CS207499B2

CS207499B2 - Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds

Info

Publication number: CS207499B2
Application number: CS78959A
Authority: CS
Inventors: Davis L Temple
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-02-14
Filing date: 1978-02-14
Publication date: 1981-07-31
Also published as: SE7801637L; ZA78870B; YU198682A; GB1596320A; ES466981A1; DK60578A; YU198882A; FR2380282B1; FR2380282A1; NO780504L; AU3322178A; DE2806199A1; FI64598B; SE8301408D0; FI780427A; BE863525A; IE780310L; HU182460B; IE46456B1; FI64598C

Description

Vynález se týká způsobu výroby amiiinopyrimidinových sloučenin s nakóndenzúvaným heterocyklicikýim kiruheim na kruhu ipyrimidinovém. Vynález rovněž popisuje léčiva ^la prostředky ovlivňující biologické funkce, obsahující tyto heterocykl-ické pyrimidimíové sloučeniny jako· účinné látky.

Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 ato'my uhlíku v alkylové části,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu ι3 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom· halogenu a

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupi2 nu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylmethylolvou skupinu, fenylalkylovóu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou ve feinylovém jádru jedním nebo dvěimia atomy halogenu nebo jednou či dvěmi alkoxyískupiinamii Obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo· znamená fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Broinchodilatačně účinné sloučeniny obecného vzorce I obsahují ve významu symbolů R¹ a R² s výhodou atomy vodíku a ve významu symbolu R⁴ výhodně halogenbenzylovou jako 4-chlorbenzylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou bazické a tvoří soli is kyselinami. Vynález zahrnuje nejen volné sloučeniny obecného vzorce I, ale i jejich adicní -soli s kyselinami. Farmiaceuticky upotřebitelnými edičními solemi s kyselinami jisou takové soli, jejichž ainiont významněji nepřispívá к toxicitě nebo farmakoilogické účinnosti vlastní soli, a tyto soli jsou proto z fairmakologického hlediska ekvivalentní 'bázím obecného vzorce I, píro použití jako léčiva jsou však výhodné.

V některých případech totiž mají tyto soli fyzikální vlastnosti, jež je činí výhodnějšími póo přípravu lékových forem jako jsou rozpustnost, absence hygroskopičnosti, možnost jejich lisování při přípravě tablet a jejich

207 49 9 kompatibilita s jinými složkami, s nimiž je možno látky podle· vynálezu používat k farmaceutickým účelům. Soli se vyrábějí reakcí bazické sloučeniny Obecného vzorce I s kyselinou, a to· s výhodou tak, že se tyto· složky uvedou do· styku v roztoku. Popisované soli lze rovněž vyrobit podvojným rozkladem· (metaihesí) nebo' působením iontoiměniče za podmínek, při nichž se aniont jedné soli sloučeniny obecného vzorce I nahradí aniontem jiné soli, přičemž nežádoucí složku je možno oddělit, jako například vysrážením nebo· extrakcí rozpouštědlem, nebo elucí z iontoměniče, popřípadě zadržením · na iontoměniči.

Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné kyseliny pro účely přípravy solí sloučenin obecného· vzorce I náležejí kyselina chlorovodíková, kyselina brlornovodíková, kyselina jodovodíkoivá, · kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina slizová, kyselina isethioinová, kyselina glukocukrová, kyselina palimitová, kyselina heptainiová apod.

Látky obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, jsou amfoterní a mhou rovněž tvořit soli is bázemi. V souhlase s tím spadají do· rozsahu vynálezu rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· Ri znamená atom vodíku, s kovy, amonné soli s aminy. I v tomto případě je definice farmaceuticky upotřebitelné soli prakticky v souladu s výše uvedenou definicí farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami s tím, že v daném případě jde o kationt nepřispívající významněji k toxicitě nebo- farmakologické účinnosti. Katiointová část těchto s<^!í obecně přispívá k použitelnosti účinných složek, protože výsledné soli propůjčuje fyzikální vlastnosti vhodné pro· účely zpracování na lékové · formy.

Tyto soli je možno · připravovat, stejně jako v případě adičních solí s kyselinami, reakcí sloučeniny obecného· vzorce I, v němž Ri znamená atom· vodíku, s bází, výhodně v roztoku v inertním kapalném prostředí nebo je lze připravovat rneeathesí či působením iontoměniče za podmínek, při nichž se kationt jedné soli sloučeniny obecného vzorce I nahradí jiným kationtem a nežádoucí složka se eliminuje, například vysrážením z roztoku nebo extrakcí rozpouštědlem, nebo elucí z iontoměniče či zadržením na iontoměniči.

Mezi vhodné kovové soli náležejí soli sodné, draselné, vápenaté, barnaté, hořečnaté, hlinité a zinečnaté. Analogicky tvoří součást vynálezu i Soli amonné a soli s aminy, které se připravují z příslušných výchozích materiálů prakticky stejným způsobem · jako· soli s · kovy. Jako reakční složky je možno v tomto případě použít amoniak, hydroxid airnonný, amonné soli, různé aimny, soli aminů nebo kvartérní · amoniové soli či hydroxidy. Mezi vhodné typy aminů náležejí:

a) primární· sekwddární eerciární alkyl- a alkenylaminy obsahující 1 až 22 atomů uhlíku a do 3 dvojných vazeb uhlík· — — uhlík,

b) hydroxysubstiituicvainé primární, sekundární a terciární alkylaminy obsahující 1 až 22 atomů uhlíku a do 3 hydroxylových skupin,

c) alkylendiaminy s 1 až 6 atomy uhlíku la dj heterocyklické aminy obsahující 3 až

1'0 atomů uhlíku a· 1 až 3 heteroatomy, z nichž alespoň jedním je atom dusíku.

Výhodnými solemi s aminy jsou soli· s alkylaminy obsahujícími do· 6 atomů uhlíku nebo· $ hydroxysubistttuoivanými alkylaminy obsahujícími · do· .6 atomů uhlíku a do 3 hydroxylových skupin, a s alkylendiaminy obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi vhodné aminy náležejí ethylemdialmin, triethylamin, triis (2-hydroxyethyl jamin, 2-hydroxyethylamin, pipetldin apod.

Sloučeniny obecného· vzorce I jsou užitečné jako· br^ol^^i^l^^o^^^l^H^itační činidla, antialergická činidla· k iirhííbiicl okamžité hypeirSelnsitivní reakce, Vasodiiiatační činidla a jako· inhibitory enzymu fosfodiesterázy. Vynález zahrnuje způsob léčby savců, u nichž je potřeba · vyvolat bronchodilataci, vaisodilataci nebo potlačit alergií působením netoxické bronchodiiatační nebo vasodilatační látky, nebo potlačit okamžitou hepeirsenisivitu podáním inhibiční dávky některé z těchto sloučenin.

Popisované sloučeniny je možno· aplikovat orálně, parenterálně, místně, inhalačině nebo· rektálně. Očinné dávky, které je možno· podávat bez nežádoucích vedlejších účinků, se pohybují zhruba od 0,03 mg/kg tělesné hmotnosti až do maximální netoxické dávky.

Maximální netoxické dávky je možno stanovit standardními farmakologickými· metodami na myších. Tato . dávka pro sloučeninu připravenou níže popsanými · příklady 3 a· 4, která představuje výhodnou antiastmaticky účinnou látku, činí při orálním podání myším cca 250 mg/kg tělesné hmotnosti.

Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli inhibují degrainulaci senzltizovaných pojivových buněk. Má se zato, že okamžité hypersensitivní reakce jako jsou astma, seinná rýma, alergická rýma, kopřivka a alergie na potraviny jsou zprostředkovány reakcí imunoglobuliinu E, někdy ozna čovaného jako protilátka reaginového typu, s antigenem buněčné membrány pojivových buněk, čímž dojde k reakci, při níž pojivová buňka nakonec uvolňuje imediátory jako· bradykinin, hiisHaimin, seroteinin nebo pomaleji působící látku A (SRS-A).

Mediátoiry působí změny v cílových orgánech jako v dýchacích cestách, cévách, kůži a sliznice za· vzniku alergické reakce. Předpokládá se, že popisované sloučeniny zabraňují uvolňování mediátorů, čímž brání vzniku alergického záchvatu. Zmíněné látky jsou proto užitečné k profylaktickému ošetřování osob trpících hypersensitivitou shora uvedených typů a k inhibici akutních alergických záchvatu, jako astmatu, senné rýmy, alergické rýmy, kopřivky a alergie na potraviny.

Odlišnost výhodných sloučenin spočívá zejména v tom, že tyto látky jsou účinné při orálním podání, mají velmi nízkou toxicitu a jsou bionchodiiatačně účinné. Takovéto sloučeniny jsou proto· užitečné k léčbě astmatických záchvatů, jakož i k profylaktickému oSetření pacientů s hyperseinsitivitou, včetně těch, u nichž se hypersensitivita projevuje astmatem. Tyto sloučeniny jsou inhibitory fosfodieSiterázy z plic krys a působí jako periferní vaisodiiatační činidla. Výhodné sloučeniny vykazují při testu na izolované promývané zadní . tlapě psa vasodilatační účinnost srovnatelnou s papaverinem.

Výhodnými antialergicky a antiaistmiaticky působícími látkami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém· R4 znamená halogenbenzylovou skupinu a nejvýhodnějSími jsou pak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hailogenbenzylovou skupinu · a R¹ a R² atomy vodíku. Tyto sloučeniny jsou při orálním podání účinnými inhibitory hypionis^a^si^,it^i^^j^’ty a bronchodilatačními činidly s dloubou dobou účinku. Výhodnou látkou je 4-[ (4-chlorfenyljmethyi]-6,7-dihydrO-3H-imidaiZo{l,2,-a]purín-9( (4H)-on (viz níže uvedený příklad 3), který vykazuje silnějSí antihypeřsensitivní a bronchodilaitační aktivitu než aminofylin, má delSí dobu účinku a nižSí vedlejSí účinky, jako účinek na stimulaci centrálního nervového systému. Tuto látku je možno jako bronchodilaitační činidlo používat v podstatě stejným způsobem jako aminofylin, přičemž je vSak třeba vzít v úvahu její zvýšenou účinnost a delSí dobu působení.

Při orálním nebo parenterálním podání je možno tuto sloučeninu používat v dávkách od Ό,ϋ3 do ·250 mg/kg. U lidí se předpokládaná jednotková účinná dávka · pro orální aplikaci může pohybovat od 10· do '500 mg, přičemž tuto dávku je možno· podávat dvakrát až Sestkrát denně. Tuto, 'sloučeninu je možno aplikovat rovněž místně · do dýchacích cest za použití vhodného zařízení, a to v jednotkové dávce pohybující se u lidí od 20 do 200 miligramů, kterou je mcžn^o podávat dvakrát až Sestkrát denně. Obdobné dávkování je možno použít .i při aplikaci této sloučeniny jako· •ant^^^ř^y^i^^e^irsén«^^i^’ti^^í.ho činidla při astmatu nebo alergické rýmě.

Při testu účinnosti na mySích uzovřených v kleci nevykazuje produkt z příkladu 3 ani stimulační ani depresivní účinnost v orálně podávaných dávkách 10, 20, 40, '80 a 160 mg/kg tělesné hmotnosti, zatímco- aminofylin při tomtéž testu vykazuje stimulační účinnoist v dávkách 15, 30· a 60 mg/kg tělesné hmotnosti.

Při testu pasivní kožní anafylaxe na krysách činí při orálním podání antihypertensivně účinná dávka (EDso) produktu z příkladu 3 34 mg/kg tělesné hmotnosti a. aminofylinu cca 60 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinek produktu z příkladu 3 na inhlbici hypensensltí viity přetrvává po. dobu delSí než 6 hodin, zatímco¹ tentýž účinek aminofylinu v průběhu 6 hodin poklesne na nevýznamnou hodnotu.

Podle testu in vitro· na izolovaném tracheálním prstenci morčete činí hodnota bronchoidiiaaačního účinku (ICso, koncentrace vedoucí k 50% uvolnění spontánního napětí j pro produkt z příkladu 3 14 ug/ml a pro aminofylin 19 <uu//ml.

Provedení a výsledky testů biologické účinnoosibl řady sloučenin podle vynálezu jsou popsány v následující části.

BronchodiiLatační účinnost se zkoumá in vitro (tabulka 1, sloupce 2· až 5·] za použití izolovaného tracheálního prstence morčete. ZJiSťuje se koncentrace testované sloučeniny potřebná k uvolnění spontánního· tonu (Spon) tkáně, jakož i kontrakcí způsobených různými spasmogeny, jmenovitě acetylcholinern (Ach), hiístamlnem (Hist) nebo chloridem · bamatým (BaClž). Hodnoty jsou udávány v hodnotách ICso, což je koncentrace testovaná sloučeniny potřebná k 50% inhibici kontrakce. Tyto· hodnoty se zjiSťují interpolací z křivek znázorňujících závislost odezvy na -dávce. Tyto křivky se získají vynesením inhibice v procentech proti koncentrací, pro různé koncentrace testovaných sloučenin v roztoku.

BrmcJhodilatační účinnost in vivo (tabulka 1, sloupec 6) se zkouSí zjiSťováním· dávky testované sloučeniny, potřebné k iínJhibiči methachioltoem Vyvolaného· bronchoíspasmu · u krys. Hodnoty v · procentech představují ilnhibici v procentech pří aplikaci, testované sloučeniny v dávce uvedené v závorkách. Uvedené hodnoty představují dávky v mg/kg tělesné hmotnosti, potřebné k 50% ínhibici brome hospasmu (EDso). Tyto dávky se zjiSťují interpolací z křivek znázorňujících závislost odezvy na dávce.

Te>st se· provádí na anestetizovaných zvířatech a měří se tlak v plicích při dýchání (PVP). Testovaná sloučenina se podává intoaduode.náilně v intervalech ·5, 15 a 30 minut po intravenózním podání methachoiilnu v dávce, o níž bylo · předem· zjlStěno, že působí 50% redukcí PVP. Inhibice v procentech pak udává, do jaké míry inhibuje testovaná sloučenina redukci PVP způsobenou infusí methacholinu.

Antialergická účinnost jako schopnost ínhibovat okamžitou hypersensiti'vm reakci se zjiSťuje pomocí pasivní kožní anafylaktické reakce (PCA) na krysách (tabulka 1, sloupec 7). Pokusná zvířata se pasivně senSitizují intradermální injekcí krysího· reaginlového antiséna na různých místech na vyholeném hřbetu · a za 48 · hodin poté se pak aplikuje testovaná sloučenina. Poté následuje podání alergenu v předem stanoveném intervalu, který činí obvykle 15 minut, jež se provede intraveinózní injekcí vaječného albuminu a Evansovy modři. ZjiSťuje se kožní reakce na •senzitizovaném místě, která se vyhodnocuje měřením průměru skvrny vzniklé v místě senzitizovaném intradermální injekcí. Hod207499 notami uváděnými v tabulce jsou buď hodnoty ED50 v mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání testované sloučeniny, nebo procentické hodnoty inhiibice při aplikaci testované sloučeniny v dávce uvedené v závorkách. Symbol ,,I“ znamená, že látka je v uvedené dávce neúčinná.

Byly provedeny rovněž testy kombinované antiali&rgiiické a brome hodil at ační účinnosti (tabulka 1, sloupec 8), a to na krysách aktivně seinsiti z ováných vaječným albuminem a viakcinou B. pertuissis, stejně jako v případě reaginového aintiséra při testu PCA. Za 15 dnů po isiensiitizaici se zvířata připraví pro měření PVP jako· při testu na broinchospasmu vyvolaném methacholiinem a měří se zlíněny v PVP vznikající jako odpověď na podání vaječného albuminu s následující aplikací testované sloučeniny. Hodnotami uváděnými v tabulce 1 jisou hodnoty EDso v mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání testované sloučeniny.

Tabulka 1 bronchodilatační a antiialeirgická účinnost

(1) testovaná látka (.příklad č.	(2) (3) (4) (5) tracheáliní prstenec morčete Sípon Ach HiiSit BaCh )	(6) broinc ho(spasmus vyvolaný •methacholiinem	(7) PCA	(&) alergie/ /broinch'0spaisimus
theafylin	18,5	19,3	12,1	41,5	19,2	41,5	22,4
3	11,4	23	3	35	5,2	33,7	2,9
5	12,δ		—	—	64 % (10]	43% (50)
6	49	—	—	—	—	25 % (50)	—
7	12,6	—	—	—	—	I (25)	—
8	17,5	—	—		55,5 % (10)	29 % (10)	—
9	—	—	—	—	—	I (10)	—
10	1'28	—	—	—	—	49% (25)	—
11	46	—	—	—	—	25 % (10)	—
12	50	4,8	—	86	2,3	27 % (25)	—
13	6,3		—	—	63 % (10)	I (25)	—
14	13	—	—	—.	26 % (19)	20 % (50)	—
15	5,3	3,5	9,9	19,1	1,79	40% (39)	—
16	>7,0	—	—	—	—	I (25)	—
17	54	—	—	—	—	34 % (25)	—
20	>200	—	—	—	—	46 % (25)	—
23	22,5	—	—	—	—	I (25)	—
24	15,5	—	—	—	1:3 % (10)	I (W)	—
27	11,3	—	—	—	34,7 % (10)	I (25)	—

Předmětem. vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičiních solí s kyselinami, jakož i farmaceuticky upotřebiteiných solí těch shora uvedených sloučenin·, v nichž R¹ znamená atom vodíku, s kotvy, amonných solí a Solí s aminy, vyznačující se tím, že se cykliziuje sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

R⁴ miá shora uvedený význam, načež v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R² znamená atom halogenu se získaná sloučenina obecného· vzorce I, ve kterém R² znamená atom vodíku, nechá reagovat s halogenačním činidlem známým к zavádění atomu halogenu clo aromatických sloučenin, a v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, v němž R¹ znamená zbytek A představující alkylovou skupinu s 1 až 4 atotmy uhlíku nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R¹ znamená atom vodíku, převede působením silně bazické sloučeniny alkalického kovu na sůl s alkalickým kovelm, která se paik podrobí reakci S hailogeinidovým, fosfátovým nebo sulfátovým reakčním činidleim obecného vzorce AX. kde A má chorá uvedený vyznám а X představuje odpovídající zbytek reaktivního esteru, v případě, že se má získat farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I is kyselinou, se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou, a v případě, že se má získat farmaceuticky upotře čitelná sůl s alkalickým kovem, amonná sůl nebo sůl s aminem sloučeniny obecného, vzorce I, se sloučenina - obecného- vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku,. nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou ' bází.

Způsob podle vynálezu, - spolu s přípravou výchozích látek obecného vzorce II, ilustruje následující reakční - schéma a bližší detaily jednotlivých -reakčních stupňů v tomto schématu jsou uvedeny v návaznosti na toto schéma. Ve zmíněném schématu má symbol R4 -shora uvedený význam a R² -představuje atom vodíku nebo alkylovou Skupinu s 1 až 4 atomy - uhlíku.

Amoniak nebo- příslušný primární amin- se nechá reagovat s 2'-methylmerkaptoimidazolinem za vzniku -2-amdKátmdazoltau, v němž aminový Substituent- -odpovídá vzorci- R4NH-. Posledně zmíněná se, -s- výhodou bez izolace, podrobí - kondenzační reakci s oximiiniokyanoctainem ethylnatým za- vzniku 7-amino-2,3-^|dihydroh8-R4-6-in^!iti^iosrtimidiazo[l2-a]pyrtinidin-6(8H)-Onu -označeného ve výše uvedeném reakčním schématu vzorcem III. Kondenzační reakce se -provádí -za bez vodých podmínek v bezvodém kapalném inertním -reakčním prostředí, v - přítomnosti sdílné báze -schopné vytvořit aniont arninoimidiazoJilnového· meziproduktu. Při- použití nižšího· alkainolu jako etlhanolu, isopropanolu nebo butanolu jako rozpouštědla je - vhodnou bází -ethoxid sodný nebo- terc.butoxid draselný. K danému účelu je možno použít i další alkoxidy, -amidy nebo hydrifly alkalických kovů jako· ínatriumamiid -spolu s kapalným a/moniakem- nebo- aprotickým kapalným prostředím a natriumhydrid v aprotickém- -kapalném prostředí. Touto reakcí vznikají meziprodukty -obecného vzorce III ve vysokých výtěžcích, které v -případě, že R4 znamená shora definovanou, popřípadě substituovanou - fenylalkylovou skupinu, se pohybují zhruba od 75 do 10 0 - °/o.

Allernativní -postup, -který je výhodný v případě, - že- R4 znamená shora definovanou alkylovou skupinu, -spočívá v použití kyanoctanu ethylnatého namísto- oximinokyanoctanu- ethylnatého. Vzniklý 7-a!miino-2,'3-dihydro-8-R⁴-imídazO[l,2-a] pyrilmidiin-5- (8H j -on- se- pak -nitroisuje dusitanem sodným* ve vodné kyselině - octové za- vzniku meziproduktů obecného vzorce III.

Další reakční stupeň spočívá v reduktivní formylaci nitroiskupiny ve sloučenině obecněte vzorce III za vzniku moinofoirmylovaného dialminoderivátu obecného vzorce II. Reduktivní - formylace se provádí v kyselině mravenčí - jako· reakční prostředí, a- to buď katalytickou redukcí za pooužití paládia na uhlí jako katalyzátoru nebo za použití -dithioničitanu sodného jako redukčního činidla. Postupuje se tak, že se nitrosloučenina obecného¹ vzorce III rozpustí s výhodou v 97% kyselině· mravenčí, -přičemž je obvykle zapotřebí použít 10· - až 30 ml 97% kyseliny mravenčí na 1 gram, sloučeniny obecného vzorce III. Je možno použít i jiná ekvivalentní reakční prostředí vhodná pro -formylační reakci. Při katalytické hydrogenaci Se tlak vodíku může účelně pohybovat od -atmosférického tlaku až do 0,7 MPa, přičemž se používá paládium na uhlí jako katalyzátor v množství postačujícím k úplnému proběhnutí - hydrogenace. Účelně se používá předem kalibrovaného hydrogenačního přístroje, který umožňuje měření molárního množství absorbovaného vodíku. Pokud -absorpce vodíku ustane v době, kdy ještě není spotřebováno vypočtené množství vodíku, -přidá se další podíl čerstvého- katalyzátoru a- v hydΓ^βηαΦ se pokračuje. Hydrogeuaice se provádí při teplotě místnosti, i když reakce je exothermní, což vede k nepatrnému až -mírnému zvýšení teploty v prvním stadiu hydrogenace, v závislosti na velikosti násady. Vhodné jsou teploty od 20 do 40 °C. V závislosti na velikosti -násady a na použitém· hydroger^a^č^níím aparátu je· hydrogenace- obvykle ukončena· v -poměrně krátké době, pohybující se - od 15 - minut do- 1 hodiny.

Při -použití dithioničitanu sodného jako· redukčního činidla při reduktivní foiTmylaci se postupuje jednoduše tak, že se toto· činidlo· přidá k roztoku meziproduktu vzorce III v koncentrované vodné kyselině mravenčí (87 až 97 % hmot.]. Používá se poněkud vyšší množství dithioničltanu sodného· než je množství stechiometrické, · vyšší nadbytek však není nutný, protože redukce probíhá rychleji než rozklad · dithioničitanu sodného. Pro redukci aromatické nitrosloučeniny na odpovídající aromatickou aminostoučeninu jsou potřebným· stochiometrickým množstvím dva molekvivalenty dithioničitanu sodného. Výše zmíněný postup je · nový a ineočekávatelný, protože· podle dosavadního stavu techniky byloi toto redukční činidlo používáno· pouze v zásaditém aUztoiku. Je totiž známo, že dithioimčitain i^g^H^^ný se v kyselém· prostředí rozkládá. Jako vedlejší · produkt vzniká · v průběhu reakce · určité množství síry. Pofps^:aný poistup je obecně použitelný pro redukci aromatických nitroisloučenin odpovídajících vzorci ArNO, kde Ar je aromatický karbocyklický nebo aromatický heterocyklický zbytek, na aromatické aminy obecného· vzorce ArNHa, kde Ar má shora uvedený význam.

Jak jíž bylo· uvedeno výše, uskutečňuje · se cyklizace foirmyl-diaminoimidazopyrimidin^onu obecného · vzorce· II na 4-R4-6,7-dihydro-2-R²’-3H-imidazo [ 1,2-a ] purin-9 (4H) -on obecného vzorce Γ buď záhřevem samotné výchozí látky, nebo za použití dehydratačního činidla jako· kyseliny polyfosforečné nebo anhydridu. Posledně zmíněné činidlo může rovněž sloužit jako činidlo k zavedení 2-R2‘-'substitueintu do sloučenin obecného vzorce Γ výměnou forimyloivé skupiny během cyklizace za acylový zbytek. Při použití anhydridu obecného · vzorce (R2‘CO)2O, v němž R2‘ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako cyklodéhydraaačního činidla, v přítomnosti pyridinu jako· reakčního prostředí, dochází k zavedení substituentu R²‘, odpovídajícího použitému anhydridu. Tak například při použití anhydridu kyseliny isomásielné se získá produkt nesoucí v poloze 2 isopropylový substíituent. Reakce se s výhodou provádí za varu pod zpětným chladičem nebo v teplotním, rozmezí zhruba· od 130 °C do 170 °C, za použití vhodných množství anhydridu a pyridinu vzhledem k množství výchozí sloučeniny obecného· vzorce II, přičemž množství anhydridu činí alespoň 1 molekvivalent.

Při pyrolytiické cyklizaci formylotainoisloučeniny obecného· vzorce II na produkt obecného vzorce Γ, ve kterém R2‘ znamená atom vodíku, se· používá teploty cca ·26Ό °C, přičemž výchozí látka obecného vzorce II se před reakcí zředí dostatečným· množstvím dimethylformamidu ták, že se· záhřevem získá neviskózní kapalina. Během reakce· se· ředidlo odpaří, čímž se získá žádaný produkt ve formě tuhého zbytku, který · je obvykle hnědě zbarven. K cyklizaci vedoucí ke· vzniku sloučenin · obecného· vzorce I, v němž R2‘ znamená atom vodíku, je možno alternativně ‘použít onthomravenčan trietthyniatý v kombi naci tis anhydridem · alkanové · kyseliny jako dehydratačním . · činidlem. · Orthomraveinčan triethylnatý ..totiž · potlačuje · výměnu acylů, k níž · dochází · · v · případě, · že se · používá ainhydrid spolus pyridinem. Produkt je věak nicméně někdy znečištěn malým množstvím produktu obsahujícího v poloze 2 substituční R2‘, pocházející z anhydridu (R2‘CO)2O. Na každý molekvívalent výchozího· formylaminoderivátu se účelně používá kapalný an•hydrid v množství postačujícím k rozpuštění pevných složek, v kombinaci s · cca· 2 až 5 •molekvivalenty orthomravenčanu ·trietУyln^|atého. I v ·tomto · případě se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem· nebo zhruba při teplotě v rozmezí od 130 °C do 170 “C.

Produkty obecného vzorce I, ve kterém R¹má jiný význam než atom vodíku, se snadno· připraví reakcí soli· sloučeniny · obecného vzorce I, ve kterém· R1 znamená atom vodíku, •3 alkalickým kovem, s činidlem· obecného vzorce AX, kde A znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· fenoxyalkylovoiu Se 2 · až 4 atomy uhlíku v alkylové části a X představuje reakt^ivní esterovou skupinu jako, chloridový, bromidoivý, jodidový, fosfátový nebo sulfátový zbytek. Potřebná sůl s alkalickým kovem se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, se silnou bazickou sloučeninou alkalického· kovu v · inertním organickém rozpouštědle jako· v aromatickém či aliiatickém uhlovodíku, etheru, alkoholu nebo amidu jako· dimetУylforma1midu. Mezi vhodné báze náležejí natriumhydrid, ·metУιoxid sodný, teirc.butoxid draselný, natriumamid a Hthiumhydírid. Mezi vhodné reakt^ivní estery náležejí butylbromid, me1Уу1]оШГ, dimethylsulfát, triethylfosfát, hexylbromid, terc.butylchlorid, benzylbnomid,

2- fenoxyetyylchlorid, 4-fluonbenz.ylbroimid,

3- chlorbenzylbromid a 2-metУoxybenzylchlorid. Je žádoucí pracovat při zvýšené teplotě v rozmezí zhruba od 89 do 150 °C.

K přípravě· sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· R2 znamená chlor, brom nebo· jod, se sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku, podrobují hailogenaici· za podmínek obvyklých pro· zavádění atomu chloru, bromu nebo· jodu. Tak například působí-li se na roztok ·· sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, v kyselině octové elementárním· bromem, dojde k zavedení atomu bromu do polohy 2.

K halogenaci je možno použít rovněž N-bromsukcinimid, N-chlcmikcinimid či N-chloracetamid. S-chlorderiváty je možno převést na · 2-jod- nebo 2-fIuorderiváty reakcí s koncentrovaným (47%) jodůvodíkem· při teplotě · 0 °C nebo konverzí na. triethylamoniovou sůl a následující reakcí s hydrofluoridem draselným v nepřítomnosti ředidla.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud je v závorce za teplotou tání uvedena zkratka „kor“, by la teplota· tání obvyklým· způsobem korigována. U NMR spekter se uvádějí chemické posuny (ΰ ], vyjadřované v ppm oproti tetnametihylsilanu jako vnitřnímu standardu. Relativní · plochy uváděné pro jednotlivé posuny odpovídají počtu vodíkových atomů v příslušném substituemtu, přičemž tvary signálů jsou vyjadřovány zkratkami „šs“ (široký singlet), „s” (singlet), „m” (multiplet), „d“ (dublet), ,,t“ (triplet) a „q“ (kvartet) s tím, že v příslušných případech jsou uváděny interakční konstanty (J) a v některých případech i strukturní charakteristiky. V IC spektrech jsou uváděny pouze absorpce při vlnových délkách (cm“¹) pro funkční skupiny mající význam pro identifikaci· sloučeniny. V některých případech jsou i zde uváděny strukturní charakteristiky. Pokud není uvedeno jinak, provádí se stanovení IC spekter za pomoci KBr-techniky (tablety s bromidem draselným).

Příklad 1

7-amino-2,3-diihydro-8- [ (4-chlorfenyl ) methyl ] -B-nitrosoimidazo[ 1,2-a] pyrimidin-5· (8H) -on

K roztoku 62,30 g '(0,44 mol) 4-chlorbenzylaiminu v 500 ml absolutního •ethanolu vysušeného· nad aluminosiltkátovým· molekulárním sítem se přidá 107,40 g (0,44 mol) 2-methylthio-2-:imlidazolIn-hydrojodidu. Směs se v otevřené reakční nádobě zahřeje na patrní lázni k varu a během 2 hodin · se· z ní nechá pomalu odpařit cca 150 ml ethanolu. Výsledný roztok se ještě za horka· přidá k 1,76 mol · ethoxidu sodného · v 1650· tmi absolutního ethanolu a k výslednému bazickému roztoku 2-[ (4^-^]^ilDrfe'nyl)met^h^yri]^miMU^.-2^-imidazoJiinu se za míchání po částech přidá 6,1,85 g (0,44 mol) krystalického ethylesteru oximinokyainoctové kyseliny o teplotě tání 129 až 131°C. Jasně žlutý roztok se 3 hodiny vaří pod zpětným· chladičem, pak se · ochliadí na teplotu místnosti, žlutá sraženina se odfiltruje, prOmyje se isopropylalkoholem a částečně se vysuší na vzduchu. Získaná vlhká sodná sůl se rozpustí ·ve 2000 ml vody a roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou. Jasně růžová sraženina· se odfiltruje, přes n!oc se suší na vzduchu a pak se vysuší ve vakuu v sušárně při teplotě 100 °C. Získá se 103,06 g (77 %) žlutého práškového · produktu tajícího¹ za rozkladu při 238 až 241 °C, který po překrystalování ze směsi dimethylfoirmarnidu a ethanolu poskytne červené krystaly, tající za rozkladu při 241 °C.

NMR (perdeuterodimethyisuifoxid):

3.90 [4, m, (CH2)2],

5,15 (2, s, CHjr), .....

7.32 (4, s, Ar). “ .....

Příklad 2

7-aml:nOi-8- [ (4-chlorřenyl (methyl ] -6-formylamino-2,3-dihydroimidazo[ l,2-a)pyrimidin-5 (8H )-on

40,50 g (0,133 mol) nepřekrystalované nitroisosiloučenimy z příkladu 1 se rozpustí v 950 ml 9-7% kyseliny mravenčí a k roztoku se v atmosféře kysličníku uhličitého přidá 25,0 g 5% paládia na uhlí s 50 % vody. Směs se redukuje v Parrově hydrogenačním aparátu za počátečního tlaku 0,35 MPa. Za méně než 15· minut se spotřebuje zhruba 90 % vypočteného množství vodíku, přičemž se teplota zvýší o 12 °C. Zbývající část vodíku se pohltí během 3 hodin, přičemž teplota opět poklesne na· teplotu místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a bezbarvý filtrát · se· ve vakuu zahustí na hustý sirupovitý zbytek, který se rozpustí v 500· ml vody. Roztok se za chlazení neutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným, špinavě bílý pevný ' produkt se odfiltruje a vysuší se na · vzduchu. Získá se 41,90· g (98 %) materiálu· tajícího za rozkladu při 272 až 275 °C, který · po· překrystalování ze směsi methanolu a i^s^c?:propylalkoholu poskytne bílý krystalický produkt tající za rozkladu při 275,0^;°C (kor.).

Analýza:

nalezeno:

C: · 52,74 %, H: 4,46%, N: 2'2,01%.

IC (nujol):

3420 cm“1 (NH),

3340, 3200 cm“1 (NH2),

1680, 1629, 1580 cm¹(formamid, laktam, G=N).

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):

8.32 až 7,72 (2, vícenásobné signály pro konformery NHCHO),

4,00 [4, m, (CHzjž],

5,90' (2, s, CH»^^),

7,25 (4, s, Ar).

Příklad 3

Analýza:

nalezeno:

C: 50,68%, H: 3,93%, N: 22,59' %.

IC (nujol):

1600· až r7íU0· cm“ ¹ (C=O, C = N),

3550 cm“ (NH).

4-( (4-chlorfenyl jmethyl] 6,7-dihydro-3H-imidaa o [1,2-a ]purin-9(4H')-on

Suspenze 45,88 g (0,14 mol) formylaimtaoderivátu připraveného· v příkladu 2, ve· směsi 130 ml (1,4 mol) acetanhydridu a 65 ml (0,39 mol) oirthoimravenčainu ethylnatého se

18 hodin vaří pod zpětným chladičem (po 30 minutách přejde suspenze na roztok). Zahuštěním ire-akční siměsi ve vakuu zhruba na 1/4 původního objetou se získá olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 300 ml vody. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a čirý filtrát se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem, amonným. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a po vysušení v sušárně ve vakuu poskytne 28,06 g (66 %) špinavě bílého pevného- materiálu o teplotě tání 285 až 290 ^aC. Po překrystalo-vání ze směsi dimethylfoirmaimidu a isopropylalkoholu se získá špinavě bílý krystalický produkt o teplotě tání 289 až 293 °C (koř. 284,0 až 285,(0 stupňů Celsia). Pokud tento produkt obsahuje podle NMR solvaitovaný dimet-hylforimamid, je možno toto rozpouštědlo odstranit tak, že se pevný produkt za míchání suspenduje v diethyletheru a znovu se odpaří к suchu.

Analýza:

nalezeno:

C: 55,9'5%, H: 4,40%, N.'23,16%.

IČ (nujoil):

1620 cm'¹ (C-N), 1680 cm-¹ (C = 0).

NMR (perdeuterodimethy-lsulfoxid):

3,84 [4, m, (CHzjž)),

5,10 (2, -s, CřfeAr),

7,59 (4, s, Ar),

7,91 (1, s, CH).

Hydrochlorld produktu z příkladu 3 se připraví tak, že se 21,7 g tohoto produktu rozpustí v 75 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Rozpuštění není ještě zcela dokončeno, když se již začne srážet bílý pevný materiál. Přidá se 100 ml vody a směs se к rozpuštění sraženiny zahřeje. Roztok sie odbarví aktivním uhlím,, zfiltnuje se, к teplému filtrátu se přidá 150 ml isiopropylallkoholu a produkt se vysráží ochlazením. Po odfiltrování a následovaném sušení ve vakuové sušárně přes noc při teplotě 80 °C se získá 17,05 g produktu tajícího za 'rozkladu při 249,0 až 250,0 stupňů Celsia (koř.).

Analýza:

nalezeno:

C 49,75 %, H: 3,83%, N: 20,92%.

Příklad 4

Příprava produktu podle příkladu 3 pyrolýzou

Suspenze 7,20 g (0,022 mol) produktu připraveného' v příkladu 2 v malém objemu dimethylformamidu se vloží do alejové lázně o teplotě 260 °C. Dimethylformaimid se rychle odpaří a pevný zbytek se za neustálého míchání 12 minut zahřívá. Získá se 6,36 g (93 %) nahnědléh-o pevného zbytku o teplotě tání 280 až 285 ^aC, který po .překrystalování z dimethylfoirmamldu poskytne materiál identický s produktem připraveným v příkladu 3.

4-chlarbenzyiamin při postupu podle příkladu 1 se nahradí různými jinými aminy, vzniklé nitroisoiirnldazopyrimidinony se postupem podle příkladu 2 převedou nia. odpovídající fortoyl-iaminolimidazopyrimidinony, které se pak postupem podle příkladu 3 nebo 4 převedou na některý z produktů podle vynálezu. Charakteristické údaje a ireakční podmínky přípravy těchto produktů jsou -uvedeny v .následující tabulce:

оО

- Q С) © θ' © © ΙΟ © □ 0©C\]OgOOtsH COM<©COtx©00O)i—I txHHHHNNMCC φ

Μ< со Č4 гЧ гЧ г—f

-СЧ о © СТ) © Ю N 1Й S тЧ н ω См г-Г © 00 т-ч~ © tx?

-§ g g $

О т-Г ω

S © ⁰⁰ © q44« —^СО tx т-Ч

О гЧ СЧ ф ιτΓ со to tí Н СЛ

И н >ω

.О хрхО СО СО © © О гЧ СМ © © © ™ фЁХ	§ гН СЧ ©°~СО tn OJ О Ё Ё

§
Q	Q

8,22 (,1, s) 1700, 2000,

3130

_о <о Q- О СО	.<Ο.Οχ~ О'' «О' о	О' О' «О'
О) о со	м О н	СМ © 00
О СЧ ©	СТ) со	© г-^СМ'
о S	CÓ ''Г	со © со
©	© ™	© ‘ сч
О X z	ϋϊζ	ОД2

X

Е 0 к< Он	о н X X
		.гЧ	Дц
X		É	© X
О	Рч	О
ф	S	ф	X
S	Q	S	т-Ч

«О'	о «О'	«о		4.0 «О'
tx	Mi	©	i—1
СМ	©	GĎ	[X	СО

со

R (X © см

Q см © см о ( со

со	со			ΜΪ
Q со	о О'	ф оО	ф см	©~ со
о	00	о	©	со
ČM	сч	сч	сч	СМ <—>
	>м со		>Ч CÚ
О'	ч	ф	Q
сч	□г	со	i—1	© о
я	tx см	ф сч	© СМ	СМ СЧ ч—

		©
Рч о		N S	5 д	>>
д		©	CJ	0
и	г—1	£	о	Д г-ч
		δ	РЧ
ъ	N		©	Ф N
	д		>ч	8
	ф	Q-Í	Д	7 CD
со	д			сч ©

příklad R⁴ teplota tání postup výtěžek elementární NMR číslo (PC, koř.) podle začni roz- analýza příkladu pouštědlo qS!S8

СО Ш IS A cr Η h rt .cmo o o CO bs r4 00 CM OW CD Ó) Ю tS A A CM <?0 §ю o

S

Ю Η Η Λ φ 8 Й 8 S

G CM CO CD A

CĎ r-i A CM

CO

'и B g¹	'ví Ě to	Вv>
CM A -	co cm a	M a
— A	' —	'—·
°o CO _	00 O oo	tx A
H b o	Гх &	CO Φ
гл ьСГ-	co m i>	со

4§ e s a O cm cd co CO o 2 o g Φ G Φ s— CM co cd ίο В В о

CD

2__ η O) N >—'00 t<

м< iň

CD ÚD ► CM CM G J CD 00 G - o cm t<

o OD CO VD M CO CD x X Z	₄©β>©χ O©o co UD · a co m : <Τΐηοο m X X Z X o X
t-4	1 r—♦ X X
§	z
Q	A

á^O?	<? ©β
co 2 »	co «Φ M*
S° O?· »	co to 00
оШ co O cm	sg a
X X Z	x X Z
X O CD	X o ř-< fU
s	< •ей

-X О'
O	oj	co	Tř?
uc	ÚĎ	úo	CQ

A	Ml .	CO	A
CD	Q	uo	io
o	M<	a	r-i
CO	OJ	Ol	00
cm 27	Ol Z©	Ol	Ol
>N	ΊΟ >N g	>N	. >tSJ
Cti ,S	<ti	ctí·	«3
4^	° N CO^- S	ΙΌ	UO
00 O	CO O	oo	• . o
UĎ ÍH	ví fn	CM	00
CM --	CM '—-	Ol	CM

	φ z?
1 >S s	8 Tti 1 A oo	P*· a φ & >>	X о й	>> В 45
Оч Ф		S л		о
CM В	1 CM		< А СМ Ф	•В

Příklad 14

4- [ (4-c'hlorf enyl)methyl ] -2-ethyl-6,7-dihydroiimidazo[ 1,'2-a] purin-9 (4H) -on

Směs 25,OO g (0,078 mol) produktu z příkladu 2 a 50 ml 'suchého pyridinu v 50 ml (0,388 mol) anhydridu kyseliny priopionové se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným: chladičem, načež se ochladí, přičemž se vysráží bílý pevný produkt. Přidá .se acetonitril, bílý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se krystalická látka o teplotě tání 278,0 až 279,0 °C (koir.), kterou je možno překrystailovat ze Směsi dimethylformamidu a íisopr opy laik oholu.

NMR (perdeuterodiimetihylsulfioxid):

I, 22 (3, t, 1,5 Hz), 2,67 (2, d, 7,5 Hz),

3,98 (4, m), 5,08 (2, s), 7,43 (4, m),

II, 3 (1, šs).

IČ:

756, 805, 1295, 1510, 1630, 1695, 3050, 3100, 31160 cm¹.

Analýza:

nalezeno:

C: 58,28 %, H: 4,76 °/o, N: 21,34 %.

P ř í к 1 a 4 15

4- [ (4-chlorf eny 1) methyl] -6,7-dihydro-2-methyltoidazo[ 1,2-a ]purin-9- (4H )-'oin

Opakuje se postup popsaný v příkladu 14 s tím rozdílem, že se namísto anhydridu kyseliny proipioiniové použije acetainhydrlid. Výsledný produkt se získá ve formě krémově zbarvené pevné látky tající po překrystalování ze směsí dimethylfoirm-aimidu a isopropylialkoholu při 311,5 až 313,5 °C (koř.).

Analýza:

nalezeno:

C: 56,72 %, H: 4,36 θ/ο, N: 22,35 %;

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):

2,3-6 (3, s), 3,91 4, m), 5,20 (2, s),

7,90(4, m);

IČ:

755, 894, 1020, 1294, 1510, 1630, 1690,

3)050, 3160.

Příklad 16

4-[ (2-chlorfenyl)methyl]-2-[ (1-methylethyl ] -6,7-dihydroi;midazo[ 1,2-a Jpurin-9(4Η)-απ

Pracuje se postupem popsaným v příkladu s tím rozdílem, že se namísto 4-chtorbenzyiamdnu použije 2-c'hloirbenzylami)n, vzniklý nitrosoilmidazoipyriímidinon ise postupem podle příkladu 2 převede na odpovídající formylamtinosloučeninu, která se pak postupem podle příkladu 14 podrobí reakci s anhydridein kyseliny isomáselné ve směsi anhydridu kyseliny iisoimáselné a pyridinu, za vzniku žádaného produktu, který rezultuje ve formě bílé, chmýřitě krystalické látky, tající po překrystalování ze směsi chloroformu a acetoniitriilu při 249,5 až 2'56,0 °C.

Analýza:

nalezeno:

C: 59,34 %, H: 5,54 °/o, N: 20,22 %;

NMR (perdeutenoidimethylsulfoxid ] :

2,10 (6, d, 6,5 Hz), 2,94 (2, septet, 6,5 Hz),

3,84 (4, m), 5,12 (2, s), 7,30 (4, m);

IČ:

7'60, 1300, 150'5, 1626, 1692, 298'0, 3180.

Příklad 17

2-bro»m-4- [ (4-chlorf e-nyl)methyl ] -6,7-dihyidro-3H-imidazol[ 1,2-a ] purin-9 (4H) - on-hydrobiromid

К roztoku 2,00 g (0,006'6 miol) produktu z příkladu 3 v 10 ml kyseliny octové se přidá 1,60 g (0,010 mol) bromu a výsledný roztok se 10 minut zahřívá na parní lázni. Vysráží se žlutý vločkovitý produkt, který po odfiltrování a vysušení na vzduchu poskytne 3,29 gramu bílé pevné látky tající za rozkladu při 212 °C. Záhřeveim suspenze tohoto materiálu v aicetonitrilu se získá bílý prášek tající za rozkladu při 248 °C, který po překrystalování ze Směsi dimethylfortoamidu ia acetoinitrilu poskytne -jemné bílé jehličkovité krystaly tající za rozkladu ipři 228,5 až 2'29,5 stupňů Celsia (koř.).

Analýza:

C: 36,48 %, H: 2,92 °/o, N: 15,01 %,

Příklad 18

7-aⁱmi!no-8-be:nzyl-2,3-diihydro-6-niitrosoimidazo [ 1,2-a ] pyrimidin-5 (8H ] -on

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto 4-chIorbenzylamtau použije benzy lamin. Získaný produkt rezultující ve výtěžku 68 % taje za rozkladu při 242 °C (po překrystalování z dimethylf ormamidu).

Příklad 19

-am in o - 2,3 - dBh у dr o - 6 - f cír m у lamino iímídaizíoí 1,2-a] pyrimidin-5'( 8H) -on

Produkt připravený v příkladu 18 se podrobí reakci popsané v příkladu '2, čímž se získá ve výtěžku 40 % žádaný produkt tající za rozkladu při '208 '°C. Získaný produkt se dále nekrystaluje.

Příklad 20

6,7-dihy dro-2- (1-methy lethyl) -4- (2-methylpropionyl) -3H-iimid^tzo[ 1,2-a ] purin-9 (4H) -on

Produkt připravený v příkladu 19 se· podrobí reakci popsané v příkladu 14 s tím, rozdílem, že se namísto anhydridu kyseliny propionové, používaného v příkladu 14, použije ainhydrid kyseliny isomáselné. Produkt se získá ve výtěžku 35 % a po· překrystalování z Isopropyláilikohioilu taje při 271,0 až 273,0 °C (kor.j.

Analýza:

nalezeno:

C: 58,50' %, H: '6,25 '%, N: 24,39 %;

NMR (perdeutebiodimeithylsulfoxid ]:

1,20 (6, d), 1,34 (6, d), 3,00 (i, m),

4,10 (5, m), 13,2 (1, šs);

IC:

780, 1250, 1275, 1365, 1410, 1540, 1580, 1700, '2980, 3200.

Příklad 2 1

7-amiino-e- [ (4f luOrfenyl jmethyl ] -6-foιrmylιanňt^o-2,3-dihydlro0midaz'O[ 2,3-a· ] pyri.midin-5 (8H j -on

Postupem popsaným v příkladu 1, při němž se namísto 4-chlonbenzylaminu použije 4-fluorbenzylaimin, se připraví 7-amino-2,3dihydi'o-8-[ [ 4-fluorfenyl jmethyl ] -6-nitrosoiim'dOiao[0,24^l·]^JУ*ri^li^^in-·5[<^lH)-on. K '9,79 g (0,034 mol) získaného produktu, tajícího za rozkladu při 223,5 až 225,5 °C (koř.), ve 1010 ml 97% kyseliny mravenčí 'se při teplotě místnosti přidá během 'asi 5 minut po částech 15,00 g (0,086 mol) díthioničitanu sodného.

Dojde k exottnrmní reakci, během· které původní tmlaavoknrvené zbarvení 'roztoku přejde na ' světležluté a vyloučí se určité množství žluté sraženiny. Směs se 10 minut míchá, načež se ve vakuu zahustí na objem cca 25 mililitrů. Odparek se rozpustí ve 150 ml vody, roztok se zfilitruje a ' filtrát se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, rozmíchá se v horkém methanolu a suspenze se zfiltruje. Po vysušení ve vakuu se získá 9,25 gramu (i90 %j bílé pevné ' látky o teplotě tání 248 až 250 °C, která po překryistalování z methanolu poskytne bílý krystalický produkt tající za .rožkladu při 262 °C.

Analýza:

nalezeno:

C: '55,20 °/o, H: '4,62 %, N: 22,87 %.

Formylamiinostoučenina připravená v příkladu 21 se postupem popsaným v příkladu 4 převede na produkt identický s produktem připraveným v příkladu 8.

Příklad 2 2

7-a_:m·tno-8-aenylm.ethyl-2,3-·dihy0ro-6-^aαlта:^yl.aimiini^l-πtmioaz^[1^1^l,2t^αj^JyrtЫιdin-5(8H]-on

Produkt připravený v .příkladu 18 se podrobí reakci popsané v příkladu 21, čímž se ve výtěžku '86 % získá žádaná sloučenina tající po překrystaOování ze směsi dimethylformamidu a isopropylalkoholu při 248 až 250 °C.

Analýza:

nalezeno:

C: '58,84 %, H: 5,38 %, ' N: 24,31 %;

NMR (perO·euterodimethylsuιlfoxid):

3,79 (4, m), 5,30 (2, sj, 6,66 (2,ss), 7,50 (5, mj, 8,36 (1, s), 8,82 (1, s);

IC:

700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655,. 3200, '3320, 3400.

Příklad 23

4-aeiiyln^·R.thyl-6,7-dídiydΐ’r-ЗH--midaz□[ 1,2 -a ] purin-9 (4H) -on

Pracuje se postupem popsaným v příkladu 3 s tím rozdílem, že se jako výchozí formylaminosloučenina použije produkt připravený v příkladu 22. Žádaná sloučenina se získá ve výtěžku 64 % jako nažloutlá krystalická pevná látka tající po překrystalování ze směsi dii^^^|thyl^l^^o^i^n^^lm^iiidu a isopropylalkoholu při 262 až 264 ^QC (kor.).

Analýza:

nalezeno:

C: 62,57 '%, H: 5,15 %, N: ' 26,13 %;

NMR (perdeute.'rodi.methylsuífoxid):

3,88 (4, m), 5,16 (2, s), 7,45 (5, m), 8,00 (1, sj;

IC:

715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150.

Příklad 24 l-buityl-4-[ (4-ch'lorfenyl jmethylj6,7-dihydroimi0azo [1,2-a ] purin-9 (4H ] -оп-11уОгосП1ог10

K suspenzi 1,77 g (0,0059 moll) produktu z příkladu 3 ve 20 ml suchého · dimethylformalrnidu se za míchání přidá 0,27 g (0,0065 mol) natriumhydridu ve . formě 57% disperze v minerálním oleji. Po úplném rozpuštění se přidá 0,69 g (0,0065 mol) n-butylbrdmídu, směs se 3 hodiny zahřívá na 100 °C, pak se k ní přidá 200 ml vody a vodný podíl se oddekantuje od vysráženého pryskyřičnatého zbytku.

Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zfiltruje. Získaný žlutý roztok se zalkalizuje hydroxidem amonným a vzniklý pryskyřičnatý materiál se vyjme isopropylalkoholem. Isopropylalkoholický roztok se okyselí etihartolickým chlorovodíkem a nechá se odpařit. Pevný zbytek poskytne po- překrystatování ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu 0,-65 g (28 %) evětležlutých krystalů o teplotě tání 223 až 225 °C (205,5 až 206,5 °C kor.).

IC:

770, 1310, 1400, 1500, 1608, 1660, 1720,

2710 a 3110· ;

NMR (deuterochloroform):

0,83, (3, t, 6,2 Hz), 1,27 (2, m),

1,73 (2, m) 4,28 (6, m), 5,·&β (2, s),

7,39 (2, m), ·8,04 (1, S);

Analýza:

nalezeno:

C: 54,48 %, H: 5,56 %, N: 17,8'4 %.

Příklad 2 5

7-aimino-2,3-díhydro-8- (2-mt^^iprppyl) imidazo [ . 1^2-a ] pyrimidin-5!( 8) -on

Směs 29,25 g (0,40· mol) isobutylaminu -a 48,82 g (0,20 mio1) 2-methylithto-2-imidazolin-hydrojodidu ve 250· ml absolutního elthianolu se 2 hodiny vaří pod zpětným· chladičem, pak se zahustí ve vakuu na visko zní olej, který se rozpustí ve 100· ml absolutního ethanoilu a přidá se k roztoku 18,40 g (0,80 mol) sodíku a 22,62 g (0,20 mol) kyanoctanu ethytoatého· v 1200 ml absodutního eithanolu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se -zahustí ve vakuu na viskózní oí-^io^^itý zbytek. Po přidání 400-· ml vody pozvolna vykrystaluje bílý pevný produkt, kitelrý se odfiltruje a vysuší na-· vzduchu. Získá se 35,43 g (86 %) materiálu o teplotě tání 2'35 až 238 °C (dva podíly), 'který po překrystalování z acetonitrilu poskytne bílý krystalický produkt o· teplotě tání 230,5 až 232,5 °C (ikor.).

NMR (perdeuterodimiethylsulfoxid):

0,89 (6, d, J 6,0 Hz), 2,04 (1, m),

3,-68 (2, d), 3,76 (4, m), -4,38 (1, s),

7,68 (2, šs);

IC:

770, 1.190, 1280, 1-490, 1610, 1655, 3160 a 3300;

Analýza:

nalezeno:

C: 57,75 %, H: 7,93 %, N: 27,14 %.

Příklad 2 6

7-amino-2,3-cliíiydi.O'8- (2--mthylpropyl )-6-i^i^^^ro^£^Ciitaiiida2^ci[ 1^2-a] pyrimidin-5 (8H) -on

K roztoku 5,00 g (0,024 mol) produktu připraveného v příkladu 25 v 15 ml vody a 4 ml kyseliny octové se při teplotě 0 °C po částech přidá 1,72 g ' (0,024 mol) dusitanu sodného·, směs se 30' minut míchá při teplotě 24 “C, pak se ochladí· na 0 °c a zfiltruje -se. Získá se 4,44 g (7-2 %) purpurově zbarvené pevné látky ·ο teplotě tání 203· až 205 °C (rozklad).

Př-ea*ygltatováním z vody se získá produkt ve formě · růžových jehlíčkovitých krystalů o teplotě tání 205 až 207 °C.

Analýza:

nalezeno:

C: 45,56 %, H: 7,16 %, N: 26,93.%

Produkt z příkladu 26 se redukcí na odpovídající fcι1mιУιíaínin.OiSiícUčln№u postupem podle příkladu '2- a cyklizací postupem podle příkladu 4 převede na produkt připravený v příkladu 1'3.

Příklad 27

Produkt · připravený v příkladu 13· se· podrobí reakci popsané v příkladu 24 s tím rozdílem, že se namísto n-butyíbroιmidu použije 2-feniOxyethylb(rolmid. Ve výtěžku '53 % se získá · l- (2ffenoxxethyl ^.Y-dihydro-l-Pi.meιthyípr'αpyl) imidazoj 1,2-a ] purin-9 (4H) -on tající 'po překirystálování z acetonitrilu při 228 až 2130 °C.

NMR (deuιte.rcchlorof orm):

1,10· (6, -d, 6,2 Hz), 2,40 (1, m),

4,41 (8, m), 4,83 (2, t, 6,0 Hz),

7,21 (5, m), 8,06 (1, s), 13,7 (1, šs);

IC:

709, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 1715, 2600, 2980;

Analýza:

nalezeno:

C:· 58,75 %, H: 6,18 %, N: 17,88 %.

0 7 4 9 9

Příklad ·2· 8

Injekční roztok

Níže uvedené složky se rozpustí v takovém mhožství vody pro injekce, aiby výsleldný roztek měl objem 1 litr, roztok se zfiltruje přes mieimibránový filtr o velikosti pórů 0,5 pxa, vnese se do čiistýeh sterilních ampulí, které se pak zataví nad plalmehem a sterilizují v autoklávu.

složka množství kukuřičný Škr ob 6,0g mikrokrystalická celulóza· 40,0g stearát horečnatý 1,0g

Shora uvedená dávka je určena к výrobě 1000 tablet o hmotnosti 370 mg, z nichž každá obsahuje 59 img účinné látky. Tablety obsahující od 25 do 200 mg účinné látky je možno vyrobit za použití stejných složek příslušnou úpraivou hmotností a velikosti tablety.

produkt z příkladu 27 chlorid sodný tris (hydroxymethyl) aminomethanový pufr o pH 8,5

0,2 až 5,0 g ' podle potřeby к iisotonizaci roztoku podle potřeby

Prášek pro inhalaci

Níže uvedené složky se promísí za asep. tichých podmínek a směsí se pilní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá kapsle obsluhuje 50 mg směsi, což odpovídá 25 mg účinné látky.

Příklad 29 složka množství

Tablety pro orální podání

Níže uvedené složky se v suchém stavu smísí ve vhodné míchačce a ze směsi se na tabletovaicím lisu za použití matnice s otvorem 8,7 mm a konkávního razníku vylisují tablety.

složka množství produkt z příkladu 3 sacharóza, předgranutovaná pro přímé lisování

50,0 g

210,0 g mikronizovaný produkt 25,0 g z příkladu 4 prášková laktóza 25,0 g

Shora uvedená dávka je určena к výrobě 1000 kapslí. Vyrobené kapsle jsou vhodné к dávkování prášku do vdechovaného· proludu vzduchu, za poiužiití zařízení ovládaného dýcháním. Vhodnou úpravou složení a 'množství prostředku je možnio vyrobit kapsle obsahující od 0,5 do 40 mg účinné látky.

Claims

1. Způsob výroby heterocyiklických ajmiinopyrimidínových sloučenin obecného· vzorce I

R** ve kterém.

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo felnoxyalkyloivoiu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 <atomy uhlíku nebo atom halogenu a

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylmethylovou skupinu, fenylialkylovou skupinu s 1 až vynalezu

3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou ve fenyloivém jádru jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo jednou či dvěma alkoxyiskupinaimi obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich fiairmaceuticiky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, jakož i farmaceuticky upotřebitelných stolí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R¹ znamená atom vodíku, s kovy, amonných solí a solí s aminy, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II

HCONH z

nh₂ ve kterém

R⁴ má shora. uvedený význam, načež v případě, že se má získat sloučenina obecného vzobce I, ve kterém R² znamená atom halogenu, se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, nechá reagovat s halogemačním činidlem známým- k zavádění atomu halogenu do aromatických sloučenin, a v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená zbytek A představující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboj· fenoxyalkylovoiu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, převede působením silně bazické sloučeniny alkalického kovu na sůl s alkalickým, kovem, která se pak podrobí reakci s halogenidovým, fosfátovým nebo sulfátovým reakčním činidlem obecné ho vzorce AX, kde A má shora uvedený význam a X představuje odpovídající zbytek reaktivního. esteru v případě, že se má získat farmaceuticky upotřebitelná adilční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, se sloučenina obecného· vzorce I nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou, a v případě, že se .má získat farmaceuticky upotřebitelná sůl s alkalickým kovem, amonná sůl nebo sůl s aminem sloučeniny obecného vzorce I, se sloučenina .obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou bází.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se cyíkkiizace sloučeniny obecnéhoi vzorce II provádí pyrolyticky, záhřevem na teplotu 25(0^: až 270 °C, v přítomnosti vysokovroucího* rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že · se cyklizace sloučeniny · obecného vzorce II provádí v přítomnosti dehydrataičního činidla jako kyseliny polyfosforečné nebo enhydridu alkanové •kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě v · kombinaci s orthoιmraveιnčaneol ethylnatým, při teplotě 130 až 170 °C, s výhodou za varu reakční směsi pod zpětným chladičem.