NO173061B

NO173061B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-benzotiazoliner

Info

Publication number: NO173061B
Application number: NO895032A
Authority: NO
Inventors: Francois Audiau; Claude James
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1993-07-12
Also published as: IE64657B1; DK169383B1; FI93108C; JPH0749425B2; DK633489A; PT92606B; NO895032L; IE894008L; FI93108B; JPH02223571A; CA2005592A1; DE68901859D1; FI895983A0; GR3004937T3; NO173061C; EP0374041A1; DK633489D0; DE68901859T2; PT92606A; NO895032D0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-benzotiazolaminer med formelen:

eller et salt derav med en mineral- eller organisk syre.

Forbindelsene med formel (I) er ifølge oppfinnelsen de der: R^ betyr en polyfluoralkoksy-, 2,2,2-trifluoretyl-, pentafluoretyl-, tert-butyl- eller trimetylsilylrest og R2°S ^3 betyr et hydrogenatom; eller

R^ betyr en polyfluoralkoksyrest, R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en alkyl-, amino-, alkoksy-, fenyl-, fenylalkyl-, dimetylamino- eller dialkylamino-alkyltiorest; eller

Ri betyr en polyfluoralkoksyrest, R2 betyr en aminorest og R3 betyr et hydrogenatom bortsett fra 6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin, idet

alkyl og alkoksy inneholder 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede.

De foretrukne polyfluoralkoksyrester er pentafluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy og 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at man:

A) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der

R^ betyr en pentafluoralkoksy-, tert-butyl-, 2,2,2-trifluoretyl-, pentafluoretylrest og R2 og R3 betyr et hydrogenatom, eller

Ri betyr en polyfluoralkoksyrest, Rg betyr et hydrogenatom og R3 betyr en alkyl-, dimetylamino-, dialkylaminoalkyl-tio-, alkoksy-, fenyl- eller fenylalkylrest omsetter et alkalimetalltiocyanat og brom med et amin med formelen:

der R^, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre; eller B) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R-^ betyr en trimetylsilylrest og R2 og R3 betyr et hydrogenatom, omsetter triklormetylsilan, på litiumderivatet i 6—posisjon av N ,N-bistrimetylsilyl-2-benztiazolamin oppnådd ved omsetning av butyllitium og klortrimetylsilan med 6-brom-2-benzotiazolamin med efterfølgende hydrolyse av N ,N-bistrimetylsilylgruppen, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til salt med en mineral- eller organisk syre; eller C) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R^ betyr en polyfluoralkoksyrest og enten R2 er en aminorest og R3 betyr et hydrogenatom eller R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en aminorest, reduserer en forbindelse med formelen:

der Ri "betyr en polyf luoralkoksyrest, og enten R2 betyr en nitrorest og R3 betyr et hydrogenatom eller R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en nitrorest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til addisjonssalt med en mineral- eller organisk syre.

6-trifluormetyltio-2-benzotiazolamin er beskrevet i "Zh. Obshch. Khim.", 22, 2216 (1952) ("Chem. Abst.", 47, 4771 c) og 33 (7), 2301 (1963), men ingen farmakologiske egenskap er nevnt.

Reaksjonen i alternativ A skjer generelt i et organisk oppløsningsmiddel som eddiksyre ved en temperatur nær 20° C. Som alkalimetalltiocyanat benyttes fortrinnsvis kaliumtiocyanat.

Aminene med formel (II) kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av metoder som er beskrevet i "J. Org. Chem", 29, 1 (1964); "Beilstein", 12, 1166 samt i US-PS 3 920 444, US-PS 2 436 100, DE-PS 3 195 926, DE-PS 2 606 982, EP-PS 205 821 og i eksemplene.

Reaksjonene i alternativ B skjer uten separering av litiumderivatet i et inert oppløsningsmiddel som heksan, tetrahydrofuran eller blandinger derav, ved en temperatur mellom

—70° C og mediets koketemperatur.

6-brom-2-benzotiazolamin kan fremstilles ved anvendelse av den metode som er beskrevet i "Beilstein", 27, 184.

Reaksjonen i alternativ C skjer generelt ved hjelp av jern og saltsyre i en alkohol som etanol eller metanol og ved oppløsningsmidlets koketemperatur.

Forbindelsene med formel (III) kan oppnås ved nitrering av det tilsvarende 6-polyfluoralkoksy-2-benzotiazolamin og separering av de to produkter.

Den nitrering skjer generelt ved hjelp av en sulfonitroblanding ved en temperatur nær 0°C.

6-polyfluoralkoksy-2-benzotiazolamin kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av den metode som er beskrevet i "Zh. Obshch. Khim.", 33, 2301 (1963).

Reaksjonsblandingen som oppnås ved de forskjellige prosesser som er beskrevet ovenfor, behandles i henhold til klassiske fysikalske metoder som fordamping, ekstrahering, destil-lering, krystallisering, kromatografi og lignende, eller kjemiske metoder som saltdannelse og så videre.

Forbindelsen med formel (I) i form av fri base kan eventuelt omdannes til syreaddisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved innvirkning av en slik syre i et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel.

Forbindelsene med formel (I) og deres salter oppviser interessante farmakologiske egenskaper. Forbindelsene er aktive vis-å-vis konvulsjoner indusert av glutamat og kan således benyttes ved behandling og prevensjon av konvulsive fenomener, schizofrene tilstander og spesielt schizofreni mangelformer, søvnproblemer, fenomener forbundet med cerebral ischemi samt neurologiske tilstander der glutamat kan være implikert slik som Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, lateral amyotrofisk sklerose og olivopontocerebelløs atrofi.

Virkningen av forbindelsene med formel (I) overfor kramper indusert av glutamat er bestemt i henhold til en teknikk avledet av den til I.P. Lapin i "J. Neural. Transmission", vol. 54, 229-238 (1982); den intracerebroventrikulære glutamatinjeksjon kan gjennomføres ved en teknikk avledet fra den til R. Chermat og P. Simon i "J. Pharmacol." (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Deres ED50-verdi er under eller lik 10 mg/kg intraperitonealt.

Forbindelsene med formel (I) oppviser en lav toksisitet. LD5Q-verdien er over 60 mg/kg intraperitonealt hos mus.

Av spesiell interesse er følgende forbindelser: 6-pentafluoretoksy-2-benzotiazolamin,

6-tert-butyl-2-benzotiazolamin,

6-trifluormetoksy-2, 5-benzotiazoldiamin,

6-trifluormetoksy-2,4-benzotiazoldiamin.

For medisinsk anvendelse kan man benytte forbindelser med formel (I) slik de er eller i form av farmasøytisk akseptable salter, det vil si salter som er ikke-toksiske ved de anvendte doser.

Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter skal nevnes addisjonssalter med mineral- eller organiske syrer som hydroklorid, sulfat, nitrat, fosfat, acetat, propionat, succinat, benzoat, fumarat, maleat, oksalat, metansulfonat, isotionat, teofyllinacetat, salicylat, fenolftalinat og metylen-bis-e-oksynaftoat.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 4,8 g 4-pentaf luoretoksyanilin i 35 cm<5 >eddiksyre settes under argonspyling 8,15 g kaliumtiocyanat og man omrører i 10 minutter ved en temperatur nær 20°C. Til den således oppnådde oppløsning settes dråpevis i løpet av 35 minutter en oppløsning av 1,1 cm<5> brom i 10 cm<5> eddiksyre ved en temperatur mellom 22 og 42°C; man omrører derefter i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen helles i 250 cm<5> av en blanding av is og vann, det hele gjøres alkalisk med 50 cm<5> 20 %- ig ammoniakk og ekstraheres to ganger med tilsammen 250 cm<5> etylacetat. Efter dekantering blir den organiske oppløsning vasket med destillert vann til pH 8, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet ved 50° C og 2,7 kPa. Det oppnådde produkt på 6,3 g renses ved kolonnekromatografi på Si02 (650 g, granulometri: 0,063-0,200 mm) med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og omkrystalli sering fra 400 cm<5> kokende cykloheksan. Man oppnår 3,25 g 6-pentafluoretoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 156°C.

4-pentafluoretoksyanilin kan fremstilles i henhold til W.A. Sheppard i "J. Org. Chem.", 29, 1 (1964).

Eksempel 2

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 14,9 g 4-tert-butylanilin, 38,8 g kaliumtiocyanat og 5,1 cm<5> brom i 150 cm<5 >eddiksyre. Efter rensing og ved kolonnekromatografi over Si02 (700 g, granulometri: 0,063-0,200 mm) med cykloheksanetyl-acetat i volumforholdet 40:60 og omkrystallisering fra 450 cm<5> kokende cykloheksan oppnås 12,2 g 6-tert-butyl-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 146°C.

4-tert-butylanilin kan fremstilles i henhold til "Beilstein", 12, 1166.

Eksempel 3

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 4-(2,2,2-trifluoretoksy)-anilin, kaliumtiocyanat og brom i eddiksyre for å oppnå 6-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 134"C.

4-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin kan fremstilles som beskrevet i US-PS 3 920 444.

Eksempel 4

Til en til -70°C avkjølt oppløsning av 6,8 g 6-brom-2-benzotiazolamin i 100 cm<5> vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis under argonspyling 46 cm<5> av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Man lar derefter temperaturen stige mot 0°C og tilsetter en oppløsning av 9,3 cm<5> klortrimetylsilan i 10 cm<5> vannfri tetrahydrofuran. Efter tilbakevending til en temperatur nær 20°C bringer man det hele til tilbake-løp i 1 time og 30 minutter. Man avkjøler så mot —10°C før man tilsetter 19 cm<5> av den samme N-butyllitium og lar temperaturen stige mot 0°C. Til den oppnådde klare, røde oppløsning setter man en oppløsning av 4,7 cm<5> klortrimetylsilan i 10 cm<5> vannfri tetrahydrofuran og man lar temperaturen stige til 20°C. Man oppvarmer derefter til tilbakeløp i 4 timer og 30 minutter. Ef ter at man har nådd en temperatur nær 20°C, feller man reaksjonsblandingen i 100 cm<5> vann mens man holder temperaturen under 25°C og gjør det hele alkalisk med ammoniakk. Den nedre vandige fase ekstraheres fire ganger med tilsammen 200 cm<5> diklormetan, de organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes ved 40°C og 2,7 kPa. Den oppnådde orange olje på 10,1 g kromatograferes to ganger på en SiC^-kolonne med cykloheksan :etylacetat i volumforholdet 40:60 som elueringsmiddel. Man gjenvinner på denne måte 0,55 g av et hvitt faststoff som tritureres med 10 cm<J> petroleter 40-65°C for efter avhelling og tørking i 2 timer ved 50° C og 0,13 kPa og oppnå 0,45 g 6-trimetylsilyl-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 140°C.

6-brom-2-benzotiazolamin kan fremstilles i henhold til "Beilstein" 27, 184.

Eksempel 5

Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 3,85 g 4-trifluormetyltioanilin, 7 g kaliumtiocyanat og 1 cm<5> brom i 30 cm<5> eddiksyre. Det klare, kastanjefarvede produkt tas opp i 250 cm<5> eddiksyre ved 80 °C og den oppnådde oppløsning behandles med 0,4 g avfarvingskull og filtreres, filtratet avkjøles til 10° C, fortynnes med 150 cm<5> vann og gjøres alkalisk med 400 cm<5> 28 #-ig ammoniakk. Det oppnådde precipitat filtreres av, tørkes i luft og omkrystalliseres fra en blanding av 250 cm<5> cykloheksan og 30 cm<3> ispropyl-oksyd. Man oppnår 2,9 g 6-trifluormetyltio-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 155°C.

4-trifluormetyltioanilin kan fremstilles i henhold til US-PS 2 436 100.

Eksempel 6

Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 0,65 g 4-trifluormetoksy-2-metylanilin, 1,3 g kaliumtiocyanat og 0,35 cm<3> brom i 12 cm<3> eddiksyre. Efter rensing over en SiOg-kolonne (200 g, granulometri: 0,063-0,200 mm) og eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 blir det oppnådde hvite faststoff i en mengde av 0,65 g triturert i 20 cm<3> cykloheksan, helt av og tørket ved 60°C og 0,13 kPa for derved å gi 4-metyl-6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 162°C.

4-trifluormetoksy-2-metylanilin kan fremstilles i henhold til US-PS 3 195 926.

Eksempel 7

Man oppvarmer 7,2 g 6-trifluormetoksy-5-nitro-2-benzotiazol-amin, 25 cm<3> etanol, 25 cm<3> vann, 8,7 g jernpulver og 1,1 cm<3 >konsentrert saltsyre (d=l,19) til tilbakeløp i 2 timer. Efter at temperaturen er vendt tilbake til 20°C gjøres det hele alkalisk med 10 cm<3> 28 #-ig ammoniakk, og man ekstraherer fire ganger med tilsammen 350 cm<3> etylacetat. Den organiske oppløsning fordampes ved 50° C og 2,7 kPa. Det oppnådde produkt i en mengde av 6,4 g renses ved kolonnekromatografi over SiOg (800 g, granulometri: 0,063-0,200 mm) og ved eluering med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 90:10 og omkrystallisering fra 320 cm<3> toluen. Man oppnår 4 g 6-trifluormetoksy-2,5-benzotiazoldiamin med smeltepunkt 175°C.

6-trifluormetoksy-5-nitro-2-benzotiazolamin kan fremstilles som følger:

Til 11,7 g 6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin, avkjølt til —1°C, setter man dråpevis og under mekanisk omrøring en sulfonitroblanding avkjølt til 5°C og fremstilt av 20 cm<J >konsentrert svovelsyre (d=l,83) og 10 cm<5> konsentrert salpetersyre (d=l,42). Under tilsetningen, 25 minutter, holdes reaksjonsblandingens temperatur under 5°C og ved slutten av tilsetningen fortsettes omrøringen i 30 minutter mellom 0 og 2°C. Man heller til slutt reaksjonsproduktet i 150 cm<5> av en blanding av is og vann og gjør det hele alkalisk med 75 cm? 28 #-ig ammoniakk. Man heller av det gule precipitat som oppnås og som er en blanding av 6-trifluormetoksy-5-nitro-2-benzotiazolamin og 6-trifluormetoksy-4-nitro-2-benzotiazolamin. Efter kolonnekromatografi på silisiumdioksyd (1 kg, granulometri: 0,063-0,200 mm) med eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 oppnås 9,45 g 6-trifluormetoksy-5-nitro-2-benzotiazolamin som smelter ved 260°C og 0,9 g 6-trifluormetoksy-4-nitro-2-benzotiazolamin som smelter over 260°C [Rf = 0,28; tynnsjikt-kromatografi på silikagel, oppløsningsmiddel cykloheksan : etylacetat i volumforholdet 50:50].

6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin kan fremstilles i henhold til det som er beskrevet av L.M. Yagupol'skii et al. i "Zh. Obshch. Khim.", 33, 2301 (1963).

Eksempel 8

Man arbeider som i eksempel 7 og går ut fra 6-trifluormetoksy-4-nitro-2-benzotiazolamin, jernpulver, konsentrert saltsyre og 50 % vol/vol etanol i vann. Efter rensing over silisiumdioksyd med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 10:90 som elueringsmiddel gjenvinnes et hvitt faststoff i en mengde av 1,5 g som omkrystalliseres fra 130 cm<3> toluen hvorved man oppnår 1 g 6-trifluormetoksy-2,4-benzotiazoldiamin med smeltepunkt 206°C.

Eksempel 9

Man arbeider som i eksempel 1, og går ut fra 10 g 4-(l,1,2,2-tetrafluoretoksy)-anilln, 18,5 g kaliumtiocyanat, 2,4 cm<5 >brom og 80 cm<5> eddiksyre. Efter rensing på en silisium-dioksydkolonne (1 kg, granulometri: 0,063-0,200 mm) og efter eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og omkrystallisering fra 22 cm<5> toluen oppnås 6-(l,1,2,2-tetrafluoretoksy)-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 161°C.

4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-anilin kan fremstilles i henhold til W.A. Sheppard i "J. Org. Chem.", 29, 1 (1964).

Eksempel 10

Til en oppløsning av 2,1 g 4-(2,2,2-trifluoretyl)-anilin i 25 cm<3> eddiksyre settes 2,3 g kaliumtiocyanat og man omrører i 10 minutter ved en temperatur nær 20° C. Til den således oppnådde oppløsning heller man dråpevis i løpet av 35 minutter en oppløsning av 0,6 cm<3> brom i 30 cm<3> eddiksyre ved en temperatur mellom 20"C og 35°C. Man omrører derefter i 16 timer ved en temperatur nær 20"C. Reaksjonsblandingen helles i 150 cm<3> av en blanding av vann og is, gjøres alkalisk med 35 cm<3> 28 %- ig ammoniakk og ekstraheres tre ganger med tilsammen 170 cm<3> etylacetat. Efter dekantering blir den organiske oppløsning vasket med destillert vann til pH 8, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet ved 50° C og 2,7 kPa. Efter rensing over en første Si02-kolonne og eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås et fast beige stoff i en mengde av 1,7 g med smeltepunkt 175° C og som kromatograferes over Si02 denne gang ved bruk av diklormetan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Man oppnår på denne måte 0,8 g 6-(2,2,2-trifluoretyl)-2-benzo-tiazolamin med smeltepunkt 186^.

4-(2,2,2-trifluoretyl)-anilin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 3,8 4-(2,2,2-trifluoretyl)-nitrobenzen i 20 cm<3> etanol settes 0,17 g 10 #-ig palladium-på-trekull og

man tilsetter dråpevis i løpet av 20 minutter og under omrøring en oppløsning av 1,8 cm<5> hydrazinhydrat i 10 cm<J >etanol. Man oppvarmer derefter blandingen til tilbakeløp i 15 minutter og lar temperaturen vende tilbake til 20°C. Man filtrerer av katalysatoren, konsentrerer til halvparten det oppnådde filtrat ved 2,7 kPa, tilsetter 30 cm<5> vann og ekstraherer med tilsammen 200 cm<5> etylacetat. Den organiske oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, fordampes ved 2,7 kPa og de 2,7 g fordampingsrest renses ved kolonnekromatograf i over Si02 med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel. Man oppnår 2,3 g 4-(2,2,2-trif luoretyl )-anilin i form av en gul olje som brukes direkte i ringslutningstrinnet.

4-(2,2,2-trifluoretyl)-nitrobenzen kan fremstilles som beskrevet av S.A. Fuqua et al. i "J. Org. Chem.", 30, 1027

(1965), L.M. Yagupol'skii et al. i "Synthesis", (11), 932

(1980), I. Kumadaki et al. i "J. Org. Chem.", 53, 3637

(1988).

Eksempel 11

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 14,6 g 4-pentafluoretylanilin, 14 g kaliumtiocyanat og 3,6 cm<5> brom i 150 cm<5> eddiksyre. Efter rensing på en Si02~kolonne med cykloheksan : etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås 17 g gult faststoff som omdannes til hydroklorid ved omsetning med saltsyre i oppløsning til etyleter. De 16 g oppnådd precipitat omkrystalliseres fra en blanding av 100 cm<5> aceton og 60 cm<5> etanol. Man oppnår 3,8 g hydroklorid av 6-pentafluoretyl-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 191°C.

4-pentafluoretylanilin kan fremstilles i henhold til det som er beskrevet i DE-PS 2 606 982.

Eksempel 12

Man arbeider som i eksempel 1, og går ut fra 2 g 2-dimetylamino-4-trifluormetoksyanilin, 3,5 g kaliumtiocyanat oppløst

1 30 cm<3> eddiksyre og 1,45 g eller 0,47 cm<3> "brom. Omrøringen fortsettes i 12 timer ved denne temperatur. Blandingen fordampes til tørr tilstand ved 80°C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest tas opp i 100 cm<3> vann og pH-verdien bringes til 9 til 10 med 10N konsentrert NaOH. Efter ekstrahering med 2 x 50 cm<3> etylacetat, vasking av de forenede faser med 2 x 20 cm<3> vann, tørking over vannfri magnesiumsulfat og fordamping til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa, isoleres en brun olje som renses ved flashkromatografi på en Si02~kolonne under nitrogen ved et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar med diklormetan:metanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. Man isolerer et faststoff som oppløses i 30 cm<3 >etyleter og man tilsetter 6,2N saltsur eter til totalprecipi-tering. Man isolerer på denne måte 0,7 g 4-dimetylamino-6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin i form av dihydroklorid med smeltepunkt 184°C. 2-dimetylamino-4-trifluormetoksyanilin fremstilles som følger: 2,9 g 2-dimetylamino-6-trifluormetoksyacetanilid i 40 cm<3> 10N konsentrert svovelsyre oppløst i 40 cm<3> vann oppvarmes til 80°C i 2 timer. Efter tilsetning av 80 cm<3> vann, nøytrali-sering med 10N konsentrert NaOH til pH 11 og ekstrahering med 2 x 100 cm<3> etylacetat isoleres 2 g 2-dimetylamino-4-trifluormetoksyanilin i form av en brun olje. 2-dimetylamino-6-trifluormetoksyacetanilid kan fremstilles som følger: Til 4,68 g 2-amino-6-trifluormetoksyacetanilid og 6 g paraformaldehyd oppløst i 120 cm<3> eddiksyre settes under omrøring og ved temperatur nær 20°C, 6,1 g natriumcyanobor-hydrid i løpet av en time. Blandingen omrøres i 12 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter avkjøling til denne temperatur og tilsetning av 120 cm<3> vann, nøytralisering med 10N konsentrert NaOH til pH 9 og ekstrahering med 2 x 200 cm<3 >etylacetat isoleres en olje som renses ved kolonneflash-kromatograf i på SiO£ under nitrogentrykk og ved et midlere

trykk på 0,5 til 1,5 bar med diklormetan som elueringsmiddel. Man isolerer på denne måte 2,2 g 2-dimetylamino-6-trifluormetoksyacetanilid som foreligger i form av en gul olje.

2-amino-6-trifluormetoksyacetanilid kan fremstilles på følgende måte:

13,2 g 2-nitro-6-trifluormetoksyacetanilid og 34,8 g natriumditionitt i en blanding med 200 m<5> dioksan og 150 cm<J >vann oppvarmes under omrøring til 65°C i en time. Efter avkjøling til en temperatur nær 20° C, tilsetning av 100 cm<5 >vann, ekstrahering med 250 cm<5> etylacetat og tørking over vannfri magnesiumsulfat isoleres 5,7 g 2-amino-6-trifluormetoksyacetanilid med smeltepunkt 80°C. 2-nitro-6-trifluormetoksyacetanilid kan fremstilles på følgende måte: Til 219 g 4-trifluormetoksyacetanilid tilsetter man ved 0°C under sterk omrøring 755 cm<5> 10N konsentrert svovelsyre. Efter omrøring i 2 timer ved en temperatur nær 20°C tilsettes ved 10° C og i løpet av en time en blanding av 245 cm<5> 10N konsentrert svovelsyre og 64 cm<5> 11N konsentrert salpetersyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved en temperatur nær 20°C. Til denne oppløsning settes 2,5 liter vann ved 5°C. Det faste kastanjefarvede stoff som således dannes renses ved flashkromatografi på en Si02~kolonne under nitrogen og ved et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar med diklormetan som elueringsmiddel. Man isolerer på denne måte 11,8 g 2-nitro-4-trifluormetoksyacetanilid med smeltepunkt 63°C.

4-trifluormetoksyacetanilid kan fremstilles i henhold til det som er beskrevet av W.A. Sheppard i "J. Org. Chem.", 29 (1), 1, (1964).

Eksempel 13

Man arbeider som i eksempel 1, og går ut fra 4 g 2-(3-dimetylaminoetyltio)-4-trifluormetoksyanilin, 5,5 g kaliumtiocyanat oppløst i 50 cm<5> eddiksyre og 2,28 g eller 0,73 cm<5 >brom. Omrøringen fortsettes i 12 timer ved denne temperatur. Blandingen fordampes til tørr tilstand ved 80° C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest tas opp i 10 cm<J> vann og pE-verdien bringes til 9 til 10 ved 10N konsentrert NaOH. Efter ekstrahering med 2 x 50 cm<5> etylacetat, vasking av de forenede faser med 2 x 50 cm<5> vann, tørking med vannfri magnesiumsulfat og fordamping til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Resten renses ved flashkromatografi på en Si02~kolonne under nitrogen og ved et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar og omkrystalliseres fra 40 cm<5> isopropyleter. Man oppnår på denne måte 3,2 g 4-(3-dimetylaminoetyltio)-6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 123°C. 2-(3-dimetylaminoetyltio)-4-trifluormetoksyanilin kan fremstilles som følger: 4,7 g 6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin og 14 g kalium-hydroksyd oppløst i 25 cm<5> vann bringes til tilbakeløp i 12 timer under omrøring. Oppløsningen avkjøles derefter til en temperatur nær 20° C og man tilsetter 2,9 g hydroklorid av 2—kloretyl-dimetylamin. Oppløsningen bringes til en temperatur av 50° C i 3 timer og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Man tilsetter 50 cm<5> vann og ekstraherer med 2 x 50 cm<5> etylacetat. De organiske faser forenes, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på en Si02-kolonne under nitrogen ved et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar med diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Man oppnår 4 g 2-(3-dimetylaminoetyltio)-4-trifluormetoksyanilin.

6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin kan fremstilles i henhold til det som er beskrevet av L.M. Yagupol'skii et al. i "Zh. Obshch. Khim.", 33» 2301 (1963).

Eksempel 14

Til en oppløsning av 2,65 g 4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)-anilin i 25 cm<5> eddiksyre settes 4,27 g kaliumtiocyanat og man omrører i 10 minutter ved en temperatur nær 20°C. Til den således oppnådde oppløsning helles dråpevis i løpet av 35 minutter en oppløsning av 0,56 cm<5> brom i 5 cm<5> eddiksyre ved en temperatur mellom 22°C og 35°C, man omrører derefter produktet i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen helles i 150 cm<5> av en blanding av is og vann, gjøres alkalisk med 35 cm<5> 28 #-ig ammoniakk og ekstraheres tre ganger med tilsammen 170 cm<J> etylacetat. Efter dekantering blir den organiske oppløsning vasket med destillert vann til pH 8, tørket over magnesiumsulf at, filtrert og fordampet ved 50° C og 2,7 kPa. De 3,2 g oppnådd produkt renses ved kolonnekromatograf i over SiC>2 (250 g, granulometri: 0,063-0,200 mm) med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel og derefter omkrystalli-sert fra 15 cm<5> toluen. Man oppnår på denne måte 1,27 g 6—(2 ,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 147°C.

4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)-anilin kan fremstilles i henhold til EP-PS 205 821.

Eksempel 15

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 3,3 g 2-metoksy-4-trifluormetoksyanilin,6,2 g kaliumtiocyanat oppløst i 50 cm<5> eddiksyre og 2,54 g eller 0,8 cm<5> brom. Omrøringen fortsettes i 12 timer ved denne temperatur. Blandingen fordampes til tørr tilstand ved 80°C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest tas opp i 10 cm? vann og pH-verdien bringes til 9 til 10 ved hjelp av 10N konsentrert NaOH. Efter ekstrahering med 2 x 50 cm<5> etylacetat, vasking av de forenede faser med 1 x 50 cm<5> vann, tørking over vannfri magnesiumsulfat og fordamping til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa isoleres 3,6 g 4-metoksy-6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 195°C.

2-metoksy-4-trifluormetoksyanilin kan fremstilles som følger: 3,9 g N-(2-metoksy-4-trifluormetoksyfenyl)-tert-butylkarboksamid, 40 cm<5> 12N konsentrert saltsyre oppløst i en blanding av 120 cm<5> vann og 120 cm<5> dioksan oppvarmes til tilbakeløp i 12 timer. Efter nøytralisering med ION konsentrert NaOH til pH 11 og ekstrahering med 2 x 100 cm<5> etylacetat isoleres 3,3 g 2-metoksy-4-trifluormetoksyanilin i form av en brun olje.

N - ( 2-me tok sy-4- tr i f luormetoksyf enyl ) -tert-butylkarboksamid kan fremstilles som følger: Til 2,25 g 50 #-ig natriumhydrid i dispersjon i vaselinolje, oppløst i 20 cm<5> tetrahydrofuran, tilsettes ved en temperatur nær 20°C 10,8 g N-(2-hydroksy-4-trifluormetoksyfenyl )-tert-butylkarboksamid oppløst i 100 cm<J> tetrahydrofuran. Oppløs-ningen omrøres i en time ved en temperatur nær 20° C og man tilsetter derefter 6,64 g metyljodid. Oppløsningen omrøres i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter tilsetning av 150 m<5> vann, ekstrahering med 200 cm<3> etylacetat, tørking av den organiske fase over vannfri magnesiumsulfat og konsentrering ved 2,7 kPa isoleres en olje som renses ved flashkromatografi på en Si02-kolonne under nitrogen ved et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Man isolerer 3,9 g N-(2-metoksy-4-trifluormetoksyfenyl)-tert-butylkarboksamid som foreligger i form av en olje.

N - ( 2-hy dr ok sy-4 - tr i f luormetoksyf enyl)-tert-butylkarboksamid kan fremstilles på følgende måte: Til 26,1 g N-(4-trifluormetoksyfenyl)-tert-butylkarboksamid oppløst i 200 cm<5> tetrahydrofuran settes ved 0°C og under omrøring i løpet av 30 minutter 86 cm<5> n-butyllitium (1,6 M i heksan). Blandingen omrøres ved en temperatur på 0°C i 3 timer. Man tilsetter derefter 86 cm<5> tributylborat i løpet av 15 minutter og fortsetter omrøringen ved 0°C i ytterligere 15 minutter. Efter tilsetning av 320 cm<5> IN saltsyre ved en temperatur nær 20°C fortsetter man omrøringen i 12 timer. Efter ekstrahering med 10 cm<5> etyleter, konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa blir den oppnådde rest oppløst i 200 cm<5> tetrahydrofuran. Ved en temperatur nær 20°C tilsettes en blanding av 110 cm<5> hydrogenperoksyd (110 volumer, 30$) og 10 cm<5> av en oppløsning av mettet natriumkarbonat. Denne oppløsning oppvarmes derefter til 50°C i en time. Den avkjølte reaksjonsblanding tas opp i 100 cm<5> etylacetat. Denne organiske fase, vasket med 2 x 100 cm<5> natriumtiosulfat og så med 100 cm<5> vann, tørkes til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Man isolerer på denne måte 7,8 g N-(2-hydroksy-4-trifluormetoksyfenyl)-tert-butylkarboksamid med smeltepunkt 172°C.

N-(4-trifluormetoksyfenyl)-tert-butylkarboksamid kan fremstilles som følger: Til 53,1 g 4-trifluormetoksyanilin oppløst i 300 cm<5> toluen settes, ved en temperatur nær 5°C og under omrøring 36,2 g pivaloylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 48 timer ved en temperatur nær 20°C. Man isolerer således 39 g N-(4-trifluor-metoksyf enyl )-tert-butylkarboksamid med smeltepunkt 108°C.

Eksempel 16

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 1,4 g 2-fenyl-4-trifluormetoksyanilin, 2,1 g kaliumtiocyanat oppløst i 15 cm<3 >eddiksyre og 0,88 g eller 0,28 cm<*> brom. Omrøringen fortsettes i 12 timer ved denne temperatur. Blandingen fordampes til tørr tilstand ved 80°C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest tas opp 1 10 cm<5> vann og pH-verdien bringes til 9 til 10 ved hjelp av 10N konsentrert NaOH. Efter ekstrahering med 2 x 100 cm<5 >etylacetat, vasking av de forenede organiske faser med 2 x 50 cm<5> vann, tørking av det vannfrie magnesiumsulf at og fordamping til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa, isoleres 1,1 g 4-fenyl-6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 168°C.

2-fenyl-4-trifluormetoksyanilin fremstilles som følger:

1,2 g N-(2-fenyl-4-trifluormetoksyfenyl)acetamid, 50 cm<5> 2N NaOH oppløst 1 50 cm<5> dloksan oppvarmes til tilbakeløp i 12 timer. Efter tilsetning av 50 cm' vann, ekstrahering med 2 x 100 cm<5> etylacetat og fordamping til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa, isoleres 1,4 g 2-fenyl-4-trifluormetoksyanilin i form av en oransjefarvet olje.

N-(2-fenyl-4-trifluormetoksyfenyl)acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en "blanding av 1,5 g N-( 2-brom-4-trif luormetoksyf enyl )-acetamid, 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium i 10 cm<5 >toluen settes dråpevis og under nitrogen ved 25°C 0,74 g dihydroksyfenylboran oppløst i 2,5 cm<J> metanol. Denne oppløsning bringes til 80°C og man tilsetter 5 cm<5> av en 2M natriumkarbonatoppløsning. Blandingen omrøres i 6 timer ved 80° C. Efter avkjøling, ekstrahering med 2 x 10 cm<*> etylacetat, tørking av de organiske faser over magnesiumsulfat og fordamping til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa, isoleres en olje som renses ved flashkromatografi på en Si02-kolonne under nitrogen ved et midlere trykk på 1,5 bar med cykloheksan: etylacetat i volumforholdet 75:25 som elueringsmiddel. Man isolerer 1,3 g N-(2-fenyl-4-trifluormetoksyfenyl)-acetamid med smeltepunkt 94°C.

N-(2-brom-4-trifluormetoksyfenyl)-acetamid kan fremstilles som følger: Til en blanding av 11 g 4-trifluormetoksyacetanilin oppløst i 110 cm<5> eddiksyre oppvarmet til 55°C, setter man 8 g eller 2,8 cm<5> brom. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 6 timer til 55°C, avkjøles og tilsettes til 1 liter is-vannblanding. Man isolerer således direkte 14 g N-(2-brom-4-trifluormetoksy-fenyl)-acetamid som smelter ved 123°C.

Eksempel 17

Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 1,5 g 2-benzyl-4-trifluormetoksyanilin, 2,1 g kaliumtiocyanat oppløst i 15 cm<5> eddiksyre og 0,88 g eller 0,28 m<3> brom. Omrøringen fortsettes i 12 timer ved denne temperatur. Blandingen fordampes til tørr tilstand ved 80°C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest tas opp i 10 cm<5> vann og pH-verdien bringes til 9 til 10 med 10N konsentrert NaOH. Efter ekstrahering med 2 x 100 cm<* >etylacetat, vasking av de forenede organiske faser med 2 x 50 cm<5> vann, tørking over vannfri magnesiumsulfat og fordamping til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa, isoleres 1.3 g 4-benzyl-6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 175°C.

2-benzyl-4-trifluormetoksyanilin kan fremstilles som følger: 1,7 g N-(2-benzyl-4-trifluormetoksyfenyl^tert-butylkarboksamid, 22 cm<5> 12N konsentrert saltsyre oppløst i 35 cm<5> vann oppvarmes til tilbakeløp i 12 timer. Efter nøytralisering med 10N konsentrert NaOH til pH 11 og ekstrahering med 2 x 50 cm<3 >etylacetat og fordamping til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa isoleres 1,5 g 2-benzyl-4-trifluormetoksyanilin i form av en oransje olje.

N-(2-benzyl-4-trifluormetoksyfenyl)-tert-butylkarboksamid kan fremstilles som følger: Til en blanding av 1,1 g 50 #-ig natriumhydriddispersjon i vaselinolje oppløst i 24 cm<3> karbonsulfid tilsettes dråpevis 11 g N-(2-hydroksyfenylmetyl-4-trifluormetoksyfenyl^tert-butylkarboksamid oppløst i 96 cm<3> karbonsulfid ved en temperatur mellom 30 og 34°C. Oppløsningen settes hen en time ved 25° C og så tilsettes dråpevis 42,6 g eller 19 cm<3 >metyljodid. Man lar det hele omrøre ved 25°C en natt. Efter tilsetning av 150 cm<3> av en mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstrahering med 100 cm<3> diklormetan, tørking over vannfri magnesiumsulfat og konsentrering ved 2,7 kPa, isolerer man 3.4 g av en gul olje. Denne oljen oppløses direkte i 25 cm<3 >toluen med 0,07 g azobisisobutyronitril og det hele bringes til 80°C. Man tilsetter, dråpevis og under nitrogen, 8 g tributyltinnhydrid. Oppløsningen settes hen i 45 minutter ved 85°C. Efter fordamping til tørr tilstand ved 30°C og 2,7 kPa blir den oppnådde rest renset ved flashkromatografi på en Si02~kolonne under nitrogen ved et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Man isolerer 1,7 g N-(2-benzyl-4-trifluor-metoksyf enyl )-tert-butylkarboksamid som smelter ved 88°C.

N-(2-hydroksyfenylmetyl-4-trifluormetoksyfenyl)-tert-butylkarboksamid kan fremstilles som følger: Til 15,7 g N-(4-trifluormetoksy)-tert-butylkarboksamid oppløst i 75 cm<5> tetrahydrofuran setter man ved 0°C under omrøring og i 30 minutter 75 cm<5> n-butyllitium (1,6M i heksan). Blandingen omrøres ved en temperatur nær 0°C i 3 timer. Man tilsetter derefter 7 g eller 6,7 cm<5> benzaldehyd og lar det hele stå i 12 timer ved 25°C. Efter tilsetning av 200 cm<5> vann, ekstrahering med 2 x 100 cm<5> etylacetat, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering ved 2,7 kPa, isoleres 14,1 g N-(2-hydroksyfenylmetyl-4-trifluormetoksy-fenyl)-tert-butylkarboksamid med smeltepunkt 140°C.

Som faste preparater for oral administrering kan man benytte

tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler, poser) eller granulat. I disse preparater blir den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med ett eller flere inerte fortynningsmidler som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd.

Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel ett eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, farvestoffer, omkapslings-stoffer (dragéer) eller fernisser.

Som flytende preparater for oral administrering skal nevnes oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer av farmasøytisk akseptabel type inneholdende inerte fyll-stoffer som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller paraffinolje. Preparatene kan omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler, farvestoffer, fortykningsmidler, aromastoffer eller stabilisatorer.

Sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis være ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer og spesielt olivenolje, organiske injiserbare estre, for eksempel etyloleat eller andre organiske oppløs-ningsmidler av hensiktsmessig type. Preparatene kan likeledes inneholde justeringsstoffer og spesielt fuktemidler, isotoniserende midler, emulgeringsmidler, dispergerings- og stabiliseringsmidler. Steriliseringen kan skje på mange måter, for eksempel med aseptisk filtrering, ved innarbeiding av steriliseringsmidler i preparatet, ved bestråling eller oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av faste sterile preparater som kan oppløses på brukstidspunktet i sterilt vann eller i et hvilket som helst annet injiserbart sterilt medium.

Preparatene for rektal administrering er suppositorier eller rektale kapsler som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glyserider eller polyetylenglykoler.

Preparatene for topisk administrering kan for eksempel være kremer, pomader, lotioner, kollyrer, kollutorier, nesedråper eller aerosoler.

I humanterapien benyttes forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt ved behandling og prevensjon av krampefenomener, schizofrene vanskeligheter og spesielt mangelformer av schizofreni, søvnproblemer, fenomener forbundet med cerebral ischemi og neurologiske implikasjoner der glutamat kan være implikert som for eksempel ved Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, lateral amyotrop sklerose og olivopontocerebelløs atrofi.

Doseringen avhenger av den tilsiktede virkning, behandlingens varighet og den benyttede administreringsvei, mengden kan generelt være mellom 30 og 300 mg pr. dag oralt for et voksent menneske med enhetsdoser fra 10 til 100 mg aktiv bestanddel.

Generelt er det legen som bestemmer den egnede posologi som en funksjon av alder, vekt og alle andre faktorer som kan ha innvirkning.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: der Ri betyr en polyfluoralkoksy-, 2,2,2-trifluoretyl-, pentafluoretyl-, tert-butyl- eller trimetylsilylrest og R2 og R3 betyr et hydrogenatom; eller Ri betyr en polyfluoralkoksyrest, R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en alkyl-, amino-, alkoksy-, fenyl-, fenylalkyl-, dimetylamino- eller dialkylamino-alkyltiorest; eller Ri betyr en polyfluoralkoksyrest, R2 betyr en aminorest og R3 betyr et hydrogenatom, bortsett fra 6-trifluormetoksy-2-benzotiazolamin, idet alkyl og alkoksy inneholder 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, eller et salt derav med en mineral- eller organisk syre, karakterisert ved at man: A) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der Ri betyr en pentafluoralkoksy-, tert-butyl-, 2,2,2-trifluoretyl-, pentafluoretylrest og R2 og R3 betyr et hydrogenatom, eller Ri betyr en polyfluoralkoksyrest, R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en alkyl-, dimetylamino-, dialkylaminoalkyl-tio-, alkoksy-, fenyl- eller fenylalkylrest omsetter et alkalimetalltiocyanat og brom med et amin med formelen: der Ri, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre; eller B) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R^ betyr en trimetylsilylrest og R2 og R3 betyr et hydrogenatom, omsetter triklormetylsilan, på litiumderivatet i 6—posisjon av N,N-bistrimetylsilyl-2-benztiazolamin oppnådd ved omsetning av butyllitium og klortrimetylsilan med 6-brom-2-benzotiazolamin med efterfølgende hydrolyse av N,N-bistrimetylsilylgruppen, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til salt med en mineral- eller organisk syre; eller C) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R^ betyr en polyfluoralkoksyrest og enten R2 er en aminorest og R3 betyr et hydrogenatom eller R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en aminorest, reduserer en forbindelse med formelen: der Ri betyr en polyfluoralkoksyrest, og enten R2 betyr en nitrorest og R3 betyr et hydrogenatom eller R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en nitrorest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til addisjonssalt med en mineral- eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel (I) der polyfluoralkoksyresten er en pentafluoretoksy-, 2,2,2-trifluoretoksy-, 1,1,2 ,2-tetrafluoretoksy-, trifluormetoksy- eller 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksyrest, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.