SU1158040A3 - Способ получени гетероциклических бензамидов или их солей - Google Patents

Способ получени гетероциклических бензамидов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1158040A3
SU1158040A3 SU792712702A SU2712702A SU1158040A3 SU 1158040 A3 SU1158040 A3 SU 1158040A3 SU 792712702 A SU792712702 A SU 792712702A SU 2712702 A SU2712702 A SU 2712702A SU 1158040 A3 SU1158040 A3 SU 1158040A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
water
filtered
methoxy
product
acid
Prior art date
Application number
SU792712702A
Other languages
English (en)
Inventor
Томине Мишель
Аше Жак
Монье Жан-Клод
Original Assignee
Сосьете Д,Этюд Сьянтифик Э Эндюстриель Де Л,Иль-Де-Франс (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7801633A external-priority patent/FR2424909A1/fr
Application filed by Сосьете Д,Этюд Сьянтифик Э Эндюстриель Де Л,Иль-Де-Франс (Фирма) filed Critical Сосьете Д,Этюд Сьянтифик Э Эндюстриель Де Л,Иль-Де-Франс (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1158040A3 publication Critical patent/SU1158040A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

. 1. Способ получени  гетероциклических бензамидов общей формулы или св заны между собой с образованием азимидогруппы$ если С - Се-циклоалкильна  группа, Rf - метильна  группа, А - проста  св зь и 1 О, по меньшей мере один из заместителей R, Rj, Rj, Re - Ci - Сг-алкилсульфонильна  группа или алкилсульфинильна  группа или два из этих заместителей св заны между собой с-образованием а3имидогруппы, если R4. - Cj - Сб-циклоапки/1ьна  группа, Rir - метильна  группа, А метиленова  группа, и 1 и амидна  группа св зана с положением 2 пирролидина; R., - атом галогена, сульфамоильна  СО метилсульфамоильна , диметилсульфамоильна  или С - Сг.-алкилсульфонильна  группа только в случае, если R,. R не означают одновременно г 3 где R 4. - циклоалкильна  группа С - С , циклогексенильна  группа, норборнильнай или адамантильна  группа, А - проста  св зь или метилен, п О или 1 -, Rj - метил или пропйнил Re - водород, галоген. R RI ч 3 C - Cj алкильна , метоксильна , амино-, сульфамоильна , метилсульфамоильна , диметилсульфамоильна , Ci С{. -алкилсульфонильна  или С - Сг, -алкилсульфинильна  группа атбма водорода,. или их солей, отличающийic   тем, что кислоту общей формулы соон сл 00 где R , Rj, R,, Rj, Rg имеют приведенные значени . Или- ее реакционноспособное прои водное подвергают взаимодействию с амином общей формулы,. , ,..,, . 1 Н N-{CHJf,-t- I W I А R.

Description

где n, А, R4. имеют приведенные значени ,
предпочтительно в присутствии конденсирующего агента с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Приоритет по признакам: 20.01.78 при А - проста  св зь или метилен; R - Ci - Cs-циклоалкил; n О или 1i R5 - метил.
158040
RS - водород, R, , RJ,,. RJ - aroNfbi водорода или метокси, амино, сульфамоил , метилсульфамоил, C-t - С -алкилсульфонил или С - С2.-алкилсульфинил .
07.11.78 при R. циклогексенил, норборнил или адамантил, Rf пропинил , RI, RI, RJ, Re - галоген, С - Cj-алкил, диметилсулъфамоил или образуют между собой группу азимидо.
Взаимодействие свободной кислоты и сво&одного амина провод т обычно в присутствии конденсирующего агента, такого как четьфеххлористый кремний трихлорфенилсилан и др. Предпочтительно проводить процесс при нагрев нии. Пример 1. N-(1-циклoгeкcил-2-пирролидил-метил )-2-метокси-А-ами но-5-хлорбензамид, В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой , ввод т 240 г 2-метокси-4-ацетамино-5-хлорбензойной кислоты (0,985 моль), 960 мл ацетона и 99,5 г триэтиламина (0,985 моль). Ки лота раствор етс  почти полностью. Охлаждают до ОС: выкристаллизовываетс  соль триэтиламина с кислотой. . К суспензии, поддержива  температуру 0-5 С, по капл м добавл ют 107 г этилхлорформиата (0,985 моль) Добавление длитс  /vx 1 ч 30 мин. Про должают еще перемешивать 30 мин, затем по капл м добавл ют примерно за 1 ч, при поддержании температуры 10-15°С, 188 г 1-циклогексил-2-амино метилпирролидинй. По окончании добав лени  перемешивают еще 1/2 ч при 10 С,затем 1 ч при комнатной температу ре. Выкристаллизовьшаетс  основание Его отсасывают, промывают ацетоном. Осадок тотчас обрабатывают 1 л воды дл  растворени  хлоргидрата триэтиламина , его отсасьтают, промывают водой до удалени  ионов хлора и сушат при 50 С. Полученный вес равен 262 г. Ацетоновые маточные растворы выпаривают под вакуумом до посто нного веса. Вес составл ет 161 г, теоретически 139 г. В колбу емкостью 1 л, снабженную обратным холодильником, ввод т 790 мл 2,5 н. спиртового раствора едкого ка ли (2x0,985 моль) и 423 г сырого ацетилированного основани . Кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор фильтруют с сажей, затем разбавл ют 6 л воды. Дезацетилированное основание осаждают из жидкости ., затем кристаллизуют по истечении ночи. Его отсасывают, промывают водой и сушат на воздухе, затем при . Получают 324 г продзгкта , плав щегос  при 115-116 С Эти 324 г основани  раствор ют при нагревании в 625 мл ацетонитрила . Мутный раствор фильруют кип щим с сажей. Охлаждают, выкристаллизовавшеес  основание отсасывают, промывают ацетонитрилом, затем высушивают . Получают 290 г продукта бежевого цвета. Полученное основание перекристаллизовывают второй раз из 580 мл ацетонитрила с фильтрацией через сажу. Получают 271 г продукта еще бежевого цвета. Эти 271 г основани  раствор ют в 2,7 л воды и необходимой сол ной кислоты. Раствор фильтруют с сажей, затем основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Сначала жидкое, оно закристаллизовываетс  по исте чении 24 ч. Его отсасывают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при . Получают 256 г вещества, которое кристаллизуют из 510 мл ацетонитрила . Кип щий раствор фильтруют. По.с- ле охлаждени  перекристаллизованное основание отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат на воздухе, затем при ЗОс. Получают 235 г Н-(1-ииклогексип-2-пирролидилметил )-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида , плав щегос  при 123-124°С. Выход 65%. Пример 2. Н-(1-ци1слопентнл-2-пирролидш1метил )-2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонш1бензамид . 2- Метокси-4-хлор-5-хлорсульфонш1бензойна  кислота. В трехгорлую колбу емкостью 6 л, снабженнуюмешалкой и термометром , ввод т 4 л хлорсульфоновой кислоты, которую охлаждают до . Добавл ют порци ми 563 г 2-ме токси-4-хлорбензойной кислоты (3,01 моль), причем температура повышаетс . Введение осуществл ют мин,, и температура достигает 50 С. Немедленно нагревают до , затем температура снижаетс  до 40°С. Тогда реационную смесь вьшивают на 30 кг льда, затем осадок лтсасы вают, промьшают водой и сушат при 50 С. Ползгчают 764 г (89%) продукта, плав щегос  при 179°С. 2-Метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбенэойна  кислота. В трехгорлу колбу емкостью 10 л, снабженную мешалкой термометром и холодильником, ввод т 3 л воды,, 740 г сульфита натри  и 535 г бнк р боната натри . Нагревают до 70 Г,
51
и ввод т порци ми5 поддержива  температуру 70-75° С, 903 г 2-метокси-4-хлор-5-хлорсульфонил6ензойной кислоты .
Поддерживают температуру 75°С в течение 3ч, затем охлаждают до 25 С. Добавл ют 750 мл этанола, затем , осторожно, 950 г бикарбоната натри . Затем добавл ют 1270 г иоди.стого этила и 2250 мл этанола. Осторожно (медленно) нагревают до температуры кипени  с обратным холодильНИКОМ (35 С) и поддерживают ее в течение 17 ч (82°С).
Отгон ют под вакуумом 3 л смеси спирта, воды, йодистого этила, затем добавл ют к концентрату 3 л воды. Подкисл ют до рН 1 с помощью примерно 1100 мл сол ной кислоты и охлажО
дают до 10 С. Отсасывают, промывают 3 л воды. Этот продукт извлекают из 3 л воды, содержащей 300 г бикарбоната натри . Перемешивают в течение 2ч, затем отфильтровывают от нерастворимой части. Добавл ют 100т растительной сажи к фильтрату, перемешивают и сажу отфильтровывают. Продукт осаждают подкислением с помощью примерно 300 мл сол ной кислоты с d 1,18. Продукт отсасывают, промывают его несколько раз водой и высушивают в сушильном шкафу при 60°С.
Получают 550 г (62,5%) кислоты, плав щейс  при 180 С.
Хлористый 2-метокси 4-хлор-5-этилсульфонил-бензоил .
В колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, ввод т 139 г 2-метокси-Д-хлор-5-этилсульфонил-бензойной кислоты, 200 мл хлористого тионила и 0,5 мл диметилформамида .
Смесь кип т т с обратным холодильником , оставл ют сто ть, затем раствор выпаривают досуха.
Остаток обрабатывают 200 мл толуола , затем кристаллы промывают толуолом и высушивают в эксикаторе под вакуумом. Получают 117 г 2-метокси-4-хлор-5-этисульфонил-;бензоилхлорида (т.пл. 1 15-11 7°С, выход 79%).
N-(1-циклопентил-2- пирролидинилметил )-2-метокси-4-клор-5-этилсульфонилбензамид .
В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и термометром, ввод т 54 г 1-циклопентил-2-аминометил-пирролиди8040
на (0,32 моль) и 300 мл метилэтилкетона . Раствор охлаждают до 10°С, затем добавл ют порци ми 89 г 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензоилхло3 рида (0,30 моль). Продолжают перемешивать два часа при комнатной тему . пературе, затем оставл ют на ночь. Отфильтровьгоают кристаллы, промывают их три раза по 100 мл метршэтил0 кетона, затем высушивают их в су- . шильном шкафу при 60 С.
Получают 85 г продукта, плав щегос  при 165-170°С.
Этот хлоргидрат кристаллизуют
5 из 400 мл метилэтилкетона. После оргфильтровывани  и промывки небольшим количеством растворител  продукт сушат в сутпильном шкафу при 50 С. Получают 69 г (49.5%) продукта, который плавитс  с разложением
при .
Пример 3. N-(1-ЦиклoпpoпшIметш1-2-пирролидинилметил )-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид .
5 2,З-Диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорид ,
В колбу емкостью 2л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником , св занным с барботером, заполл ненным раствором едкого натра, ввод т 419 г (1,6 моль) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 1351 г (11,35 моль) хлористого тионила . Кип т т с обратньм холодильником в течение 1 ч и удал ют затем из.быток хлористого тионила под вакуумом . Остаток обрабатывают 100 мл гёксана , фильтруют, промывают 2 раза 500 мл петролейного эфира и су
.-J щат в эксикаторе .под вакуумом. Получают 424 г ( выход 94,8%) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида , плав ш.егос  при 153° С.
N-(1-циклоЯропил-метил-2-пирро- лидинш1метил)-2,3-диметокси-5--сульфамоилбен3амид .
В колбу емкостью 500 мл, снабженную- мешалкой , термометром и холодильником , ввод т 20 г (0,13 моль)
1-циклопропилметил-2-аминометш1пирролидина , 150 мл метилэтилкетона, и порци ми, поддержива  температуру в пределах 15-20°С добавл ют 36,3 г (0,13 моль) 2,3-диметокси -5-сульфамоилбензои хлорида, Разбавл ют 170 мл воды полученную густую
пасту и оставл ют реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем вьтаривают досуха и остаток обрабатывают 200 мл воды, подщелачива  избытком аммиака; Основание осаждаетс  и медленно кристаллизуетс . Фильтруют, промывают кристаллы водой и высушивают их в сушильном шкафу при-50 С. Получают 50 г (выход 97%) Ы-(1-циклопропил-метил-2-пирролидинилметил )-2,3-диметокси -5-сульфамоилбензамида. Кристаллизуют три раза из бутилацетата и получают 26 г (50,5%).кристаллов. Их раствор ют в 1 н. сол ной кислоте, |фильтруют, подщелачивают 1 Hi раствором едкого натра и снова фильтрую После промывки водой до полного исчезновени  ионов С1 и высушивани  в сушильном шкафу (50°С) получают 24 г (46,6%) кристаллов, плав щихс  при (нерастворимы в воде). Пример 4. N-(1-циклoпpoпил метил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонш1бензамид . -Метокси-4-амино-5-этилтиобензойна  кислота.. В колбу, снабженную холодильником , ввод т 159 г 2-метокси-4-амино -5-меркаптобензойной кислоты, 355 см воды и 160 см едкого натра Смесь нагревают вплоть о растворени , затем добавл ют 123 г этилсуль фата. Смесь нагревают вплоть до тем пературы кипени  с обратным холодил ником, обрабатьшают 10 см 30%-ного натрового шелока, затем кип т т с обратный холодильником в течение 1ч После охлаждени  и добавлени  800 с воды раствор фильтруют. Осадок, полученный путем добавлением 100 см концентрированнрй сол ной кислоты в присутствии эфира, отсасьшают, промывают водой и высушивают. Получают 162 г 2-метокси-4-амино -5-этилтиобензойной кислоты (выход 18,8%). 2-Метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойна  кислота. 123 г 2-метокси-4-амино-5-этилтиобензойной кислоты раствор ют при нагревании в 542 см уксусной кислоты. Полученный раствор охлажда ют до , затем добавл ют маленькими количествами 185 см перекиси водорода. После снижени  температуры при сто нии до 40 С, смесь выдерживают при этой температуре в течение нескольких часов, затем охлаждают до 10° С. Образовавшийс  осадок отсасывают, промывают уксусной кислотой и сутат, затем раствор ют в 600 см РОДЫ и 100 см 20%-ного аммиака. Образовапшийс  путем добавлени  70 см концентрированной сол ной кислоты осадок охлаждают, отсасывают, промывают водой и сушат. Получают 61,5 г гидратированной 2-метокси-4-амино-5 этилсульфонилбензойной кислоты (выход 42%)т.пл. 95- 100С). N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил )-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 31,3 г (Oj31 моль) триэтиламина, 400 мл тетрагидрофурана, и 80,3 г (0,31 моль) 2-метокси-А-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты. Образуетс  смолистый осадок, который пос|тепенно исчезает (распадаетс ). После вьщерживани  30 мин при комнатной температуре его охлаждают до О С и по капл м добавл ют 33,6 г (0,31 моль) этилхлорформиата. Выдерживают 1 ч при перемешивании при 0-5°С и прикапьгеают 62 г (0,40 моль) 1-(циклопропилметил)-2-аминометилпирролидина , сохран   ту же температуру, Вьтадает густой осадок. Продолжают перемешивать еще 2 ч при комнатной температуре, затем оставл ют на ночь. Полученные кристаллы отфильтровьшают, промыва ют два раза по 100 мл тетрагидрофурана , сушат в сушильном шкафу при 50 С. Получают 137 г продукта, который обрабатьшают кип щей водой. После фильтрйции и высушивани  получают 91 г (74,3%) кристаллов, которые кристаллизуют из 60 мл 90%-ного спирта. Отфильтровьгаают, промьгоают 2 раза по 50 мл спирта, сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают 81,5 г (выход 66,5%) N-(1-циклoпpoпилмeтил-2-пиppoлидинилмeтил )-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфoнилбeнзaмида , плав щегос  при 181°С. Пример 5. N-(1-циклопропил-2-пирролидинилметил )-2-метокси-4-амино 5-диметилсульфамоилбензамид . 2-Метокси-4:-амино-5-диметилсульфамоилбензойна  кислота.
9 . В колбе емкостью 4 л, снабженной обратным -холодильником, раствор ют 300 г 2-метокси-4-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты (1,22 моль) в 735 мл воды и 365 мл натрового щелока (3 1,22 моль). Добавл ют 308 г метилсульфата (2 1,22 моль) и нагревают до температуры кипени  с обратным холодильником. Охлаждают и возобновл ют метилирование один раз с помощью 122 мл натрового щелока и 154 г метилсульфата и второй раз с помощью 61 мл едкого натра и 77 г метилсульфата. Кип т т с обратным холодильником примерно .1/4 ч каждый раз. По окончании реакции добавл ют 22 мл едкого натра и кип т т с обратнь(м холодильником в течение 1/2 ч. Охлаждают, затем раствор фильтруют в присутствии сажи. Кислоту осаждают путем добавлени  140 мл концентрированной сол ной кислоты. Ее отсасьшают, промывают водой и сушат при 50 С. Получают 304,5 г продукта, которьм плавитс  при 150 С, затем его кристаллизуют , и он плавитс  при 176178°С .
Продукт кристаллизуют из 609 мл уксусной кислоты, отсасывают, промывают 60 мл уксусной кислоты, затем водой и сушат при 50 С. Получают 239 г (71%) продукта белого цвета, плав щегос  при 187-189°С. М-(1-циклопропил-2-пирролидилметил )-2-метокси-4-амино-5-диметилсульфамоилбензамид .
В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 68,5 г 2-метокси-4-амино-5-диметилсульфамоилбензойной кислоты (0,25 моль), 740 мл воды и 25,4 г триэтиламина (0,25 моль). Раствор охлаждают до О С и по капл м приливают 34,1 г изобутилхлорформиата (0,25 моль). Оставл ют реагировать в течение 40 мин при комнатной температуре , затем охлаждают и прикапывают , при поддерживаний температуры 0-5С, 42 г 1-циклопропил-2-аминометилпирролидина . Оставл ют смесь в течение 3 ч при комнатной температуре , затем раствор вьшаривают-досуха под ваку5гмом. Остаток раствор ют в 250 мл воды и 50 мл сол ной кислоты . Раствор экстрагируют два раза по 125 нгг хлористого 1 етилена, кото58040 .10
рый затем удал ют. Подщелачивают водную фазу 70 мл едко1о натра.
Вьщел етс  масло. Оно медленно кристаллизуетс . Кристаллы отсасы . вают, промьгеают водой и сушат в сущильном шкафу при 50°С.
Получают 79 г продукта, который кристаллизуют из 1975 мл эти.пацетата. Получают 38,2 г амида, плав щегос  JO при 170 С.I
Пример 6. N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил )-2-метокси-4,5-диазимидобензамид .
В колбу емкостью 500 мл, снабжен- («I ную обратным холодильником, ввод т 117 г 5-карбометокси-6-метоксибензтриазола (0,565 моль), 52 мл воды , и 154 г 1-циклогексил-2-амино-метил . пирролидина (0,565 моль + 50% избытка). Суспензию нагревают на вод ной бане, и все быстро раствор етс . Поддерживают нагрев в течение 8 ч 30 мин. Проба полностью растворима в разбавленных кислотах.
25 Рас.твор разбавл ют в 500 мл .воды: основание быстро кристаллизуетс . Его отсасьшают, промывают водой и сущат в сущильном шкафу при 50 С. Получают 143 г продукта, который имеет т.пл. 115-118с.
140 г основани  суспендируют в 450 мл воды. Добавл ют 33 мл сол ной кислоты с d 1,18. Немедленно образуетс  хлоргидрат. Довод т до кипени , полученньй раствор фильтруют, затем охлаждают. Хлоргидрат выкрисг таллизовываетс  в виде густой массы, ее отсасывают, промьгоают 50 мл лед ной воды, высущивают. Отсасывание длительное, и продукт содержит много воды. Получают 144 г продукта с т.пл, 153-155 С. 144 г хлоргидрата раствор ют в 700 мл гор чей воды, раствор фильтруют с сажей и осаждают основание добавлением 40 мл 5 аммиака. Сначала жидкое, оно быстро кристаллизуетс . Его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают 126 г продукта, плавление которого не четкое при 1100 115 С. Это основание обрабатьшают 250 мл изгопропанола и нагревают. Суспензию охлаждают, отсасывают, промьтают остаток на фильтре 30 мл изопропанола, высушивают его на 5 воздухе, затем при .
Получают 114 г N-(1-циклогексил- -2-пирролидилметил)-2-метокси-4,5М1
-диазимидобензамида, плав щегос  при .173-17Дс. Выход 56%.
Пример 7. N-(1-циклoпpoпилмeтил-2-пиppoлидилмeтил )-2-мeтoкcи-3-изoпpoпил-5-cyльфaмoил-6-мeтилбензамид .
2-Метокси-3-изопропил-6-метилбензойна  кислота.
В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 262 г 0-тимотиновой кислоты (1,35 моль), 270 мл 40%-ного едкого натра и 400 мл воды. Раствор нагревают до температуры кипени  с обрат ным холодильником и прикапывают 255 мл диметилсульфата. Вьщерживают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 30 мин затем добавл ют 70 мл едкого натра, прикапывают 65 мл диметилсульфата. Оставл ют смесь в течение 15 мин, овод т рН до 8-9 добавлением 20 мл раствора едкого натра и охлажают суспензию до 10 С. Подкисл ют 80 МП сол ной кислоты и суспензию экстрагируют 3 раза по 200 мл эфира. Органическую фазу выпаривают досуха под вакуумом.
Масл нистый остаток добавл ют к раствору 180 г едкого кали в виде пластинок в 675 мл 95%-ного этанола. Кип т т 1 ч с обратным холодильником , охлаждают, суспензию выпаривают и остаток раствор ют в воде. Подкисл ют до рН 1 с помощью сол ной кислоты, и суспензию экстрагируют 3 раза 300 мл эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат ее над сульфатом магни , фильтруют и растворитель вьшаривают под вакуумом.
Остаток перекристаллизуют из 250 мл петролейного эфира, его отсасывают , промывают 3 раза по 100 мл петролейного эфира и кристаллы белого цвета высушивают в сушильном шкафу при 40 С.
Получают 217 г (77%) продукта, плав щегос  при 68 С..-,
э
2-Метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензойна  кислота.
В колбу емкостью 4 л, снабженную мешалкой и термометром, ввод т 1200 мл хлорсульфоновой кислоты и . порци ьш при 10-15 С ввод т 250 г -метокси-3-изопропил-6-метилбензойой кислоты ( 1 ,-20 моль) . Перемепгиват 9 .4 при комнатной температуре, ос580402
тавл ют сто ть и по капл м раствпр выпивают в реактор емкостью 20 л, содержащий расколотый лед. Необходимо эффективное перемешивание, и тем5 пература поддерживаетс  ниже 5 С за счет периодического добавлени  льда. В целом используют 10-11 кг льда.
Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем порци ми ввод т В800 мл 23%-ного аммиака, поддержива  температуру от -5 до +5°С.
После полного растворени  раствор фильтруют в присутствии газовой 15 сажи, затем подкисл ют фильтрат
500 мл сол ной кислоты с d 1,18. Оставл ют кристаллизоватьс  в холодильнике, фильтруют, осадок на
фильтре промывают водой и кристаллы 20 белого цвета высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 291 г (84%) продукта, плав щегос  при .
2-Метокси-З-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорид . 5 В колбу емкостью 1 л , снабженную мешалкой и хЬлодильником, ввод т 72 г 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензойной кислоты (0,25 моль), 250 мл хлороформа, 23 г rt хлористого тионила и 3 капли диметилформамида . Кип т т 1,5 ч с обратным холодильником, добавл ют 18 мл хлористого тионила и продолжают кип тить с обратным холодильником в течение 1,5 ч, место полное растворение.
Охлаждают, выпаривают раствор досуха под вакуумом, добавл ют к остатку 100 мл хлороформа и снова вьшаривают . Остаток масл нистый.
N-(1-циклoпpoпштмeтил-2-пиppoлидилмeтил )-2-мeтoкcи-3-изoпpoпил-5-cyльфaмoил-6-мeтилбeнзaмид .
В колбу, емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 4,3 г 1-циклопропштметил-2-аминометш1пирролидина (0,028 моль) и 40 мл метилэтилкетона. ()хлаждают до 10 С и приливают по капл м раствор 7,6 г 2-метокси-З-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,025 моль) в 50 мл метилэтилкетона. Оставл ют смесь в течение часа при комнатной температуре , затем вьтаривают досуха под вакуумом и остаток раствор ют в 100 мл воды и 10 мл сол ной кислоты с d 1 ,18. Выдерживают под вакуумом дл  удалени  последних следов раство13 ригел , отфильтровывают от нерастворимой части и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с d 0,91. Отфильтровывают образовавшийс  осадок промывают его водой и кристаллизуют влажным этилацетататом (50 мл). Получают 2,5 г продукта, плав щегос  при 125 С. Пример 8. N-(1-циклопенти -2-пирролидилметил)-2-метокси-З-изо пропил-5-сульфамоил 6-метш1бензамид В колбу емкостью 250 мл, снабжен ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 3,4 г 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина (0,020 моль) и 40 мл метилэтилкетона . Охлаждают до 10 С, затем приливают по капл м раствор 5,5 г 2-мето си-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метил бензоилхлорида (0,018 моль) в 40 мл метилэтилкетона. Оставл ют смесь в течение часа при комнатной темпе ратуре, затем вьшаривают растворитель под вакуумом и остаток обрабатьгоают 100 мл сол ной кислоты с d 1,18. Нерастворимый смолистый продукт отфильтровывают и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с d 0,91. Образовавшийс  осадок отфильтровьшают , промывают его водой, затем перекристаллизуют на 30 мл этилацетата. Кристаллы отфильтровывают , промывают небольшим количеством растворител  и высушивают в сушильном шкафу при 50° С. Получают 1,3 г (17%) продукта, плав щегос  при 196°С. Пример 9. N-(1-циклoгeкcил мeтил-2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-3-изoпpoпил-5-cyльфaмoил-6-мeтилбензамид . В колбу емкостью 250 мл, снабжен ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 4,4 г 1-циклогексилметил-2-аминометилпирролидина ( 0,22 моль) и 40 мл метилэтилкетона Охлаждают до 10 С и добавл ют по капл м раствор 6,1 г 2-метокси-З-из пропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,20 моль) и 40 мл метилэтилкетона . Затем оставл ют перемешиватьс  в течение часа при комнатной температуре, после этого раствор вьтаривашт под вакуумом. Остаток обрабатьшают 100 мл воды и 10 м сол ной кислоты с d 1,18. Нерастворимый пастообразный продукт отфильтровывают . Фильтрат подщелачи40 вают 15 мл аммиака с d 0,91. Вновь образуетс  маслЬ, которое медленно кристаллизуетс . Отфильтровывают кристаллы, промывают их водой и кристаллизуют влажным диизопропиловым эфиром (50 мл). Получают 1,4 г продукта. Раствор ют этот продукт в 50 мл воды, 1 МП сол ной кислоты с d 1,18 и 30 мл ацетона. Добавл ют 50 мл воды и ацетон отгон ют под вакуумом. Оставшийс  водный раствор подщелачивают 2 мл аммиака с d 0,91. Образовавшийс  осадок отфильтровьгеают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50с. Получают 1,2 г (13%) продукта. Не имеющего отчетливое плавление около 90°С. ЯМР- и МК-спектры согласуютс  с предлагаемой структурой. Пример 10. N-( 1-норборнил- -2-пирролидилметил)-2-метокси-5-метилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 69 г 2-метокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты (0,30 моль), 360 мл ацетона, 120 мп воды и 30,3 г триэтиламина (0,30 моль). Раствор охлаждают до О С, затем прикапывают 40,8 г изобутилхлорформиата (0,30 моль), продолжают, перемешивать в течение 30 мин при комнатной температуре, затем снова охлаждают примерно до О С И приливают по капл м 58,2 г 1-норборнил-2-аминометилпирролидина (0,30 моль). Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем вьтаривают досуха реакционную смесь. Остаток раствор ют в 500 мл воды и 80 мл сол ной кислоты-с d 1,18, раствор с активным углем 3S фильтруют и подщелачивают фильтрат 120 мл №аОН, затем слой масла декантируют, промывают 500 МП воды и при 60 С разбавл ют 90 мл этилацетата, продукт кристаллизуетс . Охлаждают, фильтpyюf и промывают кристаллы водой и высушивают в сушильном шкафупри 60°С. Получают 72 г продукта, плав щегос  при 125 С, этот проду ст перекристаллизуют из 150 МП изопропанола. Получануг (51%) амида, плав щегос  при . Пример 11. N- 1-(2-нopбopнил )-2-пиppoлидшIJ метил -2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид .
в колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 26 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты (0,1 моль) 100 мл ацетона, 26 мл воды и 10 г триэтиламина (0,1 моль). Когда, кислота раствор етс , охлаждают примерно до 5° С и добавл ют по капл м 1-4 г изобутилхлорформиата (0,102 моль). Ос тавл ют перемешиватьс  в течение 30 мин при 5-ТОс, охлаждают снова до и прикапывают 20 г 1-(2-норборнил )-2-аминометилпирролидина (0,103 моль), затем оставл ют смесь на 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают под вакуумом растворители и пастообразньй остаток раствор ют в 200 мл воды и 50 мл уксусной кислоты . Фильтруют и фильтрат подщелачив ют 500 мл едкого натра. Продукт оставл ют выкристаллизовыватьс  в холодильнике, кристаллы отфильтро вывают, промывают их водой и после высушивани  в сушильном шкафу продукт пepeкpиcтaллизs oт из 200 мл метанола. Кристаллы белого цвета от фильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного метанола и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 25 г (57%) продукта, плав щегос  при 175 С. Пример 12. К-(1-норборнил-2-пирролидилметил )-2-метокси-4-бро -5-сульфамоилбензамид. 2-Метокси-4-бром-5-хлорсульфонил бензойна  кислота. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником , ввод т 300 мл хлорсульфоновой кислоты с d 1,766 (4,55 моль) и порци ми добавл ют 69,3 г 2-метокси -4-тромбензойной кислоты (0,30 моль Реакци  слегка экзотермическа , и температура достигает в конце прибавлени . Затем нагревают до и оставл ют дл  снижени  темпе ратуры до комнатной. Раствор коричн вого цвета медленно выпивают на 2 к расколотого льда. Образовавршйс  осадок отфильтровывают , промьгеают водой и высушиваю в сушильном шкафу при 50 С в течение 4 ч. Получают 94 г продукта, плав щегос  при 194 С. 2-Мет6кси-4-бром-5-сульфамоилбензойна  кислота.
В колбу емкостью 3 л, сиабжспнук мешалкой, термометром, ввод т 1290 МП аммиака. Охлаждают и порцийм 1 .добавл ют при 0-10 С 805 г 2-метокси-4-бром-5-хлорсульфоНИЛбензойной кислоты. Перемешивают 1 ч при .10°С, затем раствор с сажей фильтруют . Фильтрат разбавл ют 300 мл воды и осаждают кислоту добавлением сол ной кислоты с d 1,18.. Ее отсасывают , промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 645 г (85%) продукта, плав щегос  при 256 С.
2-Метокси-4-бром-5-сульфамоилбензоилхлорид .
В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкойj холодильником и термометром , щвод т 183 мл хлористого тионила с d 1,64, 61 г 2-метокси-4-бром-5-сульфамоилбензойной кислоты (0,197 моль) и две капли димётилформамида . Постепенно нагревают до температуры кипени  с обратным холодильником. Кип т т с обратным холодильником в течение двух часов, затем удал ют избыток SOCfj отгонкой под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл толуола, затем его удал ют под вакуумом. Продук обрабатывают 180 мл гексана, отсасывают, промывают 40 мл гексана и высушивают в сушильном шкафу в течение 2 ч, Получают 62 г (96%) продукта, который разлагаетс  при 185 С. N-(1-норбррнил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-бром-3-сульфамош1бензамид . в колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 65 г 1-норборнил-2-аминометилппирролидина (0,335 моль) и 500 МП метилэтилкетона. Раствор охлаждают до 5 С, затем приливают по капл м фильтрованный раствор 109 г 2-метокси-4-бром-5-сульфамоилбензоилхлорида в 2000 мп метилэтилкетона . Оставл ют температуру снижатьс  до комнатной, затем раствор оставл ют на 24 ч. Образовавшийс  о саде к отфил ьтр овывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 146 г продукта, т.пл. которого выше 250°С. Этот продукт суспендируют в 4 л кип щей воды , добавл ют туда 200 мп аммиака и перемешивают 1 ч при 80с. Оставл ют охлаждатьс  до 40 С и суспензию фильтруют, кристаллы белого цвета промывают водой,затем их снова суспендируют в 200 мл воды. Добавл ют 100 мл уксусной кислоты, полученный раствор с сажей фильтруют и основание осаждают добавлением 350 мл амми ака. Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60°С. Получают 115 г (71%) амида, плав щегосд при 202 С, Пример 13. М(1-циклогептил -2-пирролидилметил)-2-метокси-4-хло -5-этилсульфонилбензамид. В колбу .емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 39 г 1-циклогептил-2-аминометилпирролидина (0,200 моль) и 150 мл метилэтилкетона . Раствор охлаждают до ЮС, затем добавл ют порци ми 55 г 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензоилхлорида . Оставл ют перемешиватьс  в течение 8 ч при комнатной температ ре, затем оставл ют сто ть. Отфильтровывают осадок, промывают его небольшим количеством этанола и высушивают в сушильном шкафу. Выход 78 г (85,5%). Т.пл; 160-170 С с раз ложением. Этот хлоргидрат раствор ют при Нагревании в 500 мл воды. Раствор фильтруют в присутствии сажи 3S, затем фильтрат подщелачивают 60 мл едкого натра. Вьщел етс  масло. После нахотвдени  в течение 2дн. в холодильнике образовавшиес  кристаллы отфильт ровывают, промывают водой и высушива ют в сушильном шкафу при 40 С. Получают 52,5 г продукта, которьш раство р ют в 200 мл воды и 7 г уксусной кислоты. Разбавл ют до получени  10%-ного раствора, фильтруют в присутствии газовой сажи и снова осаждают продукт путем подщелачивани  с помощью 130 мл 1 н. раствора едкого натра. Масло оставл ют кристаллизоватьс , затем кристаллы отфильтровывают , промывают водой и высушивают в сушильном шкафу. Продукт кристаллизуют из 100 мл изопройанола Получают 43 г (51%) продукта, плав щегос  при 110 С. Пример 14. Н-(1-циклогексш -метил-3-пирролидил)-2-метокси- 4-амино-5-хлорбензамИд . В колбу емкостью 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 8 г 2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты (0,040 моль), 50 мл ацетона и 4 г триэтиламина (0,040 моль). Суспензию охлаждают и добавл ют по капл м при 0-5 С, 5,5 г изобутилхлорформиата (0,040 моль). Перемешивают в течение 45 мин, поддержива  температуру О-5°С, затем добавл ют по капл м 8 г 1-циклогексилметил-З-аминопирролидона (0,044 моль). Оставл ют смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавл ют 80 мл воды и ацетон удал ют. Продукт кристаллизуетс  в остаточной воде. Его отфильтровывают и снова раствор ют в 150 мл воды и 5 мл концентрированной сол ной кислоты. Раствор фильтруют с сажей и фильтрат подщелачивают 10 мл аммиака с d 0,91. Пастообразньй осадок декантируют, обрабатывают 80 мл воды и 5 мл сол ной кислоты. Продукт раствор етс , и очень быстро осаждаетс  хлоргидрат . Его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 10,4 г продукта, который раствор ют при нагревании в 100 мл воды. Раствор подщелачивают10 мл натрового щелока. Масл нистый осадок кристаллизуют при повторном охлаждении. Его отсасывают, промывают бодой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Продукт- кристаллизуют из 50 мл диэтилкарбоната. Получают 7,7 г (53%) продукта. T.пл.v110°С. П р и м е р 15. N-(1-циклoпpoпилмeтил-3-пиppoлидил )-2-мeтoкcи-4-бpoм-5-мeтилcyльфoнилбeнзaмид . 2-Метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензойна  кислота. В колбу, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 66 г сульфита натри , 80 г бикарбоната натри -и 280 мл воды. Смесь нагревают до 60°С, затем порци ми добавл ют 92,4 г 2-метокси-4-бром-5-хлорсульфонилбензойной кислоты. После нагревани  при 60-70 С в течение 3 ч добавл ют 60 г бикарбоната натри , затем медленно добавл ют 106 г диметилсульфата. Смесь нагревают до температуры кипени  с обратным холодильником, затем охлаждают и подкисл ют сол ной кислотой. Образовавшийс  осадок отсасывают и высушивают в сушильном шкафу при , потом внос т в 250 мл кип щей воды; Образовавшуюс  суспензию перемеишвают при кипении, фильтруют гор  чей, затем кристаллЕ, высушивают в сушильном шкафу при 30°С. Получают 34 г 2-метокси-4-бром-5-метилсульфо .нилбензойной кислоты (т.пл. 225 258С ) выход 39,3%. N-(1-циклопропилметил-З-пирролидил )-2-метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельно воронкой, ввод т 9,3 г 2-метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензойной кисл ты (0,030 моль), 70 мл ацетона, 10 м воды и 4,2 мл триэтиламина с d 0,72 (0,030 моль). Получают раство который охлаждают до О С. Прикапывают 4,2 г изобутилхлорформиа га . (0,030 моль), оставл ют перемешивать с  в течение 30 мин, поддержива  тем пературу О-5°С, затем приливают по капл м 4,7 г 1-циклопропилметил-З-аминопирролидина (0,033 моль). Оставл ют взаимодействовать в течение двух часов при комнатной температуре , затем добавл ют 50 мл воды и 5 м натрового щелока. Ацетон выпаривают под вакуумом и нерастворимое в воде масло экстрагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Органический раствор высушивают над сульфатом магни , фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом. Пастообразный остаток раствор ют в 90 мл гор чего изопропанола. Раствор подкисл ют 7 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в этаноле. Оставл ют выкристаллизовыватьс  хлоргидрат в холодильнике, затем кристаллы отфильтровывают, промьшают небольшим количеством изопропанола и высушивают в Ьушнльном шкафу при 50° С. Продукт раствор ют в 400 мл теплой воды, раствор фильтруют, затем подщелачивают 5 мл едкого натра. Основание осаждаетс  в виде масла. Декантируют органическую фазу и остаток раствор ют при нагревании в 100м метилизобутилкетона. Раствор кристал лизуют в холодильнике, продукт отфильтровывают , промьюают его небольшим количеством метилизобутилкетона, затем водой и высушивают- в сушильном шкафу при . Получают 5,4 у (42%) продукта, плав щегос  при 147 С. 1 4020 Пример 16. N-1-( 1- иклoгcкceнил )-мeтиJ -2-пиppoлилилмtnи;п-2,3-димeтoкcи-5-cyльфaмoилбeнзaмид . В колбу, емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 13 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты (0,05 моль), 150 мл ацетона, 35 мл воды и 5 г триэтиламина (0,05 моль). Охлаждают смесь до 0-5 С и приливают по капл м 5,5 г этилхлорформиата (0,05 моль). Перемешивают до полного растворени  осадка , затем снова охлаждают до О С и прикапывают 9,7 г 1-(1-циклогексенил)-метил-2-амино-метилпирролидина (0,05 моль). Оставл ют смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют в 150 МП сол ной кислоты с d 1,18. Декантируют нерастворимое масло, затем подщелачивают водным раствором 13 мл аммиака с d 0,91. Образовавшийс  осадок отфильтровывают , промывают водой и кристаллизуют из 120 мл изопропанола. Получают 6,1 г продукта, который кристал.пизуют из 250 мл изопропанола. Выход составл ет 4,5 г (21%). Т.пл. . Пример 17. N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил )-2-пропаргилокси- -3 ,5-дихлорбензамид. Метил-2-пропаргилокси-З,5-дихлорбейзоат . В колбу емкостью 5 л, снабженную герметической мешалкой, холодильником и термометром, ввод т 320 г меТШ1-3 ,5-дихлорсалицилата (1,45 моль) , 1280 мл метилэтилкетона, 177 г бромистого пропаргила (1,45 моль, 1,3% избытка), затем 200 г карбоната кали  (1,45 моль) и 21,5 г йодистого натри  (0,145 моль). Получают густую кашицу, котора  при доведении до температуры кипени  с обратньм холодильником разжгокаетс . Кип чение с обратным холодильником поддерживают в течение 8ч. Отгон ют часть метилэтилкетона, затем остаток обрабатывают 2,8 л воды, чтобы растворить минеральные соли. Осадок отсасывают,, промывают водой до нейтральной реакций, сушат на воздухе. Получают 372 г (99%) сложного эфира, плав щегос  при 7879С . 2-Пропаргилокси-З,5-дихлорбензойна  кислота, В колбе емкостью 2л, снабженной обратным холодильником, раствор ют при нагревании 372 г метш7-2-пропар гилокси-3,5-дихлорбензоата (1,45 мол и 720 мл 95%-ного этанола. Добавл ют 145 мл 30%-ного натрового щелока (1,45 моль) и раствор кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин, затем постепенно добавл ют, при поддержании температуры кипени  с обратным холодильником, 1 л в ды дл  завершени  реакции. Раствор охлаждают, вьшивают его в 6,2 л воды, затем фильтруют с сажей. Кисло ту осаждают добавлением 170 мл концентрированной сол ной кислоты. -Оса док белого цвета отсасывают, промывают водой, затем высушивают в сушильном шкафу при 60°С. Получают 340 г -2-пропаргилокси-3,5-дихлорбен зойной кислоты. Выход 95,5%, т.пл. 163-164С. 2-Пропергилокси-3,5-дихлорбензоил хлорид. в реакцию ввод т 86 г 2-пропаргил окси- 3,5-дихлорбензойной кислоты (О,35 моль). В колбу емкостью 500 мл, снабжен ную обратным холодильником, ввод т 83, 5 г хлористого тионила (2x0,35 моль затем примерно половину органическо кислоты медленно нагревают на вод ной бане. За счет все раствор етс . Охлаждают и добавл ют вторую порцию кислоты. Снова нагревают до полного растворени , происход щего по исте-. чении 45 мин. И.збыток хлористого тионила отгон ют под вакуумом вплоть до посто нного веса. Остающийс  хлорангидрид кислоты кристаллизуетс , Полу генный вес - 9.0 г. Выход 97%, т.пл. 63 6А°С . N-(1-циклогексил-2-пирролидш1метил )-2-пропаргилокси-3,5-дихлорбензамид . В колбе емкостью 500 мл, снабженной мешалкой, термометром, раствор ют 64 г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидил (0,35 моль) в 190 мп хлороформа . Раствор охлаждают до 5 С. Затем понемногу добавл ют примерно за час и при поддерживании температуры 5-1 92 г 2-пропаргилокси-3 ,5 дихлорбензоилхлорида (0,35 моль тонко измельченного, Хлоранг идрид кислоты раствор етс  по мере добавлени ; Оставл ют затем температуру повышатьс  дл  завершени  реакции. Реакционную смесь обрабатьгоают 1 л воды, затем хлороформ отгон ют. Оставшийс  водньм раствор фильтруют с сажей и основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Оно медленно кристаллизуетс . Его отсасывают, промывают водой и высушивают в су-i шильном шкафу при 40 С. Получают 137 г продукта, плав щегос  при 79ВО С . Эти 137 г основани  перекристаллизуют из 275 мл изопропанола. Полученный вес 106 г продукта. Т.пл. 8485С , Продукт очищают растворением в 1,5л воды и 29 мл концентрированной сол ной кислоты, фильтрацией раствора с сажей, затем добавлением 20%-ного аммиака. Основание медленно кристаллизуетс . Его отсасывают, промьшают водой до удалени  ионов Cf, затем сушат в сушильном шкафу при 40С. Получают 104 г N-(1-циклoгeкcшI-2-пиppoлидилмeтшl )-2-пpoпapгилoкcи-3 ,5-диxлopбeнзaмидa) продукт белого цвета, т.пл. 84-85°С. Пример 18. N-D- (1 -адамантил )-2-пирролидилметил -2-Метокси-5-сульфамоилбензамид . В колбу-емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 55 г 1-(1 -адамантил)-2-аминометилпирролидона (0,235 моль), 300 мл метилэтилкетона и 100 мп воды. Поддержива  температуру 20 С, .прикапывают фильтрованный раствор 58 г 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида (0,23 моль) в 700 мл метилэтилкетона . Перемешивают в течение 1 ч, фильтруют, кристаллы промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 60 г продукта, плав щегос  при 250-270°С. Этот продукт раствор ют в 1 л воды, содержащей 80 мл лед ной уксусной кислоты, отфильтровывают Ь.т легкой нерастворимой части, продукт осаждают добавлением аммиака вплоть до рН 8-9, Получают 52 г продукта, плав щегос  при . После кристаллизации из 700 мл метилацетоацетата, 23 затем из диаксана получают 28 г продукта, плав щегос  при 250 С. Пример 19.N-Cl-(1 -адамантил )-2-пирролидилметил -2-метокси-5-метилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, и холодильником , ввод т 46 г 1-(1-адамантш1)-2-аминомётилпирролидина (0,2 моль) 300 мл метилэтилкетона и 50 мл воды , затем порци ми добавл ют 41 г 2-метокси-5-метилсульфонилбензои.пчлоридаХО ,16 моль). Оставл ют смесь в течение 2 ч )при 20 С, затем раствор выпаривают под вакуумом и к остатку добавл ют 300 мл воды и 30 мл 40%-ного натрового щелока. Наход щийс  над осадком раствор декантируют и пастообразный продукт обрабатывают 500 мл кип щего этанола. Фильтруют и оставл ют продукт выкристаллизовыватьс  при охлаждении. Отфильтровьшают и кристаллизуют продукт два раза подр д из 300 мл этанола. Получают 35 г (49%) кристаллов белого цвета, плав щихс  при 174°С. i Пример 20. (1 -адаман тил)-2-пирролидш1метш1 -2-метокси-4 ,5-азимидобензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную термометром, ввод т при 80 С 56,5 г метил-2-метокси-4,5-азимидо-бензоат ( 0,27 моль) в 400 мл бутанола, соде жащего 70 г 1-(l-адамантш:)-2-амин метилпирролидина (0,3 моль), затем оставл ют взаимодействовать в течение 60 ч в сушильном шкафу при 70 .G Отфильтровывают осадок путем гор чего фильтровани  от небольшого количества нерастворимой части, ох лаждают и фильтрат вьтаривают досух Остаток раствор ют при нагревании в 600 мл воды и 60 мл сол ной кислоты с d 1,18. Фильтруют в присут ствии газовой сажи,затем помещают в холодильник. Осадок хлоргидрата отфильтровьгоают и вью ушивают в сушильном шкафу. Получают 87 г продук та, который раствор ют в 800 мл гор чей воды, затем фильтруют в приду ствии сажи и осаждают основание добавлением 195 мл 1 и. раствора едкого натра. Охлаждают, добавл ют 500 МП хлороформа, фильтруют, промы вают водой, затем небольшим количе024 ством хлороформа и изопропанола л высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 53 г основани , которое раствор ют при нагревании в 500 мл воды и 20 мл концентрированной сол ной кислоты. Хлоргидрат осаждают охлаждением. Отфильтровывают , промьшают водой и высушивают в сушильном шкафу при . Получают 48 г, которые снова раствор ют в 500 мл гор чей воды, добавл ют 107 мл 1 н. раствора едкого натра, снова охлаждают и добавл ют 500 мл хлороформа, осадок белого цвета отфильтровывают, затем промывают водой,потом небольшим количеством изопропанола . Получают 40 г продукта. Повтор ют прохождение стадий хлоргидратоснование и получают 31,5 г (28,6%) основани , плав щегос  при 251 С. Пример 21.(1 -адаг антил )-2-пирролидилметил}2-метокси-5эткпсульфонилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалке и термометром, ввод т 70 г 1-(1 -адамантил)-2-аминометилпирролидина (0,3 моль), 400 мп метилэтилкетона и 150 мл воды. К раствору добавл ют порци ми 78 г 2-метокси-5-этилсульфонилбензоилхлорида (0,297 моль). Реакци  экзотермическа ,  и температура повышаетс  до 40 С. Оставл ют взаимодействовать в течение 3 ч, затем выпаривают досуха и остаток обрабатывают 500 мл хлористого метилена. Органический раствор 200 мл 10%-ного раствора едкого натра, затем высушивают над сульфатом магни . Раствор фильтруют, затем выпаривают хлористый метилен. Пастообразный остаток раствор ют в 500 мл кип щего метанола. Продукт оставл ют выкристаллизовыватьс  при охлаждении, отфильтровывают и перекрйсталлизуют второй раз из 400 мл метанола. Получают 51,5 г (37,7%) продукта, плав щегос  при 103 С. Пример 22. N-(1-циклопентил-2-пирролидинилметил )-2-метокси-5-сульфамоилбензамид . В колбе емкостью 500 мп, снабженной мешалкой и термометром, раствор ют при нагревании 23 г метш1-2-метокси-5-сульфамоилбензоата (0,09 моль) в 115 мл гликол . Охлаждают до 50 С: сложный эфир снова кристаллизуетс . Добавл ют 19 г 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина . Выдерживают полученную суспензию , при 50 С: г;о истечении 30 ч сложны эфир полностью раствор етс . Подде живают нагревание раствора до тех пор, пока проба не будет полностью раствор тьс  Б уксусной кислоте. Р вор охлаждают: бензамид медленно кристаллизуетс . Добавл ют 150 м.п ды, отсасывают осадок, промывают Водой и высушивают . Получают 23 г (68%) бензамида, плав щегос  при 147-148°С. Хлоргидрат бензамида мало растворим в воде, бензамид очищают рас ворением основани  при кипении в воде и HCf, затем фильтрацией полу ченного раствора с 1 г сажи. При охлаждении осаждаетс  хлоргидрат. Его отсасывают, промывают в 25 мл холодной воды, высушивают. Получаю 21 г (84%) хлоргидраTaj плав щегос  при 237-238 С. Хпоргидрат раств р ют в 150 МП гор чей воды, раствор фильтруют с 3 г сажи, добавл ю 6 мл NH4.0H, основание осаждаетс  сначала в виде пастообразного прод та, затем отверждаетс . Его отсасы вают, промывают водой, высушивают-. Получают 18 г кристаллов белого цвета, плав щихс  при 156-157 С. Выход составл ет 53%. I Пример 23. N-C1 Циклoгeкcил-2-пиppoлидилмeтилJ -2-метокси-5-сульфамоилбензамид . В колбу емкостью 500 мл, снабже ную холодильником, ввод т 118 г этил-2-метокси-5-сульфамоилбензоат 41 МО воды и 100 г 1-цикпогексил-2-амино-метиппирррлидина . Нагрева на вод ной бане при 90-95 С получе ную суспензию. Сложный эфир постепенно раствор етс  -по истечении 2ч 30 мин растворение почти полно тогда выкристаллизовываетс  образо вавшеес  основание. Поддерживают еще нагревание до тех пор, пока пр ба не будет полностью раствор тьс  в разбавленных кислотах. Полученны /фодукт раствор гот в разбавленной уксусной кислоте, раствор фильтруют вместе с сажей, затем основание осаждают 20%-ным аммиаком. Осадок снача-па пастообразный, затем отверж даетс . Его отсасывают, промьшают водой до нейтральной реакции и сушат при 45с. Получают 152,5 г (85%) продукта, плав щегос  при 191-1934. 148,5 г основани  суспендируют в 1200 мл воды, добавл ют 33 м.п сол ной кислоты с d 1,18 и кип т т с обратным холодильником вплоть до полного растворени . Раствор фильтруют вместе с сажей. Хлоргидрат быстро выкристаллизовываетс  при охлаждении. Его отсасывают, промывают 150 мл лед ной воды, затем сушат в сушильном шкафу при 45 С. Получают 150 г хлоргидрата, плав щегос  при 245-250 С. Эти 150 г хлоргидрата.раствор ют при.нагревании в 1200 мл воды, раствор фильтруют вместе с сажей, затем основание осаждают.добавлением 40 мл 20%-ного аммиака. Основание сначала жидкое, затем отверждаетс . Его отсасывают , промывают водой и высушивают при 50°С. Продукт белого цвета, который получаетс , содержит ионы С1 , Вследствие этого проводитс  следующа  обработка. 119 г основани  раствор ют в 480 МП воды и необходимого количества уксусной кислоты. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей, затем снова осаждают основание добавлением 20%-ного аммиака. Основание отсасывают , промывают водой и сушат при 45°С. Получают 111 г N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил )-2-метокси-5-сульфамоилбензамида , плав щегос  при 194195С . Общий выход 70%. П р и М-е р 24. Ы-(1-цию1Огексил-2-пирролидилметил )-2-метокси-4-амино-5-этилсульфоннлбензамид . В колбе емкостью 1 л, снабженной мешалкой, термометром и капельной воронкой, раствор ют 98 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонйлбензойной кислоты (0,378 моль) в 392 мл ацетона, затем добавл ют 38 г тризтиламина (0,378 моль). Выкристаллизовыватьс  тризти-паминова  соль органической кислоты. Суспензию охлаждают до Ос, затем прикапывают при О-5°С 41 г этилклорформиата (0,378 моль). Соль раствор етс  постепенно, и хлоргидрат триэтиламина осаждаетс  в виде мелких белых кристаллов . По окончании добавлени  перемешивают 1/2 ч при 5°С, затем прикапывают , поддержива  , 72 г 1-циклогексил-2-амннометилпирролидина . Затем перемешивают в течение часа, позвол   температуре повьш1атьс . Суспе н- , рию охлаждают, затем хлоргидрат три27 этнламнна отсасывают и промывают ац тоном. Фильтрат концентрируют под ваку мом до посто нного веса. Полученный остаток раствор ют в 800 мл воды и 35 мл концентрированной сол  ной кислоты. Раствор фильтруют вместе с сажей, затем подщелачивают 40 мл 20%-ного аммиака. Основани осаждаетс  в виде масла, которое декантируют и экстрагируют хлористы метиленом. Полученный органический раствор промывают несколько раз водой и сушат над карбонатом кали . Хлористый метилен затем выпаривают под вауумом до посто нного веса. Остаток весом 151 г раствор ют в 300 мл гор чего изопропилового спир та. При охлаждении выкристаллизовы ваетс  основание. Его отсасывают, промывают изопропанолом и сушат при . Получают 125 г продукта, плав щегос  при 162-163 С. Этот продукт снова раствор ют в литре воды и 38 мл концентированной сол ной кислоты. Полученный рас вор фильтруют вместе с сажей, затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака. Основание осаждаетс  снача ла в виде пасты, затем кристаллизуетс . Его отсасывают, промьшают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50с. Получают 123 г. Основа ние содержит немного воды. Его крис таллизуют из 355 мл метанола. Получают 100 г N-(1-циклoгeкcил-2-пиppo лидинилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфoншlбeнзaмидa . Пример 25. Н-(1-циклагексн метил-2-пирролидш1метш1) -2,3-димето си-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 500 мл, снабжен ную мешалкой, термометром к капельной воронкой, ввод т 26,1 г 2,3-диметокси-3-сульфамоипбензойной кислоты (0,10 моль), 40 мл воды, 200 мл ацетона и 10,1 г триэтиламина (0,10 моль). Раствор охлаждают до 0-5 С и прикапывают 10,9 г этилхлор формиата (0,10 моль). Перемешивают в течение 1 ч 30 мин,поддержива  температуру , затем прикапывают 19,6 г 1-циклогексш1метш1-2-аминометилпирролидина (0,10 моль). По мере добавлени  выпадает осадок. После этого перемешивают при комнат ной температуре, затем отстаивают 0 Кристаллы отфильтровывают, промы ают 3 раза водой, затем 100 мл 10%-нсго амьшака и сушат в сугашгьном шкафу при . Получают 30 г продукта. Этот продукт раствор ют в 300 мл и 10 мл уксусной кислоты. Раствор фильтруют и фильтрат подщелачивают 20 мл аммиака с d 0,91. Оставл ют выкристаллизовыватьс  в холодильнике продукт, отфильтровьгеают его, промывают водой и высушивают в сушильном шkaфy при 50 С. Получают 28,5 г продукта. Выход 65%, т.пл. . Пример 26. N-(1-циклoгeкcил2--пиppoлидшIмeтил ) -2 , 3-диметокси-5-метилсульфамоипбензамид . В колбу емкостью 1 л ввод т 125,5 г метил-2,3-диметркси-5-метилсульфамоилбензоата (0,434 моль) и 500 мл этиленгликол . Нагревают при до полного растворени , затем охлаждают до 50 С и добавл ют 95 г 1-ииклогексил-2-аминометнлпирролидина . Выдерживают реакционную смесь при 50 С в течение юб ч. Образукицеес  в процессе реакции основание осаждаетс . Суспензию обрабатывают 1,7 л воды и 52 мл концентрированной сол ной кислоты с d 1,18. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей и основание осаждают 60 мп 20%-ного аммиака . Сначала жидкое, оно затем отверждаетс . Его отсасьгаают, промьпвают водой и высушивают при 40с. Получают 176,5 г продукта, плав щегос  при 161-162с. Основание суспендируют в 2 л кип щей воды, затем добавл ют раствор 43 г 85%-ной фосфорной кислоты и 200 мл воды. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей, затем осаждают. Выкристаллизовавшийс  фосфат отсасывают , промывают 200 мл лед ной воды и сушат при 45°С. Получают 151 г продукта белого цвета. Фосфат раствор ют при нагревании в 1800 мл воды и основание осаждают 42 мл натрового п елока. Суспензию охлаждают, фильтруют, осадок промывают водой и сушат при . Получают 121 г бензамида, плав щегос  при 162-163 С. Выход 64%. Пример 27. N-(1-циклогексил-2-пирролндилметш1 )-2,З-диметокси-5-метилсульфамоилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 55 г 2,3-диметокси -5-метилсульфамош1бензойной кислоты 300 мл тетрагидрофуарана и 20,2 г триэтиламина. Перемешивают 30 мин, затем суспензию охлаждают и прикапы пают при 0-5°С 27,3 г изобутилхлорформиата , потом оставл ют взаимодей вовать в течение 45 мин при этой же температуре. Затем при 0-5 С прикапывают 40 г 1-цикпогексил-2-аминоме тилпирролидина, перемешивают 30 мин при этой температуре, затем 2ч при комнатной температуре. Оставл ют сто ть, затем осадок отфильтровывают , промывают его 100 мл холодн го тетрагидрофурана и высушивают в сушильном шкафу при 40 С. Полученны 91 г продукта суспендируют в 500 мл кип щей воды при перемешивании в течение часа, фильтруют гор чим и продукт высушивают в сушипьном шкафу при 60°С. Получают 60 г продукта , которь1й раствор ют в 290 мл 0,5 н. сол ной кислоты и фильтруют с активным углем 3S. Фильтрат подщелачивают 20%-ным аммиаком. Осадок отсасывают, промывают водой, затем снова раствор ют при нагревании в 420 мл 90%-ного этанола. Оставл ют выкристаллизовыватьс  продукт в холодильнике, отфильтровывают его промывают водой и высушивают в сушип ном шкафу при 50 С. Получают 55 г продукта, плав щегос  при 166 С. Bfei-ход 63%. Пример 28. N-(1-циклoгeкcил -2-пиppoл дилмeтил)-2-мeтoкcи-5-мeтилcyльфaмoилбeнзaмид . В колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, ввод т 123 г этил-2-метокси-5-метилсульфамоилбензоата , 40 мл воды и 9В г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидина . Суспензию нагревают на вод ной бане при 90-95 С. По исречении 10 мин сложньй эфир полностью раствор етс  . Вьщерживают его при нагревании в течение 8 ч, охлаждают: выкристаллизовываетс  основание. Его снова раствор ют в 800 мл воды и необходимом количестве уксусной кислоты. Раствор фильтруют вместе с сажей, и основание осаждают добавлением 2р%-ного аммика и эфира AJJH того, чтобы благопри тствовать кристаллизации . Осадок отсасывают пр.омьюают водой и высушивают в сушильном шкафу при ДЗС. Получают 153 г продукта, плав щегос  при 142-145 С. Это основание перекристаллизуют с фильтрацией с сажей из 310 мл абсолютного этанола. Получают 118 г продукта, т.пл. 149-151 С. Осуществл ют вторую перекристаллизацию из 240 мл абсолютного этанола с фильтрацией с сажей. Получают N-( 1 -ци.клогексил-2-пирролидилметил) -2-метокси-5-метилсульфамоилбенза- , МИД в виде желтовато-белых кристаллов , плав щихс  при 149-151 С. Выход 57%. ИК-спектр показывает, что полученньй продукт представл ет собой смесь двух кристаллических форм. I Пример 29. К-(1-циклопронил-2-пирролидилметил )-2-метокси-5-метилсульфинилбензамид . -В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 53,5 г 2-метокси-5-метилсульфинилбензойной кислоты, 740 МП ацетона, 140 мл воды и 35 мл триэтиламина с d 0,726. Раствор охлаждают до 0-5°С, затем прикапывают 34,1 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при 20°С, затем снова охлаждают до О С и прикапывают г 1-циклопропил-2-аминометилпирролидина . Оставл ют взаимодействовать при комнатной температуре, затем отстаивают . Растворители выпаривают под вакуумом. Масл нистый остаток раствор ют в 250 мп воды и 50 мп сол ной кислоты с d , экстрагируют 2 раза по 125 мл хлористого метилена, затем водную фазу подщеливают 70 мл натрового щелока. Выдел етс  масло .желтого цвета. Его экстрагируют 3 раза по 250 мп хлористого метилена,.органическую фазу промывают 3 раза по 100 мп воды и высушивают над сульфатом магни . Фиаьтруют, растворитель выпаривают. Получают масл нистБй остаток. Этот продукт раствор ют в 500 мл этанола, затем добавл ют эквимол рное количество лимонной кислоты. Выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают 1000 МП кип щего иэопропанола, затем оставл ют охлаждатьс . Декантируют наход щийс  сверху растЪор и оставтут с  пасту раствор ют g 600 мп воды. Раствор фильтруют в присутствии сажи, затем фильтрат вьтаривают Ъод вакуумом. Получают; кристаллический , очень гигроскопический остаток. Т.Ал. около ,. ЯМР-спектр совмес тим. Пример 30. N-(1-циклопентил -2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-сульфамоилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником , ввод т 104 г метил-2-метокси-4-амино7-5-сульфамоилбензоата (0,40-моль), 100,8 г 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина (0,60 моль) и 36 г воды. Нагревают до 90-95°С, отстаивают, нагревают при , все врем  отгон   образующиес  метанол. Проба редакционной среды полностью раствор етс  в разбавленном растворе уксусной кислоты. К суспензии добавл ют 500 мл воды, охлаждают , затем фильтруют и осадок промывают водой. Его снова суспендируют в 500 мл воды и подкисл ют 50 мл уксусной кислоты.Полученный раствор фильтруют в присутствии газовой сажи и фильтрат подщелачивают 150 .мл аммиака. Осадок отсасывают , промывают водой и высушивают. Получают 123 г продукта, плав щегос  при 225 С. Его перекристаллизовывают два раза.из раствора 600 мл диметилформамида и 210 мл воды. Получают 93 г продукта, содержащего немного растворител . Снова раствор ют кристаллы в 500 мл воды и 30 МП уксусной кислоты фильтруют с сажей и основание осаждают добавлением к фильтрату 100 мл аммиака. Осадок белого цвета отсасьшают , промыва.ют водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают ВО г амида, плав щегос  при 232С. Выход 50,5%. Пример 31. Н-(1-циклогекси -2-пирррлидилметил)-2-метокси-4-ами но-5-метилсульфамонлбензамид. В колбу, емкостью 2 л, снабженну мешалкой, термометром и капельной воронкой, -ввод т 58,5 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензойной кислоты и 585 мп ацетона. Перемешивают и добавл ют 22,7 г триэтиламин Вьшадает смолистый осадок, затем ме ленно кристаллизуетс . После переме шивани  в течение 45 мин суспензию охлаждают до О С и прикапьгаают при 0-5 С 24,4 г этилхлорформиата. Пере мешивают еще 45 мин при , зате прикапывают 45,5 г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидина . Оставл ют взаимодействовать в течение 30 миь при охлаждении, затем оставл ют, чтобы температура повысилась до комнатной. Отфильтровывают осадок хлоргидрата триэтиламина и промываю его 100мл ацетона. Органический раствор выпаривают досуха под вакуумом . Остаток раствор ют в 500 мл во ды и 50 МП концентрированной сол ной кислотЬ. Водную фазу экстрагируют 250 МП хлористого метилена, который удал ют. Водную фазу подщелачивают 70 мл натрового щелока и суспензию экстрагируют 2 раза 250 мп хлористого метилена, органическую фазу промывают 2 раза 250 мл воды и сушат над УлЬфатом магни , затем выпаривают под вакуумом.досуха. Остаток раствор ют в 400 мп изопропанола , добавл ют 100 мл примерно 5 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле и оставл ют выкристаллизовыватьс  хлоргидрат в холодильнике. Осадок отсасывают, промывают 300 мл ёцетона, затем сушат в сушильном шкафу при . Получают 76 г продукта, т.пл. 200С с разложением. Продукт кристаллизуют из 500 МП этанола. Помещают в холодильник на 3 дн., затем кристаллы белого Цвета отсасывают, промьгеают 2 раза по 60 мл охлажденного этанола и высушивают в сушильном шкафу при ЗОС, затем при 60 С. Получают 64 г хлоргидрата, которьй плавитс  - с разложением. Пример 32. N-(1-циклогексилметил-2-пирролидилметил )-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонш1бензамид . В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 25,9 г 2-метокси-4-амино- 5-этилсульфонилбензрйной кислоты, 40 мл воды, 200 мп ацетона и 13,9 мл триатиламина с d 0,726. . Раствор охлаждают до 0-5с и прика- i пьшают 10,9 г этнлхлорформиата. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре , затем смесь отстаивают. Ацетон выпаривают под вакуумом, остаток обрабатьшают 100 мл воды и 25 мл уксусной кислоты, фильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат подщелачивают 100 мл 40%-ного раствора едкого натра. Образующийс  осадок отфильтровывают, промывают обильно водой и раствор ют влажным в 230 мл кип щего ацетона. Гор чий раствор фильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат оставл ют кристаллизоватьс . Продукт, отсасывают, промывают небольшим коли чеством ацетона и сушат в сушильном шкафу при 50°С. Получают 25 г (57%) продукта, который плавитс  при 155 С Пример 33. N-(1-циклoгeкcшl -2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-мeтилcyльфинилбeнзaмид . 2-Метокси-4-амино-5-метилтиобенэойна  кислота, В колбу емкостью 6 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 3600 МП метанола и порций чи 495 г 84%-ного едкого кали в виде пластинок . Температура достигает 60 С, и едкий кали полностью раствор етс . Тогда добавл ют 357 г метил-2-метокси-4-амино-5-тиоцианобепзоата и прикапывают при поддерживании 35-60°С 280 мл йодистого метила с d 2,28. Кип т т с обратным холодильником, затем охллждают до 15 С и отфильтровывают минеральные соли. Фильтрат выпаривают досуха под .вакуумом. Твер дьш остаток раствор ют в 1500 мл воды, раствор фильтруют в присутствии растительной сажи, затем фильтра подкисл ют да рН 2-3 с помощью сол ной кислоты. По вл етс  осадок, кото рьй отсасывают, промывают водой и су шат в сушильном шкафу при 50 С. Выход продукта 260 г (81%), т.пл. 143 С 2-Метокси-4-ацетамидо-5- метилтиобензойна  кислота. В колбу емкостью 2л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 260 г 2-метокси-4-амино-метилтиобензойной кислоты и 520 мл уксусной кислоты. Медленно приливают 123 мл уксусного ангидрида с d 1,082. Температура увеличиваетс  до 40 С. Нагревают 1 ч 30 мин при 85 С, охлаждают и реакционную смесь выливают на 1000 г льда и 1000 мл воды. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой и высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 278 г (89%) продукта, плав щегос  при . 2-Метокси-4-ацетамино-5-метилсуль финилбензойна  кислота. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 127,5 г 2-метокси-4-ацетамино-5-метн тиобензойной кислоты и 200 мп уксусной кислоты. Получают суспензию, к которой прикапывают раствор 50 мл перекиси водорода (1 объем . при разложении дает 110 объемы Oj.) в 100 мл уксусной кислоты. Реакци  экзотермическа , Спуст  30 мин после окончани  введени  раствор прозрачньш. Выдерживают еще 2 ч при 25-30с, выпаривают досуха под вакуумом, растворитель и пастообразньй остаток обрабатывают 250 мл ацетона. Отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают их небольшим количеством ацетона и высулшвают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 110 г продукта. плав щегос  при 196°С. N-(1-циклогексш1-2-пирролидилметил )-2-метокси-4-амино-5-метилсульфинилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 81,3 г 2-метокси-4-ацетамино-5-метилсульфинилбензойной кислоты (0,30 моль), 600 мл ацетона, 120мл воды и 41,7 ма тризтиламина с d 0,726 (0,30 моль). Охлаждают до , затем прикапывают 40,8 г изобутилхлорформиата (0,30 моль). Перемешивают 30 мин, убрав охлаждающую баню, снова охлаждают до 0°С и прикапьгеают 54,6 г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидина (0,30 моль). Оставл ют взаимодействовать в течение часа при комнатной температуре при .перемешивании, затем оставл ют сто ть. Раствор выпаривают досуха. Получают пасту, которую обрабатьшают 200 мл раствора едкого натра и 400 мл воды. Кип т т два часа с обратным холодильником, отгон ют 50 мл смеси, перегон ющейс  при низкой температуре, затем снова кип т т с обратньм холодильником. Отстаивают, затем суспензию экстрагируют 4 раза с помощью 200 мл хлористого метилена.Органическую фазу промывают 2 раза 300 мл 10%-ной сол ной сислоты, водHjTo фазу фильтруют в присутствии гйзовой сажи и подщелачивают фильтрат с помощью 300 мл 4о%-ного раствора едкого натра. Суспензию экстрагируют 3 раза 300ют хлористого метилена . Органический раствор промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Отфильтровывают и фильтрат вы351 паривангг досуха. Получают 42,5 г (36%) бензамида, который не кристаллизуетс  . Продукт раствор ют в 150 мл изопропанола , затем добавл ют при нагре вании раствор 22,7 г лимонной кислоты в 200 мл изопропанола. Выпаривают досуха, обрабатьшают 500 мл воды, фильтруют в присутстсвии газовой сажи 3S и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом.Получают 50,3 г (29%) продукта, плав щегос  при 123 С. ЯМР- и ИК-спектры совместимы со структурой продукта. П р. и м е р 34. N-( 1-циклoпeнтил -2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфинилбeнзaмид . 2-Метокси-4-ацетамино-5-этилсульфинилбензойна  кислота. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 123,7 г 2-метокси-4-ацетамидо-5-этилтиобензойкой кислоты и 184 мл уксусной кис лоты. Прикапывают раствор 46,5 мл перекиси водорода (1 объем )при разложении дает 110 объемы 0) в 103 мл уксусной кислоты.. Реакци  экзотермическа . Поддерживают температуру 30°С. Происходит полное растворение продукта, затем по вл етс  осадок белого цвета. Перемешивают в течение 1 ч, затем охлаждают до 10 С и осадок отсасБшают, промывают уксусной кислотой и сушат в сушильном шкафу при . Получают 90 г продукта, плав щегос  при 199 С (выход 69%). N-(1-циклoпeнтил-2-пиppoлидилмeтил )-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфинилбeнзaмид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 85,5 г 2-метокси-4-ацетамино-5-этилсульфинилбензойной кислоты, 85 мл воды, 342 мл ацетона и 31 г триэтиламина. Перемешивают до получени  раствора, затем прикапывают , поддержива  температуру /vIO С, 32,5 г этихлорформиата. Про должают перемешивать 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до и прикапывают за 1 ч 50,4 г 1-циклопентил- -аминометиппир ролидина. Продолжают перемепшвать в течение двух часов при комнатной температуре, затем реакционную смесь вьтаривают досуха под вакуумом. Обра 036 батывают остаток 300 мл воды и суспензию экстрагируют 300 мп, затем два раза 300 мп хлористого метилена. Органическую фазу промывают 2 раза 200 мл воды и вьтаривают под вакуумом . Масл нистый остаток раствор ют при нагревании в 300 мп воды. Добавл ют 90 мл натрового щелока и -кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Быстро по вл етс  масло. Охлаждают, экстрагируют суспензию два раза 250 мл хлористого метилена и органический раствор промывают три раза 200 мл воды. Сушат его над сульфатом магни , отфильтровывают и вьтаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в 320 МП этилацетата, затем оставл ют продукт кристаллизова- ьс  в холодильнике. Кристаллы отфильтровьшают и высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 65 г продукта, плав щегос  при , затем продукт перекристаллизуют из 200 МП изопропанола и 10 мп воды. Охлатвдают раствор в течение 24 ч, затем фильтруют и кристаллы высушивают. Получают 33 г продукта, плав щегос  при 183С (выход 28%). Пример 33. Ы-(1-циклопентил-2-пирролидш1метил )-2,4-диметокси-З-этилсульфонилбензамид . 2,4-Диметокси-5-хлорсульфонилбензойна  кислота. В колбу емкостью 4л, снабженную мешалкой и термометром, ввод т 1800 мл сол ной кислоты и охлаждают до 10 с. Добавл ют порци ми за 43 мин при 10-15 С 328 г 2,4-диметоксибензойной кислоты, тонко измельченной. Кислота раствор етс  по мере ее добавлени  . По окончании добавлени  раствор тостепенно нагревают до 33°С, затем вьщерживают при этой температуре в течение 3 ч. Отстаивают раствор в течение ночи, затем выливают его понемногу при перемешивании и наружном охлаждении в 17 кг льда. Осажденную кислоту отсасьшают, промывают водой и высушивают на воздухе . Получают 456 г. Выход 90%. 2,4-Диметокси-З-меркаптобензойна  кислота. В колбу емкостью 6 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т t45 г 2,4-диметокси-5-хлорсульфонипбенэойной кислоты, 393 мл уксусной кислоты и 230,3 г олова и густую суспензию нагревают до.АО С, Охлажда .таким образом, чтобы поддерживать 40-45 С, прикапы вают 1009 мл сол ной кислоты сd 1,18. Реакци  экзотермическа . Суспензи  раствор етс  по мере доба лени , но к середине добавлени  из нее осаждаютс  соли олова. По окончании введени  нагревают раствор на вод ной бане при 55-60°С вплоть до-растворени  олова. Добавл ют 2 л воды, затем отсасывают Ьса дившуюс  кислоту, промывают ее 460м 10%-ной сол ной кислоты, затем водо Немедленно кислоту снова раствор ют в воде и необходимом коли,честве едкого натра, раствор фильтруют с сажей , затем осаждают кислоту добавле кием концентрированной сол ной кислоты . Ее отсасьгеают, промывают водо и высушивают в сушильчом шкафу при 40°С. Получают 86,5 г продукта, выход 78%. 2,4-Диметоксн-5- этилтиобензойна  кислота. В колбе емкостью 2 л, снабженной обратным холодильником, раствор ют 173 г 2,4-диметокси-5.-меркаптобензо ной кислоты в 525 мп воды и 162 мл натрового щелока и добавл ют 135 г этилсульфата. Полученньй раствор нагревают до температуры кипени  с обратньпч холодильником. Оставл ют его охлаждатьс , затем возобновл ют этилирование с помощью 40,5 мп натрового щелока и 76 г этилсульфата и нагревают точно так же до очень слабой , целочной реакции. Добавл ют 40 мл натрового щелока и кип т т с обратным холодильником в течение / Раствор затем разбавл ют 1,4 л воды и фильтруют с сажей. Кислоту осаждаю добавлением сол ной кислоты, отсасы вают и промывают водой. Тотчас снов раствор ют в воде и ка|5бонате натри  раствор фильтруют с сажей дл  удале ни  нерастворимой части и кислоту осаждают добавлением концентрирован ной сол ной кислоты. Отсасывают, промывают водой и высушивают в сушил ном шкафу при 40°С. Получают 144 г (74%) продукта, плав щегос  при 9496С . 2,4-Диметокси-5-этилсульфонилбензойна  кислота. В колбу емкостью 3 л, снабженную обратным холодильником, ввод т 124 г 2,4-диметокси-5-этилтиобензойной кислоты и 765 кп уксусной кислоты и слегка нагревают дл  полного растворени . Добавл ют 306 мл перекиси водорода (1 объем при разложении дает 112 обьемы Oj.) , раствор немедленно становитс  прозрачным. Нагревают при легком кипении в течение 3 ч, затем заканчивают реакцию нагреванием в течение 1 ч на голом плймени дл  разложени  избытка перекиси водорода. При охлаждении выкристалЛи-. зовываетс  2,4-диметокси-5-этйлсульфонилбензойна  кислота. Ее отсасывают, промывают 120 мл уксусной .кислоты, затем водой и сушат при 40 С. Получают 99 г продукта, плав щегос  при 207-208°С. Выход 70%. 2,4-Диметокси-5-этилсульфонш1бензойлхлорид . В колбу емкостью 500 мп, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, ввод т 82,2 г 2,4-диметокси-5-этш1сульфонилбензойной кислоты, 165 МП хлористого тионила и три капли диметилформамида. Суспензию медленно нагревают до температуры кипени  собратным холодильником . Спуст  1 ч 30 мин температура стабилизируетс  при значении 78-79 С. Нагревают еще в течение 2ч, затем немного охлаждают и удал ют избыток хлористого тионила отгонкой под вакуумом. Твердьй остаток обрабатьшают 125 мл диизопропилового эфира, кристаллы отфильтровывают, промывают из 125 МП диизопропилового эфира и вы-, сушивают в течение 1 ч в сушильном шкафу при 45-50 С, затем хран т их в эксикаторе под вакуумом. Получают 86 г хлорангидрида.кислоты (98%), плав щегос  при 168 С. N-(1-циклопентил-2-пирролидилметил ) -2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником , ввод т 33,6 г 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина и 200 мп метилэтилкетона . Раствор Охлаждают, затем порци ми добавл ют примерно за 45 мин при 0-5°С 58,5 г 2,4-диметокси-5-этилсульфонш1бензоилхлорида (0,2 моль). Полученный раствор выдерживают в течение 30 мин при и 2ч 30 мин при комнатной температуре. Осадок высажаетс  после пе1ремешивани  в течение 1 ч при комнатной температуре. Кристаллы хлорхгидрата отфильтровывают, промывают 50 мл метилэтилкетона и сушат в сушильном шкафу при 50-60 С. Получают 82 г хлоргидрата, плав щегос  при 186 С. Этот .продукт раствор ют в 400 мл воды, фильтруют в присутствии сажи , затем фильтрат подщелачивают 25 мл разбавленного в 73 мл воды натрового щелока. Быстро выкристаллизовываетс  осадок. Его отсасьшают, промывают водой и высушивают в суш1тьном шкафу при ЗО-бО С. Получают 69 г продукта, плав щегос  при 113 С. Основание перекристаллизуют из 210 мл- 90%-ного этанола. Охлаждают в течение ночи, кристаллы отсасьшают , промывают 70 мл 90%-ного этанола , затем два раза по 100 мл воды. Высушивают их в сушильном шкафу при 50°С. Получают 62 г (73%) бензамида плав щегос  при 162°С. Пример 36. N-(1-циклoгeп т.ил-2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-3-мeтшIcyльфoнилбeнзaмид . В колбу емкостью 500 мл, снабже н ную мешалкой, холодильником и термометром , ввод т 52 г 1-циклогептил -2-аминометилпирролидина и 240 мл воды. Охлаждают до Ос, затем порци  ми добавл ют при 0-5°С 62,1 г 2-метокси-З-метилсульфонилбензоилхлорида (0,250 моль). Оставл ют температ ру повьш1атьс , около 20с протекает экзотермическа  реакци  и температу ра повьш1аетс  до ЗОс. По истечении часа перемешивани  все раствор етс  Оставл ют еще взаимодействовать 30 мин, затем раствор фильтруют в присутствии активного угл  38. Филь рат подщелачивают 20 мл разбавленного 80 мл воды натрового щелока. Первоначал.но смолистый осадок кристаллизуетс . Его отсасьтают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при . Получают 90,5 г продукта. Т.пл IIZ-IIA C. Основание перекристаллизуют два раза соответственно из 223 мл и 200 метанола, содержащего 30% воды. Кри таллы белого цвета отсасывают, суша в сушильном шкафу при АО С. Получают 34 г продукта, плав щегос  при 118С. Выход 33%. 040 Пример 37. N-( 1-ци1слогептилметил-2-пирролидилметил )-2-метокси-4-амино-З-метнпсульфамоилбензамид . В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 6,5 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензойной кислоты, 73 мл ацетона , 14 мл воды и 3,3 мл триэтиламина с d 0,726. PacTBoii охлаждают до 0-3 С, затем прикапывают 2,7 г этилхлорформиата . Перемешивают 43 мин при комнатной температуре, снова охлаждают до 0°С и прикапывают 6.8г 1-циклогептилметил-2-аминометилпирролидина . Оставл ют взаимодействовать в течение двух часов, затем отстаивают. Растворители удал ют, затем твердый остаток обрабатывают 30 мл воды и 20 мл сол ной кислоты с d 1,18. Полученную суспензию подщелачивают аммиаком. Ее экстрагируют 3 раза по 30 мл хлористого метилена . Органическую фазу промьшают 2 раза по 30 мл воды и :высушивают над сульфатом магни . Фильтруют, затем фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатывают 80 мл воды и 20 мл сол ной кислоты с d 1,18. Хлоргидрат кристаллизуетс . Его отсасьшают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 30 С. Получают 7 г продукта, плав щегос  примерно при . Его перекристаллизуют из 300 мл этанола. Получают 4,3 г (33) хлоргидрата бензамида, плав щегос  при 228С. Пример 38. Ы-(1-циклогептилметил-2-пирролидилметил )-г2-метокси-4-амино-3-этш1сульфонилбензамид . В колбу емкостью 230 мл, снабженную мещалкой, термометро1, холодильником и капельной воронкой, ввод т 4.9г 2-метокси-4-амино-3-этилсульфонилбензойной кислоты, 37 мл ацетона , to мл воды и 2,6 мл триэтиламкна с d 0,726. Раствор охлаждают до 0-3 С и прикапывают 2,t г этилхлорформиата . Перемешивают 45 мин при комнатной температуре затем охлаждают до и прикапывают 5,3 г 1-циклогептилметил-2-аминометилпирролидина . Продолжают перемешивать 4 ч, затем отстаивают в течение ночи. Выпаривают досуха растворители и остаток раствор ют в 60 мл воды и 13 мл сол ной кислоты с d 1,18. ЭкстрагируютЗ раза по 50 мл хлористого Метилена, высушивают органическую фазу над сульфатом магни , фильтрую и растворитель выпаривают под вакуу мом. Остаток раствор ют в 100 мл воды. Раствор фильтруют в присутств газовой сажи и фильтрат подщелачивают примерно 7 МП аммиака с d 0,91. Осаждаетс  смола. Ее экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого Метилена, органическую фазу промыва ют 2 раза по 50 мл воды и высушивают над сульфатом магни . Фильтруют , растворитель выпаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из 100 мл изопропанола. 11олуэ ают 4,5 г (52%) продукта, плав щегос  при 156°С. П р и м ер 39. N-(1-циклопропил метил-2-пирролидилметил) -2,4-7:;имет си-5-метилсульфонилбе1:замид. 2,4-Диметокси-5-метш1сульфонилбензойна  кислота. В колбу емкостью 6л, снабженную герметичной мешалкой, обратным холодильником и термометром, ввод т 930 мл воды, 208 г сульфита натри  vi 211 г бикарбоната натри . Нагрева ют до 70-80°С и понемногу добавл ют 309 г 2,4-диметокси-5-хлорсульфонил бензойной кислоты. Кислота раствор  етс  одновременно с интенсивным вьщелением СО. Введение длитс  45 мин. Нагревают еще в течение 2 ч при 70-80 С дл  завершени  реакции. рН раствора К реакционной смеси добавл ют 220 см 30%-ного натрового . 1120 мл абсолютного спирта и 470 г йодистого метила и слегка кип т т с обратным холодильником. По истечении 3 ч 30 мин наблюдают потерю в весе в 50 г и констатируют что раствор только очень слегка щелочньй по фенолфталеину. Добавл ют 50 г йодистого метила и 110 см натрового щелока и снова нагревают до температуры кипени  с обратным холодильником. Первоначальна  температура кипени  с обрат ным холодильником постепенно повышаетс  с 65 до 7 G. Наблюдают новую потерю веса, но раствор остаетс  щелочным. Нагревание в целом дли с  8 ч. Затем отгон ют 500 мл спирта . Остаток обрабатьгоают 2 л воды. Раствор ютс  минеральные соли. Полу ченный раствор, слегка мутный, филь руют с сажей. 2,4-Диметокси-5-метилсульфонилбензойную кислоту осаждают добавлением концентрированной сол ной кислоты вплоть до изменени  цвета конго красного. Ее отсасывают, про- мывают водой и высушивают при . Получают 255 г продукта (89%). 2,4-Диметокси-5-метилсульфонилбензоилхлорид . Ввод т во взаимодействие 161 г 2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты. В колбу емкостью 2 л, снабженную обратным холодильником , ввод т 590 г хлористого тионила , 5 капель диметилформамида и около половины всей органической кислоть и нагревают на вод ной бане при 55 С в течение лх 5 мин полученную суспензию.Затем добавл ют вторую половину органической кислоты и нагревают 20 мин при 60-65 С и 45 мин при 70-75с. Среда разжижаетс  и желтеет. Кислота понемногу раствор етс , в то врем  как хлорангидрид кислоты начинает выкристаллизовыватьс . По окончании реакции избыток хлористого тионила отгон ют, заканчива  отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 169 г (98%) хлорангидрида кислоты, плав щегос  при 200°С с разложением . N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил )-2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и термометром, ввод т 74 г 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина и 460 мл хлороформа и добавл ют понемногу 134 г 2,4-диметокси-5-метипсульфрнилбензоилхлорида ,тонко измельченного. Температура поддерживаетс  5-10 С -за счет охлаждени  на лед ной бане. Кажда  порци  хлорангидрида кислоты немедленно раствор етс . Введение длитс  1 ч. Перемещивание затем продолжаетс  в течение 1 ч при 5 С, затем в течение 1 ч. при комнатной температуре. Полу- ченный растворобрабатывают 1 л воды хлороформ отгон ют. Тогда остаетс  в виде суспензии легкий осадок, проывают и высушивают. Таким образом, екуперируют 6 г 2,4-диметокси-5метилсульфонилбензойной кислоты (т.пл. 208-310 С). Водный раствор затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака вплоть до изменени  краски фенолфталеина и в присутствии эфира дл  того, чтобы благопри т ствовать кристаллизации основани . Продукт отсасывают, промьшают водой и высушивают при 45 С. Получают 153 г (81%) продукта, плав щегос  при 193-196 С. После перекристаллизации из 900 мл ацетонитрнла получают 133 г.бензамида, плав щегос  при 190-191°С. Выход составл ет Пример 40. N-(1-циклooктил -2-пирролиднлмет.ил) -2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид . В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой„ термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 13 г 2,3-диметокси-5-сульфамош1бензойной кислоты, 130 мл ацетона, 28мл воды и 7 МП триэтиламина с d 0,726 Получают суспензию, которую охлаждаЮТ примерно до О С, затем прикапываю 5,4 г этилхлорформиата и оставл ют взаимодействовать при комнатной температуре. Снова охлаждают до и прикапывают 13,8 г 1-циклооктил-2-аминометилпирролидйна . Оставл ют сто ть, чтобы температура подн лась до комнатной. Растворители вьшариваю под вакуумом, остаток раствор ют в 100 мл воды и 20 мл сол ной кислоты с d 1,18. Раствор экстрагирую три раза по 25 мл хлористого метилена . Образуютс  три фазы. Водный раст вор и промежуточную фазу подщелачивают 25 мл аммиака с d 0,91. Осаждаетс  смола и медленно кристаллизуетс . Отфильтровывают, промывают продукт водой и высушивают его в су шильном шкафу при 40°С. Перекристаллизуют его из 100 мл изопропанола. ;Продукт отфильтровывают, промьшают небольшим количеством изопропанола и сушат его при . Выход 8,6 г (38%). Т.пл. 164°G. . Пример 41. Н-(1-1щклогептил метил-2-пирролидилметш1) -2,3-диметок си-5-сульфамош1бензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром холодильником и капельной воронкой, ввод т 13 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 150 мл ацетона, 28 мл воды и 7 мл триэтиламина с d 0,726. Получают раствор, который охлаждают до . Прикапывают 5,4 г этилхлорформиата, перемешивают 45 мин при комнтаной температуре, снова охлаждают до О С и прикапываЮТ 13,7 г 1-циклогептнлметил-2-амннометилпирролндина . Перемешивают в течение часа при комнатной температуре , затем отстаивают. Образовавшиес  кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при . Выход 22,3 г (98%). Т.пл. 180 С. Продукт перекристалли зуют из 400 мл изопропанола. Получают 14,3 г (63%) амида, плав щегос  при 180°С. Пример42. N-(1-циклопропилметил-З -пирролидил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником , ввод т 30 г 1-циклопропилметил-3-аминопирролидина и 300 мл воды. Охлаждают до 10 С, добавл ют порци ми 50 г 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида . Получают суспензию, которую отстаивают, чтобы температура подн лась до 20 С, затем нагревают 1 .4 при 30 С. Получают раствор, который фильтруют с сажей, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком. Выпадает смолистый осадок, который немного спуст  кристаллизуетс . Его отфильтровывают, промьгоают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 66 г продукта, плав щегос  при . Продукт перекристаллизуют из 400 мл этанола. Получают 45 г .Ы-(1-циклопропилметил-З-пирролидил )-2-метокси-5-сульфамоилбензамида , плав щегос  при 150°С. Выход 64%. П р и м е р 43.N-(1-циклoгeкcилмeтиJI-3-пиppaлидил ) -2-метокси-5-ме- тилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, ввод т 36,4 г 1-цикпогексилметил-З-аминопирролидина и 200 мл воды. Раствор охлаждают до 5с, затем порци ми добавл ют 47,4 г 2-метокси-5-метклсульфонилбензоилхлорида . Затем суспензию перемешивают 2 ч при 20с, потом 1 ч при . Отстаивают, затем сильно подкисл ют реакционную среду с помощью 30 МП сол ной кислоты с d « 1,18. Отфильтровывают легкую нерастворимую часть, затем основание осаждают подщелачиванием 50 мл натрового щелока. Основание, сначала масл нистое, кристаллизуетс . Отфильтровывают кристаллы белого цвета промьгоают их водой и сушат в супильном шкафу при 50с. 451 Получают 57,2 г продукта, плав щегос  при 152С. Продукт кристаллизуют с использованием операции гор чего фильтровани , из 600 мл метанола. От ставл ют кристаллизоватьс  в течение ночи в холодильнике. Отфильтровывают промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при 60 С. Получают 51 г Н-(1-циклогексилметил-3-пирролидил )-2-метокси-5-метилсульфонилбензамида , плав щегос  при 157с. Вьгход 68%. Пример 44. N-(1-циклопропил метил -З-пирролидил) -2-метокси-4-амино-5-метилсульфамош1бензамид . В колбу емкостью 250 t&i, снабженную мешалкой, термометром и капельно воронкой, ввод т 7,8 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензойной кислоты, 70 МП ацетона, 10 мл воды и 3 г триэтиламина. Раствор охлаждаю до О С и прикапывают 4,3 г изобутилхлорформи§та . Перемешивают 45 мин 0-5 С, затем прикапывают 4,6 г 1-циклопропилметил -3-аминопирролидина. Оставл ют взаим действовать два часа при комнатной температуре, добавл  70 мл воды и 7 мл натрового ще; Ацетон выпаривают под вакуумом и водную фазу подкисл ют 10 мл сол ной кислоты с d 1,18. Водную фазу подщелачивают 1 5 мл аммиака. Осаждаетс  смола, которую декантируют, затем промывают ее декантацией 3 раза по 30 мл воды. Пастообразньй остаток раствор  ют при нагревании в 90 мп изопропано ла и 10 мл воды, раствор фильтруют Гор чим, затем оставл ют кристаллизо выватьс  в холодильнике, Кристаллы отфильтровывают, промывают водой .и высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 5,8 г (50%) продукта, плав щегос  при 177 С. , Пример 45. N-(1-циютoпponил мeтил-з- пиppoлвдил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этшIcyльфoнилбeнзaмид . В колбу емкостью 1 л, снабженн жз мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 64,8 г, 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонш1бензойной кислоты, 650 МП ацетона и 25,2 г триэтиламина. Происходит полное раст ворение, затем быстрое осаждение соли триэтиламина., Охлаждают до О С, и прикапывают 35 г изобутилхлорформиата . Перемешивают 45 мин при 0-5 С затем прикапывают- 37 г 1-циклопропилметил-3-аминопирролидина , , Оставл ют взаимодействовать 2 ч при комнатной температуре, добавл ют 500 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Масло декаптируют, экстрагируют его хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают над сульфа .том магни , фильтруют его и выпаривают под вакуумом досуха. Остаток раствор ют при нагревании в 500 мл дизтилкарбоната, и продукт кристаллизуетс  в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством эфира и высушивают в сушильном шкафу при 40 С. Получают 78 г продукта, плав щегос  п ри7172°С , Пример 46- N-(1-циклогексилметил-3-пирролидил )- 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 7,8 г 2-метокси-4-амино-5-этш1сульфонилбензойной кислоты, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают до О С и прикапывают 4,1 г изобутилхлорформиата . Перемешивают 45 мин при и прикапывают 6 г 1-циклогексЮ1метил-3-аминопирролидина . Оставл ют взаимодействовать два часа при комнатной температуре, добавл ют 80 МП воды и 5 мл натрового щелока, затем ацетон выпаривают под вакуумом . Масло декантируют, промывают два раза, по 100 мл воды, затем раствор ют при нагревании в 50 мл этилацетата . Охлаждают в холодильнике, кристаллы отфильтровывают, промьшают небольшим количеством этилацетата, затем сушат в сушильном шкафу при 50°д. Получают 9,4 г бензамида, плав щегос  при (74%). Пример 47. -(1-циклогекилметил )-З-пирролидил)-2-метокси4-амино-5-этилсульфинилбензамид . В колбу емкостью 250 мл, снабженую мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т г 2-метокси-4-ацетамино-5-этш1сульфинилбензойной кислоты,70 мл ацетона,10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают раствор о О С, затем приливают Д,2 г изобутилхлорформиата . Перемешивают 45 мин при 0°С, затем прикапывают 6 г 1-циклогексилметил-З-аминопирроидина .Оставл ют взаимодействовать 2 ч при комнатной температуре, доба л ют 50 мл воды и выпаривают ацетон под вакуумом. К водному остатку доб л ют 10 мл раствора едкого натра и 50 мл воды и кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлаждают , суспензию экстрагируют два раза 50 мл хлористого метилена и органическую фазу высушивают над сульфатом магни . Фильтруют, фильтрат выпаривают досуха под вакуумом и остаток рб.рабатьшают 70 мл гор че го этилацетата. Продукт оставл ют перекристаллизовыватьс  путем охлаж дени , отфильтровывают его, промывают небольшим количеством эфира и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 8,2 г продукта, плав щегос  при 143 С, который кристаллизуют второй раз из 90 мп этипацетата. Получают 6,8 г амида, плав щегос  при 146 С. Пример 48. Н-(1-циклопропилметил-З- пирролидил)-2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 250 мл, снабжен ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 8,2 г 2,4-дйметокси-5-этнлсульфонилбензойной кислоты, 70 мл ацетона, 10 мп воды и 4,2 мл триэтиламина с d 0,726. Полученный раствор охлаждают, затем прикапывают, поддержива  4,2 гизобутилхлорформиата, оставл ют взаимодействовать в течение 45 мин при зтой температуре, затем - прикапьшают 4,6 г 1-циклопрапилметйл-3-аминопирролидина . Перемешиваю 2 ч при комнатной температуре, зате добавл ют 50 мл воды и 5 мл натрово го щелока. Ацетон вьшаривают под ва куумом и нерастворимое масло экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу промыва ют два раза по 50 мл воды, затем высушивают ее над сульфатом магни , фильтруют ее и выпаривают досуха. Масл нистый остаток обрабатьшают при нагревании 80 мл бутилацетата. Раствор фильтруют, затем кристаллизуют в холодильнике. Кристаллы отса сьШают, промывают их небольшим ксхли чеством эфира и высушивают в сушиль ном шкафу при 50 С. Получают 8 г (67%) продукта, пла в щегос  при 106° С. Пример 49. Ы-(1-циклопропш метил-3-пирролидилметил)-2,3-димето си-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 6,6 г 2,3-димет- окси-5-сульфамоилбенэойной кислоты, 50 мл ацетона, 10 мп воды и 3,6 Nin триэтиламина с d 0,726. Раствор охлаждают до 0-5°С и прикапывают 3,6 г изобутилхлорформиата. Оставл ют взаимодействовать 30 мин поддержива  0-5 С, затем прикапывают 4,8 г 1-циклопропилметил-З-аминометилпирролидина . Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем добавл ют 50 нп воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Добавл ют еще 50 мл и раствор подщелачивают 5 мл аммиака с d . Вьщел етс  масло. Суспензию экстраги)уют три раза по 50 мл хлористого метилена, высушивают органическую фазу над сульфатом магни , фильтруют ее, затем выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатьшают кип щим этилацетатом . Он кристаллизуетс  при нагревании . Охлаждают, отфильтровывают и высушивают кристаллы в сушильном шкафу при 50с. Получают 2,7 г (27%) продукта, плав щегос  при 146 С. Пример 50. N-(1-циклoгeкcилмeтил-3-пиppoлидил )-2,3-димeтoкcи- 5- с ул ьфамо ил б ен 3 aMifд. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мещалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 7,85 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты , 50 мл ацетонаj 10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают до О С иприкапывают 4,2 г изобутилхлорформиата . Перемешивают 45 мин при Ос, затем прикапывают 6 г 1-циклогексилметил-3-аминопирролидина . Перемешивают 2 ч при комнатной температуре , затем добавл ют 80 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Продукт крис галпнзуетс . Его отфильтровывают , промывают водой и снова раствор ют в 150 мл воды и 20 мл сол ной кислоты. Раствор фильтруют с сажей и фильтрат подщелачивают аммиаком. Вьщел етс  масло. Оно медленно кристаллизуетс . Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при . Получают 6,8 г (53%) продукта, плав щегос  при 167 С. Пример 51. Ы-(1-ци1слопропилметил-3-пирролидил )-2-метокси-5-этилсульфонйлСензамид . 49 В колбу емкостью 250 мл, снабже ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 7,3 г 2-метокс -5-этисульфонилбензойной кислоты, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 4 г триэтиламина. Раствор охлаждают до Ос и прикапывают 4,2 г изобутилкло формиата. Затем перемешивают 45 мин при , приливают по капл м 4,6 г 1-циклопропш1метил-3-аминопирролиди на (0,033 моль). Оставл ют взаимрдейстБовать 2 ч. Добавл ют 50 мп воды и 5 мл 40%-ного натрового щелока, ацетон выпаривают под вакуумом и полученную суспензию экстрагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу высушивают над сульфатом магни , фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло раст вор ют в 80 МП изопропанола. Подкисл ют 7 МП примерно 4,7 н. сол нокис лого этанола, оставл ют в холодильнике и отфильтровывают кристаллы, которые высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Полученньй хлоргидрат плавитс  при 170°С. Вь1ход 5,5 г (46%). Пример 52. Ы-(1-циклопропил метил-3-пирроЛидилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид . В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 5,8 г 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 50 МП ацетона, 10 мл воды и 3,6 мп триэтиламина с d 0,726. Раствор охлаждают до 10 С, затем прикапывают 3,6 г изобутилхлорформиата:. Остав л ют взаимодействовать 30 мин при , затем прикапывают 4,5 г 1-цик лопропилметил-З-аминометилпирролиДи Оставл ют взаимодействовать в течение Г ч при комнатной температуре, добавл ют 50 мл воды и ацетон вьшаривают под вакуумом. Затем разбавл ют еще 50 мл воды и подщелачивают 10 мл аммиака с d 0,91. Пастообра ньй продукт которьй осаждаетс , медленно кристаллизуетс . Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизуют его из 50 МП этанола. Получают 3,8 г (41%) бензамида, плав щегос  при 177 С; Пример 53, N-(1-циkлooктил-2-пирролидилметш1 )-2,4-диметокси-5-метилсульфонШ7бензамид . 0 В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, ввод т 13 г 2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты, 150 мл ацетона, 28 мл воды и 7 мл триэтиламина с d 0,726. Суспензию охлаждают до 0-5 С, затем прикапывают 5,4 г этилхлорформиата . Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, охлаждавхг до О С, затем прикапывают 13,8 г 1-цикпооктил-2-аминометилпирролидина . Происходит полное растворение. Продолжают перемешивать при комнатной температуре, затем отстаивают. Растворители выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают 100 мл воды и 20 МП сол ной кислоты с d 1,18. Экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого , метилена. Органическую фазу высушивают над сульфатом магни , фильтруют ее и вьтаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в 100 мл воды. Раствор фильтруют в присутствии газовой сажи и фильтрат подщелачивают 10 мп аммиака. Осаждаетс  смолистое вещество. Экстрагируют его три раза по 50 мл хлористого метилена, органический раствор промывают два раза по 50 мл воды и высушивают над сульфатом магни . Фильтруют, затем растворитель вьтаривают под вакуумом и остаток перекристаллизуют из 200 мл изопропанола . Кристаллы отфильтровьюают, промьшают их два раза небольшим количеством холодного изопропанола и сушат в сушильном шкафу при . Выход 14,2 г (3%). Пробукт плаитс  при 158-159 С. Пример 54. Н-(1-циклопентил2-пирролидилметш1 ) -2,4-диметокси5-метилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 1л, снабженную ешалкой, термометром и капельной оронкой, ввод т 91 г 2,4-диметокси5-метш1сульфонштбензойной кислоты, 00 мл ацетона, 130 мл воды и 48,6 мл риэтиламина. К полученному раствоу прикапьгоают при 10 С47,6 г изоутилхлорформиата . Перемешивают 0 мин, затем прикапывают при О С 8,8 г 1-циклопентил-2-аминометилирролидина . После перемешивани  ри комнатной температуре в течение 0 мин по вл етс  осадок. Оставл ют заимодействовать, затем осадок тфильтровывают, промывают водой
51
и высушивают. Получают первую порцию -74 г продукта, плав щегос  при 198°С.
Фильтрат вьтаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатьшают 200 мл воды и 20 мл натрового щелока . Нерастворимьй продукт отфильтровывают , промывают йодой и сушат в сушильном шкафу. Эта последн   порци  весит 47 г.
Смесь первой и второй порций раствор ют в 1300 мл воды, содержащей 40 мл сол ной кислоты с d 1,18. Раствор фильтруют в присутствии 5 г сажи и продукт вновь осажжают добавлением 45 мл натрового щелока. Образуетс  смолистое вещество , которое медленно кристаллизуетс . Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 95 г амида
Кристаллы раствор ют в 2500 мп кип щего ацетонитрила. Раствор филь руют и охлаждают в холодильнике. Осадок отсасьшают промьтают небольшим количеством ацетонитрила, затем водой и высушивают в сушильном при . Получают 73 г (51%) продукта, плав щегос  при 212°С.
Соединени  изобретени  могут вводитьс  в дозах 50-750 мг в день в один или несколько приемов.
Фармакодинамические испытани , в особенности изучение способности оказьшать противорвотнре действие (антагонизм к апоморфину подкожно
15804052
у собаки, который в 5-20 pas выше по сравнению с известными соединени ми той же серии) показали, что соединени  по предлагаемому способу « оказывают более сильное воздействие -на центральную нервную систему.
Их слаба  токсичность и отсутствие вторичных нежелательных эффектов таких как каталепси , обычно сопровождающих данный тип продукта, делают эти соединени  особенно интересными .
Бензамиды ввод тс  подкожно самцам крыс в дозах 50-750 мг в день Критерием каташептического состо ни   вл ютс  неподвижность животного в течение 30 с, передние конечности которого раздвинуты и осторожно помещены на дерев нные кубики высотой 4 см, что ставит животного в непривычную и неудобную позу. Каталептическа  активность измер етс  при максимуме эффекта, т.е. спуст  5-6 ч после введени  продукта.
Найдено, что при дозе 100 мг/кг, соединени  по примерам4, 23, 24, 28, 6, 18, 20, 31, 42, 2, 34 и П полностью лишены каталептической активности и при дозе 200 мг/кг соединени  по примерам 3, 26, 19, 21 вызывают каталептическое состо ние у 10% животных.

Claims (1)

  1. . 1. Способ получения гетероциклических бензамидов общей формулы
    СОЫН(СНг) п
    где R + - циклоалкильная группа Сз - ft , циклогексенильная группа, норборнильная или адамантильная группа,
    А - простая связь или метилен, η = 0 или 1;
    Ry - метил или пропйнил;
    R7 , Rv Rj ♦ Re - водород, галоген, ft - Cs = алкильная, метоксильная, амино-, сульфамоильная, метилсульфамоильная, димётилсульфамоильная, С-ι ~ ft -алкилсульфонильная или ft -ft -алкилсульфинильная группа а з имидо труп пы, если R<_ - Сз - Се-циклоалкильная группа, Rjr — метильная группа, А метиленовая группа, и = 1 и амидная группа связана с положением 2 пирролидина;
    R.( - атом галогена, сульфамоильная метилсульфамоильная, диметилсульфамоильная или С,- ft-алкилсульфонильная группа только в случае, если Rz, R5, R6 не означают одновременно атб.ма водорода,, •или их солей,· отличающий.с я тем, что кислоту общей формулы соон
SU792712702A 1978-01-20 1979-01-19 Способ получени гетероциклических бензамидов или их солей SU1158040A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801633A FR2424909A1 (fr) 1978-01-20 1978-01-20 Nouveaux derives d'ortho-anisamides utiles comme medicaments modificateurs du comportement, et leurs procedes de preparation
FR7831458A FR2440946A2 (fr) 1978-01-20 1978-11-07 Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1158040A3 true SU1158040A3 (ru) 1985-05-23

Family

ID=26220412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792712702A SU1158040A3 (ru) 1978-01-20 1979-01-19 Способ получени гетероциклических бензамидов или их солей

Country Status (39)

Country Link
US (2) US4673686A (ru)
JP (1) JPS54138553A (ru)
AR (2) AR221355A1 (ru)
AT (2) AT377254B (ru)
AU (1) AU520746B2 (ru)
BE (1) BE873522A (ru)
BG (2) BG48336A3 (ru)
CA (1) CA1133477A (ru)
CH (2) CH639369A5 (ru)
CS (2) CS241039B2 (ru)
CY (1) CY1202A (ru)
DD (1) DD141521A5 (ru)
DE (1) DE2901170A1 (ru)
DK (1) DK157008C (ru)
EG (1) EG13764A (ru)
ES (2) ES476757A1 (ru)
FI (1) FI69833C (ru)
FR (1) FR2440946A2 (ru)
GB (2) GB2083459B (ru)
GR (1) GR64398B (ru)
HK (1) HK12284A (ru)
HU (1) HU177902B (ru)
IE (2) IE48208B1 (ru)
IL (2) IL56413A (ru)
IN (1) IN150618B (ru)
IT (1) IT1164821B (ru)
LU (1) LU80793A1 (ru)
MC (1) MC1231A1 (ru)
MX (2) MX6192E (ru)
NL (1) NL7900455A (ru)
NO (1) NO153530C (ru)
NZ (2) NZ189381A (ru)
OA (1) OA06153A (ru)
PL (1) PL117195B1 (ru)
PT (1) PT69069A (ru)
RO (2) RO76554A (ru)
SE (2) SE449862B (ru)
SU (1) SU1158040A3 (ru)
YU (2) YU41608B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
CA2036516A1 (en) * 1990-02-19 1991-08-20 Yoshikazu Asahina Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
EP0650372A4 (en) * 1993-05-06 1996-07-03 Christy S John COMPOUNDS FOR CANCER VISUALIZATION AND THERAPY.
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
US5911970A (en) * 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (ru) * 1967-08-17 1969-03-17
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
CH605793A5 (ru) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
IE42210B1 (en) * 1974-12-18 1980-06-18 Synthelabo 2-methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
CH614709A5 (ru) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
US4350691A (en) * 1979-12-20 1982-09-21 Beecham Group Limited Certain azabicyclocarboxamides and compositions containing same
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
fteuben-WeyP Methoden des Organisahen Chemie, В. 11/1, 1957, s. 25. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU268582A (en) 1987-10-31
ES476757A1 (es) 1979-05-16
CS44479A2 (en) 1985-06-13
YU43809B (en) 1989-12-31
JPS54138553A (en) 1979-10-27
PT69069A (fr) 1979-02-01
NO153530B (no) 1985-12-30
AU520746B2 (en) 1982-02-25
CH641154A5 (fr) 1984-02-15
FI790181A (fi) 1979-07-21
IL64928A0 (en) 1982-04-30
IT1164821B (it) 1987-04-15
PL212898A1 (ru) 1980-03-24
FI69833C (fi) 1986-05-26
BG48335A3 (en) 1991-01-15
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
GB2083459B (en) 1982-12-15
CY1202A (en) 1983-12-31
BG48336A3 (en) 1991-01-15
SE7900419L (sv) 1979-07-21
CS241016B2 (en) 1986-03-13
SE463972B (sv) 1991-02-18
IL56413A (en) 1982-11-30
DD141521A5 (de) 1980-05-07
IN150618B (ru) 1982-11-13
FI69833B (fi) 1985-12-31
US4816471A (en) 1989-03-28
SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
FR2440946B2 (ru) 1981-07-17
LU80793A1 (fr) 1979-09-07
ES477783A1 (es) 1979-10-16
DK157008B (da) 1989-10-30
OA06153A (fr) 1981-06-30
AT377254B (de) 1985-02-25
NZ196409A (en) 1982-03-09
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
JPS6343386B2 (ru) 1988-08-30
ATA39779A (de) 1983-10-15
MX7622E (es) 1990-03-27
GR64398B (en) 1980-03-21
IE48209B1 (en) 1984-10-31
GB2083459A (en) 1982-03-24
NL7900455A (nl) 1979-07-24
MX6192E (es) 1984-12-13
CS241039B2 (en) 1986-03-13
BE873522A (fr) 1979-07-17
DE2901170C2 (ru) 1992-09-17
AT377979B (de) 1985-05-28
SE449862B (sv) 1987-05-25
NO790179L (no) 1979-07-23
DK21079A (da) 1979-07-21
RO76554A (ro) 1981-04-30
NO153530C (no) 1986-04-09
IE790091L (en) 1979-07-20
DE2901170A1 (de) 1979-07-26
US4673686A (en) 1987-06-16
HK12284A (en) 1984-02-24
AU4337479A (en) 1979-07-26
CA1133477A (en) 1982-10-12
YU41608B (en) 1987-12-31
RO80716A (ro) 1982-12-06
PL117195B1 (en) 1981-07-31
IE48208B1 (en) 1984-10-31
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
MC1231A1 (fr) 1979-10-26
AR221355A1 (es) 1981-01-30
SE8604394L (sv) 1986-10-16
EG13764A (en) 1982-06-30
GB2013662A (en) 1979-08-15
HU177902B (en) 1982-01-28
ATA301483A (de) 1984-10-15
CS8083A2 (en) 1985-06-13
GB2013662B (en) 1982-10-06
DK157008C (da) 1990-03-26
NZ189381A (en) 1982-03-09
IL56413A0 (en) 1979-03-12
YU10579A (en) 1983-02-28
AR221428A1 (es) 1981-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1158040A3 (ru) Способ получени гетероциклических бензамидов или их солей
SU865125A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей
FI81783C (fi) Foerfarande foer avskiljning av racemiska blandningar av bicykliska imino- -karboxylsyraestrar i komponenterna.
US4528393A (en) Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
DK161966B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DE3131527A1 (de) 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SU1251805A3 (ru) Способ получени гетероциклических амидов
DE1079622B (de) Verfahren zur Herstellung von antipyretisch und antiphlogistisch wirksamen, ungesaettigten 2-Acyl-4-amino-phenolaethern
EP0055068A1 (en) Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals
SU873884A3 (ru) Способ получени производных имидазолилэтоксипиразоло/3,4-в/пиридин-5-метанолов или их солей
US3304313A (en) 2-(nu-phthalimidoacetyl-nu-cycloalkylmethyl)-aminobenzophenone derivatives
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
US591483A (en) Coora
DE1445900A1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesaeureamiden
US2370015A (en) Derivatives of tertiary amino aliphatic acids
JP2001502663A (ja) 置換バリンアミド誘導体の製造方法
DE1801205A1 (de) Aminoalkylierte Thioaether von 2-Mercaptoindolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0198190B1 (en) Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
SU1034605A3 (ru) Способ получени молекул рного соединени @ -диэтиламиноэтиламида @ -хлорфеноксиуксусной кислоты с 4- @ -бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином
US3378592A (en) Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide
PL88974B1 (ru)
GB2178035A (en) Novel benzamides and their preparation and therapeutic application
Laliberte et al. IMPROVED SYNTHESIS OF N-ALKYL-ASPARTIC ACIDS
US3087933A (en) -nhxso
KR830001276B1 (ko) 치환 헤테로싸이클 벤즈아미드의 제조방법