KR20100099194A - １７베타－하이드록시스테로이드 데하이드로게나제의 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되고, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
X는 O, S, S=O, S(O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된 임의의 그룹이고,
R10은 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고,
R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다} 및 C=O로부터 선택되고,
R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 당해 환은 이에 융합된 추가의 환을 임의로 갖고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드카빌 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되고, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
X는 O, S, S=O, S(O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된 임의의 그룹이고,
R10은 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고,
R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다} 및 C=O로부터 선택되고,
R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 당해 환은 이에 융합된 추가의 환을 임의로 갖고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드카빌 그룹으로부터 선택된다.
Description
본 발명은 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 3형(17β-HSD3)을 억제할 수 있는 화합물을 제공한다.
제WO03/03347호, 제WO04/110459호 및 제WO99/46279호에 논의된 바와 같이, 안드로겐 의존성 질환, 즉 발병 또는 진행이 안드로겐 활성에 의해 보조되는 질환이 익히 공지되어 있다. 당해 질환들은 이들로 제한되지는 않지만, 전립선암, 기타 안드로겐 의존성 신생물, 예를 들면, 전립선 상피내 종양, 양성 전립선 비대증, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐성 탈모증, 성 조숙증(precocious puberty), 부신 증식증 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 에스트로겐 의존성 질환, 즉 발병 또는 진행이 에스트로겐 활성에 의해 보조되는 질환 또한 익히 공지되어 있다. 이는 이들로 제한되지는 않지만, 유방암, 자궁내막증, 평활근종 및 성 조숙증을 포함한다. 안드로겐 및 에스트로겐 활성은 안드로겐 수용체 길항제 또는 에스트로겐 수용체 길항제를 각각 투여하여 억제시킬 수 있으며, 예를 들면, 제WO 94/26767호 및 제WO 96/26201호를 참조한다. 안드로겐 및 에스트로겐 활성은 또한 공지된 방법에 의해 난소 또는 고환 분비를 억제시켜 감소시킬 수도 있으며, 예를 들면, 제WO 90/10462호, 제WO 91/00731호, 제WO 91/00733호 및 제WO86/01105호를 참조한다. 이러한 항안드르로겐제의 예는 LHRH 효능제(예: 류프롤리드 및 졸라덱스) 및 LHRH 길항제(예: 아바렐릭스 및 세트로렐릭스)를 포함한다.
안드로겐 및 에스트로겐 활성은 또한 하나 이상의 이러한 생합성 단계를 촉매시키는 효소의 억제제들을 사용하여 안드로겐 또는 에스트로겐 생합성을 억제시켜 감소시킬 수도 있다. 이는 5α-리덕타제 1형 및/또는 2형의 억제제(예: 피나스테라이드, SKF105,657, LY191,704, LY320,236, 두타스테라이드, 플루타미드, 니카루타미드, 비카루타미드); 17α-하이드롤라제/C17-20 리아제의 억제제(예: YM116, CB7630 및 리아로졸); 및 17β-HSD 3형 및 5형의 억제제를 포함한다. 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 5형의 억제제는 제WO 97/11162호에 기재되어 있다. 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 3형 및 5형 둘 다의 신규한 억제제는 제WO 99/46279호에 기재되어 있다.
포유동물의 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제(17β-HSD)는, 기타 반응 외에도, 남성 및 여성 성 호르몬 생합성의 최종 단계를 촉매하는 NAD(H) 또는 NADP(H) 의존성 효소이다. 당해 효소는 비활성 17-케토스테로이드를 이의 활성 17β-하이드록시 형태로 전환시키거나 17β-하이드록시스테로이드의 비활성 17β-케토 형태로의 산화를 촉매한다. 에스트로겐 및 안드로겐 둘 다 17β-하이드록시 형태의 이의 수용체에 대한 가장 높은 친화성을 갖기 때문에, 17β-HSD 효소는 성 스테로이드 호르몬의 활성의 조직 선택적 조절에서 필수적인 역할을 한다.
현재, 17β-HSD 효소군의 11개의 사람 구성원이 기재되어 있다(1 내지 5형, 7형, 8형, 및 10 내지 14형). 사람 17β-HSD 군 구성원은 이의 주요 구조에서 30% 미만의 유사성을 공유한다. 17β-HSD는 별개로 발현되지만, 일부 경우에는 중복 패턴으로 발현된다. 17β-HSD의 상이한 유형들은 또한 이의 기질 및 보조인자 특이성이 상이하다. 배양물 속의 무손상 세포에서, 17β-HSD는 반응을 단향성 방법으로 촉매하는데, 예를 들면, 1, 3, 5 및 7형은 보조인자로서 NADP(H)를 사용하고 환원 반응(활성화)을 촉매하는 한편, 2, 4 및 8형은 보조인자로서 NAD(H)를 사용하여 산화 반응(불활성화)을 촉매한다(참조: Labrie et al., (2000) Trends Endocrinol Metab., 11, 421-7).
성 스테로이드 호르몬의 활성의 조직 선택적 조절에서의 17β-HSD의 필수 역할로 인하여, 17β-HSD는 에스트로겐 민감성 병리학(예: 유방암, 난소암, 자궁암 및 자궁내막암) 및 안드로겐 민감성 병리학(예: 전립선암, 양성 전립선 비대증, 여드름, 다모증) 둘 다의 발생 및 전개에 연관될 수 있다. 추가로, 다수 유형의 17β-HSD는 특정 사람 장애의 병인에 연관되는 것으로 나타났다. 예를 들면, 17β-HSD3은 가성반음양증의 전개에 연관되는 것으로 공지되어 있고, 17β-HSD8은 다낭신 질환에 역할을 하며, 17β-HSD4는 이작용성 효소 결핍에 연루된다. 그러므로, 임의로 효능있고 특이적인 항에스트로겐 및 항안드로겐과 함께, 17β-HSD 효소의 특이 억제제를 투여하여 성 스테로이드 민감성 질환을 치료하는 방법이 제안된 바 있다(참조: Labrie F et al., (1997) Steroids, 62, 148-58).
각각의 유형의 17β-HSD가 선택적인 기질 친화성을 가짐에 따라, 무손상 세포에서의 방향적(환원적 또는 산화적) 활성 및 특정 조직 분포, 약제 작용의 선택성이, 특정 17β-HSD 효소를 표적으로 함으로써 달성되어야 한다. 특정 17β-HSD의 개별적인 조절에 의해, 상이한 표적 조직에서의 에스트로겐 및 안드로겐의 국소적 및 측분비 농도에 영향을 미치거나 조절하는 것도 가능하다.
17β-HSD 3형 효소(17β-HSD3)는 17β-HSD3 군의 익히 특징되어진 구성원이다. 대부분의 17β-HSD는 매우 다양한 조직에 발현되지만, 17β-HSD3 효소는 거의 독점적으로 고환에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 17β-HSD3은 안드로겐 생합성에 결정적인 역할을 한다. 이는 4-안드로스텐-3,17-온(A)을 테스토스테론(T)으로 전환시킨다. 17β-HSD3의 생리학적 중요성은 부인할 수 없다. 17β-HSD3 유전자에서의 돌연변이가, 태아 고환에서의 감소된 테스토스테론 형성을 유도하고, 결과적으로 가성반음양증이라고 명명된 사람 간성 장애를 유도한다고 밝혀진 바 있다(참조: Geissler, W.M. et al., (1994) Nat. Genet. 7, 34-9).
전립선 종양은 얼마 동안 안드로겐 반응성으로 잔존하고; 활성 안드로겐의 존재는 종양 세포의 증식 및 분화를 조절한다. 현재, 안드로겐 박탈법은 전립암에 사용 가능한 유일한 유효한 전신 호르몬 치료법이다. 17β-HSD3의 선택적 억제제의 개발은 안드로겐 의존성 질환의 치료에 대한 치료학적 접근이다(참조: Labrie et al., (2000) Trends Endocrinol. Metab. 11, 421-7). 추가로, 문헌(참조: Oefelein, M. G. & Cornum, R. (2000) J. Urol. 164, 726-9)에는 사례들 중 거의 20%에서, GnRH 유사체가 남성의 테스토스테론의 거세 수준을 달성하는 데 실패한다고 보고되어 있다. 전립선 암에 걸린 남성을 위한 내분비 치료법에 대한 반응 속도를 향상시키기 위해서는 고환의 17β-HSD3 활성을 선택적으로 억제하는 것이 중요할 수 있다. 전립선 암 외에도, 다수의 기타 안드로겐 민감성 질환, 즉 발병 또는 진행이 안드로겐 활성에 의해 보조되는 질환은 17β-HSD3 활성을 선택적으로 억제하여 치료될 수 있다. 당해 질환은 이들로 제한되지는 않지만, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐성 탈모증, 성 조숙증(통상적으로, 종종 부신 유래의 과량의 안드로겐 분비와 연관된), 부신 증식증 및 다낭성 난소 증후군(난소에 의한 과량의 안드로겐 분비와 연관된)을 포함한다. 추가로, 17β-HSD3이 주로 고환에서 발견된다는 사실을 고려하여, 효능있는 억제제의 개발이 남성의 불임제로서 정자발생을 차단시키는 데 중요할 수 있을 것이다.
안드로겐 및 에스트로겐 의존성 질환의 치료를 위한 현재의 치료법들은, 부신 분비를 차단시키는 글루코코르티코이드 및 의학적 거세를 유발하는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 효능제의 사용을 포함한다. 두 치료법 모두 바람직하지 않은 부작용과 연관된다. 개선된 치료법은 특히 3형 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제를 억제시키는 한편, 기타 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제의 억제를 피하는 화합물을 포함할 것이다.
스테로이드성 및 비스테로이드성 유래의 17β-HSD3 효소의 몇 가지 가역적 또는 비가역적 억제제는 이미 문헌에 공지되어 있다. 이러한 억제 분자의 특징은 문헌[참조: Poirier, D. (2003) Curr. Med. Chem. 10, 453-77]에 검토되어 있다. 예를 들면, 미국 특허공보 제6,541,463호에는 17β-HSD3에 대한 안드로스테론 유도된 억제제가 기재되어 있다. 이러한 유도체는 평행 고체 및 액체상 화학에 의해 합성되었으며, 이들 화합물 중 일부는, 자체가 억제제로서 사용된, 천연 효소 기질인 A-디온보다 2 내지 18배 더 높은 억제 활성을 나타내었다. 추가로, 제WO01/42181호에는 17β-HSD3 억제제로서, 화학적 구조가 피토에스트로겐 비오카닌의 구조와 관련된, 벤질-테트랄린이 기재되어 있다. 추가로, 제WO 98/32724호, 제WO 98/30556호 및 제WO99/12540호에는 호르몬 민감성 질환의 치료를 위한, 17β-HSD 억제 활성을 갖는, 테트랄론, 벤조피란 및 벤조푸라논 유도체가 기재되어 있다.
17β-HSD3 효소를 선택적으로 억제하는 한편, 바람직하게는 17β-HSD 단백질 군의 기타 구성원을 실질적으로 억제시키지 않거나 또는 성 스테로이드 분해 또는 활성화의 기타 촉매를 실질적으로 억제하지 않는 화합물의 개발이 요구된다. 특히, 본 발명의 목적은 17β-HSD3 효소의 선택적 억제를 발달시켜, 이에 의해 또한 당해 화합물이 안드로겐 수용체에 대한 길항적 결합 친화성을 전혀 갖지 않거나 순수한 길항적 결합 친화성만을 갖도록 하는 것이다.
본 발명의 측면은 첨부한 특허청구범위에 정의되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되고, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
X는 O, S, S=O, S(O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된 임의의 그룹이고,
R10은 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고,
R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다} 및 C=O로부터 선택되고,
R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 당해 환은 이에 융합된 추가의 환을 임의로 갖고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드카빌 그룹으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제와 임의로 혼합된, (i) 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되고, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
X는 O, S, S=O, S(O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된 임의의 그룹이고,
R10은 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고,
R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다} 및 C=O로부터 선택되고,
R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 당해 환은 이에 융합된 추가의 환을 임의로 갖고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드카빌 그룹으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되고, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
X는 O, S, S=O, S(O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된 임의의 그룹이고,
R10은 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고,
R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다} 및 C=O로부터 선택되고,
R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 당해 환은 이에 융합된 추가의 환을 임의로 갖고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드카빌 그룹으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은
(i) 안드로겐 의존성 질환 또는 에스트로겐 의존성 질환의 치료법에 사용하거나,
(ii) 전립선암, 안드로겐 의존성 신생물, 양성 전립선 비대증, 전립선 상피내 종양, 안드로겐성 탈모증, 다모증, 다낭성 난소 증후군 및 여드름으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하거나,
(iii) 17β-HSD(바람직하게는 17β-HSD 3형)와 연관된 상태 또는 질환의 치료에 사용하거나,
(iv) 역 17β-HSD(바람직하게는 17β-HSD 3형) 수준과 연관된 상태 또는 질환 치료에 사용하거나,
(v) 17β-HSD(바람직하게는 17β-HSD 3형) 활성을 조절하거나,
(vi) 17β-HSD(바람직하게는 17β-HSD 3형) 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되고, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
X는 O, S, S=O, S(O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된 임의의 그룹이고,
R10은 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고,
R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다} 및 C=O로부터 선택되고,
R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 당해 환은 이에 융합된 추가의 환을 임의로 갖고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드카빌 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 천연 전구체로부터의 성 스테로이드의 생합성에 수반되는 효소, 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 3형 효소(17β-HSD3)의 신규한 억제 화합물, 이의 염, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 당해 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 당해 억제제의 치료학적 용도, 특히 안드로겐 의존성 질환 또는 장애, 예를 들면, 17β-HSD 3형 효소의 억제를 필요로 하고/하거나 내분비 테스토스테론 농도의 조절을 필요로 하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 억제제의 약제학적 용도는 안드로겐, 예를 들면, 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론의 자연 생성을 감소시켜, 발병 또는 진행이 안드로겐 활성에 의해 보조되는 질환을 유리하게 치료할 수 있다. 3형 효소에 의해 촉매되는 반응에 의해 형성된 안드로겐은 에스트로겐에 대한 전구체이기 때문에, 본 발명은 또한 발병 또는 진행이 에스트로겐 활성에 의해 보조되는 질환에 대한 응용성을 갖는다.
본 발명의 화합물의 또 다른 이점은 생체내에서 효능있는 17β-HSD 억제제일 수 있다는 점이다.
본 발명의 화합물중 일부는 경구적 활성일 수 있다는 점에서 또한 유리하다.
위에서 언급한 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 위에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
위에서 언급한 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제와 임의로 혼합된 (i) 위에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
위에서 언급한 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 의약에 사용하기 위한, 위에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
위에서 언급한 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 17β-HSD와 연관된 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 위에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 역 17β-HSD 수준과 연관된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한, 위에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 17β-HSD 활성을 조절하기 위한, 위에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 17β-HSD 활성을 억제하기 위한, 위에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
참조 용이성을 위해, 본 발명의 이러한 그리고 추가의 측면을 이제 적합한 항목 표제하에 논의한다. 그러나, 각각의 항목하의 교시는 각각의 특정 항목으로 반드시 제한되는 것은 아니다.
바람직한 측면
위에서 언급한 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 화합물을 제공한다.
한 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되고, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
X는 O, S, S=O, S(O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된 임의의 그룹이고,
R10은 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고,
R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다} 및 C=O로부터 선택되고,
R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 당해 환은 이에 융합된 추가의 환을 임의로 갖고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드카빌 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드로카빌 그룹"은 적어도 C 및 H를 포함하는 그룹을 의미하고, 하나 이상의 기타 적합한 치환체를 임의로 포함할 수 있다. 이러한 치환체의 예는 할로, 알콕시, 니트로, 알킬 그룹, 사이클릭 그룹 등을 포함할 수 있다. 치환체가 사이클릭 그룹일 가능성 이외에도, 치환체들의 조합이 사이클릭 그룹을 형성할 수 있다. 하이드로카빌 그룹이 하나 이상의 C를 포함하는 경우, 당해 탄소들은 반드시 서로 연결될 필요는 없다. 예를 들면, 탄소들 중의 2개 이상은 적합한 원소 또는 그룹을 통하여 연결될 수 있다. 따라서, 하이드로카빌 그룹은 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 적합한 헤테로 원자는 당업자에게 명백하고, 예를 들면, 황, 질소 및 산소를 포함한다. 하이드로카빌 그룹의 비제한적인 예는 아실 그룹이다.
통상적인 하이드로카빌 그룹은 탄화수소 그룹이다. 여기서, 용어 "탄화수소"는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있는 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹; 또는 아릴 그룹 중의 어느 하나라도 의미한다. 용어 탄화수소는 또한 임의로 치환된 상기 그룹도 포함한다. 탄화수소가 여기에 치환체(들)를 갖는 분지형 구조인 경우, 치환은 탄화수소 주쇄 또는 분지에 존재하거나; 또는 치환은 탄화수소 주쇄 및 분지에 존재할 수 있다.
본 발명의 몇 가지 측면에서, 하나 이상의 하이드로카빌 그룹은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 그룹, 임의로 치환된 할로알킬 그룹, 아릴 그룹, 알킬아릴 그룹, 알킬아릴알킬 그룹 및 알켄 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 몇 가지 측면에서, 하나 이상의 하이드로카빌 그룹은 독립적으로 C1-C10 알킬 그룹, 예를 들면, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C3 알킬 그룹으로부터 선택된다. 통상적인 알킬 그룹은 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C7 알킬 및 C8 알킬을 포함한다.
본 발명의 몇 가지 측면에서, 하나 이상의 하이드로카빌 그룹은 독립적으로 아릴 그룹, 알킬아릴 그룹, 알킬아릴알킬 그룹, -(CH2)1-10-아릴. -(CH2)1-10-Ph, (CH2)1-10-Ph-C1-10 알킬, -(CH2)1-5-Ph, (CH2)1-5-Ph-C1-5 알킬, -(CH2)1-3-Ph, (CH2)1-3-Ph-C1-3 알킬, -CH2-Ph 및 -CH2-Ph-C(CH3)3으로부터 선택된다. 아릴 그룹은 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 아릴 그룹 또는 아릴 그룹 중의 하나 이상은 카보사이클릭이거나 그 이상은 헤테로사이클릭일 수 있다. 통상적인 헤테로 원자는 O, N 및 S, 특히 N을 포함한다.
본 발명의 몇 가지 측면에서, 하나 이상의 하이드로카빌 그룹은 독립적으로 -(CH2)1-10-사이클로알킬, -(CH2)1-10-C3 - 10사이클로알킬, -(CH2)1-7-C3 - 7사이클로알킬, -(CH2)1-5-C3-5사이클로알킬, -(CH2)1-3-C3 - 5사이클로알킬 및 -CH2-C3사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 몇 가지 측면에서, 하나 이상의 하이드로카빌 그룹은 독립적으로 알켄 그룹으로부터 선택된다. 통상적인 알켄 그룹은 C1-C10 알켄 그룹, C1-C6 알켄 그룹, C1-C3 알켄 그룹, 예를 들면, C1, C2, C3, C4, C5, C6 또는 C7 알켄 그룹을 포함한다. 바람직한 측면에서 알켄 그룹은 1, 2 또는 3개의 C=C 결합을 함유한다. 바람직한 측면에서 알켄 그룹은 1개의 C=C 결합을 함유한다. 일부 바람직한 측면에서 하나 이상의 C=C 결합 또는 오직 1개의 C=C 결합은 알켄 쇄의 말단 C인데, 즉 상기 결합은 환 시스템에 대하여 쇄의 말단에 위치한다.
본 발명의 몇 가지 측면에서, 하나 이상의 하이드로카빌 그룹은 독립적으로 옥시하이드로카빌 그룹으로부터 선택된다.
특정한 하이드로카빌 그룹은 옥시하이드로카빌 그룹이다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "옥시하이드로카빌" 그룹은 적어도 C, H 및 O를 포함하는 그룹을 의미하며, 하나 이상의 기타 적합한 치환체를 임의로 포함할 수 있다. 이러한 치환체의 예는 할로-, 알콕시-, 니트로-, 알킬 그룹, 사이클릭 그룹 등을 포함할 수 있다. 치환체가 사이클릭 그룹일 가능성 외에도, 치환체들의 조합이 사이클릭 그룹을 형성할 수 있다. 옥시하이드로카빌 그룹이 1개 초과의 C를 포함하는 경우, 탄소는 반드시 서로 연결될 필요는 없다. 예를 들면, 탄소들 중 2개 이상이 적합한 원소 또는 그룹을 통하여 연결될 수 있다. 따라서, 옥시하이드로카빌 그룹은 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 적합한 헤테로 원자는 당업자에게 명백하며, 예를 들면, 황 및 질소를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 옥시하이드로카빌 그룹은 옥시하이드로카본 그룹이다.
본원에서 용어 "옥시하이드로카본"은 알콕시 그룹, 옥시알케닐 그룹, 옥시알키닐 그룹(이들 그룹은 선형, 분지형 또는 사이클릭이다) 또는 옥시아릴 그룹 중의 어느 하나를 의미한다. 용어 옥시하이드로카본은 임의로 치환된 옥시하이드로카본을 또한 포함한다. 옥시하이드로카본가 치환체(들)를 갖는 분지된 구조인 경우, 상기 치환체는 탄화수소 주쇄 또는 분지에 존재할 수 있거나, 상기 치환체는 탄화수소 주쇄 및 분지에 존재할 수 있다.
통상적으로, 옥시하이드로카빌 그룹은 화학식 C1 -6O(예: C1 -3O)로 나타낸다.
R
1
내지
R
9
본원에서 논의된 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되며, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1 -6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H 및 (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R13은 Cl 또는 F이다.
하나의 바람직한 측면에서 (b)는 F, Cl, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F이다.
하나의 바람직한 측면에서 (b)는 F, Cl 또는 OCF3이다.
하나의 바람직한 측면에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 F, Cl, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 F, Cl 또는 OCF3으로부터 선택된다.
R
1
하나의 바람직한 측면에서 R1은 (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}으로부터 선택되며, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i) 중의 임의의 치환체들은 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R1은 H이다.
매우 바람직한 측면에서 R1은 H 또는 Cl이다.
R
2
R2는 (a) H, (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되며, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i) 중의 임의의 치환체들은 C1 -6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 측면에서 R2는 H이다.
R
3
하나의 바람직한 측면에서 R3은 R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R3은 R13 및 -OC(R13)3{여기서, R13은 할로겐이다}으로부터 선택된다.
매우 바람직한 측면에서 R3은 Cl 또는 OCF3이다.
R
4
내지
R
7
하나의 바람직한 측면에서 R4는 H이다.
하나의 바람직한 측면에서 R5는 H이다.
하나의 바람직한 측면에서 R6은 H이다.
하나의 바람직한 측면에서 R7은 H이다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R4, R5, R6 및 R7은 H이다.
R
8
하나의 바람직한 측면에서 R8은 (a) H, (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}으로부터 선택된다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R8은 H 또는 F이다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R8은 H이다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R8은 F이다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R1은 H 또는 Cl이고, R3은 Cl 또는 OCF3이고, R8은 H 또는 F이며, R2, R4, R5, R6 및 R7은 각각 H이다.
X
본원에서 논의된 바와 같이, X는 O, S, S=O, S(=O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18로부터 선택된 임의의 그룹{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}이다.
당업자라면 용어 "임의 그룹"으로 X가 결합을 나타낼 수 있음을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
당업자라면 그룹 S(=O)2NR16 및 C=ONR17이 환 (R1-R5)Ph-(CH2)n-S(=O)2-NR16-(CH2)p-Ph(R6-R9), (R1-R5)Ph-(CH2)n-NR16-S(=O)2-(CH2)p-Ph(R6-R9), (R1-R5)Ph-(CH2)n-C(=O)-NR17-(CH2)p-Ph(R6-R9) 또는 (R1-R5)Ph-(CH2)n-NR17-C(=O)-(CH2)p-Ph(R6-R9) 사이의 어느 방법이 진행될 수 있음을 이해할 것이다.
한 측면에서 X가 존재하며 이에 따라 X는 O, S, S=O, S(=O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17, NR18로부터 선택된 그룹{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}이다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 X는 O이다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 X는 O이고, n은 0이고, p는 0이다.
R
16
, R
17
및 R
18
본원에서 논의된 바와 같이, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R16, R17 및 R18은 독립적으로 H, 알킬 및 아실 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R16, R17 및 R18은 독립적으로 H, C1-C10 알킬(예를 들면, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C7 알킬 및 C8 알킬을 포함하는, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C3 알킬 그룹) 및 C1-C10 아실(예를 들면, C1 아실, C2 아실, C3 아실, C4 아실, C5 아실, C7 아실 및 C8 아실을 포함하는, C1-C6 아실 그룹 및 C1-C3 아실 그룹)로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 Me로부터 선택된다.
n 및 p
1인 n 및 p는 X와 페닐 환 사이의 메틸렌 연결을 제공한다.
바람직하게는 n 및/또는 p는 0이다.
따라서, 하나의 바람직한 측면에서 n은 0이다. 하나의 바람직한 측면에서 p는 0이다. 하나의 바람직한 측면에서 n은 0이고, p는 0이다.
R
10
하나의 바람직한 측면에서 R10은 H, 알킬 및 아실 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R10은 H, -C(=O)C1-C10 알킬(예를 들면, -C(=O)C1 알킬, -C(=O)C2 알킬, -C(=O)C3 알킬, -C(=O)C4 알킬, -C(=O)C5 알킬, -C(=O)C7 알킬 및 -C(=O)C8 알킬을 포함하는, -C(=O)C1-C6 알킬 그룹 및 -C(=O)C1-C3 알킬 그룹), 및 C1-C10 알킬(예를 들면, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C7 알킬 및 C8 알킬을 포함하는, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C3 알킬 그룹)로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R10은 H 및 C1-C10 알킬(예를 들면, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C7 알킬 및 C8 알킬을 포함하는, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C3 알킬 그룹)로부터 선택된다.
바람직하게는 R10은 H, -C(=O)C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는 R10은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는 R10은 H 및 Me로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R10은 H, 메틸(-CH3) 및 아세틸(-CO-CH3) 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는 R10은 H 및 Me로부터 선택된다. 바람직하게는 R10은 H이다.
본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 염의 형태일 수 있다. NR10은 염, 예를 들면, 클로라이드 염의 형태일 수 있다.
R
11
본원에서 논의된 바와 같이 R11은 CR19R2O 및 C=O{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}이다. 하나의 바람직한 측면에서 R19 및 R20 중의 하나 이상은 하이드로카빌이다.
하나의 바람직한 측면에서 R11은 C=O이다.
바람직하게는 R19 및 R20은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 및 알킬아릴 그룹으로부터 선택된다. 하나의 바람직한 측면에서 R19 및 R20 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알케닐 및 알킬아릴 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는 R19 및 R20은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐 및 C1-6 알킬 페닐 그룹으로부터 선택된다. 하나의 바람직한 측면에서 R19 및 R20 중의 하나 이상은 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐 및 C1 -6 알킬 페닐 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는 R19 및 R20은 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다. 하나의 바람직한 측면에서 R19 및 R20 중의 하나 이상은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다. 바람직하게는 R19 및 R20은 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다. 하나의 바람직한 측면에서 R19 및 R20 중의 하나 이상은 -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R20은 H이고, R19는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다. 하나의 바람직한 측면에서 R19 및 R20 중의 하나 이상은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다. 하나의 바람직한 측면에서 R20은 H이고, R19는 H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다. 하나의 바람직한 측면에서 R19 및 R20 중의 하나 이상은 -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R20은 H이고, R19는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다. 하나의 매우 바람직한 측면에서 R20은 H이고, R19는 -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R20은 H이고, R19는 -CH3 및 -CH2CH3으로부터 선택된다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R20은 H이고, R19는 -CH3이다.
하나의 매우 바람직한 측면에서 R20은 H이고, R19는 -CH2CH3이다.
R
12
본원에서 논의된 바와 같이, R12는 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되며, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 당해 환에는 임의로 추가의 환이 융합된다. "N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 환"이란, 탄소 및 임의로 N, S 및 O를 함유하고, 구성원의 총 수(탄소와 임의의 N, S 및 O)가 5 또는 6개인 환을 의미한다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 치환된 아릴 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드로카빌 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 치환된 카보사이클릭 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드로카빌 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 치환된 6원 카보사이클릭 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드로카빌 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 치환된 페닐 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드로카빌 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드로카빌 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 헤테로사이클릭 환은 탄소 및 질소를 함유한다.
하나의 바람직한 측면에서 헤테로사이클릭 환은 탄소 및 1개만의 질소를 함유한다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 치환된 피롤 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드로카빌 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 임의로 치환된 피롤리돈{여기서, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드로카빌 그룹으로부터 선택된다}이다. 바람직하게는 피롤리돈은 2-피롤리돈이다. 바람직하게는, 피롤리돈은 치환되지 않는다. 바람직하게는 피롤리돈은 치환되지 않은 2-피롤리돈이다.
바람직하게는 R12의 환에 융합된 임의의 추가의 환은 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택된다. 바람직하게는 R12의 환에 융합된 임의의 추가의 환은 하나 이상의 산소원자를 함유하는 5원 탄소 환이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 화학식 
의 치환된 그룹이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 화학식 
의 치환된 그룹{여기서, ----는 R11에 대한 결합점 및 치환점이다}이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 화학식 
의 치환된 그룹{여기서, ----는 R11에 대한 결합점이다}이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 화학식 
의 치환된 그룹이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 화학식 
의 치환된 그룹{여기서, ----는 R11에 대한 결합점이다}이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 화학식 
의 치환된 그룹이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 화학식 
의 치환된 그룹{여기서, ----는 R11에 대한 결합점이다}이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 화학식 
의 치환된 그룹{여기서, ----는 R11에 대한 결합점이다}이다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 
{여기서, ----는 R11에 대한 결합점이다}의 치환된 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 측면에서 R12는 
의 치환된 그룹으로부터 선택되며, 여기서, ----는 R11에 대한 결합점이고, 하나 이상의 치환체는 아미드 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹 및 할로겐으로부터 선택되고;
바람직하게는 R12의 환은 이에 융합된 추가의 환을 갖고, 융합 환은 함께, 6원 이상, 바람직하게는 6원 내지 10원이다.
한 측면에서 R12의 환은 페닐, 푸란, 피리미딘, 피리딘 및 티오펜으로부터 선택된다. 한 측면에서 R12의 환은 페닐, 피리미딘, 피리딘 및 티오펜으로부터 선택된다. 바람직하게는 R12의 환은 페닐이다.
바람직한 측면에서 R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택된다{여기서, 상기 하나 이상의 치환체는 아미드 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹 및 할로겐으로부터 선택된다}.
바람직한 측면에서 하나 이상의 치환체는 -NR21-CO-R22{여기서, R21 및 R22는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고; R21과 R22는 결합하여 피롤리돈 환을 형성한다}, C1-10 알킬 그룹, C1-10 알콕시 그룹 할로겐으로부터 선택된다. 바람직한 측면에서 하나 이상의 치환체는 -NR21-CO-R22{여기서, R21 및 R22는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}, C1-10 알킬 그룹, C1-10 알콕시 그룹 및 할로겐으로부터 선택된다.
바람직한 측면에서 하나 이상의 치환체는 -NR21-CO-R22{여기서, R21 및 R22는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고; R21과 R22는 결합하여 피롤리돈 환을 형성한다}, C1-3 알킬 그룹, C1-3 알콕시 그룹 할로겐으로부터 선택된다. 바람직한 측면에서 하나 이상의 치환체는 -NR21-CO-R22{여기서, R21 및 R22는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}, C1-3 알킬 그룹, C1-3 알콕시 그룹 및 할로겐으로부터 선택된다.
바람직하게는 R21 및 R22는 독립적으로 H, 페닐 및 C1-10 알킬 그룹으로부터 선택되고, R21과 R22는 결합하여 피롤리돈 환을 형성한다. 바람직하게는 R21 및 R22는 독립적으로 H, 페닐 및 C1-10 알킬 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는 R21 및 R22는 독립적으로 H, 메틸 및 페닐로부터 선택된다.
바람직하게는 하나 이상의 치환체는 -NEt-CO-Me, 2-피롤리돈, -NMe-CO-Me, -NH-CO-Me, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -OMe, -Me 및 -Cl로부터 선택된다. 바람직하게는 하나 이상의 치환체는 -NEt-CO-Me, -NMe-CO-Me, -NH-CO-Me, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -OMe, -Me 및 -Cl로부터 선택된다. 바람직하게는 하나 이상의 치환체는 -NH-CO-Me, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -OMe, -Me 및 -Cl로부터 선택된다.
바람직한 측면
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
화학식 II
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물이다.
화학식 III
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물이다.
화학식 III
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이다.
화학식 V
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 VI의 화합물이다.
화학식 VI
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 VII의 화합물이다.
화학식 VII
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다.
화학식 VIII
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 R12가 화학식
의 치환된 그룹{여기서, ----는 R11에 대한 결합점이다}으로부터 선택된, 화학식 VIII의 화합물이다.
화학식 VIII
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물이다.
화학식 VIIIa
위의 화학식 VIIIa에서,
R12는 화학식 
의 치환된 그룹{여기서, ----는 R11에 대한 결합점이다}으로부터 선택된다.
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 VIIIb의 화합물이다.
화학식 VIIIb
위의 화학식 VIIIb에서,
R8은 F 및 H로부터 선택되고(바람직하게는 H이고),
R12는 화학식 
의 치환된 그룹{여기서, ----는 R11에 대한 결합점이다}으로부터 선택된다.
바람직한 측면에서 본 발명의 화합물은 화학식 VIIIb의 화합물이다.
화학식 VIIIb
위의 화학식 VIIIb에서,
R8은 F 및 H로부터 선택되고(바람직하게는 H이고),
R10은 H, C=O-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬(바람직하게는 C=OMe, Me 및 H)로부터 선택되고,
R11은 C=O 및 CR19R20(여기서, R20은 H이고, R19는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택된다)으로부터 선택되고,
R12는 화학식 
의 치환된 그룹(여기서, ----는 R11에 대한 결합점이고, 하나 이상의 치환체는 -NEt-CO-Me, 2-피롤리돈, -NMe-CO-Me, -NH-CO-Me, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -OMe, -Me 및 -Cl로부터 선택된다)으로부터 선택된다.
바람직하게는, 하나 이상의 치환체는 -NEt-CO-Me, -NMe-CO-Me, -NH-CO-Me, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -OMe, -Me 및 -Cl로부터 선택된다.
매우 바람직한 측면에서 화합물은 다음 화학식으로부터 선택된다.
추가의 측면
일부 적용에 대하여, 바람직하게는 화합물은 가역적 작용을 한다.
일부 적용에 대하여, 바람직하게는 화합물은 비가역적 작용을 한다.
본 발명의 화합물은 염 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기에 유용한 신규한 중간체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 화합물에 대한 신규한 알콜 전구체를 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 합성을 위한 전구체를 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본원에 나타낸 환 시스템의 치환체 이외의 치환체를 가질 수 있다. 추가로, 본원에서 환 시스템은 화학식으로서 제시되어 있고 이와 같이 해석되어야 한다. 제시된 환 구성원상 임의의 구체적으로 나타낸 치환체의 부재는, 환 구성원이 임의 잔기(H는 한 예에 불과함)로 치환될 수 있음을 나타낸다. 각각의 환 시스템은 하나 이상의 불포화도를 함유할 수 있는데, 예를 들면, 몇 가지 측면에서 환 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이다. 각각의 환 시스템은 카보사이클릭일 수 있거나 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 본 발명의 화합물의 환 시스템은 본원에 나타낸 것 이외의 치환체를 함유할 수 있다. 예로써, 이들 기타 치환체는 하나 이상의 할로 그룹, 하나 이상의 O 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹, 하나 이상의 아미노 그룹, 하나 이상의 황 함유 그룹(들), 하나 이상의 하이드로카빌 그룹, 예를 들면, 옥시하이드로카빌 그룹 중의 하나 이상일 수 있다.
일반적인 용어에서, 본 발명의 화합물의 환 시스템은 다양한 비간섭 치환체를 함유할 수 있다. 특히, 환 시스템은 하나 이상의 하이드록시, 알킬, 특히 저급 (C1-C6) 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸 및 기타 펜틸 이성체 및 n-헥실 및 기타 헥실 이성체, 알콕시, 특히 저급 (C1-C6) 알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등, 알키닐, 예를 들면, 에티닐 또는 할로겐, 예를 들면, 플루오로 치환체를 함유할 수 있다.
하이드록시스테로이드
데하이드로게나제
17β 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제는 단축하여 "17β-HSD"라고 할 수 있다.
본 발명의 몇 가지 측면에서 17β-HSD는 바람직하게는 17β-HSD 3형이다.
하이드록시스테로이드
데하이드로게나제
억제
17β-HSD 활성과 관련된 몇몇 질환 상태는 4-안드로스텐-3,17-온(A)의 테스토스테론(T)으로의 전환으로 인한 것으로 사료된다. 17β-HSD 활성과 관련된 질환 상태에서, 17β-HSD 활성, 특히 17β-HSD3 활성을 억제하는 것이 바람직할 것이다.
여기서, 용어 "억제"는 17β-HSD의 유해한 작용의 감소 및/또는 제거 및/또는 차폐 및/또는 방지를 포함한다.
HSD
억제제
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 17β-HSD 억제제로서 작용할 수 있다.
여기서, 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "억제제"는 17β-HSD 활성을 억제할 수 있는 화합물, 예를 들면, 17β-HSD의 유해한 활성을 감소 및/또는 제거 및/또는 차폐 및/또는 방지할 수 있는 화합물을 의미한다. 17β-HSD 억제제는 길항제로서 작용할 수 있다.
17β 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 활성을 억제하는 화합물의 능력은 실시예 부문에 제시된 적합한 생물학적 검정을 사용하여 검정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HSD 활성을 억제하는 이의 능력 이외에도 또는 이에 대한 대안으로 다른 유리한 특성을 가질 수 있음을 주목하여야 한다.
치료법
한 측면에서 본 발명은 안드로겐 의존성 질환 또는 에스트로겐 의존성 질환의 치료법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
안드로겐 또는 에스트로겐 의존성 질환의 유형은 이들로 제한되는 것은 아니지만, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 전립선 상피내 종양, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐성 탈모증, 성 조숙증, 부신 증식증 및 다낭성 난소 증후군, 유방암, 자궁내막증 및 평활근종을 포함한다.
한 측면에서 본 발명은 전립선암, 안드로겐 의존성 신생물, 양성 전립선 비대증, 전립선 상피내 종양, 안드로겐성 탈모증(즉, 남성과 여성 환자 모두에서의 탈모 패턴), 다모증, 다낭성 난소 증후군 및 여드름으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서 본 발명은 17β-HSD와 관련된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서 본 발명은 역 17β-HSD 수준과 관련된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서 본 발명은 17β-HSD 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서 본 발명은 17β-HSD 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
바람직하게는 17β-HSD는 17β-HSD 3형이다.
본 발명의 화합물은 치료제로서, 즉 치료법 적용에 사용될 수 있다.
용어 "치료법"은 치유 효과, 경감 효과 및 예방 효과를 포함한다.
치료법은 사람 또는 동물, 바람직하게는 수컷 동물 또는 사람, 예를 들면, 남성에 대한 것일 수 있다.
약제학적 조성물
한 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물과 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제(이의 배합물을 포함하는)를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 사람 및 수의 의약에서의 사람 또는 동물 사용을 위한 것일 수 있고, 통상적으로 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제 중의 임의의 것을 하나 이상이라도 포함한다. 치료적 용도를 위한 허용되는 담체 또는 희석제는 약제학적 기술 분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다. 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관례에 관해 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이들 이외에도 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다.
보존제, 안정제, 염료 및 향미제까지도 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예는 벤조산나트륨, 소르브산, 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 산화방지제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.
상이한 전달 시스템에 따르는 상이한 조성물/제형 요건이 존재할 수 있다. 예로써, 본 발명의 약제학적 조성물은, 미니-펌프를 사용하여 또는 점막 경로에 의해, 예를 들면, 비강 스프레이 또는 흡입용 에어로졸 또는 섭취 용액제로서; 또는 조성물이 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 전달을 위해 주사 가능한 형태로 제형화된 비경구로 전달되도록 제형화시킬 수 있다. 또는, 상기 제형은 두 경로 모두에 의해 전달되도록 계획될 수 있다.
제제가 위장 점막을 통하여 점막으로 전달되어야 하는 경우, 이는 위장관을 통한 수송 동안 안정하게 잔존할 수 있어야 하는데; 예를 들면, 이는 단백질 가수분해에 내성이고 산성 pH에서 안정하고 담즙의 세정 작용에 내성이어야 한다.
적합한 경우, 약제학적 조성물은 흡입에 의해; 좌제 또는 페서리의 형태로; 로션, 용액제, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더 형태로 국소적으로; 피부 패치를 사용하여, 전분 또는 락토스 등의 부형제를 함유하는 정제의 형태로 경구로; 또는 단독의 또는 부형제와 혼합한 캡슐 또는 오뷸(ovule)에; 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서, 용액제 또는 현탁제의 형태로 투여할 수 있거나, 비경구, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 상기 조성물은 용액을 혈액과 등장성으로 만드는 기타 물질, 예를 들면, 충분한 염 또는 단당류를 함유할수 있는 멸균 수용액의 형태로 최상으로 사용될 수 있다. 구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화시킬 수 있는 정제 또는 로젠지의 형태로 투여할 수 있다.
병용 약제
본 발명의 화합물은 하나 이상의 기타 활성제, 예를 들면, 하나 이상의 기타 약제학적 활성 제제와 병용할 수 있다.
예로써, 본 발명의 화합물은 기타 17β-HSD 억제제 및/또는 기타 억제제, 예를 들면, 아로마타제 억제제[예: 4-하이드록시안드로스텐디온(4-OHA)] 및/또는 스테로이드 설파타제 억제제, 예를 들면, EMATW 및/또는 스테로이드 및/또는 Cumate 667, 예를 들면, 천연 스테르뉴로스테로이드 데하이드로에피안드로스테론 설페이트(DHEAS) 및 프레그네놀론 설페이트(PS) 및/또는 기타 구조적으로 유사한 유기 화합물과 병용할 수 있다.
추가로, 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 생물학적 반응 개질제와 병용할 수 있다.
용어 "생물학적 반응 개질제(BRM: biological response modifier)"는 시토카인, 면역 조절제, 성장 인자, 조혈 조절 인자, 군체 자극 인자, 화학주성, 용혈성 및 혈전용해성 인자, 세포 표면 수용체, 리간드, 백혈구 부착 분자, 단일클론 항체, 보존제 및 치료 백신, 호르몬, 세포외 상 성분, 피브로넥틴 등을 포함한다. 일부 적용에 대하여, 바람직하게는, 생물학적 반응 개질제는 시토카인이다. 시토카인의 예는 인터류킨(IL) - 예를 들면, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-19; 종양 괴사 인자(TNF), 예를 들면, TNF-α; 인터페론 α, β 및 γ; TGF-β를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 바람직하게는 시토카인은 종양 괴사 인자(TNF)이다. 일부 적용에 대하여, TNF는 TNF의 임의 유형 - 예를 들면, TNF-α, TNF-β(이의 유도체 또는 혼합물 포함)일 수 있다. 보다 바람직하게는 시토카인은 TNF-α이다. TBF에 대한 교시는 당해 기술분야 - 예를 들면, 제WO-A-98/08870호 및 제WO-A-98/13348호에서 찾을 수 있다.
추가로, 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체(AR: androgen receptor) 조절제와 병용할 수 있다.
투여
통상적으로, 의사는 개별적인 피검체에 가장 적합한 실제 투여량을 결정하고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화한다. 아래의 투여량은 평균적 경우의 예이다. 믈론, 보다 높거나 낮은 투여량 범위가 유리한 개별적인 경우가 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 직접 주사에 의해 투여할 수 있다. 조성물은 비경구, 점막, 근육내, 정맥내, 피하, 안내 또는 경피성 투여를 위해 제형화될 수 있다. 필요에 따라, 상기 제제는 체중 1kg당 0.01 내지 30㎎, 예를 들면, 0.1 내지 10㎎, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1㎎의 용량으로 투여할 수 있다.
추가의 예로써, 본 발명의 제제는 매 초 또는 3일, 또는 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회의 투약 계획에 따라 투여할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 투여량의 특정 용량 수준 및 빈도수는 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물 작용 기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 형태 및 시간, 배설 속도, 약제 배합, 특정 상태의 중증도 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다.
위에서 나타낸 통상적인 전달 방식을 제외하고, 용어 "투여된"은 또한 지질 매개 트랜스펙션, 리포솜, 면역리포솜, 리포펙틴, 양이온성 표면 양친성 물질(CFA) 및 이들의 배합물을 포함하는 기술에 의한 전달을 포함한다. 이러한 전달 메카니즘에 대한 경로는 이들로 제한되지는 않지만, 점막, 코, 경구, 비경구, 위장, 국소 또는 설하 경로를 포함한다.
용어 "투여된"은 점막 경로에 의한, 예를 들면, 흡입용 비용 스프레이 또는 에어로졸로서 또는 섭취 용액제로서의 전달; 전달이 주사 형태에 의한 비경구 경로, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로를 포함한다.
따라서, 약제학적 투여에 대하여, 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 제형화 기술 및 약제학적 담체, 보조제, 부형제, 희석제 등을 이용하는 임의의 적합한 방식으로, 통상적으로는 비경구 투여용으로 제형화시킬 수 있다. 대략적 유효 용량 비율은 문제의 화합물의 개별적인 활성에 따라 평균 체중(70㎏)의 환자에 대하여, 1 내지 1000㎎/day, 예를 들면, 10 내지 900㎎/day 또는 100 내지 800㎎/day의 범위일 수 있다. 바람직하고 보다 활성인 화합물에 대해서 보다 통상적인 투여량 비율은 200 내지 800㎎/day, 보다 바람직하게는 200 내지 500㎎/day, 가장 바람직하게는 200 내지 250㎎/day의 범위이다. 이는 단일 용량 투약 계획, 분할 용량 투약 계획 및/또는 다중 용량 투약 계획으로(수 일에 걸쳐 지속) 제공될 수 있다. 경구 투여를 위해 이는 단위 용량당 화합물 100 내지 500㎎을 함유하는 정제, 캡슐, 용액제 또는 현탁제로 제형화시킬 수 있다. 또는 그리고 바람직하게는 화합물은 적합한 비경구 투여 가능한 담체 중의 비경구 투여를 위해 제형화되며 200 내지 800㎎, 바람직하게는 200 내지 500㎎, 보다 바람직하게는 200 내지 250㎎ 범위의 단일 1일 투여량 비율을 제공한다. 이러한 유효한 1일 용량은, 그러나, 활성 성분의 고유한 활성 및 환자의 체중에 따라 가변적이며, 이러한 변화는 의사의 스킬 및 판단 내에 있다.
세포 주기
본 발명의 화합물은 세포 주기 장애의 치료 방법에 유용할 수 있다.
문헌[참조: "Molecular Cell Biology" 3rd Ed. Lodish et al., pages 177-181]에 논의된 바와 같이, 상이한 진핵 세포는 매우 상이한 속도로 성장하고 분열할 수 있다. 예를 들면, 효모 세포는 매 120분마다 분열할 수 있고, 성게 및 곤충의 배아 세포에서의 수정란의 제1 분열은 1개의 큰 기존의 세포가 세분되기 때문에, 단 1530분이 소요된다. 그러나, 대부분의 성장 식물 및 동물 세포는 수가 2배가 되는 데 10 내지 20시간이 소요되고, 일부는 훨씬 느린 속도로 2배가 된다. 성인의 다수의 세포, 예를 들면, 신경 세포 및 횡문근 세포는 전혀 분열되지 않고; 상처 치유를 보조하는 섬유아세포와 같은 기타 세포는 요구시 성장하지만 그렇지 않으면 정지 상태이다.
여전히, 분열하는 모든 진핵 세포는 동등한 유전 물질을 2개의 딸세포에 공여할 준비가 되어야 한다. 진핵 생물의 DNA 합성은 세포 분열 주기에 걸쳐 발생하지 않지만 세포 분열 전에 이의 일부로 제한된다.
진핵 생물 DNA 합성과 세포 분열 사이의 관계는 모두 성장 및 분열할 수 있는 포유동물 세포의 배양액에서 완전히 분석되었다. 박테리아와는 대조적으로, 진핵세포는 이의 시간의 일부만을 DNA 합성에 쓰고, 세포 분열(유사 분열) 몇 시간 전에 완료된다고 밝혀졌다. 따라서, DNA 합성 후와 세포 분열 전에 시간 공백이 발생하고; 분열 후와 DNA 합성의 그 다음 회차 전에 또 다른 공백이 발견되었다. 이러한 분석으로 진핵 세포 주기가 M(유사 분열)기, G1기(제1 휴지기), S(DNA 합성)기, G2기(제2 휴지기) 및 M으로 회귀로 이루어진다는 결론에 이른다. 유사분열 사이의 기(G1, S 및 G2)는 집합적으로 간기로 공지되어 있다.
조직에서의 다수의 비분열 세포(예를 들면, 전체 정지 섬유아세포)는 유사분열 전 및 DNA 합성 직전 주기를 중지하고, 이러한 "휴지" 세포는 세포 주기로부터 빠져나와 G0 상태에 있다고 한다.
세포가 세포 주기의 3개의 간기 단계들 중의 하나일 때 형광 활성화 세포 선별기(FACS:fluorescence-activated cell sorting)를 사용하여 이의 상대적 DNQ 함량을 측정함으로써 이를 확인하는 것이 가능하다: G1(DNA 합성 전)인 세포는 DNA 소정량 χ를 갖고; S(DNA 복제) 동안 이는 χ와 2χ 사이이고; G2(또는 M)인 경우, 이는 DNA 2χ를 갖는다.
동물 세포의 유사 분열 및 세포질 분열 단계는 다음과 같다.
(a) 간기. 간기의 G2 단계는 유사 분열 개시를 즉시 진행한다. 염색체 DNA가 복제되고 S기 동안 단백질에 결합되지만, 염색체는 아직 개별적인 구조로 보여지지 않는다. 인은 광 현미경에서 가시적인 유일한 핵 하부구조이다. DNA 복제 전의 2배체 세포에서는 각각의 유형의 두 가지 형태학적 염색체가 존재하며, 세포는 2n이라고 한다. G2에서, DNA 복제 후, 세포는 4n이다. 각각의 염색체 DNA의 4개의 카피가 존재한다. 자매 염색체는 서로로부터 아직 분리되지 않았기 때문에, 이는 자매 염색분체라고 한다.
(b) 초기 전기. 각각 새로이 형성된 딸 중심소체를 갖는 중심소체는 세포의 반대 극을 향하여 이동하기 시작하고, 염색체는 길다란 가닥으로 보여질 수 있다. 헥 막은 작은 소포로 분해되기 시작한다.
(c) 중기 및 말기 전기. 염색체 응축이 완료되고; 각각의 가시적 염색체 구조는 이의 동원체에서 함께 유지된 두 개의 염색분체로 구성된다. 각각의 염색분체는 두 개의 새로이 복제된 딸 DNA 분자 중의 하나를 함유한다. 미소관 축은 중심소체에 바로 인접한 부분으로부터 방출되기 시작하며, 이는 이의 극에 근접하게 이동한다. 일부 축 섬유는 극으로부터 극에 이르고; 대부분은 염색분체에 가서 동원체에 부착된다.
(d) 중기. 염색체는 세포의 적도판 쪽으로 이동하고, 여기서, 이는 적도판에 정렬된다. 자매 염색분체는 아직 분리되지 않았다.
(e) 후기. 2개의 자매 염색분체는 독립적인 염색체로 분리된다. 각각은 1개의 극에 축 섬유에 의해 연결된 동원체를 함유하고, 이는 극으로 이동한다. 따라서, 각각의 염색체의 한 카피는 각각의 딸세포에 공여된다. 동시에, 세포는 극 대 극 축과 마찬가지로, 연신된다. 난할구가 형성되기 시작함에 따라 세포질 분열이 개시된다.
(f) 말기. 신규한 막이 딸핵 주위로 형성되고; 염색체는 풀려서 덜 개별적으로 되고, 인은 다시 가시적이 되고, 핵막은 각각의 딸핵 주위에 형성된다. 세포질 분열은 거의 완료되고, 축은 미소관 및 기타 섬유가 해중합됨에 따라 소멸된다. 유사분열을 통하여 각각의 극의 "딸" 중심소체는 전체 길이가 될 때까지 성장한다. 말기에서 원래의 중심소페 각각의 복제가 완료되고, 신규한 딸 중심소체가 그 다음의 간기 동안 발생한다.
(g) 간기. 세포질 분열 완료시, 세포는 세포 주기의 G1 상에 진입하고 주기를 통하여 다시 진행한다.
세포 주기가 매우 중요한 세포 공정이라는 것이 인정된다. 정상 세포 주기로부터의 일탈로 다수의 의학적 장애가 발생할 수 있다. 증가된 및/또는 비제한된 세포 주기는 암을 발생시킬 수 있다. 감소된 세포 주기는 퇴행성 상태를 발생시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 용도는 이러한 장애 및 상태를 치료하는 수단을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 호르몬 의존성 및 호르몬 비의존성 암을 포함하는, 암과 같은 세포 주기 장애의 치료에 사용하기에 적합할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 육종, 흑색종, 전립선암, 고환암, 췌장암 등 및 기타 고형 종양과 같은 암의 치료에 적합할 수 있다.
일부 적용에 대하여, 세포 주기는 억제되고/되거나 방지되고/되거나 억류되고, 바람직하게는 세포 주기는 방지되고/되거나 억류된다. 한 측면에서, 세포 주기는 G2/M 기에서 억제되고/되거나 방지되고/되거나 억류될 수 있다. 한 측면에서 세포 주기는 비가역적으로 방지되고/되거나 억제되고/되거나 억류될 수 있고, 바람직하게는 세포 주기는 비가역적으로 방지되고/되거나 억류된다.
용어 "비가역적으로 방지되고/되거나 억제되고/되거나 억류됨"은, 본 발명의 화합물의 적용 후, 상기 화합물의 제거시 화합물의 효과, 즉 세포 주기의 방지 및/또는 억제 및/또는 억류가 여전히 관찰 가능함을 의미한다. 보다 특히, 용어 "비가역적으로 방지되고/되거나 억제되고/되거나 억류됨"은, 본원에 제시된 세포 주기 검정 프로토콜에 따라 검정하는 경우, 목적하는 화합물로 치료된 세포가 대조군 세포보다 프로토콜 I의 단계 2 이후로 덜 성장함을 나타냄을 의미한다. 이러한 프로토콜에 대한 세부사항을 아래에 제시한다.
따라서, 본 발명은 세포 주기를 방지 및/또는 억제 및/또는 억류함으로써 시험관내 안드로겐 수용체 양성(AR+) 및 AR 음성(AR-) 전립선 또는 고환암 세포의 성장을 억제하고/하거나; 비거세 동물(즉, 난소 제거되지 않은)의 니트로소-메틸 우레아(NMU) 유도된 포유동물 종양의 퇴보, 및/또는 암 세포의 세포 주기의 방지 및/또는 억제 및/또는 억류를 유발하고/하거나; 세포 주기를 방지 및/또는 억제 및/또는 억류함으로써 생체내에서 작용하고/하거나 세포 주기 효능제로서 작용하는 화합물을 제공한다.
세포 주기 검정
(프로토콜 2)
과정
단계 1
MCF-7 유방암 세포를 105 세포/웰의 밀도에서 다중 웰 배양판으로 접종한다. 세포를 부착시키고, 다음과 같이 처리시 약 30%의 합류까지 성장시켰다:
대조군 - 처리하지 않음
목적하는 화합물(COI) 20μM
세포를 COI를 함유하는 성장 매질(매질/COI를 3일마다 변화시킴) 속에서 6일 동안 성장시킨다. 이 기간의 종료시 세포 수를 Couter 세포 카운터를 사용하여 계수하였다.
단계 2
COI로 6일 동안 세포를 처리한 후, 세포를 104 세포/웰의 밀도로 재접종한다. 추가의 처리를 하지는 않는다. 세포를 성장 매질의 존재하에 계속해서 추가로 6일 동안 성장시킨다. 이 기간의 종료시 세포 수를 다시 계수한다.
암
나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포 주기 장애의 치료에 유용할 수 있다. 특정 세포 주기 장애는 암이다.
암은 대부분의 서방 국가에서는 주요 사망 원인이다. 이제까지 개발된 암 치료법은 호르몬의 작용 또는 합성을 차단시켜 호르몬 의존성 종양의 성장을 억제함을 포함하였다. 그러나, 호르몬 비의존성 종양의 치료를 위해, 보다 공격적인 화학요법이 현재 사용되고 있다.
그러므로, 화학요법과 관련된 부작용의 일부 또는 전부가 결여된, 호르몬 의존성 및/또는 호르몬 비의존성 종양의 항암 치료용 약제의 개발은 주요한 치료적 진전을 나타낼 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 암, 특히 전립선암의 치료용 수단을 제공한다고 생각한다.
추가로 또는 대안적으로 본 발명의 화합물은 백혈병 및 고형 종양, 예를 들면, 유방, 자궁내막, 전립선, 난소 및 췌장 종양을 포함하는 암의 성장을 차단하는 데 유용할 수 있다.
기타 치료법
이전에 언급된 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 17β-HSD와 관련된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물/조성물은 기타 중요한 의학적 관련을 가질 수 있음을 또한 이해하여야 한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 제WO-A-99/52890호에 나열된 장애의 치료에 유용할 수 있다.
추가로, 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 제WO-A-98/05635호에 나열된 장애의 치료에 유용할 수 있다. 참조 용이성을 위해, 상기 목록의 일부를 제공한다: II형 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 비만, 암, 염증 또는 염증성 질환, 피부과 장애, 열, 심장혈관 효과, 출혈, 응고 및 급성기 반응, 악액질, 식욕부진증, 급성 감염, HIV 감염, 쇼크 상태, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환, 재관류 손상, 뇌막염, 편두통 및 아스피린 의존성 항혈전; 종양 성장, 침입 및 전이, 혈관신생, 전이, 악성 복수 및 악성 흉막 삼출; 대뇌 허혈, 허혈성 심장 질환, 골관절염, 류머티스성 관절염, 골다공증, 천식, 다발성 경화증, 신경퇴화, 알츠하이머병, 죽상경화증, 발작, 맥관염, 크론병 및 궤양성 대장염; 치주염, 치은염; 건선, 아토피 피부염, 만성 궤양, 수포성 표피박리증; 각막 궤양, 망막증 및 외과적 창상 치유; 비염, 알레르기성 결막염, 습진, 과민증; 재협착증, 울혈성 심부전, 자궁내막증, 죽상경화증 또는 내경화증.
추가로, 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 제WO-A-98/07859호에 열거된 장애의 치료에 유용할 수 있다. 참조의 용이성을 위해, 이제 목록의 일부를 제공한다: 사람 또는 수의학적 의약에서, 시토카인 및 세포 증식/min화 활성; 면역억제 또는 면역자극 활성(예를 들면, 사람 면역 결핍 바이러스로의 감염을 포함한, 면역 결핍증 치료; 림프구 성장의 조절; 암 및 다수의 자가면역 질환 치료용 및 이식 거부를 예방하고 종양 면역성을 유도하기 위한); 조헐의 조절, 예를 들면, 골수 또는 림프 질환의 치료; 예를 들면, 창상 치유, 화상, 궤양 및 치주 질환 및 신경퇴화의 치료를 위한, 연골, 건, 인대 및 신경 조직의 성장 촉진; 소낭 자극 호르몬의 억제 또는 활성화(수정능력의 조절); 화학주성/화학운동성 활성(예를 들면, 상해 또는 감염 부위에 대한 특정 세포 유형을 결집시키기 위한); 지혈 및 혈전용해 활성(예를 들면, 혈우병 및 발작 치료를 위한); 소염 활성(예를 들면, 패혈증 쇼크 또는 크론병 치료를 위한); 항균제; 예를 들면, 대사 또는 거동의 조절제로서; 진통제로서; 특정 결핍 장애 치료; 예를 들면, 건선의 치료.
추가로, 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물은 제WO-A-98/09985호에 열거된 장애의 치료에 유용할 수 있다. 참조 용이성을 위해, 상기 목록의 일부를 제공한다: 대식세포 억제 및/또는 T 세포 억제 활성 및 이에 따른, 소염 활성; 항면역 활성, 즉 염증과 관련되지 않은 반응을 포함한, 세포 및/또는 체액 면역 반응에 대한 억제 효과; 세포외 간질 성분 및 피브로넥틴에 부착하는 대식세포 및 T 세포의 능력 억제 뿐만 아니라 T 세포에서의 상부조절된 fas 수용체 발현; 류머티스성 관절염을 포함하는 관절염, 과민증 관련 염증, 알레르기성 반응, 천식, 전신 홍반성 루푸스, 콜라겐 질환 및 기타 자가면역 질환, 죽상경화증 관련 염증, 동맥경화증, 죽상경화성 심장 질환, 재관류 손상, 심장 정지, 심근경색, 혈관 염증성 장애, 호흡 장애 증후군 또는 기타 심폐 질환, 소화성 궤양, 궤양성 대장염 및 위장관의 기타 질환과 관련된 염증, 간 섬유증, 간경화증 또는 기타 간 질환, 갑상선염 또는 기타 선 질환, 사구체신염 또는 기타 신장 및 비뇨기과 질환, 이염 또는 기타 이비인후과적 질환, 피부염 또는 기타 진피성 질환, 치주 질환 또는 기타 치과 질환, 고환염 또는 부고환-고환염, 불임, 고환 외상 또는 기타 면역 관련 고환 질환, 태반 기능장애, 태반 기능부전, 습관성 유산, 경련, 자간전증 및 기타 면역 및/또는 염증 관련 부인과 질환, 후포도막염, 중간 포도막염, 전포도막염, 결막염, 맥락망막염, 포도막염, 시신경염, 안내 염증, 예를 들면, 망막염 또는 낭포 황반 부종, 교감성 안염, 공막염, 망막 색소변성증, 퇴행성 안저 질환의 면역 및 염증 요인, 안구 외상의 염증 요인, 감염으로 인한 안구 염증, 증식 유리체망막병증, 급성 허혈성 시신경병증, 과도한 흉터, 예를 들면, 녹내장 여과 수술 후의 과도한 흉터, 안구 이식 및 및 기타 면역 및 염증 관련된 안과 질환에 대한 면역 및/또는 염증 반응, 중추 신경계(CNS) 또는 임의의 기타 장기 둘 다에서, 면역 및/또는 염증 억제가 유리한, 자가면역 질환 또는 상태 또는 장애와 관련된 염증, 파킨슨병, 파킨슨병의 치료로부터의 합병증 및/또는 부작용, AIDS 관련 치매 복합 HIV 관련 뇌질환, 데빅 병, 시드넘 무도병, 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 질환, CNS의 상태 또는 장애, 발작의 염증 요인, 후소아마비 증후군, 정신 장애의 면역 및 염증 요인, 척수염, 뇌염, 아급성 경화성 범뇌염, 뇌척수염, 급성 신경병증, 아급성 신경병증, 만성 신경병증, 길랑-바레) 증후군, 시덴함 무도병, 중증 근무력증, 대뇌 가성 종양, 다운증후군, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, CNS 압박 또는 CNS 외상 또는 CNS의 감염의 염증 요인, 근위축증 및 근이영양증의 염증 요인, 및 중추 및 말초 신경계 및 면역 및 염증 관련 질환, 상태 또는 장애, 외상후 염증, 폐혈증 쇼크, 감염성 질환, 수술후 염증성 합병증 또는 부작용, 골수 이식 또는 기타 이식 합병증 및/또는 부작용, 유전자 요법의 염증 및/또는 면역 합병증 및 부작용(예를 들면, 예를 들면, 바이러스 보균자에 의한 감염으로 인한)을 포함하는 불필요한 면역 반응 및 염증 억제, 또는 AIDS와 관련된 염증, 체액 및/또는 세포 면역 반응을 억압 또는 억제하는 것, 단액세포 또는 림프구의 양을 감소시킴으로써 단액세포 또는 백혈구 증식성 질환, 예를 들면, 백혈병을 치료 또는 개선시키는 것, 자연 또는 인공 세포, 조직 및 장기, 예를 들면, 각막, 골수, 장기, 렌즈, 심장박동기, 자연 또는 인공 피부 조직의 이식의 경우 이식 거부의 예방 및/또는 치료를 위한 것.
요약
요약하면, 본 발명은 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 및 동 화합물에 대한 약제학적 조성물을 제공한다.
이제, 본 발명을 다음 실시예에 추가로 상세히 설명한다.
실시예
본 발명을 이제 오로지 예로써만 설명한다.
합성 경로
다음의 화합물을 합성하였다.
일반적인 방법
치환된 2-니트로벤즈알데히드의 환원에 대한 일반적인 방법
EtOH(5㎖/mmol) 중의 목적하는 치환된 2-니트로벤즈알데히드의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 NaBH4(1.5당량)를 가하고, 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 포화 NH4Cl 용액을 가한 다음, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 이를 이어서 진공하여 증발시켜 목적하는 치환된 2-니트로벤질알콜을 수득하였다.
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법
EtOH:H2O 10:1 혼합물 중의 철(5.5당량)과 염화암모늄(0.7당량)의 환류 혼합물에 치환된 2-니트로벤질알콜(1당량)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 1 내지 4시간 동안 환류하에 교반하고, TLC를 후속한 다음, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 목적하는 2-아미노벤질알콜을 수득하였다.
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법
0℃에서 DCM(10㎖/lmmol) 중의 치환된 2-아미노벤질알콜과 TEA(3당량)의 용액에 아세틸 클로라이드(6당량)를 가하였다. 수득한 용액을 실온으로 가완시키고 18시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3을 가하고, 조 혼합물을 DCM(미량의 MeOH 포함)으로 반복해서 추출하였다. 이어서, 유기 층을 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 수득한 고체를 MeOH(40㎖/1mmol)에 재용해시키고, 여기에 NaOH(3당량)를 가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, H2O를 가하고, 조 혼합물을 EtOAc로 반복해서 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 목적하는 2-아세트아미드 벤질알콜을 수득하였다.
알콜의 일반적 데스-마틴 퍼요오디난 산화 방법
DCM(50㎖/lmmol) 중의 2-아세트아미드 알콜의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(1.5당량)을 가하고, 수득한 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3 중의 티오황산나트륨(4.5당량) 을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복하여 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적하는 알데히드를 수득하였다.
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법
DCE(2㎖/ lmmol) 중의 디페닐에테르 아닐린(1.5당량)과 알데히드(1당량)의 용액에 아세트산(3당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.5당량)를 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2-18시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3을 가하고, DCM으로 반복해서 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
합성 방법
2-아미노-벤즈알데히드(C7H7NO, MW 121.14)의 합성
2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 황색 오일(794㎎, 수율 99%)로서 분리하였다.
R.f. 0.35 (DCM),
LCMS: tr = 3.04분 (5분에 걸쳐 0.5 내지 1.0㎖/min에서 물 중 MeOH 50% 내지 95%), m/z M+H 122.15,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 6.12 (2H, s, NH2), 6.63 (1H, d, J= 8.4 HZ, ArH), 6.70-6.76 (1H, m, ArH), 7.26-7.32 (1H, m, ArH), 7.46 (1H, dd, J= 1.5, 7.7㎐, ArH), 9.85 (1H, s, CHO).
N-(2-포르밀-페닐)-아세트아미드(C9H9NO2, MW 163.17)의 합성
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체(190㎎, 수율 71%)로서 수득하였다.
R.f. 0.68 (DCM),
m.p. 54 내지 57℃,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.24 (3H, s, CH3), 7.21 (1H, td, J= 1.2, 7.7㎐, ArH), 7.56-7.63 (1H, m, ArH), 7.65 (1H, dd, J= 1.5, 7.7㎐, ArH), 8.72 (1H, d, J= 8.4㎐, ArH), 9.90 (1H, s, CHO), 11.12 (1H, s, NH).
N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(C21H19ClN2O2, MW 366.84)의 합성
DCE(2.6㎖) 중의 2-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(0.128g, 0.58mmol)과 N-(2-포르밀-페닐)-아세트아미드(0.19g, 1.16mmol)의 용액에 아세트산(0.25㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.31g, 1.45mmol)를 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 CEM 마이크로웨이브 속에서 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 반복해서 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켰다.
조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% DCM)를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(80㎎, 수율 38%)로서 수득하였다
R.f. 0.33 (DCM),
m.p. 194 내지 196℃,
LCMS: tr = 1.36분 (H2O 중 95% MeOH), m/z M-H 365.4,
HPLC: tr = 5.1분 (H2O 중 90% ACN, 0.5㎖/min), 98%,
1H NMR (DMSO, 400㎒): δ 2.02 (3H, s, CH3), 4.27 (2H, d, J= 5.6㎐, CH2), 5.95(1H, s, NH), 6.46 (1H, d, J= 8.4㎐, ArH), 6.55 (1H, td, J= 0.8, 7.6㎐, ArH), 6.84 (1H, dd, J= 1.6, 8.0, ArH), 6.89-6.95 (3H, m, ArH), 7.07-7.11 (1H, m, ArH), 7.16-7.22 (2H, m, ArH), 7.35-7.41 (3H, m, ArH), 9.47 (1H, br.s, NHCO).
13C NMR (DMSO, 101㎒): 23.2 (CH3), 42.6 (CH2), 111.7, 116.0, 118.3, 120.2, 125.2, 125.3, 125.6 (ArCH), 126.0 (ArC), 126.7, 126.9, 129.6 (ArCH), 133.5, 135.8, 140.5, 141.6, 156.7 (ArC), 168.5 (CO).
HRMS: C21H19ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 367.1208, 실측치: (M+H)+ 367.1204.
C21H19ClN2O2에 대한 분석 계산치: C 68.76, H 5.22, N 7.64%. 실측치: C 69.0, H 5.28, N 7.52%.
N-(2-([2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-페닐아미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(C22H19F3N2O3, MW 416.39)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 백색 고체(155㎎, 수율 55%)로서 분리하였다.
R.f. 0.4 (1:1, EtOAc:헥산),
m.p. 98 내지 100℃,
LCMS: tr = 1.07분 (H2O 중 95% MeOH), m/z M-H 415.09,
HPLC: tr = 2.22분 (H2O 중 90% ACN), 99%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.94 (3H, s, CH3), 4.3 (3H, s, CH2 and NH), 6.79-6.96 (5H, m, ArH), 7.06-7.17 (3H, m, ArH), 7.25-7.34 (3H, m, ArH), 8.01 (1H, d, J= 8.15, ArH), 8.54 (1H, br.s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 24.5 (CH3), 47.8 (CH2), 113.8, 118.1, 119.6, 119.7 (ArCH), 122.5 (ArC), 122.8, 124.6, 125.7 (ArCH), 127.6 (ArC), 128.9, 129.6 (ArCH), 137.5, 139.9, 143.9, 144.4 (ArC), 155.9 (OCF3), 168.5 (CO).
19F NMR (CDCl3, 376㎒): δ -58.29 (OCF3),
HRMS: C22H19F3N2O3에 대한 계산치 (M+Na)+ 439.1240, 실측치: (M+Na)+ 439.1240.
C22H19F3N2O3에 대한 분석 계산치: C 63.46, H 4.60 N 6.73%. 실측치: C 63.5, H 4.62, N 7.0%.
N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-5'-플루오로-페닐아미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(C21H18ClFN2O2, MW 384.83)에 대한 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 백색 고체(68㎎, 수율 27%)로서 분리하였다.
R.f. 0.4 (1:1, EtOAc:헥산),
m.p. 178 내지 180℃,
LCMS: tr = 0.98분 (H2O 중 95% MeOH), m/z M-H 383.28,
HPLC: tr = 2.87분 (H2O 중 90% ACN), 99%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.03 (3H, s, CH3), 4.23 (2H, d, J= 5.0Hz, CH2), 4.42 (1H, t, J= 4.9㎐, NH), 6.41-6.58 (2H, m, ArH), 6.80-6.88 (3H, m, ArH), 7.10 (1H, t, J= 7.2Hz, ArH), 7.22-7.32 (4H, m, ArH), 7.86 (1H, d, J= 7.9㎐, ArH), 8.19 (1H, br.s, NHCO),
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 24.3 (CH3), 46.8 (CH2), 100.7 (d, J= 28.1Hz, ArH), 104.6 (d, J= 23.7Hz, ArCH), 118.0 (ArCH), 120.8 (d, J= 10.0Hz, ArCH), 123.6 (ArCH), 128.1 (d, J= 11.8Hz, ArC), 128.9, 129.4, 129.9 (ArCH), 136.9, 139.2 (ArC), 141.3 (d, J= 10.6Hz, ArC), 156.3, 158.8, 162.3 (ArC), 168.7 (CO).
19F NMR (CDCl3, 376㎒): δ 115.43-115.57 (m, ArF),
HRMS: C21H18ClFN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 383.0968, 실측치: (M+H)+ 383.0965.
6-아미노-벤조[l,3]디옥솔-5-카브알데히드(C8H7NO3, MW 165.15)의 합성
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 갈색 고체(360㎎, 수율 85%)로서 수득하였다.
R.f. 0.67 (DCM),
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 5.90 (2H, s, CH2), 6.11 (1H, s, ArH), 6.29 (2H, br.s, NH), 6.79 (1H, s, AiH), 9.57 (1H, s, CHO).
N-(6-포르밀-벤조[l,3]디옥솔-5-일)-아세트아미드(C10H9NO4, MW 207.18)의 합성
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법을 사용하여 표제 화합물을 암황색 고체(180㎎, 수율 78%)로서 수득하였다.
R.f. 0.35 (DCM),
m.p. 133 내지 137℃,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.21 (3H, s, CH3), 6.05 (2H, s, CH2), 6.98 (1H, s, ArH), 8.34 (1H, s, ArH), 9.65 (1H, s, CHO), 11.46 (1H, s, NH).
N-(6-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세트아미드(C22H19ClN2O4, MW 410.85)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 밝은 크림색 고체(540㎎, 수율 29%)로서 분리하였다.
R.f. 0.75 (DCM),
m.p. 154 내지 156℃,
LCMS: tr = 1.3분 (물 중 95% MeOH), m/z MH 409.45,
HPLC: tr = 4.7분 (H2O 중 90% ACN), 98%,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.95 (3H, s, CH3), 4.18 (2H, s, NHCH2), 4.23 (1H, s, NH), 5.93 (2H, s, CH2O), 6.74 (1H, s, ArH), 6.77-6.81 (1H m, ArH), 6.86-6.89 (3H, m, ArH), 7.10 (1H, dt, J= 4.0, 8.8㎐, ArH), 7.24-7.27 (2H, m, ArH), 7.44 (1H, s, ArH), 8.23 (1H, s, ArH),
13C NMR (CDCl3, 101㎒): δ 24.2 (CH3), 47.2 (CH2NH), 101.4 (CH2O), 105.3, 109.1, 113.4, 118.5, 119.2, 119.4 (ArCH), 121.7 (ArC), 125.4 (ArCH), 128.0 (ArC), 129.8 (ArCH), 131.1, 139.6, 143.7, 144.7, 147.4, 155.9 (ArC), 168.3 (CO).
HRMS: C22H19ClN2O4에 대한 계산치 (M+H)+ 409.0961, 실측치: (M+H)+ 409.0957.
(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-메탄올(C9H13NO3, MW 183.20)의 합성
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 갈색 오일(764㎎, 수율 93%)로서 수득하였다.
R.f. 0.17 (EtOAc),
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 3.30 (2H, br.s, NH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.81 (3H, s, OCH3), 4.58 (2H, s, CH2), 6.29 (1H, s, ArH), 6.63 (1H, s, ArH).
N-(2-하이드록시메틸-4,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드(C11H15NO4, MW 225.24)의 합성
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법을 사용하여 표제 화합물을 황색 왁스상 고체(277㎎, 수율 59%)로서 수득하였다.
R.f. 0.48 (EtOAc),
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.14 (3H, s, CH3), 2.85, (1H, br.s, OH), 3.82 (3H, s, OCH3), 3.84 (3H, s, OCH3), 4.56 (2H, s, CH2), 6.69 (1H, s, ArH), 7.46 (1H, s, ArH).
N-(2-포르밀-4,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드(C11H13NO4, MW 223.23)의 합성
알콜의 일반적 데스-마틴 퍼요오디난 산화 방법을 사용하여 표제 화합물을 갈색 고체(137㎎, 수율 50%)로서 수득하였다.
R.f. 0.22 (EtOAc),
m.p. 138 내지 140℃,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.23 (3H, s, CH3), 3.90 (3H, s, OCH3), 3.98 (3H, s, OCH3), 7.02 (1H, s, ArH), 8.46 (1H, s, ArH), 9.74 (1H, s, CHO), 11.32 (1H, br.s, NH).
N-(2-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-4,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드(C23H23ClN2O4, MW 426.89)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 140℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 가열시켰다. NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복해서 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(100% EtOAc)를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 크림색 고체(20㎎, 수율 11%)로서 수득하였다.
R.f. 0.44 (EtOAc),
m.p. 117 내지 118℃,
LCMS: tr= 0.97분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 425.16,
HPLC: tr= 1.99분 (H2O 중 90% ACN), 98%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.94 (3H, s, CH3), 3.81 (3H, s, OCH3), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.22 (3H, br.s, CH2 and NH), 6.74-6.90 (6H, m, ArH), 7.06-7.12 (1H, m, ArH), 7.21-7.26 (2H, m, ArH), 7.57 (1H, s, ArH), 8.26 (1H, br.s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 24.4 (CH3), 47.2 (CH2), 56.11, 56.27 (OCH3), 107.4, 112.5, 113.6, 118.5, 119.3, 119.6 (ArCH), 120.2 (ArC), 125.6 (ArCH), 128.1 (ArC), 129.9, (ArCH), 130.6, 139.9, 143.7, 148.7, 156.0 (ArC), 168.5 (CO).
HRMS: C23H23ClN2O4에 대한 계산치 (M+Na)+ 449.1230, 실측치: (M+Na)+ 449.1239.
N-(2-([2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸)-4,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드(C23H22Cl2N2O4, MW 461.34)의 합성
2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐아민 하이드로클로라이드(135㎎, 0.47mmol)를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(128㎎, 0.94mmol)을 가한 다음, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. H2O를 반응에 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 수득한 유리 아민을 DCE(2㎖)에 용해시키고, 여기에 N-(2-포르밀-4,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드(69㎎, 0.31mmol), 아세트산(0.12㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(164㎎, 0.8mmol)를 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3을 가하고, DCM으로 반복해서 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 회백색 고체(55㎎, 수율 38%)로서 수득하였다.
R.f. 0.58 (EtOAc),
m.p. 128 내지 131℃,
LCMS: tr = 1.1분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 459.24,
HPLC: tr = 2.2분 (H2O 중 90% ACN), 96%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.98 (3H, s, CH0-50% ), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.87 (3H, s, OCH3), 4.26 (2H, s, CH2), 4.34 (1H, br.s, NH), 6.75-6.77 (3H, m, ArH), 6.83-6.91 (2H, m, ArH), 7.02-7.11 (1H, m, ArH), 7.15 (1H, dd, J= 1.7, 8.7Hz, ArH), 7.61 (1H, s, ArH), 8.31 (1H, br.s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): δ 24.5 (CH3), 47.2 (CH2), 56.1, 56.3 (OCH3), 104.0 (ArC), 107.4, 112.5, 113.6, 118.0, 119.1, 120.0, 125.4 (ArCH), 125.5, 125.8 (ArC), 128.1 (ArCH), 129.0 (ArC), 130.6 (ArCH), 139.1, 143.7, 146.0, 148.7, 151.5 (ArC), 168.5 (CO).
HRMS: C23H22Cl2N2O4에 대한 계산치 (M+H)+ 461.1029, 실측치: (M+H)+ 461.1028.
(1-니트로-나프탈렌-2-일)-메탄올(C11H9NO3, MW 203.19)의 합성
치환된 2-니트로벤즈알데히드의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 암황색 고체(1g, 수율 > 99%)로서 수득하였다.
R.f. 0.59 (EtOAc),
m.p 78 내지 80℃,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.32 (1H, br.s, OH), 4.82 (2H, s, CH2), 7.48-7.65 (3H, m, ArH), 7.81-7.90 (2H, m, ArH), 7.99 (1H, d, J= 8.4, ArH).
(1-아미노-나프탈렌-2-일)-메탄올(C11H11NO, MW 173.21)의 합성
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여, 목적하는 생성물(730㎎, 수율 86%)을 수득하였다.
R.f. 0.62 (EtOAc),
LCMS: tr= 1.3분 (물 중 80% MeOH), m/z M-H 171.88,
HPLC: tr= 2.19분 (물 중 70% ACN), 87%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 4.85 (2H, s, CH2), 7.21-7.25 (2H, m, ArCH), 7.41-7.47 (2H, m, ArH), 7.74-7.85 (2H, m, ArH).
N-(2-하이드록시메틸-나프탈렌-1-일)-아세트아이니드(C13H13NO2, MW 215.25)의 합성
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 황색 고체(377㎎, 수율 82%)로서 수득하였다.
R.f. 0.58 (EtOAc),
m.p. 105 내지 108℃,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.32 (3H, s, CH3), 3.29 (1H, br.s, OH), 4.63 (2H, s, CH2), 7.40-7.44 (3H, m, ArH), 7.77-7.80 (3H, m, ArH).
N-(2-포르밀-나프탈렌-1-일)-아세트아미드(C13H11NO2, MW 213.23)의 합성
알콜의 일반적 데스-마틴 퍼요오디난 산화 방법을 사용하여 목적하는 생성물(59㎎, 수율 77%)을 수득하였다.
R.f. 0.45 (EtOAc),
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.28 (3H, s, CH3), 7.55-7.92 (5H, m, ArH), 7.99-8.03 (1H, m, ArH), 9.31 (1H, br.s, NH), 10.18 (1H, s, CHO).
N-(2-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-나프탈렌-1-일)-아세트아미드(C25H21ClN2O2, MW 416.90)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물(28㎎, 수율 24%)을 분리하였다.
R.f. 0.38 (EtOAc),
m.p. 153 내지 155℃,
LCMS: tr= 1.14분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 415.34,
HPLC: tr= 2.26분 (물 중 90% ACN), 96%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.28 (3H, s, CH3), 4.42 (2H, s, CH2), 4.53 (1H, br.s, NH), 6.63-6.73 (2H, m, ArH), 6.83-6.91 (3H, m, ArH), 6.97-7.03 (1H, m, ArH), 7.21-7.24 (2H, m, ArH), 7.42-7.51 (4H, m, ArH), 7.75 (1H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.80-7.85 (2H, m, ArH 및 NHCO).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): 23.5 (CH3), 45.4 (CH2), 112.4, 117.7, 118.5, 119.6, 122.6, 125.5, 126.0, 126.1 (ArCH), 127.8 (ArC), 128.2, 128.4, 129.8 (ArCH), 130.5, 130.6, 133.4, 133.7, 140.2, 142.9, 156.5 (ArC), 169.4 (CO).
HRMS: C25H21ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 439.1184, 실측치: (M+H)+ 439.1190.
(2-아미노-5-메틸-페닐)-메탄올(C8H11NO, MW 137.18)의 합성
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 갈색 고체(162㎎, 수율 79%)로서 수득하였다.
R.f. 0.45 (EtOAc),
m.p. 118 내지 121℃,
LCMS: tr= 0.93분 (물 중 95% MeOH), m/z M+H 137.80,
HPLC: tr= 1.53분 (H2O 중 90% ACN), 96%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.22 (3H, s, CH3), 4.02 (2H, br.s, NH), 4.64 (2H, s, CH2), 6.62 (1H, d, J= 9.3㎐, ArH), 6.89-6.95 (2H, m, ArH), 7.25 (1H, s, OH).
N-(2-하이드록시메틸-4-메틸-페닐)-아세트아미드(C10H13NO2, MW 179.22)의 합성
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법을 사용하여 표제 화합물을 크림색 고체(180㎎, 수율 79%)로서 수득하였다.
R.f. 0.35 (EtOAc),
m.p. 134 내지 136℃,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.17 (3H, s, CH3), 2.29 (3H, s, CH3), 4.63 (2H, d, J= 4.9Hz, CH2), 7.02 (1H, s, ArH), 7.12 (1H, d, J= 8.4㎐, ArH), 7.80 (1H, d, J= 8.2㎐, ArH), 8.28 (1H, s, NH).
N-(2-포르밀-4-메틸-페닐)-아세트아미드(C10H11NO2, MW 177.20)의 합성
알콜의 일반적 데스-마틴 퍼요오디난 산화 방법을 사용하여 표제 화합물을 적색 오일(44㎎, 수율 25%)로서 수득하였다.
R.f. 0.8(DCM 중의 10% MeOH),
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.21 (3H, s, CH3), 2.36 (3H, s, CH3), 7.37-7.41 (2H, m, ArH), 8.55-8.61 (1H, m, ArH), 9.84 (1H, s, CHO), 10.98 (1H, br.s, NH).
N-(2-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-4-메틸-페닐)-아세트아미드(C22H21ClN2O2, MW 380.87)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 밝은 크림색 고체(37㎎, 수율 47%)로서 분리하였다.
R.f. 0.35 (EtOAc),
m.p. 138 내지 140℃,
LCMS: tr= 1.21분 (물 중 95% MeOH), m/z M+H 381.20,
HPLC: tr = 2.38분 (H2O 중 90% ACN), 96%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.97 (3H, s, CH3), 2.29 (3H, s, CH3), 4.25 (3H, s, CH2 and NH), 6.76-6.93 (5H, m, ArCH), 7.07-7.13 (3H, m, ArH), 7.22-7.27 (2H, m, ArH), 7.83 (1H, d, J= 8.2Hz, ArH), 8.35 (1H, br.s, NH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 20.9, 24.5 (CH3), 47.5 (CH2), 113.6, 118.6, 119.3, 119.6, 123.1, 125.5 (ArCH), 128.0, 128.1 (ArC), 129.3, 129.9, 130.2 (ArCH), 134.4, 134.7, 139.9, 143.8, 156.0 (ArC), 168.5 (CO).
HRMS: C22H21ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 381.1364, 실측치: (M+H)+ 381.1365.
N-(4-클로로-2-하이드록시메틸-페닐)-아세트아미드(C9H10ClNO2, MW 199.63)의 합성
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법을 사용하여 표제 화합물을 크림색 왁스상 고체(1.12g, 수율 89%)로서 수득하였다.
R.f. 0.35 (EtOAc),
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.46 (2H, s, NH 및 OH), 2.19 (3H, s, CH3), 4.60 (2H, s, CH2), 7.14-7.26 (2H, m, ArH), 7.94-7.98 (1H, m, ArH).
N-(4-클로로-2-포르밀-페닐)-아세트아미드(C9H8ClNO2, MW 197.62)의 합성
알콜의 일반적 데스-마틴 퍼요오디난 산화 방법을 사용하여 표제 화합물을 적색 고체(383㎎, 수율 70%)로서 수득하였다.
R.f. 0.72 (EtOAc 중의 10% MeOH),
m.p. 152 내지 154℃,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.24 (3H, s, CH3), 7.55 (1H, dd, J= 2.5, 8.9㎐, ArH), 7.61 (1H, dd, J= 2.5㎐, ArH), 8.71 (1H, d, J= 9.2㎐, ArH), 9.84 (1H, s, CHO), 11.00 (lH, br.s, NH).
N-(4-클로로-2-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-페닐)-아세트아미드(C21H18Cl2N2O2, MW 401.29)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 밝은 갈색 왁스상 고체(68mg, 수율 26%)로서 분리하였다.
R.f. 0.43 (1:1, EtOAc:헥산),
LCMS: tr= 1.21분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 399.15, 401.1,
HPLC: tr= 2.62분 (H2O 중 90% ACN), 97%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.95 (3H, s, CH3), 4.22 (3H, s, NH 및 CH2), 6.79-6.91 (5H, m, ArH), 7.07-7.13 (1H, m, ArH), 7.24-7.28 (4H, m, ArH), 7.98 (1H, d, J= 8.4㎐, ArH), 8.56 (1H, br.s, NHCO),
13C NMR (CDCl3, 101㎒): δ 24.5 (CH3), 47.5 (CH2), 113.8, 118.7, 119.5, 119.9, 124.1, 125.5, 128.7, 129.3 (ArCH), 129.5 (ArC), 129.9 (ArCH), 136.0, 139.4, 144.1, 155.9, 168.5, 200.5 (ArC), 205.1 (CO).
HRMS: C21H18Cl2N2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 401.0818, 실측치: (M+H)+ 401.0803.
N-(4-클로로-2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-페닐)-아세트아미드(C21H17Cl3N2O2, MW 435.73)의 합성
2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐아민 하이드로클로라이드(350㎎, 1.22mmol)를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(335㎎, 2.44mmol)을 가한 다음, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, H2O를 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 수득한 아민을 DCE(2㎖)에 용해시키고, 여기에 N-(4-클로로-2-포르밀-페닐)-아세트아미드(160㎎, 0.81mmol), 아세트산(0.15㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.43g, 2.02mmol)를 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복해서 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 크림색 고체(210㎎, 수율 60%)로서 수득하였다.
R.f. 0.38 (EtOAc),
m.p. 135 내지 137℃,
LCMS: tr= 1.3분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 433.1, 435.1,
HPLC: tr= 2.8분 (H2O 중 90% ACN), 99%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.98 (3H, s, CH3), 4.28-4.29 (2H, m, CH2), 4.40 (1H, br.s, NH), 6.70-6.88 (4H, m, ArH), 7.04-7.10 (1H, m, ArH), 7.17 (1H, dd, J= 2.5㎐, ArH), 7.25-7.27 (2H, m, ArH), 7.45 (1H, d, J= 2.5㎐, ArH), 7.96-7.99 (1H, m, ArCH), 8.64 (1H, br.s. NH),
13C NMR (CDCl3, 101㎒): δ 24.6 (CH3), 47.4 (CH2), 113.8, 117.8, 119.7, 120.3, 124.1, 125.3 (ArCH), 125.9 (ArC), 128.2, 128.7, 129.3 (ArCH), 129.4, 129.6 (ArC), 130.7 (ArCH), 136.0, 138.6, 144.4, 151.1 (ArC), 168.5 (CO).
HRMS: C21H17Cl3N2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 435.0428, 실측치: (M+H)+ 437.0387.
N-(4-클로로-2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-페닐아미노]-메틸-페닐)-아세트아미드(C22H18ClF3N2O3, MW 450.84)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 갈색 고체(86㎎, 수율 30%)로서 분리하였다.
R.f. 0.35 (1:1, EtOAc:헥산),
m.p. 121 내지 123℃,
LCMS: tr= 1.07분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 449.29,
HPLC: tr= 3.28분 (H2O 중 90% ACN), > 99%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.94 (3H, s, CH3), 4.23 (3H, s, CH2 and NH), 6.80-6.96 (5H, m, ArH), 7.08-7.18 (3H, m, ArH), 7.25-7.30 (3H, m, ArH), 7.99 (1H, dd, J= 8.4㎐, ArH), 8.54 (1H, br.s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 24.4 (CH3), 47.4 (CH2), 113.8, 118.1, 119.6, 119.8, 112.8, 123.9, 125.5, 128.6, 129.2 (ArCH), 135.9, 139.3 (ArC), 155.6 (OCF3), 207.9 (CO).
19F NMR (CDC13, 376㎒): δ -58.3 (OCF3)
C22H18ClF3N2O3에 대한 분석 계산치: C 58.61, H 4.02, N 6.21%. 실측치: C 58.1, H 4.12, N 5.96%,
HRMS: C22H18ClF3N2O3에 대한 계산치 (M+H)+ 451.1031, 실측치: (M+H)+ 451.1024.
N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2-니트로-벤즈아미드(C19H13ClN2O4, MW 368.77)의 합성
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 2-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(200㎎, 0.91mmol)의 용액에 2-니트로벤조일 클로라이드(338㎎, 1.82mmol)와 TEA(0.15㎖)를 가하였다. 이어서, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% DCM)로 정제하여 목적하는 생성물(258㎎, 수율 77%)을 수득하였다.
LCMS: tr= 1.91분 (물 중 80% MeOH), m/z M-H 367.09,
HPLC: tr= 2.16분 (물 중 90% ACN), 90%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 6.83 (1H, dd, J= 1.4, 8.0㎐, ArH), 6.91-6.99 (2H, m, ArH), 7.07 (1H, td, J= 1.6, 8.0㎐, ArH), 7.17 (1H, t, J= 7.2Hz, ArH), 7.24-7.31 (2H, m, ArH), 7.48 (1H, dd, J= 1.4, 7.2Hz, ArH), 7.58 (1H, td, J= 1.4, 7.5㎐, ArH), 7.65 (1H, dd, J= 1.1, 7.4㎐, ArH), 8.00-8.06 (2H, m, ArH and NH), 8.47 (1H, dd, J= 1.1, 8.0㎐, ArH).
2-아미노-N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-벤즈아미드(C19H15ClN2O2, MW 338.79)의 합성
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 백색 왁스상 고체(143㎎, 수율 62%)로서 수득하였다.
R.f. 0.39 (DCM),
LCMS: tr= 2.67분 (물 중 80% MeOH), m/z M-H 337.05,
HPLC: tr= 2.59분 (물 중 90% ACN), 98%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 5.55 (2H, br.s., NH2), 6.62-6.70 (2H, m, ArH), 6.87 (1H, dd, J= 1.4, 8.0㎐, ArH), 6.96-6.99 (2H, m, ArH), 7.04 (1H, td, J= 1.4, 7.5㎐, ArH), 7.15-7.25 (2H, m, ArH), 7.39-7.34 (3H, m, ArH), 8.34 (1H, br.s, NH), 8.50 (1H, dd, J= 1.4, 8.0㎐, ArH).
2-아세틸아미노-N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-벤즈아미드(C21H17ClN2O3, MW 380.82)의 합성
2-아미노-N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-벤즈아미드(120㎎, 0.36mmol)를 DCM(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 아세틸 클로라이드(0.05㎖, 0.72mmol) 및 TEA(0.07㎖, 1.1mmol)를 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복해서 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 HCl(1M)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 이어서, 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(65㎎, 수율 48%)로서 수득하였다.
R.f. 0.46 (DCM 중의 25% EtOAc),
m.p. 158 내지 160℃,
LCMS: tr= 1.05분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 379.00,
HPLC: tr= 2.48분 (물 중 90% ACN), 99%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.2 (3H, s, CH3), 6.87 (1H, dd, J= 1.6, 8.3Hz, ArH), 6.96-7.01 (2H, m, ArH), 7.05-7.13 (2H, m, ArH), 7.19 (1H, td, J= 1.6, 7.7Hz, ArH), 7.29-7.34 (2H, m, ArH), 7.45-7.52 (2H, m, ArH), 8.40-8.44 (2H, m, ArH and NH), 8.58 (1H, d, J= 15.7㎐, ArH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): 28.0 (CH3), 117.7, 120.3 (ArCH), 121.0 (ArC), 121.5, 121.9, 123.1, 124.4, 125.2, 126.6 (ArCH), 128.9, 129.6 (ArC), 130.2, 133.2 (ArCH), 139.9, 146.4, 154.6 (ArC), 167.3, 169.1 (CO).
HRMS: C21H17ClN2O3에 대한 계산치 (M+H)+ 381.1000, 실측치: (M+H)+ 381.0994.
2-벤조일아미노-N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-벤즈아미드(C26H19ClN2O3, MW 442.89)의 합성
2-아미노-N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-벤즈아미드(120㎎, 0.36mmol)를 DCM(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 벤조일 클로라이드(0.08㎖, 0.72mmol) 및 TEA(0.07㎖, 1.1mmol)를 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복해서 추출하였다. 이어서, HCl(1M)으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 이어서, 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% DCM)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(60㎎, 수율 38%)로서 수득하였다.
R.f. 0.46 (DCM),
m.p. 183 내지 185℃,
LCMS: tr = 1.29분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 440.97,
HPLC: tr= 3.89분 (물 중 90% ACN), > 99%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 6.88 (1H, d, J= 7.6㎐, ArH), 6.99 (2H, d, J= 2.0㎐, ArH), 7.08-7.15 (2H, m, ArH), 7.21 (1H, t, J= 7.2㎐, ArH), 7.31 (2H, dd, J= 0.8, 6.8Hz, ArH), 7.50-7.59 (5H, m, ArH and NH), 8.04 (2H, dd, J= 1.2, 4.8㎐, ArH), 8.49-8.51 (2H, m, ArH), 8.83 (1H, d, J= 8.0㎐, ArH), 11.89 (1H, br.s, NH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 117.6, 120.2 (ArCH), 128.8 (ArC), 121.6, 121.9, 123.1, 124.3, 125.1, 127.4, 128.8 (ArCH), 128.9, 129.4 (ArC), 130.1, 131.9, 133.3(ArCH), 134.7, 140.3, 146.3, 154.6 (ArC), 165.6, 167.3 (CO).
HRMS: C26H19ClN2O3에 대한 계산치 (M+H)+ 443.1157, 실측치: (M+H)+ 443.1162.
N-(2-포르밀-페닐)-N-메틸-아세트아미드(C10H11NO2, MW 177.20)의 합성
DMF(10㎖) 중의 N-(2-포르밀-페닐)-아세트아미드(100㎎, 0.61mmol)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 30㎎, 0.73mmol)를 가하였다. 1시간 경과 후, MeI(0.08㎖, 1.2mmol)를 가한 다음, 이를 실온에서 N2하에 3일 동안 교반하였다. 이를 물(20㎖)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4).
조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% DCM)로 정제하여 목적하는 생성물(60㎎, 수율 56%)을 수득하였다.
R.f. 0.35 (DCM),
LCMS: tr = 1.0분 (물 중 95% MeOH), m/z M+H 177.80,
HPLC: tr= 1.0분 (물 중 95% MeOH), 97%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.79 (3H, s, CH3CO), 3.28 (3H, s, CH3N), 7.26-7.29 (1H, m, ArH), 7.50-7.55 (1H, m, ArH), 7.69 (1H, td, J= 1.6, 7.5㎐, ArH), 7.97 (1H, J= 1.6, 7.7㎐, ArH), 10.13 (1H, s, CHO).
N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸)-페닐)-N-메틸-아세트아미드(C22H21ClN2O2, MW 380.87)의 합성
DCE(2㎖) 중의 2-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(174㎎, 0.78mmol)과 N-(2-포르밀-페닐)-N-메틸-아세트아미드(70㎎, 0.39mmol)의 용액에 NaHB(OAc)3(210㎎, 0.98mmol) 및 AcOH(0.07㎖)를 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 0 내지 100% DCM) 목적하는 생성물을 갈색 오일(65㎎, 수율 44%)로서 수득하였다.
R.f. 0.51 (DCM),
LCMS: tr= 1.19분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 378.93,
HPLC: tr = 2.64분 (물 중 90% ACN), 98%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.78 (3H, s, CH3CO), 3.24 (3H, s, CH3N), 4.25-4.29 (2H, m, CH2), 6.59 (1H, dd, J= 1.4, 8.0㎐, ArH), 6.67 (1H, td, J= 1.4, 7.7㎐, ArH), 6.83 (1H, dd, J= 1.4, 7.7㎐, ArH), 6.88-6.92 (2H, m, AiH), 7.00 (1H, td, J= 1.6, 7.7㎐, ArK), 7.11-7.17 (1H, m, ArH), 7.23-7.26 (2H, m, ArH), 7.31-7.34 (2H, m, ArH), 7.41-7.44 (1H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): 26.5, 36.6 (CH3), 43.7 (CH2), 117.7, 118.7, 119.5, 125.4 (ArCH), 127.9 (ArC), 128.5, 128.9, 129.1, 129.7 (ArCH), 136.3, 139.9, 142.5, 142.8, 156.1 (ArC), 170.8 (CO).
HRMS: C22H21ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 381.1364, 실측치: (M+H)+ 381.1378.
N-[2-(([2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-메틸-아미노)-메틸)-페닐]-N-메틸-아세트아미드(C23H23ClN2O2, MW 394.89)의 합성
DMF(10㎖) 중의 N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(100㎎, 0.27mmol)를 0℃로 냉각시키고, 여기에 NaH(35mg, 0.81mmol)를 가하고, 수득한 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI(0.05㎖, 0.81mmol)를 가하고, 용액을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). NMR 분석은 조 생성물이 생성물과 관련 모노-메틸화 화합물의 혼합물임을 나타내었다. 제조-HPLC를 정제에 사용하여 목적하는 생성물(25㎎, 수율 23%)을 수득하였다. N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸)-페닐)-N-메틸-아세트아미드(46㎎, 수율 43%) 또한 분리됨을 주목한다.
R.f. 0.45 (EtOAc),
LCMS: tr= 5.6분 (물 중 80% MeOH), m/z M+H 395.18,
HPLC: tr= 3.75분 (물 중 90% ACN), 98%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.70 (3H, s, CH3), 2.66 (3H, s, NCH3), 3.09 (3H, s, NCH3), 4.10 (2H, s, CH2), 6.67-6.73 (2H, m, ArH), 6.96 (2H, d, J= 3.9㎐, ArH), 7.04-7.27 (8H, m, AiH). 13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 22.0, 36.3, 39.7 (CH3), 54.9 (CH2), 117.8, 119.7, 122.2, 122.5, 125.6 (ArCH), 127.1 (ArC), 142.4, 145.0, 147.4 (ArC), 170.8 (CO).
HRMS: C23H23ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 395.1521, 실측치: (M+H)+ 395.1533.
N-[2-(([2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-메틸-아미노)-메틸)-페닐]-아세트아미드(C22H21ClN2O2, MW 380.87)의 합성
THF(5㎖) 중의 N-(2-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-페닐)-아세트아미드(100㎎, 0.27mmol), 파라포름알데히드(81㎎, 2.7mmol) 및 NaBH4(55㎎, 1.35mmol)의 용액에 TFA(1.3㎖)를 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 NaOH 용액(25%)으로 아이스 칩과 투입하고, DCM으로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일(64㎎, 수율 62%)로서 생성하였다.
R.f. 0.66 (EtOAc),
LCMS: tr= 4.02분 (물 중 80% MeOH), m/z M+H 379.12,
HPLC: tr= 2.88분 (물 중 90% MeOH), 99%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.99 (3H, s, CH3), 2.65 (3H, s, CH3N), 4.19 (2H, s, CH2), 6.81 (1H, dd, J= 1.6, 8.4㎐, ArH), 6.93-6.95 (2H, m, ArH), 6.99-7.04 (2H, m, ArH), 7.10 (1H, td, J= 1.6, 8.0㎐, ArH), 7.14-7.15 (1H, m, ArH), 7.23-7.32 (4H, m, ArH), 8.27 (1H, d, J= 8.4㎐, ArH), 10.12 (1H, br.s, NHCO),
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 24.8, 40.7 (CH3), 59.5 (CH2), 118.7, 120.3, 120.9, 121.3, 123.2, 124.1, 124.6 (ArCH), 125.1 (ArC), 128.6 (ArCH), 129.0 (ArC), 130.1 (ArCH), 138.6, 142.4, 150.8, 155.1 (ArC), 168.6 (CO).
HRMS: C22H21ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 381.1364, 실측치: (M+H)+ 381.1363.
N-(2-아세틸아미노-벤질)-N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-아세트아미드(C23H21ClN2O3, MW 408.88)의 합성
DCM(5㎖) 중의 N-(2-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-페닐)-아세트아미드(100㎎, 0.27mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 TEA(0.2㎖) 및 아세틸 클로라이드(0.34㎖, 0.81mmol)를 가하고, 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 가하고, DCM으로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하고, 제조 HPLC로 목적하는 생성물을 회백색 왁스상 고체(53㎎, 수율 48%)로서 수득하였다.
Rf. 0.54 (EtOAc),
LCMS: tr= 2.17분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 407.15,
HPLC: tr= 2.40분 (물 중 90% ACN), 95%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.93 (3H, s, CH3), 2.24 (3H, s, CH3), 4.80 (2H, s, CH2), 7.02-7.12 (2H, m, ArH), 7.21-7.30 (4H, m, ArH), 8.20 (1H, dd, J= 7.7㎐, ArH)., 9.89 (1H, s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): 22.1, 24.6 (CH3), 49.8 (CH2), 118.1, 120.7, 122.1, 123.0, 124.0 (ArCH), 125.0 (ArC), 129.2 (ArCH), 129.8 (ArC), 130.1, 130.2, 131.5 (ArCH), 137.7, 153.2, 153.8 (ArC), 169.5, 172.7 (CO).
HRMS: C23H21ClN2O3에 대한 계산치 (M+H)+ 409.1313, 실측치: (M+Na)+ 431.1105.
N-(4-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸)-페닐)-아세트아이니드(C21H19ClN2O2, MW 366.84)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 밝은 핑크색 고체(195㎎, 수율 78%)로서 분리하였다.
R.f. 0.55 (DCM 중의 5% MeOH),
m.p. 137 내지 139℃,
LCMS: tr= 1.39분 (H2O 중 95% MeOH), m/z M-H 365.48,
HPLC: tr = 2.0분 (H2O 중 90% ACN), 98%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.15 (3H, s, CH3), 4.30 (2H, d, J= 5.7Hz, CH2), 6.60-6.69 (2H, m, ArH), 6.82 (1H, dd, J= 1.5, 7.7Hz, ArH), 6.86-6.91 (2H, m, ArH), 6.96-7.02 (1H, m, ArH), 7.12 (1H, s, NH), 7.21-7.26 (4H, m, ArH), 7.41-7.44 (2H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): δ 24.6 (CH3), 47.2 (CH2), 111.9, 117.1, 118.5, 119.3, 120.1, 125.3 (ArCH), 127.6 (ArC), 127.9, 129.6 (ArCH), 135.1, 136.8, 140.1, 142.6, 156.2 (ArC), 168.2 (CO).
HRMS: C21H19ClN2O2에 대한 계산치 (M+Na)+ 389.1025, 실측치: (M+Na)+ 389.1028.
C21H19ClN2O2에 대한 분석 계산치: C 68.76, H 5.22 N 7.64%. 실측치: C 68.5, H 5.26, N 7.61%.
N-(4-([2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(C21H18Cl2N2O2, MW 401.29)의 합성
DCM(10㎖) 중의 2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐아민 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.52mmol)의 용액에 K2CO3(0.22g, 1.04mmol)을 가하고, 수득한 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 수득한 아민을 DCE(3㎖)에 용해시키고, 여기에 4-아세트아미도벤즈알데히드(0.126g, 0.0.75mmol), 아세트산(0.11㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.27g, 1.3mmol)를 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복해서 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 백색 왁스상 고체(142㎎, 수율 69%)로서 수득하였다.
R.f. 5.8 (EtOAc),
LCMS: tr= 1.2분 (H2O 중 95% MeOH), m/z M-H 399.03, 401.04,
HPLC: tr= 2.42분 (H2O 중 90% ACN), 98%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.15 (3H, s, CH3), 4.31 (2H, s, CH2), 4.59 (1H, br.s, NH), 6.59-6.68 (2H, m, ArH), 6.75 (1H, dd, J= 1.5, 7.9Hz, ArH), 6.80 (1H, d, J= 8.7㎐, ArH), 6.96-7.02 (1H, m, ArH), 7.12 (1H, dd, J= 2.5, 8.9㎐, ArH), 7.22-7.31 (1H, m, ArH), 7.41-7.45 (2H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 24.7 (CH3), 47.3 (CH2), 112.2, 117.1, 118.5, 119.4, 120.2 (ArCH), 125.3 (ArC), 125.5, 127.9, 128.0 (ArCH), 128.2 (ArC), 130.4 (ArCH), 135.1, 136.9, 139.7, 142.7, 151.8 (ArC), 168.4 (CO).
HRMS: C21H18Cl2N2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 399.0673, 실측치: (M+H)+ 399.0674.
C21H18Cl2N2O2에 대한 분석 계산치 C 62.85, H 4.52 N 6.98%. 실측치: C 62.7, H 4.52, N 6.92%.
3-아미노-벤즈알데히드(C7H7NO, MW 121.14)의 합성
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 황색 고체(1.7g, 수율 71%)로서 수득하였다.
R.f. 0.25 (DCM),
추가의 분석은 수행하지 않았으며, 생성물은 다음 반응에서 조 물질 상태로 사용되었다.
N-(3-포르밀-페닐)-아세트아미드(C9H9NO2, MW 163.17)의 합성
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법을 사용하여 표제 화합물을 크림색 오일(250㎎, 수율 37%)로서 수득하였다.
R.f. 0.43 (DCM 중의 10% MeOH),
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.19 (3H, s, CH3), 7.42 (1H, t, J= 7.9㎐, ArH), 7.56 (1H, d, J= 1.1㎐, ArH), 7.83-7.86 (1H, m, ArH), 8.03 (1H, s, ArH), 8.60 (1H, s, NH), 9.90 (1H, s, CHO).
N-(3-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-페닐)-아세트아미드(C21H19ClN2O2, MW 366.84)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 크림색 고체(110㎎, 수율 63%).
R.f. 0.6 (EtOAc),
m.p. 187 내지 190℃,
LCMS: tr = 1.39분 (5분에 걸쳐 0.5 내지 1.0㎖/min에서 물 중 50% 내지 95% MeOH), m/z M-H 365.55,
HPLC: tr = 1.89분 (H2O 중 90% ACN), 93%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.13 (3H, s, CH3), 4.32 (2H, d, J= 5.4㎐, CH2), 4.55 (1H, d, J= 5.4㎐, NH), 6.61-6.66 (2H, m, ArH), 6.81-6.84 (1H, m, ArH), 6.68-6.92 (2H, m, ArH), 6.98-7.04 (2H, m, ArH), 7.21-7.27 (4H, m, ArH and NH), 7.38-7.43 (2H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 24.6 (CH3), 47.5 (CH2), 112.1, 117.2, 118.4, 118.7, 119.4, 123.0, 125.4 (ArCH), 127.7 (ArC), 129.0, 129.7, 129.9 (ArC), 138.2, 140.1, 140.4, 142.7, 156.3 (ArC), 168.5 (CO).
HRMS: C21H19ClN2O2에 대한 계산치 (M+Na)+ 389.1027, 실측치: (M+Na)+ 389.1021.
N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-N-(2-니트로-벤질)-아세트아미드(C21H17ClN2O4, MW 396.82)의 합성
치환된 2-아미노벤질알콜의 일반적인 아실화 방법을 사용하여 표제 화합물을 갈색 오일(92㎎, 수율 48%)로서 수득하였다.
R.f. 0.21 (1:1, DCM:헥산),
LCMS: tr = 5.12분 (5분에 걸쳐 0.5 내지 1.0㎖/min에서 물 중 50% 내지 95% MeOH), m/z M+H 397.48,
HPLC: tr= 5.0분 (H2O 중 90% ACN), 91%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.98 (3H, s, CH3), 5.13 (1H, d, J= 16.3㎐, ½CH2), 5.33 (1H, d, J= 16.3㎐, ½CH2), 6.79-6.87 (3H, m, ArH), 7.00-7.11 (2H, m, ArH), 7.20-7.35 (4H, m, ArH), 7.46 (1H, td, J= 1.5, 7.4㎐, ArH), 7.72 (1H, dd, J= 1.2, 7.9㎐, ArH), 7.83 (1H, dd, J= 1.2, 8.2㎐, ArH).
N-(2-아미노-벤질)-N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-아세트아미드(C21H19ClN2O2, MW 366.84)의 합성
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 담황색 고체(53㎎, 수율 62%)로서 수득하였다.
R.f. 0.25(1:1, DCM:EtOAc),
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.92 (3H, s, CH3), 4.55 (2H, br.s, NH2), 4.73-4.87 (2H, m, CH2), 6.38-6.52 (3H, m, ArH), 6.58-6.64 (2H, m, ArH), 6.77 (1H, d, J= 8.2㎐, ArH), 6.96-7.05 (3H, m, ArH), 7.19-7.25 (3H, m, ArH),
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 22.2 (CH3), 49.3 (CH2), 115.41, 116.7, 118.3 (ArCH), 119.8 (ArC), 120.7, 123.8, 129.3, 129.6, 129.9, 130.4, 131.9 (ArCH), 132.1, 146.5, 153.4, 154.4 (ArC), 171.7 (CO).
N-[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-벤질]-N-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-아세트아미드(C28H30ClN3O3, MW 492.01)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 크림색 오일(45㎎, 수율 63%)로서 분리하였다.
R.f. 0.72 (EtOAc 중의 10% MeOH),
LCMS: tr = 5.4분 (5분에 걸쳐 0.5 내지 1.0㎖/min에서 물 중 50% 내지 95% MeOH)
HPLC: tr= 6.42분 (H2O 중 90% ACN), 99%,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.34-1.51 (1H, m, ½CH2), 1.55-1.66 (1H, m, ½CH2), 1.75-1.79 (1H, m, ½CH2), 1.91, 1.93 (3H, s, CH3), 1.96-2.01 (1H, m, ½CH2), 2.08, 2.09 (3H, s, CH3), 2.91-2.97 (½H, m, ¼CH2), 3.02-3.09 (½H, m, ¼CH2), 3.11-3.18 (½H, m, ¼CH2), 3.21-3.27 (½H, m, ¼CH2), 3.33-3.41 (1H, m, CH), 3.68-3.74 (½H, m, ¼CH2), 3.81-3.86 (½H, m, ¼CH2), 3.99-4.04 (½H, m, ¼CH2), 4.23-4.28 (½H, m, ¼CH2), 4.36 (½H, d, J= 14.4Hz, ¼CH2), 4.65 (½H, d, J= 14.8Hz, ¼CH2), 4.92 (½H, d, J= 14.4Hz, ¼CH2), 5.25 (½H, d, J= 14.4Hz, ¼CH2), 5.58-5.66 (1H, m, NH), 6.30-6.37 (3H, m, ArH), 6.44-6.50 (2H, m, ArH), 6.63-6.66 (½H, m, ArH), 6.72-6.74 (½H, m, ArH), 7.03-7.12 (3H, m, ArH), 7.13-7.16 (1H, m, ArH), 7.17-7.23 (2H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): δ 21.5, 21.5, 22.0 (CH3), 30.6, 31.3, 31.9, 32.3, 39.5, 39.7, 44.7 (CH2), 48.4, 48.7 (CH), 49.5, 49.9 (CH2), 110.1, 110.2, 114.9, 115., 117.8, 118.1, 119.6, 119.7, 120.5, 120.9, 123.7, 123.8, 129.1, 129.1, 129.3, 129.4, 129.6, 129.7, 129.9 (ArCH), 131.6, 131.7 (ArC), 132.1, 132.2 (ArCH), 145.8, 145.9, 153.3, 153.8, 154.0, 154.3 (ArC), 168.7, 168.7, 171.6, 171.7 (CO).
HRMS: C28H30ClN3O3에 대한 계산치 (M+H)+ 492.2048, 실측치: (M+H)+ 492.2049.
[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2-니트로-벤질아민(C9H15ClN2O3, MW 354.79)의 합성
DCE(3.5㎖) 중의 2-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(150㎎, 0.68mmol)과 2-니트로벤즈알데히드(310㎎, 2.04mmol)의 용액에 아세트산(0.36㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.36g, 1.7mmol)를 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 그 다음, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 반복해서 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체(194㎎, 수율 77%)로서 수득하였다.
R.f. 0.63 (1:1, EtOAc:헥산),
LCMS: tr= 1.66분 (H2O 중 95% MeOH), m/z M+H 355.48,
HPLC: tr= 6.6분 (H2O 중 90% ACN), 92%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 4.75 (2H, s, CH2), 4.97 (1H, s, NH), 6.52 (1H, dd, J= 1.2, 7.9㎐, ArH), 6.66 (1H, td, J= 1.5, 7.7㎐, ArH), 6.83-6.99 (4H, m, ArH), 7.21-7.27 (2H, m, ArH), 7.37-7.44 (1H, m, ArH), 7.54-7.57 (2H, m, ArH), 8.05 (1H, dd, J= 1.0, 7.7㎐, ArH).
[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(2-아미노-벤질)-아민(C19H17ClN2O, MW 324.80)의 합성
치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 담황색 고체(118㎎, 수율 > 100%)로서 수득하였다.
R.f. 0.35 (EtOAc),
m.p. 178 내지 180℃,
LCMS: tr = 5.51분 (5분에 걸쳐 0.5 내지 1.0㎖/min에서 물 중 50 내지 95% MeOH), m/z M+H 323.4
HPLC: tr= 5.95분 (H2O 중 90% ACN), 85%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 3.99 (2H, s, NH2), 4.16 (1H, s, NH), 4.23 (2H, s, CH2), 6.66-6.77 (3H, m, ArH), 6.83-6.91 (4H, m, ArH), 7.07-7.16 (3H, m, ArH), 7.20-7.26 (2H, m, ArH).
1-[4-(2-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-에탄온(C26H28ClN3O2, MW 449.97)의 합성
DCE(1.5㎖) 중의 [2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(2-아미노-벤질)-아민(50㎎, 0.15mmol)과 N-벤조일-4-피페리돈(0.038㎖, 0.30mmol)의 용액에 아세트산(0.03㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(82㎎, 0.38mmol)를 가하였다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 140℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.45g, 0.2mmol)의 추가 부분을 가하고, 용액을 140℃에서 10분 동안 추가로 마이크로웨이브 가열하였다. 그 다음, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복해서 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 10% MeOH)를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 크림색 오일(23㎎, 수율 33%)로서 수득하였다.
R.f. 0.2 (1:1, EtOAc:헥산),
LCMS: tr = 5.75분 (5분에 걸쳐 0.5 내지 1.0㎖/min에서 물 중 MeOH 50% 내지 95% MeOH), m/z M+Na 472.41,
HPLC: tr= 6.19분 (H2O 중 90% ACN), 96%,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.25 (2H, s, CH2), 1.83-1.92 (2H, m, CH2), 2.07 (3H, s, CH3), 2.98-3.04 (1H, m, ½CH2), 3.11-3.17 (1H, m, ½CH2), 3.47-3.51 (1H, m, ½CH2), 3.56-3.62 (1H, m, ½CH2), 4.09-4.17 (1H, m, NH), 4.21 (2H, td, J= 9.6㎐, CH2NH), 4.70 (1H, s, NH), 6.65-6.71 (2H, m, ArH), 6.75 (1H, td, J= 1.6, 7.6㎐, ArH), 6.81-6.86 (3H, m, ArH), 6.92 (1H, dd, J= 1.2, 8.0㎐, ArH), 7.12 (1H, td, J= 1.2, 8.0Hz, ArH), 7.15-7.17 (1H, m, ArH), 7.19-7.23 (3H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): δ 21.5 (CH3), 29.7, 32.1, 39.7, 44.6 (CH2), 47.5 (CH2NH), 48.7 (CH), 110.9, 112.8, 116.8, 118.4, 119.4 (ArCH), 122.1 (ArC), 125.4 (ArCH), 127.7 (ArC), 129.2, 129.6, 130.4 (ArCH), 140.2, 143.3, 145.9, 156.1 (ArC), 168.8 (CO).
HRMS: C26H28ClN3O2에 대한 계산치 (M+H)+ 450.1943, 실측치: (M+H)+ 450.1943.
1-아세틸-피페리딘-4-카복실산 (2-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐 아미노]-메틸-페닐)-아미드(C27H28ClN3O3, MW 477.98)의 합성
DCM(6㎖) 중의 [2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(2-아미노-벤질)-아민(48㎎, 0.15mmol)과 TEA(0.09㎖)의 용액에 0℃에서 1-아세틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드(58㎎, 0.6mmol)를 가하고, 수득한 용액을 교반하고 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복해서 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물을 회백색 고체(44㎎, 수율 62%)로서 수득하였다.
R.f. 0.15 (DCM 중의 10% MeOH),
m.p. 140 내지 143℃,
LCMS: tr = 1.25분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 476.56
HPLC: tr= 1.71분 (H2O 중 90% ACN), 95%,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.49-1.63 (2H, m, CH2), 1.74-1.83 (2H, m, CH2), 1.99 (3H, s, CH3), 2.18-2.24 (1H, m, CH), 2.49-2.57 (1H, m, CH2), 2.92-2.99 (1H, m, CH2), 3.69-3.73 (1H3 m, CH2), 4.28 (3H, s, CH2NH and NH), 4.42-4.46 (1H, m, CH2), 6.77-6.86 (3H, m, ArH), 6.92-6.94 (1H, m, ArH), 7.06-7.10 (2H, m, ArH), 7.22-7.33 (5H, m, ArH), 8.05 (1H, d, J= 8.0㎐, ArH), 8.85 (1H, s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): δ 21.4 (CH3), 28.5, 28.7, 40.8 (CH2), 43.8 (CH), 45.6, 47.8 (CH2), 113.5, 118.7, 119.2, 119.7, 122.4, 124.5, 125.3 (ArCH), 127.2, 128.2 (ArC), 128.9, 129.7, 129.8 (ArCH), 137.4, 139.3, 144.0, 155.7 (ArC), 168.7, 172.1 (CO).
HRMS: C27H28ClN3O3에 대한 계산치 (MH-Na)+ 500.1711, 실측치: (M+Na)+ 500.1705.
1-아세틸-피페리딘-4-카복실산 (3-포르밀-페닐)-아미드(C15H18N2O3, MW 274.32)의 합성
DCM(4㎖) 중의 3-아미노-벤즈알데히드(200㎎, 1.65mmol)와 TEA(0.13㎖)의 용액에 0℃에서 1-아세틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드(0.6g, 3.3mmol)를 가하고, 수득한 용액을 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반하였다. 그 다음, NaHCO3을 가하고, 혼합물을 DCM으로 반복하여 추출한 다음, 유기 층을 HCl(1M)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물을 크림색 오일(97㎎, 22%)로서 수득하였다.
R.f. 0.42 (DCM 중의 10% MeOH),
LCMS: tr= 0.99분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 273.39,
HPLC: tr= 1.26분 (H2O 중 90% ACN), 81%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.66-1.90 (2H, m, CH2), 1.95-2.03 (2H, m, CH2), 2.11 (3H, s, CH3), 2.50-2.61 (1H, m, CH), 2.66-2.76 (1H, m, ½CH2), 3.09-3.20 (1H, m, ½CH2), 3.89-3.94 (1H, m, ½CH2), 4.61-4.65 (1H, m, ½CH2), 7.48 (1H, t, J= 7.9㎐, ArH), 7.61 (1H, td, J= 1.2, 7.7㎐, ArH), 7.90-8.00 (4H, m, ArH and NH), 9.97 (1H, s, CHO).
1-아세틸-피페리딘-카복실산 (3-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐 아미노]-메틸-페닐)-아미드(C27H28ClN3O3, MW 477.98)의 합성
치환된 디페닐에테르 아닐린을 치환된 2-아세트아미드 벤즈알데히드로 환원적 아민화시키는 일반적인 방법을 사용하여 목적하는 화합물을 크림색 왁스상 고체(70㎎, 수율 41%)로서 분리하였다.
R.f. 0.22 (EtOAc 중의 10% MeOH),
LCMS: tr = 5.5분 (5분에 걸쳐 0.5 내지 1.0㎖/min에서 물 중 50% 내지 95% MeOH), m/z M-H 476.42,
HPLC: tr= 1.73분 (H2O 중 90% ACN), 93%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.63-1.77 (2H, m, CH2), 1.78-1.90 (2H, m, CH2), 2.09 (3H, s, CH3), 2.38-2.50 (1H, m, CH), 2.63-2.73 (1H, m, ½CH2), 3.11 (1H, td, J= 2.7, 13.9㎐, ½CH2), 3.88 (1H, d, J= 13.6㎐, ½CH2), 4.33 (2H, s, CH2), 4.58-4.63 (2H, m, ½CH2 and NH), 6.60-6.66 (2H, M, ArH), 6.82-(1H, dd, J= 1.5, 8.4㎐, ArH), 6.86-6.92 (2H, m, ArH), 6.95-7.06 (2H, m, ArH), 7.21-7.28 (3H, m, ArH), 7.39-7.44 (3H, m, ArH and NH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): δ 21.6 (CH3), 28.6, 28.9, 41.0, (CH2), 44.1 (CH), 45.8, 47.6 (CH2), 112.0, 117.2, 118.5, 118.7, 118.8, 119.4, 123.2, 125.4 (ArCH), 127.7 (ArC), 129.4, 129.8 (ArCH), 129.8, 138.1, 140.2, 140.5 (ArC), 169.0, 172.3 (CO).
HRMS: C27H28ClN3O3에 대한 계산치 (M+H)+ 478.1892, 실측치: (M+H)+ 478.1878.
N-(2-1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-에틸-페닐)-에틸아민(C22H23ClN2O, MW 366.88)의 합성
톨루엔(15㎖) 중의 2-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(298㎎, 1.4mmol), N-(2-아세틸-페닐)-아세트아미드, (200㎎, 1.13mmol) 및 클로로트리이소프로폭시티탄 IV(0.53㎖, 2.26mmol)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. NaHCO3을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 반복해서 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 THF(20㎖)에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 석신산(270㎎, 2.26mmol) 및 보란(THF 중의 1M, 2.3㎖, 2.26mmol)을 가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 8시간 동안 교반하였다. NaHCO3을 가하고, 휘발성 용매를 진공하에 제거한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 조 물질을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% DCM)로 정제하여 생성물(79㎎, 수율 19%)을 수득하였다.
LCMS: tr= 1.42분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 365.33,
HPLC: tr= 4.49분 (물 중 90% ACN), 97%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.17 (3H, t, J= 12㎐, CH3CH2), 1.56 (3H, d, J= 6.7㎐, CH3CH), 3.10 (2H, q, J= 14.1㎐, CH2), 4.22 (1H, d, J= 6.0㎐, NH), 4.53 (1H, q, J= 13.3㎐, CH), 4.59 (1H, br.s, NH), 6.66-6.93 (7H, m, ArH), 7.01 (1H, td, J= 7.9, 1.5㎐, ArH), 7.16-7.31 (4H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): 14.9, 19.9 (CH3), 38.1 (CH2), 50.9 (CH), 111.1, 113.6, 117.0, 118.0, 118.6, 119.5, 125.5, 126.5 (ArCH), 128.6, 127.8 (ArC), 128.3, 129.7 (ArCH), 13.7, 143.3, 146.7, 156.4 (ArC).
HRMS: C22H23ClN2O에 대한 계산치 (M+Na)+ 389.1386, 실측치: (M+Na)+ 389.1391.
N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-에틸)-페닐)-N-에틸-아세트아미드(C24H25ClN2O2, MW 408.92)의 합성
N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-에틸)-페닐)-에탄((50㎎, 0.14mmol)을 DCM(1㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 아세틸 클로라이드(0.04㎖, 0.56mmol) 및 TEA(0.02㎖, 0.42mmol)를 가하였다. 이어서, 이를 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 오일(23㎎, 수율 40%)로서 수득하였다.
R.f. 0.55 (EtOAc),
LCMS: tr = 1.37분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 407.34,
HPLC: tr= 3.03분 (H2O 중 90% ACN), 96%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.15 (3H, dt, J= 6.8, 10.4㎐, CH3CH2), 1.43 (3H, dd, J= 6.4, 15.6㎐, CH3CH), 1.74 (3H, d, J= 25.6㎐, CH3CO), 3.07-3.15 (1H, m, ½CH2), 4.24-4.36 (2H, m, ½CH2 and NH), 4.64-4.75 (1H, m, CH), 6.51 (1H, dd, J= 1.6, 8.4㎐, ArH), 6.57-6.67 (2H, m, ArH), 6.74-6.84 (2H, m, ArH), 6.86-6.90 (1H, m, ArH), 6.92-6.97 (1H, m, ArH), 7.06 (1H, td, J= 1.6, 8.0㎐, ArH), 7.21-7.35 (4H, m, ArH), 7.39-7.47 (1H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 68㎒): 12.8, 22.5, 23.1 (CH3), 43.5 (CH2), 47.5 (CH), 112.7, 117.7, 118.8, 119.4, 125.3, 126.9, 128.3, 129.4, 129.7, 130.3 (ArCH), 138.9, 139.9, 141.7, 142.4, 143.1, 156.3 (ArC), 170.5 (CO).
HRMS: C24H25ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 431.1497, 실측치: (M+H)+ 431.1487.
N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐이미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(C21H17ClN2O2, MW 364.82)의 합성(방법 1)
무수 DCM(5㎖) 중의 2-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(100㎎, 0.46mmol)과 N-(2-포르밀-페닐)-아세트아미드(74㎎, 0.46mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 여기에 MgSO4(550㎎, 4.6mmol)와 수득한 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 이어서, 여액을 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 NMR로 확인한 결과, CHO 피크가 1H NMR에서 보이지 않았고, 이는 이민 피크로 대체되었다. 생성물을 모든 다음 실험에서 조 물질로 사용되었다.
N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐이미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(C21H17ClN2O2, MW 364.82)의 합성(방법 2)
무수 DCM(5㎖) 중의 2-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(100㎎, 0.46mmol)과 N-(2-포르밀-페닐)-아세트아미드(74㎎, 0.46mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 여기에 TiCl(OiPr)3(0.25㎖, 1mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 방법 1(상기 참조)에서와 같이 생성물은 1H NMR로 확인될 수 있었다. 생성물은 모든 다음 실험에서 조 물질로 사용되었다.
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 2.03 (3H, s, CH3), 6.87-7.46 (HH, m, ArH), 8.60 (1H, s, N=CH), 8.72 (1H, d, J= 8.5㎐, ArH).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 24.9 (CH3), 116.7, 119.2, 119.6, 120.3 (ArCH), 120.6 (ArC), 122.5, 125.0, 127.9 (ArCH), 128.2 (ArC), 129.8, 132.7 (ArCH), 140.4, 141.7, 149.6, 156.1 (ArC), 163.4 (CH), 169.9 (CO).
N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-but-2-enyl)-페닐)-아세트아미드(C24H23ClN2O2, MW 406.90)의 합성
N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐이미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(500㎎, 순도 100%라고 가정, 1.4mmol)를 THF(15㎖)에 용해시키고, N2 대기하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 BF3OEt2(0.18㎖, 1.4mmol) 및 알릴마그네슘 브로마이드(에테르 중의 1M, 4.2㎖, 4.2mmol)를가하였다. 수득한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시킨 다음, EtOAC로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc) 정제하여 목적하는 생성물을 밝은 갈색 고체(320㎎, 수율 57%)로서 수득하였다.
R.f. 0.36 (DCM),
LCMS: tr= 1.59분 (물 중 95% MeOH), m/z M+H (+Na) 429.13, M+H 407.15,
HPLC: tr = 2.45분 (물 중 90% ACN), 92%,
HRMS: C24H23ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 407.1521, 실측치: (M+H)+ 407.1503.
N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-2-페닐-에틸)-페닐)-아세트아미드(MW 456.96)의 합성
N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐이미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드(111㎎, 순도 100%로 가정, 0.3mmol)를 THF(5㎖)에 용해시키고, N2 대기하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 BF3OEt2(0.04㎖, 0.3mmol) 및 벤질마그네슘 브로마이드(THF 중의 2M, 0.3㎖, 1.2mmol)를 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 0-20% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물(20㎎, 수율 14%)을 수득하였다.
R.f. 0.25 (DCM),
LCMS: tr= 1.26분 (물 중 95% MeOH), m/z MH 455.15,
HPLC: tr= 2.73분 (물 중 90% ACN), 97%,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.82 (3H, s, CH3), 3.02-3.04 (2H3 m, CH2), 4.43 (1H, t, J= 8.0㎐, CH), 4.50 (1H, br.s, NH), 6.52 (1H, d, J= 6.8㎐, ArH), 6.63-6.74 (4H, m, ArH), 6.79-6.84 (1H, m, ArH), 6.98-7.00 (1H, m, ArH), 7.05 (1H, t, J= 7.2㎐, ArH), 7.15-7.24 (7H, m, ArH)3 7.91 (1H, d, J= 8.4㎐, ArH), 8.90 (1H, br.s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 24.3 (CH3), 42.9 (CH2), 60.8 (CH), 114.9, 117.9, 119.6, 119.7, 123.4, 124.9, 125.6, 127.2 (ArCH), 127.9 (ArC), 128.1, 128.2, 128.9, 129.1, 129.8 (ArCH), 131.2, 136.7, 136.8, 139.3, 143.4, 156.0 (ArC), 168.2 (CO).
HRMS: C28H25ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 457.1677, 실측치: (M+H)+ 457.1666.
N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-부틸)-페닐)-아세트아미드(C24H25ClN2O2, MW 408.92)의 합성
EtOAc(25㎖) 중의 N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-부트-2-에닐)-페닐)-아세트아미드(50㎎, 0.12mmol)의 용액에 Pd/C(15㎎)를 가하였다. 이어서, 용액을 H2 대기하에 15분 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다.
섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 목적하는 생성물(44㎎, 수율 88%)을 수득하였다.
R.f. 0.42 (EtOAc),
LCMS: tr = 3.72분 (물 중 90% MeOH), m/z M+H 409.00,
HPLC: tr= 4.69분 (물 중 90% MeOH), 99%,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 0.90(3H, t, J= 7.6㎐, CH2CH3), 1.21-1.39(2H, m, CH2), 1.79-1.86(2H, m, CH2), 1.87(3H, s, CH3CO), 4.29(1H, t, J= 7.6㎐, CH), 4.37(1H, br.s, NH), 6.70(1H, d, J= 8.0㎐, ArH), 6.73-6.78(1H, m, ArH), 6.85-6.87(1H, m, ArH), 6.90-6.96(3H, m, ArH), 7.11(1H, t, J= 7.2㎐, ArH), 7.25-7.31(4H, m, ArH), 8.05(1H, d, J= 8.0㎐, ArH), 9.36(1H, br.s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 13.7(CH3CH2), 19.6(CH2), 24.4(CH3CO), 38.0(CH2), 60.0(CH), 114.7, 118.3, 119.4, 119.5, 123.0, 124.4, 125.4, 127.9, 128.1, 128.5, 129.9(ArCH), 130.9, 136.8, 139.3, 143.7, 156.0(ArC), 168.1(CO).
HRMS: C24H25ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 409.1677, 실측치: (M+H)+ 409.1677.
N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-에틸)-페닐)-아세트아미드(C22H21ClN2O2, MW 380.87)의 합성
염화세륨 현탁액을 다음과 같이 제조하였다: CeCl3.7H2O(오븐에 저장됨, 515㎎, 1.38mmol)를 고진공하에 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 빙욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 THF(3㎖) 및 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸에테르 중의 3M, 0.46㎖, 1.38mmol)를 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 N-(2-([2-(4-클로로-페녹시)-페닐이미노]-메틸)-페닐)-아세트아미드 중간체(166㎎, 0.46mmol)를 가하고, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. NaHCO3을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 섬광 크로마토그래피로 정제하여(0 내지 100% DCM) 목적하는 생성물을 회백색 오일(14㎎, 수율 8%)로서 수득하였다.
R.f. 0.56 (DCM과 TEA),
LCMS: tr= 1.08분 (물 중 90% MeOH), m/z M+Na 403.20,
HPLC: tr = 2.6분 (물 중 90% ACN), 94%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 1.55 (3H, d, J= 6.6㎐, CH3CH), 1.90 (3H, s, CH3CO), 4.25 (1H, d, J= 3.0㎐, CHNH), 4.52-4.54 (1H, m, CH), 6.73-6.78 (2H, m, ArH), 6.84-6.99 (4H, m, ArH), 7.11 (1H, t, J= 7.7㎐, ArH), 7.24-7.31 (4H, m, ArH), 8.02 (1H, d, J= 8.0㎐, ArH), 9.16 (1H, br.s, NH).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 21.5, 24.4 (CH3), 53.9 (CH), 114.6, 118.5, 119.4, 119.6, 123.2, 124.7, 125.4, 127.3, 128.1 (ArCH), 128.2 (ArC), 129.9 (ArCH), 132.0, 136.8, 138.9, 143.9, 155.9 (ArC), 168.2 (CO).
HRMS: C22H21ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 381.1364, 실측치: (M+H)+ 381.1352.
1-브로모-2-페녹시-벤젠(C12H9BrO, MW 249.10)의 합성
DCM(25㎖) 중의 2-브로모페놀(0.211㎖, 2mmol), 페닐보론산(490㎎, 4mmol), 아세트산구리(364㎎, 2mmol), TEA(1.38㎖, 10mmol) 및 4A 분자 씨브의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이를 EtOAc 및 NaHCO3 용액으로 희석하고, 추출하고, 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(232㎎, 수율 47%)로서 수득하였다.
R.f. 0.75 (DCM),
LCMS: tr = 1.3분 (물 중 95% MeOH), m/z M-H 246.84, 248.86,
HPLC: tr= 2.88분 (물 중 90% ACN), 98%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 6.95-7.04 (4H, m, ArH), 7.11 (1H, td, J=1.1, 8.0㎐, ArH), 7.22-7.37 (3H, m, ArH), 7.61-7.65 (1H, m, ArH),
13C NMR (CDCl3, 68㎒): 115.0 (ArC), 118.2, 120.7, 123.5, 125.1, 128.8, 129.9, 133.9 (ArCH), 153.8, 156.9 (ArC).
1-브로모-2-페녹시-4'클로로벤젠(C12H8BrClO, MW 283.55)의 합성
DCM(25㎖) 중의 2-브로모페놀(0.2㎖, 2mmol), 페닐보론산(600㎎, 4mmol), 아세트산구리(350㎎, 2mmol), TEA(1.4㎖, 10mmol) 및 4Å 분자 씨브 분말(~2g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이를 EtOAc와 NaHCO3 용액으로 희석하고, 추출시키고, 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(320㎎, 수율 59%)로서 수득하였다.
R.f. 0.72 (DCM),
HPLC: tr= 3.29분 (물 중 90% ACN), > 99%,
1H NMR (CDCl3, 270㎒): δ 6.85-6.91 (1H, m, ArH), 6.96 (1H, dd, J= 1.4, 8.0Hz, AxH), 7.00-7.07 (1H, m, ArH), 7.25-7.29 (3H, m, AiK), 7.62 (1H, dd, J= 1.6, 8.0Hz, ArH).
1-(2-니트로-페닐)-에탄온-O-메틸-옥심(C9H10N2O3, MW 194.19)의 합성
무수 피리딘(38㎖)과 무수 EtOH(38㎖) 중의 2-니트로아세토페논(1.9g, 10.9mmol), 메톡시아민 하이드로클로라이드(0.96g, 10.9mmol)의 용액에 4Å 분자 씨브 분말(~1g)을 가하였다. 수득한 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하여 분자 씨브를 제거한 다음, 건조 상태로 증발시켰다. 고체를 EtOAc에 재용해시키고, 20% NaHCO3 용액으로 추출한 다음, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 목적하는 화합물을 거울상이성체의 혼합물인 황색 오일(1.95g, 수율 87%)로서 수득하였다. 생성물을 다음 반응에서 조 물질 상태로 사용하였다.
R.f. 0.55 (DCM),
HPLC: tr = 1.87분 (물 중 90% ACN), 58%,
tr = 2.39분 (물 중 90% ACN), 29%,
LCMS: tr = 3.30분 (물 중 70% MeOH), m/z M+H 195.4,
tr = 4.00분 (물 중 70% MeOH), m/z M+H 195.3,
1-(2-니트로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(C8H11ClN2O2, MW 202.64)의 합성
THF(7㎖) 중의 1-(2-니트로-페닐)-에탄온-O-메틸-옥심(1.95g, 10.05mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 보란/THF 착체(28㎖, 28.1mmol)를 가한 다음, 수득한 용액을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 -20℃로 냉각시키고, 물(2㎖)을 서서히 가한 다음, 20분에 걸쳐 20% KOH 용액(2㎖)을 가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 환류 온도에서 추가로 2시간 동안 가열한 다음, DCM에 부었다. 이어서, 혼합물을 염수로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 염을 형성하기 위해, 생성물을 DCM에 재용해시킨 다음 농축 HCl(1.5㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과시켜 제거하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다(345㎎, 수율17%).
R.f. 0.32 (헥산: DCM, 1:1),
LCMS: tr= 1.33분 (물 중 70% MeOH), m/z M+H 167.2 (유리 염기),
HPLC: tr= 2.09분 (물 중 90% ACN), > 99%,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.60 (3H, d, J= 6.8Hz, CH3), 4.77-4.80 (1H, m, CH), 7.63-7.67 (1H, m, ArH), 7.86 (1H, td, J= 1.2, 7.6㎐, ArH), 8.03-8.05 (2H, m, ArH), 8.72 (2H, br.s, NH2).
[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-[1-(2-니트로-페닐)-에틸]-아민(C20H17ClN2O3, MW 368.81)의 합성
아세트산팔라듐(15㎎, 10 mol%), rac-BINAP (45㎎, 10 mol%) 및 1-(2-니트로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(151㎎, 0.75mmol)를 건조 플라스크에 넣고, 이를 배기시키고, N2로 배면 충전시켰다. 이어서, 여기에 1-브로모-2-페녹시-4'클로로벤젠(190㎎, 0.68mmol) 및 톨루엔(2㎖)을 가하였다(시린지를 통하여). 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 f-부톡사이드(195㎎, 2.04mmol) 및 톨루엔 추가 부분 (2㎖)을 가하였다. 수득한 용액을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 슬러리를 셀라이트를 통하여 여과하고, 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% DCM)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(120㎎, 48%)로서 수득하였다.
R.f. 0.45 (1:1, 헥산: DCM),
LCMS: tr= 3.85분 (물 중 90% MeOH), m/z M-H 367.50,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.51 (3H, d, J= 6.8Hz, CH3), 5.16 (1H, q, J= 6.4㎐, CH), 6.28 (1H, dd, J= 1.2, 7.6㎐, ArH), 6.56 (1H, td, J= 1.2, 7.6㎐, ArH), 6.76 (1H, dd, J= 1.6, 8.4㎐, ArH), 6.82 (1H, td, J= 1.2, 7.2㎐, ArH), 6.89-6.93 (2H, m, ArH), 7.24-7.28 (2H, m, ArH), 7.31-7.35 (1H, m, ArH), 7.47 (1H, td, J= 1.2, 7.6㎐, ArH), 7.54 (1H, dd, J= 1.2, 8.0㎐, ArH), 7.88 (1H, dd, J= 1.2, 8.4㎐, ArH).
[2-(4-클로로-페녹시)-페닐]-[1-(2-아미노-페닐)-에틸]-아민(C20H19ClN2O, MW 338.83)의 합성
환류 온도에서 반응 시간을 10분으로 단축한 것을 제외하고는 치환된 2-니트로벤질알콜의 일반적인 환원 방법을 사용하여, 생성물을 황색 오일(12㎎, 수율 25%)로서 분리하였다.
R.f. 0.32 (DCM),
LCMS: tr= 2.81분 (물 중 90% MeOH), m/z M-H 337.60,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.53 (3H, d, J= 6.8㎐, CH3), 4.06 (2H, br.s, NH2), 4.21 (1H, br.s, NH), 4.54-4.56 (1H, m, CH), 6.63-6.67 (2H, m, ArH), 6.70-6.77 (2H, m, ArH), 6.81 (1H, dd, J= 0.8, 7.6㎐, ArH), 6.87-6.91 (2H, m, ArH), 6.95-6.99 (1H, m, ArH), 7.07 (1H, td, J= 0.8, 7.2㎐, ArH), 7.19 (1H, dd, J= 1.2, 7.6㎐, ArH), 7.23-7.27 (2H, m, ArH).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 20.2 (CH3), 50.1 (CH), 113.3, 116.6, 117.7, 118.6, 118.7, 119.3, 125.3, 126.7 (ArCH), 127.5, 127.7 (ArC), 128.0, 129.6 (ArCH), 139.5, 143.1, 144.8, 156.2 (ArC).
R-(-)-N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-부트-2-에닐)-페닐)-아세트아미드(C24H23ClN2O2, MW 406.90)의 키랄 분리
m.p. 139 내지 140℃,
LCMS (Chiracel AD-H 컬럼): tr = 11.5분 (물 중 80% MeOH), m/z M-H 405.2,
HPLC (Chiracel AD-H 컬럼): tr= 9.00분 (물 중 80% MeOH), > 99%,
[α]D= -155.7,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.86 (3H, s, CH3), 2.54-2.62 (2H, m, CH2), 4.31 (1H, t, J= 6.4㎐, CHNH), 4.60 (1H, s, NH), 5.10 (1H, s, ½CH2CH), 5.13 (1H, d, J= 5.2㎐, ½CH2CH), 5.65-5.75 (1H, m, CHCH2), 6.66 (1H, d, J= 8.0㎐, ArH), 6.77 (1H, t, J= 8.0Hz, ArH), 6.87-6.96 (4H, m, ArH), 7.13 (1H, t, J= 7.6㎐, ArH), 7.26-7.31 (4H, m, ArH), 8.05 (1H, d, J= 8.4㎐, ArH), 9.40 (1H, br.s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 24.3 (CH3), 40.6 (CH2), 58.9 (CH2), 114.9, 118.0 (ArCH), 119.3 (CH2), 119.8, 120.0, 123.1, 124.7, 125.6 (ArCH), 128.0 (ArC), 128.2, 128.2, 129.8 (ArCH), 130.7 (ArC), 134.0 (CH), 136.9, 139.3, 143.5, 156.1 (ArC), 168.1 (CO).
C24H23ClN2O2.½H2O에 대한 분석 계산치 C 69.31, H 5.82, N 6.74%. 실측치: C 68.9, H 5.75, N 6.50%.
HRMS: C24H23ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 407.1521, 실측치: (M+H)+ 407.1503.
X-선 결정학을 절대 입체화학을 결정하는 데 사용하였다.
S-(+)-N-(2-(1-[2-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-부트-2-에닐)-페닐)-아세트아미드(C24H23ClN2O2, MW 406.90)의 키랄 분리
m.p. 139 내지 141℃,
LCMS (Chiracel AD-H 컬럼): tr = 14.8분 (물 중 80% MeOH), m/z M-H 405.4,
HPLC (Chiracel AD-H 컬럼): tr= 11.50분 (물 중 90% ACN), > 99%,
[α]D = +158.0,
1H NMR (CDCl3, 400㎒): δ 1.86 (3H, s, CH3), 2.54-2.62 (2H, m, CH2), 4.31 (1H, t, J= 6.4㎐, CHNH), 4.60 (1H, s, NH), 5.10 (1H, s, ½CH2CH), 5.13 (1H, d, J= 5.2㎐, ½CH2CH), 5.65-5.75 (1H, m, CHCH2), 6.66 (1H, d, J= 8.0㎐, ArH), 6.77 (1H, t, J= 8.0Hz, ArH), 6.87-6.96 (4H, m, AxH), 7.13 (1H, t, J= 7.6㎐, ArH), 7.26-7.31 (4H, m, ArH), 8.05 (1H, d, J= 8.4㎐, ArH), 9.40 (1H, br.s, NHCO).
13C NMR (CDCl3, 101㎒): 24.3 (CH3), 40.6 (CH2), 58.9 (CH2), 114.9, 118.0 (ArCH), 119.3 (CH2), 119.8, 120.0, 123.1, 124.7, 125.6 (ArCH), 128.0 (ArC), 128.2, 128.2, 129.8 (ArCH), 130.7 (ArC), 134.0 (CH), 136.9, 139.3, 143.5, 156.1 (ArC), 168.1 (CO).
C24H23ClN2O2.½H2O에 대한 분석 계산치 C 69.31, H 5.82, N 6.74%. 실측치: C 69.7, H 5.74, N 6.75%.
HRMS: C24H23ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 407.1521, 실측치: (M+H)+ 407.1502.
1-(3-((2-(4-클로로페녹시) 페닐아미노) 메틸)-lH-인돌-1-일)에탄온(C23H19ClN2O2, MW: 390.86)의 제조
1,2-DCE(3㎖) 중의 아닐린(250㎎, 1.14mmol), 1-아세틸-3-인돌카복스알데히드(107㎎, 0.57mmol), NaBH(OAc)3(302㎎, 1.43mmol) 및 AcOH(205㎎, 3.42mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 중탄산나트륨 포화 수용액(5㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축한 다음, 섬광 크로마토그래피(용출액; 8:2 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)를 진행하여 목적하는 생성물을 수득하고 이를 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 크림색 고체(174.1㎎, 78%)를 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3, 270㎒): δ 2.56 (3H, s, CH3), 3.77 (1H, br s, NH), 4.47 (2H, br s, CH2), 6.65-7.50 (12H, m, ArH), 8.41 ppm (1H, d, J= 7.9㎐, ArH).
13C NMR: (CDCl3, 67.93㎒): 5 24.1, 39.7, 112.1, 117.0, 117.6, 118.5, 119.0, 119.6, 120.1, 123.0, 123.7, 125.5, 125.7, 128.0, 129.7, 136.1, 140.0, 143.5, 156.2, 168.6 ppm.
LCMS: 1.550분 (1.0㎖/min에서 95% MeOH: 5% 물), AP": 389.20.
HPLC: 3.410분, 순도 95.90%(정조성, 1.0㎖/min에서 90% 아세토니트릴: 10% 물).
HRMS(MicroTOF): C23H20ClN2O2 391.1208을 요함, 실측치: 391.1194.
m.p. 107 내지 108℃.
1-아세틸-S-메톡시-lH-인돌-S-카브알데히드(C12H11NO3, MW: 217.22)의 제조
DCM(14㎖) 중의 5-메톡시인돌-3-카복스알데히드(250㎎, 1.43mmol) 및 트리에틸아민(195㎎, 1.93mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(152㎎, 1.93mmol)를 가하였다. 이어서, 반응을 환류 온도에서 90분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 추가로 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2M HCl(20㎖)의 용액에 붓고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 수득한 황색 고체를 헥산 및 EtOAc로부터 재결정화시켜 생성물을 담황색 고체(239㎎, 77%)로서 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3, 270㎒): δ 2.72 (3H, s, NCOCH3), 3.88 (3H, s, OMe), 7.00-7.05 (1H, dd, J= 2.7, 9.1㎐, ArH), 7.73 (1H, d, J= 2.5㎐, ArH), 8.01 (1H, s, ArH), 8.27 (1H, d, J= 9.2㎐, ArH), 10.08 ppm (1H, s, CHO).
1-(3-((2-(4-클로로페녹시) 페닐아미노) 메틸)-5-메톡시-lH-인돌-1-일)에탄온(C24H21ClN2O3, MW: 420.89)의 제조
1-(3-((2-(4-클로로페녹시) 페닐아미노)메틸)-lH-인돌-1-일)에탄온의 합성과 유사한 공정을 따랐으나, 생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제; 8:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하였다. 일단 컬럼 분리되면, 용출물에서 자발적 결정화가 발생하고, 고체를 회수하고, 헥산 및 EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(HPLC, 99.21% 3.092분 (1.0㎖/min에서 90% 아세토니트릴:10% 물)로서 수득하였다. m.p. 141.5 내지 142.5℃.
제2 배치: HPLC (98.82%, 3.099분 (1.0㎖/min에서 90% 아세토니트릴:10% 물)), m.p. 140 내지 141℃.
1H NMR: (CDCl3, 270㎒): δ 2.53 (3H, s, CH3), 3.78 (3H, s, OMe), 4.37 (3H, br s, NH, CH2), 4.47 (2H, br s, CH2), 6.62-6.68 (1H, m, ArH), 6.80-7.00 (6H, m, ArH), 7.05-7.12 (1H, m, ArH), 7.20-7.25 (3H, m, ArH), 8.30 ppm (1H, d, J= 9.2㎐, ArH).
13C NMR: (CDCl3, 67.93㎒): 6 23.8, 39.7, 55.7, 101.9, 112.1, 113.8, 117.6, 118.5, 119.6, 120.5, 123.7, 125.5, 127.0, 129.7, 129.8, 130.5, 139.1, 142.0, 143.5, 155.1, 156.2, 168.6 ppm.
LCMS: M4Na: 443.18, 1.510분 (1.0㎖/min에서 95% MeOH, 5% 물).
HRMS(MicroTOF): C24H22ClN2O3 421.1313을 요함, 실측치: 421.1297.
N-(3-(1-(2-(4-클로로페녹시)페닐아미노)에틸)페닐)아세트아미드(C22H21ClN2O2, MW 380.8673)의 제조
2-(4-클로로페녹시)아닐린(100㎎, 0.4552mmol, 1.1당량) 및 N-Q-아세틸페닐)아세트아미드(73㎎, 0.4120mmol, 1당량)를 무수 디클로로메탄(DCC) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리-이소프로폭시티탄 클로라이드(215㎕, 0.9002mmol, 2.2당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(438㎎, 2.0667mmol, 5당량) 및 아세트산(3 drops)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖)으로 붓고, DCM(120㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 발포체로서 수득하였다. 조 물질을 구배[100% 석유 에테르(PE) 내지 100% EtOAc]로 용출하는 섬광 크로마토그래피(ISCO)로 정제하여 표제 화합물(62㎎, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (270㎒, CDCl3) δ 1.45 (3H, d, J= 7.0㎐, CH3), 2.09 (3H, s, CH3), 4.39-4.52 (2H, m, CH + NH), 6.41-6.46 (1H, m, ArH), 6.51-6.60 (1H, m, ArH), 6.75-6.95 (5H, m, ArH), 7.01-7.08 (1H, m, ArH), 7.18-7.29 (2H, m, ArH), 7.35-7.42 (2H, m, ArH), 7.70 (1H, br s, NH); 13C NMR (67.5㎒, CDCl3) δ 24.7, 25.2, 53.2, 113.0, 117.0, 117.1, 118.6, 118.8, 119.2, 121.7, 125.3, 129.4, 129.7, 138.4, 139.4, 142.6, 146.3, 156.4, 168.5; LCMS (90% MeOH 및 10% H2O; 대칭 C18 역상 컬럼) tr = 2.25분; (ES-), m/z 381(35ClM-, 75%), 383(37ClM-, 25%); HRMS (ESI)C22H22ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 381.1364, 실측치: 381.1369.
1-아세틸-N-(2-(1-(2-(4-클로로페녹시)페닐아미노)에틸)페닐)피페리딘-4-카복스아미드(C28H30ClN3O3, MW 492.0091)의 제조
2-(4-클로로페녹시)아닐린(25㎎, 0.1138mmol, 1.1당량) 및 1-아세틸-N-(2-아세틸페닐)피페리딘-4-카복스아미드(30㎎, 0.1040mmol, 1당량)를 무수 디클로로메탄(DCM) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리-이소프로폭시티탄 클로라이드(55㎕, 0.2303mmol, 2.2당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 추가로 10분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(110㎎, 0.5190mmol, 5당량) 및 아세트산(3방울)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50㎖)으로 붓고, DCM(30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 구배[100% 석유 에테르(PE) 내지 100% EtOAc]로 용출하는 섬광 크로마토그래피(ISCO)로 정제하여 표제 화합물(5㎎, 10%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (270㎒, CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J= 7.5㎐, CH3), 1.63-1.68 (2H, m, CH2), 1.82-1.98 (2H, m, CH2), 2.02 (3H, s, CH3), 2.38-2.45 (1H, m, CH), 2.65-2.69 (2H, m, CH2), 3.09-3.21 (2H, m, CH2), 4.40-4.48 (2H, m, CH + NH), 6.40-6.44 (1H, m, ArH), 6.51-6.58 (1H, m, ArH), 6.74-6.95 (4H, m, ArH), 7.05-7.11 (1H, m, ArH), 7.19-7.22 (3H, m, ArH), 7.35-7.49 (3H, m, NH + ArH); 13C NMR (67.5㎒, CDCl3) δ 21.6, 25.2, 41.0, 45.8, 53.2, 60.5, 113.0, 117.0, 117.1, 118.6, 118.8, 119.2, 119.3, 119.4, 119.6, 125.3, 129.5, 129.7, 129.8, 139.4, 142.6, 146.3, 168.5, 172.3; LCMS (90% MeOH 및 10% H2O; 대칭 C18 역상 컬럼) tr = 2.38분; (ES-), m/z 492 (35ClM-, 75%), 494 (37ClM-, 25%); HRMS (ESI) C28H31ClN3O3에 대한 계산치 (M+H)+ 492.2048, 실측치: 492.2038.
1-아세틸-N-(3-(1-(2-(4-클로로페녹시)페닐아미노)에틸)페닐)피페리딘-4-카복스아미드(C28H30ClN3O3, MW 492.0091)의 제조
2-(4-클로로페녹시)아닐린(137㎎, 0.6237mmol, 1.1당량) 및 1-아세틸-N-(3-아세틸페닐)피페리딘-4-카복스아미드(160㎎, 0.5549mmol, 1당량)를 무수 디클로로메탄(DCM) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리-이소프로폭시티탄 클로라이드(295㎕, 1.2351mmol, 2.2당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(590㎎, 2.7838mmol, 5당량) 및 아세트산(3방울)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖)에 붓고, DCM(80㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 구배[100% 석유 에테르(PE) 내지 100% EtOAc]로 용출하는 섬광 크로마토그래피(ISCO)로 정제하여 표제 화합물(48㎎, 18%)을 투명 오일로서 수득하였다.
1H NMR (270㎒, CDCl3) δ 1.43 (3H, d, J= 7.0㎐, CH3), 1.60-1.95 (4H, m, 2χCH2), 2.07 (3H, s, CH3), 2.38-2.52 (1H, m, CH), 2.55-2.72 (2H, m, CH2), 3.01-3.15 (2H, m, CH2), 4.36-4.50 (2H, m, CH+NH), 6.40-6.48 (1H, m, ArH), 6.52-6.60 (1H, m, ArH), 6.75-6.95 (4H, m, ArH), 7.04-7.09 (1H, m, ArH), 7.19-7.28 (3H, m, ArH), 7.35-7.50 (2H, m, ArH), 7.78 (1H, br s, NH); 13C NMR (67.5㎒, CDCl3) δ 21.6, 25.2, 41.0, 45.8, 53.3, 60.5, 113.0, 117.0, 117.1, 118.6, 118.8, 119.2, 119.4, 119.6, 125.3, 129.4, 129.7, 138.4, 139.4, 142.6, 146.4, 156.3, 169.1, 172.5; LCMS (90% MeOH 및 10% H2O; 대칭 C18 역상 컬럼) tr = 2.32분; (ES-), m/z 492 (35ClM-, 75%), 494 (37ClM-, 25%); HRMS (ESI) C28H31ClN3O3에 대한 계산치 (M+H)+ 492.2048, 실측치: 492.2051.
N-(3-(1-(2-(4-클로로페녹시)페닐아미노)에틸)페닐)-N-메틸아세트아미드(C23H23ClN2O2, MW 394.8939)의 제조
2-(4-클로로페녹시)아닐린(95㎎, 0.4314mmol, 1.1당량) 및 N-(3-아세틸페닐)-N-메틸아세트아미드(75㎎, 0.3922mmol, 1당량)를 실온에서 10분 동안 무수 디클로로메탄(DCM) 중에서 교반하였다. 트리-이소프로폭시티탄 클로라이드(187.4㎕, 0.7844mmol, 2당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(332.4㎎, 1.568mmol, 4당량)를 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 붓고, DCM(120㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 구배[디클로로메탄 중의 100% 디클로로메탄(DCM) 내지 5% MeOH]로 용출하는 섬광 크로마토그래피(ISCO)로 정제하여 회백색 고체로서 수득하였다(26㎎, 17%).
Mp 127-131℃; 1H NMR (270㎒, CDCl3) δ 1.45 (3H, d, J= 7.0㎐, CH3), 1.72 (3H, s, CH3), 3.22 (3H, s, NCH3), 4.51-4.60 (2H, m, CH and NH) 6.37 (1H, d, J= 6.7㎐, ArH), 6.59 (1H, dt, J= 1.3, 6.7㎐ ArH), 6.75-6.97 (4H, m, ArH), 6.90-7.10 (2H, m, ArH), 7.22-7.39 (4H, m, ArH); 13C NMR (67.5㎒, CDCl3) δ 22.1, 25.2, 37.3, 53.5, 112.9, 117.2, 118.8, 119.2, 124.5, 125.0, 125.2, 125.4, 129.8, 130.0, 134.1, 138.9, 142.8, 145.0, 147.1, 156.2, 170.5 LCMS (90% MeOH 및 10% H2O; 대칭 C18 역상 컬럼) tr = 2.58분; (ES+), m/z 395.3 (35ClM-, 75%), 383 (37ClM-, 25%); HRMS (ESI) C23H23ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 395.1507, 실측치: 395.1511. C23H23ClN2O2에 대한 분석 계산치; N 7.09, C 69.95, H 5.87% 실측치: N 6.81, C 69.8, H 6.13%
N-(3-(1-(2-(4-클로로페녹시)페닐아미노)에틸)페닐)-N-에틸아세트아미드(C24H25ClN2O2, MW 408.9205)의 제조
2-(4-클로로페녹시)아닐린(200㎎, 0.9107mmol, 1.1당량) 및 N-(3-아세틸페닐)-N-에틸아세트아미드(169㎎, 0.827mmol, 1당량)를 무수 디클로로메탄(DCM) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리-이소프로폭시티탄 클로라이드(395㎕, 1.654mmol, 2당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(700㎎, 3.308mmol, 4당량)를 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 붓고, DCM(120㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 구배[석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트 내지 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트]로 용출하는 섬광 크로마토그래피(ISCO)로 정제하여 회백색 고체로서 수득하였다(87㎎, 26%).
1H NMR (270㎒, CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J= 8.1㎐, CH3), 1.49 (3H, d, J= 6.4㎐ CH3), 1.67 (3H, s, CH3), 3.68 (2H, q, J= 8.1㎐, CH2), 4.45-4.60 (2H, m, NH 및 CH) 6.37 (1H, d, J= 8.2㎐, ArH), 6.57 (1H, dt, J= 1.4, 8.2㎐ ArH), 6.75-7.06 (6H, m, ArH), 7.23-7.39 (4H, m, ArH); 13C NMR (67.5㎒, CDCl3) δ 13.1, 22.8, 25.0, 43.8, 52.8, 112.0, 112.9, 117.2, 118.7, 119.3, 125.0, 126.1, 126.5, 128. 0, 129.8, 130.0, 138.0, 139.1, 142.8, 147.1, 156.5, 169.9
LCMS (90% MeOH 및 10% H2O; 대칭 C18 역상 컬럼) tr = 2.88분; (ES+), m/z 409.2 (35ClM-, 75%), 383 (37ClM-, 25%);
HRMS (ESI) C24H25ClN2O2에 대한 계산치 (M+H)+ 409.1605, 실측치: 409.1689. 순도 99.48%.
1-아세틸-N-(3-(1-(2-(4-클로로페녹시)페닐아미노)에틸)페닐)-N-에틸피페리딘-4-카복스아미드(C30H34ClN3O3, MW 520.0623)의 제조
2-(4-클로로페녹시)아닐린(95㎎, 0.431mmol, 1당량) 및 1-아세틸-N-(3-아세틸페닐)-N-에틸피페리딘-4-카복스아미드(150㎎, 0.474mmol, 1.1당량)를 무수 디클로로메탄(DCM)(2㎖) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리-이소프로폭시티탄 클로라이드(206㎕, 1.654mmol, 2당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(365㎎, 1.724mmol, 4당량)를 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 붓고, DCM(120㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 구배[0 내지 10% MeOH/ DCM]로 용출하는 섬광 크로마토그래피(ISCO)로 정제하여 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (270㎒, CDCl3) δ 0.98 (3H, dt, J= 3.1, 7.0㎐, CH3), 1.25 (1H, m, CH2), 1.50 (3H, d, J= 6.2㎐ CH3), 1.50-1.71 (3H, m, CH2), 1.95 (3H, d, J= 7.2㎐) 2.05-2.20 (2H, m, CH2), 2.40 및 2.65 (1H, m, CH), 3.50-3.72 (3H, m, CH2), 4.30-4.61 (3H, m, CH and NH), 6.32 (1H, d, J= 7.8㎐, ArH), 6.55 (1H, q, J= 7.3㎐, Ar), 6.70-6.90 (4H, m, Ar), 6.95-7.05 (2H, m, Ar), 7.20-7.42 (4H, m, Ar);
LCMS (90% MeOH 및 10% H2O; 대칭 C18 역상 컬럼) tr = 2.38분;
(ES+), m/z 520.3;
HRMS (ESI) C30H35ClN3O3에 대한 계산치 (M+H)+ 520.2289, 실측치: 520.2343. HPLC 99.49% 순도.
1-아세틸-N-(3-(1-(2-(4-클로로페녹시)페닐아미노)에틸)페닐)-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드(C29H32ClN3O3, MW 506.0357)의 제거
2-(4-클로로페녹시)아닐린(118㎎, 0.541mmol, 1당량) 및 1-아세틸-N-(3-아세틸페닐)-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드(180㎎, 0.595mmol, 1.1당량)를 무수 디클로로메탄(DCM)(2㎖) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리-이소프로폭시티탄 클로라이드(284㎕, 1.19mmol, 2당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(504㎎, 2.38mmol, 4당량)를 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨(100㎖)으로 붓고, DCM(120㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 구배[0 내지 10% MeOH/ DCM]로 용출하는 섬광 크로마토그래피(ISCO)로 정제하여 백색 발포체로서 수득하였다(167㎎, 61%).
1H NMR (270㎒, CDCl3) δ 1.2-1.38 (2H, m, CH2), 1.50 (3H, d, J= 6.1㎐, CH3), 1.55-1.80 (2H, m, CH2), 1.90 (3H, d, J= 6.7㎐ CH3), 2.10-2.30 (2H, m, CH2), 2.39 및 2.65 (1H, m, CH2), 3.15 (3H, s, NCH3), 3.69 및 3.49 (1H, d, J= 13.4㎐, CH), 4.25-4.60 (3H, m, NH 및 CH), 6.30 (1H, d, J= 8.0㎐, Ar) 6.55 (1H, q, J= 7.0㎐, ArH), 6.75-6.95 (4H, m, ArH), 7.00-7.15 (2H, m, ArH), 7.23-7.51 (4H, m, ArH); LCMS (90% MeOH 및 10% H2O; 대칭 C18 역상 컬럼) tr = 2.15분; (ES+), m/z 506.4 HRMS (ESI) C29H32ClN3O3에 대한 계산치 (M+H)+ 505.2132, 실측치: 506.2193. HPLC 100% 순도.
1-(3-(1-(2-(4-클로로페녹시)페닐아미노)에틸)페닐)피롤리딘-2-온(C24H23ClN2O2, MW 406.9041)의 제조.
2-(4-클로로페녹시)아닐린(245㎎, 1.118mmol, 1당량) 및 1-아세틸-N-(3-아세틸페닐)-N-에틸피페리딘-4-카복스아미드(250㎎, 1.230mmol, 1.1당량)를 무수 디클로로메탄(DCM)(2㎖) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리-이소프로폭시티탄 클로라이드(534㎕, 2.236mmol, 2당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(947㎎, 4.472mmol, 4당량)를 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖)으로 붓고, DCM(120㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 구배[0 내지 10% MeOH/ DCM]로 용출하는 섬광 크로마토그래피(ISCO)로 정제하여 담황색 오일로서 수득하였다(437㎎, 91%).
1H NMR (270㎒, CDCl3) δ 1.45 (3H, d, J= 8.1㎐, CH3), 2.02-2.18 (2H, m, CH2), 2.58 (2H, t, J= 10.8㎐, CH2), 3.77 (2H, t, J= 9.7㎐, CH2), 4.50 (2H, m, NH 및 CH), 6.47-6.62 (2H, m, Ar) 6.77-6.96 (4H, m, Ar), 7.09 (1H, d, J= 8.1㎐, Ar), 7.22-7.32 (3H, m, Ar), 7.48 (1H, dd, J= 2.4, 8.1㎐, Ar), 7.59 (1H, m, Ar). LCMS (90% MeOH 및 10% H2O; 대칭 C18 역상 컬럼) tr = 2.73분; (ES+), m/z 407.2. HPLC 98.56% 순도.
생물학적 검정
검정 프로토콜 - 조절제의 존재하의 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 3형 활성
17β-HSD 3형으로 안정하게 형질감염된 293-EBNA 세포를 완전한 성장 매질 중의 24 웰 플레이트에서 세포 50,000개/웰로 플레이팅시켰다. 48시간 후, 검정 매질(500㎖ DMEM 매질과 5㎖ 100× L-글루타민 및 5㎖ 7.5% 중탄산나트륨 용액) 중의 2 내지 3nM 3H-안드로스텐디온을 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 1.5㎖/웰(3중)로 가하고, 상기 세포를 37℃에서 항온배양하였다.
2시간 후, 각각의 웰로부터 매질 1㎖를 제거하여, 회수 용액(5000dpm 14C-테스토스테론 및 25㎍ 표지되지 않은 테스토스테론) 25㎕를 함유하는 125×16mm 유리 시험관 속에 넣었다. 에테르(4㎖)를 가하고, 상기 시험관들을 고속에서 2×30초 동안 와류시켰다. 샘플을 2개 상으로 침강시킨 후, 이를 드라이 아이스/메탄올 욕 속에서 급랭시켰다. 상부 유기 상을 75×12mm로 경사여과하고, 기류하에 샘플 농축기(TECHNE)를 사용하여 40℃에서 증발시켜 건조시켰다. 샘플을 에테르(8방울, 이어서 3방울)에 재현탁시키고, 실리카 60 F254 20cm×20cm TLC 플레이트 위로 스폿팅하고, 4:1 v/v 디클로로메탄:에틸 아세테이트 이동 상을 사용하여 분리하였다.
상기 플레이트를 건조시킨 후, 주요 스폿을 UV 램프하에 표시하고, 절단하고, 0.5㎖ 메탄올을 함유하는 개별적인 신틸레이션 바이알에 넣었다. 이어서, 이를 가볍게 진탕시키고, 15분 동안 정치시킨 후, EcoSint A(신틸레이션 유체) 10㎖를 각각의 시험관에 검정 매질 0.5㎖와 함께 가하고, 2중 [3H/14C] 동위원소에 대한 프로그램을 사용하여 신틸레이션 분광계(Beckman)에서 계수하였다. 이어서, 세포/웰의 갯수를 Coulter 카운터(Beckman)를 사용하여 계수하였다.
이어서, 억제제의 존재와 부재하의 동위원소 계수, 회수, 희석 및 비효소 분해 사이의 교차에 대해 보정하여(fmol/hr/세포 백만개) 형성된 생성물의 양을 계산함으로써, 시험 화합물의 억제 활성을 검정한다(억제율, %).
억제 데이터
위의 합성된 화합물의 대표 실시예의 구조 및 수득한 데이터를 아래 표에 제시한다.
화합물들을, 사람 17β-HSD3의 억제에 대하여 통상적으로 약 200,000 내지 300,000개의 사람 293-EBNA 세포/웰로 10μM에서 시험하였다. 위의 프로토콜을 사용하여 10μM에서 시험하는 경우, 17β-HSD3의 억제율이 60%를 초과하는 화합물을 표에서 (A)로 지정하고, 동일한 프로토콜을 사용하여 10μM에서 시험하는 경우, 17β-HSD3의 억제율이 20 내지 60%인 화합물을 표에서 (B)로 지정하고, 동일한 프로토콜을 사용하여 10μM에서 시험하는 경우, 17β-HSD3의 억제율이 20% 미만인 화합물을 표에서 (C)로 지정하였다.
a TCL 검정으로부터 수득한 결과. 통상적으로 SD ±5%에서의 2회 이상의 측정치의 평균임.
위의 명세서에 언급된 모든 문헌은 본원에서 참조로 인용된다. 본 발명의 기재된 방법 및 시스템의 다양한 개질 및 변형은 본 발명의 영역 및 의도에서 벗어나지 않고 당업자에게 명백하다. 본 발명을 특정한 바람직한 양태와 관련하여 설명하였지만, 청구한 바와 같은 본 발명은 이러한 특정 양태로 과도하게 제한되지 않아야 한다. 게다가, 화학 또는 관련 분야에서 당업자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위한 기재된 형태의 다양한 개질은 다음 청구의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
Claims (65)
- 화학식 I의 화합물.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) H; (b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}; (c) -CN; (d) 임의로 치환된 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로알킬; (f) 임의로 치환된 아릴; (g) 임의로 치환된 헤테로아릴; (h) 임의로 치환된 아릴알킬; (i) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; (j) 하이드록시; (k) 알콕시; (l) 아릴옥시; (m) -SO2-알킬; 및 (n) -N(R14)C(O)R15{여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택되고, 여기서, (d), (e), (f), (h) 및 (i)의 임의의 치환체는 C1 -6 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복스아미드, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설포닐, 설폰아미도, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
X는 O, S, S=O, S(O)2, C=O, S(=O)2NR16, C=ONR17 및 NR18{여기서, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다}로부터 선택된 임의의 그룹이고,
R10은 H 및 하이드로카빌로부터 선택되고,
R11은 CR19R20{여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다} 및 C=O로부터 선택되고,
R12는 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 당해 환은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 당해 환은 이에 융합된 추가의 환을 임의로 갖고, 상기 하나 이상의 치환체는 하이드카빌 그룹으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로
(a) H 및
(b) R13, -OC(R13)3, -OCH(R13)2, -OCH2R13, -C(R13)3, -CH(R13)2 또는 -CH2R13{여기서, R13은 할로겐이다}으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R13이 Cl 또는 F인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, (b)가 F, Cl, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, (b)가 F, Cl 또는 OCF3인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 Cl인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 Cl 또는 OCF3인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H 또는 F인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 Cl이고, R3이 Cl 또는 OCF3이고, R8이 H 또는 F이고, R2, R4, R5, R6 및 R7이 각각 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0이고, p가 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R16, R17 및 R18이 독립적으로 H, 알킬 및 아실 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O인, 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0이고, p가 0이고, X가 O인, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 H, 알킬 및 아실 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 H, 메틸(-CH3) 및 아세틸(-CO-CH3) 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 CR19R20(여기서, R19 및 R20은 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택된다)인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 C=O인, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R19 및 R20이 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 및 알킬아릴 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R19 및 R20이 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐 및 C1-6 알킬 페닐 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R19 및 R20이 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, R20이 H이고, R19가 H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, R20이 H이고, R19가 -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 및 -CH2-Ph로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R12가 치환된 아릴 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체가 하이드로카빌 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, R12가 치환된 카보사이클릭 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체가 하이드로카빌 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R12가 치환된 6원 카보사이클릭 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체가 하이드로카빌 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, R12가 치환된 페닐 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체가 하이드로카빌 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, R12가 치환된 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체가 하이드로카빌 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제34항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 환이 탄소 및 질소를 함유하는, 화합물.
- 제34항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 환이 탄소 및 1개의 질소를 함유하는 화합물.
- 제34항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 환이 탄소 및 1개만의 질소를 함유하는 화합물.
- 제34항에 있어서, R12가 치환된 피롤 환이고, 상기 환에는 임의로 추가의 환이 융합되어 있고, 상기 하나 이상의 치환체가 하이드로카빌 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, R12의 상기 임의의 융합 환이 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R12가 치환된 5원 또는 6원 탄소 환으로부터 선택되고, 여기서, 상기 하나 이상의 치환체가 아미드 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
- 제40항에 있어서, 상기 하나 이상의 치환체가 -NR21-CO-R22, C1 -10 알킬 그룹, C1-10 알콕시 그룹 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서, R21 및 R22가 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택되는, 화합물.
- 제40항에 있어서, 상기 하나 이상의 치환체가 -NR21-CO-R22, C1-3 알킬 그룹, C1-3 알콕시 그룹 및 할로겐으로부터 선택되고, R21 및 R22가 독립적으로 H 및 하이드로카빌로부터 선택되는, 화합물.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, R21 및 R22가 독립적으로 H, 페닐 및 C1-10 알킬 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, R21 및 R22가 독립적으로 H, 메틸 및 페닐로부터 선택되는, 화합물.
- 제40항에 있어서, 상기 하나 이상의 치환체가 -NH-CO-Me, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -OMe, -Me 및 -Cl로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물인, 화합물.
화학식 II
- 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물인, 화합물.
화학식 III
- 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV의 화합물인, 화합물.
화학식 IV
- 제1항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 V의 화합물인, 화합물.
화학식 V
- 제1항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VI의 화합물인, 화합물.
화학식 VI
- 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII의 화합물인, 화합물.
화학식 VII
- 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIII의 화합물인, 화합물.
화학식 VIII
- 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제와 임의로 혼합한 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 의존성 질환 또는 에스트로겐 의존성 질환의 치료법에 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 전립선암, 안드로겐 의존성 신생물, 양성 전립선 비대증, 전립선 상피내 종양, 안드로겐성 탈모증, 다모증, 다낭성 난소 증후군 및 여드름으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 17β-HSD과 관련된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 역 17β-HSD 수준과 관련된 상태 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 17β-HSD 활성을 조절하는 데 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 17β-HSD 활성을 억제하는 데 사용하기 위한, 화합물.
- 17β-HSD가 17β-HSD 3형인, 제57항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따르는 발명.
- 실시예들 중의 어느 하나를 참조하여 실질적으로 위에서 기재한 바와 같은 화합물.
- 실시예들 중의 어느 하나를 참조하여 실질적으로 위에서 기재한 바와 같은 조성물.
- 실시예들 중의 어느 하나를 참조하여 실질적으로 위에서 기재한 바와 같은 방법.
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