KR20150098032A

KR20150098032A - 클로로겐산 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항염증 및 피부미백용 조성물

Info

Publication number: KR20150098032A
Application number: KR1020140019071A
Authority: KR
Inventors: 정재경; 김영수; 이희순
Original assignee: 충북대학교 산학협력단
Priority date: 2014-02-19
Filing date: 2014-02-19
Publication date: 2015-08-27
Also published as: KR101651208B1

Abstract

본 발명은 항염증활성과 피부 미백활성을 갖는 신규한 클로로겐산 유도체 화합물, 이 화합물의 용도 및 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 NF-κB 활성화 경로를 억제하고 α-MSH(α-Melanocyte-Stimulating Hormone)의 활성을 억제함으로써 항염증 활성과 미백 활성을 동시에 갖는다. 본 발명의 화합물은 염증성 질환의 치료제 및 피부 미백제로 개발될 수 있다.

Description

클로로겐산 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항염증 및 피부미백용 조성물{Novel Chlorogenic Acid Derivatives and Anti-Inflammatory and Skin Whitening Composition Comprising the Same}

본 발명은 클로로겐산 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증 및 피부미백용 조성물에 관한 것이다.

패혈증(Sepsis)은 미생물의 감염에 의해 전신적 염증반응 증후군(SIRS : Systemic inflammatory response syndrome)이 일어난 상태를 의미한다. 원인은 단순히 감염에 의해서만 발병된다기보다는 감염에 의한 숙주의 염증반응로 인한 염증유발인자의 발현증가로 인해 발병한다는 것이 받아들여지고 있다(1, 2). 염증반응을 일으키는 중개역할을 하는 물질로 사이토카인(cytokines), 케모카인(chemokines), 부착분자(adhesion molecules), 활성산소종(reactive oxygen species, ROS), 활성질소종(reactive nitrogen species, RNS) 등을 들 수 있다(3-9). 이러한 면역조절인자들은 외부 물질, 세균, 그들이 생산하는 항원 물질에 대한 면역 반응을 활성화시켜 숙주를 보호하기도 하지만, 조절되지 못하는 과도한 양이 생산될 경우 SIRS, 패혈증, 패혈증 쇼크과 같은 염증성 질환이 발생하게 된다.

NF-κB는 패혈증과 관련된 면역조절인자들의 유전적 발현을 조절하는 중요한 전사인자(transcription factor)이다. NF-κB의 활성증가와 핵 내의 농도증가는 폐혈증(sepsis)의 높은 사망률을 일으키는 점과 치료의 부작용과 연관되어있다. 동물모델 실험결과에 따르면, NF-κB의 활성을 억제한 경우가 대조군에 비해 염증반응의 감소와 기관 기능장애(organ dysfunction)의 감소를 확인할 수 있었다고 한다. 위와 같은 사실은 NF-κB가 폐혈증을 유발하는 신호적 경로에서 중추적인 역할을 하며, NF-κB의 활성조절은 패혈증의 치료적 타겟으로 적절하다는 점을 뒷받침해준다(10-12). NF-κB는 Relish (Rel) family의 이합체로 구성되어 있다. 구성성분으로는 p65 Rel A (p65), c-Rel, Rel B, NF-B1(p50/105), NF-B2 (p52/100) 등이 있으며, 공통적으로 이합체, DNA와의 결합, IκB(inhibior of NF-κB) 분자와의 상호작용에 관여하는 RHD (Rel homology domain)이 있다(13, 14).

NF-kB의 활성화 기전은 다음과 같다. 유전자 프로모터(promoter)의 특정한 결합 서열과 NF-kB의 상호작용은 다양한 자극에 의해 유도된다. 자극원으로는 엔도톡신(endotoxin), 그람양성 세균의 생성물, 사이토카인, T 및 B 세포 미토겐, 산화제 그리고 물리화학적 자극 등을 들 수 있다(6, 7, 15). 이와 같은 자극에 의해 p65(Rel A):p50 이합체와 결합되어 있던 IκB 분자가 인산화되고, 인산화 된 IκB는 유비퀴틴화(ubiquitination)에 의해 분해된다. 그 결과, 유리된 p65(Rel A):p50 이합체는 세포질에서 핵으로 이동하여 핵 안에서 전사인자로 작용하게 된다. 핵 내로 이동한 이합체는 염증반응과 관련된 특정 프로모터 서열에 결합하여 염증매개인자의 전사를 촉진하게 된다(3). NF-κB의 활성화 경로에서 개시자(initiator) 역할을 하는 IκB의 인산화와 분해는 NF-κB의 상위 키나아제(kinase)인 IκB 키나아제(IKK)에 의해 일어난다. NF-κB의 상위 키나아제인 IKK 복합체는 α, β, γ 이렇게 3개의 성분으로 구성되어 있다. IKKα는 NF-κB의 비정규(noncanonical) 활성화 경로에 관여하며, IKKβ는 정규(canonical) 활성화 경로에서 필수적인 역할을 한다. 반면에 IKKγ (NEMO) 는 비촉매 아단위((noncatalytic subunit)로 조절역할을 한다고 알려져 있다(16-18).

CAPE (Caffeic acid phenethyl ester)는 벌집의 프로폴리스성분의 활성 성분으로 항염증효과, 항암효과, 면역조절 활성, 미백효과가 있다고 알려져 있다(24). 선행연구에 따르면, CGA와 CAPE 모두 NF-κB 활성화 경로를 억제하지만 그 작용기전은 차이가 있다고 연구 결과를 근거로 결론을 내었다. CGA의 경우 IκB의 인산화와 분해를 막아 p65(Rel A):p50 이합체가 세포질에서 핵으로 이동하여 NF-κB가 활성화 되는 기전을 억제한다고 한다(25). 하지만, CAPE의 경우는 IκB의 인산화와 분해를 막지는 못하지만, p65(Rel A)의 핵으로의 이동을 막아 NF-κB 활성화 경로를 막는다고 한다(24).

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

대한민국 등록특허 제10-0962827호 대한민국 등록특허 제10-1176699호 대한민국 공개특허 제10-2008-0079324호

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본 발명자들은 염증성질환을 치료할 수 있는 항염증 활성을 가지며 멜라닌의 합성을 억제할 수 있는 미백 활성을 갖는 화합물을 발굴하기 위해 연구노력하였다. 그 결과, 클로로겐산의 작용기를 변형시킨 클로로겐산 유도체들을 성공적으로 합성하고, 이 합성된 유도체들이 NF-κB 활성화 경로를 억제하고 α-MSH(α-Melanocyte-Stimulating Hormone)의 활성을 억제함으로써 항염증 활성과 미백 활성을 동시에 갖는다는 점을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규 클로로겐산 유도체 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다.

상기 화학식 1에서 R은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.

상기 화학식 2에서 R은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.

본 명세서에서 용어 "알킬"은 지정된 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실 등을 포함한다. C₁-C₃ 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 표시하며 직쇄형의 n-프로필 뿐만 아니라 및 분지쇄형의 이소프로필도 포함한다.

본 명세서에서 용어 "플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 상기 정의한 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃ 등이다.

본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 다음의 화합물 중 어느 하나이다:

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-벤질티아졸-2-아민;

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민;

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민;

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민;

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-클로로벤질)티아졸-2-아민;

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(3-클로로벤질)티아졸-2-아민;

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민;

4-(2-(벤질아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;

4-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;

4-(2-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;

4-(2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;

4-(2-((2-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;

4-(2-((3-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올; 및

4-(2-((4-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 NF-κB 활성화 경로를 억제함으로써 항염증 활성을 갖는다.

본 발명의 조성물은 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

본 발명에서 상기 염증성 질환은 아토피 피부염, 건선, 부비동염, 비염, 결막염, 천식, 피부염, 염증성 콜라겐 혈관 질환, 사구체신염, 뇌염, 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 패혈증, 패혈성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화 척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증질환, 대장염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 반응성 관절염, 골관절염, 건선, 공피증, 골다공증, 아테롬성 동맥경화증, 심근염, 심내막염, 심낭염, 낭성 섬유증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 나병, 매독, 라임병(Lyme disease), 보렐리아증(Borreliosis), 신경성-보렐리아증, 결핵, 사르코이드증(Sarcoidosis), 루프스, 동창성 루프스, 결핵성 루프스, 루프스 신염, 전신성 홍반성 루프스, 황반변성, 포도막염, 과민대장 증후군, 크론씨병, 쇼그랜 증후군, 섬유근통, 만성피로 증후군, 만성피로 면역부전 증후군, 근육통성 뇌척수염, 근위축성 측삭경화증, 파키슨병, 다발성경화증, 자폐스펙트럼 장애, 주의력결핍 장애 및 주의력 결핍 과잉행동장애 등을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001 - 1000 ㎎/㎏이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 염증성 질환의 개선용 식품 조성물 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분으로서 상기 클로로겐산 유도체 이외에 감미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등); 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드 (예컨 대, 덱스트린,시클로덱스트린 등); 및 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)을 포함한다. 감미제로서 천연 감미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등) 및 합성 감미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 α-MSH(α-Melanocyte-Stimulating Hormone)의 활성을 억제함으로써 피부 미백 활성을 갖는다.

본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 본 발명의 조성물중에 0.0001 - 30 중량％의 함량으로 포함되며, 보다 바람직하게는 0.001 - 30 중량％의 함량으로, 보다 더 바람직하게는 0.01 - 30 중량％의 함량으로 포함된다.

본 발명의 피부 미백용 조성물은 화장품학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 화장품학적 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 로션, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림, 로션, 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 화장품학적 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분과 담체 성분 이외에, 화장품학적 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방 용도의 약제학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "멜라닌 색소의 과다침착(hyperpigmentation)" 은 피부 또는 손발톱의 특정 부위에서 멜라닌의 과도한 증가에 의해 다른 부위에 비해 검게 또는 어둡게 되는 것을 의미한다. 상기 멜라닌 색소 과다침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반, 또는 일광흑색증(solar lentigines) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 약제학적 조성물에 관한 내용은 상기 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에서 설명된 내용과 동일한 내용은 중복하여 설명하지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물이 멜라닌 색소 과다 침착 질환을 치료 또는 예방을 위해 적용되는 점을 감안하면, 피부에 국소적으로 도포되어 이루어지는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명의 약제학적 조성물은 피부외용 제형을 갖는다. 피부외용 제형은 특별히 한정되지 않으며 바람직하게는 파우더, 젤, 연고, 크림, 로션, 액제 또는 에어로졸 제형이다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:

(i) 하기 반응식 a에 따라, 화합물 4로부터 화합물 3을 합성하는 단계;

[반응식 a]

(ⅱ) 하기 반응식 b에 따라, 화합물 3으로부터 화합물 2를 합성하는 단계; 및

[반응식 b]

(ⅲ) 하기 반응식 c에 따라, 화합물 2로부터 화합물 1을 합성하는 단계.

[반응식 c]

(단, 상기 반응식 c에서 R₁, R₂, 및 R₃는 각각 독립적으로 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.)

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:

(i) 하기 반응식 d에 따라, 화합물 8로부터 화합물 7을 합성한 후 화합물 7로부터 화합물 6을 합성하는 단계; 및

[반응식 d]

(단, 상기 반응식 d에서 R₁, R₂, 및 R₃는 각각 독립적으로 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.)

(ⅱ) 하기 반응식 e에 따라, 화합물 6으로부터 화합물 5를 합성하는 단계.

[반응식 e]

(단, 상기 반응식 e에서 R₁, R₂, 및 R₃는 각각 독립적으로 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.)

도 1은 본 발명의 클로로겐산 유도체의 합성 디자인의 개략도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

I. 화합물의 디자인 및 합성

1. 화합물의 디자인

클로로겐산(chlorogenic acid, CGA)는 A부분인 카페인산(caffeic acid)와 B 부분인 퀸산(quinic acid)이 에스테르 결합(ester bond)으로 연결된 구조를 갖고 있다. CGA의 약리 작용단 규명 및 ADME 개선을 위해 A부분과 B부분을 다른 작용기로 변환하여 유도체들을 합성하였다. A부분인 카페인산을 약물-유사 특성(drug-likeness properties)를 고려하여 티아졸(thiazole)을 도입한 구조로 변환하였고, 카테콜(catechol) 구조를 다이옥소레인(dioxolane)으로 치환하여 그 중요성을 확인하고자 하였다. B 부분인 퀸산(quinic acid)은 오르토(ortho), 메타(meta), 파라(para) 위치에 전자 유인기(Electron Withdrawing Group, EWG)을 도입한 방향족 고리로 치환하여 구조-활성 상관관계를 규명하고자 하였다. 위의 두 측면을 고려하여 유도체들을 합성하기 위해 도 1에 나타낸 바와 같이 설계하였다.

2. 화합물의 합성

2-1. 클래스 I 유도체 화합물의 레트로 합성

[반응식 1]

상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-벤질티아졸-2-아민 유도체들(1)은 아미노티아졸(2)의 벤질화반응(benzylation)을 통해서, 아미노티아졸(2)는 브로모에탄온(3)의 고리화 반응(cyclization)을 통한 티아졸 형성을 통해 얻을 수 있을 것이라고 생각하였다. 브로모에탄온(3)은 아세토페논(4)의 α-브롬화을 통해 얻을 수 있을 것이라 예상하였다.

2-2. 클래스 Ⅱ 유도체 화합물의 레트로 합성

[반응식 2]

상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 4-(2-(벤질아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-다이올 유도체(5)은 벤질티오우레아(6)의 고리화 반응(cyclization)을 통한 티아졸형성을 통해 얻을 수 있을 것이라고 생각하였고, 벤질티오우레아(6)는 벤질아민(8)으로부터 티오우레아 형성을 통해 합성될 것으로 생각하였다.

2-3. 클래스 I 유도체 화합물의 합성

[반응식 3]

상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 클로로겐산 유도체들 중 클래스 Ⅰ 타입 유도체들을 합성하기 위해서 문헌에 보고된 방법으로 3,4-(메틸렌다이옥시)아세토페논(4)를 아세토니트릴에 녹이고, NBS (1.5 eq)와 p-톨루엔술폰산(0.1 eq)를 사용하여 상온에서 24시간 반응을 하여 76.4％의 수율로 원하는 화합물 3을 얻었다(27, 28).

[반응식 4]

상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)티아졸-2-아민(2)을 얻기 위해서 문헌에 보고된 방법으로 브로모에탄온(3)과 티오우레아(2.0 eq)를 질소기류하에 무수 THF에 녹이고 66-80℃에서 24시간 반응하여 41.3％의 수율로 원하는 화합물 2를 얻었다(29).

[반응식 5]

상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 아미노티아졸(2)와 NaH(3.0 eq)를 질소기류하에 무수 THF에 녹였다. 1시간 후에 벤질 브로마이드 유도체(1.5 eq)를 첨가하여 10분간 반응하여 총 7개의 4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(치환된 벤질)티아졸-2-아민 유도체(화합물 1a - 1g)를 얻었다(아래 표 1, 30).

화합물 1a-1g	R₁	R₂	R₃	수율(％)
1a	H	H	H	21.2
1b	CF₃	H	H	16.9
1c	H	CF₃	H	17.2
1d	H	H	CF₃	16.7
1e	Cl	H	H	17.6
1f	H	Cl	H	17.4
1g	H	H	Cl	17.1

2-4. 클래스 Ⅱ 유도체 화합물의 합성

[반응식 6]

상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 클로로겐산 유도체 중 클래스 Ⅱ 타입 유도체를 합성하기 위해서 벤질아민유도체(8)을 HCl과 반응시켜 염 형태(salt form)인 화합물 7을 합성하였다. 화합물 7을 질소기류 하에 무수 THF에 녹인 다음, KSCN (2.0 eq)를 사용하여 66-80℃에서 24시간 반응하여 총 7개의 벤질티오우레아 유도체(화합물 6a - 6g)를 얻었다(표 2, 31)

화합물 6a-6g	R₁	R₂	R₃	수율(％)
6a	H	H	H	19.1
6b	CF₃	H	H	12.4
6c	H	CF₃	H	11.5
6d	H	H	CF₃	10.9
6e	Cl	H	H	17.6
6f	H	Cl	H	10.5
6g	H	H	Cl	11.6

[반응식 7]

상기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 벤질티오우레아 유도체(6)를 에탄올에 녹인 뒤 질소기류 하에 2-클로로-3',4'-다이하이드록시아세토페논(1.0 eq)를 사용하여 78-80℃에서 24시간 반응하여 총 7개의 4-(2-(치환된(벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-다이올 유도체 (화합물 5a - 5g)를 얻었다(표 3, 30).

화합물 5a-5g	R₁	R₂	R₃	수율(％)
5a	H	H	H	34.4
5b	CF₃	H	H	32.6
5c	H	CF₃	H	34.5
5d	H	H	CF₃	31.8
5e	Cl	H	H	30.5
5f	H	Cl	H	21.4
5g	H	H	Cl	16.7

3. 화합물의 합성예

3-1. 합성 방법 및 재료

IR (Infrared) spectra는 Jasco FT / IR 4100을 사용하여 측정하였으며 cm^-1으로 나타내었다. Mass 스펙트럼과 HPLC 크로마토그램은 Agilent 1290 Infinity HPLC system and Agilent 6460 triple quadrupole mass spectrometer으로 Jetstream™ ESI ion source 방식의 LC-MS/MS를 사용하여 측정하여 나타내었다. ¹H NMR과 ¹³C NMR 스펙트럼은 Bruker DPX 400 MHz Spectrameter와 Bruker AVANCE 500 MHz Spectrometer로 측정하였으며 chemical shift는 ppm (parts per million)으로, coupling constant는 Hz (herts)로 나타내었다. Column 크로마토그래피용 실리카 젤(230-400 mesh, Merk)을 사용하였고 TLC (Thin Layer Chromatography)는 Kieselgel 60 F254 plate (Merk)를 사용하였다. 본 실험에서 사용한 시약과 용매는 부차적인 정제과정을 거치지 않고 시판품을 이용하였으며, 반응 중 사용한 무수용매인 THF (tetrahydrofuran)는 소디엄과 벤조페논을 이용하여 증류해 사용하였다.

3-2. 합성예

1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-브로모에탄온(3)의 합성

3,4-(메틸렌다이옥시)아세토페논 (2.00 g, 12.2 mmol)과 p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트(p-TsOH)(0.164 g, 1.22 mmol)을 CH₃CN (100 mL)에 녹였다. N-브로모석신이미드(NBS)(3.25 g, 18.3 mmol)을 넣은 후, 질소 기류 하에 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 다이클로로메탄(dichloromethane)에 녹여 H₂O로 3회 추출하였다. 다이클로로메탄층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 농축하여 화합물 3을 얻었다. 수율: 76.4%, ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.53 (dd, J = 8.20, 1.80 Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (d, J = 1.70 Hz, 1H, Ar-H), 6.86 (d, J = 8.15 Hz, 1H, Ar-H), 6.06 (s, 2H, OCH ₂ O), 4.61 (s, 2H, COCH ₂ Br)

4-(벤조[d][1,3]다이옥소-5-일)티아졸-2-아민(2)의 합성

1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-브로모에탄온(3)(3.00 g, 12.3 mmol)을 에탄올(150 ml)에 녹인 후 티오우레아(1.88 g, 24.7 mmol)을 넣고 질소 기류 하에 66 - 80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피(THF : Hexane = 1 : 3)로 정제하였다. 수율: 41.3％. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.26 (dd, J = 8.08, 1.72 Hz, 1H, Ar-H) 7.20 (d, J = 1.68 Hz, 1H, Ar-H), 6.79 (d, J = 8.12 Hz, 1H, Ar-H), 6.64 (s, 1H, CCHSCNH₂), 5.93 (s, 2H, OCH ₂ O)

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-벤질티아졸-2-아민(1a)의 합성

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)티아졸-2-아민(2)(1.00 g, 4.54 mmol)와 NaH(0.164 g, 6.82 mmol)를 THF (15 ml)에 녹인 다음 질소 기류 하에 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후에 벤질 브로마이드(benzyl bromide) (1.17 g, 6.82 mmol)을 상온에서 천천히 적가하고 10분 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후에 감압 농축한 후 에틸 아세테이트(ethyl acetate)에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 1a를 얻었다. 수율: 21.2％, ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.30 (m, 7H, Ar-H), 6.76 (d, J = 8.08 Hz, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, CCHSCNH₂), 5.93 (s, 2H, OCH ₂ O), 4.45 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆) ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 169.4, 150.9, 147.8, 147.2, 137.7, 129.4, 128.9, 128.6, 127.7, 119.3, 108.4, 106.7, 101.1, 99.7, 49.8. IR (neat) 3204, 1548, 864 cm^-1MS m/z [M+H]⁺ C₁₇H₁₄N₂O₂S detected : 311.0872, Δm (ppm) : 1.70.

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민(1b)의 합성

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)티아졸-2-아민(2)(1.00 g, 4.54 mmol)과 NaH(0.164 g, 6.82 mmol)를 THF(15 ml)에 녹인 다음 질소 기류 하에 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후에 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(1.63 g, 6.82 mmol)를 상온에서 천천히 적가하고 10분 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 컬럼크로마토그래피 (Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 1b를 얻었다. 수율 16.9％, ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.66 (m, 2H, Ar-H), 7.48 (t, J = 7.60 Hz, 1H, Ar-H), 7.35 (t, J = 7.60 Hz, 1H, Ar-H), 7.26 (d, J = 8.00 Hz, 1H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 6.69 (d, J = 8.05 Hz, 1H, Ar-H), 6.48 (s, 1H, CCHSCNH₂), 5.90 (s, 2H, OCH ₂ O), 4.67 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆) ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 167.0, 148.7, 145.4, 144.8, 134.0, 129.8, 126.9, 126.5, 125.0, 123.6, 123.6, 117.4, 105.8, 104.2, 98.6, 97.3, 43.6, 43.6. IR (neat) 3744, 3210, 2897, 2355, 1550, 1358, 865 cm^-1MS m/z [M+H]⁺ C₁₈H₁₃F₃N₂O₂S detected : 379.0747, Δm (ppm) : -6.30

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민(1c)의 합성

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)티아졸-2-아민(2)(1.00 g, 4.54 mmol)과 NaH(0.164 g, 6.82 mmol)를 THF(15 ml)에 녹인 다음 질소 기류 하에 상온에서 1시간동안 반응시켰다. 그 후에 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(1.63 g, 6.82 mmol)를 상온에서 천천히 적가하고 10분 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 1c를 얻었다. 수율 17.2％, ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.68 (s, 1H, Ar-H), 7.61 (dd, J = Hz, 2H, Ar-H), 7.50 (t, J = Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J = Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (s, 1H, Ar-H), 6.83 (d, J = Hz, 1H, Ar-H), 6.57 (s, 1H, CCHSCNH₂), 5.99 (s, 2H, OCH ₂ O), 4.61 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆), ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 169.0, 151.0, 147.9, 147.3, 138.9, 130.9, 129.2, 124.5, 124.5, 124.4, 124.4, 119.1, 108.3, 106.6, 101.1, 99.93, 49.24, 30.9. IR (neat) 3740, 3202, 2896, 1550, 1323, 865 cm^-1, MS m/z [M+H]⁺ C₁₈H₁₃F₃N₂O₂S detected : 379.0734, Δm (ppm) : -2.98.

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민(1d)의 합성

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)티아졸-2-아민(2)(1.00 g, 4.54 mmol)과 NaH(0.164 g, 6.82 mmol)를 THF(15 ml)에 녹인 다음 질소 기류 하에 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후에 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(1.63g, 6.82mmol)를 상온에서 천천히 적가하고 10분 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 1d를 얻었다. 수율 16.7％; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.12 Hz, 2H, Ar-H), 7.49 (d, J = 8.08 Hz, 2H, Ar-H), 7.31 (dd, J = 8.12, 1.72 Hz, 1H, Ar-H) 7.29 (s, 1H, Ar-H), 6.79 (d, J = 8.08 Hz, 1H, Ar-H), 6.55 (s, 1H, CCHSCNH₂), 5.96 (s, 2H, OCH ₂ O), 4.58 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 168.9, 151.1, 147.9, 147.3, 142.0, 130.1, 129.8, 129.3, 127.8, 125.7, 125.6, 119.9, 108.4, 106.7, 101.1, 100.0, 49.1; IR (neat) 3743, 3200, 2898, 1550, 1422, 936 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₈H₁₃F₃N₂O₂S detected : 379.0724, Δm (ppm) : -0.42.

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-클로로벤질)티아졸-2-아민(1e)의 합성

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)티아졸-2-아민(2)(1.00 g, 4.54 mmol)과 NaH(0.164 g, 6.82 mmol)를 THF(15 ml)에 녹인 다음 질소 기류 하에 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후에 2-클로로벤질 브로마이드(1.40 g, 6.82 mmol)를 상온에서 천천히 적가하고 10분 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 1e를 얻었다. 수율 17.6％; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.46 (m, 1H, Ar-H), 7.35 (m, 1H, Ar-H), 7.29 (dd, J = 8.08, 1.68 Hz, 1H, Ar-H), 7.22 (m, 3H, Ar-H), 6.74 (d, J = 8.08 Hz, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, CCHSCNH₂), 5.94 (s, 2H, OCH ₂ O), 4.57 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 169.3, 150.4, 147.9, 147.4, 135.0, 133.5, 129.6, 129.5, 129.0, 128.8, 127.0, 120.0, 108.4, 106.7, 101.1, 99.6, 47.5; IR (neat) 3844, 3742, 2894, 1548, 1351, 809 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₇H₁₃ClN₂O₂S detected : 345.0467, Δm (ppm): -2.45.

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(3-클로로벤질)티아졸-2-아민(1f)의 합성

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)티아졸-2-아민(2)(1.00 g, 4.54 mmol)과 NaH (0.164 g, 6.82 mmol)를 THF (15 ml)에 녹인 다음 질소 기류 하에 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후에 3-클로로벤질 브로마이드(1.40 g, 6.82 mmol)를 상온에서 천천히 적가하고 10분 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 1f를 얻었다. 수율 17.4％; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.26 (m, 6H, Ar-H), 6.76 (d, J = 8.12 Hz, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, CCHSCNH₂), 5.94 (s, 2H, OCH ₂ O), 4.42 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 169.3, 151.1, 147.9, 147.2, 140.0, 134.5, 130.0, 129.4, 127.8, 125.6, 119.9, 108.3, 106.6, 101.1, 99.8, 49.2; IR (neat) 3207, 2892, 1550, 1350, 808, 780 cm^-1;MS m/z [M+H]⁺ C₁₇H₁₃ClN₂O₂S detected : 345.0468, Δm (ppm) : -2.49.

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민(1g)의 합성

4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)티아졸-2-아민(2)(1.00 g, 4.54 mmol)과 NaH (0.164 g, 6.82 mmol)를 THF(15 ml)에 녹인 다음 질소 기류 하에 상온에서 1시간동안 반응시켰다. 그 후에 4-클로로벤질 브로마이드(1.40 g, 6.82 mmol)를 상온에서 천천히 적가하고 10분 동안 반응시켰다. 반응이 끝난후 감압 농축하고 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 1g를 얻었다. 수율 17.1％; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.28 (m, 6H, Ar-H), 6.76 (d, J = 8.08 Hz, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, CCHSCNH₂), 5.93 (s, 2H, OCH ₂ O), 4.43 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 168.9, 151.0, 147.9, 147.3, 136.2, 133.5, 129.3, 129.0, 120.0, 108.4, 106.6, 101.1, 99.9, 49.1, 29.7; IR(neat) cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₇H₁₃ClN₂O₂S detected : 345.0468, Δm (ppm) : -2.50.

1-벤질티오우레아(6a)의 합성

벤질아민(8a)에 HCl을 얼음 수조(ice bath)에서 천천히 적가하여 염형태인 벤질아민ㆍHCl(7a)을 합성하였다. 그 후에 벤질아민ㆍHCl(7a)(1.00 g, 6.96 mmol)을 포타슘 티오시아네이트(1.35 g, 1.40 mmol)와 함께 THF(15 ml)에 녹인 다음, 질소 기류 하에 66 - 80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 에틸아세테이트와 H₂O로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 다시 1N-HCl 용액과 염수(brine)으로 재추출한 뒤, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 6a를 얻었다. 수율: 19.1％; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.22 - 7.39 (m, 5H, Ar-H), 5.54 (s, 2H, NHCH ₂ C₆H₆).

1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)티오우레아(6b)의 합성

2-(트리플로오로메틸)벤질아민(8b)에 HCl을 얼음수조(ice bath)에서 천천히 적가하여 염형태인 2-(트리플루오로메틸)벤질아민ㆍHCl(7b)을 합성하였다. 그 후에 2-트리플루오로메틸)벤질아민ㆍHCl(7b)(1.00 g, 4.73 mmol)을 포타슘 티오시아네이트(0.918 g, 9.45 mmol)와 함께 THF(15 ml)에 녹인 다음, 질소 기류 하에 66 - 80℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트와 H₂O로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 다시 1N-HCl 용액과 염수(brine)으로 재추출한 뒤, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 6b를 얻었다. 수율: 12.4％.

1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)티오우레아(6c)의 합성

3-(트리플루오로메틸)벤질아민(8c)에 HCl을 얼음수조에서 천천히 적가하여 염 형태인 3-(트리플루오로메틸)벤질아민ㆍHCl(7c)을 합성하였다. 그 후에 3-(트리플루오로메틸)벤질아민ㆍHCl(7c)(1.00 g, 4.73 mmol)을 포타슘 티오시아네이트(0.918 g, 9.45 mmol))와 함께 THF (15 ml)에 녹인 다음, 질소 기류 하에 66 - 80℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 끝나면, 감압 농축하여 에틸아세테이트와 H₂O로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 다시 1N-HCl 용액과 염수(brine)으로 재추출한 뒤, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 6c를 얻었다. 수율: 11.5％.

1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오우레아(6d)의 합성

4-(트리플루오로메틸)벤질아민(8d)에 HCl을 얼음수조(ice bath)에서 천천히 적가하여 염형태인 3-(트리플루오로메틸)벤질아민ㆍHCl(7d)을 합성하였다. 그 후에 3-(트리플루오로메틸)벤질아민ㆍHCl(7d)(1.00 g, 4.73 mmol)을 포타슘티오시아네이트(0.918 g, 9.45 mmol)와 함께 THF(15 ml)에 녹인 다음, 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트와 H₂O로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 다시 1N-HCl 용액과 염수(brine)으로 재추출한 뒤, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 6d를 얻었다. 수율: 10.9％.

1-(2-클로로벤질)티오우레아(6e)의 합성

2-클로로벤질아민(8e)에 HCl을 얼음 수조(ice bath)에서 천천히 적가하여 염형태인 2-클로로벤질아민ㆍHCl(7e)을 합성하였다. 그 후에 2-클로로벤질아민ㆍHCl(7e) (1.00 g, 5.62 mmol)을 포타슘티오시아네이트(1.09 g, 11.23 mmol)와 함께 THF(15 ml)에 녹인 다음, 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난후에, 감압 농축하고 에틸아세테이트와 H₂O로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 다시 1N-HCl 용액과 염수(brine)로 재추출한 뒤, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 6e를 얻었다. 수율: 17.6％; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.20 - 7.39 (m, 4H, Ar-H), 5.59 (s, 2H, NHCH ₂ C₆H₆).

1-(3-클로로벤질)티오우레아(6f)의 합성

3-클로로벤질아민(8f)에 HCl을 얼음수조(ice bath)에서 천천히 적가하여 염형태인 3-클로로벤질아민ㆍHCl(7f)을 합성하였다. 그 후에 2-클로로벤질아민ㆍHCl(7f)(1.00 g, 5.62 mmol)을 포타슘티오시아네이트(1.09 g, 11.23 mmol)와 함께 THF(15 ml)에 녹인 다음, 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝나면, 감압 농축하여 에틸아세테이트와 H₂O로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 다시 1N-HCl 용액과 염수(brine)으로 재추출한 뒤 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 6f를 얻었다. 수율: 10.5％; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.12 - 7.32 (m, 4H, Ar-H), 5.50 (s, 2H, NHCH ₂ C₆H₆).

1-(4-클로로벤질)티오우레아(6g)

4-클로로벤질아민(8g)에 HCl을 얼음수조에서 천천히 적가하여 염형태인 3-클로로벤질아민ㆍHCl(7g)을 합성하였다. 그 후에 2-클로로벤질아민ㆍHCl(7g)(1.00 g, 5.62 mmol)을 포타슘티오시아네이트(1.09 g, 11.23 mmol)와 함께 THF (15 ml)에 녹인 다음, 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트와 H₂O로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리하여 다시 1N-HCl 용액과 염수(brine)으로 재추출한 뒤 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate : Hexane = 1 : 5)로 정제하여 화합물 6g를 얻었다. 수율: 11.6％.

4-(2-(벤질아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올(5a)의 합성

1-벤질티오우레아(6a)(100 mg, 0.600 mmol)을 에탄올(15 mL)에 녹인 후에 2-클로로-1-(3,4-다이하이드록시페닐)에탄온(112 mg, 0.600 mmol)을 넣고 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 감압 농축하고 에틸아세테이트에 녹여서 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리한 뒤에 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(5％ MeOH in Dichloromethane)로 정제하여 화합물 5a를 얻었다. 수율: 34.4％; ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.33 (m, 2H, Ar-H), 7.23 (m, 2H, Ar-H), 7.12 (m, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J = 8.25 Hz, 1H, Ar-H), 6.52 (s, 1H, CCHSCNH₂), 4.48 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (MeOD, 100 MHz) 169.9, 151.0, 144.9, 144.8, 138.6, 128.1, 127.4, 127.3, 126.9, 117.6, 114.9, 113.1, 98.6, 30.2; IR (neat) 3861, 3389, 1547 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₆H₁₄N₂O₂S detected : 299.0861, Δm (ppm) : -3.93.

4-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올(5b)의 합성

1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)티오우레아(6b)(100 mg, 0.427 mmol)을 에탄올(15 mL)에 녹인 후에 2-클로로-1-(3,4-다이하이드록시페닐)에탄온(79.7 mg, 0.427 mmol)을 넣고 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리한 뒤에 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH in Dichloromethane)로 정제하여 화합물 5b를 얻었다. 수율: 32.6％; ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.62 (t, J = 8.00 Hz, 2H, Ar-H), 7.50 (t, J = 7.56 Hz, 1H, Ar-H), 7.33 (t, J = 7.44 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (d, J = 2.40 Hz, 1H, Ar-H), 7.04 (dd, J = 8.20, 2.08 Hz, 1H, Ar-H), 6.66 (d, J = 8.20 Hz, 1H, Ar-H), 6.48 (s, 1H, CCHSCNH₂), 4.67 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (MeOD, 100 MHz) 169.3, 151.1, 144.9, 144.7, 137.4, 132.0, 128.8, 127.4, 127.0, 126.5, 125.4, 122.9, 117.6, 114.9, 113.1, 98.3, 44.7; IR (neat) 3367, 1543, 1436, 1308 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₇H₁₃F₃N₂O₂S detected : 367.0735, Δm (ppm) : -3.43.

4-(2-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올(5c)의 합성

1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)티오우레아(6c)(100 mg, 0.427 mmol)을 에탄올(15 mL)에 녹인 후에 2-클로로-1-(3,4-다이하이드록시페닐)에탄온(79.7 mg, 0.427 mmol)을 넣고 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후에 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리한 뒤에 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(5％ MeOH in Dichloromethane)로 정제하여 화합물 5c를 얻었다. 수율: 34.5％; ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.62 (s, 1H, Ar-H), 7.66 (d, J = 7.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (m, 2H, Ar-H), 7.22 (d, J = 2.04 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (dd, J = 8.24, 2.04 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J = 8.24 Hz, 1H, Ar-H), 6.56 (s, 1H, CCHSCNH₂), 4.60 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (MeOD, 100 MHz) 169.4, 151.05, 144.9, 144.8, 140.5, 131.0, 130.6, 128.9, 127.4, 124.0, 123.9, 123.6, 117.6, 114.9, 113.0, 98.3, 29.4; IR (neat) 3745, 3366, 1550, 1445, 1326 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₇H₁₃F₃N₂O₂S detected : 367.0736, Δm (ppm) : -3.65.

4-(2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올(5d)의 합성

1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오우레아(6d)(100 mg, 0.427 mmol)을 에탄올(15 mL)에 녹인 후에 2-클로로-1-(3,4-다이하이드록시페닐)에탄온(79.7 mg, 0.427 mmol)을 넣고 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후에 감압 농축하고 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리한 뒤에 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(5％ MeOH in Dichloromethane)로 정제하여 화합물 5d를 얻었다. 수율: 31.8％; ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.53 (m, 4H, Ar-H), 7.14 (d, J = 2.08 Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (dd, J = 8.24, 2.08 Hz, 1H, Ar-H), 6.67 (d, J = 8.24 Hz, 1H, Ar-H), 6.49 (s, 1H, CCHSCNH₂), 4.54 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (MeOD, 100 MHz) 169.4, 151.6, 151.0, 145.3, 145.0, 144.8, 143.6, 127.3, 126.2, 122.5, 122.2, 117.6, 114.9, 114.8, 114.6, 113.1, 45.5; IR (neat) 3366, 1675, 1596, 1543, 1428, 1320 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₇H₁₃F₃N₂O₂S detected : 367.0737, Δm (ppm) : -3.82.

4-(2-((2-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올(5e)의 합성

1-(2-클로로벤질)티오우레아(6e)(100 mg, 0.498mmol)을 에탄올(15 mL)에 녹인 후에 2-클로로-1-(3,4-다이하이드록시페닐)에탄온(93.0 mg, 0.498 mmol)을 넣고 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후에 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리한 뒤에 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(5％ MeOH in Dichloromethane)로 정제하여 화합물 5e를 얻었다. 수율: 30.5％; ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.50 (m, 1H, Ar-H), 7.40 (m, 1H, Ar-H), 7.26 (m, 3H, Ar-H), 7.11 (dd, J = 8.24, 2.08 Hz, 1H, Ar-H), 6.74 (d, J = 8.24 Hz, 1H, Ar-H), 6.56 (s, 1H, CCHSCNH₂), 4.63 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (MeOD, 100 MHz) 169.38, 150.94, 144.9, 144.8, 135.9, 133.1, 129.1, 129.0, 128.4, 127.3, 126.7, 117.6, 114.9, 113.1, 46.0; IR (neat) 3743, 3366, 1543, 1437, 751 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₆H₁₃ClN₂O₂S detected : 333.0451, Δm (ppm) : 2.41.

4-(2-((3-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올(5f)의 합성

1-(3-클로로벤질)티오우레아(6f)(100 mg, 0.498mmol)을 에탄올(15 mL)에 녹인 후에 2-클로로-1-(3,4-다이하이드록시페닐)에탄온(93.0 mg, 0.498 mmol)을 넣고 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후에, 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리한 뒤에 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(5％ MeOH in Dichloromethane)로 정제하여 화합물 5f를 얻었다. 수율: 21.4％; ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.41 (s, 1H, Ar-H), 7.23 (m, 4H, Ar-H), 7.11 (dd, J = 8.24, 2.08 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J = 8.16 Hz, 1H, Ar-H), 6.55 (s, 1H, CCHSCNH₂), 4.51 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆); ¹³C NMR (MeOD, 100 MHz) 169.5, 150.9, 145.0, 144.8, 141.3, 134.0, 129.6, 127.3, 127.0, 126.9, 117.6, 115.0, 113.1, 104.2, 61.8, 13.8; IR (neat) 3743, 3347, 1547, 778 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₆H₁₃ClN₂O₂S detected : 333.0455, Δm (ppm) : 1.01.

4-(2-((4-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올(5g)의 합성

1-(3-클로로벤질)티오우레아(6g)(100 mg, 0.498mmol)을 에탄올(15 mL)에 녹인 후에 2-클로로-1-(3,4-다이하이드록시페닐)에탄온(93.0 mg, 0.498 mmol)을 넣고 질소 기류 하에 66-80℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후에 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 용액을 넣고 3회 추출하였다. 에틸아세테이트층을 분리한 뒤에 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피(5％ MeOH in Dichloromethane)로 정제하여 화합물 5g를 얻었다. 수율: 6.7％; ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.35 (m, 4H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 7.11 (m, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J = 8.16 Hz, 1H, Ar-H), 6.54 (s, 1H, CCHSCNH₂), 4.50 (s, 2H, NCH ₂ C₆H₆)

¹³C NMR (MeOD, 100 MHz) 169.6, 150.5, 150.4, 145.0, 144.8, 137.4, 127.1, 124.8, 117.5, 114.9, 113.0, 99.0, 67.5, 53.4, 29.5, 25.1; IR (neat) 3744, 3311, 1610, 1514, 1438, 779 cm^-1; MS m/z [M+H]⁺ C₁₆H₁₃ClN₂O₂S detected : 333.0464, Δm (ppm): -1.48.

Ⅱ. 화합물의 생물학적 활성 측정

클로로겐산(chlorogenic acid) 유도체들의 항염증 관련 활성과 멜라닌 생성억제를 통한 미백 관련 활성을 알아보기 위해서 두 가지 활성 평가를 진행하였다. 항염증과 관련된 활성은 NF-κB 활성화 억제활성을 통해 알아보고자 하였고, 미백관련활성은 α-MSH 억제 활성으로 인한 멜라닌 생성억제를 통하여 미백 관련 활성이 있는지 확인하고자 하였다.

NF-κB 활성화 억제활성을 측정하기 위해, LPS (Lipopolysaccharide)에 의해 염증반응이 유도된 동물 모델에 대하여 각 유도체들의 NF-κB 활성화 억제 활성을 IC₅₀ 값으로 측정하여 평가하였다. 클로로겐산(Chlorogenic acid)의 IC₅₀ 값이 30μM 이하인 점과 비교하여 화합물 1b, 1d, 1e, 5b, 5e는 상대적으로 높은 활성을 보였다. 특히 이들 중 화합물 1d의 경우, 클로로겐산(Chlorogenic acid) 보다 40배나 더 높은 NF-κB 활성화 억제활성을 나타내었다. 이들 5개의 유도체를 제외한 유도체들은 대조군(CGA)에 비해 낮은 활성을 보였지만 거의 모든 화합물에서 저해 활성이 나타난 것을 확인하였다.

미백 관련 활성을 측정하기 위해, α-MSH 억제 활성으로 인한 멜라닌 생성억제 활성을 IC₅₀ 값으로 측정하여 평가하였다. 활성 평가 결과, 전반적인 경향은 NF-κB 활성화 억제활성과 유사한 경향을 나타내었다. 즉, NF-κB 활성화 억제활성이 높은 순서가 그대로 유지되는 것을 확인하였고, 전체적으로 낮은 활성을 보였지만 거의 모든 화합물에서 저해 활성이 나타났다.

합성한 클로로겐산 유도체들은 NF-κB 활성화를 억제함으로써 항염증 활성을 가지며, α-MSH의 대한 억제 활성으로 멜라닌 생성을 억제하여 미백 활성이 있음이 확인되었다.

화합물	구조	NF-κB IC₅₀값(μM)	α-MSH IC₅₀값(μM)
1a		-	11.05
1b		15.85	9.60
1c		42.85	15.35
1d		0.75	0.90
1e		2.90	12.75
1f		67.50	12.30
1g		60.25	37.80

화합물	구조	NF-κB IC₅₀값(μM)	α-MSH IC₅₀값(μM)
5a		1.90	2.10
5b		3.35	9.60
5c		2.60	1.70
5d		-	32.55
5e		2.40	2.00
5f		-	-
5g		9.50	7.40

Ⅲ. 고찰

본 연구에서는 항염증 활성을 갖고 있어 패혈증과 같은 염증성 질환에 적용할 수 있을 것으로 기대되는 클로로겐산(chlorogenic acid, CGA)을 타겟 물질로 선정하여 구조가 유사한 유도체들을 두 클래스로 나누어 합성하였다. 그 후 합성한 유도체에 대하여 NF-κB 활성화 억제활성과 α-MSH 억제활성을 평가하였다. CGA의 약리 작용단 규명 및 ADME 개선을 위해 카페인산 구조와 퀸산(quinic acid) 구조에 변화를 주어 유도체를 합성하였다. 카페인산을 약물-유사 특성(drug-likeness property)를 고려하여 티아졸을 도입한 구조로 변환하였고, 카테콜 구조를 다이옥소레인(dioxolane)으로 치환하여 그 중요성을 확인하고자 하였다. 퀸산은 오로토(ortho), 메타(meta), 파라(para) 위치에 전자 유인기(Electron Withdrawing Group, EWG)으로 CF3와 Cl을 도입한 방향족 고리로 치환하여 구조-활성 상관관계를 규명하려 하였다. 유도체들의 NF-κB 활성화 억제 활성을 평가한 결과, 클로로겐산의 IC₅₀ 값이 30μM 이하인 점과 비교했을 때, 화합물 1b, 1d, 1e, 5b, 5e는 상대적으로 높은 활성을 보였다. 특히 이들 중 화합물 1d의 경우, 클로로겐산 보다 40배나 더 높은 NF-κB 활성화 억제활성을 나타내었다. 이들 5개의 유도체를 제외한 유도체들 또한 대조군(CGA)에 비해서 낮은 활성을 보였지만 거의 모든 화합물에서 저해 활성이 나타난 것을 확인하였다. 미백 활성 평가 결과, 전반적인 경향은 NF-κB 활성화 억제활성과 유사한 경향을 나타내었다. 즉, NF-κB 활성화 억제활성이 높은 순서가 그대로 유지되는 것을 확인하였고, 전체적으로 낮은 활성을 보였지만 거의 모든 화합물에서 저해 활성이 나타났다. 구조 활성 상관성(structure activity relationship, SAR) 측면에서 살펴보면, 전반적으로 전자 유인기(Electron Withdrawing Group, EWG)가 오르토(othro) 위치로 치환된 유도체의 경우가 메타(meta), 파라(para) 위치로 치환된 유도체의 경우보다 더 높은 활성을 나타내는 것을 확인 할 수 있었다.

종합하면, 합성한 CGA 유도체들은 전반적으로 NF-κB 활성화 억제활성과 α-MSH 억제활성이 있었으며 그 중 CGA보다 더 높은 활성을 갖는 유도체도 있었다. 합성한 CGA 유도체들의 항염증제 및 미백제 활성성분으로 개발될 가능성을 확인하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물.
[화학식 1]

상기 화학식 1에서 R은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.

[화학식 2]

상기 화학식 2에서 R은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 다음의 화합물 중 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 화합물:
4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-벤질티아졸-2-아민;
4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민;
4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민;
4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-2-아민;
4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-클로로벤질)티아졸-2-아민;
4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(3-클로로벤질)티아졸-2-아민;
4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민;
4-(2-(벤질아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;
4-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;
4-(2-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;
4-(2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;
4-(2-((2-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올;
4-(2-((3-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올; 및
4-(2-((4-클로로벤질)아미노)티아졸-4-일)벤젠-1,2-디올.
제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물.
제 3 항에 있어서, 상기 조성물은 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3 항에 있어서, 상기 조성물은 염증성 질환의 개선용 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 화장품학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 화장품학적 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 또는 스프레이 형태의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제 9 항에 있어서, 상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반, 또는 일광흑색증(solar lentigines)인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 9 항에 있어서, 상기 조성물은 파우더, 젤, 연고, 크림, 로션, 액제 또는 에어로졸 제형의 피부외용 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
다음의 단계를 포함하는 상기 청구항 1의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
(i) 하기 반응식 a에 따라, 화합물 4로부터 화합물 3을 합성하는 단계;
[반응식 a]

(ⅱ) 하기 반응식 b에 따라, 화합물 3으로부터 화합물 2를 합성하는 단계; 및
[반응식 b]

(ⅲ) 하기 반응식 c에 따라, 화합물 2로부터 화합물 1을 합성하는 단계:
[반응식 c]

단, 상기 반응식 c에서 R₁, R₂, 및 R₃는 각각 독립적으로 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.
다음의 단계를 포함하는 상기 청구항 1의 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법:
(i) 하기 반응식 d에 따라, 화합물 8로부터 화합물 7을 합성한 후 화합물 7로부터 화합물 6을 합성하는 단계; 및
[반응식 d]

단, 상기 반응식 d에서 R₁, R₂, 및 R₃는 각각 독립적으로 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.

(ⅱ) 하기 반응식 e에 따라, 화합물 6으로부터 화합물 5를 합성하는 단계;
[반응식 e]

단, 상기 반응식 e에서 R₁, R₂, 및 R₃는 각각 독립적으로 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₃ 알킬, 수소(H), 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 이다.