DE68901859T2 - 2-benzothiazolamin-derivate enthaltende arzneimittel, verbindungen und ihre herstellung. - Google Patents
2-benzothiazolamin-derivate enthaltende arzneimittel, verbindungen und ihre herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente, die als aktiven Bestandteil zumindest eine Verbindung der Formel:
- oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure enthält, die neuen Verbindungen der Forel (I) und die Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Die EP-PS 50551 und der Artikel, erschienen in Neuroscience letters 82(2), 195 (1988), beschreiben 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol als antikonvulsives, anxiolytisches Mittel, Schlafmittel und als Antiglutamat.
- Diese Verbindungen und 2-Amino-benzothiazolderivate werden auch in der EP-A 282971 als cerebrovaskuläre Mittel beschrieben.
- 6-Butyl-2-amino-benzothiazol ist in der FR-PS 23575553 beschrieben. 6-Trifluormethylthio-2-benzothiazolemin ist in Zh. Obshch. Khim., 22, 2216 (1952) Chem. Abst. 47, 4771 c) und 33(7), 2301 (1963) beschrieben. Für diese beiden Verbindungen ist keine pharmakologische Eigenschaft angegeben.
- Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze, die als aktiver Bestandteil in die erfindungsgemäßen Medikamente eingearbeitet sind, sind jene worin:
- - entweder R&sub1; einen Polyfluoralkoxy-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Pentafluoräthyl-, tert.Butyl-, Trimethylsilyl- oder Trifluormethylthiorest darstellt und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellen,
- - oder R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen Alkyl-, Amino- oder Phenylalkylrest darstellt,
- - oder R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt, R&sub2; einen Aminorest darstellt und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, mit Ausnahme von 6-Trifluormethoxy-2-benzothiazolamin.
- Die bevorzugten Polyfluoralkoxyreste sind die Pentafluoräthoxy-, 2,2,2-Trifluoräthoxy-, 1,1,2,2-Tetrafluoräthoxy-, Trifluormethoxy- und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxyreste.
- In den vorhergehenden und noch folgenden Definitionen enthalten die Alkyl- und Alkoxyteile oder die Alkyl- oder Alkoxyreste ohne gegenteilige Erwähnung 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette.
- Die Verbindungen der Formel (I) mit Ausnahme von 6-Trifluormethylthio- und 6-Trifluormethoxy-2-benzothiazolamin und sind als solche Gegenstand der Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin
- - entweder R&sub1; einen Polyfluoralkoxy-, tert.Butyl-, 2,2,2- Trifluoräthyl-, Pentafluoräthylrest darstellt und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellen,
- - oder R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen Alkylrest oder Phenylalkylrest darstellt, können erhalten werden durch Einwirkung von Brom und einem Alkalimetallthiocyanat auf ein Amin der Formel:
- reagieren läßt, in welcher R&sub1;, R&sub2;, und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Essigsäure bei einer Temperatur nahe 20ºC. Als Alkalimetallthiocyanat verwendet man vorzugsweise Kaliumthiocyanat.
- Die Amine der Formel (II) können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung von Methoden, beschrieben in J.Org.Chem., 29, 1 (1964); Beistein 12, 1166, in den US-PS 3920444, US-PS 2436100, DE-PS 3195926, DE-PS 2606982, EP-PS 205821 und in den Beispielen.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; einen Trimethylsilylrest darstellt und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellen, können erhalten werden durch Einwirkung von Chlortrimethylsilan auf die 6-Lithiumverbindung von N,N-Bistrimethylsilyl-2- benzothiazolamin, erhalten durch Umsetzung von Butyllithium und Chlortrimethylsilan rnit 6-Brom-benzothiazolamin, und anschließende Hydrolyse der N,N-Bis-trimethylsilylgruppe.
- Diese Reaktionen erfolgen ohne Abtrennung des Lithiumderivats in einem inerten Lösungsmittel wie Hexan, Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -70ºC und der Siedetemperatur des Milieus.
- Das 6-Brom-2-benzothiazolamin kann durch Anwendung der in Beilstein 27, 184, beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt und entweder R&sub2; einen Aminorest darstellt und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt oder R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen Aminorest darstellt, können erhalten werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel:
- in welcher R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt und entweder R&sub2; einen Nitrorest darstellt und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, oder R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen Nitrorest darstellt.
- Diese Reduktion erfolgt im allgemeinen mittels Eisen und Chlorwasserstoffsäure in einem Alkohol wie Äthanol oder Methanol bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Verbindungen der Formel (III) können erhalten werden durch Nitrieren des entsprechenden 6-Polyfluoralkoxy-2-benzothiazolamins und Trennung der beiden Produkte.
- Diese Nitrierung erfolgt im allgemeinen mittels einer Nitriersäure bei einer Temperatur nahe 0ºC.
- Die 6-Polyfluoralkoxy-2-benzothiazolamine können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der in Zh.Obshch.Khim. 33, 2301 (1963) beschriebenen Methode.
- Die nach den verschiedenen zuvor beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsmischungen werden entsprechend klassischen physikalischen oder chemischen Methoden (Eindampfen, Extraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie, Bildung von Salzen) behandelt.
- Die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Base können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt werden durch Einwirkung einer solchen Säure in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, einem Keton, einem Äther oder einem chlorierten Lösungsmittel.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze haben interessante pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbindungen sind aktiv gegenüber Krämpfen, hervorgerufen durch Glutamat, und sind daher nützlich zur Behandlung und Vorbeugung bei konvulsiven Erscheinungen, schizophrenen Beschwerden und insbesondere defizitären Formen von Schizophrenie, Schlafstörungen, Erscheinungen, verbunden mit cerebraler Ischämie sowie neurologischen Störungen, an denen Glutamat beteiligt sein kann, z.B. Alzheimerscher Krankheit, Huntingtonscher Krankheit, seitlicher amyotropher Sklerose und olivo-pontocerebellarer Atrophie.
- Die Aktivität von Verbindungen der Formel (I) gegenüber durch Glutamat induzierten Krämpfen wurde bestimmt nach einer Technik, die beeinflußt ist von der von I.P.LAPIN, J.Neural.Transmission, Band 54, 229-238 (1982) beschriebenen; die Injektion von Glutamat auf intracerebroventricularem Weg wurde nach einer Technik ausgeführt, die beeinflußt ist von jener von R.CHERMAT und P.SIMON, J.Pharmacol. (Paris), Band 6, 489-492 (1975). Ihre ED&sub5;&sub0; ist kleiner oder gleich 10 mg/kg.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine schwache Toxizität auf. Ihre LD&sub5;&sub0; ist im allgemeinen größer als 60 mg/kg I.P. bei der Maus.
- Von spezieller Bedeutung sind die folgenden Verbindungen:
- - 6-Pentafluoräthoxy-2-benzothiazolamin
- - 6-tert.Butyl-2-benzothiazolamin,
- - 6-Trifluormethoxy-2,5-benzothiazoldiamin
- - 6-Trifluormethoxy-2,4-benzothiazoldiamin.
- Für die medizinische Verbindung können Verbindungen der Formel (I) als solche oder im Zustand pharmazeutisch zulässiger, d.h. in den Anwendungsdosen nicht toxischer Salze, verwendet werden.
- Als Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze können die Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren genannt werden, z.B Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Phenolphthalinat und Methylen-bis-β-oxynaphthoat.
- Die folgenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.
- Einer Lösung von 4,8 g 4-Pentafluoräthoxy-anilin in 35 cm³ Essigsäure setzt man unter Argonstrom 8,15 g Kaliumthiocyanat zu, und man rührt 10 Minuten bei einer Temperatur nahe 20ºC. In die so erhaltene Lösung gießt man tropfenweise in 35 Minuten eine Lösung von 1,1 cm³ Brom in 10 cm³ Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 22 und 42ºC; man rührt dann 20 Stunden bei einer Temperatur nahe 20ºC. Die Reaktionsmischung wird auf eine Mischung von Wasser und Eis (250 cm³) gegossen, mit 50 cm³ 28 %igem Ammoniak alkalisch gemacht und zweimal mit insgesamt 250 cm³ Äthylacetat extrahiert. Nach dem Dekantieren wird die organischen lösung mit destilliertem Wasser bis zu einem pH-Wert von 8 gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 50ºC eingedampft. Das erhaltene Produkt (6,3 g) wird durch Chromatographie auf einer Siliciumdioxidsäule (650 g, Korngröße 0,063-0,200 mm) mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (50/50 Vol.) als Eluierungsmittel gereinigt und aus 400 cm³ siedendem Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 3,25 g 6-Pentafluoräthoxy-2- benzothiazolamin, Fp. 156ºC.
- Das 4-Pentafluoräthoxy-anilin kann nach der von W.A.SHEPPARD, J.Org.Chem., 29, 1 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 14,9 g 4-tert.Butyl-anilin, 38,8 g Kaliumthiocyanat und 5,1 cm³ Brom in 150 cm³ Essigsäure. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Säule mit Siliciumdioxid (700 g, Korngröße 0,063-0,200 mm) mit einer Mischung Cyclohexan/Äthylacetat (40/6= Vol.) als Eluierungsmittel und Umkristallisation aus 450 cm³ siedendem Cyclohexan erhält man 12,2 g 6-tert.Butyl-2-benzothiazolamin, Fp. 146ºC.
- Das 4-tert.Butyl-anilin kann nach der in BEILSTEIN 12, 1166, beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet die im Beispiel 1, ausgehend von 4- (2,2,2-Trifluoräthoxy)-anilin, Kaliumthiocyanat und Brom in Essigsäure unter Bildung von 6-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-2-benzothiazolamin, das bei 134ºC schmilzt.
- Das 4-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-anilin kann nach der in der US- PS 3920444 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Einer auf -70ºC gekühlten Lösung von 6,8 g 6-Brom-2- benzothiazolamin in 100 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man unter Argonstrom und unter Rühren 46 cm³ einer 1,6m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Man läßt die Temperatur dann gegen 0ºC anstgeigen und setzt eine Lösung von 9,3 cm³ Chlortrimethylsilan in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach Rückkehr auf eine Temperatur nahe 20ºC bringt man 1 Stunde und 20 Minuten zum Rückfluß. Man kühlt nun auf etwa -10ºC, bevor man 19 cm³ der gleichen n-Butyllithiumlösung zusetzt, und man läßt die Temperatur wieder gegen 0ºC ansteigen. Der erhaltenen hellroten Lösung setzt man eine Lösung von 4,7 cm³ Chlortrimethylsilan in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und läßt die Temperatur gegen 20ºC ansteigen. Man erhitzt dann 4 Stunden und 30 Minuten zum Rückfluß. Nach Rückkehr auf eine Temperatur nahe 20ºC gießt man die Reaktionsmischung in 100 cm³ Wasser, indem man die Temperatur unterhalb 25ºC hält, und man macht mit Ammoniak alkalisch. Die untere wässerige Phase wird viermal mit insgesamt 200 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40ºC eingedampft. Das erhaltene orange Öl (10,1 g) wird zweimal auf einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (40/60 Vol.) eluiert. Man gewinnt so 0,55 g eines weißen Feststoffs, den man mit 10 cm³ Petroläther (40-65ºC) vermahlt; nach dem Befreien von der Flüssigkeit und trocknen unter vermindertem Druck (2 Stunden bei 50ºC unter 1 mm Hg; 0,13 kPa) erhält man 0,45 g 6-Trimethylsilyl-2-benzothiazolamin, Fp. 140ºC.
- Das 6-Brom-2-benzothiazolamin kann nach der in BEILSTEIN 27, 184 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 3,85 g 4-Trifluormethylthio-anilin, 7 g Kaliumthiocyanat und 1 cm³ Brom in 30 cm³ Essigsäure. Das hellbraune Rohprodukt wird in 250 cm³ Essigsäure bei 80ºC aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird mit 0,4 g Entfärbungskohle behandelt und filtriert; das Filtrat wird auf etwa 10ºC gekühlt, mit 150 cm³ Wasser verdünnt und mit 400 cm³ 28 %igem Ammoniak alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird entwässert, luftgetrocknet und aus einer Mischung von 250 cm³ Cyclohexan und 30 cm³ Isopropyloxid umkristallisiert. Man erhält 2,9 g 6-Trifluormethylthio-2-benzothiazolamin, Fp. 155ºC.
- Das 4-Trifluormethylthio-anilin kann nach der in der US-PS 2436100 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 0,65 g 4-Trifluormethoxy-2-methylanilin, 1,3 g Kaliumthiocyanat und 0,35 cm³ Brom in 12 cm³ Essigsäure. Nach Reinigung auf einer Siliciumdioxidsäule (200 g; Korngröße: 0,063-0,200 mm), indem man mit der Mischung Cyclohexan-Äthylacetat (50/50 Vol.) eluiert, wird der erhaltene weiße Feststoff (0,65 g) in 20 cm³ Cyclohexan vermahlen, von der Flüssigkeit getrennt und unter vermindertem Druck (1 mm Hg: 0,13 kPa) bei 60ºC getrocknet; man erhält 0,6 g 4-Methyl-6-trifluormethoxy-2-benzothiazolamin, Fp. 162ºC.
- Das 4-Trifluormethoxy-2-methylanilin kann nach der in der DE-PS 3195926 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man erhitzt 7,2 g 6-Trifluormethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamin, 25 cm³ Äthanol, 25 cm³ Wasser, 8,7 g Eisenpulver und 1,1 cm³ konz.Salzsäure (d = 1,19) 2 Stunden zum Rückfluß. Nach Rückkehr auf eine Temperatur nahe 20ºC macht man mit 10 cm³ 28%igem Ammoniak alkalisch und extrahiert viermal mit insgesamt 350 cm³ Äthylacetat. Die organische Lösung wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 50ºC eingedampft. Das erhaltene Produkt (6,4 g) wird durch Chromatographie auf Siliciumdioxidsäule (800 g; Korngröße: 0,063-0,200 mm) gereinigt, indem man mit einer Mischung Äthylacetat/Cyclohexan (90/10 Vol.) eluiert, und aus 320 cm³ Toluol umkristallisiert. man erhält 4 g 6- Trifluormethoxy-2,5-benzothiazoldiamin, Fp. 175ºC.
- Das 6-Trifluormethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamin kann auf folgende Weise hergestellt werden: auf -1ºC gekühlten 11,7 g 6- Trifluormethoxy-2-benzothiazolamin setzt man tropfenweise unter mechanischem Rühren eine auf 5ºC gekühlte Nitriersäure zu, hergestellt aus 20 cm konz.Schwefelsäure (d = 1,83) und 10 cm³ konz.Salpetersäure (d = 1,42). Während der Zugabe (25 Minuten) wird die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb 5ºC gehalten und am Ende der Zugabe wird das Rühren 30 Minuten zwiscen 0ºC und 2ºC fortgesetzt. Man gießt das Reaktionsprodukt dann auf eine Mischung von Wasser und Eis (150 cm³ ) und macht es mit 75 cm³ 28 %igem Ammoniak alkalisch. Man trennt den erhaltenen gelben Niederschlag, der eine Mischung aus 6-Trifluormethoxy-5nitro-2-benzothiazolamin und 6-Trifluormethoxy-4-nitro-2-benzothiazolamin ist, von der Flüssigkeit. Nach Chromatographie auf einer Siliciumdioxidsäule (1 kg, Korngröße: 0,063-0,200 mm), wobei man mit einer Mischung Cyclohexan/Äthylacetat (60/40 Vol.) eluiert, erhält man 9,45 g 6-Trifluormethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamin, Fp. 260ºC und 0,9 g 6-Trifluormethoxy-4-nitro-2- benzothiazolamin, das über 260ºC schmilzt [Rf = 0,28; Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, Lösungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat (50/50 Vol.)].
- Das 6-Trifluormethoxy-2-benzothiazolamin kann nach der von L.M. YAGUPOLSKII u.Mitarb., Zh. Obshch.Khim. 33, 2301 (1963) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet wie im Beispiel 7, ausgehend von 6- Trifluormethoxy-4-nitro-2-benzothiazolamin, Eisenpulver, konz.Chlorwasserstoffsäure und Äthanol mit 50 % Wasser (Vol./Vol.). Nach Reinigen auf einer Siliciumdioxidsäule mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (10/90 Vol.) gewinnt man einen weißen Feststoff (1,5 g), den man aus 130 cm³ Toluol umkristallisiert; man erhält 1 g 6-Trifluormethoxy-2,4- benzothiazoldiamin, Fp. 206ºC.
- Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 10 g 4-(1,1,2,2-Tetrafluor-äthoxy)-anilin, 18,5 g Kaliumthiocyanat, 2,4 cm³ Brom und 80 cm³ Essigsäure. Nach Reinigung auf einer Siliciumdioxidsäule (1 kg, Korngröße: 0,063-0,200 mm), indem man mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (50/50 Vol.) eluiert und aus 22 cm³ Toluol umkristallisiert, erhält man 2 g 6-(1,1,2,2,-Tetrafluoräthoxy)-2-benzothiazolamin, Fp. 161ºC.
- Das 4-(1,1,2,2-Tetrafluor-äthoxy)-anilin kann nach der von W.A. SHEPPARD, J.-Org.Chem. 29, 1 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Einer Lösung von 2,1 g 4-(2,2,2-Trifluor-äthyl)- anilin in 25 cm³ Essigsäure setzt man 2,3 g Kaliumthiocyanat zu und rührt 10 Minuten bei einer Temperatur nahe 20ºC. In die so erhaltene Lösung gießt man tropfenweise in 35 Minuten eine Lösung von 0,6 cm³ Brom in 30 cm³ Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 35ºC. Man rührt dann 16 Stunden bei einer Temperatur nahe 20ºC. Die Reaktionsmischung wird auf eine Mischung von Wasser und Eis (150 cm³ ) gegossen, mit 35 cm³ 28 %igem Ammoniak alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 170 cm³ Äthylacetat extrahiert. Nach dem Dekantieren wird die organische Lösung mit destilliertem Wasser bis auf pH = 8 gewaschen, aber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 50ºC eingedampft. Nach Reinigung auf einer ersten Siliciumdioxidsäule, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (50/50 Vol.) eluiert, erhält man einen beigen Feststoff (1,7 g), Fp. 175ºC, der auf Siliciumdioxid chromatographiert wird, indem man diesmal eine Mischung von Dichlormethan und Äthylacetat (50/50 Vol.) verwendet. Man gewinnt so 0,8 g 6-(2,2,2-Trifluor-äthyl)-2-benzothiazolamin, Fp. 186ºC.
- Das 4-(2,2,2-Trifluor-äthyl)-anilin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Einer Lösung von 3,8 g 4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-nitrobenzol in 20 cm³ Äthanol setzt man 0,17 g Palladiumkohle mit 10 % Palladium zu und gießt tropfenweise in 20 Minuten unter Rühren eine Lösung von 1,8 cm3 Hydrazinhydrat in 10 cm³ Äthanol zu; man erhitzt die Mischung dann 15 Minuten zum Rückfluß und läßt die Temperatur auf 20ºC zurückkehren. Man filtriert den Katalysator, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) auf die Hälfte ein, setzt 30 cm³ Wasser zu und extrahiert mit insgesamt 200 cm³ Äthylacetat. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) eingedampft, und der Eindampfungsrückstand (2,7 g) wird durch Chromatographie auf einer Siliciumdioxidsäule mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (70/30 Vol.) gereinigt. Man erhält 2,3 g 4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-anilin in Form eines gelben Öls, das direkt in der Cyclisierungsstufe verwendet wird.
- Das 4-(2,2,2-Trifluor-äthyl)-nitrobenzol kann nach den von S.A. FUQUA u.Mitarb., J.0rg., Chem., 30, 1027 (1965), L.M YAGUPOLSKII u.Mitarb., Synthesis, (11), 932 (1980), I. KUMADAKI u.Mitarb., J.Org.Chem., 53, 3637 (1988) beschriebenen Methoden hergestellt werden.
- Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 14,6 g 4-Pentafluoräthylanilin, 14 g Kaliumthiocyanat und 3,6 cm³ Brom in 150 cm³ Essigsäure. Nach dem Reinigen auf einer Siiiciumdioxidsäule mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (50/50 Vol.) als Eluierumgsmittel erhält man einen gelben Feststoff (17 g), den man durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure, gelöst in Äthyläther, in das Chlorhydrat umwandelt. Der erhaltene Niederschlag (16 g) wird aus einer Mischung von 100 cm³ Aceton und 60 cm³ Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,8 g 6-Pentafluoräthyl-2-benzothiazolamin, Fp. 191ºC.
- Das 4-Pentafluoräthylanilin kann nach der in der DE-PS 2606982 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Einer Lösung von 2,65 g 4-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)-anilin in 25 cm³ Essigsäure setzt man 4,27 g Kaliumthiocyanat zu, und man rührt 10 Minuten bei einer Temperatur nahe 20ºC. In die so erhaltene Lösung gießt man tropfenweise in 35 Minuten eine Lösung von 0,56 cm³ Brom in 5 cm³ Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 22ºC und 35ºC, und man rührt dann 16 Stunden bei einer Temperatur nahe 20ºC. Die Reaktionsmischung wird auf eine Mischung von Wasser und Eis (150 cm³) gegossen, mit 35 cm³ 28 %igem Ammoniak alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 170 cm³ Äthylacetat extrahiert. Nach dem Dekantieren wird die organische Lösung mit destilliertem Wasser bis zu pH = 8 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 50ºC unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) eingedampft. Das erhaltene Produkt (3,2 g) wird mittels Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule ( 250 g, Korngröße: 0,063 - 0,200 mm) unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (50-50 Vol.) als Eluierungsmittel gereinigt und aus 15 cm³ Toluol umkristallisiert. Man erhält 1,27 g 6-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)-2-benzothiazolamin, Fp. 147ºC.
- Das 4-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)-anilin kann nach der in der EP-PS 205821 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 1,5 g 2-Benzyl-4-trifluormethoxy-anilin, 2,1 g Kaliumthiocyanat, gelöst in 15 cm³ Essigsäure, und 0,88 g (0,28 cm³ ) Brom. Das Rühren wird 12 Stunden bei dieser Temperatur beibehalten. Die Mischung wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 80ºC zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm³ Wasser aufgenommen, und der pH-Wert wird mit konz. Natriumhydroxid (10n) auf 9-10 gebracht. Nach Extraktion mit zweimal 100 cm³ Äthyläcetat, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit zweimal 50 cm³ Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen zur Trockene unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40ºC isoliert man 1,3 g 4-Benzyl-6-trifluormethoxy-2-benzothiazolamin, Fp. 175 ºC.
- Das 2-Benzyl-4-trifluormethoxy-anilin kann auf folgende Weise hergestellt werden: 1,7 g N-(2-Benzyl-4-trifluormethoxyphenyl )-tert.butylcarboxamid, 22 cm³ konz.Chlorwasserstoffsäure (12n), gelöst in 35 cm³ Wasser, werden 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Neutralisieren mit konz.Natriumhydroxid (10n) bis auf pH = 11 und Extraktion mit zweimal 50 cm³ Äthylacetat und Eindampfen unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40ºC zur Trockene isoliert man 1,5 g 2-Benzyl-4-trifluormethoxyanilin, das in Form eines orangfarbigen Öls vorliegt.
- Das N-(2-Benzyl-4-trifluormethoxy-phenyl)- tert.butylcarboxanmid kann auf folgende Weise hergestellt werden: einer Mischung von 1,1 g Natriumhydrid - 50 %ige Dispersion in Vaselinöl -, gelöst in 24 cm³ Schwefelkohlenstoff, setzt man tropfenweise 11 g N-(2-Hydroxyphenylmethyl-4-trifluormethoxyphenyl)-tert.butylcarboxamid, gelöst in 96 cm³ Schwefelkohlenstoff, bei einer Temperatur zwischen 30 und 34ºC zu. Die Lösung wird 1 Stunde auf 25ºC gehalten und man setzt ihr tropfenweise 42,6 g (19 cm³ ) Methyljodid zu. Man rührt das Ganze aber Nacht bei 25ºC. Nach Zugabe von 150 cm³ einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extraktion mit 100 cm³ Dichlormethan, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) isoliert man 3,4 g eines gelben Öls. Dieses Öl wird direkt in 25 cm³ Toluol mit 0,07 g Azobisisobutyronitril gelöst und das Ganze auf 80ºC gebracht. Man gibt dann tropfenweise und unter Stickstoff 8 cm³ Tributylzinnhydrid zu. Die Lösung wird 45 Minuten auf 85ºC gehalten. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30ºC zur Trockene wird der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie auf Siliciumdioxidsäule unter Stickstoffstrom bei mittlerem Druck (0,5-1,5 bar) mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (95-5 Vol.) als Eluierungsmittel gereinigt. Man isoliert 1,7 g N-(2-Benzyl-4-trifluormethoxy-phenyl)tert.butylcarboxamid, Fp. 88ºC.
- Das N-( 2-Hydroxyphenylmethyl-4-trifluormethoxy-phenyl)- tert.butylcarboxamid kann auf folgende Weise hergestellt werden: 15,7 g N-(4-Trifluormethoxy)-tert.butylcarboxamid, gelöst in 75 cm³ Tetrahydrofuran bei 0ºC, setzt man unter Rühren in 30 Minuten 75 cm³ n-Butyllithium (1,6 m in Hexan) zu. Die Mischung wird 3 Stunden bei einer Temperatur von 0ºC gerührt. Man setzt dann 7 g (6,7 cm³ ) Benzaldehyd zu und hält das Ganze 12 Stunden bei 25ºC. Nach Zugabe von 200 cm³ Wasser, Extraktion mit zweimal 100 cm³ Äthylacetat, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) isoliert man 14,1 g N-(2-Hydroxyphenylmethyl-4-trifluormethoxy-phenyl)- tert.butylcarboxamid, Fp. 140ºC.
- Die erfindungsgemäßen Medikamente bestehen aus zumindest einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer solchen Verbindung im reinen Zustand oder in Form eines Präparats, worin sie mit irgendeinem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt kombiniert ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Diese Medikamente können oral, parenteral, rektal oder lokal angewendet werden.
- Als feste Präparate für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Zeltchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Präparaten ist der erfindungsgemäße aktive Bestandteil vermischt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid. Diese Präparate können auch von diesen Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen umfassen, z.B. ein oder mehrere Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, ein Hüllmittel (Dragees) oder einen Lack.
- Als flüssige Präparate für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch zulässige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Äthanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Präparate können von den Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, z.B. Netzmittel, Süßstoffe, Eindickmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren, enthalten.
- Die sterilen Massen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise nicht-wässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungs- oder Trägermittel kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, insbesonders Olivenöl, injizierbare organische Ester, z.B. Äthyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Präparate können auch Zusatzstoffe, speziell Netzmittel, Isotonisierungsmittel, Emulgier-, Dispergier- und Stabilisiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten, z.B. durch aseptisierende Filtration, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in das Präparat, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen, erfolgen. Sie können auch in Form steriler fester Präparate hergestellt werden, die zum Zeitpunkt ihrer Verwendung in einem injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden.
- Die Präparate für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die neben der aktiven Verbindung Streckmittel wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyäthylenglykole enthalten.
- Die Präparate für die lokale Verabreichung können z.B. Cremes, Pomaden, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen oder Aerosole sein.
- In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Präparate besonders brauchbar zur Behandlung und Vorbeugung von Krampfzuständen, schizophrenen Störungen und insbesonders defizitären Formen der Schizophrenie, Schlafstörungen, Erscheinungen, verbunden mit cerebraler Ischämie sowie neurologischen Störungen, an denen Glutamat beteiligt sein kann, z.B. Alzheimerscher Krankheit, Huntingtonscher Krankheit, seitlicher amyotropher Sklerose und olivo-pontocerebellarer Atrophie.
- Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung der Behandlungsdauer und der angewendeten Verabreichungsart ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 30 und 300 mg pro Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen bei Einheitsdosen von 10 bis 100 mg aktiver Substanz.
- Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Verabreichungsart in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und den übrigen auf die zu behandelnde Person zutreffenden Faktoren festlegen.
- Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Präparate:
- Man stellt nach der ublichen Technik doppelwandige Gelatinekapseln her, die mit 50 mg aktivem Bestandteil dotiert sind und folgende Zusammensetzung haben:
- 6-Pentafluoräthoxy-2-benzothiazolamin... 50 mg
- Cellulose... 18 mg
- Lactose... 55 mg
- kolloidales Siliciumdioxid... 1 mg
- Natriumcarboxymethylstärke... 10 mg
- Talkum... 10 mg
- Magnesiumstearat... 1 mg
- Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten her, die mit 50 mg aktiver Verbindung dotiert sind und folgende Zusammensetzung haben:
- 6-tert.Butyl-2-benzothiazolamin... 50 mg
- Lactose... 104 mg
- Cellulose... 40 mg
- Polyvidone... 10 mg
- Natriumcarboxymethylstärke... 22 mg
- Talkum... 10 mg
- Magnesiumstearat... 2 mg
- kolloidales Siliciumdioxid... 2 mg
- Mischung von Hydroxymethylcellulose Glycerin, Titanozid (72-3, 5-24,5)... auf 1 fertige umhüllte Tablette zu 245mg
- Man stellt eine injizierbare Lösung her, die 10 mg aktiven Bestandteil enthält und folgende Zusammensetzung hat:
- 6-Trimethylsilyl-2-benzothiazolamin... 10 mg
- Benzoesäure... 80 mg
- Benzylalkohol... 0,06 cm³
- Natriumbenzoat... 80 mg
- Äthanol, 95%ig... 0,4 cm³
- Natriumhydroxid... 24 mg
- Propylenglykol... 1,6 cm³
- Wasser... auf 4 cm³
Claims (8)
1. Medikamente, die als aktiven Bestandteil zumindest eine
Verbindung der Formel:
in welcher
- entweder R&sub1; einen Polyfluoralkoxy-, 2,2,2-Trifluoräthyl-,
Pentafluoräthyl-, tert.Butyl-, Trimethylsilyl- oder
Trifluormethylthiorest darstellt und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom dar
stellen,
- oder R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt, R&sub2; ein
Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen Alkyl-, Amino- oder
Phenylalkylrest darstellt,
- oder R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt, R&sub2; einen
Aminorest darstellt und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, mit
Ausnahme von 6-Trifluormethoxy-2-benzothiazolamin, wobei die
Alkyl- und Alkoxyreste oder -teile selbstverständlich 1 bis 4
Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten,
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen
oder organischen Säure enthalten.
2. Medikamente nach Anspruch 1, für welche der
Polyfluoralkoxyrest ein Pentafluoräthoxy-, 2,2,2-Trifluoräthoxy-,
1,1,2,2-Tetrafluoräthoxy-, Trifluormethoxy- oder 2,2,3,3,3-
Pentafluorpropoxyrest ist.
3. Medikament nach den Ansprüchen 1 oder 2 zur Behandlung
von Störungen, an denen Glutamat beteiligt ist.
4. Verbindungen der Formel:
in welcher
- entweder R&sub1; einen Polyfluoralkoxy-, 2,2,2-Trifluoräthyl-,
Pentafluoräthyl-, tert.Butyl- oder Trimethylsilylrest darstellt
und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellen,
- oder R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt, R&sub2; ein
Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen Alkyl-, Amino- oder
Phenylalkylrest darstellt,
- oder R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt, R&sub2; einen
Aminorest darstellt und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt,
mit Ausnahme von 6-Trifluormethoxy-2-benzothiazolamin, wobei die
Alkyl- und Alkoxyreste oder -teile selbstverständlich 1 bis 4
Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten,
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen
oder organischen Säure.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, für
welche der Polyfluoralkoxyrest ein Pentafluoräthoxy-, 2,2,2-
Trifluoräthoxy-, 1,1,2,2-Tetrafluoräthoxy-, Trifluormethoxy-
oder 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxyrest ist.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 4, für welche
- entweder R&sub1; einen Polyfluoralkoxy-, 2,2,2-Trifluoräthyl-,
Pentafluoräthyl- oder tert.Butylrest darstellt und R&sub2; und R&sub3; ein
Wasserstoffatom darstellen,
- oder R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt, R&sub2; ein
Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen Alkylrest oder
Phenylalkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Alkalimetallthiocyanat und Brom mit einem Amin der Formel:
reagieren läßt, in welcher R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleichen
Bedeutungen wie zuvor haben, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls
in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure
umwandelt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
nach Anspruch 4, worin R&sub1; einen Trimethylsilylrest darstellt und
R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellen, dadurch
gekennzeichnet, daß man Chlortrimethylsilan mit der Lithiumverbindung von
N,N-Bistrimethylsilyl-2-benzothiazolamin, erhalten durch
Umsetzung von Butyllithium und Chlortrimethylsilan mit
6-Brombenzothiazolamin, reagieren läßt, dann hydrolysiert, das Produkt
isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz mit einer
anorganischen oder organischen Säure umwandelt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
nach Anspruch 4, worin R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt
und
- entweder R&sub2; einen Aminorest darstellt und R&sub3; ein
Wasserstoffatom darstellt,
- oder R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen
Aminorest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel:
in welcher R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest darstellt und entweder
R&sub2; einen Nitrorest darstellt und R&sub3; ein Wasserstoffatom
darstellt, oder R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; einen
Nitrorest darstellt, reduziert, das Produkt isoliert und es
gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder
organischen Säure umwandelt.
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