CS207499B2 - Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds - Google Patents
Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS207499B2 CS207499B2 CS78959A CS95978A CS207499B2 CS 207499 B2 CS207499 B2 CS 207499B2 CS 78959 A CS78959 A CS 78959A CS 95978 A CS95978 A CS 95978A CS 207499 B2 CS207499 B2 CS 207499B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- group
- Prior art date
Links
- -1 heterocyclic aminopyrimidine compounds Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical group NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical group NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQUYNUJARXBNPK-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethoxybenzene Chemical compound ClCCOC1=CC=CC=C1 VQUYNUJARXBNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound NN1CCN=C1 MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRVBWEATAVUEEO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropanoyl)-2-propan-2-yl-6,7-dihydro-1h-imidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound CC(C)C(=O)N1C2=NCCN2C(=O)C2=C1NC(C(C)C)=N2 HRVBWEATAVUEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBPSENIJJPTCI-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanate Chemical compound CCOC#N JXBPSENIJJPTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FWZMWMSAGOVWEZ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrofluoride Chemical compound F.[K] FWZMWMSAGOVWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ILXAOQAXSHVHTM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OCC(N)(CO)CO ILXAOQAXSHVHTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby amiiinopyrimidinových sloučenin s nakóndenzúvaným heterocyklicikýim kiruheim na kruhu ipyrimidinovém. Vynález rovněž popisuje léčiva la prostředky ovlivňující biologické funkce, obsahující tyto heterocykl-ické pyrimidimíové sloučeniny jako· účinné látky.
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 ato'my uhlíku v alkylové části,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu ι3 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom· halogenu a
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupi2 nu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylmethylolvou skupinu, fenylalkylovóu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou ve feinylovém jádru jedním nebo dvěimia atomy halogenu nebo jednou či dvěmi alkoxyískupiinamii Obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo· znamená fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Broinchodilatačně účinné sloučeniny obecného vzorce I obsahují ve významu symbolů R1 a R2 s výhodou atomy vodíku a ve významu symbolu R4 výhodně halogenbenzylovou jako 4-chlorbenzylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou bazické a tvoří soli is kyselinami. Vynález zahrnuje nejen volné sloučeniny obecného vzorce I, ale i jejich adicní -soli s kyselinami. Farmiaceuticky upotřebitelnými edičními solemi s kyselinami jisou takové soli, jejichž ainiont významněji nepřispívá к toxicitě nebo farmakoilogické účinnosti vlastní soli, a tyto soli jsou proto z fairmakologického hlediska ekvivalentní 'bázím obecného vzorce I, píro použití jako léčiva jsou však výhodné.
V některých případech totiž mají tyto soli fyzikální vlastnosti, jež je činí výhodnějšími póo přípravu lékových forem jako jsou rozpustnost, absence hygroskopičnosti, možnost jejich lisování při přípravě tablet a jejich
207 49 9 kompatibilita s jinými složkami, s nimiž je možno látky podle· vynálezu používat k farmaceutickým účelům. Soli se vyrábějí reakcí bazické sloučeniny Obecného vzorce I s kyselinou, a to· s výhodou tak, že se tyto· složky uvedou do· styku v roztoku. Popisované soli lze rovněž vyrobit podvojným rozkladem· (metaihesí) nebo' působením iontoiměniče za podmínek, při nichž se aniont jedné soli sloučeniny obecného vzorce I nahradí aniontem jiné soli, přičemž nežádoucí složku je možno oddělit, jako například vysrážením nebo· extrakcí rozpouštědlem, nebo elucí z iontoměniče, popřípadě zadržením · na iontoměniči.
Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné kyseliny pro účely přípravy solí sloučenin obecného· vzorce I náležejí kyselina chlorovodíková, kyselina brlornovodíková, kyselina jodovodíkoivá, · kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina slizová, kyselina isethioinová, kyselina glukocukrová, kyselina palimitová, kyselina heptainiová apod.
Látky obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, jsou amfoterní a mhou rovněž tvořit soli is bázemi. V souhlase s tím spadají do· rozsahu vynálezu rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· Ri znamená atom vodíku, s kovy, amonné soli s aminy. I v tomto případě je definice farmaceuticky upotřebitelné soli prakticky v souladu s výše uvedenou definicí farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami s tím, že v daném případě jde o kationt nepřispívající významněji k toxicitě nebo- farmakologické účinnosti. Katiointová část těchto s<^!í obecně přispívá k použitelnosti účinných složek, protože výsledné soli propůjčuje fyzikální vlastnosti vhodné pro· účely zpracování na lékové · formy.
Tyto soli je možno · připravovat, stejně jako v případě adičních solí s kyselinami, reakcí sloučeniny obecného· vzorce I, v němž Ri znamená atom· vodíku, s bází, výhodně v roztoku v inertním kapalném prostředí nebo je lze připravovat rneeathesí či působením iontoměniče za podmínek, při nichž se kationt jedné soli sloučeniny obecného vzorce I nahradí jiným kationtem a nežádoucí složka se eliminuje, například vysrážením z roztoku nebo extrakcí rozpouštědlem, nebo elucí z iontoměniče či zadržením na iontoměniči.
Mezi vhodné kovové soli náležejí soli sodné, draselné, vápenaté, barnaté, hořečnaté, hlinité a zinečnaté. Analogicky tvoří součást vynálezu i Soli amonné a soli s aminy, které se připravují z příslušných výchozích materiálů prakticky stejným způsobem · jako· soli s · kovy. Jako reakční složky je možno v tomto případě použít amoniak, hydroxid airnonný, amonné soli, různé aimny, soli aminů nebo kvartérní · amoniové soli či hydroxidy. Mezi vhodné typy aminů náležejí:
a) primární· sekwddární eerciární alkyl- a alkenylaminy obsahující 1 až 22 atomů uhlíku a do 3 dvojných vazeb uhlík· — — uhlík,
b) hydroxysubstiituicvainé primární, sekundární a terciární alkylaminy obsahující 1 až 22 atomů uhlíku a do 3 hydroxylových skupin,
c) alkylendiaminy s 1 až 6 atomy uhlíku la dj heterocyklické aminy obsahující 3 až
1'0 atomů uhlíku a· 1 až 3 heteroatomy, z nichž alespoň jedním je atom dusíku.
Výhodnými solemi s aminy jsou soli· s alkylaminy obsahujícími do· 6 atomů uhlíku nebo· $ hydroxysubistttuoivanými alkylaminy obsahujícími · do· .6 atomů uhlíku a do 3 hydroxylových skupin, a s alkylendiaminy obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi vhodné aminy náležejí ethylemdialmin, triethylamin, triis (2-hydroxyethyl jamin, 2-hydroxyethylamin, pipetldin apod.
Sloučeniny obecného· vzorce I jsou užitečné jako· br^ol^^i^l^^o^^^l^H^itační činidla, antialergická činidla· k iirhííbiicl okamžité hypeirSelnsitivní reakce, Vasodiiiatační činidla a jako· inhibitory enzymu fosfodiesterázy. Vynález zahrnuje způsob léčby savců, u nichž je potřeba · vyvolat bronchodilataci, vaisodilataci nebo potlačit alergií působením netoxické bronchodiiatační nebo vasodilatační látky, nebo potlačit okamžitou hepeirsenisivitu podáním inhibiční dávky některé z těchto sloučenin.
Popisované sloučeniny je možno· aplikovat orálně, parenterálně, místně, inhalačině nebo· rektálně. Očinné dávky, které je možno· podávat bez nežádoucích vedlejších účinků, se pohybují zhruba od 0,03 mg/kg tělesné hmotnosti až do maximální netoxické dávky.
Maximální netoxické dávky je možno stanovit standardními farmakologickými· metodami na myších. Tato . dávka pro sloučeninu připravenou níže popsanými · příklady 3 a· 4, která představuje výhodnou antiastmaticky účinnou látku, činí při orálním podání myším cca 250 mg/kg tělesné hmotnosti.
Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli inhibují degrainulaci senzltizovaných pojivových buněk. Má se zato, že okamžité hypersensitivní reakce jako jsou astma, seinná rýma, alergická rýma, kopřivka a alergie na potraviny jsou zprostředkovány reakcí imunoglobuliinu E, někdy ozna čovaného jako protilátka reaginového typu, s antigenem buněčné membrány pojivových buněk, čímž dojde k reakci, při níž pojivová buňka nakonec uvolňuje imediátory jako· bradykinin, hiisHaimin, seroteinin nebo pomaleji působící látku A (SRS-A).
Mediátoiry působí změny v cílových orgánech jako v dýchacích cestách, cévách, kůži a sliznice za· vzniku alergické reakce. Předpokládá se, že popisované sloučeniny zabraňují uvolňování mediátorů, čímž brání vzniku alergického záchvatu. Zmíněné látky jsou proto užitečné k profylaktickému ošetřování osob trpících hypersensitivitou shora uvedených typů a k inhibici akutních alergických záchvatu, jako astmatu, senné rýmy, alergické rýmy, kopřivky a alergie na potraviny.
Odlišnost výhodných sloučenin spočívá zejména v tom, že tyto látky jsou účinné při orálním podání, mají velmi nízkou toxicitu a jsou bionchodiiatačně účinné. Takovéto sloučeniny jsou proto· užitečné k léčbě astmatických záchvatů, jakož i k profylaktickému oSetření pacientů s hyperseinsitivitou, včetně těch, u nichž se hypersensitivita projevuje astmatem. Tyto sloučeniny jsou inhibitory fosfodieSiterázy z plic krys a působí jako periferní vaisodiiatační činidla. Výhodné sloučeniny vykazují při testu na izolované promývané zadní . tlapě psa vasodilatační účinnost srovnatelnou s papaverinem.
Výhodnými antialergicky a antiaistmiaticky působícími látkami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém· R4 znamená halogenbenzylovou skupinu a nejvýhodnějSími jsou pak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hailogenbenzylovou skupinu · a R1 a R2 atomy vodíku. Tyto sloučeniny jsou při orálním podání účinnými inhibitory hypionis^a^si,it^i^^j^’ty a bronchodilatačními činidly s dloubou dobou účinku. Výhodnou látkou je 4-[ (4-chlorfenyljmethyi]-6,7-dihydrO-3H-imidaiZo{l,2,-a]purín-9( (4H)-on (viz níže uvedený příklad 3), který vykazuje silnějSí antihypeřsensitivní a bronchodilaitační aktivitu než aminofylin, má delSí dobu účinku a nižSí vedlejSí účinky, jako účinek na stimulaci centrálního nervového systému. Tuto látku je možno jako bronchodilaitační činidlo používat v podstatě stejným způsobem jako aminofylin, přičemž je vSak třeba vzít v úvahu její zvýšenou účinnost a delSí dobu působení.
Při orálním nebo parenterálním podání je možno tuto sloučeninu používat v dávkách od Ό,ϋ3 do ·250 mg/kg. U lidí se předpokládaná jednotková účinná dávka · pro orální aplikaci může pohybovat od 10· do '500 mg, přičemž tuto dávku je možno· podávat dvakrát až Sestkrát denně. Tuto, 'sloučeninu je možno aplikovat rovněž místně · do dýchacích cest za použití vhodného zařízení, a to v jednotkové dávce pohybující se u lidí od 20 do 200 miligramů, kterou je mcžn^o podávat dvakrát až Sestkrát denně. Obdobné dávkování je možno použít .i při aplikaci této sloučeniny jako· •ant^^^ř^y^i^^e^irsén«^^i^’ti^^í.ho činidla při astmatu nebo alergické rýmě.
Při testu účinnosti na mySích uzovřených v kleci nevykazuje produkt z příkladu 3 ani stimulační ani depresivní účinnost v orálně podávaných dávkách 10, 20, 40, '80 a 160 mg/kg tělesné hmotnosti, zatímco- aminofylin při tomtéž testu vykazuje stimulační účinnoist v dávkách 15, 30· a 60 mg/kg tělesné hmotnosti.
Při testu pasivní kožní anafylaxe na krysách činí při orálním podání antihypertensivně účinná dávka (EDso) produktu z příkladu 3 34 mg/kg tělesné hmotnosti a. aminofylinu cca 60 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinek produktu z příkladu 3 na inhlbici hypensensltí viity přetrvává po. dobu delSí než 6 hodin, zatímco1 tentýž účinek aminofylinu v průběhu 6 hodin poklesne na nevýznamnou hodnotu.
Podle testu in vitro· na izolovaném tracheálním prstenci morčete činí hodnota bronchoidiiaaačního účinku (ICso, koncentrace vedoucí k 50% uvolnění spontánního napětí j pro produkt z příkladu 3 14 ug/ml a pro aminofylin 19 <uu//ml.
Provedení a výsledky testů biologické účinnoosibl řady sloučenin podle vynálezu jsou popsány v následující části.
BronchodiiLatační účinnost se zkoumá in vitro (tabulka 1, sloupce 2· až 5·] za použití izolovaného tracheálního prstence morčete. ZJiSťuje se koncentrace testované sloučeniny potřebná k uvolnění spontánního· tonu (Spon) tkáně, jakož i kontrakcí způsobených různými spasmogeny, jmenovitě acetylcholinern (Ach), hiístamlnem (Hist) nebo chloridem · bamatým (BaClž). Hodnoty jsou udávány v hodnotách ICso, což je koncentrace testovaná sloučeniny potřebná k 50% inhibici kontrakce. Tyto· hodnoty se zjiSťují interpolací z křivek znázorňujících závislost odezvy na -dávce. Tyto křivky se získají vynesením inhibice v procentech proti koncentrací, pro různé koncentrace testovaných sloučenin v roztoku.
BrmcJhodilatační účinnost in vivo (tabulka 1, sloupec 6) se zkouSí zjiSťováním· dávky testované sloučeniny, potřebné k iínJhibiči methachioltoem Vyvolaného· bronchoíspasmu · u krys. Hodnoty v · procentech představují ilnhibici v procentech pří aplikaci, testované sloučeniny v dávce uvedené v závorkách. Uvedené hodnoty představují dávky v mg/kg tělesné hmotnosti, potřebné k 50% ínhibici brome hospasmu (EDso). Tyto dávky se zjiSťují interpolací z křivek znázorňujících závislost odezvy na dávce.
Te>st se· provádí na anestetizovaných zvířatech a měří se tlak v plicích při dýchání (PVP). Testovaná sloučenina se podává intoaduode.náilně v intervalech ·5, 15 a 30 minut po intravenózním podání methachoiilnu v dávce, o níž bylo · předem· zjlStěno, že působí 50% redukcí PVP. Inhibice v procentech pak udává, do jaké míry inhibuje testovaná sloučenina redukci PVP způsobenou infusí methacholinu.
Antialergická účinnost jako schopnost ínhibovat okamžitou hypersensiti'vm reakci se zjiSťuje pomocí pasivní kožní anafylaktické reakce (PCA) na krysách (tabulka 1, sloupec 7). Pokusná zvířata se pasivně senSitizují intradermální injekcí krysího· reaginlového antiséna na různých místech na vyholeném hřbetu · a za 48 · hodin poté se pak aplikuje testovaná sloučenina. Poté následuje podání alergenu v předem stanoveném intervalu, který činí obvykle 15 minut, jež se provede intraveinózní injekcí vaječného albuminu a Evansovy modři. ZjiSťuje se kožní reakce na •senzitizovaném místě, která se vyhodnocuje měřením průměru skvrny vzniklé v místě senzitizovaném intradermální injekcí. Hod207499 notami uváděnými v tabulce jsou buď hodnoty ED50 v mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání testované sloučeniny, nebo procentické hodnoty inhiibice při aplikaci testované sloučeniny v dávce uvedené v závorkách. Symbol ,,I“ znamená, že látka je v uvedené dávce neúčinná.
Byly provedeny rovněž testy kombinované antiali&rgiiické a brome hodil at ační účinnosti (tabulka 1, sloupec 8), a to na krysách aktivně seinsiti z ováných vaječným albuminem a viakcinou B. pertuissis, stejně jako v případě reaginového aintiséra při testu PCA. Za 15 dnů po isiensiitizaici se zvířata připraví pro měření PVP jako· při testu na broinchospasmu vyvolaném methacholiinem a měří se zlíněny v PVP vznikající jako odpověď na podání vaječného albuminu s následující aplikací testované sloučeniny. Hodnotami uváděnými v tabulce 1 jisou hodnoty EDso v mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání testované sloučeniny.
Tabulka 1 bronchodilatační a antiialeirgická účinnost
| (1) testovaná látka (.příklad č. | (2) (3) (4) (5) tracheáliní prstenec morčete Sípon Ach HiiSit BaCh ) | (6) broinc ho(spasmus vyvolaný •methacholiinem | (7) PCA | (&) alergie/ /broinch'0spaisimus | |||
| theafylin | 18,5 | 19,3 | 12,1 | 41,5 | 19,2 | 41,5 | 22,4 |
| 3 | 11,4 | 23 | 3 | 35 | 5,2 | 33,7 | 2,9 |
| 5 | 12,δ | — | — | 64 % (10] | 43% (50) | ||
| 6 | 49 | — | — | — | — | 25 % (50) | — |
| 7 | 12,6 | — | — | — | — | I (25) | — |
| 8 | 17,5 | — | — | 55,5 % (10) | 29 % (10) | — | |
| 9 | — | — | — | — | — | I (10) | — |
| 10 | 1'28 | — | — | — | — | 49% (25) | — |
| 11 | 46 | — | — | — | — | 25 % (10) | — |
| 12 | 50 | 4,8 | — | 86 | 2,3 | 27 % (25) | — |
| 13 | 6,3 | — | — | 63 % (10) | I (25) | — | |
| 14 | 13 | — | — | —. | 26 % (19) | 20 % (50) | — |
| 15 | 5,3 | 3,5 | 9,9 | 19,1 | 1,79 | 40% (39) | — |
| 16 | >7,0 | — | — | — | — | I (25) | — |
| 17 | 54 | — | — | — | — | 34 % (25) | — |
| 20 | >200 | — | — | — | — | 46 % (25) | — |
| 23 | 22,5 | — | — | — | — | I (25) | — |
| 24 | 15,5 | — | — | — | 1:3 % (10) | I (W) | — |
| 27 | 11,3 | — | — | — | 34,7 % (10) | I (25) | — |
Předmětem. vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičiních solí s kyselinami, jakož i farmaceuticky upotřebiteiných solí těch shora uvedených sloučenin·, v nichž R1 znamená atom vodíku, s kotvy, amonných solí a Solí s aminy, vyznačující se tím, že se cykliziuje sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R4 miá shora uvedený význam, načež v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom halogenu se získaná sloučenina obecného· vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, nechá reagovat s halogenačním činidlem známým к zavádění atomu halogenu clo aromatických sloučenin, a v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená zbytek A představující alkylovou skupinu s 1 až 4 atotmy uhlíku nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, převede působením silně bazické sloučeniny alkalického kovu na sůl s alkalickým kovelm, která se paik podrobí reakci S hailogeinidovým, fosfátovým nebo sulfátovým reakčním činidleim obecného vzorce AX. kde A má chorá uvedený vyznám а X představuje odpovídající zbytek reaktivního esteru, v případě, že se má získat farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I is kyselinou, se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou, a v případě, že se má získat farmaceuticky upotře čitelná sůl s alkalickým kovem, amonná sůl nebo sůl s aminem sloučeniny obecného, vzorce I, se sloučenina - obecného- vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku,. nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou ' bází.
Způsob podle vynálezu, - spolu s přípravou výchozích látek obecného vzorce II, ilustruje následující reakční - schéma a bližší detaily jednotlivých -reakčních stupňů v tomto schématu jsou uvedeny v návaznosti na toto schéma. Ve zmíněném schématu má symbol R4 -shora uvedený význam a R2 -představuje atom vodíku nebo alkylovou Skupinu s 1 až 4 atomy - uhlíku.
Amoniak nebo- příslušný primární amin- se nechá reagovat s 2'-methylmerkaptoimidazolinem za vzniku -2-amdKátmdazoltau, v němž aminový Substituent- -odpovídá vzorci- R4NH-. Posledně zmíněná se, -s- výhodou bez izolace, podrobí - kondenzační reakci s oximiiniokyanoctainem ethylnatým za- vzniku 7-amino-2,3-|dihydroh8-R4-6-in!iti^iosrtimidiazo[l2-a]pyrtinidin-6(8H)-Onu -označeného ve výše uvedeném reakčním schématu vzorcem III. Kondenzační reakce se -provádí -za bez vodých podmínek v bezvodém kapalném inertním -reakčním prostředí, v - přítomnosti sdílné báze -schopné vytvořit aniont arninoimidiazoJilnového· meziproduktu. Při- použití nižšího· alkainolu jako etlhanolu, isopropanolu nebo butanolu jako rozpouštědla je - vhodnou bází -ethoxid sodný nebo- terc.butoxid draselný. K danému účelu je možno použít i další alkoxidy, -amidy nebo hydrifly alkalických kovů jako· ínatriumamiid -spolu s kapalným a/moniakem- nebo- aprotickým kapalným prostředím a natriumhydrid v aprotickém- -kapalném prostředí. Touto reakcí vznikají meziprodukty -obecného vzorce III ve vysokých výtěžcích, které v -případě, že R4 znamená shora definovanou, popřípadě substituovanou - fenylalkylovou skupinu, se pohybují zhruba od 75 do 10 0 - °/o.
Allernativní -postup, -který je výhodný v případě, - že- R4 znamená shora definovanou alkylovou skupinu, -spočívá v použití kyanoctanu ethylnatého namísto- oximinokyanoctanu- ethylnatého. Vzniklý 7-a!miino-2,'3-dihydro-8-R4-imídazO[l,2-a] pyrilmidiin-5- (8H j -on- se- pak -nitroisuje dusitanem sodným* ve vodné kyselině - octové za- vzniku meziproduktů obecného vzorce III.
Další reakční stupeň spočívá v reduktivní formylaci nitroiskupiny ve sloučenině obecněte vzorce III za vzniku moinofoirmylovaného dialminoderivátu obecného vzorce II. Reduktivní - formylace se provádí v kyselině mravenčí - jako· reakční prostředí, a- to buď katalytickou redukcí za pooužití paládia na uhlí jako katalyzátoru nebo za použití -dithioničitanu sodného jako redukčního činidla. Postupuje se tak, že se nitrosloučenina obecného1 vzorce III rozpustí s výhodou v 97% kyselině· mravenčí, -přičemž je obvykle zapotřebí použít 10· - až 30 ml 97% kyseliny mravenčí na 1 gram, sloučeniny obecného vzorce III. Je možno použít i jiná ekvivalentní reakční prostředí vhodná pro -formylační reakci. Při katalytické hydrogenaci Se tlak vodíku může účelně pohybovat od -atmosférického tlaku až do 0,7 MPa, přičemž se používá paládium na uhlí jako katalyzátor v množství postačujícím k úplnému proběhnutí - hydrogenace. Účelně se používá předem kalibrovaného hydrogenačního přístroje, který umožňuje měření molárního množství absorbovaného vodíku. Pokud -absorpce vodíku ustane v době, kdy ještě není spotřebováno vypočtené množství vodíku, -přidá se další podíl čerstvého- katalyzátoru a- v hydΓ^βηαΦ se pokračuje. Hydrogeuaice se provádí při teplotě místnosti, i když reakce je exothermní, což vede k nepatrnému až -mírnému zvýšení teploty v prvním stadiu hydrogenace, v závislosti na velikosti násady. Vhodné jsou teploty od 20 do 40 °C. V závislosti na velikosti -násady a na použitém· hydroger^a^č^níím aparátu je· hydrogenace- obvykle ukončena· v -poměrně krátké době, pohybující se - od 15 - minut do- 1 hodiny.
Při -použití dithioničitanu sodného jako· redukčního činidla při reduktivní foiTmylaci se postupuje jednoduše tak, že se toto· činidlo· přidá k roztoku meziproduktu vzorce III v koncentrované vodné kyselině mravenčí (87 až 97 % hmot.]. Používá se poněkud vyšší množství dithioničltanu sodného· než je množství stechiometrické, · vyšší nadbytek však není nutný, protože redukce probíhá rychleji než rozklad · dithioničitanu sodného. Pro redukci aromatické nitrosloučeniny na odpovídající aromatickou aminostoučeninu jsou potřebným· stochiometrickým množstvím dva molekvivalenty dithioničitanu sodného. Výše zmíněný postup je · nový a ineočekávatelný, protože· podle dosavadního stavu techniky byloi toto redukční činidlo používáno· pouze v zásaditém aUztoiku. Je totiž známo, že dithioimčitain i^g^H^^ný se v kyselém· prostředí rozkládá. Jako vedlejší · produkt vzniká · v průběhu reakce · určité množství síry. Pofps:aný poistup je obecně použitelný pro redukci aromatických nitroisloučenin odpovídajících vzorci ArNO, kde Ar je aromatický karbocyklický nebo aromatický heterocyklický zbytek, na aromatické aminy obecného· vzorce ArNHa, kde Ar má shora uvedený význam.
Jak jíž bylo· uvedeno výše, uskutečňuje · se cyklizace foirmyl-diaminoimidazopyrimidin^onu obecného · vzorce· II na 4-R4-6,7-dihydro-2-R2’-3H-imidazo [ 1,2-a ] purin-9 (4H) -on obecného vzorce Γ buď záhřevem samotné výchozí látky, nebo za použití dehydratačního činidla jako· kyseliny polyfosforečné nebo anhydridu. Posledně zmíněné činidlo může rovněž sloužit jako činidlo k zavedení 2-R2‘-'substitueintu do sloučenin obecného vzorce Γ výměnou forimyloivé skupiny během cyklizace za acylový zbytek. Při použití anhydridu obecného · vzorce (R2‘CO)2O, v němž R2‘ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako cyklodéhydraaačního činidla, v přítomnosti pyridinu jako· reakčního prostředí, dochází k zavedení substituentu R2‘, odpovídajícího použitému anhydridu. Tak například při použití anhydridu kyseliny isomásielné se získá produkt nesoucí v poloze 2 isopropylový substíituent. Reakce se s výhodou provádí za varu pod zpětným chladičem nebo v teplotním, rozmezí zhruba· od 130 °C do 170 °C, za použití vhodných množství anhydridu a pyridinu vzhledem k množství výchozí sloučeniny obecného· vzorce II, přičemž množství anhydridu činí alespoň 1 molekvivalent.
Při pyrolytiické cyklizaci formylotainoisloučeniny obecného· vzorce II na produkt obecného vzorce Γ, ve kterém R2‘ znamená atom vodíku, se· používá teploty cca ·26Ό °C, přičemž výchozí látka obecného vzorce II se před reakcí zředí dostatečným· množstvím dimethylformamidu ták, že se· záhřevem získá neviskózní kapalina. Během reakce· se· ředidlo odpaří, čímž se získá žádaný produkt ve formě tuhého zbytku, který · je obvykle hnědě zbarven. K cyklizaci vedoucí ke· vzniku sloučenin · obecného· vzorce I, v němž R2‘ znamená atom vodíku, je možno alternativně ‘použít onthomravenčan trietthyniatý v kombi naci tis anhydridem · alkanové · kyseliny jako dehydratačním . · činidlem. · Orthomraveinčan triethylnatý ..totiž · potlačuje · výměnu acylů, k níž · dochází · · v · případě, · že se · používá ainhydrid spolus pyridinem. Produkt je věak nicméně někdy znečištěn malým množstvím produktu obsahujícího v poloze 2 substituční R2‘, pocházející z anhydridu (R2‘CO)2O. Na každý molekvívalent výchozího· formylaminoderivátu se účelně používá kapalný an•hydrid v množství postačujícím k rozpuštění pevných složek, v kombinaci s · cca· 2 až 5 •molekvivalenty orthomravenčanu ·trietУyln|atého. I v ·tomto · případě se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem· nebo zhruba při teplotě v rozmezí od 130 °C do 170 “C.
Produkty obecného vzorce I, ve kterém R1 má jiný význam než atom vodíku, se snadno· připraví reakcí soli· sloučeniny · obecného vzorce I, ve kterém· R1 znamená atom vodíku, •3 alkalickým kovem, s činidlem· obecného vzorce AX, kde A znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· fenoxyalkylovoiu Se 2 · až 4 atomy uhlíku v alkylové části a X představuje reakt^ivní esterovou skupinu jako, chloridový, bromidoivý, jodidový, fosfátový nebo sulfátový zbytek. Potřebná sůl s alkalickým kovem se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, se silnou bazickou sloučeninou alkalického· kovu v · inertním organickém rozpouštědle jako· v aromatickém či aliiatickém uhlovodíku, etheru, alkoholu nebo amidu jako· dimetУylforma1midu. Mezi vhodné báze náležejí natriumhydrid, ·metУιoxid sodný, teirc.butoxid draselný, natriumamid a Hthiumhydírid. Mezi vhodné reakt^ivní estery náležejí butylbromid, me1Уу1]оШГ, dimethylsulfát, triethylfosfát, hexylbromid, terc.butylchlorid, benzylbnomid,
2- fenoxyetyylchlorid, 4-fluonbenz.ylbroimid,
3- chlorbenzylbromid a 2-metУoxybenzylchlorid. Je žádoucí pracovat při zvýšené teplotě v rozmezí zhruba od 89 do 150 °C.
K přípravě· sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· R2 znamená chlor, brom nebo· jod, se sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku, podrobují hailogenaici· za podmínek obvyklých pro· zavádění atomu chloru, bromu nebo· jodu. Tak například působí-li se na roztok ·· sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, v kyselině octové elementárním· bromem, dojde k zavedení atomu bromu do polohy 2.
K halogenaci je možno použít rovněž N-bromsukcinimid, N-chlcmikcinimid či N-chloracetamid. S-chlorderiváty je možno převést na · 2-jod- nebo 2-fIuorderiváty reakcí s koncentrovaným (47%) jodůvodíkem· při teplotě · 0 °C nebo konverzí na. triethylamoniovou sůl a následující reakcí s hydrofluoridem draselným v nepřítomnosti ředidla.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud je v závorce za teplotou tání uvedena zkratka „kor“, by la teplota· tání obvyklým· způsobem korigována. U NMR spekter se uvádějí chemické posuny (ΰ ], vyjadřované v ppm oproti tetnametihylsilanu jako vnitřnímu standardu. Relativní · plochy uváděné pro jednotlivé posuny odpovídají počtu vodíkových atomů v příslušném substituemtu, přičemž tvary signálů jsou vyjadřovány zkratkami „šs“ (široký singlet), „s” (singlet), „m” (multiplet), „d“ (dublet), ,,t“ (triplet) a „q“ (kvartet) s tím, že v příslušných případech jsou uváděny interakční konstanty (J) a v některých případech i strukturní charakteristiky. V IC spektrech jsou uváděny pouze absorpce při vlnových délkách (cm“1) pro funkční skupiny mající význam pro identifikaci· sloučeniny. V některých případech jsou i zde uváděny strukturní charakteristiky. Pokud není uvedeno jinak, provádí se stanovení IC spekter za pomoci KBr-techniky (tablety s bromidem draselným).
Příklad 1
7-amino-2,3-diihydro-8- [ (4-chlorfenyl ) methyl ] -B-nitrosoimidazo[ 1,2-a] pyrimidin-5· (8H) -on
K roztoku 62,30 g '(0,44 mol) 4-chlorbenzylaiminu v 500 ml absolutního •ethanolu vysušeného· nad aluminosiltkátovým· molekulárním sítem se přidá 107,40 g (0,44 mol) 2-methylthio-2-:imlidazolIn-hydrojodidu. Směs se v otevřené reakční nádobě zahřeje na patrní lázni k varu a během 2 hodin · se· z ní nechá pomalu odpařit cca 150 ml ethanolu. Výsledný roztok se ještě za horka· přidá k 1,76 mol · ethoxidu sodného · v 1650· tmi absolutního ethanolu a k výslednému bazickému roztoku 2-[ (4^-^]^ilDrfe'nyl)met^h^yri]^miMU^.-2^-imidazoJiinu se za míchání po částech přidá 6,1,85 g (0,44 mol) krystalického ethylesteru oximinokyainoctové kyseliny o teplotě tání 129 až 131°C. Jasně žlutý roztok se 3 hodiny vaří pod zpětným· chladičem, pak se · ochliadí na teplotu místnosti, žlutá sraženina se odfiltruje, prOmyje se isopropylalkoholem a částečně se vysuší na vzduchu. Získaná vlhká sodná sůl se rozpustí ·ve 2000 ml vody a roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou. Jasně růžová sraženina· se odfiltruje, přes n!oc se suší na vzduchu a pak se vysuší ve vakuu v sušárně při teplotě 100 °C. Získá se 103,06 g (77 %) žlutého práškového · produktu tajícího1 za rozkladu při 238 až 241 °C, který po překrystalování ze směsi dimethylfoirmarnidu a ethanolu poskytne červené krystaly, tající za rozkladu při 241 °C.
NMR (perdeuterodimethyisuifoxid):
3.90 [4, m, (CH2)2],
5,15 (2, s, CHjr), .....
7.32 (4, s, Ar). “ .....
Příklad 2
7-aml:nOi-8- [ (4-chlorřenyl (methyl ] -6-formylamino-2,3-dihydroimidazo[ l,2-a)pyrimidin-5 (8H )-on
40,50 g (0,133 mol) nepřekrystalované nitroisosiloučenimy z příkladu 1 se rozpustí v 950 ml 9-7% kyseliny mravenčí a k roztoku se v atmosféře kysličníku uhličitého přidá 25,0 g 5% paládia na uhlí s 50 % vody. Směs se redukuje v Parrově hydrogenačním aparátu za počátečního tlaku 0,35 MPa. Za méně než 15· minut se spotřebuje zhruba 90 % vypočteného množství vodíku, přičemž se teplota zvýší o 12 °C. Zbývající část vodíku se pohltí během 3 hodin, přičemž teplota opět poklesne na· teplotu místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a bezbarvý filtrát · se· ve vakuu zahustí na hustý sirupovitý zbytek, který se rozpustí v 500· ml vody. Roztok se za chlazení neutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným, špinavě bílý pevný ' produkt se odfiltruje a vysuší se na · vzduchu. Získá se 41,90· g (98 %) materiálu· tajícího za rozkladu při 272 až 275 °C, který · po· překrystalování ze směsi methanolu a i^s^c?:propylalkoholu poskytne bílý krystalický produkt tající za rozkladu při 275,0;°C (kor.).
Analýza:
nalezeno:
C: · 52,74 %, H: 4,46%, N: 2'2,01%.
IC (nujol):
3420 cm“1 (NH),
3340, 3200 cm“1 (NH2),
1680, 1629, 1580 cm1 (formamid, laktam, G=N).
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):
8.32 až 7,72 (2, vícenásobné signály pro konformery NHCHO),
4,00 [4, m, (CHzjž],
5,90' (2, s, CH»^^),
7,25 (4, s, Ar).
Příklad 3
Analýza:
nalezeno:
C: 50,68%, H: 3,93%, N: 22,59' %.
IC (nujol):
1600· až r7íU0· cm“ 1 (C=O, C = N),
3550 cm“ (NH).
4-( (4-chlorfenyl jmethyl] 6,7-dihydro-3H-imidaa o [1,2-a ]purin-9(4H')-on
Suspenze 45,88 g (0,14 mol) formylaimtaoderivátu připraveného· v příkladu 2, ve· směsi 130 ml (1,4 mol) acetanhydridu a 65 ml (0,39 mol) oirthoimravenčainu ethylnatého se
18 hodin vaří pod zpětným chladičem (po 30 minutách přejde suspenze na roztok). Zahuštěním ire-akční siměsi ve vakuu zhruba na 1/4 původního objetou se získá olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 300 ml vody. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a čirý filtrát se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem, amonným. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a po vysušení v sušárně ve vakuu poskytne 28,06 g (66 %) špinavě bílého pevného- materiálu o teplotě tání 285 až 290 aC. Po překrystalo-vání ze směsi dimethylfoirmaimidu a isopropylalkoholu se získá špinavě bílý krystalický produkt o teplotě tání 289 až 293 °C (koř. 284,0 až 285,(0 stupňů Celsia). Pokud tento produkt obsahuje podle NMR solvaitovaný dimet-hylforimamid, je možno toto rozpouštědlo odstranit tak, že se pevný produkt za míchání suspenduje v diethyletheru a znovu se odpaří к suchu.
Analýza:
nalezeno:
C: 55,9'5%, H: 4,40%, N.'23,16%.
IČ (nujoil):
1620 cm'1 (C-N), 1680 cm-1 (C = 0).
NMR (perdeuterodimethy-lsulfoxid):
3,84 [4, m, (CHzjž)),
5,10 (2, -s, CřfeAr),
7,59 (4, s, Ar),
7,91 (1, s, CH).
Hydrochlorld produktu z příkladu 3 se připraví tak, že se 21,7 g tohoto produktu rozpustí v 75 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Rozpuštění není ještě zcela dokončeno, když se již začne srážet bílý pevný materiál. Přidá se 100 ml vody a směs se к rozpuštění sraženiny zahřeje. Roztok sie odbarví aktivním uhlím,, zfiltnuje se, к teplému filtrátu se přidá 150 ml isiopropylallkoholu a produkt se vysráží ochlazením. Po odfiltrování a následovaném sušení ve vakuové sušárně přes noc při teplotě 80 °C se získá 17,05 g produktu tajícího za 'rozkladu při 249,0 až 250,0 stupňů Celsia (koř.).
Analýza:
nalezeno:
C 49,75 %, H: 3,83%, N: 20,92%.
Příklad 4
Příprava produktu podle příkladu 3 pyrolýzou
Suspenze 7,20 g (0,022 mol) produktu připraveného' v příkladu 2 v malém objemu dimethylformamidu se vloží do alejové lázně o teplotě 260 °C. Dimethylformaimid se rychle odpaří a pevný zbytek se za neustálého míchání 12 minut zahřívá. Získá se 6,36 g (93 %) nahnědléh-o pevného zbytku o teplotě tání 280 až 285 aC, který po .překrystalování z dimethylfoirmamldu poskytne materiál identický s produktem připraveným v příkladu 3.
4-chlarbenzyiamin při postupu podle příkladu 1 se nahradí různými jinými aminy, vzniklé nitroisoiirnldazopyrimidinony se postupem podle příkladu 2 převedou nia. odpovídající fortoyl-iaminolimidazopyrimidinony, které se pak postupem podle příkladu 3 nebo 4 převedou na některý z produktů podle vynálezu. Charakteristické údaje a ireakční podmínky přípravy těchto produktů jsou -uvedeny v .následující tabulce:
оО
- Q С) © θ' © © ΙΟ © □ 0©C\]OgOOtsH COM<©COtx©00O)i—I txHHHHNNMCC φ
Μ< со Č4 гЧ гЧ г—f
-СЧ о © СТ) © Ю N 1Й S тЧ н ω См г-Г © 00 т-ч~ © tx?
-§ g g $
О т-Г ω
S © 00 © q44« —^СО tx т-Ч
О гЧ СЧ ф ιτΓ со to tí Н СЛ
И н >ω
| .О хрхО СО СО © © О гЧ СМ © © © ™ фЁХ | § гН СЧ ©°~СО tn OJ О Ё Ё |
| § | |
| Q | Q |
8,22 (,1, s) 1700, 2000,
3130
| о <о Q- О СО | .<Ο.Οχ~ О'' «О' о | О' О' «О' |
| О) о со | м О н | СМ © 00 |
| О СЧ © | СТ) со | © г-^СМ' |
| о S | CÓ ''Г | со © со |
| © | © ™ | © ‘ сч |
| О X z | ϋϊζ | ОД2 |
X
| Е 0 к< Он | о н X X | ||
| .гЧ | Дц | ||
| X | É | © X | |
| О | Рч | О | |
| ф | S | ф | X |
| S | Q | S | т-Ч |
| «О' | о «О' | «о | 4.0 «О' | |
| tx | Mi | © | i—1 | |
| СМ | © | GĎ | [X | СО |
со
R (X © см
Q см © см о ( со
| со | со | ΜΪ | ||
| Q со | о О' | ф оО | ф см | ©~ со |
| о | 00 | о | © | со |
| ČM | сч | сч | сч | СМ <—> |
| >м со | >Ч CÚ | |||
| О' | ч | ф | Q | |
| сч | □г | со | i—1 | © о |
| я | tx см | ф сч | © СМ | СМ СЧ ч— |
| © | ||||
| Рч о | N S | 5 д | >> | |
| д | © | CJ | 0 | |
| и | г—1 | £ | о | Д г-ч |
| δ | РЧ | |||
| ъ | N | © | Ф N | |
| д | >ч | 8 | ||
| ф | Q-Í | Д | 7 CD | |
| со | д | сч © |
příklad R4 teplota tání postup výtěžek elementární NMR číslo (PC, koř.) podle začni roz- analýza příkladu pouštědlo qS!S8
СО Ш IS A cr Η h rt .cmo o o CO bs r4 00 CM OW CD Ó) Ю tS A A CM <?0 §ю o
S
Ю Η Η Λ φ 8 Й 8 S
G CM CO CD A
CĎ r-i A CM
CO
| 'и B g1 | 'ví Ě to | Вv> |
| CM A - | co cm a | M a |
| — A | ' — | '—· |
| °o CO _ | 00 O oo | tx A |
| H b o | Гх & | CO Φ |
| гл ьСГ- | co m i> | со |
4§ e s a O cm cd co CO o 2 o g Φ G Φ s— CM co cd ίο В В о
CD
2__ η O) N >—'00 t<
м< iň
CD ÚD ► CM CM G J CD 00 G - o cm t<
| o OD CO VD M CO CD x X Z | 4©β>©χ O© o co UD · a co m : <Τΐηοο m X X Z X o X |
| t-4 | 1 r—♦ X X |
| § | z |
| Q | A |
| á^O? | <? ©β |
| co 2 » | co «Φ M* |
| S° O?· » | co to 00 |
| оШ co O cm | sg a |
| X X Z | x X Z |
| X O CD | X o ř-< fU |
| s | < •ей |
| -X О' | |||
| O | oj | co | Tř? |
| uc | ÚĎ | úo | CQ |
| A | Ml . | CO | A |
| CD | Q | uo | io |
| o | M< | a | r-i |
| CO | OJ | Ol | 00 |
| cm 27 | Ol Z© | Ol | Ol |
| >N | ΊΟ >N g | >N | . >tSJ |
| Cti ,S | <ti | ctí· | «3 |
| 4^ | ° N CO- S | ΙΌ | UO |
| 00 O | CO O | oo | • . o |
| UĎ ÍH | ví fn | CM | 00 |
| CM -- | CM '—- | Ol | CM |
| φ z? | ||||
| 1 >S s | 8 Tti 1 A oo | P*· a φ & >> | X о й | >> В 45 |
| Оч Ф | S л | о | ||
| CM В | 1 CM | < А СМ Ф | •В |
Příklad 14
4- [ (4-c'hlorf enyl)methyl ] -2-ethyl-6,7-dihydroiimidazo[ 1,'2-a] purin-9 (4H) -on
Směs 25,OO g (0,078 mol) produktu z příkladu 2 a 50 ml 'suchého pyridinu v 50 ml (0,388 mol) anhydridu kyseliny priopionové se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným: chladičem, načež se ochladí, přičemž se vysráží bílý pevný produkt. Přidá .se acetonitril, bílý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se krystalická látka o teplotě tání 278,0 až 279,0 °C (koir.), kterou je možno překrystailovat ze Směsi dimethylformamidu a íisopr opy laik oholu.
NMR (perdeuterodiimetihylsulfioxid):
I, 22 (3, t, 1,5 Hz), 2,67 (2, d, 7,5 Hz),
3,98 (4, m), 5,08 (2, s), 7,43 (4, m),
II, 3 (1, šs).
IČ:
756, 805, 1295, 1510, 1630, 1695, 3050, 3100, 31160 cm1.
Analýza:
nalezeno:
C: 58,28 %, H: 4,76 °/o, N: 21,34 %.
P ř í к 1 a 4 15
4- [ (4-chlorf eny 1) methyl] -6,7-dihydro-2-methyltoidazo[ 1,2-a ]purin-9- (4H )-'oin
Opakuje se postup popsaný v příkladu 14 s tím rozdílem, že se namísto anhydridu kyseliny proipioiniové použije acetainhydrlid. Výsledný produkt se získá ve formě krémově zbarvené pevné látky tající po překrystalování ze směsí dimethylfoirm-aimidu a isopropylialkoholu při 311,5 až 313,5 °C (koř.).
Analýza:
nalezeno:
C: 56,72 %, H: 4,36 θ/ο, N: 22,35 %;
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):
2,3-6 (3, s), 3,91 4, m), 5,20 (2, s),
7,90(4, m);
IČ:
755, 894, 1020, 1294, 1510, 1630, 1690,
3)050, 3160.
Příklad 16
4-[ (2-chlorfenyl)methyl]-2-[ (1-methylethyl ] -6,7-dihydroi;midazo[ 1,2-a Jpurin-9(4Η)-απ
Pracuje se postupem popsaným v příkladu s tím rozdílem, že se namísto 4-chtorbenzyiamdnu použije 2-c'hloirbenzylami)n, vzniklý nitrosoilmidazoipyriímidinon ise postupem podle příkladu 2 převede na odpovídající formylamtinosloučeninu, která se pak postupem podle příkladu 14 podrobí reakci s anhydridein kyseliny isomáselné ve směsi anhydridu kyseliny iisoimáselné a pyridinu, za vzniku žádaného produktu, který rezultuje ve formě bílé, chmýřitě krystalické látky, tající po překrystalování ze směsi chloroformu a acetoniitriilu při 249,5 až 2'56,0 °C.
Analýza:
nalezeno:
C: 59,34 %, H: 5,54 °/o, N: 20,22 %;
NMR (perdeutenoidimethylsulfoxid ] :
2,10 (6, d, 6,5 Hz), 2,94 (2, septet, 6,5 Hz),
3,84 (4, m), 5,12 (2, s), 7,30 (4, m);
IČ:
7'60, 1300, 150'5, 1626, 1692, 298'0, 3180.
Příklad 17
2-bro»m-4- [ (4-chlorf e-nyl)methyl ] -6,7-dihyidro-3H-imidazol[ 1,2-a ] purin-9 (4H) - on-hydrobiromid
К roztoku 2,00 g (0,006'6 miol) produktu z příkladu 3 v 10 ml kyseliny octové se přidá 1,60 g (0,010 mol) bromu a výsledný roztok se 10 minut zahřívá na parní lázni. Vysráží se žlutý vločkovitý produkt, který po odfiltrování a vysušení na vzduchu poskytne 3,29 gramu bílé pevné látky tající za rozkladu při 212 °C. Záhřeveim suspenze tohoto materiálu v aicetonitrilu se získá bílý prášek tající za rozkladu při 248 °C, který po překrystalování ze Směsi dimethylfortoamidu ia acetoinitrilu poskytne -jemné bílé jehličkovité krystaly tající za rozkladu ipři 228,5 až 2'29,5 stupňů Celsia (koř.).
Analýza:
C: 36,48 %, H: 2,92 °/o, N: 15,01 %,
Příklad 18
7-aimi!no-8-be:nzyl-2,3-diihydro-6-niitrosoimidazo [ 1,2-a ] pyrimidin-5 (8H ] -on
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto 4-chIorbenzylamtau použije benzy lamin. Získaný produkt rezultující ve výtěžku 68 % taje za rozkladu při 242 °C (po překrystalování z dimethylf ormamidu).
Příklad 19
-am in o - 2,3 - dBh у dr o - 6 - f cír m у lamino iímídaizíoí 1,2-a] pyrimidin-5'( 8H) -on
Produkt připravený v příkladu 18 se podrobí reakci popsané v příkladu '2, čímž se získá ve výtěžku 40 % žádaný produkt tající za rozkladu při '208 '°C. Získaný produkt se dále nekrystaluje.
Příklad 20
6,7-dihy dro-2- (1-methy lethyl) -4- (2-methylpropionyl) -3H-iimid^tzo[ 1,2-a ] purin-9 (4H) -on
Produkt připravený v příkladu 19 se· podrobí reakci popsané v příkladu 14 s tím, rozdílem, že se namísto anhydridu kyseliny propionové, používaného v příkladu 14, použije ainhydrid kyseliny isomáselné. Produkt se získá ve výtěžku 35 % a po· překrystalování z Isopropyláilikohioilu taje při 271,0 až 273,0 °C (kor.j.
Analýza:
nalezeno:
C: 58,50' %, H: '6,25 '%, N: 24,39 %;
NMR (perdeutebiodimeithylsulfoxid ]:
1,20 (6, d), 1,34 (6, d), 3,00 (i, m),
4,10 (5, m), 13,2 (1, šs);
IC:
780, 1250, 1275, 1365, 1410, 1540, 1580, 1700, '2980, 3200.
Příklad 2 1
7-amiino-e- [ (4f luOrfenyl jmethyl ] -6-foιrmylιanňt^o-2,3-dihydlro0midaz'O[ 2,3-a· ] pyri.midin-5 (8H j -on
Postupem popsaným v příkladu 1, při němž se namísto 4-chlonbenzylaminu použije 4-fluorbenzylaimin, se připraví 7-amino-2,3dihydi'o-8-[ [ 4-fluorfenyl jmethyl ] -6-nitrosoiim'dOiao[0,24^l·]^JУ*ri^li^^in-·5[<^lH)-on. K '9,79 g (0,034 mol) získaného produktu, tajícího za rozkladu při 223,5 až 225,5 °C (koř.), ve 1010 ml 97% kyseliny mravenčí 'se při teplotě místnosti přidá během 'asi 5 minut po částech 15,00 g (0,086 mol) díthioničitanu sodného.
Dojde k exottnrmní reakci, během· které původní tmlaavoknrvené zbarvení 'roztoku přejde na ' světležluté a vyloučí se určité množství žluté sraženiny. Směs se 10 minut míchá, načež se ve vakuu zahustí na objem cca 25 mililitrů. Odparek se rozpustí ve 150 ml vody, roztok se zfilitruje a ' filtrát se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, rozmíchá se v horkém methanolu a suspenze se zfiltruje. Po vysušení ve vakuu se získá 9,25 gramu (i90 %j bílé pevné ' látky o teplotě tání 248 až 250 °C, která po překryistalování z methanolu poskytne bílý krystalický produkt tající za .rožkladu při 262 °C.
Analýza:
nalezeno:
C: '55,20 °/o, H: '4,62 %, N: 22,87 %.
Formylamiinostoučenina připravená v příkladu 21 se postupem popsaným v příkladu 4 převede na produkt identický s produktem připraveným v příkladu 8.
Příklad 2 2
7-a:m·tno-8-aenylm.ethyl-2,3-·dihy0ro-6-aαlта:yl.aimiini^l-πtmioaz^[1^1l,2tαj^JyrtЫιdin-5(8H]-on
Produkt připravený v .příkladu 18 se podrobí reakci popsané v příkladu 21, čímž se ve výtěžku '86 % získá žádaná sloučenina tající po překrystaOování ze směsi dimethylformamidu a isopropylalkoholu při 248 až 250 °C.
Analýza:
nalezeno:
C: '58,84 %, H: 5,38 %, ' N: 24,31 %;
NMR (perO·euterodimethylsuιlfoxid):
3,79 (4, m), 5,30 (2, sj, 6,66 (2,ss), 7,50 (5, mj, 8,36 (1, s), 8,82 (1, s);
IC:
700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655,. 3200, '3320, 3400.
Příklad 23
4-aeiiyln^·R.thyl-6,7-dídiydΐ’r-ЗH--midaz□[ 1,2 -a ] purin-9 (4H) -on
Pracuje se postupem popsaným v příkladu 3 s tím rozdílem, že se jako výchozí formylaminosloučenina použije produkt připravený v příkladu 22. Žádaná sloučenina se získá ve výtěžku 64 % jako nažloutlá krystalická pevná látka tající po překrystalování ze směsi dii^^|thyl^l^^o^i^n^^lm^iiidu a isopropylalkoholu při 262 až 264 QC (kor.).
Analýza:
nalezeno:
C: 62,57 '%, H: 5,15 %, N: ' 26,13 %;
NMR (perdeute.'rodi.methylsuífoxid):
3,88 (4, m), 5,16 (2, s), 7,45 (5, m), 8,00 (1, sj;
IC:
715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150.
Příklad 24 l-buityl-4-[ (4-ch'lorfenyl jmethylj6,7-dihydroimi0azo [1,2-a ] purin-9 (4H ] -оп-11уОгосП1ог10
K suspenzi 1,77 g (0,0059 moll) produktu z příkladu 3 ve 20 ml suchého · dimethylformalrnidu se za míchání přidá 0,27 g (0,0065 mol) natriumhydridu ve . formě 57% disperze v minerálním oleji. Po úplném rozpuštění se přidá 0,69 g (0,0065 mol) n-butylbrdmídu, směs se 3 hodiny zahřívá na 100 °C, pak se k ní přidá 200 ml vody a vodný podíl se oddekantuje od vysráženého pryskyřičnatého zbytku.
Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zfiltruje. Získaný žlutý roztok se zalkalizuje hydroxidem amonným a vzniklý pryskyřičnatý materiál se vyjme isopropylalkoholem. Isopropylalkoholický roztok se okyselí etihartolickým chlorovodíkem a nechá se odpařit. Pevný zbytek poskytne po- překrystatování ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu 0,-65 g (28 %) evětležlutých krystalů o teplotě tání 223 až 225 °C (205,5 až 206,5 °C kor.).
IC:
770, 1310, 1400, 1500, 1608, 1660, 1720,
2710 a 3110· ;
NMR (deuterochloroform):
0,83, (3, t, 6,2 Hz), 1,27 (2, m),
1,73 (2, m) 4,28 (6, m), 5,·&β (2, s),
7,39 (2, m), ·8,04 (1, S);
Analýza:
nalezeno:
C: 54,48 %, H: 5,56 %, N: 17,8'4 %.
Příklad 2 5
7-aimino-2,3-díhydro-8- (2-mt^^iprppyl) imidazo [ . 1^2-a ] pyrimidin-5!( 8) -on
Směs 29,25 g (0,40· mol) isobutylaminu -a 48,82 g (0,20 mio1) 2-methylithto-2-imidazolin-hydrojodidu ve 250· ml absolutního elthianolu se 2 hodiny vaří pod zpětným· chladičem, pak se zahustí ve vakuu na visko zní olej, který se rozpustí ve 100· ml absolutního ethanoilu a přidá se k roztoku 18,40 g (0,80 mol) sodíku a 22,62 g (0,20 mol) kyanoctanu ethytoatého· v 1200 ml absodutního eithanolu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se -zahustí ve vakuu na viskózní oí-^io^^itý zbytek. Po přidání 400-· ml vody pozvolna vykrystaluje bílý pevný produkt, kitelrý se odfiltruje a vysuší na-· vzduchu. Získá se 35,43 g (86 %) materiálu o teplotě tání 2'35 až 238 °C (dva podíly), 'který po překrystalování z acetonitrilu poskytne bílý krystalický produkt o· teplotě tání 230,5 až 232,5 °C (ikor.).
NMR (perdeuterodimiethylsulfoxid):
0,89 (6, d, J 6,0 Hz), 2,04 (1, m),
3,-68 (2, d), 3,76 (4, m), -4,38 (1, s),
7,68 (2, šs);
IC:
770, 1.190, 1280, 1-490, 1610, 1655, 3160 a 3300;
Analýza:
nalezeno:
C: 57,75 %, H: 7,93 %, N: 27,14 %.
Příklad 2 6
7-amino-2,3-cliíiydi.O'8- (2--mthylpropyl )-6-i^i^^^ro^£^Ciitaiiida2^ci[ 1^2-a] pyrimidin-5 (8H) -on
K roztoku 5,00 g (0,024 mol) produktu připraveného v příkladu 25 v 15 ml vody a 4 ml kyseliny octové se při teplotě 0 °C po částech přidá 1,72 g ' (0,024 mol) dusitanu sodného·, směs se 30' minut míchá při teplotě 24 “C, pak se ochladí· na 0 °c a zfiltruje -se. Získá se 4,44 g (7-2 %) purpurově zbarvené pevné látky ·ο teplotě tání 203· až 205 °C (rozklad).
Př-ea*ygltatováním z vody se získá produkt ve formě · růžových jehlíčkovitých krystalů o teplotě tání 205 až 207 °C.
Analýza:
nalezeno:
C: 45,56 %, H: 7,16 %, N: 26,93.%
Produkt z příkladu 26 se redukcí na odpovídající fcι1mιУιíaínin.OiSiícUčln№u postupem podle příkladu '2- a cyklizací postupem podle příkladu 4 převede na produkt připravený v příkladu 1'3.
Příklad 27
Produkt · připravený v příkladu 13· se· podrobí reakci popsané v příkladu 24 s tím rozdílem, že se namísto n-butyíbroιmidu použije 2-feniOxyethylb(rolmid. Ve výtěžku '53 % se získá · l- (2ffenoxxethyl ^.Y-dihydro-l-Pi.meιthyípr'αpyl) imidazoj 1,2-a ] purin-9 (4H) -on tající 'po překirystálování z acetonitrilu při 228 až 2130 °C.
NMR (deuιte.rcchlorof orm):
1,10· (6, -d, 6,2 Hz), 2,40 (1, m),
4,41 (8, m), 4,83 (2, t, 6,0 Hz),
7,21 (5, m), 8,06 (1, s), 13,7 (1, šs);
IC:
709, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 1715, 2600, 2980;
Analýza:
nalezeno:
C:· 58,75 %, H: 6,18 %, N: 17,88 %.
0 7 4 9 9
Příklad ·2· 8
Injekční roztok
Níže uvedené složky se rozpustí v takovém mhožství vody pro injekce, aiby výsleldný roztek měl objem 1 litr, roztok se zfiltruje přes mieimibránový filtr o velikosti pórů 0,5 pxa, vnese se do čiistýeh sterilních ampulí, které se pak zataví nad plalmehem a sterilizují v autoklávu.
složka množství kukuřičný Škr ob 6,0g mikrokrystalická celulóza· 40,0g stearát horečnatý 1,0g
Shora uvedená dávka je určena к výrobě 1000 tablet o hmotnosti 370 mg, z nichž každá obsahuje 59 img účinné látky. Tablety obsahující od 25 do 200 mg účinné látky je možno vyrobit za použití stejných složek příslušnou úpraivou hmotností a velikosti tablety.
produkt z příkladu 27 chlorid sodný tris (hydroxymethyl) aminomethanový pufr o pH 8,5
0,2 až 5,0 g ' podle potřeby к iisotonizaci roztoku podle potřeby
Prášek pro inhalaci
Níže uvedené složky se promísí za asep. tichých podmínek a směsí se pilní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá kapsle obsluhuje 50 mg směsi, což odpovídá 25 mg účinné látky.
Příklad 29 složka množství
Tablety pro orální podání
Níže uvedené složky se v suchém stavu smísí ve vhodné míchačce a ze směsi se na tabletovaicím lisu za použití matnice s otvorem 8,7 mm a konkávního razníku vylisují tablety.
složka množství produkt z příkladu 3 sacharóza, předgranutovaná pro přímé lisování
50,0 g
210,0 g mikronizovaný produkt 25,0 g z příkladu 4 prášková laktóza 25,0 g
Shora uvedená dávka je určena к výrobě 1000 kapslí. Vyrobené kapsle jsou vhodné к dávkování prášku do vdechovaného· proludu vzduchu, za poiužiití zařízení ovládaného dýcháním. Vhodnou úpravou složení a 'množství prostředku je možnio vyrobit kapsle obsahující od 0,5 do 40 mg účinné látky.
Claims (3)
1. Způsob výroby heterocyiklických ajmiinopyrimidínových sloučenin obecného· vzorce I
R** ve kterém.
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo felnoxyalkyloivoiu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 <atomy uhlíku nebo atom halogenu a
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylmethylovou skupinu, fenylialkylovou skupinu s 1 až vynalezu
3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou ve fenyloivém jádru jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo jednou či dvěma alkoxyiskupinaimi obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich fiairmaceuticiky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, jakož i farmaceuticky upotřebitelných stolí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku, s kovy, amonných solí a solí s aminy, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II
HCONH z
nh2 ve kterém
R4 má shora. uvedený význam, načež v případě, že se má získat sloučenina obecného vzobce I, ve kterém R2 znamená atom halogenu, se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, nechá reagovat s halogemačním činidlem známým- k zavádění atomu halogenu do aromatických sloučenin, a v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená zbytek A představující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboj· fenoxyalkylovoiu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, převede působením silně bazické sloučeniny alkalického kovu na sůl s alkalickým, kovem, která se pak podrobí reakci s halogenidovým, fosfátovým nebo sulfátovým reakčním činidlem obecné ho vzorce AX, kde A má shora uvedený význam a X představuje odpovídající zbytek reaktivního. esteru v případě, že se má získat farmaceuticky upotřebitelná adilční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, se sloučenina obecného· vzorce I nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou, a v případě, že se .má získat farmaceuticky upotřebitelná sůl s alkalickým kovem, amonná sůl nebo sůl s aminem sloučeniny obecného vzorce I, se sloučenina .obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou bází.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se cyíkkiizace sloučeniny obecnéhoi vzorce II provádí pyrolyticky, záhřevem na teplotu 25(0: až 270 °C, v přítomnosti vysokovroucího* rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že · se cyklizace sloučeniny · obecného vzorce II provádí v přítomnosti dehydrataičního činidla jako kyseliny polyfosforečné nebo enhydridu alkanové •kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě v · kombinaci s orthoιmraveιnčaneol ethylnatým, při teplotě 130 až 170 °C, s výhodou za varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76829177A | 1977-02-14 | 1977-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207499B2 true CS207499B2 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=25082078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78959A CS207499B2 (en) | 1977-02-14 | 1978-02-14 | Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53103497A (cs) |
| AR (1) | AR229078A1 (cs) |
| AT (1) | AT363948B (cs) |
| AU (1) | AU519271B2 (cs) |
| BE (1) | BE863525A (cs) |
| CS (1) | CS207499B2 (cs) |
| DD (1) | DD138211A5 (cs) |
| DE (1) | DE2806199A1 (cs) |
| DK (1) | DK60578A (cs) |
| ES (1) | ES466981A1 (cs) |
| FI (1) | FI64598C (cs) |
| FR (1) | FR2380282A1 (cs) |
| GB (1) | GB1596320A (cs) |
| GR (1) | GR72456B (cs) |
| HU (1) | HU182460B (cs) |
| IE (1) | IE46456B1 (cs) |
| IL (1) | IL54037A (cs) |
| NO (1) | NO780504L (cs) |
| PH (1) | PH14777A (cs) |
| SE (2) | SE7801637L (cs) |
| YU (4) | YU40578A (cs) |
| ZA (1) | ZA78870B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU45690B (sh) * | 1984-12-22 | 1992-07-20 | Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
| EP0423805B1 (en) * | 1989-10-20 | 2000-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Condensed purine derivatives |
| IL98559A0 (en) * | 1990-06-21 | 1992-07-15 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives |
| MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| US7772232B2 (en) | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| US7511050B2 (en) | 2006-06-23 | 2009-03-31 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as HM74A agonists |
-
1978
- 1978-01-31 BE BE184799A patent/BE863525A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 GR GR55383A patent/GR72456B/el unknown
- 1978-02-09 FI FI780427A patent/FI64598C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 DK DK60578A patent/DK60578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-13 DD DD78203684A patent/DD138211A5/xx unknown
- 1978-02-13 HU HU78BI561A patent/HU182460B/hu unknown
- 1978-02-13 GB GB5629/78A patent/GB1596320A/en not_active Expired
- 1978-02-13 IE IE310/78A patent/IE46456B1/en unknown
- 1978-02-13 AU AU33221/78A patent/AU519271B2/en not_active Expired
- 1978-02-13 SE SE7801637A patent/SE7801637L/xx unknown
- 1978-02-13 AR AR271079A patent/AR229078A1/es active
- 1978-02-13 IL IL54037A patent/IL54037A/xx unknown
- 1978-02-14 DE DE19782806199 patent/DE2806199A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-14 FR FR7804165A patent/FR2380282A1/fr active Granted
- 1978-02-14 NO NO780504A patent/NO780504L/no unknown
- 1978-02-14 JP JP1505778A patent/JPS53103497A/ja active Pending
- 1978-02-14 CS CS78959A patent/CS207499B2/cs unknown
- 1978-02-14 ES ES466981A patent/ES466981A1/es not_active Expired
- 1978-02-14 ZA ZA00780870A patent/ZA78870B/xx unknown
- 1978-02-14 AT AT0106778A patent/AT363948B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 PH PH20777A patent/PH14777A/en unknown
- 1978-02-22 YU YU00405/78A patent/YU40578A/xx unknown
-
1982
- 1982-09-02 YU YU01986/82A patent/YU198682A/xx unknown
- 1982-09-02 YU YU01988/82A patent/YU198882A/xx unknown
- 1982-09-02 YU YU01987/82A patent/YU198782A/xx unknown
-
1983
- 1983-03-15 SE SE8301408A patent/SE8301408L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE780310L (en) | 1978-08-14 |
| DE2806199A1 (de) | 1978-08-17 |
| FI64598C (fi) | 1983-12-12 |
| NO780504L (no) | 1978-08-15 |
| BE863525A (fr) | 1978-07-31 |
| AT363948B (de) | 1981-09-10 |
| IE46456B1 (en) | 1983-06-15 |
| YU198882A (en) | 1983-04-30 |
| FR2380282B1 (cs) | 1982-03-05 |
| FI780427A7 (fi) | 1978-08-15 |
| IL54037A (en) | 1982-02-28 |
| ES466981A1 (es) | 1979-08-16 |
| JPS53103497A (en) | 1978-09-08 |
| IL54037A0 (en) | 1978-04-30 |
| ZA78870B (en) | 1979-01-31 |
| FR2380282A1 (fr) | 1978-09-08 |
| AU519271B2 (en) | 1981-11-19 |
| DK60578A (da) | 1978-08-15 |
| YU40578A (en) | 1983-04-30 |
| HU182460B (en) | 1984-01-30 |
| GB1596320A (en) | 1981-08-26 |
| SE7801637L (sv) | 1978-08-15 |
| YU198782A (en) | 1983-04-30 |
| AU3322178A (en) | 1979-08-23 |
| PH14777A (en) | 1981-12-09 |
| ATA106778A (de) | 1981-02-15 |
| YU198682A (en) | 1983-04-30 |
| SE8301408D0 (sv) | 1983-03-15 |
| DD138211A5 (de) | 1979-10-17 |
| AR229078A1 (es) | 1983-06-15 |
| GR72456B (cs) | 1983-11-09 |
| SE8301408L (sv) | 1983-03-15 |
| FI64598B (fi) | 1983-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100437582B1 (ko) | 피롤로피리미딘및그들의제조방법 | |
| US3840537A (en) | Imidazo(5,1-f)triazinones | |
| US4298734A (en) | Diazaheterocyclopurines and triazolopyrimidines | |
| US4233303A (en) | Xanthine derivatives | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| US4642345A (en) | 6,7-dihydro-3H-imidazo[1,2-a]-purine-9(4H)-ones | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| US4404380A (en) | Triazolopyrimidines | |
| US4366156A (en) | Antiallergic methods using diazaheterocyclopurines | |
| FI60871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazol-3-karboxamider | |
| US4489078A (en) | Diazaheterocyclopurines used as anti-broncho spasmatics and vasodilators | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| CS207499B2 (en) | Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds | |
| Temple Jr et al. | Substituted 6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] purin-9 (4H)-ones | |
| US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
| US4816459A (en) | Tetrazolyl-substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and use as SRS-A antagonists | |
| US4267332A (en) | 3-(Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthones | |
| NZ203034A (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinone derivatives | |
| DK153485B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater | |
| IE59173B1 (en) | Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| EP0242230B1 (en) | Pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives | |
| FI81801B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. | |
| FI87077B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,3,4/tiadiazolo/3,2-a//1,2,3/triazolo/4,5-d/ pyrimidin-9-onderivat. | |
| US3776911A (en) | 2-amino-5-oxo-5,6-dihydro-s-triazolo(1,5-c)pyrimidines |