FI65260B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65260B FI65260B FI791411A FI791411A FI65260B FI 65260 B FI65260 B FI 65260B FI 791411 A FI791411 A FI 791411A FI 791411 A FI791411 A FI 791411A FI 65260 B FI65260 B FI 65260B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- pyrimido
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
ItL-JtaTTl rRl KUULUTUSJULKAISU c r n C Γ\ ™ (11) UTLÄCGN I NGSSKRIFT 6 52 60 VZ-hv* C Pa t?nt · I sySnr.e t ty 10 04 1934
Patent meidelat (51) Ky.ik3/Intel.3 c 07 D 5^3/04 // C 07 D 257/04 SUOMI —FINLAND (21) P»t.nttlh«k*imi«-to*nttn.öknlni 791^11 (22) Hakcmltpllvl — Ans6knlng*daf 02.05*79 (23) Alkupilvi —Glltighetadag 02.05.79 (41) Tullut lulkbukd — Bltvk offmtHg 06.11.79
Patentti- ja rekisteri hallitut (44) N«httviksif«non μ kuuLJulkstam pvm. —
Patent- och reglsterstyrelaen ' ' AmOkan utlafd eeh utUkrifun publkurad 30.12.83 (32)(33)(31) Pyydetty «Moikuu» -tn» prtorttet 0 5.0 5.7 8 USA(US) 903265 (71) Bristol-Myers Company, 3^+5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Robert R. Covington, Evansville, Indiana, Davis L. Temple, Jr.,
Evansville, Indiana, Joseph P. Yevich, Newburgh, Indiana, USA(US) (7M Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(lH-tetratsol-5-yyli)--i+H-pyrimido/(2,1-b/bentsotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3-(lH--t etrazol-5-yl)-^H-pyrimido/2,l-b7benzot iazolderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 3-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
Z
1 ^—rV<N=' R1__ 'N=N (I) 2 jossa kaavassa Z on O, S tai NH ja R ja R tarkoittavat vetyä, metyyliä, metoksia tai nitroa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia anti-aller-gisina aineina ja eräillä niistä on myös bronkodilatoorinen vaikutus. Näiden yhdisteiden anti-allerginen vaikutus perustuu välittömän yliherkkyysreaktion estämiseen. Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Z on happi.
2 65260
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että (a) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on r—F I i (ii>
2 S
K
1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, etoksimetyleeni-maloninitriilin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
. CN
*'^Χ7Λ,Γ
R
1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (b) käsitellään kaavan (III) mukaista yhdistettä natriumatsidilla ja ammoniumklori-dilla tai alumiiniatsidilla, joilla saadaan yhdiste, jonka kaava on •-eri F-<h
2/^^S^\hL N=N
K 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai syklisoidaan kaavan (III) mukainen yhdiste suoraan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on NH, ja (c) käsitellään kaavan (IV) mukaista yhdistettä vahvalla hapolla kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi; ja kun vaiheissa (b) ja (c) saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on NH, saatu yhdiste haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on happi; ja haluttaessa käsitellään kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Z on happi, reaktio-olosuhteissa, joissa karboksiamidin tai ketonin tiedetään muuttuvan tiokarboksiamidiksi tai tioniksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on rikki.
3 65260
Ensimmäisessä vaiheessa kaavan (II) mukainen aminoatsoli kondensoidaan etoksimetyleenimalononitriilin kanssa kaavan (III) mukaisen atsolyyliaminometyleenipropaanidinitriilin saamiseksi.
Tämä vaihe suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa etoksimetyleenimalononitriilin kondensoimiseksi aromaattisen amiinin kanssa kuten kuumentamalla liuoksessa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa» etanolissa, propa-nolissa tai butanolissa voimakkaan emäksen kuten natriumalkoksidin, esim. natriummetoksidin, natriumetoksidin, natriumpropoksidin tai natriumbutoksidin, tai natriumhydridin tai natriumamidin läsnäollessa .
Toisessa vaiheessa toinen kaavan (III) mukaisen propaanidinit-riilin nitriiliryhmistä muutetaan tetratsoliryhmäksi, jälleen tavanomaisissa olosuhteissa kuten käsittelemällä ammoniumkloridilla tai natriumatsidilla reaktiossa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai jossain muussa sopivassa liuottimessa tai alumiiniatsidin kanssa tetrahydrofuraanissa. Useimmissa tapauksissa muodostuu tällöin kaavan (IV) mukaista atsolyyliamino-tetratsolyylipropeeninitriiliä, joka sitten syklisoidaan kaavan (I) mukaiseksi tuotteeksi käsittelemällä hapolla. Eräissä tapauksissa kaavan (IV) mukaista välituotetta ei eristetä vaan syklisointi tapahtuu suoraan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on NH.
Edulliset olosuhteet kaavan (IV) mukaisen välituotteen muuttamiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on happi, käsittävät kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kuumentamisen väkevässä rikkihapossa ja veden lisäämisen sitten reaktioseokseen. Muita happamia olosuhteita kuten kaavan (IV) mukaisen aineen käsittelyä etanolipitoisella suolahapolla tai väkevällä bromivetyhapolla (48%) trifluorietikkahapon läsnäollessa voidaan käyttää. Jälkimmäisessä kahdessa tapauksessa saadaan yleensä kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on NH, ja joka sitten voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on O, hydrolyysin avulla.
Niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on rikki, kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Z on happi, käsitellään reaktio-olosuhteissa, joita käytetään karboksiamidin tai ketonin muuttamiseksi tiokarboksiamidiksi tai tioniksi. Sopiva menetelmä on oksoyhdisteen kuumentaminen fosforipentasulfidin kanssa edullisesti käyttäen pyridiiniä reaktioväliaineena.
4 65260
Kaavojen (III) ja /IV) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä. Eräillä kaavojen (III) ja (IV) mukaisilla yhdisteillä on myös biologista käyttöä. Esimerkin 5 mukainen yhdiste (kaavan (III) mukainen yhdiste) omaa merkittävän henkitorven jännityksen-poistovaikutuksen mitattuna in vitro. Sen teho on 13,2-kertai-nen teofylliiniin verrattuna äkillisen jännityksen poistamisessa eristetyn marsun hengitystiehyeissä. Esimerkissä 14 ja 17 valmistetuilla kaavan (IV) mukaisilla yhdisteillä on anti-allergisia vaikutuksia, jotka ovat samanlaisia kuin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä. Passiivisessa ihonalaisessa anafylaksi-kokeessa rotilla, esimerkin 14 mukaisen yhdisteen ED^g-arvo on 32 mg/kg ja esimerkin 17 mukainen yhdiste aiheuttaa 37 prosenttisen eston PCA-reaktiossa rotalla annoksella 25 mg/kg. Molemmissa tapauksissa yhdistettä annosteltiin oraalisesti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät herkistyneiden syöttö-solujen degranuloitumisen. Välittömien yliherkkyysreaktioiden kuten astma, heinäkuumeen, allergisen nuhan, nokkoskuumeen ja ruoka- y aineallergian oletetaan välittyvän immunoglobuliini E:n (jota joskus / kutsutaan reagiiniseksi vastaaineeksi) reaktion kautta syöttösolun solumembraanin antigeenin kanssa aloittaen reaktiot syöttösolun kanssa vapauttaen lopuksi välitysaineita kuten brandykiniiniä^*"^ histamiinia, serotonia tai hitaasti reagoivaa ainetta-A(SRS-A). VSlitysaineet aiheuttavat muutoksia pääteelimissä kuten hengityselimissä, verisuonissa, ihossa ja limakalvoissa, mistä seuraa allergisten reaktioiden oireita. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden oletetaan estävän välitysaineiden vapautumisen estäen siten allergisen vaikutuksen. Ne soveltuvat siten profylaktiseen hoitoon ja estävät akuutin allergisen reaktion kuten astmaattisen reaktion.
Edullisille yhdisteille on tunnusomaista erikoisesti se, että ne ovat oraalisesti vaikuttavia, niiden myrkyllisyys on erittäin pieni, niillä on bronkodilatoorinen vaikutus välittömän yliherkkyysreaktion estovaikutuksen lisäksi ja että niillä olennaisesti ei ole muita farmakologisisa vaikutuksia.
Koeyhdisteiden teho passiiviseen ihon anafylaktiseen reaktioon (PCA) rotalla on osoitettu alalla aikaisemmin korreloivan aktiivisten yhdisteiden käytön kanssa välittömien yliherkkyysti-lojen kuten astman hoidossa. Rotan reagiininen antiseerumi valmistetaan pääasiallisesti menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Mota, 65260 5
Immunology, 7, 681-699 (1964) käyttäen urospuolisia Sprague-Dawgue-Dawley (Carworth Farms) tai Wistar (Harlan) rottia, joiden paino on 100-175 g ja joihin ruiskutetaan lihaksensisäisesti muna-albi-miinin liuosta suolaliuoksessa annoksen ollessa 10 mg/kg ja intra-peritoneaalisesti 2 x 101^ Bordetella pertussisorganismimäärällä. Kahdentoista vuorokauden kuluttua injektiosta otetaan seerumi talteen ja määrätään vasta-ainetiitteri. Seerumit, jotka sisältävät riittävästi vasta-ainetta aiheuttaakseen 10 millimetrin täplän rotan dorsaali-iholla PCA-testissä 10-kertaisen laimennuksen jälkeen, yhdistetään. Antiseerumin suurin laimennus, joka pystyy indusoimaan PCA-reaktion rotalla 48-72 tunnin kuluessa injektion jälkeen, on alueella 50-80. Valitut reagointikykyiset antiseerumit varastoidaan jäädytettyinä käyttöön asti.
Kokeen suorittamiseen käytetään 5-10 urospuolista Sprague-Dawley (Carworth Farms) rottaa käsittäviä ryhmiä, jolloin jokainen rotta painaa 100-150 g. Neljäkymmentäkahdeksan tuntia ennen testiä herkistetään eläimet passiivisesti injektoimalla intradermaalisesti 0,1 millilitraa edellä mainittua laimennettua antiseerumia eri kohtiin selän karvoista poistettuihin kohtiin. Antiseerumin laimennus suoritetaan siten, että saadaan 20-25 mm läpimitaltaan oleva täplä ärsytyksen jälkeen. Ärsytys aiheutetaan injektoimalla suonensisäisesti 25 mg/kg ruumiin painoa kohti muna-albumiinia ja vastaava määrä Evan'sin siniväriä suolaliuoksessa. Voimakkaammin laimennettua antiseerumia injektoidaan vähintään yhteen kohtaan vähemmän voimakkaiden yhdisteiden herkemmän mitan saamiseksi. Käytetään 48 tunnin latenttiaikaa ennen eläinten käsittelyä tutkittavalla lääkkeellä annosteltuna joko intraperitoneaalisesti tai suonensisäisesti injektoimalla tai oraalisesti mahaletkun avulla. Edellä esitetty ärsytys suoritetaan 15 minuutin kuluttua tutkittavalla lääkkeellä suoritetun käsittelyn jälkeen. Vaste antigeeni-ärsytykseen ihon herkistetyissä kohdissa ilmenee hiussuonien kasvaneena läpäisynä ja sinisen väriaineen vuotamisena herkistettyä kohtaa ympäröivään alueeseen. PCA-reaktio määrätään mittaamalla täplän läpimitta irroitetun ja käännetyn ihon pinnalla 20-30 minuutin kuluttua ärsytyksestä. Jokaisessa kokeessa käytetään ryhmää vertailueläimiä, joille ei annettu lääkettä. PCA-kokeen prosentuaalinen esto lasketaan määräämällä täplien keskimääräinen läpimitta käsitellyissä ja vertailueläimissä ja laskemalla keskimääräisten läpimittojen neliöiden ero vertailueläimillä ja käsitetyillä eläi- 6 65260 millä ja lausumalla tämä ero prosentteina vertailueläinten keskimääräisen läpimitan neliöstä. Tulokset on annettu prosentuaalisena estokykynä.
Käytetään erilaisia annoksia koeyhdistettä rinnakkaisko-keissa ja annoksen reaktiokäyrä muodostetaan vertaamalla kvantitatiivisesti aktiivisten yhdisteiden estokykyjä. Annoksen ED^-arvo, millä annoksella esiintyy 50-perosenttinen PCA-testin esto, määrätään interpoloimalla. Toisissa muunnoksissa käytetään eri aikavälejä lääkkeen annostuksen ja ärsytyksen välillä lääkkeen vaiku-tusajan määräämiseksi.
Taulukossa I on esitetty eräiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden PCA-kokeessa saadut anti-allergiset arvot rotalla.
TAULUKKO I
Anti-allerginen vaikutus rotilla
Kaavan I mukainen_PCA-reaktio ED,-0 mg/kg
Esimerkki 1 2,9 p.o.
Esimerkki 2 0,064 p.o.
Esimerkki 2 0,0049 i.v.
Esimerkki 3d 34,9%, 25 p.o.+
Esimerkki 3c 1,88 p.o.
prosentuaalinen esto annetulla annoksella.
Esimerkin 2 mukaisen yhdisteen LD^^-arvo rotalla oraalisesti annosteltuna on alueella 2000-5000 mg/kg ruumiin painoa kohti.
Esimerkkien 1, 2, 3, 3c, 3d mukaiset yhdisteet aiheuttavat myös marsun henkitorven äkillisen jännityksen laukeamisen in vitro, mikä osoittaa bronkodilatoorista vaikutusta.
On suoritettu kokeita, joissa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden anti-allergisia ja bronkodilatoorisia ominaisuuksia on verrattu tunnettujen yhdisteiden vastaaviin. Tulokset on esitetty taulukoissa II ja III ja ne osoittavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden olevan huomattavasti tehokkaapia kuin tunnetut yhdisteet.
65260 7 taulukko ii
Kaavan I mukainen Anti-allerginen vaikutus Bronkodilatoorinen vaikutus yhdiste PCA In vitro (esimerkki no) ^50 ^5/^9/ suhteellinen ED^ (meg/ml) suhteellinen _ P«Q. teho_ teho 1 2»9 28 n. 50 388 2 0,08 1000 19,4 1000 3c 1,9 43 25 776 3d 35 (25)a <3 43 451 _3___1/96__41 10,4__1865_ J.Med.Chem _15 9,0 9 (1972),1203-6, yhdiste 24__—_____ FI 60871, 19,6 4 67,6 287 esim. 1._|_______ a) prosentuaalinen estokyky, annos suluissa.
TAULUKKO III
_Metakoliinilla industoitu bronkospasmi_
Kaavan I mukainen Annos Prosentuaalinen Suhteellinen yhdiste (esim.no.)_____esto__teho_ _2__0,03-1,0 mcr/kq 18,5-45,6%__100_ FI 60871, 1-10 mgAg 3,7-24% 1 esim. 1__'____
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat happoja ja muodostavat suoloja emästen kanssa. Suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, esim. metallin, ammonium- ja amiinisuolat, ovat suositeltavia lääkinnällisiin tarkoituksiin. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävistä emäksistä ja kaavan (I) mukaisista yhdisteitä ja ne ovat sellaisia, joissa kationi ei vaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmaseuttiseen vaikutukseen. Ne ovat kaavan (I) mukaisten happojen farmakologisia ekvivalentteja. Eräissä tapauksissa suoloilla on 8 65260 fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne edullisemmiksi farmaseuttisiin tarkoituksiin kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, puristettavuus tablettien muodostamiseksi ja yhteensopivuus muiden aineosien kanssa, joita voidaan käyttää yhdisteiden kanssa farmaseuttisesti tarkoituksiin. Suolat voidaan valmistaa antamalla kaavan (I) mukaisen yhdisteen reagoida emäksen kanssa, edullisesti liuoksessa reaktioinertissä nestemäisessä väliaineessa, tai ne voidaan valmistaa kaksoishajaantumisreaktion avulla tai käsittelemällä ioninvaihtohartsilla olosuhteissa, joissa kaavan (I) mukaisen aineen suolan kationi korvataan toisella kationilla ja ei-haluttu osa poistetaan esimerkiksi saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen tai eluoimalla tai sitomalla ioninvaihtohartsiin. Sopiviin metallisuoloihin kuuluvat natrium-, kalium- kalsium- barium-, magnesium- alumiini- ja sinkkisuolat. Ammonium- ja amiinisuolat valmistetaan pääasiallisesti samalla tavalla kuin metallisuolat sopivista lähtöaineista. Ammoniakki, ammoniumhydroksidia, ammoni-umsuoloja, eri amiineja, amiinisuoloja tai kvaternäärisiä ammonium-suoloja ja -hydroksideja voidaan käyttää reagoivina aineina.
Sopiviin amiinityyppeihin kuuluvat: a) primääriset, sekundääriset tai tertiääriset alkyyli- ja alkenyyliamiinit joissa on 1-22 hiiliatomia ja 1-3 hiili-hiili-kaksoissidosta; b) hydroksilla substituoidut primääriset, sekundääriset ja tertiääriset alkyyliamiinit, joissa on 1-22 hiiliatomia ja 1-3 hydroksyy1iryhmää; c) 1-6 hiiliatomia sisältävät alkyleenidiamiinit ja d) heterosykliset amiinit, joissa on 3-10 hiiliatomia ja 1-3 heteroatomia, joista vähintään yksi on typpi.
Edullisia amiinisuoloja ovat korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävät hydroksilla substituoidut alkyyliamiinit, joissa on korkeintaan 3 hydroksyyliryhmää ja 2-4 hiiliatomia sisältävät alkyleenidiamiinit. Sopiviin amiineihin kuuluvat etyleenidiamiini, trietyy-liamiini, tris(2-hydroksietyyli)amiini, 2-hydroksietyyliamiini, pi-peridiini jne.
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on annettu Celsius-asteissa. Sulamispisteet ovat korjattuja arvoja USP-menetelmän mukaan, mikäli osoitettu (corr.). NMR-arvojen yhteydessä on käytetty seu-raavia lyhenteitä: (bs) leveä singletti,(s) singletti, (m) multi-pletti, (d) dupletti, (t) tripletti ja (q) kvadrupletti.
65260
Muita käytettyjä lyhenteitä ovat EtjO (etyylieetteri), DMF (dime-tyyliformamidi), MeOH (metanoli), i-PrOH (isopropanoli), (EtO)^CH (etyyliortoformaatti), Nujol (mineraaliöljy), MDSO-dg (deuterodi-metyylisulfoksidi), IR (infrapuna), KBr (kaliumbromidi), EtOAc (etyyliasetaatti), d (hajaantuminen), TLC (ohutkerroskromatografia). Muut ovat yleisiä ja ovat ne merkitykseltään hyvin tunnettuja. Esitettyihin infrapunaspektreihin kuuluvat vain absorptioaaltoluvut (cm ^), joilla on funktionaalisen ryhmän todentamisarvoa. Rakenteelliset ominaisuudet on esitetty eräissä tapauksissa. Ellei toisin ole mainittu, käytettiin kaliumbromidia laimentimena IR-spekt-rin määrityksissä.
Lähtöaineiden valmistus
ESIMERKKI I
2-/5,7-dimetyylibentsotiatsoli-2-yyli-imino)metyleeni7-pro-paanldlnltriili.
Valmistettiin 2-amino-5,7-dimetyylibentsotiatsolia käsittelemällä 3,5-dimetyylianiliinia ammoniumtiosyanaatilla ja muuntamalla saatu N-(3,5-dimetyylifenyyli)-tiourea bromin ja kloroformin avulla (barnikow ja Bodeker Ber. 100(5), 1394), sp. 142-144°C . Herneenkokoisen natriumpalasen liuokseen 40 millilitrassa vedetöntä etanolia lisättiin 2-amino-5,7-dimetyylibentsotiatsolia, 6,16 g (34,5 milli-moolia). Etoksimetyleenimalononitriiliä, 4,22 g (34,5 millimoolia) lisättiin liuokseen ja seosta keitettiin palauttaen noin 2 tuntia. Saostuneet kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin tyhjiössä 100°C:ssa, jolloin saatiin 6,93 g (72,7%) haluttua tuotetta, joka oli kiinteä keltainen aine, sp. 239-241°C. Pieni osa kiteytettiin uudestaan 95-prosenttisesta etanolista analyysiä varten, sp. 241-243°C.
Analyysit hiilen, vedyn ja typen suhteen vahvistivat kaavak- S1 C13H10N4S*
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin edellä esitetyllä tavalla.
a) 2-aminobentsotiatsoli antaa 2-/(bentsotiatsoli-2-yyliamino)-metyleeni7-propeenidinitriiliä; saanto 67%, sp. 186-187°c ilman uudelleenkiteytystä. Analyysi hiilen, vedyn ja typen suhteen vahvisti kaavaksi C..H-N.S.
11 o 4 65260 10 b) 2-amino-6-nitronetsotiatsoli antaa 2-/’/(-nitrobentsotiat-soli-2-yyli)-amino_7metyleeni7propaanidinitriiliä, saanto 45%, uudelleenkiteytettynä asetonitriilistä sp. 249,5-251,5°C. Analyysi hiilen, vedyn, typen ja rikin suhteen vahvisti kaavaksi C.j ^H^NgC^S.
c) 2-amino-6-metoksibentsotiatsoli antaa 2-/~(6-metoksibentso-tiatsoli-2-yyliamino)metyl-eni2propaanidinitriiliä, saanto 57%, uudelleenkiteytettynä asetonitriilistä sp. 189-190°C. Analyysi hiilen, vedyn ja typen suhteen vahvisti kaavaksi ct4Hi2N2°4S* d) 2-amino-5,6-dimetyylibentsotiatsoli antaa 2-/'{5,6-dime-tyylibentsotiatsoli-2-yyliamino)metyleeni7propaanidinitriiliä, saanto 43%, uudelleenkiteytettynä asetonitriilistä sp. 231°C.
e) 2-amino-5-metoksibentsotiatsoli valmistettuna N-(3-metoksi-fenyyli)tioureasta käsittelemällä bromilla kloroformiliuoksessa antaa 2-/'(5-metoksibentsotiatsoli-2-yyliamino)metyleeni/propaani-dinitriiliä, saanto 64,8%, sp. 238 - 242°C. IR- ja NMR-spektrit vahvistivat tuotteen identiteetin.
ESIMERKKI II
N-/~2-syano-2- (1H) tetretsoli-5-yyli) etenyyli/-5,7-dimetyyli-bentsotiatsoli-2-amiini.
Esimerkissä 1 valmistetun propaanidinitriili-välituotteen, natriumatsidin ja ammoniumkloridin annettiin reagoida seuraavissa olosuhteissa; 0,0216 moolia jokaista kolmea reaktanttia liuotettiin 35 millilitraan dimetyyliformamidia ja niitä kuumennettiin 80°C:ssa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä, jolloin muodostui kiinteä sakka. Sakka liuotettiin uudestaan lisäämällä 1N natriumhydroksidiliuosta seokseen ja liuos suodatettiin. Se kaadettiin sitten riittävään määrään 3N suolahappoa seoksen saamiseksi happameksi ja tuote otettiin talteen suodattamalla, saanto oli kvantitatiivinen. Pieni määrä kiteytettiin uudestaan dimetyyli-formamidi/asetonitriili-seoksesta, sp. 250-253°C. Analyysi hiilen, vedyn ja typen suhteen vastasi halutun tuotteen monohydraattia, kaava oli C13H11N7S.H20.
Esimerkkien Ia) - Ie) mukaiset välituotteet muutettiin edellä esitetyllä tavalla. Saatiin oleellisesti kvantitatiivisia saantoja ja yhdisteet olivat yleensä sopivia jatkoreaktioita varten ilman uudelleenkiteytystä.
65260 a) 3-Z"(5-metoksibentsotiatsoli-2-yyli) amino7~2- (1H-tetrat-soli-5-yyli)-2-propeeninitriili esimerkin Ie) mukaisesta yhdisteestä.
b) N-/2-syano-2-(1H-tetratsoli-5-yyli)etyyli7bentsotiatsoli-2-amiini esimerkin Ia) mukaisesta yhdisteestä; uudelleenkiteytetty-nä isopropanolista, sp. 263,0-265,0°C (haj). Analyysi hiilen, vedyn ja typen suhteen vastaa halutun tuotteen neljänneshydraattia, kaava ^H^N^S.1/4h20. Infrapunaspektrissä esiintyi CN-absorptio-nauha, mikä vahvistaa annetun rakenteen. NMR(DMSO-d,): 7,90(4,m);
O
8,62 (1,5);11,20 (s,bs); IR 760, 1280, 1470, 1530, 1560, 1645, 2235, 3080, 3170.
c) N-/"(2-syano-2- (1H-tetratsoli-5-yyli) etenyyli7-6-nitrobent-sotiatsoli-2-amiini esimerkin Ib mukaisesta yhdisteestä; saanto 66%, uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista sp. 189-192°C. CN-nauhan läsnäolo infrapunaspektrissä vahvisti annetun rakenteen.
d) N-/2-syano-2-(1H-tetratsoli-5-yyli)etenyyli7-6-metoksi-bentsotiatsoli-2-amiini esimerkin Ie mukaisesta yhdisteestä; tummankeltainen kiinteä aine, sp. 231-235°C (haj.).
e) N-/2-syano-2-(lH-tetratsoli-2-yyli)etenyyli7-5,6-dimetyyli-bentsotiatsoli-2-amiini esimerkin Id mukaisesta yhdisteestä, sp. 224-228°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri osoitti H20:n läsnäolon (tuote on hyd-raatti), mutta varmisti rakenteen CN-nauhan esiintyessä.
Lopputuotteiden valmistus ESIMERKKI 1 3-(1H-tetratsoli-5-yyli)-4H-pyrimido/S,1-b7bentsotiatsoli- 4-iminihydrokloridi.
Esimerkin Hb mukaista yhdistettä 3 g (0,011 moolia) liuotettiin 50 millilitraan 2N kloorivetyä vedettömässä etanolissa ja seosta kuumennettiin palauttaen 4 tuntia, minä aikana muodostui keltainen sakka. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja tuote otettiin talteen suodattamalla, saanto 1,9 g (60%), uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista sp. 274,0-275,0°C (haj.). Analyysi hiilelle, vedylle ja typelle varmisti kaavan ^H^N^S.HC1.
NMR(DMSO-dg): 8,00(2,m); 8,61(2,m); 9,49(1,s); IR770, 1280, 1340, 1510, 1568, 1590, 1645, 2690, 3110.
65260 12 ESIMERKKI 2 3-(IH-tetratsoli-5-yyli)-4H-pyrimido-/2,1-b_/-bentsotiatsoli- 4-oni.
Esimerkin Hb mukaista yhdistettä, 350 mg (0,0013 moolia), liuotettiin kuumentaen noin 10 millilitraan 48-prosenttista brcmivety-hapon vesiliuosta, johon oli lisätty 5 millilitraa trifluorietikka-happoa. Noin 20 minuutin kuluessa muodostui keltainen sakka, joka otettiin talteen ja kuivattiin, sp. 328-329°C (haj.). Analyysi hiilen, vedyn ja typen suhteen vastasi hemihydraattia, jonka kaava oli C^HgNgOS. 1 /21^0. Tämä tuote saatiin myös, tällä kertaa vedettömässä muodossa, hydrolysoimalla esimerkin 1 mukaista yhdistettä 0,11 moolia, kuumentamalla höyryhauteessa 20 minuuttia 100 milli-litran kanssa trifluorietikkahappoa ja 20 millilitran kanssa 48-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta. Lisättäessä vettä, 50 millilitraa ja jäähdytettäessä seos saatiin 11,6 g 3-(1H-tetrat-soli-5-yyli)-4H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-4-imiinihydrobromidin sakkaa, joka erotettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin tislaamalla, joka kiteytettäessä antoi halutun tuotteen, saanto 2 g (7%), joka kiteytettiin uudestaan dimetyyliformamidista vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 317,0-318,0°C (haj.). Analyysi hiilen, vedyn ja typen suhteen varmisti kaavan C^HgNgOS. NMRiCF^COOH): 8,12(3,m); 9,40(m,1); 9,62(1,s); IR 782, 1000 1260, 1340,1500,1540,1590,1675, 3140.
ESIMERKKI 3 7,9-dimetyyli-3-/,jH-tetratsoli-5-yyli) -4H-pyrimido/3,1 -b7 bentsotiatsoli-4-oni.
Esimerkin II mukaista yhdistettä, 7 g, lisättiin varovasti 21 millilitraan väkevää rikkihappoa. Esiintyi huomattavaa vaahtoa-mista ja reaktion tasaantuessa seosta kuumennettiin 100°C:ssa 15 minuuttia. Sitten lisättiin varovasti 7 millilitraa vettä ja kuumentamista jatkettiin vielä 15 minuuttia. Seos laimennettiin sitten useilla tilavuusmäärillä vettä ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Tuote kiteytettiin uudestaan dimetyylifor-mamidi/asetonitriili-seoksesta, jolloin saatiin tummanruskeaa kiinteää ainetta, sp. 293-295°C (haj.). Analyysi hiilen, vedyn ja typen suhteen vastasi kaavaan C^H-jQNgOS. NMR/DMSO-dg) : 2,47(6,s); 7,31(1,s); 8,88(1,s); IR780, 1040, 1305, 1340, 1500, 1530, 1670, 3170.
13 65260
Edellä kuvattua menetelmää sovitettiin esimerkkien Ha) ja Ile) - Ile) mukaisiin välituotteisiin, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet: a) 7-metoksi-3-(1H-tetratsoli-5-yyli)-4H-pyrimido/2,1-£7-bentsotiatsoli-4-oni. Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin Ha mukaisesta yhdisteestä.
b) 8-nitro-3- (lH-tetratsoli-5-yyli)-4H-pyrimido/2,1-bi7bentso-tiatsoli-4-oni. Esimerkin Ile mukainen yhdiste muutetaan täksi yhdisteeksi, sp. 308-310°C (haj.) ilman uudelleenkiteytystä, saanto 73,8%. Alkuaine-analyysi hiilelle, vedylle ja typelle varmisti, että tuote saatiin seskvihydraattina, jonka kaava on C^HgN^O^S.
1-1/21^0. Infrapunaspektri ja massaspektrianalyysi olivat sopusoinnussa annetun rakenteen kanssa.
c) 8-metoksi-3-(1H-tetratsoli-5-yyli)-4H-pyrimido/2,1-b^bent-sotiatsoli-4-oni. Esimerkin Ild) mukainen yhdiste syklisoitiin täksi yhdisteeksi, saanto 46%, ei sulanut 300°C:ssa. Alkuaineanalyysi hiilen, vedyn ja typen suhteen varmisti kaavan c-j2H8N6^2S ja infrapunaspektri vahvisti myös annetun rakenteen. NMR(CF^COOH): 4,10(3,s); 7,67(2,m); 9,30(1,m); IR 775, 1050, 1160, 1280, 1340, 1510, 1600, 1665, 3130.
d) 7,8-dimetyyli-3-(lH-tetratsoli-5-yyli)-4H-pyrimido/i,1-b7~ bentsotiatsoli-4-oni, joka saatiin esimerkin Ile) mukaisesta yhdisteestä, saanto 92,6%, uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista, sp. 328-346°C hajoaa. Alkuaineanalyysi varmisti kaavan ja infrapuna-absorptiospektri oli yhdenmukainen annetun rakenteen kanssa. IR 775, 1030, 1280, 1330, 1495, 1530, 1580, 1670, 3110.
ESIMERKKI 4 3-(IH-tetratsoll-5-yyli)-4H-pyrimido/2,1-h7bentsotiatsoli-4-oni-kaliumsuola.
Valmistettiin liuos, joka sisälsi 2,44 g, (0,037 moolia) kaliumhydroksidia 200 millilitrassa etanolia ja lämmitettiin höyry-hauteessa. Tähän lisättiin esimerkin 2 mukaista yhdistettä, 0,037 moolia. Jälkimmäinen ei liuennut, mutta muodosti kokkareita, jotka vähitellen muuttuivat valkoiseksi sakaksi jatkettaessa kuumentamista ja sekoitusta. Seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja sakka otettiin talteen, saanto 7,57 g, sp. 338-340°C, hajoaa. Tämä materiaali kiteytettiin uudestaan metanolista, sp. 336,0-339,0°C hajoaa. Analyysit hiilen, vedyn, typen ja rikin suhteen vastasivat 14 65260 seskvihydraattia, jonka kaava on C^H^Ng0S.K.1-1/2H20. Ydinmag-neettinen resonanssispektri ja infrapunaspektri olivat luonteenomaiset annetulle rakenteelle. NMR(D20 HDO:n kanssa = 4,88 ppm vertailuna: 7,2(3,m); 7,89(1,s);8,20(1,m); IR 780, 1000, 1250, 1325, 1440, 1520, 1650, 3430.
ESIMERKKI 5 3- (1 H-tetratsoli-5-yyli)-4H-pyrimido/2,1-b/bentsotiatsoli-4- tioni.
Esimerkin 2 mukaista tuotetta, 0,02 moolia ja 12,0 g (0,054 moolia) P20,_ "*25 millilitrassa pyridiiniä keitettiin palauttaen 5 tuntia ja kaadettiin sitten 1 litralle jään ja veden seosta. Tuote otettiin talteen suodattamalla, kiinteä aine liuotettiin laimeaan NaOH-liuokseen, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi, minkä jälkeenpuhdistettu tuote saostettiin ja otettiin talteen suodattimelie.
+) valmistettavissa Barnikow ei ai*ien menetelmän mukaan, Ber.
100 (5), 1394, (1967).
x) valmistettu sulfonoimalla 2-asetyyliaroinobentsotiatsoli ja hydrolysoimalla asetyyliamino-ryhmä.
ESIMERKKI 6 3- (1H-tetratsoli-5-yyli)-4H-pyrimido/'1,2-a/bentsimidatsoli- 4-oni.
2-/'(bentsimidatsoli-2-yyli-imino) )metyleeni/-propaanidinit-riili valmistettiin kondensoimalla 2-aminobentsimidatsolia ja etok-simetyleenimalononitriiliä esimerkissä I kuivatulla tavalla, saanto 91%. Yhdisteen rakenne varmistettiin IR- ja NMR-spektrien avulla, sp. 320-325°C (kutistuu 290°C:ssa). TLC piidioksidilla, CHCl^/MeOH 3:1 Rf = 0,8.
Soveltamalla esimerkin II mukaista menetelmää edellä saatuiin yhdisteeseen saatiin N-/2-syano-2-(1H)-tetratsoli-5-yyli)etenyyli^bentsimidatsoli-2-amiinia, saanto 75%, sp. 340-345° (haj.), (mustuu 300°C:ssa). Rakenne varmistettiin IR-spektrin avulla.
Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkissä 3 kuvatun rikki-happo-syklisointimenetelmän avulla, saanto 53%, sp. 323-324°C (haj.) Rakenne varmistettiin IR-spektrin avulla.
Il 65260 15 ESIMERKKI 7 3- (1 H-tetratsoli-5-yyli) -4H-pyrimido-/2,1 -bjf-bentsotiatsoli- 4-onin valmistus tuotantomittakaavassa.
Esimerkin Hb) mukaista yhdistettä, 243,0 g, (0,903 moolia) 600 millilitrassa väkevää rikkihappoa sekoitettiin mekaanisesti ja kuumennettiin 95°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin 230 millilitralla jäävettä ja sitä kuumennettiin uudestaan 95°C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 600 millilitraa vettä ja seoksen annettiin seistä yön yli. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 153,3 g (62,8%) yhdistettä, joka oli identtinen esimerkissä 2 kuvatun vedettömän aineen kanssa.
Claims (1)
16 65260 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 3-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrimido/2,1-b/bentsotiat-solijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 1 2 jossa kaavassa Z on 0, S tai NH ja R ja R tarkoittavat metyyliä, metoksia tai nitroa, tunnettu siitä, että (a) kondensoi-daan yhdiste, jonka kaava on *’-£XX, 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, etoksimetyleeni-maloninitriilin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on b,<V-3 ΐΝ R —r- |l |l c-cn (m) S^^^NHCH R ' 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (b) käsitellään kaavan (III) mukaista yhdistettä natriumatsidilla ja ammoiumklo-ridilla tai alumiiniatsidilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on NHCH N~N li 17 65260 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai syklisoidaan kaavan (III) mukainen yhdiste suoraan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on NH, ja (c) käsitellään kaavan (IV) mukaista yhdistettä vahvalla hapolla kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi; ja kun vaiheissa (b) ja (c) saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on NH, saatu yhdiste haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on happi; ja haluttaessa käsitellään kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Z on happi, reaktio—olosuhteissa, joissa karboksiamidin tai keto-nin tiedetään muuttuvan tiokarboksiamidiksi tai tioniksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on rikki. 65260 18 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido/2,1-b7bensotiazolderivat med formeln (I) och farmaceutiskt godtagbara salter därav, R1-fTl |Ί J (I) R X 1 2 i vilken formel Z är O,S eller NH och R och R betecknar väte, metyl, metoxi eller nitro, kännetecknat därav, att (a) kondenserar en förening med formeln 1 2 där R och R betecknar samma som ovan, med etoximetylenmalon-nitril, varvid man erh&ller en förening med formeln 1 2 där R och R betecknar samma som ovan, och (b) behandlas före-ningen med formeln ¢11) med natriumazid och ammoniumklorid eller aluminiumazid, varvid man erhäller en förening med formeln (IV) m CN JNJ=N r1-CJTI Ϊ—<r I ,ivi NHCH xn=n
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90326578 | 1978-05-05 | ||
| US05/903,265 US4223031A (en) | 1978-05-05 | 1978-05-05 | Azolopyrimidinones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791411A FI791411A (fi) | 1979-11-06 |
| FI65260B true FI65260B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65260C FI65260C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=25417203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791411A FI65260C (fi) | 1978-05-05 | 1979-05-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazolderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4223031A (fi) |
| JP (1) | JPS54145696A (fi) |
| AU (1) | AU528715B2 (fi) |
| BE (1) | BE876059A (fi) |
| CA (1) | CA1109870A (fi) |
| CH (2) | CH641460A5 (fi) |
| DE (1) | DE2918085A1 (fi) |
| DK (1) | DK185079A (fi) |
| FI (1) | FI65260C (fi) |
| FR (1) | FR2424924A1 (fi) |
| GB (1) | GB2020654B (fi) |
| GR (1) | GR72717B (fi) |
| IE (1) | IE47976B1 (fi) |
| LU (1) | LU81231A1 (fi) |
| NL (1) | NL7903535A (fi) |
| SE (2) | SE445642B (fi) |
| YU (1) | YU103679A (fi) |
| ZA (1) | ZA792130B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4297355A (en) * | 1979-11-15 | 1981-10-27 | Schering Corporation | (1H,3H,5H)-(1)-Benzopyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4-one-2-thiones and their use as anti-allergy agents |
| DK151811C (da) * | 1979-11-23 | 1988-06-06 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden |
| US4414388A (en) * | 1979-11-23 | 1983-11-08 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides |
| JPS57165318A (en) * | 1981-04-03 | 1982-10-12 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Remedy for asthma |
| US4510143A (en) * | 1982-02-17 | 1985-04-09 | Roussel Uclaf | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives |
| IL69417A (en) * | 1982-08-27 | 1987-12-20 | Roussel Uclaf | 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| US4507477A (en) * | 1982-09-09 | 1985-03-26 | Riker Laboratories, Inc. | Process for tetrazolyl-pyrimidinone derivatives |
| US4474953A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| GB8334210D0 (en) * | 1983-12-22 | 1984-02-01 | Roussel Lab Ltd | Imidazo(1 2-c)pyrimidines |
| US4762840A (en) * | 1984-02-13 | 1988-08-09 | Roussel Uclaf | Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity |
| JPS60226887A (ja) * | 1984-04-25 | 1985-11-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | トリアゾロピリミジン誘導体 |
| GB8422918D0 (en) * | 1984-09-11 | 1984-10-17 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| GB8422916D0 (en) * | 1984-09-11 | 1984-10-17 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| CA1270840A (en) * | 1985-01-29 | 1990-06-26 | Wolfgang Wehner | Triazole derivatives and the use thereof for stabilising organic polymers |
| IL78017A (en) * | 1986-03-03 | 1989-06-30 | Yissum Res Dev Co | Sustained release tablets of theophylline |
| JPS6357522A (ja) * | 1986-08-28 | 1988-03-12 | Mect Corp | ピリミド〔２，１−ｄ〕ベンゾチアゾ−ル誘導体からなる血小板凝集抑制剤 |
| IL85207A (en) * | 1987-02-06 | 1992-06-21 | Daiichi Seiyaku Co | 6-substituted thiazolo-(and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a)-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidin-9(1h)-ones and their preparation |
| JP5419894B2 (ja) * | 2008-01-11 | 2014-02-19 | グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． | Ｔｒｐｖ３モジュレーターとしての縮合ピリミジン誘導体 |
| US8119647B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1070243A (en) * | 1964-07-15 | 1967-06-01 | Smith Kline French Lab | S-triazolopyrimidones, their preparation and compositions containing them |
| CH491944A (de) * | 1966-11-29 | 1970-06-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen |
| IE33549B1 (en) * | 1968-09-13 | 1974-08-07 | Ici Ltd | S-triazolo (1,5-a) pyrimidine derivatives |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| US3907799A (en) * | 1971-08-16 | 1975-09-23 | Icn Pharmaceuticals | Xanthine oxidase inhibitors |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| US4072679A (en) * | 1976-06-15 | 1978-02-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,4- AND 4,10-DIHYDRO-4-OXO-PYRIMIDO (1,2-A)-benzimidazole-3-carboxylic acids, esters and amides |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
-
1978
- 1978-05-05 US US05/903,265 patent/US4223031A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-01 GB GB7915178A patent/GB2020654B/en not_active Expired
- 1979-05-02 AU AU46667/79A patent/AU528715B2/en not_active Ceased
- 1979-05-02 FI FI791411A patent/FI65260C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 ZA ZA792130A patent/ZA792130B/xx unknown
- 1979-05-03 YU YU01036/79A patent/YU103679A/xx unknown
- 1979-05-04 DK DK185079A patent/DK185079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-04 GR GR59006A patent/GR72717B/el unknown
- 1979-05-04 SE SE7903927A patent/SE445642B/sv unknown
- 1979-05-04 CA CA326,912A patent/CA1109870A/en not_active Expired
- 1979-05-04 BE BE0/195011A patent/BE876059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-04 JP JP5414279A patent/JPS54145696A/ja active Pending
- 1979-05-04 FR FR7911351A patent/FR2424924A1/fr active Granted
- 1979-05-04 NL NL7903535A patent/NL7903535A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-04 DE DE19792918085 patent/DE2918085A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-07 CH CH426779A patent/CH641460A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 LU LU81231A patent/LU81231A1/xx unknown
- 1979-05-07 CH CH597/84A patent/CH651300A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE912/79A patent/IE47976B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-20 SE SE8404151A patent/SE8404151D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE876059A (fr) | 1979-11-05 |
| DK185079A (da) | 1979-11-06 |
| IE790912L (en) | 1979-11-05 |
| DE2918085A1 (de) | 1979-11-15 |
| AU528715B2 (en) | 1983-05-12 |
| FR2424924A1 (fr) | 1979-11-30 |
| SE445642B (sv) | 1986-07-07 |
| GR72717B (fi) | 1983-12-01 |
| CA1109870A (en) | 1981-09-29 |
| SE7903927L (sv) | 1979-11-06 |
| YU103679A (en) | 1983-02-28 |
| ZA792130B (en) | 1980-06-25 |
| CH641460A5 (de) | 1984-02-29 |
| SE8404151L (sv) | 1984-08-20 |
| AU4666779A (en) | 1979-11-22 |
| NL7903535A (nl) | 1979-11-07 |
| JPS54145696A (en) | 1979-11-14 |
| LU81231A1 (fr) | 1979-12-06 |
| GB2020654B (en) | 1982-08-04 |
| IE47976B1 (en) | 1984-08-08 |
| SE8404151D0 (sv) | 1984-08-20 |
| US4223031A (en) | 1980-09-16 |
| FI791411A (fi) | 1979-11-06 |
| FR2424924B1 (fi) | 1983-01-14 |
| FI65260C (fi) | 1984-04-10 |
| GB2020654A (en) | 1979-11-21 |
| CH651300A5 (de) | 1985-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65260B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazolderivat | |
| AU613503B2 (en) | 2-phenyl-purin-6-one derivatives for use as bronchodilators and vasodilators | |
| FI64594C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat | |
| AU640289B2 (en) | New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR940000828B1 (ko) | 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 | |
| US3149104A (en) | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters | |
| BRPI0610337A2 (pt) | derivados de fenilacetileno tendo afinidade com o receptor mglur5 | |
| IE920734A1 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| FI69833C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider | |
| EP0442204A2 (en) | Pyrimidopyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH02268172A (ja) | 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 | |
| CA1246086A (en) | Iminothiazolidine derivatives | |
| FI64598C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,2-a)-purin-9-onderivat | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| EP0400799A1 (en) | Phenylpyrimidone derivatives | |
| US3899583A (en) | Method of using 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-{8 2,1-B{9 thiazoles | |
| FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| AU2001292236B2 (en) | 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis | |
| FI96417B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Malmberg et al. | The synthesis of 2-and 3-substituted naphth [1, 2] imidazoles | |
| JPH07603B2 (ja) | イソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
| US4491587A (en) | Tetrazole derivatives | |
| EP0284018B1 (en) | Benzopyran[4,3-d]-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them | |
| NO138661B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(4-cyano-fenoxy)-2-hydroxy-3-(2-(5-1h-tetrazolyl)-chromonyloxy)-propan | |
| FI63031B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(2,3-d)pyrimidin-4-oner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |