DE69513679T2 - 6-polyfluoralkoxy und 6-polyfluoralkyl-2-amino benzothiazole-derivate - Google Patents
6-polyfluoralkoxy und 6-polyfluoralkyl-2-amino benzothiazole-derivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
- ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Medikamente.
- In der Formel (I) stellt R einen Polyfluoralkoxy- oder Polyfluoralkylrest dar, und entweder stellt R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub2; einen Hydroxyrest dar, oder stellt R&sub1; einen Hydroxyrest und R&sub2; ein Wasserstoffatom dar.
- Die Polyfluoralkoxyreste sind vorzugsweise die Trifluormethoxy-, Pentafluorethoxy- Trifluor-2,2,2-ethoxy- und Tetrafluor-1, 1,2, 2-ethoxyreste. Die Polyfluoralkylreste sind vorzugsweise Trifluormethylreste.
- In den im Vorangegangenen und den im Nachstehenden angeführten Definitionen enthalten die Alkyl- und Alkoxyreste und -teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2; einen Hydroxyrest darstellt, können durch Einwirkung von Hydroxylamin-Chlorhydrat auf ein entsprechendes 2-Chlor-6-polyfluoralkoxy- oder -6-polyfluoralkyl-benzothiazol hergestellt werden.
- Diese Reaktion vollzieht sich in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkohol (beispielsweise Methanol), in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natrium-, Kaliumhydroxid) bei der Siedetemperatur des Reaktionsmediums.
- Die 2-Chlor-6-polyfluoralkoxy- oder -6-polyfluoralkyl-benzothiazole können durch Anwendung oder Anpassung der durch S. MIGNANI et coll., Synth. Commun., 22 (19), 2769-2780 (1992) und in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub1; einen Hydroxyrest darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, können durch Demethylierung eines entsprechenden 2- Amino-5-methoxy-6-polyfluoralkoxy- oder -6-polyfluoralkyl-benzothiazols hergestellt werden.
- Diese Demethylierung vollzieht sich im allgemeinen mittels überschüssiger Bromwasserstoffsäure bei der Siedetemperatur des Reaktionsmediums.
- Die 2-Amino-5-methoxy-6-polyfluoralkoxy- oder -6-polyfluoralkyl-benzothiazole können durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden.
- Die durch die zuvor beschriebenen verschiedenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden gemäß klassischen physikalischen Verfahren (Verdampfen, Extraktion, Destillation, Chromatographie, Kristallisation...) oder chemischen Verfahren (Bildung von Salzen) behandelt.
- Die Verbindungen der Formel (I) in Form von freier Base können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure umgewandelt werden durch Einwirkung einer solchen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel.
- Für die medizinische Anwendung kann von den Verbindungen der Formel (I) unverändert oder im Zustand pharmazeutisch zulässiger, d. h. in den Anwendungsdosen nicht giftiger Salze, Gebrauch gemacht werden.
- Als Beispiele pharmazeutisch zulässiger Salze können die Additionssalze mit den Mineralsäuren oder den organischen Säuren, wie Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, lsethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Methylen-bis-β-oxynaphtoat, Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat und Phosphat, angeführt werden.
- EP-A-0050551 verbreitet Amino-2-trifluormethoxy-6-benzothiazofals Antikonvulsivum, Anxiolytikum und Hypnotikum.
- EP-A-0374074 verbreitet Derivate von Senzothiazclamin-2 als aktiv gegenüber Krämpfen, die durch das Glutamat ausgelöst werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen pharmazeutisch interessante Eigenschaften auf. Diese Verbindungen interferieren mit der glutamatergen Übertragung und sind daher bei der Behandlung und der Vorbeugung der mit Glutamat verbundenen Phänomene verwendbar. Diese Phänomene sind insbesondere die epileptischen und/oder konvulsiven Erscheinungen, die schizophrenen Störungen, die Schlafstörungen, der Angstzustand, die Phänomene, die mit der zerebralen lschämie verbunden sind, sowie die neurodegenerativen Krankheiten und die neurologischen Störungen, die mit dem Aftern verbunden sind, wo das Glutamat einbezogen sein kann, wie die Alzheimer-, die Parkinson-, die Huntington-Krankheit, die amyotrophische Lateralsklerose, die Schädel- und Rückenmarkstraumen und die olivo-pontozerebellare Atrophie.
- Die Wirksamkeit dieser Produkte gegen Glutamat wurde an den durch Glutamat ausgelösten Krämpfen gemäß einer durch die von LP. LAPIN, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 (1982) angeregten Technik bestimmt; die Injektion des Glutamats auf intrazerebroventrikularem Weg wurde dabei gemäß einer durch die von R. CHERMAT und P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489492 (1975) angeregten Technik ausgeführt. Ihre DEw ist kleiner als 10 mg/kg.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine schwache Toxizität auf. Ihre DL&sub5;&sub0; ist höher als 55 mg/kg auf IP-Weg bei der Maus.
- Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
- - 2-Hydroxyamino-6-trifluormethoxy-benzothiazol,
- - 2-Amino-5-hydroxy-6-trifluormethoxy-benzothiazol,
- - 2-Hydroxyamino-6-trifluormethyl-benzothiazol
- und ihre Salze.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
- Zu 17,61 g Kaliumhydroxid, gelöst in 350 ml Methanol, gibt man bei einer Temperatur nahe 20ºC 21,81 g Hydroxylamin-Chlorhydrat hinzu und bringt das Reaktionsmedium 10 Minuten lang zum Rückfluß. 13,24 g 2-Chlor-6-trifluormethoxybenzothiazol werden dann zugegeben und die Reaktion am Rückfluß 5 Stunden lang fortgeführt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur nahe 20ºC wird der gebildete Niederschlag filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (15 mm Hg, 2 kPa) bis zur Trockene konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie über eine Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat- Cyclohexan-Gemischs (20/80 in Volumenanteilen) als Eluierungsmittel gereinigt. 7,35 g 2-Hydroxyamino-6-trifluormethoxy-benzothiazol werden so in Form von gelborangem Pulver isoliert, das unter Zersetzung bei 119ºC schmilzt. [(Analyse, %berechnet C: 38,40; H: 2,01; F: 22,78; N: 11,20; S. 12,82; % gefunden C: 38,7; H: 1,9; F: 22,3; N: 11,1; S. 12,6); ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, bei einer Temperatur von 373 K, δ in ppm): 7,22 (mt, 2H: H 4 und H 5); 7,62 (s breit, 1 H: H 7); 9,55 und von 9,50 bis 11,00 (s breit beziehungsweise mf, jeweils 1 H: NHOH)].
- 2-Chlor-6-trifluormethoxy-benzothiazol kann gemäß dem durch S. MIGNANI et coll., Synth. Commun., 22(19), 2769-2780 (1992) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- 0,74 g 2-Amino-5-methoxy-6-trifluormethoxy-benzothiazol, gelöst in 20 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure, werden 20 Stunden lang zum Rückfluß gebracht. Nach Abkühlung auf eine Temperatur nahe 20ºC wird das Reaktionsmedium in 20 ml Eiswasser geschüttet und die Lösung mit Hilfe konzentrierter Natronlauge basisch gemacht. Die organische Phase wird dann mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockene konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie über eine Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Dichlormethan-Methanol-Gemischs (9812 in Volumenanteilen) als Eluierungsmittel gereinigt. 0,49 g 2-Amino-5-hydroxy-6-trifluormethoxy-benzothiazol werden so in Form von weißem Pulver isoliert, das bei 216ºC schmilzt. [(Analyse, % berechnet C: 38,40; H: 2,01; F: 22,78; N: 11,20; S. 12,82; % gefunden C: 38,3; H: 1,9; F: 22,9; N: 11,2; S. 13,0); ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 6,96 (s breit, 1 H: aromatisches H in ortho-Stellung zu OH); 7,54 (s breit, 2H: NH&sub2;); 7,61 (s breit, 1 H: aromatisches H in meta-SteNung zu OH); 9,95 (mf, 1 H: OH)].
- 2-Amino-5-methoxy-6-trifluormethoxy-benzothiazol kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden: zu 0,8 g 3-Methoxy-4-trifluormethoxyanilin, gelöst in 10 ml Essigsäure, gibt man auf ein Mal 1,5 g Kaliumthiocyanat zu. Nach 20 Minuten Rühren bei einer Temperatur nahe 20ºC wird dem Reaktionsmedium eine Lösung von 0,21 ml Brom in 5 ml Essigsäure tropfenweise in ungefähr 30 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird 15 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgeführt, dann wird das Reaktionsmedium mit 15 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit Hilfe konzentrierter Natronlauge neutralisiert. Die organische Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie über eine Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Dichlormethan-Methanol-Gemischs (90/10 in Volumenanteilen) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0,74 g an erwartetem Produkt in Form von gelbem Pulver, das bei 153ºC schmilzt (¹H-NMR- Spektrum (300 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 3,87 (s, ³H: OCH&sub3;); 7,16 (s, 1 H: aromatisches H in ortho-Stellung zu OCH&sub3;); 7,62 (s, breit, 2H: NH&sub2;); 7,73 (s breit, 1 H: aromatisches H in meta-Stellung zu CH&sub3;)].
- 3-Methoxy-4-trifluormethoxyanilin kann gemäß der folgenden Vorschrift erhalten werden: 0,5 g 3-Methoxy-4-trifluormethoxynitrobenzol, gelöst in 10 ml Methanol, werden bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur nahe 20ºC in Gegenwart von 10 mg Platinoxid hydriert. Nach Aufnahme des theoretischen Volumens an Wasserstoff wird das Reaktionsmedium über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Filtration über Siliciumdioxid unter Verwendung eines Ethylacetat-Cyclohexan- Gemischs (50/50 in Volumenanteilen) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält so 0,4 g an erwartetem Produkt in Form von gelbem Öl [¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 3,76 (s, 3H: OCH&sub3;); 5,33 (s breit, 2H: NH&sub2;); 6,16 (dd, J = 9 und 2,5 Hz, 1 H: aromatisches H in para-Stellung zu OCH&sub3;); 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1 H: aromatisches H in ortho-Stellung zu OCH&sub3;); 6,96 (d breit, J = 9 Hz, 1 H: aromatisches H in meta-Stellung zu OCH&sub3;)].
- 3-Methoxy-4-trifluormethoxynitrobenzol kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden: zu 1,3 g 2-Trifluormethoxy-5-nitrophenol in 6 ml Ethanol, die auf 50ºC gebracht wurden, gibt man 0,66 ml Dimethylsulfat, dann eine wässrige Natriumhydroxidlösung, die ausgehend von 0,28 g Natriumhydroxidplätzchen und 3 ml destilliertem Wasser hergestellt wurde, hinzu. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur nahe 20ºC werden dem Reaktionsmedium 10 ml destilliertes Wasser zugegeben und die organische Phase mit Dichlormethan extrahiert. Das durch übliche Behandlung erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie über eine Siliciumdioxidsäufe unter Verwendung eines Dichlormethan-Cyclohexan-Gemischs (20/80 in Volumenanteilen) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält so 0,5 g an erwartetem Produkt in Form von gelbem Öl [¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 4,01 (s, 3H: OCHs); 7,70 (d breit, J = 9 Hz, 1 H: aromatisches H in meta- Stellung zu OCHs); 7,96 (dd, J = 9 und 2,5 Hz, 1 H: aromatisches H in para-Stellung zu OCH&sub3;); 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1 H: aromatisches H in ortho-Stellung zu OCH&sub3;)].
- 2-Trifluormethoxy-5-nitrophenol kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden: zu einer Suspension von 2,35 g 2-Trifluormethoxy-5-nitroanilin in 17 ml destilliertem Wasser, abgekühlt auf 5ºC und in Anwesenheit von 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, gibt man tropfenweise eine wässrige Lösung (2 ml) von Natriumnitrit (0,82 g) zu. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur gibt man dem klar gewordenen Reaktionsmedium tropfenweise eine wässrige Lösung (5 ml) von Natriumtetrafluorborat (1,66 g) zu. Nach 30 Minuten Reaktion, immer noch bei der gleichen Temperatur, wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 1,85 g 2-Trifluormethoxy-5-nitrophenyldiazonium-tetrafluorborat in Form von weißem Pulver, das ohne zusätzliche Reinigung in den späteren Synthesen verwendet wird. Dieses Diazoniumsalz wird dann in 4 Teilmengen von ungefähr 0,5 g aufgeteilt. Jede Teilmenge wird einer Lösung von 150 g Kupfemitrat (Trihydrat) in 100 ml destilliertem Wasser zugegeben. Dann werden 0,15 g Kupferoxid zugegeben und die Reaktion 30 Minuten bei einer Temperatur nahe 20ºC fortgeführt. Nach Filtration des Unlöslichen über einem Celitebett und Waschen mit Dichlormethan wird die organische Phase aus dem Filtrat mit Dichlormethan extrahiert und die 4 organischen Phasen zusammengeführt und unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt (1 g braunes Öl) wird durch Flashchromatographie über eine Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat-Cyclohexan-Gemischs (10/90 in Volumenanteilen) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält so 0,4 g an erwartetem Phenol in Form von blaßgelbem Pulver [¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 7,61 (d breit, J = 9 Hz, 1 H: aromatisches H in meta-Stellung zu OH); 7,78 (dd, J = 9 und 2,5 Hz, 1 H: aromatisches H in para-Stellung zu OH); 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1 H: aromatisches H in ortho-Stellung zu OH); 11,38 (mf verbreitert 1 H: OH)].
- 2-Trifluormethoxy-5-nitroanifin kann gemäß der folgenden Vorschrift hergestellt werden: zu 280 ml konzentrierter Schwefelsäure, abgekühlt auf 0ºC, gibt man nach und nach 10 g 2-Trifluormethoxyanifin, dann in kleinen Portionen 5,7 g Kaliumnitrat zu. Die Reaktion wird 2 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgeführt. Das Reaktionsmedium wird dann über 1 Liter Eis gegossen, danach mit 3 Liter destilliertem Wasser verdünnt. Die Extraktion der organischen Phase mit dreimal 500 ml Ethylether führt nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Konzentration bis zur Trockene unter vermindertem Druck zu 10,9 g an erwartetem Produkt in Form von gelbem Feststoff, der bei 88ºC schmilzt [¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm): 4,00 (mf, 2H: NH&sub2;) 7,18 (d breit, J = 9 Hz, 1 H: aromatisches H in meta-Stellung zu NH&sub2;); 7,52 (dd, J = 9 und 2,5 Hz; 1 H: aromatisches H in para-Stellung zu NH&sub2;); 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1 H: aromatisches H in ortho-Stellung zu NH&sub2;)].
- Zu einer Lösung von 0,7 g Kaliumhydroxid in 15 ml Methanol gibt man 0,88 g Hydroxylamin-Chlorhydrat zu und bringt das Reaktionsmedium 10 Minuten lang zum Rückfluß. Man gibt dann 0,5 g 2-Chlor-6-trifluormethyl-benzothiazol zu und führt den Rückfluß 8 Stunden lang fort. Nach Abkühlen auf eine Temperatur nahe 20ºC wird das Unlösliche filtriert, das Filtrat bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck (15 mm Hg, 2 kPa) bis zur Trockene konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie über eine Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat-Cyclohexan-Gemischs (40/60 in Volumenanteilen) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält so 0,35 g 2-Hydroxyamino-6-trifluormethyl-benzothiazol in Form von orangem Pulver, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt (Analyse % berechnet C: 41,03; H: 2,15; N: 11,96; S. 13,69; gefunden C: 41,4; H: 1,6; N: 12,3; S. 13,9) [¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 7,2 (s breit, 1 H: aromatisches CH), 7,53 (d, J = 7 Hz: aromatische CH), 8,0 (s breit, 1 H: aromatische CH), 10,07 (s, 1H: NH), 11,05 (s, 1 H: OH)].
- 2-Chlor-6-trifluormethyl-benzothiazol kann gemäß der folgenden Vorschrift hergestellt werden: zu einer Lösung von 5 g 2-Amino-6-trifluormethyl-benzothiazol in 17 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure, gekühlt auf 0ºC, gibt man tropfenweise eine Lösung von 3 g Natriumnitrit in 5 ml destilliertem Wasser zu und führt das Rühren bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang fort. Das Reaktionsmedium wird dann mit 13,8 g Kupfer(l)chlorid behandelt und die Reaktion 4 Stunden bei einer Temperatur nahe 20ºC weitergeführt. Das Reaktionsmedium wird dann auf 150 ml Eiswasser geschüttet und das Unlösliche filtriert, dann in Dichlormethan wiederaufgenommen und das erneut Unlösliche entfernt. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, dann wird diese organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromato graphie über eine Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Cyclohexan- Dichlormethan-Gemischs (95/5 in Volumenanteilen) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält so 1,47 g an erwartetem Produkt in Form von gelbem Schaum [¹H-NMR- Spektrum (300 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 7,91 (d, J = 7 Hz, 1 H: aromatisches CH), 8,20 (d, J = 7 Hz, 1 H: aromatische CH), 8,7 (s, 1 H: aromatisches CH)].
- 2-Amino-6-trifluormethyl-benzothiazol kann gemäß dem in dem Patent US 2822359 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
- Die erfindungsgemäßen Medikamente werden durch eine Verbindung der Formel (1) in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, vereinigt ist, gebildet. Die erfindungsgemäßen Medikamente können auf oralem, parenteralem, intravenösem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
- Als feste Zusammensetzungen für orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Oblatenkapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid, unter Argonstrom gemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
- Als flüssige Zusammensetzungen für orale Verabreichung kann man pharmazeutisch zulässige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öfe oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
- Die sterilen Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung können vorzugsweise wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Arzneistoffträger kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Ole, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusätze, insbesondere benetzende, isotonisierende, emulgierende, dispergierende und stabilisierende Mittel enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch Sterilfiltration, durch Beimengen sterilisierender Mittel zu der Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden können.
- Die Zusammensetzungen für rektale Verabreichung sind die Suppositorien oder die Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Grundmassen, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole, enthalten.
- Die Zusammensetzungen für topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mund- und Rachenantiseptika, Nasentropfen oder Aerosole sein.
- In der Humantherapie interferieren die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der glutamatergen Übertragung und sind deshalb besonders nützlich in der Behandlung und der Vorbeugung der mit Glutamat verbundenen Störungen. Diese Verbindungen sind insbesondere nützlich für die Behandlung oder die Vorbeugung der epileptischen und/oder konvulsiven Erscheinungen, der schizophrenen Störungen, der Schlafstörungen, des Angstzustands, der Phänomene, die mit der zerebralen lschämie verbunden sind, sowie der neurodegenerativen Störungen und der neurologischen Störungen, die mit dem Altern verbunden sind, wo das Glutamat einbezogen sein kann, wie die Alzheimer-, die Parkinson-, die Huntington-Krankheit, der amyotrophischen Lateralsklerose, der Schädel- und Rückenmarkstraumen und der olivo-pontozerebellaren Atrophie.
- Die Dosen hängen von der erwünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 30 und 300 mg pro Tag auf oralem Weg für einen Erwachsenen mit Einzeldosen, die von 10 mg bis 100 mg an aktiver Substanz gehen.
- Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung als Funktion des Afters, des Gewichts und aller anderen Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten eigen sind, bestimmen.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße Zusammensetzungen:
- Man stellt gemäß der üblichen Technik Gelatinekapseln, die mit 50 mg Wirkstoff dosiert sind, mit der folgenden Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I) 50 mg
- - Cellulose 18 m
- - Lactose 55 mg
- - Hochdisperses Siliciumdioxid 1 mg
- - Carboxymethylstärke (Natriumsalz) 10 mg
- - Talkum 10 mg
- - Magnesiumstearat 1 mg
- Man stellt gemäß der üblichen Technik Tabletten, die mit 50 mg Wirkstoff dosiert sind, mit der folgenden Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I) 50 mg
- - Lactose 104 mg
- - Cellulose 40 mg
- - Polyvidon 10 mg
- - Carboxymethylstärke (Natriumsalz) 22 mg
- - Talkum 10 mg
- - Magnesiumstearat 2 mg
- - Hochdisperses Siliciumdioxid 2 mg
- - Gemisch aus Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72-3,5-24,5) q. s. für 1 Filmtablette zu 245 mg
- Man stellt eine injizierbare Lösung mit der folgenden Zusammensetzung her, die 10 mg Wirkstoff enthält:
- - Verbindung der Formel (I) 10 mg
- - Benzoesäure 80 mg
- - Benzylalkohol 0,06 cm³
- - Natriumbenzoat 80 mg
- - Ethanol, 95%ig 0,4 cm³
- - Natriumhydroxid 24 mg
- - Propylenglykol 1,6 cm³
- - Wasser q. s. für 4 cm³
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel:
in der R einen Polyfluoralkoxy- oder Polyfluoralkylrest darstellt,
und entweder R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2; einen Hydroxyrest darstellt,
oder R&sub1; einen Hydroxyrest darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
wobei es sich versteht, daß die Alkoxy- und Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in
gerader oder verzweigter Kette enthalten,
und ihre Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, für die R einen Trifluormethoxy-,
Pentafluorethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy- oder Trifluormethylrest
darstellt.
3. Folgende Verbindungen der Formel (I):
- 2-Hydroxyamino-6-trifluormethoxy-benzothiazol
- 2-Amino-5-hydroxy-6-trifluormethoxy-benzothiazol
- 2-Hydroxyamino-6-trifluormethyl-benzothiazol
und ihre Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1, für die R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und 1% einen Hydroxyrest
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxylamin-Chlorhydrat mit einem
entsprechenden 2-Chlor-6-polyfluoralkoxy- oder -6-polyfluoralkyl-benzothiazol
umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1, für die R&sub1; einen Hydroxyrest darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2-Amino-5-
methoxy-6-polyfluoralkoxy- oder -6-polyfluoralkyl-benzothiazol demethyliert, das
Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
6. Medikamente, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel (I)
gemäß Anspruch 1 oder ein Salz einer solchen Verbindung enthalten.
7. Medikamente, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß
Anspruch 2 oder ein Salz einer solchen Verbindung enthalten.
8. Medikamente, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß
Anspruch 3 oder ein Salz einer solchen Verbindung enthalten.
9. Medikamente gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, die als Antiglutamate
verwendbar sind.
10. Medikamente gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8 für die Behandlung oder
zur Vorbeugung von epileptischen und/oder konvulsiven Erscheinungen, von
schizophrenen Störungen, von Schlafstörungen, von Angstzuständen, von
Phänomenen, die mit der zerebralen Ischämie, der Alzheimer-Krankheit, der
Parkinson-Krankheit, der Huntington-Krankheit, der amyotrophischen
Lateralsklerose, den Schädel- und Rückenmarkstraumen und der olivo-pontozerebellaren
Atrophie verbunden sind.
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