HUT66384A

HUT66384A - Branched alkylamino-thiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them

Info

Publication number: HUT66384A
Application number: HU9301850A
Authority: HU
Inventors: Camille Georges Wermuth; Danielle Gully; Gilles Courtemanche; Claudie Gautier; Pierre Roger; Gerard Valette
Original assignee: Sanofi Elf
Priority date: 1992-06-24
Filing date: 1993-06-23
Publication date: 1994-11-28
Also published as: SG50626A1; DE69314855T2; CZ125293A3; RU2102389C1; CN1085898A; AU4139993A; MY109557A; CN1035552C; FR2692893A1; ATE159721T1; PL299445A1; KR100228813B1; MX9303770A; DK0576350T3; PH30921A; DE69314855D1; NO932319L; US5464847A; IL106088A; EP0576350B1

Description

TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

ELF SANOFI, Párizs, Franciaország

Feltalálók:

COURTEMANCHE Gilles, Saint Martin du Tertre,

GAUTIER Claudie, Párizs,

GULLY Dániellé, Saubens,

ROGER Pierre, Montigny le Bretonneux,

VALETTE Gérard, Lacroix Falgarde,

WERMUTH Camille Georges, Strasbourg, Franciaország

A bejelentés napja: 1993. 06.

Elsőbbsége: 1992. 06. 24. (9207736) Franciaország

77545-2709 BÉ/Pk

A találmány tárgya elágazó láncú alkil-· amino- tiazolszármazékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.

Számos 2-amino-tiazol-származék ismert. A 0 462 264. számú európai szabadalmi leírás olyan 2-amino-tiazol-származékokat ismertet, amelyekben a 2-es helyzetű tercier aminocsoport két legalább egy-egy heteroatomot tartalmazó szubsztituenst hordoz. Ezek a szubsztituensek aromás vagy alifás aminoszármazékok, vagy sav-, keton-, amid- vagy tiaceton-származékok. Valamennyi vegyület a PAF-acéter antagonistája, és ezért asztma, valamint bizonyos allergiás vagy gyullásos állapotok, szív-érrendszeri megbetegedések, magas vérnyomás és különféle vesebetegségek kezelésére használhatók, valamint fogamzásgátlóként. A 2 022 285. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan vegyületeket ismertet, amelyek az immunreakció szabályozására hatnak és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek 2-es helyzetben szekunder aminocsoportokkal szubsztituált tiazolszármazékok.

A 2-acil-amino-tiazol bizonyos heterociklusos származékait Írták le a 0,432,040. számú európai szabadalmi leírásban. Ezek a vegyületek a kolecisztokinin és a gasztrin antagonistái. Ugyancsak ismeretesek bizonyos 2-amino-4,5-difenil-tiazol-származékok, amelyek gyulladásgátló hatásúak (lásd a 20 75 475. számú japán szabadalmi leírást). A 0 205 069. számú európai szabadalmi leírásból olyan 2-amino-4-(4-hidroxifenil)-tiazol-származékok ismertek, amelyek a 2,2-diarilkromeno-tiazol-származékok előállításához hasznos intermedierek. Ismertek továbbá bizonyos 2-(N-metil-N-benzil-amino)-tia3 zol-származékok (lásd J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1 (1984) , 2, 147—153. oldal és J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, (1983), 2,

341-347. oldal).

A 0 283 390. számú európai szabadalmi leírás több különböző tiazolszármazékot ismertet, ezek között szerepelnek a (X) általános képletű 2-[N-alkil-N-piridil-alkil-amino]-tiazols z árma z ékokat.

Ezek a vegyületek, amelyekben a 2-es helyzetű aminocsoport el nem ágazó piridil-alkil-csoporttal van helyettesítve, figyelemreméltó farmakolőgiai tulajdonságokkal rendelkeznek, nevezetesen stimuláló hatást gyakorolnak a központi kolinerg transzmisszióra. Ezért a muszkarin receptorok agonistáiként használhatók és memóriazavarok és aggkori szenilitás kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomban ismertetett 2-amino-tiazol-szájrmazékoktól eredeti szerkezetükben és új farmakolőgiai tulajdonságaikban különböznek.

Olyan 2-amino-tiazol-származékokról van, amelyek 2-es helyzetű aminocsoportja tercier aminocsoport, amely egy elágazó láncú alkil- vagy aralkil-szubsztituenst tartalmaz.

Ennek a sajátságos szerkezetnek köszönhetők a találmány szerinti vegyületek rendkívül érdekes farmakolőgiai tulajdonságai. A találmány szerinti vegyületek ugyanis már egészen kis koncentrációknál - 10 Mmól alatti koncentrációknál - kiszorítják a ¹²⁵I-CRF-t a patkány kortex membránján jelenlévő specifikus receptorokról. A találmány szerinti vegyületek tehát a kortikotróp hormon (CRF) felszabadulási faktorára gyakorolnak hatást. A CRF olyan neuropeptid, amely a hipotalamusz-hipofí zis-mellékvese tengely aktivitását szabályozza és a stresszel kapcsolatos betegségek kezelésére használható, általában a CRF-fel kapcsolatos betegségek kezelésére, mint amilyenek például a pszichiátriai rendellenességek, a nyugtalanság, az ideges anorexia és hasonló zavarok.

Találmányunk tárgya tehát (I) általános képletű elágazó láncú alkil-amino-tiazol-származékok, ahol

R¹ jelentése (Al) vagy (A2) általános képletű csoport (ahol

X, Y, Z egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoportot vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoportot jelent),

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy formilcsoport,

R³ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilesöpört, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy fenilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-8 szénatomos lineáris vagy elágazó láncú cikloalkil-alkil-csoport,

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituálva lehet, 4-8 szénatomos lineáris vagy elágazó láncú cikloalkil-alkil-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy egy (B) általános képletű c s oport (amelyben p értéke 0, 1, 2 vagy 3),

R⁶ jelentése fenil-, piridil-, imidazolil-, pirrolil-, tienil- vagy furilcsoport (amelyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, metil-tio- vagy (B) általános képletű csoporttal szubsztituálva lehetnek), vagy 3-8 szénatomos adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport , m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1.

Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeire, valamint szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sóira is.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az olyan (I) általános képletűek, ahol

R¹ jelentése (Al) általános képletű csoport,

R² jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy 4-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú cikloalkil-alkil-csoport, és

R⁴, R³, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.

Ugyancsak előnyösek ezen vegyületek sztereoizomerjei és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sói.

Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét alkotó (1^) általános képletű vegyületek, ahol Y és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, vagy 4-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú cikloalkil-alkil-csoport,

R⁶ jelentése fenil- vagy piridilcsoport (amelyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy metil-tio-csoporttal szubsztituálva lehetnek), adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, vagy adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport.

Különösen előnyösek az említett vegyületek sztereoizomerjei és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sói is.

Az (I&) általános képletben a -C3H7 csoporton n-propilcsoportot értünk.

Alkil- vagy alkenilcsoporton minden esetben egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk.

A találmány szerinti előnyös vegyületek közül név szerint is megemlítjük a következőket:

4-(4-klór-2-metoxi-fenil)-5-metil-2-[N-propil-N-(1-pirid-

4-il-et-l-il)-amino]-tiazol;

4-(4-klór-2-metil-fenil)-5-metil-2-[N-propil-N-(1-pirid-

4-il-et-l-il)-amino]-tiazol;

' .· 1.. :.. ·;

4-(2-klór-4-metil-fenil)-5-metil-2-[N-propil-N-(1-pirid-

4-il-et-l-il)-amino]-tiazol;

4- (2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-[N-propil-N-(1-pirid-

4-il-et-l-il)-amino]-tiazol;

5- bróm-4-(2,4-diklór-fenil)-2-[N-propil-N-(l-pirid-4-ilet-l-il)-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-propil-2-én-N-(1-pirid4-il-et-l-il)-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-metil-benzil)-Npropil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N- (ciklopropil-pirid-4il-metil)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-propil-N-(l-pirid-4-ilet-1-il)-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[1-(2-metil-pirid-4il) -et-l-il]-N-propil-amino}-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N- (l-imidazol-4-il-et-lil)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-propil-N-(l-pirid-4-ilprop-l-il)-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(2-metil-l-pirid-4-ilprop-l-il)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklopropil-4metoxi-benzil)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopropil-tién-2-ilmetil)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(diciklopropil-metil)N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-ciklopentil-benzil)N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopentil-pirid-4il-metil)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklopropil-4-fluorbenzil) -N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[(3-klór-pirid-4-il)c ikloprop i1-meti1]-N-prop il-amino}-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-propil-N-(a-pirid-4-ilbenzil)-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopropil-imidazol4-il-metil)-N-propil-amino)-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklopropil-3-trifluor-metil-benzil)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopentil-ciklopropil-inetil) -N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ciklopropil-(1-metilimidazol-4-il)-metil]-N-propil-amino}-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ciklopropil-(1-benzilimidazol-4-il)-metil]-N-propil-amino}-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopropil-pirid-2il-metil)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2-klór-4-metil-fenil)-5-metil-2-[N-(diciklopropilmetil) -N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopropil-pirid-3il)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-[N-(diciklopropilmetil)-N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklobutil-benzil)N-propil-amino]-tiazol;

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(2,2-diciklopropil-et1-il)-N-propil-amino]-tiazol.

Valamennyi vegyület előfordulhat szabad bázis vagy só formában.

Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - előállítására szolgáló eljárásra is. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű α-halogén, előnyösen ot-bróm származékot, ahol R¹ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R²' jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom, egy (III) általános képletű tiokarbamiddal, ahol R³, R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R⁶' jelentése megegyezik R⁶ jelentéséval, kivéve abban az esetben, amikor R⁶ reakcióképes nitrogénatomot tartalmazó csoportokat tartalmaz, amikoris R⁶' olyan R⁶-nak felel meg, amelyben az említett reakcióképes csoport egy hidrogénatomját egy lúgos közegben hidrolízisnek ellenálló védőcsoporttal helyettesítjük, reagáltatunk, és így (I¹) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R¹, R³, R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R²' jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben és R⁶¹ jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, vagy • ·

- 10 a (II) általános képletű vegyületet egy (III^) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R⁶' jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, majd a kapott (IV) általános képletű vegyület, ahol R¹, R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R²' jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben és R⁶* jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, egy (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, ahol Hal jelentése halogénatom, és R³ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, majd a kapott (I’) általános képletű vegyületet

- abban az esetben, amikor R²’ jelentése hidrogénatom, * halogénatommal reagáltatjuk, és így R² helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyet abban az esetben, amikor R² jelentése brómatom, egy másik halogénnel reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R² jelentése ez az említett halogénatom, vagy * oxalil-kloriddal reagáltatjuk, és így R² helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyet azután redukálhatunk, és így R²helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy

- az olyan (I') általános képletű vegyületet, ahol R⁶' jelentése olyan R⁶ csoport, amely reakcióképes nitrogénatomokat tartalmazó védett csoportokat tartalmaz, savas hidrolízisnek vetjük alá, és így R⁶ helyén primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sztereoizomerjeivé elválasztjuk, és/vagy szerves vagy szervetlen savval reagáltatva sójává alakítjuk.

A (IV) általános képletű vegyületek, amelyek hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításához, ugyancsak találmányunk tárgyát képezik.

A (II) általános képletű vegyületek a megfelelő R¹-COCH2-R2' általános képletű nem halogénezett ketonszármazékokból állíthatók elő, vagy úgy, hogy a vegyületeket megfelelő szerves oldószerben, például ecetsavban, szén-tetrakloridban vagy dietil-éterben brómmal reagáltatjuk, vagy úgy, hogy a vegyületeket ismert eljárással kvaterner ammónium-tribromidokkal reagáltatjuk (lásd Bull. Chem. Soc., Japan (1987), 60., 1159-1160 oldal és 2667-2668 oldal) , vagy a vegyületeket szerves oldószerben, például kloroform és etil-acetát elegyében réz(II)bromiddal reagáltatjuk (lásd J. Org. Chem. (1964) , 29, 34513461. oldal).

Az R¹-CO-CH2~R2' általános képletű ketonok általában ismertek és kereskedelmi forgalomban kaphatók. Ezek a vegyületek Friedel-Crafts reakcióval előállíthatok egy R¹!! általános képletű és egy R²'CH2COHal általános képletű vegyület, előnyösen R^2,CH2COC1 általános képletű sav-klorid reagáltatásával Lewis-sav jelenlétében.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése 2-es és 4-es helyzetben halogénatommal szubsztituált (Αχ) általános képletű csoport, és R²’ jelentése metilcsoport, • · ·« • · · · · · · • * · · · • · · « · · ·

- 12 benzol halogénszármazékaiból állíthatjuk elő, például 1,3-dihalogén-benzolból 2-bróm-propionil-bromiddal reagáltatva a vegyületet alumínium-klórid jelenlétében.

A (III) és (III^) általános képletü vegyületeket (VI) általános képletü vegyületekkből állíthatjuk elő, ahol R³' jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy hidrogénatom, R⁶· jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, és W jelentése fenil- vagy terc-butil-csoport, vagy úgy, hogy a vegyületet savval kezeljük, előnyösen sósavat használva, vagy úgy, hogy a vegyületet lúggal kezeljük, előnyösen nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk.

Amikor W jelentése fenilcsoport, akkor különösen akkor alkalmazunk szervetlen savat, ha R⁶' jelentése piridilcsoport. Lúgos kezelést akkor használunk, amikor R⁵ jelentése cikloalkil-, például ciklopropilesöpört és R⁶ jelentése imidazolilcsoport, amely a nitrogénatomon lúgos hidrolízisnek ellenálló védőcsoportot tartalmaz.

Amikor W jelentése tercier-butil-csoport, akkor a (III) és (III^) általános képletü tio-karbamid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet erős savval, például koncentrált sósavval reagáltatunk +10 és +100 °C közötti hőmérsékleten.

A (VI) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletü amint, ahol R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R³* jelentése ugyanaz, mint a (VI) általános képletben és R⁶' jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, benzoil-izo-tio13 cianáttal vagy pivaloil-izo-tio-cianáttal reagáltatunk.

A (VII) általános képletű aminok abban az esetben, amikor szekunder aminokról van szó, ismert eljárással előállíthatok.

Eljárhatunk úgy, hogy egy megfelelő (VII^) általános képletű primer amint alkilezünk egy (V) általános képletű Hal-R³alkil-halogeniddel, előnyösen melegen, alkálifémsó jelenlétében, poláros szerves oldószerben, például dimetil-formamidban.

Az alkilezést úgy is elvégezhetjük, hogy a (VII^) általános képletű amint sav-halogeniddel vagy sav-anhidriddel reagáltatjuk szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, protonmegkötőszer, előnyösen trietil-amin jelenlétében. A reakcióban előállított amidot azután hidridekkel (például lítium-alumínium-hidriddel vagy egyéb hidriddel) redukáljuk szerves oldószerben, előnyösen éterben.

Ha (VII) általános képletű vegyületet tiszta izomerje formájában kívánjuk előállítani, akkor előnyösen a két említett eljárást használjuk.

A (VII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy R³-NH2 általános képletű primer amint egy ketonnal reagáltatunk dehidratáló közegben, majd a kapott megfelelő imint ismert módon redukáljuk, a redukciót végezhetjük fém-hidriddel, előnyösen nátrium-bórhidriddel vagy hidrogénnel megfelelő katalizátor jelenlétében. Az R³-NH₂ általános képletű primer amint ketonnal dehidratáló közegben, előnyösen titán(IV)-klórid (TiCl₄) jelenlétében vagy paratoluolszulfonsav katalizátor jelenlétében végezzük.

Az olyan (VII) általános képletű aminokat, ahol m és n • «

- 14 értéke 0, előnyösen az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő.

Az A) lépésben az aldehid és a primer amin kondenzációját előnyösen etanolban vagy toluolban végezzük szobahőmérsékleten, a B) lépésben az imin és az alkil-lítium-származék reakcióját dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük 0 és 15 °C közötti hőmérsékleten.

Amint azt már fentebb említettük, abban az esetben, amikor az r6 szubsztituens reakcióképes csoportokat tartalmaz, akkor ezeket a csoportokat ismert módon védeni kell. Például amikor R⁶ jelentése imidazolilcsoport, akkor a reakcióképes csoportot (NH) tritilcsoporttal védhetjük. A (I) általános képletű származék előállítása után a védőcsoportot szervetlen savval, például sósavval eltávolítjuk. Kívánt esetben ezután előállíthatjuk az imidazolcsoporton szubsztituált származékokat. Ehhez úgy járunk el, hogy az R helyén imidazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet például alkilhalogeniddel vagy aralkil-halogeniddel reagáltatjuk. A reakciót alkálifémsó jelenlétében, poláros oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük, előnyösen melegen, így N-alkilvagy N-aralkil-imidazolil-származékokat állíthatunk elő.

A (IV) általános képletű vegyületek alkilezését bázis, például nátrium-hidrid, cézium-karbonát, kálium-karbonát vagy hasonló vegyület jelenlétében végezzük. Amikor a reakciót alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük, akkor oldószerként poláros oldószert, például dimetil-formamidot használunk. Amikor az alkilezést hidridek jelenlétében végezzük, akkor oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. Használhatunk azonban aromás szénhidrogéneket is. Amikor a reakciót lítiumamid jelenlétében végezzük, akkor oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A (II) általános képletű vegyületek (III) vagy (HIa) általános képletű tio-karbamidokkal való reakcióját szerves közegben, szerves bázis, például trietilamin jelenlétében végezzük.

Az 5-ös helyzetben halogénatómmal szubsztituált (I) általános képletű tiazolszármazékokat az 5-ös helyzetben nem szubsztituált (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő szobahőmérsékleten, oldószerként alkil-halogenidet alkalmazunk, és a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük.

Az 5-ös helyzetben halogénatommal szubsztituált (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű analógjaikból, amelyek 5-ös helyzetben brómatommal vannak helyettesítve. Ez utóbbi vegyületeket halogénezőszerrel reagáltatjuk halogén-fém szubsztitúció után.

Az 5-ös helyzetben formilcsoporttal szubsztituált (I) általános képletű tiazolszármazékokat az 5-ös helyzetben nem szubsztituált megfelelő származékokból állítjuk elő oxalilkloridos reakció után. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük. Ha az 5-ös helyzetben formilcsoporttal szubsztituált (I) általános képletű tiazolszármazékokat redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek a tiazol heterociklusos csoport 5-ös helyzetében hidroxi-metil-csoporttal vannak helyettesítve. A reakciót alkoholos oldószerben 0 és 35 °C közötti hőmérséklea · ·* ·

- 16 ten végezzük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése (AjJ vagy (A2) általános képletű csoport, amely legalább egy hidroxilcsoporttal szubsztituálva van, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol R¹ jelentése (Aj) vagy (A2) általános képletű csoport, amely egy vagy több metoxicsoporttal van helyettesítve. A reakcióhoz ez utóbbi vegyületeket savval, például hidrogén-bromiddal reagáltatjuk. Ebben az esetben a reakciót melegen végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a gyógyászatilag alkalmazható savakkal vagy bázisokkal alkotott sók. Azonban azok a sók, amelyek az (I) általános képletű vegyületek izolálását segítik elő, például amelyek segítségével tisztíthatok vagy amelyekkel a tiszta izomerek előállíthatok, ugyancsak találmányunk körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sóit előállíthatjuk például a következő gyógyászatilag alkalmazható savakkal: sósav, foszforsav, fumársav, citromsav, oxálsav, kénsav, aszkorbinsav, borkősav, maleinsav, mandulasav, metánszulfonsav, laktobionsav, glukonsav, glükársav, hidroxi-etilmetánszulfonsav, szukcininszulfonsav és hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek rendkívül figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek ugyanis 10 /mól alatti koncentrációkban (0,01-10 Mmól) kiszorítják a ¹²⁵I-CRF kötődését a patkány kortex membránokon lévő specifikus receptorokhoz a De Souza E. B. (lásd J. Neurosci [1987], 7, 88-100. oldal) irodalmi helyen ismertetett eljárással vizsgálva. Ez meglepő és nemvárt felis• · ·

- 17 mérés, hiszen a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek, amelyeknél a tiazolgyűrű 2-es helyzetében az aminocsoport nem tartalmaz elágazó szubsztituenst, nem szorítják ki lényegesen a ¹²⁵I-CRF kötést.

így például a 0 283 390. számú európai szabadalmi bejelentés 112. példája szerint előállított 2-[N-metil-N-(pirid-3il-metil)-amino]-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-tiazol mindössze 8 %-ban szorítja ki az említett kötést 10^-5 mól koncentrációnál.

A kortikotróp hormon felszabadítási faktor (C.R.F.) olyan neuropeptid, amely az hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely működését szabályozza. Ez a faktor a felelős stresszel kapcsolatos endokrin és viselkedési reakciókért.

Kimutatták, hogy a C.R.F. megváltoztathatja a viselkedést, valamint az autonóm idegrendszer bizonyos funkcióit (lásd G. F. Koob, F. E. Bloom, Fed. Proc. (1985), 44, 259. oldal; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. (1985), 44, 243. oldal). Pontosabban a C.R.F. váltja ki a kortikotropin (ACTH), a β-endorfin és egyéb, a pro-opiomelanokortin-származékai közé tartozó peptidek kiválasztását (lásd A.Tazi és munkatársai, Régül. Peptides (1987), 18, 37. oldal; M.R. Brown és munkatársai, Regül. Peptides (1986), 16, 321. oldal; C.L. Williams és munkatársai, Am. J. Physiol. (1987), G582, 253. oldal).

A találmány szerinti vegyületek tehát ezen endogén anyagok kiválasztásának szabályozására használhatók. Közelebbről felhasználhatók a stresszreakciók (viselkedés, emocionális állapotok, gyomor-bélrendszeri és szív-érrendszeri zavarok, immunrendszeri zavarok) csökkentésére, általánosságban pedig a

C.R.F.-fel kapcsolatos patológiás állapotoknál, például pszi- « · · ♦ · · • ··· »>· 9 • »999 9 *··« ·« «· «*«

- 18 chiátriás zavaroknál, nyugtalanságnál, ideges anorexiánál vagy egyéb kóros állapotoknál.

Találmányunk vonatkozik az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóit tartalmazzák egy vagy több inért és alkalmazható vivőanyaggal összekeverve.

Ezeket a gyógyszerkészítményeket különböző formában szerelhetjük ki, például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, injektálható vagy iható oldatok formájában.

Az adagolás tág határok közt változhat a beteg életkora, testtömege, a betegség fajtája és súlyossága, valamint az adagolás módja függvényében. Általában az egyszeri dózis 0,5 és 200 mg közötti, a humán gyógyászatban alkalmazható napi dózis általában 0,5 és 800 mg közötti.

Előnyös az orális vagy parenterális adagolás.

A következőkben találmányunkat példákkal is illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.

Az olvadáspontokat Micro-Köfler eljárással határoztuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek NMR spektrumát (NMRl-H) az adott esettől függően 200 MHZ-n vagy 100 MHz-η vagy 80 MHz-η vettük fel.

A találmány szerinti vegyületek elemanalízise megfelel az elméleti számításoknak.

PREPARÁTUMOK (II) általános képletű vegyületek előállítása ··« ··« • · · · ·· «·

1. preparátum

2-Bróm-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-etán-l-on (1. sz. vegyület)

0,3 mól l-(2,4,6-trimetil-fenil)-etán-l-ont feloldunk 200 ml jégecetben, majd hozzácsepegtetünk 31,8 g brómot, miközben a reakcióelegyet 10 °C alatti hőmérséklet 10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül pihentetjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml jeges vízre öntjük, majd a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.

Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.

További vegyületek (2-13. vegyület)

A 2-bróm-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-etán-l-on előállításánál ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő ketonokból kiindulva:

2. sz. vegyület: 2-bróm-l-naft-2-il-propán-l-on

3. sz. vegyület: 2-bróm-l-(2,4-dimetil-fenil)-propán-l-on

4. sz. vegyület: 2-bróm-l-(4-klór-2-metil-fenil)-propán-l-on

5. sz. vegyület: 2-bróm-l-(2-klór-4-metil-fenil)-propán-l-on

6. sz. vegyület: 2-bróm-l-(2-klór-4-metoxi-fenil)-propán-l-on

7. sz. vegyület: 2-bróm-l-(2,4-dimetoxi-fenil)-propán-l-on

8. sz. vegyület: 2-bróm-l-(4-klór-fenil)-propán-l-on • » · · · · • <·· ··· V * ♦ · · · 9 ···* ·«» «· ···

9. sz. vegyület: 2-bróm-l-naft-l-il-propán-l-on

10. sz. vegyület: 2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-etán-l-on

11. sz. vegyület: 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-propán-l-on

12. sz. vegyület: 2-bróm-l-(4-klór-2-metoxi)-propán-l-on

13. sz. vegyület: 2-bróm-l-(4-metil)-propán-l-on

II. preparátum

2-Bróm-l-(2,4,6-trimetoxi-feniI)-propán-l-on (14. sz. vegyület)

45,3 g réz(II)-bromidot 150 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forráspontján gyorsan hozzáadunk 25,1 g 1-(2,4,6-trimetoxifenil)-propán-l-ont 150 ml kloroformban oldva. Bőséges zöldes sárga szinű csapadék jelenik meg.

A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldhatatlan sókat leszűrjük és etil-acetáttal mossuk.

A szerves fázist csontszénnel kezeljük, majd azt leszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Olajat kapunk. Kitermelés: 60 %:

III. preparátum

2-Bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-propán-l-on (15. sz. vegyület) • · « · «· • ··· ··· 9 • ♦ · · · · ···· ·« «« ···

- 21 7 g l-(2,4-diklór-fenil)-propán-l-on, 420 ml metilén-klorid és 140 ml metanol elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 17,4 g terc-butil-ammónium-tribromidot.

óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Olajat kapunk. Kitermelés: 78 %.

Hasonló eljárással előállíthatjuk a 2-bróm-l-(2-klór-4metoxi-fenil)-propán-l-ont, a 6. sz. vegyületet is.

IV. preparátum

2-Bróm-l-(2,4-dibróm-fenil) -propán-l-on (16. sz. vegyület) g 1,3-dibróm-benzol 250 ml szén-diszulfiddal készített oldatához óvatosan 0 °C-on hozzáadunk 15 g alumínium-klóridőt, majd lassan hozzáöntünk 22,86 g 2-bróm-propionil-bromidot.

A reakcióelegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban a szén-diszulfidőt ledesztilláljuk és a maradékot tört jégre öntjük.

Az elegyet kétszer extraháljuk heptánnal, megszárítjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 76 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet.

* · · * ·· • ··· ··· V * · # · · · ·»·· ·· ·· ···

Ugyanezzel az eljárással előállíthatjuk a 2-bróm-l-(2,4diklór-fenil)-propán-l-ont (15. sz. vegyület), valamint a 2bróm-1-(3,5-diklór-f enil)-propán-l-ont (17. sz. vegyület) is.

Ugyanilyen módon előállítjuk a 2-bróm-l-(2-klór-4-jódfenil)-propán-l-ont (a 18. sz. vegyületet) is, kiindulási vegyületként 1,3-dibróm-benzol helyett l-klór-3-jód-benzolt alkalmazva.

(VII) általános képletű vegyületek előállítása

V. preparátum

N-(α-ciklopropil-benzil)-propil-amin (19. sz. vegyület) g ciklopropil-fenil-keton 60 ml vízmentes toluollal készített oldatához 4 angströmös molekulaszitát és 100 mg paratoluolszulfonsavat, majd 6 g propil-amint adunk.

Az iminképződést gázkromatográfiás eljárással követjük. Az elegyet 55 °C-on 6 napon keresztül melegítjük, majd lehűtjük, a molekulaszitát leszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk.

A maradékot 100 ml vízmentes etanollal felvesszük, 0 °Cra lehűtjük és kis adagokban hozzáadunk 2,65 g nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, vízzel felvesszük, normás sósavval hidrolizáljuk, majd pH-ját 2-re állítjuk be és etil-acetáttal mossuk. Az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával 9-re állítjuk be, majd többször extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárít23 juk és bepároljuk. A kapott olajat további kezelés nélkül használjuk fel. Kitermelés: 60 %.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3): 0,15-1,7 ppm, m, 11H; 2,4 ppm, t+d. 2H; 2,80 ppm, d, 1H; 7,3-

7,4 ppm, m, 5H.

További vegyületek (20-40. vegyület).

A fenti eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt aminokat is.

I. táblázat

Z^R3

CH — Rg

I ^r5

Vegyületszám	r₃	R5	Rg	Vegyületszám	r₃	R5	Rg
20	-C3H7	Λ	Ói	30	-C3H7	ó	Ói
21	-C3H7	A	Öl '^>^/Xcf₃	31	-C3H7	A	Ó5 F
22	-C3H7	-CH3	Öf	32	-C3H7	A	ó”
23	-C3H7	-CH3	Ól CH₃	33	-C3H7	-CH3	cfc c J-h P
24	-C3H7	-CH3	^<^OCH₃	34	-C3H7	A	A
25	-C3H7	-C2H5	0'	35	-C3H7	-CH3	Ó
26	-C3H7	A	0'	36	-C3H7	-CH3	0
27	-C3H7	A		37	_zch₃-ch₂ch ^xch₃	-CH3	ó'
28	-C3H7	A	s —J	38	-CH3	-CH3	0’
29	•C3H7	ó	0'	39	-C2H5	-CH3	0'

I. táblázat (folytatás)

Composés	R3	R5	Re
40	/' \	-CH3	0
41	-C3H7	/ \ A \	0
42	-C3H7	Δ	O¹ Br
43	-C3H7	A	Cl
44	-C3H7	-CH3	A
45	-C3H7	A	Δ
46	-C3H7	I ch₂0'	A
47	-C3H7	-CH3	A N Cl

VI. preparátum

N-(ciklopropil-pirid-4-il-metil)-propil-amin (20. sz. vegyület)

Az N-(ciklopropil-pirid-4-il-metil)-propil-amint a következő eljárással is előállíthatjuk:

A) lépés:

1,07 g g pirid-4-il-karbaldehidet 10 ml absz. etanolban feloldunk és lassan hozzáadunk 0,8 g N-propil-amint.

perces keverés után az elegyet szárazra pároljuk, és így

1.48 g olajat kapunk. Kitermelés: 99 %.

B) lépés:

Az előző lépésben előállított imint feloldjuk 10 ml vízmentes izopropil-éterben. Az oldatot keverés közben 0 °C-on hozzáadjuk 30 ml (20 mmól) izopropil-éterrel készített ciklopropillítium-oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 3 ml metanolt, majd 10 ml 30 %-os vizes ammónium-klorid oldatot.

Az éteres fázist normál sósavoldattal extraháljuk.

A savas vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk.

A kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 80 %.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3):

0,28-1,76 ppm, m, 8H; 0,88 ppm, t, 3H; 1,48 ppm, m, 2H; 2,31-

2.49 ppm, m, 2H, 2,78 ppm, d, 1H; 7,35 ppm, dd, 2H; 8,54 ppm, dd. 2H.

További vegyületek (48-60. vegyület):

A II. táblázatban feltüntetett aminokat is a fenti eljárással állítjuk elő.

II. táblázat /^R3

HN ^^h-R₆ ”5

Vegyületszám	R3	R5	Re
48	-C3H7	A	^kz^0CH3 och₃
49	-C3H7	Λ ^c2^h5	A Cl
50	-C3H7	A	A
51	-C3H7	Δ	Ab c )
52	-C3H7	e>	0
53	-C3H7	A	ó

Vegyületszám	R3	RS	Re
54	-C3H7	A	A° Cl
55	-C3H7	A	A 7 0CH3 och₃
56	-C3H7	A	A.,
57	ó¹	A	A
55	-C3H7	A	A sch₃
59	-C3H7	A	A 1
69	-C3H7	A	A

VII. preparátum

N-(ciklopropil-metil)-l-pirid-4-il-etil-amin (61. sz. vegyület)

A) lépés

250 ml-es háromnyakú lombikban 20 ml vízmentes metilénkloridban feloldunk 3,2 ml ciklopropán-karbonsavat. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadjuk 8,4 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 5 g l-pirid-4-il-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és eltávolítjuk a fehér színű kristályokat. A szűrletet bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. Fehér színű port kapunk. Kitermelés: 95 %.

BrómampulIával és hűtővel ellátott 250 ml-es háromnyakú lombikban 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 6 g A) lépésben előállított amídot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk és hozzáadunk 63 ml borán-dimetil-szulfid-komplexet 2 n tetrahidrofuránnal készített oldata formájában. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és hozzácsepegtetünk 20 ml 3 n sósavoldatot. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 88 %-os kitermeléssel kapjuk a kívánt vegyületet.

• « . · · · · • · · ♦ · _#

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3): 0,02-0,07 ppm, m, 2H; 0,37-0,50 ppm, m, 2H; 0,87-0,94 ppm, m, 1H; 1,33 ppm, d, 3H; 2,29 ppm, dd, 2H; 3,77 ppm, g, 1H; 7,227,25 ppm, dd, 2H; 8,53 ppm, d, 2H.

VIII. preparátum

N-propil-a-metil-benzil-amin (62. sz. vegyület) ml propil-amin feloldunk 200 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 32 g cézium-karbonátot és 9,25 g α-meti1-benzilbromidot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk és vízzel felvesszük. Az etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kívánt vegyületet 95 %-os kitermeléssel kapjuk meg.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3): 0,86 ppm, t, 3H; 1,34 ppm, d, 3H; 1,17-1,64 ppm, m, 2H; 2,192,54 ppm, m, 2H; 3,75 ppm, g, 1H; 7,19-7,29 ppm, m, 5H.

IX♦ preparátum

N-(ciklopropil-pirid-3-il-metil)-propil-amin (63. vegyület)

A) lépés g pirid-3-il-karbaldehid 70 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához -78 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 45 ml vízmentes dietil-éterrel készített 0,625 mólos ciklopropil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, telített vizes ammónium klorid oldatot adunk hozzá és dietil-éterrel, majd metilénkloriddal extraháljuk. 78 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet.

B) lépés

3,35 g előző lépésben előállított ciklopropil-pirid-3-ilmetanolt feloldunk 75 ml dioxánban és hozzáadunk 13,66 g mangán-dioxidot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd melegen cellitszűrőn leszűrjük. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 80 %-os kitermeléssel kapjuk meg a ciklopropil-pirid-3il-ketont.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3):

l, 06-1,34 ppm, m, 4H; 2,68, m, 1H; 7,42 ppm, m, 1H; 8,23 ppm, m, 1H; 8,78 ppm, m, 1H; 9,26 ppm, m, 1H.

C) lépés

A V. preparátumnál leírtak szerint járunk el és az előző lépésben előállított ketonból előállítjuk az N-ciklopropilpirid-3-il-metil-propil-amint.

X. preparátum

N-[ciklopropil-(2-metil-pirid-4-il)-metil]-propil-amin (64. sz. vegyület)

A) lépés

7,3 g 4-ciano-2-metil-piridin 100 ml vízmentes tetra• ·

- 31 hidrofuránnal készített oldatához -65 °C-on hozzáadunk 130 ml tetrahidrofuránnal készített 0,7 mólos ciklopropil-lítium oldatot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük, majd metanolt és ammónium-szulfát oldatot (6,3 g, 20 ml vízben) adunk hozzá. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 59 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt ciklopropil- (2-metil-pirid-4-il) -ketont.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3): 0,94-1,38 ppm, J_, 4H; 2,62 ppm, s, 3H; 2,52-2,65 ppm, m, 1H; 7,57 ppm, m, 2H; 8,65 ppm, d, 1H.

B) lépés

Az V. preparátumnál leírtak szerint járunk el és az előző lépésben előállított ketonból készítjük az N-[ciklopropil-(2metil-pirid-4-il)-metil]-propil-amint.

XI. preparátum

N-(l,2-diciklopropil-etil)-propil-amin (65. sz. vegyület)

2,2 g ciklopropil-metil-ciklopropil-keton 85 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 6,9 ml propil-amint. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 7 ml 1 mólos metilén-kloriddal készített titán(IV)-klórid oldatot. A reakcióelegyegy 18 órán keresztül keverjük, majd 40 ml vízmentes metanolt adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és • · kis mennyiségekben 1,0 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután 2 n sósavoldattal extrahálunk, majd dietil-éterrel mossuk az oldatot. A vizes fázint koncentrált nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Színtelen olajat kapunk, kitermelés: 76 %.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3) : 0,09-0,9 ppm, m, 13H; 1,2-1,75 ppm, m, 5H; 2,3-2,7 ppm, m, 2H.

További vegyületek (66-70. vegyület)

A III. táblázatban feltüntetett aminokat is a XI. preparátumban leírt eljárással állítjuk elő. A 70. sz. vegyületet ciklopropil-metil-fenil-ketonból készítjük. Ez utóbbi vegyületet ciklopropil-acetonitrilből és fenil-magnézium-bromidból állítjuk elő.

III. táblázat

”5

Vegyületszám	R₃	Rfi	R6
68	-C3H7	A
67	-C3H7	ó
68	-C3H7	Λ“·	A°^H3
69	u	A	A
70	-C3H7	1 ch₂ Λ	Ó'

XII. preparátum

N-(2,2-diciklopropil-et-l-il)-propil-amin (71. sz. vegyület)

A vegyületet a V. preparátumban leírt eljárás szerint állítjuk elő 2,2-diciklopropil-acetaldehidből.

XIII. preparátum

N-(l-fenil-pent-4-én-l-il)-propil-amin (72. sz. vegyület)

A) lépés

-70 °C-on argon atmoszférában összekeverünk 0,48 ml ciklopropil-metil-bromidot 20 ml dietil-éterrel, majd keverés közben hozzáadunk 3 ml terc-butil-lítium oldatot (1,7 mólos pentános oldat formájában. A reakcióelegyet 30 percig keverjük.

B) lépés

A VI. preparátum A) lépése szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy pirid-4-il-karbaldehid helyett benzaldehidet használunk.

C) lépés

730 mg B) lépésben előállított imin 2 ml dietil-éterrel készített oldatát lassan hozzáadjuk az A) lépésben előállított reakcióelegyhez.

A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ig emelkedni, majd cseppenként ammónium-klorid oldatot adunk az elegyhez.

Az éteres fázist elválasztjuk a vizes fázistól, majd a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és kétszer 50 ml 1 n sósavval extraháljuk.

A vizes fázisokat egyesítjük, majd 1 n nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk és háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk.

A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 81 %-os kitermeléssel olajat kapunk.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3): 0,77-0,92 ppm, m, 3H; 1,27-1,93 ppm, m, 6H; 2,23-2,45 ppm, m, 2H; 3,57 ppm, t, 1H; 4,87-5,03 ppm, m, 2H; 5,60-5,82 ppm, m, « ·

- 35 1Η; 7,25-7,41 ppm, m, 5H.

XIV. preparátum

N-(α-terc-butil-benzil)-propil-amin (73. sz. vegyület) ml tercier-butil-lítium oldathoz (1 mólos pentános oldat) 20 ml dietil-étert adunk, majd az elegyet -70 °C-on mintegy 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 730 mg XIII. preparátum B) lépése szerint előállított imint 2 ml dietil-éterben oldva.

A reakcióelegy hőmérsékleten fokozatosan 0 °C-ig növeljük, majd vizes ammónium-klorid oldattal hidrolizáljuk.

Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és 100 ml sósavval extraháljuk.

A savas-vizes fázisokat nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk.

A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 88 %-os kitermeléssel olajat kapunk.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3): 0,84-1,0 ppm, m, 12H; 1,36-1,55 ppm, m, 2H; 2,29-2,46 ppm, m, 2H; 3,30 ppm, s, 1H; 7,19-7,35 ppm, m, 5H.

III. általános képletű vegyületek előállítása • · · · « · 4 • Μ* • * • · · « * ·

XV. preparátum

Ν-(ciklopropil-pirid-4-il-metil)-N-propil-tiokarbamid (74. sz. vegyület)

A) lépés

N’-benzoil-N-(ciklopropil-pirid-4-il-metil)-N-propil-tiokarbamid

0,88 g ammónium-tiocianátot feloldunk 6 ml vízmentes acetonban. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 1,1 ml benzoil-kloridot 1 ml acetonban oldva. A reakcióelegyet 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 2 g N-(ciklopropil-pirid-4-il)-metil-propil-amint (20. sz. vegyület) 10 ml acetonban oldva. A reakcióelegyet még egy órán keresztül melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk.

A maradékot vízzel felvesszük, a kívánt vegyületet fehér szinű kristályok formájában kapjuk meg. Kitermelés: 75 %. O.p.: 171 °C.

B) lépés

2,5 g előző lépésben előállított vegyületet 50 ml etanolban feloldunk és hozzáadunk 18 ml 1 n nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 48 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd újabb 10 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és további 24 órán keresztül 80 ’C-on tartjuk.

Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a kapott vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk.

A szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk.

A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen

- 37 tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 68 %-os kitermeléssel olajat kapunk.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3):

0,85 ppm, t, 3H; 0,54-1,25 ppm, m, 8H; 1,78 ppm, m, 2H; 2,843,35 ppm, m, 2H; 6,03 ppm, d, 1H; 6,19 ppm, s, 2H; 7,42 ppm, d, 2H; 8,58 ppm, dd, 2H.

További vegyületek (75-113. vegyület)

A IVa és IVb táblázatban feltüntetett tiokarbamid-származékokat ugyanolyan eljárással állítjuk elő, mint az N-(ciklopropil-pirid-4-il-metil)-N-propil-tiokarbamidot, a megfelelő aminokból kiindulva. Az aminok előállítását már korábban ismertettük (a (VII) általános képletű vegyületek előállításánál) , vagy kereskedelmi forgalomban kapható aminokat használunk.

• 4«

- 38 IVa. táblázat *3

«5 (III)

Vegyületszám	R3	Rs	R'e
75	-C3H7	A	0'
76	-C3H7	A	A,.
77	-C3H7	A	0 och₃
78	-C3H7	A
79	-C3H7	A		H s /
80	-C3H7	ő	0'
81	-C3H7	A	0 F
82	-C3H7	A	A
83	-C3H7	A	c	Aoch₃
			OCH₃

Vegyületszám	R₃	Re	R'e
84	-C3H7	Λ ^C2^H5	0 a
85	-C3H7	A	ó
86	-C3H7	A	Ab c tó Q.
87	-C3H7	-CH3	Ab c rtó Q
88	-C3H7	A	A
89	-C3H7	0'	0'
90	-C3H7	A	ó
91	-C3H7	-CH3	ó
92	H	-CH3	ó

»·4

- 39 IVa. táblázat folytatása

Vegyületszám	R3	R5	R’6
93	-C3H7	A	A
94	-C3H7	ó	Ói
95	-C3H7	A	A Cl
96	-C3H7	A	Ó Br
97	-C3H7	A	och₃och₃
98	-C3H7	A	ó a
99	-C3H7	A	ö„,

Vegyületszám	R3	R5	R’6
100	-C3H7	Λ
101	-C3H7	-CH3	A
102	-C3H7	A	ó
103	-C3H7	-(CH₂)2-CH=CH2	0'
104	-C3H7	ch₂ A	0'
106	-C3H7	A^CH3	A^CH3
106	-C3H7	I ch₂0	A

IVa. táblázat folytatása

Vegyületszám-	r₃	R5	R*₆
107	-C3H7	I h₃c— C — ch₃ I ch₃	0'
108	-C3H7	A
109	-C3H7	ó	<5
110	-C3H7	I CH, Λ	A
111	Ól	A	ói
112	Ól	A	A
118	C3H7	A	0' SCH3
114	C3H7	A	Φ I

IVb táblázat

Vegyületszám	— R3	R5	R'e
116	-C3H7	A	A

XVI. preparátum

N- [ 1- (3-klór-pirid-4-il) -et-l-il] -N-propil-tiokarbamid (116. sz. vegyület)

A) lépés

Ν' -benzoil-N-[l- (3-klór-pir id-4-il) -et-l-il]-N-propiltiokarbamid

A vegyületet a XV. preparátum A) lépése szerinti eljárással állítjuk elő, 1,14 g ammónium-tioacetátból, 1,74 ml benzoil-kloridból és 2,7 g N-[l-(3-klór-pirid-4-il) -et-l-il]propil-aminból (22. sz. vegyület).

B) lépés

1,18 A) lépésben előállított vegyülethez hozzáadunk 6 ml 32 %-os sósavat. A reakcióelegyet egy órán keresztül 80 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist eltávolítjuk.

A vizes fázist nátrium-karbonáttal lúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 98 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt olajat.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3):

0,73	ppm,	t, 3H;	1,05·	-1,66	ppm, m,	2H;	1,	63 ppm,	d, 3H;	3,16
ppm,	t, 2H; 5,87	PPm,	s, 2H; 6,77	PPm,	3/	1H; 7,	29 ppm,	d, 1H;
8,53	ppm,	d, 1H;	8,59	ppm,	s, 1H.

További vegyületek (117-121. sz. vegyület)

Az V. táblázatban feltüntetett tiokarbamid-származékokat ugyanolyan eljárással állítjuk elő, mint az N-[l-(3-klórpirid-4-il) -et-l-il] -N-propil-tiokarbamidot.

V. táblázat

XVII. preparátum

N-ciklopropil-metil-N- (l-pirid-4-il-et-l-il) -tiokarbamid (122. sz. vegyület)

A) lépés

N ’ -pivaloil-N-ciklopropil-metil-N- (l-pirid-4-il-et-l-il) tiokarbamid

Háromnyakú 100 ml-es lombikban argon atmoszférában feloldunk 2,9 g kálium-tio-cianátot 30 ml acetonban. Az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 3,4 ml pivaloil-kloridot. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 0 °C-on keverjük, majd

4,8 g N-(ciklopropil-metil)-l-pirid-4-il-etil-amint (61. sz. vegyület) adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felveszszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott port hexánnal mossuk és leszűrjük. Kitermelés: 75 %.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDCI3) : 0,02-0,07 ppm, m, 2H; 0,4-0,5 ppm, m, 2H; 0,96 ppm, m, 1H; 1,28 ppm, s, 9H; 1,77 ppm, d, 3H; 2,90 ppm, dd, 2H;

3,4 ppm, m, 1H; 6,5 ppm, s, 1H; 7,4 ppm, m, 2H; 8,61 ppm, d, 2H.

B) lépés g előző lépésben előállított vegyületet feloldunk 15 ml 32 %-os sósavban és az oldatot egy órán keresztül 70 °C-on melegítjük. Ezután lehűtjük és telített vizes nátrium-karbo45 nát oldattal lúgosítjuk. Az oldattal etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével felvesszük. A kapott fehér szinű kristályokat leszűrjük. Kitermelés: 87 %.

További vegyületek (123-129. sz. vegyület)

A VI. táblázatban feltüntetett tiokarbamidokat a XVII. preparátumban ismertetett eljárással állítjuk elő.

VI. táblázat

(III)

Vegyületszám	R₃	R5	R'e
123	-C3H7	-CH3	0-
124	-C3H7	-CH3	6 V^N
125	/CH₃—ch₂ch ^xch₃	-CH3	0'
129	-CH3	-CH3	Ar^CH3 V^N
127	-C2H5	-CH3	0'
128	A	-CH3	ó
129	-C3H7	-CH3	cX

A TALÁLMÁNY SZERINTI VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSA

1. példa

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-Npropil-amino]-tiazol

1,35 g N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propil-tiokarbamid (75. sz. vegyület) 35 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 546 mg trietil-amint, majd lassan hozzáadunk 1,52 g 2-bróm-l(2,4-diklór-fenil)-propán-l-ont (15. sz. vegyület). Az elegyet 3 órán keresztül 75 °C-on melegítjük, majd a képződő csapadékot leszűrjük. Az etanolos oldatot szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük és vízzel mossuk a brómionok eltűnéséig. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etilacetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így fehér kristályokat kapunk. Kitermelés: 79 %. O.p.: 78-81 ’C.

A proton mágneses magrezonancia spektrumot a VII. táblázatban tüntetjük fel.

2. példa

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopropil-pirid-4-ilmetil)-N-propil-amino]-tiazol

A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő

1,2 g N-(ciklopropil-pirid-4-il-metil)-N-propil-tiokarbamidból (74. sz. vegyület) és 1,52 g 2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-propán-l-onból (15. sz. vegyület). A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket olaj formájában nyerjük ki. Kitermelés: 78 %.

A bázisból a megfelelő savak metanolos oldatával a következő sókat állítjuk elő:

- hemifumarát, o.p.: 98 °c;

- hidrogén-klorid, o.p.: 68 °C;

- diszulfát, o.p.: 186 °C.

3- 40. példa

Az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 3-40. példa szerinti vegyületeket is a megfelelő bróm-aceton és tiokarbamid-származékokból kiindulva. A vegyületek spektrumait a VII. táblázatban tüntetjük fel.

41. Példa

4- (2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-metil-benzil)-Nciklopropil-metil-amino]-tiazol

0,5 g 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-metil-benzilamino)-tiazol (amelyet a 92. sz. vegyületből és a 15. sz. vegyületből állítunk elő az 1. példa szerinti eljárással) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 66 mg nátrium-hidridet. Az elegyet 30 percig szoba hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 0,67 ml ciklopropil-metil-bromidot. A reakcióelegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és metilénkloriddal hígítjuk, majd jégre öntjük.

A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, a kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán/etil-acetát 40:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 57 %.

A 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-metil-benzil)-Nciklopropil-metil-amino]-tiazol mágneses rezonancia spektrumát a VII. táblázatban adjuk meg.

42. példa

4-(2,4-diklór-fenil)-2-[N-(ciklopropil-imidazol-4-il-metil)-Npropil-amino]-5-metil-tiazol

A) lépés

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ciklopropil-(1-tritilimidazol-4-il)-metil]-N-propil-amino}-tiazol

A vegyületet az N-[ciklopropil-(l-tritil-imidazol-4-il)metil]-N-propil-tiokarbamidból (86. sz. vegyület) és a 2-bróm1-(2,4-diklór-fenil)-propán-l-onból (15. sz. vegyület) állítjuk elő az 1. példában ismertetett eljárással.

B) lépés g előző lépés szerint előállított vegyület 45 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 45 ml 2 n sósavat. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd az acetont ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes fázist dietil-éterrei mossuk, majd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A képződő csapadékot háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott fehér színű por a 4-(2,4-diklór-fenil) -2-[N- (ciklopropil-imidazol-4-il-metil) -N-propilamino]-5-metil-tiazol. Kitermelés: 90 %. O.p.: 83 °C. A kapott termék proton mágneses magrezonancia spektrumát a VII. táblázatban tüntetjük fel.

43. példa

4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-[N- (l-imidazol-4-il-et-l-il) -Npropil-amino]-tiazol

A vegyületet a 42. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az A) lépésben tiokarbamid-származékként N-[l-(l-tritilimidazol-4-il)-et-l-il]-N-propil-tiokarbamidot (87. sz. vegyület) használunk.

A termék NMR spektrumát a VII. táblázatban tüntetjük fel.

44. példa

4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N-[ciklopropil- (1-benzilimidazol-4-il) -metil] -N-propil-amino}-tiazol

492 mg 42. példa szerinti vegyületet 10 ml dimetilformamidban feloldunk, hozzáadunk 320 mg kálium-karbonátot, majd 0 °C-on lassan hozzáadjuk 0,12 ml benzil-klorid 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 3 órán keresztül 60 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 3 órán keresztül 80 °C-on. A reakcióelegyhez vizet adunk és így csapadék képződik. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 67 %.

A megfelelő diklór-hidrátot úgy állítjuk elő, hogy megfelelő mennyiségű 0,1 n izopropanollal készített sósavoldatot adunk hozzá. A só olvadáspontja 125 °C.

A 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ciklopropil-(1benzil-imidazol-4-il)-metil]-N-propil-amino}-tiazol NMR spektrumát a VII. táblázatban tüntetjük fel.

45. példa

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ciklopropil-(1-metilimidazol-4-il)-metil]-N-propil-amino}-tiazol

856 mg 42. példa szerinti vegyület 10 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 570 mg kálium-hidroxid port. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,14 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fá zist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk.

Ily módon elválasztjuk a 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2{N- [ ciklopropil- (l-metil-imidazol-4-il) -metil] -N-propilamino}-tiazolt és a 4-(2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N-[ciklopropil- (3-metil-imidazol-4-il) -metil]-N-propil-amino}-tiazolt (37:63 arányban). Kitermelés: 33 %.

46. példa

5-Bróm-4-(2,4-diklór-fenil) -2-[N-propil-N- (l-pirid-4-il-et-lil)-amino]-tiazol g 25. példa szerint előállított 4-(2,4-diklór-fenil)-5metil-2- [N-propil-N- (l-pirid-4-il-prop-l-il) -amino] -tiazolt feloldunk 20 ml metilén-kloridban. Az elegyhez 0,15 ml brómot adunk, majd éjszakán át keverjük, ezután szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű izopropanolban feloldjuk és dietil-éterrel kicsapatjuk. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát oldatban feloldjuk. Etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kívánt vegyületet olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 80%.

Az 5-Bróm-4-(2,4-diklór-fenil)-2-[N-propil-N-(l-pirid-4il-et-l-il)-amino]-tiazol NMR spektrumát a VII. táblázatban tüntetjük fel.

47. példa

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(diciklopropil-metil)-Npropil-amino]-tiazol g N-(diklopropil-metil)-N-propil-tiokarbamid (88. sz. vegyület) 25 ml vízmentes etanollal készített oldatához 0,54 ml trietil-amint adunk, majd lassan hozzáadunk 1 g 2-bróm-l(2,4-diklór-fenil)-propán-l-ont (15. sz. vegyület). A reakcióelegyet 2 órán keresztül az etanol forráspontján visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük és vízzel mossuk a brómionok teljes eltűnéséig. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet olaj formájában nyerjük ki. Kitermelés: 88%.

A vegyület NMR spektrumát a VII. táblázatban tüntetjük fel.

A megfelelő szulfátot úgy állítjuk elő, hogy a kapott bázishoz megfelelő mennyiségű 1 mólos etanolos kénsavat adunk. O.p.: 140 °C.

48. példa

4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-[N~ (ciklopentil-ciklopropilmetil)-N-propil-amino]-tiazol

A vegyületet a 47. példa szerinti eljárással állítjuk • « ·

- 54 elő, tiokarbamid-származékként N-(ciklopentil-ciklopropilmetil)-N-propil-tio-karbamidot (90. sz. vegyület) használunk. Az oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen történő tisztítás során eluensként ciklohexán/etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 95 %. A vegyület NMR spektrumát a VII. táblázatban tüntetjük fel.

49. példa

4- (2,4-diklór-fenil) -5-formil-2- [N-propil-n-(l-pirid-4-il-et1-il)-amino]-tiazol

100 ml-es lombikban 3 ml dimetil-formamidot helyezünk. Az oldószert -30 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,45 ml oxalil-kloridot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk emelkedni a hőmérsékletet. Ezután 0,5 g 25. példa szerint előállított vegyületet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és 1 n nátriumhidroxid oldattal lúgosítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük. Gumiszerű anyagot kapunk, amelyet minimális mennyiségű dietiléterben feloldunk és hexánt adunk hozzá, amíg az oldat zavarossá válik. A csapadékot hagyjuk kiválni, majd leszűrjük, hexánnal mossuk. A kívánt vegyületet narancsszínű kristályok formájában kapjuk meg. Kitermelés: 75 %. O.p.: 114 °C.

A 4-(2,4-diklór-fenil)-5-formil-2-[N-propil-n-(l-pirid-4il-et-l-il)-amino]-tiazol NMR spektruma a VII. táblázatban található.

50. példa

4-(2,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-metil-2-[N-propil-N-(l-pirid-4il-et-l-il)-amino]-tiazol

1,1 g 49. példa szerint előállított vegyület 20 ml vízmentes metanollal készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük, majd kis mennyiségekben hozzáadunk 0,2 g nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot dietil-éterben feloldjuk.

Az oldatból hexánnal csapadékot választunk ki, és így narancsszínű port kapunk. Kitermelés: 72 %. O.p: 113 °C. A termék NMR spektruma a VII. táblázatban található.

51. példa

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-propil-2-én-N-(l-pirid-4-ilet-l-il)-amino]-tiazol

100 ml-es háromnyakú lombikban argon atmoszférában 2,0 g 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(l-pirid-4-il-et-l-il)amino]-tiazolt (amelyet N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-tiokarbamidból és 2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-propán-l-onból (15. sz. vegyület) állítunk elő az 1. példa szerinti eljárással) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk.

Az oldathoz 0,4 g lítium-amidot adunk és egy órán keresztül 50 °C-on keverjük. Ezután 0,43 g allil-bromidot adunk az í»t

- 56 elegyhez és 48 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, majd hozzáadunk 10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet olaj formájában nyerjük ki. Kitermelés: 20 %. A tennék NMR spektruma a VII. táblázatban található.

A 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-propil-2-én-N-(1pirid-4-il-et-l-il)-amino]-tiazol oxalátját úgy állítjuk elő, hogy 0,4 g bázist minimális mennyiségű izopropanolban feloldunk és hozzáadunk 0,18 g előzetesen izopropanolban feloldott oxálsavat.

Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot izopropanol/dietil-éter 50:05 térfogatarányú elegyéből, majd ezután izopropanolból átkristályosítjuk. O.p.: 150 °C.

52. példa

4-(4-klór-2-hidroxi-fenil)-5-metil-2-[N-propil-N-(l-pirid-4il-et-l-il)-amino]-tiazol

700 mg 22. példa szerint előállított 4-(4-klór-2-metoxifenil) -5-metil-2-[N-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-amino]tiazol 30 ml koncentrált hidrogén-bromiddal készített oldatát 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot telített vizes káliumkarbonát oldattal felvesszük, majd metilén-kloriddal extrahál- • 4 *4 4 ·· ♦ * «9 9 «4« 4 · ·» • 4 4 4«« «·«· ·· 999 9 9

- 57 juk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 67 %. A termék NMR spektruma a VII. táblázatban található.

53. példa

4- (2-klór-4-hidroxi-fenil) -5-metil-2- [N-propil-N- (l-pirid-4il-et-l-il)-amino]-tiazol

A vegyületet az 52. példa szerinti eljárással a 27. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő.

A 4-(2-klór-4-hidroxi-fenil) -5-metil-2-[N-propil-N- (1pirid-4-il-et-l-il)-amino]-tiazol NMR spektruma a VII. táblázatban található.

54-88. példa

Az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő az 54-87. példa szerinti vegyületeket a megfelelő bróm-aceton és tiokarbamid-származékokból. A vegyületek spektrumai a VII. táblázatban találhatók.

89. példa

5- bróm-4- (2,4-diklór-fenil) -2-[N- (α-ciklopropil-benzil) -Npropil-amino]-tiazol

A vegyületet a 82. példa szerint előállított 4-(2,4-di• a · 4 · · · * 4 ♦ ♦ 4 ·*·· ·« * *

- 58 klór-fenil)-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propil-amino]-tiazolból állítjuk elő a 46. példa szerinti eljárással. A vegyület NMR spektruma a VII. táblázatban található.

90. példa

4-(2,4-diklór-fenil)-5-jód-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-Npropil-amino]-tiazol

496 mg 89. példa szerint előállított 5-bróm-4-(2,4-diklór-fenil)-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propil-amino]-tiazolt feloldunk 20 ml dietil-éterban, majd az oldatot -70 °C-ra lehűtjük és lassan hozzáadunk 0,8 ml tercier-butil-lítium oldatot (1,5 n pentánnal készített oldatot). Az oldathoz lassan hozzáadunk 305 mg jódot 20 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan 0 °C-ig melegítjük, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal hidrolizáljuk és tioszulfát oldattal mossuk.

Az 1. példa szerinti tisztítás után kapjuk meg a kívánt vegyületet. A 4-(2,4-diklór-fenil)-5-jód-2-[N-(a-ciklopropilbenzil)-N-propil-amino]-tiazol NMR spektruma a VII. táblázatban található.

91. példa

4-(2-klór-4-jód-fenil)-5-metil-2-[N-(α-ciklopropil-benzil) -Npropil-amino]-tiazol

A vegyületet N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propil-tiokarbamidból (75. sz. vegyület) és 2-bróm-l-(2-klór-4-jód-fenil)ί * Μ» 4·· • · 4 · · · • ··* · · ·· « 4 ·

- 59 propán-l-onból (a 18. sz. vegyületet) állítjuk elő az 1. példa szerinti eljárással. A vegyület NMR spektruma a VII. táblázatban található.

92. példa

4- (2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(2,2-diciklopropil-et-l-il)N-propil-amino]-tiazol

A vegyületet N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-tiokarbamidból és 2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-propán-l-onból (15. sz. vegyület) és N-(2,2-diciklopropil-et-l-il)-N-propil-tiokarbamidból (115. sz. vegyület) állítjuk elő az 1. példa szerinti eljárással. O.p.: gumi.

Proton mágneses magrezonancia spektrum (oldószer: CDC1₃): 0,0-0,7 ppm, m, 11H; 0,9 ppm, m, 3H; 1,4-1,9 ppm, m, 2H; 2,10 ppm, s, 3H; 3,3-3,5 ppm, m, 4H; 7,1-7,4 ppm, m, 3H.

93. példa

4- (2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-Npropil-amino]-tiazol (+) izomer és 4-(2,4-diklór-fenil)-5metil-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propil-amino]-tiazol (-) izomer

Az 1. példa szerinti 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N(α-ciklopropil-benzil)-N-propil-amino]-tiazol két sztereoizomerjét két eljárással állítjuk elő.

» · * ν·· ··· ·«« · * · 4 · ·· •·** <· ···Λ·

A) eljárás

A) lépés α-ciklopropil-benzil-amin

100 g ciklopropil-fenil-keton 2000 ml metanollal készített oldatát 500 g előzetesen megszárított ammónium-acetáttal és 50 g nátrium-ciano-bórhidriddel 4 angström molekulaszita jelenlétében argon atmoszférában 50 °C-on 4 napig keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a molekulaszitát leszűrjük, majd koncentrált sósavval az elegy pH-ját 2-re állítjuk be. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, majd koncentrált káliumhidroxid oldat hozzáadásával lúgosítjuk, mindaddig, míg a pHja meghaladja a 10-es értéket. Az elegyet kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott α-ciklopropil-benzil-amint további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. Kitermelés: 76 %.

B) lépés a-Ciklopropil-benzil-amin (+) és a-ciklopropil-benzil-amin (-) izomer

275 ml abszolút etanolhoz hozzáadunk 80,6 g (+)-L-borkősavat és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Cseppenként hozzáadunk 79 g előző lépésben előállított a-ciklopropil-benzil-amint. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet lassan lehűtjük, majd a kapott kristályokat ötször átkristályosítjuk abszolút etanolból. A kapott amin optikai

A · <· « ·· • ··· ··· · • · · · · · ·*·· «· ·· ··* tisztaságát kromatográfiás eljárással követjük Mosher reagenssel. Az a-ciklopropil-benzil-amin (+) izomert nyerjük ki borkősavsó formájában, 96 %-nál nagyobb optikai tisztasággal. Kitermelés: 25 %. O.p.: 150 °C. [a]₃₆₅ ²⁰ = +138,6° (c = 0,56 % metanolban).

Az a-ciklopropil-benzil-amin (+) izomert a sójából úgy nyerjük ki, hogy a sót vízben feloldjuk, az oldatot lúgosítjuk, a kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, vízmentes magnézium-szülfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. [a]^^{20 =} +159,6° (c = 0,99 % metanolban).

Az előző rezolválás etanolos oldatait egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, lúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. (-)-D-borkősawal sót képzünk, a fentiekben ismertetett sóképzési és rezolválási eljárással. Négy etanolból történt átkristályosítás után az aciklopropil-benzil-amin borkősavsóját (-) izomert 96 %-osnál nagyobb optikai tisztasággal kapjuk meg. Kitermelés: 20 %. O.p.: 151 °C. [a]₃₆5²⁰ = +141,9° (c = 0,94 % metanolban).

C) lépés

4- (2,4-diklór-f enil) -5-metil-2- (Ν-α-ciklopropil-benzil-amino) tiazol (-) izomer és 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-aciklopropil-benzil-amino]-tiazol (+) izomer

A XV. preparátumban leírtak szerint járunk el, aminként az a-ciklopropil-benzil-amin (+)-izomert használjuk, és így az N-a-ciklopropil-benzil-tiokarbamidot (+)-izomert állítjuk elő. Ez utóbbi vegyületet 2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-porpán-l-on * · 9 9 ·· • «·» ·*ν · ♦ · 9 · 9 · ···· ·· ·· ··· nal (15. sz. vegyület) reagáltatjuk az 1. példa szerinti eljárással, és így 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-(N-a-ciklopropil-benzil-amino)-tiazolt, (-)-izomert kapjuk meg. Összes kitermelés: 62 %. [a]₃₆₅ ²⁰ = +72,8° (c = 0,82 % metanolban).

A 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-(N-a-ciklopropil-benzilamino)-tiazolt (+)-izomert a fenti eljárással állítjuk elő oly módon, hogy kiindulási aminként az a-ciklopropil-benzil-amin (-)-izomert használjuk.

D) lépés

1,18 g 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-(N-a-ciklopropilbenzil-amino)-tiazolt (-)-izomert feloldunk 35 ml vízmentes dimetil-formamidban és 0 °C-on hozzáadunk 145 mg nátriumhidridet, majd a gázfejlődés befejeződése után 370 mg propilbromidot. Az elegyet 2,5 órán keresztül 75 °C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk és vízzel hidrolizáljuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-(N-a-ciklopropilbenzil-amino)-tiazol (-) izomert gumiszerű termék formájában kapjuk meg. [a]₃₆₅ ²⁰ = -461° (c = 1,0 % metanolban).

Ebből a bázisból a megfelelő savak etanolos oldatát használva a következő sókat állítjuk elő:

- hidroklorid, o.p.: 66,5 °C;

[a]₃₆5²⁰ = “452° (c = 0,62 % metanolban).

- paratoluolszulfonát, o.p.: 72 °C;

[a]₃65²⁰ = -81,9° (c = 0,62 % metanolban).

A 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklopropil-benzil)-N-propil-amino]-tiazol (+) izomert a fenti eljárással állítuk elő a 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklopropil-benzil)-amino]-tiazol (+) izomerből.

A megfelelő hidrogén-kloridot úgy állítjuk elő, hogy 4(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-Npropil-amino]-tiazol (+) izomert sósavval reagáltatjuk metanolos oldatban. O.p.: 71 °C. [a]₃₆₅ ²⁰ = +4 3 9,7° (c = 0,69 % metanolban). [α]ρ²⁰ = +78,5° (c= 0,69° metanolban).

B) eljárás

A) lépés a-Ciklopropil-benzil-amin-(+)-izomer és a-ciklopropil-benzilamin-(-)-izomer

Ciklopropil-fenil-keton-oximot (E,Z) állítunk elő az Org. Synth. Coll. II. kötet 70. oldal, AH Blatt, J. Wiley and Sons Inc. Edt, N.Y., London, Sydney, Copyright 1943 irodalmi helyen ismertetett eljárással.

A kapott elegy 76 % E-izomert és 26 % Z-izomert tartalmaz. Többször átkristályosítjuk metanolból vagy savas közegben izomerizálást végzünk a következő eljárással:

g ciklopropil-fenil-keton-oximot (E,Z) 20 ml vízmentes dietil-éterben feloldunk és sósavgázzal telítjük az oldatot. A kapott csapadékot leszűrjük, majd hozzáadunk 50 ml 10 tömeg%os kálium-karbonát oldatot. A szilárd anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így az (E) ciklopropil-fenil-keton-oximot állítjuk elő, tisztasága 98 %.

1,61 g így előállított oximot 10 ml vízmentes dimetilformamidban feloldunk és hozzáadjuk 276 mg nátrium-hidrid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,75 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük, majd jégre öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, megszárítjuk, vákuumban bepároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklhexán/etil-acetát 40:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így a ciklopropilfenil-keton-oxim (E) metil-éterét kapjuk. 385 mg noreffedrin (-)-izomer 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C-on hozzáadunk 8,6 ml borán-tetrahidrofurán komplexet (1 mólos), majd 300 mg ciklopropil-fenil-keton-oxim (E) metil-étert 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-ra lehűtjük, 10 ml vizet és 10 ml 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feleslegben lévő metanollal felvesszük, 5 órán keresztül forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk.

Az a-ciklopropil-benzil-amin (+)-izomert 90 %-nál nagyobb optikai tisztasággal kapjuk meg. Kitermelés: 40 %.

Az a-ciklopropil-benzil-amin (-)-izomert a fenti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a ciklopropilfenil-keton-oxim (E)-metil-éter redukciója során királis segédanyagként a noreffedrin-(+)-izomert használjuk.

Bl_ és C) lépés

Ezután az A) eljárás C) és D) lépése szerint járunk el és előállítjuk a 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklopropil-benzil)-N-propil-amino]-tiazol (+)-izomert és a 4-(2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propilamino] -tiazol (-)-izomert.

<D oc

VII. táblázat

CC. K

»

VII. táblázat folytatása

<o x o

I

VII. táblázat folytatása

ói

φ N (Λ Ό Ό

É & m o co c*> rf,a ít

a. om Ό. <- i~CM A

Hs

-5 ej x« _^ωά E .<*> _ ε. - ® _® **.5 °’Γ ' El

X cm *“ .

.X 0>t g co ö* ο,θίο m έ*

o.r^ a> ·· i * “ E · pj 5.x ^fcl Q.CM

E £ tx 8· - _e0.(0 P

«.T tÍmS ®. á® HTp

Ν Λ o· . l2“8 8 -Eri E qS«?

o‘ ujb*

VII. táblázat folytatása ω

§

4J * ű) ö ω

N Μβ Λ

-^r

Λ ^^X a E «μ »q?

Siooí-r- a

X ·· * X

W $ i-θΕ’Λ •o«o ’ * 85'S “έ-á

m

VII. táblázat folytatása

NMR spektrum (oldószer) \|	(CDCI3) bázis 0,00-0,20 ppm, m, 2H ; 0,42-0,52 ppm, m. 2H ; 1,03-1,10 ppm, m, 1H ; 1,07 ppm, d, 3H ; 3,10 ppm, ítí, 2H ; 5,54 ppm, g, 1H ; 7,23-7,34 ppm, m, 4H ; 7,45 ppm, d, 1H ; 8,55 ppm, d, 1H.	(CDCI3) bázis 0,87 ppm, i, 3H ; 1,55-1,75 ppm, m, 3H+2H ; 2,51 ppm, §, 3H ; 3,05-3,20 ppm, m, 2H ; 5,71 ppm, g, 1H; 7,20-7,50 ppm, m, 4H ; 7,70-7,90 ppm, m, 4H ; 8,03 ppm, §, 1H ; 8,59 ppm, d, 2H.	(DMSO-dg) oxalited 0,89 ppm, i, 3H ; 1,50-1,70 ppm, m. 2H+3H ; 2,13 ppm, §, 3H ; 3,20-3,35 ppm, m, 2H ; 3,86 ppm, §, 3H ; 5,50 ppm, g, 1H ; 7,10 ppm, dd, 1H ; 7,21 ppm, d. 1H ; 7,33 ppm, d, 1H ; 7,45 ppm, d, 2H ; 8,63 ppm, d, 2H.	(CDCI3) bázis 0,83 ppm, i, 3H ; 1,50-1,70 ppm, ffi, 3H+2H ; 2,17 ppm, s, 3H ; 2,19 ppm, S, 3H ; 2,33 ppm, §, 3H ; 2,90-3,05 ppm, m, 2H ; 5,50-5,70 ppm, g, 1H ; 7,00-7,15 ppm, m, 2H ; 7,17 ppm, d, 1H ; 7,25 ppm, d. 2H ; 8,55 ppm, d. 2H.	(CDCI3) bázis 0,84 ppm, i, 3H ; 1,5-1,7 ppm, m, 3H+2H ; 2,15 ppm, §, 3H ; 2,19 ppm, s, 3H ; 3,0-3,3 ppm, m, 2H ; 5,60 ppm, g, 1H ; 7,1-7,4 ppm, m, 5H ; 8,55 ppm, d. 2H.
					Q i__________________________________________________________________________________________________________	ZZ/
u	/\ \W	X3^z	^JxJ
IC K	cn X O a	<0 X O 1	<·» X 0 •	<0 X ü a	co X O 1
« 0£	04 X / —		r- 9	rX O •	rX <0 O a	£ 9
oc	<O X 0 a	<*> X o 1	co X O •	cn X O 1	co X 9
	0			<0 X 0 0	co X O	m X O
V		—0	O	X>°
példaszám 1	8		N CM	co CM	8

VII. táblázat folytatása

NMR spektrum (oldószer)	ό <λϊ ÍJ - χ CL-ΟΙ ♦Μ Éli 5 . - .r* X Ε cü..^ δ Ε X τ- Q.® C* ^α Pl Í ιο cl α ά®. -rm m Ε ® Τ-- . . Q. «0 • - χ °· · * X W Ο X — έίΑε «ο. g-h- δ. Ö®· - Q €Ο CM X S ϋο*co τ- r»‘	(CDCI3) bázis 0,83 ppm, 1, 3Η ; 1,50-1,70 ppm, m, 3H+2H ; 2,17 ppm, §, 3H ; 2,35 ppm, s, 3H ; 3,0-3,3 ppm, m, 2H ; 5,7 ppm, g, 1H ; 7,09 ppm, d, 1H ; 7,35- 7,40 ppm, m, 4H ; 8,55 ppm, d, 2H.	(CDCIj) bázis 0,83 ppm, i, 3H ; 1,50-1,76 ppm, m, 3H+2H ; 2,17 ppm, s, 3H ; 3,0-3,1 ppm, m. 2H ; 3,81 ppm, s, 3H ; 5,68 ppm, g, 1H ; 6,64 ppm, dd, 1H ; 6,98 ppm, g, 1H ; 7,20-7,30 ppm, m, 3H ; 8,57 ppm, m, 2H.	- -oo X x£x. Éiá^E _c-^rt’ e e gx &S ^a«Os r- rá- <O .h- χ ν-- E · S Sí ' cm - a “ * j íéeí⁵2*S R--T- w	•· —* CM ’ * SS®± 0 “ m ««-E ái* áE e‘ⁿ-e®. haE ® -r ® E® S v® -» CO -r - ”3^S.\| . .CM “ <0 .f· ”5i \|í!-i ^Í^^Í iss^ís S.ŐN <rii Eco
<4 ti	0Ζ/	0	faj	faj	/“Λ faj
£	«η X Ο 1	cn X o «	<0 X 0	<0 X 9	rt X 9
£	ι«~ 9	rX <*> o •	rX co O I	r* X <·> 9	r- 9
·*	χ	c*> X 9	Λ X 9	« X 9	<*> X 9
QC	Ö	ö 2_____\ <o	ö	CH	m X O θ__ «

\§ N 00 <0 •0 i r-i Ηφ 1^Λ	ΙΟ CM	8	ÍM	00 CM

tudd

VII. táblázat folytatása

• «

- 73 VII. táblázat folytatása

NMR spektrum (oldószer)	x x i Θ CO CM CM •ói E\| Ói O. E g* E m S&a®Q. OO oo o 7«^.x x i* x Γ. El Éj Ói ^W'l g <íís a ο· °·ο>_ m ®. ír •H -r- CM ® · - ix’ií w Ol Cl Síííí Jg Q. Q- CX Q? o cm »n i B V- cm' ti b» cm	θε8 eF- S8x o® cm' ^_* Ól co —j a ^És E Q. CM F-«^{a e}5i — X <0 - “’t Rj V E 8«x'f lo-ÜÍ	XXX CO v — Ói CÜ s ifi O. Q. g « «.CO CM m f< 5 X X — cp co ói wí _OT-₍íí<l r. ^-.as < W CM CM co oo $ XXXX jij CO co — — -—ói ói ói -cü Φ . . . . 2 1111 S Q CO ΙΟ lO ξ ίο «ο oo Β τ-' CM* co' Γ«·*	ói ά g\| ε ί ε 8· 8- ο. Q. CL g ΙΟ Ό.^· χίδ ^rt g\| όι TJI . g έί\| ιο co . Μ’-χί X •Η .-á'T.OI ^Ν τ w ά 3%-5 --^2 9-8 φ .aaa V Ε ^£<η ²I geo co co °-CM* CO* 00* 5 O...... Q ™ X X X B — <0 CM CM	ói σί gj ííf a. o. g 2 ®-<m °. IO oo CM . . . χίδδ 3^9 E I ξ > geo 7® 4 5 ói^Éi -^ε·έίέ 5? É ^a JL geo a» co 5 ^£N C0* 00* S O...... BZ-Síí	&í 5 ® ág CM P -S.E X Sg. IO (s. °· ej® 2 öm o> - .. b-* há íáSe5 •ο a _ „ á ..IO ·“* . βτ«1 _e-X H S CO E CM 5-»á ^Λ P <O Ό p* íJs'ls Bo Óib-'θθ
<c K		f—\ \_J	C0 X Ο -Ö	Á_7	^=z Ό	Ό
K K	co X o <	co 9	CO X 9	co X O 4	co X 9	co X 9
n a.	bX co 9	Y CM X o 1	CO X Ο 1	io X CM 9		r£ 9
Λ ae	X	co X 9	X	X	X	co X 9
OS	λ h^f o σ> X	o	« 02 Ο W X	<n A^f o <0 X	Λ 0^s o Λ X	B
N tn m Ό »-4 Ό Λ	O r>	<o r>	Κ<»>	eo co	a> co	9

VII. táblázat folytatása

νζΐ. táblázat folytatása

VII. táblázat folytatása *

• *

• · ·

- 77 VII. táblázat folytatása

VII. táblázat folytatása

- 79 “

- 80 VII. táblázat folytatása

- 81 • · * « · ·· • ·· • ·

VII. táblázat folytatása

• *· · • * ·

VII. táblázat folytatása

VII. táblásat folytatása

NMR spektrum (oldószeri 1	* É x 8· cO o. r- E¹?: ex Q-I o Σ. <M ΌΙ E* ex _ ex o X ^er- ·♦ 2 Sgá Λ ex c 2 TCM« R ·« « iO «ο Θ	' ‘-bi í _r^ E* ex.. ^ax tn 04 Ο» . X* Q. ,. ex . ^X Xcm® « Q ιοθχ E •H « Ö. Ne - “ vo x ^ma Λο.^ «·»,_ Q.’. ö^-^Srsö Σ® o CO CM T-
K	Ό
£
	hX m O 1	r* X «*> O 1
* K	—	«η X o a
o:		ö 4 y·
<n <d Ό MD CM	s	T· Ο»

♦ · · * • ♦ · · · · *·♦· 4 » · * ··«

- 85 GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY ELŐÁLLÍTÁSA

94. példa

Kapszulát állítunk elő 20 mg 4-(2,4-diklór-fenil)-5metil-2-[N- (diciklopropil-metil) -N-propil-amino]-tiazol szulfát tartalommal.

4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(diciklopropil-

metil)-N-propil-amino]-tiazol szulfát	20 mg
kukoricakeményítő	15 mg
laktóz	25 mg
talkum	5 mg

3. számú kapszulába töltjük a keveréket.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sóik, ahol R¹ jelentése (Al) vagy (A2) általános képletű csoport (ahol

X, Y, Z egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoportot vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoportot jelent),

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy formilcsoport,

R³ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy fenilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-8 szénatomos lineáris vagy elágazó láncú cikloalkil-alkil-csoport,

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituálva lehet, 4-8 szénatomos lineáris vagy elágazó láncú cikloalkil-alkil-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy egy (B) általános képletű csoport (amelyben p értéke 0, 1, 2 vagy 3),

R⁶ jelentése fenil-, piridil-, imidazolil-, pirrolil-, tienil- vagy furilcsoport (amelyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénato ♦ · · · *· • *·« ·· · • ♦ · ♦ · · •··* *· *· mos alkil-, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-netil-, metil-tio- vagy (B) általános képletű csoporttal szubsztituálva lehetnek), vagy 3-8 szénatomos adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport , m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sóik, ahol

R¹ jelentése (Al) általános képletű csoport,

R² jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy 4-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú cikloalkil-alkil-csoport, és

R⁴, R³, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (1^) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sóik, ahol

Y és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben,

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos ·· ·· ·· · ♦ · · · ·· ** 4·· ·♦· · * · · · » 9 ··*♦ «· ·- ♦··

- 88 adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, vagy 4-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú cikloalkil-alkil-csoport,

R^{4 5 6 7} jelentése fenil- vagy piridilcsoport (amelyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy metil-tio-csoporttal szubsztituálva lehetnek), adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, vagy adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport.
4. Az (I) általános képletű vegyületek közül a 4-(2,4diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopropil-pirid-4-il-metil)-Npropil-amino]-tiazol és szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sói.
5. Az (I) általános képletű vegyületek közül a 4-(2,4diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propilamino]-tiazol és szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sói.
6. Az (I) általános képletű vegyületek közül a 4-(2,4diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(diciklopropil-metil)-N-propilamino]-tiazol és szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sói.
7. Az (I) általános képletű vegyületek közül a 4-(2,4diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(ciklopentil-ciklopropil-metil)-Npropil-amino]-tiazol és szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sói.
8. Az (I) általános képletű vegyületek közül a 4-(2-klór-

4-metil-fenil) -5-metil-2-[N-(diciklopropil-metil) -N-propilamino]-tiazol és szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sói.
9. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű α-halogén-származékot, ahol R¹ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R² · jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom, egy (III) általános képletű tiokarbamiddal, ahol R³, R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R⁶' jelentése megegyezik R⁶ jelentéséval, kivéve abban az esetben, amikor R⁶ reakcióképes nitrogénatomot tartalmazó csoportokat tartalmaz, amikoris R⁶’ olyan R⁶-nak felel meg, amelyben az említett reakcióképes csoport egy hidrogénatomját egy lúgos közegben hidrolízisnek ellenálló védőcsoporttal helyettesítjük, reagáltatunk, és így (I') általános képletű vegyületet kapunk, ahol R¹, R³, R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R²' jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben és R⁶' jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, vagy a (II) általános képletű vegyületet egy (III^) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R⁶' jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, majd a kapott (IV) általános képletű vegyület, ahol R¹, R⁴, R⁵, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R²' jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben és R⁶' jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, egy (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, ahol Hal jelentése halogénatom, és R³ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, majd a kapott (I') általános képletű vegyületet

- abban az esetben, amikor R²' jelentése hidrogénatom, * halogénatommal reagáltatjuk, és így R² helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyet abban az esetben, amikor R² jelentése brómatom, egy másik halogénnel reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R² jelentése ez az említett halogénatom, vagy * oxalil-kloriddal reagáltatjuk, és így R² helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyet azután redukálhatunk, és így R²helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy

- az olyan (I¹) általános képletű vegyületet, ahol R⁶' jelentése olyan R⁶ csoport, amely reakcióképes nitrogénatomokat tartalmazó védett csoportokat tartalmaz, savas hidrolízisnek vetjük alá, és így R⁶ helyén primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sztereoizomerjeivé elválasztjuk, és/vagy szerves vagy szervetlen savval reagáltatva sójává alakítjuk.
10. (I) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti, felhasználása a kortikotróp hormont (CRF) felszabadító faktor hatásának módosítását igénylő betegségek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.
11. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savval alkotott só formájában, inért, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal együtt vagy azzal összekeverve.
12. (IV) általános képletű vegyületek, ahol R¹, R⁴, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott, R² jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport,

4-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú cikloalkilalkil-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy egy (B) általános képletű csoport, amelyben p értéke 1, 2 vagy 3, és r6· jelentése megegyezik R^ jelentésével az 1. igénypont szerint, kivéve azt az esetet, amikor R⁶ reakcióképes nitrogénatomokat tartalmazó csoportokat tartalmaz, amikoris R⁸· jelentése olyan R⁶-nak megfelelő csoport, amelyben a reakcióképes csoport egy hidrogénatomját lúgos közegben hidrolízisnek ellenálló védőcsoporttal helyettesítjük.