JP2011503165A - １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター - Google Patents

１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター Download PDF

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Abstract

式Ｉ
Figure 2011503165

（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１０はＨおよびヒドロカルビルから選択される）を有する化合物を提供する。

Description

発明の分野
本発明は化合物に関する。特に、本発明は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型（１７β−ＨＳＤ３）を阻害することができる化合物を提供する。
緒言
特許文献１、特許文献２、および特許文献３で考察されるように、アンドロゲン依存性疾患（すなわち、その発症または進行がアンドロゲン活性によって補助される疾患）は周知である。これらの疾患には、前立腺癌、他のアンドロゲン依存性新生物（前立腺上皮内腫瘍など）、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏、男性型多毛、アンドロゲン性脱毛症、思春期早発症、副腎過形成、および多嚢胞性卵巣症候群が含まれるが、これらに限定されない。エストロゲン依存性疾患（すなわち、その発症または進行がエストロゲン活性によって補助される疾患）も周知である。これらには、乳癌、子宮内膜癌、平滑筋腫、および思春期早発症が含まれるが、これらに限定されない。アンドロゲン活性およびエストロゲン活性を、アンドロゲン受容体アンタゴニストまたはエストロゲン受容体アンタゴニストをそれぞれ投与することによって抑制することができる（例えば、特許文献４および特許文献５を参照のこと）。アンドロゲン活性およびエストロゲン活性を、公知の方法による卵巣または精巣の分泌物の抑制によって軽減することもできる（例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８、および特許文献９を参照のこと）。かかる抗アンドロゲン剤の例には、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリドおよびゾラデックス）およびＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリクスおよびセトロレリックス）が含まれる。
アンドロゲン活性およびエストロゲン活性を、かかる生合成の１つまたは複数の工程を触媒する酵素のインヒビターを使用したアンドロゲンまたはエストロゲンの生合成の抑制によって減少させることもできる。これらには、５αレダクターゼ１型および／または２型のインヒビター（例えば、フィナステリド、ＳＫＦ１０５，６５７、ＬＹ１９１，７０４、ＬＹ３２０，２３６、デュタステライド、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド）、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼのインヒビター（例えば、ＹＭ１１６、ＣＢ７６３０、およびリアロゾール）、および１７β−ＨＳＤ３型および５型のインヒビターが含まれる。１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型のインヒビターは、特許文献１０に記載されている。３型および５型の両方の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの新規のインヒビターは、特許文献３に記載されている。
哺乳動物１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）は、他の反応に加えて男性および女性性ホルモンの生合成の最終工程を触媒するＮＡＤ（Ｈ）またはＮＡＤＰ（Ｈ）依存性酵素である。これらの酵素は、不活性な１７−ケトステロイドをその活性な１７β−ヒドロキシ形態に変換するか、１７β−ヒドロキシステロイドの不活性な１７β−ケト形態への酸化を触媒する。エストロゲンおよびアンドロゲンの両方がその１７β−ヒドロキシ形態の受容体に最も高い親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ酵素は、性ステロイドホルモン活性の組織特異的調節で不可欠な役割を果たす。
現在、１７β−ＨＳＤ酵素ファミリーの１１のヒトメンバーが記載されている（１〜５、７、８、および１０〜１４型）。ヒト１７β−ＨＳＤ−ファミリーメンバーは、その一次構造の３０％未満を共有する。１７β−ＨＳＤは、異なるパターンで発現するが、いくつかの場合、重複パターンで発現する。異なる１７β−ＨＳＤ型はまた、その基質および補因子の特異性が異なる。インタクトな培養細胞では、１７β−ＨＳＤは一方向性の方法で反応を触媒する（例えば、１、３、５、および７型は補因子としてＮＡＤＰ（Ｈ）を使用して還元反応（活性化）を触媒する一方で、２、４、および８型は補因子としてＮＡＤ（Ｈ）を使用した酸化反応（不活化）を触媒する（例えば、非特許文献１を参照のこと）。
性ステロイドホルモン活性の組織選択的調節におけるその不可欠な役割により、１７β−ＨＳＤは、エストロゲン感受性病態（例えば、乳癌、卵巣癌、子宮癌、および子宮内膜癌）およびアンドロゲン感受性病態（例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、男性型多毛）の両方の発生および発症に関与し得る。さらに、多数の１７β−ＨＳＤ型は、特定のヒト障害の発病に関与することが示されている。例えば、１７β−ＨＳＤ３は偽半陰陽の発症に関与することが公知であり、１７β−ＨＳＤ８は多発性嚢胞腎で役割を果たし、１７β−ＨＳＤ４は二元機能酵素欠損症に関与する。したがって、強力且つ特異的な抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンと任意選択的に組み合わせた１７β−ＨＳＤ酵素の特異的インヒビターの投与による性ステロイド感受性疾患の処置が示唆されている（非特許文献２）。
各１７β−ＨＳＤ型が選択的基質親和性、インタクトな細胞における方向性（還元または酸化）活性、および特定の組織分布を有するので、薬物作用の選択性を、特定の１７β−ＨＳＤ酵素のターゲティングによって達成すべきである。特定の１７β−ＨＳＤの各調節により、異なる標的組織中のエストロゲンおよびアンドロゲンの局所濃度およびパラクリン濃度に影響を及ぼすか、さらに調節することが可能である。
１７β−ＨＳＤ３型酵素（１７β−ＨＳＤ３）は、十分に特徴づけられた１７β−ＨＳＤファミリーのメンバーである。ほとんどの１７β−ＨＳＤは広範な種々の組織中で発現するが、１７β−ＨＳＤ３酵素は精巣中にほとんど排他的に発現されることが見出されている。１７β−ＨＳＤ３は、アンドロゲン生合成で重要な役割を果たす。これは、４−アンドロステン−３，１７−オン（Ａ）をテストステロン（Ｔ）に変換する。１７β−ＨＳＤ３の生理学的有意性は明白である。１７β−ＨＳＤ３遺伝子の変異により、胎児精巣におけるテストステロン形成を減少させ、結果的に、男性偽半陰陽と呼ばれるヒト半陰陽障害を発症することが見出されている（非特許文献３）。
前立腺腫瘍は、しばらくの間アンドロゲン応答性を示し、活性アンドロゲンの存在は腫瘍細胞の増殖および分化を調節する。現在、アンドロゲン枯渇は、前立腺癌に利用可能な唯一の有効な全身ホルモン療法である。１７β−ＨＳＤ３の選択的インヒビターの開発は、アンドロゲン依存性疾患治療のための治療的アプローチである（非特許文献１）。さらに、Ｏｅｆｅｌｅｉｎらは、ＧｎＲＨアナログは、症例のほぼ２０％で、男性において去勢レベルのテストステロンを達成することができなかったと報告した（非特許文献４）。前立腺癌男性の内分泌療法に対する応答率を改善するために、精巣１７β−ＨＳＤ３活性を選択的阻害することが重要であり得る。前立腺癌に加えて、多数の他のアンドロゲン感受性疾患（すなわち、その発症または進行がアンドロゲン活性によって補助される疾患）を、１７β−ＨＳＤ３活性の選択的阻害によって治療することができる。これらの疾患には、良性前立腺肥大、前立腺炎、アクネ、脂漏、男性型多毛、アンドロゲン性脱毛症、思春期早発症（通常、過剰なアンドロゲン分泌（しばしば、副腎由来）に関連する）、副腎過形成、および多嚢胞性卵巣症候群（卵巣による過剰なアンドロゲン分泌に関連する）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、１７β−ＨＳＤ３が主に精巣で見出されるという事実を考慮して、強力なインヒビターの開発は、精子形成の遮断のための男性用避妊薬として興味深い。
アンドロゲン依存性疾患およびエストロゲン依存性疾患治療のための現在の療法には、副腎分泌を遮断するための糖質コルチコイドおよび内科的去勢を引き起こすための黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストの使用が含まれる。両療法は、望ましくない副作用に関連する。改良された療法には、他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を回避しながら３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを特異的に阻害する化合物が含まれるであろう。
ステロイドおよび非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ３酵素のいくつかの可逆性または不可逆性のインヒビターは、文献中で既に公知である。これらの阻害分子の特徴は、非特許文献５に概説されている。例えば、ＵＳ−Ａ−６，５４１，４６３号は、１７β−ＨＳＤ３のアンドロステロン由来インヒビターが開示されている。これらの誘導体は、並行固相および液相化学によって合成されており、これらの化合物のうちのいくつかはそれ自体がインヒビターとして使用される酵素の天然基質Ａ−ジオンより２〜１８倍の阻害活性を示した。さらに、特許文献１１はベンジル−テトラリンを開示し、その化学構造は、１７β−ＨＳＤ３インヒビターとしてのフィトエストロゲンであるビオカニンの化学構造に関連する。さらに、特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４は、ホルモン感受性疾患治療のための１７β−ＨＳＤ阻害活性を有するテトラロン、ベンゾピラン、およびベンゾフラノンの誘導体を開示している。
国際公開第０３／０３３４７号パンフレット 国際公開第０４／１１０４５９号パンフレット 国際公開第９９／４６２７９号パンフレット 国際公開第９４／２６７６７号パンフレット 国際公開第９６／２６２０１号パンフレット 国際公開第９０／１０４６２号パンフレット 国際公開第９１／００７３１号パンフレット 国際公開第９１／００７３３号パンフレット 国際公開第８６／０１１０５号パンフレット 国際公開第９７／１１１６２号パンフレット 国際公開第０１／４２１８１号パンフレット 国際公開第９８／３２７２４号パンフレット 国際公開第９８／３０５５６号パンフレット 国際公開第９９／１２５４０号パンフレット
Ｌａｂｒｉｅら（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１１，４２１−７ Ｌａｂｒｉｅ Ｆら（１９９７）Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６２，１４８−５８ Ｇｅｉｓｓｌｅｒ，Ｗ．Ｍ．ら（１９９４）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．７，３４−９ Ｏｅｆｅｌｅｉｎ，Ｍ．Ｇ．＆ Ｃｏｒｎｕｍ，Ｒ．（２０００）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６４，７２６−９ Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，４５３−７７
望ましくは１７β−ＨＳＤタンパク質ファミリーの他のメンバー（すなわち、性ステロイドの分解または活性化の他の触媒）を実質的に阻害せずに１７β−ＨＳＤ３酵素を選択的に阻害する化合物を開発する必要がある。特に、本発明は、１７β−ＨＳＤ３酵素の選択的インヒビターを開発することを目的とし、それにより、さらに、化合物がアンドロゲン受容体に対する純粋なアンタゴニスト結合親和性を全く持たないか唯一有する。
本発明の態様は、添付の特許請求の範囲で定義される。
本発明の態様の概要
１つの態様では、本発明は、式Ｉ
Figure 2011503165
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立して選択され、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ｎおよびｐは０および１から独立して選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６、Ｃ＝ＯＮＲ１７、ＮＲ１８から選択される任意選択的な基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１０はＨおよびヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１１はＣＲ１９Ｒ２０およびＣ＝Ｏから選択され、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含み、且つさらなる環に任意選択的に縮合した置換された５員および６員の炭素環から選択され、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される）を有する化合物を提供する。
１つの態様では、本発明は、
（ｉ）式Ｉ
Figure 2011503165
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立して選択され、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ｎおよびｐは０および１から独立して選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６、Ｃ＝ＯＮＲ１７、ＮＲ１８から選択される任意選択的な基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１０はＨおよびヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１１はＣＲ１９Ｒ２０およびＣ＝Ｏから選択され、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含み、且つさらなる環に任意選択的に縮合した置換された５員および６員の炭素環から選択され、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される）を有する化合物を含み、
（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した薬学的組成物を提供する。
１つの態様では、本発明は、式Ｉ
Figure 2011503165
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立して選択され、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ｎおよびｐは０および１から独立して選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６、Ｃ＝ＯＮＲ１７、ＮＲ１８から選択される任意選択的な基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１０はＨおよびヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１１はＣＲ１９Ｒ２０およびＣ＝Ｏから選択され、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含み、且つさらなる環に任意選択的に縮合した置換された５員および６員の炭素環から選択され、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される）の化合物である、薬物で用いる化合物を提供する。
１つの態様では、本発明は、
（ｉ）アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の療法での使用のためか、
（ｉｉ）前立腺癌、アンドロゲン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内腫瘍、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛、多能胞性卵巣症候群、およびアクネからなる群から選択される状態または疾患の療法での使用のためか、
（ｉｉｉ）１７β−ＨＳＤ（好ましくは、１７β−ＨＳＤ３型）に関連する状態または疾患の療法での使用のためか、
（ｉｖ）有害な１７β−ＨＳＤ（好ましくは、１７β−ＨＳＤ３型）レベルに関連する状態または疾患の療法での使用のためか、
（ｖ）１７β−ＨＳＤ（好ましくは、１７β−ＨＳＤ３型）活性の調節のためか、
（ｖｉ）１７β−ＨＳＤ（好ましくは、１７β−ＨＳＤ３型）活性の阻害のための薬物の製造における化合物の使用であって、
化合物は、式Ｉ
Figure 2011503165
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立して選択され、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ｎおよびｐは０および１から独立して選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６、Ｃ＝ＯＮＲ１７、ＮＲ１８から選択される任意選択的な基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１０はＨおよびヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１１はＣＲ１９Ｒ２０およびＣ＝Ｏから選択され、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含み、且つさらなる環に任意選択的に縮合した置換された５員および６員の炭素環から選択され、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される）を有する、使用を提供する。
利点
本発明は、天然前駆体由来の性ステロイドの生合成に関与する酵素（１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型酵素（１７β−ＨＳＤ３））の新規の阻害化合物、その塩、これらの化合物を含む薬学的調製物、およびこれらの化合物の調製過程に関する。さらに、本発明は、前述のインヒビターの治療的使用、特に、アンドロゲン依存性疾患または障害（１７β−ＨＳＤ３型酵素の阻害を必要とし、そして／または内因性テストステロン濃度の調節を必要とする疾患または障害など）の治療または防止でのその使用に関する。インヒビターの薬学的使用により、アンドロゲン（テストステロンおよびジヒドロテストステロンなど）の天然生成物を減少させ、それにより、その発症または進行がアンドロゲン活性によって補助される疾患を有利に治療することができる。３型酵素によって触媒される反応によって形成されたアンドロゲンがエストロゲンの前駆体であるので、本発明はまた、その発症または進行がエストロゲン活性によって補助される疾患にも適用可能である。
本発明の化合物の別の利点は、本発明の化合物がｉｎ ｖｉｖｏでの強力な１７β−ＨＳＤインヒビターであり得ることである。
本発明のいくつかの化合物はまた、化合物が経口で有効で活性であり得るという点で有利である。
発明の詳細な態様
前述のとおり、１つの態様では、本発明は、上記定義の式Ｉを有する化合物を提供する。
前述のとおり、１つの態様では、本発明は、
（ｉ）上記定義の式Ｉを有する化合物
を含み、
（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した
薬学的組成物を提供する。
前述のとおり、１つの態様では、本発明は、薬物で用いる上記定義の式Ｉを有する化合物を提供する。
前述のとおり、１つの態様では、本発明は、１７β−ＨＳＤに関連する状態または疾患の療法で用いる上記定義の式Ｉを有する化合物を提供する。
１つの態様では、本発明は、有害な１７β−ＨＳＤレベルに関連する状態または疾患の療法で用いる上記定義の式Ｉを有する化合物を提供する。
１つの態様では、本発明は、１７β−ＨＳＤ活性の調節のための上記定義の式Ｉを有する化合物を提供する。
１つの態様では、本発明は、１７β−ＨＳＤ活性の阻害のための上記定義の式Ｉを有する化合物を提供する。
参照を簡潔にするために、本発明のこれらの態様およびさらなる態様を、項目に適切な表題をつけてここに考察する。しかし、各項目の教示は、特定の各項目に必ずしも制限されない。
好ましい態様
前述のとおり、１つの態様では、本発明は、化合物を提供する。
１つの態様では、本発明は、式Ｉ
Figure 2011503165
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立して選択され、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ｎおよびｐは０および１から独立して選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６、Ｃ＝ＯＮＲ１７、ＮＲ１８から選択される任意選択的な基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１０はＨおよびヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１１はＣＲ１９Ｒ２０およびＣ＝Ｏから選択され、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含み、且つさらなる環に任意選択的に縮合した置換された５員および６員の炭素環から選択され、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される）を有する化合物を提供する。
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロカルビル基」は、少なくともＣおよびＨを含み、且つ１つまたは複数の他の適切な置換基を任意選択的に含み得る基を意味する。かかる置換基の例には、ハロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、環状基などが含まれ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせによって環状基を形成することができる。ヒドロカルビル基が１つを超えるＣを含む場合、炭素は必ずしも相互に連結している必要はない。例えば、少なくとも２つの炭素が適切な元素または基を介して連結することができる。したがって、ヒドロカルビル基はヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄、窒素、および酸素が含まれる。ヒドロカルビル基の非限定的な例はアシル基である。
典型的なヒドロカルビル基は炭化水素基である。本明細書中の用語「炭化水素」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基のいずれか１つを意味し、これらの基は、直鎖、分岐鎖もしくは環状の基、またはアリール基であり得る。用語炭化水素には、任意選択的に置換された基も含まれる。炭化水素が置換基を有する分岐構造である場合、置換は炭化水素の骨格上または分岐上であり得るか、あるいは、置換は炭化水素の骨格上および分岐上であり得る。
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、任意選択的に置換されたアルキル基、任意選択的に置換されたハロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アルキルアリールアキル基、およびアルケン基から独立して選択される。
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルキル基など）から独立して選択される。典型的なアルキル基には、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ７アルキル、およびＣ８アルキルが含まれる。
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、アリール基、アルキルアリール基、アルキルアリールアキル基、−（ＣＨ２）１〜１０−アリール、−（ＣＨ２）１〜１０−Ｐｈ、（ＣＨ２）１〜１０−Ｐｈ−Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）１〜５−Ｐｈ、（ＣＨ２）１〜５−Ｐｈ−Ｃ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）１〜３−Ｐｈ、（ＣＨ２）１〜３−Ｐｈ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、および−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される。アリール基は、ヘテロ原子を含むことができる。したがって、アリール基または１つまたは複数のアリール基は、炭素環式であってよいか、複素環式であってよい。典型的なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、およびＳ、特にＮが含まれる。
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、−（ＣＨ２）１〜１０−シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜７−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜５−Ｃ３〜５シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３シクロアルキルから独立して選択される。
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、アルケン基から独立して選択される。典型的なアルケン基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルケン基、Ｃ１〜Ｃ６アルケン基、Ｃ１〜Ｃ３アルケン基（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７アルケン基など）が含まれる。１つの好ましい態様では、アルケン基は、１つ、２つ、または３つのＣ＝Ｃ結合を含む。１つの好ましい態様では、アルケン基は、１つのＣ＝Ｃ結合を含む。いくつかの好ましい態様では、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合または唯一のＣ＝Ｃ結合がアルケン鎖のＣ末端に存在する。すなわち、結合は、環系に対して鎖の遠位の末端に存在する。
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、オキシヒドロカルビル基から独立して選択される。
１つの特定のヒドロカルビル基はオキシヒドロカルビル基である。本明細書中で使用する場合、用語「オキシヒドロカルビル」基は、少なくともＣ、Ｈ、およびＯを含み、１つまたは複数の他の適切な置換基を任意選択的に含むことができる基を意味する。かかる置換基の例には、ハロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、環状基などが含まれ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせによって環状基を形成することができる。オキシヒドロカルビル基が１つを超えるＣを含む場合、炭素は必ずしも相互に連結している必要はない。例えば、少なくとも２つの炭素が適切な元素または基を介して連結することができる。したがって、オキシヒドロカルビル基はヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄および窒素が含まれる。
本発明の１つの実施形態では、オキシヒドロカルビル基はオキシ炭化水素基である。
本明細書中の用語「オキシ炭化水素」は、アルコキシ基、オキシアルケニル基、オキシアルキニル基のいずれか１つを意味し、これらの基は直鎖、分岐もしくは環状の基、またはオキシアリール基であり得る。用語オキシ炭化水素には、任意選択的に置換された基も含まれる。オキシ炭化水素が置換基を有する分岐構造である場合、置換は炭化水素の骨格上または分岐上であり得るか、あるいは、置換は炭化水素の骨格上および分岐上であり得る。
典型的には、オキシヒドロカルビル基は、式Ｃ１〜６Ｏ（Ｃ１〜３Ｏなど）の基である。
Ｒ１〜Ｒ９
本明細書中で考察されるように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立して選択され、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
（ａ）Ｈおよび
（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）から独立して選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１３はＣｌまたはＦである。
１つの好ましい態様では、（ｂ）は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである。
１つの好ましい態様では、（ｂ）はＦ、Ｃｌ、またはＯＣＦ３である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆから独立して選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＣＦ３から独立して選択される。
Ｒ１
１つの好ましい態様では、Ｒ１は、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択され、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１はＨである。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ１はＨまたはＣｌである。
Ｒ２
Ｒ２は、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択され、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ２はＨである。
Ｒ３
１つの好ましい態様では、Ｒ３は、Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３から選択され、Ｒ１３はハロゲンである。
１つの好ましい態様では、Ｒ３はＲ１３および−ＯＣ（Ｒ１３）３から選択され、Ｒ１３はハロゲンである。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ３はＣｌまたはＯＣＦ３である。
Ｒ４〜Ｒ７
１つの好ましい態様では、Ｒ４はＨである。
１つの好ましい態様では、Ｒ５はＨである。
１つの好ましい態様では、Ｒ６はＨである。
１つの好ましい態様では、Ｒ７はＨである。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨである。
Ｒ８
１つの好ましい態様では、Ｒ８は、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）から選択される。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ８はＨまたはＦである。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ８はＨである。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ８はＦである。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ１はＨまたはＣｌであり、Ｒ３はＣｌまたはＯＣＦ３であり、Ｒ８はＨまたはＦであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、Ｈである。
Ｘ
本明細書中で考察されるように、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６、Ｃ＝ＯＮＲ１７、ＮＲ１８から選択される任意選択的な基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択される。
用語「任意選択的な基」は、Ｘが結合を示し得ることを意味することが当業者に理解されるであろう。
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６基およびＣ＝ＯＮＲ１７基が以下の環
（Ｒ１−Ｒ５）Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１６−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ（Ｒ６−Ｒ９）
（Ｒ１−Ｒ５）Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１６−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ（Ｒ６−Ｒ９）
（Ｒ１−Ｒ５）Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ（Ｒ６−Ｒ９）または
（Ｒ１−Ｒ５）Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ（Ｒ６−Ｒ９）
の間でいずれかの方向で存在することができることが当業者に理解されるであろう。
１つの態様では、Ｘが存在し、したがって、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６、Ｃ＝ＯＮＲ１７、ＮＲ１８から選択される基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択される。
１つの非常に好ましい態様では、ＸはＯである。
１つの非常に好ましい態様では、ＸはＯであり、ｎは０であり、ｐは０である。
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８
本明細書中で考察されるように、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、Ｈ、アルキル基、およびアシル基から独立して選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルキル基（Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ７アルキル、およびＣ８アルキルが含まれる）など）、およびＣ１〜Ｃ１０アシル（Ｃ１〜Ｃ６アシル基およびＣ１〜Ｃ３アシル基（Ｃ１アシル、Ｃ２アシル、Ｃ３アシル、Ｃ４アシル、Ｃ５アシル、Ｃ７アシル、およびＣ８アシルが含まれる）など）から独立して選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、ＨおよびＭｅから独立して選択される。
ｎおよびｐ
ｎおよびｐが１であることにより、Ｘとフェニル環との間のメチレン結合が得られる。
好ましくは、ｎおよび／またはｐは０である。
したがって、１つの好ましい態様では、ｎは０である。１つの好ましい態様では、ｐは０である。１つの好ましい態様では、ｎは０であり、ｐは０である。
Ｒ１０
１つの好ましい態様では、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル基、およびアシル基から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ８アルキルが含まれる）など）およびＣ１〜Ｃ１０アルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルキル基（Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ７アルキル、およびＣ８アルキルが含まれる）など）から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルキル基（Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ７アルキル、およびＣ８アルキルが含まれる）など）から選択される。
好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜６アルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ１０は、ＨおよびＭｅから選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１０は、Ｈ、メチル（−ＣＨ３）基、およびアセチル（−ＣＯ−ＣＨ３）基から選択される。
好ましくは、Ｒ１０は、ＨおよびＭｅから選択される。好ましくは、Ｒ１０はＨである。
本明細書中で考察されるように、本発明の化合物は、塩の形態であり得る。ＮＲ１０は、塩（例えば、塩化物塩）の形態であり得る。
Ｒ１１
本明細書中で考察されるように、Ｒ１１はＣＲ１９Ｒ２０およびＣ＝Ｏから選択され、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１１はＣＲ１９Ｒ２０であり、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択される。１つの好ましい態様では、少なくとも１つのＲ１９およびＲ２０はヒドロカルビルである。
１つの好ましい態様では、Ｒ１１はＣ＝Ｏである。
好ましくは、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、およびアルキルアリール基から独立して選択される。１つの好ましい態様では、少なくとも１つのＲ１９およびＲ２０は、アルキル基、アルケニル基、およびアルキルアリール基から独立して選択される。
好ましくは、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルケニル基、およびＣ１〜６アルキルフェニル基から独立して選択される。１つの好ましい態様では、少なくとも１つのＲ１９およびＲ２０は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルケニル基、およびＣ１〜６アルキルフェニル基から独立して選択される。
好ましくは、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから独立して選択される。１つの好ましい態様では、少なくとも１つのＲ１９およびＲ２０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。好ましくは、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから独立して選択される。１つの好ましい態様では、少なくとも１つのＲ１９およびＲ２０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。１つの好ましい態様では、少なくとも１つのＲ１９およびＲ２０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。１つの好ましい態様では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。１つの好ましい態様では、少なくとも１つのＲ１９およびＲ２０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。１つの非常に好ましい態様では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は−ＣＨ３である。
１つの非常に好ましい態様では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は−ＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ１２
本明細書中で考察されるように、Ｒ１２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含み、且つさらなる環に任意選択的に縮合した５員および６員の炭素環から選択される。「Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む５員および６員の炭素環」は、炭素および任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯを含み、且つ環員（炭素および任意選択的なＮ、Ｓ、およびＯの両方）の総数が５または６である環を意味すると理解されるであろう。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換アリール環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換炭素環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換された６員の炭素環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換フェニル環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換複素環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される。
１つの好ましい態様では、複素環は炭素および窒素を含む。
１つの好ましい態様では、複素環は炭素およびたった１つの窒素を含む。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換ピロール環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は任意選択的に置換されたピロリドンであり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される。好ましくは、ピロリドンは２−ピロリドンである。好ましくは、ピロリドンは非置換である。好ましくは、ピロリドンは非置換２−ピロリドンである。
好ましくは、Ｒ１２の環に縮合した任意選択的なさらなる環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む５員または６員の炭素環から独立して選択される。好ましくは、Ｒ１２の環に縮合した任意選択的なさらなる環は、１つまたは複数の酸素原子を含む５員炭素環である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 の置換基である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 （式中、
Figure 2011503165
 はＲ１１への付着および置換基の点である）の置換基である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 （式中、
Figure 2011503165
 は、Ｒ１１への付着点である）の置換基である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 の置換基である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 （式中、
Figure 2011503165
 は、Ｒ１１への付着点である）の置換基である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 の置換基である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 （式中、
Figure 2011503165
 は、Ｒ１１への付着点である）の置換基である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 （式中、
Figure 2011503165
 −は、Ｒ１１への付着点である）の置換基である。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 （式中、
Figure 2011503165
 は、Ｒ１１への付着点である）の置換基から選択される。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 （式中、
Figure 2011503165
 は、Ｒ１１への付着点であり、
１つまたは複数の置換基は、アミド基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、
・好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、Ｒ２１およびＲ２２はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２２が連結してピロリドン環を形成することができ、
・好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
・好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、Ｒ２１およびＲ２２はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２２が連結してピロリドン環を形成することができ、
・好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
・好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜１０アルキル基から独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２２が連結してピロリドン環を形成することができるか、
・好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜１０アルキル基から独立して選択されるか、
・好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、メチル、およびフェニルから独立して選択され、
・好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＥｔ−ＣＯ−Ｍｅ、２−ピロリドン、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択され、
・好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＥｔ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択され、
・好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択される）の置換基から選択される。
好ましくは、Ｒ１２の環はさらなる環に縮合しており、縮合環は共に６個以上の環員、好ましくは６〜１０個の環員を含む。
１つの態様では、Ｒ１２の環は、フェニル、フラン、ピリミジン、ピリジン、およびチオフェンから選択される。１つの態様では、Ｒ１２の環は、フェニル、ピリミジン、ピリジン、およびチオフェンから選択される。好ましくは、Ｒ１２の環はフェニルである。
１つの好ましい態様では、Ｒ１２は置換された５員および６員の炭素環から選択され、１つまたは複数の置換基は、アミド基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲンから選択される。
１つの好ましい態様では、１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、Ｒ２１およびＲ２２はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２２が連結してピロリドン環を形成することができる。１つの好ましい態様では、１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、Ｒ２１およびＲ２２はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択される。
１つの好ましい態様では、１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、Ｒ２１およびＲ２２はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２２が連結してピロリドン環を形成することができる。１つの好ましい態様では、１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、Ｒ２１およびＲ２２はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択される。
好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜１０アルキル基から独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２２が連結してピロリドン環を形成することができる。好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜１０アルキル基から独立して選択される。
好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、メチル、およびフェニルから独立して選択される。
好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＥｔ−ＣＯ−Ｍｅ、２−ピロリドン、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択される。好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＥｔ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択される。好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択される。
好ましい態様
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＩＩ
Figure 2011503165
 を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2011503165
 を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＩＶ
Figure 2011503165
 を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式Ｖ
Figure 2011503165
 を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＶＩ
Figure 2011503165
 を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ
Figure 2011503165
 を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ
Figure 2011503165
 を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ
Figure 2011503165
 （式中、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 の置換基から選択され、
Figure 2011503165
 は、Ｒ１１への付着点である）を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩａ
Figure 2011503165
 （式中、Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 の置換基から選択され、
Figure 2011503165
 は、Ｒ１１への付着点である）を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩｂ
Figure 2011503165
 （式中、Ｒ８はＦおよびＨ（好ましくはＨ）から選択され、
Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 の置換基から選択され、
Figure 2011503165
 は、Ｒ１１への付着点である）を有する化合物である。
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩｂ
Figure 2011503165
 （式中、Ｒ８はＦおよびＨ（好ましくはＨ）から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル（好ましくは、Ｃ＝ＯＭｅ、Ｍｅ、およびＨ）から選択され、
Ｒ１１はＣ＝ＯおよびＣＲ１９Ｒ２０から選択され、Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択され、
Ｒ１２は、式：
Figure 2011503165
 の置換基から選択され、
Figure 2011503165
 はＲ１１への付着点であり、１つまたは複数の置換基は、−ＮＥｔ−ＣＯ−Ｍｅ、２−ピロリドン、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択される）を有する化合物である。好ましくは、１つまたは複数の置換基は、−ＮＥｔ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択される。
１つの非常に好ましい態様では、化合物は、以下の化合物：
Figure 2011503165
Figure 2011503165
Figure 2011503165
Figure 2011503165
Figure 2011503165
Figure 2011503165
 から選択される。
さらなる態様
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物は可逆的作用を有する。
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物は不可逆的作用を有する。
本発明の化合物は、塩の形態であり得る。
本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規の中間体も対象とする。例えば、本発明は、化合物の新規のアルコール前駆体を対象とする。本発明はまた、本発明の化合物の合成のための前駆体を含む過程を含む。
本発明の化合物は、本明細書中に示した環系の置換基以外の置換基を有することができる。さらに、本明細書中の環系を一般式で示し、そのようなものと解釈すべきである。所与の環員上の任意の詳細に示した置換基の非存在は、Ｈがたった１つの例である任意の部分と環員を置換することができることを示す。各環系は、１またはそれを超える不飽和度を含むことができ、例えば、いくつかの態様では、環系の１つまたは複数の環は芳香族である。各環系は炭素環系であり得るか、１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。
本発明の化合物、特に、本発明の化合物の環系は、本明細書中に示した置換基以外の置換基を含むことができる。例として、これらの他の置換基は、１つまたは複数のハロ基、１つまたは複数のＯ基、１つまたは複数のヒドロキシ基、１つまたは複数のアミノ基、１つまたは複数の硫黄含有基、１つまたは複数のヒドロカルビル基（オキシヒドロカルビル基など）の１つまたは複数であり得る。
一般論として、本発明の化合物の環系は、種々の妨害しない置換基を含むことができる。特に、環系は、１つまたは複数のヒドロキシ、アルキル（詳細には、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ならびにｎ−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体））、アルコキシ（詳細には、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど））、アルキニル（例えば、エチニル、またはハロゲン（例えば、フルオロ置換基））を含むことができる。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを、略して「１７β−ＨＳＤ」ということができる。
本発明のいくつかの態様では、１７β−ＨＳＤは好ましくは１７β−ＨＳＤ３型である。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害
１７β−ＨＳＤ活性に関与するいくつかの病状は４−アンドロステン−３，１７−オン（Ａ）のテストステロン（Ｔ）への変換に起因すると考えられている。１７β−ＨＳＤ活性に関連する病状では、１７β−ＨＳＤ活性、特に１７β−ＨＳＤ３活性を阻害することが望ましいであろう。
本明細書中の用語「阻害する」には、１７β−ＨＳＤの有害作用の軽減および／または消失および／またはマスキングおよび／または防止が含まれる。
ＨＳＤインヒビター
本発明によれば、本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤインヒビターとして作用することができる。
本発明の化合物に関して本明細書中で使用する場合、本明細書中の用語「インヒビター」は、１７β−ＨＳＤ活性の阻害（１７β−ＨＳＤの有害作用の軽減および／または消失および／またはマスキングおよび／または防止など）が可能な化合物を意味する。１７β−ＨＳＤインヒビターはアンタゴニストとして作用することができる。
化合物が１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害する能力を、実施例の項に示した適切な生物学的アッセイを使用して評価することができる。
本発明の化合物がそのＨＳＤ活性を阻害する能力に加えたまたはその代わりの他の有利な性質を有することができることに留意すべきである。
療法
１つの態様では、本発明は、アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の療法で用いる薬物の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。
アンドロゲンまたはエストロゲン依存性疾患型には、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内腫瘍、アクネ、脂漏、男性型多毛、アンドロゲン性脱毛症、思春期早発症、副腎過形成、および多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜癌および平滑筋腫が含まれるが、これらに限定されない。
１つの態様では、本発明は、前立腺癌、アンドロゲン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内腫瘍、アンドロゲン性脱毛症（すなわち、男性患者および女性患者の両方のパターン脱毛症）、男性型多毛、多能胞性卵巣症候群、およびアクネからなる群から選択される状態または疾患の療法で用いる薬物の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。
１つの態様では、本発明は、１７β−ＨＳＤに関連する状態または疾患の療法で用いる薬物の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。
１つの態様では、本発明は、有害な１７β−ＨＳＤレベルに関連する状態または疾患の療法で用いる薬物の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。
１つの態様では、本発明は、１７β−ＨＳＤ活性の調節のための医薬品の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。
１つの態様では、本発明は、１７β−ＨＳＤ活性の阻害のための医薬品の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。
好ましくは、１７β−ＨＳＤは１７β−ＨＳＤ３型である。
本発明の化合物を治療薬として使用（すなわち、療法に適用）することができる。
用語「療法」には、治療効果、軽減効果、および予防効果が含まれる。
療法は、ヒトまたは動物、好ましくは雄の動物またはヒト（男性など）に対して行い得る。
薬学的組成物
１つの態様では、本発明は、本発明の化合物および任意選択的に薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤（その組み合わせが含まれる）を含む薬学的組成物を提供する。
薬学的組成物は、ヒトおよび獣医学においてヒトまたは動物で使用することができ、典型的には、任意の１つまたは複数の薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤を含むであろう。治療での使用に許容可能なキャリアまたは希釈剤は薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤を、意図する投与経路および標準的な薬務に関して選択することができる。薬学的組成物は、キャリア、賦形剤、または希釈剤としてかこれらに加えて、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
防腐剤、安定剤、色素、さらに香味物質を薬学的組成物中に準備することができる。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤および懸濁剤も使用することができる。
異なる送達系に依存した異なる組成物／処方物の要件が存在し得る。例として、ミニポンプを使用するか、粘膜経路（例えば、吸入のための鼻内噴霧またはエアゾールまたは摂取可能な溶液として）によるか、非経口で（例えば、静脈内経路、筋肉内経路、または皮下経路による送達のために注射可能な形態によって組成物を処方する）送達させるように本発明の薬学的組成物を処方することができる。あるいは、処方物を、両方の経路によって送達されるようにデザインすることができる。
胃腸粘膜を介して薬剤を粘膜に送達させる場合、胃腸管を通過する際に安定性を保持できなければならない。例えば、タンパク質分解に耐性を示し、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性作用に耐性を示すべきである。
適切な場合には、薬学的組成物を、吸入によって投与するか、座剤またはペッサリーの形態で投与するか、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または散布粉剤の形態で局所投与するか、皮膚パッチの使用によって投与するか、賦形剤（デンプンまたはラクトースなど）を含む錠剤または単独のまたは賦形剤と組み合わせたカプセルもしくは小卵または香味物質もしくは着色剤を含むエリキシル、溶液、または懸濁液の形態で経口投与するか、非経口で（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）注射することができる。非経口投与のために、組成物を、他の物質（例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはモノサッカリド）を含むことができる滅菌水溶液の形態で最良に使用することができる。口内投与または舌下投与のために、組成物を、従来の様式で処方することができる錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。
医薬品組み合わせ
本発明の化合物を、１つまたは複数の他の活性薬剤（１つまたは複数の他の薬学的に活性な薬剤など）と組み合わせて使用することができる。
例として、本発明の化合物を、他の１７β−ＨＳＤインヒビターおよび／または他のインヒビター（アロマターゼインヒビター（例えば、４ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ）など）、および／またはステロイドスルファターゼインヒビター（ＥＭＡＴＥなど）および／またはステロイドおよび／またはＣｏｕｍａｔｅ６６７（天然に存在するステルニューロステロイドである硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）および硫酸プレグネノロン（ＰＳ）など）および／または他の類似構造の有機化合物など）と組み合わせて使用することができる。
さらにまたは選択的に、本発明の化合物を、生物学的応答調節物質と組み合わせて使用することができる。
用語生物学的応答調節物質（「ＢＲＭ」）には、サイトカイン、免疫調節薬、成長因子、造血調節因子、コロニー刺激因子、走化性因子、溶血性因子、および血栓溶解因子、細胞表面受容体、リガンド、白血球接着分子、モノクローナル抗体、予防ワクチンおよび治療ワクチン、ホルモン、細胞外基質成分、フィブロネクチンなどが含まれる。いくつかの適用のために、好ましくは、生物学的応答調節物質はサイトカインである。サイトカインの例には、インターロイキン（ＩＬ）（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１９など）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（ＴＮＦ−αなど）、インターフェロンα、β、およびγ、ＴＧＦ−βが含まれる。いくつかの適用のために、好ましくは、サイトカインは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。いくつかの適用のために、ＴＮＦは、任意のＴＮＦ型（ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β（その誘導体または混合物が含まれる）など）であり得る。より好ましくは、サイトカインはＴＮＦ−αである。ＴＮＦに関する教示を、当該分野で見出すことができる（ＷＯ−Ａ−９８／０８８７０号およびＷＯ−Ａ−９８／１３３４８号など）。
さらにまたは選択的に、本発明の化合物を、アンドロゲン受容体（ＡＲ）調節因子と組み合わせて使用することができる。
投与
典型的には、医師は、各被験体に最も適切な実際の投薬量を決定するであろう。この投薬量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって変化するであろう。以下の投薬量は、平均的な症例の例である。勿論、より高いかより低い投薬量の範囲が有用な個別の例が存在し得る。
本発明の組成物を、直接的な注射によって投与することができる。組成物を、非経口、粘膜、筋肉内、静脈内、皮下、眼内、または経皮への投与のために処方することができる。必要に応じて、薬剤を、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重など）の用量で投与することができる。
さらなる例として、本発明の薬剤を、レジメンにしたがって、２日毎または３日毎、または１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日で投与することができる。任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投薬頻度を変動させることができ、これらは、種々の要因（使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与様式および投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、および宿主が受ける療法が含まれる）に依存するであろう。
上記の典型的な送達様式は別として、用語「投与された」には、脂質媒介性トランスフェクション、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、カチオン性表面両親媒性物質（ＣＦＡ）、およびその組み合わせなどの技術による送達も含まれる。かかる送達機構の経路には、粘膜、鼻腔、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路が含まれるが、これらに限定されない。
用語「投与された」には、粘膜経路（例えば、吸入のための鼻内噴霧またはエアロゾルまたは摂取可能な溶液として）、送達が注射可能な形態による非経口経路（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下経路など）による送達が含まれるが、これらに限定されない。
したがって、薬学的投与のために、本発明の化合物を、従来の薬学的処方技術および薬学的キャリア、アジュバント、賦形剤、希釈剤などを使用した任意の適切な様式で、通常、非経口投与のために処方することができる。およその有効投与率は、１〜１０００ｍｇ／日の範囲（問題の化合物の各活性および平均体重（７０Ｋｇ）の患者に応じて１０〜９００ｍｇ／日、さらに、１００〜８００ｍｇ／日など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより通常の投薬率は、２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／日の範囲であろう。単回用量レジメン、分割用量レジメン、および／または数日間にわたって継続する複数回用量レジメンで本発明の化合物を投与することができる。経口投与のために、本発明の化合物を、単位用量あたり１００〜５００ｍｇの化合物を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液中に処方することができる。あるいはまたは好ましくは、化合物を、非経口投与のために適切な非経口投与可能なキャリア中に、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回１日投薬率が得られるように処方するであろう。しかし、かかる有効な１日用量は有効成分の固有の活性および患者の体重に応じて変化し、かかる変動は医師の技術および判断の範囲内である。
細胞周期
本発明の化合物は、細胞周期障害の治療方法で有用であり得る。
“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ” ３ｒｄ Ｅｄ．Ｌｏｄｉｓｈら ｐａｇｅｓ １７７−１８１に考察されるように、真核細胞は、その種が異なれば非常に異なる速度で成長および分割し得る。酵母細胞は、例えば、１２０分毎に分割することができ、ウニおよび昆虫の胚細胞における受精卵の最初の分裂にはたった１５３０分しかかからない。これは１つの既存の巨大な細胞が再分割するからである。しかし、ほとんどの成長中の植物細胞および動物細胞は、数が２倍になるのに１０〜２０時間を要し、はるかにより遅い速度で２倍になるものもある。成体中の多数の細胞（神経細胞および横紋筋細胞など）は全く分割せず、創傷治癒を補助する線維芽細胞のような他の細胞は、要求に応じて成長するが、そうでなければ静止状態である。
それにもかかわらず、分裂するあらゆる真核細胞は、いつでも等しい遺伝子材料を２つの娘細胞に供与できなければならない。真核生物におけるＤＮＡ合成は細胞分裂周期を通じて起こらないが、細胞分裂前の細胞分裂周期の一部に制限される。
真核生物ＤＮＡ合成と細胞分裂との間の関係は、全て成長および分裂することが可能な哺乳動物の細胞培養物で徹底的に分析されている。細菌と対照的に、真核細胞はＤＮＡ合成期間のたった一部のみを経過し、細胞分裂（有糸分裂）の数時間前に関係が完了することが見出された。したがって、ＤＮＡ合成後と細胞分裂前の間に時間的ギャップが生じ、別のギャップは、分裂後且つ次のＤＮＡ合成周期の前に生じることが見出された。この分析により、真核細胞周期がＭ（分裂）期、Ｇ１期（第１のギャップ）、Ｓ（ＤＮＡ合成）期、Ｇ２期（第２のギャップ）からなり、Ｍに戻ると結論づけられた。有糸分裂の間の期（Ｇ１、Ｓ、およびＧ２）は、集合的に間期として公知である。
組織中の多数の非分裂細胞（例えば、全ての静止状態の線維芽細胞）は、有糸分裂後且つＤＮＡ合成の直前で周期を中止する。かかる「休止」細胞は、細胞周期から抜け出し、Ｇ０状態にあるといわれる。
蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）の使用によって細胞が細胞周期の３つの間期のうちの１つにあるかを同定してそのＤＮＡの相対含量を測定することが可能である。Ｇ１（ＤＮＡ合成前）にある細胞は所定量ｘのＤＮＡを有し、Ｓ（ＤＮＡ複製）中に細胞はｘと２ｘとの間を有し、Ｇ２（またはＭ）にある場合に細胞は２ｘのＤＮＡを有する。
動物細胞における有糸分裂および細胞質分裂の段階を以下に示す。
（ａ）間期。間期のＧ２期は、有糸分裂の開始の直前にある。染色体ＤＮＡはＳ期中に複製されてタンパク質に結合するが、染色体は依然として個別の構造体として認められない。核小体は、光学顕微鏡下で視覚可能な唯一の核構造である。ＤＮＡ複製前の二倍体細胞では、各型の２つの形態学的染色体が存在し、細胞は２ｎといわれる。Ｇ２では、ＤＮＡ複製後、細胞は４ｎである。各染色体ＤＮＡの４つのコピーが存在する。姉妹染色体が依然として相互に分離していないので、これらは姉妹染色分体と呼ばれる。
ｂ）前期の初期。中心小体は、それぞれ、新規に形成された娘中心小体と共に、細胞の反対側の極に向かって移動し始める。染色体は、細長い紐として認められる。核膜は、小胞に脱凝集し始める。
（ｃ）前期の中期および後期。染色体凝縮が完了し、それぞれの視覚可能な染色体構造は、そのセントロメアで相互に保持された２つの染色分体から構成される。各染色分体は、２つの新規に複製された娘ＤＮＡ分子のうちの１つを含む。微小管スピンドルは、中心小体のすぐ隣の領域から放射状に延び始め、その極のより近くに移動する。いくつかの紡錘糸は、極から極に到達し、そのほとんどが染色分体に進み、キネトコアで結合する。
（ｄ）中期。染色体は細胞の赤道に向かって移動し、ここで染色体は赤道面に整列するようになる。姉妹染色分体は依然として分離していない。
（ｅ）後期。２つの姉妹染色分体が独立した染色体に分離する。それぞれ、紡錘糸によって一方の極に連結したセントロメアを含み、姉妹染色分体が極に移動する。したがって、各染色体の１コピーが各娘細胞に供与される。同時に、細胞が伸長し、極間の紡錘体も伸長する。分裂溝が形成され始めるにつれて細胞質分裂が始まる。
（ｆ）終期。娘核周囲に新規の膜が形成される。染色体が解けて明瞭でなくなり、核小体が再度視覚化可能になり、各娘核の周囲に核膜が形成される。細胞質分裂がほぼ完了し、微小管および他の繊維が解重合するにつれて紡錘体が消失する。有糸分裂の間中、各極での「娘」中心小体は全長になるまで成長する。終期では、元の各中心小体の倍加が完了し、次の間期の間に新規の娘中心小体が生成されるであろう。
（ｇ）間期。細胞質分裂の完了の際、細胞は細胞周期のＧ１期に入り、再度周期に進む。
細胞周期が非常に重要な細胞過程であると認識されるであろう。正常な細胞周期からの逸脱により、多数の医学的障害を引き起こし得る。増大し、そして／または無制限の細胞周期により、癌を生じ得る。細胞周期の減少により、変性状態を生じ得る。本発明の化合物の使用により、かかる障害および状態の治療手段を得ることができる。
したがって、本発明の化合物は、癌（ホルモン依存性癌およびホルモン非依存性癌が含まれる）などの細胞周期障害の治療での使用に適切であり得る。
さらに、本発明の化合物は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肉腫、黒色腫、前立腺癌、睾丸癌、膵臓癌などの癌および他の固形腫瘍の治療に適切であり得る。
いくつかの適用のために、細胞周期は、阻害および／または防止および／または停止され、好ましくは、細胞周期は防止および／または停止される。１つの態様では、細胞周期を、Ｇ２／Ｍ期に阻害および／または防止および／または停止することができる。１つの態様では、細胞周期を、不可逆的に阻害および／または防止および／または停止することができ、好ましくは、細胞周期は不可逆的に防止および／または停止される。
用語「不可逆的に防止および／または阻害および／または停止する」は、本発明の化合物の適用後、化合物の除去に及ぼす化合物の影響（すなわち、細胞周期の防止および／または阻害および／または停止）が依然として認められることを意味する。より詳細には、用語「不可逆的に防止および／または阻害および／または停止する」は、本明細書中に示した細胞周期アッセイプロトコールにしたがってアッセイした場合に目的の化合物で処置した細胞がコントロール細胞よりもプロトコールＩのステージ２後の成長が低いことを意味する。このプロトコールの詳細を、以下に示す。
従って、本発明は、細胞周期の防止および／または阻害および／または停止によってｉｎ ｖｉｔｒｏでのアンドロゲン受容体陽性（ＡＲ＋）およびＡＲ陰性（ＡＲ−）前立腺癌細胞または精巣癌細胞の成長阻害を生じ、そして／またはインタクトな動物（すなわち、卵巣摘出していない）においてニトロソ−メチル尿素（ＮＭＵ）誘導性乳腺腫瘍を後退させ、そして／または癌細胞において細胞周期を防止および／または阻害および／または停止させ、そして／または細胞周期の防止および／または阻害および／または停止によってｉｎ ｖｉｖｏで作用し、そして／または細胞周期アゴニストとして作用する化合物を提供する。
細胞周期アッセイ
（プロトコール２）
手順
ステージ１
ＭＣＦ−７乳癌細胞を、１０５細胞／ウェルの密度でマルチウェル培養プレートに播種する。細胞を付着させ、細胞を以下のように処置して約３０％コンフルエントまで成長させた。
コントロール−処置なし
目的の化合物（ＣＯＩ）２０μＭ
細胞を、ＣＯＩを含む成長培地中で３日毎に培地／ＣＯＩを交換しながら６日間成長させる。この期間の後、Ｃｏｕｌｔｅｒ血球計算機を使用して細胞を計数した。
ステージ２
ＣＯＩでの細胞の６日間の処置後、細胞を１０４細胞／ウェルの密度で再播種する。さらなる処置を行わない。細胞を、成長培地の存在下でさらに６日間成長させ続ける。この期間の終了時に、細胞を再度計数する。
癌
示すように、本発明の化合物は、細胞周期障害の治療で有用であり得る。特定の細胞周期障害は癌である。
癌はほとんどの西洋諸国で依然として主な死因である。今までに開発された癌療法は、ホルモン依存性腫瘍の成長を阻害するためのホルモンの作用または合成の遮断を含んでいた。しかし、ホルモン非依存性腫瘍の治療のためにより積極的な化学療法が現在使用されている。
それ故、化学療法に関連するいくつかまたは全ての副作用が軽減されたホルモン依存性腫瘍および／またはホルモン非依存性腫瘍の抗癌治療のための医薬品の開発により、治療が大きく進歩するであろう。
本発明者らは、本発明の化合物により、癌、特に前立腺癌の治療手段が得られると考える。
さらにまたは選択的に、本発明の化合物は、癌（白血病および固形腫瘍（乳腺腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、および膵腫瘍など）が含まれる）の成長の遮断で有用であり得る。
他の療法
前述のとおり、１つの態様では、本発明は、１７β−ＨＳＤに関連する状態または疾患の療法で用いる薬物の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物／組成物が他の重要な医学的意味を有し得るとも理解すべきである。
例えば、本発明の化合物または組成物が、すなわち、ＷＯ−Ａ−９９／５２８９０号に列挙の障害の治療で有用であり得る。
さらにまたは選択的に、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５号に列挙した障害の治療に有用であり得る。参照を容易にするために、そのリストの一部をここに示す：糖尿病（ＩＩ型糖尿病が含まれる）、肥満、癌、炎症または炎症性疾患、皮膚科障害、発熱、心血管系への影響、出血、凝血および急性期反応、悪液質、食欲不振、急性感染症、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再灌流障害、髄膜炎、片頭痛およびアスピリン依存性抗血栓症；腫瘍増殖、浸潤および蔓延、血管形成、転移、悪性腹水および悪性胸水；脳虚血、虚血性心疾患、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、卒中、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎；歯周炎、歯肉炎；乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水疱症；角膜潰瘍、網膜症および外科的創傷治癒；鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、過敏症；再狭窄、鬱血性心不全、子宮内膜癌、アテローム性動脈硬化症または内硬化症。
さらにまたは選択的に、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０７８５９号に列挙の障害の治療に有用であり得る。参照を容易にするために、そのリストの一部をここに示す：サイトカインおよび細胞増殖／分化活性、免疫抑制活性または免疫刺激活性（例えば、免疫不全（ヒト免疫不全ウイルスの感染が含まれる）の治療、リンパ球成長の調節、癌および多数の自己免疫疾患の治療、および移植片拒絶の防止、または腫瘍免疫の誘導のため）；造血の調節（例えば、骨髄疾患またはリンパ疾患の治療）、骨、軟骨、腱、靭帯、および神経組織の成長促進（例えば、創傷治癒、熱傷、潰瘍、および歯周疾患ならびに神経変性の治療のため）、濾胞刺激ホルモンの阻害または活性化（受精の調節）；走化活性／化学運動活性（例えば、損傷部位または感染部位への特異的細胞型の動員のため）；止血活性および血栓溶解活性（例えば、血友病および卒中の治療のため）；抗炎症活性（例えば、敗血症性ショックまたはクローン病の治療のため）、抗菌剤として、例えば、代謝または行動のモジュレーター、鎮痛薬として、特定の欠乏症の治療、ヒトまたは獣医学における治療（例えば、乾癬）。
さらにまたは選択的に、本発明の組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０９９８５号に列挙した障害の治療に有用であり得る。参照を容易にするために、そのリストの一部をここに示す：マクロファージ阻害活性および／またはＴ細胞阻害活性（したがって、抗炎症活性）、抗免疫活性（すなわち、細胞および／またはヒト免疫応答（炎症に関連しない応答が含まれる）に対する阻害作用）；マクロファージおよびＴ細胞が細胞外基質成分およびフィブロネクチンに接着する能力の阻害ならびにＴ細胞におけるｆａｓ受容体発現の上方制御、望ましくない免疫反応および炎症（関節炎（関節リウマチが含まれる）、過敏症、アレルギー反応、喘息、全身性エリテマトーデス、膠原病、および他の自己免疫疾患に関連する炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、アテローム硬化性心疾患、再灌流障害、心停止、心筋梗塞、血管炎症性障害、呼吸急迫症候群、または他の心肺疾患に関連する炎症、消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎、および他の胃腸管疾患に関連する炎症、肝線維症、肝硬変、または他の肝疾患、甲状腺炎または他の線疾患、糸球体腎炎または他の腎疾患および泌尿器疾患、耳炎または他の耳鼻咽喉科疾患、皮膚炎または他の皮膚疾患、歯周疾患または他の歯科疾患、精巣炎または精巣精巣上体炎、不妊症、精巣外傷または他の免疫関連精巣疾患、胎盤機能不全、胎盤不全、習慣性流産、子癇、子癇前症、および他の免疫および／または炎症関連婦人疾患、後部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、全部ブドウ膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、ブドウ膜網膜炎、視神経炎、眼内炎（例えば、網膜炎）または嚢胞様黄斑浮腫、交感性眼炎、強膜炎、網膜色素変性、変性眼底疾患の免疫成分および炎症性要素、眼外傷の炎症性要素、感染による眼炎症、増殖性硝子体網膜症、急性虚血性視神経症、過度の瘢痕形成（例えば、緑内障濾過手術後）、眼移植片に対する免疫および／または炎症および他の免疫および炎症関連眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）または任意の他の器官の両方において免疫および／または炎症の抑制が有益である自己免疫疾患または状態または障害に関連する炎症、パーキンソン病、パーキンソン病の合併症および／または治療の副作用、ＡＩＤＳ関連認知症症候群、ＨＩＶ関連脳炎、デビック病、シデナム舞踏病、アルツハイマー病、およびＣＮＳの他の変性疾患、変性状態、または変性障害、脳卒中、ポストポリオ症候群の炎症性要素、精神障害、脊髄炎、脳炎、亜急性硬化性全脳炎、脳脊髄炎、急性神経障害、亜急性神経障害、慢性神経障害、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、重症筋無力症、偽腫瘍大脳、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症の免疫および炎症性要素、ＣＮＳ圧迫またはＣＮＳ外傷またはＣＮＳ感染の炎症性要素、筋萎縮症および筋ジストロフィ、および中枢神経系および末梢神経系の免疫および炎症関連疾患、状態、または障害、外傷後炎症、敗血症性ショック、感染症、手術の炎症性合併症または副作用、骨髄移植または他の移植の合併症および／または副作用、天然および人工の細胞，組織、および器官（角膜、骨髄、器官、レンズ、ペースメーカー、天然または人工の皮膚組織など）の移植の場合の移植片拒絶の防止および／または治療のために体液性および／または細胞性免疫応答を抑制または阻害するか、単球数またはリンパ球数の減少によって単球または白血球の増殖性疾患（例えば、白血病）を処置または回復するための遺伝子療法の炎症性および／または免疫合併症および副作用（例えば、ウイルスキャリア感染またはＡＩＤＳに関連する炎症に起因する）の炎症性要素が含まれる）の阻害。
まとめ
まとめると、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとして用いる化合物およびその薬学的組成物を提供する。
本発明を、ここに、以下の実施例でより詳細に記載する。
本発明を、ここに、例示のみを目的として記載する。
合成経路
以下の化合物を合成した。
Figure 2011503165
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 一般的手順
置換２−ニトロベンズアルデヒドの一般的還元手順
Figure 2011503165
 所望の置換２−ニトロベンズアルデヒドのＥｔＯＨ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を、０℃に冷却し、これにＮａＢＨ４（１．５当量）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次いで、これを真空下で蒸発させて、所望の置換２−ニトロベンジルアルコールを得た。
置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順
Figure 2011503165
 鉄（５．５当量）および塩化アンモニウム（０．７当量）を含むＥｔＯＨおよびＨ２Ｏの１０：１混合物の還流混合物に、置換２−ニトロベンジルアルコール（１当量）を添加した。この反応混合物を還流下で１時間と４時間との間撹拌し、その後にＴＬＣを行い、次いで、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて所望の２−アミノベンジルアルコールを得た。
置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順
Figure 2011503165
 ０℃の置換２−アミノベンジルアルコールおよびＴＥＡ（３当量）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ／１ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アセチル（６当量）を添加した。得られた溶液を室温に加温し、１８時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、粗混合物をＤＣＭ（微量のＭｅＯＨを含む）で繰り返し抽出した。次いで、有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた固体をＭｅＯＨ（４０ｍｌ／１ｍｍｏｌ）に再溶解し、これにＮａＯＨ（３当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、Ｈ２Ｏを添加し、粗混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の２−アセトアミドベンジルアルコールを得た。
アルコールの一般的なデス−マーチンペルヨージナン酸化手順
Figure 2011503165
 ２−アセトアミドアルコールのＤＣＭ（５０ｍｌ／１ｍｍｏｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．５当量）を添加し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウム（４．５当量）を含むＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、所望のアルデヒドを得た。
置換ジフェニルエーテルアニリンの置換２−アセトアミドベンズアルデヒドでの一般的な還元的アミノ化手順
Figure 2011503165
 ジフェニルエーテルアニリン（１．５当量）およびアルデヒド（１当量）のＤＣＥ（２ｍｌ／１ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（３当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で２〜１８時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、ＤＣＭで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、所望の化合物を得た。
合成手順
２−アミノ−ベンズアルデヒド（Ｃ７Ｈ７ＮＯ、分子量１２１．１４）の合成
Figure 2011503165
 ２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、黄色オイル（７９４ｍｇ、収率９９％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．３５ （ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ３．０４分（５０％〜９５％ＭｅＯＨ水溶液を０．５ｍｌ／分〜１．０ｍｌ／分を５分間）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ １２２．１５，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ６．１２ （２Ｈ， ｓ， ＮＨ２）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ ＨＺ， ＡｒＨ）， ６．７０−６．７６ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２６−７．３２ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ９．８５ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）．
Ｎ−（２−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ９Ｈ９ＮＯ３、分子量１６３．１７）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順を使用して、黄色固体（１９０ｍｇ、収率７１％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．６８ （ＤＣＭ），
ｍ．ｐ． ５４−５７℃，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．２４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ７．２１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．５６−７．６３ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ９．９０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）， １１．１２ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）．
Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２、分子量３６６．８４）の合成
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（０．１２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（０．１９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．６ｍｌ）溶液に、酢酸（０．２５ｍｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ＣＥＭマイクロフェーブ中にて１４０℃で１０分間加熱した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＤＣＭのヘキサン溶液）を使用して精製して、白色固体（８０ｍｇ、収率３８％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３３ （ＤＣＭ），
ｍ．ｐ． １９４−１９６℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３６分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３６５．４，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ５．１分（９０％ＡＣＮ水溶液， ０．５ｍｌ／分）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ２．０２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ＣＨ２）， ５．９５ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．５５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０， ＡｒＨ）， ６．８９−６．９５ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０７−７．１１ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１６−７．２２ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３５−７．４１ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ９．４７ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， １０１ ＭＨｚ）： ２３．２ （ＣＨ３）， ４２．６ （ＣＨ２）， １１１．７， １１６．０， １１８．３， １２０．２， １２５．２， １２５．３， １２５．６ （ＡｒＣＨ）， １２６．０ （ＡｒＣ）， １２６．７， １２６．９， １２９．６ （ＡｒＣＨ）， １３３．５， １３５．８， １４０．５， １４１．６， １５６．７ （ＡｒＣ）， １６８．５ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３６７．１２０８， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３６７．１２０４．
Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２の元素分析の計算値： Ｃ ６８．７６， Ｈ ５．２２， Ｎ ７．６４％． 実測値： Ｃ ６９．０， Ｈ ５．２８， Ｎ ７．５２％．
Ｎ−（２−（［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３、分子量４１６．３９）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、白色固体（１５５ｍｇ、収率５５％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．４ （１：１， ＥｔＯＡｃ： ヘキサン），
ｍ．ｐ． ９８−１００℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．０７分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４１５．０９，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．２２分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ １．９４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ２およびＮＨ）， ６．７９−６．９６ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０６−７．１７ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２５−７．３４ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１５， ＡｒＨ）， ８．５４ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２４．５ （ＣＨ３）， ４７．８ （ＣＨ２）， １１３．８， １１８．１， １１９．６， １１９．７ （ＡｒＣＨ）， １２２．５ （ＡｒＣ）， １２２．８， １２４．６， １２５．７ （ＡｒＣＨ）， １２７．６ （ＡｒＣ）， １２８．９， １２９．６ （ＡｒＣＨ）， １３７．５， １３９．９， １４３．９， １４４．４ （ＡｒＣ）， １５５．９ （ＯＣＦ３）， １６８．５ （ＣＯ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３７６ ＭＨｚ）： δ −５８．２９ （ＯＣＦ３），
ＨＲＭＳ： Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋ ４３９．１２４０， 実測値（Ｍ＋Ｎａ）＋ ４３９．１２４０．
Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の元素分析の計算値： Ｃ ６３．４６， Ｈ ４．６０ Ｎ ６．７３％． 実測値： Ｃ ６３．５， Ｈ ４．６２， Ｎ ７．０％．
Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５’−フルオロ−フェニルアミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ２、分子量３８４．８３）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、白色固体（６８ｍｇ、収率２７％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．４ （１：１， ＥｔＯＡｃ： ヘキサン），
ｍ．ｐ． １７８−１８０℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ０．９８分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３８３．２８，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．８７分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ２．０３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， ＣＨ２）， ４．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ＮＨ）， ６．４１−６．５８ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８０−６．８８ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２２−７．３２ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１９ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ），
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２４．３ （ＣＨ３）， ４６．８ （ＣＨ２）， １００．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．１Ｈｚ， ＡｒＨ）， １０４．６ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．７Ｈｚ， ＡｒＣＨ）， １１８．０ （ＡｒＣＨ）， １２０．８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０Ｈｚ， ＡｒＣＨ）， １２３．６ （ＡｒＣＨ）， １２８．１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８Ｈｚ， ＡｒＣ）， １２８．９， １２９．４， １２９．９ （ＡｒＣＨ）， １３６．９， １３９．２ （ＡｒＣ）， １４１．３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６Ｈｚ， ＡｒＣ）， １５６．３， １５８．８， １６２．３ （ＡｒＣ）， １６８．７ （ＣＯ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３７６ ＭＨｚ）： δ −１１５．４３−１１５．５７ （ｍ， ＡｒＦ），
ＨＲＭＳ： Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３８３．０９６８， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３８３．０９６５．
６−アミノ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（Ｃ８Ｈ７ＮＯ３、分子量１６５．１５）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、褐色固体（３６０ｍｇ、収率８５％）として所望の化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．６７ （ＤＣＭ），
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ５．９０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ６．１１ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ６．２９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ６．７９ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ９．５７ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）．
Ｎ−（６−ホルミル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトアミド（Ｃ１０Ｈ９ＮＯ４、分子量２０７．１８）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順を使用して、暗黄色固体（１８０ｍｇ、収率７８％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３５ （ＤＣＭ），
ｍ．ｐ． １３３−１３７℃，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．２１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ６．０５ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ６．９８ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ９．６５ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）， １１．４６ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）．
Ｎ−（６−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトアミド（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４、分子量４１０．８５）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、淡いクリーム色の固体（５４０ｍｇ、収率２９％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．７５ （ＤＣＭ），
ｍ．ｐ． １５４−１５６℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４０９．４５，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ４．７分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ，）： δ １．９５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．１８ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＨ２）， ４．２３ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ５．９３ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ｏ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ６．７７−６．８１ （１Ｈ ｍ， ＡｒＨ）， ６．８６−６．８９ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ４．０， ８．８ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２４−７．２７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４４ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ），
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： δ ２４．２ （ＣＨ３）， ４７．２ （ＣＨ２ＮＨ）， １０１．４ （ＣＨ２Ｏ）， １０５．３， １０９．１， １１３．４， １１８．５， １１９．２， １１９．４ （ＡｒＣＨ）， １２１．７ （ＡｒＣ）， １２５．４ （ＡｒＣＨ）， １２８．０ （ＡｒＣ）， １２９．８ （ＡｒＣＨ）， １３１．１， １３９．６， １４３．７， １４４．７， １４７．４， １５５．９ （ＡｒＣ）， １６８．３ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４０９．０９６１， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０９．０９５７．
（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３、分子量１８３．２０）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、褐色オイル（７６４ｍｇ、収率９３％）として所望の化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．１７ （ＥｔＯＡｃ），
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ３．３０ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ２）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ４．５８ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ６．２９ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ６．６３ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）．
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４、分子量２２５．２４）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順を使用して、黄色のワックス状固体（２７７ｍｇ、収率５９％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４８ （ＥｔＯＡｃ），
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．１４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．８５， （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＯＨ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ６．６９ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ７．４６ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）．
Ｎ−（２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４、分子量２２３．２３）の合成
Figure 2011503165
 アルコールの一般的なデス−マーチンペルヨージナン酸化手順を使用して、褐色固体（１３７ｍｇ、収率５０％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．２２ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １３８−１４０℃，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ２．２３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ９．７４ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）， １１．３２ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）．
Ｎ−（２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４、分子量４２６．８９）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、１４０℃のマイクロ波加熱に５分間供した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出した。有機層を合わせ，乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、クリーム色の固体（２０ｍｇ、収率１１％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４４ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １１７−１１８℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ０．９７分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４２５．１６，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ １．９９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ４．２２ （３Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＣＨ２およびＮＨ）， ６．７４−６．９０ （６Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０６−７．１２ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２１−７．２６ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．５７ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ８．２６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２４．４ （ＣＨ３）， ４７．２ （ＣＨ２）， ５６．１１， ５６．２７ （ＯＣＨ３）， １０７．４， １１２．５， １１３．６， １１８．５， １１９．３， １１９．６ （ＡｒＣＨ）， １２０．２ （ＡｒＣ）， １２５．６ （ＡｒＣＨ）， １２８．１ （ＡｒＣ）， １２９．９， （ＡｒＣＨ）， １３０．６， １３９．９， １４３．７， １４８．７， １５６．０ （ＡｒＣ）， １６８．５ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値 （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４９．１２３０， 実測値（Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４９．１２３９．
Ｎ−（２−（［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル）−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４、分子量４６１．３４）の合成
Figure 2011503165
 ２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミンヒドロクロリド（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、これにＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を室温で３０分間撹拌した。Ｈ３Ｏを反応物に添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた遊離アミンをＤＣＥ（２ｍｌ）に溶解し、これにＮ−（２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２ｍｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、ＤＣＭで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、オフホワイトの固体（５５ｍｇ、収率３８％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．５８ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １２８−１３１℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．１分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４５９．２４，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．２分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９６％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ４．２６ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ４．３４ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ６．７５−６．７７ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８３−６．９１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０２−７．１１ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．７Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ８．３１ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： δ ２４．５ （ＣＨ３）， ４７．２ （ＣＨ２）， ５６．１， ５６．３ （ＯＣＨ３）， １０４．０ （ＡｒＣ）， １０７．４， １１２．５， １１３．６， １１８．０， １１９．１， １２０．０， １２５．４ （ＡｒＣＨ）， １２５．５， １２５．８ （ＡｒＣ）， １２８．１ （ＡｒＣＨ）， １２９．０ （ＡｒＣ）， １３０．６ （ＡｒＣＨ）， １３９．１， １４３．７， １４６．０， １４８．７， １５１．５ （ＡｒＣ）， １６８．５ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４６１．１０２９， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６１．１０２８．
（１−ニトロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（Ｃ１１Ｈ９ＮＯ３、分子量２０３．１９）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンズアルデヒドの一般的な還元手順を使用して、暗黄色固体（１ｇ、収率９９％超）として所望の生成物を得た。．
Ｒ．ｆ． ０．５９ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ ７８−８０℃，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．３２ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＯＨ）， ４．８２ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．４８−７．６５ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．８１−７．９０ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４， ＡｒＨ）．
（１−アミノ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ、分子量１７３．２１）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、所望の生成物（７３０ｍｇ、収率８６％）を得た。
Ｒ．ｆ． ０．６２ （ＥｔＯＡｃ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３分（８０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ １７１．８８，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．１９分（７０％ＡＣＮ水溶液）， ８７％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ４．８５ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．２１−７．２５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＣＨ）， ７．４１−７．４７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．７４−７．８５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３、分子量２１５．２５）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順を使用して、黄色固体（３７７ｍｇ、収率８２％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．５８ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １０５−１０８℃，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．３２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．２９ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＯＨ）， ４．６３ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．４０−７．４４ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．７７−７．８０ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
Ｎ−（２−ホルミル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ３、分子量２１３．２３）の合成
Figure 2011503165
 アルコールの一般的なデス−マーチンペルヨージナン酸化手順を使用して、所望の生成物（５９ｍｇ、収率７７％）を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４５ （ＥｔＯＡｃ），
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．２８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ７．５５−７．９２ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．９９−８．０３ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ９．３１ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， １０．１８ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）．
Ｎ−（２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（Ｃ３５Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４１６．９０）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、所望の化合物（２８ｍｇ、収率２４％）を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３８ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １５３−１５５℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．１４分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４１５．３４，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．２６分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９６％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．２８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．４２ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ４．５３ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ６．６３−６．７３ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８３−６．９１ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９７−７．０３ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２１−７．２４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４２−７．５１ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．８０−７．８５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨおよびＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： ２３．５ （ＣＨ３）， ４５．４ （ＣＨ２）， １１２．４， １１７．７， １１８．５， １１９．６， １２２．６， １２５．５， １２６．０， １２６．１ （ＡｒＣＨ）， １２７．８ （ＡｒＣ）， １２８．２， １２８．４， １２９．８ （ＡｒＣＨ）， １３０．５， １３０．６， １３３．４， １３３．７， １４０．２， １４２．９， １５６．５ （ＡｒＣ）， １６９．４ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４３９．１１８４， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３９．１１９０．
（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−メタノール（Ｃ８Ｈ１１ＮＯ、分子量１３７．１８）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、褐色固体（１６２ｍｇ、収率７９％）として所望の化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４５ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １１８−１２１℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ０．９３分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ １３７．８０，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ １．５３分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９６％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．２２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．０２ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８９−６．９５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２５ （１Ｈ， ｓ， ＯＨ）．
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３、分子量１７９．２２）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順を使用して、クリーム色の固体（１８０ｍｇ、収率７９％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３５ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １３４−１３６℃，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．１７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．９Ｈｚ， ＣＨ２）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）．
Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３、分子量１７７．２０）の合成
Figure 2011503165
 アルコールの一般的なデス−マーチンペルヨージナン酸化手順を使用して、赤色オイル（４４ｍｇ、収率２５％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．８ （１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液），
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ２．２１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ７．３７−７．４１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．５５−８．６１ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ９．８４ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）， １０．９８ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）．
Ｎ−（２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−４−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３８０．８７）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、淡いクリーム色の固体（３７ｍｇ、収率４７％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．３５ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １３８−１４０℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．２１分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ３８１．２０，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．３８分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９６％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ２およびＮＨ）， ６．７６−６．９３ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＣＨ）， ７．０７−７．１３ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２２−７．２７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．３５ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２０．９， ２４．５ （ＣＨ３）， ４７．５ （ＣＨ２）， １１３．６， １１８．６， １１９．３， １１９．６， １２３．１， １２５．５ （ＡｒＣＨ）， １２８．０， １２８．１ （ＡｒＣ）， １２９．３， １２９．９， １３０．２ （ＡｒＣＨ）， １３４．４， １３４．７， １３９．９， １４３．８， １５６．０ （ＡｒＣ）， １６８．５ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３６４， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３６５．
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３、分子量１９９．６３）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順を使用して、クリーム色のワックス状固体（１．１２ｇ、収率８９％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３５ （ＥｔＯＡｃ），
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．４６ （２Ｈ， ｓ， ＮＨおよびＯＨ）， ２．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．６０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．１４−７．２６ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．９４−７．９８ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ３、分子量１９７．６２）の合成
Figure 2011503165
 アルコールの一般的なデス−マーチンペルヨージナン酸化手順を使用して、赤色固体（３８３ｍｇ、収率７０％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．７２ （１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液），
ｍ．ｐ． １５２−１５４℃，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ２．２４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ７．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ９．８４ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）， １１．００ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）．
Ｎ−（４−クロロ−２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３、分子量４０１．２９）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、淡褐色のワックス状固体（６８ｍｇ、収率２６％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．４３ （１：１， ＥｔＯＡｃ： ヘキサン），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．２１分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３９９．１５， ４０１．１，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．６２分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９７％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．２２ （３Ｈ， ｓ， ＮＨおよびＣＨ２）， ６．７９−６．９１ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０７−７．１３ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２４−７．２８ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．５６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ），
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： δ ２４．５ （ＣＨ３）， ４７．５ （ＣＨ２）， １１３．８， １１８．７， １１９．５， １１９．９， １２４．１， １２５．５， １２８．７， １２９．３ （ＡｒＣＨ）， １２９．５ （ＡｒＣ）， １２９．９ （ＡｒＣＨ）， １３６．０， １３９．４， １４４．１， １５５．９， １６８．５， ２００．５ （ＡｒＣ）， ２０５．１ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４０１．０８１８， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０１．０８０３．
Ｎ−（４−クロロ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３、分子量４３５．７３）の合成
Figure 2011503165
 ２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミンヒドロクロリド（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、これに、Ｋ３ＣＯ３（３３５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたアミンをＤＣＥ（２ｍｌ）に溶解し、これに、Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、クリーム色の固体（２１０ｍｇ、収率６０％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３８ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １３５−１３７℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４３３．１， ４３５．１，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．８分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．２８−４．２９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ６．７０−６．８８ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０４−７．１０ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２５−７．２７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．９６−７．９９ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＣＨ）， ８．６４ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ． ＮＨ），
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： δ ２４．６ （ＣＨ３）， ４７．４ （ＣＨ２）， １１３．８， １１７．８， １１９．７， １２０．３， １２４．１， １２５．３ （ＡｒＣＨ）， １２５．９ （ＡｒＣ）， １２８．２， １２８．７， １２９．３ （ＡｒＣＨ）， １２９．４， １２９．６ （ＡｒＣ）， １３０．７ （ＡｒＣＨ）， １３６．０， １３８．６， １４４．４， １５１．１ （ＡｒＣ）， １６８．５ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４３５．０４２８， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３７．０３８７．
Ｎ−（４−クロロ−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３３Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３、分子量４５０．８４）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、褐色固体（８６ｍｇ、収率３０％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．３５ （１：１， ＥｔＯＡｃ： ヘキサン），
ｍ．ｐ． １２１−１２３℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．０７分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４４９．２９，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ３．２８分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ＞９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．２３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ２およびＮＨ）， ６．８０−６．９６ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０８−７．１８ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２５−７．３０ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．５４ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： ２４．４ （ＣＨ３）， ４７．４ （ＣＨ２）， １１３．８， １１８．１， １１９．６， １１９．８， １１２．８， １２３．９， １２５．５， １２８．６， １２９．２ （ＡｒＣＨ）， １３５．９， １３９．３ （ＡｒＣ）， １５５．６ （ＯＣＦ３）， ２０７．９ （ＣＯ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３７６ ＭＨｚ）： δ −５８．３ （ＯＣＦ３）
Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３の元素分析の計算値： Ｃ ５８．６１， Ｈ ４．０２， Ｎ ６．２１％． 実測値： Ｃ ５８．１， Ｈ ４．１２， Ｎ ５．９６％，
ＨＲＭＳ： Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４５１．１０３１， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４５１．１０２４．
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド（Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ４、分子量３６８．７７）の合成
Figure 2011503165
 ０℃の２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、２−ニトロ塩化ベンゾイル（３３８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１５ｍｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＤＣＭのヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（２５８ｍｇ、収率７７％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．９１分（８０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３６７．０９，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．１６分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９０％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９１−６．９９ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２４−７．３１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．２Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ７．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．００−８．０６ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨおよびＮＨ）， ８．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
２−アミノ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３３８．７９）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、白色のワックス状固体（１４３ｍｇ、収率６２％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３９ （ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ２．６７分（８０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３３７．０５，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．５９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ５．５５ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ．， ＮＨ２）， ６．６２−６．７０ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９６−６．９９ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１５−７．２５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３９−７．３４ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．３４ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｃ３１Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３８０．８２）の合成
Figure 2011503165
 ２−アミノ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、これに、塩化アセチル（０．０５ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出した。次いで、有機部分をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次いで、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液）によって精製して、白色固体（６５ｍｇ、収率４８％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４６ （２５％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ ＤＣＭ），
ｍ．ｐ． １５８−１６０℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．０５分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３７９．００，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．４８分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ６．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９６−７．０１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０５−７．１３ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．７Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２９−７．３４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４５−７．５２ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．４０−８．４４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨおよびＮＨ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： ２８．０ （ＣＨ３）， １１７．７， １２０．３ （ＡｒＣＨ）， １２１．０ （ＡｒＣ）， １２１．５， １２１．９， １２３．１， １２４．４， １２５．２， １２６．６ （ＡｒＣＨ）， １２８．９， １２９．６ （ＡｒＣ）， １３０．２， １３３．２ （ＡｒＣＨ）， １３９．９， １４６．４， １５４．６ （ＡｒＣ）， １６７．３， １６９．１ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１０００， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．０９９４．
２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｃ３６Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４４２．８９）の合成
Figure 2011503165
 ２−アミノ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、これに、塩化ベンゾイル（０．０８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出した。次いで、これをＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次いで、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＤＣＭのヘキサン溶液）によって精製して、白色固体（６０ｍｇ、収率３８％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４６ （ＤＣＭ），
ｍ．ｐ． １８３−１８５℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．２９分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４４０．９７，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ３．８９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ＞９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０８−７．１５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ６．８ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．５０−７．５９ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨおよびＮＨ）， ８．０４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ４．８ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．４９−８．５１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， １１．８９ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ １１７．６， １２０．２ （ＡｒＣＨ）， １２８．８ （ＡｒＣ）， １２１．６， １２１．９， １２３．１， １２４．３， １２５．１， １２７．４， １２８．８ （ＡｒＣＨ）， １２８．９， １２９．４ （ＡｒＣ）， １３０．１， １３１．９， １３３．３（ＡｒＣＨ）， １３４．７， １４０．３， １４６．３， １５４．６ （ＡｒＣ）， １６５．６， １６７．３ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４４３．１１５７， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４３．１１６２．
Ｎ−（２−ホルミル−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３、分子量１７７．２０）の合成
Figure 2011503165
 Ｎ−（２−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散物、３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＭｅＩ（０．０８ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、これをＮ３下にて室温で３日間撹拌した。これを水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＤＣＭのヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率５６％）を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３５ （ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．０分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ １７７．８０，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ １．０分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ９７％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．７９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３ＣＯ）， ３．２８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３Ｎ）， ７．２６−７．２９ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．５０−７．５５ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．６９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．９７ （１Ｈ， Ｊ ＝ １．６， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， １０．１３ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）．
Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル）−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３８０．８７）の合成
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（１７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ホルミル−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０７ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。 次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＤＣＭのヘキサン溶液）によって精製して、褐色オイル（６５ｍｇ、収率４４％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．５１ （ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．１９分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３７８．９３，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．６４分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．７８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３ＣＯ）， ３．２４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３Ｎ）， ４．２５−４．２９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ６．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．６７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８８−６．９２ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．００ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１１−７．１７ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２３−７．２６ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３１−７．３４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４１−７．４４ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： ２６．５， ３６．６ （ＣＨ３）， ４３．７ （ＣＨ２）， １１７．７， １１８．７， １１９．５， １２５．４ （ＡｒＣＨ）， １２７．９ （ＡｒＣ）， １２８．５， １２８．９， １２９．１， １２９．７ （ＡｒＣＨ）， １３６．３， １３９．９， １４２．５， １４２．８， １５６．１ （ＡｒＣ）， １７０．８ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３６４， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３７８．
Ｎ−［２−（（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−メチル−アミノ）−メチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３９４．８９）の合成
Figure 2011503165
 Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）を０℃に冷却し、これに、ＮａＨ（３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（０．０５ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）添加し、溶液をさらに１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ＮＭＲ分析は、粗生成物が生成物と関連するモノメチル化化合物との混合物であることを示した。精製のために分取ＨＰＬＣを使用して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率２３％）を得た。Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル）−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（４６ｍｇ、収率４３％）も単離されたことに留意のこと。
Ｒ．ｆ． ０．４５ （ＥｔＯＡｃ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ５．６分（８０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ３９５．１８，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ３．７５分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．７０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．６６ （３Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ３．０９ （３Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ４．１０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ６．６７−６．７３ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０４−７．２７ （８Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２２．０， ３６．３， ３９．７ （ＣＨ３）， ５４．９ （ＣＨ２）， １１７．８， １１９．７， １２２．２， １２２．５， １２５．６ （ＡｒＣＨ）， １２７．１ （ＡｒＣ）， １４２．４， １４５．０， １４７．４ （ＡｒＣ）， １７０．８ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３９５．１５２１， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３９５．１５３３．
Ｎ−［２−（（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−メチル−アミノ）−メチル）−フェニル］−アセトアミド（Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３８０．８７）の合成
Figure 2011503165
 Ｎ−（２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、これを、氷片入りのＮａＯＨ溶液（２５％）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、無色オイル（６４ｍｇ、収率６２％）として所望の化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．６６ （ＥｔＯＡｃ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ４．０２分（８０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ３７９．１２，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．８８分（９０％ＭｅＯＨ水溶液）， ９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．６５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３Ｎ）， ４．１９ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ６．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９３−６．９５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９９−７．０４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１４−７．１５ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２３−７．３２ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， １０．１２ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ），
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： ２４．８， ４０．７ （ＣＨ３）， ５９．５ （ＣＨ２）， １１８．７， １２０．３， １２０．９， １２１．３， １２３．２， １２４．１， １２４．６ （ＡｒＣＨ）， １２５．１ （ＡｒＣ）， １２８．６ （ＡｒＣＨ）， １２９．０ （ＡｒＣ）， １３０．１ （ＡｒＣＨ）， １３８．６， １４２．４， １５０．８， １５５．１ （ＡｒＣ）， １６８．６ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３６４， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３６３．
Ｎ−（２−アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４０８．８８）の合成
Figure 2011503165
 Ｎ−（２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに、ＴＥＡ（０．２ｍｌ）および塩化アセチル（０．３４ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）および分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトのワックス状固体（５３ｍｇ、収率４８％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．５４ （ＥｔＯＡｃ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ２．１７分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４０７．１５，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．４０分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９５％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．２４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．８０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ７．０２−７．１２ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２１−７．３０ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）．， ９．８９ （１Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： ２２．１， ２４．６ （ＣＨ３）， ４９．８ （ＣＨ２）， １１８．１， １２０．７， １２２．１， １２３．０， １２４．０ （ＡｒＣＨ）， １２５．０ （ＡｒＣ）， １２９．２ （ＡｒＣＨ）， １２９．８ （ＡｒＣ）， １３０．１， １３０．２， １３１．５ （ＡｒＣＨ）， １３７．７， １５３．２， １５３．８ （ＡｒＣ）， １６９．５， １７２．７ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４０９．１３１３， 実測値（Ｍ＋Ｎａ）＋ ４３１．１１０５．
Ｎ−（４−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３６６．８４）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、淡桃色固体（１９５ｍｇ、収率７８％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．５５ （５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液），
ｍ．ｐ． １３７−１３９℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３９分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３６５．４８，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．０分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ２．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ， ＣＨ２）， ６．６０−６．６９ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．７Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８６−６．９１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９６−７．０２ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１２ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ７．２１−７．２６ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４１−７．４４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： δ ２４．６ （ＣＨ３）， ４７．２ （ＣＨ２）， １１１．９， １１７．１， １１８．５， １１９．３， １２０．１， １２５．３ （ＡｒＣＨ）， １２７．６ （ＡｒＣ）， １２７．９， １２９．６ （ＡｒＣＨ）， １３５．１， １３６．８， １４０．１， １４２．６， １５６．２ （ＡｒＣ）， １６８．２ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３８９．１０２５， 実測値（Ｍ＋Ｎａ）＋ ３８９．１０２８．
Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２の元素分析の計算値： Ｃ ６８．７６， Ｈ ５．２２ Ｎ ７．６４％． 実測値： Ｃ ６８．５， Ｈ ５．２６， Ｎ ７．６１％．
Ｎ−（４−（［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３、分子量４０１．２９）の合成
Figure 2011503165
 ２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミンヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたアミンをＤＣＥ（３ｍｌ）に溶解し、これに、４−アセトアミドベンズアルデヒド（０．１２６ｇ、０．０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１１ｍｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、白色のワックス状固体（１４２ｍｇ、収率６９％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ５．８ （ＥｔＯＡｃ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．２分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３９９．０３， ４０１．０４，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．４２分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ２．１５ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．３１ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ４．５９ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ６．５９−６．６８ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．９Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９６−７．０２ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２２−７．３１ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４１−７．４５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２４．７ （ＣＨ３）， ４７．３ （ＣＨ２）， １１２．２， １１７．１， １１８．５， １１９．４， １２０．２ （ＡｒＣＨ）， １２５．３ （ＡｒＣ）， １２５．５， １２７．９， １２８．０ （ＡｒＣＨ）， １２８．２ （ＡｒＣ）， １３０．４ （ＡｒＣＨ）， １３５．１， １３６．９， １３９．７， １４２．７， １５１．８ （ＡｒＣ）， １６８．４ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３９９．０６７３， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３９９．０６７４．
Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の元素分析の計算値Ｃ ６２．８５， Ｈ ４．５２ Ｎ ６．９８％． 実測値： Ｃ ６２．７， Ｈ ４．５２， Ｎ ６．９２％．
３−アミノ−ベンズアルデヒド（Ｃ７Ｈ７ＮＯ、分子量１２１．１４）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、黄色固体（１．７ｇ、収率７１％）として所望の化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．２５ （ＤＣＭ），
さらなる分析は行わず、生成物を以下の反応でそのまま使用した。
Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ９Ｈ９ＮＯ３、分子量１６３．１７）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順を使用して、クリーム色のオイル（２５０ｍｇ、収率３７％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４３ （１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液），
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．１９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ７．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．８３−７．８６ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．０３ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ９．９０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）．
Ｎ−（３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３６６．８４）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、クリーム色の固体（１１０ｍｇ、収率６３％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．６ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １８７−１９０℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３９分（５０％〜９５％ＭｅＯＨ水溶液を０．５ｍｌ／分〜１．０ｍｌ／分を５分間）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３６５．５５，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ １．８９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９３％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．１３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ＣＨ２）， ４．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ＮＨ）， ６．６１−６．６６ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８１−６．８４ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．６８−６．９２ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９８−７．０４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２１−７．２７ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨおよびＮＨ）， ７．３８−７．４３ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２４．６ （ＣＨ３）， ４７．５ （ＣＨ２）， １１２．１， １１７．２， １１８．４， １１８．７， １１９．４， １２３．０， １２５．４ （ＡｒＣＨ）， １２７．７ （ＡｒＣ）， １２９．０， １２９．７， １２９．９ （ＡｒＣ）， １３８．２， １４０．１， １４０．４， １４２．７， １５６．３ （ＡｒＣ）， １６８．５ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３８９．１０２７， 実測値（Ｍ＋Ｎａ）＋ ３８９．１０２１．
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ニトロ−ベンジル）−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４、分子量３９６．８２）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アミノベンジルアルコールの一般的なアシル化手順を使用して、褐色オイル（９２ｍｇ、収率４８％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．２１ （１：１， ＤＣＭ：ヘキサン），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ５．１２分（５０％〜９５％ＭｅＯＨ水溶液を０．５ｍｌ／分〜１．０ｍｌ／分を５分間）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ３９７．４８，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ５．０分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９１％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ５．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， 1/2ＣＨ２）， ５．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， 1/2ＣＨ２）， ６．７９−６．８７ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．００−７．１１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２０−７．３５ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４６ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
Ｎ−（２−アミノ−ベンジル）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３６６．８４）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、淡黄色固体（５３ｍｇ、収率６２％）として所望の化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．２５ （１：１， ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ），
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．９２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．５５ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ２）， ４．７３−４．８７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ６．３８−６．５２ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．５８−６．６４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９６−７．０５ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１９−７．２５ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ），
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２２．２ （ＣＨ３）， ４９．３ （ＣＨ２）， １１５．４１， １１６．７， １１８．３ （ＡｒＣＨ）， １１９．８ （ＡｒＣ）， １２０．７， １２３．８， １２９．３， １２９．６， １２９．９， １３０．４， １３１．９ （ＡｒＣＨ）， １３２．１， １４６．５， １５３．４， １５４．４ （ＡｒＣ）， １７１．７ （ＣＯ）．
Ｎ−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（Ｃ３８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４９２．０１）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、クリーム色のオイル（４５ｍｇ、収率６３％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．７２ （１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ５．４分（５０％〜９５％ＭｅＯＨ水溶液を０．５ｍｌ／分〜１．０ｍｌ／分を５分間）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ４９２．４９，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ６．４２分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．３４−１．５１ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２），１．５５−１．６６ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２），１．７５−１．７９ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， １．９１， １．９３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．９６−２．０１ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ２．０８， ２．０９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．９１−２．９７ （1/2Ｈ， ｍ， 1/4ＣＨ２）， ３．０２−３．０９ （1/2Ｈ， ｍ， 1/4ＣＨ２）， ３．１１−３．１８ （1/2Ｈ， ｍ， 1/4ＣＨ２）， ３．２１−３．２７ （1/2Ｈ， ｍ， 1/4ＣＨ２）， ３．３３−３．４１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ３．６８−３．７４ （1/2Ｈ， ｍ， 1/4ＣＨ２）， ３．８１−３．８６ （1/2Ｈ， ｍ， 1/4ＣＨ２）， ３．９９−４．０４ （1/2Ｈ， ｍ， 1/4ＣＨ２）， ４．２３−４．２８ （1/2Ｈ， ｍ， 1/4ＣＨ２）， ４．３６ （1/2Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．４Ｈｚ， 1/4ＣＨ２）， ４．６５ （1/2Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．８Ｈｚ， 1/4ＣＨ２）， ４．９２ （1/2Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．４Ｈｚ， 1/4ＣＨ２）， ５．２５ （1/2Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．４Ｈｚ， 1/4ＣＨ２）， ５．５８−５．６６ （１Ｈ， ｍ， ＮＨ）， ６．３０−６．３７ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．４４−６．５０ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．６３−６．６６ （1/2Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７２−６．７４ （1/2Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０３−７．１２ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１３−７．１６ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１７−７．２３ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： δ ２１．５， ２１．５， ２２．０ （ＣＨ３）， ３０．６， ３１．３， ３１．９， ３２．３， ３９．５， ３９．７， ４４．７ （ＣＨ２）， ４８．４， ４８．７ （ＣＨ）， ４９．５， ４９．９ （ＣＨ２）， １１０．１， １１０．２， １１４．９， １１５．， １１７．８， １１８．１， １１９．６， １１９．７， １２０．５， １２０．９， １２３．７， １２３．８， １２９．１， １２９．１， １２９．３， １２９．４， １２９．６， １２９．７， １２９．９ （ＡｒＣＨ）， １３１．６， １３１．７ （ＡｒＣ）， １３２．１， １３２．２ （ＡｒＣＨ）， １４５．８， １４５．９， １５３．３， １５３．８， １５４．０， １５４．３ （ＡｒＣ）， １６８．７， １６８．７， １７１．６， １７１．７ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４９２．２０４８， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９２．２０４９．
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−ニトロ−ベンジルアミン（Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３５４．７９）の合成
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンズアルデヒド（３１０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３．５ｍｌ）溶液に、酢酸（０．３６ｍｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロフェーブ中にて１４０℃で１０分間加熱した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、黄色固体（１９４ｍｇ、収率７７％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．６３ （１：１， ＥｔＯＡｃ： ヘキサン），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．６６分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ３５５．４８，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ６．６分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９２％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ４．７５ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ４．９７ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．６６ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８３−６．９９ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２１−７．２７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３７−７．４４ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．５４−７．５７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−アミノ−ベンジル）−アミン（Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ、分子量３２４．８０）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用して、淡黄色固体（１１８ｍｇ、収率１００％超）として所望の化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３５ （ＥｔＯＡｃ），
ｍ．ｐ． １７８−１８０℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ５．５１分（５０％〜９５％ＭｅＯＨ水溶液を０．５ｍｌ／分〜１．０ｍｌ／分を５分間）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ３２３．４，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ５．９５分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ８５％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ３．９９ （２Ｈ， ｓ， ＮＨ２）， ４．１６ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ４．２３ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ６．６６−６．７７ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８３−６．９１ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０７−７．１６ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２０−７．２６ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１−［４−（２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４４９．９７）の合成
Figure 2011503165
 ［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−アミノ−ベンジル）−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンゾイル−４−ピペリドン（０．０３８ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍｌ）溶液に、酢酸（０．０３ｍｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物をマイクロ波加熱に１４０℃で２０分間供した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド部分（０．４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をマイクロ波加熱に１４０℃でさらに１０分間供した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、クリーム色のオイル（２３ｍｇ、収率３３％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．２ （１：１， ＥｔＯＡｃ： ヘキサン），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ５．７５分（５０％〜９５％ＭｅＯＨ水溶液を０．５ｍｌ／分〜１．０ｍｌ／分を５分間）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｎａ ４７２．４１，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ６．１９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９６％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．２５ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， １．８３−１．９２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．９８−３．０４ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ３．１１−３．１７ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ３．４７−３．５１ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ３．５６−３．６２ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ４．０９−４．１７ （１Ｈ， ｍ， ＮＨ）， ４．２１ （２Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ２ＮＨ）， ４．７０ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ６．６５−６．７１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８１−６．８６ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１５−７．１７ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１９−７．２３ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： δ ２１．５ （ＣＨ３）， ２９．７， ３２．１， ３９．７， ４４．６ （ＣＨ２）， ４７．５ （ＣＨ２ＮＨ）， ４８．７ （ＣＨ）， １１０．９， １１２．８， １１６．８， １１８．４， １１９．４ （ＡｒＣＨ）， １２２．１ （ＡｒＣ）， １２５．４ （ＡｒＣＨ）， １２７．７ （ＡｒＣ）， １２９．２， １２９．６， １３０．４ （ＡｒＣＨ）， １４０．２， １４３．３， １４５．９， １５６．１ （ＡｒＣ）， １６８．８ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４５０．１９４３， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４５０．１９４３．
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニル）−アミド（Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４７７．９８）の合成
Figure 2011503165
 ０℃の［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−アミノ−ベンジル）−アミン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、１−アセチルピペリジン−４−カルボニルクロリド（５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた撹拌溶液を室温に加温し、２４時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出した。次いで、有機部分を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。オフホワイトの固体（４４ｍｇ、収率６２％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．１５ （１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液），
ｍ．ｐ． １４０−１４３℃，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．２５分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４７６．５６
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ １．７１分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９５％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．４９−１．６３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．７４−１．８３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．９９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．１８−２．２４ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．４９−２．５７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．９２−２．９９ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．６９−３．７３ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．２８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ２ＮＨおよびＮＨ）， ４．４２−４．４６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ６．７７−６．８６ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９２−６．９４ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０６−７．１０ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２２−７．３３ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．８５ （１Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： δ ２１．４ （ＣＨ３）， ２８．５， ２８．７， ４０．８ （ＣＨ２）， ４３．８ （ＣＨ）， ４５．６， ４７．８ （ＣＨ２）， １１３．５， １１８．７， １１９．２， １１９．７， １２２．４， １２４．５， １２５．３ （ＡｒＣＨ）， １２７．２， １２８．２ （ＡｒＣ）， １２８．９， １２９．７， １２９．８ （ＡｒＣＨ）， １３７．４， １３９．３， １４４．０， １５５．７ （ＡｒＣ）， １６８．７， １７２．１ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値 （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５００．１７１１， 実測値（Ｍ＋Ｎａ）＋ ５００．１７０５．
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ホルミル−フェニル）−アミド（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ３、分子量２７４．３２）の合成
Figure 2011503165
 ０℃の３−アミノ−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３ｍｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に、１−アセチルピペリジン−４−カルボニルクロリド（０．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温に加温し、２日間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで繰り返し抽出し、次いで、有機層をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。クリーム色のオイル（９７ｍｇ、収率２２％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４２ （１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ０．９９分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ２７３．３９，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ １．２６分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ８１％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．６６−１．９０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．９５−２．０３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．１１ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．５０−２．６１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．６６−２．７６ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ３．０９−３．２０ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ３．８９−３．９４ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ４．６１−４．６５ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ７．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．９０−８．００ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨおよびＮＨ）， ９．９７ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）．
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル−フェニル）−アミド（Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４７７．９８）の合成
Figure 2011503165
 置換２−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した置換ジフェニルエーテルアニリンの一般的な還元的アミノ化手順を使用して、クリーム色のワックス状固体（７０ｍｇ、収率４１％）として所望の化合物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．２２ （１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ５．５分（５０％〜９５％ＭｅＯＨ水溶液を０．５ｍｌ／分〜１．０ｍｌ／分を５分間）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４７６．４２，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ １．７３分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９３％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．６３−１．７７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．７８−１．９０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．０９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．３８−２．５０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．６３−２．７３ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ３．１１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， １３．９ Ｈｚ， 1/2ＣＨ２）， ３．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， 1/2ＣＨ２）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ４．５８−４．６３ （２Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２およびＮＨ）， ６．６０−６．６６ （２Ｈ， Ｍ， ＡｒＨ）， ６．８２− （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８６−６．９２ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９５−７．０６ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２１−７．２８ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３９−７．４４ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨおよびＮＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： δ ２１．６ （ＣＨ３）， ２８．６， ２８．９， ４１．０， （ＣＨ２）， ４４．１ （ＣＨ）， ４５．８， ４７．６ （ＣＨ２）， １１２．０， １１７．２， １１８．５， １１８．７， １１８．８， １１９．４， １２３．２， １２５．４ （ＡｒＣＨ）， １２７．７ （ＡｒＣ）， １２９．４， １２９．８ （ＡｒＣＨ）， １２９．８， １３８．１， １４０．２， １４０．５ （ＡｒＣ）， １６９．０， １７２．３ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４７８．１８９２， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７８．１８７８．
Ｎ−（２−１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−エチル−フェニル）−エチルアミン（Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ、分子量３６６．８８）の合成
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（２９８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アセチル−フェニル）−アセトアミド（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびクロロトリイソプロポキシチタンＩＶ（０．５３ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を、室温で４日間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に再溶解し、０℃に冷却し、これにコハク酸（２７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびボラン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．３ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、揮発性溶媒を真空下で除去し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＤＣＭのヘキサン溶液）によって精製して、生成物（７９ｍｇ、収率１９％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．４２分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３６５．３３，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ４．４９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９７％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．１７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２）， １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ）， ３．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ＣＨ２）， ４．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ＮＨ）， ４．５３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ＣＨ）， ４．５９ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ６．６６−６．９３ （７Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１６−７．３１ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： １４．９， １９．９ （ＣＨ３）， ３８．１ （ＣＨ２）， ５０．９ （ＣＨ）， １１１．１， １１３．６， １１７．０， １１８．０， １１８．６， １１９．５， １２５．５， １２６．５ （ＡｒＣＨ）， １２８．６， １２７．８ （ＡｒＣ）， １２８．３， １２９．７ （ＡｒＣＨ）， １３．７， １４３．３， １４６．７， １５６．４ （ＡｒＣ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏの計算値 （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３８９．１３８６， 実測値（Ｍ＋Ｎａ）＋ ３８９．１３９１．
Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−エチル）−フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド（Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４０８．９２）の合成
Figure 2011503165
 Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−エチル）−フェニル）−エタン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、これに、塩化アセチル（０．０４ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを室温に加温し、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、オフホワイトのオイル（２３ｍｇ、収率４０％）として表題化合物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．５５ （ＥｔＯＡｃ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３７分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４０７．３４，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ３．０３分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９６％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．１５ （３Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， １０．４ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２）， １．４３ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １５．６ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ）， １．７４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２５．６ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＯ）， ３．０７−３．１５ （１Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２）， ４．２４−４．３６ （２Ｈ， ｍ， 1/2ＣＨ２およびＮＨ）， ４．６４−４．７５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ６．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．５７−６．６７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７４−６．８４ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８６−６．９０ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９２−６．９７ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０６ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２１−７．３５ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３９−７．４７ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： １２．８， ２２．５， ２３．１ （ＣＨ３）， ４３．５ （ＣＨ２）， ４７．５ （ＣＨ）， １１２．７， １１７．７， １１８．８， １１９．４， １２５．３， １２６．９， １２８．３， １２９．４， １２９．７， １３０．３ （ＡｒＣＨ）， １３８．９， １３９．９， １４１．７， １４２．４， １４３．１， １５６．３ （ＡｒＣ）， １７０．５ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４３１．１４９７， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３１．１４８７．
Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルイミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３６４．８２）の合成（方法１）
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を室温で撹拌し、これに、ＭｇＳＯ４（５５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。次いで、濾液を乾燥するまで蒸発させて所望の生成物を得た。生成物をＮＭＲによって同定し、１Ｈ ＮＭＲではＣＨＯピークは認められなかったので、イミンピークと置換した。生成物を全ての以下の実験でそのまま使用した。
Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルイミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３１Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３６４．８２）の合成（方法２）
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を室温で撹拌し、これにＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３（０．２５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させて所望の生成物を得た。方法１（上記を参照のこと）などの場合、生成物を１Ｈ ＮＭＲによって容易に同定することができる。生成物を、以下の全実験でそのまま使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ２．０３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ６．８７−７．４６ （１１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｎ＝ＣＨ）， ８．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： ２４．９ （ＣＨ３）， １１６．７， １１９．２， １１９．６， １２０．３ （ＡｒＣＨ）， １２０．６ （ＡｒＣ）， １２２．５， １２５．０， １２７．９ （ＡｒＣＨ）， １２８．２ （ＡｒＣ）， １２９．８， １３２．７ （ＡｒＣＨ）， １４０．４， １４１．７， １４９．６， １５６．１ （ＡｒＣ）， １６３．４ （ＣＨ）， １６９．９ （ＣＯ）．
Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−ブト−２−エニル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４０６．９０）の合成
Figure 2011503165
 Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルイミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（５００ｍｇ、おそらく純度１００％、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ３雰囲気下にて０℃に冷却し、これに、ＢＦ３ＯＥｔ３（０．１８ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）およびアリル臭化マグネシウム（１Ｍエタノール溶液、４．２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、淡褐色固体（３２０ｍｇ、収率５７％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．３６ （ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．５９分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ （＋Ｎａ） ４２９．１３， Ｍ＋Ｈ ４０７．１５，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．４５分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９２％，
ＨＲＭＳ： Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７．１５２１， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７．１５０３．
Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−２−フェニル−エチル）−フェニル）−アセトアミド（分子量４５６．９６）の合成
Figure 2011503165
 Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルイミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド（１１１ｍｇ、おそらく純度１００％、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ３雰囲気下で０℃に冷却し、これにＢＦ３ＯＥｔ３（０．０４ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびベンジル臭化マグネシウム（２ＭのＴＨＦ溶液、０．３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率１４％）を得た。
Ｒ．ｆ． ０．２５ （ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．２６分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４５５．１５，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．７３分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９７％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ，）： δ １．８２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．０２−３．０４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．４３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＣＨ）， ４．５０ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．６３−６．７４ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７９−６．８４ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９８−７．００ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１５−７．２４ （７Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．９０ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： ２４．３ （ＣＨ３）， ４２．９ （ＣＨ２）， ６０．８ （ＣＨ）， １１４．９， １１７．９， １１９．６， １１９．７， １２３．４， １２４．９， １２５．６， １２７．２ （ＡｒＣＨ）， １２７．９ （ＡｒＣ）， １２８．１， １２８．２， １２８．９， １２９．１， １２９．８ （ＡｒＣＨ）， １３１．２， １３６．７， １３６．８， １３９．３， １４３．４， １５６．０ （ＡｒＣ）， １６８．２ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４５７．１６７７， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４５７．１６６６．
Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−ブチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４０８．９２）の合成
Figure 2011503165
 Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−ブト−２−エニル）−フェニル）−アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。次いで、溶液をＨ３雰囲気下で１５分間撹拌し、セライトで濾過した。フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）による精製により、所望の生成物（４４ｍｇ、収率８８％）を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４２ （ＥｔＯＡｃ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ３．７２分（９０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ４０９．００，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ４．６９分（９０％ＭｅＯＨ水溶液）， ９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ，）： δ ０．９０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， １．２１−１．３９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．７９−１．８６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．８７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３ＣＯ）， ４．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ＣＨ）， ４．３７ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．７３−６．７８ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８５−６．８７ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９０−６．９６ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２５−７．３１ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ９．３６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： １３．７ （ＣＨ３ＣＨ２）， １９．６ （ＣＨ２）， ２４．４ （ＣＨ３ＣＯ）， ３８．０ （ＣＨ２）， ６０．０ （ＣＨ）， １１４．７， １１８．３， １１９．４， １１９．５， １２３．０， １２４．４， １２５．４， １２７．９， １２８．１， １２８．５， １２９．９ （ＡｒＣＨ）， １３０．９， １３６．８， １３９．３， １４３．７， １５６．０ （ＡｒＣ）， １６８．１ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４０９．１６７７， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０９．１６７７．
Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−エチル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３８０．８７）の合成
Figure 2011503165
 塩化セリウム懸濁液を以下のように調製した。ＣｅＣｌ３．７Ｈ３Ｏ（オーブン中に保存、５１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、高真空下で１５分間加熱し、室温に冷却し、次いで、氷浴中で０℃に冷却した。これに、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびメチル臭化マグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液、０．４６ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、これを室温で２時間撹拌した。これに、Ｎ−（２−（［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルイミノ］−メチル）−フェニル）−アセトアミド中間体（１６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＤＣＭ）によって精製して、オフホワイトのオイル（１４ｍｇ、収率８％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．５６ （ＴＥＡを含むＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．０８分（９０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｎａ ４０３．２０，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．６分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９４％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ）， １．９０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３ＣＯ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ＣＨＮＨ）， ４．５２−４．５４ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ６．７３−６．７８ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８４−６．９９ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２４−７．３１ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ９．１６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： ２１．５， ２４．４ （ＣＨ３）， ５３．９ （ＣＨ）， １１４．６， １１８．５， １１９．４， １１９．６， １２３．２， １２４．７， １２５．４， １２７．３， １２８．１ （ＡｒＣＨ）， １２８．２ （ＡｒＣ）， １２９．９ （ＡｒＣＨ）， １３２．０， １３６．８， １３８．９， １４３．９， １５５．９ （ＡｒＣ）， １６８．２ （ＣＯ）．
ＨＲＭＳ： Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３６４， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３５２．
１−ブロモ−２−フェノキシ−ベンゼン（Ｃ１２Ｈ９ＢｒＯ、分子量２４９．１０）の合成
Figure 2011503165
 ２−ブロモフェノール（０．２１１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブを含むＤＣＭ（２５ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。スラリーをセライトで濾過し、真空下で濃縮した。次いで、これをＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、抽出し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン）によって精製して、無色オイル（２３２ｍｇ、収率４７％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．７５ （ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３分（９５％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ２４６．８４， ２４８．８６，
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．８８分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ９８％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ６．９５−７．０４ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１．１， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２２−７．３７ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．６１−７．６５ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ），
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６８ ＭＨｚ）： １１５．０ （ＡｒＣ）， １１８．２， １２０．７， １２３．５， １２５．１， １２８．８， １２９．９， １３３．９ （ＡｒＣＨ）， １５３．８， １５６．９ （ＡｒＣ）．
１−ブロモ−２−フェノキシ−４’クロロベンゼン（Ｃ１２Ｈ８ＢｒＣｌＯ、分子量２８３．５５）の合成
Figure 2011503165
 ２−ブロモフェノール（０．２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、および粉末４Åモレキュラーシーブ（約２ｇ）を含むＤＣＭ（２５ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。スラリーをセライトで濾過し、真空下で濃縮した。次いで、これをＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、抽出し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン）によって精製して、無色オイル（３２０ｍｇ、収率５９％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．７２ （ＤＣＭ），
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ３．２９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ＞９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ，）： δ ６．８５−６．９１ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．０Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．００−７．０７ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２５−７．２９ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０Ｈｚ， ＡｒＨ）．
１−（２−ニトロ−フェニル）−エタノン−Ｏ−メチル−オキシム（Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｏ３、分子量１９４．１９）の合成
Figure 2011503165
 ２−ニトロアセトフェノン（１．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、メトキシアミンヒドロクロリド（０．９６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を含む無水ピリジン（３８ｍｌ）および無水ＥｔＯＨ（３８ｍｌ）の溶液に、粉末４Åモレキュラーシーブ（約１ｇ）を添加した。得られた混合物を３時間加熱還流した。得られた混合物をセライトで濾過してモレキュラーシーブを除去し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再溶解し、２０％ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、次いで、これを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて、鏡像異性体の混合物（黄色オイル、１．９５ｇ、収率８７％）として所望の化合物を得た。生成物を、以下の反応でそのまま使用した。
Ｒ．ｆ． ０．５５ （ＤＣＭ），
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ １．８７分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ５８％，
ｔｒ ＝ ２．３９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ２９％，
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ３．３０分（７０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ １９５．４，
ｔｒ ＝ ４．００分（７０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ １９５．３，
１−（２−ニトロ−フェニル）−エチルアミンヒドロクロリド（Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３、分子量２０２．６４）の合成
Figure 2011503165
 １−（２−ニトロ−フェニル）−エタノン−Ｏ−メチル−オキシム（１．９５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これにボラン／ＴＨＦ複合体（２８ｍｌ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた溶液を６時間加熱還流した。次いで、反応物を−２０℃に冷却し、水（２ｍｌ）をゆっくり添加し、その後に２０％ＫＯＨ水溶液（２ｍｌ）を２０分間にわたって添加した。次いで、得られた混合物をさらに２時間加熱還流し、次いで、ＤＣＭに注いだ。次いで、混合物をブラインで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。塩を形成させるために、生成物をＤＣＭに再溶解し、次いで、濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって取り出し、エーテルで洗浄し、乾燥させた（３４５ｍｇ、収率１７％）。
Ｒ．ｆ． ０．３２ （ヘキサン： ＤＣＭ， １：１），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ １．３３分（７０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ １６７．２ （ｆｒｅｅ ｂａｓｅ），
ＨＰＬＣ： ｔｒ ＝ ２．０９分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ＞９９％，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ，）： δ １．６０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ＣＨ３）， ４．７７−４．８０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ７．６３−７．６７ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．８６ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．０３−８．０５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．７２ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ２）．
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−［１−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｃ３０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３６８．８１）の合成
Figure 2011503165
 酢酸パラジウム（１５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、および１−（２−ニトロ−フェニル）−エチルアミンヒドロクロリド（１５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を過乾燥フラスコに入れ、これを排気し、Ｎ３を充填した。次いで、これに、（シリンジを介して）１−ブロモ−２−フェノキシ−４’クロロベンゼン（１９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍｌ）を添加した。これを室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムｔ−ブトキシド（１９５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびさらなるトルエン一部（２ｍｌ）を添加した。得られた溶液を２４時間加熱還流した。次いで、スラリーをセライトで濾過し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＤＣＭのヘキサン溶液）によって精製して、黄色オイル（１２０ｍｇ、収率４８％）として所望の生成物を得た。
Ｒ．ｆ． ０．４５ （１：１， ヘキサン： ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ３．８５分（９０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３６７．５０，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ，）： δ １．５１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ＣＨ３）， ５．１６ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ＣＨ）， ６．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．５６ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８９−６．９３ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２４−７．２８ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３１−７．３５ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．４７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−［１−（２−アミノ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｃ３０Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ、分子量３３８．８３）の合成
Figure 2011503165
 置換２−ニトロベンジルアルコールの一般的な還元手順を使用したが、還流での反応時間を１０分間に短縮して、黄色オイル（１２ｍｇ、収率２５％）として生成物を単離した。
Ｒ．ｆ． ０．３２ （ＤＣＭ），
ＬＣＭＳ： ｔｒ ＝ ２．８１分（９０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ３３７．６０，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ，）： δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ＣＨ３）， ４．０６ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ２）， ４．２１ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ４．５４−４．５６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ６．６３−６．６７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７０−６．７７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８７−６．９１ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９５−６．９９ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２３−７．２７ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： ２０．２ （ＣＨ３）， ５０．１ （ＣＨ）， １１３．３， １１６．６， １１７．７， １１８．６， １１８．７， １１９．３， １２５．３， １２６．７ （ＡｒＣＨ）， １２７．５， １２７．７ （ＡｒＣ）， １２８．０， １２９．６ （ＡｒＣＨ）， １３９．５， １４３．１， １４４．８， １５６．２ （ＡｒＣ）．
Ｒ−（−）−Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−ブト−２−エニル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４０６．９０）のキラル分離
Figure 2011503165
 ｍ．ｐ． １３９−１４０℃，
ＬＣＭＳ （Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム）： ｔｒ ＝ １１．５分（８０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４０５．２，
ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム）： ｔｒ ＝ ９．００分（８０％ＭｅＯＨ水溶液）， ＞９９％，
［α］Ｄ＝ −１５５．７，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ，）： δ １．８６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．５４−２．６２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．３１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ＣＨＮＨ）， ４．６０ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ５．１０ （１Ｈ， ｓ， 1/2ＣＨ２ＣＨ）， ５．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， 1/2ＣＨ２ＣＨ）， ５．６５−５．７５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＣＨ２）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８７−６．９６ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２６−７．３１ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ９．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： ２４．３ （ＣＨ３）， ４０．６ （ＣＨ２）， ５８．９ （ＣＨ２）， １１４．９， １１８．０ （ＡｒＣＨ）， １１９．３ （ＣＨ２）， １１９．８， １２０．０， １２３．１， １２４．７， １２５．６ （ＡｒＣＨ）， １２８．０ （ＡｒＣ）， １２８．２， １２８．２， １２９．８ （ＡｒＣＨ）， １３０．７ （ＡｒＣ）， １３４．０ （ＣＨ）， １３６．９， １３９．３， １４３．５， １５６．１ （ＡｒＣ）， １６８．１ （ＣＯ）．
Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２． 1/2Ｈ２Ｏの元素分析の計算値：Ｃ ６９．３１， Ｈ ５．８２， Ｎ ６．７４％． 実測値： Ｃ ６８．９， Ｈ ５．７５， Ｎ ６．５０％．
ＨＲＭＳ： Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７．１５２１， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７．１５０３．
Ｘ線結晶学を使用して絶対立体化学を決定した。
Ｓ−（＋）− Ｎ−（２−（１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−ブト−２−エニル）−フェニル）−アセトアミド（Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４０６．９０）のキラル分離
Figure 2011503165
 ｍ．ｐ． １３９−１４１℃，
ＬＣＭＳ （Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム）： ｔｒ ＝ １４．８分（８０％ＭｅＯＨ水溶液）， ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ ４０５．４，
ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム）： ｔｒ ＝ １１．５０分（９０％ＡＣＮ水溶液）， ＞９９％，
［α］Ｄ＝ ＋１５８．０，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ，）： δ １．８６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．５４−２．６２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．３１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ＣＨＮＨ）， ４．６０ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ５．１０ （１Ｈ， ｓ， 1/2ＣＨ２ＣＨ）， ５．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， 1/2ＣＨ２ＣＨ）， ５．６５−５．７５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＣＨ２）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８７−６．９６ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２６−７．３１ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ９．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨＣＯ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １０１ ＭＨｚ）： ２４．３ （ＣＨ３）， ４０．６ （ＣＨ２）， ５８．９ （ＣＨ２）， １１４．９， １１８．０ （ＡｒＣＨ）， １１９．３ （ＣＨ２）， １１９．８， １２０．０， １２３．１， １２４．７， １２５．６ （ＡｒＣＨ）， １２８．０ （ＡｒＣ）， １２８．２， １２８．２， １２９．８ （ＡｒＣＨ）， １３０．７ （ＡｒＣ）， １３４．０ （ＣＨ）， １３６．９， １３９．３， １４３．５， １５６．１ （ＡｒＣ）， １６８．１ （ＣＯ）．
Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２． 1/2Ｈ２Ｏの元素分析の計算値：Ｃ ６９．３１， Ｈ ５．８２， Ｎ ６．７４％． 実測値： Ｃ ６９．７， Ｈ ５．７４， Ｎ ６．７５％．
ＨＲＭＳ： Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７．１５２１， 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７．１５０２．
１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（Ｃ３３Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３，分子量：３９０．８６）の調製
Figure 2011503165
 アニリン（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１−アセチル−３−インドールカルボキシアルデヒド（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（２０５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（３ｍｌ）溶液を、を室温で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮後、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液；８：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）によって精製して所望の生成物を生成させ、これをＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶してクリーム色の固体（１７４．１ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ２．５６ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ４．４７ （２Ｈ， ｂｒ ｓ， ＣＨ２）， ６．６５−７．５０ （１２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．４１ ｐｐｍ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３， ６７．９３ ＭＨｚ）： δ ２４．１， ３９．７， １１２．１， １１７．０， １１７．６， １１８．５， １１９．０， １１９．６， １２０．１， １２３．０， １２３．７， １２５．５， １２５．７， １２８．０， １２９．７， １３６．１， １４０．０， １４３．５， １５６．２， １６８．６ ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ： １．５５０分， （９５％ ＭｅＯＨ ： ５％水、流速１．０ ｍｌ／分）， ＡＰ−： ３８９．２０．
ＨＰＬＣ： ３．４１０分， 純度９５．９０％， （定組成， ９０％アセトニトリル：１０％水で流速１．０ ｍｌ／分）．
ＨＲＭＳ （ＭｉｃｒｏＴＯＦ）： Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２の計算値３９１．１２０８， 実測値３９１．１１９４．
Ｍ．Ｐｔ． １０７−１０８ｏＣ．
（１−アセチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３、分子量：２１７．２２）の調製
Figure 2011503165
 ５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍｌ）溶液に、０℃で塩化アセチル（１５２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を９０分間還流しながら撹拌後、室温に冷却し、さらに１４時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色固体をヘキサンおよびＥｔＯＡｃから再結晶して、淡黄色固体（２３９ｍｇ、７７％）として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）：δ２．７２ （３Ｈ， ｓ， ＮＣＯＣＨ３）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ， ＯＭｅ）， ７．００−７．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．１ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， １０．０８ ｐｐｍ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）．
１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３，分子量：４２０．８９）の調製
Figure 2011503165
 １−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノンの類似の合成手順に従ったが、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液；８：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）によって精製した。一旦カラムを通すと、自発的に溶離液中に結晶が生じ、固体を回収し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃから再結晶して、白色固体として表題化合物を得た（ＨＰＬＣ、９９．２１％ ３．０９２分（９０％アセトニトリル：１０％水、流速１．０ ｍｌ／分））Ｍ．Ｐｔ．１４１．５〜１４２．５℃。
第２のバッチ： ＨＰＬＣ（９８．８２％，３．０９９分（９０％アセトニトリル：１０％水、流速１．０ ｍｌ／分）），Ｍ．Ｐｔ．１４０〜１４１℃。
１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ）： δ ２．５３ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ， ＯＭｅ）， ４．３７ （３Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ， ＣＨ２）， ４．４７ （２Ｈ， ｂｒ ｓ， ＣＨ２）， ６．６２−６．６８ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．８０−７．００ （６Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０５−７．１２ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２０−７．２５ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ８．３０ ｐｐｍ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３， ６７．９３ ＭＨｚ）： δ ２３．８， ３９．７， ５５．７， １０１．９， １１２．１， １１３．８， １１７．６， １１８．５， １１９．６， １２０．５， １２３．７， １２５．５， １２７．０， １２９．７， １２９．８， １３０．５， １３９．１， １４２．０， １４３．５， １５５．１， １５６．２， １６８．６ ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ： Ｍ＋Ｎａ： ４４３．１８， １．５１０分（９５％ＭｅＯＨ， ５％水、流速１．０ ｍｌ／分）．
ＨＲＭＳ （ＭｉｃｒｏＴＯＦ）： Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３の計算値４２１．１３１３， 実測値４２１．１２９７．
Ｎ−（３−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３８０．８６７３）の調製
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロフェノキシ）アニリン（１００ｍｇ、０．４５５２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−（３−アセチルフェニル）アセトアミド（７３ｍｇ、０．４１２０ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）中にて室温で１０分間撹拌した。トリイソプロポキシチタンクロリド（２１５μＬ、０．９００２ｍｍｏｌ、２．２当量）を反応混合物に添加し、室温でさらに１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３８ｍｇ、２．０６６７ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（３滴）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色泡として粗物質を得た。勾配（１００％石油エーテル（ＰＥ）から１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による粗物質の精製により、白色固体として表題化合物（６２ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．４５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ＣＨ３）， ２．０９ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ４．３９−４．５２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ＋ ＮＨ）， ６．４１−６．４６ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．５１−６．６０ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７５−６．９５ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０１−７．０８ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１８−７．２９ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３５−７．４２ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （６７．５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２４．７， ２５．２， ５３．２， １１３．０， １１７．０， １１７．１， １１８．６， １１８．８， １１９．２， １２１．７， １２５．３， １２９．４， １２９．７， １３８．４， １３９．４， １４２．６， １４６．３， １５６．４， １６８．５ ； ＬＣＭＳ （９０％ ＭｅＯＨおよび１０％ Ｈ２Ｏ； 非対称Ｃ１８逆相カラム） ｔｒ ＝ ２．２５分； （ＥＳ−）， ｍ／ｚ ３８１ （３５ＣｌＭ−， ７５％）， ３８３ （３７ＣｌＭ−， ２５％）； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） によるＣ２２Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ２の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３８１．１３６４， 実測値３８１．１３６９．
１−アセチル−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）エチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（Ｃ３８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４９２．００９１）の調製
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロフェノキシ）アニリン（２５ｍｇ、０．１１３８ｍｍｏｌ、１．１当量）および１−アセチル−Ｎ−（２−アセチルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．１０４０ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）中にて室温で１０分間撹拌した。トリイソプロポキシチタンクロリド（５５μＬ、０．２３０３ｍｍｏｌ、２．２当量）を反応混合物に添加し、室温でさらに１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１０ｍｇ、０．５１９０ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（３滴）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして粗物質を得た。勾配（１００％石油エーテル（ＰＥ）から１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による粗物質の精製により、透明オイルとして表題化合物（５ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．４４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．６３−１．６８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．８２−１．９８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．０２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．３８−２．４５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．６５−２．６９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．０９−３．２１ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．４０−４．４８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ＋ ＮＨ）， ６．４０−６．４４ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．５１−６．５８ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７４−６．９５ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０５−７．１１ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１９−７．２２ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３５−７．４９ （３Ｈ， ｍ， ＮＨ ＋ ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （６７．５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２１．６， ２５．２， ４１．０， ４５．８， ５３．２， ６０．５， １１３．０， １１７．０， １１７．１， １１８．６， １１８．８， １１９．２， １１９．３， １１９．４， １１９．６， １２５．３， １２９．５， １２９．７， １２９．８， １３９．４， １４２．６， １４６．３， １６８．５， １７２．３； ＬＣＭＳ （９０％ ＭｅＯＨおよび１０％ Ｈ２Ｏ； 非対称Ｃ１８逆相カラム） ｔｒ ＝ ２．３８分； （ＥＳ−）， ｍ／ｚ ４９２ （３５ＣｌＭ−， ７５％）， ４９４ （３７ＣｌＭ−， ２５％）； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） によるＣ２８Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３ の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９２．２０４８， 実測値４９２．２０３８．
１−アセチル−Ｎ−（３−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）エチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（Ｃ３８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４９２．００９１）の調製
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロフェノキシ）アニリン（１３７ｍｇ、０．６２３７ｍｍｏｌ、１．１当量）および１−アセチル−Ｎ−（３−アセチルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（１６０ｍｇ、０．５５４９ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）中にて室温で１０分間撹拌した。トリイソプロポキシチタンクロリド（２９５μＬ、１．２３５１ｍｍｏｌ、２．２当量）を反応混合物に添加し、室温でさらに１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９０ｍｇ、２．７８３８ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（３滴）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして粗物質を得た。勾配（１００％石油エーテル（ＰＥ）から１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による粗物質の精製により、透明オイルとして表題化合物（４８ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．６０−１．９５ （４Ｈ， ｍ， ２×ＣＨ２）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．３８−２．５２ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．５５−２．７２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．０１−３．１５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．３６−４．５０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ＋ ＮＨ）， ６．４０−６．４８ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．５２−６．６０ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．７５−６．９５ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．０４−７．０９ （１Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．１９−７．２８ （３Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．３５−７．５０ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．７８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （６７．５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２１．６， ２５．２， ４１．０， ４５．８， ５３．３， ６０．５， １１３．０， １１７．０， １１７．１， １１８．６， １１８．８， １１９．２， １１９．４， １１９．６， １２５．３， １２９．４， １２９．７， １３８．４， １３９．４， １４２．６， １４６．４， １５６．３， １６９．１， １７２．５； ＬＣＭＳ （９０％ ＭｅＯＨおよび１０％ Ｈ２Ｏ； 非対称Ｃ１８逆相カラム） ｔｒ ＝ ２．３２分； （ＥＳ−）， ｍ／ｚ ４９２ （３５ＣｌＭ−， ７５％）， ４９４ （３７ＣｌＭ−， ２５％）； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） によるＣ２８Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３ の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９２．２０４８， 実測値４９２．２０５１．
Ｎ−（３−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３、分子量３９４．８９３９）の調製
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロフェノキシ）アニリン（９５ｍｇ、０．４３１４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７５ｍｇ、０．３９２２ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）中にて室温で１０分間撹拌した。トリイソプロポキシチタンクロリド（１８７．４μＬ、０．７８４４ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３２．４ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、４当量）を次いで反応混合物に添加し、室温でさらに２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして粗物質を得た。勾配（１００％ジクロロメタン（ＤＣＭ）から５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液）を使用して溶離したフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による粗物質の精製により、オフホワイトの固体として（２６ｍｇ、１７％）を得た。
Ｍｐ １２７−１３１℃； １Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．４５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．７２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．２２ （３Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ４．５１−４．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨおよびＮＨ） ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．５９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １．３， ６．７ Ｈｚ ＡｒＨ）， ６．７５−６．９７ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．９０−７．１０ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２２−７．３９ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （６７．５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２２．１， ２５．２， ３７．３， ５３．５， １１２．９， １１７．２， １１８．８， １１９．２， １２４．５， １２５．０， １２５．２， １２５．４， １２９．８， １３０．０， １３４．１， １３８．９， １４２．８， １４５．０， １４７．１， １５６．２， １７０．５ ＬＣＭＳ （９０％ ＭｅＯＨおよび１０％ Ｈ２Ｏ； 非対称Ｃ１８逆相カラム） ｔｒ ＝ ２．５８分； （ＥＳ＋）， ｍ／ｚ ３９５．３ （３５ＣｌＭ−， ７５％）， ３８３ （３７ＣｌＭ−， ２５％）； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） によるＣ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２ の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３９５．１５０７， 実測値３９５．１５１１． Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２； Ｎ ７．０９， Ｃ ６９．９５， Ｈ ５．８７％実測値Ｎ ６．８１， Ｃ ６９．８， Ｈ ６．１３％
Ｎ−（３−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４０８．９２０５）の調製
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロフェノキシ）アニリン（２００ｍｇ、０．９１０７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１６９ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）中にて室温で１０分間撹拌した。トリイソプロポキシチタンクロリド（３９５μＬ、１．６５４ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７００ｍｇ、３．３０８ｍｍｏｌ、４当量）を次いで反応混合物に添加し、室温でさらに２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして粗物質を得た。勾配（２５％酢酸エチルの石油エーテル溶液から５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液）を使用して溶離したフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による粗物質の精製により、白色固体として（８７ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．０５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．４９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ ＣＨ３）， １．６７ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ３．６８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ＣＨ２）， ４．４５−４．６０ （２Ｈ， ｍ， ＮＨおよびＣＨ） ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １．４， ８．２ Ｈｚ ＡｒＨ）， ６．７５−７．０６ （６Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２３−７．３９ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （６７．５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１３．１，２２．８，２５．０，４３．８，５２．８，１１２．０，１１２．９，１１７．２，１１８．７，１１９．３，１２５．０，１２６．１，１２６．５，１２８．０，１２９．８，１３０．０，１３８．０，１３９．１，１４２．８，１４７．１，１５６．５，１６９．９ ＬＣＭＳ （９０％ ＭｅＯＨおよび１０％ Ｈ２Ｏ； 非対称Ｃ１８逆相カラム） ｔｒ ＝ ２．８８分； （ＥＳ＋）， ｍ／ｚ ４０９．２ （３５ＣｌＭ−， ７５％）， ３８３ （３７ＣｌＭ−， ２５％）； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） によるＣ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０９．１６０５， 実測値４０９．１６８９． 純度９９．４８％．
１−アセチル−Ｎ−（３−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキシアミド（Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３、分子量５２０．０６２３）の調製
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロフェノキシ）アニリン（９５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１当量）および１−アセチル−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中にて室温で１０分間撹拌した。トリイソプロポキシチタンクロリド（２０６μＬ、１．６５４ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６５ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ、４当量）を次いで反応混合物に添加し、室温でさらに２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして粗物質を得た。勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して溶離したフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による粗物質の精製により、淡黄色オイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ０．９８ （３Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ７．０ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．２５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．５０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ ＣＨ３）， １．５０−１．７１ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．９５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ） ２．０５−２．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．４０および２．６５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ３．５０−３．７２ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ４．３０−４．６１ （３Ｈ， ｍ， ＣＨおよびＮＨ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．５５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， Ａｒ）， ６．７０−６．９０ （４Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ６．９５−７．０５ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ７．２０−７．４２ （４Ｈ， ｍ， Ａｒ）； ＬＣＭＳ （９０％ ＭｅＯＨおよび１０％ Ｈ２Ｏ； 非対称Ｃ１８逆相カラム） ｔｒ ＝ ２．３８分； （ＥＳ＋）， ｍ／ｚ ５２０．３； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） によるＣ３０Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２０．２２８９， 実測値５２０．２３４３． ＨＰＬＣ純度９９．４９％．
１−アセチル−Ｎ−（３−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド（Ｃ３９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３、分子量５０６．０３５７）の調製
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロフェノキシ）アニリン（１１８ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、１当量）および１−アセチル−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド（１８０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中にて室温で１０分間撹拌した。トリイソプロポキシチタンクロリド（２８４μＬ、１．１９ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、４当量）を次いで反応混合物に添加し、室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして粗物質を得た。勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して溶離したフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による粗物質の精製により、白色泡（１６７ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．２−１．３８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．５０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．５５−１．８０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．９０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ ＣＨ３）， ２．１０−２．３０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．３９および２．６５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．１５ （３Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ３．６９および３．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ＣＨ）， ４．２５−４．６０ （３Ｈ， ｍ， ＮＨおよびＣＨ）， ６．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ａｒ） ６．５５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．７５−６．９５ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．００−７．１５ （２Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ７．２３−７．５１ （４Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）； ＬＣＭＳ （９０％ ＭｅＯＨおよび１０％ Ｈ２Ｏ； 非対称Ｃ１８逆相カラム） ｔｒ ＝ ２．１５分； （ＥＳ＋）， ｍ／ｚ ５０６．４ ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） によるＣ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５０５．２１３２， 実測値５０６．２１９３． ＨＰＬＣ純度１００％．
１−（３−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）エチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３、分子量４０６．９０４１）の調製
Figure 2011503165
 ２−（４−クロロフェノキシ）アニリン（２４５ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ、１当量）および１−アセチル−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキシアミド（２５０ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中にて室温で１０分間撹拌した。トリイソプロポキシチタンクロリド（５３４μＬ、２．２３６ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９４７ｍｇ、４．４７２ｍｍｏｌ、４当量）を次いで反応混合物に添加し、室温でさらに２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして粗物質を得た。勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して溶離したフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による粗物質の精製により、淡黄色オイル（４３７ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．４５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ＣＨ３）， ２．０２−２．１８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ＣＨ２）， ３．７７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ＣＨ２）， ４．５０ （２Ｈ， ｍ， ＮＨおよびＣＨ）， ６．４７−６．６２ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ） ６．７７−６．９６ （４Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， Ａｒ）， ７．２２−７．３２ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．１ Ｈｚ， Ａｒ）， ７．５９ （１Ｈ， ｍ， Ａｒ）． ＬＣＭＳ （９０％ ＭｅＯＨおよび１０％ Ｈ２Ｏ； 非対称Ｃ１８逆相カラム） ｔｒ ＝ ２．７３分； （ＥＳ＋）， ｍ／ｚ ４０７．２． ＨＰＬＣ純度９８．５６％．
生物学
アッセイプロトコール−制御因子の存在下での１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型活性
１７β−ＨＳＤ３型で安定にトランスフェクションした２９３−ＥＢＮＡ細胞を、５０，０００細胞／ウェルにて、２４ウェルプレート中の完全成長培地にプレートした。４８時間後、試験化合物を含むか含まない２〜３ｎＭ ３Ｈ−アンドロステンジオンを含むアッセイ培地（５ｍｌの１００×Ｌ−グルタミンおよび５ｍｌの７．５％重炭酸ナトリウム溶液を含む５００ｍｌのＤＭＥＭ培地）を１．５ｍｌ／ウェルで添加し（三連）、細胞を３７℃でインキュベートした。
２時間後、１ｍｌ培地を各ウェルから取り出し、２５μｌの回収溶液（５０００ｄｐｍ １４Ｃ−テストステロンおよび２５μｇ非標識テストステロン）を含む１２５×１６ｍｍガラス試験管に入れた。エーテル（４ｍｌ）を添加し、管を高速で２×３０秒間ボルテックスした。サンプルが二相に別れた後、これらをドライアイス／メタノール浴中で瞬間凍結した。上の有機相を７５×１２ｍｍ管にデキャントし、４０℃でサンプル濃縮機（ＴＥＣＨＮＥ）を使用して気流下で乾燥するまで蒸発させた。サンプルをエーテル中（８滴、次いでさらに３滴）に再懸濁し、シリカ６０ Ｆ２５４ ２０ｃｍ×２０ｃｍ ＴＬＣプレートにスポットし、４：１ ｖ／ｖ ジクロロメタン：酢酸エチル移動相を使用して分離した。
プレートの乾燥後、主なスポットをＵＶランプ下でマーキングし、切り出し、０．５ｍｌメタノールを含む各シンチレーションバイアル中に入れた。次いで、これらを軽く振り、１５分間静置後、０．５ｍｌアッセイ培地と共に１０ｍｌのＥｃｏＳｃｉｎｔ Ａ（シンチレーション液）を各管に添加し、デュアル［３Ｈ／１４Ｃ］同位体のプログラムを用いたシンチレーションスペクトロメータ（Ｂｅｃｋｍａｎ）で計数した。次いで、細胞数／ウェルを、Ｃｏｕｌｔｅｒ計数機（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して計数した。
次いで、試験化合物の阻害活性を、同位体数、回収率、希釈、およびインヒビターを使用するか使用しない非酵素分解（ｆｍｏｌ／時間／ｍｉｌｌｉｏｎ細胞）（阻害率）の間の交差のために補正した生成物の形成量の計算によって評価する。
阻害データ
上記の合成された化合物の代表例の構造および得られたデータを以下の表に示す。
典型的には約２００，０００〜３００，０００個のヒト２９３−ＥＢＮＡ細胞／ウェルを用いたヒト１７β−ＨＳＤ３の阻害について１０μＭで化合物を試験した。上記プロトコールを使用して１０μＭで試験した場合に６０％超の１７β−ＨＳＤ３阻害を示す化合物を、表中で（Ａ）と示し、同一プロトコールを使用して１０μＭで試験した場合に２０〜６０％の１７β−ＨＳＤ３阻害を示す化合物を表中で（Ｂ）と示し、同一プロトコールを使用して１０μＭで試験した場合に２０％未満の１７β−ＨＳＤ３阻害を示す化合物を以下の表中で（Ｃ）と示した。
Figure 2011503165
Figure 2011503165
Figure 2011503165
Figure 2011503165
Figure 2011503165
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Figure 2011503165
 上記明細書中に示す全ての刊行物は、本明細書中で参考として援用される。記載の本発明の方法および系の種々の修正形態および変更形態は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく、当業者に自明であろう。本発明を特定の好ましい実施形態と併せて記載しているが、特許請求の範囲に記載の発明がかかる特定の実施形態に過度に制限されないと理解すべきである。実際、本発明の実施のための記載の様式の種々の修正形態は化学または関連分野の当業者に自明であり、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (65)

  1. 式Ｉ
    Figure 2011503165
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
    （ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）任意選択的に置換されたアルキル、（ｅ）任意選択的に置換されたヘテロアルキル、（ｆ）任意選択的に置換されたアリール、（ｇ）任意選択的に置換されたヘテロアリール、（ｈ）任意選択的に置換されたアリールアルキル、（ｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）アルコキシ、（ｌ）アリールオキシ、（ｍ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｎ）−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立して選択され、
    ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
    ここで、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、および（ｉ）の任意選択的な置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、ｎおよびｐは０および１から独立して選択され、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６、Ｃ＝ＯＮＲ１７、ＮＲ１８から選択される任意選択的な基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
    Ｒ１０はＨおよびヒドロカルビルから選択され、
    Ｒ１１はＣＲ１９Ｒ２０およびＣ＝Ｏから選択され、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択され、
    Ｒ１２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含み、且つさらなる環に任意選択的に縮合した置換された５員または６員の炭素環から選択され、ここで該１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される）を有する化合物。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、
    （ａ）Ｈおよび
    （ｂ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｒ１３）３、−ＯＣＨ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｒ１３）３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、または−ＣＨ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はハロゲンである）から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１３はＣｌまたはＦである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. （ｂ）は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
  5. （ｂ）はＦ、Ｃｌ、またはＯＣＦ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１はＨまたはＣｌである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２はＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３はＣｌまたはＯＣＦ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４はＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ５はＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ６はＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ７はＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ８はＨまたはＦである、１〜１２請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１はＨまたはＣｌであり、Ｒ３はＣｌまたはＯＣＦ３であり、Ｒ８はＨまたはＦであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ｎは０である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ｐは０である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. ｎは０であり、ｐは０である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、Ｈ、アルキル基、およびアシル基から独立して選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. ＸはＯである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. ｎは０であり、ｐは０であり、ＸはＯである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１０は、Ｈ、アルキル基、およびアシル基から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１０は、Ｈ、メチル（−ＣＨ３）基、およびアセチル（−ＣＯ−ＣＨ３）基から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１１は、ＣＲ１９Ｒ２０であり、Ｒ１９およびＲ２０はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１１はＣ＝Ｏである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、およびアルキルアリール基から独立して選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルケニル基、およびＣ１〜６アルキルフェニル基から独立して選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから独立して選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ２０はＨであり、Ｒ１９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換アリール環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換炭素環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換された６員の炭素環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換フェニル環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換複素環であり、１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 前記複素環は炭素および窒素を含む、請求項３４に記載の化合物。
  36. 前記複素環は炭素および１つの窒素を含む、請求項３４に記載の化合物。
  37. 前記複素環は炭素およびたった１つの窒素を含む、請求項３４に記載の化合物。
  38. Ｒ１２は、さらなる環に任意選択的に縮合した置換ピロール環であり、前記１つまたは複数の置換基はヒドロカルビル基から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  39. Ｒ１２の任意選択的な縮合環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む置換された５員または６員の炭素環から選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ１２は、置換された５員または６員の炭素環から選択され、１つまたは複数の置換基は、アミド基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲンから選択される、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 前記１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、ここでＲ２１およびＲ２２はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択される、請求項４０に記載の化合物。
  42. 前記１つまたは複数の置換基は、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｒ２２、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、およびハロゲンから選択され、ここでＲ２１およびＲ２２はＨおよびヒドロカルビルから独立して選択される、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜１０アルキル基から独立して選択される、請求項４１または４２に記載の化合物。
  44. Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、メチル、およびフェニルから独立して選択される、請求項４１または４２に記載の化合物。
  45. 前記１つまたは複数の置換基は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＭｅ−ＣＯ−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、および−Ｃｌから選択される、請求項４０に記載の化合物。
  46. 前記化合物が、式ＩＩ
    Figure 2011503165
     の化合物である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 前記化合物が、式ＩＩＩ
    Figure 2011503165
     の化合物である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 前記化合物が、式ＩＶ
    Figure 2011503165
     の化合物である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. 前記化合物が、式Ｖ
    Figure 2011503165
     の化合物である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 前記化合物が、式ＶＩ
    Figure 2011503165
     の化合物である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 前記化合物が、式ＶＩＩ
    Figure 2011503165
     の化合物である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 前記化合物が、式ＶＩＩＩ
    Figure 2011503165
     の化合物である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  54. 薬物での使用のための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
  55. アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の療法における使用のための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 前立腺癌、アンドロゲン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内腫瘍、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛、多嚢胞性卵巣症候群、およびアクネからなる群から選択される状態または疾患の療法における使用のための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
  57. １７β−ＨＳＤに関連する状態または疾患の療法における使用のための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 有害な１７β−ＨＳＤレベルに関連する状態または疾患の療法における使用のための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
  59. １７β−ＨＳＤ活性の調節における使用のための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
  60. １７β−ＨＳＤ活性の阻害における使用のための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
  61. １７β−ＨＳＤは１７β−ＨＳＤ３型である、請求項５７から６０のいずれか１項に記載の発明。
  62. 実施例のいずれか１つに関する実質的に前記の化合物。
  63. 実施例のいずれか１つに関する実質的に前記の組成物。
  64. 実施例のいずれか１つに関する実質的に前記の方法。
  65. 実施例のいずれか１つに関する実質的に前記の使用。
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