HU182460B - Process for preparing new imidazo/1,2-a/purin-9-one derivatives - Google Patents

Process for preparing new imidazo/1,2-a/purin-9-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182460B
HU182460B HU78BI561A HUBI000561A HU182460B HU 182460 B HU182460 B HU 182460B HU 78BI561 A HU78BI561 A HU 78BI561A HU BI000561 A HUBI000561 A HU BI000561A HU 182460 B HU182460 B HU 182460B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU78BI561A
Other languages
English (en)
Spanish (es)
Inventor
Temple Davis L Ifj
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HU182460B publication Critical patent/HU182460B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya: eljárás új imidazo [1,2-ajpurinok és e vegyiileteket tartalmazó gyógyszerek, biológiailag hatásos és test kezelésére alkalmas készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyiileteket az I általános képlet szemlélteti, mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, fenoxi-(l—-4 szénatomos) alkil- vagy h ilogén-fenil-( 1—4 szénatomos)-alkilcsoport,
Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom, azido-, vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1—-6 szénatomos alkilcsoport, piridil-metilcsoport, 2—7 szénatomos alkanoilcsoport, fenil-(l—4 szénátomos)-alkil-, a fenilgyűrűben egy vagy több halogénatommal ős/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport vagy fenoxi-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport,
R· és R’ jelentése szénhez kötött gyűrűszubsztituens, és ez hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és n jelentése 1.
A 3 833 588. sz. USA-beli szabadalmi leírás imidazo [2,1 -b jkinazoli n-származékokat, illetve pirimido [2,1-b jkinazolin-szánnazékokat ismertet, melyek a központi nitrogénatomon alkenil-, alkinil- vagy ciano-alkilcsoporbot tartalmaznak, és gyulladásgátló és hörgőtágító hatásúak.
A 3 859 289. sz. USA-beli szabadalmi leírás imidazo [ 1,2-a jpirido- [2,3-d jpirimidinon-származékokat, diazepino [1,2-a jpirido [2,3-b ]-pirimidinonszármazékokat és pirido[2,3-b]pirimido[2,3-a]pirimidinon-származékokat ismertet,melyek ugyancsak hörgőtágító, valamint vérnyomáscsökkentő szerek.
Az új, I általános képletű hörgőtágító vegyületekben R1 és R? előnyösen hidrogénatom, és R4 előnyösen helyettesített benzilcsoport, legelőnyösebben halogén-benzil-csoport, mint 4-klór-benzilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek bázisok, és savakkal sókat képeznek. A találmány tárgykörébe tartoznak nemcsak az I általános képletű vegyületek, hanem ezek savaddíciós sói is. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók azok, melyekben az anion jellemzően nem járul hozzá a só toxicitásához, vagy a famiakológiai aktivitásához, és ilyen formán ezek farmakológiailag egyenértékűek az I általános képletű bázisokkal. A vegyületek előnyösek gyógyászati kezelésre. Számos esetben a vegyületek olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek a gyógyszerek formálásánál rendkívül kívánatosak (mint az oldhatóság), nem higroszkóposah, tablettákká préselhetők és a többi alkotórészekkel összeférhetők, így az anyagok gyógyászati célokra felhasználhatók. A sók az I általános képletű bázisok és savak reakciójával, célszerűen oldatban reagáltatva állíthatók elő. A sók előállíthatok még cserehomlássa], vagy ioncserélő gyantával történő kezeléssel olyan körülmények között, melyekben az I általános képletű vegyületek sóinak anionjai másik anionnal kicserélődnek, és a nem kívánatos anionok oldatból történő kicsapással vagy oldószerbe való extrahálással, vagy eluálással, vagy ioncserélő gyantán történő visszatartással elválaszthatók. Az I általános képletű vegyületek sóinak képzésére felhasználható gyógyászatilag elfogadható savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, citromsav, ecetsav, benzoesav, foszforsav, salétromsav, nyálkasav, izetionsav, cukorsav, palmitinsav, önántsav és mások.
Azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 hidrogénatom, amfoterek és bázisokkal szintén sókat képeznek. Következésképp, az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható fém-, ammónium- és aminsókat képezhetnek. Egyébként a gyógyászatilag elfogadható só meghatározása lényegében megegyezik az előzőekben a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók meghatározásával, azonban ebben az esetben sem befolyásolja a kation jellemzően a toxieitást vagy a farmakológiai aktivitást. Ezen sók kationjai gyógyászati szempontból, a sók fizikai tulajdonságainak eredményeként, általában az aktív alkotórészek használhatóságát segítik elő.
Ezek a sók azonos módon állíthatók elő mint a savaddíciós sók, mégpedig az I általános képletű vegyületek, mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, és bázis reakciójával előnyösen oldatban, valamely inért folyékony közegben; a sók előállíthatok még cserebomlással, vagy ioncserélő gyantával történő kezeléssel olyan körülmények között, melyekben az I általános képletű vegyidet egy sójának kationja másik kationnal kicserélődik, és a nem kívánatos kation elkülönül, például oldatból történő kicsapással, vagy oldószerbe történő extrahálással, vagy eluálással, vagy ioncserélő gyantán való visszatartással. Megfelelő fémsók, például a nátrium-, kálium-, kalcium-, bárium-, magnézium-, alumíniumés cinksók. Hasonlóan az ammónium- és aminsók szintén előállíthatok, melyek megfelelő kiindulási anyagokból, lényegében a fémsókhoz hasonló módon állíthatók elő. Reagensként ammónia, annnóniumhidroxid, ammóniumsók, különböző aminok, aminsók vagy kvaterner ammóniumsók és -hidroxidok alkalmazhatók. Az aminok alkalmas típusai például :
a) az 1—22 szénatomszámú, és legfeljebb 3 szénszén kettős kötéssel rendelkező primer, szekunder vagy tercier alkil- és alkenil-aminok;
b) 1—-22 szénatomszámú, és legfeljebb 3 hidroxilcsoporttal rendelkező, hidroxi-helyettesített primer, szekunder és tercier alkil-aminok;
c) 1—6 szénatomszámú alkilén-diaminok; és
d) heterociklusos aminok, melyek 3—10 szénatomszámúak, és 1—3 heteroatomot tartalmaznak, és ezek közül legalább az egyik nitrogénatom. Előnyös aminok a legfeljebb 6 szénatomszámú alkil-aminok, vagy a legfeljebb 6 szénatomszámú és 3 hidroxilcsoporttal rendelkező hidroxi-helyettesített alkil-aminok, és a 2—4 szénatomszámú alkilén-diaminok. Megfelelő aminok például az etilén-diamin, a trietil-amin, a trisz(2-hidroxi-etil)-amin, a 2-hidroxi-etil-amin, a piperídin és hasonlók.
Az I általános képletű vegyületek hasznosak mint hörgőtágító szerek, a közvetlen hiperszenzitivitási reakció gátlásában mint allergiaellenes szerek, mint értágító szerek, és mint a foszfodiészteráz3
182430 enzim működését gátló szerek. Ilörgőtágítást, értágítást vagy allergiás emlősök gyógykezelését ezen vegyületek egyikének hörgőtágításra hatásos, értágításra hatásos, vagy közvetlen hiperszenzitivitást gátló nem toxikus dózisával érhetünk el. Λ vegyületek orálisan, parenterálisan, helyileg inhalációval, vagy rektálisan adagolhatok. A hatásos dózis mintegy 0,03 mg/kg testsúly mennyiségtől a nem toxikus dózis maximumáig terjed, mely mellékhatás előidézése nélkül adagolható. A maximális nem toxikus dózis egereken standard fannakológiai technikával meghatározható. Ez az érték a 3. vagy 4. példa szerint előállított anyagra, egy előnyös vegyidet asztmaellenes felhasználására, egereken per os mintegy 250 mg/kg testsúly.
Az I általános képletű vegyiiletek és sóik olyan anyagoknak tekinthetők, melyek a szenzibilizált bazofil sejtek degranulációját gátolják. A közvetlen hiperszenzibilitási reakciók, mint amilyen az asztma, szénanátha, allergiás nátha, csalánkiütés és az élelmiszerallergia, összefüggésbe hozhatók az immunglobulin E, melyet néha reagin-antitestnek neveznek, és valamely antigén reakciójával, a bazofil sejt sejtmembránján, ez a bazofil sejten belül megindítja a reakciókat, mely végül felszabadítja a bradikinin, hisztamin, szerotonin vagy a lassan reagáló A-anyag-[slow reacting substance-A (SRS— A)]-mediátorokat. A mediátorok a légutak, véredények, bőr és a nyálkahártyák végtestecskéiben változást idéznek elő, melyek kiváltják az allergiás rohamok szimptómáit. A találmány szerinti anyagok feltételezhetően meggátolják a mediátorok felszabadulását, melyek ezáltal megelőzik az allergiás rohamot. A találmány szerinti vegyiiletek ezért használhatók az előző típusú hiperszenzitivitással rendelkező betegek megelőző kezelésére, és gátolják az akut allergiás rohamokat, mint amilyen az asztma, a szénanátha, az allergiás nátha, a csalánkiütés és az élelmiszerallergia. Az előnyös vegyiiletek különösen azzal tűnnek ki, hogy orálisan aktívak, hörgőtágító hatással, és igen alacsony toxicitással rendelkeznek. A vegyületek ezért használhatók asztmatikus rohamok kezelésére, valamint hiperszenzitív betegek megelőző kezelésére, beleértve azokat, akiknél a hiperszenzitivitás asztmában nyilvánul meg. A vegyületek a patkány tüdejében a foszfodiészteráz-enzim működését gátolják és perifériás értágítók. Az előnyös vegyületek a papaverinhez hasonlóan, a kutya hátsó végtag-perfúziójában, értágító kapacitással rendelkeznek.
Az allergia és asztmaellenes kezelésre előnyös vegyületek azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R4 valamely fenti helyettesített aralkilcsoport, előnyösen halogén-benzil-csoport, és legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyekben R4 halogén-benzil-csoport és R1 és R2 hidrogénatom. Ezek az anyagok orálisan hatásos, hiperszenzitivitási reakciót gátló és hörgőtágító szerek, melyek hoszszantartó hatással rendelkeznek. Előnyös vegyület a 4-[(4-klór-fenil)-metil]-6,7-dihidro-3H-imidazo[l, 2-a]purin-9-(4H)-on (3. példa), mely sokkal hatásosabb, mint az aminofillin, az antihiperszenzitivitás és hörgőtágító hatásban, hosszabb ideig működik, és csökkent mellékhatással rendelkezik (ilyen mellékhatás a központi idegrendszer stimulálása). Ez az anyag inkább használható hörgőtágítóként, mint az aminofillin, különösen, ha tekintetbe vesszük a a nagyobb hatékonyságot és a hosszabb ideig tartó hatását. Ez az anyag orálisan és parenterálisan 0,03—250 mg/kg dózisban alkalmazható. Embernél a megállapított hatásos egyszeri dózis 10—500 mg orálisan, mely naponta 2—6 alkalommal adagolható. A vegyület helyileg a légutakra, megfelelő készülékkel naponta 2—6 alkalommal, 20—200 mg egyszeri dózissal adagolható. Hiperszenzitivitás elleni szerként asztmánál vagy allergiás náthánál hasonló dózisrend szintén alkalmazható.
Egereknek orálisan adagolt aktivitási tesztben a 3. példa vegyiilete 10, 20, 40, 80 vagy7 160 mg/kg testsúly dózisnál sem stimulációs, sem depressziós hatást nem mutat, míg az aminofillin hasonló tesztben 15, 30 és 60 mg/kg testsúly7 dózisnál stimulációs hatást fejt ki. A hatásos antihiperszenzitivitási dózis (E.D60) patkánynál orális kezeléssel, passzív bőranafilaxiás tesztben a 3. példa vegyületénél 34 mg/kg testsúly míg az aminofillinre ez az érték mintegy 60 mg/kg testsúly. A 3. példa vegyületének hiperszenzitivitást gátló hatása 6 óránál hosszabb ideig fennmarad, míg az aminofillinnél 6 órán belül nem jellemző szintre csökken. A hörgőtágító hatást tengerimalac tracheális spirálon in vitro mértük, (IC50, a koncentráció a spontán 50%-os relaxációját eredményezi), mely- a 3. példa vegyületére 3—14 vg/ml és aminofillinre 19 pg/ml.
Az I általános képletű vegyületek előállításában a kulcsintermedierek azok a III általános képletű vegyületek, melyek képletében
B jelentése nitrozócsoport, illetve O II
HCNH-csoport.
Bizonyos III általános képletű vegyületek, például a 7-amino-8-[(4-klór-fenil)-metil]-6-formilamino-2,3-dihidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-5(8H)-on és a 7-amino-2,3-dihidro-6-nitrozo-8-(2-fenoxi-etil)-imidazo[l,2-a]-pirimidin-5-(8H)-on, a simaizmokra blokkoló vagy stimuláló hatást fejtenek ki. Azok a vegyületek, melyekben
B jelentése hidrogénatom vagy7 nitrozócsoport, a IV általános képletű R6, R’ szubsztituált 2-metilmerkapto-inűdazolinekből kiindulva állíthatók elő, amin bázis jelenlétében etil-ciano-acetáttal, vagy etil-oximino-ciano-acetáttal reagált atva.
A III és IV általános képletben
R“, R7 és n jelentése azonos az előbbiekben megadottakkal.
A IV általános képletű intermedierek ismert eljárások szerint szén-diszulfid és megfelelően helyettesített etilén-diamin reakciójával, majd est követően a kapott 2-merkapto-imidazolin éterezésével állíthatók elő.
Az I általános képletű vegyületek szintézisére az eljárás alábbi magyarázata elsősorban olyan vegyületekre vonatkozik, melyekben n jelentése 1, és
R és R7 jelentése hidrogénatom.
Mindamellett a módszer azonosan alkalmazható a vegyületsor további tagjaira is. Az eljárást az 1, reakcióvázlat szemlélteti.
Ammónia vagy valamety primer amin 2-metilmerkapto-imidazolinnal reagálhatva 2-amino-imidazolint ad, melyben az aminoszubsztituens R8NH— csoport. Ez utóbbi, előnyösen elkülönítés nélkül, etil-oximino-ciano-acetáttal kondenzációs reakcióban 7-amino-2,3-dihidro-8-R’-6-nitrozoimidazo[l,2-a]-pirimidin-5(8H)-ont eredményez, melyet az 1. reakcióvázlatban az V általános képlet szemleltet, és amely olyan ITT általános képletű vegyidet, melyben
B jelentése nitrozocsoport, n jelentése 1, és
R és R’ jelentése hidrogénatom.
A kondenzációs reakciót vízmentes körülmények között, a reakcióra inért vízmentes reakcióközegben, olyan erős bázis jelenlétében folytatjuk le, mely az amino-imidazolin-intermedier anionjának kialakítására képes. Amennyiben oldószerként valamely rövidszénláncú alkanolt, mint etanolb, izopropanolt vagy butanolt használunk, akkor megfelelő bázis a nátrium-etilát, vagy a kálium-terc-butilát. Más alkálifém-alkoholát-ok, -amidok, vagy -hidridek is alkalmazhatók, mint a nátrium-amid folyékony ammóniával vagy valamely aprotikus folyékony közeggel, és a nátrium-hidrid aprotikus folyékony közegben. Ez a reakció az V általános képletű intermediert magas kitermeléssel, mintegy 75—100%-os kitermeléssel adja. Ha Rs aralkilvagy helyettesített aralkilcsoport. Egy másik eljárásváltozatban, amelyben R1 előnyösen alkil-csoport, etil-oximino-ciano-acetát helyett reagensként etil-ciano-acetátot használunk. A kapott 7-amino-2,3-dihidro-8-R8-imidazo[l,2-a]-pirimidin-5(8H)ont (III általános képlet, B, R8, R7 = II, n = 1) vizcs-ccotsavas közegben nátrium-nifcrittel nitrozálva V általános képletű intermediert kapunk.
Az I általános képletű vegyület előállításához az eljárás második művelete az V általános képletű vegyület nitrozocsoport jának reduktív formilezéséből áll, így a VI általános képletű monoformilezett diaminovegyületet kapjuk, mely olyan III általános képletű vegyület, melyben
B jelentése HCONH— csoport, n jelentése 1, és
R“ és R7 jelentése hidrogénatom.
A reduktív formilezést reakcióközegként hangyasavban, vagy katalitikus redukcióval palládiuuicsontszén-katalizátor, vagy redukálószerkónt nátrium-ditionit alkalmazásával folytatjuk le. A művelethez az V általános képletű nitrozovegyiiletet előnyösen 97%-os hangyasavban oldjuk, melyből 1 g V általános képletű vegyületre számítva 10— 30 ml 97%-os hangyasav szükséges. Más egyenértékű formilező reakcióközeg is alkalmazható. Katalitikus hidrogénezéssél a hidrogénnyomás az atmoszférikus nyomástól mintegy 7 atm nyomásig terjed elegendő palládium-csontszén-katalizátor alkalmazásával, mellyel a hidrogénezés végbemegy. A készüléket szokásos módon előzőleg úgy kalibráljuk, hogy a moláris hidrogénabszorpció mérhető legyen. Amennyiben a számított hidrogénmennyiség nem fogy el, akkor az elegyhez újabb katalizátort adunk, és a hidrogénezést továbbfolytatjuk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten folytatjuk le, bár a reakció exotorm, és a hidrogénezés elején a sarzs méretétől függően a reakcióelegy hőmérséklete gyengén vagy mérsékelten emelkedik. Megfelelő hőmérséklet 20—40 °C. A hidrogénezéshez rendszerint meglehetősen rövid idő szükséges mely a sarzs méretétől és az alkalmazott berendezéstől függően, 15 perctől I óráig terjedhet.
Amennyiben a reduktív formilezéshez redukálószerként nátrium-ditionitot (Na2S2O4) alkalmazunk, akkor ezt egyszerűen az V általános képletű intermedier tömény vizes hangyasavas oldatához (87— 97%) adjuk. A sztöchiometrikus mennyiségnél kissé többet alkalmazunk, bár nagy felesleg nem szükséges, mivel a redukció sokkal gyorsabban végbemegy, mint a nátrium-ditionit bomlása. Az aromás nitrozovegyület megfelelő aromás aminovegyületté történő redukciójához 2 mól nátriumditionit a sztöchiometrikus mennyiség. Ez egy új és meglepő eljárás abból a szempontból, hogy a korábbi módszerek ezt a redukálószert csak lúgos oldatban használják. Amint ez ismert, a nátriumditionit savas közegben bomlik. A reakció alatt melléktermékként kevés kén képződik. Az eljárás általában az ArXO általános képletű aromás nitrozovegyületek ArNH2 általános képletű aromás aminokká történő redukciójához alkalmazható, melyben Ar jelentése aromás karbociklusos vagy aromás heterociklusos csoport.
A VI általános képletű formil-diamino-imidazopirimidinon gyűrtízárását VII általános képletű 4-R8-6,7-dihidro-2-R9-3H-imidazo[l,2-a]purin-9 /4H/-onná vagy melegítéssel, vagy dehidratáló szerrel, mint polifoszforsavval vagy anhidriddel, folytatjuk le. Az utóbbi reagens a gyűrűzárással egyidőben, a VII általános képletű vegyületbe a 2-R9 szubsztituens bevitelére is szolgál a formilcsoport aeilcsoporttá történő kicserélésével. Amennyiben gyűrűzáró dehidratáló szerként (R9CO)2O általános képletű anhidridet, melyben
R9 jelentése 1—-5 szénatomszámú alkilcsoport, alkalmazunk piridin, mint reakcióközeg jelenlétében, akkor az R9 szubsztituens megegyezik a bevitt anhidrid R9 csoportjaival. Például, izovajsavanhidrid 2-izopropil-helyettesített terméket ad. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, vagy 130—-170 °C közötti hőmérsékleten, az átalakítandó VI általános képletű intermedier mennyiségéhez viszonyítva az anhidrid és piridin szokásos oldószermennyiségének, de legalább 1 mól anhidridnek az alkalmazásával folytatjuk le.
A VI általános képletű for,-nil-amino-vegyülct VII általános képletű vegyületté, mely képletben
R9 jelentése hidrogénatom, történő gyűrűzárásához a VI általános képletű intermediert elegendő mennyiségű dimetil-formamiddal hígítjuk, hogy nem viszkózus folyadék képződjön, és az elegyet 260 °C körüli hőmérsékleten melegítjük. A művelet közben az oldószer elpárolog, és a kívánt termék rendszerint barna színű ömledék formájában .visszamarad. Más változat szerint, a VII általános képletű vegyületté, melyben
R9 jelentése hidrogénatom, történő gyűrű zárásához a trietil-ortoíormiátot valamely alkanoil-anliidrid dehidratáló szerrel kombinálva alkalmazzuk. Az etil-ortoformiát. az acil5 kicserélési reakciót visszaszorítja, különösen ha az anhidriddel piridint alkalmazunk. Mindamellett, a termék olykor az (R9CO)2O anhidrid miatt kis százalékban 2-R9 szubsztituált termékkel szennyezett. A folyékony anhidrid megfelelő mennyiségét, 1 mól formil-amino-származékra számítva, közel 2—5 mól etil-ortoformiáttal kombinálva alkalmazzuk. Az eljárást a visszafolyatás hőmérsékletén, vagy 130—170 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az I általános képletű vegyület, mely képletben
R4 jelentése alkanoilcsoport, előállítására megfelelő módszer a VI általános képletű intermedier, mely képletben
R jelentése hidrogénatom, és a kívánt alkanoil-anhidrid, mint dehidratáló gyűrűzáró szer alkalmazása az előzőekben leírt VI általános képletű intermedier VII általános képletű termékké való átalakításában. Oldószerként pirid in alkalmazásával a használt anhidridnek megfelelő R9 szubsztituens szintén bevihető. Az eljáráshoz az előzőekben leírt körülményeket alkalmazzuk. Így például, amennyiben 7-amino-6-formilamino-2,3-dihidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-5 (8H)-ont egyenlő térfogatú piridin és izovajsavanhidrid elegyével visszafolyatás közben melegítünk, akkor 6,7-dihidro-2-/l-metil-etil/-4-/2-metilpropionil/-lH-imidazo[l,2-a]purin-9/4H/-ont kapunk.
Az olyan I általános képletnek megfelelő vegyületek, melyek képletében
R4 jelentése hidrogénatom, az alkanoil-amidok, aril-karbcxamidok, vagy gyűrűben szubsztituált aril-karboxamidok előállítására- megszokott módszerekkel, megfelelő karbonsav-halogenid, karbonsavhidrid vagy vegyes anhidrid alkalmazásával acilezhetők. Előnyös körülmények azok, melyek a gyengén bázikus anilinszármazékok aeilezésére ismertek. Bármelyik esetben meg kell határozni, hogy vajon N4- (I általános képlet, melyben R4 alkanoil-, aroil- vagy helyettesített aroil-csoport) vagy N5-acil-termék képződik-e.
Az I általános képletű vegyületek, melyek képletében
R1 jelentése más, mint hidrogénatom, könnyen előállíthatók az I általános képletű vegyületek, melyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, alkálifémsóinak és valamely R4X általános képletű reagensnek a reakciójával, melyben
R1 jelentése az előbbiekben megadott, azaz más, mint hidrogén és
X jelentése reaktív észtercsoport, mint klorid, bromid, jodid, foszfát vagy szulfát.
A kívánt alkálifémsó megkapható az I általános képletű vegyület (R1 = H) és valamely erős alkálifémbázis reakciójával egy reakcióra inért oldószerben, mint valamely aromás vagy alifás szénhidrogénben, éterben, alkoholban, vagy amidban, mint dimetil-formamidban. Megfelelő bázis például a nátrium-hidrid, nátrium-metilát, kálium-terc-butilát, nátrium-amid, vagy a lítium-hidrid. Megfelelő reaktív R4X észter például a butil-bromid, metiljodid, dimetil-szulfát, trietil-foszfát, hexil-bromid, terc-butil-klorid, 2-fenoxi-etil-klorid, 4-fluor-benzil6 bromid és a 3-klór-benzil-bromid. Á reakció lefolytatásához 80—150 °C közötti magasabb hőmérséklet- kívánatos.
Az I általános képletű vegyületek, melyek képletében
R2 jelentése hidrogénatom, a szokásos körülmények között klór-, bróm- vagy jódatom bevitele céljából halogénezhetők, így olyan I általános képletű vegytileteket kapunk, melyekben
R2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. így például az I általános képletű vegyület, melyben R! hidrogénatom, ecetsavas oldatának elemi brómmal történő kezelésével a brómatomot a 2helyzetbe visszük be. A halogénezéshez N-brómszukcinimid, N-klór-szukcinimid, vagy X-klóraeetamid szintén alkalmazható. A 2-klór-vegyület 2-jód- vagy 2-fluor-vegyületté alakítható tömény vizes hidrogén-jodiddal (47%-os) 0 °C hőmérsékleten reagáltatva, vagy t-rimetil-ammónium-sóvá történő átalakítás után a terméket kálium-hidrogén-difluoriddal 50 °C hőmérsékleten reagáltatva bármely hígítószer nélkül.
Összefoglalva, a találmány szerint úgy járunk el, hogy az olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
Rz hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilesoport,
R1 hidrogénatom és
Re és R7 az előzőekben megadott, a,) valamely III általános képletű vegyületet, mely képletben
B jelentése nitrozocsoport, és
R4, R“, R7 és n jelentése az előbbiekben megadott, illetve
R4 jelentése hidrogénatom is lehet, hangyasav jelenlétében redukálunk, majd a kapott, III általános képletnek megfelelő monoformildiam.ino-imidazo-pirimidint, melyben
B jelentése formil-aminocsoport, és
R4, Re, R7 és n a fenti jelentésű, oldószer távollétében, vagy valamely alkálifémhidroxid vagy valamely dehidratálószer, előnyösen egy (R2CO)2Ö általános képletű anhidrid, ahol R2 1—5 szénatomos alkilcsoport, jelenlétében melegítéssel ciklizáljuk, vagy a2) valamely III általános képletű monomorfildiamino-pirimidint, melyben
B jelentése formil-aminocsoport, és
R4, R“, R7 és n a fenti jelentésű, oldószer távollétében, vagy valamely alkálifémhidroxid vagy valamely dehidratálószer, előnyösen egy (R2CO)2O általános képletű anhidrid, ahol R2 a fenti, jelenlétében melegítéssel ciklizáljuk. Dehidratálószerként csak alkánkarbonsavanhidridet alkalmazva olyan I általános képletű vegyület keletkezik a ciklizáció során, ahol R2 1—5 szénatomos alkilcsoport, egyébként olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 hidrogénatom; és, ha a kiindulási anyagban R4 hidrogénatom, a ciklizálást mindig anhidriddel kell végezni, s így R4 helyén alkanoilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk.
Kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
-511
IV jelentése hidrogénatom, és
R1, R4, R, R7 és n a fenti, egy kapott I általános képletű vegyületet, melyben R2 jelentése hidrogénatom, és R1, R4, R8, R7 és n a fenti, elemi halogénnel, valamely N-halogónamiddal, N-halogén-imiddel, vagy foszforhalogeniddel reagáltatva halogénezünk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 az idő csoport, R1, R4, R’, R7 és n a fenti, egy kapott I általános képletű vegyületet, ahol R2 halogénatom, és R1, R4, R“, R7 és n a fenti, alkálifémaziddal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése valamely, a tárgyi körben megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport, egy keletkezett I általános képletű vegyületet, melyben R1 jelentése hidrogénatom, és R2, R4, R, R7 és n a fenti, valamely erős alkálifémbázissal kezelve alkálifémsóvá alakítunk, és a kapott alkálifómsót valamely 1—6 szónatomos alkil-, fenoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, vagy halogénfenil(1—4 szénatomos)-alkil-halogeniddel, -foszfáttal vagy -szulfáttal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítunk.
Az I általános képletű vegyületek, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, az aromás vegyületekbe klór- vagy brómatom bevitelére alkalmas halogénezőszerrel kezelhetők, így olyan I általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyekben
IV jelentése klór- vagy brómatom, és ezek a klór- vagy brómvegyületek megfelelő fluor- vagy jódvegyületekké alakíthatók. Továbbá, az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, erős alkálifém-bázisokkal valamely reakcióra inért folyékony közegben kezelve, alkálifémsókká alakíthatók, és a kapott alkálifémsók valamely IPX általános képletű reaktív észterrel, mint halogenidekkel, foszfátokkal vagy szulfátokkal reagáltathatók, így, olyan I általános képletű vegyületeket kaphatunk melyekben
R1 jelentése az előzőekben megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport.
Az olvadáspontok az USP módszer szerinti korrigált értékek, ahol ezt jelezzük (korr.). A magmágneses rezonancia (NMR) spektrális jellemzői a kémiai eltolódásokra (8) vonatkoznak, melyet tetrametilszilán, mint referenciavegyülettel szemben, mint parts per millión (ppm) fejezünk ki. A relatív környezetet az egyedi szubsztituensben jelen levő hidrogénatomok számának megfelelő különböző eltolódásra, és az eltolódás természetére megállapítottuk, melyben a multiplicitást mint széles szingulett (bs), szingulett (s), multiplett (m), duplett (d), triplett (t) vagy kvadruplett (q) fejeztük ki a csatolási állandóval, ahol ezt megfelelőnek tartottuk. A jelölés NMR (oldószer): 8 (relatív környezet, multiplicitás, J érték, és néhány esetben, a szerkezeti jellemzők). Alkalmazott rövidítések: EtOH (etanol), HOAc (ecetsav), Ar (aromás csoport), EtaO (etil-éter), DMF (dimetil-formamid), MeOH (metanol), i-PrOH (izopropanol), (OEt)3CH (etilortoformiát), Nujol (ásványolaj), DMSO-d„ (deuterodimetil-szulfoxid), IR (infravörös), KBr (káliumbromid), EtOAc (etil-acetát), d (bomlik). Más rövidítések a szokásos és elfogadott jelentésűek. Infravörös-spektrum leírása csupán a funkciós csoport abszorpciós hullámhosszának (cm-1) azonosítási értékeit foglalja magába. Néhány esetben a szerkezeti jellemzőket megadjuk. Hacsak másként nem jelöljük, az IR-spektrum meghatározására KBr-ot alkalmazunk.
1. Példa
7-Amino-2,3-dihidro-8-[/4-klór-fenil/-metil ]-6-nitrozo-imidazo-[l,2-a„]pirimidin-5/8H/-on
62,30 g (0,44 mól) 4-klór-benzil-amin és 500 ml abszolút etanol (4A alumínium-szilikát molekulaszitán szárítva) oldatához 107,40 g (0,44 mól) 2-(metil-tio)-2-imidazolin-hidrojodidot adunk. Az clegyet egy nyitott lombikban vízfürdőn forrásig melegítjük és lassan 2 óra alatt mintegy 150 ml etanolt elpárologtatunk. Ezt az oldatot még melegen 16-50 ml abszolút etanolban oldott 1,76 mól nátrium-etiláthoz adjuk. A 2-[(t-klór-fenil)-metilamino]-2-imidazolin bázikus oldatához keverés közben és részletekben 61,85 g (0,44 mól) kristályos etil-oximino-ciano-acetátot (olvadáspont 129—131 °C) adunk. Az élénksárga oldatot 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és ezután szobahőmérsékletre hűt-jük. A sárga csapadékot leszűrjük, izopropanollal mossuk és levegőn kissé szárítjuk. A nedves nátriumsót 2000 ml vízben oldjuk és jégecettel megsavanyítjuk. A világos rózsaszínű csapadékot szűrjük és egy éjjelen át levegőn, majd vákuum-szárítószekrényben 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 103,05 g (elméleti 77%-a), rózsaszínű por, olvadáspont: 238—241 °C (bomlik). Az anyagot dimetil-formamid és etanol elegyből átkristályosítva vörös kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 241 °C (bomlik).
Elemzési eredmény:
Mért: C = 50,68%; H = 3,93%; N = 22,59%;
IR (nujol): 1600—1700 cm-1 (C = 0, C = N),
3550 cm-1 (NH);
NMR (DMSO-d„): 3,90 [4, m, (CH2)2], 5,14 (2, s,
CH2AR), 7,32 (4, s, Ar).
2. Példa
7-Amino-8-[(4-klór-fenil)-metil]-6-(formil-amino)2,3-dihidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-5(8H)-on
Az 1. példa eljárása szerint előállított nitrozovegyület nem átkristályosított mintájából 40,50 g-ot (0,133 mól) 950 ml 97%-os hangyasavban oldunk és szén-dioxid-atmoszf érában 25 g 5%-os palládiumcsontszén 50%-os vizes pasztáját adjuk hozzá. Az elegyet Parr hidrogénező készülékben 3,5 atm kezdeti nyomással redukáljuk. A számított hidrogén mintegy 90%-a 15 percen belül elfogy 12 °C hőmérsékletenielkedés közben. A reakcióelegy a maradék hidrogént 3 óra alatt veszi fel és a hőmérséklet szobahőmérsékletre csökken. A katalizátort leszűrjük és a kapott színtelen oldatot vákuumban betöményítjük. A sűrű szirupos anyagot 500 ml vízben oldjuk és hűtés közben tömény ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A szürkésfehér szilárd anyagot szűrjük és levegőn szárítjuk. Kitermelés:
-613
41,90 g (elméleti 98%-a), olvadáspont: 272—275 °C (bomlik). Metanol és izopropanol elegyből átkristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 275,0 °C (bomlik, korr.).
Elemzési eredmény:
Mért: G = 52,74%; H = 4,46%; N = 22,01%;
IR (nujol): 3420 cnr1 (NH), 3340, 3200 cnr1 (NH,),
1680, 1620, 1580 cm-1 (formamid, laktam,
C = N);
NMR (DMSO-ds): 8,38—7,72 (2, multiplett jelek az NHCHO konformerekre), 4,00 [4, ni, (CHS)2],
5,90 (2, s, CH2AR), 7,25 (4, s, Ar).
3. Példa
4-J(4-Klór-fenil)-metil]-6,7-dihidro-lH-imidazo [l,2-a]purin-9(4H)-on
A 2. példa eljárása szerint előállított 45,88 g (0,14 mól) formil-amino-származék, 130 ml ecetsavanhidrid (1,4 mól) és 65 ml (0,39 mól) trietilortoformiát szuszpenzióját 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük (30 perc után oldat képződik). A reakcióelegyet vákuumban az eredeti térfogat mintegy negyedére betöményítjük, az olajos maradékot 300 ml vízben oldjuk, az oldatot szénnel derítjük és szűrjük, majd a tiszta szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A fehér csapadékot ezután leszűrjük és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 28,06 g (elméleti 66%-a), szürkésfehér szilárd anyag, olvadáspont: 285—290 °G. Dimetil-formamid és izopropanol elegyből átkristályosítva szürkésfehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 289—293 °G (korrigált olvadáspont 284,0—285,0 °C). Amennyiben az anyag NMR-spektruma gzolvatált dimetil-formamidot mutat, akkor ennek eltávolítására az anyagot éterben szuszpendálva keverjük és ismét szárítjuk.
Elemzési eredmény:
Mért: C = 55,96%; H = 4,40%; N = 23,16%;
IR ínujol): 1620 cn)-1 (C = N), 1680 cm’1 (C = 0). NMR (DMSO-d„ ppm): 3,84 [4, m, (CH2)2], 5,10 (2, s, CH2AR), 7,50 (4, s, Ar), 7,91 (1, s, =CH). A 3. példa termékének hidroklorid-sóját 21,7 g anyag 75 ml 3 N sósavban történó' oldásával állítjuk elő. Az oldás nem teljes, ha szilárd anyag kezd kiválni. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, és a csapadék oldásáig melegítjük. Az oldatot aktív szénnel der’tjük és szűrjük. A meleg szűrlethez 150 ml izopropanolt adunk és a termék hűtésre kicsapódik. Az anyagot leszűrjük és egy éjjelen át vákuumszárítószekrényben 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 17,05 g, olvadáspont: 249,0—-250,0 °C (bomlik, korr.).
Elemzési eredmény:
Mért: C = 49,75%; H = 3,83%; N = 20,92%; 4. Példa
Pirrolitikus módszer a 3. példa termékének előállí20 táfára
A 2. példa eljárása szerint előállított termékből 7,20 g-ot (0,022 mól) kis mennyiségű dimetilfonnamidban szuszpendálva olajfürdőn 260 CC hőmérsékleten melegítjük. A dimetil-formamid gyorsan elpárolog, és a maradék anyagot 17 percig állandó keverés közben melegítjük. A maradék világosbarna szilárd anyag 6,36 g (elméleti 93%-a), olvadáspont: 280—285 °C. Dimetil-formamidból átkrisfcályosítva a 3. példa eljárása szerint előállí30 tott termékkel azonos anyagot kapunk.
Az 1. példa eljárása szerint 4-klór-benzil-amin helyett különböző aminokat alkalmazunk és a kapott mtrozo-imidazo-pirimidinonokat a 2. példa eljárása szerint megfelelő formil-amino-imidazc35 pirimidinonokká alakítjuk, melyekből a 3. vagy a
4. példa eljárásaival találmány szerinti vegyületeket állítunk elő. A jellemző adatokat és az illető termék előállítására vonatkozó módszereket a következő táblázatban adjuk meg.
5—13. Példák
I általános képletű 6,7-dihidro-imidazo[l,2—ajpurin—9—(4IT)-onok, n = 1, R1, R2, R6, R’ = Pl
példa· m szám op. °C (korr.) Módszer Kitermelés NMR IR
oldószere analízis
5 3-klór- 262,0—267,0 3. példa 27% DMP C 56,05 (DMSO—d„) 3,89 760, 800
-benzil Pl 4,14 (4, m) 5,15 (2, s), 1400, 1550
N 23,20 7,48 (4, m), 7,98 1625, 1700,
(1, s), 13,5 (1, bs) 2600, 2880,
2975, 3110,
6 2-klór- 292,0—293,0 3. példa 54% ÜMK C 55,60 (DMSO— d6) 3,84 756, 1295
-benzil H 4,01 (4, m) 5,20 (2, s), 1360, 1550,
N 23,21 7,42 (4,0 m), 8,01 1620, 1700,
(1, s), 13,4 (1, bs) 2880, 2960,
7 3,4-diklór- 279,0—280,0 3. példa 96% MeCH C 50,09 (DMSO—de) 3,86 3100 770, 1140,
-benzil H 3,29 (4, ni), 5,10 (2, s), 1305, 1440,
N 20,53 7,54 (3, m), 7,89 (l,s), 13,4 (s, sb) 1480, 1635, 1560, 1700,
2900, 3140,
-715
Példa szám R4 1 op. ’C (korr.) Módszer Kitermelés Á r i 3 tál y o s í t-ás oldószere Elementár- analízis NMR IR
8 4-fluor- 296,0—298,0 4. példa 71% DMF C 58,98 (DMSO—d6) 3,85 835, 1220,
-benzil MeOII-i- H 4,30 (4, m), 5,14 (2,s) 1450, 1550.
HC1 só 251,0—252,0 -PrOJI N 24,41 7,49(4, m), 8,01 1625, 1690,
(1, a), 13,5 (1, bs) 3130
9 2-metoxi- 228,5—233,5 d* 4. példa 34% IN HC1— C 58,62 (DMSO—d„) 3,79 755, 1240,
benzil —Ní’OH H 5,18 (3,e), 4,15 (4,m), 1292, 1490
N 23,23 5,39 (2, s), 7,20 1550, 1610,
(4, m), 8,22 (1, s) 1700, 2600, 3130
10 2-piridil- 258,0—260,0* 4. példa 50% DMF C 56,28 (DMSO—d6) 3,80 796, 1360,
H 4,38 (4, m), 5,18 (2, s) 1472, 1560,
N 29,95 7,24 (2, m), 7,76 1610, 1705,
(1, m), 7,85 (1, s), 2980, 3130,
8,70 (1, m) 3520
11 2-(3,4- 218,0—224,0* 4. példa 52% IN HC1— C 54,80 (DMSO—d6) 2,90 760, 1265,
-dimetoxi- —NH40H H 5,68 1520, 1630,
-fenil)- N 18,55 (2, m), 3,78 (6, s), 3,90 (9, m), 4,70 1690, 29670
-etil (2, m), 6,90 (3, m),
7,98 (1, s)
12 2-(fenoxi)- 223,5—224,5 3. példa 58% MeCH C 60,56 (DMSO—d6) 690, 753,
-etil H 5,09 3,90 (4, m) 1240, 1500,
N 23,48 4,37 (4, m), 7,26 1625, 1705,
(5, m), 8,04 (1, s) 2960, 3060, 3120,
13 izobutil 230,5—231,5 4,. példa 34% i—PrOH C 56,53 (DMSO—de) 0,92 765, 896,
H 6,54 (6, d 6,5 Hz), 2,32 1300, 1436,
N 29,84 (1, m), 3,82 (6, m): , 1550, 1620,
7,90 (1, s) 1700, 29670
14. példa
4-[(4-Klór-fenil)-metil]-2-etil-6,7-dihidro-im.idazo [l,2-a]-purin-9(4H)-on
25,00 g (p,078 mól) 2. példa szerint előállított termék, 50 ml szárított piridin és 50 ml (0,388 mól) propionsavanhidrid elegyét 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Hűtésre fehér, szilárd csapadék válik ki. A reakcióelegyhez acetonitrilt adunk, majd a szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. A kristályos anyag olvadáspontja 278,0— 279,0 °C (korr.). A terméket dimetil-formamid és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk.
Elemzési eredmény:
Mért: C = 58,28%; H = 4,76%; N = 21,34%. NMR (DMS0-d„: 1,22 (3, t, 7,5 Hz), 2,67 (2, 9, 7,5
Hz), 3,98 (4, m), 5,08 (2, s), 7,43 (4, m), 11,3 (1, bs).
IR: 756, 805, 1295, 1510, 1630, 1695, 3050, 3100,
3160.
15. példa
4-[(4-Klór-fenil)-rnetil]-6,7-dihidro-2-metil-imidazo [l,2-a]-purin-9(4H)-on
A 14. példa szerinti eljárással propionsavanhidrid helyett ecetsavanhidridet alkalmazunk. A terméket mint krémszínű szilárd anyagot kapjuk, olvadáspont: 311,5—313,5 °C (koor)., dimetil-formamid és izopropanol elegyéből átkristályosítva.
Elemzési eredmény:
Mért: C = 56,72%; H = 4,36%; N = 22,35 %; NMR (DMSO-d„): 2,36 (3, s), 3,91 (4, m), 5,20 (2,s),
7,90 (4, m)
IR: 755, 804, 1020,1294,1510,1630, 3050, 3160.
16. példa
4. [(2-Klór-fenil)-metil ]-2-( l-metil-etil)-6,7-dihidro-imidazo-[l,2-a]purin-9-(4H)-on
Az 1. példa eljárása szerint 4-klór-benzil-amin helyett 2-klór-benzil-amint alkalmazunk, az előállított nitrozo-imidazo-pirimidinont a 2. példa eljárása szerint megfelelő formil-amino-vegyületté alakítjuk, és a kapott terméket ezután a 14. példa eljárása szerint izovajsavanhidriddel, piridin és izovajsavanhidrid elegy ében reagáltatjuk. A terméket kloroform és acetonitril elegyéből átkristályosítva fehér pelyhes kristályos anyagot kapunk, olvadáspont : 249,5— 255,0 °C.
Elemzési eredmény:
Mért: C = 59,34%; H = 5,54 %; N = 20,22%. NMR (DMSO-de): 2,10 (6, d, 6,5 Hz), 2,94 (2, szeptett, 6,5 Hz), 3,84 (4, m), 5,12 (2, s), 7,30 (4, ni). IR: 760,1300, 1505,1626, 1692, 2980, 3180.
17. példa
2-Bróm-4- [(4-klór-f enil )-metil ]-6,7-dihidro- 1H-imid azo [ 1,2-a ] -purin-9 (4H) -on-hidrobromid
-817
2,00 g (0,0066 mól) 3. példa szerint előállított termék és 10 ml ecetsav oldatához 1,60 g (0,010 mól) brómot adunk, és a kapott oldatot vízfürdőn 10 percig melegítjük. Az oldatból sárga lemezes csapadék válik ki, melyet szűrünk és levegőn szárítunk, így 3,29 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 212 °C (bomlik)..A termék és acetonitril szuszpenzióját melegítve fehér port kapunk, olvadáspont: 248 °C (bomlik). Dimetil-formamid és acetonitril elegyéből átkristályosítva fehér tűkristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 228,5—229,5 °C (bomlik, korr.).
Elemzési, eredmény:
Mért: C = 36,48%; H = 2,92%; N = 15,01%.
18. példa
7-Amino-8-benzil-2,3-dihidro-6-nitrozo-imidazo [1,2-a ]pirimidin-5(8lT)-on
Az 1. példa eljárása szerint 4-klór benzil-amin helyett benzil-ainint alkalmazunk. A terméket dimetil-forinamidból átkristályosítva, olvadáspont: 242 °C (bomlik). Kitermelés;. 68%.
19. példa
7-Am.ino-2,3-dihidro-6-formilamino-imidazo[l,2-a]pir imidin-5 (8H)-on
A 18. példa eljárása szerint előállított terméket a 2, példa eljárása szerint reagálhatva 40%-os kitermeléssel 268 °C bomláspontú terméket kapunk. A tennék nem átkristályosított......
20. példa
6,7-Dihidro-2-(l-metil-etil)-4-(2-metil-propionil)-lH-imidazo-[l,2-a]purin-9(4H)-on
Á 1,9. példa szerint előállított terméket a 14. példa, szerint, reagáltatjuk azzal a különbséggel, hogy propionsavanhidrid helyett izovajsavanhidridet használunk. A terméket 35%-os kitermeléssel kapjuk, izopropanolból átkristályosítva az olvadáspont 271,0—273,0 °C (korr.).
Elemzési eredmény:
Mért: C = 58,50%; H = 6,25%; N = 24,39%. NMR.(DMSO-d,): 1,20 (6, d), 1,34 (6, d), 3,00 (1, in), 4,10 (5, m), 13,2 (1, hs).
IR: 780, 1250, 1275, 1365, 1410, 1540, 1380, 1700,
2980, 3200..
21. példa
7-A7ninn-8-[(4-.fhior-fenil)-nietil]-6-(formil-amino)-2,3-diliidro7hnidizo [2j3-a]piriniidÍ!i-5(8H)-on
Ebben a psÍdában.a.,7-amino-2,3-dihidrQ-8-[(4.-fluor-f3nil)-met.iI]-6-nitrQzo-imidazo[l,2-a]pi.rrmidin-5(8H)-ont az ,4. példa szerinti, el jár ássa! 4-klórbenzil-amin helyett 4-fhior-benzil-amm alkalmazásával., .állítjuk elő, . Λ vegyidet , olvadáspontja: 223,5—225,5 °C (bomlik, korr.). A kapott. .9,79 g (0,031- mól) termék és 100 ml 97%-os hangyasav elegyéhez szobahőmérsékleten, részletekben ;és 5 perc alatt 15,00 g (0,068 mól) nátrium-ditionitot adunk. Exoternr reakció közben az oldat.sötétvörös színből, világossárgává változik és kevés sárga csapadék képződik. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban mintegy 25 ml-re betöményítjük. A maradékot 150 ml vízben oldjuk, szűrjük és tömény amniónium-hidroxiddal semlegesítjük. A fehér csapadékot leszűrjük, forró metanolban 10 elszuszpendáljuk és szűrjük. A terméket vákuumszárítószekrényben szárítva 9,25 g (elméleti 90%-a) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 248— 250 ’C. Metanolból átkristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 262 °C (bomlik).
Elemzési eredmény:
Mért: C = 55,20%; H = 4,62 % ;N = 22,87%.
A 21. példa eljárása szerint előállított formil-amino-vegyületet a 4. példában leírt módszerrel átalakítva a 8. példában előállított termékkel azonos terméket kapunk.
22. példa
7-Amino-8-(fenil-metil)-2,3-dihidro-6-(formil-amino)-imidazo[l,2-a]pirimidin-5(8H)-on
A 18. példa eljárása szerint előállított terméket a 21. példa eljárása szerint reagáltatjuk. Kitermelés: az elméleti 86%-a, dhnetil-formamid és izopropanol elegvből átkristályosítva az olvadáspont: 248—250 °C.
Elemzési eredmény:
Mért: C = 58,84%; H = 5,38%; N = 24,31%. NMR (DMSO-de): 3,79 (4, m), 5,30 (2, s), 6,66 (2, bs), 7,50 (5, m), 8,36 (1, s), 8,82 (1, s).
IR: 700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655, 3200,
3320, 3400.
23. példa
4-(Fenil-metil)-6,7-dihidro-lH-imidazo[l,2-e.]purir-9(4H)-on
A 22. példa termékét mint formil-amino-kiindulási anyagot alkalmazzuk a 3. példa eljárásában. A terméket 64%-os kitermeléssel mint világossárga kristályos anyagot kapjuk, dimetil-formamid és izopropanol elegyből átkristályosítva az olvadáspont: 262—264 °C (korr.).
Elemzési eredmény:
Mért: C = 62,57%; H = 5,15%; N = 26,13%. NMR (DMSO-de): 3,88 (4, m), 5,16 (2, 3), 7,45 (5,
m), 8,00 (1, s).
IR: 715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150.
24. példa l-Butil-4-[(4-klór-fenil)-metil]-6,7-dihidro-imidazo-[l,2-a]-purin-9(4H)-on-hidroklorid
A 3. példa eljárása szerint előállított 1,77 g (0,0059 mól) termék és 20 ml szárított dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben 0,27 g (0,0065 mól) nátriuin-hidridefc (-57%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Amikor az oldódás teljes, a reakcióelegyhez 0,69 g (0,0065 mól) n-butil-bromidot adunk és az ei-egyet 3 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcíóelsgyhez azután 200 ml vizet adunk és a kicsapódott gumiszerű anyagról a vizes fázist dekantálással elválasztjuk. A gumiszerű anyagot 100 ml 1 N sósavban oldjuk és szűrjük. A kapott sárga oldatot ammónium-hidroxidded meglúgosítjuk és a kapott gumiszerű anyagot, izopropanolban feloldjuk. Az izopropanolos oldatot etanolos sósavval megsavanyítjuk és bepárlódni hagyjuk, A szilárd maradékot acetonitril és et-il-aeebát elegyéből átkfistályosítva 0,65 g (elméleti 28%-a) halványsárga kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 223 —225 °C, korrigált olvadáspont: .205,5,—206,5 °C (bomlik).
-919
Elemzési eredmény:
Mért: C = 54,48%; H = 5,56%; N = 17,84 %.
XMii (CDC13): 0,83 (3, 6, 6,2 Hz), 1,27 (2, m), 1,73 (2, ni), 4,28 (6, m), 5,88 (2, s), 7,39 (2, m), 8,04 (l,s).
IR: 770, 1310, 1480, 1500, 1608, 1660, 1720, 2710 és 3110.
25. példa.
7-Amino-2,3-dihidro-8-(2-iuetil-propil)-imidazo-[l,2-a]-pirimidin-5(8H)-on
29,25 g (0,40 mól) izobutií-amint és 48,82 g (0,20 mól) 2-(metil-tio)-2-imidazolin-hidrojodidot 250 ml abszolút etanolban visszafolyat ás közben 2 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradék viszkózus olajat 100 ml abszolút etanolban oldjuk, melyet 18,40 g (0,80 mól) nátrium és 22,62 g (0,20 mól) etil-ciano-acetát 1200 ml abszolút etanolban oldott oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd vákuumban betöményítjük. A kapott viszkózus olajhoz 400 ml vizet adunk, melyből lassan fehér, szilárd anyag kristályosodik ki. A szilárd anyagot szűrve és levegőn szárítva 35,43 g (elméleti 86%-a) terméket kapunk, olvadáspont : 235—238 °C (két részlet). Acetonitrilből átkristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 230,5—232,5 °C (korr.).
Elemzési eredmény:
Mért: C = 57,75%; H = 7,93%; N = 27,14%. NMR (DMS0-de): 0,89 (6, d, J 6,0 Hz), 2,04 (I, m),
3,68 (2, d), 3,76 (4, m), 4,38 (1, s), 7,68 (2, bs).
IR: 770, 1190, 1280, 1490, 1610, 1655, 3160 és
3300.
26. példa
7-Amino-2,3-dihidro-8-(2-metil-propil)-6-nitrozo-. -imidazo[l,2-a]-pirimidin-5(8H)-on
A 25. példa eljárása szerint. előállított 5,00 g (0,024 mól) termék, 15 ml víz és 4 ml ecetsav oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben 1,72 g (0,024 mól) nátrium-nitritet adunk. A reakcióelegyet 30 percig 24 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. Kitermelés: 4,44 g (elméleti 72%-a) piros szilárd anyag, olvadáspont: 203—205 °C (bomlik). Vízből átkristályosítva rózsaszín kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 205—207 °C.
Elemzési eredmény:
Mért: C = 45,56%; H = 7,16%; N = 26,93%.
A 26. példa termékét ezután .a 2. példa eljárása szerint megfelelő formil-amino-vegyuletté redukálva 13. példa szerinti termékké alakítjuk, és a 4. példa eljárása szerint ciklizáljuk.
26—34. példák
A 24. példa eljárása szerint a 13. példa termékét n-butil-bromid helyett a következő reagensekkel reagáltatjuk, mellyel a következő táblázatban feltüntetett. analóg termékeket kapjuk.
l-R1-6,7-Dihidro-4-(2-metil-propil)-imidazo-[l,2-a]-
-purin-9(4H)-onok
Pél- da- szám Reagens Rí
26 4-fluor-benzil-klorid 4-fluor-benzil
27 3,4-diklór-benzil- -klorid 3,4-diklór-benzil
28 2-(4-klór-fenil)-etil- -bromid 4-klór-fenetil
29 2-fenoxi-etil-bromid fenoxi-etil*
* — Kitermelés: 53%, acetonitrilből átkristályosítva, olvadáspont: 228—230 °C.
Elemzési eredmény:
Mért: C = 58,75%; H = 6,18%; N = 17,88%. NMR (CDC13): 1,10 (6, d, 6,2 Hz), 2,40 (1, m), 4,41 (8, m), 4,83 (2, t, 6,0 Hz), 7,21 (5, m), 8,06 (1, s), 13,7 (1, bs).
IR: 700, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 1715, 2600,
2980.
30. példa
A 3. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 4-[(4-klór-fenil)-metil]-6-,7dihidro-6,6-dimetil-lH-imidazo[l,2-a]purin-9(4H)-ont, melynek olvadáspontja: 222,0—233,0 °C.
Kitermelés: 30%.
NMR (DMSO-d6): 1,23 (6, s), 3,65 (2, s), 5,04 (2, s),
7,38 (4, m), 7,80 (1, s), 13,20 (1, széless).
IR: 760, 1430, 1490, 1550, 1585, 1625, 1690, 2965,
3120.
31. példa
1,4-Di [(4-f lu or-fenil )-metil ]-6,7-dihidro-imidazo -[1,2-a Jpurin-9(4H)-on
A 24. példa eljárása szerint a 8. példa termékét a 24. példában alkalmazott n-butil-bromid helyett 4-fluor-benzil-kloriddal reagáltatjuk. A terméket 53%-os kitermeléssel kapjuk, izopropil-acetát és hexán elegyből átkristályosítva az olvadáspont: 186,0—188,0 °0 (korr.).
Elemzési eredmény:
Mért: C = 63,76%; H = 4,54%; N = 17,50%; NMR (CDC1S): 4,03 (m, 4), 5,25 (s, 2), 5,45 (s, 2),
7,34 (m, 8) és 7,57 (s, 1);
IR: 760, 775, 834,1230, 1520, 1648 és 1690.
32. példa
2-Azido-4-[(4-k]ór-fenil)-metil]-6,7-dihidro-ÍmÍdazo [ 1,2-a ]purin-9(4H)-on
A 17. példa eljárása szerint előállított 1,31 g (0,0028 mól) terméket 10 ml diwetil-forniamidban oldunk, 0,65 g (0,01 mól) nátrium-azidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, így 0,45 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot minimális térfogatú dimetil-formamidban II
-1021 oldjuk, az oldathoz 25 ml acetonitrilt adunk, a kivált csapadékot leszűrjük és a szűrletet 50 ml vízzel hígítjuk. A kapott termék olvadáspontja: 200—212 °C (bomlik).
IR: 2175, azidocsoport jellemző sávja.
33. példa
Injekciós oldat
A kővetkező alkotórészeket 1 liter injekció készítéséhez elegendő mennyiségű vízben oldjuk, és az oldatot 0,5 μηι pórusméretű membránszűrőn átszűrjük.
Alkotórész Mennyiség
27. példa terméke 0,2—5,0 g nátrium-klorid, izotóniás oldat készítésére megfelelő mennyiségben trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-puffer 8,5 pH elérésére megfelelő mennyiségben
A szűrt oldatot tiszta steril ampullákba, töltjük, és autoklávban történő sterilizálás után lánggal lezárjuk.
34. példa
Tabletta orális adagolásra
A következő alkotórészeket szárazon egy Z-karos keverőben összekeverjük és tablettaprésen tablettákká préseljük.
Alkotórész Mennyiség
3. példa terméke 50,0 g szaccharóz, közvetlen nyomással előgranulált 210,0 g kukoricakeményítő 6,0 g mikrokristályos cellulóz 40,0 g magnézium-sztearát 1,0 g
Ez a sarzs 1000 tabletta, tablettánként 50 mg aktív alkotórészt tartalmazó, és 370 mg súlyú tabletták elkészítésére szolgál. Azonos alkotórészek alkalmazásával 25—200 mg aktív alkotórészt tartalmazó tabletták is készíthetők, azonban a tabletták méretét megfelelően kell beállítani.
35. példa
Por inhalálásra
A következő alkotórészeket aszeptikusán összekeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük, melyek mindegyikében 25 mg aktív alkotórészt tartalmazó 50 mg keverék van.
Alkotórész Mennyiség
4. példa terméke, 10~3 mm szemcseméretre porítva 25,0 g laktóz-por 25,0 g
A keverék 1000 kapszulára elegendő. Ezek a kapszulák alkalmasak belélegző készülék segítségéve] a por adagolására a beszívott levegőáramba. A készítmény megfelelő formálásával 0,5—40 mg aktív alkotórészt tartalmazó kapszulák is készíthetők.

Claims (3)

1. Eljárás az I általános képletű vegyületek, mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, fenoxi-(l—4 szénatomos) alkil- vagy halogén-fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, azidovagy 1—5 szénatomos alkilcsoport,
R; jeletne'se 1—6 szénatomos alkilcsoport, piridil-metilcsoport, 2—7 szénatomos alkanoilcsoport. fenil-(l—1 szénatomcs)-alkil~, a íenilgyűrűben egy vagy több halogénatommal és/ vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport vagy fenoxi-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport,
R” és R7 jelentése szénhez kötött gyurűszubsztituens, és ez hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és n jelentése 1, és az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy az olyan I általános képletű vegyületek előállítására,, melyekben
R! hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport,
R1 hidrogénatom, és
R4, R“ és R7 a fent megadott, aj valamely III általános képletű vegyületet, me’y képletben
B jelentése nitrozocsoport, és
R4, R6, R7 és n jelentése az előbbiekben megadott, illetve
R4 jelentése hidrogénatom is lehet, hangyasav jelenlétében redukálunk, majd a kapott, III általános képletnek megfelelő monoformil-diamino-imidazo-pirimidint, melyben B jelentése formil-aminocsoport, és R4, R’, R7 és n a fenti jelentésű, oldószer távollétében, vagy valamely alkálifém-hidroxid vagy valamely dehidratálószer, előnyösen egy (R2C0)a0 általános képletű anhidrid, ahol R2 1—5 szénatomos alkilcsoport, jelenlétében melegítéssel eiklizáljuk, amikor is dehidratálószer ként csak alkánkarbonsavanhidridet alkalmazva olyan I általános képletű vegyület keletkezik, ahol R2 1—5 szénatomos alkilcsoport, egyébként olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 hidrogénatom; és ha a kiindulási anyagban R‘ hidrogénatom, a ciklizálást mindig anhidriddel kell végezni, s így R4 helyén alkanoilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk, vagy a2) valamely III általános képletű monoformil-diamino-imidazo-pirimidint, melyben
B jelentése formil-aminocsoport, és
R’, Re, R7 és n a fenti jelentésű, oldószer távollétében, vagy valamely alkálifém-hidroxid vagy valamely dehidratálószer, előnyösen egy (R CO)aO általános képletű anhidrid, ahol R2 a fenti, jelenlétében melegítéssel eiklizáljuk, amikor is dehidratálószerként csak alkánkarbonsavanhidridet alkalmazva olyan I általános képletű vegyület keletkezik, ahol R2 1—5 szénatomos alkilcsoport, egyébként olyan I általános képletű vegyületet ka-1123 púnk, ahol R2 hidrogénatom; és, ha a kiindulási anyagban R4 hidrogénatom, a ciklizálást mindig anhidriddel kell végezni, s így R4 helyén alkanoilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése halogénatom,
R1, R4, R, R7 és n a fenti, egy ai) vagy a2) eljárással kapott I általános képletű vegyületet, melyben R2 jelentése hidrogénatom, és Rl, R4, R’, R7 és n a fenti, elemi halogénnel, valamely N-halogén-amiddal, N-halogén-imiddel, vagy foszforhalogeniddel reagáltatva halogénezünk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 azidocsoport, R1, R4,
R‘, R7 és n a fenti, egy kapott I általános képletű vegyületet, ahol R2 halogénatom, és R1, R4, Re, R7 20 és n a fenti, egy alkálifémaziddal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése valamely a tárgyi körben megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport, egy keletke- 25 zett I általános képletű vegyületet, melyben
R1 jelentése hidrogénatom, és R2, R4, R“, R7 és n a fenti, valamely erős alkálifémbázissal kezelve alkálifémsóvá alakítunk, és a kapott alkálifémsót valamely 5 1—6 szónatomos alkil-, fenoxi(l—4 szénatomos)-alkil-, vagy halogénfenil-(l—4 szénatomos)-alkilhálogeniddel, -foszfáttal vagy -szulfáttal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet valamely gyógyászatilag elfo10 gadható savaddíciós sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a,) vagy a2) eljárás foganatosítási módja 4-[(4-klór-fenil)-metil]-6,7-dihidro-lH-imidazo[l,2-a]purin-9(4H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-amino-8-[(4-klór15 -íenil)-metil]-6-(formil-amino)-2,3-dihidro-imidazo-[l,2-a]-pirimidin-5(8H)-ont ecetsavanhidrid és egy crtoformiát jelenlétében, visszafolyatás mellett, vagy dimetil-formamid jelenlétében 260 °C körüli hőmérsékleten ciklizáljuk.
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja*4-[(4-klór-fenil)-metiI]-6,7-dihidro-lH-imidazo[l,2-a]purin-9(4H)-on-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított 4-[(4-klór-fenil)-metil]-6,7-dihidro-lH-imidazo[l,2-a]purin-9(4H)-ont sósavval reagáltatjuk.
HU78BI561A 1977-02-14 1978-02-13 Process for preparing new imidazo/1,2-a/purin-9-one derivatives HU182460B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76829177A 1977-02-14 1977-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182460B true HU182460B (en) 1984-01-30

Family

ID=25082078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78BI561A HU182460B (en) 1977-02-14 1978-02-13 Process for preparing new imidazo/1,2-a/purin-9-one derivatives

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS53103497A (hu)
AR (1) AR229078A1 (hu)
AT (1) AT363948B (hu)
AU (1) AU519271B2 (hu)
BE (1) BE863525A (hu)
CS (1) CS207499B2 (hu)
DD (1) DD138211A5 (hu)
DE (1) DE2806199A1 (hu)
DK (1) DK60578A (hu)
ES (1) ES466981A1 (hu)
FI (1) FI64598C (hu)
FR (1) FR2380282A1 (hu)
GB (1) GB1596320A (hu)
GR (1) GR72456B (hu)
HU (1) HU182460B (hu)
IE (1) IE46456B1 (hu)
IL (1) IL54037A (hu)
NO (1) NO780504L (hu)
PH (1) PH14777A (hu)
SE (2) SE7801637L (hu)
YU (4) YU40578A (hu)
ZA (1) ZA78870B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU45690B (sh) * 1984-12-22 1992-07-20 Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina
US5270316A (en) * 1989-10-20 1993-12-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Condensed purine derivatives
IL98559A0 (en) * 1990-06-21 1992-07-15 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
AU2007260851B2 (en) 2006-06-23 2013-01-17 Incyte Corporation Purinone derivatives as HM74a agonists

Also Published As

Publication number Publication date
YU198882A (en) 1983-04-30
IL54037A (en) 1982-02-28
NO780504L (no) 1978-08-15
AR229078A1 (es) 1983-06-15
DE2806199A1 (de) 1978-08-17
IE46456B1 (en) 1983-06-15
AU3322178A (en) 1979-08-23
ES466981A1 (es) 1979-08-16
DK60578A (da) 1978-08-15
YU198682A (en) 1983-04-30
GB1596320A (en) 1981-08-26
FI64598C (fi) 1983-12-12
AT363948B (de) 1981-09-10
FI780427A (fi) 1978-08-15
ZA78870B (en) 1979-01-31
CS207499B2 (en) 1981-07-31
ATA106778A (de) 1981-02-15
DD138211A5 (de) 1979-10-17
FR2380282B1 (hu) 1982-03-05
YU198782A (en) 1983-04-30
JPS53103497A (en) 1978-09-08
SE8301408L (sv) 1983-03-15
IL54037A0 (en) 1978-04-30
BE863525A (fr) 1978-07-31
FI64598B (fi) 1983-08-31
FR2380282A1 (fr) 1978-09-08
SE8301408D0 (sv) 1983-03-15
AU519271B2 (en) 1981-11-19
YU40578A (en) 1983-04-30
PH14777A (en) 1981-12-09
IE780310L (en) 1978-08-14
SE7801637L (sv) 1978-08-15
GR72456B (hu) 1983-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100437582B1 (ko) 피롤로피리미딘및그들의제조방법
US4298734A (en) Diazaheterocyclopurines and triazolopyrimidines
US3840537A (en) Imidazo(5,1-f)triazinones
FI96207B (fi) Menetelmä uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4642345A (en) 6,7-dihydro-3H-imidazo[1,2-a]-purine-9(4H)-ones
EP0607607B1 (en) Xanthine derivatives
EP1286997B1 (en) 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives
JP2002523507A (ja) ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
JP2003505461A (ja) ８−フェニル−６，９−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−５−オン誘導体
US4404380A (en) Triazolopyrimidines
US4489078A (en) Diazaheterocyclopurines used as anti-broncho spasmatics and vasodilators
US4366156A (en) Antiallergic methods using diazaheterocyclopurines
EP0130461A2 (de) Neue Imidazole, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU182460B (en) Process for preparing new imidazo/1,2-a/purin-9-one derivatives
WO1999062905A1 (en) 8-phenylxanthine derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
DE3445299A1 (de) Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0638079B1 (en) Deazaaminopterins for treatment of inflammation
CS237341B2 (en) Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine
US3598824A (en) 7h-pyrrolo 2,3-d pyrimidine-5-acetimidates
DE4325254A1 (de) Unsymmetrisch substituierte Xanthine
US3776911A (en) 2-amino-5-oxo-5,6-dihydro-s-triazolo(1,5-c)pyrimidines
JP2003520768A (ja) ＴＮＦα阻害剤として有用なチアゾロピリミジン
EP1307458B1 (en) Pyrrolotriazolopyrimidinone derivatives
JP2641556B2 (ja) ５―（置換アミノ）―８―（フエニルまたは置換フエニル）―３Ｈ，６Ｈ―１，４，５ａ，８ａ―テトラアザアセナフチレン―３―オン
AU2015221431A1 (en) Novel 6,7-dihydro-3H-oxazolo[3,4-a]pyrazine-5,8-dione derivative compounds