FI69833C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider Download PDF

Info

Publication number
FI69833C
FI69833C FI790181A FI790181A FI69833C FI 69833 C FI69833 C FI 69833C FI 790181 A FI790181 A FI 790181A FI 790181 A FI790181 A FI 790181A FI 69833 C FI69833 C FI 69833C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
filtered
methoxy
water
solution
washed
Prior art date
Application number
FI790181A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI790181A7 (fi
FI69833B (fi
Inventor
Michel Thominet
Jacques Acher
Jean-Claude Monier
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7801633A external-priority patent/FR2424909A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of FI790181A7 publication Critical patent/FI790181A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69833B publication Critical patent/FI69833B/fi
Publication of FI69833C publication Critical patent/FI69833C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

U^Tl rB1 KUULUTUSJULKAISU 698 3 3
JxSfb ™ 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT °~° OO
C (45) Patentti myönnetty (51) Kv.lk//lnt.CI.4 C 07 D 207/08 (21) Patenttihakemus — PatentansSknlng 790 1 8 1 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 9 · 0 1.79 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 19-01 . 79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 21 -07-79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 31.12.85
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priorltet 20.01 .78 O7.ll.78 Ranska-Frankrike(FR) 7801633, 7831458 (71) Soci£t£ d'Etudes Seientifiques et Industriel1 es de 1 1 11e-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubourg, 75340 Paris Cedex 07, Ranska-Frankrike(FR) (72) Michel Thominet, Paris, Jacques Acher, Itteville,
Jean-Claude Monier, Lardy, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen hetero-syki isten bentsamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara, substituerade heterocykliska bens-amider
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen heterosyklisten bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on I
C0NH(CH2)n N )
<^jVOCH I
I Ru R2 jossa R^ on sulfamoyyli-, metyylisulfamoyyli-, C^_2-alkyylisulfonyy- li- tai C^_2-alkyylisulfinyyliryhmä, R^ on vetyatomi tai aminoryhmä,
Rg on vetyatomi tai metoksiryhmä, R^ on C-^g-sykloalkyylimetyyli-, 69833 C3_?-sykloalkyyli- tai C^_^-sykloalkenyylinetyvliryhmä ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että 1) kun en sykloalkyyliryhmä ja n = 0, on C.^-alkyylisulfonyy-li- tai C1 - alkyylisulf inyyliryhmä , 2) kun R^ on sykloalkyylimetyyliryhmä ja n = 1, ja eivät voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyatomia, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, kvaternääristen ammoniumsuolo-jen, oksidien ja 1- ja d-isomeerien valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla happo, jonka kaava on:
COOH
0CH, ; I d h jossa , R? ja R^ , tarkoittavat samaa kuin edellä, tai jokin sen reaktiokykyinen johdannainen kuten on happohalogenidi, alkyy1iesteri, reaktiokykyinen esteri kuten metoksimetyyliesteri tai syaanimetyyli-esteri, aromaattinen esteri, N-hydroksi-imidiesteri, symmetrinen an-hydridi tai seka-anhydridi, joka on muodostettu esim. karbonihappo-esteristä tai halogeenimuurahaishappoesteristä, tai atsidi-, hydrat-sidi-, atsolidi- , hapan isotiosyanaatti-, triklooriasetofenoni- tai trifenyylifosfiinijohdannainen reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: H2N-(CH2)n -\~) (III) h jossa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai jonkin sen reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa, kuten johdannaisen kanssa, joka on saatu antamalla amiinin reagoida fosforikloridin, fosforioksiklori-din, dialkyyli-, diaryyli- tai ortofenyleenikloorifosfiitin, alkyy-li- tai aryylidikloorifosfiitin, amiinin isotiosyanaatin, sulfami-din tai substituoidun urban kanssa.
Keksintö ei rajoitu edellä mainittuihin happo- ja amiinijoh-dannais iin.
69833
Amidointireaktio voidaan suorittaa in situ tai sen jälkeen kun väliyhdistejohdannainen on eristetty.
Vapaan hapon ja vapaan amiinin voidaan myös antaa reagoida kondensointiaineen kuten piitetrakloridin, trikloorifenyylisilaa-nin, fosforipentoksidin, karbodi-imidin tai alkoksiasetyleenin läsnäollessa .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen happo, tai jokin sen edellä määritelty reaktiokykyinen johdannainen, reagoimaan dihalogeenialkyyliamiinin kanssa, jonka kaava on: H2N-(CH2)n-f) (IV)
Hai Hai jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja halogeeni on kloori-, bromi-tai jodiatomi, ja saattamalla sen jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on: CONH(CH2)n-() (V) ^\-och3 Hal Hal
Ri^y^R3 R2 reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: H2N-R4 (VI) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmät on esitetty seuraavassa kaaviossa: 4 69833
Reaktiokaavio COOH
OCH
/ k \ __^ / J Aktivointiaine
Mahdollisesti / kondensointiaine \ / Hapon reagoiva / johdannainen /n-~~zzzz~j /1 __ / 'H2N-( / , / H2N-(CH2)n \ / \ tai sen rea- | / Hal Hal \ goivat joh- p / j \ dannaiset K4 / ψ — --- \ —-7^ \ / CONH - (CH0)-f / \ / °CH3 Hal Hal \ / \ / R' J J ^ I--1 f i
CONH - (CH,>-O J
i N ^
V 0CH3 I
r -U. il R" 1 r h m 5 69833
Amidointireaktiot voidaan suorittaa liuotinta käyttäen tai ilman liuotinta.
Eräitä esimerkkejä liuottimia käytettävistä systeemeistä, jotka ovat amidointireaktion suhteen neutraaleja, ovat alkoholit, polyolit, ketonit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi ja dietyleeniglykolidimetyylieetteri. Liuottimeksi voidaan valita myös ylimäärin käytettävä lähtöaineenakin käytettävä amiini. Voi olla suositeltavaa, että reaktioseosta lämmitetään amidoinnin aikana, esimerkiksi edellä mainittujen liuottimien kiehumislämpö-tilassa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadun yhdisteen voidaan tarvittaessa antaa reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten kloorivedyn, bromive-dyn, rikkihapon, fosforihapon, oksaalihapon, etikkahapon, viini-hapon, sitruunahapon tai metaanisulfonihapon kanssa, jolloin saadaan happoadditiosuoloja.
Samalla tavalla sen voidaan tarvittaessa antaa reagoida alkyylisulfaattien tai -halogenidien kanssa, jolloin saadaan kvaternäärisiä ammoniumsuoloja.
Se voidaan myös hapettaa tunnetulla tavalla, esim. vetyperoksidilla ja mangaanidioksidilla, jolloin saadaan vastaavaa N-oksidia.
Seuraavassa esitetään tämän jälkeen eräitä esimerkkejä keksinnön teknillisten piirteiden valaisemiseksi.
Esimerkki 1 N-(1-syklopropyy1imetyy1i-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dime t oksi- 5- sul f amoyyli-bentsamidi 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsoyylikloridi 419 g (1,6 moolia) 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehap-poa ja 1351 g (11,35 moolia) tionyylikloridia pannaan 2 litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja sooda-pesupulloon yhdistetty paluujäähdyttäjä. Seosta kiehutetaan tunnin ajan, minkä jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan 1000 ml:aan heksaania, suodatetaan, pestään kahdesti 500 ml:11a petrolieetteriä ja kuivataan eksikaatto-rissa vakuumissa. Saadaan 424 g (saanto 94,8 %) 2,3-di-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoyylikloridia, jonka sulamispiste on 153°C.
69833 N-(l-syklopropyyli-metyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2,3-dimetoksi-b-sulfamoyylibentsamidi 20 g (0,13 moolia) l-syklopropyyli-metyyli-2-amino-metyyli-pyrrolidiinia ja 150 ml metyylietyyliketonia pannaan 500 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja paluujääh-dyttäjä. Annoksittain lisätään myös 36,3 g (0,13 moolia) 2,3-dimet-oksi-5-sulfamoyyli-bentsoyylikloridia ja lämpötila pidetään välillä 15-20°C. Saatu paksu pasta laimennetaan 17G ml :11a vettä ja annetaan reagoida tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä ja liuos tehdään alkaaliseksi ylimäärin käytettävällä ammoniakilla. Emäs seostetaan ja se kiteytyy hitaasti. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 50 g (saanto 97 %) N-(l-syklopropyyli-metyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2,3-dimetoksi- S-sulfamoyyli-bentsamidia. Tämä kiteytetään uudelleen kolme kertaa butyyliasetaatissa, ja saadaan 26 g (50,5 %) kiteitä. Kiteet liuotetaan 1-normaaliseen suolahappoon, suodatetaan, tehdään alkaaliseksi 1-normaalisella soodalla ja suodatetaan uudelleen. Kiteitä pestään vedellä kunnes Cl -ionit ovat kadonneet täydellisesti ja kuivataan uunissa (50°C), jolloin saadaan 24 g (46,6 %) kiteitä, jotka sulavat 136°C:ssa (ne eivät liukene veteen).
Analyysi Laskettu Saatu S-% 8,06 8,13
Esimerkki 2 N-(l-syklopropyyli-metyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappo 3 159 g 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappoa, 355 cm" 3 vettä ja 160 cm natronlipeää pannaan paluujäähdyttäjällä varustettuun pulloon. Seosta lämmitetään kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet, minkä jälkeen lisätään 123 g etyylisulfaattia. Seos lämmite- 3 tään kiehuvaksi, lisätään 10 cm 30 %: sta natronlipeää ja sen jäl- 3 keen kiehutetaan tunnin ajan. Jäähdytetään, lisätään 800 cm vettä ja liuos suodatetaan. Sakka, joka on saatu lisäämällä eetterin läs- 3 näollessa 100 cm väkevää suolahappoa, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.
7 69833
Saadaan 162 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappoa (saanto 88 %).
2-metoksi-4-amino-5-etyylisulf onyy li-bent soehappo 123 g 2-metoksi-4-amino-5-etyyli-tiobentsoehappoa liuotetaan 542 cm^:iin kuumaa etikkahappoa. Saatu liuos jäähdytetään 35°C:seen, . . . 3 sitten lisätään pienin erin 185 cm 131-til. vetyperoksidia ja lämpötila kohotetaan 80°C:seen.
Lämpötila lasketaan 40°C:seen ja seosta pidetään tuossa lämpötilassa muutamia tunteja, minkä jälkeen jäähdytetään 10°C:seen.
Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään, etikkahapol- 3 la ja kuivataan, minkä jälkeen se liuotetaan 600 cm :iin vettä ja 3 100 cm :un 20 %:sta ammoniakkia.
3
Sakka, ]oka on muodostunut lisättäessä 70 cm väkevää suolahappoa, jäähdytetään, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 61,5 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoe-happo-hydraattia (saanto = 42 %, sp. = 95-100°C).
N-(l-syklopropyyli-metyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metok- si-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 31,3 g (0,31 moolia) trietyyliamiinia, 400 ml tetrahydrofu-raania ja 80,3 g (0,31 moolia) 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyy-li-bentsoehappoa pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari, paluujäähdyttäjä ja tiputussuppilo. Muodostuu kumimaista sakkaa, joka murenee vähitellen. Seoksen oltua 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, se jäähdytetään 0°C:seen ja tiputtamalla lisätään 33,6 g (0,31 moolia) etyyliklooriformiaattia.
Tätä sekoitetaan tunnin ajan välillä 0-5°C olevassa lämpötilassa ja pitämällä lämpötila samalla tasolla lisätään tiputtamalla 62 g (0,40 moolia) l-(syklopropyylimetyyli)-2-amino-metyyli-pyrro-lidiinia. Muodostuu paksu sakka. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan sitten olla paikoillaan yön ajan. Saadut kiteet suodatetaan erilleen, pestään kahdesti 100 ml :11a tetrahydrofuraania ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 137 g tuotetta ja se liuotetaan kiehuvaan veteen. Suodattamisen ja kuivauksen jälkeen saadaan 91 g (74,3 %) kiteitä; nämä kiteytetään uudelleen 600 mlrssa 90 %:sta alkoholia. Ne suodatetaan erilleen, pestään kahdesti 50 ml:lla alkoholia ja kuivataan uunissa 40°C:ssa. Saadaan 81,5 g (saanto 66,5 %) N-(l-syklopropyyli-metyyli-2-pyrro- 8 69833 lidinyyli-metyyli)-2-metoksi-u-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia, joka sulaa 181°C:ssa.
Analyysi Laskettu Saatu S-% 8,11 8,06
Esimerkki 3 N-(1-syklopropyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5- sulfamoyylibentsamidi 2 ,5-diklooripentyyliamiini-hydrokloridi 1010 g (10 moolia) tetrahydrofurfuryyliamiinia pannaan 10 litran pulloon, johon on kiinnitetty mekaaninen sekoittaja, paluu-jäähdyttäjä, joka on yhdistetty rikkihappoa sisältävään pesupulloon, ja kaasun sisäänjohtoputki, ja laitteen läpi syötetään, rikkihapon läpi kuplina johtamalla kuivattua, kloorivetyä pitämällä lämpötila välillä 100-110°C.
Reaktio on alussa eksoterminen. Kun sisään, johdettavan kaasun määrä ja ulos tulevan kaasun määrä ovat yhtä suuret, putki poistetaan, reaktioseos jäähdytetään 60°C:seen ja lisätään sekoittamalla H litraa kloroformia. Lämpötila alennetaan 30°C:seen ja tiputtamalla lisätään 1500 ml tionyylikloridia. 2 tunnin kiehuttamisen jälkeen saostuu 2,5-diklooripentyyliamiini-hydrokloridia. Se suodatetaan erilleen, pestään kloroformilla ja kuivataan 7Q°C:ssa. Saadaan 1512 g (saanto 78,5 %) tuotetta, joka sulaa 160°C:ssa.
2-metoks i-5-sulfamoyyli-bentsoyylikloridi 23,1 g (0,1 moolia 2-metoksi-5-sulfamoyylibentsoehappoa 400 ml:ssa dikloorietaania ja 1 ml dimetyyliformamidia pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty mekaaninen sekoittaja, tiputus-suppilo ja paluujäähdyttäjä. Lisätään sekoittaen nopeasti 11 ml (0,15 moolia) tionyylikloridia ja seosta lämmitetään kiehuttaen kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet täydellisesti.
50°C:seen jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan, ja saatu kloridi kuivataan vakuumieksikaattorissa.
Saadaan 20,2 g 2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoyylikloridia; tämä sulaa 167°C:ssa (hajoten).
Analyysi Laskettu Saatu
Cl-% 14,22 14,6 n 9 69833 N- ( 2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidi 77,5 g (0,4 moolia) 2,5-diklooripentyyliamiini-hydrokloridia pannaan liuotettuna 500 ml:aan dikloorietaania 2 litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari, paluujäähdyttäjä ja tiputussuppilo, minkä jälkeen lisätään 112 ml trietyyliamiinia. Sitten astiaan kaadetaan, pitämällä lämpötila 20°C:ssa, liuos, jossa on 100 g (0,4 moolia) 2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoyylikloridia litrassa metyylietyyliketonia.
Tunnin kestäneen reaktion jälkeen trietyyliamiini-hydroklori-di-sakka suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuu- ' missä. Sakka liuotetaan litraan vettä. Jäljelle jää kiteitä, jotka suodatetaan erilleen ja pestään kahdesti 100 ml :11a isopropanolia.
Ne lisätään kuiviin haihdutetun suodoksen jäännökseen, ja kiinteä aines kiteytetään uudelleen 1600 mlrssa isopropanolia. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään isopropanolilla ja kuivataan uunissa 40°C:ssa. Saadaan kootuksi 101 g (68,4 %) N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidia, joka sulaa 148°C:ssa.
N-(1-syklopropyy1i-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metok si-5- sulfamoyylibentsamidi 36,9 g (0,1 moolia) N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidia ja 57 g syklopropyyliamiinia pannaan 250 ml:n pulloon. Niitä kiehutetaan 6 tuntia, annetaan olla paikoillaan yön ajan, minkä jälkeen kiehutetaan uudelleen 5 tuntia. Saatu suspensio kaadetaan 300 ml:aan vettä ja 50 g:aan jäitä. Valkea sakka pestään vedellä ja kuivataan uunissa 60°C:ssa. Tuote sulaa 163°C:ssa ja painaa 29,5 g (83,6 %). Se liuotetaan 2 litraan asetonitriiliä ja suodatetaan hiilen läsnäollessa. Suodoksen annetaan kiteytyä. Saadut kiteet suodatetaan erilleen, pestään asetonitriilillä ja kuivataan 40°C:ssa. Saadaan kootuksi 67 g (saanto 74,9 %) N-(l-syklo-propyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsami-dia, joka sulaa 180°C:ssa.
Analyysi Laskettu Saatu N-% 11,89 11,74 S-% 9,07 9,19 10 69833
Esimerkki U
N- £l-( l-sykloheksenyyli)metyyli-2-pyrrolidinyyl imetyyli7-2,3- dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidi 13 g 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappoa (0,05 moolia), 150 ml asetonia, 35 ml vettä ja 5 g trietyyliamiinia (0,05 moolia) pannaan 500 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari, paluujäähdyttäjä ja tiputussuppilo. Seos jäähdytetään välille 0 - +5°C ja tiputtamalla lisätään 5,5 g etyyliklooriformiaat-tia (0,05 moolia). Reaktioseosta sekoitetaan kunnes sakka on liuennut täydellisesti, minkä jälkeen jäähdytetään uudelleen 0°C:seen ja lisätään tiputtamalla 9,7 g 1-(1-sykloheksenyyli)-metyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia (0,05 moolia).
Seoksen annetaan reagoida 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan olla sen jälkeen paikoillaan. Liuottimet haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan 150 ml:aan suolahappoa (tiheys 1,18). Liukenematon öljy dekantoidaan erilleen, minkä jälkeen vesi-liuos tehdään alkaaliseksi 13 ml :11a ammoniakkia (tiheys 0,91). Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen 120 ml:ssa isopropanolia. Saadaan 6,1 g tuotetta ja se kiteytetään uudelleen 250 ml:sta isopropanolia. Saanto = 4,5 g (21 %), sp. = 16 9°C.
Esimerkki 5 N-(1-syklopentyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-5- sulfamoyylibentsamidi 23 g metyyli-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoaattia (0,09 moolia) liuotetaan kuumana, noin 90°C:ssa, 115 ml:aan glykolia 500 ml:n pullossa, johon on kiinnitetty sekoittaja ja lämpömittari. Liuos jäähdytetään 50°C:seen ja esteri kiteytyy uudelleen. Lisätään 19 g 1-syklopentyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Saatua suspensiota pidetään 50°C:n lämpötilassa. 30 tunnin kuluttua esteri on liuennut täydellisesti. Liuoksen lämmittämistä jatketaan kunnes siitä otetun näytteen todetaan liukenevan täydellisesti etikkahappoon. Sen jälkeen liuos jäähdytetään ja bentsamidi kiteytyy hitaasti. Lisätään 150 ml vettä ja sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 23 g (68 %) bentsamidia, jonka sulamispiste on 147-148°C. Koska bentsamidi-hydrokloridi liukenee suhteellisen huonosti veteen, bentsamidi puhdistetaan liuottamalla emäs kiehumispisteessä olevaan veteen ja HCltään, minkä jälkeen saatu liuos suodatetaan 1 g:n kanssa puuhiiltä.
Il 11 69833 Jäähdytettäessä hydrokloridi saostuu. Se suodatetaan erilleen, pestään 25 ml :11a kylmää vettä ja kuivataan. Saadaan 21 g (84 %) hydrokloridia, jonka sulamispiste on 237-238°C. Hydrokloridi liuotetaan 150 ml:aan kuumaa vettä, liuos suodatetaan 3 g:n kanssa puuhiiltä ja lisätään 6 ml NH^OHra. Emäs saostuu, aluksi viskoosisena, muuttuen sitten kiinteäksi. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 18 g valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 156-157°C. Kokonaissaanto on 53 %.
Esimerkki 6 N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-5- sulfamoyylibentsamidi 118 g etyyli-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoaattia, 41 ml vettä ja 100 g l-sykloheksyyli-2-amino-metyyli-pyrrolidiinia pannaan 500 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty paluujäähdyttäjä. Saatua suspensiota lämmitetään vesihauteessa 90-95°C:ssa. Esteri liukenee vähitellen ja 2 tunnin 30 minuutin kuluttua liukeneminen on tapahtunut lähes täydellisesti; sen jälkeen muodostunut emäs kiteytyy. Lämmittämistä jatketaan kunnes siitä otettu näyte liukenee täydellisesti laimeisiin happoihin. Saatu tuote liuotetaan laimeaan etikkahappoon, liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen, minkä jälkeen emäs saostetaan 20 %:sella ammoniakilla. Sakka on aluksi viskoosista, muuttuen sitten kiinteäksi. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan 45°C:ssa. Saadaan 152,5 g (85 %) tuotetta, jonka sulamispiste on 191-193°C.
148,5 g emästä suspendoidaan 1200 ml:aan vettä, lisätään 33 ml suolahappoa (tiheys 1,18) ja seosta lämmitetään kiehuttaen kunnes liukeneminen on tapahtunut täydellisesti. Liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen. Hydrokloridi kiteytyy nopeasti liuoksen jäähtyessä. Se suodatetaan erilleen, pestään 150 ml :11a jäävettä ja kuivataan sitten uunissa 45°C:ssa.
Kootaan talteen 150 g hydrokloridia, jonka sulamispiste on 245-250°C.
Se liuotetaan uudelleen kuumana 1200 ml:aan vettä, liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen, minkä jälkeen emäs saostetaan lisäämällä 40 ml 20 %:sta ammoniakkia. Emäs on aluksi nestemäisessä tilassa, muuttuen sitten kiinteäksi. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa; tuote on valkeata ja siinä on Cl -ioneja.
12 69833
Sen vuoksi suoritetaan seuraava käsittely: 119 g emästä liuotetaan 480 ml:aan vettä ja tarpeelliseen määrään etikkahappoa· Saatu liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen, minkä jälkeen emäs saostetaan uudelleen lisäämällä 20 %:sta ammoniakkia. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan 45°C:ssa.
Saadaan 111 g N-(1-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidia, jonka sulamispiste on 194-195°C. Kokonaissaanto on 70 %.
IR-spektrin analyysi osoittaa, että tuote on kahden polymorfi-sen muodon seosta.
Esimerkki 7 N-(1-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli) - 2-metoksi-4 - amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi Käyttämällä litran pulloa, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo, 98 g 2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyyli-bentsoehappoa (0,378 moolia) liuotetaan 392 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisätään 38 g trietyyliamiinia (0,378 moolia). Orgaanisen hapon trietyyliamiinisuola kiteytyy heti.
Suspensio jäähdytetään 0°C:seen, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 0 - +5°C:n lämpötilassa 41 g etyyliklooriformiaattia (0,378 moolia). Suola liukenee vähitellen ja trietyyliamiinihydrokloridi saostuu hienoina valkeina kiteinä.
Lisäysvaiheen päätyttyä seosta sekoitetaan 1/2 tuntia 5°C:ssa, sitten lisätään tiputtamalla, ja pitämällä lämpötila välillä 5 - +10°C, 72 g 1-sykloheksyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Sekoittamista jatketaan tunnin ajan lämpötilan kohotessa. Suspensio jäähdytetään, minkä jälkeen trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan erilleen ja pestään asetonilla.
Suodos tislataan vakuumissa vakiopainoiseksi. Saatu jäännös liuotetaan 8 00 ml:aan vettä ja 3 5 ml:aan väkevää suolahappoa. Liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen ja tehdään sitten alkaaliseksi 40 ml :11a 20 %:sta ammoniakkia. Emäs saostuu öljymäisenä, joka dekan-toidaan pois ja uutetaan metyleenikloridilla. Saatu orgaaninen liuos pestään useaan kertaan vedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Sen jälkeen metyleenikloridia haihdutetaan pois vakuumissa kunnes vakio-paino on saavutettu. 151 g:n jäännöstä liuotetaan 300 ml:aan kuumaa isopropyylialkoholia. Emäs kiteytyy jäähdytettäessä. Se suodatetaan li 13 69833 erilleen, pestään isopropanolilla ja kuivataan 45°C:ssa. Saadaan 125 g tuotetta, joka sulaa 162-163°C:ssa. Se liuotetaan uudelleen litraan vettä ja 38 ml:aan väkevää suolahappoa. Saatu liuos suodatetaan puuhiilen kera ja tehdään sitten alkaaliseksi lisäämällä 20 %:sta ammoniakkia. Saostunut emäs on ensin viskoosista, kiteytyen myöhemmin. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 123 g tuotetta. Emäs sisältää hiukan vettä. Se kiteytetään 355 ml:ssa metanolia. Saadaan kootuksi 100 g N-(1-sykloheksyy-li-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia.
Esimerkki 8 N-(l-sykloheksyylimetyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2,3-di- metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidi 26,1 g 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappoa (0,10 moolia), 40 ml vettä, 200 ml asetonia ja 10,1 g trietyyliamiinia (0,10 moolia) pannaan 500 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo. Liuos jäähdytetään välille 0 - +5°C ja tiputtamalla lisätään 10,9 g etyyliklooriformiaattia (0,10 moolia). Sekoitetaan 1 tunti 30 minuuttia pitämällä lämpötila noin +5°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 19,6 g 1-sykloheksyylimetyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia (0,10 moolia). Sakkaa muodostuu jatkuvasti enemmän lisäyksen aikana. Reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seoksen annetaan olla paikoillaan. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään kolme kertaa vedellä ja sitten 100 ml:lla 10 %:sta ammoniakkia ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 50 g tuotetta.
Tuote liuotetaan 300 ml:aan vettä ja 10 ml:aan etikkahappoa, liuos suodatetaan ja suodos tehdään alkaaliseksi 20 ml :11a ammoniakkia (tiheys 0,91). Tuote kiteytetään jääkaapissa, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 28,5 g tuotetta. Saanto: 65 %, sp. 189°C.
Esimerkki 9 N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2,3-dimetoksi- 5-metyylisulfamoyyli-bentsamidi 125,5 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyyli-bentsoaat-tia (0,434 moolia) ja 500 ml etyleeniglykolia pannaan litran pui- 14 69833 loon, lämmitetään 9G°C:ssa koko kiinteän ainemäärän liuottamiseksi, ja jäähdytetään sitten 5G°C:seen. Lisätään 95 g l-sykloheksyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Reaktioseosta pidetään 50°C:ssa 1C6 tuntia. Reaktion aikana muodostunut emäs saostuu. Suspensio liuotetaan 1,7 litraan vettä ja 52 ml:aan väkevää suolahappoa (tiheys 1,18). Saatu liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen ja emäs saostetaan 60 miellä 20 %:sta ammoniakkia. Se on aluksi nestemäistä muuttuen sittemmin kiinteäksi. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa. Kootaan talteen 176,5 g tuotetta, jonka sulamispiste on 161-162°C. Emäs suspendoidaan 2 litraan kiehuvaa vettä, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 43 g 85 %:sta fosforihappoa ja 200 ml vettä. Saatu liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen ja suodos jäähdytetään sen jälkeen. Kiteytyvä fosfaatti suodatetaan erilleen, pestään 2C0 ml:11a jäävettä ja kuivataan 45°C:ssa. Saadaan 151 g valkeata tuotetta.
Fosfaatti liuotetaan kuumaan 1800 ml:aan vettä ja emäs saostetaan 4 2 ml :11a natronlipeää. Suspensio jäähdytetään ja suodatetaan. Sakka pestään vedellä ja kuivataan 45°C:ssa.
Saadaan 121 g bentsamidia, joka sulaa 162-163°C:ssa. Saanto 64 %.
Esimerkki 10 N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi- 5-metyylisulfamoyyli-bentsamidi 55 g 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyyli-bentsoehappoa, 300 ml tetrahydrofuraania ja 20,2 g trietyyliamiinia pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussup-pilo. Suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia ja sitten jäähdytetään. Lämpötilan ollessa välillä 0 - +5°C lisätään tiputtamalla 27,3 g isobutyyliklooriformiaattia ja seos jätetään sitten reagoimaan samaan lämpötilaan 45 minuutiksi. Sitten lisätään tiputtamalla, lämpötilan ollessa välillä 0 - +5°C, 40 g l-sykloheksyyli-2-amino-metyyli-pyrrolidiinia, sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seoksen annetaan olla paikoillaan, minkä jälkeen sakka suodatetaan erilleen, pestään 100 ml :11a jäähdytettyä tetrahydrofuraania ja kuivataan uunissa 40°C:ssa. Saatu 91 g tuotetta suspendoidaan 500 ml:aan kiehuvaa vettä, jota sekoitetaan tunnin ajan. Tuote suodatetaan erilleen kuumana ja kuivataan uunissa 60°C:ssa.
Il 15 69833
Saadaan 60 g tuotetta. Tämä liuotetaan 290 ml:aan 0,5-norm, suolahappoa ja suodatetaan aktiivihiiltä 3S käyttäen.
Suodos tehdään alkaaliseksi 20 %:sella ammoniakilla. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan sitten uudelleen kuumaan 420 ml:aan 90 %:sta etanolia. Se kiteytetään uudelleen jääkaapissa, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 55 g tuotetta, joka sulaa 166°C:ssa. Saanto: 63 %.
Esimerkki 11 N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5- metyylisulfamoyyli-bentsamidi 123 g etyyli-2-metoksi-5-metyylisulfamoyyli-bentsoaattia, 40 ml vettä ja 98 g l-sykloheksyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia pannaan 500 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty paluujäähdyttäjä. Suspensiota lämmitetään vesihauteessa 90-95°C:ssa. Esteri on liuennut kokonaan 10 minuutin kuluessa. Lämmittämistä jatketaan 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja emäs kiteytyy. Se liuotetaan uudelleen 800 ml:aan vettä ja tarpeelliseen määrään etikkahappoa. Liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen ja emäs saostetaan lisäämällä 20 %:sta ammoniakkia, jolloin kiteytymisen edistämiseksi läsnä on eetteriä.
Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 45°C:ssa. Saadaan 153 g tuotetta, joka sulaa 142-145°C:ssa.
Emäs kiteytetään uudelleen, suodattamalla ensin puuhiilen läpi, 310 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saadaan 118 g tuotetta, jonka sulamispiste on 149-151°C.
Toinen uusintakiteytys suoritetaan 240 ml:ssa absoluuttista etanolia, suodattamalla ensin puuhiilen läpi. N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-5-metyyli-sulfamoyyli-bentsamidia saadaan kellertävänvalkeina kiteinä, jotka sulavat 149-151°C:ssa. Saanto = 57 %.
Infrapunaspektri osoittaa saadun tuotteen olevan 2 kiteisen muodon seosta.
Esimerkki 12 N-(l-syklopropyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-5- metyylisulfinyyli-bentsamidi 53,5 g 2-metoksi-5-metyylisulfinyyli-bentsoehappoa, 740 ml asetonia, 140 ml vettä ja 35 ml trietyyliamiinia (tiheys 0,726) pan- 16 69833 naan 2 litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo. Liuos jäähdytetään välille 0 - +5°C, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 34,1 g isobutyyli-klooriformiaattia. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia 2G°C:ssa, sitten jäähdytetään 0°C:seen, ja tiputtamalla lisätään 42 g l-syklopropyyli-2-amino-metyyli-pyrrolidiinia. Seoksen annetaan reagoida huoneen lämpötilassa ja jätetään sitten paikoilleen. Liuottimet haihdutetaan pois va-kuuraissa, öljymäinen j äännös liuotetaan 250 ml: aan vettä ja 50 ml: aan suolahappoa (tiheys 1,18) ja uutetaan kahdesti 125 ml:lla metyleeni-kloridia. Vesifaasi tehdään sitten alkaaliseksi 70 ml :11a natronli-peää. Eroittuu keltaista öljyä. Se uutetaan 3 kertaa 250 ml :11a me-tyleenikloridia, ja orgaaninen faasi pestään 3 kertaa 100 ml :11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saadaan öljymäistä jäännöstä. Se liuotetaan 503 ml:aan etanolia ja lisätään ekvimoolimäärä sitruunahappoa. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan 1000 ml:aan kiehuvaa isopropanolia ja sitten jäähdytetään. Pinnalla oleva liuos dekantoidaan pois ja jäljelle jäänyt pasta liuotetaan 600 ml:aan vettä. Liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen, minkä jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Saadaan hyvin hygroskooppista kiteistä jäännöstä. Sulamispiste on noin 70°C, NMR-spektri on odotettua vastaava.
Esimerkki 13 N-(l-syklopentyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4- amino-5-sulfamoyyli-bentsamidi 104 g metyyli-2-metoksi-4-amino-5-sulfamoyyli-bentsoaattia (0,40 moolia), 100,8 g l-syklopentyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia (0,60 moolia) ja 36 g vettä pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja paluujäähdyttäjä. Seos lämmitetään 90-95°C: seen, annetaan olla paikoillaan ja lämmitetään sitten uudelleen 95°C:seen tislaamalla muodostunut metanoli pois. Tässä vaiheessa reaktioseoksesta otettu näyte liukenee täydellisesti laimeaan etikkahapon liuokseen. Suspensioon lisätään 500 ml vettä, joka jäähdytetään ja suodatetaan sen jälkeen. Sakka pestään vedellä, sus-pendoidaan uudelleen 500 ml:aan vettä ja tehdään happameksi 50 ml:lla etikkahappoa. Saatu liuos suodatetaan hiilen läsnäollessa ja suodos
II
17 69833 tehdään alkaaliseksi 150 ml :11a ammoniakkia. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 123 g tuotetta, joka sulaa 225°C:ssa. Se kiteytetään uudelleen kaksi kertaa liuoksessa, jossa on 500 ml dimetyyliformamidia ja 210 ml vettä.
Saadaan 93 g tuotetta, jossa on vähän liuotinta. Kiteet liuotetaan· uudelleen 500 ml:aan vettä ja 30 ml:aan etikkahappoa ja suodatetaan puuhiiltä käyttäen. Emäs saostetaan lisäämällä suodokseen 100 ml ammoniakkia. Valkea sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 60°C:ssa.
Saadaan 80 g amidia, joka sulaa 232°C:ssa. Saanto 50,5 %.
Esimerkki 14 N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4- amino-5-metyylisulfamoyyli-bentsamidi 58,5 g 2-metoksi-|4-amino-5-metyylisulfamoyyli-bentsoehappoa ja 585 ml asetonia pannaan 2 litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo. Seosta sekoitetaan ja lisätään 22,7 g trietyyliamiinia. Muodostuu kumimaista sakkaa, joka kiteytyy sitten hitaasti. Kun suspensiota on sekoitettu 45 minuuttia, se jäähdytetään 0°C:seen ja tiputtamalla lisätään, lämpötilan ollessa välillä 0 - +5°C, 24,4 g etyyliklooriformiaattia. Tätä seosta sekoitetaan 45 minuuttia lämpötilan ollessa välillä 0 - +5°C, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 45,5 g l-sykloheksyyli-2-amino-metyyli-pyrrolidiinia. Reaktioseoksen annetaan reagoida kylmänä 30 minuuttia ja annetaan sitten olla paikoillaan huoneen lämpötilassa. Trietyyliamiini-hydrokloridisakka suodatetaan erilleen ja pestään 100 ml :11a asetonia. Orgaaninen liuos haihdutetaan kuiviin vakuumis-sa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä ja 50 ml:aan väkevää suolahappoa. Vesifaasi uutetaan 250 ml:11a metyleenikloridia, joka heitetään pois. Vesifaasi tehdään alkaaliseksi 70 ml :11a natronlipeää ja suspensio uutetaan kaksi kertaa 250 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kahdesti 250 ml :11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan isopropanolia, lisätään 100 ml suola-happoista isopropanolia C''-' 5-norm. ) ja hydrokloridi kiteytetään jääkaapissa. Sakka suodatetaan erilleen, tehdään pastamaiseksi 300 ml :11a asetonia ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
18 69833
Saadaan 76 g tuotetta (sp. noin 200°, hajoten).
Tuote kiteytetään uudelleen 50Q ml:ssa etanolia. Se pannaan jääkammioon 3 vuorokaudeksi, sen jälkeen valkeat kiteet suodatetaan erilleen, pestään kahdesti 60 ml:11a jäillä jäähdytettyä etanolia ja kuivataan uunissa 30°C:ssa ja sitten 60°C:ssa.
Saadaan 64 g hydrokloridia. Tämä sulaa noin 208°C:ssa hajoten.
Esimerkki 15 N-(l-sykloheksyylimetyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 25,9 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 40 ml vettä, 200 ml asetonia ja 13,9 ml trietyyliamiinia (tiheys 0,726) pannaan 500 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo. Liuos jäähdytetään noin 0 - +5°C:seen ja tiputtamalla lisätään 10,9 g etyyliklooriformiaattia. Seosta sekoitetaan 40 minuuttia noin 0°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 19,6 g l-sykloheksyyli-metyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja jätetään sitten paikoilleen. Asetoni haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä ja 25 ml:aan etikkahappoa ja suodatetaan kas-vishiilen läsnäollessa. Suodos tehdään alkaaliseksi 100 ml:lla 40 %:sta natronlipeää. Muodostuu sakkaa; tämä suodatetaan erilleen, pestään riittävällä määrällä vettä ja liuotetaan kosteana 230 ml:aan kiehuvaa asetonia. Kuuma liuos suodatetaan puuhiilen läsnäollessa ja suodos kiteytetään. Tuote suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä asetonia, ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Tuote saadaan kootuksi 25 g (57 %): sulamispiste 155°C.
Esimerkki 16 N-(1-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4- amino-5-metyylisulf inyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappo 3600 ml metanolia pannaan 6 litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari, paluujäähdyttäjä ja tiputussuppilo, ja vaiheittain lisätään 495 g potaskaa (84 %, tabletteina). Lämpötila kohoaa 60°C:seen ja potaska liukenee täydellisesti. Sitten lisätään 357 g metyyli-2-metoksi-4-amino-5-tiosyaanobentsoaattia ja 19 69833 tiputtamalla lisätään, pitämällä lämpötila välillä 55-60°C, 280 ml metyylijodidia (tiheys 2,28). Seos lämmitetään kiehuvaksi ja jäähdytetään sitten 15°C:seen ja epäorgaaniset suolat suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotetaan 1500 ml:aan vettä: liuos suodatetaan kasvishiilen läsnäollessa, minkä jälkeen suodos tehdään happameksi, pH-arvoon 2-3, suolahapolla. Ilmaantuva sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saanto: 260 g (81 %) . Sp.: 143°C.
2-metoksi-4-asetamino-5-metyyli-tiobentsoehappo 260 g 2-metoksi-4-amino-5-metyyli-tiobentsoehappoa ja 520 ml etikkahappoa pannaan 2 litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari, paluujäähdyttäjä ja tiputussuppilo. Lisätään hitaasti 123 ml etikkahappoanhydridiä (tiheys 1,082). Lämpötila kohoaa 40°C:seen. Reaktioseosta lämmitetään 1 t 30 minuuttia 85°C:ssa, jäähdytetään ja kaadetaan 1000 g:aan jäitä ja 1000 ml:aan vettä. Muodostuva sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 278 g (89 %) tuotetta, joka sulaa 16 5°C:ssa.
2-metoksi-4-asetamino-5-metyyli-sulfinyyli-bentsoehappo 127,5 g 2-metoksi-4-asetamino-5-metyyli-tiobentsoehappoa ja 200 ml etikkahappoa pannaan 500 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari, paluujäähdyttäjä ja tiputussuppilo. Saatuun suspensioon lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 50 ml noin tilav.-%:sta vetyperoksidia 100 ml:ssa etikkahappoa. Reaktio on eksoterminen. Lämpötila pidetään jäähdyttäen välillä 20 - +30°C. 30 minuuttia syötön päättymisestä liuos on kirkasta. Sitä pidetään 25 - +30°C:ssa vielä 2 tuntia, liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja viskoosinen jäännös liuotetaan 250 ml:aan asetonia. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 110 g (81 %) tuotetta, joka sulaa 196°C:ssa.
N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyyli-sulfinyyli-bentsamidi 81,3 g 2-metoksi-4-asetamino-5-metyylisulfinyyli-bentsoehappoa (0,30 moolia), 600 ml asetonia, 120 ml vettä ja 41,7 ml trietyyli-amiinia, jonka tiheys on 0,726 (0,30 moolia) pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari, paluujäähdyttäjä ja 20 69833 tiputussuppilo. Seos jäähdytetään 0°C:seen ja tiputtamalla lisätään 40,8 g isobutyvli-klooriformiaattia (0,30 moolia). Sekoitetaan 30 minuuttia jäähdytyshaude poistettuna, jäähdytetään uudelleen 0°C:seen ja tiputtamalla lisätään 54,6 g l-sykloheksyyli-2-aminometyyli-pyr-rolidiinia (0,30 moolia). Seoksen annetaan reagoida sekoittaen tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja annetaan sitten olla paikoillaan. Liuos haihdutetaan kuiviin. Saadaan pastaa ja se liuotetaan 200 ml:aan soodaa ja 400 ml:aan vettä. Lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia, ja 50 ml alhaisessa lämpötilassa tislautuvaa seosta tislataan pois, minkä jälkeen kiehutetaan uudelleen paluujäähdytystä käyttäen. Reak-tioseoksen annetaan olla paikoillaan, minkä jälkeen suspensio uutetaan neljä kertaa 200 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kahdesti 300 ml :11a 10 %:sta suolahappoa, vesifaasi suodatetaan hiiltä käyttäen ja suodos tehdään alkaaliseksi 300 ml :11a 40 %:sta soodaa. Suspensio uutetaan 3 kertaa, kullakin kerralla 300 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen liuos pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 42,5 g (36 %) bentsamidia; tämä ei kiteydy.
Tuote liuotetaan 150 ml:aan isopropanolia ja lisätään kuumana liuos, jossa on 22,7 g sitruunahappoa. H^O 200 ml:ssa isopropanolia. Tämä haihdutetaan kuiviin, liuotetaan 500 ml:aan vettä ja suodatetaan käyttämällä 3S-hiiltä ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 50,3 g (29 %) tuotetta, joka sulaa noin 125°C:ssa.
NMR- ja IR-spektrit ovat yhdenmukaiset tuotteen rakenteen kanssa.
Esimerkki 17 N- (1-syklopentyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)- 2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulf inyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-asetamino-5-etyylisulfinyyli-bentsoehappo 123,7 g 2-metoksi-4-asetamino-5-etyyli-tiobentsoehappoa ja 184 ml etikkahappoa pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari, paluujäähdyttäjä ja tiputussuppilo. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 46,5 ml 110-til. vetyperoksidia 103 ml:ssa etikkahappoa. Reaktio on eksoterminen ja lämpötila pidetään noin 30°C:ssa. Tuotteen liuettua täydellisesti ilmaantuu valkeata sakkaa. Sekoittamista jatketaan tunnin ajan, minkä jälkeen suspensio jäähdytetään 10°C:seen. Sakka suodatetaan erilleen, pestään etikkahapolla ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
21 69833
Saadaan 90 g tuotetta, joka sulaa 199°C:ssa (saanto 69 %).
N- (l-syklopentyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4- amino-5-etyylisulfinyyli-bentsamidi 85,5 g 2-metoksi-4-asetamino-5-etyylisulfinyyli-bentsoehappoa, 85 ml vettä, 342 ml asetonia ja 31 g trietyyliamiinia pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputus-suppilo. Seosta sekoitetaan kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla, ja pitämällä lämpötila noin 10°C:ssa, 32,5 g etyyliklooriformiaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja jäähdytetään sitten 5-10°C:seen ja lisätään tunnin kuluessa tiputtamalla 50,4 g l-syklopentyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan vettä ja suspensio uutetaan ensin 500 ml :11a ja sitten kahdesti 300 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kahdesti 200 ml :11a vettä ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotetaan 300 ml:aan kuumaa vettä. Lisätään 90 ml natronlipeää ja seosta lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia 30 minuuttia. Seokseen ilmaantuu nopeasti öljyä. Jäähdytetään, suspensio uutetaan kaksi kertaa 250 ml :11a metyleenikloridia, ja orgaaninen liuos pestään kolme kertaa 200 ml :11a vettä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 320 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen tuote jätetään kiteytymään jääkaappiin. Kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 65 g tuotetta (sulamispiste 168°C). Se kiteytetään uudelleen 200 ml:ssa isopropanolia ja 10 ml:ssa vettä. Liuosta jäähdytetään 24 tuntia, minkä jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 33 g tuotetta, joka sulaa 183°C:ssa (saanto 28 %).
Esimerkki 18 N-(1-sykloheptyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-5- me tyylisulfonyyli-bentsamidi 52 g l-sykloheptyyli-2-amino-metyyli-pyrrolidiinia ja 240 ml vettä pannaan 500 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, paluujäähdyttäjä ja lämpömittari. Jäähdytetään 0°C:seen, minkä jälkeen lisätään vaiheittain, pitämällä lämpötila välillä 0 - +5°C, 62,1 g 2-metoksi-5-metyyli-sulfonyyli-bentsoyylikloridia (0,250 moo- 22 6 9 8 3 3 lia). Lämpötila kohotetaan; noin 20°:ssa alkaa eksoterminen reaktio ja lämpötila kohoaa 30°C:seen. Tunnin sekoittamisen jälkeen kaikki kiinteä aine on liuennut. Reaktion annetaan jatkua vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen liuos suodatetaan aktiivihiilen 3S läsnäollessa. Suodos tehdään alkaaliseksi 2C ml :11a natronlipeää, jota on laimennettu 80 ml :11a vettä. Sakka on aluksi kumimaista kiteytyen sen jälkeen. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 90,5 g tuotetta, jonka sulamispiste on 112-114 C.
Emäs kiteytetään uudelleen kahdesti, vastaavasti 225 ml:sta ja 200 mlrsta metanolia, jossa on 30 % vettä. Valkeat kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan uunissa 40°C:ssa.
Saadaan 54 g tuotetta, jonka sulamispiste on 118°C. Saanto 53 %.
Esimerkki 19 N-(l-syklopropyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-5- sulfamoyyli-bentsamidi 3G g 1-syklopropyylimetyyli-3-amino-pyrrolidiinia ja 300 ml vettä pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja paluujäähdyttäjä. Seos jäähdytetään noin 10°C:seen ja vaiheittain lisätään 50 g 2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoyyliklo-ridia. Muodostuneen suspension lämpötila kohotetaan 20°C:seen ja sen jälkeen lämmitetään tunnin ajan 3G°C:ssa. Saatu liuos suodatetaan puuhiiltä käyttäen ja tehdään sitten alkaaliseksi 20 %:sella ammoniakilla. Muodostuu kumimaista sakkaa, joka kiteytyy pian tämän jälkeen. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 66 g tuotetta, jonka sulamispiste on 142°C.
Tuote kiteytetään uudelleen 400 ml:ssa etanolia.
Saadaan 45 g N-(1-syklopropyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidia; sulamispiste 150°C. Saanto 64 %.
Esimerkki 20 N-(l-sykloheksyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-5- me tyyli-suIfonyyli-bentsamidi 36,4 g l-sykloheksyylimetyyli-3-amino-pyrrolidiinia ja 200 ml vettä pannaan 500 jnl:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja ja lämpömittari. Liuos jäähdytetään +5°C:seen, minkä jälkeen lisätään vaiheittain 47,7 g 2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-bentsoyylikloridia.
li 23 69833
Suspensiota sekoitetaan sitten 2 tuntia 20°C:ssa ja sen jälkeen tunnin ajan 30°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan ja tehdään sitten 30 ml :11a suolahappoa (tiheys 1,18) vahvasti happa-meksi. Kevyt liukenematon aines suodatetaan erilleen ja emäs saos-tetaan tekemällä liuos alkaaliseksi 60 ml :11a natronlipeää. Emäs on aluksi öljymäistä kiteytyen myöhemmin. Valkeat kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 57,2 g tuotetta, jonka sulamispiste on 152°C.
Tuote kiteytetään uudelleen sen jälkeen kun se on suodatettu 600 ml:ssa kuumaa metanolia. Se jätetään kiteytymään uudelleen yön ajaksi jääkaappiin. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan uunissa 60°C:ssa.
Saadaan 51 g N-(l-sykloheksyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-bentsamidia, jonka sulamispiste on 157°C. Saanto 68 %.
Esimerkki 21 N-(l-syklopropyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-4- amino-5-metyylisulfarnoyyli-bentsamidi 7,8 g 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyyli-bentsoehappoa, 70 ml asetonia, 10 ml vettä ja 3 g trietyyliamiinia pannaan 250 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo. Liuos jäähdytetään noin 0°C:seen ja tiputtamalla lisätään 4,3 g isobutyyliklooriformiaattia. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia lämpötilan ollessa välillä 0 - +5°C, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 4,6 g l-syklopropyylimetyyli-3-aminopyrrolidii-nia. Seoksen annetaan reagoida 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja lisätään 70 ml vettä ja 7 ml natronlipeää. Asetoni haihdutetaan pois vakuumissa ja vesifaasi tehdään happameksi 10 ml :11a suolahappoa (tiheys 1,18).
Vesifaasi tehdään alkaaliseksi 15 ml:11a ammoniakkia. Saostuu hartsia. Tämä dekantoidaan erilleen, pestään sitten dekantoi-malla 3 kertaa 30 ml:11a vettä. Viskoosinen jäännös liuotetaan kuumaan 90 ml:aan isopropanolia ja 10 ml:aan vettä. Liuos suodatetaan kuumana ja pannaan sitten kiteytymään jääkaappiin. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 5,8 g (50 %) tuotetta, jonka sulamispiste on 177°C.
24 69833
Esimerkki 22 N- (l-syklopropyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 64,8 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 650 ml asetonia ja 25,2 g trietyyliamiinia pannaan litran pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo. Kiinteät aineet liukenevat täydellisesti, minkä jälkeen trietyyli-amiini-suola saostuu nopeasti. Reaktioseos jäähdytetään 0 C:seen ja tiputtamalla lisätään 35 g isobutyyliklooriformiaattia. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia lämpötilan ollessa välillä 0 - +5°C, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 37 g l-syklopropyylimetyyli-3-amino-pyrrolidiinia. Reaktion annetaan jatkua 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 500 ml vettä ja asetoni haihdutetaan pois vakuumissa. öljy dekantoidaan pois ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan kuumaan 500 ml:aan dietyylikarbonaattia ja tuote pannaan jääkammioon kiteytymään. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä eetteriä ja kuivataan uunissa 40°C:ssa. Saadaan 78 g tuotetta, jonka sulamispiste on 71-72°C.
Esimerkki 23 N-(1-sykloheksyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisuifonyyli-bent samidi 7,3 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 70 ml asetonia, 10 ml vettä ja 3 g trietyyliamiinia pannaan 250 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo. Seos jäähdytetään 0°C:seen ja tiputtamalla lisätään 4,1 g isobutyyli-klooriformiaattia. Sekoitetaan 45 minuuttia C°C:ssa ja tiputtamalla lisätään 6 g 1-sykloheksyylimetyyli- 3-aminopyrrolidiinia. Reaktion annetaan jatkua 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 80 ml vettä ja 5 ml natronlipeää, minkä jälkeen asetoni haihdutetaan pois vakuumissa. öljy dekantoidaan erilleen; se pestään kahdesti 100 ml :11a vettä ja liuotetaan sitten 50 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia. Jäähdytetään jääkaapissa. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä etyyliasetaattia ja kuivataan sitten uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 9,4 g bentsamidia, jonka sulamispiste on 146°C (74 %).
Il 25 69833
Esimerkki 24 N-(l-sykloheksyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisu1f inyyli-bentsamidi 8.5 g 2-metoksi-4-asetamino-5-etyylisulfinyyli-bentsoehappoa, 70 ml asetonia, 1C ml vettä ja 3 g trietyyliamiinia pannaan 250 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja ti-putussuppilo. Liuos jäähdytetään noin 0°C:seen, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 4,2 g isobutyyli-klooriformiaattia. Sekoitetaan 45 minuuttia 0°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 6 g l-sykloheksyylimetyyli-3-amino-pyrrolidiinia. Seoksen annetaan reagoida 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 50 ml vettä ja asetoni haihdutetaan poisvakuumissa. Vesipitoiseen jäännökseen lisätään 10 ml soodaa ja 50 ml vettä ja lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia, ja sitten jäähdytetään. Suspensiota uutetaan kaksi kertaa 50 ml:n kanssa metyleenikloridia, ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännös liuotetaan 70 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia. Tuote kiteytetään uudelleen jäähdyttämällä ja suodattamalla. Pestään pienellä määrällä eetteriä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 8,2 g tuotetta, jonka sulamispiste on 143°C. Tämä kiteytetään uudelleen toisen kerran 90 ml:ssa etyyliasetaattia. Saadaan kootuksi 6,8 g amidia, jonka sulamispiste on 146°C.
Esimerkki 25 N-(l-syklopropyylimetyyli-3-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dime toksi-5-sulfamoyyli-bentsamidi 6.6 g 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappoa, 50 ml asteonia, 10 ml vettä ja 3,6 ml trietyyliamiinia (tiheys 0,726) pannaan 250 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo. Liuos jäähdytetään välille 0 - +5°C ja tiputtamalla lisätään 3,6 g isobutyyli-klooriformiaattia. Seoksen annetaan reagoida 30 minuuttia säilyttämällä lämpötila samana, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 4,8 g 1-syklopropyylimetyyli- 3-aminometyyli-pyrrolidiinia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 50 ml vettä ja asetoni haihdutetaan pois vakuumissa. Lisätään vielä 50 ml vettä ja liuos tehdään alkaaliseksi 5 ml:11a ammoniakkia (tiheys = 0,91). Saostuu öljyä. Suspensio uutetaan 3 kertaa 50 ml :11a 26 69833 metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan kiehuvaan etyyliasetaattiin. Tuote kiteytyy kuumana. Kiteet jäähdytetään, suodatetaan erilleen ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saadaan 2,7 g (27 %) tuotetta, jonka sulamispiste on 146°C.
Esimerkki 26 N-(1-sykloheksyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)- 2,3-dimetoksi- 5-sulfamoyyli-bentsamidi 7,85 g 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappoa, 50 ml asetonia, 10 ml vettä ja 3 g trietyyliamiinia pannaan 250 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputus-suppilo. Seos jäähdytetään 0°C:seen ja tiputtamalla lisätään 4,2 g isobutyyli-klooriformiaattia. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia 0°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 5 g 1-sykloheksyyli-metyyli-3-amino-pyrrolidiinia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen lisätään 80 ml vettä ja asetoni haihdutetaan pois vakuumissa. Tuote kiteytyy. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan sitten uudelleen 150 ml:aan vettä ja 20 ml:aan suolahappoa. Liuos suodatetaan puuhiilen kera ja suodos tehdään alkaaliseksi ammoniakilla. Saostuu öljyä ja se kiteytyy hitaasti. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 6,8 g (53 %) tuotetta, jonka sulamispiste on 167°C.
Esimerkki 27 N-(l-syklopropyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-S- etyylisulfonyyli-bentsamidi 7,3 g 2-metoksi-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 70 ml asetonia, 10 ml vettä ja 4 g trietyyliamiinia pannaan 250 ml:n pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputus-suppilo. Liuos jäähdytetään noin 0°C:seen ja tiputtamalla lisätään 4,2 g isobutyyli-klooriformiaattia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 45 minuuttia lämpötilan ollessa välillä 0 - +5°C, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 4,6 g l-syklopropyylimetyyli-3-amino-pyrroli-diinia (0,033 moolia). Seoksen annetaan reagoida 2 tuntia.
Il 27 6 9 8 3 3
Lisätään 50 ml vettä ja 5 ml 40 %:sta natronlipeää, asetoni haihdutetaan pois vakuumissa ja saatu suspensio uutetaan kaksi kertaa 50 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännösöljy liuotetaan 80 ml:aan isopropanolia. Liuos tehdään happameksi 7 ml :11a suolahapon etanoliliuosta, noin 4,7-norm. ja jätetään paikoilleen jääkaappiin. Kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan uunissa 50°C:ssa. Saatu hydrokloridi sulaa 170°C:ssa.
Saanto 5,5 g (46 %).
Esimerkki 28 N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyyli-bentsamidi 2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 156 g 2-metok-si-4-amino-5-metyylisulfamoyyli-bentsoehappoa, 138 ml vettä ja 60,5 g trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan ja sitten lisätään 350 ml asetonia. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen ja sitten lisätään tipoittain 65 g etyyliklooriformiaattia, sekoitetaan 30 minuutin ajan 0-5°C:ssa ja lisätään tipoittain 100 g 1-syklopropyylimetyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pitämällä lämpötila 5-lC°C:ssa. Sitten sekoitetaan 1 tunnin ajan 5-10°C:ssa ja sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Asetoni tislataan pois tyhjössä jäännöksen vakio-painoon ja jäännöstä käsitellään 600 ml :11a vettä ja 50 ml :11a etik-kahappoa. Saostuma imusuodatetaan ja liuotetaan 4 litraan haaleata vettä, sitten liuos suodatetaan ja suodosta käsitellään 20-prosent-tisella ammoniakilla. Saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Tällöin saadaan 164 g tuotetta, joka liuotetaan keittämällä 400 ml:aan 95° alkoholia.
Kiehuva liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa. Liuos jäähdytetään 15°C:seen, muodostuneet kiteet suodatetaan imulla, pestään alkoholilla ja kuivataan 50°C:ssa. Tällöin saadaan 127 g N-(1-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-metyylisulfamoyyli-bentsamidia, sp. 173-174°C, saanto 53,5 %.
28 69833
Esimerkki 29 Ν-Ζ.Ί- (1-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli7-2-met ok si-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 1 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ja bromiampullilla, pannaan 72,5 g 2-metok-si-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 200 ml asetonia, 28,3 g trietyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytetään 0-5°C:seen, sitten lisätään tipoittain 30,4 g etyyliklooriformiaattia. Seoksen annetaan reagoida 30 minuutin ajan 5°C:ssa, sitten lisätään tipoittain 55,2 g 9 5,6-prosenttista 1-(1-sykloheksenyylimetyyli)-2-aminometyylipyrro-lidiinia.
Seoksen annetaan reagoida 1,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten saostuma imusuodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös otetaan 500 ml:aan vettä, tehdään happameksi kloorivetyhapolla (d = 1,18) pH-arvoon 1, sitten käsitellään 40-prosenttisella natriumhydrokloridillä pH-arvoon 10. Suspensio uutetaan kolme kertaa 3 00 ml :11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä käsitellään 350 ml:11a etanolia ja muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 60°C:ssa. Tällöin saadaan 81,5 g N-ZTl-(1-sykloheksenyylimetyyli )-2-pyrrolidinyy lime tyy 117-2-metoksi-4-amino-5-e tyyli-sulfonyy1i-bentsamidia, sp. 140°C, saanto 67 %.
Esimerkki 30 N-(1-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfinyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulf inyyli-bentsoehappo 1 litran pulloon pannaan 149 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitio-bentsoehappoa ja 260 ml etikkahappoa ja seosta kuumennetaan 80°C:ssa kunnes liukeneminen on tapahtunut. Liuos jäähdytetään 50°C:seen ja lisätään annoksittain 66 ml 111-til-%: ista vetyperoksidia 130 ml:ssa etikkahappoa pitämällä lämpötila 45-50°C:ssa. Saadun liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa ja sitten liuos suodatetaan ja vä-kevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan ammoniakin 20-prosenttiseen vesiliuokseen, suodatetaan ja liuosta käsitellään 20-prosenttisella rikkihapolla kunnes pH = 4. Muodostunut saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa.
29 69833 Tällöin saadaan 120 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfinyyli-bentsoehappoa, sp. 158°C, saanto 75 %.
N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2- metoksi-4-amino-5-etyylisulfinyyli-bentsamidi 2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 125 g 2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfinyyli-bentsoehappoa, 490 ml kloroformia ja 52 g trietyyli-amiinia ja seos jäähdytetään 0°C:seen. Sitten lisätään tipoittaan 56 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 0-5°C:ssa. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 5°C:ssa ja sitten lisätään tipoittain 81,5 g l-syklopropyylimetyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia 5-10°C:ssa.
Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 5°C:ssa ja sitten vielä huoneen lämpötilassa. Saatua liuosta käsitellään kloorivetyhapolla hap-pameksi tehdyllä vedellä. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja uutetaan kolme kertaa happameksi tehdyllä vedellä. Vesifaasit yhdistetään ja suodatetaan hiilimustan läsnäollessa. Suodosta käsitellään 220 g :11a kaliumkarbonaattia. Muodostunut öljymäinen tuote dekantoidaan ja uutetaan metyleenikloridilla. Muodostunut orgaaninen liuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja metyleenikloridi tislataan pois jäännöksen vakiopainoon. Jäännös liuotetaan kuumana 400 ml:aan etyyliasetaattia, sitten kiehuva liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa. Liuos jäähdytetään, muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja eetterillä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen kaksi kertaa eli 350 ml:sta ja 200 ml:sta metyylietyyliketonia. Tällöin saadaan 63 g N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfinyylibentsamidia, sp. 158-162°C, saanto 32 %.
Esimerkki 31 N-(l-syklopropyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 1 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 118 g 2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsoehappoa, 275 ml asetonia ja 46 g trietyyliamiinia ja seos jäähdytetään 0°C:seen ja sitten lisätään tipoittain 49,5 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 0-5°C:ssa.
30 69833
Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 5°C:ssa ja sitten lisätään tipoittain 65 g l-syklopropyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia 5-10°C:ssa. Sen jälkeen lisätään 100 ml asetonia ja seoksen annetaan seistä. Sitten seosta käsitellään 1 litralla vettä. Saostuma imu-suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteytetään uudelleen metyylicellosolvesta ja sitten dimetyyliformamidista. Tällöin saadaan 92 g N-(l-syklopropyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi, sp. 186-187,5°C, saanto 53 %.
Esimerkki 32 N-Ζ.Ί- (1-sykloheksenyy1imetyy1i-2-pyrrolidinyylimetyy117- 2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidi 3 litran pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ja bromiampullilla, pannaan 56,3 g 94,5-prosenttistä 1-(1-sykloheksenyylimetyyli)-2-aminometyyli-pyrroli-diinia ja 300 ml metyylietyyliketonia ja seos jäähdytetään 15°C:seen. Seokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 92 g 80-prosenttista 2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappokloridia 1500 ml:ssa metyylietyyliketonia. Annetaan reagoida huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen saostuma imusuodatetaan , kuivataan 50°C:ssa, suspendoidaan 1500 ml:aan vettä. Suspensiota sekoitetaan 1 tunnin ajan.
Liukenematon aines suodatetaan ja suspendoidaan 1000 ml:aan vettä ja 500 ml:aan ammoniakkia (d = 0,90). Suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Saatu tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 60°C:ssa. Tällöin saadaan 43 g tuotetta. Suodos tehdään emäksiseksi 500 ml :11a ammoniakkia Cd = 0,90). Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Saostuma uutetaan 1200 ml :11a metyleeniklori-dia. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Tällöin saadaan 44 g tuotetta. 87 g näin saatua tuotetta liuotetaan 400 ml:aan kiehuvaa etanolia. Suodatetaan ja jäähdytetään. Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan 50°C:ssa. Tällöin saadaan 62 g N-£1-(1-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli7-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidia, sp. 167°C, saanto 55 %.
69833 31
Esimerkki 33 N-Zl-(l-syklopentenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyylf7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfo-nyylibent samidi 2 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 121,5 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsoehappoa, 400 ml kloroformia ja 47,5 g trietyyliamiinia. Seos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 51 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila alle 10°C:ssa. 3 l:n pulloon pannaan 91 g dikloo-ripentyyliamiinihydrokloridia, 400 ml kloroformia ja 47,5 g trietyyliamiinia. Tähän seokseen lisätään tipoittain aikaisemmin saatua seosta pitämällä lämpötila 20-25°C:ssa. Lisätään vettä ja vesifaasi dekantoidaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten bikarbonaattipitoisella vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Kloroformi tislataan pois tyhjössä. Jäännöstä käsitellään 400 ml :11a abs. alkoholia. Muodostuneet kiteet imu-suodatetaan, pestään alkoholilla ja kuivataan 50°C:ssa. Tällöin saadaan 138 g otsikkoyhdistettä, sp. 109-110°C, saanto 74 %.
N-Z.1- (1-syklopentenyylimetyyli) - 2-pyrrolidinyy lime tyyli? -2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 500 ml:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jääh-dyttäjällä ja lämpömittarilla, pannaan 98 g hienoksi jauhettua 1- aminometyyli-l-syklopenteeniä ja 100 g N-(2,5-diklooripentyyli)- 2- metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia. Seosta sekoitetaan 5 h ajan 40°C:ssa ja jätetään kuivausuuniin 40 h ajaksi. Sitten seosta käsitellään 500 ml:11a vettä ja 150 ml:11a etikka-happoa. Saatu liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa ja tehdään emäksiseksi 20-prosenttisella ammoniakilla.
Muodostunut saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen kaksi kertaa abs. alkoholista. Tällöin saadaan 48 g N-Z3.-(l-syklopentenyylimetyyli)-2-pyrroli-dinyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia, sp. 125-126°C, saanto 45 %.
69833 32
Esimerkki 3 4 N-/JL- (1-sykloheksenyylimetyyli) -2-pyrrolidinyylimetyyli_7 - 2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfamoyyli- bentsamidi 3 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 210 g 2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoehappoa, 715 ml kloroformia ja 86 g trietyyliamiinia. Seos jäähdytetään 5°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 91,5 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 5-10°C:ssa. Seosta sekoitetaan 30 min ajan 15-20°C:ssa. 4 l:n pulloon pannaan 162 g 2,5-diklooripentyyliamiinihydroklo-ridia, 715 ml kloroformia ja 86 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan kunnes liukeneminen on tapahtunut. Seokseen lisätään tipoittain aikaisemmin valmistettu liuos. Seosta sekoitetaan kunnes kaasunmuodostus loppuu. Kloroformi haihdutetaan pois ja jäännös otetaan veteen. Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa. Tällöin saadaan 312 g otsikkoyhdis-tettä, sp. 120-121°C, saanto 97 %.
N-/JL- (1-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli? - 2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi 1 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä ja lämpömittarilla, pannaan 174 g 1-aminometyyli-l-syk-lohekseeniä ja 150,5 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia. Seos kuumennetaan 80°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 6 h ajan. Seosta käsitellään 1500 ml :11a vettä ja 150 ml :11a 30-prosenttista natriumhydroksidia. Erottunut öljy uutetaan metyleenikloridillä. Uutos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja metyleenikloridi tislataan pois. Ylimääräinen amiini tislataan pois tyhjössä kuumentamalla vesihauteella. Jäännös liuotetaan 630 ml:aan haaleata abs. etanolia, joka sisältää 55 g fumaarihappoa. Liuos jäähdytetään ja muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään abs. etanolilla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 565 ml:sta vettä. Saadut 97 g tuotetta liuotetaan 500 ml:aan kuumaa vettä. Liuosta käsitellään 20-pro-senttisella ammoniakilla. Liuos jäähdytetään. Saostuma imusuo- n 33 69833 datetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen isopropanolista ja sitten abs. etanolista. Saadut 58 g tuotetta liuotetaan 300 ml:aan vettä, joka sisältää 12 ml väkevää kloori-vetyhappoa. Liuos suodatetaan ja sitä käsitellään 20-prosenttisella ammoniakilla, pestään vedellä ja kuivataan. Tällöin saadaan 57,5 g N-£l-(1-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli-metyyli7-2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia, sp. 140-141°C, saanto 27 %.
Esimerkki 35 N-(1-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi 2 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 113 g 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoehappoa, 450 ml asetonia ja 41,5 g tri-etyyliamiinia. Liuos jäähdytetään 5°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 44,5 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 5-10°C:ssa. Seosta sekoitetaan 30 min ajan 10°C:ssa, sitten siihen lisätään tipoittain 10-15°C:ssa 66 g 1-syklopropyylime-tyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Sen jälkeen sekoitetaan 1 h ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään hieman vettä ja asetoni tislataan pois. Jäännös otetaan 1 l:aan rikkihapolla happameksi tehtyä vettä. Saatu liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa ja sitä käsitellään 20-prosenttisella ammoniakilla.
Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan 40°C:ssa, liuotetaan uudelleen happameksi tehtyyn veteen ja saostetaan ammoniakilla. Saatu tuote liuotetaan kiehuvaan etyyliasetaattiin. Liuos suodatetaan ja jäähdytetään. Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään etyyliasetaatilla, kuivataan ja liuotetaan happameen väliaineeseen. Liuos suodatetaan ja tehdään emäksiseksi. Saostuma imusuodatetaan, pestään ja kuivataan. Tällöin saadaan 111 g N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrro-lidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia, sp. 110,5-111,5°C, saanto 66 %.
34 69833
Esimerkki 36 N-(l-syklopropyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli-2,3-dimetoksi- 5-metyylisulfamoyylibentsamidi 2 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 148 g 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoehappoa, 304 ml asetonia ja 55 g trietyyliamiinia. Seos jäähdytetään 5°C:seen ja lisätään tipoittain 59 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 5-10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 min ajan ja sitten siihen lisätään tipoittain 76 g l-syklopropyyli-2-aminometyylipyr-rolidiinia 5-10°C:ssa. Sekoitetaan 1 h ajan ja sitten saostuma imusuodatetaan ja pestään asetonilla. Asetoniliuos väkevöidään tyhjössä jäännöksen vakiopainoon. Jäännöstä käsitellään happa-meksi tehdyllä vedellä. Liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa ja sitä käsitellään sen jälkeen 20-prosenttisella ammoniakilla. Saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen liuotetaan uudelleen 360 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia. Kiehuva liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa ja jäähdytetään. Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään etyyliasetaatilla, kuivataan 45°C:ssa ja kiteytetään sen jälkeen uudelleen etyyliasetaatista.
Tällöin saadaan 105 g tuotetta, joka liuotetaan uudelleen 630 ml:aan vettä ja 21 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Liuokseen lisätään 210 g natriummetabisulfiittia ja liuoksen annetaan seistä Is h ajan. Sitten liuosta käsitellään 20-prosenttisella ammoniakilla. Saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 45°C:ssa. Tällöin saadaan 101 g N-(l-syklopropyyli-2-pyrrolidi-nyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia, sp. 120-121°C, saanto 47 %.
Esimerkki 37 N-./.1- (1-sykloheksenyylimetyyli) - 2 -pyrrolidinyylimetyyli? - 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi 2 1:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 133 g 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoehappoa, 550 ml asetonia ja 49 g trietyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytetään 5°C:seen ja siihen
II
35 69833 lisätään tipoittain 52,5 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 5-10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 min ajan, sitten siihen lisätään tipoittain 94 g l-sykloheksenyylimetyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia huoneen lämpötilassa. Sekoitetaan 1 h ajan. Sen jälkeen saostuma imusuodatetaan ja pestään asetonilla. Asetoniliuos väkevöidään tyhjössä jäännöksen vakiopainoon. Jäännös liuotetaan etikkahapon vesiliuokseen. Liuos suodatetaan hiili-mustan läsnäollessa ja sitten sitä käsitellään 2O-prosenttisella ammoniakilla. Erottunut öljy dekantoidaan ja uutetaan metyleeni-kloridilla. Uutos kuivataan kaliumkarbonaatilla. Sitten metyleeni-kloridi tislataan pois tyhjössä jäännöksen vakiopainoon. Jäännös liuotetaan 440 ml:aan abs. etanolia ja liuosta käsitellään 40 ml:lla väkevää kloorivetyhappoa. Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään etanolilla, kuivataan 50°C:ssa ja liuotetaan sitten kuumaan veteen. Liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa ja sitten sitä käsitellään 20-prosenttisella ammoniakilla. Saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 305 mlrsta etyyliasetaattia. Tällöin saadaan 134 g N-/l-(l-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli/-2,3-dimetoksi- 5-metyylisulfamoyylibentsamidia, sp. 120-121°C, saanto 61 %.
Esimerkki 38 N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli )-2,3-dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentsamidi 2,3-dimetoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappo 3 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä ja lämpömittarilla, pannaan 1620 ml rikkipitoista kloori-hydriiniä, minkä jälkeen lisätään annoksittain 146 g 2,3-dimetok-sibentsoehappoa 10-15°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 4 h ajan antamalla lämpötilan nousta. Sitten liuos kaadetaan tipoittain 10 l:n pulloon, joka sisältää 600 g murskattuja jäitä, pitämällä lämpötila 0-5°C:ssa jäähdyttämällä pulloa ulkopuolelta ja lisäämällä pulloon murskattuja jäitä. Muodostunut saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Tällöin saadaan 184 g 2,3— dimetoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappoa, sp. 152-153°C, saanto 82 %.
35 69833 2.3- dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentsoehappo 6 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä ja lämpömittarilla, pannaan 870 ml vettä, 165 g natrium-sulfiittia ja 220 g natriumbikarbonaattia. Reaktioseos kuumennetaan 70-80°C: seen. Sitten reaktioseokseen lisätään vähitellen 245 g 2,3-dimetoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappoa. Liuosta kuumennetaan 2 h ajan 70-80°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään 20°C:seen. Lisätääm 44 ml natriumhydroksidia, 1000 ml abs. etanolia ja 409 g etyylijodidia. Sen jälkeen kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 2 h ajan, alkoholi tislataan pois tyhjössä ja jäännös otetaan 1,7 1:aan vettä. Liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa ja tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 60°C:ssa. Tällöin saadaan 184 g 2,3-dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentsoe-happoa, sp. 138-139°C, saanto 77 %.
2.3- dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentsoehappokloridi 250 ml:n pulloon, joka oli varustettu jäähdyttäjällä, pannaan 44 g tionyylikloridia ja 26 g 2,3-dimetoksi-5-etyylisulfo-nyylibentsoehappoa. Reaktioseosta kuumennetaan 40°C:ssa kunnes liukeneminen on tapahtunut. Liuosta jäähdytetään hieman, lisätään 25 g 2,3-dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentsoehappo, kuumennetaan kunnes liukeneminen on tapahtunut ja sitten keitetään palautusjäähdyttäen. Ylimäärä tionyylikloridia tislataan pois tyhjössä. Tällöin saadaan 55 g 2,3-dimetoksi-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappokloridia, sp. 67-68°C, saanto 100 %.
N-(1-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3- dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentsamidi 2 l:n pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 88 g 1-syklopropyyli-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia ja 320 ml kloroformia. Sitten reaktioseokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 166 g 2,3-dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentsoehappokloridia ja 325 ml kloroformia, pitämällä lämpötila 5-10°C:ssa. Sekoitetaan 2 h ajan ja sitten kloroformi tislataan pois. Jäännös liuotetaan happameksi tehtyyn veteen. Liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa ja tehdään emäksiseksi 20-prosenttisella ammoniakilla.
Il 37 69833
Erottunut öljy uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan kaliumkarbonaatilla ja metyleenikloridi tislataan pois tyhjössä. 231 g saatua tuotetta liuotetaan 400 ml:aan abs. etanolia. Liuokseen lisätään liuos, joka on saatu johtamalla 21 g kloorivetykaasua 60 ml:aan abs. etanolia. Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään etanolilla, kuivataan 45-50°C:ssa ja kiteytetään uudelleen 340 ml:sta 98° etanolia. Tällöin saadaan 157 g N-(l-syklopropyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-etyylisulfonyyli-bentsamidihydrokloridia, sp. 167-170°C, saanto 62 %.
Esimerkki 39 N-Z-l- (1-syklohepteenimetyyli) -2 -pyrrolidinyylimetyyli/ - 2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi 500 ml:n pulloon pannaan 79,5 g hienoksi jauhettua N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia ja 104 g 1-sykloheptenyylimetyyliamiinia. Reaktioseosta kuumennetaan 60°C:ssa, minkä jälkeen se jätetään uuniin muutamaksi tunniksi. Seos otetaan veteen, saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan 40°C:ssa ja liuotetaan uudelleen etikkahapon vesiliuokseen. Liuos suodatetaan hiilimustan läsnäollessa ja tehdään sitten emäksiseksi 20-prosenttisella ammoniakilla. Saostuma imu-suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan 50°C:ssa ja kiteytetään uudelleen 120 ml:sta abs. alkoholia. Tällöin saadaan 56 g N-/I-(1-sykloheptenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli7-2-metoksi- 5-metyylisulfamoyylibentsamidia, sp. 148-149°, saanto 62 %.
Esimerkki 40 N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyylibentsamidi
Pulloon pannaan 1 1 asetonia, 101 g trietyyliamiinia ja 259 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsoehappoa. Reak-tioseos jäähdytetään 0°C:seen, sitten siihen lisätään 108 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 0-5°C:ssa. Seosta sekoitetaan 45 min ajan, minkä jälkeen lisätään 185 g N-syklo-heksyyli-3-aminopyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 3 h ajan antamalla lämpötilan nousta. Sitten saostuma imusuodatetaan ja pestään kaksi kertaa 100 ml:lla asetonia. Asetoni haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan 1 l:aan metyleenikloridia. Liuos pestään 38 698 33 kolme kertaa 3kU ml :11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ia suodatetaan. Liuotin tislataan pois tyhjössä. Jäännös liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin. Annetaan jäähtyä ja muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään jääetikan etyyliesterillä, kuivataan 5Q°C:ssa ja kiteytetään uudelleen asetonista. Tällöin saadaan 21 k g N-(1-sykloheksyy1i-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylihontsamidia, sp. 148°C, saanto 52 %.
Esimerkki 41 N-Zl-(1-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidi N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoks i-4-amino-5-metyylisulfamo-yy1ibent samidi 1 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 149 g 2-metoksi-4-amino-5-metyy-lisulfamoyvlibentsoehappoa, 450 ml kloroformia ja 58 g trietyyli-amiinia. Reaktioseos jäähdytetään 5°C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittaan 52 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila S-10°C:ssa.
Sitten liuosta sekoitetaan 1 h ajan 10°C:ssa. 3 l:n pulloon pannaan 110 g 2 ,5-diklooripentyyliamiinihydrokloridia, 330 ml kloroformia ja 53 g trietyyliamiinia. Reaktioseokseen lisätään tipoittain edellä valmistettu liuos. Saatua liuosta sekoitetaan 2 h ajan, minkä jälkeen suodatetaan ja kloroformi tislataan pois. Tislausjäännös otetaan veteen. Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa.
Saatu tuote kiteytetään uudelleen 410 ml:sta asetonitriiliä. Tällöin saadaan 13u g N-(2,5-öiklooripentyyli)-2-metoksi-^-amino- 5-metyylisulfamoyylibentsamidia, saanto 59 %.
Ν-/.Ί- (1-sykloheksenyyl imetyyli )-2-pyrrolid inyylimety yllymme! oksi-u -amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidi 1 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, pannaan 134 g hienoksi jauhettua N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidia ja 150 g 1-sykloheksenyyli-metyyl iami.inia. Reaktioseosta sekoitetaan 8 h ajan 60°C:ssa. Lisätään vettä ja 68 ml 30-prosenttista natriumhydroksidia ja tislataan. Tislausjäännös liuotetaan etikkahapon vesiliuokseen.
39 69833
Saatu liuos suodatetaan ja tehdään emäksiseksi 20-prosent-tisella ammoniakilla. Erottunut öljy dekantoidaan ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja met-yleenikloridi tislataan pois tyhjössä.
150 g saatua tuotetta liuotetaan 360 ml:aan kuumaa abs. alkoholia, jossa on 39 g fumaarihappoa. Jäähdytetään ja muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään abs. alkoholilla ja kuivataan 40°C:ssa. Tällöin saadaan 121 g fumaraattia, joka liuotetaan 1 Iraan kuumaa vettä. Liuos suodatetaan ja tehdään emäksiseksi 20-prosenttisella ammoniakilla.
Jäähdytyksen jälkeen muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 20°C:ssa. Uudelleen puhdistuksen jälkeen fumaraatiksi muuttamalla ja emäksen uudelleen saostuksen jälkeen saadaan 75 g N-Zl-(l-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidia, saanto 51 %. 70 g tätä emästä liuotetaan 150 mlraan isopropanolia.
Liuos suodatetaan ja tehdään happameksi liuoksella, joka on saatu johtamalla 5,9 g kloorivetykaasua 65 mlraan isopropanolia. Muodostunut saostuma imusuodatetaan, pestään isopropanolilla, kuivataan 40°C:ssa ja liuotetaan 140 ml:aan kiehuvaa vettä. Liuos suodatetaan ja jäähdytetään, minkä jälkeen näin muodostuneet kiteet imsusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa. Tällöin saadaan 60 g N-Zl-(l-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylime-tyy117-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidihydroklori-dia, joka sisältää 5 % vettä; 142-144°C, saanto 75 %.
Esimerkki 42 N-(1-sykloheksenyy1imetyy1i-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3- dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentsamidi 3 l:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 117 g 1-sykloheksenyylimetyy-li-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 468 ml kloroformia. Reaktioseok-seen lisätään tipoittain liuos, jossa on 176 g 2,3-dimetoksi-5-etyylisulfonyylibentoyylikloridia ja 352 ml kloroformia, pitämällä lämpötila 5-10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan antamalla lämpötilan kohota. Sitten kloroformi tislataan pois tyhjössä. Jäännös 40 698 3 3 liuotetaan kuumana 2,8 litraan vettä, joka sisältää 80 ml väkevää kloorivetyhappoa.
Saatu liuos jäähdytetään noin 60°C:seen, suodatetaan ja tehdään emäksiseksi ammoniakin 2G-prosenttisella vesiliuoksella. Erottunut emäs uutetaan metyleenikloridilla. Uutos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjössä. 280 g tätä tuotetta liuotetaan 900 ml:aan abs. etanolia ja liuokseen lisätään 70 g fu-maarihappoa. Kuumennetaan kunnes liukeneminen on tapahtunut ja sitten jäähdytetään. Muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 40°C:ssa.
Kiteytetään uudelleen 95° etanolista, jolloin saadaan 250 g N-(1-sykloheksenyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi- 5-etyylisulfonyylibentsamidifumaraattia, sp. 159-160°C, saanto 73 %.
Esimerkki 93 N- Cl-(1-sykloheksenyy1imetyyli)-3-pyrrolidinyyli7-2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyylibent samidi 500 ml:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ja bromiampullilla, pannaan 36,2 g 2-metok-si-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsoehappoa, 100 ml asetonia ja 14 g trietyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytetään 0-5°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 15,2 g etyyliklooriformiaattia. Reaktioseoksen annetaan reagoida 30 minuutin ajan 5°C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittain 25,1 g l-sykloheksenyylimetyyli-3-aminopyrroli-diinia.
Annetaan reagoida 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostuma suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä käsitellään happameksi tehdyllä vedellä ja sitten 40-prosenttisella nat-riumhydroksivesiliuoksella, minkä jälkeen uutetaan metyleeniklori-dilla.
Uutos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 250 ml:aan kiehuvaa etanolia. Kuuma liuos suodatetaan. Jäähdytettäessä muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan. Tällöin saadaan 37 g N-<jl-(1-syk-loheksenyylimetyyli)- 3-pyrrolidinyy117-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyylibentsamidia, sp. 111°C, saanto 63 %.
69833 41
Esimerkki 44 N- Cl-(l-sykloheptenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli- metyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli- bentsamidi 500 ml:n pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyt-täjällä, lämpömittarilla ja bromiampullilla, pannaan 52 n, 2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyylibentsoehappoa, 200 ml kloroformia ja 21 e trietyy1ianiinia. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 22 g etyyliklooriformaattia pitämällä lämpötila 0-5°C:ssa.
Sitten sekoitetaan 1 tunnin ajan ja seokseen lisätään tipoittain 44 g l-sykloheptenyylimetyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pitämällä lämpötila 5-10°C:ssa.
Sekoitetaan 30 minuutin ajan antamalla lämpötilan kohota, minkä jälkeen seos kaadetaan 1500 ml:aan vettä ja lisätään etikkahap-poa kunnes pH = 4. Kloroformi tislataan pois ja jäljelle jäävä vesi-liuos suodatetaan ja tehdään emäksiseksi 20-prosentisella ammoniakin vesiliuoksella.
Saatu saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa. Kiteytetään kaksi kertaa uudelleen metanolista. Tällöin saadaan 66 g N-7Γ1-(1-sykloheptenyylimetyyli )-2-pyrrolidinyylimetyy-li-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia, sp. 144-145°C, saanto 73 %.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetut lääkkeenvaikutus-opilliset kokeet, ja erityisesti tutkimus niiden oksentamista ehkäisevästä tehosta (ihonalaisesti koiralle annettuna apomorfiinin vastainen vaikutus on 5-20 kertaa suurempi kuin saman sarjan tunnetuilla yhdisteillä) ovat johtaneet meidät ajattelemaan, että niillä on voimakkaita keskushermostosysteemiin vaikuttavia ominaisuuksia.
Näiden yhdisteiden alhainen myrkyllisyys ja kaikenlaisten ei toivottujen sivuvaikutusten, kuten kataleptisen vaikutuksen, jota normaalisti esiintyy tämän tyyppisen tuotteen yhteydessä, puuttuminen tekee näistä yhdisteistä erityisen merkittäviä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttista myrkyllisyyttä on tutkittu hiiriä käyttäen. Tappavat LD^-annokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa: 42 69833 LD^q uroshiirellä - Ilmoitettu annoksin mg/kg
Yhdiste Laskimon sis. Vatsaontelon sis. Ihonalaisesti Oraalisesti 1 60-64,5 372-403 930 2280 2 52,5-54,6 203,5-220 380-396 1260-1325 3 152-155 555 4 48 725 5 48-52,5 264-280 924 3600-3630 6 51-51,75 96-108 170-186 779-780 I ...............
7 72-73,8 159,5-172 290-319 600-682 8 84-87,5 172,5-188,5 450 1020-1080 I 9 61,5-62 175-180 430-444 400-414 — 10 96-105 159,5-162 270-275 336-330 11 26,4-27 103-106 120-126 599-626 12 62,5-68,2 258-280 703 13 41,8-45,6 147-152 14 37-40,8 133-145,2 336-342 348-380
; ! | I
! 15 > 96 : 60 % 240 mg/kg > j
I-;-: | I
16 24,3-25,8 154-165 \ 280-306 , 1260-1400 ; 11 43 69833 LDt-g uroshiirellä - Ilmoitettu annoksin mg/kg jatkoa
Yhdiste Laskimon sis. Vatsaontelon sis. Ihonalaisesti Oraalisesti 17 29,4-31,8 180-181 343-361 510-555 18 57,6-58 200-216 225-228 561-624 19 108-112,5 280,8-296 304-333 480-522 20 82,5-85,5 294-316,8 630-640 525-542,5 21 41,8-42 203,5-211,5 330-360 980-990 22 44,2-46,5 204-208 462-494 540-558 23 82-90 396,6-404,2 756-780 696-760 24 120-133 135-148,5 168-175,5 159,5-220 25 57,8-62 198-200 297-319 540-560 26 92,9-97,2 303-338 595-597 588-598 27 45,5-48 128-139,5 322,5-336 312,5-330 28 62-64,8 148-169,6 329-352,5 476-480 29 58,8-59,2 209-212 455-466 727-742 30 32,6-33,4 118-124 140-145 341-347 31 49,5-52 129-131,2 315-320 360-369 32 27,3-28,2 135-136 266,5-294 300-320 4,t 69833
Yhdiste 1: n- ( 1-syklopropyylimetyyli- 2-pyrrolidinyylimetyyli ) - 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 2: N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyylihornet oksi -4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi
Yhdiste 3: N-(1-syklopropyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sylfamoyylibentsamidi
Yhdiste H: N-(1-syklopentyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 5: N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2 -metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 6: N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2 -metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi
Yhdiste 7: N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoks i-5-metyylisulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 8: N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoks i-5-metyylisulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 9: N-(l-sykloheptyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyylibentsamidi
Yhdiste 10: N-(l-sykloheksyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyylibentsamidi
Yhdiste 11; N-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 12: N-(l-syklopropyylimetyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoks i-5-sulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 13: N-(l-syklopentyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfinyylibentsamidi
Yhdiste 14: N-(l-sykloheksyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi
Yhdiste 15: N-/1-(sykloheksenyylimetyyli-2)-pyrrolidinyylimet-yyli/r-2,3-d imet oksi-5-sulf amoyylibentsamidi
Yhdiste 16: N-(1-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 17: N-/Q-(sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli- metyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibents-amidi
Yhdiste 18: N-(1-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfinyylibentsamidi
Yhdiste 19; N-(l-syklopropyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi
Yhdiste 20: N-/_l-(l-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli-metyyli/-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 21: N-Z.l-(i-syklopentenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli- metyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibents-amidi 1,5 69833
Yhdiste 22: N-/I-(l-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrolidinyyli-metyyli/-2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 23: N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)- 2.3- dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 24: N-(1-syklopropyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3 -dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi
Yhdiste 25: N-/I-(l-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli-metyyli7-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibents-amidi
Yhdiste 26: N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2 ,3-dimetoksi-5-etyylisulfo.nyylibentsamidi
Yhdiste 27: N-Υΐ-(1-sykloheptenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli /-2 -me toksi-5-me t yylisulf amoyylibent samidi
Yhdiste 28: N-(1-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi
Yhdiste 29: N-7J1-(1-sykloheksenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli-metyy117-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibent samidi
Yhdiste 30: N-(1-sykloheksenyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)- 2.3- dimetoksi-5-etyylisulfonyylibent samidifumaraatt i
Yhdiste 31: N-/L1- (1-sykloheksenyy lime tyyli) -3-pyrrolidinyyli/ - 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi
Yhdiste 32: N-ZJL-(l-sykloheptenyylimetyyli)-2-pyrrolidinyyli- metyyli7~2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibents-amidi
Oksennusta ehkäisevää tehoa apomorfiinin suhteen on mitattu koirilla Chen'in ja Ensor’in menetelmällä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin ihonalaisesti 30 minuuttia ennen apomorfiinin antoa, jota annettiin ihonalaisesti annoksen ollessa 100 /Jg/kg.
Saadut tulokset olivat seuraavat: 69833 EDj^q annoksella yug/kg ihonalaisesti Yhdiste EDcn Yhdiste EDcn
o U oU
1 2,2 22 0,21 2 0,4 23 0,5 9 2 24 1,4 10 1,75 25 1,15 14 2 26 0,08 15 2,8 27 0,5 16 0 ,4 2 8 58 % ä 0,25 jug/kg 17 0,57 29 0,87 18 0,7 30 0,3 19 0,4 31 0,47
• I
20 0,85 32 0,6 21 1,3 11 "7 69833
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan kataleptista vaikutusta.
Bentsamideja annettiin ihonalaisesti urosrotille. Katalepti-sen tilan kriteeriona oli se, että eläimen oli pysyttävä liikkumatta 30 sekunnin ajan takatassut erillään, sijoitettuina huolellisesti puukuutioille, joiden korkeus oli neljä cm, jolloin eläimet oli näin saatettu epätavalliseen ja epämiellyttävään asentoon. Katalep-tinen vaikutus mitattiin vaikutuksen ollessa suurimmillaan, so. 5-6 tuntia tuotteen antamisen jälkeen.
Todettiin, että yhdisteiden 2, 5, 6, 8, 11, 12 ja 13 annoksen ollessa 100 mg/kg, näillä ei ollut mitään kataleptista vaikutusta ja että yhdisteiden 1 ja 7 annoksen ollessa 200 mg/kg, tämä aiheutti kataleptisen tilan 10 prosentilla eläimistä.
Terapeuttiset vertailukokeet
Tutkittiin toisaalta keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja toisaalta niille rakenteeltaan läheisten, julkaisuista US-4 172 143, GB-1 364 231, FR 5916 M ja US-3 839 330 tunnettujen yhdisteiden antiemeettinen aktiviteetti.
GB-patenttijulkaisusta 1 364 231 tunnetuilla yhdisteillä oli antiemeettinen aktiviteetti ainoastaan esimerkkien 34 ja 37 yhdisteillä, jolloin niiden ED^0 oli 26 vastaavasti 3 /ug/kg.
FR-patentista 5916 M ja US-patenttijulkaisusta 3 839 330 tunnettujen yhdisteiden sanotaan olevan ICC-prosenttisesti aktiivisia annoksella 250 /ug/kg.
Edellä esitetystä taulukosta, jossa on annettu keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ED^-arvot, ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat parempia anti-emeettisiä aineita kuin GB-patentista 1 364 231 tunnetut vhdisteet sekä uusien yhdisteiden ollessa 100-prosenttisesti aktiivisia annoksella alle tai yhtä suuri kuin 25 /ug/kg myös parempia kuin FR-patentista 5916 M ja US-patentista 3 839 330 tunnetut yhdisteet.
US-patentista 4 172 143 tunnettujen yhdisteiden antiemeetti-nen aktiviteetti tutkittiin antamalla vaikutusaine oraalisesti.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 2, 16, 18, 19, 20, 22, 23 ja 26 olivat ED^-arvot lääkettä oraalisesti annettaessa 48 69833 3,9 yug/kg , 4 yu e7 k m , 1,4 yug/kg, 9 yug/kg , 1,2 ,ug/kg, 1,1 yug/kg, 0,7 Mg/kg ja 0,23 /ag/kg, joten uudet yhdisteet ovat aktiivisempia kuin patentista US-4 172 143 tunnetut yhdisteet, joiden antiemeet-tinen ED.- on 1^-40 ug/kg annettaessa tehoaine oraalisesti.
5 U ' ^ °
II

Claims (3)

49 69833
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen heterosyklisten bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on I CONH(CH2)n-k N / 'i|r0CH3 r, 1 Ri^>R3 r2 jossa on sulfamoyyli-, metyylisulfamoyyli-, C1_2-alkyylisulfonyy-li- tai C^_2~alkyylisulfinyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai aminorvhmä, Rg on vetyatomi tai metoksiryhmä, R^ on C3_g-sykloalkyylimetyvli-, C3_7-sykloalkyyli- tai C3_7-sykloalkenyylimetyyliryhmä ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että 1) kun R^ on sykloalkyyliryhmä ja n = 0, R^ on C^_2-alkyylisulfonyyli- tai C1_2-alkyylisulfinyyliryhmä , 2) kun R^ on sykloalkyylimetyyliryhmä ja n = 1, R^ ja R^ eivät voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyatomia, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, kvaternääristen ammoniumsuolojen, oksidien ja 1- ja d-isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) happo, jonka kaava on II COOH S-OCH., I M 11 V R2 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktio-kykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan primäärisen amiinin kanssa, jonka kaava on III H2N_(CH2)n--^ N J III R4 50 6 9 8 3 3 jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyi-sen johdannaisen kanssa, kondensointlaineen länsäollessa tai ilman kondensointlainetta tai ioninvaihtokolonnissa, tai b) kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan primäärisen amiinin kanssa, jonka kaava on IV H,N-(CH„)-A N IV 2. nLl 4l jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on V CONH(CH0) --L \ i 2 n \ / 'v- OCH Hal Hal I ! 3 v Rl^y> R3 R2 jossa R1, , R^j n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on VI h2n-r4 VI jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Välituotteet, joita käytetään valmistettaessa substituoi-tuja bentsamideja, joiden kaava on I f | CONH(CH2)n —kN h [k''hr0CHi I 1 1 k h -‘syk’k h jossa R^ on sulfamoyyli-, metyylisulfamoyyli-, C^_^-alkyylisulfonyy-li- tai _2~alkyyllsulfinyyliryhmä, on vetyatomi tai aminoryhmä, R3 on vetyatomi tai metoksiryhmä, R^ on C3_g-sykloalkyylimetyyli-, <“3_7~sy^l°alkyyli- tai ^-sykloalkenyylimetyyliryhmä ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että 1) kun R^ on sykloalkyyliryhmä ja II 69833 n = O, on C^_^-alkyylisuifonyyli- tai C^_2-alkyylisulfinyyliryh-mä, 2) kun R^ on sykloalkyylimetyyliryhmä ja n = 1, R^ ja R^ eivät voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyatomia, tunnetut siitä, että niiden kaava on V C0NH(CH2)n--------^ ^ nrn Hal Hal v f | 3 Κ1^Χ-Κ3 R2 jossa R^, R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bent samidi. 69833 5? Paten tkrav
FI790181A 1978-01-20 1979-01-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider FI69833C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801633A FR2424909A1 (fr) 1978-01-20 1978-01-20 Nouveaux derives d'ortho-anisamides utiles comme medicaments modificateurs du comportement, et leurs procedes de preparation
FR7801633 1978-01-20
FR7831458A FR2440946A2 (fr) 1978-01-20 1978-11-07 Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
FR7831458 1978-11-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI790181A7 FI790181A7 (fi) 1979-07-21
FI69833B FI69833B (fi) 1985-12-31
FI69833C true FI69833C (fi) 1986-05-26

Family

ID=26220412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI790181A FI69833C (fi) 1978-01-20 1979-01-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider

Country Status (39)

Country Link
US (2) US4673686A (fi)
JP (1) JPS54138553A (fi)
AR (2) AR221355A1 (fi)
AT (2) AT377254B (fi)
AU (1) AU520746B2 (fi)
BE (1) BE873522A (fi)
BG (2) BG48336A3 (fi)
CA (1) CA1133477A (fi)
CH (2) CH639369A5 (fi)
CS (2) CS241016B2 (fi)
CY (1) CY1202A (fi)
DD (1) DD141521A5 (fi)
DE (1) DE2901170A1 (fi)
DK (1) DK157008C (fi)
EG (1) EG13764A (fi)
ES (2) ES476757A1 (fi)
FI (1) FI69833C (fi)
FR (1) FR2440946A2 (fi)
GB (2) GB2013662B (fi)
GR (1) GR64398B (fi)
HK (1) HK12284A (fi)
HU (1) HU177902B (fi)
IE (2) IE48209B1 (fi)
IL (2) IL56413A (fi)
IN (1) IN150618B (fi)
IT (1) IT1164821B (fi)
LU (1) LU80793A1 (fi)
MC (1) MC1231A1 (fi)
MX (2) MX6192E (fi)
NL (1) NL7900455A (fi)
NO (1) NO153530C (fi)
NZ (2) NZ189381A (fi)
OA (1) OA06153A (fi)
PL (1) PL117195B1 (fi)
PT (1) PT69069A (fi)
RO (2) RO80716A (fi)
SE (2) SE449862B (fi)
SU (1) SU1158040A3 (fi)
YU (2) YU41608B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
WO1994026314A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-24 John Christy S Compounds for cancer imaging and therapy
US5911970A (en) * 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (fi) * 1967-08-17 1969-03-17
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
CH605793A5 (fr) * 1974-03-05 1978-10-13 Soc Et Scient Et Ind Procédé de préparation de nouveaux N-(1benzylpyrrollidinil 2-alkyl) benzamides substitués
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
SE412908B (sv) * 1974-12-18 1980-03-24 Synthelabo Forfarande for framstellning av terapeutiskt aktiva 2-metoxibensamider innehallande en pyrrolidin- eller en piperidinrest
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
CH614709A5 (fi) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FI790181A7 (fi) 1979-07-21
CY1202A (en) 1983-12-31
YU41608B (en) 1987-12-31
GB2083459A (en) 1982-03-24
GB2013662B (en) 1982-10-06
OA06153A (fr) 1981-06-30
AR221428A1 (es) 1981-01-30
FR2440946B2 (fi) 1981-07-17
ES477783A1 (es) 1979-10-16
CS241039B2 (en) 1986-03-13
US4673686A (en) 1987-06-16
AT377979B (de) 1985-05-28
SE463972B (sv) 1991-02-18
YU10579A (en) 1983-02-28
SE7900419L (sv) 1979-07-21
IE790091L (en) 1979-07-20
IE48209B1 (en) 1984-10-31
CA1133477A (en) 1982-10-12
DE2901170A1 (de) 1979-07-26
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
BG48335A3 (bg) 1991-01-15
HU177902B (en) 1982-01-28
MC1231A1 (fr) 1979-10-26
BG48336A3 (bg) 1991-01-15
JPS6343386B2 (fi) 1988-08-30
US4816471A (en) 1989-03-28
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
GB2083459B (en) 1982-12-15
SE449862B (sv) 1987-05-25
MX7622E (es) 1990-03-27
PL212898A1 (fi) 1980-03-24
JPS54138553A (en) 1979-10-27
CS8083A2 (en) 1985-06-13
NZ196409A (en) 1982-03-09
FI69833B (fi) 1985-12-31
ATA301483A (de) 1984-10-15
EG13764A (en) 1982-06-30
GB2013662A (en) 1979-08-15
AR221355A1 (es) 1981-01-30
SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
PT69069A (fr) 1979-02-01
SE8604394L (sv) 1986-10-16
IE48208B1 (en) 1984-10-31
DE2901170C2 (fi) 1992-09-17
AU520746B2 (en) 1982-02-25
IN150618B (fi) 1982-11-13
AU4337479A (en) 1979-07-26
DD141521A5 (de) 1980-05-07
PL117195B1 (en) 1981-07-31
LU80793A1 (fr) 1979-09-07
MX6192E (es) 1984-12-13
NO153530C (no) 1986-04-09
NL7900455A (nl) 1979-07-24
NZ189381A (en) 1982-03-09
DK157008B (da) 1989-10-30
NO790179L (no) 1979-07-23
DK21079A (da) 1979-07-21
YU268582A (en) 1987-10-31
NO153530B (no) 1985-12-30
CH641154A5 (fr) 1984-02-15
IL56413A0 (en) 1979-03-12
BE873522A (fr) 1979-07-17
HK12284A (en) 1984-02-24
RO80716A (ro) 1982-12-06
ES476757A1 (es) 1979-05-16
IL56413A (en) 1982-11-30
IT1164821B (it) 1987-04-15
ATA39779A (de) 1983-10-15
CS44479A2 (en) 1985-06-13
AT377254B (de) 1985-02-25
CS241016B2 (en) 1986-03-13
YU43809B (en) 1989-12-31
SU1158040A3 (ru) 1985-05-23
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
DK157008C (da) 1990-03-26
IL64928A0 (en) 1982-04-30
GR64398B (en) 1980-03-21
RO76554A (ro) 1981-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69833C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider
US6987187B2 (en) Process for preparation of amidine derivatives
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
US4174397A (en) Thiazolidine derivatives
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
CA2040235A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
NO135258B (fi)
EP1853563A1 (en) Salt of montelukast with tert.-butylamine
US4472433A (en) Phenoxyphenyl acetic acids and their medicinal use
CA1262731A (en) Process for the preparation of thieno (2,3-d)- imidazole derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
HU180240B (en) Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines
HU178593B (en) Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives
Hurd et al. Hydroxamic acids and N-hydroxyimides related to pyridine, pyrazine, and quinoxaline
GB2056968A (en) Piperazine derivative, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5037830A (en) Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
US4247555A (en) 4,9-Dihydro-9-oxo-N-1H-tetrazol-5-yl-pyrazolo[5,1-b]-quinazoline-2-carboxamides and antiallergic compositions and methods using them
CA1063106A (en) Pharmacologically active pyrrolodiazepines
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
US3378592A (en) Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide
EP0015065B1 (en) Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
US3846412A (en) Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
US4093627A (en) 3-[(4-Chromanylidene)amino]-2-oxazolidinones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SOCIETE D ETUDES SCIENTIFIQUES ET