,41 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,91 (t ., J = 6,4 Hz, 2H) , 3.26 - 3,50 + (2H) , 2,71 (t , J =6,2 Hz, 2H), , 1,85 - 1,96 (m , 2H) , 1,61 - 1,74 (m , 2H) , 1.26 - 1,44 (m , 4H) , 0,88 (t , -J = 7,3 Hz, 3H) , —ítento-- pík^byl.-^ře.kryX_H2:Q__x_ DMSO-d-__________ - 67 - Příklad 49 Příprava N-hydroxy-N-/”l-(3-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methylmoGoviny.:
Teplota tání : 123,5 - 123,9 °C (za rozkladu) IR (KBr) \? : 3420 , 1662 , 1Ó15 , NMR (DMSO) J : 9,15 (s , 1H) ,' 7,32 - 7,42 (m, 1H) , 6,99 - 7,12 (m , 3H) , 6,84 (s , 1H) , 6,80 (č , J = 8,4 Hz, 1H) , 6,35 (d , J = 8,4 Hz, 1H) , 6,20 (s , 2H) , 4,47 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,24 - 3,53+ (2H) , 2,72 (t , J = 6,2 Hz, 2H) , 1,86 - 1,98 (m , 2H) , +tento pík byl překryt H^O v DMSO-dg - 68 - F ř í k 1 a d 50 Příprava N-hydroxy-N-/-1- (2-fluo'rbenzyl) -1,2,3,4 nolin-ó-yl/me/thylmočoviny . .. tetrahydrochi 0
Teplota tání : 134,7 - 134,9 GC (sa rozkladu) IR (KBr) 9 : 3500 , 3400 , 1650 , 1615 NMR (DMSO) J : 9,14 (s , 1H) , 7,08 -7 ,35 (m , 4H) , 6,84 (s > 1H) , 6,81 (d , J = 8,1 Hz, 1H), 6,37 (d , J = 8,4 Hz, 1H) , 6,21 (s , 2H) , 4,50 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,28 - 3 ,38 Cm , 2H) , 2,72 (t , J = 6,2 Hz, 2H) , 1,86 - 1,97 (m , 2H) . - 69 - Příklad 51 Příprava N-hydroxy-N-/“1-/3-(2-propoxy)benzyl/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočoviny. 0
OH
0--X
Teplota tání ; 134,4 - 134,5 °C (za rozkladu) IR (KBr) V* : 3500 , 1640 , NMR (DMSO) ( í i 9,13 (s , 1H) , 7,19 (t , J = 7,7 Hz, 1H) , 6,72 - 6,85 (m , 5H) , 6,38 (d , J = 8,1 Hz, 1H), 6,20 (s , 2H) , 4,49 - 4,61 (m , 1H) , 4,41 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,26 r 3,36 (m , 2H) , 2,71 (t , J =6,0 Hz, 2H) , 1,84 - 1,93 (m , 2H) , 1,23 (d ', J = 6,2 Hz, 6H) .
- 70 - Příklad 52 Příprava N-hy droxy -N-/"l-(3-allyloxybenzyl )-1,2,3,4-tetrahydro------chinolin-ó-yl/ine thylmoč oviny.—-.....—--------- - - ~ . - - .. -. v- o
II
Teplota tání : 120,8 - 121,5 °C (za rozkladu) IR (KBr) : 3490 , 1630 , NMR (DMSO) í : "· 9,13 (s , IH), 7,18 - 7,26 (m , IH) , 6,76 - 6,85 (m , 5H) , 6,37 (d , J = 8,1 Hz, IH), 6,20 (s , 2H) , 6,01 (ddt, J = 17,2 Hz, 10,2 Hz, 5,1 Hz, IH), 5,36 (dtt, J = 17,2 Hz,. 1,8 Hz, 1,8 Hz, IH) , 5,23 (dtt, J = 10,2 Hz, 1,8 Hz, 1,8 Hz, lH), 4,52 (ddd, J = 5,1 Hz, 1,5 Hz, 1,5 Hz, 2H) , 4,42 (s , 2H) , 4,29(^s , 2H) , 3,24- 3,41 + (2H) , 2,71 (t , J = 6,4 Hz, 2H) , 1,85 - 1,97 (m , 2H) , +tento pík byl překryt H20 v DMSO-dg - 71 - Příklad 53 •Příprava N-hydroxy-N-/~1-(3-mefhoxyfenylethyl)-1,2,3,4-tetrahy drochinolin-6-yl7methylmóčoviny.
O
Teplota ts iní : 126,0 - 126,7 °C (za rozkladu) IR (KBr) l? : 3500 , 3450 , 3200 , 167 1615 , NMR (DMSO) Ó • 9,13 (s , ÍH) , 7,25 (t , J = 7,7 Hz , 1H) , 6,77 - 6 ,91 (m , 5H) 6,57 Cd , J = 9,2 Hz , 1H) , 6,20 (s , 2H) , 5,03 (q , J = 6,5 Hz , ih) ; 4,30 (s , 2H) , 3,77 (s , 3H), . 3>25 - 3 ,44 + (2H), 2,67 - 2 ,71 Cm', 2H) 9 1,63 - 1 ,91 (m , 2H) 9 1,48 (d , J = 6,5 Hz , 3H> , 1640 , +tento pík byl překryt P^O v DMSO-d^ - 72 - Příklad 54 Příprava N-hydroxy-ΙΊ—/"” 1—(J—kyanobenzyl)—1,2,3, chi noli n-6-yl7methylmočoviny. -tetrahydro-
Teplota tá ní : 140,2 - 141,6 °C (za ro: zkladu) IR (KBr) 0 : 3430 , 3340 , 2220 , 1640 NMR (DMSC >) 3 : 9,14 (s , 1H) , ' 7,71 (ddd , J = 7,7 Kz, 1,4 Hz, 1H) > 7,67 (s , 1H) , 7,59 (ddd , J = 7,7 Hz, 1,4 Hz, 1H) 7,53 (t , J = 7,7 Hz, 1H) , 6,84 (d , J — 2,2 Hz, 1H) , 6,80 (dd , J =8,1 Hz, 2,2 Hz, 1H) 9 6,33 (d , J = 6,1 Hz, 1H) , 6,21 (s , 2H) , 4,52 (s , 2H) ,. 4,29 (s , 2H) , 3,24 - 3,43 + (2H) , 2,66 - 2,7.8 , 2H) , 1,87 - 1,98 (m , 2H) , + tento pík byl překryt j v DMSO-dg - 73 - Příklad 55 Příprava N-bydroxy-N-/ l-(3-fenylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ýl7aethylmočoviby. 0
II
Teplota tání : 113,1 - 113,8 °C (za rozkladu) IR (KBr) : 35OO , 1635 } NMR (DMSO) í : . 9,13 ts , 1H), 7,14 - 7, 33 (m , 5H) , 6,83 (dd , J = 3 ,2 Hz, 1,9 Hz, 6,78 (d , J = 1, 9 Hz, 1H) , 6,39 (d , J = 8, 2 Hz, 1H) , 6,20 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,15 - 3, 28 (m , 4H) , 2,56 - 2, 69 (m , 4H) , 1,71 - 1, 90 (m , 4H) . - 74 - Příklad 56 Příprava N-hy droxy-N-/"" l-(4-kyanobenzyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-ó-ylZEiethylmočoviny. . ........ _.x.............
Teplota tání : 141,7-143,2 °C (za rozkladu) IR (KBr) \J : 3500 2220 , 1640 NMR (DMSO) é" • 9,16 (s , 1H) , 7,73 (d, J = 8,4 Hz, •2H) , 7,43 (a , J = 8,4 Hz, 2H) , 6,85 (a , J = 1,8 Hz, 1H) , 6,78 (dd , a = 1 Hz, , 1,8 Hz, 1H) , 6,29 (a , J = 8,4 Hz, 1H) , 6,21 (s , 2H) , 4,55 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,25 - 3,56 + (2H) , 2,72 (t , J = 6,4 Hz, 2H) , 1,87 - 1,99 (m , 2H) , +tento pík byl překryt H^O v DMSO-d^ - 75 - Příklad 57 ;< i·· v z Příprava N-hydroxy-N-(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl- ·-. £ močoviny. £
A
«“l
Teplota tání : 121,0 - 121,6 °C (za rozkladu) IR (KBr) : 3490 , 3390 , 1640 , V- NMR (DMSO) O • · 9,11 (s , 1H) , . . í 6,73 - 6> 79 (m , 2H) > :X 6,34 Ca , J = 8,8 Hz, 1H) , 'r 6,19 (s , 2H) , s -·, 5,51 (s , 1H) , 4,27 (s , 2H) , 3,09 18 (m , 2H) > ;· 2,62 (t , J = 6,2 Hz, 2H) , é 1,70 - 1, 82 (m , 2H) • i- - 76 - Příklad 58 Příprava N-hydroxy-N-/” l-(j-methoxykarbonylbenzyl)-l, 2,3,4tetrahydro chinolin-6-yl7aethylmoč oviny.. ..... .....
Teplota tání : 146,5 - 147,3 °C (za rozkladu) IR (KBr) V : 3490 , 3390 , 1720 , 1650 NMR (DMSO) á" : 9,14 (s , 1H) , 7,86 (s , 1H) , 7,80 - 7,85 (m , 1H) , 7,51 - 7,56 (m , 1H) , 7,47 (t , J = 7, 5 Hz, 1H) , 6,86 Cd , J = 1, 1 Hz, 1H) , 6,79 (dd , J = 8 ,1 Hz, 1,1 Hz, 1H) , 6,36 (d , J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,20 (s , 2H) , 4,53 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,83 (s , 3H) , 3,26 - 3,40 Cm , 2H) , 2,68 - 2,78 (m , 2H) , .1,87 - 1,98 (m , 2H)____________________________________ . - 77 - Příklad 59 Příprava N-hy droxy-N-/~ 1-/2-(3-methoxyfeny1)ethyl/-1,2,3,4tetrahydrochinolin-6-yl7methylmoč oviny. o .
NH2
OH
OMe
Teplota tání IR (KBr) \). : 108,0 - 108,7 °C (za rozkladu) 3420 , 3330 , 1675 , 1640 NMR (DMSO) á” • 9,15 (s , 1H) , 7,21 (t , J = 8,1 Hz, 1H) , 6,92 (dd , J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 6,80 - 6,86 (m , 3H) , 6,77 (dd , J = 8,1 Hz, 2,2 Hz, 1H) , 1615 , 6,59 (d , J = 8,4 Hz, 1H) ·, 6,21 (s , 2H) , 4,32 (s , 2H) , 3,74 (s , 3H) , 3,37 3 ,48 ( m , 2H) 9 3,14 - 3 ,22 (m , 2H) 9 2,70 - 2 ,79 (m , 2H) 9 2,63 (t , J = 6,2 Bz, 2H) , 1,75 - 1 ,86 (m , 2H) • 7S - Příklad 60 Příprava N-hydroxy-N-/~ l-(3-methoxymethylbenzyl)-l,2,3,4te tr ahy dro chi n olin-6-y17methylmoč ovi ny. .
Teplota tání : 94,9 - 95,2 °C (za rozkladu) IR (KBr) 0 : 3420 , 1645 NMR (DMSO) <5 9,13 (s , 1H) , ;·...··· 7,29 (t , J = 7,5 Hz, 1H) 7,12 - 7, 22 (m , 3H) , 6,83 (d , J = 1,9 Hz, 1H) 9 6,79 (dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz, 1H) , 6,38 (d , J = 8,4 Hz, 1H) 6,20 (s , 2H) , 4,45 (s , 2H) , 4,38 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,28 - 3, 39 + (2H) , 3,27 (s , ’3H) , 2,71 (t , J = 6,4 Hz, 2H) 1,85 - 1, 96 (m , 2H) , +tento pík byl překryt H20 v DMSO-dg - 79 - Příklad 61 Příprava N-hydroxy-N-/”1-(2-kyanobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočoviny.' 3 § $ •i Ý;
II
Teplota tání : 140,3 - 140,6 °C (za rozkladu) IR (KBr) : 3400 , 1675 , 1640 , 1615 NMR (DMSO) O : 9,15 (s , 1H) » 7,86 (a , j = 7,7 Hz, 1H) 9 7,64 (ta, j = 7,7 Hz, 1,0 Hz, 7,44 (t , j = 7,7 Hz, 1H) > 7,37 Cd , 7,7 Hz, 1H) 9 6,87 (s , 1H) 6,80 (d , J = 8,5 Hz, 1H) , 6,29 (d , J = 8,5 Hz, 1H) , 6,21 (s , 2H) 9 4,63 (s , 2H) 9 4,30 (s , 2H) 9 3,24 - 3,43 + (2H) » , 2,74 (t , J = 6,0 Hz, 2H) 1,87 - 2,00 (m , 2H) • l‘.··
čí +tento pík byl překryt H20 v DMSO-dg íí 15' ri’ ?. - 80 - Příklad 62 Příprava N-hydroxy-N-/- l-(3-karbamoylbenzy 1)-1,2, hydrochinolin-6-yl7methylmóčoviny. . ,4-tetra-
Teplota tání : 117,6 - 120,0 °C (za rozkladu) IR (KBr) Ό : 3490 , 3330 , 3180 , 1670 NMR (DMSO) &amp; : 1620 9,13 (s , 1H) , 7,95 (s , 1H) , 7,68 - 7 ,80 (m , 2H) , 7,30 - 7 ,43 (m , 3H), 6,84 (d , J = 2,2 Hz, 1H) , 6,79 (dd , J = 8,4 Hz, 2,2 Hz, 1H) 6,37 (d , J = 8,4 Hz, 1H) , 6,20 (s , 2H) , 4,49 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,26 - 3 ,44 + (2H) , 2,72 (t , J = 6,2 Hz, 2H) , 1,87 - 1 ,98 (m , 2H ) , +tento pík byl překryt H^O v DMSO-dg i.................................. 2 ·<;
- 81 - Příklad 63 Příprava N.-(l-f enyl-l^^^-tetrahydrochinolin-ó-yDmethylN-hydroxymoč oviny.
Teplota tání : 89 - 90 °C IR (KBr) p : 3440 , 1646 , 1595 , 1566 , 1498 , 1490 cm”* 1 NMR (CDC13) í : 7,06 - 7,38 (m , 5H) , 7,04 (br , s , 1H) , 6.91 (dd , 1H- J = 8,2 Hz), 6,68 (d , 1H, J = 8Hz ), 5.92 (br s , 1H), 5,20 (br s , 2H) , 4,56 (s , 2H) , 3,61 (t , 2H, J = 6 Hz) , 2,84 (t , 2H, J = 6 Hz) , 2,04 (kvin., 2H, J * 6 Hz) . fe s 82 - Příklad 64 Příprava N-hydroxy-N-(3-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydró—- Ohinolřn^ó^ylImetóylmoČOviny-. ... .. . . .....
Teplota tání : 132,1 - 132,5 °3 (za rozkladu) IR (KBr) A? : 3480 , 1652 NMR (DMSO) <5 : 9,22 (s , 1H), 7,35 (ΐ , J = 7 Hz, 2H) , 7,20 (d , J = 8 Hz, 2H) , 7,06 (t , J = 7 Hz, 1H) , 6,98 (s , 1H) , 6,84 (d , J = 8 Hz, 1H) , 6,60 (d , J = 8 Hz, 1H) , 6,25 (s , 2H) , 4,36 (s , 2H) , 3,70 (dd , J = 9 Hz, lHí , 1H) 3,51 (dd , J = 13 Hz i, 6 Hz, 1H) 3,26 (s , 3H) , 3,04 (dd , J = 16 Hz ;, 4 Hz, 1H) 2,75 (dd , J = 16 Hz i, 6 Hz, 1H) - 83 - Příklad 65 Příprava N-hydroxy-N-(3-allyloxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methylmoSoviny. >· ' o |
Teplota tání : (amorfní pevná látka) IR (KBr) ó : 3500 , 1650 , NMR (DMSO) cí : 9,23 (s , IH) , 7,34 (t , J = 7,3 Hz, 2H) , 7,19 (d , J = 7,3 Hz, 2H), , 7,06 (t , J = 7,0 Hz, IH) , 6,99 (s , IH) , 6,84 (d , J = 8,4 Hz, IH) , 6,61 (d , J = 8,4 Hz, IH) , 6,26 $s , 2H) , 5,84 (ddt , J = 15,4 Hz, 10,3 Hz, 5,1 Hz, IH) 5,19 (dtt, J = 15,4 Hz, 1,5 Hz, 1,5 Hz, IH) , 5,08 (d , J = 10,3 Hz, IH) , - 4,36 (s , 2H) , 3,87 - 4,07 (m, 3H) , 3,71 (dd, J = 13 Hz, 4Hz, IH) , 3,52 (dd , J =13 Hz, 6 Hz, IH) , 3,05 (dd , J = 15 Hz, 4 Hz, IH) , 2,76 (dd , 15 Hz, 6 Hz, IH) . - 84 - Příklad 66 Příprava N-hy dr oxy-N-/~ 7 -me th oxy -1- (3-me th oxybenzy 1)-1,2,3,4tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočoviny. .. ..... . _
Teplota tání : 124,2 - 126,8 °C (za rozkladu) IR (KBr) : 3500 , 1640 , 1620 , NMR (DM30) í : 9,11 (s , 1H) , 7,24 (t , J = 8,6 Hz, 1H) , 6,74 - 6,89 (m , 4H) , 6,20 (s , 2H) , 6,09 (s , 1H) , 4,46 (s , 2H) , 4,34 (s , 2H) , 3,72 (s , 3H) , 3,53 (s , 3H) , 3,27 - 3,35 (m , 2H) , 2,62 (t , J =2,6 Hz, 2H) , 1,82 - 1,94 (m , 2H) . - 85 - Příklad 67 · Příprava N-hydroxy-N-/~7-chlor-1-(3-methoxybenzyl)-1,2,3,4tetrahydrochinolin-6-yl7methylmoSovíny. .0
-----
Teplota tání : 157,0 - 158,1 °C (za rozkladu) IR (KBr) : 3500 , 1650 , 1610 , NMR (DMSO) S : ; 9,27 (s , 1H) , 7,25 (t , J = 8,1 Hz, 1H) 6,93 (s . 1H) , 6,76 - 6 ,84 (m , 3H) , · 61*38 (s . 1H) , 6,32 (s > 2H) , 4,45 (s . 2H) , 4,44 (s , 2H) , 3,72 (s , 3H> , 3,25 - 3 ,41 + (2H) , 2,69 (t , J = 6,2 Hz, 2H) 1,84 - 1 ,96 (m ,2H) , 4" tento pík byl překryt H20 v DMSO-d< - 86 - Příprava N-hy droxy-N-/"l-(3-difluoromethoxybenzyl)-1,2,3,4- teťráhydró'chínólIň-ó-yl7měťhyl-N -ethylmočoviny. ' Příklad 68
Teplota tání : 113,9 - 114,2 °C (za rozkladu) IR (KBr) 9 : 3450 , 1635 , NAÍR (DMSO) ($ · 9,05 (s , 1H) , 7,37 (t , J = 8,1 Hz, 1H) , 7,21 (t , J = 74,2 Hz, 1H) , 7,11 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 7,00 - 7,06’ (m , 2H) , 6,76 - 6,85 (m , 3H) , 6,36 (d , J = 8,4 Hz, 1H) , 4,47 (s , 2H) , 4,28 (s , 2H) , 3,27 - 3,39 Ť(2H) , 3,06 (kvin., J = 6,3 Hz, 2H) , 2,67 - 2,77 (m , 2H) , 1,86 - 1,97 (m , 2H) , 0,99 (t , J = 7,1 Hz, 3H) , -------—tentσ’ p řk byl^překryt^-H^O-—v- -DMSO-dg------ - 87 - Příklad 69 Příprava N-hydroxy-N-/”” l-(3-difluoraiethoxybenzyl) -1,2.,3,4tetrahydrochinolin-ó-yl/methylmočoviny.
Γ ;S íí
T A i ® 7
ί- ?.·
Teplota tání : 115,3 - 115,6 °C (za rozkladu) IR (KBr) \) : 3410 , 3330 , 1675 , 1640 , 1620 , NMR (DMSO) J : 9,14 (s , 1H) 9 7,37 (t , J = 8,4 Hz, 1H) , 7,21 (t , J = 74,2 Hz , 1H) 7,11 (d , J = 7,7 Hz, 1H) , 7,00 - 7,06 G m , 2H ) J 6,84 (d , J = 2,2 Hz, 1H) , 6,80 (dd , J : = 8,4 Hz , 2,2 6,26 (d , J = 8,4 Hz, 1H) , 6,21 (s , 2H) í 4,47 ( s , 2H ) , 4,29 (s , 2H) > 3,28 - 3,29 + (2H) , 2,71 (t , J = 6,0 Hz, 2H) , š 1,85 - 1,98 (m , 2H) , +tento pík byl překryt γ H^O v LMSO-d^ 88 Příklad 70 Příprava N-(1-(4-chlcrbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-6-yl) methyl-N-hydroxymoČ oviny.
Teplota tání : 145 - 146 °C (za rozkladu) IR (KBr) J : 3400 , 1644 , 1552 , 1508 cm NMR (CDC13) J : 7,28 (ď , 2H, J = 1,5 Hz) ·, 7,18 (d , 2H, J = 1,5 Hz), 6,94 - 7,00 (m , 2H) , 6,40 (d , 1K, J = 8 Hb), 5.53 (br s , 1H ) , 5,17 (br s , 2H) , 4.54 (s , 2H) , 4,42 (s , 2H) , 3,35 (t , 2H, J = 6 Hz) , 2,80 (t , 2H, J = 6 Hz), 2,03 (kvin., 2H, J = 6 Hz) . - 89 Příklad 71 Příprava N-(1-(4-methoxybenzy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl-N-hydroxýmočoviny. —-lí —-—
Teplota tání : 1 .40 - 143 °C (za IR (KBr) cm 1 : 3515 , 3390 1512 , 1458 NMR (DMSO). O : 9,13 (br s , 1H) , 7,17 (d , 2H, J = 1,5 Hz), 6,87 (d , 2H, J = 1,5 Hz), 6,78 - 6,84 ( m , 2H) , 6,42 (d , 1H, J = 8 Hz), 4,38 (s , 2H) > 4,29 (s , 2H) t 3,31 (s , 3H) 3,30 (br s , 2H) , 2,69 (t , 2H, J =7 Hz) , 1,89 (kvin., 2H, J = 6 Hz) . rozkladu) é , 1647 , 1615 , 1554 , § , 1250 cm“1 f
- 90 - Příklad 72 Příprava N-hydroxy-N-/“ l-(3-trifluormethylbenzyl)-8-fluor-l ,2,3,4. ...-----------tetrahydr ochir.olin-6-yl7methylmočoviny. ..... . .,__________._. ......
Teplota tání : 148,5 - 149,5 °C IR (KBr) V i 3500 , 1645 , 1625 , 1325 , 1130 cm' NMR (DMSO) J : 9,31 (s , 1H) , 7,56 - 7,72 (m , 4H), 6,83 (dd , 1H , J = 13,9 Hz, 1,8 Hz), 6,78 (br, 1H) , 6.33 (s , 2H), 4,38 (s , 2H) , 4.34 (s , 2H) , 2,93 - 3,01 (m , 2H) , 2,72 (t , 2H, J = 6,2 Hz), 1,74 - 1,83 (br, 2H) . - 91 - Příklad 73 Příprava N-hydroxy-N-/-l-(3-difluormethoxybenzyl)-8-fluor- 1,2,3,4-tetrahydro chinolin-6-yl7methylmoooviny.
teplota táni : 109 - 110 °C IR (KBr) V 3495 , 1645 , 1625 NMR (DMSO) J" : 9,31 (s , 1H) , 7,40 (dá, 1H, J = 7,9 , 7,9 Hz), 7,22 - 7,26 (m , 1H), 7,22 (t , 1H, J = 74,2 Hz), 7,17 (br , 1H) , 7,05 - 7,09 (m , 1H) ., 6,77 - 6,85 (m , 2H), 6,33 (s , 2H) , 4,38 (s ,· 2H) , 4,28 (s , 2H) , 2,98 - 3,02 (2H) , 2,70 (t , 2H, J = 6,2 Hz) , 1,77 (br , 2H) . - 92 - Příprava N-hydroxy-N-/"3-/1- (3-methoxybenzyl )-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl/propyl7močoviny . F ř í k 1 a d 74
MeO
Teplota tání : 95 - 96 °C IR (KBr) Ρ i 3465 , 1630 , 1515 cm' NMR (DNBO) í : 9.19 (s , IH) , 7.19 - 7,25 (m , IH) , 6,68 - 6,83 (m , 5H) , 6.35 (d , IH, J = 8,0 Hz) , 6,22 (s , 2H) , 4,40 (s , 2H) , 3,71 (s , 3H) , 3,26 - 3,32 (4H) , 2,70 (t , 2H) , J = 6,4 Hz) , 2.36 (t , 2H, J = 7,5 Hz) , 1,88 - 1,93 (m , 2H) , 1,65 - 1,71 (m , 2H) . - 93 - Příklad 75 Příprava N-hydroxy-N-Z" l-(3-kyanobenzyl)-8-fluor-l,2,3,4tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočoviny.
O
NC \ 1 I F 1
Teplota tání : 141 - 142 °C IR (KBr) \? : 3500 , 2230 , 1640 , 1630 , 1495 cm“1 NMR (DMSO) S : 9,32 (s , 1H) , 7,71 - 7, 79 (m , 3H) , 7,57 (dd , 1H, J = 7,7 , 7,7 Hz) 6,77 - 85 (m , 2H) , 6,33 (s , 2H) , 4,38 Cs ., 2H ) , 4,31 Cs , 2H) , 3,00 Ct , 2H, J = 5,3 Hz) , 2,71 (t , 2H, J = 6,2 Hz), 1,72 - 1, 85 (m , 2H) ’. Ϊ r. - 94 - Příklad 76 Příprava N-hydroxý-N-Z” l-cyklohexylmethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočoviny. 0
Teplota tání i 111 - 112 °C IR (KBr) Q : 3490 , 2925 , 1640 1515 cm NMR (DMSO) X : 9,13 (s , 1H) j 6,85 (dd , 1H , J = 3,4 , 2, 6,78 (d , 1H, J = = 2,2 Hz), 6,40 (ό , 1H, J : = 8,4 Hz), 6,20 (s , 2H) 4,29 (s , 2H) 3,24 (t , 2H, J = 5,5 Hz) , 3,00 (d , 2H, J = 6,6 Hz), 2,64 (t , 2H, J = 6,2 Hz), 1,66 - 1,83 ( m ’ 8H) > 1,10 - 1,25 ( m , 3H) ; > 0,85 - 0,95 ( m , 2H),
Hz), - 95 - Příklad 77 Příprava N-hydroxy-N-/-1-(pyri din-3-y Dme thy 1-1,2,3,4-te tcahydrochinolin-6-yl7methýlmočoviny.
62 - 68
Teplota tání (KBr) ý : 3490 (DMSO) 9,15 (s , 1H), 8,48 (d , 1H, J 8,44 (dd , 1H , 7,63 (ddd, 1H, J 7,33 (dd , 1H, J 6,79 - 6,84 (m , 6,43 (d , 1H, J 6,21 (s , 2H) , 4,51 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,30 - 3,37 (2H) 2,71 (ť , 2H, J 1,87 - 1,96 (m , 3C (amorfní) 1655 , 1650 1515 785 cm -1 - 96 Příklad. 78 Příprava N-hydroxy-N-/" 1-(3-methoxybenzyl)-7-methyl-1,2,3,4tetrahy drochinolin-6-yl7methylmočoviny.
MeO
Teplota tání : 142 - 143 °C IR (KBr) \) : 3500 , 1635 , 1516 , 1484 , 1337 cm NMR (DM30) <5 : . 9,11 (s , 1H) , 7.20 - 7,26 (m , 1H) , 6,78 - 6,83 (m , 4H) , 6.28 (s , 1H) , 6.20 (s , 2H) , 4,42 (s , 2H) , 4,33 ( s , 2H) , 3,72 , 3H) , 3.29 - 3,33 ( 2H) , 2,66 ým , 2H) , 2,08 (s , 3H) , 1,86 - 1,90 (br, 2H) . - 97 - Příklad 79 Příprava N-hydroxy-N-/~ l-(3-methoxybenzyl)-5-methyl-l,2,3,4tetrahydrochinolin-6-yl7methylmcčoviny.
Me O
Teplota tání : 123,5 - 125 °C IR (KBr) \) : 3490 , 1640 , 1575 , 1455 cm"1 NMR (DMSO) í ; 9,02 (s , 1H) , 7,19 - 7,25 (m , 1H) , 6,75 - 6,83 (m , 4H) , 6,28 (d , 1H, J = 8,4 Hz), 6,18 (s , 2H), 4,41 (s , 2H) , 4,37 (s , 2H) , 3,71 (s , 3H) , 3,27 - 3,31 (2H) , 2,61 - 2,66 (m , 2H) , 2,10 (s , 3H) , 1,92 - 1,96 (br , 2H) . - 98 -- Příklad 80 Příprava N-hy droxy-N-/" l-(3-methoxybenzyl)-8-methyl-l,2,3,4těTr^hýdrochilídTih-6“-yl7ffie‘t'hy lmočo viny_ "
nh2
Teplota tání : 138 - 139 °C .IR (KBr) : 3505 , 3390 , 1660 , 1600 , 1260 cm NMR (LMSO) á : 9,24 (s , 1H) , . 7,29 (dd , 1H ., J = 7,9 , 7,9 Hz), 7,05 - 7,08 (m , 2H ), 6,82 - 6,89 (m , 3H) , 6,28 (s , 2H) , 4,38 (s , 2H) , 3,94 ( s , 2H) , 3,76 (s , 3H) , 2,84 - 2,87 (m , 2H) , 2,70 - 2,75 (m , 2H) , 2,22 (s , 3H) , 1,7-1,76 (br , 2H) . - 99 - Příklad 81 Příprava N-hydroxy-N-Z" 1-(3-methoxybenzyl)-7-fluor-1,2,3,4tetrabydroehinolin-6-yl7aiethylmoč oviny. 0
II
Teplota tání : 150 - 151 °C IR (KBr) . 0 : 3490 , 3200 , 1645 , 1520 , 1280 cm-1 NMR (DMSO) í : 9.20 (s , 1H) , 7.21 - 7,27 (m , 1H) , 6,88 (d , 1H, J = 8,8 Hz), 6,79 - 6,81 ( m , 3H) , 6,26 (s , 2H) , 6,15 (d , 1H, J = 13,6 Hz), 4,44 (s , 2H) , 4,35 (s , 2B) , 3,72 (s , 3H) , 3,29 - 3,37 (2H) , 2,65 - 2,69 (m , 2H) , 1,87 - 1,92 (m , 2H) . - 100 - Příklad 82 Příprava N-hy droxy-N-/~ l-(3-methoxybenzyl) -8-fluor-l ,2,J,4te trahydrochinolin-6-yl7methylmoč oviny.
Teplota tání : 141 - 142 °C IR (KBr) 9 : 3505 , 3390 , 1660 , 1494 , 1260 cm NMR (DMSO) S i 9,30 (s , 1H) , 7.25 (dd , 1H, J = 8,1 , 7,7 Hz) , 6,90 - 6,94 (m , 2H) , 6,76 - 6,84 (m , 3H) , 6,32 (s , 2H) , 4,37 (s , 2H) , 4.25 (s , 2H) , 3.73 (s , 3H) , 2,98 - 3,02 (m , 2H) , 2,66 - 2,71 (m , 2H) , 1.73 - 1,77 (m , 2H) . .
- 101 Příklad 83 Příprava N-hydroxy-N-/-1-(3-methoxybenzyl)-8-chlor-1,2,3,4tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočoviny.
Teplota tání : 95 - 97 °C (amorfní) IR (KBr) 9 : 3490 , 1650 , 1470 cm NMR (DMSO) cJ" : 9,36 (s , 1H) , 7,28 (dd , 1H , J = 8,1 , 7,7 Hz) , - 7,08 - 7,15 (m , 3H) , 6,96 (d , 1H, J = 1,8 Hz), 6,85 (dd , 1H , J = 8,1 , 1,8 Hz) 6,36 (s , 2H) 4,41 (s , 2H) 4,11 (s , 2H) > 3,75 (s , 3H) 2,82 - 2, 86 ( m , 2H), 2,76 (t , 2H, J = 6,o Hz), 1,73' - 1, 77 (br, 2H) . - 102 - P ř í k 1 ad 84 Příprava N-hy droxy -N-/~ l-(thiofen-2-yl)methyl-l,2,3,4-tetrahyórochinolin-6.-yl7methylmočoviny. . .. ....... . ...... ... ..
Teplota tání : 135 - 136 °C (za rozkladu) IR (KBr) \) : 3470 , 1625 , .1515 cm"1 NO (DMSO) <5 : 9,16 (s , 1H) , 7,35 (dd , 1H , J = 4,8 , 1, ,5 Hz), 7,01 (br , 1H) , 6,96 (dd, 1H, J = 4,8 , 3,7 Hz), 6,82 - 6,87 (m , 2H) , 6,64 (d , 1H , J = 8,4 Hz) . 6,21 (s , 2H) , 4,62 (s , 2H) , 4,30 (s , 2H) , 3,28 -3,32 (2H) , 2,66 (t , 2H) , J = 6,7 Hz) 1,85 - 1,90 (br , 2H) . - 103 - Příklad 85 Příprava N-hydroxy-N-/” 1-(3-methoxybenzyl)-5-fluor-l,2,3,4tetrahydrochinolun-6-yl7methylmočoviny.
OH nh2
MeO·
Teplota tání : 141 - 142 °C IR (KBr) J : 3460 , 1645 , 1635 , 1435 cm
NMR (DMSO) S 9.19 (s , IH) , 7.20 - 7,26 (m , IH) , 6.87 (ód , IH, J = 8,6 , 8,6 Hz) , 6,78 - 6,82 (m , 3H) , 6,27 ( d , IH, J = 8,6 Hz), 6,24 (s , 2H) , 4,45 (s , 2H) , 4,38 (s , 2H) , 3,71 (s , 3H) , 3,29 - 3,34 (2H) , 2,67 (t , 2H, J =6,2 Hz) , 1.88 - 1,93 (m , 2H) . - 104 - Příklad 86 Příprava N-hydroxy-N-/" 2-(trans-indan-l-yliden)ethyl7· močovin)'.
Teplota tání · 134 - 136 GC
IR (nujol) 0 : 1615 , 1570 , 1170 , IljO NMR (CDCl3-DMSO-d6) Š : 9,17 (s , 1H) , 7,46 (m , 1H) , 6 7,23.(m , 1H) , 7,13 (m , 2H) , 6,09 (m , 1H) , 5,49 (s , 2H) , 4,29 (d , J=7,3 Hz, 2H) , 2,99 (t. J=5,l Hz, 2H) , 2,85 (d. j=5,l Hz), 2H) . 860 - 105 - Příklad 87 Příprava N-hydroxy-N-(5-fenoxyindan-l-yl)močoviny.
ΝΕ-
Ο
Teplota tání : 163,1 - 164,0 °C IR (KBr) : 3450 , 3300 , 1660 , 14S5 1245 cm (DMSQ- -a&amp;í ··'- • 8,98 Cs J 1H) 7,37 Ct ď = 8 Hz , 2H) , 7,13 Ct J = 8 Hz, 1H) , 7,11 (t > J = 8 Hz, 1H) ,. 6,97 (a J J - 8 Hz, 2H) , 6,82 (s 9 1H) 6,81 (d 9 J = 8 Hz, 1H) , 6,40 Cs 9 2H) 5,64 Ct 9 J = 7 Hz, 1H) , 2,95 - 2,85 (m , 1H) , 2,76 - 2,65 (m , 1H) , 2,25 - 2,05 (m , 2H) . - 106 - Příprava N-hydroxy-N-(6-fenoxyindan-l-yl)močoviny. 88
HO
7^7 1630 1485
Teplota tání : 146,5 - 147,7 °0 IR (KBr) : 3495 3320 , 1650 1240 , 690 cafr (DMSO á = 9,01 (s , 1H) , 7,33 (t , J = 8 Hz, 2H) , 7,21 (t , J = .8 Hz, 1H) , 7,09 (t , J = 8 Hz , ΤΗ) , 6,94 (a , J = 8 Hz, 2H) , 6,86 (dd , J = í 3.a 2 Hz, 6,78 (d , J = 2 Hz, 1H) , 6,43 (s , 2H) , 5,71 (t , J = 8 Hz , 1H) , 2,95 - 2, 84 (m , 1H) , 2,82 - 2, 68 (m , 1H) , ' 2,25 - 2, 05 (m , 2H) . - 107 - Příklad’ 89 Příprava N-hydroxy-N-(7-fenoxyindan-l-yl)moěoviny.
Teplota tání • 157,6 - 158,8 °C IR (KBr) ]) : 3500 , 3350 9 3190 1465 , 1250 9 765 NMR (DMSO-d^) S : 8,87 (s . li), 7,35 (dt , J = 8 a 2 Hz, 2H) 9 7,17 (t , J = 8 Hz, 1H) , 7,1 (t , J = 8 Hz, 1H) , 1645 695 9
1585 , 7,01 (dd , J = 8 a 2 Hz, 2H) , 6,98 (t , J = 7 Hz, 1H) > 6,53 (d , J = 8 Hz , 1H) > 6,14 (s , 2H) 9 5,82 (dd , J = 3 a 2 Hz, 1H) 3,1 - 2, 95 (m 9 1H) , 2,85 - 2 ,7 (m 9 1H) , 2,3 - -2, 15 (in 9 1H) , 2,08 - 1 ,96 (m , 1H) . - 108 - Příklad 90 Příprava N-hydroxy-N-(4-fenoxyindan-l-yl)močoviny.
O
rť .
Teplota tání : 166,6 - 168,1 C- IR (KBr) j : 3480 , 3330 , 3200 , 1660 , 1570 1470 , 1245 , 780 , 745 cm"1 NMR (DMSO-dg) J : 9,0 ( s , 1H) , 7,38 (t , J = 8 Hz , 2H) , 7,19 (t , J = 8 Hz, 1H) , 7,07 (t , J = 3 Hz, 1H) , 6,97 (t , J = 8 Hz, 1H) , 6,86 (d , J = 8 Hz , 2H) , 6,79 (d , J = 8 Hz, 1H) , 6,41 (s , 2H) , 5,64 ,(t , J = 7 Hz, 1H) , 2,85 - 2 ,72 (m , 1H) 1 2,65 - 2 ,5 (m , 1H) 2,25 - 2 ,05 (m , 2H) » . - 109 Příklad 91 Příprava N-hydroxy-N-/~4-/(3,4-dihydro-2H-benzopyran)-6-yl/·3-buten-2-yl7močoviny.
Teplota tání : 138 - 140 G IR (nujol) \) : 3440 , 1640 , 1250 , 1060 , 970 , 815 cm 1 , NMR (DMSO-d^) : 9,67 (s 1H), 1 7,76 (m , 2H) 7,34 (d , J = 8,8 Hz, 1H) , 7,02 (d J = 15,1 Hz, , 1H) , 6,99 (s , 2H) , 6,78 (d d , J = 6,6 Hz, 1H) 5,45 (m , 1H) 4,79 (t , J = 6,2 Hz, 2H) , 3,30 (t j = 6,2 Hz, 2H) , 2,57 (m , 2H) , 1,88 (d , J = 7,0 Hz, 3H) . . - 110 - Příklad 92 Příprava N-bydroxy-N-/-5-(3-methoxyfenoxy)indan-l-yl7močoviny.
Teplota tání : 143,1 - 144,6 °C IR (KBr) V : 3450 , 3300 , 3200 1580 , 1360 , z- 1340 NMR (BMSO-dg) £ : 8,97 (s , 1H) , 7,26 (t , J = 8,43 Hz, 1H) , 7,14 (a , J = 8,43 Hz, 1H) , 2900 , 1660 , 1250 , 870 cm 6,83 (br s , 1H) , 6,82 (d , J = 6,60 Hz , 1H) , 6,68 (a , 9,16 Hz, 1H) 6,52 (m , 2H) , 6,40 (br s , 2H) , 5,64 (t , J = 7,33 Hz ' 3,73 (s , 3H) , 2,87 (m , 1H) , 2,74 (m , 1H) , 2,16 (m , 2H) . - 111 - Příklad 93 Příprava N-hydroxy-N-/-5-(3-fluorfenoxy)indan-l*yl7močoviny.
OH
Teplota tání Ϊ 150,2 - 153,2 °C IR (KBr) : 3450 , 3000 - 3400 , 1680 , 1610 , 1580 , 1480 , 1260 , 1140 , 960 NMR (DMSO-dg) &amp; : 8,99 (s , 1H) , 7,39 (m , 1H) , 7,18 (d , J = 8,06 Hz, 1H) , 6,87 (m' , 5H) , 6,41 (br s , 2H) , 5,65 (t , J = 7,33 Hz, 1H) , 2,87 (m , 1H) , 2,74 (m , 1H) , 2,17 (m , 2H) . - 112 Příklad 94 Příprava N-hydroxy-N-/- 5-(4-fenylfenoxy)indan-l-yl7močo- .... . viny. - .......... . . ..... . .. . . -...—......
Teplota tání : 167,9 · - 169,2 °C IR (KBr) 0 : 3500 , 3J0C , 2900 - 1490 , 1250 ,. 1010 NMR (DMSO-d6) Ci : ' 9,00 (s ., 1H) , 7,65 (m , 4Hj , 7,45 (m , . 2H) , 7,34 (m , 1H) , 7,18 (d , J = 8,42 Hz, 1H) , 7,05 (m , 2H) , 6,87 (m , 2H) , 6,42 (br s , 2H) , 5,66 (t , J = 7,36 Hz, 1H) , 2,91 (m , 1H) , 2,76 (m , 1H) , 2,17 (m , 2H) . 1630 , 1550 , 980 , 690 cm - 113 - Příklad 95 Příprava N-hydroxy-N-/”5-(3,4-dimethýlendioxyfenoxy)indan-l-yl7moSoviny.
Teplota tání : 173,2· - 174,0 °C IR (KBr) : 3450 , 3200 , 2900 , 1650 , 1570 , η 1480 , 1240 , 1040 , 920 cm . Né© (DIvBO- a6> <T . : I . 8,95 (s , 1H) , <- 7,11 (m , 1H) , 8 6,89 (<3 , J = 8,42 Hz, 1H) , 6,76 (m , 2H) , 6,68 (a , J = 2,56 Hz, 1H) , M 6,45 (dd , J = 2,20 Hz, 8,06 Hz, 1H) , / 6,38 (br s, 2H) , 6,03 (br. s, 2H) , 5,62 (t , J = 6,96 Hz, 1H) , ••v. ·.·'.· 2,87 (m , 1H) , .4. 2,72 (m , 1H) , 2,13 (m , 2H) - 114 Příklad 96 Příprava N-hydroxy-N-Z" 5-(4-fluorfenoxy)indan-l-yl7- ........močoviny. -- ......— - - -............
OH
Teplota tání : 175,2 - 176,6 °C IR (KBr) \) : 3460 , 3250 , 2950 , 1650 , 1580 1500 ; 1430 , 1320 , 1200 cm"1 NMR (DMSO-d6) 8 : 8,97 (s , 1H) 7,17 (m , 3H) ) 7,02 (m , 2H) ) 6,79 (m , 2H) 9 6,39 (br. s, 2H) , 5,63 (t , J = 7,32 Hz, 2,87 (m , 1H) > 2,72 (m , 1H) 9 2,15 (m , 2H) •
HKHSRKKHWSSHW - 115 - Příklad 97 Příprava N-hydroxy-N-/""5-(3-fluor-4-methoxyfenoxy)indan-l-yl7močoviny.
---------- Teplota tání : 166,3--------167,-5 °C ---------------- --------- IR (KBr) : 3200 - 3500 , 2950 , 1660 , 1510 , 1490 , 1440 , 1260 , 1150 , 970 cm' NMR (DMSO-d^) : 8,97 (s , IH) 9 7,14 (m , 2H) 6,97 (dd = 2,57 , 12,09 Hz, 6,79 (m , 3H) > 6,39 (br. s, 2H) , 5,62 (t , J = 7,33 Hz, IH) , 3,81 (s , 3H) > 2,86 (m , IH) 9 2,73 Cm , IH) 9 2,14 (m , 2H) .· - 116 - Příklad 98 Příprava N-hydroxy-N-/- 5-(3-trifluormethylfenoxy)indan-l-yl/.. . močoviny. ........- ............... .. ................... ......
OH
Teplota tání : 164,0 - 165,1 °C IR. (KBr) \) : 3450 , 3300 , 2900 , 1650 , 1630 , 1320 , 800 cm'1 NMR (DÍVSO-dg) á : 9,00 (s , 7,60 (t , 1H) J = 9 7,70 Hz, 1H) , 7,46 (d 9 J = 7,70 Hz, 1H) , 7,23 (m 9 3H) 6,90 (m 9 2H) t 6,42 (s 9 2H) i 5,66 (t 9 J = 7,33 Hz, 1H) , 2,89 (m 9 1H) 9 2,76 (m 9 1H) 9 2,18 (m 9 2H) • -•117 Příklad 99 Příprava N-hydroxy-N-/-5-(3-methylfenoxy)indan-l-yl7močoviny.
OH
Teplota tání : 163,9 - 165,4 °C IR (KBr) \) : 3450 , 3000 - 3400 , 2850 , 1660 1480 , 1260 , 1150 , 950 cm-1 1570 , (DMSO- d6} ; § • 8,97 (s , IH) > 7,24 (t , J = 7, 70 Hz, IH) 7,14 (d , J = θ, 79 Hz, IH) 6,93 (d , J = 7, 32 Hz, IH) 6,78 (m , 4H) J 6,40 (br. s, 2H) 9 5,64 (t , J = 8, 06 Hz, IH) 2,88 (m , IH) 9 2,73 (m , IH) 9 2,28 (s , 3H) 9 2,14 (m , 2H) • - .- - 118 - . Příklad 100 Příprava N-hy droxy-N-/” 5-(4-methoxyfenoxy)indan-l-yl/-močoviny.
OH
Teplota tání : 159,0 - 160,2 °C IR (KBr) 0 : 3450 , 3300 , 2800 - 3000 , 1670 , 1650 , 1580 , 1500 , 1240 , 1030 , 920 , 910 cm 1 NMR (DMSÓ- •«v Ó • 8,94 (s , 1H) 9 7,10 (d , J = 7, 70 Hz, 1H) 6,95 (m , 4H) 9 6,71 (m , 2H) 9 6,38 (br. s, 2H) 9 5,61 (t , J = 6, 96 Hz, 1H) 3,74 (s , 3H) 2,86 (m , 1H) 2,71 (m , 1H) i 2,13 (m , 2H) • - 119 Příklad 101 Příprava N-hj7droxy-N-/“5-(3-fluor-4-methylfenoxy)indan-l-yl7močoviny.
Teplota tání : 156,1 - 157,5 °C IR (KBr) \) : 3450 ,' 3200 , 2950 , 1660 , 1580 , 1450 , 1280 , 1150 , 1100 , 960 , 910 cm-1 (LMSO- '«V Ó * 8,97 (s ,, 1H) 7,26 (t , J = 8,79 Hz, 1H) ,, 7,15 (d , J = 8,79 Hz, 1H) , 6,77 (m , 4H) 6,40 (br. š, 2H) , 5,64 (t , J = 6,96 Hz, 1H) , 2,87 (m , 1H) 9 • 2,74 (m , 1H) 9 2,16 (a , 2H) • - 120 - Příprava N-hydroxy-N-/“5-(3,4-dif luorfenoxy)indan-l-yl7- moč oviny...... ..... Příklad 102
0
OH
Tepl .ota tá ní 167,9 - 169,1 IR (KBr) ύ • 3450 , 3250 1420 , 1250 NMR (DMSO- "V 8 : 8,99 (s 3 1H) , 7,43 (m 3 1H) , . 7,14 (m 3 2H) , 6,83 (m 3 3H) , 6,41 (br s, 2H) , 5,64 (t 3 7,33 Hz, 1H) , 2,88 (m 3 1H) , 2,75 (m 3 IK) , 2,16 (m 3 2H) .
°C , 1660 , 1520 , 1490 , 1150 , 960 , 940 cm 121 Příklad 103 Příprava N-hy droxy-N-/5-cinnanjyloxyindan-l-yl)niočo viny. 44
OH
Teplota tání : 170,0 - 171, 3 °C IR (KBr) \) : 3450 , 3200 , 2850 , 1680 , 1580 , 1500 ,' 1460 , 1250 , 1150 , 97C cm NMR (DMSO-dg) <S : 8,90 (bs, 1H) , 7,50 (m , 2H) , 7,36 (m , 3H) , 7,06 (d , J = 8,43 Hz, 1H) , 6,77 (m , 3H) , 6,65 (m , 1H) , 6,35 (br. ε, 2H) , 5,59 (t , J = 6,59 Hz, 1H) , 4,69 (d , J = 5,86 Hz, 2H) , 2,89 (m , 1H) , 2,73 m , 1H) , 2,14 (m , 2H) . v 122 Příklad 104 Příprava N-hydroxy-N-/~ 5-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy) inčan-l-yl7moěoviny .· ......- - ----- .......... - - - ..........-.
Teplota tání · 155,0 - 156, J °C IR (KBr) \) : -3450 , 3200 , 2900 , 1670 , 1610 , 1580 , 1490 , 1420 , 1390 , 1130 , 1080- , 940 cm"1 NMR (DMSO-ó6) 0 : . 9,05 (s , IK) , 8,55 (m , 1H) , 8.20 (dd , J = 2,56 , 8,06 Hz, 1H) , 7.20 (d , J = 8,43 Hz, 2H) , 6,98 (m , 2H) , 6,43 (br. s, 2H) , 5,67 (t , J = 7,33 Hz, 1H) , 2,90 (m , 1H) , 2,76 (m , 1H) , 2,14 (m , 2H) . - 123 - Příklad 105 Příprava N-hydroxy-N-/~5-(3-chlor-2-pyridylcxy)indan-l-ýl7močoviny.
Ťeploxs taní · 169,3 - 170,4 IR (KBr) fe : 3450 , 3350 1250 , 1130 NMR (DivS0-d6) (Γ · 9,50 (s , 1H) , 8,05 (m , 2H) , 7,16 (m , 2H) , 6,94 (m , 2H) , 6,42 (br. s, 2H) , 5,67 (t , J = 7,32 Hz, 1H 2,89 (m , 1H) , 2,77 (m , 1H) , 2,17 (m , 2H) . 2900 1040 1630 , 1580 , 1420 , 940 ca"1 . í. - 124 - Pří klad 106 Příprava N-hydroxy-N-f 5-(4-chlorfenoxy)indan-l-yl7močovir^^
Teplota tání : 178,2 - 179,0 0 IR (KBr)· ' \) : 3470 , 3270 , 1660 , 1580 , 1485 1420 , 1250 cm 1 . .NMh. (DMSO-dg) £ · 8,98 (s , 1H) , 7,37 - 7,45 (m , 2H) , 7,17 (d , J = 7,7 Hz, 1Ή) , 7,03 - 6,95 (m , 2H) , 6,88 - 6,82 (m , 2H) , 6,41 (s , 2H) , 5,65 (t , J = 7,5 Hz, 1H) , 2,96 - 2,85 (m , 1H) , 2,80 - 2,66 (m , 1H) , 2,24 - 2,<07 (m , 2H) .
- 126 -
Příklad 1CS Příprava N-hy droxy-N-/r"5-(4-meth^Tlf‘enoxy) indan-l-yl7močo- —viny.- -................. - .....................
Teplota tání : 163,0 - lój,7 °0 IR (nujol) J : 3460 , 3190 , 1665 , 1575 , 1224 cm (DMSO -d6) 6 í. 8,98 (s , 1H) 7,18 (d , J = 8,5 Hz, 2H) , 7,13 (<3 , J = 9,0 Hz, lHj , 6,98 (a , J = 8,5 Hz, 2H) , 6,77 (a , J = 6,0 Hz, 2H) , 6,40 (s , 2H) 1 5,63 (t , J = 7,5 Hz, 1H) , 2,94 - 2,83 (m , 1H) , 2,77 - 2,65 (m , 1H) , 2,28 (s , 3H) , 2,23 - 2,05 (m , 2H) . - 127 - Příklad 109 Příprava N-hydroxy-N-/“5-(3-fenylpropyloxy)indan-l-yl7močoviny.
Teplota tání : 160,5 - 162,0 °C IR (nujol) \) : 3460 , 3200 , 1670 , 1244 , 1039 cm NMR (LMSO-dg) : 8,90 (s , 1H) , 7,32 - 7,15 (m , 5H) , 7,04 (d , J = 8,0 Hz, 1H) , 6.75 - 6,70 (m , 2H) , 6,35 (s , 2H) , 5,59 (t , J = 7,5 Hz, 1H) , 3,92 (t , J = 6,5 Hz, 2H) , 2,89 - 2,83 (m , 1H) , 2.76 - 2,67 (m , 3H) , · 2,21 - 1,94 (m , 4H) . - 128 - Příklad 110 . Příprava N-bydroxy-N-/" 5-(2-thiazolyloxy )indan-l-yl7močoviny............
Teplota ta lHÍ · Λ 138,1 - 139,9 °G IR (KBr) \? : 3450 , 3000 - 3400 , 1570 , 1440 , 1240 940 cm -1 NMR (DMSO- -d6) 6 : 9,40 (s , 1H) , 7,27 (d , J = 3,66 Hz, 1H) , 7,15 (m , 4H) , 6,44 (br. s, 2H) , 5,67 Ct , J = 7,69 Hz, 1H) , 2,91 (m , 1H) , 2,79 (m , 1H) , 2,18 (m , 2H) . 2950 , 1670 , 1160 , - 129 Příklad 111 Fříprava N-hy droxy-N-Z” 5-(4-te trahy dropyranyloxy )indan-l-yl7močoviny.
Tep lota tání : 1 52,4 - 153,9 IR (KBr) 0 : 3 450 , 3200 1 580 , 1490 1 150 , 1090 8 10 cm"1 N® (DMSO- <v é • • 8,89 (s , 1H) 7,39 (d , J = 8,06 Hz, 1H) 6,80 (br. s, 1H), 6,74 (d , J = 8,43 Hz, 1H) 6,35 (br. s, 2H) , 5,58 (t , J = 6,96 Hz, 1H) 4,50 (m , 1H) 9 3,83 (m , 2H) 9 3,43 (m , 2H) J 2,87 (m , 1H) 2,70 (m , 1H) 9 2,11 '(m j 2H) 9 1,94 (m , 2H) 9 1,55 (m , 2H) •
C 9 9 , 2950 , 2850 , 1670 , , 1450 , 1240 , 1140 , , .1070 , 990 , 860 , -130 - Příklad 112 Příprava N-hydroxy-N-/“5-(o-methoxy-2-pyridyloxy)indan-l-yl7........ . .močoviny.--------------------... . _ _______.. .
Teplota tání : 128,2 - 128,7 °C IR (nujol) cm : 3460 , 3190 , 1245
IfflR (DMSO-d6) C$~ : 9,03 (s , 1H) , 7.70 (t , J = 8,0 Hz, 1H) , 7,15 (d , J = 8,0 Hz, 1H) , 6.97 (s , 1H) , 6,93 (dd , J = 2,0 a 8,0 Hz, 1H) , 6,52 (d , J = 8,0 Hz, 1H) , 6,42 (s , 2H) , 6,37 (d , J = 8,0 Hz, 1H) , 5,67 (t , J = 7,5 Hz, 1H) , 3.71 (s , 3H) , 2.98 - 2,87 (a , 1H) , 2,81 - 2,70 (m , 1H) , 2,27 - 2,08 (m , 2H) . 1143 , 1037 - 131 Příklad’ 113 Příprava N-hydroxy-N-/ 5-(3,4-dimethoxyf‘enoxy )indan-l-yl7močoviny·
Teplota tání : 148,1 - 149,3 °C IR (K3r) cm"1 : 3450 , 3200 , 2850 , 1670 , 1580 , 1520 , 1470 , 1450 , 1230 , 1150 , 1110 , 1020 , 960 NMR (DMSO-d^) <5 8,94 (s , 1H) 7,H (d , J = 8,06 Hz, 1H) 6,93 (d , J = 8,79 Hz, 1H) 6,74 (m , 3H) » 6,94 (dd , J : = 2,92 , 8,79 Hz 6,38 (br. s, ; 2H) , 5,62 (t , J = 6,96 Hz, 1H) i 3,73 (s , 3H) 3,72 (s , 3H) r 2,84 (m , 1H) 2,71 (m , 1H) > 2,14 (m , 2H) • 1 131 a - • Příklad 114
Postup přípravy N-hydroxy-N-/”l-/3-(3-methoxyřenyl)propyl/- 1,2,3,4-tetrahy drochinolin-o-yl7me thylmoěoviny. 0
λΖ3ΊVOfcd ' avyn
Uivie f ' " ř i j l 6 liiA 3 0 ' ©gOQ Teplota dání : 105,5 - 106,2 0 (za rozkladu) j 1 IR (KBr) l) : 3500 , 1630 0 I 9 9 C 0 i i ϊβ® (DMSO) §" : {. 9,12 (s , IH) , 7,19'(t , J=7,9 Hz, IH) , 6,86 - 6,66 (α , 5H) , 6,40 (d , J = 8,4 Hz, IH) , 6,20 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,73 (s , 3H) , 3,26 - 3,15 (m , 4H) , 2,63 - 2,54 (m , 4H) , 1,88 - 1,71 (m , 4H) . - 131 b - Příklad 115
Postup přípravy N-hydroxy-N-(thiochroman-5-yl)methylmočoviny
Teplota tání : 129,1 · IR (KBr) : 3490 Γ NMR (D'.'TiO) O ; 9,27 (s , 1H) 6,97 (s , 3H) 6,31 (s , 2H)
4,39 (s , 2H) 3,04 - 2,97 G 2,73 (t , J = 2,04 - 1,94 (i 131,5 °C (za rozkladu) 3450 , 1655 , 1540 5 } , 2H) , 6 Hz, 2H) , , 2H) . ΑΛ3Γ80ν λΖ3Ί V· A 0 a d. dvyn j
- 131 c P ř í kl a d 116 P os tup- p ř ί ρ r a vy ”· N-fíy d r oxy -N - /” (1-methy 1 -2 -f e ny1-1,2,3,4-1e t rahydrochinolin-6-yl)methyl7močoviny.
I_ xyd ÁA3r80V~'j ( ÁZ31V,v.aA Otíci i σν^η L 6 ΙΙΙΛ '9 0
Teplota tání 1j5 - 136 °C (za rozkladu) IR. (KSr) -1 Cm Z 3420 , 1670 ,. 1640 , 151 .0 , .1450 , 1325 NMR (DMSO- -dr) cí í 0 9,18 (s , IH) , 2,31 - - 2,58 (m , IH) , 7,20 - 7, 34 (m , 3H) , 2,02 - - 2,12 (m , ΤΗ) , 7,10 - 7, 14 (m , 2ΡΪ) , 1,89 - - 1,96 (m. , IH) . 6,99 (dd , IH, J=8,4 ,1,8 Hz) , 6,84 (d , IH , J=l,8 Hz) , 6,58 (d , IH, J=8,4 Hz) , 6,23 (s , 2H) , 4,52 (dd ,TH , J=4,4 , 4, 4 Hz) , 4,35 (θ > 2H) , 2,79 (s , 3H) , 2,45 - 2, 6 (IH) ,. - 131 d - P ř íkl a d 117
Postup přípravy N-hydroxy-N-//"l-(3-methylthio)benzyl- 1,2,3,4-te trahyorochinolin-o-ylZmethyl/moč ovi ny. 0
IR (KBr) cm 3 :
Ni
ÍMR (DMSO-dJ 3495 1642 1518 131 e - Příklad 118
Pes tup přípravy N-hy dr oxy-N-//""l- (j-methylsKlf i nyl) benzyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methyl/močoviny. 0
II
MeS
__"llVctj ΑΛ3Γ50 Α23ΤΧ-. ΛΛ Jfccí ’ σν$η "Ί i í 6 íiíA '9 0 ®2§pa ;í Teplota tání : 130 - 134 °C (za rozkladu) i ’ 0 I 9 3 ε IR (KBr) . cm-1 : 345.0 , .165.0 . ,' 1518 , 1033 l·. NI® (DMSO-dg) <3 9,15 (s , 1H) , 7,58 (br, s , 1H) , 7,51 - 7,53 (ín , 2H) , 7,37 - 7,40 (m , 1H) , 6,84 (br , s , 1H) , 6,80 (d , 1H, J=8 Hž) 6,38 (d , 1H, J = 8,0 Hz) , 6,20 (s , 2H) , 4,54 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,31 - 3,38.(2H) , 2,71 -2,75 (m , 53) J 1,90 - 1,95 (m , 2H) • - 131 f - Příklad 119
Postup přípravy N-(l-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl-N-hydroxymočoviny. Λ 0
Teplota táni : 135 - 136 °C (za rozkladu) IR (KBr) cm-1 : 3395 , 1645 , 1611 , 1555 , 1511 NLS (DMSO-dg) S : 9,13 (s , 1H) , 7,18 - 7 ,37 (m , 5H) , 6,82 (s , 1H) , 6,79 (d , 1H, J= 8 Hz) , 6,38 (a , 1H, J = 8 Hz) , 6,19 (s , 2H) , • 4,46 (s , 2H) , 4,29 (s , 2H) , 3,24 - 3 ,37 ún , 2H) , 2,71 ( t , 2H , J = 6 Hz 1,31 (chin., 2H , J=6Hz ) . - 132 -
Využitelnost vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu inhibují účinek lipoxygenázového enzymu, přičemž je možno těchto sloučenin použít při léčení zánětových onemocnění nebo k léčení celkového stavu.oslabeného organizmu, jako jsou například alergie a kardiovaskulární nemoci, což je možno provádět obecně u všech savců, zejména u lidí. - 133 -

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY //0/ - //. S,
    1. Hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočovinové deriváty obecného vzorce I
    (I) ve kterém znamená : R·1- atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atony’ uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo skupinu -NR R“* ; 2 3 x z R a R každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydrcxylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, ve které jsou substituentý nebo substituent vybrány ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, hydro xysubs ti tu ovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 - 134 - atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až. 12 atomů uhlíku, a .... alkylsulfonylovou skupinu, která obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku, . s tou podmínkou, že tyto substituenty R a R“1 nejsou oba hydroxylová skupinaJ R^ představuje atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation , aroylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, X je chemická vazba , atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR^ J 5 R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až ó atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo aroylová skupina ; m je 0 nebo 1 , n je 1 až 3 , A je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlí- ku nebo alkylidenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku J každý ze substituentů Ϊ znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu, hydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující Á až .8 atomů uhlíku, - 135 Λ thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aainokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxy skupinu, aroylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo O "ΛΌ" "Ί "Ρ ΓΛ *1 O Ί /** v—r 7 1—» ' r , » 4 v-1 \ λ λ «—V 1», · . 4 r-L-f CÍPy -1- Ytxm _U.U.Q.CIi1U. Jl-UU ,2_ _a±.Cuuů_Un lí kU-,_ přičemž ve shora uvedených skupinách mohou být uvedená arylová skupina, aryloxy skupina, aroylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, arylalkoxyskupina a ary lthioalkoxy skupina případně substituovány jedním substituentem nebo několika substituenty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensuhstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a Z představuje kyslík nebo síru. 2. sloučenina podle bodu 1 4 tuentem K atom vodíku. ve které je substi- 3. sloučenina podle bodu 2 tuentem Z atom kyslíku. ve které je substi 136 -
  2. 4. Sloučenina podle bodu 3 , ve které je substi tuentem R1 skupina NH2 · 5. Sloučenina podle bodu 4 , ve které je substi- tuentem X skupina . NR^ . 6. Sloučenina podle bodu 5 , která má obecný vzorec : 0 II
  3. 7. Sloučenina podle bodu 6 , ve které je substi- tuentem R^ arylová skupina nebo arylalkylová skupina.
  4. 8. Sloučenina podle bodu 4 , ve které je substi- tuentem X chemická vazba .
  5. 9. Sloučenina podle bodu 8 , která má následující obecný vzorec : - 137 -
  6. 10. Sloučenina podle bodu 9 , ve které je substi- tuentem Y aryloxyskupina.
  7. 11. Sloučenina podle bodu 10 , ve které je substituentem Y fenoxyskupina nebo substituovaná fenoxyskupina.
  8. 12. Sloučenina podle bodu 3 , ; kterou je N-hydroxy-N-/“l-( 3-melihoxybenzy 1) -1,2,3,4-tetrahy drochinolinó-yl7methylmočovina J N-hydroxy-N-/“l-(3-trifluormethylbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7metnylmočovina J N-hydroxy-N-/“l-(3,5-dimethoxy benzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočovina J N-hydroxy-N-/“1-(3-allyloxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-ó-yl7methylmočovina j N-(1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoli n-6-yl)methyl-N-hydroxymočovina J - 138 - N-hy droxy-N-(3-methoxy-l-f‘enyl-l, 2,3,4-tetrahydrcchinolin6-yl)methylmočovina J N-hy droxy-N-(3-allyloxy-l-feny 1-1,2,3,4-tetrahy drochinolin" 6-yl)methylmočovina J N-hy droxy-N-/’l-(3-aiethoxybenzyl)-8-f luor-1,2,3,4-tetrahy dro- 4 chinolin-6-yl)methylmočovina J N-hydroxy-N-/” 1-(3-difluormethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočovina j nebo N-hydroxy-N-/”l-(3-difluormeth oxybenzyl) -3-f luor-1,2,3,4tetrahydrochinolin-6-yl7methylmočovina.
  9. 14. Sloučenina podle bodu 10 , kterou je N-hy droxy-N-/”5-(5-tri fluorme thy 1-2-pyri dy loxy )indan-l-yl7- močovina ’ N-hyóroxy-N-/”5-(2-thiazolyloxy)indan-l-yl7močovina ; nebo N-hy droxy -N-/”5-( 6-meth oxy-2-pyridyloxy)indan-l-yl7močovina.
  10. 15. Sloučenina podle bodu 11 , kterou je <* N-hydroxy-N-(5-fenoxyindan-l-yl)močovina J N-hydroxy-N-/”5-(3-fluorfenoxy)indan-l-yl7močovina J nebo N-hy droxy-N-/”5-(3-f luor-4-methoxyf enoxy) indan-l-yl7močovina. 139
  11. 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vz.orce l :| ’ j .i a
    ve kterém znamená : R1 skupinu CHj , 4 R atom vodíku , X představuje chemickou vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu NR^ · 5 R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až o atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo aroylovou skupinuj m je .0 nebo 1 j . · n je 1 až 3 ; 1 A znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 - 140 - atomů uhlíku nebo alkylidenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, *5 každý ze substituentů Ý nezávislé představuje atom vodíku, atom halogenu, bydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubsti tuovanou alkylovou skupinu, hydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkoxy skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující íl až 12 atomů uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarborylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbcnylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, ar oylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylaikoxyskupínu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo arylthioalkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, ve kterých mohou být případně uvedené arylové skupiny aryloxyskupiny, aroylové * skupiny, arylalkylové skupiny, arylalkenylové skupiny, ary lalkoxy skupiny a arylthioalkoxyskupiny případně substituovány jedním substituentem nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a - 141 Z je atom kyslíku’ , vyznačující se 'tím, že zahrnuje následující stupně : (A) přípravu diacětylové sloučeniny obecného vzorce III OAc (A).. (III) CH- při které se vychází z hydroxylaminové sloučeniny obecného vzorce II OH I (II) Q - (A)m - NH přičemž substituent Q znamená
    a při které se do reakce uvádí uvedená hydroxylaminová sloučenina s acetylchloridem nebo s anhydridem kyseliny octové - 142 - a s bazickou sloučeninou v nereaktivním rozpouštědle *} 4 (B) isolování diacetylové sloučeniny J (C) uvedená diacetylová sloučeniny se podrobí selektivní hydro lýze reakcí s bazickou sloučeninou za vzniku požadované uvedené sloučenina, a (D) oddělení uvedené požadované'sloučeniny. 17. c í se ve stupni (A) Způsob podle bodu 16 , vyznačují tím, že se uvedená bazická sloučenina vybere ze skupiny zahrnující triethylamin a pyridin, přičemž nereaktivní rozpouštědlo se vybere ze skupiny zahrnující methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, benzen a toluen, a ve stupni (C) se bazická sloučenina vybere ze skupiny zahrnující amoniak, hydroxid amonný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný.
  12. 18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I R40
    m (i) X - 143 - ve kterém znamená R1 skupinu NH£ \ 4 R je atom vodíku, X_ je chemická vazba, atom kyslíku, arom síry nebo skupina NR^ J R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkanoylcvá skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo aroylová skupina, m-ýe—0—ne-b©-—1—, n A atomů uhlíku, atomů uhlíku atomů uhlíku, je 1 až 3 J je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 alkenylenová - skupina obsahující 2 až 6 nebo alkyličenová skupina obsahující 2 až 6 každý ze substi túentů Ϊ nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubsti tu ovanou alkylovou skupinu, hydroxy substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenyloxy skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylovcu skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až. 12 atomů uhlíku, arylalkoxykarbony lovců skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylamino karbony levou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupínu - 144 - <> obsahující 1 až 12 atomů uhliku, arylalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, aroylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsáhající 1 až 12 atomů uhlíku nebo arylthioalkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž ve výše uvedených skupinách mohou být případně uvedená arylová skupina, aryloxyskupina, aroylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, arylalkoxyskupina a arylthioalkoxyskupina substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitro skupinu, kyano skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu a alkoxyskupinu I obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a představuje atom kyslíku, tím, že se zpracovává vyznačující se hydroxylamin obecného vzorce II OH (II) Q - (A)m - NH ve které znamená substituent Q
    X - 145 - trimethylsilylisokyanátem v ne re aktivním rozpouštědle , při čemž potom následuje oddělení požadované výše uvedené sloučeniny. ©
  13. 19. Způsob podle bodu ÍS , vyznačující s e____tím, že____uvedeným nereaktivním rozpouštědlem_ je látka vybraná ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, a dioxan, methylenchlorid a benzen.
  14. 20. Způsob přípravy sloučeniny podle bodu 18 , vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně « (A) zpracovávání hydroxylaminové sloučeniny, obecného vzorce 11 OH I (II) Q -- (A) - NH iH ve kterém substituent Q představuje skupinu
    s plynným chlorovodíkem v nereaktivním rozpouštědle j (3) následuje zpracovávání s fosgenem a s vodným amoniakem, a - 146 - (C) oddělení uvedené požadované sloučeniny.
  15. 21. Způsob podle bodu 20 , vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo se vybere ze skupiny zahrnující benzen a toluen.
  16. 22. Farmaceutický prostředek , vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky při- jatelnou nosičovou látku a lipoxygenázové inhibiční množství sloučeniny podle bodu 1 , 4 , 7 nebo 10 . 23. Způsob léčení zánětových stavů u savců , vyznačující s e tím, že se savcům podává pčinné množství sloučenin)' obecného vzorce I Z
    ve kterém znamená : R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo skupinu -NRiíR'> J - ... ...RT—a.......R-- - každý- nezávisle -př-ed stavují. a tom. „vodí ku,.. - 147 - alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydro- xylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylo- vou skupinu, ve které jsou substituenty nebo substituent vybrány ze skupiny zahrnující atom halogenu , nitroskupi- nu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 $ atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující Ϊ až Í2 atomů uhlíku, hydroxysubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a alkyl.sulfony 1 ovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, L __ 2 3 s tou podmínkou, že substituenty R a R nej- sou oba hydroxylová skupina, 4 R je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroylová skupina nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku J X je chemická vazba, atom kyslíku, atom síry nebo 5 skupina NR j 5 R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů·;· uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo aroylová skupina ,* •φ. m je 0 nebo 1 ’ U: n je ‘ 1 až 3 J A je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až ó atomů uhlíku nebo alkyli de.nová skupina obsahující - 148 - 2 až 6 atomů uhlíku ,* každý ze substituentů Ϊ nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoškupiriu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu, hydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku , arylalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, aroylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku parylalkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylalkoxy skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo arylthioalkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž výše uvedené arylové skupiny, aryloxyskupiny, aroylové skupiny, arylalkylové skupiny, arylalkenylové skupiny, arylalkoxyskupiny a arylthioalkoxyskupiny mohou být přípradně substituovány jedním nebo více substi tuenty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a Z je kyslík nebo síra - 149
  17. 24. Způsob podle bodu 23 , vyznačující se tím, že uvedená sloučenina má obecný vzorec :
    ve které substituent R^ je arylová skupina nebo arylalkylová skupina.
  18. 25. Způsob podle bodu 23 , vyznačující se tím, že uvedená sloučenina má obecný vzorec :
    ve kterém Y znamená aryloxyskupinu. - 150 -
  19. 26. Způsob inhibování lipoxygenázové aktivity u savců vyznačující se tím, že se savcům podává lipoxygenázové inhibiční množství sloučeniny obecného vzor- Z
    ve kterém znamená ' : R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 áž 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo. skupinu -NR“RJ * 2 3 R á RJ jsou každý jednotlivě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, přičemž uvedené substituenty nebo substituent jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstítuovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, hydroxysubsti tuovanou alkylovou. skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbony lovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a alkylsulfonylovou "skupinu' "obsahu jící'’Ί'' až " 12 atomů uhlí * - 151 - ku, s tou podmínkou, že substituenty R^ a RJ nejsou oba hydroxylová skupina J 4 R představuje atom vodíku, farmaceuticky při jatelný kation, aroylovou skupinu nebo alkanoyloyou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, „· je chemická vazba, atom kyslíku, síry nebo >díku, alkylová skupina obsahující alkenylová skupina obsahující alkanoylová skupina obsahující sk upina NR9 , R je atom 1 až 6 atomů uhlíku. 3 až 6 atomů uhlíku. 1 ' až 6 atomů uhlíku (£> i skupina nebo aroylová skupina, m je 0 nebo 1 J n je 1 až 3 J A je alkylenová skupina obsahující 1 až δ atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkylidenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku J každý ze substituentů Y nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu·, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogenaubstituovanou alkylovou skupinu, hydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,. thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, ary1alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až ~ 12 atomů' uhlíku, ' ary laiky lamino vou skupinu' obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atcmů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, aroylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo arylthioalkoxyskupínu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž výše uvedené arylové skupiny, aryloxysxupiny, aroylové skupiny, arylalkylové skupiny, arylalkenylové skupiny, arylalkoxyskupiny a aryltnioalkoxyskupiny mohou být připsané substituovány jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitro skupinu, ky ano skupinu, alkýlovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a Z je atom kyslíku nebo síry.
  20. 27. Způsob podle bodu 26 , vyznačující se tím, že uvedená sloučenina má obecný vzorec - 153 - ve kterém substituent R . znamená arylovcu skupinu nebo arylalkylovou skupinu.
  21. 28. Způsob podle boču 26 , vyznačující s e /' t ím , že uvedená sloučenina má obecný vzorec : 4 .
    ve kterém je substituent
    Zastupuje : ' JUDr. Pavel Zelený ' l; .í •J f lí
CS911104A 1990-04-20 1991-04-18 Hydroxamic acids and n-hydroxyureas as antiphlogistic compounds and process for preparing thereof CS110491A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10504890 1990-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS110491A3 true CS110491A3 (en) 1992-02-19

Family

ID=14397114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911104A CS110491A3 (en) 1990-04-20 1991-04-18 Hydroxamic acids and n-hydroxyureas as antiphlogistic compounds and process for preparing thereof

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5256789A (cs)
EP (1) EP0525111B1 (cs)
JP (1) JPH075560B2 (cs)
KR (1) KR900016822A (cs)
CN (1) CN1033325C (cs)
AT (1) ATE123764T1 (cs)
AU (1) AU646865B2 (cs)
BR (1) BR9106367A (cs)
CA (1) CA2078216A1 (cs)
CS (1) CS110491A3 (cs)
DE (1) DE69110460T2 (cs)
DK (1) DK0525111T3 (cs)
EG (1) EG19608A (cs)
ES (1) ES2073755T3 (cs)
FI (1) FI924725A0 (cs)
GR (1) GR3017078T3 (cs)
HU (1) HUT61723A (cs)
IE (1) IE66530B1 (cs)
IL (1) IL97866A (cs)
MY (1) MY106510A (cs)
NO (1) NO180482C (cs)
NZ (1) NZ237884A (cs)
PL (1) PL165843B1 (cs)
PT (1) PT97422A (cs)
RU (1) RU2108324C1 (cs)
TW (1) TW206221B (cs)
WO (1) WO1991016298A1 (cs)
YU (1) YU48329B (cs)
ZA (1) ZA912935B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
CA2078126A1 (en) * 1990-03-27 1991-09-28 Jerry Leroy Adams 5-lipoxygenase inhibitors
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
DE69306770T2 (de) * 1992-04-07 1997-06-12 Merrell Pharmaceuticals Inc N Hydrazid-derivate von 3,4-dihydro-2h-1-benzopyranen
JP2661841B2 (ja) * 1992-07-23 1997-10-08 ファイザー製薬株式会社 インドリン誘導体
CA2227237C (en) 1995-07-26 2005-12-13 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
CN101437524B (zh) * 2004-09-14 2012-01-11 法莫赛特股份有限公司 2＇-氟-2＇-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
JP2008518003A (ja) * 2004-10-29 2008-05-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 医薬品としての不飽和キノリンもしくはナフタレン誘導体の使用
FR2881137B1 (fr) * 2005-01-27 2007-03-02 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2007019308A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents
US8512464B2 (en) 2009-12-02 2013-08-20 3M Innovative Properties Company Functionalized zirconia nanoparticles and high index films made therefrom
CA2799792A1 (en) * 2010-05-18 2011-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Inhibitors of human 12-lipoxygenase
BR112013017060A2 (pt) * 2011-01-05 2016-09-20 Syngenta Participations Ag derivados de pirasol-4-il carboxamida como microbiocidas
LT3071203T (lt) 2013-11-18 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahidrochinolino kompozicijos kaip bet bromodomeno inhibitoriai
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
AU2017257151A1 (en) * 2016-04-29 2018-11-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
JP7098077B1 (ja) 2021-10-04 2022-07-08 大日精化工業株式会社 カーボン材料分散液の製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0196184B1 (en) * 1985-03-16 1992-09-16 The Wellcome Foundation Limited Aryl derivatives
US4728670A (en) * 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
DE3888574T2 (de) * 1987-04-24 1994-06-30 Abbott Lab Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung.
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
DK418289A (da) * 1989-08-24 1991-02-25 Micro Matic As Sikringssystem for anstikker

Also Published As

Publication number Publication date
CA2078216A1 (en) 1991-10-21
HUT61723A (en) 1993-03-01
KR900016822A (ko) 1990-11-14
YU48329B (sh) 1998-05-15
EG19608A (en) 1995-08-30
HU9203286D0 (en) 1992-12-28
NO180482B (no) 1997-01-20
WO1991016298A1 (en) 1991-10-31
ES2073755T3 (es) 1995-08-16
IL97866A (en) 1997-11-20
YU71091A (sh) 1994-04-05
TW206221B (cs) 1993-05-21
NO180482C (no) 1997-04-30
EP0525111B1 (en) 1995-06-14
IL97866A0 (en) 1992-06-21
NO924045L (no) 1992-10-19
NO924045D0 (no) 1992-10-19
JPH0665204A (ja) 1994-03-08
CN1033325C (zh) 1996-11-20
AU7798691A (en) 1991-11-11
FI924725A (fi) 1992-10-19
US5256789A (en) 1993-10-26
NZ237884A (en) 1993-08-26
RU2108324C1 (ru) 1998-04-10
JPH075560B2 (ja) 1995-01-25
MY106510A (en) 1995-06-30
PT97422A (pt) 1992-01-31
PL165843B1 (pl) 1995-02-28
ZA912935B (en) 1992-11-25
DE69110460T2 (de) 1995-10-05
EP0525111A1 (en) 1993-02-03
IE911310A1 (en) 1991-10-23
GR3017078T3 (en) 1995-11-30
FI924725A0 (fi) 1992-10-19
IE66530B1 (en) 1995-01-24
DK0525111T3 (da) 1995-08-07
AU646865B2 (en) 1994-03-10
BR9106367A (pt) 1993-04-27
DE69110460D1 (de) 1995-07-20
ATE123764T1 (de) 1995-06-15
CN1060286A (zh) 1992-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS110491A3 (en) Hydroxamic acids and n-hydroxyureas as antiphlogistic compounds and process for preparing thereof
AU687558B2 (en) Substituted sulfonamides as selective beta 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0611003B1 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0672031B1 (en) Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
JPH07316113A (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
JPH09509654A (ja) サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼおよびｔｎｆ阻害剤としての置換芳香族化合物
SK45497A3 (en) Benzoxazoles, pharmaceutical composition containing them and their use
NZ533266A (en) Acetylene derivatives having MGLUR 5 antagonistic activity
WO2002081453A1 (fr) Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete
JP2003137866A (ja) フェニレンジアミン誘導体
JPS63107958A (ja) 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤
JPH04327564A (ja) 新規アシルアミノフェノール化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
IE914002A1 (en) Hiv protease inhibitors having polyether substituents
CA2819106A1 (en) Kat ii inhibitors
WO1990012001A1 (fr) Derives de thionaphthalenes, procede pour leur production, et agent anti-allergique en contenant
JPH04243856A (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
FR2530633A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
JPH05194350A (ja) 置換された３，４− ジヒドロナフタリン、これを化合物を含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法
JP2010522691A (ja) ２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン誘導体
MX2011001053A (es) Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos.
JP2010514705A (ja) 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用
US6017918A (en) Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US8946261B2 (en) Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-7-yl carbamates as acetylcholinesterase inhibitors for treatment of Alzheimer&#39;s disease
IE910184A1 (en) Benzoquinone antiallergy and antiinflammatory agents
JPH03261755A (ja) ベンゾシクロアルカン誘導体，その製造法及び剤