KR101176699B1 - 아미노메틸-4-이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신분열증 같은 정신 장애, 파킨슨병(Parkinson's disease) 같은 신경학적 질환, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 같은 신경 변성 장애, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 섭식 장애 같은 대사 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애를 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 활성 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112011024127406-pct00375
상기 식에서,
R1은 수소; 할로겐, 저급 알콕시 또는 할로겐-치환된 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 저급 알킬, -(CR2)n-OH, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CH2)n-헤테로사이클릴; -(CH2)n-NH-S(O)2CH3; 또는 -(CR2)nO-저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이며;
R은 수소 또는 저급 알킬이고, 2개의 R-기가 존재하는 경우 이들은 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있으며;
R2는 2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[c]티오페닐,
6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-2-일,
2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일,
2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일,
할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, 나이트로, 아미노, 사이아노, -NHC(O)-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬 및 O-테트라하이드로-나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -CH=CH-아릴에 의해, 또는 할로겐, 저급 알콕시 또는 할로겐-치환된 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -O-(CH2)n-아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴에 의해, 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-헤테로사이클릴에 의해, 또는 -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴에 의해, 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일에 의해 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

Description

아미노메틸-4-이미다졸{AMINOMETHYL-4-IMIDAZOLES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 활성 염에 관한 것이다:
Figure 112009023409270-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소; 할로겐, 저급 알콕시 또는 할로겐-치환된 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 저급 알킬, -(CR2)n-OH, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CH2)n-헤테로사이클릴; -(CH2)n-NH-S(O)2CH3; 또는 -(CR2)nO-저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이며;
R은 수소 또는 저급 알킬이고, 2개의 R-기가 존재하는 경우 이들은 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있으며;
R2는 2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[c]티오페닐,
6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-2-일,
2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일,
2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일,
할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, 나이트로, 아미노, 사이아노, -NHC(O)-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬 및 O-테트라하이드로-나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -CH=CH-아릴에 의해, 또는 할로겐, 저급 알콕시 또는 할로겐-치환된 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -O-(CH2)n-아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴에 의해, 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-헤테로사이클릴에 의해, 또는 -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴에 의해, 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일에 의해 치환되는 아릴 또는 헤테로 아릴이며;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
단, 4-페닐아미노메틸-이미다졸(CAS 32563-81-8), 벤질-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민(바일스타인 BRN 20612), (1H-이미다졸-4-일메틸)-(4-메톡시-페닐)-아민(CAS 17049-89-7), (3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민(CAS 87471-76-9), (4-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민(CAS 17049-90-0), (4-브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민(CAS 87471-95-2), (3,5-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민(CAS 87471-74-7) 및 (3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민(CAS 87471-78-1)은 제외된다.
상기 제외된 화학식 I의 화합물은 공지 화합물이거나, 예를 들어 아래에 언급되는 참조문헌에 기재되거나 또는 공개된 라이브러리(library)에 포함되어 있다.
뿐만 아니라, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명에 포괄된다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(trace amine associated receptor; TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신분열증 같은 정신 장애, 파킨슨병(Parkinson's disease) 같은 신경학적 질환, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 같은 신경 변성 장애, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 섭식 장애 같은 대사 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
전통적인 생물 기원(biogenic) 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추신경계 및 말초신경계에서 신경 전달물질로서 중요한 역할을 한다[1]. 이들의 합성과 저장, 및 방출 후 이들의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생물 기원 아민 수준의 불균형은 다수의 병리학적 상태하에서 변화된 뇌 기능의 원인이 되는 것으로 알려져 있다[2-5]. 내인성 아민 화합물의 두번째 부류, 소위 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 편재화와 관련하여 전통적인 생물 기원 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 전통적인 생물 기원 아민보다 통상 더 낮은 수준으로 포유동물의 신경계에 존재한다[6].
이들의 조절 곤란은 정신분열증 및 우울증 같은 다수의 정신과 질환[7] 및 주의력 결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애 같은 다른 질병에 관련되어 있다[8, 9].
오랜 기간동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서 해부학적으로 개별적인 고-친화력 TA 결합 부위에 기초하여 가설이 세워져 왔다. 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생물 기원 아민의 널리 공지되어 있는 구성을 통해, 이들의 방출을 촉발시키거나, 이들의 재흡수를 억제하거나 또는 이들의 수용체 시스템과 "교차 반응"시킴으로써 매개되는 것으로 생각되었다[9, 12, 13]. GPCR, 즉 미량 아민 관련 수용체(TAAR)의 신규 부류의 몇 가지 일원을 최근 확인함에 따라 이러한 견해는 상당히 변화되었다[7, 14]. 인간에는 9개의 TAAR 유전자(3개의 위유전자 포함)가 있고, 마우스에는 16개의 유전자(1개의 위유전자 포함)가 있다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(하나의 예외로서, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 구획 상에서 서로 번갈아가면서 위치한다. 심층적인 GPCR 약물 작용 발생단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치되는 수용체 유전자의 계통 발생론적 관계는 이들 수용체가 3개의 상이한 아부류를 형성함을 암시한다[7, 14]. TAAR1은 인간과 설치류 사이에서 고도로 보전된 4개의 유전자(TAAR1-4)의 첫번째 아군에 속한다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절 곤란은 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애 같은 다양한 질환의 병인에 기여하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 TAAR1 리간드는 이들 질환의 치료에 높은 가능성을 갖는다.
따라서, 미량 아민 관련 수용체에 대한 지식을 증가시키는데 지대한 관심이 기울여지고 있다.
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13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol . Exp . Ther . 245, 199-210;
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제(medicament)와 이들의 제조 방법, 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신분열증 같은 정신 장애, 파킨슨병 같은 신경학적 질환, 알츠하이머병 같은 신경 변성 장애, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 섭식 장애 같은 대사 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애 등의 질병을 억제 또는 방지함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하기 바람직한 증상은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, 3급-뷰틸 등을 가리킨다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 거쳐 부착되는 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로헥실 등을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐-치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 CH2F, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, CF2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등을 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐-치환된 저급 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시기, 예를 들어 OCH2F, OCF3, OCF2CF3, OCH2CH2CF3, OCH2CF2CF3, OCH2CF3, OCF2CHF2 등을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 본질상 방향족인 탄소 고리 또는 고리 시스템, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 인단일을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 헤테로아릴은 하나 이상의 고리가 본질상 방향족이고 하나 이상의 O, N 또는 O 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템이며, 퀴놀린일, 피라진일, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 벤조퓨란일, 벤조[1.3]다이옥솔릴 또는 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 헤테로사이클릴은 하나 이상의 O, N 또는 S 고리 원자를 함유하는 비-방향족 기이며, 모폴린일, 피롤리딘일, [1.3]다이옥살란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일 또는 옥세탄일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 산 및 유기 산과의 염을 포괄한다.
본 발명의 한 가지 실시양태는, 하기 화학식 IA의 화합물 및 이들의 약학적 활성 염이다:
Figure 112009023409270-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소; 할로겐, 저급 알콕시 또는 할로겐-치환된 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 저급 알킬 또는 -(CH2)n-아릴; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CR2)n-OH; -(CH2)n-헤테로사이클릴; -(CH2)n-NH-S(O)2CH3; 또는 -(CR2)nO-저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이며;
R은 수소 또는 저급 알킬이고, 2개의 R-기가 존재하는 경우 이들은 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있으며;
R2는, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, 나이트로, 아미노, -NHC(O)-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬, 및 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴,
할로겐, 저급 알콕시 또는 할로겐-치환된 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴옥시에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
벤질옥시, -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴, 2-옥소-2H-피리딘-1-일, =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
단, 4-페닐아미노메틸-이미다졸-다이하이드로클로라이드 및 벤질-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민은 제외된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬인 화합물이다. 이 군에서 특히 바람직한 것은 R2가 임의적으로 치환되는 아릴인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
메틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
(3-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-m-톨릴-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-페닐-아민
(3-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(4-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(3-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3,5-다이클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-메톡시-페닐)-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-m-톨릴-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민
(4-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3,4-다이클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(4-클로로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-나프탈렌-2-일-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-일-아이소프로필-아민
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3,4-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(5-클로로-2-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-나프탈렌-2-일-아민
(3,5-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(2,4-다이플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(4-플루오로-3-메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-아이소프로폭시-페닐)-아이소프로필-아민
(3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-페녹시-페닐)-아민
((3-다이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[3-(l,l,2,2-테트라플루오로-에톡시) -페닐]-아민
(3-클로로-4-메틸-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3,4-다이메틸-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
[3-클로로-4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-벤질-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
바이페닐-3-일-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
N-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N'-페닐-벤젠-1,4-다이아민
{4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐}-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-브로모-4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-(3-페녹시-페닐)-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민
(3-다이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(3-벤질옥시-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-아민
에틸-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
[3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-페녹시메틸-페닐)-아민
(4-플루오로-3-페녹시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-브로모-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(3,4-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(3,5-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(3,5-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
(4-브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(3,4-다이브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
(4-브로모-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3,5-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-브로모-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민 또는
(3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소인 것이다. 이 군에서 특히 바람직한 것은 R2가 임의적으로 치환되는 아릴인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
{3-[에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-2,6-다이플루오로-페닐}-메탄올
(3-브로모-4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
[3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-플루오로-3-페녹시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-아이소프로필-페닐)-아민
(3,5-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3,4-다이브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-브로모-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 또는
(3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민.
또한, R1이 저급 알킬이고, R2가 임의적으로 치환되는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화합물이 바람직하다:
(4,6-다이클로로-피리미딘-2-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(6-브로모-피리딘-2-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민 또는
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민.
본 발명의 다른 실시양태는 R1이 임의적으로 치환되는 CH2-아릴인 화학식 I의 화합물이다. 이 군에서 특히 바람직한 것은 R2가 임의적으로 치환되는 아릴인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
(2-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(3-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
(4-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 또는
벤질-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민.
또한 바람직한 화합물은 R1이 CRH-사이클로알킬이고, R2가 임의적으로 치환되는 아릴인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
(3-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 또는
(3-클로로-페닐)-(1-사이클로프로필에틸)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 아래 기재되는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 a) 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, b) 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R1'-CHO의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하거나, c) 하기 화학식 I1의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I3의 화합물을 수득하거나, 또는 d) 하기 화학식 VI 또는 X의 화합물의 보호기를 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킴을 포함한다:
화학식 I
Figure 112009023409270-pct00003
Figure 112009023409270-pct00004
Figure 112009023409270-pct00005
Figure 112009023409270-pct00006
Figure 112009023409270-pct00007
Figure 112009023409270-pct00008
Figure 112009023409270-pct00009
Figure 112009023409270-pct00010
Figure 112009023409270-pct00011
상기 식에서,
R1'은, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 저급 알킬, -(CH2)n-1-아릴 또는 -(CH2)n-1-헤테로아릴; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 -(CR2)n-1-사이클로알킬; -(CR2)n-1-OH; -(CH2)n-1-헤테로사이클릴; -(CH2)n-1-NH-S(O)2CH3; 또는 -(CR2)n-1O-저급 알킬이고,
R1, R2, R3, R4 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 방법의 변형 및 하기 반응식 1 내지 4에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있 다.
방법 1
Figure 112009023409270-pct00012
화학식 II의 아민 및 화학식 III의 상응하는 이미다졸-4-카브알데하이드/케톤을 사용하는 환원성 아민화에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
방법 2
Figure 112009023409270-pct00013
환원성 아민화에 의해 화학식 I1의 화합물을 제조한 다음 N-유도체화시켜 화학식 I2 또는 I3의 화합물을 수득할 수 있다. R1'은, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 저급 알킬, -(CH2)n-1-아릴 또는 -(CH2)n-1-헤테로아릴; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 -(CR2)n-1-사이클로알킬; -(CR2)n-1-OH; -(CH2)n-1-헤테로사이클릴; -(CH2)n-1-NH-S(O)2CH3; 또는 -(CR2)n-1O-저급 알킬이고, 다른 정의는 상기 기재된 바와 같다.
방법 3
Figure 112009023409270-pct00014
보호기를 제거함으로써, 보호된 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 보호기는 문헌에 기재되어 있는 공지의 기이다.
방법 4
Figure 112009023409270-pct00015
반응식 4에 기재된 방법은 R2가 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-2-일인 화합물에 바람직하다. 이어, 화학식 IX의 할로겐 치환된 화합물(피리딘일의 경우 Y가 F인 것이 바람직하고; 피리미딘일의 경우 Y가 Cl 또는 Br인 것이 바람직함)을 화학식 VIII의 보호된 아미노메틸이미다졸과 반응시켜 화학식 X의 보호된 화합물을 제공한 후, 탈보호시켜 화학식 I4의 화합물을 제공함으로써, 화학식 I4의 상응하는 헤테로아릴 화합물을 제조할 수 있다. 임의적으로는, 수소화 또는 친핵성 치환(R2중 브로모- 또는 클로로 치환 기를 수소 또는 알콕시로 대체함) 같은 적합한 반응에 의해, 탈보호시키기 전에 화학식 X의 치환기 R2(R2가 예컨대 브로모- 또는 클로로 치환된 피리딘 또는 피리미딘인 경우)를 상이한 치환기 R2'(예를 들어 치환되지 않거나 알콕시 치환된 피리딘 또는 피리미딘)으로 변환시킬 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
필요한 경우 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층(thick-1ayer) 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합에 의해, 본원에 기재된 화합물 및 중간체를 단리 및 정제시킬 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차에 대한 구체적인 예시는 아래 본원에 기재되는 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차도 물론 이용할 수 있다. 키랄 HPLC를 이용하여 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물을 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산부가염으로 전환될 수 있다. 화학량론적 양 이상의 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 적절한 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기 산으로 처리함으로써 전환시킨다. 전형적으로는, 유리 염기를 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로 폼, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 비활성 유기 용매에 용해시키고, 산을 유사한 용매에 첨가한다. 온도를 0 내지 50℃로 유지시킨다. 생성되는 염은 자동적으로 침전되거나, 또는 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 석출될 수 있다.
화학량론적 당량 이상의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등과 같은 적합한 염기로 처리함으로써, 화학식 I의 염기성 화합물의 산부가염을 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이후 기재되는 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정적으로 형질 감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드를 구축하기 위하여, 본질적으로 린드만(Lindemann) 등의 문헌[14]에 기재되어 있는 바와 같이 게놈 DNA로부터 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 증폭시켰다. 1.5mM Mg2 +와 함께 익스팬드 하이 피델러티(Expand High Fidelity) PCR 시스템[로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)]을 이용하였고, 제조업체의 지시에 따라 정제된 PCR 생성물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터[인비트로젠(Invitrogen)] 내로 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터[비디 클론테크(BD Clontech), 캘리포니아주 팔로 알토] 내로 서브클로닝하고, 세포주에 도입하 기 전에 발현 벡터의 서열을 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린드만 등의 문헌(2005)에 기재되어 있는 바와 같이 배양하였다. 안정적으로 형질 감염된 세포주를 생성시키기 위하여, 제조업체의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)을 사용하여 TAAR 코딩 서열(상기 기재되어 있음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 HEK293 세포를 형질 감염시키고, 형질 감염시킨지 24시간 후에 배지를 1mg/ml G418[시그마(Sigma), 스위스 부흐스]로 보충하였다. 약 10일간의 배양 기간 후, 클론을 단리하고 확장시킨 다음, 제조업체에 의해 제공되는 비-아세틸화 EIA 절차에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 면역 검정(EIA) 시스템[애머샴(Amersham)]으로 미량 아민(모든 화합물은 시그마에서 구입함)에 대한 반응성을 시험하였다. 15회 배양 기간동안 안정한 EC50을 나타낸 단클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 준비 및 방사성 리간드 결합
10mM EDTA를 함유하고 Ca2 + 및 Mg2 +가 없는 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 융합 상태의 세포를 세정하고, 4℃에서 1000rpm으로 5분간 원심분리함으로써 펠렛화시켰다. 이어, 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소에 침지시킴으로써 즉시 동결시킨 후, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 이어, 10mM EDTA를 함유하는 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20ml에 세포 펠렛을 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)[PT3000, 카이네마티카(Kinematica)]으로 10,000rpm에서 10초간 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000×g로 30분간 원심분리시키고 0.1mM EDTA를 함유하는 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20ml(완충액 A)에 펠렛을 재현탁시킨 다음, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초간 균질화시켰다. 이어, 균질화물을 4℃에서 48,000×g로 30분간 원심분리시키고 펠렛을 완충액 A 20ml에 재현탁시킨 후, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초간 균질화시켰다. 피어스(Pierce)(일리노이주 락포드)의 방법에 의해 단백질 농도를 결정하였다. 이어, 균질화물을 4℃에서 48,000×g로 10분간 원심분리시킨 후, MgCl2(10mM) 및 CaCl2(2mM)를 포함하는 pH 7.0의 HEPES-NaOH(20mM)(완충액 B)에 재현탁시키고 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초간 균질화시켰다.
1ml의 최종 부피 및 30분의 배양 시간으로 4℃에서 결합 검정을 수행하였다. 방사성 리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 Kd 값에 상응하는 농도로 사용하여, 전체 첨가된 방사성 리간드 농도의 약 0.1%에서의 범위, 및 전체 결합의 약 70 내지 80%를 나타내는 특이적 결합을 제공하였다. 비-특이적 결합은 적절한 라벨링되지 않은 리간드(10μM)의 존재하에 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의되었다. 광범위한 농도(10pM 내지 30μM)에서 경쟁 리간드를 시험하였다. 검정에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%였고, 이는 방사성 리간드 결합에 영향을 주지 않았다. 각 실험은 2회씩 수행하였다. 유니필터(UniFilter)-96 플레이 트[팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)] 및 폴리에틸렌이민 0.3%에 2시간 이상동안 미리 침지시킨 유리 필터 GF/C를 통해 신속하게 여과하고 필터메이트(Filtermate) 96 세포 수획기(팩커드 인스트루먼트 캄파니)를 이용함으로써 모든 배양을 종결시켰다. 이어, 관 및 필터를 차가운 완충액 B 1ml 분취량으로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키지 않고 얼티마 골드(Ultima gold)(45㎕/웰, 팩커드 인스트루먼트 캄파니)에 침지시켰으며, 탑카운트 마이크로플레이트(TopCount Microplate) 섬광 계수기(팩커드 인스트루먼트 캄파니)에 의해 결합된 방사능을 계산하였다.
바람직한 화합물은 아래 표에서 보여지는 바와 같이 마우스의 TAAR1에 대해 0.0009 내지 0.01 범위의 Ki 값(μM)을 나타낸다.
Figure 112009023409270-pct00016
Figure 112009023409270-pct00017
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌약의 형태로 직장 투여되거나 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체는 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
뿐만 아니라, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료 면에서 가치있는 성분도 함유할 수 있다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산부가염 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료 면에서 유용한 성분을 하나 이상의 치료 비활성 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는 이들의 제조방법과 마찬가지로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 비활성 담체를 함 유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 중추신경계 장애를 포함하는 것, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 인지 손상 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있으며, 물론 각각의 특수한 경우에 개별적인 조건으로 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 하루에 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1000mg 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여로서 또는 분할 투여로 투여될 수 있으며, 상한은 표시되는 경우 초과될 수도 있다.
정제 제형(습식 과립화 )
품목 구성성분 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 무수 락토즈 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미정질 셀룰로즈 30 30 30 150
5. 스테아르산마그네슘 1 1 1 1
전체 167 167 167 831
제조 절차
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수를 사용하여 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 설비에 과립을 통과시킨다.
4. 품목 5를 첨가하고 3분간 혼합한 다음; 적합한 프레스에서 압축한다.
캡슐 제형
품목 구성성분 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 수화 락토즈 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 활석 10 15 10 25
5. 스테아르산마그네슘 1 2 2 5
전체 200 200 300 600
제조 절차
1. 품목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분간 혼합한다.
2. 품목 4와 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내로 충전시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 영역을 한정하고자 하지 않는다.
실시예 1
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00018
1,2-다이클로로에테인(5ml)중 N-에틸아닐린(0.145g, 1.2밀리몰)의 용액에 분자체(2g, 크기 0.4nM) 및 4-폼일이미다졸(0.3g, 3.12밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.02g, 4.8밀리몰) 및 아세트산(5방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 후처리를 위해, 에틸 아세테이트(50ml) 및 1M 중탄산나트륨 용액(30ml)을 첨가하고 혼합물을 진탕하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(Isolute; 등록상표) 플래시(Flash)-NH2(세파티스); 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=95:5]를 이용하여 잔사를 정제시켜, 백색 고체(122mg, 51%)를 수득하였다. MS (ISP): 202.0 ((M+H)+).
실시예 2
메틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00019
N-에틸아닐린 대신 N-메틸아닐린을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 188.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 3
(2-클로로-피리딘-4-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00020
a) 5- 에틸아미노메틸 - 이미다졸 -1- 설폰산 다이메틸아마이드
메탄올중 에틸아민의 포화 용액(40ml)에 4-폼일-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(2.5g, 12.3밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(0.70g, 18.5밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메테인/메탄올=9:1)에 의해 정제시켜, 밝은 황색 오일(0.785g, 27%)을 수득하였다. MS (ISP): 233.1 ((M+H)+).
b) (2- 클로로 -피리딘-4-일)-에틸-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
5-에틸아미노메틸-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(0.2g, 0.86밀리몰)와 2-클로로-4-플루오로피리딘(0.12g; 0.91밀리몰)의 혼합물을 140℃에서 30분동안 극초단파 오븐에서 밀봉된 용기 내에서 가열하였다. 이어, 냉각시킨 후 에탄올중 염산의 용액(5N, 1ml)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 후처리하기 위하여, 암모니아 수용액을 첨가하여 염기성 pH로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/메탄올=8:2)에 의해 잔사를 정제시켜 백색 고체(0.13g, 64%)를 수득하였다. MS (ISP): 239.0 ((M+H)+).
실시예 4
(3-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00021
N-에틸아닐린 대신 N-메틸-3-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (EI): 205.1 (M+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 5
(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-o-톨릴-아민
Figure 112009023409270-pct00022
N-에틸아닐린 대신 N-메틸-o-톨릴아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 202.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 6
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-m-톨릴-아민
Figure 112009023409270-pct00023
N-에틸아닐린 대신 N-에틸-m-톨릴아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 216.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 7
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00024
N-에틸아닐린 대신 아이소프로필-페닐-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 216.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 8
(2-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00025
N-에틸아닐린 대신 2-(클로로페닐)-메틸-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 221.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 9
(3-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00026
N-에틸아닐린 대신 3-(클로로페닐)-메틸-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 221.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 10
(4-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00027
N-에틸아닐린 대신 4-(클로로페닐)-메틸-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 221.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 11
사이클로헥실-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00028
N-에틸아닐린 대신 사이클로헥실-페닐-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 256.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 12
2-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아미노]-에탄올
Figure 112009023409270-pct00029
N-에틸아닐린 대신 2-페닐아미노-에탄올을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 218.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 13
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메톡시-페닐)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00030
N-에틸아닐린 대신 (2-메톡시-페닐)-메틸-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 218.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 14
(3-클로로-페닐)-메틸-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00031
N-에틸아닐린 대신 3-(클로로페닐)-메틸-아민을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸이미다졸을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 236.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 15
(3-클로로-페닐)-메틸-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00032
N-에틸아닐린 대신 3-(클로로페닐)-메틸-아민을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-5-메틸이미다졸을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 235.8 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 16
(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-아민
Figure 112009023409270-pct00033
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 366.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 17
(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-벤질)-아민
Figure 112009023409270-pct00034
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로-페닐)-(3-메톡시-벤질)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 327.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 18
(2-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00035
N-에틸아닐린 대신 (2-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 332.0; 334.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 19
(3-클로로-페닐)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00036
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 331.9; 334.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 20
(4-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00037
N-에틸아닐린 대신 (4-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 332.0; 334.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 21
벤질-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00038
N-에틸아닐린 대신 벤질-(3-클로로-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 298.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 22
(3-브로모-벤질)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00039
N-에틸아닐린 대신 (3-브로모-벤질)-페닐-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 341.9; 343.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 23
(3-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00040
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로-페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 24
(3,5-다이클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00041
N-에틸아닐린 대신 (3,5-다이클로로-페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 283.9; 285.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 25
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00042
N-에틸아닐린 대신 아이소프로필-(3-메톡시-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 246.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 26
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-m-톨릴-아민
Figure 112009023409270-pct00043
N-에틸아닐린 대신 N-아이소프로필-m-톨릴아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 230.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 27
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00044
N-에틸아닐린 대신 N-아이소프로필-(3-트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 284.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 28
(4-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00045
N-에틸아닐린 대신 (4-클로로-페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 29
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00046
N-에틸아닐린 대신 아이소프로필-(4-메톡시-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 246.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 30
(1H-이미다졸-4-일메틸)-다이페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00047
N-에틸아닐린 대신 다이페닐-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 31
(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00048
a) (4- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아이소프로필 -아민
5-아미노-2-클로로벤조트라이플루오라이드(0.587g, 3.0밀리몰)를 메탄올(30ml)에 용해시켰다. 이어, 아세톤(1.58ml, 30밀리몰) 및 염화아연(1.635g, 12밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.566g, 9.0밀리몰)를 첨가한 후, 혼합물을 40℃에서 하룻밤동안 교반 하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 염화암모늄/얼음 상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회, 50ml). 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 헵테인/에틸 아세테이트=95:5)를 이용하여 잔사를 정제시켜, 밝은 황색 오일(0.530g, 74%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (EI): 221.1 ((M-CH3)+); 237.1 (M+).
b) (4- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 아이소프로필 -아민
N-에틸아닐린 대신 (4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 (4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민 MS (ISP): 318.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 32
(3,4-다이클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00049
N-에틸아닐린 대신 (3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실 시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 284.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 33
(3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00050
a) (3- 클로로 -4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 아이소프로필 -아민
5-아미노-2-클로로벤조트라이플루오라이드 대신 3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐아민을 사용하여 실시예 31 단계 a)에 대해 기재된 절차와 유사하게 (3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아이소프로필-아민]을 필적할만한 수율로 수득하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
b) (3- 클로로 -4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 아이소프로필 -아민
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 334.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 34
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00051
a) 아이소프로필 -(3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아민
5-아미노-2-클로로벤조트라이플루오라이드 대신 3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-아닐린을 사용하여 실시예 31 단계 a)에 대해 기재된 절차와 유사하게 아이소프로필-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아민]을 필적할만한 수율로 수득하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
b) (3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 아이소프로필 -(3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아민
N-에틸아닐린 대신 아이소프로필-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 314.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 35
(3-클로로-페닐)-아이소프로필-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00052
N-에틸아닐린 대신 3-(클로로페닐)-아이소프로필-아민을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸이미다졸을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 264.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 36
사이클로프로필-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00053
N-에틸아닐린 대신 N-사이클로프로필-아닐린을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 214.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 37
(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00054
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린(0.20g, 1.0밀리몰)을 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 이어, 4-폼일이미다졸(0.288g, 3.0밀리몰) 및 염화아연(0.545g, 4.0밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.189g, 3.0밀리몰)를 첨가한 후, 혼합물을 40℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 염화암모늄/얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회, 20ml). 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=95:5]를 이용하여 잔사를 정제시켜, 백색 고체(136mg, 49%)를 수득하였다. MS (ISP): 280.0 ((M+H)+).
실시예 38
(R)-2-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아미노]-프로판-1-올
Figure 112009023409270-pct00055
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 (R)-2-페닐아미노-프로판-1-올을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 231.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 39
(S)-2-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아미노]-프로판-1-올
Figure 112009023409270-pct00056
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 (S)-2-페닐아미노-프로판-1-올을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 231.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 40
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(1-메톡시메틸-프로필)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00057
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 (1-메톡시메틸-프로필)-페닐-아민을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 260.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 41
(2,2-다이플루오로-에틸)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00058
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 (2,2-다이플루오로에틸)-페닐-아민을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 237.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 42
바이페닐-4-일-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00059
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 바이페닐-4-일-아이소프로필아민을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 292.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 43
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00060
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 (2-메톡시에틸)-페닐-아민을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 232.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 44
[1,3]다이옥솔란-2-일메틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00061
a) [1,3] 다이옥솔란 -2- 일메틸 - 페닐 -아민
다이클로로메테인(12ml)중 페닐보론산(0.5g, 4.1밀리몰), 아세트산구리(II)-1-수화물(0.041g, 0.21밀리몰) 및 분자체(1.5g, 크기 0.4nm, 분말화됨)의 현탁액을 5분간 교반하였다. 이어, 2-(아미노메틸)-1,3-다이옥솔란(0.211g, 2.05밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 통해 산소를 5분간 폭기시켰다. 용기를 밀폐하고 실온에서 하룻밤동안 진탕하였다. 후처리하기 위하여, 에틸 아세테이트(50ml) 및 1M 중탄산나트륨 용액(30ml)을 첨가하고 혼합물을 진탕하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 헵테인/에틸 아세테이트=90:10)를 이용하여 잔사를 정제시킴으로써 밝은 황색 오일(105mg, 14%)을 수득하였다. MS (EI): 179.1 (M+).
b) [1,3] 다이옥솔란 -2- 일메틸 -(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 페닐 -아민
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 [1,3]다이옥솔란-2-일메틸-페닐-아민을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 260.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 45
(1H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00062
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 페닐-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 258.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 46
(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00063
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 (3-클로로-페닐)-(2-메톡시-에틸)-아민을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 266.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 47
N-{2-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아미노]-에틸}-메테인설폰아마이드
Figure 112009023409270-pct00064
N-에틸아닐린 대신 N-(2-아닐리노에틸)-메테인설폰아마이드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 295.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 48
(2-뷰틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-클로로-페닐)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00065
N-아이소프로필-3-클로로-4-메톡시-아닐린 대신 N-아이소프로필-3-클로로-아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 2-뷰틸-4-폼일-이미다졸을 사용하여 실시예 37에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 306.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 49
(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00066
N-에틸아닐린 대신 페닐-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 257.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 50
3급-뷰틸-(3-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00067
N-에틸아닐린 대신 3급-뷰틸-(3-클로로-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 263.9; 266.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 51
(3-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00068
a) (3- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로필메틸 -아민
1,2-다이클로로에테인(20ml)중 3-클로로아닐린(1.27g, 10밀리몰)의 용액에 분자체(4g, 크기 0.4nM) 및 사이클로프로페인카복시알데하이드(0.7g, 10밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.18g, 15밀리몰) 및 아세트산(0.6g, 10밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 후처리를 위해 다이클로로메테인(100ml) 및 1M 중탄산나트륨 용액(40ml)을 첨가하고 혼합물을 진탕하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트=9:1)를 이용하여 잔사를 정제시켜, 무색 액체(1.09g, 60%)를 수득하였다. MS (EI): 181.1 (M+).
b) (3- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로필메틸 -(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 261.9; 263.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 52
(3-클로로-페닐)-(1-사이클로프로필에틸)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00069
a) (3- 클로로 - 페닐 )-(1- 사이클로프로필에틸 )-아민
1,2-다이클로로에테인(20ml)중 3-클로로아닐린(1.27g, 10밀리몰)의 용액에 분자체(4g, 크기 0.4nM) 및 사이클로프로필 메틸 케톤(0.84g, 10밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.18g, 15밀리몰) 및 아세트산(0.6g, 10밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 후처리를 위해, 다이클로로메테인(100ml) 및 1M 중탄산나트륨 용액(40ml)을 첨가하고 혼합물을 진탕하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트=9:1)를 이용하여 잔사를 정제시켜, 무색 액체(0.083g, 4.5%)를 수득하였다. MS (ISP): 196.3 ((M+H)+).
b) (3- 클로로 - 페닐 )-(1- 사이클로프로필에틸 )-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로-페닐)-(1-사이클로프로필에틸)-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 276.0; 277.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 53
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00070
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 54
트랜스-4-[(3-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-사이클로헥산올
Figure 112009023409270-pct00071
a) 트랜스-[4-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로헥실 ]-(3- 클로로 - 페닐 )-아민
1,2-다이클로로에테인(20ml)중 3-클로로아닐린(1.27g, 10밀리몰)의 용액에 분자체(4g, 크기 0.4nM) 및 4-(3급-뷰틸다이메틸실릴옥시)-사이클로헥산온(4.57g, 20밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(8.48g, 40밀리몰) 및 아세트산(1.2g, 20밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 후처리하기 위하여, 다이클로로메테인(100ml) 및 1M 중탄산나트륨 용액(40ml)을 첨가하고 혼합물을 진탕하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트=1:1)를 이용하여 잔사를 정제시켜 무색 액체(0.80mg, 23.5%)를 수득하였다. MS (EI): 339.2; 341.3 (M+).
b) 트랜스-4-[(3- 클로로 - 페닐 )-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아미노]- 사이클로헥산올
1,2-다이클로로에테인(10ml)중 [4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실]-(3-클로로-페닐)-아민(0.68g, 20밀리몰)의 용액에 분자체(2g, 크기 0.4nM) 및 4-폼일-이미다졸(0.50g, 5.2밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.70g, 8밀리몰) 및 아세트산(0.24g, 4밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 후처리를 위해, 다이클로로메테인(50ml) 및 1M 중탄산나트륨 용액(30ml)을 첨가하고 혼합물을 진탕하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트=1:1)를 이용하여 잔사를 정제시킴으로써 백색 고체 0.3g을 수득하였다. 이 화합물을 테트라하 이드로퓨란(5ml)에 용해시키고, 0℃에서 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로퓨란중 1M, 2ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=9:1)를 이용하여 잔사를 정제시켜 백색 거품(0.14mg, 65%)을 수득하였다. MS (ISP): 306.2 ((M+H)+).
실시예 55
(4-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-옥세탄-3-일-아민
Figure 112009023409270-pct00072
a) (4- 클로로 - 페닐 )- 옥세탄 -3-일-아민
4-클로로아닐린(0.26g, 2.0밀리몰)을 메탄올(25ml)에 용해시켰다. 이어, 3-옥세탄온(0.22g, 3밀리몰) 및 염화아연(1.09g, 8.0밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.377g, 6.0밀리몰)를 첨가한 다음, 혼합물을 40℃에서 5시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화암모늄/얼음 상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회, 20ml). 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인 /에틸 아세테이트=95:5)를 이용하여 잔사를 정제시켜 밝은 황색 액체(108mg, 29%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): 4.14 b, 1H (NH); 4.55 m, 3H (CHO, CHN); 5.00 t, 2H (CHO), 6.43 d, 2H (아릴-H) 및 7.15 d, 2H (아릴-H).
b) (4- 클로로 - 페닐 )-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 옥세탄 -3-일-아민
N-에틸아닐린 대신 (4-클로로-페닐)-옥세탄-3-일-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 264.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 56
(3-클로로-페닐)-[1-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00073
N-에틸아닐린 대신 (3-클로로페닐)-메틸-아민을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-아세틸이미다졸을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 236.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 57
(4-클로로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00074
N-에틸아닐린 대신 (4-클로로페닐)-에틸-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 236.1; 238.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 58
(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00075
N-에틸아닐린 대신 (3,4-다이플루오로페닐)-에틸-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 238.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 59
벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00076
N-에틸아닐린 대신 (벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-에틸-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 246.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 60
(2-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00077
N-에틸아닐린 대신 (2-플루오로페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 234.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 61
(3-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00078
N-에틸아닐린 대신 (3-플루오로페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 234.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 62
(4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00079
N-에틸아닐린 대신 (4-플루오로페닐)-아이소프로필-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 234.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 63
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00080
메탄올(5ml)중 2-메톡시아닐린(0.62g, 5밀리몰)의 용액에 4-폼일이미다졸(0.48g, 5밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 용액을 냉각시키고 수소화붕소나트륨(0.28g, 7.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 헵테인/에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴으로써 잔사를 정제시켜, 회백색 결정(0.85mg, 84%)을 수득하였다. MS (ISP): 204.3 ((M+H)+).
실시예 64
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메테인설폰일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00081
2-메톡시아닐린 대신 3-메틸설폰일-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기 재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 65
(3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-6-일-아민
Figure 112009023409270-pct00082
2-메톡시아닐린 대신 6-아미노퀴놀린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 225.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 66
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(2-아이소프로필-6-메틸-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00083
2-메톡시아닐린 대신 2-아이소프로필-6-메틸아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 230.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 67
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00084
a) (3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-아민
메탄올(5ml)중 4-트라이플루오로메톡시아닐린(0.89g, 5밀리몰)의 용액에 4-폼일이미다졸(0.48g, 5밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 용액을 냉각시키고 수소화붕소나트륨(0.28g, 7.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 칼럼 여과(헵테인/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 잔사를 정제시켜 밝은 황색 액체(1.0g, 78%)를 수득하였다. MS (ISP): 258.1 ((M+H)+).
b) (3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 아이소프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-아민
1,2-다이클로로에테인(5ml)중 (3H-이미다졸-4-일메틸)-(4-트라이플루오로메 톡시-페닐)-아민(0.39g, 1.5밀리몰)의 용액에 2-메톡시프로펜(0.16g, 2.25밀리몰), 트라이플루오로아세트산(0.26g, 2.25밀리몰) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.48g, 2.25밀리몰)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 1M 수산화나트륨 용액(5ml)을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 잔사를 정제시켜 백색 고체(0.24g, 53%)를 수득하였다. MS (ISP): 300.1 ((M+H)+).
실시예 68
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-메톡시메틸-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00085
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-메톡시메틸-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 260.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 69
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-메테인설폰일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00086
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-메테인설폰일-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 280.3 ((M-CH3)+); 294.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 70
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-나프탈렌-2-일-아민
Figure 112009023409270-pct00087
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-아미노나프탈린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 266.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 71
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-퀴놀린-6-일-아민
Figure 112009023409270-pct00088
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 6-아미노퀴놀린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 267.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 72
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00089
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 5-아미노-2-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 247.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 73
(3H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-일-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00090
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 인단-5-일아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 256.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 74
(3H-이미다졸-4-일메틸)-피라진-2-일-아민
Figure 112009023409270-pct00091
2-메톡시아닐린 대신 피라진-2-일아민을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 176.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 75
(2-클로로-피리딘-3-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00092
2-메톡시아닐린 대신 3-아미노-2-클로로-피리딘을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 208.8; 210.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 76
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00093
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.3, 270.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 77
(3,4-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00094
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3,4-다이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 78
(5-클로로-2-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00095
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 5-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 79
(4-클로로-2-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00096
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 80
(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00097
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-플루오로-4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 264.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 81
(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00098
a) (3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
메탄올(5ml)중 3-클로로-2-플루오로아닐린(0.44g, 3밀리몰)의 용액에 4-폼일이미다졸(0.29g, 3밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 용액을 냉각시키고 수소화붕소나트륨(0.57g, 15밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 물로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 칼럼 여과(헵테인/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 잔사를 정제시켜 밝은 황색 액체(0.55mg, 81%)를 수득하였다. MS (ISP): 226.3 ((M+H)+).
b) (3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-에틸-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민(0.24g, 1밀리몰)을 메탄올(15ml)에 용해시켰다. 이어, 아세트알데하이드(0.28ml, 5밀리몰), 염화아연(0.55g, 4밀리몰) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.19g, 3밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합 물을 염화암모늄/얼음 상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회, 50ml). 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 헵테인/에틸 아세테이트=90:10)를 이용하여 잔사를 정제시켜 밝은 황색 오일(0.16g, 63%)을 수득하였다. MS (ISP): 254.1 ((M+H)+).
실시예 82
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-나프탈렌-2-일-아민
Figure 112009023409270-pct00099
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 2-나프틸아민을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 83
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-나이트로-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00100
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-나이트로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 261 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 84
(2-클로로-피리딘-3-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00101
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 237.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 85
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메톡시-피리딘-3-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00102
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-아미노-2-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 233.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 86
(6-클로로-피리딘-3-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00103
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 5-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 236.8; 238.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 87
(6-클로로-피리딘-3-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00104
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 5-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.9; 252.9 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 88
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-피리딘-2-일-아민
Figure 112009023409270-pct00105
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-아미노피리딘을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 217.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 89
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-퀴놀린-8-일-아민
Figure 112009023409270-pct00106
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 8-아미노퀴놀린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 267.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 90
N-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N-아이소프로필-벤젠-1,3-다이아민
Figure 112009023409270-pct00107
a) 아이소프로필 -(3-나이트로- 페닐 )-[3-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메틸 )-3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]-아민
테트라하이드로퓨란(240ml)중 수소화나트륨(149mg, 광유중 55%, 3.42밀리몰)에 테트라하이드로퓨란(100ml)중 (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-나이트로-페닐)-아민(685mg, 2.63밀리몰)의 용액을 첨가하고, 실온에서 45분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸클로라 이드(439mg, 2.63밀리몰)를 첨가하였다. 현탁액을 하룻밤동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 급랭시켰다. 테트라하이드로퓨란을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 헵테인/에틸 아세테이트=80:20)를 이용하여 잔사를 정제시켜, 밝은 황색 오일(0.20g, 20%)을 수득하였다. MS (ISP): 391.3 ((M+H)+).
b) N-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-N- 아이소프로필 -벤젠-1,3- 다이아민
아이소프로필-(3-나이트로-페닐)-[3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸]-아민(0.2g, 0.51밀리몰)을 에탄올에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(20mg, 10% Pd)을 첨가한 다음 혼합물을 하룻밤동안 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카겔 상에서 여과하였다. 증발시킨 후, 잔사를 에탄올중 염산(5M, 1ml)에 용해시키고 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 수산화나트륨 용액(10%)과 다이클로로메테인 사이에 분배시켰다. 분리시킨 후, 수성 층을 다이클로로메테인으로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2, 세파티스; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=90:10]를 이용하여 잔사를 정제시켜 밝은 황색 검(0.054g, 51%)을 수득하였다. MS (ISP): 231.4 ((M+H)+).
실시예 91
(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00108
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 5-플루오로-2-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 263.9 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 92
(2,5-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00109
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 251.9 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 93
(4-브로모-3-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00110
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-브로모-3-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 251.9 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 94
(2-클로로-페닐)-에틸-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00111
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 2-클로로아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.3; 252.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 95
(4-클로로-페닐)-에틸-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00112
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.1; 252.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 96
에틸-(3-메톡시-페닐)-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00113
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-메톡시아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 246.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하 였다.
실시예 97
에틸-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00114
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 216.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 98
(4-클로로-페닐)-아이소프로필-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00115
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-클로로아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 264.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 99
아이소프로필-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00116
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 230.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 100
아이소프로필-(3-메톡시-페닐)-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00117
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-메톡시아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 260.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 101
(3,5-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00118
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 102
(2,4-다이플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00119
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2,4-다이플루오로-3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 282.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 103
(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아 민
Figure 112009023409270-pct00120
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 302.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 104
(2-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00121
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-클로로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 105
(4-클로로-페닐)-에틸-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00122
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-5-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 249.9 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 106
아이소프로필-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023409270-pct00123
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-5-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 230.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 107
아이소프로필-(3-메톡시-페닐)-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00124
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-메톡시아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-5-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 260.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 108
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00125
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2,3,4-트라이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 270.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 109
(4-플루오로-3-메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00126
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-트라이플루오로-3-메틸아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 248.2 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 110
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-아이소프로폭시-페닐)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00127
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-아이소프로폭시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 274.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 111
N-{3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-페닐}-아세트아마이드
Figure 112009023409270-pct00128
아이소프로필-(3-나이트로-페닐)-[3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸]-아민(0.055g, 0.14밀리몰)을 에탄올에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(20mg, 10% Pd)을 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤동안 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카겔 상에서 여과하였다. 증발시킨 후, 잔사를 톨루엔(1.5ml) 및 테트라하이드로퓨란(3ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(0.015mg, 0.14밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(5ml)에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란중 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액(0.3ml, 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2, 세파티스; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=95:5]에 의해 정제시켜 백색 검(0.005g, 34%)을 수득하였다. MS (ISP): 273.2 ((M+H)+).
실시예 112
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00129
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-아미노-2-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 247.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 113
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(6-메톡시-피리딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00130
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 247.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 114
(3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00131
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-벤질옥시-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 322.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 115
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00132
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-트라이플루오로메톡시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 300.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 116
아이소프로필-(3-메톡시-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00133
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-메톡시아닐린을, 또한 4-폼일이미다졸 대신 4-폼일-1-메틸-이미다졸을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 260.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 117
(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00134
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 264.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 118
(3,5-다이메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00135
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3,5-다이메톡시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 276.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 119
3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-페놀
Figure 112009023409270-pct00136
(3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민(0.109g, 0.34밀리몰)을 에탄올(10ml)에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(10mg, 10% Pd)을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2, 세파티스; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=95:5]에 의해 정제시켜 백색 거품(0.042g, 53%)을 수득하였다. MS (ISP): 232.1 ((M+H)+).
실시예 120
3-[에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-N-메틸-벤즈아마이드
Figure 112009023409270-pct00137
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-아미노-벤조일메틸아마이드를 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 259.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 121
{3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-페닐}-메탄올
Figure 112009023409270-pct00138
a) [3-3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시메틸 ] 페닐 ]-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 아이소프로필 -아민
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-(3급-뷰틸-다이메틸실란 일옥시메틸)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 [3-3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸]페닐]-(3H-아미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민 MS (ISP): 228.4 ((M-TBDMSO)+), 360.5 ((M+H)+)을 수득하였다.
b) {3-[(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 아이소프로필 -아미노]- 페닐 }-메탄올
[3-3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸]페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민(0.724g, 2밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란중 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액(4ml, 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 용리제: 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 무색 검(0.252g, 51%)을 수득하였다. MS (ISP): 246.4 ((M+H)+).
실시예 122
(3-에톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00139
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-에톡시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 260.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 123
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00140
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-페녹시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 308.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 124
((3-다이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00141
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-다이플루오로메톡시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 282.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 125
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00142
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 332.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 126
(3-클로로-4-모폴린-4-일-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00143
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-모폴린-4-일-페닐 아민을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 321.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 127
(3-클로로-4-모폴린-4-일-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00144
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-모폴린-4-일-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 335.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 128
(3-클로로-4-메틸-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00145
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-메틸아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 264.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 129
(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00146
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-플루오로-3-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 264.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 130
(3,4-다이메틸-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00147
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3,4-다이메틸아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 230.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 131
1-{4-[에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-3-플루오로-페닐}-1H-피리딘-2-온
Figure 112009023409270-pct00148
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 313.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 132
1-{3-플루오로-4-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-페닐}-1H-피리딘-2-온
Figure 112009023409270-pct00149
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 1-(4-아미노-3-플루오로-페 닐)-1H-피리딘-2-온을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 327.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 133
(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00150
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-벤질옥시-3-클로로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 356.5 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 134
(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00151
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-벤질옥시-3-클로로아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 342.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 135
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00152
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 309.6 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 136
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00153
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-페녹시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 308.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 137
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[2-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00154
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 364.2 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 138
[3-클로로-4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00155
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-(4-클로로-페녹시)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 376.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 139
[3-클로로-4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00156
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-(4-클로로-페녹시)-페닐아민을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 362.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 140
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[3-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00157
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-(2-메톡시-페녹시)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 338.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 141
(3-벤질-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00158
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-벤질아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 306.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 142
바이페닐-3-일-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00159
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-아미노바이페닐을 사용하 여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 292.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 143
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(2-페녹시-피리딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00160
N-에틸아닐린 대신 2-페녹시-피리딘-4-일-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 267.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 144
[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00161
N-에틸아닐린 대신 6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 301.1; 303.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 145
[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00162
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 329.1; 331.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 146
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00163
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 376.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 147
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00164
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-(4-메톡시-페녹시)-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 338.5 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 148
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[4-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-아민
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-(2-메톡시-페녹시)-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 338.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 149
[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00166
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-(4-클로로-페녹시)-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 342.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 150
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-페닐설판일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00167
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-페닐설판일-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 324.5 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 151
[4-(3,4-다이클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00168
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-(3,4-다이클로로-페녹 시)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 376.2; 378.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 152
[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00169
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-(4-클로로-페녹시)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 342.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 153
[4-(2-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00170
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-(2-클로로-페녹시)-페닐 아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 342.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 154
{3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-페닐}-페닐-메탄올
Figure 112009023409270-pct00171
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-아미노-벤조페논을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 322.4 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 155
N-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N'-페닐-벤젠-1,4-다이아민
Figure 112009023409270-pct00172
3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-아미노다이페닐아민을 사용하여 실시예 81. a)에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 265.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 156
(4-벤질옥시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00173
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 308.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 157
{4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐}-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00174
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합 물[MS (ISP): 354.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 158
(4-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00175
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 322.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 159
N-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N-아이소프로필-N-페닐-벤젠-1,4-다이아민
Figure 112009023409270-pct00176
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-아미노다이페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 307.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 160
1-{4-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-벤질}-피롤리딘-2-온
Figure 112009023409270-pct00177
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 1-(4-아미노-벤질)-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 313.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 161
{4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐}-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00178
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐아민을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 304.5 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 162
1-{4-[에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-벤질}-피롤리딘-2-온
Figure 112009023409270-pct00179
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 1-(4-아미노-벤질)-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 299.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 163
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00180
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-피리딘-4-일메틸-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 307.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 164
N,N'-다이에틸-N-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N'-페닐-벤젠-1,4-다이아민
Figure 112009023409270-pct00181
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-아미노다이페닐아민을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 321.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 165
[3-클로로-4-(2-클로로-페녹시)-페닐]-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00182
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-(2-클로로-페녹시)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 376.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 166
[3-클로로-4-(2-클로로-페녹시)-페닐]-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00183
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-(2-클로로-페녹시)-페닐아민을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 362.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 167
C-{4-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-페닐}-N-메틸-메테인설폰아마이드
Figure 112009023409270-pct00184
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 C-(4-아미노-페닐)-N-메틸- 메테인설폰아마이드를 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 323.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 168
C-{4-[에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-N-메틸-메테인설폰아마이드
Figure 112009023409270-pct00185
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 C-(4-아미노-페닐)-N-메틸-메테인설폰아마이드를 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 309.5 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 169
[3-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)-페닐]-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00186
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-(2-피리미딘일 옥시)페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 344.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 170
(3-브로모-4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00187
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-브로모-4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 311.9; 314.0 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 171
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-피리미딘-5-일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00188
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-피리미딘-5-일-페닐-아민 을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 294.2 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 172
(4-벤질-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00189
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-벤질아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 306.5 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 173
(4-벤질-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00190
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-벤질아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 292.3 ((M+H)+)]을 필 적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 174
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00191
2-메톡시아닐린 대신 3-페녹시-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 266.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 175
(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-(3-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00192
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-페녹시아닐린을, 또한 단계 b)에서 아세트알데하이드 대신 폼알데하이드를 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 280.5 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 176
(3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00193
2-메톡시아닐린 대신 3-벤질옥시-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 280.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 177
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00194
2-메톡시아닐린 대신 3-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 204.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 178
[3-클로로-4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00195
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-(피리딘-4-일옥시)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 343.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 179
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00196
2-메톡시아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 228.1 ([37Cl M+H]+), 226.1([35Cl M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 180
(3,4-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00197
1,2-다이클로로에테인(5ml)중 3,4-다이플루오로아닐린(0.60g, 4.65밀리몰)의 용액에 4-폼일이미다졸(0.67g, 6.97밀리몰), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.97g, 9.29밀리몰) 및 아세트산(0.05ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 메탄올/다이클로로메테인 구배]를 이용하여 잔사를 정제시킴으로써 회백색 고체(284mg, 29%)를 수득하였다. MS (ISP): 210.1 ((M+H)+).
실시예 181
(4-브로모-3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00198
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 4-브로모-3-플루오로-아닐린을 사용하여 실시 예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 272.1 ([81Br M+H]+), 270.1 ([79Br M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 182
{3-[에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-2,6-다이플루오로-페닐}-메탄올
Figure 112009023409270-pct00199
a) 5-[(3-[1,3] 다이옥솔란 -2-일-2,4- 다이플루오로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]- 이미다졸 -1-설폰산 다이메틸아마이드
메탄올(10ml)중 3-[1,3]다이옥솔란-2-일-2,4-다이플루오로-페닐아민(0.41g, 1.94밀리몰)의 교반되는 용액에 4-폼일-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(0.46g, 2.24밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(0.39g, 10.3밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 에틸 아세테이트/사이클로헥세인 구배]에 의해 정제시켜 밝은 갈색 검(604mg, 76%)을 수득하였다. MS (ISP): 389.1 ((M+H)+).
b) 5-[(3-[1,3] 다이옥솔란 -2-일-2,4- 다이플루오로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]- 이미다졸 -1-설폰산 다이메틸아마이드
메탄올(20ml)중 5-[(3-[1,3]다이옥솔란-2-일-2,4-다이플루오로-페닐아미노)-메틸]-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(0.60g, 1.53밀리몰)의 교반되는 용액에 아세트알데하이드(0.43ml, 7.61밀리몰), 염화아연(6.13밀리몰) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.29g, 4.60밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 18시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 넣은 다음 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 에틸 아세테이트/사이클로헥세인 구배]에 의해 정제시켜 무색 점성 오일(538mg, 84%)을 수득하였다. MS (ISP): 417.3 ((M+H)+).
c) (3-[1,3] 다이옥솔란 -2-일-2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
테트라하이드로퓨란(10ml)중 5-[(3-[1,3]다이옥솔란-2-일-2,4-다이플루오로-페닐아미노)-메틸]-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(0.53g, 1.27밀리몰)의 교반되는 용액에 다이옥세인중 염화수소의 4N 용액(3.87ml, 15.5밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 다이클로로메테인/메탄올(95:5)에 넣은 후 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 수성 상을 다이클로로메테인/메탄올(95:5)로 2회 재추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 메탄올/다이클로로메테인 구배]에 의해 정제시켜 무색 검(225mg, 57%)을 수득하였다. MS (ISP): 310.3 ((M+H)+).
d) 3-[에틸-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아미노]-2,6- 다이플루오로 - 벤즈알데하이드
테트라하이드로퓨란(5ml)중 (3-[1,3]다이옥솔란-2-일-2,4-다이플루오로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민(0.22g, 0.70밀리몰)의 교반되는 용액에 3N 염산 수용액(0.93ml, 2.79밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 넣은 다음 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 메탄올/다이클로로메테인 구배]에 의해 잔사를 정제시켜 황색 검(111mg, 48%)을 수득하였다. MS (ISP): 266.0 ((M+H)+).
e) {3-[에틸-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아미노]-2,6- 다이플루오로 - 페닐 }-메탄올
메탄올(3ml)중 3-[에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-2,6-다이플루오로-벤즈알데하이드(0.10g, 0.39밀리몰)의 교반되는 용액에 수소화붕소나트륨(0.06g, 1.56밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 메탄올/다이클로로메테인 구배]에 의해 정제시켜 무색 검(604mg, 76%)을 수득하였다. MS (ISP): 268.3 ((M+H)+).
실시예 183
(3-브로모-4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00200
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 3-브로모-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 272.1 ([81Br M+H]+), 270.1 ([79Br M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 184
(3-다이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00201
2-메톡시아닐린 대신 3-(다이플루오로메톡시)-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 240.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 185
(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00202
2-메톡시아닐린 대신 4-플루오로-3-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 222.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 186
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00203
a) (3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-(3- 메톡시 - 페닐 )-아민
메탄올(25ml)중 m-아니시딘(0.91ml, 8.12밀리몰)의 용액에 4-폼일이미다졸(0.86g, 8.93밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨(0.46g, 12.2밀리몰)을 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2, 세파티스; 용리제: 메탄올/다이클로로메테인 9:1]를 이용하여 잔사를 정제시켜 백색 고체(1.34g, 18%)를 수득하였다. MS (ISP): 204.1 ([M+H]+).
b) (3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-(3- 메톡시 - 페닐 )- 메틸 -아민
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-아민(0.070g, 0.34밀리몰)을 아세토나이트릴(10ml)에 용해시켰다. 이어, 폼알데하이드(0.06ml, 0.86밀리몰, 37% 수용액) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.065g, 1.03밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어, 진한 염산을 적가함으로써 반응 혼합물을 pH 2 내지 3으로 만들었고, 이 때 침전이 일어났다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 추가로 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 넣 고 1M 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2, 세파티스; 용리제: 메탄올/다이클로로메테인 구배]를 이용하여 잔사를 정제시켜 백색 고체(0.056g, 75%)를 수득하였다. MS (ISP): 218.3 ([M+H]+).
실시예 187
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00204
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 321.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 188
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00205
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-페녹시아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 294.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 189
(3-다이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00206
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3-(다이플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 254.3 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 190
(3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00207
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 186에 대 해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 294.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 191
(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00208
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 236.1 ((M+H)+)을 수득하였다.
실시예 192
(3-벤질옥시-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00209
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 308.4 ([M+H]+)] 을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 193
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00210
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 232.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 194
에틸-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00211
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 195
(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00212
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-(다이플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 196
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00213
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-[(1-메틸-4-(피페리딘일)옥시]-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 459.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 197
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00214
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐아민을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 307.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 198
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-피리딘-4-일메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00215
1,2-다이클로로에테인(2ml)중 (3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-아민(0.05g, 0.25밀리몰, 실시예 186 단계 a)의 용액에 피리딘-4-카브알데하이드(0.06ml, 0.64밀리몰) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.21g, 0.98밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 72시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록 상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 메탄올/다이클로로메테인 구배]를 이용하여 잔사를 정제시켜 황색 오일(7mg, 10%)을 수득하였다. MS (ISP): 295.3 ((M+H)+).
실시예 199
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00216
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 4-클로로-3-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 240.1 ([37Cl M+H]+), 238.1 ([35Cl M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 200
[3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00217
2-메톡시아닐린 대신 3-클로로-페녹시-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 300.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 201
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-페녹시메틸-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00218
2-메톡시아닐린 대신 3-페녹시메틸-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 280.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 202
(4-플루오로-3-페녹시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00219
2-메톡시아닐린 대신 4-플루오로-3-페녹시-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 284.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 203
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00220
2-메톡시아닐린 대신 4-아미노-2-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 205.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 204
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00221
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-클로로-3-메톡시-페닐아 민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 280.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 205
(2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[c]티오펜-5-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00222
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 5-아미노-1,3-다이하이드로벤조[c]티오펜 2,2-다이옥사이드를 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 306.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 206
[3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00223
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-(3-클로로-페녹시)-페닐 아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 342.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 207
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-페녹시메틸-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00224
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-페녹시메틸-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 322.5 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 208
(4-플루오로-3-페녹시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00225
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-플루오로-3-페녹시-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 326.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 209
(3-벤질옥시-페닐)-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00226
a) (3- 벤질옥시 - 페닐 )-(6- 브로모 -피리딘-2- 일메틸 )-아민
1,2-다이클로로에테인(10ml)중 3-벤질옥시아닐린(0.70g, 3.51밀리몰)의 용액에 6-브로모-피리딘-2-카복스알데하이드(0.65g, 3.51밀리몰), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.49g, 7.03밀리몰) 및 아세트산(0.80ml, 14.1밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤동안 진탕하였다. 후처리를 위해, 다이클로로메테인(100ml) 및 1M 중탄산나트륨 용액(40ml)을 첨가하고, 혼합물을 진탕하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트=3:1)를 이용하여 잔사를 정제시켜, 오렌지색 오일(1.03g, 80%)을 수득하였다. MS (ISP): 371.1 ([81Br M+H]+), 369.1 ([79Br M+H]+).
b) (3- 벤질옥시 - 페닐 )-(6- 브로모 -피리딘-2- 일메틸 )-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
(3-벤질옥시-페닐)-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-아민(0.10g, 0.27밀리몰)을 메탄올(2ml)에 용해시켰다. 이어, 4-폼일이미다졸(0.13g, 1.35밀리몰), 염화아연(0.15g, 1.08밀리몰) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.05g, 0.81밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화암모늄/얼음 상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회, 50ml). 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 메탄올/다이클로로메테인=1:9)를 이용하여 잔사를 정제시킴으로써 회백색 검(0.11g, 94%)을 수득하였다. MS (ISP): 451.1 ([81Br M+H]+), 449.1 ([79Br M+H]+).
실시예 210
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00227
a) 5- 에틸아미노메틸 - 이미다졸 -1- 설폰산 다이메틸아마이드
메탄올중 에틸아민의 포화 용액(40ml)에 4-폼일-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(2.5g, 12.3밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 수소 화붕소나트륨(0.70g, 18.5밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메테인/메탄올=9:1)에 의해 정제시켜, 밝은 황색 오일(0.785g, 27%)을 수득하였다. MS (ISP): 233.1 ((M+H)+).
b) 4-{[에틸-(4- 메톡시 -피리미딘-2-일)-아미노]- 메틸 }- 이미다졸 -1- 설폰산 다이메틸아마이드
아이소프로판올(2ml)중 5-에틸아미노메틸-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(0.527g, 2.25밀리몰), 2-클로로-4-메톡시-피리미딘(0.217g, 1.5밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.51ml, 3.0밀리몰)의 용액을 밀폐된 용기 내에서 160℃에서 20분간 극초단파 오븐에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(20ml) 및 실리카겔(1g)을 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 헵테인/에틸 아세테이트=8:2]에 의해 정제시켜 백색 고체(0.265g, 52%)를 수득하였다. MS (ISP): 341.0 ((M+H)+).
c) 에틸-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-(4- 메톡시 -피리미딘-2-일)-아민
4-{[에틸-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(0.265g, 0.78밀리몰)를 염산 수용액(4N, 2ml)에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 냉각시킨 다음, 진한 수산화나트륨 용액을 pH가 염기성으로 될 때까지 서서히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 헵테인/에틸 아세테이트=1:1]에 의해 정제시켜 무색 액체(0.10g, 55%)를 수득하였다. MS (ISP): 234.3 ((M+H)+).
실시예 211
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00228
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-페닐아민(WO 2007046392 호에 공개된 바와 같은 그의 2-클로로 유도체와 유사하게 합성됨)을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 362.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 212
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(4-페녹시-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00229
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-클로로-4-페녹시-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 296.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 213
(3-벤질옥시-페닐)-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00230
4-폼일-이미다졸 대신 4-폼일-2-메틸이미다졸을, 또한 2-메톡시아닐린 대신 3-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 294.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 214
(2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00231
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-벤질-4,6-다이클로로-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 328.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 215
(2-벤질-피리미딘-4-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00232
(2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민(0.164g, 0.5밀리몰)을 메탄올(3ml)에 용해시키고, 폼산암모늄(0.315g, 0.5밀리몰) 및 목탄상 팔라듐(0.164g, 10% Pd)을 첨가한 다음, 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 냉 각시킨 후, 촉매를 여과해내고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=95:5]에 의해 정제시켜 백색 고체(0.03g, 21%)를 수득하였다. MS (ISP): 294.4 ((M+H)+).
실시예 216
에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(6-페녹시-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00233
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-클로로-6-페녹시-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 296.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 217
(4-클로로-피리미딘-2-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00234
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-피리미딘을 사용하고, 또한 단계 c) 전에 2-클로로-피리미딘-4-일 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리하여, 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 238.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 218
(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00235
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-피리미딘을 사용하고, 또한 단계 c) 전에 4-클로로-피리미딘-2-일 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리하여, 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 238.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 219
(4,6-다이클로로-피리미딘-2-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00236
다이클로로메테인(8ml)중 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(1.00g, 7.72밀리몰)의 용액에 4-폼일이미다졸(0.74g, 7.72밀리몰) 및 테트라아이소프로필 오르토티탄에이트(2.86ml, 9.65밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 에탄올(8ml) 및 수소화붕소나트륨(0.38g, 10.0밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 7시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인 구배)에 의해 정제시켜, 백색 결정(43mg, 26%)을 수득하였다. MS (EI): 247.1 (37Cl M+), 245.1 (37Cl35Cl M+), 243.1 (35Cl M+).
실시예 220
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00237
2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘 대신 2-아미노-4-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 219에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 190.4 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 221
(4-사이클로프로필-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00238
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 4-사이클로프로필-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 214.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 222
(3-사이클로프로필-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00239
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 3-사이클로프로필-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 214.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 223
(4-사이클로프로필-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00240
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민 대신 (4-사이클로프로필-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민(실시예 221)을 사용하여 실시예 67 단계 b)에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 256.3 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 224
(3-사이클로프로필-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00241
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민 대신 (3-사이클로프로필-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민(실시예 222)을 사용하여 실시예 67 단계 b)에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 256.3 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 225
(3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00242
2-메톡시아닐린 대신 3-브로모아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.2, 254.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 226
(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00243
2-메톡시아닐린 대신 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 320.1, 322.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 227
3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-벤조나이트릴
Figure 112009023409270-pct00244
2-메톡시아닐린 대신 3-아미노-벤조나이트릴을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 199.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 228
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-아이소프로필-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00245
2-메톡시아닐린 대신 3-아이소프로필아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 216.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 229
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00246
a) 4-{[(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-에틸-아미노]- 메틸 }- 이미다졸 -1- 설폰산 다이메틸아마이드
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-피리미딘을 사용하고, 마지막에는 단계 c)를 수행하지 않고서 4-클로로-피리미딘-2-일 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리하여, 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사 하게 표제 화합물[MS (ISP): 345.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
b) 4-{[에틸-(2- 페녹시 -피리미딘-4-일)-아미노]- 메틸 }- 이미다졸 -1- 설폰산 다이메틸아마이드
다이메틸폼아마이드(1.5ml)중 수소화나트륨(0.194g, 광유중 55%, 4.4밀리몰)에 페놀(0.418g, 4.4밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 15분간 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-{[(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-메틸}-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(0.153g, 0.44밀리몰)를 첨가하였다. 교반하고 하룻밤동안 80℃로 가열한 후, 용매를 증발시켰다. 물(5ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 헵테인/에틸 아세테이트=95:5)를 이용하여 잔사를 정제시킴으로써, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ISP): 403.4 ((M+H)+).
c) 에틸-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-(2- 페녹시 -피리미딘-4-일)-아민
다이메틸아미노설폰일 보호기를 제거하기 위하여, 4-{[에틸-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-아미노]-메틸}-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(65mg, 0.16밀리몰)를 에탄올중 염산(5N, 1ml)에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 후처리를 위해, 수산화나트륨 수용액(0.5ml, 1N)을 pH가 염기성으로 될 때까지 첨가하고 혼합물을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/메탄올=95:5)에 의해 정제시켜 백색 고체(0.022g, 46%)를 수득하였다. MS (ISP): 296.3 ((M+H)+).
실시예 230
(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00247
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-5-플루오로-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 256.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 231
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리미딘-2-일-아민
Figure 112009023409270-pct00248
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-클로로-피리미딘을 사용하 여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 204.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 232
(6-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00249
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4,6-다이클로로-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 238.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 233
(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00250
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4,6-다이클로로-2-메틸-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 234
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00251
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 272.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 235
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리미딘-4-일-아민
Figure 112009023409270-pct00252
(2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 대신 (6-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민을 사용하여 실시예 215에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 204.2 ((M+H)+)]을 필적 할만한 수율로 수득하였다.
실시예 236
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00253
(2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 대신 (6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민을 사용하여 실시예 215에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 218.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 237
(4,6-다이클로로-피리미딘-2-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00254
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4,6-트라이클로로-피리미딘을 사용하고, 또한 단계 c) 전에 2,6-다이클로로-피리미딘-2-일 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리하여, 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 272.5 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 238
(2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00255
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4,6-트라이클로로-피리미딘을 사용하고, 또한 단계 c) 전에 4,6-다이클로로-피리미딘-4-일 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리하여, 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 272.8 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 239
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00256
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 248.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 240
(6-브로모-피리딘-2-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00257
2-메톡시아닐린 대신 2-아미노-6-브로모피리딘을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 253.0; 255.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 241
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00258
2-메톡시아닐린 대신 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 189.4 (M+H)+)]을 필적할만한 수율 로 수득하였다.
실시예 242
(3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00259
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-브로모아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 294.1; 296.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 243
(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00260
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 362.1; 364.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 244
(6-브로모-피리딘-2-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00261
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-아미노-6-브로모피리딘을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 295.1, 297.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 245
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-아이소프로필-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00262
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-아이소프로필아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 258.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 246
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00263
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 231.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 247
(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00264
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 274.1 ([37Cl M+H]+), 272.1 ([37Cl35Cl M+H]+), 270.2 ([35Cl M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 248
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00265
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 4-클로로-3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 254.1 ([37Cl M+H]+), 252.1 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 249
에틸-(5-플루오로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00266
단계 a)에서 2,4-다이클로로-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-5-플루오로-피리미딘을, 또한 단계 b)에서 다이메틸폼아마이드중 수소화나트륨/페놀 대신 1,2-다이메톡시에테인중 메톡시화나트륨을 사용하여 실시예 229에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 250
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00267
단계 b)에서 다이메틸폼아마이드중 수소화나트륨/페놀 대신 1,2-다이메톡시에테인중 메톡시화나트륨을 사용하여 실시예 229에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 247.9 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 251
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00268
단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-브로모-6-(트라이플루오로메틸)-피리딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 271.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 252
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(3-모폴린-4-일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00269
2-메톡시아닐린 대신 3-모폴린-4-일-페닐아민을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 259.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 253
3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-벤조나이트릴
Figure 112009023409270-pct00270
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 241.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 254
(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00271
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4,6-다이메틸-2-클로로-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 246.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 255
(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-2-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00272
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 292.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 256
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-메틸-6-페닐-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00273
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-클로로-4-메틸-6-페닐-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 308.4 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 257
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112009023409270-pct00274
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 338.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 258
{2-[(E)-2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-6-메틸-피리미딘-4-일}-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00275
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4-클로로-2-[(1E)-2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-6-메틸-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 352.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 259
(4-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00276
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘을 사용하고, 단계 c) 전에 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리하여, 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 320.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 260
(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00277
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘을 사용하고, 단계 c) 전에 4-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리하여, 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 320.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 261
1-{3-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-피롤리딘-2-온
Figure 112009023409270-pct00278
2-메톡시아닐린 대신 1-(3-아미노-페닐)-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 257.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 262
(4-사이클로프로필-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00279
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 4-사이클로프로필-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 228.1 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 263
(3-사이클로프로필-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00280
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3-사이클로프로필-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 228.1 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 264
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(3-피롤-1-일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00281
2-메톡시아닐린 대신 3-피롤-1-일-페닐아민을 사용하여 실시예 63에 대해 기 재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 239.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 265
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(3-이미다졸-1-일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00282
2-메톡시아닐린 대신 3-(1H-이미다졸-1-일)벤젠아민을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 240.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 266
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00283
2-메톡시아닐린 대신 3-피롤리딘-1-일-페닐아민을 사용하여 실시예 63에 대 해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 243.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 267
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-모폴린-4-일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00284
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-모폴리노아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 301.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 268
1-{3-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아미노]-페닐}-피롤리딘-2-온
Figure 112009023409270-pct00285
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 1-(3-아미노-페닐)-피롤리 딘-2-온을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 299.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 269
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-피롤-1-일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00286
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-피롤-1-일-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 281.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 270
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(3-이미다졸-1-일-페닐)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00287
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-(1H-이미다졸-1-일)벤젠아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 282.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 271
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00288
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-피롤리딘-1-일-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 285.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 272
2-[바이페닐-3-일-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에탄올
Figure 112009023409270-pct00289
N-에틸아닐린 대신 2-(바이페닐-3-일아미노)-에탄올을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 294.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 273
(4-에톡시-피리미딘-2-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00290
단계 b)에서 다이메틸폼아마이드중 수소화나트륨/페놀 대신 1,2-다이메톡시에테인중 4-클로로-피리미딘-2-일 이성질체 및 에톡시화나트륨을 사용하여 실시예 229에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 262.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 274
(2-에톡시-피리미딘-4-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00291
단계 b)에서 다이메틸폼아마이드중 수소화나트륨/페놀 대신 1,2-다이메톡시에테인중 2-클로로-피리미딘-4-일 이성질체 및 에톡시화나트륨을 사용하여 실시예 229에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 262.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 275
(3-브로모-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00292
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-브로모아닐린을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 280.1; 282.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 276
(4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00293
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 192.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 277
(3,5-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00294
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 3,5-다이플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 210.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 278
(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00295
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 2,2-다이플루오로-5-아미노벤조다이옥솔을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 254.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 279
(3,4-다이브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00296
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 3,4-다이브로모아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 334.3 (81Br81Br [M+H]+), 332.3 (81Br79Br [M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 280
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00297
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 2,2,3,3-테트라플루오로-6-아미노벤조다이옥센을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 304.0 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 281
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00298
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 228.1 (37Cl [M+H]+), 226.1 (35Cl [M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 282
(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00299
3,4-다이플루오로-아닐린 대신 3,5-비스(트라이플루오로메틸)-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 310.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 283
(4-클로로-피리미딘-2-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00300
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2,4-다이클로로-피리미딘을 사용하고, 단계 c) 전에 2-클로로-피리미딘-4-일 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리하여, 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 284
(3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00301
단계 a)에서 3-클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-브로모아닐린을, 또한 단계 b)에서 아세트알데하이드 대신 폼알데하이드 용액(물중 40%)을 사용하여 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 266.0; 268.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 285
(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00302
2-메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 240.1 (37Cl [M+H]+), 238.0 (35Cl [M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 286
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00303
2-메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 228.1 (37Cl [M+H]+), 226.1 (35Cl [M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 287
(3,4-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00304
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3,4-다이플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 224.4 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 288
(3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00305
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3,4-다이클로로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 260.0 (37Cl [M+H]+), 257.9 (37Cl35Cl [M+H]+), 256.1 (35Cl [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 289
(4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00306
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 206.1 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 290
(4-브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00307
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 4-브로모-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.0 (81Br [M+H]+), 266.1 (79Br [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 291
(3,5-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00308
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3,4-다이클로로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 259.8 (37Cl [M+H]+), 258.0 (37Cl35Cl [M+H]+), 256.1 (35Cl [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 292
(3,5-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00309
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3,5-다이플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 224.4 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 293
(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00310
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 2,2-다이플루오로-5-아미노-벤조다이옥솔을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.1 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 294
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00311
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 242.2 ([37Cl M+H]+), 240.1 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 295
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00312
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3-클로로-5-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 242.2 ([37Cl M+H]+), 240.1 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 296
(4-브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00313
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-브로모-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 296.1 ([81 Br M+H]+), 294.0 (79Br M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 297
(3,4-다이브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00314
a) (4- 브로모 - 페닐 )-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
3,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이브로모-아닐린을 사용하여 실시예 180에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 334.1 ([81Br M+H]+), 331.9 ([81Br79Br M+H]+), 329.9 ([79Br M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
b) (3,4- 다이브로모 - 페닐 )-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 아이소프로필 -아민
실시예 67 단계 b)에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 376.1 ([81Br M+H]+), 374.1 ([81Br79Br M+H]+), 372.0 ([79Br M+H]+)을 수득하였다.
실시예 298
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00315
단계 a)에서 3,4-다이브로모아닐린 대신 2,2,3,3-테트라플루오로-6-아미노벤조다이옥센을 사용하여 실시예 297에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 346.3 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 299
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00316
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 270.2 ([37Cl M+H]+), 268.2 ([35Cl M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 300
(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00317
단계 a)에서 3,4-다이브로모아닐린 대신 3,5-비스(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 297에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 352.5 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 301
에틸-(4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00318
a) (4- 플루오로 - 페닐 )-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
1,2-다이클로로에테인(5ml)중 4-플루오로아닐린(0.60g, 5.40밀리몰)의 용액에 4-폼일이미다졸(0.78g, 8.10밀리몰), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.29g, 10.8밀리몰) 및 아세트산(0.06ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 크 로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 메탄올/다이클로로메테인 구배]를 이용하여 잔사를 정제시킴으로써, 백색 고체(160mg, 16%)를 수득하였다. MS (ISP): 192.2 ((M+H)+).
b) 에틸-(4- 플루오로 - 페닐 )-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
1,2-다이클로로에테인(6ml)중 (4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민(0.20g, 1.05밀리몰)의 용액에 아세트알데하이드(0.30ml, 5.23밀리몰), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.67g, 3.14밀리몰) 및 아세트산(0.06ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피[칼럼: 아이솔루트(등록상표) 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 메탄올/에틸 아세테이트/헵테인 구배]를 이용하여 잔사를 정제시킴으로써 백색 고체(131mg, 57%)를 수득하였다. MS (ISP): 220.4 ((M+H)+).
실시예 302
(4-브로모-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00319
a) (4- 브로모 - 페닐 )-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
2-메톡시아닐린 대신 4-브로모아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 254.0 ([81Br M+H]+), 252.1 ([79Br M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
b) (4- 브로모 - 페닐 )-에틸-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-아민
실시예 301 단계 b)에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 282.1 ([81Br M+H]+), 280.0 ([79Br M+H]+)을 수득하였다.
실시예 303
(3,5-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00320
단계 a)에서 4-플루오로아닐린 대신 3,5-다이클로로-아닐린을 사용하여 실시예 301에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 274.0 ([37Cl M+H]+), 272.1 ([37Cl35Cl M+H]+), 270.2 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 304
(3-클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00321
단계 a)에서 4-플루오로아닐린 대신 3,5-다이클로로-아닐린을 사용하여 실시예 301에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 238.0 ([37Cl M+H]+), 236.1 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 305
(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00322
단계 a)에서 4-플루오로아닐린 대신 4-브로모-3-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 301에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 300.0 ([81Br M+H]+), 298.1 ([79Br M+H]+)을 수득하였다.
실시예 306
(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00323
단계 a)에서 4-플루오로아닐린 대신 3,5-다이플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 301에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 238.1 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 307
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00324
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 256.0 ([37Cl M+H]+), 254.1 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 308
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00325
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 256.0 ([37Cl M+H]+), 253.9 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 309
(3-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00326
단계 a)에서 4-플루오로아닐린 대신 3-브로모-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 301에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 300.0 ([81Br M+H]+), 298.1 ([79Br M+H]+)을 수득하였다.
실시예 310
(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00327
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 2,2-다이플루오로-5-아미노-벤조다이옥솔을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 282.0 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 311
(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00328
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2,2-다이플루오로-5-아미노벤조다이옥솔을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 296.4 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 312
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00329
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 256.1 ([37Cl M+H]+), 253.9 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 313
(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00330
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 285.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 314
바이페닐-3-일-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00331
2-메톡시아닐린 대신 3-아미노바이페닐을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 250.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 315
(3H-이미다졸-4-일메틸)-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00332
2-메톡시아닐린 대신 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일아민을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 318.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 316
(3'-클로로-바이페닐-3-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00333
2-메톡시아닐린 대신 3'-클로로-바이페닐-3-일아민을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 284.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 317
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00334
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 286.3 ((M+H)+)] 을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 318
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00335
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 286.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 319
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(6-메톡시-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00336
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4-클로로-6-메톡시-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대 해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 248.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 320
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(6-페닐-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00337
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4-클로로-6-페닐-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 294.2 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 321
(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00338
단계 a)에서 에틸아민 대신 메틸아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 258.0 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 322
(3-클로로-4-메톡시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00339
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 3-클로로-4-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.2 ([37Cl M+H]+), 266.1 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 323
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00340
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 4-클로로-3-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 242.1 ([37Cl M+H]+), 240.1 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 324
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00341
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 4-클로로-3-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.2 ([37Cl M+H]+), 266.2 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 325
(4-브로모-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00342
2-메톡시아닐린 대신 4-브로모-3-클로로-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 290.1 (81Br37Cl [M+H]+), 288.1 (81Br35Cl/79Br37Cl [M+H]+), 286.1 (79Br35Cl [M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 326
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00343
2-메톡시아닐린 대신 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 258.3 ([M+H]+)]을 필적 할만한 수율로 수득하였다.
실시예 327
(3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00344
2-메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 294.0 (37Cl [M+H]+), 292.1 (35Cl [M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 328
(1H-이미다졸-4-일메틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00345
2-메톡시아닐린 대신 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 272.1 ([M+H]+)] 을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 329
(1H-이미다졸-4-일메틸)-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00346
2-메톡시아닐린 대신 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)아닐린을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 290.0 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 330
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(4-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00347
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 4-메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 232.1 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 331
(4-브로모-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00348
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-브로모-3-클로로-아닐린을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 332.1 (81Br37Cl [M+H]+), 330.0 (81Br35Cl/79Br37Cl [M+H]+), 328.1 (79Br35Cl [M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 332
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023409270-pct00349
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 4-트라이플루오로메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 286.1 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 333
(3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00350
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 322.2 ([37Cl M+H]+), 320.1 ([35Cl M+H]+)을 수득하였다.
실시예 334
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00351
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합 물[MS (ISP): 314.0 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 335
(3-브로모-4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023409270-pct00352
단계 a)에서 m-아니시딘 대신 3-브로모-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 186에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 285.9 ([81Br M+H]+), 283.9 ([79Br M+H]+)을 수득하였다.
실시예 336
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112009023409270-pct00353
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)아닐린을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 318.0 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 337
(6-클로로-피리미딘-4-일)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00354
단계 a)에서 에틸아민 대신 아이소프로필아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 4,6-다이클로로피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 338
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00355
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 3-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 220.4 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 339
(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00356
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 1-페닐-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 282.1 ([M+H]+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 340
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00357
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 5-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 206.1 ([M+H]+)을 수득 하였다.
실시예 341
에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00358
단계 a)에서 4-브로모아닐린 대신 1-페닐-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 실시예 302에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 268.3 ([M+H]+)을 수득하였다.
실시예 342
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00359
2-메톡시아닐린 대신 4-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 249.1 ([M+H]+)] 을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 343
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00360
단계 a)에서 에틸아민 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을, 또한 단계 b)에서 다이메틸폼아마이드중 수소화나트륨/페놀 대신 1,2-다이메톡시에테인중 메톡시화나트륨을 사용하여 실시예 229에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 288.1 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 344
(1H-이미다졸-4-일메틸)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023409270-pct00361
단계 a)에서 에틸아민 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을, 또한 단계 b)에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘 대신 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여 실시예 210에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 326.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 345
(6-클로로-피라진-2-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
Figure 112009023409270-pct00362
2-메톡시아닐린 대신 2-아미노-6-클로로피라진을 사용하여 실시예 63에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 209.8; 211.8 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.
실시예 346
(6-클로로-피라진-2-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
Figure 112009023409270-pct00363
단계 a)에서 4-트라이플루오로메톡시아닐린 대신 2-아미노-6-클로로피라진을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물[MS (ISP): 252.3; 254.3 ((M+H)+)]을 필적할만한 수율로 수득하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 활성 염, 또는 이의 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체를 포함하는, 우울증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 편두통 및 약물 남용을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112011103815060-pct00376
    상기 식에서,
    R1은 수소; 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 C1-7-알킬, -(CR2)n-OH, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 -(CR2)n-C3-7-사이클로알킬; -(CH2)n-헤테로사이클릴; -(CH2)n-NH-S(O)2CH3; 또는 -(CR2)nO-C1-7-알킬 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬이며;
    R은 수소 또는 C1-7-알킬이고, 2개의 R-기가 존재하는 경우 이들은 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있으며;
    R2는 2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[c]티오페닐,
    6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-2-일,
    2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일,
    2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일,
    할로겐, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-C1-7-알킬, -(CH2)n-O-C1-7-알킬, 나이트로, 아미노, 사이아노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -C(O)NH-C1-7-알킬 또는 O-테트라하이드로-나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
    할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -CH=CH-아릴에 의해, 또는 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -O-(CH2)n-아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴에 의해, 또는 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-헤테로사이클릴에 의해, 또는 -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴에 의해, 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일에 의해 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    상기에서, 아릴은 페닐, 나프틸 및 인단일로 구성된 군으로부터 선택되고; 헤테로아릴은 퀴놀린일, 피라진일, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 벤조퓨란일, 벤조[1.3]다이옥솔릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피롤리딘일, [1.3]다이옥살란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일 및 옥세탄일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 IA의 화합물, 이의 약학적 활성 염, 또는 이의 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체를 포함하는, 우울증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 편두통 및 약물 남용을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 IA
    Figure 112011103815060-pct00377
    상기 식에서,
    R1은 수소; 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-아릴; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 -(CR2)n-C3-7-사이클로알킬; -(CR2)n-OH; -(CH2)n-헤테로사이클릴; -(CH2)n-NH-S(O)2CH3; 또는 -(CR2)nO-C1-7-알킬 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬이며;
    R은 수소 또는 C1-7-알킬이고, 2개의 R-기가 존재하는 경우 이들은 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있으며;
    R2는, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-C1-7-알킬, -(CH2)n-O-C1-7-알킬, 나이트로, 아미노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -C(O)NH-C1-7-알킬, 및 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴,
    할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴옥시에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
    벤질옥시, -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴, 2-옥소-2H-피리딘-1-일, =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    상기에서, 아릴은 페닐, 나프틸 및 인단일로 구성된 군으로부터 선택되고; 헤테로아릴은 퀴놀린일, 피라진일, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 벤조퓨란일, 벤조[1.3]다이옥솔릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피롤리딘일, [1.3]다이옥살란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일 및 옥세탄일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 C1-7-알킬인 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 R2가 할로겐, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-C1-7-알킬, -(CH2)n-O-C1-7-알킬, 나이트로, 아미노, 사이아노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -C(O)NH-C1-7-알킬 또는 O-테트라하이드로-나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 또는
    할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -CH=CH-아릴에 의해, 또는 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -O-(CH2)n-아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴에 의해, 또는 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-헤테로사이클릴에 의해, 또는 -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴에 의해, 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일에 의해 치환되는 아릴인 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물인 약학 조성물:
    에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
    메틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-페닐-아민
    (3-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-m-톨릴-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-페닐-아민
    (3-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (4-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (3-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3,5-다이클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-메톡시-페닐)-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-m-톨릴-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민
    (4-클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3,4-다이클로로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (4-클로로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3,4-다이플루오로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-나프탈렌-2-일-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-일-아이소프로필-아민
    (3-클로로-5-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3,4-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (5-클로로-2-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-나프탈렌-2-일-아민
    (3,5-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (2,4-다이플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (4-플루오로-3-메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-아이소프로폭시-페닐)-아이소프로필-아민
    (3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-페녹시-페닐)-아민
    ((3-다이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-[3-(l,l,2,2-테트라플루오로-에톡시) -페닐]-아민
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3,4-다이메틸-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    [3-클로로-4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-벤질-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    바이페닐-3-일-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    [3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    N-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N'-페닐-벤젠-1,4-다이아민
    {4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐}-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-브로모-4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-(3-페녹시-페닐)-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민
    에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민
    (3-다이플루오로메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (3-벤질옥시-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-아민
    에틸-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    [3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-(3-페녹시메틸-페닐)-아민
    (4-플루오로-3-페녹시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-브로모-페닐)-에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (3,4-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (3,5-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (3,5-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-메틸-아민
    (4-브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (3,4-다이브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민
    (4-브로모-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3,5-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-브로모-3-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3,5-다이플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-브로모-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민 또는
    (3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 수소인 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 R2가 할로겐, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-C1-7-알킬, -(CH2)n-O-C1-7-알킬, 나이트로, 아미노, 사이아노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -C(O)NH-C1-7-알킬 또는 O-테트라하이드로-나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 또는
    할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -CH=CH-아릴에 의해, 또는 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -O-(CH2)n-아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴에 의해, 또는 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-헤테로사이클릴에 의해, 또는 -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴에 의해, 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일에 의해 치환되는 아릴인 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물인 약학 조성물:
    (3-클로로-5-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    {3-[에틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-2,6-다이플루오로-페닐}-메탄올
    (3-브로모-4-플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    [3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-플루오로-3-페녹시-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-브로모-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-브로모-5-트라이플루오로메틸-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-아이소프로필-페닐)-아민
    (3,5-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3,4-다이브로모-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
    (4-브로모-3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 또는
    (3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민.
  9. 제 3 항에 있어서,
    상기 R2가 할로겐, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-C1-7-알킬, -(CH2)n-O-C1-7-알킬, 나이트로, 아미노, 사이아노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -C(O)NH-C1-7-알킬 또는 O-테트라하이드로-나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는
    할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -CH=CH-아릴에 의해, 또는 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -O-(CH2)n-아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴에 의해, 또는 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-헤테로사이클릴에 의해, 또는 -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴에 의해, 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일에 의해 치환되는 헤테로아릴인 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물이 (4,6-다이클로로-피리미딘-2-일)-에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민, (6-브로모-피리딘-2-일)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아이소프로필-아민 또는 에틸-(1H-이미다졸-4-일메틸)-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민인 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 CH2-아릴이고; R2가 할로겐, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-C1-7-알킬, -(CH2)n-O-C1-7-알킬, 나이트로, 아미노, 사이아노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -C(O)NH-C1-7-알킬 또는 O-테트라하이드로-나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 또는
    할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -CH=CH-아릴에 의해, 또는 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -O-(CH2)n-아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴에 의해, 또는 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-헤테로사이클릴에 의해, 또는 -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴에 의해, 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일에 의해 치환되는 아릴인 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 (2-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민, (3-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민, (4-클로로-벤질)-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 또는 벤질-(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-4-일메틸)-아민인 약학 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 CRH-C3-7-사이클로알킬이고; R2가 할로겐, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-하이드록시, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, -(CH2)n-S(O)2-NH-C1-7-알킬, -(CH2)n-O-C1-7-알킬, 나이트로, 아미노, 사이아노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -C(O)NH-C1-7-알킬 또는 O-테트라하이드로-나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 또는
    할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -CH=CH-아릴에 의해, 또는 할로겐, C1-7-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-아릴에 의해, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되는 -O-(CH2)n-아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴에 의해, 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴에 의해, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-헤테로사이클릴에 의해, 또는 C1-7-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)n-O-헤테로사이클릴에 의해, 또는 -S-아릴, -CH(OH)-아릴, -C(CH3)2-아릴, -NR-아릴에 의해, 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일에 의해 치환되는 아릴인 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물이 (3-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 또는 (3-클로로-페닐)-(1-사이클로프로필에틸)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민인 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이, 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는, 약학 조성물:
    화학식 II
    Figure 112011103815060-pct00378
    화학식 III
    Figure 112011103815060-pct00379
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 편두통 및 약물 남용을 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    우울증, 파킨슨병 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약학 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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