CN101918352A - 17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供了式I化合物，其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基；(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15独立地选自H和烃基，其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基；其中n和p独立地选自0和1；X是任选的基团，其选自：O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基，R10选自H和烃基，R11选自CR19R20和C＝O，其中R19和R20独立地选自H和烃基，R12选自取代的5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子并任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。

Description

17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂
发明领域
本发明涉及一种化合物。特别地，本发明提供了能够抑制17β-羟基类固醇脱氢酶3型(17β-HSD3)的化合物。
前言
如WO03/03347、WO04/110459和WO99/46279中所讨论的，雄激素依赖性疾病(即由雄激素活性协助发生或发展的疾病)是公知的。这些疾病包括但不限于前列腺癌、其它雄激素依赖性瘤如前列腺上皮内瘤、良性前列腺增生、痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生和多囊卵巢综合征。雌激素依赖性疾病(即由雌激素活性协助发生或发展的疾病)是亦公知的。它们包括但不限于乳癌、子宫内膜异位、平滑肌瘤和性早熟。雄激素和雌激素活性可通过分别给予雄激素受体拮抗剂或雌激素受体拮抗剂来抑制，参见例如WO 94/26767和WO96/26201。雄激素和雌激素活性还可通过已知方法抑制卵巢或睾丸分泌来降低，参见例如WO 90/10462、WO 91/00731、WO 91/00733和WO86/01105。此类抗雄激素药的实例包括LHRH激动剂(例如亮丙瑞林和醋酸高舍瑞林)和LHRH拮抗剂(例如阿巴瑞克和西曲瑞克)。
雄激素和雌激素活性还可通过使用酶的抑制剂来抑制雄激素或雌激素生物合成而降低，该酶催化此类生物合成的一个或多个步骤。它们包括5α-还原酶1型1和/或2型的抑制剂(例如非那司提、SKF105,657、LY191,704、LY320,236、度他雄胺、氟他米特、nicalutamide、比卡鲁胺)；17α-羟化酶/C17-20分解酶的抑制剂(例如YM116、CB7630和利阿唑)；以及17β-HSD 3型和5型的抑制剂。17β-羟基类固醇脱氢酶5型的抑制剂描述于WO 97/11162。3型和5型17β-羟基类固醇脱氢酶的新颖抑制剂描述于WO 99/46279。
哺乳动物17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)是NAD(H)或NADP(H)-依赖性酶，其催化(除了其它反应外)雄性和雌性性激素生物合成中的最终步骤。这些酶会转化非活性17-酮类固醇成为其它活性17β-羟基形式，或者会催化17β-羟基类固醇氧化成为非活性17β-酮形式。由于此激素和雄激素在17β-羟基形式时对它们的受体具有最高亲和力，17β-HSD酶在性类固醇激素活性的组织选择性调节中发挥重要作用。
目前，17β-HSD酶家族的11种人成员已有描述(1-5、7、8和10-14型)。该人17β-HSD家族成员在它们的主要结构方面具有小于30％的相似性。该类17β-HSD不同(尽管在某些情况下为重叠模式)地表达。这些不同类型的17β-HSD在它们的底物和辅助因子特异性方面亦不同。在培养物的完整细胞中，该类17β-HSD以单向方式催化所述的反应：例如，1、3、5和7型使用NADP(H)作为辅助因子并催化还原反应(活化)，而2、4和8型使用NAD(H)作为辅助因子催化氧化反应(灭活)(参见例如Labrie et al.(2000)Trends Endocrinol Metab.，11，421-7)。
由于它们在性类固醇激素活性的组织选择性调节中的重要作用，17β-HSD可雌激素敏感性病理(例如乳癌、卵巢癌、子宫癌和子宫内膜癌)和雄激素敏感性病理(例如前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症)的发生和发展有关。此外，许多类型的17β-HSD显示与特定的人类障碍的发病机理有关。例如已经知道17β-HSD3与假两性畸形的发展有关，17β-HSD8在多囊性肾病中发挥作用，以及17β-HSD4与双功能酶缺陷有关。因此，通过给予17β-HSD酶的特异性抑制剂治疗性类固醇敏感性疾病已被提出，任选地与有效和特异性的抗雌激素和抗雄激素组合(LabrieF et al.(1997)Steroids，62，148-58)。
由于每一类型的17β-HSD具有选择性底物亲和性、完整细胞中的定向(还原或氧化)活化、和特定的组织分布，药物作用的选择性应当通过靶向特定17β-HSD酶来实现。通过特定17β-HSD的分别调节，影响甚至控制雌激素和雄激素在不同靶组织中的局部和旁分泌浓度是可能的。
17β-HSD 3型酶(17β-HSD3)是充分表征的17β-HSD家族成员。大多数17β-HSD广泛表达于各种组织，然而，发现该17β-HSD3酶几乎唯一地表达于睾丸中。17β-HSD3在雄激素生物合成中具有决定性的作用。其转化4-雄甾烯-3，17-酮(A)成为睾丸酮(T)。17β-HSD3的生理学意义是不可否认的。已经发现，17β-HSD3基因的突变会导致胎儿睾丸中睾丸酮形成减少，因此人类雌雄间体障碍称为男性假两性同体(Geissler，W.M.et al.(1994)Nat.Genet.7，34-9)。
前列腺肿瘤在某些时间保持雄激素敏感；活性雄激素的存在调节肿瘤细胞的增殖和分化。目前，对于前列腺癌而言，雄激素脱除是唯一有效可用的全身激素疗法。17β-HSD3选择性抑制剂的开发是治疗雄激素依赖性疾病的治疗方法(Labrie et al.(2000)Trends Endocrinol.Metab.11，421-7)。此外，Oefelein et al.报道，GnRH类似物不能(在几乎20％病例中)实现男人睾丸酮的阉割的水平(Oefelein，M.G.&Comum，R.(2000)J.Urol.164，726-9)。为了改善前列腺癌男人对内分泌疗法的应答率，选择性抑制睾丸17β-HSD3活性可能是重要的。除了前列腺癌，许多其它雄激素敏感性疾病(即由雄激素活性协助发生或发展的疾病)可能通过选择性抑制17β-HSD3活性来治疗。这些流行病包括但不限于良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、雄激素性脱发、性早熟(通常与雄激素分泌的过量有关，经常是肾上腺起源的)、肾上腺增生和多囊卵巢综合征(通常与通过卵巢分泌的雄激素过量有关)。此外，考虑到17β-HSD3主要见于睾丸中，有效抑制剂的开发对于用男用抗生育剂阻断精子生成可能是令人感兴趣的。
治疗雄激素和雌激素依赖性疾病的现有治疗法包括使用糖皮质激素阻断肾上腺分泌、以及使用促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂以引起医学阉割。两种治疗法均伴有不期望的副作用。改进的治疗法将包括特异性抑制3型17β-羟基类固醇脱氢酶的化合物，同时避免其它抑制17β-羟基类固醇脱氢酶。
类固醇以及甚至非类固醇源的17β-HSD3酶若干可逆或不可逆抑制剂在文献资料中已经是已知的。这些抑制剂分子的特征综述于Poirier，D.(2003)Curr.Med.Chem.10，453-77。例如，US-A-6,541,463公开了雄甾酮衍生的17β-HSD3的抑制剂。这些衍生物已通过平行固相和液相化学法合成，并且其中一些化合物显示出比该酶的天然底物A-二酮(其本身用作抑制剂)高2至18-倍的抑制活性。此外，WO01/42181公开了苄基四氢萘，其化学结构与作为17β-HSD3抑制剂的植物雌激素鹰嘴豆素(biochanin)相关。此外，WO 98/32724、WO 98/30556和WO99/12540公开了tetralone、苯并吡喃和苯并呋喃酮衍生物，它们具有治疗激素敏感性疾病的17β-HSD抑制活性。
需要开发选择性抑制17β-HSD3酶的化合物的需求，同时期望基本上不抑制17β-HSD蛋白家族的其它成员，或者性类固醇降解或活化的其它催化剂。特别地，本发明的目的是开发17β-HSD3酶的选择性抑制剂，此外该化合物没有或者仅有纯粹的对雄激素受体的拮抗性结合亲和性。
本发明的各个方面定义于所附权利要求书中。
发明的概述方面
在一个方面本发明提供了式I化合物
Figure GPA00001139968100041
式I
其中
各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基、(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基；
其中n和p独立地选自0和1；
X是任选的基团，其选自：O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基，
R10选自H和烃基，
R11选自CR19R20和C＝O，其中R19和R20独立地选自H和烃基，
R12选自取代的5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子并任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
在一个方面本发明提供了一种药物组合物，其包含
(i)式I化合物
Figure GPA00001139968100051
式I
其中
各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基、(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基；
其中n和p独立地选自0和1；
X是任选的基团，其选自：O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基，
R10选自H和烃基，
R11选自CR19R20和C＝O，其中R19和R20独立地选自H和烃基，
R12选自取代的5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子并任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
(ii)任选地与药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂混合。
在一个方面本发明提供了用于医药的化合物，其中该化合物是式I
化合物
Figure GPA00001139968100061
式I
其中
各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基、(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基；
其中n和p独立地选自0和1；
X是任选的基团，其选自：O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基，
R10选自H和烃基，
R11选自CR19R20和C＝O，其中R19和R20独立地选自H和烃基，
R12选自取代的5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子并任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
在一个方面本发明提供了化合物在制备医药中的用途，该医药
(i)用于治疗雄激素依赖性疾病或雌激素依赖性疾病，或
(ii)用于治疗选自下列的病症或疾病：前列腺癌、雄激素依赖性瘤、良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤、雄激素性脱发、多毛症、多囊性卵巢综合征和痤疮；或
(iii)用于治疗与17β-HSD(优选17β-HSD 3型)相关的病症或疾病；或
(iv)用于治疗与不利的17β-HSD(优选17β-HSD 3型)水平相关的病症或疾病；或
(v)用于调节17β-HSD(优选17β-HSD 3型)活性；或
(vi)用于抑制17β-HSD(优选17β-HSD 3型)活性；
其中该化合物具有式I
Figure GPA00001139968100071
式I
其中
各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基、(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基；
其中n和p独立地选自0和1；
X是任选的基团，其选自：O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基，
R10选自H和烃基，
R11选自CR19R20和C＝O，其中R19和R20独立地选自H和烃基，
R12选自取代的5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子并任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
一些优点
本发明涉及与来自天然先导物17β-羟基类固醇脱氢酶3型酶(17β-HSD3)的性类固醇的生物合成有关的酶的新颖抑制化合物，涉及它们的盐、包含这些化合物的药物制剂、以及制备这些化合物的方法。此外，本发明涉及所述抑制剂的治疗用途，特别是它们用于治疗或预防雄激素依赖性疾病或障碍，例如需要抑制17β-HSD 3型酶和/或需要调节内源性睾丸酮浓度的疾病或障碍。该抑制剂的制药用途可减少雄激素例如睾丸酮和双氢睾丸酮的天然生成，从而有利地治疗通过雄激素活性来促进的发生或进展的那些疾病。由于经3型酶催化的反应所形成的雄激素是雌激素的前体，本发明还适用于通过雌激素活性来促进的发生或进展的那些疾病。
本发明化合物的另一优点在于它们可能是体内有效的17β-HSD抑制剂。
本发明的一些化合物就其可以口服有效方面而言亦是有利的。
发明的详细方面
如前面提及的，在一个方面本发明提供了上文定义的式I化合物。
如前面提及的，在一个方面本发明提供了一种药物组合物，其包含
(i)上文定义的式I化合物
(ii)任选地与药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂混合。
如前面提及的，在一个方面本发明提供了用于医药的上文定义的式I化合物。
如前面提及的，在一个方面本发明提供了上文定义的式I化合物，以用于治疗与17β-HSD相关的病症或疾病。
在一个方面本发明提供了上文定义的式I化合物，以用于治疗与不利的17β-HSD水平相关的病症或疾病。
在一个方面本发明提供了上文定义的式I化合物，以用于调节17β-HSD活性。
在一个方面本发明提供了上文定义的式I化合物，以用于抑制17β-HSD活性。
为易于参阅，本发明的这些和其它方面现在适当的小节标题中讨论。然而，各节项下的教导并非必定限于各个具体的小节。
优选的方面
如前面提及的，在一个方面本发明提供了一种化合物。
在一个方面本发明提供了式I化合物
式I
其中
各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基、(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基；
其中n和p独立地选自0和1；
X是任选的基团，其选自：O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基，
R10选自H和烃基，
R11选自CR19R20和C＝O，其中R19和R20独立地选自H和烃基，
R12选自取代的5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子并任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
本文所使用的术语“烃基”是指至少包含C和H的基团，并且可以任选包含一个或多个其它适合的取代基。此类取代基的实例可包括卤素、烷氧基、硝基、烷基、环状基团等。除了取代基可能是环状基团以外，取代基可以结合形成环状基团。如果烃基含有多于一个的C，那么这些碳不必相互连接。例如，至少两个碳可以通过适合的元素或基团连接。因此，该烃基可以含有杂原子。适合的杂原子对于本领域技术人员来说显而易见，例如包括硫、氮和氧。烃基的非限制性实例是酰基。
典型的烃基是烃基团。这里使用的术语“烃”是指烷基、烯基、炔基中的任何一种，该组可以是直链、支链或环状的，或者是指芳基基团。术语烃还包括任选被取代的那些基团。如果该烃是其上具有取代基的支链结构，那么该取代可以是在烃主链上或在支链上；或者，所述取代可以既在烃主链上，又在支链上。
在本发明的一些方面，一个或多个烃基独立地选自：任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、芳基、烷基芳基、烷基芳基烷基和烯基。
在本发明的一些方面，一个或多个烃基独立地选自：C1-C10烷基例如C1-C6烷基，以及C1-C3烷基。典型的烷基包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C7烷基和C8烷基。
在本发明的一些方面，一个或多个烃基独立地选自：芳基、烷基芳基、烷基芳基烷基、-(CH2)1-10-芳基、-(CH2)1-10-Ph、(CH2)1-10-Ph-C1-10烷基、-(CH2)1-5-Ph、(CH2)1-5-Ph-C1-5烷基、-(CH2)1-3-Ph、(CH2)1-3-Ph-C1-3烷基、-CH2-Ph和-CH2-Ph-C(CH3)3。该芳基可含有杂原子。因此该芳基或者一个或多个芳基可以是碳环，或者还可以是杂环。典型的杂原子包括O、N和S，特别是N。
在本发明的一些方面，一个或多个烃基独立地选自：-(CH2)1-10-环烷基、-(CH2)1-10-C3-10环烷基、-(CH2)1-7-C3-7环烷基、-(CH2)1-5-C3-5环烷基、-(CH2)1-3-C3-5环烷基和-CH2-C3环烷基。
在本发明的一些方面，一个或多个烃基独立地选自：烯基。典型的烯基包括C1-C10烯基、C1-C6烯基、C1-C3烯基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烯基。在优选的方面，该烯基含有1、2或3个C＝C键。在优选的方面，该烯基含有1个C＝C键。在一些优选的方面，至少一个C＝C键或者该仅有的C＝C键为该烯链的末端C，即该键在环系统的链的远端。
在本发明的一些方面，一个或多个烃基独立地选自：含氧烃基。
一个特别的烃基是含氧烃基。本文所使用的术语“含氧烃基”是指至少包含C、H和O的基团，并且可以任选包含一个或多个其它适合的取代基。此类取代基的实例包括卤素-、烷氧基-、硝基-、烷基、环状基团等。除了取代基可能是环状基团以外，取代基可以结合形成环状基团。如果含氧烃基含有有多于一个的C，那么这些碳不必相互连接。例如，至少两个碳可以通过适合的元素或基团连接。因此，该含氧烃基可以含有杂原子。适合的杂原子对于本领域技术人员来说显而易见，例如包括包括硫和氮。
在本发明的一个实施方案中，该含氧烃基是烃氧基(oxyhydrocarbongroup)。
这里，术语“烃氧基”是指烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基中的任何一个，所述烷氧基、烯氧基和炔氧基可以是直链、支链或环状的。术语烃氧基还包括任选被取代的那些基团。如果烃氧基是其上具有取代基的支链结构，那么该取代可以是在烃主链上或在支链上；或者，所述取代可以既在烃主链上，又在支链上。
通常，该含氧烃基具有式C1-6O(例如C1-3O)。
R 1 -R 9
如本文讨论的，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基；(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基。
在一个优选的方面，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H和
(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13，其中R13是卤素。
在一个优选的方面，R13是Cl或F。
在一个优选的方面，(b)是F、Cl、-OCF3、-OC HF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在一个优选的方面，(b)是F、Cl或OCF3。
在一个优选的方面，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自F、Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在一个优选的方面，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自F、Cl或OCF3。
R 1
在一个优选的方面，R1选自(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基；(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基。
在一个优选的方面，R1是H。
在高度优选的方面，R1是H或Cl。
R 2
R2选自(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基；(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基；
在优选的方面，R2是H。
R 3
在一个优选的方面，R3选自R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13，其中R13是卤素。
在一个优选的方面，R3选自R13和-OC(R13)3，其中R13是卤素。
在高度优选的方面，R3是Cl或OCF3。
R 4 -R 7
在一个优选的方面，R4是H。
在一个优选的方面，R5是H。
在一个优选的方面，R6是H。
在一个优选的方面，R7是H。
在一个高度优选的方面，各R4、R5、R6和R7是H。
R 8
在一个优选的方面，R8选自(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13，其中R13是卤素；
在一个高度优选的方面，R8H或F。
在一个高度优选的方面，R8是H。
在一个高度优选的方面，R8是F。
在一个高度优选的方面，R1是H或Cl，R3是Cl或OCF3，R8是H或F，以及R2、R4、R5、R6和R7各自是H。
X
如本文讨论的，X是任选的基团，其选自：O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基。
本领域技术人员理解，术语″任选基团″表示X可以代表一个键。
本领域技术人员理解，基团S(＝O)2NR16和C＝ONR17可以在环之间以任一方向连接
(R1-R5)Ph-(CH2)n-S(＝O)2-NR16-(CH2)p-Ph(R6-R9)
(R1-R5)Ph-(CH2)n-NR16-S(＝O)2-(CH2)p-Ph(R6-R9)
(R1-R5)Ph-(CH2)n-C(＝O)-NR17-(CH2)p-Ph(R6-R9)或
(R1-R5)Ph-(CH2)n-NR17-C(＝O)-(CH2)p-Ph(R6-R9)
在一个方面，X是存在的，并且相应地X选自O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基。
在一个高度优选的方面，X是O。
在一个高度优选的方面，X是O，n是0并且p是0。
R 16 、R 17 和R 18
如本文讨论的，R16、R17和R18独立地选自H和烃基。
在一个优选的方面，R16、R17和R18独立地选自H、烷基和酰基。
在一个优选的方面，R16、R17和R18独立地选自H、C1-C10烷基(例如C1-C6烷基，以及C1-C3烷基，包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C7烷基和C8烷基)和C1-C10酰基(例如C1-C6酰基基团，以及C1-C3酰基基团，包括C1酰基、C2酰基、C3酰基、C4酰基、C5酰基、C7酰基和C8酰基)。
在一个优选的方面，R16、R17和R18独立地选自H和Me。
n和p
n和p是1，提供X与苯环之间的亚甲基连接。
优选的n和/或p是0。
因此，在一个优选的方面，n是0。在一个优选的方面，p是0。在一个优选的方面，n是0并且p是0。
R 10
在一个优选的方面，R10选自H、烷基和酰基基团。
在一个优选的方面，R10选自H、-C(＝O)C1-C10烷基(例如-C(＝O)C1-C6烷基，以及-C(＝O)C1-C3烷基，包括-C(＝O)C1烷基、-C(＝O)C2烷基、-C(＝O)C3烷基、-C(＝O)C4烷基、-C(＝O)C5烷基、-C(＝O)C7烷基和-C(＝O)C8烷基)和C1-C10烷基(例如C1-C6烷基，以及C1-C3烷基，包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C7烷基和C8烷基)。
在一个优选的方面，R10选自H和C1-C10烷基(例如C1-C6烷基，以及C1-C3烷基，包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C7烷基和C8烷基)。
优选地，R10选自H、-C(＝O)C1-C6烷基和C1-6烷基
优选地，R10选自H和C1-6烷基
优选地，R10选自H和Me
在一个优选的方面，R10选自H、甲基(-CH3)和乙酰基(-CO-CH3)基团。
优选地，R10选自H和Me。优选地，R10是H。
如本文讨论的，本发明化合物可呈盐形式。NR10可呈盐形式，例如盐酸盐。
R 11
如本文讨论的，R11选自CR19R20和C＝O，其中R19和R20独立地选自H和烃基，
在一个优选的方面，R11是CR19R20，其中R19和R20独立地选自H和烃基。在一个优选的方面，R19和R20中的至少一个是烃基。
在一个优选的方面，R11是C＝O。
优选地，R19和R20独立地选自H、烷基、烯基和烷基芳基基团。在一个优选的方面，R19和R20中的至少一个独立地选自烷基、烯基和烷基芳基基团。
优选地，R19和R20独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烯基和C1-6烷基苯基基团。在一个优选的方面，R19和R20中的至少一个独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基和C1-6烷基苯基基团。
优选地，R19和R20独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。在一个优选的方面，R19和R20中的至少一个选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。优选地，R19和R20独立地选自H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。在一个优选的方面，R19和R20中的至少一个选自-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。
在一个优选的方面，R20是H并且R19选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。在一个优选的方面，R19和R20中的至少一个选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。在一个优选的方面，R20是H并且R19选自H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。在一个优选的方面，R19和R20中的至少一个选自-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。
在一个高度优选的方面，R20是H并且R19选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。在一个高度优选的方面，R20是H并且R19选自-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。
在一个高度优选的方面，R20是H并且R19选自-CH3和-CH2CH3。
在一个高度优选的方面，R20是H并且R19是-CH3。
在一个高度优选的方面，R20是H并且R19是-CH2CH3。
R 12
如本文讨论的，R12选自5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子并任选具有与其稠合的其它环。由″5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子″可理解为，其表示含碳和任选的N、S和O的环，并且其中成员的总数(碳和任选的N、S和O)为5或6。
在一个优选的方面，R12是取代的芳基环，该芳基环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
在一个优选的方面，R12是取代的碳环，该碳环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
在一个优选的方面，R12是取代的6员碳环，该碳环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
在一个优选的方面，R12是取代的苯环，该苯环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
在一个优选的方面，R12是取代的杂环，该杂环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
在一个优选的方面，所述杂环含有碳和氮。
在一个优选的方面，所述杂环含有碳和唯一一个氮。
在一个优选的方面，R12是取代的吡咯环，该吡咯环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
在一个优选的方面，R12是任选取代的吡咯烷酮，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。优选地，该吡咯烷酮是2-吡咯烷酮。优选地，该吡咯烷酮是未取代的。优选地，该吡咯烷酮是未取代的2-吡咯烷酮。
优选地，与R12的环稠合的该任选的其它环独立地选自5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子。优选地，与R12的环稠合的该任选的其它环是含有一个或多个氧原子的5元碳环。
在一个优选的方面，R12是下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100171
在一个优选的方面，R12是下式的取代基团：
其中----是与R11和所述取代基连接的点。
在一个优选的方面，R12是下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100181
其中----是与R11连接的点。
在一个优选的方面，R12是下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100182
在一个优选的方面，R12是下式的取代基团：
其中----是与R11连接的点。
在一个优选的方面，R12是下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100184
在一个优选的方面，R12是下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100191
其中----是与R11连接的点。
在一个优选的方面，R12是下式的取代基团：
其中----是与R11连接的点。
在一个优选的方面，R12是选自下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100193
其中----是与R11连接的点。
在一个优选的方面，R12是选自下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100201
其中----是与R11连接的点，并且其中
该一个或多个取代基选自酰胺基、烷基、烷氧基和卤素，
●优选地，该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基，并且其中R21和R22可以连接形成吡咯烷酮环
●优选地，该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基。
●优选地，该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基，且其中
R21和R22可以连接形成吡咯烷酮环，
●优选地，该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基，
●优选地，R21和R22独立地选自H、苯基和C1-10烷基，其中R21和R22可以连接形成吡咯烷酮环，或
●优选地，R21和R22独立地选自H、苯基和C1-10烷基，或
●优选地，R21和R22独立地选自H、甲基和苯基。
●优选地，该一个或多个取代基选自-NEt-CO-Me、2-吡咯烷酮、-NMe-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl
●优选地，该一个或多个取代基选自-NEt-CO-Me、-NMe-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl
●优选地，该一个或多个取代基选自-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl
优选地，该R12的环与其它环稠合，该稠合的环一起含有6个或更多个成员，优选6至10个成员。
在一个方面，该R12的环选自苯基、呋喃、嘧啶、吡啶和噻吩。在一个方面，该R12的环选自苯基、嘧啶、吡啶和噻吩。优选地，该R12的环是苯基。
在优选的方面，R12选自取代的5或6元碳环，其中该一个或多个取代基选自酰胺基、烷基、烷氧基和卤素。
在优选的方面，该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基，并且其中R21和R22可以连接形成吡咯烷酮环。在优选的方面，该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基
在优选的方面，该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基，并且其中R21和R22可以连接形成吡咯烷酮环。在优选的方面，该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基。
优选地，R21和R22独立地选自H、苯基和C1-10烷基，其中R21和R22可以连接形成吡咯烷酮环。优选地，R21和R22独立地选自H、苯基和C1-10烷基。
优选地，R21和R22独立地选自H、甲基和苯基。
优选地，该一个或多个取代基选自-NEt-CO-Me、2-吡咯烷酮、-NMe-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl。优选地，该一个或多个取代基选自-NEt-CO-Me、-NMe-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl。优选地，该一个或多个取代基选自-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl。
优选的方面
在优选的方面，本发明化合物是具有式II的化合物
Figure GPA00001139968100221
式II
在优选的方面，本发明化合物是具有式III的化合物
Figure GPA00001139968100222
式III
在优选的方面，本发明化合物是具有式IV的化合物
Figure GPA00001139968100223
式IV
在优选的方面，本发明化合物是具有式V的化合物
Figure GPA00001139968100231
式V
在优选的方面，本发明化合物是具有式IV的化合物
Figure GPA00001139968100232
式VI
在优选的方面，本发明化合物是具有式VII的化合物
Figure GPA00001139968100233
式VII
在优选的方面，本发明化合物是具有式VIII的化合物
式VIII
在优选的方面，本发明化合物是具有式VIII的化合物
Figure GPA00001139968100242
式VIII
其中R12是选自下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100243
其中----是与R11连接的点。
在优选的方面，本发明化合物是具有式VIIIa的化合物
式VIIIa
其中R12是选自下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100252
其中----是与R11连接的点。
在优选的方面，本发明化合物是具有式VIIIb的化合物
Figure GPA00001139968100253
式VIIIb
其中R8选自F和H(优选H)
其中R12是选自下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100261
其中----是与R11连接的点。
在优选的方面，本发明化合物是具有式VIIIb的化合物
Figure GPA00001139968100262
式VIIIb
其中R8选自F和H(优选H)
其中R10选自H、C＝O-C1-6烷基和C1-6烷基(优选C＝OMe、Me和H)
其中R11选自C＝O和CR19R20，其中R20是H并且R19选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。
其中R12是选自下式的取代基团：
Figure GPA00001139968100263
其中----是与R11连接的点，并且该一个或多个取代基选自-NEt-CO-Me、2-吡咯烷酮、-NMe-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl。优选地，该一个或多个取代基选自-NEt-CO-Me、-NMe-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl。
在高度优选的方面，所述化合物选自下列化合物
Figure GPA00001139968100271
Figure GPA00001139968100281
Figure GPA00001139968100291
Figure GPA00001139968100301
Figure GPA00001139968100311
其它方面
对于一些应用，优选地，所述化合物具有可逆作用。
对于一些应用，优选地，所述化合物具有不可逆作用。
本发明化合物可以是盐的形式。
本发明还涵盖了用于制备本发明化合物的新颖中间体。例如，本发明涵盖了用于化合物的新颖醇前体。本发明还包括了包括用于合成本发明化合物的前体的方法。
本发明化合物可以具有除了这里所示环体系的那些取代基以外的取代基。此外，这里的环体系以通式给出，并且应该照此来解释。给定环成员上没有任何具体显示的取代基，则表明该环成员可以被任何部分取代，其中H仅仅是一个例子。各个环体系可以含有一个或多个不饱和度，例如在某些方面，环体系的一个或多个环是芳族环。各个环体系可以是碳环或者可以含有一个或多个杂原子。
本发明化合物，尤其是本发明化合物的环体系可以含有除本文所示的那些取代基以外的取代基。举例而言，这些其它取代基可以是下列之中的一个或多个：一个或一个或多个卤代基团、一个或多个O基、一个或多个羟基、一个或多个氨基、一个或多个含硫基团、一个或多个烃基-例如含氧烃基。
在一般术语中，本发明化合物的环体系可含有各种非干扰(non-interfering)取代基。尤其是，该环体系可含有一个或多个羟基、烷基(尤其是低级(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和其它戊基异构体以及正己基和其它己基异构体)、烷氧基(尤其是低级(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、炔基(例如乙炔基)或卤素(例如氟取代基)。
羟基类固醇脱氢酶
17β羟基类固醇脱氢酶可以简称为“17β-HSD”。
在本发明的一些方面，17β-HSD优选是17β-HSD 3型。
羟基类固醇脱氢酶抑制作用
据信，与17β-HSD活性相关的某些疾病病症归因于4-雄烯-3，17-酮(A)到睾丸酮(T)的转化。在与17β-HSD活性相关的病症中，人们希望抑制17β-HSD活性特别是17β-HSD3活性。
这里，术语“抑制”包括减小和/戎消除和/或屏蔽和/一或防止17β-HSD的有害作用。
HSD抑制剂
根据本发明，本发明化合物能用作17β-HSD抑制剂。
这里，本文所使用的关于本发明化合物的术语“抑制剂”是指能够抑制17β-HSD活性(例如减小和/或消除和/或屏蔽和/或防止17β-HSD的有害作用)的化合物。17β-HSD抑制剂可以起拮抗剂作用。
化合物抑制17β羟基类固醇脱氢酶活性的能力可使用实施例部分提供的适宜的生物学分析法来评价。
应注意，本发明化合物除了抑制HSD活性的能力以外，可具有其它有益特性，或者具有两者之一。
治疗
在一个方面本发明提供了本文所述化合物在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或雌激素依赖性疾病的药物中的用途。
雄激素或雌激素依赖性疾病的类型包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤、痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生、和多囊卵巢综合征、乳癌、子宫内膜异位和平滑肌瘤。
在一个方面本发明提供了本文所述化合物在制备用于治疗选自下列的病症或疾病的医药中的用途：前列腺癌、雄激素依赖性瘤、良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤、雄激素性脱发(即，雄性或雌性患者的模型斑秃)、多毛症、多囊性卵巢综合征和痤疮。
在一个方面本发明提供了本文所述化合物在制备用于治疗与17β-HSD相关的病症或疾病的医药中的用途。
在一个方面本发明提供了本文所述化合物在制备用于治疗与不利的17β-HSD水平相关的病症或疾病的医药中的用途。
在一个方面本发明提供了本文所述化合物在制备用于调节17β-HSD活性的药物中的用途。
在一个方面本发明提供了本文所述化合物在制备用于抑制17β-HSD活性的药物中的用途。
优选的该17β-HSD是17β-HSD 3型。
本发明化合物可用作治疗剂-即用于治疗应用。
术语“治疗”包括治疗效果、缓解效果和预防效果。
该治疗可针对人类和动物，优选雄性动物或人类，例如雄性人类。药物组合物
在一个方面中，本发明提供药物组合物，它包含根据本发明的化合物和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂(包括它们的组合)。
该药物组合物可以在人和兽医中用于人或动物用途，通常包含药学上可接受的稀释剂、载体或赋型剂中的任何一种或多种。治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是众所周知的，例如描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaroedit.1985)中。可以根据预期给药途径和标准药学实践来选择药用载体、赋型剂或稀释剂。该药物组合物可以包含任何适合的粘结剂、润滑剂、混悬剂、包衣剂、增溶剂作为所述载体、赋型剂或稀释剂，或者除了所述载体、赋型剂或稀释剂以外包括任何适合的粘结剂、润滑剂、混悬剂、包衣剂、增溶剂。
该药物组合物中可以具有防腐剂、稳定剂、染料，甚至矫味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯类。还可以使用抗氧化剂和混悬剂。
根据不同的递送体系可以有不同的组成/配方要求。例如，可将本发明的药物组合物配制成使用微型泵递送，或通过粘膜途径递送，例如作为鼻喷雾剂或吸入用气溶胶或可摄入的溶液；或者胃肠外给药，该组合物配制为可注射形式，例如通过静脉内、肌内或皮下途径递送。或者，该配方可以设计为通过两种途径递送。
在该药物经粘膜途径通过胃肠粘膜递送的情况下，它应该在通过胃肠道递送期间保持稳定；例如，它应该耐受蛋白水解的降解，在酸性pH下稳定，耐受胆汁的清除剂(detergent)效应。
适当时，所述药物组合物按下列方式施用：吸入形式；栓剂或阴道栓的形式；以洗液、溶液、霜、软膏或扑粉的形式局部施用；使用皮肤贴片；以含有诸如淀粉或乳糖的赋型剂的片剂、或者在单独或与赋型剂混合于胶囊或微囊(ovules)内、或者以含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬液的形式口服；或者它们可以胃肠外注射，例如静脉内、肌内或皮下注射。对于胃肠外施用，该组合物可最好以无菌水溶液的形式使用，该无菌水溶液可以含有其它物质，例如足够的盐或单糖，以便使该溶液与血液等渗。对于口含或舌下施用，所述组合物可以片剂或锭剂的形式施用，能够以常规方式配制所述片剂或锭剂。
联合药物
本发明化合物可以与一种或多种其它活性剂(例如一种或多种其它药物活性剂)联合使用。
例如，本发明化合物可以与以下物质联合使用：其它17β-HSD抑制剂和成其它抑制剂(如芳香酶抑制剂(例如4-羟基雄甾烯二酮(4-OHA))和/或类固醇硫酸酯酶抑制剂例如EMATE和/或类固酮和/或Coumate 667-例如天然存在的sterneurosteroids硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)和硫酸孕烯醇酮(PS)和/或其它结构类似的有机化合物。
另外，或者作为替代方案，本发明化合物可以与生物反应调节剂联合使用。
术语生物反应调节剂(“BRM”)包括细胞因子、免疫调节剂、生长因子、造血调节因子、集落刺激因子、趋化因子、溶血因子和溶栓因子、细胞表面受体、配体、白细胞粘附分子、单克隆抗体、预防和治疗性疫苗、激素、细胞外基质组分、纤维粘连蛋白等。对于某些应用，优选的生物反应调节剂是细胞因子。细胞因子的实例包括：白介素(IL)-例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-19；肿瘤坏死因子(TNF)-例如TNF-α；干扰素α、β和γ；TGF-β。对于一些应用，细胞因子优选为肿瘤坏死因子(TNF)。对于一些应用，TNF可以是任何类型的TNF-例如TNF-α、TNF-β，包括它们的衍生物或混合物。更优选的细胞因子是TNF-α。关于TNF的教导可以在现有技术中找到-例如WO-A-98/08870和WO-A-98/13348。
另外，或者作为替代方案，本发明化合物可以与雄激素受体(AR)调节剂联合使用。
给药
一般地，主治医师决定最适合于个体对象的实际剂量，并且该剂量随着年龄、体重和具体患者的反应而变化。以下剂量是平均情形的示例。当然，可以有适用更高或更低剂量范围的个别情况。
本发明的组合物可以通过直接注射给药。组合物可以配制成胃肠外、粘膜、肌内、静脉内、皮下、眼内或透皮给药。根据需要，药物可以按0.01～30mg/kg体重，例如0.1～10mg/kg体重，更优选0.1～1mg/kg体重的剂量给药。
又例如，本发明的药物可以根据每二天或三天，或者每天1～4次，优选每天1次或2次的方案给药。用于任何具体患者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重程度和接受治疗的主体。
除了上述典型的递送方式以外，术语“给药”还包括通过诸如脂质介导的转染、脂质体、免疫脂质体、脂质转染(lipofectin)、阳离子表面两亲物(CFAs)以及它们的组合等技术递送。此类递送机制的途径包括但不限于粘膜、鼻、口、胃肠外、胃肠、局部或舌下途径。
术语“给药”包括但不限于粘膜途径递送，例如作为鼻喷雾剂或吸入气溶胶或作为可摄取溶液；胃肠外途径递送(通过可注射形式递送)，例如静脉内、肌内或皮下途径。
因此，就给药而言，本发明化合物可按任何适合的方式，采用常规药物配制技术和药用载体、佐剂、赋型剂、稀释剂等进行配制，并且通常用于胃肠外给药。近似有效剂量率可以是1～1000mg/天，例如10～900mg/天，或甚至100～800mg/天，取决于所讨论化合物的单独活性，以及患者的平均体重(70Kg)。优选和更有效的化合物的更常用剂量率是200～800mg/天，更优选200～500mg/天，最优选200～250mg/天。它们可以按单剂量方案、分剂量方案和/或多剂量方案持续给药数天。对于口服给药，它们可以配制为每单位剂量含有100～500mg化合物的片剂、胶囊、溶液或混悬剂。或者优选将化合物配制于适合的胃肠外给药用载体中，用于胃肠外给药，并且提供200～800mg，优选200～500mg，更优选200～250mg的单日剂量率。但此类有效日剂量根据活性成分的固有活性和患者体重而变化，此类变化属于主治医师的技术和判断范畴内。
细胞周期
本发明化合物可用于治疗细胞周期障碍的方法。
如“Molecular Cell Biology”3rd Ed.Lodish et al.p 177-181中所讨论的，不同的真核细胞能以非常不同的速率生长和分裂。例如酵母细胞能够每120分钟分裂一次，而海胆和昆虫的胚胎细胞中受精卵的第一次分裂仅需要1530分钟，因为一个大的原始细胞发生再分裂。然而，大多数生长的植物和动物细胞花费10-20小时来达到数目增倍，一些以慢得多的速率复制。成人的许多细胞，如神经细胞和横纹肌细胞根本不分裂；其它细胞，如有助于伤口愈合的成纤维细胞在需要时生长，但在其它时候处于静止。
还有，每一个分裂的真核细胞必须容易地将同样的遗传物质赋予两个子细胞。真核细胞中的DNA合成不会贯穿整个细胞分裂周期中发生，而是局限于细胞分裂之前的一部分周期。
用全部能够生长和分裂的哺乳动物细胞的培养物彻底分析了真核细胞DNA合成与细胞分裂之间的关系。发现与细菌相反，真核细胞仅花费其一部分时间用于DNA合成，并且在细胞分裂(有丝分裂)之前数小时完成DNA合成。因此，在DNA合成之后和细胞分裂之前出现了时间间隙；发现在分裂之后和下一轮DNA合成之前存在另一间隙。该分析得出了这样的结论，真核细胞周期由M(有丝分裂)期、G1期(第一间隙)、S(DNA合成)期、G2期(第二间隙)并返回M期组成。在有丝分裂之间的各期(G1、S和G2)统称为分裂间期。
组织中的许多非分裂细胞(例如所有静止成纤维细胞)在有丝分裂之后和刚好在DNA合成之前使该周期暂停；这种“静息”细胞据说已经从细胞周期中退出并处于G0状态。
通过使用荧光激活细胞分拣器(FACS)来测定它们的相对DNA含量，有可能在细胞处于细胞周期的三个分裂间期阶段之一时对其进行鉴定：处于G1(DNA合成之前)的细胞具有规定量为x的DNA；在S期间(DNA复制)，它具有x到2x的DNA；而在G2(或M)期，它具有2x的DNA。
动物细胞中有丝分裂和胞质分裂的阶段如下所示：
(a)分裂间期。分裂间期的G2阶段刚好在有丝分裂开始之前。染色体DNA在S期中已经复制并与蛋白质结合，但染色体仍然没有作为明显的结构看到。核仁是在光学显微镜下可见的唯一的核亚结构。在DNA复制之前的二倍体细胞中，每一类具有两种形态染色体，该细胞被称为2n。在DNA复制之后的G2期中，该细胞是4n。每一个染色体DNA具有四个拷贝。由于姐妹染色体还没有相互分离，所以它们被称为姐妹染色单体。
(b)早前期。每个中心粒与新形成的子中心粒一起开始向细胞的相反极移动；染色体可以作为长丝被看到。核膜开始解聚为小泡。
(c)中和晚前期。染色体凝聚已完成；每一个可见的染色体结构由在其着丝粒处结合在一起的两个染色单体组成。每一染色单体含有两个新复制的子DNA分子之一。微管纺锤体开始从紧邻中心粒的区域放射，向它们的两极移动靠近。一些纺锤丝从一个极到达另一个极；大多数达到染色单体并附着于着丝粒。
(d)中期。染色体向细胞的赤道移动，在那里它们排列于赤道面。姐妹染色单体仍然没有分离。
(e)后期。两个姐妹染色单体分离为独立的染色体。各自含有着丝粒，所述着丝粒通过纺锤丝连接至其移向的一极。因此，每一染色体的一个拷贝被赋予每一子细胞。同时，细胞延伸，而极对极纺锤体也延伸。当卵裂沟开始形成时，胞质分裂开始。
(f)末期。在子细胞核的周围形成新膜；染色体展开，变得不太清楚，核仁再次变得可见，并在每一子细胞核的周围形成核膜。胞质分裂几乎完成，当微管和其它纤维解聚时，纺锤体消失。在整个有丝分裂过程中，在每一极的“子”中心粒生长直至达到其全长。在末期，每一初始中心粒的复制完成，在下一个分裂间期中将产生新的子中心粒。
(g)分裂间期。胞质分裂一经完成，细胞进入细胞周期的G1期，围绕该周期再次进行。
应了解，细胞周期是极其重要的细胞过程。偏离正常的细胞周期能够导致许多内科疾病。增加和/或不受限制的细胞周期可以导致癌症。减少的细胞周期可以导致退行性病症。本发明化合物的使用可提供治疗这类障碍和病症的手段。
因此，本发明化合物可适用于治疗细胞周期障碍，如癌症，包括激素依赖型癌症和激素非依赖型癌症。
另外，本发明化合物可适于治疗癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肉瘤、黑色素瘤、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌等和其它实体肿瘤。
对于一些应用，细胞周期被抑制和/或阻止和/或阻滞，优选其中细胞周期被阻止和/或阻滞。在一个方面，可以在G2/M期抑制和/或阻止和/或阻滞细胞周期。在一个方面，细胞周期可以被不可逆地阻止和/或抑制和/或阻滞，优选其中细胞周期被不可逆地阻止和/或阻滞。
术语“不可逆地阻止和/或抑制和/或阻滞是指在应用本发明的化合物后，该化合物的效果，即阻止和/或抑制和/或阻滞细胞周期的效果，在该化合物除去时仍然可见。更具体地，术语“不可逆地阻止和/或抑制和/或阻滞”是指，当按照本文所述的细胞周期试验规程分析时，用感兴趣的化合物处理的细胞在规程I的阶段2之后的生长弱于对照细胞。该规程的细节在下文提供。
因此，本发明提供了具有以下作用的化合物：通过阻止和/或抑制和/或阻滞细胞周期而引起体外抑制雄激素受体阳性(AR+)和AR阴性(AR-)前列腺癌或睾丸癌细胞的生长；和/或引起完整动物(即，不切除卵巢)中的亚硝基甲脲(NMU)诱发的乳腺肿瘤退化，和/或阻止和/或抑制和/或阻滞癌细胞的细胞周期；和/或通过阻止和/或抑制和/或阻滞细胞周期而在体内起作用和/或起细胞周期激动剂(cell cycling agonist)的作用。
细胞周期试验
(规程2)
程序
阶段1
以105细胞/孔的密度将MCF-7乳腺癌细胞接种到多孔培养板中。使细胞附着并生长，直到大约30％融合，此时对它们进行如下处理：
对照-不处理
感兴趣的化合物(COI)20μM
使细胞在含有COI的生长培养基中生长6天，每3天更换培养基/COI。在该时期结束时，使用库尔特细胞计数器计数细胞数。
阶段2
在用COI处理细胞6天之后，以104细胞/孔的密度对细胞再接种。不增加进一步的处理。在生长培养基的存在下，使细胞继续生长另外6天。在该时期结束之后，再次计数细胞数。
癌症
如上所述，本发明的化合物可用于治疗细胞周期障碍。一种特定的细胞周期障碍是癌症。
癌症一直是大多数西方国家的主要死亡原因。迄今开发的癌症疗法包括阻断激素的作用或合成以抑制激素依赖型肿瘤的生长。然而，目前使用攻击性较强的化疗来治疗激素非依赖型肿瘤。
因此，开发用于抗癌治疗激素依赖型肿瘤和/或激素非依赖型肿瘤，且不产生与化疗有关的一些或全部副作用的药物，代表了主要的治疗进展。
我们相信，本发明的化合物提供了用于治疗癌症(尤其前列腺癌)的手段。
另外，或者作为备选，本发明的化合物可用于阻断包括白血病和实体肿瘤(例如乳腺、子宫内膜、前列腺、卵巢和胰腺肿瘤)在内的癌症的生长。
其它治疗
如前面提及的，在一个方面本发明提供了本文所述化合物在制备用于治疗与17β-HSD相关的病症或疾病的医药中的用途。
还应理解，本发明的化合物/组合物可以具有其它重要医学意义。
例如，本发明的化合物或组合物可用于治疗WO-A-99/52890中所列举的疾病，即：
另外，或者作为备选，本发明的化合物或组合物可用于治疗WO-A-98/05635中所列举的障碍。为了方便参考，现提供该列表的一部分：糖尿病包括II型糖尿病、肥胖症、癌症、炎症或炎性疾病、皮肤病、发烧、心血管活动、出血、凝血和急性期反应、恶病质、厌食、急性传染、HIV感染、休克状态、移植物抗宿主反应、自身免疫病、再灌注损伤、脑膜炎、偏头痛和阿斯匹林依赖性抗血栓形成；肿瘤生长、侵袭和扩散、血管生成、转移、恶性腹水和恶性胸膜腔积液；脑局部缺血、缺血性心脏病、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘、多发性脑硬化症、神经变性、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、中风、血管炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；牙周炎、齿龈炎；银屑病、特异性皮炎、慢性溃疡、大疱性表皮松解；角膜溃疡形成、视网膜病和手术伤口愈合；鼻炎、变应性结膜炎、湿疹、过敏症；再狭窄、充血性心力衰竭、子宫内膜异位症、动脉粥样硬化或内硬化(endosclerosis)。
另外，或者作为备选，本发明的化合物或组合物可用于治疗WO-A-98/07859中所列举的病症。为了方便参考，现提供该列表的一部分：细胞因子和细胞增殖/分化活性；免疫抑制剂或免疫刺激剂活性(例如用于治疗免疫缺陷，包括人免疫缺陷病毒感染；调节淋巴细胞生长；治疗癌症和多种自身免疫病，以及防止移植排斥或诱导肿瘤免疫性)；调节造血，例如治疗脊髓或淋巴疾病；促进骨、软骨、腱、韧带和神经组织的生长，例如用于治愈伤口、治疗烧伤、溃疡和牙周病以及神经变性；抑制或活化促卵泡激素(调节生育力)；趋化/化学趋向活性(例如为使特异性细胞类型移动到损伤或感染部位)；止血和血栓溶解活性(例如用于治疗血友病和中风)；抗炎活性(用于治疗例如脓毒性休克或克罗恩氏病)；用作抗微生物剂；例如新陈代谢或行为的调节剂；用作镇痛药；治疗特定营养缺乏病；在人医或兽医学中用于治疗例如银屑病。
另外，或者作为备选，本发明的组合物可用于治疗WO-A-98/09985中所列举的病症。为了方便参考，现提供该列表的一部分：巨噬细胞抑制和/或T细胞抑制活性和由此的抗炎活性；抗免疫活性，即对细胞和/或体液免疫应答(包括与炎症无关的应答)的抑制效应；抑制巨噬细胞和T细胞粘附于细胞外基质组分和纤维粘连蛋白的能力，以及增量调节fas受体在T细胞中的表达；抑制不想要的免疫反应和包括关节炎在内的炎症，包括类风湿性关节炎，与过敏症有关的炎症，过敏反应，哮喘，系统性红斑狼疮，胶原病和其它自身免疫病，与动脉粥样硬化有关的炎症，动脉硬化，动脉粥样硬化性心脏病，再灌注损伤，心跳停止，心肌梗塞，血管炎症性疾病，呼吸困难综合征或其它心肺疾病，与系消化性溃疡有关的炎症，溃疡性结肠炎和其它胃肠道疾病，肝纤维化，肝硬化或其它肝病，甲状腺炎或其它腺体疾病，肾小球肾炎或其它肾脏和泌尿科疾病，耳炎或其它耳鼻喉科疾病，皮炎或其它皮肤疾病，牙周病或其它牙科疾病，睾丸炎或副睾-睾丸炎，不育证，睾丸外伤(orchidal trauma)或其它免疫相关性睾丸疾病，胎盘功能紊乱，胎盘功能不全，习惯性流产，子痫，先兆子痫和其它免疫和/或炎症性相关性妇科疾病，后葡萄膜炎，中间葡萄膜炎，前葡萄膜炎，结膜炎，脉络膜视网膜炎，葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)，视神经炎，眼内炎症(例如视网膜炎或黄斑囊样水肿)，交感性眼炎，巩膜炎，色素性视网膜炎，退行性眼底病(degenerativefondus disease)的免疫和炎症性成分，眼外伤的炎症性成分，由感染引起的眼炎，增殖性玻璃体视网膜病变，急性缺血性视神经病，过大的伤疤(例如在青光眼滤过手术后)，对眼植入物的免疫和/或炎症反应以及其它免疫和炎症相关性眼科疾病，与自身免疫疾病或病症或障碍有关的炎症(其中在中枢神经系统(CNS)或任何其它器官中，免疫和/或炎症抑制是有益的)，帕金森氏病，由治疗帕金森氏病所产生的并发症和/或副作用，爱滋病相关的痴呆合并症，HIV-相关性脑病，视神经脊髓炎(Devic′sdisease)，薛登汉氏舞蹈病(Sydenham chorea)，阿尔茨海默氏病和其它退行性疾病，CNS病症或障碍，斯托克斯病(stokes)的炎症性成分，脊髓灰质炎后综合症，精神障碍的免疫和炎症性成分，脊髓炎，脑炎，亚急性硬化性全脑炎，脑脊髓炎，急性神经病，亚急性神经病，慢性神经病，格林-巴利综合症，薛登汉氏舞蹈症(Sydenham chora)，重症肌无力，假性脑瘤，唐氏综合症，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化，CNS压迫或CNS外伤或CNS感染的炎症性部分，肌萎缩和营养不良的炎症性部分，以及中枢和周围神经系统的免疫和炎症相关性疾病、病症或障碍，外伤后炎症，脓毒性休克，传染病，手术的炎症并发症或副作用，骨髓移植或其它移植并发症和/或副作用，基因治疗的炎症和/或免疫并发症和副作用，例如，由于感染病毒载体，或者与AIDS有关的炎症，用于压低或抑制体液和/或细胞免疫应答，用于通过减少单核细胞或淋巴细胞的量而治疗或改善单核细胞或白细胞增殖性疾病，例如白血病，在移植天然或人工细胞、组织和器官(如角膜、骨髓、器官、晶状体、起搏器)、天然或人造皮肤组织的情况下用于预防和/或治疗移植排斥。
总结
总之，本发明提供了用作羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物及其药物组合物。
本发明现将在以下实施例中作更进一步的详细描述。
实施例
本发明现将仅通过实施例的方式进行描述。
合成路线
合成了以下化合物。
Figure GPA00001139968100441
Figure GPA00001139968100451
Figure GPA00001139968100461
Figure GPA00001139968100471
Figure GPA00001139968100481
Figure GPA00001139968100491
一般操作法s
还原取代的2-硝基苯甲醛的一般操作法。
Figure GPA00001139968100492
使需要的取代的2-硝基苯甲醛在EtOH中的溶液(5ml/mmol)冷却至0℃，再向其中加入NaBH4(1.5当量)，再使所得溶液在室温下搅拌2h。在真空下除去EtOH，再加入饱和NH4Cl溶液，然后将该混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)。然后使其在真空下蒸发，得到需要的取代的2-硝基苯甲醇。
还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法。
Figure GPA00001139968100493
向铁(5.5当量)和氯化铵(0.7当量)在10∶1的EtOH∶H2O混合物中的回流混合物中加入取代的2-硝基苯甲醇(1当量)。将该反应混合物在回流下搅拌1至4小时，接着TLC，然后使其冷却至室温，再在真空下除去溶剂。使该残余物重新溶解于DCM，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中蒸发，得到需要的2-氨基苯甲醇。
酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法。
向取代的2-氨基苯甲醇和TEA(3当量)在DCM(10ml/1mmol)中的溶液中在0℃下加入乙酰氯(6当量)。使所得溶液温热至室温，再搅拌18h。然后加入NaHCO3，再将该粗制混合物反复用DCM(含有微量的MeOH)萃取。然后将有机层用1M HCl洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空中蒸发。使所得固体重新溶解于MeOH(40ml/1mmol)，再向其中加入NaOH(3当量)，然后使反应物在室温下搅拌2h。在真空下蒸发溶剂，再加入H2O，使该粗制混合物反复用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中蒸发，得到需要的2-乙酰氨基苯甲醇。
醇的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法。
Figure GPA00001139968100502
向2-乙酰胺醇在DCM(50ml/1mmol)中的溶液中加入Dess-MarinPeriodinane(1.5当量)，将所得溶液在室温下搅拌10min。然后加入在NaHCO3中的硫代硫酸钠(4.5当量)，再将该混合物反复用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空中蒸发。将该粗产物使用快速色谱法纯化，得到需要的醛。
用取代的2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法。
Figure GPA00001139968100511
向二苯基醚苯胺(1.5当量)和醛(1当量)在DCE(2ml/1mmol)中的溶液中加入乙酸(3当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.5当量)。使所得反应混合物在室温下搅拌2-18h。然后加入NaHCO3，再反复用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空中蒸发。将该粗产物使用快速色谱法纯化，得到需要的化合物。
合成操作法
合成2-氨基-苯甲醛，C7H7NO，MW 121.14
Figure GPA00001139968100512
使用还原2-硝基苯甲醇的一般操作法，分离出该需要的化合物为黄色油，794mg，99％产率。
R.f.0.35(DCM)，
LCMS：tr＝3.04min(50％至95％MeOH/水，0.5ml/min至1.0ml/min，历经5min)，m/z M+H 122.15，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ6.12(2H，s，NH2)，6.63(1H，d，J＝8.4HZ，ArH)，6.70-6.76(1H，m，ArH)，7.26-7.32(1H，m，ArH)，7.46(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz，ArH)，9.85(1H，s，CHO)。
合成N-(2-甲酰基-苯基)-乙酰胺，C9H9NO2，MW 163.17，
Figure GPA00001139968100521
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法，获得该标题化合物为黄色固体，190mg，71％产率。
R.f.0.68(DCM)，
m.p.54-57℃，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.24(3H，s，CH3)，7.21(1H，td，J＝1.2，7.7Hz，ArH)，7.56-7.63(1H，m，ArH)，7.65(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz，ArH)，8.72(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.90(1H，s，CHO)，11.12(1H，s，NH)。
合成N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺，C21H19ClN2O2，MW 366.84，
Figure GPA00001139968100522
向2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(0.128g，0.58mmol)和N-(2-甲酰基-苯基)-乙酰胺(0.19g，1.16mmol)在DCE(2.6ml)中的溶液中加入乙酸(0.25ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.31g，1.45mmol)。使所得反应混合物在CEM微波中在140℃下加热10分钟。然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空中蒸发。将该粗混合物使用快速色谱法纯化(0-100％DCM/己烷)，得到标题化合物为白色固体，80mg，38％产率。
R.f.0.33(DCM)，
m.p.194-196℃，
LCMS：tr＝1.36min(95％MeOH/H2O)，m/z M-H 365.4，
HPLC：tr＝5.1min(90％ACN/H2O，0.5ml/min)，98％，
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ2.02(3H，s，CH3)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz，CH2)，5.95(1H，s，NH)，6.46(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.55(1H，td，J＝0.8，7.6Hz，ArH)，6.84(1H，dd，J＝1.6，8.0，ArH)，6.89-6.95(3H，m，ArH)，7.07-7.11(1H，m，ArH)，7.16-7.22(2H，m，ArH)，7.35-7.41(3H，m，ArH)，9.47(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(DMSO，101MHz)：23.2(CH3)，42.6(CH2)，111.7，116.0，118.3，120.2，125.2，125.3，125.6(ArCH)，126.0(ArC)，126.7，126.9，129.6(ArCH)，133.5，135.8，140.5，141.6，156.7(ArC)，168.5(CO)。
HRMS：下式计算值C21H19ClN2O2(M+H)+367.1208，实测值(M+H)+367.1204。
下式分析计算值C21H19ClN2O2：C 68.76，H 5.22，N 7.64％。实测值：C 69.0，H 5.28，N 7.52％。
合成N-(2-([2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺，C22H19F3N2O3，MW 416.39，
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为白色固体，155mg，55％产率。
R.f.0.4(1∶1，EtOAc∶己烷)，
m.p.98-100℃，
LCMS：tr＝1.07min(95％MeOH/H2O)，m/z M-H 415.09，
HPLC：tr＝2.22min(90％ACN/H2O)，99％，
1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ1.94(3H，s，CH3)，4.3(3H，s，CH2和NH)，6.79-6.96(5H，m，ArH)，7.06-7.17(3H，m，ArH)，7.25-7.34(3H，m，ArH)，8.01(1H，d，J＝8.15，ArH)，8.54(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ24.5(CH3)，47.8(CH2)，113.8，118.1，119.6，119.7(ArCH)，122.5(ArC)，122.8，124.6，125.7(ArCH)，127.6(ArC)，128.9，129.6(ArCH)，137.5，139.9，143.9，144.4(ArC)，155.9(OCF3)，168.5(CO)。
19F NMR(CDCl3，376MHz)：δ-58.29(OCF3)，
HRMS：下式计算值C22H19F3N2O3(M+Na)+439.1240，实测值(M+Na)+439.1240。
下式分析计算值C22H19F3N2O3：C 63.46，H 4.60N 6.73％。实测值：C 63.5，H 4.62，N 7.0％。
合成N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-5’-氟-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺，C21H18ClFN2O2，MW 384.83，
Figure GPA00001139968100541
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为白色固体，68mg，27％产率。
R.f.0.4(1∶1，EtOAc∶己烷)，
m.p.178-180℃，
LCMS：tr＝0.98min(95％MeOH/H2O)，m/z M-H 383.28，
HPLC：tr＝2.87min(90％ACN/H2O)，99％，
1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ2.03(3H，s，CH3)，4.23(2H，d，J＝5.0Hz，CH2)，4.42(1H，t，J＝4.9Hz，NH)，6.41-6.58(2H，m，ArH)，6.80-6.88(3H，m，ArH)，7.10(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.22-7.32(4H，m，ArH)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz，ArH)，8.19(1H，br.s，NHCO)，
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ24.3(CH3)，46.8(CH2)，100.7(d，J＝28.1Hz，ArH)，104.6(d，J＝23.7Hz，ArCH)，118.0(ArCH)，120.8(d，J＝10.0Hz，ArCH)，123.6(ArCH)，128.1(d，J＝11.8Hz，ArC)，128.9，129.4，129.9(ArCH)，136.9，139.2(ArC)，141.3(d，J＝10.6Hz，ArC)，156.3，158.8，162.3(ArC)，168.7(CO)。
19F NMR(CDCl3，376MHz)：δ-115.43-115.57(m，ArF)，
HRMS：下式计算值C21H18ClFN2O2(M+H)+383.0968，实测值(M+H)+383.0965。
合成6-氨基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛，C8H7NO3，MW 165.15，
Figure GPA00001139968100551
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，获得需要的化合物为棕色固体，360mg，85％产率。
R.f.0.67(DCM)，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ5.90(2H，s，CH2)，6.11(1H，s，ArH)，6.29(2H，br.s，NH)，6.79(1H，s，ArH)，9.57(1H，s，CHO)。
合成N-(6-甲酰基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酰胺，C10H9NO4，MW 207.18，
Figure GPA00001139968100552
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法，获得该标题化合物为暗黄色固体，180mg，78％产率。
R.f.0.35(DCM)，
m.p.133-137℃，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.21(3H，s，CH3)，6.05(2H，s，CH2)，6.98(1H，s，ArH)，8.34(1H，s，ArH)，9.65(1H，s，CHO)，11.46(1H，s，NH)。
合成N-(6-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酰胺，C22H19ClN2O4，MW 410.85，
Figure GPA00001139968100561
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为淡奶油色固体，540mg，29％产率。
R.f.0.75(DCM)，
m.p.154-156℃，
LCMS：tr＝1.3min(95％MeOH/水)，m/z M-H 409.45，
HPLC：tr＝4.7min(90％ACN/H2O)，98％，
1H NMR(CDCl3，400MHz，)：δ1.95(3H，s，CH3)，4.18(2H，s，NHCH 2)，4.23(1H，s，NH)，5.93(2H，s，CH2O)，6.74(1H，s，ArH)，6.77-6.81(1H m，ArH)，6.86-6.89(3H，m，ArH)，7.10(1H，dt，J＝4.0，8.8Hz，ArH)，7.24-7.27(2H，m，ArH)，7.44(1H，s，ArH)，8.23(1H，s，ArH)，
13C NMR(CDCl3，101MHz)：δ24.2(CH3)，47.2(CH2NH)，101.4(CH2O)，105.3，109.1，113.4，118.5，119.2，119.4(ArCH)，121.7(ArC)，125.4(ArCH)，128.0(ArC)，129.8(ArCH)，131.1，139.6，143.7，144.7，147.4，155.9(ArC)，168.3(CO)。
HRMS：下式计算值C22H19ClN2O4(M+H)+409.0961，实测值(M+H)+409.0957。
合成(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇，C9H13NO3，MW 183.20，
Figure GPA00001139968100571
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，获得需要的化合物为棕色油，764mg，93％产率。
R.f.0.17(EtOAc)，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ3.30(2H，br.s，NH2)，3.78(3H，s，OCH3)，3.81(3H，s，OCH3)，4.58(2H，s，CH2)，6.29(1H，s，ArH)，6.63(1H，s，ArH)。
合成N-(2-羟甲基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，C11H15NO4，MW22524，
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法，获得该标题化合物为黄色、蜡状固体，277mg，59％产率。
R.f.0.48(EtOAc)，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.14(3H，s，CH3)，2.85，(1H，br.s，OH)，3.82(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OCH3)，4.56(2H，s，CH2)，6.69(1H，s，ArH)，7.46(1H，s，ArH)。
合成N-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，C11H13NO4，MW22323，
使用醇类的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法，获得该标题化合物为棕色固体，137mg，50％产率。
R.f.0.22(EtOAc)，
m.p.138-140℃，
1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ2.23(3H，s，CH3)，3.90(3H，s，OCH3)，3.98(3H，s，OCH3)，7.02(1H，s，ArH)，8.46(1H，s，ArH)，9.74(1H，s，CHO)，11.32(1H，br.s，NH)。
合成N-(2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，C23H23ClN2O4，MW 426.89，
Figure GPA00001139968100581
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，使所得反应混合物在室温下搅拌2h，然后使其在140℃下经微波加热5min。然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空中蒸发。将该粗混合物使用快速色谱法纯化(100％EtOAc)，得到标题化合物为奶油色固体，20mg，11％产率。
R.f.0.44(EtOAc)，
m.p.117-118℃，
LCMS：tr＝0.97min(95％MeOH/水)，m/z M-H 425.16，
HPLC：tr＝1.99min(90％ACN/H2O)，98％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.94(3H，s，CH3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，4.22(3H，br.s，CH2和NH)，6.74-6.90(6H，m，ArH)，7.06-7.12(1H，m，ArH)，7.21-7.26(2H，m，ArH)，7.57(1H，s，ArH)，8.26(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ24.4(CH3)，47.2(CH2)，56.11，56.27(OCH3)，107.4，112.5，113.6，118.5，119.3，119.6(ArCH)，120.2(ArC)，125.6(ArCH)，128.1(ArC)，129.9，(ArCH)，130.6，139.9，143.7，148.7，156.0(ArC)，168.5(CO)。
HRMS：下式计算值C23H23ClN2O4(M+Na)+449.1230，实测值(M+Na)+449.1239。
合成N-(2-([2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，C23H22Cl2N2O4，MW 461.34，
Figure GPA00001139968100591
使2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯胺盐酸盐(135mg，0.47mmol)溶解于DCM(10ml)，再向其中加入K2CO3(128mg，0.94mmol)，然后使反应在室温下搅拌30min。将H2O加至该反应中，再将该混合物用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空中蒸发。使所得游离胺溶解于DCE(2ml)，再向其中加入N-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(69mg，0.31mmol)、乙酸(0.12ml)和然后将三乙酰氧基硼氢化钠(164mg，0.8mmol)。使所得反应混合物在室温下搅拌2h。然后加入NaHCO3，再反复用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥。将该粗混合物使用快速色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物为灰白色固体，55mg，38％产率。
R.f.0.58(EtOAc)，
m.p.128-131℃，
LCMS：tr＝1.1min(95％MeOH/水)，m/z M-H 459.24，
HPLC：tr＝2.2min(90％ACN/H2O)，96％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.98(3H，s，CH3)，3.83(3H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH3)，4.26(2H，s，CH2)，4.34(1H，br.s，NH)，6.75-6.77(3H，m，ArH)，6.83-6.91(2H，m，ArH)，7.02-7.11(1H，m，ArH)，7.15(1H，dd，J＝1.7，8.7Hz，ArH)，7.61(1H，s，ArH)，8.31(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：δ24.5(CH3)，47.2(CH2)，56.1，56.3(OCH3)，104.0(ArC)，107.4，112.5，113.6，118.0，119.1，120.0，125.4(ArCH)，125.5，125.8(ArC)，128.1(ArCH)，129.0(ArC)，130.6(ArCH)，139.1，143.7，146.0，148.7，151.5(ArC)，168.5(CO)。
HRMS：下式计算值C23H22Cl2N2O4(M+H)+461.1029，实测值(M+H)+461.1028。
合成(1-硝基-萘-2-基)-甲醇，C11H9NO3，MW 203.19，
Figure GPA00001139968100601
使用还原取代的2-硝基苯甲醛的一般操作法，获得需要的产物为暗黄色固体，1g，＞99％产率。
R.f.0.59(EtOAc)，
m.p 78-80℃，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.32(1H，br.s，OH)，4.82(2H，s，CH2)，7.48-7.65(3H，m，ArH)，7.81-7.90(2H，m，ArH)，7.99(1H，d，J＝8.4，ArH)。
合成(1-氨基-萘-2-基)-甲醇，C11H11NO，MW 173.21，
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，获得需要的产物，730mg，86％产率。
R.f.0.62(EtOAc)，
LCMS：tr＝1.3min(80％MeOH/水)，m/z M-H 171.88，
HPLC：tr＝2.19min(70％ACN/水)，87％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ4.85(2H，s，CH2)，7.21-7.25(2H，m，ArCH)，7.41-7.47(2H，m，ArH)，7.74-7.85(2H，m，ArH)。
合成N-(2-羟甲基-萘-1-基)-乙酰胺，C13H13NO2，MW 215.25，
Figure GPA00001139968100611
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法，获得需要的产物为黄色固体，377mg，82％产率。
R.f.0.58(EtOAc)，
m.p.105-108℃，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.32(3H，s，CH3)，3.29(1H，br.s，OH)，4.63(2H，s，CH2)，7.40-7.44(3H，m，ArH)，7.77-7.80(3H，m，ArH)。
合成N-(2-甲酰基-萘-1-基)-乙酰胺，C13H11NO2，MW 213.23，
Figure GPA00001139968100612
使用醇类的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法，获得需要的产物，59mg，77％产率。
R.f.0.45(EtOAc)，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.28(3H，s，CH3)，7.55-7.92(5H，m，ArH)，7.99-8.03(1H，m，ArH)，9.31(1H，br.s，NH)，10.18(1H，s，CHO)。
合成N-(2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-萘-1-基)-乙酰胺，C25H21ClN2O2，MW 416.90，
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出需要的化合物，28mg，24％产率。
R.f.0.38(EtOAc)，
m.p.153-155℃，
LCMS：tr＝1.14min(95％MeOH/水)，m/z M-H 415.34，
HPLC：tr＝2.26min(90％ACN/水)，96％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.28(3H，s，CH3)，4.42(2H，s，CH2)，4.53(1H，br.s，NH)，6.63-6.73(2H，m，ArH)，6.83-6.91(3H，m，ArH)，6.97-7.03(1H，m，ArH)，7.21-7.24(2H，m，ArH)，7.42-7.51(4H，m，ArH)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.80-7.85(2H，m，ArH和NHCO)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：23.5(CH3)，45.4(CH2)，112.4，117.7，118.5，119.6，122.6，125.5，126.0，126.1(ArCH)，127.8(ArC)，128.2，128.4，129.8(ArCH)，130.5，130.6，133.4，133.7，140.2，142.9，156.5(ArC)，169.4(CO)。
HRMS：下式计算值C25H21ClN2O2(M+H)+439.1184，实测值(M+H)+439.1190。
合成(2-氨基-5-甲基-苯基)-甲醇，C8H11NO，MW 137.18，
Figure GPA00001139968100622
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，获得需要的化合物为棕色固体，162mg，79％产率。
R.f.0.45(EtOAc)，
m.p.118-121℃，
LCMS：tr＝0.93min(95％MeOH/水)，m/z M+H 137.80，
HPLC：tr＝1.53min(90％ACN/H2O)，96％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.22(3H，s，CH3)，4.02(2H，br.s，NH)，4.64(2H，s，CH2)，6.62(1H，d，J＝9.3Hz，ArH)，6.89-6.95(2H，m，ArH)，7.25(1H，s，OH)。
合成N-(2-羟甲基-4-甲基-苯基)-乙酰胺，C10H13NO2，MW 179.22，
Figure GPA00001139968100631
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法，获得该标题化合物为奶油色固体，180mg，79％产率。
R.f.0.35(EtOAc)，
m.p.134-136℃，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.17(3H，s，CH3)，2.29(3H，s，CH3)，4.63(2H，d，J＝4.9Hz，CH2)，7.02(1H，s，ArH)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，8.28(1H，s，NH)。
合成N-(2-甲酰基-4-甲基-苯基)-乙酰胺，C10H11NO2，MW 177.20，
Figure GPA00001139968100632
使用醇类的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法，获得该标题化合物为红色油，44mg，25％产率。
R.f.0.8(10％MeOH/DCM)，
1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ2.21(3H，s，CH3)，2.36(3H，s，CH3)，7.37-7.41(2H，m，ArH)，8.55-8.61(1H，m，ArH)，9.84(1H，s，CHO)，10.98(1H，br.s，NH)。
合成N-(2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-4-甲基-苯基)-乙酰胺，C22H21ClN2O2，MW 380.87，
Figure GPA00001139968100641
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为淡奶油色固体，37mg，47％产率。
R.f.0.35(EtOAc)，
m.p.138-140℃，
LCMS：tr＝1.21min(95％MeOH/水)，m/z M+H 381.20，
HPLC：tr＝2.38min(90％ACN/H2O)，96％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.97(3H，s，CH3)，2.29(3H，s，CH3)，4.25(3H，s，CH2和NH)，6.76-6.93(5H，m，ArCH)，7.07-7.13(3H，m，ArH)，7.22-7.27(2H，m，ArH)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，8.35(1H，br.s，NH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ20.9，24.5(CH3)，47.5(CH2)，113.6，118.6，119.3，119.6，123.1，125.5(ArCH)，128.0，128.1(ArC)，129.3，129.9，130.2(ArCH)，134.4，134.7，139.9，143.8，156.0(ArC)，168.5(CO)。
HRMS：下式计算值C22H21ClN2O2(M+H)+381.1364，实测值(M+H)+381.1365。
合成N-(4-氯-2-羟甲基-苯基)-乙酰胺，C9H10ClNO2，MW 199.63，
Figure GPA00001139968100642
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法，获得该标题化合物为奶油色蜡状固体，1.12g，89％产率。
R.f.0.35(EtOAc)，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.46(2H，s，NH和OH)，2.19(3H，s，CH3)，4.60(2H，s，CH2)，7.14-7.26(2H，m，ArH)，7.94-7.98(1H，m，ArH)。
合成N-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-乙酰胺，C9H8ClNO2，MW 197.62，
Figure GPA00001139968100651
使用醇类的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法，获得该标题化合物为红色固体，383mg，70％产率。
R.f.0.72(10％MeOH/EtOAc)，
m.p.152-154℃，
1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ2.24(3H，s，CH3)，7.55(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz，ArH)，7.61(1H，dd，J＝2.5Hz，ArH)，8.71(1H，d，J＝9.2Hz，ArH)，9.84(1H，s，CHO)，11.00(1H，br.s，NH)。
合成N-(4-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺，C21H18Cl2N2O2，MW 401.29，
Figure GPA00001139968100652
使用以取代的2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为淡棕色蜡状固体，68mg，26％产率。
R.f.0.43(1∶1，EtOAc∶己烷)，
LCMS：tr＝1.21min(95％MeOH/水)，m/z M-H 399.15，401.1，
HPLC：tr＝2.62min(90％ACN/H2O)，97％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.95(3H，s，CH3)，4.22(3H，s，NH和CH2)，6.79-6.91(5H，m，ArH)，7.07-7.13(1H，m，ArH)，7.24-7.28(4H，m，ArH)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.56(1H，br.s，NHCO)，
13C NMR(CDCl3，101MHz)：δ24.5(CH3)，47.5(CH2)，113.8，118.7，119.5，119.9，124.1，125.5，128.7，129.3(ArCH)，129.5(ArC)，129.9(ArCH)，136.0，139.4，144.1，155.9，168.5，200.5(ArC)，205.1(CO)。
HRMS：下式计算值C21H18Cl2N2O2(M+H)+401.0818，实测值(M+H)+401.0803。
合成N-(4-氯-2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺，C21H17Cl3N2O2，MW 435.73，
Figure GPA00001139968100661
使2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯胺盐酸盐(350mg，1.22mmol)溶解于DCM(10ml)，再向其中加入K2CO3(335mg，2.44mmol)，然后使反应在室温下搅拌30min。然后加入H2O，再将该混合物用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥。使所得胺溶解于DCE(2ml)，再向其中加入N-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-乙酰胺(160mg，0.81mmol)、乙酸(0.15ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g，2.02mmol)。使所得反应混合物在室温下搅拌2h。然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥。将该粗混合物使用快速色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物为奶油色固体，210mg，60％产率。
R.f.0.38(EtOAc)，
m.p.135-137℃，
LCMS：tr＝1.3min(95％MeOH/水)，m/z M-H 433.1，435.1，
HPLC：tr＝2.8min(90％ACN/H2O)，99％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.98(3H，s，CH3)，4.28-4.29(2H，m，CH2)，4.40(1H，br.s，NH)，6.70-6.88(4H，m，ArH)，7.04-7.10(1H，m，ArH)，7.17(1H，dd，J＝2.5Hz，ArH)，7.25-7.27(2H，m，ArH)，7.45(1H，d，J＝2.5Hz，ArH)，7.96-7.99(1H，m，ArCH)，8.64(1H，br.s.NH)，
13C NMR(CDCl3，101MHz)：δ24.6(CH3)，47.4(CH2)，113.8，117.8，119.7，120.3，124.1，125.3(ArCH)，125.9(ArC)，128.2，128.7，129.3(ArCH)，129.4，129.6(ArC)，130.7(ArCH)，136.0，138.6，144.4，151.1(ArC)，168.5(CO)。
HRMS：下式计算值C21H17Cl3N2O2(M+H)+435.0428，实测值(M+H)+437.0387。
合成N-(4-氯-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺，C22H18ClF3N2O3，MW 450.84
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为棕色固体，86mg，30％产率。
R.f.0.35(1∶1，EtOAc∶己烷)，
m.p.121-123℃，
LCMS：tr＝1.07min(95％MeOH/水)，m/z M-H 449.29，
HPLC：tr＝3.28min(90％ACN/H2O)，＞99％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.94(3H，s，CH3)，4.23(3H，s，CH2和NH)，6.80-6.96(5H，m，ArH)，7.08-7.18(3H，m，ArH)，7.25-7.30(3H，m，ArH)，7.99(1H，dd，J＝8.4Hz，ArH)，8.54(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：24.4(CH3)，47.4(CH2)，113.8，118.1，119.6，119.8，112.8，123.9，125.5，128.6，129.2(ArCH)，135.9，139.3(ArC)，155.6(OCF3)，207.9(CO)。
19F NMR(CDCl3，376MHz)：δ-58.3(OCF3)
下式分析计算值C22H18ClF3N2O3：C 58.61，H 4.02，N 6.21％。实测值：C 58.1，H 4.12，N 5.96％，
HRMS：下式计算值C22H18ClF3N2O3(M+H)+451.1031，实测值(M+H)+451.1024。
合成N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺，C19H13ClN2O4，MW 36877，
Figure GPA00001139968100681
向2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(200mg，0.91mmol)在DCM(5ml)中的溶液中在0℃下加入2-硝基苯甲酰氯(338mg，1.82mmol)和TEA(0.15ml)。然后使反应在室温下搅拌30min。加入NaHCO3，，再将该混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)，再通过快速色谱法纯化(0-100％DCM/己烷)，得到需要的产物258mg，77％产率。
LCMS：tr＝1.91min(80％MeOH/水)，m/z M-H 367.09，
HPLC：tr＝2.16min(90％ACN/水)，90％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ6.83(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz，ArH)，6.91-6.99(2H，m，ArH)，7.07(1H，td，J＝1.6，8.0Hz，ArH)，7.17(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.24-7.31(2H，m，ArH)，7.48(1H，dd，J＝1.4，7.2Hz，ArH)，7.58(1H，td，J＝1.4，7.5Hz，ArH)，7.65(1H，dd，J＝1.1，7.4Hz，ArH)，8.00-8.06(2H，m，ArH和NH)，8.47(1H，dd，J＝1.1，8.0Hz，ArH)。
合成2-氨基-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯甲酰胺，C19H15ClN2O2，MW 338.79，
Figure GPA00001139968100691
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，获得需要的产物为白色蜡状固体，143mg，62％产率。
R.f.0.39(DCM)，
LCMS：tr＝2.67min(80％MeOH/水)，m/z M-H 337.05，
HPLC：tr＝2.59min(90％ACN/水)，98％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ5.55(2H，br.s.，NH2)，6.62-6.70(2H，m，ArH)，6.87(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz，ArH)，6.96-6.99(2H，m，ArH)，7.04(1H，td，J＝1.4，7.5Hz，ArH)，7.15-7.25(2H，m，ArH)，7.39-7.34(3H，m，ArH)，8.34(1H，br.s，NH)，8.50(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz，ArH)。
合成2-乙酰基氨基-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯甲酰胺，C21H17ClN2O3，MW 380.82，
Figure GPA00001139968100692
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯甲酰胺(120mg，0.36mmol)溶解于DCM(3ml)，再冷却至0℃，向其中加入乙酰氯(0.05ml，0.72mmol)和TEA(0.07ml，1.1mmol)。使所得溶液在室温下搅拌1h，然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用DCM萃取。然后将有机部分用HCl(1M)洗涤，干燥(MgSO4)。然后将该粗制混合物通过快速色谱法纯化(0-50％EtOAc/DCM)，得到需要的产物为白色固体，65mg，48％产率。
R.f.0.46(25％EtOAc/DCM)，
m.p.158-160℃，
LCMS：tr＝1.05min(95％MeOH/水)，m/z M-H 379.00，
HPLC：tr＝2.48min(90％ACN/水)，99％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.2(3H，s，CH3)，6.87(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz，ArH)，6.96-7.01(2H，m，ArH)，7.05-7.13(2H，m，ArH)，7.19(1H，td，J＝1.6，7.7Hz，ArH)，7.29-7.34(2H，m，ArH)，7.45-7.52(2H，m，ArH)，8.40-8.44(2H，m，ArH和NH)，8.58(1H，d，J＝15.7Hz，ArH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：28.0(CH3)，117.7，120.3(ArCH)，121.0(ArC)，121.5，121.9，123.1，124.4，125.2，126.6(ArCH)，128.9，129.6(ArC)，130.2，133.2(ArCH)，139.9，146.4，154.6(ArC)，167.3，169.1(CO)。
HRMS：下式计算值C21H17ClN2O3(M+H)+381.1000，实测值(M+H)+381.0994。
合成2-苯甲酰基氨基-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯甲酰胺，C26H19ClN2O3，MW 442.89，
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯甲酰胺(120mg，0.36mmol)溶解于DCM(3ml)，再冷却至0℃，向其中加入苯甲酰氯(0.08ml，0.72mmol)和TEA(0.07ml，1.1mmol)。使所得溶液在室温下搅拌1h，然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用DCM萃取。然后将其用HCl(1M)洗涤，干燥(MgSO4)。然后将该粗制混合物通过快速色谱法纯化(0-100％DCM/己烷)，得到需要的产物为白色固体，60mg，38％产率。
R.f.0.46(DCM)，
m.p.183-185℃，
LCMS：tr＝1.29min(95％MeOH/水)，m/z M-H 440.97，
HPLC：tr＝3.89min(90％ACN/水)，＞99％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ6.88(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，6.99(2H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.08-7.15(2H，m，ArH)，7.21(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.31(2H，dd，J＝0.8，6.8Hz，ArH)，7.50-7.59(5H，m，ArH和NH)，8.04(2H，dd，J＝1.2，4.8Hz，ArH)，8.49-8.51(2H，m，ArH)，8.83(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，11.89(1H，br.s，NH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ117.6，120.2(ArCH)，128.8(ArC)，121.6，121.9，123.1，124.3，125.1，127.4，128.8(ArCH)，128.9，129.4(ArC)，130.1，131.9，133.3(ArCH)，134.7，140.3，146.3，154.6(ArC)，165.6，167.3(CO)。
HRMS：下式计算值C26H19ClN2O3(M+H)+443.1157，实测值(M+H)+443.1162。
合成N-(2-甲酰基-苯基)-N-甲基-乙酰胺，C10H11NO2，MW 177.20。
Figure GPA00001139968100711
向N-(2-甲酰基-苯基)-乙酰胺(100mg，0.61mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入NaH(60％混悬于矿物油中，30mg，0.73mmol)。1小时后，加入MeI(0.08ml，1.2mmol)，然后使其在室温的N2下搅拌3天。使其倾入到水(20ml)中，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。将该粗产物通过快速色谱法纯化(0-100％DCM/己烷)，得到需要的产物60mg，56％产率。
R.f.0.35(DCM)，
LCMS：tr＝1.0min(95％MeOH/水)，m/z M+H 177.80，
HPLC：tr＝1.0min(95％MeOH/水)，97％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.79(3H，s，CH3CO)，3.28(3H，s，CH3N)，7.26-7.29(1H，m，ArH)，7.50-7.55(1H，m，ArH)，7.69(1H，td，J＝1.6，7.5Hz，ArH)，7.97(1H，J＝1.6，7.7Hz，ArH)，10.13(1H，s，CHO)。
合成N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-N-甲基-乙酰胺，C22H21ClN2O2，MW 380.87，
Figure GPA00001139968100721
向2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(174mg，0.78mmol)和N-(2-甲酰基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(70mg，0.39mmol)在DCE(2ml)中的溶液中加入NaHB(OAc)3(210mg，0.98mmol)和AcOH(0.07ml)。使所得溶液在室温下搅拌2h。然后加入NaHCO3，再将该混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)。将该粗产物通过快速色谱法纯化(0-100％DCM/己烷)，得到需要的产物为棕色油，65mg，44％产率。
R.f.0.51(DCM)，
LCMS：tr＝1.19min(95％MeOH/水)，m/z M-H 378.93，
HPLC：tr＝2.64min(90％ACN/水)，98％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.78(3H，s，CH3CO)，3.24(3H，s，CH3N)，4.25-4.29(2H，m，CH2)，6.59(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz，ArH)，6.67(1H，td，J＝1.4，7.7Hz，ArH)，6.83(1H，dd，J＝1.4，7.7Hz，ArH)，6.88-6.92(2H，m，ArH)，7.00(1H，td，J＝1.6，7.7Hz，ArH)，7.11-7.17(1H，m，ArH)，7.23-7.26(2H，m，ArH)，7.31-7.34(2H，m，ArH)，7.41-7.44(1H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：26.5，36.6(CH3)，43.7(CH2)，117.7，118.7，119.5，125.4(ArCH)，127.9(ArC)，128.5，128.9，129.1，129.7(ArCH)，136.3，139.9，142.5，142.8，156.1(ArC)，170.8(CO)。
HRMS：下式计算值C22H21ClN2O2(M+H)+381.1364，实测值(M+H)+381.1378。
合成N-[2-(([2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-甲基-氨基)-甲基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，C23H23ClN2O2，MW 394.89，
Figure GPA00001139968100731
使在DMF(10ml)中的N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺(100mg，0.27mmol)冷却至0℃，向其中加入NaH(35mg，0.81mmol)，再将所得溶液搅拌1h。然后加入MeI(0.05ml，0.81mmol)，再将该溶液搅拌另外18h。然后将该反应混合物倾入到水中，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。NMR分析显示该粗产物为产物和相应单-甲基化化合物的混合物。使用制备型HPLC纯化，得到需要的产物25mg，23％产率。注意，亦分离出N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-N-甲基-乙酰胺，46mg，43％产率。
R.f.0.45(EtOAc)，
LCMS：tr＝5.6min(80％MeOH/水)，m/z M+H 395.18，
HPLC：tr＝3.75min(90％ACN/水)，98％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.70(3H，s，CH3)，2.66(3H，s，NCH3)，3.09(3H，s，NCH3)，4.10(2H，s，CH2)，6.67-6.73(2H，m，ArH)，6.96(2H，d，J＝3.9Hz，ArH)，7.04-7.27(8H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ22.0，36.3，39.7(CH3)，54.9(CH2)，117.8，119.7，122.2，122.5，125.6(ArCH)，127.1(ArC)，142.4，145.0，147.4(ArC)，170.8(CO)。
HRMS：下式计算值C23H23ClN2O2(M+H)+395.1521，实测值(M+H)+395.1533。
合成N-[2-(([2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-甲基-氨基)-甲基)-苯基]-乙酰胺，C22H21ClN2O2，MW 380.87，
Figure GPA00001139968100741
向N-(2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺，(100mg，0.27mmol)、多聚甲醛(81mg，2.7mmol)和NaBH4(55mg，1.35mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入TFA(1.3ml)。使所得溶液在室温下搅拌18h。然后将其倾入到有冰碎片的NaOH溶液(25％)中，用DCM萃取，干燥(MgSO4)。然后将该粗产物通过快速色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到需要的化合物为无色油，64mg，62％产率。
R.f.0.66(EtOAc)，
LCMS：tr＝4.02min(80％MeOH/水)，m/z M+H 379.12，
HPLC：tr＝2.88min(90％MeOH/水)，99％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.99(3H，s，CH3)，2.65(3H，s，CH3N)，4.19(2H，s，CH2)，6.81(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz，ArH)，6.93-6.95(2H，m，ArH)，6.99-7.04(2H，m，ArH)，7.10(1H，td，J＝1.6，8.0Hz，ArH)，7.14-7.15(1H，m，ArH)，7.23-7.32(4H，m，ArH)，8.27(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，10.12(1H，br.s，NHCO)，
13C NMR(CDCl3，101MHz)：24.8，40.7(CH3)，59.5(CH2)，118.7，120.3，120.9，121.3，123.2，124.1，124.6(ArCH)，125.1(ArC)，128.6(ArCH)，129.0(ArC)，130.1(ArCH)，138.6，142.4，150.8，155.1(ArC)，168.6(CO)。
HRMS：下式计算值C22H21ClN2O2(M+H)+381.1364，实测值(M+H)+381.1363。
合成N-(2-乙酰基氨基-苄基)-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酰胺，C23H21ClN2O3，MW 408.88，
Figure GPA00001139968100751
使N-(2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺(100mg，0.27mmol)在DCM(5ml)中的溶液冷却至0℃，向其中加入TEA(0.2ml)和乙酰氯(0.34ml，0.81mmol)，使所得溶液在室温下搅拌1h。加入饱和NaHCO3，用DCM萃取，干燥(MgSO4)。将该粗产物通过快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)和制备型HPLC纯化，得到需要的产物为灰白色蜡状固体，53mg，48％产率。
R.f.0.54(EtOAc)，
LCMS：tr＝2.17min(95％MeOH/水)，m/z M-H 407.15，
HPLC：tr＝2.40min(90％ACN/水)，95％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.93(3H，s，CH3)，2.24(3H，s，CH3)，4.80(2H，s，CH2)，7.02-7.12(2H，m，ArH)，7.21-7.30(4H，m，ArH)，8.20(1H，dd，J＝7.7Hz，ArH).，9.89(1H，s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：22.1，24.6(CH3)，49.8(CH2)，118.1，120.7，122.1，123.0，124.0(ArCH)，125.0(ArC)，129.2(ArCH)，129.8(ArC)，130.1，130.2，131.5(ArCH)，137.7，153.2，153.8(ArC)，169.5，172.7(CO)。
HRMS：下式计算值C23H21ClN2O3(M+H)+409.1313，实测值(M+Na)+431.1105。
合成N-(4-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺，C21H19ClN2O2，MW 366.84，
Figure GPA00001139968100761
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为为淡粉色固体，195mg，78％产率。
R.f.0.55(5％MeOH/DCM)，
m.p.137-139℃，
LCMS：tr＝1.39min(95％MeOH/H2O)，m/z M-H 365.48，
HPLC：tr＝2.0min(90％ACN/H2O)，98％，
1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ2.15(3H，s，CH3)，4.30(2H，d，J＝5.7Hz，CH2)，6.60-6.69(2H，m，ArH)，6.82(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz，ArH)，6.86-6.91(2H，m，ArH)，6.96-7.02(1H，m，ArH)，7.12(1H，s，NH)，7.21-7.26(4H，m，ArH)，7.41-7.44(2H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：δ24.6(CH3)，47.2(CH2)，111.9，117.1，118.5，119.3，120.1，125.3(ArCH)，127.6(ArC)，127.9，129.6(ArCH)，135.1，136.8，140.1，142.6，156.2(ArC)，168.2(CO)。
HRMS：下式计算值C21H19ClN2O2(M+Na)+389.1025，实测值(M+Na)+389.1028。
下式分析计算值C21H19ClN2O2：C 68.76，H 5.22N 7.64％。实测值：C 68.5，H 5.26，N 7.61％。
合成N-(4-([2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺，C21H18Cl2N2O2，MW 401.29，
Figure GPA00001139968100771
向2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯胺盐酸盐(0.15g，0.52mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入K2CO3(0.22g，1.04mmol)，将所得溶液在室温下搅拌30min。然后加入水，再将该混合物用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥。使所得胺溶解于DCE(3ml)，再向其中加入4-乙酰氨基苯甲醛(0.126g，0.0.75mmol)、乙酸(0.11ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.27g，1.3mmol)。使所得反应混合物在室温下搅拌2h。然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥。将该粗混合物使用快速色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物为白色蜡状固体，142mg，69％产率。
R.f.5.8(EtOAc)，
LCMS：tr＝1.2min(95％MeOH/H2O)，m/z M-H 399.03，401.04，
HPLC：tr＝2.42min(90％ACN/H2O)，98％，
1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ2.15(3H，s，CH3)，4.31(2H，s，CH2)，4.59(1H，br.s，NH)，6.59-6.68(2H，m，ArH)，6.75(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz，ArH)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.96-7.02(1H，m，ArH)，7.12(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz，ArH)，7.22-731(1H，m，ArH)，7.41-7.45(2H，m，ArH)。
13CMR(CDCl3，68MHz)：δ24.7(CH3)，47.3(CH2)，112.2，117.1，118.5，119.4，120.2(ArCH)，125.3(ArC)，125.5，127.9，128.0(ArCH)，128.2(ArC)，130.4(ArCH)，135.1，136.9，139.7，142.7，151.8(ArC)，168.4(CO)。
HRMS：下式计算值C21H18Cl2N2O2(M+H)+399.0673，实测值(M+H)+399.0674。
下式分析计算值C21H18Cl2N2O2C 62.85，H 4.52N 6.98％。实测值：C 62.7，H 4.52，N 6.92％。
合成3-氨基-苯甲醛，C7H7NO，MW 121.14，
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，获得需要的化合物为黄色固体，1.7g，71％产率。
R.f.0.25(DCM)，
未进行进一步的分析，并且该产物在下面的反应中以粗品使用。
合成N-(3-甲酰基-苯基)-乙酰胺，C9H9NO2，MW 163.17
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法，获得该标题化合物为奶油色油状物，250mg，37％产率。
R.f.0.43(10％MeOH/DCM)，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.19(3H，s，CH3)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz，ArH)，7.56(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.83-7.86(1H，m，ArH)，8.03(1H，s，ArH)，8.60(1H，s，NH)，9.90(1H，s，CHO)。
合成N-(3-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺，C21H19ClN2O2，MW 366.84，
Figure GPA00001139968100791
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为奶油色固体，110mg，63％产率。
R.f.0.6(EtOAc)，
m.p.187-190℃，
LCMS：tr＝1.39min(50％至95％MeOH/水，0.5ml/min至1.0ml/min，历经5min)，m/z M-H 365.55，
HPLC：tr＝1.89min(90％ACN/H2O)，93％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.13(3H，s，CH3)，4.32(2H，d，J＝5.4Hz，CH2)，4.55(1H，d，J＝5.4Hz，NH)，6.61-6.66(2H，m，ArH)，6.81-6.84(1H，m，ArH)，6.68-6.92(2H，m，ArH)，6.98-7.04(2H，m，ArH)，7.21-7.27(4H，m，ArH和NH)，7.38-7.43(2H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ24.6(CH3)，47.5(CH2)，112.1，117.2，118.4，118.7，119.4，123.0，125.4(ArCH)，127.7(ArC)，129.0，129.7，129.9(ArC)，138.2，140.1，140.4，142.7，156.3(ArC)，168.5(CO)。
HRMS：下式计算值C21H19ClN2O2(M+Na)+389.1027，实测值(M+Na)+389.1021。
合成N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-硝基-苄基)-乙酰胺，C21H17ClN2O4，MW 396.82，
Figure GPA00001139968100792
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇类的一般操作法，获得该标题化合物为棕色油，92mg，48％产率。
R.f.0.21(1∶1，DCM∶己烷)，
LCMS：tr＝5.12min(50％至95％MeOH/水，0.5ml/min至1.0ml/min，历经5min)，m/z M+H 397.48，
HPLC：tr＝5.0min(90％ACN/H2O)，91％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.98(3H，s，CH3)，5.13(1H，d，J＝16.3Hz，1/2CH2)，5.33(1H，d，J＝16.3Hz，1/2CH2)，6.79-6.87(3H，m，ArH)，7.00-7.11(2H，m，ArH)，7.20-7.35(4H，m，ArH)，7.46(1H，td，J＝1.5，7.4Hz，ArH)，7.72(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz，ArH)，7.83(1H，dd，J＝1.2，8.2Hz，ArH)。
合成N-(2-氨基-苄基)-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酰胺，C21H19ClN2O2，MW 366.84，
Figure GPA00001139968100801
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，获得需要的化合物为淡黄色固体，53mg，62％产率。
R.f.0.25(1∶1，DCM∶EtOAc)，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.92(3H，s，CH3)，4.55(2H，br.s，NH2)，4.73-4.87(2H，m，CH2)，6.38-6.52(3H，m，ArH)，6.58-6.64(2H，m，ArH)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，6.96-7.05(3H，m，ArH)，7.19-7.25(3H，m，ArH)，
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ22.2(CH3)，49.3(CH2)，115.41，116.7，118.3(ArCH)，119.8(ArC)，120.7，123.8，129.3，129.6，129.9，130.4，131.9(ArCH)，132.1，146.5，153.4，154.4(ArC)，171.7(CO)。
合成N-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-苄基]-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酰胺，C28H30ClN3O3，MW 492.01，
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为奶油色油状物，45mg，63％产率。
R.f.0.72(10％MeOH/EtOAc)，
LCMS：tr＝5.4min(50％至95％MeOH/水，0.5ml/min至1.0ml/min，历经5min)，m/z M+H 492.49，
HPLC：tr＝6.42min(90％ACN/H2O)，99％，
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.34-1.51(1H，m，1/2CH2)，1.55-1.66(1H，m，1/2CH2)，1.75-1.79(1H，m，1/2CH2)，1.91，1.93(3H，s，CH3)，1.96-2.01(1H，m，1/2CH2)，2.08，2.09(3H，s，CH3)，2.91-2.97(1/2H，m，1/4CH2)，3.02-3.09(1/2H，m，1/4CH2)，3.11-3.18(1/2H，m，1/4CH2)，3.21-3.27(1/2H，m，1/4CH2)，3.33-3.41(1H，m，CH)，3.68-3.74(1/2H，m，1/4CH2)，3.81-3.86(1/2H，m，1/4CH2)，3.99-4.04(1/2H，m，1/4CH2)，4.23-4.28(1/2H，m，1/4CH2)，4.36(1/2H，d，J＝14.4Hz，1/4CH2)，4.65(1/2H，d，J＝14.8Hz，1/4CH2)，4.92(1/2H，d，J＝14.4Hz，1/4CH2)，5.25(1/2H，d，J＝14.4Hz，1/4CH2)，5.58-5.66(1H，m，NH)，6.30-6.37(3H，m，ArH)，6.44-6.50(2H，m，ArH)，6.63-6.66(1/2H，m，ArH)，6.72-6.74(1/2H，m，ArH)，7.03-7.12(3H，m，ArH)，7.13-7.16(1H，m，ArH)，7.17-7.23(2H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：δ21.5，21.5，22.0(CH3)，30.6，31.3，31.9，32.3，39.5，39.7，44.7(CH2)，48.4，48.7(CH)，49.5，49.9(CH2)，110.1，110.2，114.9，115.，117.8，118.1，119.6，119.7，120.5，120.9，123.7，123.8，129.1，129.1，129.3，129.4，129.6，129.7，129.9(ArCH)，131.6，131.7(ArC)，132.1，132.2(ArCH)，145.8，145.9，153.3，153.8，154.0，154.3(ArC)，168.7，168.7，171.6，171.7(CO)。
HRMS：下式计算值C28H30ClN3O3(M+H)+492.2048，实测值(M+H)+492.2049。
合成[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2-硝基-苄胺，C19H15ClN2O3，MW354.79，
Figure GPA00001139968100821
向2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(150mg，0.68mmol)和2-硝基苯甲醛(310mg，2.04mmol)在DCE(3.5ml)中的溶液中加入加入乙酸(0.36ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g，1.7mmol)。使所得反应混合物在微波中在140℃下加热10min。然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥。将该粗混合物使用快速色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物为黄色固体，194mg，77％产率。
R.f.0.63(1∶1，EtOAc∶己烷)，
LCMS：tr＝1.66min(95％MeOH/H2O)，m/z M+H 355.48，
HPLC：tr＝6.6min(90％ACN/H2O)，92％，
1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ4.75(2H，s，CH2)，4.97(1H，s，NH)，6.52(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz，ArH)，6.66(1H，td，J＝1.5，7.7Hz，ArH)，6.83-6.99(4H，m，ArH)，7.21-7.27(2H，m，ArH)，7.37-7.44(1H，m，ArH)，7.54-7.57(2H，m，ArH)，8.05(1H，dd，J＝1.0，7.7Hz，ArH)。
合成[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(2-氨基-苄基)-胺，C19H17ClN2O，MW324.80，
Figure GPA00001139968100831
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，获得需要的化合物为淡黄色固体，118mg，＞100％产率。
R.f.0.35(EtOAc)，
m.p.178-180℃，
LCMS：tr＝5.51min(50％至95％MeOH/水，0.5ml/min至1.0ml/min，历经5min)，m/z M+H 323.4，
HPLC：tr＝5.95min(90％ACN/H2O)，85％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ3.99(2H，s，NH2)，4.16(1H，s，NH)，4.23(2H，s，CH2)，6.66-6.77(3H，m，ArH)，6.83-6.91(4H，m，ArH)，7.07-7.16(3H，m，ArH)，7.20-7.26(2H，m，ArH)。
合成1-[4-(2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮，C26H28ClN3O2，MW 449.97，
Figure GPA00001139968100832
向[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(2-氨基-苄基)-胺(50mg，0.15mmol)和N-苯甲酰基-4-哌啶酮(0.038ml，0.30mmol)在DCE(1.5ml)中的溶液中加入加入乙酸(0.03ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(82mg，0.38mmol)。使所得反应混合物在140℃下进行微波加热20min。加入另外批量的三乙酰氧基硼氢化钠(0.45g，0.2mmol)，使所得溶液在140℃下进行微波加热另外10min。然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用DCM萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥。将该粗混合物使用快速色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物为奶油色油状物，23mg，33％产率。
R.f.0.2(1∶1，EtOAc∶己烷)，
LCMS：tr＝5.75min(50％至95％MeOH/水，0.5ml/min至1.0ml/min，历经5min)，m/z M+Na 472.41，
HPLC：tr＝6.19min(90％ACN/H2O)，96％，
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(2H，s，CH2)，1.83-1.92(2H，m，CH2)，2.07(3H，s，CH3)，2.98-3.04(1H，m，1/2CH2)，3.11-3.17(1H，m，1/2CHX2，3.47-3.51(1H，m，1/2CH2)，3.56-3.62(1H，m，1/2CH2)，4.09-4.17(1H，m，NH)，4.21(2H，td，J＝9.6Hz，CH 2NH)，4.70(1H，s，NH)，6.65-6.71(2H，m，ArH)，6.75(1H，td，J＝1.6，7.6Hz，ArH)，6.81-6.86(3H，m，ArH)，6.92(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz，ArH)，7.12(1H，td，J＝1.2，8.0Hz，ArH)，7.15-7.17(1H，m，ArH)，7.19-7.23(3H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：δ21.5(CH3)，29.7，32.1，39.7，44.6(CH2)，47.5(CH2NH)，48.7(CH)，110.9，112.8，116.8，118.4，119.4(ArCH)，122.1(ArC)，125.4(ArCH)，127.7(ArC)，129.2，129.6，130.4(ArCH)，140.2，143.3，145.9，156.1(ArC)，168.8(CO)。
HRMS：下式计算值C26H28ClN3O2(M+H)+450.1943，实测值(M+H)+450.1943。
合成1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-酰胺，C27H28ClN3O3，MW 477.98，
Figure GPA00001139968100841
向[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(2-氨基-苄基)-胺(48mg，0.15mmol)和TEA(0.09ml)在DCM(6ml)中的溶液中在0℃下加入1-乙酰基哌啶-4-羰基氯化物(58mg，0.6mmol)，使所得搅拌的溶液温热至室温，并搅拌24h。然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用DCM萃取。然后将有机部分用1M HCl洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥。获得该标题化合物为灰白色固体，44mg，62％产率。
R.f.0.15(10％MeOH/DCM)，
m.p.140-143℃，
LCMS：tr＝1.25min(95％MeOH/水)，m/z M-H 476.56
HPLC：tr＝1.71min(90％ACN/H2O)，95％，
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.49-1.63(2H，m，CH2)，1.74-1.83(2H，m，CH2)，1.99(3H，s，CH3)，2.18-2.24(1H，m，CH)，2.49-2.57(1H，m，CH2)，2.92-2.99(1H，m，CH2)，3.69-3.73(1H，m，CH2)，4.28(3H，s，CH 2NH和NH)，4.42-4.46(1H，m，CH2)，6.77-6.86(3H，m，ArH)，6.92-6.94(1H，m，ArH)，7.06-7.10(2H，m，ArH)，7.22-7.33(5H，m，ArH)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，8.85(1H，s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：δ21.4(CH3)，28.5，28.7，40.8(CH2)，43.8(CH)，45.6，47.8(CH2)，113.5，118.7，119.2，119.7，122.4，124.5，125.3(ArCH)，127.2，128.2(ArC)，128.9，129.7，129.8(ArCH)，137.4，139.3，144.0，155.7(ArC)，168.7，172.1(CO)。
HRMS：下式计算值C27H28ClN3O3(M+Na)+500.1711，实测值(M+Na)+00.1705。
合成1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(3-甲酰基-苯基)-酰胺，C15H18N2O3，MW274.32，
Figure GPA00001139968100851
向3-氨基-苯甲醛(200mg，1.65mmol)和TEA(0.13ml)在DCM(4ml)中的溶液中0℃在加入1-乙酰基哌啶-4-羰基氯化物(0.6g，3.3mmol)，使所得的溶液温热至室温，并搅拌2天。然后加入NaHCO3，再将该混合物反复用DCM萃取，然后将有机层用HCl(1M)洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下干燥，获得该标题化合物为奶油色油状物，97mg，22％产率。
R.f.0.42(10％MeOH/DCM)，
LCMS：tr＝0.99min(95％MeOH/水)，m/z M-H 273.39，
HPLC：tr＝1.26min(90％ACN/H2O)，81％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.66-1.90(2H，m，CH2)，1.95-2.03(2H，m，CH2)，2.11(3H，s，CH3)，2.50-2.61(1H，m，CH)，2.66-2.76(1H，m，1/2CH2)，3.09-3.20(1H，m，1/2CH2)，3.89-3.94(1H，m，1/2CH2)，4.61-4.65(1H，m，1/2CH2)，7.48(1H，t，J＝7.9Hz，ArH)，7.61(1H，td，J＝1.2，7.7Hz，ArH)，7.90-8.00(4H，m，ArH和NH)，9.97(1H，s，CHO)。
合成1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(3-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-酰胺，C27H28ClN3O3，MW 477.98，
Figure GPA00001139968100861
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛还原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分离出该需要的化合物为奶油色蜡状固体，70mg，41％产率。
R.f.0.22(10％MeOH/EtOAc)，
LCMS：tr＝5.5min(50％至95％MeOH/水，0.5ml/min至1.0ml/min，历经5min)，m/z M-H 476.42，
HPLC：tr＝1.73min(90％ACN/H2O)，93％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.63-1.77(2H，m，CH2)，1.78-1.90(2H，m，CH2)，2.09(3H，s，CH3)，2.38-2.50(1H，m，CH)，2.63-2.73(1H，m，1/2CH2)，3.11(1H，td，J＝2.7，13.9Hz，1/2CH2)，3.88(1H，d，J＝13.6Hz，1/2CH2)，4.33(2H，s，CH2)，4.58-4.63(2H，m，1/2CH2和NH)，6.60-6.66(2H，M，ArH)，6.82-(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz，ArH)，6.86-6.92(2H，m，ArH)，6.95-7.06(2H，m，ArH)，7.21-7.28(3H，m，ArH)，7.39-7.44(3H，m，ArH和NH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：δ21.6(CH3)，28.6，28.9，41.0，(CH2)，44.1(CH)，45.8，47.6(CH2)，112.0，117.2，118.5，118.7，118.8，119.4，123.2，125.4(ArCH)，127.7(ArC)，129.4，129.8(ArCH)，129.8，138.1，140.2，140.5(ArC)，169.0，172.3(CO)。
HRMS：下式计算值C27H28ClN3O3(M+H)+478.1892，实测值(M+H)+478.1878。
合成N-(2-1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-乙基-苯基)-乙胺，C22H23ClN2O，MW 366.88，
使2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(298mg，1.4mmol)、N-(2-乙酰基-苯基)-乙酰胺(200mg，1.13mmol)和三异丙氧基氯化钛IV(0.53ml，2.26mmol)在甲苯(15ml)中的溶液在室温下搅拌4天。加入NaHCO3，再将该混合物反复用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，再蒸发至干燥。使该残余物重新溶解于THF(20ml)，再冷却至0℃，向其中加入琥珀酸(270mg，2.26mmol)和硼烷(1M，在THF中，2.3ml，2.26mmol)。使反应缓缓温热至室温，再搅拌8h。加入NaHCO3，再在真空中除去挥发性溶剂，然后将该混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。将该粗物质通过快速色谱法纯化(0-100％DCM/己烷)，得到产物，79mg，19％产率。
LCMS：tr＝1.42min(95％MeOH/水)，m/z M-H 365.33，
HPLC：tr＝4.49min(90％ACN/水)，97％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.17(3H，t，J＝7.2Hz，CH 3CH2)，1.56(3H，d，J＝6.7Hz，CH 3CH)，3.10(2H，q，J＝14.1Hz，CH2)，4.22(1H，d，J＝6.0Hz，NH)，4.53(1H，q，J＝13.3Hz，CH)，4.59(1H，br.s，NH)，6.66-6.93(7H，m，ArH)，7.01(1H，td，J＝7.9，1.5Hz，ArH)，7.16-7.31(4H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：14.9，19.9(CH3)，38.1(CH2)，50.9(CH)，111.1，113.6，117.0，118.0，118.6，119.5，125.5，126.5(ArCH)，128.6，127.8(ArC)，128.3，129.7(ArCH)，13.7，143.3，146.7，156.4(ArC)。
HRMS：下式计算值C22H23ClN2O(M+Na)+389.1386，实测值(M+Na)+389.1391。
合成N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-乙基)-苯基)-N-乙基-乙酰胺，C24H25ClN2O2，MW 408.92，
Figure GPA00001139968100881
N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-乙基)-苯基)-乙烷(50mg，0.14mmol)溶解于DCM(1ml)，再冷却至0℃，向其中加入乙酰氯(0.04ml，0.56mmol)和TEA(0.02ml，0.42mmol)。然后使其温热至室温，再搅拌1h。加入饱和NaHCO3溶液，再将该混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)，再通过快速色谱法纯化得到标题化合物为灰白色油状物，23mg，40％产率。
R.f.0.55(EtOAc)，
LCMS：tr＝1.37min(95％MeOH/水)，m/z M-H 407.34，
HPLC：tr＝3.03min(90％ACN/H2O)，96％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.15(3H，dt，J＝6.8，10.4Hz，CH 3 CH2)，1.43(3H，dd，J＝6.4，15.6Hz，CH 3 CH)，1.74(3H，d，J＝25.6Hz，CH 3 CO)，3.07-3.15(1H，m，1/2CH2)，4.24-4.36(2H，m，1/2CH2和NH)，4.64-4.75(1H，m，CH)，6.51(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz，ArH)，6.57-6.67(2H，m，ArH)，6.74-6.84(2H，m，ArH)，6.86-6.90(1H，m，ArH)，6.92-6.97(1H，m，ArH)，7.06(1H，td，J＝1.6，8.0Hz，ArH)，7.21-7.35(4H，m，ArH)，7.39-7.47(1H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，68MHz)：12.8，22.5，23.1(CH3)，43.5(CH2)，47.5(CH)，112.7，117.7，118.8，119.4，125.3，126.9，128.3，129.4，129.7，130.3(ArCH)，138.9，139.9，141.7，142.4，143.1，156.3(ArC)，170.5(CO)。
HRMS：下式计算值C24H25ClN2O2(M+H)+431.1497，实测值(M+H)+431.1487。
合成N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基亚氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺，C21H17ClN2O2，MW 364.82，(方法1)，
使2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(100mg，0.46mmol)和N-(2-甲酰基-苯基)-乙酰胺(74mg，0.46mmol)在无水DCM(5ml)中的溶液在室温下搅拌，再向其中加入MgSO4(550mg，4.6mmol)，再使该所得混合物在室温下搅拌另外18h。然后将该混合物过滤，固体用DCM洗涤。然后将滤液蒸发至干燥，得到需要的产物。通过NMR鉴别产物，在1H NMR中未见有CHO峰，并且其被亚胺峰置换。该产物在所有以下实验中以粗品使用。
合成N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基亚氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺，C21H17ClN2O2，MW 364.82，(方法2)，
Figure GPA00001139968100901
使2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(100mg，0.46mmol)和N-(2-甲酰基-苯基)-乙酰胺(74mg，0.46mmol)在无水DCM(5ml)中的溶液在室温下搅拌，再向其中加入TiCl(OiPr)3(0.25mL，1mmol)。使所得混合物在室温下搅拌另外4h。然后将该混合物蒸发至干燥，得到需要的产物。如方法1(参见上文)中的，该产物可以容易地通过1H NMR鉴别。该产物在所有以下实验中以粗品使用。
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ2.03(3H，s，CH3)，6.87-7.46(11H，m，ArH)，8.60(1H，s，N＝CH)，8.72(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：24.9(CH3)，116.7，119.2，119.6，120.3(ArCH)，120.6(ArC)，122.5，125.0，127.9(ArCH)，128.2(ArC)，129.8，132.7(ArCH)，140.4，141.7，149.6，156.1(ArC)，163.4(CH)，169.9(CO)。
合成N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-丁-2-烯基)-苯基)-乙酰胺，C24H23ClN2O2，MW 406.90，
Figure GPA00001139968100902
使N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基亚氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺(500mg，假定有100％纯度，1.4mmol)溶解于THF(15ml)，再在N2气氛下冷却至0℃，向其中加入BF3OEt2(0.18ml，1.4mmol)和烯丙基溴化镁(1M，在醚中，4.2ml，4.2mmol)。使所得溶液在室温下搅拌18h。然后使反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，再用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。将该粗产物通过快速色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物为淡棕色固体，320mg，57％产率。
R.f.0.36(DCM)，
LCMS：tr＝1.59min(95％MeOH/水)，m/z M+H(+Na)429.13，M+H407.15，
HPLC：tr＝2.45min(90％ACN/水)，92％，
HRMS：下式计算值C24H23ClN2O2(M+H)+407.1521，实测值(M+H)+407.1503。
合成N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-2-苯基-乙基)-苯基)-乙酰胺，MW 45696
Figure GPA00001139968100911
N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基亚氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺(111mg，假定有100％纯度，0.3mmol)溶解于THF(5ml)，再在N2气氛下冷却至0℃，向其中加入BF3OEt2(0.04ml，0.3mmol)和苄基溴化镁(2M，在THF中，0.3ml，1.2mmol)。使所得溶液在室温下搅拌18h。然后将反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。将该粗产物通过快速色谱法纯化(0-20％EtOAc/DCM)，得到需要的产物20mg，14％产率。
R.f.0.25(DCM)，
LCMS：tr＝1.26min(95％MeOH/水)，m/z M-H 455.15，
HPLC：tr＝2.73min(90％ACN/水)，97％，
1H NMR(CDCl3，400MHz，)：δ1.82(3H，s，CH3)，3.02-3.04(2H，m，CH2)，4.43(1H，t，J＝8.0Hz，CH)，4.50(1H，br.s，NH)，6.52(1H，d，J＝6.8Hz，ArH)，6.63-6.74(4H，m，ArH)，6.79-6.84(1H，m，ArH)，6.98-7.00(1H，m，ArH)，7.05(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.15-7.24(7H，m，ArH)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.90(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：24.3(CH3)，42.9(CH2)，60.8(CH)，114.9，117.9，119.6，119.7，123.4，124.9，125.6，127.2(ArCH)，127.9(ArC)，128.1，128.2，128.9，129.1，129.8(ArCH)，131.2，136.7，136.8，139.3，143.4，156.0(ArC)，168.2(CO)。
HRMS：下式计算值C28H25ClN2O2(M+H)+457.1677，实测值(M+H)+457.1666。
合成N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-丁基)-苯基)-乙酰胺，C24H25ClN2O2，MW 408.92，
Figure GPA00001139968100921
向N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-丁-2-烯基)-苯基)-乙酰胺(50mg，0.12mmol)在EtOAc(25ml)中的溶液中加入Pd/C(15mg)。然后将该溶液在H2气氛下搅拌15min通过硅藻土过滤。通过快速色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，44mg，88％产率。
R.f.0.42(EtOAc)，
LCMS：tr＝3.72min(90％MeOH/水)，m/z M+H 409.00，
HPLC：tr＝4.69min(90％MeOH/水)，99％，
1H NMR(CDCl3，400MHz，)：δ0.90(3H，t，J＝7.6Hz，CH 2CH3)，1.21-1.39(2H，m，CH2)，1.79-1.86(2H，m，CH2)，1.87(3H，s，CH3CO)，4.29(1H，t，J＝7.6Hz，CH)，4.37(1H，br.s，NH)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.73-6.78(1H，m，ArH)，6.85-6.87(1H，m，ArH)，6.90-6.96(3H，m，ArH)，7.11(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.25-7.31(4H，m，ArH)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，9.36(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：13.7(CH3CH2)，19.6(CH2)，24.4(CH3CO)，38.0(CH2)，60.0(CH)，114.7，118.3，119.4，119.5，123.0，124.4，125.4，127.9，128.1，128.5，129.9(ArCH)，130.9，136.8，139.3，143.7，156.0(ArC)，168.1(CO)。
HRMS：下式计算值C24H25ClN2O2(M+H)+409.1677，实测值(M+H)+409.1677。
合成N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-乙基)-苯基)-乙酰胺，C22H21ClN2O2，MW 380.87，
Figure GPA00001139968100931
氯化铯混悬液制备如下：使CeCl3.7H2O(保存于烘箱中，515mg，1.38mmol)在高真空下加热15min，再使其冷却到室温，然后在冰浴中冷却至0℃。向其中加入THF(3ml)和甲基溴化镁(3M，在二乙基醚中，0.46ml，1.38mmol)，然后使其在室温下搅拌2h。向其中加入N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基亚氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺中间体(166mg，0.46mmol)，再在室温下搅拌另外18h。加入NaHCO3，再使该混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，再通过快速色谱法纯化(0-100％DCM)，得到需要的产物为灰白色油状物，14mg，8％产率。
R.f.0.56(DCM与TEA)，
LCMS：tr＝1.08min(90％MeOH/水)，m/z M+Na 403.20，
HPLC：tr＝2.6min(90％ACN/水)，94％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ1.55(3H，d，J＝6.6Hz，CH 3CH)，1.90(3H，s，CH3CO)，4.25(1H，d，J＝3.0Hz，CHNH)，4.52-4.54(1H，m，CH)，6.73-6.78(2H，m，ArH)，6.84-6.99(4H，m，ArH)，7.11(1H，t，J＝7.7Hz，ArH)，7.24-7.31(4H，m，ArH)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，9.16(1H，br.s，NH)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：21.5，24.4(CH3)，53.9(CH)，114.6，118.5，119.4，119.6，123.2，124.7，125.4，127.3，128.1(ArCH)，128.2(ArC)，129.9(ArCH)，132.0，136.8，138.9，143.9，155.9(ArC)，168.2(CO)。
HRMS：下式计算值C22H21ClN2O2(M+H)+381.1364，实测值(M+H)+381.1352。
合成1-溴-2-苯氧基-苯，C12H9BrO，MW 249.10，
使2-溴苯酚(0.211ml，2mmol)、苯基硼酸(490mg，4mmol)、醋酸铜(364mg，2mmol)、TEA(1.38ml，10mmol)和
Figure GPA00001139968100942
分子筛在DCM (25ml)中的混合物在室温下搅拌18h。将该浆液通过硅藻土过滤，再在真空下浓缩。然后将其用EtOAc和NaHCO3溶液稀释，萃取，有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。使该粗制混合物通过快速色谱法纯化(己烷)，得到需要的产物为无色油，232mg，47％产率。
R.f.0.75(DCM)，
LCMS：tr＝1.3min(95％MeOH/水)，m/z M-H 246.84，248.86，
HPLC：tr＝2.88min(90％ACN/水)，98％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ6.95-7.04(4H，m，ArH)，7.11(1H，td，J＝1.1，8.0Hz，ArH)，7.22-7.37(3H，m，ArH)，7.61-7.65(1H，m，ArH)，
13C NMR(CDCl3，68MHz)：115.0(ArC)，118.2，120.7，123.5，125.1，128.8，129.9，133.9(ArCH)，153.8，156.9(ArC)。
合成1-溴-2-苯氧基-4′氯苯，C12H8BrClO，MW 283.55。
Figure GPA00001139968100943
使2-溴苯酚(0.2ml，2mmol)、苯基硼酸(600mg，4mmol)、醋酸铜(350mg，2mmol)、TEA(1.4ml，10mmol)和粉末化的
Figure GPA00001139968100944
分子筛(～2g)在DCM(25ml)中的混合物在室温下搅拌18h。将该浆液通过硅藻土过滤，再在真空下浓缩。然后将其用EtOAc和NaHCO3溶液稀释，萃取，有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。使该粗制混合物通过快速色谱法纯化(己烷)，得到需要的产物为无色油，320mg，59％产率。
R.f.0.72(DCM)，
HPLC：tr＝3.29min(90％ACN/水)，＞99％，
1H NMR(CDCl3，270MHz，)：δ6.85-6.91(1H，m，ArH)，6.96(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz，ArH)，7.00-7.07(1H，m，ArH)，7.25-7.29(3H，m，ArH)，7.62(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz，ArH)。
合成1-(2-硝基-苯基)-乙酮-O-甲基-肟，C9H10N2O3，MW 194.19。
Figure GPA00001139968100951
向2-硝基苯乙酮(1.9g，10.9mmol)、盐酸甲氧基胺(0.96g，10.9mmol)在无水吡啶(38ml)和无水EtOH(38ml)中的溶液中加入粉末化的
Figure GPA00001139968100952
分子筛(～1g)。使所得混合物在回流下加热3h。使所得混合物通过硅藻土过滤，以除去分子筛，然后蒸发至干燥。将该固体重新溶解于EtOAc，再用20％NaHCO3溶液萃取，然后使其干燥(MgSO4)，在真空中蒸发，得到需要的化合物为对映体的混合物，黄色油状物1.95g，87％产率。该产物在以下反应中以粗品使用。
R.f.0.55(DCM)，
HPLC：tr＝1.87min(90％ACN/水)，58％，
tr＝2.39min(90％ACN/水)，29％，
LCMS：tr＝3.30min(70％MeOH/水)，m/z M+H 195.4，
tr＝4.00min(70％MeOH/水)，m/z M+H 195.3，
合成1-(2-硝基-苯基)-乙胺盐酸盐，C8H11ClN2O2，MW 202.64。
Figure GPA00001139968100961
使1-(2-硝基-苯基)-乙酮-O-甲基-肟(1.95g，10.05mmol)在THF(7ml)中的溶液冷却至0℃，向其中加入硼烷/THF复合物(28ml，28.1mmol)，然后使所得溶液在回流下加热6h。然后使反应冷却至-20℃，再经20min缓缓加入水(2ml)，接着加入20％KOH溶液(2ml)。然后使所得混合物在回流下加热另外2h，再倾入到DCM中。然后使该混合物用盐水萃取，干燥(MgSO4)。为了形成盐，使该产物重新溶解于DCM，再加入浓HCl(1.5ml)，再使该混合物搅拌1h。通过过滤移出所得固体，用醚洗涤剂，干燥，345mg，17％产率。
R.f.0.32(己烷∶DCM，1∶1)，
LCMS：tr＝1.33min(70％MeOH/水)，m/z M+H 167.2(free base)，
HPLC：tr＝2.09min(90％ACN/水)，＞99％，
1H NMR(CDCl3，400MHz，)：δ1.60(3H，d，J＝6.8Hz，CH3)，4.77-4.80(1H，m，CH)，7.63-7.67(1H，m，ArH)，7.86(1H，td，J＝1.2，7.6Hz，ArH)，8.03-8.05(2H，m，ArH)，8.72(2H，br.s，NH2)。
合成[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-[1-(2-硝基-苯基)-乙基]-胺，C20H17ClN2O3，MW 368.81，
Figure GPA00001139968100962
使乙酸钯(15mg，10mol％)、消旋-BINAP(45mg，10mol％)和1-(2-硝基-苯基)-乙胺盐酸盐(151mg，0.75mmol)置于经干燥的烧瓶中，抽真空，再回充N2。然后向其中加入(通过注射器)1-溴-2-苯氧基-4′氯苯(190mg，0.68mmol)和甲苯(2ml)。使其在室温下搅拌10min，然后加入叔丁醇钠(195mg，2.04mmol)和另一份的甲苯(2ml)。使所得溶液加热至回流达24h。然后将该浆液通过硅藻土过滤，再通过快速色谱法纯化(0-100％DCM/己烷)，得到需要的产物为黄色油，120mg，48％产率。
R.f.0.45(1∶1，己烷∶DCM)，
LCMS：tr＝3.85min(90％MeOH/水)，m/z M-H 367.50，
1H NMR(CDCl3，400MHz，)：δ1.51(3H，d，J＝6.8Hz，CH3)，5.16(1H，q，J＝6.4Hz，CH)，6.28(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz，ArH)，6.56(1H，td，J＝1.2，7.6Hz，ArH)，6.76(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz，ArH)，6.82(1H，td，J＝1.2，7.2Hz，ArH)，6.89-6.93(2H，m，ArH)，7.24-7.28(2H，m，ArH)，7.31-7.35(1H，m，ArH)，7.47(1H，td，J＝1.2，7.6Hz，ArH)，7.54(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz，ArH)，7.88(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz，ArH)。
合成[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-[1-(2-氨基-苯基)-乙基]-胺，C20H19ClN2O，MW 338.83，
Figure GPA00001139968100971
使用还原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，但是用在回流下的更短的10min反应时间，分离出产物为黄色油，12mg，25％产率。
R.f.0.32(DCM)，
LCMS：tr＝2.81min(90％MeOH/水)，m/z M-H 337.60，
1H NMR(CDCl3，400MHz，)：δ1.53(3H，d，J＝6.8Hz，CH3)，4.06(2H，br.s，NH2)，4.21(1H，br.s，NH)，4.54-4.56(1H，m，CH)，6.63-6.67(2H，m，ArH)，6.70-6.77(2H，m，ArH)，6.81(1H，dd，J＝0.8，7.6Hz，ArH)，6.87-6.91(2H，m，ArH)，6.95-6.99(1H，m，ArH)，7.07(1H，td，J＝0.8，7.2Hz，ArH)，7.19(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz，ArH)，7.23-7.27(2H，m，ArH)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：20.2(CH3)，50.1(CH)，113.3，116.6，117.7，118.6，118.7，119.3，125.3，126.7(ArCH)，127.5，127.7(ArC)，128.0，129.6(ArCH)，139.5，143.1，144.8，156.2(ArC)。
手性分离R-(-)-N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-丁-2-烯基)-苯基)-乙酰胺，C24H23ClN2O2，MW 406.90，
Figure GPA00001139968100981
m.p.139-140℃，
LCMS(Chiracel AD-H柱)：tr＝11.5min(80％MeOH/水)，m/z M-H405.2，
HPLC(Chiracel AD-H柱)：tr＝9.00min(80％MeOH/水)，＞99％，
[α]D＝-155.7，
1H NMR(CDCl3，400MHz，)：δ1.86(3H，s，CH3)，2.54-2.62(2H，m，CH2)，4.31(1H，t，J＝6.4Hz，CHNH)，4.60(1H，s，NH)，5.10(1H，s，1/2CH 2CH)，5.13(1H，d，J＝5.2Hz，1/2CH 2CH)，5.65-5.75(1H，m，CHCH2)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.77(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.87-6.96(4H，m，ArH)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz，ArH)，7.26-7.31(4H，m，ArH)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.40(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：24.3(CH3)，40.6(CH2)，58.9(CH2)，114.9，118.0(ArCH)，119.3(CH2)，119.8，120.0，123.1，124.7，125.6(ArCH)，128.0(ArC)，128.2，128.2，129.8(ArCH)，130.7(ArC)，134.0(CH)，136.9，139.3，143.5，156.1(ArC)，168.1(CO)。
下式分析计算值C24H23ClN2O2.1/2H2O C 69.31，H 5.82，N 6.74％。实测值：C 68.9，H 5.75，N 6.50％。
HRMS：下式计算值C24H23ClN2O2(M+H)+407.1521，实测值(M+H)+407.1503。
X-射线衍射晶体分析法用于测定绝对立体化学。
手性分离S-(+)-N-(2-(1-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-丁-2-烯基)-苯基)-乙酰胺，C24H23ClN2O2，MW 406.90，
Figure GPA00001139968100991
m.p.139-141℃，
LCMS(Chiracel AD-H柱)：tr＝14.8min(80％MeOH/水)，m/z M-H405.4，
HPLC(Chiracel AD-H柱)：tr＝11.50min(90％ACN/水)，＞99％，
[α]D＝+158.0，
1H NMR(CDCl3，400MHz，)：δ1.86(3H，s，CH3)，2.54-2.62(2H，m，CH2)，4.31(1H，t，J＝6.4Hz，CHNH)，4.60(1H，s，NH)，5.10(1H，s，1/2CH 2H)，5.13(1H，d，J＝5.2Hz，1/2CH 2CH)，5.65-5.75(1H，m，CHCH2)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.77(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.87-6.96(4H，m，ArH)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz，ArH)，7.26-7.31(4H，m，ArH)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.40(1H，br.s，NHCO)。
13C NMR(CDCl3，101MHz)：24.3(CH3)，40.6(CH2)，58.9(CH2)，114.9，118.0(ArCH)，119.3(CH2)，119.8，120.0，123.1，124.7，125.6(ArCH)，128.0(ArC)，128.2，128.2，129.8(ArCH)，130.7(ArC)，134.0(CH)，136.9，139.3，143.5，156.1(ArC)，168.1(CO)。
下式分析计算值C24H23ClN2O2.1/2H2O C 69.31，H 5.82，N 6.74％。实测值：C 69.7，H 5.74，N 6.75％。
HRMS：下式计算值C24H23ClN2O2(M+H)+407.1521，实测值(M+H)+407.1502。
制备1-(3-((2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酮
C23H19ClN2O2，分子量：390.86
Figure GPA00001139968101001
使苯胺(250mg，1.14mmol)、1-乙酰基-3-吲哚甲醛(107mg，0.57mmol)、NaBH(OAc)3(302mg，1.43mmol)和AcOH(205mg，3.42mmol)在1，2-DCE(3ml)中的溶液在室温下搅拌16h。使反应用碳酸氢钠饱和水溶液(5ml)猝灭，再用EtOAc(3x 5ml)萃取。使合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，再在真空中浓缩，然后通过快速色谱法纯化(洗脱液：8∶2己烷∶EtOAc至EtOAc)处理，得到需要的产物，使其从EtOAc和己烷中重结晶，得到奶油色固体(174.1mg，78％)。
1H NMR：(CDCl3，270MHz)：δ2.56(3H，s，CH3)，3.77(1H，br s，NH)，4.47(2H，br s，CH2)，6.65-7.50(12H，m，ArH)，8.41ppm(1H，d，J＝7.9Hz，ArH)。
13C NMR：(CDCl3，67.93MHz)：δ24.1，39.7，112.1，117.0，117.6，118.5，119.0，119.6，120.1，123.0，123.7，125.5，125.7，128.0，129.7，136.1，140.0，143.5，156.2，168.6ppm。
LCMS：1.550min，(95％MeOH∶5％水，1.0ml/min)，AP-：389.20。
HPLC：3.410min，95.90％纯度，(等梯度，90％乙腈∶10％水，1.0ml/min)。
HRMS(MicroTOF)：C23H20ClN2O2要求值391.1208，实测值391.1194。
M.Pt.107-108℃。
制备1-乙酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛
C12H11NO3，分子量：217.22
Figure GPA00001139968101011
在0℃下向5-甲氧基吲哚-3-甲醛(250mg，1.43mmol)和三乙胺(195mg，1.93mmol)在DCM(14ml)中的溶液中加入乙酰氯(152mg，1.93mmol)。然后使反应在回流下搅拌90min，接着冷却至室温，再搅拌另外14h。使该混合物倾入到2M HCl(20ml)的溶液中，再用DCM(3x 20ml)萃取。使合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，再在真空下浓缩。使获得的黄色固体从己烷和EtOAc中重结晶，得到产物为淡黄色固体(239mg，77％)。
1H NMR：(CDCl3，270MHz)：δ2.72(3H，s，NCOCH3)，3.88(3H，s，OMe)，7.00-7.05(1H，dd，J＝2.7，9.1Hz，ArH)，7.73(1H，d，J＝2.5Hz，ArH)，8.01(1H，s，ArH)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz，ArH)，10.08ppm(1H，s，CHO)。
制备1-(3-((2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酮
C24H21ClN2O3，分子量：420.89
Figure GPA00001139968101012
接着进行合成1-(3-((2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酮的类似操作法，但是通过快速色谱法纯化该产物(洗脱液；8∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)。一旦过柱，在该洗脱液中自然发生结晶，收集固体，再从己烷和EtOAc中重结晶，得到标题化合物为白色固体(HPLC，99.21％3.092min(90％乙腈∶10％水，1.0ml/min))M.Pt.141.5-142.5℃。
第2批：HPLC(98.82％，3.099min(90％乙腈∶10％水，1.0ml/min))，M.Pt.140-141℃。
1H NMR：(CDCl3，270MHz)：δ2.53(3H，s，CH3)，3.78(3H，s，OMe)，4.37(3H，br s，NH，CH2)，4.47(2H，br s，CH2)，6.62-6.68(1H，m，ArH)，6.80-7.00(6H，m，ArH)，7.05-7.12(1H，m，ArH)，7.20-7.25(3H，m，ArH)，8.30ppm(1H，d，J＝9.2Hz，ArH)。
13C NMR：(CDCl3，67.93MHz)：δ23.8，39.7，55.7，101.9，112.1，113.8，117.6，118.5，119.6，120.5，123.7，125.5，127.0，129.7，129.8，130.5，139.1，142.0，143.5，155.1，156.2，168.6ppm。
LCMS：M+Na：443.18，1.510min(95％MeOH，5％水，1.0ml/min)。
HRMS(MicroTOF)：C24H22ClN2O3要求值421.1313，实测值421.1297。
制备N-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)乙酰胺
C22H21ClN2O2，MW 380.8673
使2-(4-氯苯氧基)苯胺(100mg，0.4552mmol，1.1当量)和N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺(73mg，0.4120mmol，1当量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室温下搅拌10min。向反应混合物中加入三异丙氧基氯化钛(215μL，0.9002mmol，2.2当量)，再使该混合物在室温下搅拌另外10min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(438mg，2.0667mmol，5当量)和乙酸(3滴)至该反应混合物中，使该混合物在室温下搅拌16h。然后使反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，再用DCM(120mL)萃取。有机层用盐水(120mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为黄色泡沫状物。通过快速色谱法(ISCO)纯化该粗产物，用梯度洗脱[从100％石油醚(PE)至100％EtOAc]，得到标题化合物(62mg，40％)为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.45(3H，d，J＝7.0Hz，CH3)，2.09(3H，s，CH3)，4.39-4.52(2H，m，CH+NH)，6.41-6.46(1H，m，ArH)，6.51-6.60(1H，m，ArH)，6.75-6.95(5H，m，ArH)，7.01-7.08(1H，m，ArH)，7.18-7.29(2H，m，ArH)，7.35-7.42(2H，m，ArH)，7.70(1H，br s，NH)；13C NMR(67.5MHz，CDCl3)δ24.7，25.2，53.2，113.0，117.0，117.1，118.6，118.8，119.2，121.7，125.3，129.4，129.7，138.4，139.4，142.6，146.3，156.4，168.5；LCMS(90％MeOH和10％H2O；Symmetry C18反相柱)tr＝2.25min；(ES-)，m/z381(35ClM-，75％)，383(37ClM-，25％)；HRMS(ESI)下式计算值C22H22ClN2O2(M+H)+381.1364，实测值381.1369。
制备1-乙酰基-N-(2-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
C28H30ClN3O3，MW 492.0091
使2-(4-氯苯氧基)苯胺(25mg，0.1138mmol，1.1当量)和1-乙酰基-N-(2-乙酰基苯基)哌啶-4-甲酰胺(30mg，0.1040mmol，1当量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室温下搅拌10min。将三异丙氧基氯化钛(55μL，0.2303mmol，2.2当量)加至反应混合物中，使该混合物在室温下搅拌另外10min。将三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.5190mmol，5当量)和乙酸(3滴)加至反应混合物中，再使该混合物在室温下搅拌16h。使反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，再用DCM(30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为黄色油状物。通过快速色谱法(ISCO)纯化该粗产物，用梯度洗脱[从100％石油醚(PE)至100％EtOAc]，得到标题化合物(5mg，10％)为澄清油状物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.44(3H，d，J＝7.5Hz，CH3)，1.63-1.68(2H，m，CH2)，1.82-1.98(2H，m，CH2)，2.02(3H，s，CH3)，2.38-2.45(1H，m，CH)，2.65-2.69(2H，m，CH2)，3.09-3.21(2H，m，CH2)，4.40-4.48(2H，m，CH+NH)，6.40-6.44(1H，m，ArH)，6.51-6.58(1H，m，ArH)，6.74-6.95(4H，m，ArH)，7.05-7.11(1H，m，ArH)，7.19-7.22(3H，m，ArH)，7.35-7.49(3H，m，NH+ArH)；13C NMR(67.5MHz，CDCl3)δ21.6，25.2，41.0，45.8，53.2，60.5，113.0，117.0，117.1，118.6，118.8，119.2，119.3，119.4，119.6，125.3，129.5，129.7，129.8，139.4，142.6，146.3，168.5，172.3；LCMS(90％MeOH和10％H2O；Symmetry C18反相柱)tr＝2.38min；(ES-)，m/z 492(35ClM-，75％)，494(37ClM-，25％)；HRMS(ESI)下式计算值C28H31ClN3O3(M+H)+492.2048，实测值492.2038。
制备1-乙酰基-N-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
C28H30ClN3O3，MW 492.0091
Figure GPA00001139968101041
使2-(4-氯苯氧基)苯胺(137mg，0.6237mmol，1.1当量)和1-乙酰基-N-(3-乙酰基苯基)哌啶-4-甲酰胺(160mg，0.5549mmol，1当量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室温下搅拌10min。将三异丙氧基氯化钛(295μL，1.2351mmol，2.2当量)加至反应混合物中，使该混合物在室温下搅拌另外10min。将三乙酰氧基硼氢化钠(590mg，2.7838mmol，5当量)和乙酸(3滴)加至反应混合物中，再使该混合物在室温下搅拌16h。使反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，再用DCM(80mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为黄色油状物。通过快速色谱法(ISCO)纯化该粗产物，用梯度洗脱[从100％石油醚(PE)至100％EtOAc]，得到标题化合物(48mg，18％)为澄清油状物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.43(3H，d，J＝7.0Hz，CH3)，1.60-1.95(4H，m，2×CH2)，2.07(3H，s，CH3)，2.38-2.52(1H，m，CH)，2.55-2.72(2H，m，CH2)，3.01-3.15(2H，m，CH2)，4.36-4.50(2H，m，CH+NH)，6.40-6.48(1H，m，ArH)，6.52-6.60(1H，m，ArH)，6.75-6.95(4H，m，ArH)，7.04-7.09(1H，m，ArH)，7.19-7.28(3H，m，ArH)，7.35-7.50(2H，m，ArH)，7.78(1H，brs，NH)；13C NMR(67.5MHz，CDCl3)δ21.6，25.2，41.0，45.8，53.3，60.5，113.0，117.0，117.1，118.6，118.8，119.2，119.4，119.6，125.3，129.4，129.7，138.4，139.4，142.6，146.4，156.3，169.1，172.5；LCMS(90％MeOH和10％H2O；Symmetry C18反相柱)tr＝2.32min；(ES-)，m/z 492(35ClM-，75％)，494(37ClM-，25％)；HRMS(ESI)下式计算值C28H31ClN3O3(M+H)+492.2048，实测值492.2051。
制备N-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)-N-甲基乙酰胺
C23H23ClN2O2，MW 394.8939
Figure GPA00001139968101051
使2-(4-氯苯氧基)苯胺(95mg，0.4314mmol，1.1当量)和N-(3-乙酰基苯基)-N-甲基乙酰胺(75mg，0.3922mmol，1当量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室温下搅拌10min。将三异丙氧基氯化钛(187.4μL，0.7844mmol，2当量)加至反应混合物中，使该混合物在室温下搅拌16小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(332.4mg，1.568mmol，4当量)加至反应混合物中，再在室温下搅拌另外24h。使反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，再用DCM(120mL)萃取。有机层用盐水(120mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为黄色油状物。通过快速色谱法(ISCO)纯化该粗产物，用梯度洗脱[从100％二氯甲烷(DCM)至5％MeOH/二氯甲烷]，得到(26mg，17％)为灰白色固体。
Mp 127-131℃；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.45(3H，d，J＝7.0Hz，CH3)，1.72(3H，s，CH3)，3.22(3H，s，NCH3)，4.51-4.60(2H，m，CH和NH)6.37(1H，d，J＝6.7Hz，ArH)，6.59(1H，dt，J＝1.3，6.7Hz ArH)，6.75-6.97(4H，m，ArH)，6.90-7.10(2H，m，ArH)，7.22-7.39(4H，m，ArH)；13C NMR(67.5MHz，CDCl3)δ22.1，25.2，37.3，53.5，112.9，117.2，118.8，119.2，124.5，125.0，125.2，125.4，129.8，130.0，134.1，138.9，142.8，145.0，147.1，156.2，170.5LCMS(90％MeOH和10％H2O；Symmetry C18反相柱)tr＝2.58min；(ES+)，m/z 395.3(35ClM-，75％)，383(37ClM-，25％)；HRMS(ESI)下式计算值C23H23ClN2O2(M+H)+395.1507，实测值395.1511。下式分析计算值C23H23ClN2O2；N 7.09，C 69.95，H 5.87％，实测值N 6.81，C 69.8，H 6.13％。
制备N-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)-N-乙基乙酰胺
C24H25ClN2O2，MW 408.9205
Figure GPA00001139968101061
使2-(4-氯苯氧基)苯胺(200mg，0.9107mmol，1.1当量)和N-(3-乙酰基苯基)-N-乙基乙酰胺(169mg，0.827mmol，1当量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室温下搅拌10min。将三异丙氧基氯化钛(395μL，1.654mmol，2当量)加至反应混合物中，使该混合物在室温下搅拌16小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(700mg，3.308mmol，4当量)加至反应混合物中，再在室温下搅拌另外24h。使反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，再用DCM(120mL)萃取。有机层用盐水(120mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为黄色油状物。通过快速色谱法(ISCO)纯化该粗产物，用梯度洗脱[从25％乙酸乙酯/石油醚至50％乙酸乙酯/石油醚]，得到(87mg，26％)为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝8.1Hz，CH3)，1.49(3H，d，J＝6.4Hz CH3)，1.67(3H，s，CH3)，3.68(2H，q，J＝8.1Hz，CH2)，4.45-4.60(2H，m，NH和CH)6.37(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，6.57(1H，dt，J＝1.4，8.2Hz ArH)，6.75-7.06(6H，m，ArH)，7.23-7.39(4H，m，ArH)；13CNMR(67.5MHz，CDCl3)δ13.1，22.8，25.0，43.8，52.8，112.0，112.9，117.2，118.7，119.3，125.0，126.1，126.5，128.0，129.8，130.0，138.0，139.1，142.8，147.1，156.5，169.9LCMS(90％MeOH和10％H2O；Symmetry C18反相柱)tr＝2.88min；(ES+)，m/z 409.2(35ClM-，75％)，383(37ClM-，25％)；HRMS(ESI)下式计算值C24H25ClN2O2(M+H)+409.1605，实测值409.1689.99.48％纯度。
制备1-乙酰基-N-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)-N-乙基哌啶-4-甲酰胺。
C30H34ClN3O3，MW 520.0623
Figure GPA00001139968101071
使2-(4-氯苯氧基)苯胺(95mg，0.431mmol，1当量)和1-乙酰基-N-(3-乙酰基苯基)-N-乙基哌啶-4-甲酰胺(150mg，0.474mmol，1.1当量)在干燥的二氯甲烷(DCM)(2mL)中在室温下搅拌10min。将三异丙氧基氯化钛(206μL，1.654mmol，2当量)加至反应混合物中，使该混合物在室温下搅拌16小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(365mg，1.724mmol，4当量)加至反应混合物中，再在室温下搅拌另外24h。使反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，再用DCM(120mL)萃取。有机层用盐水(120mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为黄色油状物。通过快速色谱法(ISCO)纯化该粗产物，用梯度洗脱[0-10％MeOH/DCM]，得到淡黄色油。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.98(3H，dt，J＝3.1，7.0Hz，CH3)，1.25(1H，m，CH2)，1.50(3H，d，J＝6.2Hz CH3)，1.50-1.71(3H，m，CH2)，1.95(3H，d，J＝7.2Hz)2.05-2.20(2H，m，CH2)，2.40和2.65(1H，m，CH)，3.50-3.72(3H，m，CH2)，4.30-4.61(3H，m，CH和NH)，6.32(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，6.55(1H，q，J＝7.3Hz，Ar)，6.70-6.90(4H，m，Ar)，6.95-7.05(2H，m，Ar)，7.20-7.42(4H，m，Ar)；LCMS(90％MeOH和10％H2O；Symmetry C18反相柱)tr＝2.38min；(ES+)，m/z 520.3；HRMS(ESI)下式计算值C30H35ClN3O3(M+H)+520.2289，实测值520.2343.HPLC99.49％纯度。
制备1-乙酰基-N-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺。
C29H32ClN3O3，MW 506.0357
Figure GPA00001139968101081
使2-(4-氯苯氧基)苯胺(118mg，0.541mmol，1当量)和1-乙酰基-N-(3-乙酰基苯基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(180mg，0.595mmol，1.1当量)在干燥的二氯甲烷(DCM)(2mL)在室温下搅拌10min。将三异丙氧基氯化钛(284μL，1.19mmol，2当量)加至反应混合物中，使该混合物在室温下搅拌16小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(504mg，2.38mmol，4当量)加至反应混合物中，再在室温下搅拌另外24h。然后将反应混合物倾入到碳酸氢钠水溶液(100mL)中，再用DCM(120mL)萃取。有机层用盐水(120mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为黄色油状物。通过快速色谱法(ISCO)纯化该粗产物，用梯度洗脱[0-10％MeOH/DCM]，得到(167mg，61％)为白色泡沫状物。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.2-1.38(2H，m，CH2)，1.50(3H，d，J＝6.1Hz，CH3)，1.55-1.80(2H，m，CH2)，1.90(3H，d，J＝6.7Hz CH3)，2.10-2.30(2H，m，CH2)，2.39和2.65(1H，m，CH2)，3.15(3H，s，NCH3)，3.69和3.49(1H，d，J＝13.4Hz，CH)，4.25-4.60(3H，m，NH和CH)，6.30(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)6.55(1H，q，J＝7.0Hz，ArH)，6.75-6.95(4H，m，ArH)，7.00-7.15(2H，m，ArH)，7.23-7.51(4H，m，ArH)；LCMS(90％MeOH和10％H2O；Symmetry C18反相柱)tr＝2.15min；(ES+)，m/z 506.4HRMS(ESI)下式计算值C29H32ClN3O3(M+H)+505.2132，实测值506.2193.HPLC 100％纯度。
制备1-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮。
C24H23ClN2O2，MW 406.9041
使2-(4-氯苯氧基)苯胺(245mg，1.118mmol，1当量)和1-乙酰基-N-(3-乙酰基苯基)-N-乙基哌啶-4-甲酰胺(250mg，1.230mmol，1.1当量)在干燥的二氯甲烷(DCM)(2mL)在室温下搅拌10min。将三异丙氧基氯化钛(534μL，2.236mmol，2当量)加至反应混合物中，使该混合物在室温下搅拌16小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(947mg，4.472mmol，4当量)加至反应混合物中，再在室温下搅拌另外24h。然后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，再用DCM(120mL)萃取。有机层用盐水(120mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为黄色油状物。通过快速色谱法(ISCO)纯化该粗产物，用梯度洗脱[0-10％MeOH/DCM]，得到(437mg，91％)为淡黄色油状物。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.45(3H，d，J＝8.1Hz，CH3)，2.02-2.18(2H，m，CH2)，2.58(2H，t，J＝10.8Hz，CH2)，3.77(2H，t，J＝9.7Hz，CH2)，4.50(2H，m，NH和CH)，6.47-6.62(2H，m，Ar)6.77-6.96(4H，m，Ar)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz，Ar)，7.22-7.32(3H，m，Ar)，7.48(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz，Ar)，7.59(1H，m，Ar).LCMS(90％MeOH和10％H2O；Symmetry C18反相柱)tr＝2.73min；(ES+)，m/z 407.2.HPLC 98.56％纯度。
生物学
分析试验方法-调节剂存在时的17β-羟基类固醇脱氢酶3型活性
稳定转染17β-HSD 3型的293-EBNA细胞以50,000细胞/孔置于完全生长培养基的24孔板中。48小时后，加入2-3nM3H-雄甾烯二酮的分析介质(500ml DMEM介质，5ml100x L-谷氨酰胺和5ml 7.5％碳酸氢钠溶液)溶液，用或不用测试化合物(1.5ml/孔，一式三份)，再使细胞在37℃孵育。
2小时以后，从各孔中移除1ml介质，并置于125x16mm玻璃试管中，该试管中含有25μl的复原溶液(5000dpm 14C-睾丸酮和25μg未标记睾丸酮)。加入醚(4ml)，再使该试管高速涡旋2x30秒。样品沉降成两相之后，在干冰/甲醇浴中使它们急速冷冻。使上部有机相倾入到75x12mm试管中，再在40℃和空气流下使用样品浓缩器(TECHNE)蒸发至干燥。使样品重新混悬于醚(8滴，然后再3滴)中，点样到硅胶60F25420cmx20cm TLC板上，再使用4∶1v/v二氯甲烷∶乙酸乙酯流动相分离。
板干燥之后，在UV灯下标记主要斑点，切出，再置于单个含有0.5ml甲醇的闪烁瓶中。然后使其轻轻振摇，再放置15min，然后向每个管中加入10ml的EcoScint A(闪烁液)以及0.5ml分析介质，在闪烁光谱仪(Beckman)中使用二元[3H/14C]同位素的程序计数。然后使用库尔特计数仪(Beckman)计数每孔细胞数。
然后评价测试化合物的抑制活性(％抑制)，其方式是计算形成的产物量，在有和无抑制剂之间校正同位素计数、回收率、稀释度和非酶性降解(fmol/hr/百万细胞)。
抑制数据
上文合成化合物的代表性实例的结构和获得的数据给于下文表中。
对于人17β-HSD3的抑制作用，用典型的～200,000至300,000人293-EBNA细胞/孔，以10μM测试化合物。使用以上试验方法以10μM测试17β-HSD3抑制作用显示＞60％的化合物在表中以(A)标注，使用相同试验方法以10μM测试17β-HSD3抑制作用显示20至60％的那些化合物在表中以(B)标注，使用相同试验方法以10μM测试17β-HSD3抑制作用显示小于20％的那些化合物在以下表中以(C)标注。
Figure GPA00001139968101111
Figure GPA00001139968101131
Figure GPA00001139968101141
Figure GPA00001139968101161
Figure GPA00001139968101171
Figure GPA00001139968101181
Figure GPA00001139968101191
a结果得自TLC分析。至少2次测定的平均值，典型的SD为±5％，
以上说明书中提到的所有出版物均通过引用并入本文。本发明所述方法和系统的各种修改和变型对于本领域技术人员来说是显而易见的，而不会脱离本发明的精神和范围。虽然结合具体的优选实施方案描述了本发明，但应理解，要求保护的本发明不应过度局限于这些具体实施方案。事实上，为实施发明而对所述方式所进行的对于化学或相关领域的技术人员来说显而易见的各种修改均将落入下面的权利要求的范围内。

Claims (65)

1.式I化合物
Figure FPA00001139968000011
式I
其中
各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是卤素；(c)-CN；(d)任选取代的烷基、(e)任选取代的杂烷基；(f)任选取代的芳基；(g)任选取代的杂芳基；(h)任选取代的芳基烷基；(i)任选取代的杂芳基烷基；(j)羟基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，
其中R14和R15独立地选自H和烃基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任选取代基选自：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亚磺酰氨基、芳基和杂芳基；
其中n和p独立地选自0和1；
X是任选的基团，其选自：O、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18独立地选自H和烃基，
R10选自H和烃基，
R11选自CR19R20和C＝O，其中R19和R20独立地选自H和烃基，
R12选自取代的5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子并任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
2.权利要求1的化合物，其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)H和
(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13，其中R13是卤素。
3.权利要求1或2的化合物，其中R13是Cl或F。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中(b)是F、Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2或-CH2F。
5.前述权利要求任一项的化合物，其中(b)是F、Cl或OCF3。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是H或Cl。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中R2是H。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中R3是Cl或OCF3。
9.前述权利要求任一项的化合物，其中R4是H。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中R5是H。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中R6是H。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R7是H。
13.前述权利要求任一项的化合物，其中R8是H或F。
14.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是H或Cl，R3是Cl或OCF3，R8是H或F，以及R2、R4、R5、R6和R7各自是H。
15.前述权利要求任一项的化合物，其中n是0。
16.前述权利要求任一项的化合物，其中p是0。
17.前述权利要求任一项的化合物，其中n是0，并且p是0
18.前述权利要求任一项的化合物，其中R16、R17和R18独立地选自H、烷基和酰基。
19.前述权利要求任一项的化合物，其中X是O。
20.前述权利要求任一项的化合物，其中n是0，p是0，并且X是O。
21.前述权利要求任一项的化合物，其中R10选自H、烷基和酰基基团。
22.前述权利要求任一项的化合物，其中R10选自H、甲基(-CH3)和乙酰基(-CO-CH3)。
23.前述权利要求任一项的化合物，其中R11是CR19R20，其中R19和R20独立地选自H和烃基。
24.前述权利要求任一项的化合物，其中R11是C＝O。
25.前述权利要求任一项的化合物，其中R19和R20独立地选自H、烷基、烯基和烷基芳基基团。
26.前述权利要求任一项的化合物，其中R19和R20独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烯基和C1-6烷基苯基基团。
27.前述权利要求任一项的化合物，其中R19和R20独立地选自H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。
28.前述权利要求任一项的化合物，其中R20是H并且R19选自H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。
29.前述权利要求任一项的化合物，其中R20是H并且R19选自-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2和-CH2-Ph。
30.前述权利要求任一项的化合物，其中R12是取代的芳基环，该芳基环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
31.前述权利要求任一项的化合物，其中R12是取代的碳环，该碳环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
32.前述权利要求任一项的化合物，其中R12是取代的6员碳环，该碳环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
33.前述权利要求任一项的化合物，其中R12是取代的苯环，该苯环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
34.权利要求1至30任一项的化合物，其中R12是取代的杂环，该杂环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
35.权利要求34的化合物，其中所述杂环含有碳和氮。
36.权利要求34的化合物，其中所述杂环含有碳和一个氮。
37.权利要求34的化合物，其中所述杂环含有碳和唯一一个氮。
38.权利要求34的化合物，其中R12是取代的吡咯环，该吡咯环任选具有与其稠合的其它环，并且其中所述一个或多个取代基选自烃基。
39.前述权利要求任一项的化合物，其中该R12的任选稠合的环选自取代的5或6元碳环，该碳环任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子。
40.前述权利要求任一项的化合物，其中该R12选自取代的5或6元碳环，其中该一个或多个取代基选自酰胺基、烷基、烷氧基和卤素。
41.权利要求40的化合物，其中该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基。
42.权利要求40的化合物，其中该一个或多个取代基选自-NR21-CO-R22、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素，其中R21和R22独立地选自H和烃基。
43.权利要求41或42的化合物，其中R21和R22独立地选自H、苯基和C1-10烷基。
44.权利要求41或42的化合物，其中R21和R22独立地选自H、甲基和苯基。
45.权利要求40的化合物，其中该一个或多个取代基选自-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl。
46.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
Figure FPA00001139968000041
47.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
Figure FPA00001139968000051
48.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物
Figure FPA00001139968000052
49.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是式V的化合物
Figure FPA00001139968000053
50.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是式VI的化合物
51.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是式VII的化合物
Figure FPA00001139968000062
52.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是式VIII的化合物
Figure FPA00001139968000063
53.一种药物组合物，其包含任选地与药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂混合的权利要求1至52任一项的化合物。
54.用于医药的权利要求1至52任一项的化合物。
55.用于治疗雄激素依赖性疾病或雌激素依赖性疾病的权利要求1至52任一项的化合物。
56.用于治疗选自下列的病症或疾病：前列腺癌、雄激素依赖性瘤、良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤、雄激素性脱发、多毛症、多囊性卵巢综合征和痤疮的权利要求1至52任一项的化合物。
57.用于治疗与17β-HSD相关的病症或疾病的权利要求1至52任一项的化合物。
58.用于治疗与与不利的17β-HSD水平相关的病症或疾病的权利要求1至52任一项的化合物。
59.用于调节17β-HSD活性的权利要求1至52任一项的化合物。
60.用于抑制17β-HSD活性的权利要求1至52任一项的化合物。
61.权利要求57至60任一项所述的发明，其中17β-HSD是17β-HSD3型。
62.基本上如上文所述任一实施例所述的化合物。
63.基本上如上文所述任一实施例所述的组合物。
64.基本上如上文所述任一实施例所述的方法。
65.基本上如上文所述任一实施例所述的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103520724A (zh) * 2013-10-23 2014-01-22 北京美森生物医药科技有限公司 Hsd17b13蛋白或其编码基因的抑制剂的新用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EA019833B1 (ru) * 2007-01-22 2014-06-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
WO2011072174A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
WO2013142390A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
WO2021022224A1 (en) * 2019-08-01 2021-02-04 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of their use in the inhibition of interaction between il18 and il18r

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265642A (zh) * 1997-08-04 2000-09-06 大正制药株式会社 芳氧基苯胺衍生物
WO2007003934A2 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Sterix Limited 17beta-hydr0xyster0id dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3 ) inhibitors
WO2007096647A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
EP1854781A1 (en) * 2005-02-28 2007-11-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Radioactive halogen-labeled phenyloxyaniline derivatives

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU594309B2 (en) 1984-08-02 1990-03-08 Fernand Labrie Pharmaceutical composition for combination therapy of hormonedependent cancers
HU221589B (hu) 1989-03-10 2002-11-28 Endorecherche Inc. Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
WO1991000731A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Endorecherche Inc. Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2062792C (en) 1989-07-07 2006-03-21 Fernard Labrie Treatment of androgen-related diseases
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
ATE197458T1 (de) 1993-05-17 2000-11-11 Endorech Inc Verbesserte antiandrogene
US5723315A (en) 1996-08-23 1998-03-03 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
US6124115A (en) 1995-09-22 2000-09-26 Endorecherche Inc. Production and use of isolated type 5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2000517297A (ja) 1996-08-07 2000-12-26 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐとｔｎｆの抑制活性を有するヒドロキサム酸誘導体およびカルボン酸誘導体
JP2001500369A (ja) 1996-08-30 2001-01-16 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド インターロイキン―１９
US6126939A (en) 1996-09-03 2000-10-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof
KR100517452B1 (ko) 1996-09-25 2007-03-15 히사미쓰 메디카루 가부시키가이샤 치환 비닐피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약
JP3783810B2 (ja) 1997-01-14 2006-06-07 第一製薬株式会社 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
JPH10273467A (ja) 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
JPH10259176A (ja) * 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
CN1161655C (zh) * 1997-04-09 2004-08-11 西巴特殊化学品控股有限公司 构造的着色有机材料、按图形掩蔽的方法和制备图形黑色基质的方法
AU9001698A (en) 1997-09-11 1999-03-29 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Remedies for hormone-dependent diseases
PL343862A1 (en) 1998-03-11 2001-09-10 Endorech Inhibitors of type 5 and type 3 17β−hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
GB9807779D0 (en) 1998-04-09 1998-06-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
JP2002512997A (ja) * 1998-04-29 2002-05-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
EP1123918B1 (en) * 1998-10-20 2005-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic amine derivatives, process for the preparation thereof and agents containing the same
GB9929302D0 (en) 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
GB2376335B (en) 2001-06-28 2003-07-23 Vox Generation Ltd Address recognition using an automatic speech recogniser
US7754884B2 (en) * 2005-01-03 2010-07-13 Vanderbilt University Targeted, NIR imaging agents for therapy efficacy monitoring, deep tissue disease demarcation and deep tissue imaging
US8188116B2 (en) * 2002-09-04 2012-05-29 Vanderbilt University Agents for therapy efficacy monitoring and deep tissue imaging
US7754709B2 (en) 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265642A (zh) * 1997-08-04 2000-09-06 大正制药株式会社 芳氧基苯胺衍生物
EP1854781A1 (en) * 2005-02-28 2007-11-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Radioactive halogen-labeled phenyloxyaniline derivatives
WO2007003934A2 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Sterix Limited 17beta-hydr0xyster0id dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3 ) inhibitors
WO2007096647A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MINGFENG BAI ET AL: "A Novel Functional Translocator Protein Ligand for Cancer Imaging", 《BIOCONJUGATE CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103520724A (zh) * 2013-10-23 2014-01-22 北京美森生物医药科技有限公司 Hsd17b13蛋白或其编码基因的抑制剂的新用途
CN103520724B (zh) * 2013-10-23 2016-05-25 江苏美迪森生物医药有限公司 Hsd17b13蛋白或其编码基因的抑制剂的新用途

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