FI81783C - Foerfarande foer avskiljning av racemiska blandningar av bicykliska imino- -karboxylsyraestrar i komponenterna. - Google Patents
Foerfarande foer avskiljning av racemiska blandningar av bicykliska imino- -karboxylsyraestrar i komponenterna. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81783C FI81783C FI844929A FI844929A FI81783C FI 81783 C FI81783 C FI 81783C FI 844929 A FI844929 A FI 844929A FI 844929 A FI844929 A FI 844929A FI 81783 C FI81783 C FI 81783C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- diastereomeric
- salt
- carboxylic acid
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
, 81783
Menetelmä bisyklisten imino-a-karboksyylihappoestereiden raseemlsten seosten erottamiseksi komponenteiksi
Rasemaatin puhdas ja kvantitatiivinen erottaminen 5 komponenteiksi kiteyttämällä diastereomeerinen suola on toivetavoite, johon vain harvoin päästään. Normaalisti vaaditaan laajoja jakokiteyttämisiä, joihin, ottamatta huomioon suurta työmäärää, usein liittyy suuria ainehä-viöitä. Ennustusta siitä, mitkä erityisolosuhteet yksit-10 täistapauksissa on valittava raseemisen seoksen menestyksellistä komponenteiksi erottamista varten, ei suinkaan voida tehdä, niin että kysymys optisesti aktiivisesta apuaineesta ja sopivasta liuottimesta jää joka kerta avoimeksi (vrt. J. P. Greenstein, M. Winitz, "Chemistry of the 15 Amino Acids", New York (1961), sivut 716 ja 717).
Bisyklisten imino-a-karboksyylihappoestereiden ra-seemisten seosten erottamiseksi komponenteiksi on jo ehdotettu menetelmä (patenttijulkaisu EP-A-115 345). Siinä valmistetaan näiden yhdisteiden diastereomeerisiä suoloja 20 N-asyloitujen, optisesti aktiivisten aminokarboksyylihap- pojen, kuten esim. N-bentsyylioksikarbonyyli-S-fenyyliala-niinin kanssa ja erotetaan toisistaan jakokiteyttämällä.
Yllättäen havaittiin, että myös 0,O-diasyyliviini-hapot sopivat erinomaisesti raseemlsten bisyklisten imino-25 α-karboksyylihappojen erottamiseen optisiksi antipodeiksi .
Keksinnön kohteena on siten menetelmä bisyklisten imino-a-karboksyylihappoestereiden raseemlsten seosten erottamiseksi komponenteiksi, joilla on kaavat Ia ja Ib 30
B_ H
Α-Λ /%^co2r1 R102qefc/ \ N h ^n/^a H li
35 H
(Ia) (Ib) 2 81783 joissa R1 on 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli ja A ja B muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p+q) on 1, 2, 3 tai 4, 5 kiteyttämällä diasteromeerisiä suoloja.
Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan kaavojen Ia ja Ib mukaisten estereiden raseemisten seosten suoloja optisesti aktiivisten O,O-diasyyliviini-happojen kanssa, joilla on kaava II 10 C02H
CH-O-R2 CH-O-R2 (II)
C02H
jossa R2 on alempi alkanoyyli tai (C7-C11)-arolyyli, este-15 rissä, ketonissa, eetterissä, alemmassa alkoholissa, nit-riilissä tai halogenoidussa hiilivedyssä tai liuotinseok-sessa, joka sisältää yhtä tai useampia liuottimia edellä mainitusta yhdisteryhmästä, jolloin vain toinen kahdesta diasteromeerisestä suolasta kiteytyy optisesti yhtenäises-20 sä muodossa, kiteytynyt diastereomeerinen suola puhdistetaan mahdollisesti uudelleenkiteyttämällä, uudelleen-liuottamalla tai eroonsekoittamalla ja lopuksi se hajotetaan emästä lisäämällä, jolloin saadaan kaavan Ia tai Ib mukainen puhdas enantiomeeri, joka käytetään suoraan edel-25 leen tai saatetaan varastointikelpoiseen muotoon muodostamalla suoloja mineraalihappojen kanssa.
Emäliuoksesta, joka saadaan huonommin liukenevan diastereomeerisen suolan erottamisen jälkeen, voidaan eristää helpommin liukeneva diastereomeerinen suola ja si-30 ten kaavan I mukaisen yhdisteen toinen antipodi.
R2 on edullisesti bentsoyyli.
Edullisesti keksinnön mukaisella menetelmällä erotetaan sellaisia kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden muodostamia raseemisia seoksia, joissa A ja B muodostavat 35 yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]3- tai -[CH2]4-. Edul- 3 81783 linen on myös näiden yhdisteiden cis-endo-konfiguraatio.
Optisesti yhtenäiset bisykliset imino-a-karboksyy-lihappoesterit voivat toimia esimerkiksi lähtöaineina optisesti puhtaiden angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhi-5 biittoreiden synteesissä. Tämän tyyppiset yhdisteet ovat tunnettuja esimerkiksi patenttijulkaisuista EP-A-50 800, EP-A-49 658, EP-A-46 953, EP-A-79 022 ja US-4 344 949; niitä voidaan käyttää korkean verenpaineen vastustamiseen.
Patenttijulkaisussa EP-A-115 345 ehdotettuun mene-10 telmään verrattuna keksinnön mukaisella menetelmällä on se etu, että apuaineena käytetyt diasyyliviinihapot ovat olennaisesti taloudellisempia kuin mainitussa tunnetussa menetelmässä tarvittavat optisesti aktiivisten R- tai S-aminohappojen N-asyyli-johdannaiset, uudelleenkiteyttämi-15 nen ei ole tarpeen ja optisesti yhtenäisten kaavojen la ja Ib mukaisten antipodien saannot ovat suuremmat. Lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen kaavojen Ia ja Ib mukaisten antipodien kemiallinen puhtausaste on korkeampi kuin ko. tunnetulla menetelmällä saatujen antipo-20 dien puhtausaste.
Keksinnön mukaisen menetelmän toteutuksessa rasee-miset, kaavojen Ia ja Ib mukaisten komponenttien seokset ensin vapautetaan epäorgaanisten happojen kanssa muodostamistaan suoloista. Tähän käytetään kaksifaasisysteemiä, 25 jossa on laimennettua NaOH:ta ja edullisesti eetteriä, kuten esimerkiksi di-isopropyylieetteriä tai tert-butyyli-metyylieetteriä. Suolaa sekoitetaan tässä seoksessa edullisesti lämpötilassa 0-20°C ja faasit erotetaan kun kaikki on liuennut. Orgaanisen faasin pesun jälkeen vedellä ja 30 vesipitoisen faasin uuttamisen jälkeen vastaavalla eet terillä orgaaninen faasi haihdutetaan ja saadaan vapaa raseeminen yhdiste 1 hyvin puhtaana ja suurella saannolla • · (96-99 %). Sitäpaitsi tähän faasien erotukseen ei liity emulsion muodostumisen aiheuttamia ongelmia, kuten asia on 35 esimerkiksi metyleenikloridia käytettäessä.
4 81783
Diastereomeeriset diasyylitartraatit valmistetaan sitten saattamalla raseemiset, kaavojen Ia ja Ib mukaisten bisyklisten imino-a-karboksyylihappoestereiden muodostamat seokset reagoimaan kaavan II mukaisten optisesti aktiivi-5 sen 0,0-diasyyliviinihappojen kanssa. Tällöin diasyylivii-nihappoa käytetään 0,5-1,5 moolia, edullisesti 0,9-1,1 moolia.
Liuottimina diastereomeeristen diasyylitartraattien muodostaessa ovat edullisia sellaiset joista toinen kah-10 desta diastereomeerisestä suolasta kiteytyy samalla kun toinen jää liuokseen. Edullisia tällaisia liuottimia ovat alemmat esterit, kuten etyyliasetaatti, ketonit, kuten asetoni tai 2-butanoni, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani tai dioksaani, alemmat alkoholit, ku-15 ten metanoli, etanoli tai isopropanoli, nitriilit, kuten asetonitriili ja halogenoidut hiilivedyt, kuten esim. me-tyleenikloridi. Näitä liuottimia, erityisesti etyyliasetaattia, voidaan käyttää yksinään, edullisia ovat kuitenkin mainittujen liuottimien seokset sellaisten vähän po-20 laaristen liuottimien kanssa, joihin kaavojen Ia ja Ib mukaisten komponenttien muodostamien seosten diasyylitartraatit ovat niukkaliukoisia, esim. korkeammat esterit, kuten butyyliasetaatti, aromaattiset yhdisteet, kuten to-lueeni, polaariset eetterit, kuten dietyylieetteri, di-25 isopropyylieetteri tai tert-butyylimetyylieetteri, hiili vedyt, kuten sykloheksaani, heksaani tai petrolieetteri.
Erityisen edullisia liuottimiksi diastereomeeristen suolojen muodostamiseksi kaavojen Ia, Ib ja II mukaisista yhdisteistä ovat etyyliasetaatti, asetoni ja 2-butanoni, 30 mahdollisesti yhdessä tert-butyylimetyylieetterin, di-iso- propyylieetterin tai butyyliasetaatin kanssa. Reaktioläm-pötiloina tulevat kysymykseen lämpötilat -20 ... +50°C. Edullisia ovat kuitenkin lämpötilat -5 ... +30°C.
Eräässä keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa 35 suoritusmuodossa 0,O-dibentsoyyli-L-viinihapon liuos ase tonissa, etyyliasetaatissa tai 2-butanonissa sekoitetaan
II
5 81 783 kaavojen Ia ja Ib mukaisten komponenttien muodostamaan raseemiseen bisyklisen imino-a-karboksyylihapon esteriin, ympätään mahdollisesti kiteytymään tuotteella ja sen jälkeen lisätään tarkoin määrätty määrä esim. tertbutyylime-5 tyylieetteriä määrätyn annostuskaavion mukaisesti. Sekoi tetaan ensin huoneen lämpötilassa ja jäähdytetään sen jälkeen lämpötilaan -5 ... +5°C. Emäliuoksen poistamisen ja perusteellisen pesun jälkeen saadaan diastereomeerinen suola 80-100 %:n saannoilla.
10 Eristetyt diastereomeeriset suolat saadaan keksin nön mukaisella menetelmällä yleensä optisesti niin puhtaina, että ne voidaan ilman lisäpuhdistusvaihetta suoraan haj ottaa komponenteikseen.
Mikäli suolan lisäpuhdistus on tarpeen, se voi ta-15 pahtua uudelleenkiteyttämällä, uudelleensaostamalla tai eroonsekoittamalla. Tällöin käytetään oleellisesti samanlaisia liuottimia tai liuotinseoksia, jollaisia käytettiin diastereomeeristen suolojen valmistuksessa.
Uudelleenkiteyttämistä varten suola voidaan liuot-20 taa esimerkiksi kuumaan asetoniin tai 2-butanoniin, liuoksen annetaan jäähtyä sekoituksen alaisena ja se ympätään, mahdollisesti ei-polaarista liuotinta kuten esim. tert-butyylimetyylieetteriä, di-isopropyylieetteriä tai butyy-liasetaattia lisäten, liuos jäähdytetään ja puhdistettu 25 suola eristää suodattamalla.
Uudelleensaostaminen puolestaan perustuu siihen, että ilman diastereomeerisen suolan lämpökuormitusta se liuotetaan huoneen lämpötilassa pieneen määrään liuotinta, johon suola on hyvin liukoinen, kuten esim. alempaan alko-30 hollin ja sen jälkeen lisäämällä vähemmän polaarista liuotinta tai liuotinseosta, kuten esim. etyyliasetaatti/tert-butyylimetyylieetteriä, suola saatetaan kiteytymään.
Eroonsekoittamisessa raakaa diastereomeeristä suolaa sekoitetaan sopivan liuottimen, kuten esim. etyyliase-35 taatin, tai liuotinseoksen, kuten esim. 2-butanoni/tert- butyylimetyylieetterin kanssa huoneen lämpötilassa suspen- 6 81783 siona, sen jälkeen suspensio ensin jäähdytetään ja sitten suodatetaan.
Optisesti puhtaan diastereomeerisen suolan hajottamiseen käytetään veteen sekoitettua emästä ja optisesti 5 aktiivinen kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste kootaan veden kanssa sekoittumattomaan liuottimeen.
Emäksiksi sopivat erityisen hyvin alkalihydroksidit kuten natrium-, kalium- tai litiumhydroksidi.
Orgaanisina liuottimina käytetään keksinnön mukai-10 sesti sellaisia, joista epäorgaanista happoa lisäämällä voidaan suoraan saostaa ja eristää suodattamalla puhtaan kaavan Ia tai Ib mukaisen yhdisteen mineraalihapposuola. Tähän sopivat esim. eetterit, kuten di-isopropyylieetteri tai tert-butyylimetyylieetteri, hiilivedyt, kuten petroli-15 eetteri tai tolueeni, metyleenikloridi tai etyyliasetaatti .
Suolan hajoittaminen toteutetaan edullisesti -5 .. . +30°C:ssa, erityisen edullisesti lämpötila on 0-20°C este-rifunktion saippuoitumisen ehkäisemiseksi.
20 Optisesti puhtaan suolan hajoituksessa menetellään edullisesti yksityiskohtaisesti seuraavasti: suola suspendoidaan johonkin edellä mainituista liuottimista, edullisesti di-isopropyylieetteriin, tert-butyylimetyyli-eetteriin tai tolueeniin ja lisätään sekoittaen 0-20°C:ssa 25 2-3 moolia natriumhydroksidia sisältävä vesiliuos. Sekoi tetaan kunnes kiteet ovat täydellisesti liuenneet ja erotetaan faasit. Optisesti puhdas kaavan Ia tai Ib mukainen imino-a-karboksyylihappoesteri voidaan eristää haihduttamalla orgaaninen liuotin tai edullisesti saostaa suolana 30 lisäämällä epäorgaanista happoa, kuten esim. kaasumaista tai eetteripitoista kloorivetyä tai rikkihappoa. Suolamuo-dossa kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet kestävät varastointia. Keksinnön mukaisella menetelmällä optisesti puhtaiden kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden mineraali-35 happosuolat saadaan 75-90 %:n saannoilla lähtöaineina käytetyistä, raseemisten yhdisteiden hydroklorideista lasket- 7 81783 tuina. Tuotteille on ominaista suuri kemiallinen ja optinen puhtaus.
Esimerkki 1 A) Raseeminen cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-kar- 5 boksyylihappobentsyyliesteri_ 56,4 g (0,2 moolia) raseemista cis-endo-2-atsabisyk- lo- [3.3.0] oktaani-3-karboksyyl ihappobentsyyl iesteri-hydro-kloridia suspendoidaan 250 ml:aan tert-butyylimetyylieet-teriä ja 0-5°C:n sisälämpötilassa lisätään voimakkaasti 10 sekoittaen liuos, jossa on 8,8 g (0,22 moolia) NaOH 90 ml:ssa vettä. Heti kun kaikki on liuennut (n. 15 minuutin kuluttua), faasit erotetaan. Vesipitoista faasia uutetaan kulloinkin kahdesti 30 ml:11a tert-butyylimetyylieetteriä ja hylätään. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kahdesti 15 30 ml:11a vettä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaa- tilla. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä ja viimeiseksi suurtyhjössä saadaan 47,5-48,5 g miltei väritöntä öljyä (96,8 - 98,8 %).
B) Cis-endo-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-(S)-karboksyyli- 20 happobentsyyllesterin dibentsoyylitartraatti_ 37,7 g (0,1 moolia) dibentsoyyli-L-viinihappohyd-raattia liuotetaan huoneen lämpötilassa 60 ml:aan 2-buta-nonia. Tähän lisätään 10-15°C:n sisälämpötilassa 24,6 g (0,1 moolia) raseemista cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]ok-25 taani-3-karboksyylihappobentsyyliesteriä 40 ml:ssa 2-buta- nonia (eksoterminen reaktio) ja ympätään n. 0,2 g:lla di-bentsoyylitartraattia. Sekoitetaan voimakkaasti 30 minuuttia edellä annetussa lämpötilassa kunnes on syntynyt paksu väritön puuro (n. 30 minuuttia). Sitten jäähdytetään 30 0°C:n sisälämpötilaan, sekoitetaan 30 minuuttia tässä läm pötilassa ja sen jälkeen juoksutetaan seos, jossa on 100 ml tert-butyylimetyylieetteriä ja 25 ml 2-butanonia 30 minuutin aikana, jolloin ylläpidetään 0°C:n sisälämpötila. Sekoitetaa vielä 1 tunti tässä lämpötilassa, imusuodate-35 taan ja pestään huolellisesti kahdesti 20 ml:11a tert-bu-tyylimetyylieetterin ja 2-butanonin l:l-seosta. Kuivaami- 8 81783 sen jälkeen saadaan 27,0 g (89,5 % = 88,3 %, laskettuna raseemisesta hydroklorldista) haluttua suolaa, jonka sp. on 108-109°C, [a]= -87,7° (c=l, CH30H).
C) Cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-(S)-karboksyy- 5 lihappobentsyyliesterlhydroklorldi__ 18,11 g (30 mmoolia) esimerkin IB mukaisesti valmistettua puhdistamatonta dibentsoyylitartraattia sekoitetaan perusteellisesti 75 ml:n kanssa di-isopropyylieette-riä kunnes kidelohkareet ovat suurinpiirtein hajonneet ja 10 on syntynyt tasainen puuro. Alle 15°C:n lämpötilassa lisätään suspensioon liuos, jossa on 3,0 g (75 mmoolia) NaOH:ta 50 ml:ssa vettä ja sekoitetaan voimakkaasti kunnes käytännöllisesti katsoen kaikki on liuennut. Faasit erotetaan, vesipitoista faasia uutetaan kahdesti 10 ml:11a di-15 isopropyylieetteriä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pes tään kahdesti 10 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatil-la, ympätään pienellä määrällä optisesti aktiivisen Aoc-bentsyyliesterin hydrokloridia ja lisätään sekoittaen hitaasti eetteripitoista kloorivetyhappoa selvään happameen 20 reaktioon asti. Väritön hydrokloridi imusuodatetaan 10 minuutin sekoittamisen jälkeen ja pestään kahdesti 10 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 8,1 g (95,8 %) värittömiä kiteitä. Sp. 183-185°C [a] d° * -32,7° (c = 1, CH30H) 25 -38,4° (c = 1, H20).
Kokonaissaanto, laskettuna käytetystä raseemisen cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappo-bentsyyliesterin hydroklorldista: 84,6 %.
Esimerkki 2 30 A. (S)-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappobent- syyliesterin dibentsoyylitartraatti_ 1. 15,1 g (0,04 moolia) dibentsoyyli-L-viinihappo-hydraattia liuotetaan huoneen lämpötilassa 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 15-20°C:n sisälämpötilassa lisätään 9,82 g 35 (0,04 moolia) raseemista cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]ok- taani-3-karboksyylihappobentsyyliesteriä. Ympätään n. 0,1
II
9 81783 g:lla dibentsoyylitartraattia, sekoitetaan edellä annetussa lämpötilassa 15-30 minuuttia kunnes on syntynyt paksu puuro ja jäähdytetään sitten 0°C:n sisälämpötilaan. 15 minuuttia tämän lämpötilan saavuttamisen jälkeen lisätään 5 hitaasti tiputtaen (15 minuutin aikana) seos, jossa on 40 ml etyyliasetaattia ja 8 ml tert-butyylimetyylieetteriä. Sen jälkeen sekoitetaan vielä yksi tunti 0°C:ssa ja imusuo-datetaan heikosti keltaiseksi värjäytynyt suspensio, pestään kahdesti seoksella, jossa on 9 ml etyyliasetaattia ja 10 1 ml tert-butyylimetyylieetteriä, ja kuivataan huoneen lämpötilassa. Saadaan 12,1 g (100 %) heikosti kellertäviä kiteitä, joiden sp. on 104-108°C, [a] p° = -84,7° (c=l, CH30H).
2. 10 g saatua raakaa dibentsoyylitartraattia se-15 koitetaan 30 minuuttia 30 ml:ssa 2-butanonia huoneen lämpötilassa. Tähän lisätään sitten 15 minuutin aikana 30 ml tert-butyylimetyylieetteriä, sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 1 tunti 0°C:ssa. Imusuodatetaan ja pestään kahdesti 8 ml:11a 2-butanoni/tert-butyylimetyy-20 lieetteriä, 4:6. Kuivaamisen jälkeen saadaan 8,7 g värit tömiä kiteitä (87 % teoreettisesta laskettuna raseemisesta cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0] oktaani-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteristä). sp. 106-108°, [a]o° = -88,3° (c=l, CH3OH).
25 B) Cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-(S)-karboksyy- lihappobentsyyliesterihydrokloridi_
Esimerkin 2 A2 mukaisesti valmistetusta dibentsoyy-litartraatista valmistettiin esimerkissä 1C selostetun menetelmän mukaisesti cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaa-30 ni-3-(S)-karboksyylihappobentsyyliesterin hydrokloridi.
Sp. 184-185,5°C.
[a] p° = -32,5° (c = 1, CH3OH) -37,1° (c = 1 H20)
Kokonaissaanto, laskettunakäytetystä raseemisesta 35 hydrokloridista 79,2 % teoreettisesta.
10 81 783
Esimerkki 3 A) Cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-(S)-karboksyy- lihappobentsyyliesterin raa'an dibentsyylitartraatin uudelleenkiteyttäminen_ 5 15 g esimerkin IB mukaisesti valmistettua raakaa dibentsoyylitartraattia liuotetaan nopeasti 45 ml:aan 2-butanonia, joka on esikuumennettu 60-65°C:seen ja lisätään ilman lisäkuumentamista heti 40 ml tert-butyylimetyylieet-teriä, jolloin lämpötilan tulee laskea n. 35-40°C:seen. 10 Ympätään ja jäähdytetään 20°C:seen, sekoitetaan 30 minuut tia tässä lämpötilassa ja lisätään sitten vielä 40 ml tert-butyylimetyylieetteriä 10 minuutin aikana ja sekoitetaan lopuksi 1 tunti 0°C:ssa. Näin saadaan 13,4 g (89,3 %) värittömiä kiteitä, sp. 110-112°C, [a] *° = -87,1° (c = 1, 15 CH30H).
B) Cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-(S)-karboksyy- 1ihappobentsyy1iesterihydrokloridi_
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1C selostettiin saatiin uudelleen liuotetusta dibentsoyylitartraatista 20 93,7 % teoreettisesta hydrokloridia.
Sp. 191-192°C, [a]*° = -33,8° (c-1, CH30H) -39,60 (c=l, H20)
Kokonaissaanto,laskettuna käytetystä raseemisesta hydrokloridista = 73,3 %.
11
Claims (7)
1. Menetelmä bisyklisten imino-a-karboksyylihappo-estereiden raseemisten seosten erottamiseksi komponenteik-5 si, joilla on kaavat Ia ja Ib B _ H aA Jt-· co^R1 R1o2cÄfc/ \ N H ^n,Aa !0 H H l (Ia) (Ib) joissa R1 on 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli ja 15 A ja B muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on kaava -[CHjlp-CH^CH-CCHj],-, jossa (p+q) on 1, 2, 3 tai 4, kiteyttämällä diastereomeerisiä suoloja, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavojen Ia ja Ib mu-20 kaisten estereiden raseemisten seosten suoloja optisesti aktiivisten 0,O-diasyyliviinihappojen kanssa, joilla on kaava II C0,H I 2 CH-O-R2
25 CH-O-R2 (II) C02H jossa R2 on alempi alkanoyyli tai (C7-Cu)-arolyyli, esterissä, ketonissa, eetterissä, alemmassa alkoholissa, nit-riilissä tai halogenoidussa hiilivedyssä tai liuotinseok-30 sessa, joka sisältää yhtä tai useampia liuottimia edellä mainitusta yhdisteryhmästä, jolloin vain toinen kahdesta diasteromeerisestä suolasta kiteytyy optisesti yhtenäisessä muodossa, kiteytynyt diastereomeerinen suola puhdistetaan mahdollisesti uudelleenkiteyttämällä, uudelleen-35 liuottamalla tai eroonsekoittamalla ja lopuksi se hajote- 12 81 783 taan emästä lisäämällä, jolloin saadaan kaavan Ia tai Ib mukainen puhdas enantiomeeri, joka käytetään suoraan edelleen tai saatetaan varastointikelpoiseen muotoon muodostamalla suoloja mineraalihappojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diastereomeeristen suolojen valmistuksessa liuottimena käytetään etyyliasetaattia, 2-butanonia tai asetonia, mahdollisesti yhdessä vähemmän polaarisen liuottimen, kuten tert-butyylimetyylieetterin, 10 di-isopropyylieetterin, tolueenin tai butyyliasetaatin kanssa, ja näin saatu diastereomeerinen suola puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä, uudelleensaostamalla tai eroonse-koittamalla, jolloin käytetään edellä mainittuja liuottimia tai liuotinseoksia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden diastereomeeriset suolat kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa hajotetaan vesipitoisella alkalihydrok-sidilla ja kaavan Ia tai Ib mukaiset optisesti puhtaat 20 emäkset kootaan veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että optisesti puhtaat emäkset seostetaan ja eristetään suoloina suoraan patenttivaati- 25 muksen 3 mukaisesta orgaanisesta liuottimesta epäorgaani sella hapolla.
5. Kaavan Ia tai Ib mukaisen bisyklisen imino-a-karboksyylihappoesterin diastereomeerinen suola kaavan II mukaisen optisesti aktiivisen Ο,Ο-diasyyliviinihapon kans- 30 sa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen diastereomeerinen suola, tunnettu siitä, että R2 on bentsoyyli.
7. Patenttivaatimusten 5 tai 6 mukainen diastereomeerinen suola, tunnettu siitä, että R1 on bentsyy- 35 li. Il 81783 13
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3345355 | 1983-12-15 | ||
| DE19833345355 DE3345355A1 (de) | 1983-12-15 | 1983-12-15 | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844929A0 FI844929A0 (fi) | 1984-12-13 |
| FI844929L FI844929L (fi) | 1985-06-16 |
| FI81783B FI81783B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81783C true FI81783C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=6216990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844929A FI81783C (fi) | 1983-12-15 | 1984-12-13 | Foerfarande foer avskiljning av racemiska blandningar av bicykliska imino- -karboxylsyraestrar i komponenterna. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659838A (fi) |
| EP (1) | EP0146080B1 (fi) |
| JP (2) | JPH062734B2 (fi) |
| KR (1) | KR910009935B1 (fi) |
| AT (1) | ATE44953T1 (fi) |
| CA (1) | CA1232910A (fi) |
| DE (2) | DE3345355A1 (fi) |
| DK (1) | DK163819C (fi) |
| ES (1) | ES538556A0 (fi) |
| FI (1) | FI81783C (fi) |
| GR (1) | GR82456B (fi) |
| HU (1) | HU195952B (fi) |
| IE (1) | IE57752B1 (fi) |
| IL (1) | IL73822A (fi) |
| PT (1) | PT79669B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| GB0216416D0 (en) * | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0409428A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CN101384551B (zh) * | 2005-12-22 | 2012-08-29 | 先灵公司 | 制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物和其对映体盐的方法 |
| CA2656064C (en) * | 2006-06-19 | 2013-11-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Polymorphic forms and process |
| ES2686298T3 (es) * | 2010-04-20 | 2018-10-17 | Chiral Quest, Inc. | Procedimiento enantioselectivo para alaninas beta sustituidas con cicloalquenilo |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3880866A (en) * | 1972-05-01 | 1975-04-29 | American Home Prod | 7-Azaindole fused heterocyclic compounds |
| JPS50101355A (fi) * | 1974-01-17 | 1975-08-11 | ||
| SU573480A1 (ru) * | 1976-01-12 | 1977-09-25 | Предприятие П/Я М-5043 | Способ получени -пролина |
| JPS5346967A (en) * | 1976-10-08 | 1978-04-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | R-2-(beta-halogenoethyl)-1-methyl-pyrrolidine |
| US4111951A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for L-3,4-dehydroproline |
| YU93877A (en) * | 1977-04-08 | 1982-06-30 | Krka | Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils |
| CA1117127A (en) * | 1978-06-27 | 1982-01-26 | Janet A. Day | Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation |
| ZA811493B (en) * | 1980-04-02 | 1982-03-31 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| HU191120B (en) * | 1983-01-31 | 1987-01-28 | Hoechts Ag,De | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers |
-
1983
- 1983-12-15 DE DE19833345355 patent/DE3345355A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-06 DE DE8484114820T patent/DE3479118D1/de not_active Expired
- 1984-12-06 AT AT84114820T patent/ATE44953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 EP EP84114820A patent/EP0146080B1/de not_active Expired
- 1984-12-10 HU HU844589A patent/HU195952B/hu unknown
- 1984-12-13 ES ES538556A patent/ES538556A0/es active Granted
- 1984-12-13 US US06/681,329 patent/US4659838A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-13 FI FI844929A patent/FI81783C/fi active IP Right Grant
- 1984-12-13 PT PT79669A patent/PT79669B/pt unknown
- 1984-12-13 GR GR82456A patent/GR82456B/el unknown
- 1984-12-14 KR KR1019840007962A patent/KR910009935B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 DK DK602084A patent/DK163819C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 JP JP59263129A patent/JPH062734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-14 IL IL73822A patent/IL73822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 CA CA000470177A patent/CA1232910A/en not_active Expired
- 1984-12-14 IE IE3222/84A patent/IE57752B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-13 JP JP5195274A patent/JPH0723359B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR850004461A (ko) | 1985-07-15 |
| KR910009935B1 (ko) | 1991-12-06 |
| JPH062734B2 (ja) | 1994-01-12 |
| PT79669A (de) | 1985-01-01 |
| EP0146080A3 (en) | 1985-08-07 |
| EP0146080B1 (de) | 1989-07-26 |
| JPH06312977A (ja) | 1994-11-08 |
| CA1232910A (en) | 1988-02-16 |
| HU195952B (en) | 1988-08-29 |
| IE57752B1 (en) | 1993-03-24 |
| FI844929L (fi) | 1985-06-16 |
| FI81783B (fi) | 1990-08-31 |
| US4659838A (en) | 1987-04-21 |
| DK163819B (da) | 1992-04-06 |
| DE3345355A1 (de) | 1985-06-27 |
| DK602084A (da) | 1985-06-16 |
| HUT39427A (en) | 1986-09-29 |
| ES8601884A1 (es) | 1985-11-01 |
| IL73822A (en) | 1989-02-28 |
| DE3479118D1 (en) | 1989-08-31 |
| DK163819C (da) | 1992-09-07 |
| EP0146080A2 (de) | 1985-06-26 |
| GR82456B (en) | 1985-04-08 |
| JPS60146871A (ja) | 1985-08-02 |
| FI844929A0 (fi) | 1984-12-13 |
| IE843222L (en) | 1985-06-15 |
| ES538556A0 (es) | 1985-11-01 |
| ATE44953T1 (de) | 1989-08-15 |
| PT79669B (de) | 1986-11-24 |
| DK602084D0 (da) | 1984-12-14 |
| IL73822A0 (en) | 1985-03-31 |
| JPH0723359B2 (ja) | 1995-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81783C (fi) | Foerfarande foer avskiljning av racemiska blandningar av bicykliska imino- -karboxylsyraestrar i komponenterna. | |
| EP1566376A1 (en) | Preparation of amino acid amides | |
| NO316175B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av rene enantiomere av tropasyre-estere | |
| JPH0735358B2 (ja) | アミノ化合物の製造方法 | |
| CS201033B2 (en) | Method of producing derivatives of n-/3-amino-2-hydroxy-propionyl/-2-amino acetic acid | |
| NZ546466A (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate crystals therefor | |
| Yamada et al. | Preparation of d-p-Hydroxyphenylglycine: Optical Resolution of dl-p-Hydroxyphenylglycine by Preferential Crystallization Procedure | |
| NO812871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner | |
| CA1110639A (en) | Process for producing optically active bases | |
| US5723667A (en) | Method of producing optically active tert-leucinol and its use | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
| US3839423A (en) | Demethylation process | |
| KR100395717B1 (ko) | 광학활성아미노인단올의합성 | |
| SK19993A3 (en) | Process for preparing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)- -l-proline | |
| SU565631A3 (ru) | Способ получени производных триазина | |
| FR2539412A1 (fr) | Derives du 5-fluoruracile et leurs utilisations therapeutiques en tant qu'agents carcinostatiques | |
| US4681973A (en) | Direct n-acylation of amino acids | |
| CA1338867C (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues and methods for preparing captopril and its analogues therefrom | |
| SU500747A3 (ru) | Способ получени производных борнанаминов | |
| JPH08183779A (ja) | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 | |
| WO1990002732A1 (en) | Methods for preparing captopril and its analogues | |
| IL91444A (en) | Wealthy materials with their own crystallization ability are part of the S-protected threading | |
| KR20030008708A (ko) | 광학활성 만델산의 제조 방법 | |
| PT97320B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolinocarboxilico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |