FI64598C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,2-a)-purin-9-onderivat - Google Patents

Description

/ / ! Γβΐ ^ KUULUTUSJULKAISU / ς o o IJ V ) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6459 8 P I 7 -*> to i ^ f? ·* • g® ~ ^ ^ ^ j(51) Kv.lk.^lnt.Ct.3 C O? D 487/Ί^ SUOM I —Fl N LAN D (21) PktuMtlhukumu*— PKuntansBknlng 7Ö0U27 (22) Hukumlipllvi — AmBkntngvdag 09-02.78 ^ ' (23) Alku pilvi—Glltlfhetsdag 09-02-78 / ^ (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntitg _ 08. 78 ^ PManttl· J* rekisterihallitut NihtMtoipumnkuuL)ulk*»n pvm.- ,, '

Patent- och registerstyrelsen Antiikin utligd och utl.Jkrtft*n publktnd ax-y^.ua (32)(33)(31) Pyydetty ttuoikeut—Begird priority I'l* . 02.77

USA(US) 76829I

(71) Bristol-ifyers Company, 3*+5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Davis L. Temple, Jr., Evansville, Indiana, USA(US) (7*1) Qy Roister Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/l,2-a7-purin-9-onijohdannaisten valmistamiseksi - FÖrfarande för framställning av terapeutiskt användbara imidazo/I,2-a7purin--9-onderivat

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten imidat-so/l,2-a/purin-9-onijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,

R2 .!l I

NrY9Nf^i 7 «2— ÄA5 f l· * 2 4 jossa R on vety, alempi alkyyli tai trifluorimetyyli, R on alempi alkyyli, bentsyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai 6 7 alemmalla alkoksilla, pyridyylimetyyli tai fenoksetyli ja R ja R merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä. Kaavan I mukaisia yhdistei- 64598 tä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste jonka kaava on, 0 °N 'rs'N__. 111 Ϊ8 NH2 I 'N XR6 R4 4 6 7 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään formylointiolosuhteissa, jolloin saadaan monoformyylidiaminoyhdiste, jonka kaava on, .9

HCO-NH \ IV

Ti --- 7 ϋ [ +-*

N 6 NH_ " R

2 I

i!4 4 6 7 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 3a saatu kaavan IV mukainen yhdiste syklisoidaan pyrolyyttisesti tai kuumentamalla happoanhydridin kanssa mahdollisesti trietyyliortoformiaatin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa kaavan V mukaisista R^, R^-substituoiduista 2-metyylimerkaptoimidatsoliineis-ta antamalla niiden reagoida emäksen läsnäollessa etyylisyaaniase-taatln tai etyylioksi-iminosyaaniasetaatin kanssa.

N — CH, I b1

CH3S^ N ^6 H

Kaavan V mukaisia yhdisteitä saadaan sinänsä tunnetulla tavalla antamalla rikkihiilen reagoida sopivasti substituoidun ety-leenidiamiinin kanssa, minkä jälkeen saatu 2-merkapto-imidatsoliini 3 64598 eetteröidään.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan ensin kaavan III mukaisen yhdisteen nitrosoryhmän pelkistysformy-lointi, jolloin saadaan kaavan IV mukaista monoformyloitua diami-noyhdistettä. Pelkistysformylointi voidaan suorittaa muurahaishapon ollessa reaktioväliaineena käyttämällä joko katalyyttistä pelkistystä palladiumhiili-katalysaattorilla tai käyttämällä pelkistys-aineena natriumditioniittia, kaavan III mukaisen nitrosoyhdiste edullisesti liuotetaan 97-prosenttiseen muurahaishappoon, jota tarvitaan 10-30 ml kaavan III mukaisen yhdisteen grammaa kohti. Muitakin saman arvoisia formylointi-reaktioväliaineita voidaan käyttää. Käytettäessä katalyyttistä hydrausta sopiva vetypaine on ilmakehän paineen ja noin 6,8 atm:n välillä, jolloin käytetään niin paljon hiilikantajalla olevaa palladium-katalysaattoria, että hydrautuminen saadaan tapahtumaan täydellisesti. Käytetään sopivasti laitetta, joka on aikaisemmin kalibroitu siten, että vedyn absorboituminen mooleina voidaan mitata. Jos laskettu vetymäärä ei ole kulunut ennen kuin vedeyn absorboituminen lakkaa, lisätään tuore katalysaattori-erä ja hydrausta jatketaan. Hydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa vaikkakin reaktio on eksoterminen, minkä seurauksena lämpötila kohoaa kohtalaisesti riippuen erän koosta hydrauksen alkuvaiheiden aikana. Sopiva lämpötila on 20 - 40°C. Hydrauksen vaatima aika on tavallisesti verraten lyhyt, 15 minuuttia - 1 tunti, riippuen erän koosta ja käytettävästä erityisestä laitteesta.

Käytettäessä pelkistysformyloinnissa pelkistysaineena natriumditioniittia (Na2S20^), se lisätään yksinkertaisesti liuokseen, joka sisältää kaavan III mukaista yhdistettä väkevässä muurahaishapon vesiliuoksessa (87 - 97 paino-%). Pelkistintä käytetään jonkin verran stökiömetristä määrää enemmän, mutta suuri ylimäärä ei ole välttämätön koska pelkistyminen tapahtuu nopeammin kuin natrium-ditioniitin hajoaminen.

Kaavan IV mukaisen formyyli-diaminoimidatsopyrimidinonin syk- lisointi suoritetaan joko vain lämmittämällä tai käyttämällä myös hyväksi dehydratoivaa ainetta kuten polyfosforihappoa tai anhydri- 2 diä. Jälkimmäinen voi toimia myös reagenssina R -substituentin liittämiseksi käyttämällä hyväksi asyyli- ja formyyliryhmien keskeistä vaihtoreaktiota syklisointiprosessin aikana. Käytettäessä kaavan 2 2 (R CO)20 mukaista anhydridiä, jossa R on alempi alkyyli, tai tri- 4 I 64598 ( fluorimetyyli, syklisointi- tai dehydratointiaine^na pyridiinin ! ollessa läsnä reaktioväliaineena, molekyyliin saadaan liitetyksi R -substituentti. Esimerkiksi isovoihappoanhydridiä käytettäessä saadaan 2-isopropyyli-substituoitua yhdistettä, ja trifluorietikka- happoanhydridiä käytettäessä saadaan 2-trifluorimetyyli-yhdistettä.

Reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseoksen kiehusmislämpötilas- sa tai lämpötilassa noin 130 - 170^C käyttämällä kaavan IV mukaisen yhdisteen määrään nähden sopivia määriä liuottavaa anhydridiä ja pyridiiniä, mutta vähintään 1 mooliosa anhydridiä.

Kaavan IV mukaisen formyyliaminoyhdisteen syklisoimiseksi 2 pyrolyyttisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, käytetään noin 260°C:n lämpötilaa sen jälkeen kun kaavan IV mukainen yhdiste on laimennettu riittävällä määrällä dimetyyliformamidia niin, että lämmitettäessä saadaan juokseva, ei-viskoosinen neste. Laimennin poistetaan haihduttamalla prosessin aikana, jolloin muodostuu haluttua tuotetta jäännöskakkuna, joka on tavallisesti väril- 2

tään ruskea. Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R

on vety, voidaan syklisoinnissa vaihtoehtoisesti käyttää trietyyli- ortoformiaattia yhdessä dehydratoivana aineena toimivan alkanoyyli- anhydridin kanssa. Etyyliortoformiaatti hillitsee asyylivaihtoreak- tiota, joka tapahtuu käytettäessä anhydridiä pyridiinin yhteydessä.

Tuotteessa on kuitenkin joskus epäpuhtautena vähäinen määrä anhyd-2 2 ridistä (R COJjO) peräisin olevaan 2-R -substituoitua tuotetta. Sopivasti liuottava määrä nestemäistä anhydridiä käytetään yhdessä noin 2-5 mooliosan kanssa etyyliortoformiaattia 1 mooliosaa formyy-liamino-johdannaista. Prosessi suoritetaan kiehumislämpötilassa tai lämpötilassa noin 130 - 170°C.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksiä ja muodostavat suoloja happojen kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat sellaiset, joiden anioni ei vaikuta merkittävästi myrkyllisyyteen tai farmakologiseen vaikutukseen. Eräissä tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat parempia farmaseuttisiin tarkoituksiin (liukenevuus, hygroskooppisuuden puute, puristettavuus tabletin muokkaamisen huomioiden ja sekoittuvuus muiden aineosien kanssa). Suoloja valmistetaan antamalla kaavan I mukaisen emäksen reagoida hapon kanssa, edullisesti liuoksessa. Niitä voidaan valmistaa myös vaihtoreaktion avulla tai \ 5 64598 \ \ käsittelemällä ioninvaihtöhartsin kanssa olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen yhdisteen suolan anioni korvataan toisen suolan anionilla olosuhteissa, jotka mahdollistavat ei toivotun aineen eristämisen, esimerkiksi saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen, tai eluoimalla ioninvaihtohartsista tai pidättämällä tähän. Kaavan I mukaisen yhdisteen suolan muodostamiseen soveltuvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ovat esim. suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, sitruunahappo, etikkahappo, bentsoe-happo, fosforihappo, typpihappo, limahappo, isetionihappo, glykoso-kerihappo, palmitiinihappo ja enantyylihappo.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat amfoteerisia ja muodostavat myös suoloja emästen kanssa. Tällaisia suoloja ovat esim. farmaseuttisesti hyväksyttävät metalli-, ammonium- ja amiinisuolat. Kationi-osa edistää yleensä yhdisteiden käyttökelpoisuutta. Samoin kuin happoadditiosuolojen ollessa kysymyksessä näitäkin suoloja voidaan valmistaa antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida emäksen kanssa, edullisesti reaktion suhteen inertin väliaineen liuoksessa, tai niitä voidaan valmistaa vaihtoreaktion avulla tai käsittelemällä ioninvaihtöhartsin kanssa olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen yhdisteen suolan kationi korvataan toisella kationilla ja ei toivottu aine poistetaai), tai saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen, tai eluoimalla ioninvaihtohartsista tai pidättämällä tähän. Sopivia metallisuoloja ovat natrium-, kalium-, kalsium-, barium-, magnesium-, aluminium- ja sinkkisuolat. Ammonium- ja amiinisuoloja valmistetaan pääasiallisesti samalla tavalla kuin metallisuoloja sopivista lähtöaineista. Reagensseina voidaan käyttää ammoniakkia, ammoniumhydroksidia, ammoniumsuoloja, erilaisia amiineja, amiini-suoloja tai kvaternäärisiä ammoniumsuoloja ja -hydroksideja. Sopivia amiinityyppejä ovat: (a) primääriset, sekundääriset tai tertiääriset alkyyli- ja alkenyyliamiinit, joissa on 1-22 hiiliatomia ja enintään 3 hiili-hiili-kaksoissidosta» (b) hydroksi-substituoidut primääriset, sekundääriset ja teritiääriset alkyyliaminiit, joissa on 1-22 hiiliatomia ja enintään 3 hydroksyyliryhmääj (c) alkyleenidiamiinit, joissa on 1-6 hiiliatomia» ja (d) heterosykliset amiinit, joissa on 3-10 hiiliatomia ja 1-3 heteroatomia, joista ainakin yksi on typpi.

Edullisia amiinisuoloja ovat ne, jotka on muodostettu alkyy- 6 64598 liamiineista, joissa on enintään 6 hiiliatomia, hydroksi-substi-tuoiduista alkyyliamiineista, joissa on enintään 6 hiiliatomia ja 3 hydroksyyliryhmää, tai alkyleenidiamiineista, joissa on 2-4 hiili-atomia, suolat. Sopivia amiineja ovat esim. etyleenidiamiini, trie-tyyliamiini, tris(2-hydroksietyyli)amiini, 2-hydroksietyyliamiini ja piperidiini.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia keuhkoputkea laajentavina aineina,, äkillisiä liikaherkkyysreaktiota, ehkäisevinä antiallergisina aineina, verisuonia laajentavina aineina ja fosfodiesteraasia ehkäisevinä aineina. Yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, parenteraalisesti, paikallisesti sisäänhengittämällä, tai peräsuolen kautta. Vaikuttava annosalue on välillä noin 0,03 mg kehon painon kiloa kohden —> suurin myrkytön annos, joka voidaan antaa sen aiheuttamatta kohtuuttomia sivuvaikutuksia.

Suurin myrkytön annos voidaan määrittää farmakologisia standardimenetelmin hiiriä käyttäen. Esimerkkeissä 1 ja 2 valmistetun, astmaa ehkäisevän edullisen yhdisteen ko. toäärä on hiirille suun kautta annettuna noin 250 mg kehon painon kiloa kohden.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen uskotaan ehkäisevän herkistyneiden syöttösolujen degranulaatiota. Äkillisten liikaherkkyysreaktioiden kuten astman, heinäkuumeen, allergisen nuhan, nokkosihottuman ja ravintoallergian uskotaan aiheutuvan välillisesti immunoglobuliini E:n, josta joskus käytetään nimitystä rea-giininen vasta-aine, reaktiosta syöttösolun solukalvossa olevan vasta-aineen kanssa, jolloin käynnistyvät reaktiot syöttösolun sisällä, joista lopuksi vapautuu mediaattoreita kuten bradykiniiniä, histamiinia, serotoniinia tai hitaasti reagoivaa substande-A:ta (SRSA). Mediaattorit aiheuttavat muutoksia pääte-elimissä kuten ilmatiehyeis-sä, verisuonissa, ihossa ja limakalvoissa, minkä seurauksena ilmaantuvat allergisen kohtauksen oireet. Kaavan I mukaisten yhdisteiden uskotaan ehkäisevän mediaattorien vapautumisen estäen täten allergisen kohtauksen. Ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia annettaessa ennalta ehkäisevää hoitoa potilaille, jotka ovat yliherkkiä edellä esitetyllä tavalla, ja ehkäisevät äkillisiä allergisia kohtauksia kuten astmaa, heinäkuumetta, allergista nuhaa, nokkosihottumaa ja ravintoallergiaa. Edullisille yhdisteille on ominaista, erityisesti se, että ne vaikuttavat suun kautta annettuina, niiden myrkyllisyys on hyvin vähäinen, ja niillä on keuhkoputkea laajentava vaikutus.

64598

Ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa astmaattisia kohtauksia samoin kuin ennakolta ehkäisevästi yliherkkiä potilaita, mukaan luettuina potilaat, joiden liikaherkkyys ilmenee astmana.

Yhdisteet ovat rotalla keuhkofosfodiesteraasia ehkäiseviä aineita, ja ne ovat ääreisverisuonia laajentavia aineita. Edullisten yhdisteiden verisuonia laajentava vaikutus on verrattavissa papaveriinin vaikutukseen kokeessa perfusoidulla koiran takajalalla. j

Edullisia allergiaa ja astmaa ehkäiseviä aineita ovat kaavan * 4 I mukaiset yhdisteet, joissa R on substituoitu bentsyyliryhmä, lähinnä halogeenibentsyyliryhmä. Nämä yhdisteet ovat suun kautta annettuina tehokkaita liikaherkkyysreaktiota ehkäiseviä aineita ja keuhkoputkea laajentavia aineita, joilla on pitkä vaikutusaika. Edullinen yhdiste on 4-/'(4-kloorifenyyli)metyyli/-6,7-dihydro-3H-imidat-so/1,2-a/purin-9(4H)-oni (esim. 1), jolla on tehokkaampi liikaherk-kyyttä ehkäisevä ja keuhkoputkea laajentava vaikutus, pitempi vaikutusaika, ja vähäisemmät sivuvaikutukset kuten keskushermostosystee-miä stimuloiva vaikutus, kuin aminofylliinillä. Tätä ainetta voidaan käyttää keuhkoputken laajentamistarkoituksiin hyvin samalla tavalla kuin aminofylliiniä, ottamalla huomioon sen suurempi tehokkuus ja pitempi vaikutusaika. Tätä ainetta voidaan käyttää suun kautta tai > parenteraalisesti annettavina annoksina määrän ollessa 0,03-250 mg/kg. i Ihmisellä arvioitu vaikuttava annos on 10-500 mg annettuna suun kautta ja voidaan antaa 2-6 kertaa päivässä. Ainetta voidaan antaa myös paikallisesti hengitysteihin sopivalla laitteella ihmiselle annettavan yhden annoksen ollessa 20-200 mg 2-6 kertaa päivässä annettuna.

Samat annostusohjeet soveltuvat myös käytettäessä ainetta liikaherk-kyyttä ehkäsevänä aineena astman tai allergisen nuhan yhteydessä.

Kokeiltaessa vaikutusta häkissä pidetyillä hiirillä, joille esimerkissä 1 kuvattua yhdistettä oli annettu suun kautta, kyseisellä yhdisteellä la ei ollut stimuloivaa eikä masennusta aiheuttavaa vaikutusta annosten ollessa 10, 20, 40, 80 tai 160 mg kehon painon kiloa kohden kun sen sijaan aminofylliinillä oli stimuloiva vaikutus samassa kokeessa annoksien ollessa 15, 30 ja 60 mg kehon painon kiloa kohden. Vaikuttava liikaherkkyyttä ehkäisevä annos (ED^q) oli rotilla, joita oli käsitelty passivisessa ihon herkistyskokeessa antamalla suun kautta esimerkissä 1 valmistettua kohden, ja aminofylliinin osalta noin 60 mg kehon painon kiloa kohden. Esimerkissä 1 valmistetun kutus säilyi yli 6 tunnin ajan aminofylliinin vastaavan vaikutuksen f ! 8 64598 vähentyessä kuudessa tunnissa merkityksettömäksi. Keuhkoputkea laajentava vaikutus, määritettynä in vitro marsun henkitorvispiraa-lin avulla (IC^q, konsentra'ptio, joka aiheutti 50 %:n tahattoman jänteyden laukeamisen, on esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen osalta 14 mikrogrammaa/ml ja aminofylliinin osalta 19 mikrogrammaa/ml.

Keuhkoputkea laajentama vaikutus määritettiin in vitro (taulukko I, palstat 2-5) marsun eristetyn henkitorvispiraalin avulla. Mitattiin ainekonsentraatio, joka aikaansaa kudoksen spontaanisen (Spon) jänteyden laukeamisen sekä supistukset, jotka aiheutuvat erilaisista spmasmogeeneista nimittäin asetyylikoliinista (Ach), histamiinista (Hist) tai bariumkloridista (BaC^) · Ilmoitetut arvot ovat IC^Q-arvoja eli koeyhdisteiden konsentraatioita, jotka vaaditaan 50 %:n inhibiton aikaansaamiseksi. Arvot laskettiin interpo-loimalla ominaisannoskäyriä, jotka kuvaavat prosentuaalista inhi-bitiota koeliuoksessa olevien koeyhdisteiden eri konsentraatioiden funktiona.

Keuhkoputkea laajentava vaikutus in vivo (taulukko I, palsta 6) todettiin määrittämällä koeyhdisteen annos, joka vaaditaan inhiboimaan metakoliini-indusoitua keuhkoputken kouristusta rotassa. Prosenttiluvut kuvaavat prosentuaalista inhibitiota koeyhdisteen soluissa ilmoitetulla annoksella. Muissa tapauksissa ilmoitettu arvo on annos (mg/kg kehon painoa), joka vaaditaan inhiboimaan keuhkoputken kouristusta 50 %:sesti(ED^q), jolloin arvot on saatu interpoloimalla ominaisannoskäyriä. Tässä kokeessa parametri oli keuhkoventilaatiopaine (PVP), joka määritettiin käyttämällä nukutettuja eläimiä. Koeyhdistettä annettiin pohjukaissuolensisäisesti, minkä jälkeen 5-, 15- ja 30-minuutin välein annettiin sellainen int-ravenoosinen annos metakoliinia, jonka aikaisemmin oli todettu pienentävän PVP:tä 50 %. Prosentuaalinen inhibitio osoittaa kuinka paljon koeyhdiste inhiboi metakoliini-infuusion aiheuttamaa PVP:n pienenemistä.

Antiallerginen vaikutus, joka ilmaistaan kykynä inhiboida äkillistä liikaherkkyysreaktiota, mitattiin passiivisen ihoherkis-tymisreaktion (PCA) avulla rotalla (taulukko I, palsta 7). Eläimet herkistettiin passiivisesti injektoimalla ihonsisäisesti ajetun selkänähän eri paikkoihin rotan reagiinista, antiseerumia ja 48 tuntia tämän jälkeen annettiin koeyhdistettä. Määrätyin aikavälein, yleensä 15 minuutin välein, annettiin intravenoosisesti muna-albumiinia ja !' 9 I 64598 f

Evans'in sinistä väriainetta. Ihoreaktion arviointi suoritettiin mittaamalla ihonsisäisellä injektiolla herkistetyssä kohdassa muodostuneen täplän halkaisija. Taulukossa esitetyt arvot ovat joko oraalisesti annetun koeyhdisteen ED^-arvoja (mg/kg kehon painoa) tai prosentuaalisisa inhibitioarvoja suluissa ilmoitetulla annoksella. "I" symbolisoi inaktiivlsuutta ilmoitetulla annoksella.

Antiallerginen ja keuhkoputkea laajentava vaikutus (tauluk- x ko I, palsta 8) tutkittiin myös käyttämällä rottia, jotka oli ajs^ tiivisesti herkistetty muna-albumiinilla ja rokotteella B. pertussis, jota käytetään reagiinisten antiseerumien valmistamiseksi ^CA-ko-keessa. Viisitoista päivää herkistämisen jälkeen eläimille suoritettiin PVP-määritys samalla tavalla kuin edellä metakoliini-indusoidun keuhkoputken kouristuksen yhteydessä, ja määritettiin määrättyä muna-albumiinimäärää vastaavat muutokset PVP:ssä koelääke-käsittelyn jälkeen. Taulukossa ilmoitetut arvot ovat oraalisesti annetun koeyhdisteen ED^-arvoja (mg/kg kehon painoa) .

64598 10

CO

3 -μ 3 44

•H

(O

> c

CU

G G

•H C d> tn Φ 44

μ C +) CO O

CU -H 3 3 N <Ti r-c -^tJ’&i+J-'lllllllllnilll ·—I 00 C) O 10 N (Ί

(0 CU 44 Ή CN

•H r-l .C μ μ Ή 3 3 G <0)0 ^ Λ ^

3 44 44 O O in o in o in OO

\ tnin(Nr-i^m,-icN^ Lnro-^^-> (0 'O — m ^ ^ in m

> m r~ iH m in (N

3 *" X ··<#>(» -μ n- < i—i m

C w U'TonromHffiHOinr^HfNcriOMH

0) (il N (N ON «f N (N N CN N

•ΓΊ G

(0 -H CU ^ _ (0 G 44 O O ^ ^

rH Ή +) CO f-l rH OO

•μ 3 3 ^ - r—o (Η σ> <0 rl Oi +) N (N <JP Π — Γ0 —·(-.

0) r~.coco««dp||iniii · · ·ιι

44 Ό λ Ä Ή Oi Hl · ON c#> ID dP rH

μ ' οβ .c μ ·-( ν' m m id

3 +-> 3 3 ιο in ιο CN

a cd o) o O T 44 44 44 x: cn

3 rH

0) U m in rH

i4 — (0 · · · m 03·—iloi i i i l I ivoivoierxi i

* " Ν' m 0» rH i—I

M

O -H

44 > ΓΜ 44 J-, -μ i—i on ok 3 O (0 · . · r-l ^ 4J-HCNmi||||||||0|0ll

O — -H x rH

(0 44

to C

0) J3 on oo o m ·—« c ,c| · · · · m p ϋΙ σι e n n on — CO <| ·Η ON | | | | | | | | | Il μ <β

E

in n in mm mm m o tn · · * · · ·· I I t

on coOrHONoriONr^ i ooinoiONminr"-cN

— O I—I Ή r—| N fH rH ON N m »H rH Λ. ON

Ct rH ^ cn

•H

G

•H

•H

CU .—. r—I

-μ · rHmmNmvorrooo3>OrHONmNinr~

to g >, H r—I rH r—I I—| I—| p—| I—I

I "H -rl <4-1

r-r <D Ό CO O

-H O jC (D CD

— J4 -μ u 64598

Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina. Sulamispisteet ovat USP-menetelmän mukaisesti korjattuja arvoja milloin tämä näin on ilmoitettu (korj.). Ydinmagneettisen resonanssin (NMR) spektraaliset ominaisuudet viittaavat kemiallisiin siirtymiin (<£ ) , jotka on ilmoitettu mil joonaosina (ppm-arvoina) tetrametyylisilaanin ollessa vertailustandardina. Kullekin siirty-mälle ilmoitettu suhteellinen pinta-ala vastaa kyseisen substituen-tin vetyatomien lukumäärää, ja siirtymän luonteen kerrannaisuus ilmoitetaan leveänä siglettinä (bs), siglettinä (s), multiplettina (m), dublettina (d), triplettinä (t), tai kvadruplettina (g), joiden kytkentävakio on ilmoitettu, milloin se on tarkoituksenmukaista. Merkintäkaava on NMR (liuotin): ^(suhteellinen pinta-ala, kerrannaisuus, J-arvo, ja, joissakin tapauksissa, viitatut rakenteelliset ominaisuudet). Käytetyt lyhenteet ovat EtOH (etanoli), HOAc (etikkahappo), Ar (aromaattinen ryhmä), Et20 (etyylieetteri), DMF (dimetyyliformamidi), MeOH (metanoli), i-ProH (isopropanoli), (OEt)^ CH (etyyliortoformiaatti), Nujol (mineraaliöljy), DMSO-dg (deutero-dimetyylisulfoksidi), IR (infrapuna), KBr (kaliumbromidi), EtOAc (etyyliasetaatti), d (hajaantuminen). Muut ovat yleisiä ja niillä on vakiintuneet merkityksensä. Esitettyihin infrapunaspektreihin on sisällytetty vain sellaiset absorptiosilonpituudet (cm~^), joilla on merkitystä funktionaalisia ryhmiä identifioitaessa. Joissakin tapauksissa on kiinnitetty huomiota rakenteellisiin ominaisuuksiin. Ellei toisin ole mainittu IR-spektroskooppisissa määrityksissä on käytetty laimentimena KBr:a.

Lähtöaineiden valmistus

Esimerkki I-7-amino-2,3-dihydro-8-/'(4-kloorifenyyll)metyy-li/-6-nitrosoimidatso/i,2-a/pyrimidin-5(8H)-oni

Liuokseen, jossa on 62,30 g (0,44 moolia) 4-klooribentsyyli-amiinia 500 mlissa absoluuttista etanolia (kuivattu 4A-molekyyli-seula-alumiinisilikaatti-sikkatiivilla), lisätään 107,40 g (0,44 moolia) 2-(metyylitlo)-2-imidatsoliini-hydrojodidia. Seosta kiehutetaan vesihauteella avonaisessa pullossa ja noin 150 ml etanolia annetaan kiehua hitaasti pois 2 tunnin kuluessa. Tämä liuos lisätään vielä kuumana liuokseen, jossa on 1,76 moolia natriumetylaattia 1650 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saatuun sekoitettuun, emäksiseen liuokseen, jossa on 2-/"(4-kloorifenyyli)metyyli/amino-2-imidatso-liinia lisätään sitten annoksittain 61,85 g (0,44 moolia) kiteistä (sp. 129-131°) etyylioksi-iminosyaaniasetaattia. Kirkkaankeltaista

F

\ , I 64598 liuosta kiehutetaan 3 tuntia ja sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Keltainen sakka kootaan talteen, pestään isopropanolilla, ja kuivataan osittain ilmassa. Kostea natriumsuola liuotetaan 2000 ml:aan t^Orta, ja tehdään happameksi jääetikkahapolla. Kirk-kaanruusun punainen sakka suodatetaan erilleen ia kuivatetaan ilmassa yön ajan ja sitten kuivataan vakuumiuunissa 100°:ssa, jolloin saadaan 103,05 g (77 %) ruusunpunaista jauhetta, sp. 238-241° (haj.). Kiteyttämällä tämä aine uudelleen DMF-EtOH-seoksesta saadaan punaisia kiteitä, sp. 241° (haj.).

Anal. Saatu: C, 50,68; H, 3.93; N, 22,59. IR (Nujol) 1600-1700 cm”1 (C=0, C=N), 3550 cm”1 (NH). NMR (DMSO-dg), 3,90 /4, m, (CHj)^, 5,15 (2, s, CH2AR) , 7,32 (4, s, Ar) .

Esimerkki II 7-amino-8-bentsyyli-2,3-dihydro-6-nitrosoimi-datso/1,2-a/-pyrimidin-5(8H)-ori

Toistetaan esimerkissä I kuvattu menetelmä, mutta korvataan 4-klooribentsyyliamiini bentsyyliamiinilla. Tuotteen sp. 242° (haj.), saanto 68 %, kiteytettynä uudelleen DMF:sta.

Esimerkki III 7-amino-2,3-dlhydro-8-(2-metyylipropyyli)imi-datso-/!,2-a7pyridimjdin-5-(8H)-oni

Seosta, jossa oli 29,25 g (0,40 moolia) isobutyyliamiinia ja 48,82 g (0,20 moolia) 2-(metyylitio)-2-imidatsoliini-hydrojodidia 250 ml:ssa absoluuttista etanolia, kiehutettiin 2 tuntia. Seos konsentroitiin vakuumissa viskoosiseksi öljyksi, joka liuotettiin 100 ml:aan absoluuttista etanolia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 18,40 g (0,80 moolia) natriumia ja 22,62 g (0,20 moolia) etyylisyaa-niasetaattia 1200 ml:ssa abs. etanolia. Seosta kiehutettiin 3 tuntia, ja konsentroitiin sitten vakuumissa viskoosiseksi öljyksi. Lisättiin vettä (400 ml) ja seoksesta kiteytyi hitaasti valkeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saattin 35,43 g (86 %) tuotetta, sp. 235-238° (kaksi erää). Kiteytettäessä uudelleen CH.jCN:stä saatiin valkeita kiteitä, sp. 230*5-232,5° (korj.). NMR (DMSO-dg) : 0,89 (6, d, J 6,0 Hz), 2,04 (1, m), 3,68 (2, d), 3,76 (4, m), 4,38 (1, s), 7,68 (2, bs). IR. 770, Anal. Saatu: C, 57,75; H, 7,93; N, 27.14.

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 1 4-/~(4-kloorifenyyli)metyyli_/-6,7-dihydro-3H-imidatso/1,2-a7purin-9(4H)-oni • i ) 13 I 64598 a) 7-amino|p8-/1[4-kloorifenyyli)inetyyli/-6- (formyyliamino) - 2,3-dihydroimidats6/l,2-a.7pyrimidin-5-(8H)-oni 40,50 grammin (0,133 moolia) näyte uudelleen kiteyttämätöntä esimerkissä I saatua nitroso-yhdistettä liuotetaan 950 ml:aan 97-prosenttista HCOOHra ja CC>2-atmosfäärin suojassa lisätään 25,0 g dispersiota 5 % Pd/C-50 % H20. Seosta pelkistetään Parr'in hydraus-laitteessa lähtöpaineen ollessa 50 psig. Lasketusta H2:n kulutuksesta noin 90 % kuluu alle 15 minuutissa lämpötilan kohotessa 12°. Jäljellä oleva osa sitoutuu 3 tunnin kuluessa ja lämpötila palautuu huoneen lämpötilaa vastaavaksi. Katalyytti suodatetaan pois ja saatu väritön liuos konsentroidaan vakuumissa paksuksi siirapiksi. Siirappi liukenee 500 ml:aan H20:ta ja neutraloidaan, jäähdyttäen, väkevällä NH^OH:11a. Kermanvärinen kiinteä aine suodatetaan erilleen ja kuivataan ilmassa, jolloin saannoksi saadaan 41,90 g (98 %), sp. 272-275° (haj.). Kiteyttämällä uudelleen MeOH-i-ProH-seoksesta saadaan valkeita kiteitä, sp. 275,0° (haj.) (korj.).

Anal. Saatu: C, 52,74; H, 4,46; N, 22,01. IR (Nujol) 3420 cm"1 (NH), 3340, 3200 cm"1 (NHj), 1680, 1620, 1580 cm"1 (formamidi, laktaami, C=N), NMR (DMSO-dJ 8,38-7,72 (2, NHCHO:n Ό mukaiset multippelisignaalit), 4,00 /4, m (CH2)^7, 5,90 (2, s, CH2AR), 72,5 (4, s., AT).

b) 4-/7 4-kloor if enyyll) metyyli/-6,7-dihydro-3H-imidatso /1,2-a.7purin-9(4H)-oni

Suspensiota, jossa on 45,88 g (0,14 moolia) kohdassa a) saatua formyyliamino-johdannaista seoksessa, jossa on 130 ml asetanhyd-ridiä (1,4 moolia) ja 65 ml yhdistettä (OEt)^CH (0,39 moolia), kiehutetaan 5 tuntia (liuos muodostuu noin 30 minuutin kulutua). Kon-setroitaessa vakuumissa noin neljännekseen alkuperäisestä tilavuudesta saadaan öljyä, joka liukenee 300 ml:aan H20:ta. Seosta käsitellään puuhiilen kanssa ja suodatetaan, ja kirkas suodos neutraloidaan väkevällä NH^OH:lla. Valkea sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumiuunissa, jolloin saadaan 28,06 g (66 %) kermanväristä kiinteätä ainetta, sp. 285-290°. Kiteytettäessä uudelleen DMF-i-PrOH-seoksesta saatiin kermanvärisiä kiteitä, sp. 289-293° (korj. sp. 284,0-285,0°). Jos tämän aineen osoitetaan NMR:n avulla sisältävän solvatoitunutta DMF:a, se voidaan poistaa sekoittamalla suspen-doitua kiinteätä ainetta Etoissa, ja kuivaamalla sen jälkeen uudelleen.

14 64598

Anal. Saatu: C, 55,96» H, 4,40» N, 23,16. IF (Nujol) 1620 cm”1 (C=N), 1680 cm”1 (C=0). NMR (DMSO-d^, ppm), 3,84 /4, m, Ό (CH^^, 5,10 (2, s, CH2AR) , 7,50 (4, s, Ar) , 7,91 (1 s, CH) .

Menetelmällä 3 saadun tuotteen hydrokloridisuolaa valmistettiin liuottamalla 21,7 g tätä ainetta 75 mlraan 3n HCl:a. Liukeneminen ei ollut päättynyt kun alkoi saostua valkeata kiinteätä ainetta. Lisättiin vettä, 100 ml, ja seosta lämmitettiin sakan liuottamiseksi. Liuosta käsiteltiin värin poistavalla hiilellä ja suodatettiin. Lämpimään suodokseen lisättiin isopropanolia, 150 ml, ja tuote saostui jäähtyessään. Se koottiin talteen ja kuivattiin vakuumiuunissa 80°:ssa yön ajan» saanto oli 17,05 g, sp. 249,0-250,0° (haj.) (korj.).

Anal. Saatu: C, 49,75» H, 3,83» N, 20,92.

Esimerkki 2 4-/'(4-kloorifenyyll)metyyli7-6,7-dihydro-3H-imidatso/1,2-a/purin-9(4H)-oni

Lietettä, jossa oli 7,20 g (0,022 moolia) esimerkissä 1 a) saatua tuotetta pienessä tilavuusmäärässä DMF:a, pidettiin upotettuna öljyhauteessa 260°:ssa. DMF haihdutettiin pois nopeasti, ja jäännöskakkua lämmitettiin 12 minuuttia jatkuvasti sekoittaen. Jäljelle jäänyt vaalenruskea kiinteä aine, sp. 280-285°, painoi 6,36 g (93 %), Kiteyttämällä uudelleen DMF:sta saatiin ainetta, joka oli identtistä esimerkissä 1 b) saadun aineen kanssa.

Esimerkissä I käytetty 4-klooribentsyyliamiini korvattiin erilaisilla amiineilla ja saaddt nitrosoimidatsopyrimidinonit muutettiin esimerkin 1 a) mukaisesti vastaaviksi formyyliaminoimidat-sopyrimidinoneiksi, jotka muutettiin sitten joko esimerkin 1 b) tai esimerkin 2 mukaisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Valmistetut yhdisteet ilmenevät seuraavista taulukoista II ja III.

64598 σ m - o o -o o «o · o o O f' O O O 1r\ .o O O Ov n rs m o r» o> >o r» ή o ιλ o> m >o en so —* O N r*t i—4 Π Π ^ N Sj ·—· tl (Λ

•i « H *H M

H · * * · « « * * « «Λ O “ O O »OO »ui ·οο

Oä »oi co ΙΛ M >o O OO O Ori Oin O

t-t O lO CO Οι Ί) OI SI χί O N lO sr UI iO

O -A <v| N n N H H n CS M m ·-* N

00 n h m w

** AA AA A AA

• O O O · O O · O UI O «OO - O O

O ui o r io ui co o si n sj m in o meno vo m ιο —i ui ui oo r-. sr s> —· n ui - ui »r r» P» rl N rt fs »U N r» H H rt OO —« n K »U A| * *

/•"S

0 ·Λ · m *

^ 0) * p—S 0) ·/> 0| «/N

0^ 00·£**~'0»ο fl jo λ «n «n • ^ · · · S·· E·· <n · ·

»O Ό sj H »ΠΛ »*i ai »N aU

v-· oo in w <-· na sr \u \u «r w w n vu vu sr π o· sr sr iuoi ui va o rs o »o sr < · o in » ui «j · m n m to rv h oo »m oo »n oo »o r>. · · • · r» h » r» H · rv H * UI oo g o » * m n «n n Σ ^ Λ · · · · · · * · Z n B «I nnn n n rs λαα uvnn ·“· · «B Cfl * « B · IA Cl *00 Ό N Ai ai T> « « TJ a a VQ a a -rj · a i vu Vs-» m ΐη·Η i n a* i n ·—· i st »t

O ,Ο O Ά V—* O VU VU O V/ IA Q vu VA

UI UI tt) CO O rl (UI O O (UI ST —l CU) m o 35hoi · Z es O S ri oo X —( o 2:-*n q..m O·· O·· o·· Ω·· ^uinvi vu ui co vu ui N vuuieo vust rv I, . m sr o Or-iA-< ci o o co o h neon cm O —i rsi io o n o es m οι n ί vo rs es 3 kf · · · · · · · » · · · « I I * i C \ο*3·«*ί ui s n o o o oo sr sr eo m e-i i p r-r »n rs in n n n m rs in es ^ jjj o z z o s z υ »z usz u » z S L 5 ^ ? ^ fis i s ä | 3$3 a a $ as *

| dP dP dP dp 0P

ΪΗ rv VT VO .-I VT

ra es in σι r- ro «*l as

^ II

B ^ H S' S S

»S VB ' ·0 ^ I-1 Ή dl •g CC g . g H '§ - g ·§ -§ ·§ 'en .§ “ 1¾ * 8 8 8 s . 8 8 ä» s _ · ό 3 3 H y o o o oo m •3 Ό (H O · V A AA· 'd is X en o oo es en 3 Γ" S io ci oo ci m m S r ra <n di di di es di

^ * 3 ou & AA AA A

• A A AA · A dl dl Cl VO rS 00

Oli io ci pv ei m di to rs di di rs ni es •H -H Ή iH i—( -H r—1 £ ä t % J5 2 | $ $ 8 Ö 3 ^ o J2

rS rS I i3 B S S

f f ^ν| ^ Λ I

. ro dl m ja I U Γ j: vt a ni to „ (ä ~ vt m vo rs 16 64598 • * * « » . .

N ΙΛ O O O «ΙΛ O O O

^ O in « r> O O o i o m ^ λ m o> r> n «o M '-•es «s ή n μη • · · . ** · mm m λ

o O O ι/Ί O · ιΛ O ΙΛ O O

'S ·“· ^ Ό ® N Mm) Οι ΙΛ Γμ S ’Ί ^ — N Ό MO VO O OO ΙΛ (7\

M rt rt n rt rt rs rt n rt N

*·· ·· « * ·» «k M * Ό O O O O O O O ιονοο OS vO CO son os O VO vO n o rs us o* c· »o vo m oi m sr r> •rt. es rt rt «S rt —4 · kk k “ΌΟ · ^ rt.

o 0 B B B rts s - (A

E · - 0 · · g · Tirtsk *n n « o» n k in k p ,η sr W S^ (SJ sy VJ. sf s_> «g 1 s_.

'rt' Ό SO S-· O O S^lfl Vrl O

O es 00 O o· os o es n s> os to · · Os · os· O' r i · * rs rs · n o · rs · n rs n rs n o · PS ·“ »· k rs· X rs rt rt /h rt rt rt rt /s rt rt rts rt 2 * 0> 6 0 010010 · Ml E V) «.g Ό “ " “ *t) - k . "O k · O»-S· irSkHrt* I vo n η i <r —i inso O 'rsr sr O s/ s^ s-/ O s> w q j s^ </) 00 VO o 01 G0 O 00 1Λ N < 01 rs X —i rs» rs* SrsMft x n o x m co Q··· Q · · · Q · · Q . .

sr ui rs oo s«r n ^ rs s_y <f oo s/ vo n i co oo »n o oo m so os oo n S s •el rs n os w vo ιλ m o s us us oo dj ·.. ··· · · · ...

V Ό >i O) sy US 00 O UI n vo lO O' >t ui es mi «s vo rs us rs g υ x z <J X Z υ x z uxz s s ta f „ H K 3 e t öä g § L «#* <#><#><#> 2 _ Q CM oO «· jg 2 ^ 10 m ro

^ fs» rs «N

I m “I I -S ·§ I £i 8 S s 8

J< X

o o m in • · . .

O rr TT H

iS (N ro

O -A A A AA

JH · · · ·

• Q 00 oo ro O

Qs ^ US rH CM ro

CO s— (M CN CM CM

-H

'i I H

j>i "H i—( f h t « I 15 | I; •H si· g A A *« A -h « I °° °? o i—i

j H rH

17 ' 64598 •k Λ #* * * O o ir\ ia m m oj vo 4 LA 0\ p- rl H H (\l

M

* A I» «I · O O UV O o „

VO CJV 00 C\ CO

t- 4 ΙΛ U) H

fH rH rH 00 A» n *

CO CO

• AA /

^ W H X

ΧΛ'~' —-

\ VO O

\ — o co -k y

oo uv c— X

X CO

\ " ^ V i—| * ' to

0J B O

*-v · · ·

£§ VD (\J -i H

» T ^ ^ ^ O UV CO O m m vo oo cm 5 •H P OO f— 00

rH —' rH

•H S

ΰ O f- co o SS «.H ^ ®° "1

A ·Ή ° Ϊ OO 44 rH

κ T3 3 ^ UN CVJ « ;5 g d o tu s < A H g

Τ' VO < 3 -H

ö H

M -S « I ^ M M . W rj M ^ « h?.s -p 1 ? “ i 11 °ivO g -H Ϊ 2 o < ai ^ ϋ eh o w £ tn S vt +ί II rt ° <Ö m 00 «OI ω •H K * •S rt *g w 0 Ό » "O H g .s £ K Is • r-l ·« *-· -OM « 1 A O v h- cö

" > CO

VO CS .CO

S ·« Τ' δ ° c5 co

Q CO

° . CO

p. « 3 3 s m

P

-3 s « .-s u * o o : rH i

. f I

.s -* m co

W H I

- I

18 64598

Esimerkki 13 4-/(4-kloorifenyyli)metyyll/-2-etyyli-6,7-dihydroimidatso/1,2-a7purin-9(4H)-oni

Seosta, jossa oli 25,00 g (0,078 moolia) esimerkin 1 a) mukaista tuotetta ja 50 ml kuivaa pyridiiniä 50 ml:ssa (0,388 moolia) propionihappoanhydridiä lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Seoksen jäähtyessä saostui valkeata kiinteätä ainetta. Lisätiin CH^CNia, ja valkea kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin kiteitä, sp. 278,0-279,0° (korj.). Aine kiteytettiin uudelleen DMF-o-PrOH-seoksesta. NMR (DMSO-dg) : 1,22 (3, t, 7,5 Hz), 2,67 (2, 9, 7,5 Hz), 3,98 (4, m), 5,08 (2, s), 7,43 (4, m, 11,3 (1, bs). IR: 756, 805, 1295, 1510, 1630, 1695, 3050, 3100, 3160.

Anal. Saatu: C, 58,28» H, 4,76*, N, 21,34.

Esimerkki 14 4-/'(4-kloorifenyyli)metyyli7-6,7-dihydro-2-metyyli-imidatso/i,2-a_/purin-9 (4H) -oni

Toistettiin esimerkin 13 mukainen menettely korvaamalla propionihappoanhydridi etikkahappoanhydridillä. Muodostunut tuote saatiin talteen kermanvärisenä aineen, sp. 311,5-513,5° (korj.), kiteytettynä uudelleen DMF-i-PrOH-seoksesta.

Anal. Saatu: C, 56,72» H, 4,36» N, 22,35. NMR (DMSO-dg) 2,36 (3, s), 3,91 (4, m), 5,20 (2, s), 7,90 (4, m). IR 755, 804, 1020, 1294, 1510, 1630, 1690, 3050, 3160.

Esimerkki 15 4-/*(2-kloorifenyyli)metyyli7-2- (1-isopropyy-1i)-6,7-dihydroimidatso/i,2-a7purin-9-(4H)-oni 4-klooribentsyyliamiini esimerkissä I korvataan 2-kloori-bentsyyliamiinilla ja saatu nitrosoimidatsopyrimidinoni muutetaan vastaavaksi formyyliamino-yhdisteeksi esimerkin 1 a) mukaista menettelyä käyttäen, ja saadun tuotteen annetaan sitten reagoida isovoi-happoanhydridin kanssa isovoihappoanhydridin ja pyridiinin seoksessa esimerkin 13 mukaisella tavalla, jolloin saadaan haluttua tuot-tetta. Kloroformin ja asetonitriilin seoksesta suoritetun uudelleen kiteytyksen jälkeen saatiin untuvaista, valkeata, kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 249,5-255,0°.

Anal. Saatu: C, 59,34» H, 5,54» N, 20,22. NMR (DMSO-dg) 2,10 (6 d, 6,5 Hz), 2,94 (2, septetti, 6,5 Hz), 3,84 (4, m), 5,12 (2, s), 730 (4, m), IR 760, 1300, 1505, 1626, 1692, 2980, 3180.

19 64598

Esimerkki 16 4-/~(4-f luorifenyyli)metyyli7-6,7-dihydro-3H- imidatso/I,2-a.7purin-9(4H)-oni a) 7-amino-8-/~(4-f luorifenyyli)metyyli_7-6- (formyyliamino) -2 , 3-dihydroimidat£o/2,3~a7pyr imidin-5 (8H) -oni 7-amino-2,3-dihydro-8-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-6-nitroso-imidatso/l,2-a/pyrimidin-5-(8H)-onia valmistettiin esimerkissä I kuvatulla tavalla , mutta 4-klooribentsyyliamiini korvattiin 4-fluoribentsyyliamiinilla. Seokseen, jossa on 8,79 g (0,034 moolia) saatua tuotetta, sp. 223,5-225,5° haj. (korj.) 100 mlrssa 97-pro-senttista HCOOH:a huoneen lämpötilassa, lisätään annoksittain 15,00 g (0,086 moolia) ^282©^: a noin 5 minuutin aikana. Liuos muuttuu syntyneen eksotermisen reaktion aikana tummanpurppuranväristä vaaleankeltaiseksi, ja tällöin muodostuu jonkin verran keltaista sakkaa. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen se konsentroidaan vakuumissa noin 25 ml:ksi. Jäljellä oleva aine liuotetaan 150 ml:aan Ho0:ta, suodatetaan, ja neutraloidaan väkevällä NH.OH:lla.

4

Valkea sakka kootaan talteen, lietetään kuumaan MeOH:iin ja suodatetaan. Kuivaamalla vakuumiuunissa saadaan 9,25 g (90 %) valkeata kiinteätä ainetta, sp. 248-250°. Kiteyttämällä uudelleen fteOH:sta saadaan valkeita kiteitä, sp. 262° (haj.).

Anal. Saatu: C, 55,20» H, 4,62; N 22,87.

b) kohdassa a) saatu formyyliamino-yhdiste muutettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, yhdisteeksi, joka oli identtinen esimerkin 6 mukaisen yhdisteen kanssa.

Esimerkki 17 4-(bentsyyli)-6,7-dlhydro-3H-imidatso /1,2-a^purin-9(4H)-oni a) 7-amino-3-(bentsyyli)-2,3-dihydro-6-formyyliamino) lmidatso/i,2-a7pyrimidin-5-(8H)-oni

Esimerkin 16 mukaista menettelytapaa sovelletaan esimerkissä II saatuun tuotteeseen, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä 86 %:n saannoin, sp. 248-250° DMF-i-PrOH-seoksesta suoritetun uu-sintakiteytyksen jälkeen.

Anal Saatu: C, 58,84» H, 5,38» N, 24,31. NMR (DMSO-dg) 3,79 (4, m) 5,30 (2, s), 6,66 (2, bs), 7,50 (5, m), 8,36 (1, s), 8,82 (1,s). IR 700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655, 3200, 3320, 3400.

b) 4- (bentsyyli) 6_,7-dihydro-3H-imidatso-/l,2-a7purin- 9(4H)-oni

Kohdassa a) saatu yhdiste muutetaan esimerkissä 1 b) kuva- 2; 64598 Ί i tulla tavalla otsikon mukaiseksi yhdisteeksi, jota saadaan 64 %:n saannoin vaalean keltaisena kitbisenä, kiinteänä aineena, sp. 262-264° (korj,), DMF-i-PrOH-seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Anal. Saatu: C, 62,57; H, 5,15; N, 26,13. NMR (DMSO-dg)

Esimerkki 18 4-isobutyyli-6,7-dihydro-3H-imidatso/l,2-a/ purin-9(4H)-oni a) 7-amino-2,3-dihydro-8-(2-isobutyyli)-6-nitrosoimi- , ^ datso/1,2-a7pyrimidin-5(8H)-oni

Liuokseen, jossa oli 5,00 g (0,024 moolia) menetelmän 30 tuotetta 15 ml:ssa IVOsta ja 4 ml HOAc:a (0°), lisättiin (annoksittain) 1,72 g (0,24 moolia) NaNC^sä. Seosta sekoitettiin 24°:ssa 30 minuuttia, jäähdytettiin 0°:een ja suodatettiin, jolloin saatiin 4,44 g (72 %) purppuranpunaista kiinteätä ainetta, sp. 203-205° haj..

Kiteyttäessä uudelleen H^Össta saatiin ruusunpunaista neulasia, sp. 205-207°.

Anal. Saatu: C, 45,56; H, 7,16; N, 26,93.

b) kohdassa a) saatu yhdiste muutetaan pelkistämällä vastaavaksi formyyliamino-yhdisteeksi esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla, minkä jälkeen syklisoidaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan yhdiste, joka on idennttinen esimerkin II mukaisen yhdisteen kanssa.

Esimerkki 19 4-/~(4-kloorl£enyyll)-metyyli/-6,7-dihydro-6,7-dimetyyli-3H-imidatsoj'l, 2-a/purin-9 (4H) -oni

Toistetaan esimerkissä I kuvattu menetelmä, mutta 2-(metyyli-tio)-2-imidatsoliini-hydrojodidi korvataan 4,5-dimetyyli-2-(metyyli-tio)-2-imidatsoliini-hydrojodidilla. Saatu 7-amino-2,3-dihydro-2,3-dimetyy11-8-^( 4-kloorifenyyli)metyyH/-6-nitrosoimidatso^l,2-a7pyri-midin-5-(8H)-oni muutetaan vastaavaksi 6-formyyliaminoyhdisteeksi esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla ja viimeksi mainittu muutetaan halutuksi tuotteeksi esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.

Esimerkki 20 4-/(4-kloorlfenyyli)metyyli7-2-trifluorimetyy- ll-6,7-dihydroimidatso/l,2-a7purin-9(4H)-oni

Valmistetaan liuos, jossa on 25,0 g (0,078 moolia) esimerkin 1 a) mukaista yhdistettä 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä ja jäähdytetään jäähauteessa. Sitten lisätään varovaisesti tiputtamalla trifluori-etikkahappoanhydridiä, 50 ml (0,355 moolia). Sen jälkeen seosta käsitellään halutun tuotteen valmistamiseksi ja talteenottamiseksi esimerkissä 13 selostetulla tavalla.

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten imidatso/i,2-a7purin-9-onijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, , / K* __ 1 / Y^9 |8 7^-R7 R1 2 4 jossa R on vety, alempi alkyyli tai trifluorimetyyli, R on alempi alkyyli, bentsyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai 6 7 alemmalla alkoksilla, pyridyy lime tyyli tai fenoksietyyli ja R ja R merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on, 0 ON J) III 1\ fY7 I R R1 4 6 7 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään formylointiolosuhteissa, jolloin saadaan monoformyylidiaminoyhdiste, jonka kaava on, 0 HCO-NH J L I f—IL p7 IV

2. R i1 6 . 7 lossa R , R 3a R merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu kaavan IV mukainen yhdiste syklisoidaan pyrolyyttisesti tai kuumentamalla happoanhydridin kanssa mahdollisesti tr ie tyy 1 iartoformiaatln läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farma- 22 64598 seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

1 Patenttivaatimukset t f

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-/f(4-kloori-fenyyli)metyyli/-6,7-dihydro-6,6-dimetyyli-3H-imidatso/l,2-a/purin-9(4H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöainee- 4 na käytetään kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R on 4-kloori-6 7 bentsyyli ja R ja R ovat 2-asemassa ja merkitsevät metyyliä. 64598 23