NO812871L

NO812871L - Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner

Info

Publication number: NO812871L
Application number: NO812871A
Authority: NO
Inventors: J P Kaplan; H Najer; D C L Obitz
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1976-08-05
Filing date: 1981-08-25
Publication date: 1978-02-07
Also published as: IL52645A0; DE2735036C2; CH624933A5; NO772745L; IT1085696B; ES461342A1; GB1555890A; IE45544B1; IL52645A; IE45544L; NZ184832A; JPS5325563A; SE7708902L; SE8009074L; AU510454B2; CA1083586A; PT66894A; AT364818B; DK350377A; NL7708571A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for stereo-spesifikk fremstilling av optisk aktive N-substituerte pyrrolidiner egnet for anvendelse for fremstilling av optisk aktive benzamider som bærer en pyrrol'idinylmetyl-substituent.

De N-substituerte pyrrolidiner som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen tilsvarer de følgende symmetriske formler I (R) og I (S):

hvori R står for

- enten et alkylradikal CF^Rjmed 1 til 5 karbonatomer

(R^har 1 til 4 karbonatomer eller står for et hydrogenatom)

- eller et radikal med formel

hvori A er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 1 til' 4 karbonatomer og

F*2, R, og R4står hver for seg for et hydrogenatom, et halogenatom, spesielt klor eller fluor, et trifluormetyl-radikal, trif1uormetoksy, trifluor-metyltio, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,

- eller et radikal med formel

hvori a er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 1 til 4 karbonatomer og m er 2, 3, 4 eller 5. Forbindelsene med formel I er utgangssubstanser for syntese av substituerte optisk aktive benzamider med formel II

hvori

R har den ovennevnte betydning og X står for et kloratom, et radikal SC^R^ eller SOgN RgRyihvori R,- står for et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer og Rg og Ry, som er like eller forskjellige, står for et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer.

Forbindelsene med formel II oppnås ved kondensering av aminet

I med en o-metoksy-benzosyre eller et av dens derivater.

Benzamidene II er forbindelser med terapeutisk virkning og er tidligere beskrevet i litteraturen.

Pyrrolidinene .1 (r) og I (S) hvori R er alkyl kan føre til følgende benzamider II'

hvori R er alkyl med 1 til 5 karbonatomer, B er et hydrogenatom eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer og C, D og E står for et hydrogenatom, et halogenatom, alkoksy med 1 til 5 karbonatomer, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino eller alkanoylamino,

acyl med 1.. til 5 karbonatomer, cyano, sulfamoyl, alkylsulfamoyl eller dialkylsulfamoyl, alkylsulfonyl, trihalogen-metyl,

alkyl tio, polyf luor-alkyl eller po-lyf luor-alkylsulf onyl.

Den absolutte konfigurasjon av enantiomerene med formel I (R) og

I (S) er påvist ved slektskap med L-prolinol hvor den absolutte konfigurasjon er kjent og den venstre-dreiende enantiomer I

(S) (-). L-prolinol har en absolutt konfigurasjon (S) (Sinister a mot urviseren) etter reglene til Cahn, Ingold et Prélog, påvist på basis av L-prolin hvor konfigurasjonen (S) er bestemt ved hjelp av en.røntgenanalyse (Buckingham et Al. Comm. 1969, 583)'.

Rekkefølgen av kjemiske reaksjoner, som ikke forstyrrer den absolutte konfigurasjon av det asymmetriske karbon og dets benevnelse (R) eller (S) i regelverket til Cahn, Ingold og Prélog, kan da bare føre til enantiomeren I (S) som selv fører til derivatet ti (S).

<->i

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en stereospesifikk syntese.som tillater oppnåelse av enantiomerene (R) eller (S)

med formler I og II.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen består i å fremstille forbindelsene I ved stereospesifikk syntese ved å gå ut fra prolin eller glutaminsyre (R) eller (S) eller en forbindelse avledet fra disse (pyroglutaminsyre, prolinol) ved å føre utgangsprodukt-pyrrolidinene som bærer et assymetrisk karbon-atom i a-stilling til en aminert gruppe, gjennom en rekkefølge av kondensasjoner, forestringer, amideringer, ringslutninger og reduksjoner.

Reaksjonsskjemaene er gjengitt i det følgende.

I reaksjonsskjemaene betyr betegnelsene følgende:

alk = CH3eller C2<H>5

X es halogen (foretrukket Cl)

tr

R<1>, ta enten R^(H eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer)

eller

ell er

A' «en binding eller alkylen med 1 til 3 karbonatomer.

De andre betydninger er som angitt tidligere.

I reaksjonsskjemaet I går man ut fra prolin (S) for oppnåelse av aminet .I (S) .

Prolinet (R) fører på samme måte til aminet I (R).

I reaksjonsskjemaet .2 går man ut fra glutaminsyre R for

oppnåelse av aminet I (R) direkte.

Glutaminsyren (S) kan på samme måte førertil aminet I (S).

I reaksjonsskjemaet 3 går man ut fra glutaminsyren (S) som

etter ringslutning, rasemisering og spalting også tillater oppnåelse av aminet I (R)..

)

I reaksjonsskjemaet 4 går man ut fra prolinol (S) for oppnåelse

av aminet I (S) .

Prolinolet R, oppnådd ved å gå ut fra glutaminsyre (S) ved ringslutning, rasemisering, deretter spalting til pyroglutaminsyre (R) og reduksjon av denne, eller ved ringslutning og reduksjon av glutaminsyre (R), idet dette på samme måté fører til aminet I (R).

Reaksjonsskjemaene er eksemplifisert i de følgende eksempler.

De endelige reduksjoner gjennomføres foretrukket ved hjelp-av. dobbelt-hydridet av litium og aluminium.

Spaltingen i reaksjonsskjemaet 3 gjennomføres ved hjelp av L-tyrosin-hydrazid.

Eksempel 1 X reaksjonsskjerna 1)

l-cyklopropylmetyl-2-amihometyl-pyrrolidin (S) (-)

Trinn_lJL2-etoksy^arbony_l-£Yrrolidin_(S) .

I en erlenmeyer-kiblbe innføres 34.8 g (0.3 mol) L-prolin (S)

og 360 ml etanol. Under avkjøling på et isblandet bad' tilføres dråpevis 54.8 g (0.46 mol) tionylklorid.

Det omrøres i 1 time ved omgivelsenes temperatur og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Det inndampes til tørrhet, den resterende olje oppløses i kloroform og mettes med ammoniakk. Ammoniumkloridet frafiltreres og den organiske fase inndampes.

Det oppnås en olje som destilleres.

Kokepunkt2Q«<8>2°C

Trinn 2L ' 2-karbamoy^-gy_rrol idin (S) (-).

I en erlenmeyer-kolbe innføres 200 ml metanol som mettes med ammoniakk under avkjøling. Det innføres 17.2 g (0.12 mol)

av esteren oppnådd i trinn 1 i metanol. Det omrøres i 2 timer og blandingen settes bort over natten.

Det inndampes til tørrhet og det oppnås et faststoff som omkrystal1iseres i benzen.

/Vp<5>-78° (c « 1, vann)

Smp. b 101.5 - 102°C ?c

^ 365 " -258-5° (ca 1tvann)

Trinn 3_. l-c^klopropylkarbonyl-2-karbamoyl-gyrrolidin_(_S) (-).

I en erlenmeyer-kolbe innføres 11.4 g (0.1 mol) av prolinamidet (S), 13.8—g (0.1 mol) kaliumkarbonat og vannfri aceton.

Det avkjøles med et isblandet bad og dråpevis tilsettes 10.45 g (0.1 mol) av kloridet av cyklopropan-karboksylsyre i aceton.

Det omrøres i 1 time ved denne temperatur og blandingen settes bort over natten ved omgivelsenes temperatur. Det inndampes til tørrhet (T-S"30°C), det ekstraheres med kloroform og vaskes med en minste mengde vann. Den organiske fase tørkes, over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås et faststoff som smelter ved 129 - 130°C ZV^g -130.9° (c « 1, D.M.F.).

Trinn_4^l-Eykl2Er2Pviz2z2m^no!I!etyi_Pyrr2l:i'Éin_isi_iz2*

I en erlenmeyer-kolbe innføres 13.3 g(0.35 mol) av dobbelt-hydridet av litium og aluminium og 200 ml vannfri eter. Det tilsettes i små mengder 16 g (0.088 mol) av det ovennevnte diamid og det oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Det hydrolyseres med en oppløsning av 10% natrium-kaliumtartrat og faststoffet frafil treres. Faststoffene vaskes flere ganger med eter og deretter slås eterfasene sammen og inndampes.

Det oppnås en olje som destilleres.

Kokepunkt2Q« 88°C.

A7355-201.5° (cal, D.M.F.)

A7q° -68.5° (c a 1, D.M.F.)

Anvendelse av pyrrolidinet I ( S) : Ved syntese av N-/Tl-cyklo-propylmetyl-2-pyrrolidinyl)-metyl7-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid

(S) (-)

I en erlenmeyer-kolbe innføres 8.8 g (0.057 mol) amin, 14.07 g (0.054 mol) av etylesteren av 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyre

og 18 ml vann. Det oppvarmes ved 120°C i 10 timer. Ved avkjøling oppstår et faststoff. Det tilsettes eter og vann og omrøres. Faststoffet frafiltreres, oppløses i kloroform, tørkes over magnesiumsulfat- og inndampes. Det oppnåseet faststoff som omkrystalliseres fra etylacetat.

Smp. o 134 - 134.5°C

Z"d7p° « -77° (c b 1,D.M.F.).

Eksempel 2 (reaksjonsskjerna 2)

1-cykloheksylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin (R) (+)

Trinn 1_. l-CYkloheksy^mety^-2-karboksy^5-okso-gyrrolidin_(R) (_) .

I en erlenmeyerkolbe innføres under nitrogenstrøm og under avkjøling 58.8 g (0.4 mol) glutaminsyre (R) og 400 ml NaOH C2N). Det tilsettes dråpevis 44.8 g (0.4 mol) cykloheksan-karbaldehyd

i metanol. Det omrøres i 1 time, reaksjonsblandingen hydrogeneres i nærvær av Pd/C ved omgivelsenes temperatur og atmosfærefcrykk. Etter at det teoretiske hydrogenvolum er absorbert frafiltreres katalysatoren og metanol avdampes. Den oppnådde vandige fase ekstraheres med eter. Man innstiller pH i den vandige fase til 2.5 med saltsyre'IN. De± oppvarmes ved 100°C i 2 timer.

Det avkjøles og det hvite faststoff frafiltreres og oppløses i kloroform, det tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det • oppnås et faststoff som renses ved utgnidning i cykloheksan.

Smp. 141.5 - 142°C ZV365-20-i>° (c lj D.M.F.)

i~2y!s12!2eksYlm?tyi~2~!iieioksyka£b22y1~5~0!£so~Eyr (R) (z).

™~ ~™ ~™" •

I en 1 liters erlenmeyerkolbe innføres 300 ml metanol og 50 g (0.221 mol) av forbindelsen oppnådd i trinn 1. Det oppvarmes til 40°C og innføres dråpevis 31.7 g (0.266 mol) tionylklorid. Det oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, inndampes til tørrhet og oppnås en olje som destilleres og som krystalliserer ved avkjøling.

Smp. a 87.5 - 88°C

Z0C7355 -6° (c a 1, D.M.F.) .

)

I

Trinn 3_. l-cy^loheksy^metyl-2-karbamoyl-5-okso-pyrrolidin (R)(-).

I en erlenmeyer-kolbe innfares 400 ml metanol og under avkjøling mettes løsningen med ammoniakk. Det tilsettes 41.2 g (0.172 mol) av esteren oppnådd i trinn 2, omrøres i 2 timer og blandingen settes bort over natten.

Det inndampes til tørrhet, faststoffene samles og omkrystalliseres fra etylacetat.

Smp. « 164.5 - 165°C.

fqj\ 6°5 -116° 1, D.M.F.)

Trinn 4. l-c^kloheksylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin (R)(+).

I en erlenmeyerkolbe innføres 13.6 g (0.356 mol) av dobbelt-hydridet av litium og aluminium og vannfri eter. Under nitrogen-strøm tilsettes i små mengder 20 g (0.089 mol) av amidet oppnådd i trinn 3. Det oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer og hydrolyseres med en oppløsning av natrium-kaliumtartrat. Faststoffet frafiltreres og den organiske fase inndampes. Det oppnås en olje som destilleres. • Kokepunkt^ «= 140°C.

^365+253° (c * 1>D.M.F.)

Anvendelse av pyrrolidinet I ( R) for syntese av; N-/Tl-cyklo-heksylmetyl-2-pyrrolidinyl)-metyl7-2-metoksy-5-sulfamoyl-

I en erlenmeyer-kolbe innføres 12 g (0.061 mol) av det ovenfor oppnådde pyrrolidin, 8.44 g (0.061 mol) kaliumkarbonat og aceton.

Ved en temperatur ^: 10°C og under nitrogenstrøm tilsettes dråpevis 15.2 g (0.061 mol) av kloridet av 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyre i aceton.

Det omrøres i 2 timer, inndampes til tørrhet og resten underkastes en.utgnidning i en blanding av vann pluss eter. Faststoffet frafiltreres og oppløses i kloroform, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås et faststoff som omkrystalliseres fra en blanding eter/etylacetat.

Smp. b 141.5 - 142°C

fa?* 0 + 96° (c b ,1, D.M.F.)

Metansulfonatet av dette benzamid har en konfigurasjon (R)(-).

Det smelter ved 164 - 165°C

JToJq° a -4.2° (c b 1, D.M.F.).

Eksempel 3 (reaksjonsskjerna 3)

1-p-fluorbenzyl-2-aminometyl-pyrrolidin (R)(+)

Trinn 1: Rscemisk pyroglutaminsyre.

I en 1 liters autoklav innføres 200 g (1.359 mol) glutaminsyre

S og 700 ml vann. Blandingen bringes til 200°C i 6 timer ved omrøring. Ved avkjøling til omgivelsenes temperatur, utkrystalliseres fra den resulterende oppløsning et hvitt faststoff.

Smp.Tb 183 - 185°C.

Racemisk etyl-gyroglutamat.

I en 2 liters kolbe med tilbakeløp-avkjøling og magnetisk omrøring anbringes 200 g (1.549 mol) racemisk pyroglutaminsyre i suspensjon 1.5 liter etanol og det tilsettes omtrent 50 ml harpiks "Amberlite" IR 120 (H) på forhånd vasket med alkohol for å fjerne vvann. Blandingen bringes til tilbakeløp og det uoppløselige faststoff løses hurtig og fullstendig. Det kokes under tilbakeløp i omtrent 12 timer og deretter avsuges harpiksen på filter og filtratet inndampes. Det oppnås en fargeløs oi>je.

Denne olje destilleres under redusert trykk. Etter en liten foriøpsfraksjon destillerer produktet til en fargeløs olje som krystalliserer spontant og gir et hvitt faststoff. Det blir tilbake en ikke-destillerbar brun rest.

Etter knusing av den destillerte krystalliserte forbindelse oppnås et hvitt pulver:

Kokepunkta 0 '<1>35 - 140°C. Smp.rn 61 - 62.5°C

^ 0.005 mmrT

Trinn Racemisk etyl-l-p-fluorobenzyl-2-okso-joy_rrolidin-5-karboksy_lat.

I en erlenmeyer-kolbe med slipt hals.J under, nitrogenatmosfære, anbringes 4.8 g (0.1 mol) natriumhydrid 50% i olje og det vaskes ved dekantering- tre ganger med tørr petroleter, hvoretter blandingen overhelles med 100 ml rent DMF. Denne suspensjon avkjøles svakt for å holde temperaturen konstant ved 20°C under alle disse operasjoner. Det innføres deretter dråpevis en oppløsning av 15.72 g (0.1 mol) av den o.vennevnte ester i 50 ml DMF. Man bemerker ved begynnelsen av denne . til setning en rikelig og jevn gassutvikling som viser at natrium innføres. Man lar blandingen stå over natten ved omgivelsenes temperatur for å fullføre denne reaksjon. Man avkjøler så på isbad og tilsetter dråpevis en oppløsning av 14.48 g (0.1 mol) av p-fluorobenzyl-klorid i 30 ml DMF, hvoretter man lar temperaturen gradvis stige til 20°C: Etter 3 timer under omrøring avdampes DMF til tørrhet ved 35°C under vakuum. Resten ekstraheres med eter tre ganger i nærvær av meget svakt surgjort vann. Eterekstrakten vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat i nærvær av dyrekull. Etter filtrering og avdamping av løsningsmidlet blir det tilbake en gul olje.

Ved destillasjon for analyse av 0.9 g i en kule-kolonne oppnås

en fargeløs olje:

Kokepunkt- nr.c ' a 150°C

K 0.005 mm

Trinn 4: Racemisk 1-p-fluorobenzyl-2-okso-pyrrolidin-5-■ karboksyl syre.

Til en oppløsning av 18.5 g (0.0697 mol) av den rå ester fra trinn 3 i 100 ml etanol tilsettes som oppløsning av 2.8 g (0.0697 mol) natriumhydroksyd i 10 ml vann og blandingen omrøres i 2 timer. Løsningsmidlet avdampes deretter under vakuum og resten utrystes mellom vann og eter. Etter 2 ekstraksjoner med eter avkjøles den alkaliske vandige fase i is og surgjøres med konsentrert saltsyre, til omtrent pH 1. Det gulhvite faststoff som krystalliserer avsuges på filteret, vaskes med vann og deretter med pentan og tørkes under redusert trykk i nærvær av fosforsyreanhydrid.

Smp.T131 - 132°C.

Trinn 5: 1-p-fluorobenzyl-2-okso-pyrrolidin-5-karboksylsyre

1°) Fremstil Ung av saltet av L- tyrosin- hydrazid ( S)

I en 1 liters er1enmeyerkolbe anbringes 42.7 g (0.18 mol) av

den foregående racemiske syre (trinn 4) og 35.14 g (0.18 mol) L-tyrosin-hydrazid og det tilsettes 550 ml etylalkohol hvoretter blandingen kokes under tilbakeløp. Det avsuges på filter en liten mengde uoppløselig substans og oppløsningen podes i varm tilstand

med allerede spaltet salt. Litt etter litt kommer det et fint hvitt faststoff tilsyne. Blandingen settes bort over natten,

den krystallinske masse knuses og suspensjonen omrøres i ytterligere 10 timer. Det hvite faststoff avsuges på filter,

vaskes med litt kold alkohol og deretter med eter og tørkes i tørkeskap.

Smp.T125 130°C.

Etter omkrystallisering fra 200 ml isopropanol og-150 ml etanol. oppnås et pulver.

Smp.T o 135 - 137°C.

^365-66*6° (° a °' 5 D.M.F.)

2°) Fremstilling av syren ( R)(-)

16.6b g (0.0385 mol) av saltet fra forrige trinn oppløses i litt vann, det tilsettes omtrent 200 ml eter og surgjøres med konsentrert HC1 i overskudd. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med eter, ekstraktene vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmidlet er det tilbake en hvit krystallinsk forbindelse som behandles under pentan, avsuges på filter og vaskes og tørkes deretter under redusert trykk ved 60°C.-

Smp. b 107 - 108°C.

</07>3g5« -120.87° (c 2, D.M.F.)

Trinn 6£ Metyl-l-p-fluorobenzyl-2-okso-pyrrolidin-5-

karboksylat (R)(-).

j

I en erlenmeyer-kolbe innføres 40 g (0.168 mol.)'.'av 1-p-fluoro-benzyl-2-okso-pyrrolidin~5-karboksylsyre (R)(-) og 100 ml metanol. Det oppvarmes ved 40°C og tilsettes dråpevis>'24g (0.2 mol) tion^lklorid.. Det oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer og den alkoholiske oppløsning inndampes til tørrhet og det gjenvinnes en oljeaktig rest som.destilleres.

Kokepunktn>05mm<«>144°C

^7.365-56*85° (c 83 2>D.M.F O

Trinn_7: l-g-fluorobenz^l^-okso-p^rrolidin-5-karboksamid (r)(-)

I en 1 liters erlenmeyer-kolbe innføres 400 ml metanol og oppløsningen mettes med ammoniakk under avkjøling på is.• Det innføresderetter dråpevis 22 g (0.087 mol) metyl-l-p-fluorobenzyl-2-okso-pyrrolidin-karboksylat (R)(-) og det omrøres i 8 timer ved omgivelsenes temperatur. Det inndampes til tørrhet bg det oppnås et faststoff som tørkes under redusert trykk over fosforsyreanhydrid. Man omkrystalliserer fra den minst mulige mengde i kl.QDof orm. Forbindelsen er et hvitt pulver.

Smp.' 179.5 - 180°C

ZtS?355«-305.6° (c. = 0.7, D.M.F.)

Trinn 8: 1-p-fluorobenzyl-2-aminomety_l-pyrrolidin (R)( + )

I en erlenmeyer-kolbe innføres 300 ml vannfri eter og under en strøm av tørt nitrogen tilsettes 13 g (0.342 mol) av dobbelt-hydridet av litium og aluminium. Det oppvarmes deretter til tilbakeløp av eteren og det innføres i små porsjoner 20.2 g (0.085 mol) av det foregående amid og blandingen holdes under tilbakeløp i 16 timer. Det hydrolyseres med en oppløsning av dobbelt-tartratet av natrium og kalium. Faststoffene filtreres og det vaskes flere ganger med eter. Eterfasene forenes og konsentreres under redusert trykk. Det oppnås en olje som destilleres.

Denne er en ufarget væske.

Kokepunkt0>05mm 92°C.

A/q<5>+81.8° (c b 0.5, D.M.F.).

Anvendelse av aminet I .( R) for fremstilling av N-/"-( l- p-fluorobenzyl- 2- pyrrolidinyl)- metyl7- 2- metoksy- 5- sulfamoyl-benzamid ( R)(+)

I en erlenmeyer-kolbe. innføres 4 g (0.019 mol) 2-amino-metyl-1-p-fluorobenzyl-pyrrolidin (R)(+) og videre 2.7 g (0.0196 mol) kaliumkarbonat i suspensjon i aceton. I kulden (T 5j<»>10°C) tilsettes dråpevis en oppløsning av 4.8 g (0.019 mol) av kloridet av 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyre i aceton. Det omrøres ved omgivelsenes temperatur i 2 timer.

Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk ved temperatur lavere.enn 30°C. Resten vaskes med en blanding av kloroform-vann. Den organiske fase fraskilles og tørkes over magnesiumsulfat, det inndampes og det oppnås et fast stoff.

Faststoffet omkrystalliseres fra en blanding isopropyleter-etylalkohol og er et hvitt fast stoff.

SMP.Ta 148 - 148.5°C.

£qj^ b +92° (c b 0.6 D.M.F.).

Eksempel 4 (Reaksjonsskjerna 4)

l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin I (S) og dets oksalat.

Trinn lj_ l-acetyl-2-acetoksy_mety_l-pyrrolidin (S) (-)_•'

I en 1 liters erlenmeyer-kolbe innføres 44 g (0.435 mol) prolinol (S) og 60 g (0.435 mol) kaliumkarbonat i suspensjon i 600 ml aceton. Det tilsettes dråpevis i kulden under omrøring 78.5 g (1 mol) acetylklorid, deretter oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 8 timer. Suspensjonen filtreres deretter og det uorganiske faststoff vaskes med det samme løsningsmiddel. De forenede filtrater inndampes og resten opptas i eter og omrøres i nærvær av dyrekull. Etter filtrering inndampes løsningen og resten destilleres. Den oppnådde olje krystalliserer deretter spontant. Den utgjøres av diacetylderivatet.(amidoesteren).

KokepunktQ 1 113 - 115°C.

Smp.Te 44 - 46°C.

Dette produkt er tilstrekkelig rent for fortsatt syntese.

faj^ -53.2° (c 4.65, D.M.F.).

Trinn 2:. 1-acety_l-2-hYdrok'symetyl-gyrrolidin_).£S).( + )^

Til en avkjølt løsning av 50 g- (0.27 mol) av den ovennevnte amidoester i 50 ml etanol tilsettes dråpevis 270 ml alkoholisk KOH IN (0.27 mol). Blandingen får reagere i 24 timer ved vanlig temperatur og inndampes deretter til tørrhet og resten ekstraheres flere ganger med eter under omrøring. Eterfasen konsentreres og den resulterende olje underkastes en destillasjon under redusert trykk. Det oppnås den tilsiktede amino-alkohol.

KokepunktQ Q1 = 95 - 96°C.

CvJ^ 2 ,+51° <c = X>D.M.F. ) .

Trinn_3: l-acetyl-2-klormetyl-gyrrolidin_(S)(-2* •

1) Fremstilling av hydrokloridet.

Til en oppløsning avkjølt til minst 10°C av 28.8 g (0.20 '.mol). ;av den ovennevnte amidoalkohol i 200 ml kloroform inneholdende noen dråper pyrridin, tilsettes dråpevis en løsning, av 21.7 ml (0.3 moi) tionylklorid i 50 ml kloroform. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved en temperatur lavere enn 10°C og konsentreres deretter under redusert- trykk uten oppvarming.

Resten opptas i kloroform, hvoretter det tilsettes trietylamin

til nøytral reaksjon. Det konsentreres på nytt til tørrhet, resten opptas i eter i nærvær av dyrekull, omrøres, filtreres og filtratet konsentreres. Den oljeaktige rest destilleres under redusert trykk.

KokepupktL_« 90 - 94°C.

Denne olje oppløses i vannfri eter og behandles med et overskudd av vannfri hydrogenkloridgass og fører til et hvitt hydroskopisk faststoff som er godt krystallisert, nemlig hydrokloridet av l^acetyl-2-klorometyl-pyrrol idin. • - Smp.,J,. , 125 - 126°C.•

2) Fremstilling av l- acétyl- 2- klorometyl- pyrrolidin ( S)(-).

Det ovennevnte hydroklorid behandles med en oppløsning av trietylamin i eter i overskudd. Hydrokloridet av trietylamin

avsuges på filter og filtratet inndampes og destilleres forsiktig. Det oppnås l-acetyl-2-klormetyl-pyrrdlidin i væskeform.

Kokepunk^ « 90 - 91°C

£a/^ 5 -61.8° (c 0.5, D.M.F.)

v

I

Trinn 4: l-acetyl-2-azidometyl-p^rrolidin ( S)_

I 8 timer ved 110°C oppvarmes en suspensjon av 14.3 g (0.0885 mol) av forbindelsen oppnådd i trinn 1, 11.5 g (0.177 mol) natrium-azid og 1.5 g (0.009 mol) kaliumjodid i 200 ml dimetyl-

formamid.

Man avdamper deretter under redusert trykk mest mulig av DMF, resten opptas i kloroform, uoppløselig substans frafiltreres og filtratet, konsentreres 'til tørrhet. Det blir tilbake en olje som ikke er renset og som utgjøres av det ønskede azidoderivat.

Trinn_5: l-ety^-2-aminometyl-p^rrolidin ocj dets oksalat I (S_2(-)_-1) Diamin.

I en tr<e>ha-1skolbe utstyrt med røreverk, dråpetrakt og tilbakeløps-kjøler anbringes under nitrogenstrøm 20.2 g (0.532 mol) av dobbelthydridet av litium og aluminium i 500 ml tørr eter. Det avkjøles og under god omrøring tilsettes dråpevis 14.9 g

(0.0886 mol) av det ovennevnte azid. Det oppvarmes deretter i 8 timer ved tilbakeløpstemperaturen og deretter hydrolyseres i kulden ved forsiktig tilsetning av 38.2 ml av en vandig løsning av 10% dobbelt-tartratet av natrium og kalium. Etter 1 times ytterligere omrøring for å gjennomføre hydrolysen filtreres suspensjonen og ddet uorganiske faststoff vaskes tre ganger

med 200 ml eter hver gang. Eterfasene slås sammen og konsentreres og fører til en rest som destilleres under redusert trykk. l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin som oppnås er en ufarget væske.

Kokepunkt2578 - 80°C

A7d<5>= -86.1°; (c » 0.6, D.M.F.).

2) Oksalatet.

Oksalatet fremstilles vegi''Innvirkning av 0.256 g av dette

diamin på 0.18 g oksalsyre i metanol. Saltet krystalliserer hurtig, avsuges på filter og vaskes med kokende metanol, avsuges på filter og tørkes.

Smp-T ' * 174 - 175°C.

C&l5-36.3° .(c b 0.6, H20)

Anvendelse av pyrrolidinet I ( S)(-) l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidinet I (S)(-), fører ved kondensering med kloridet av 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyren, foretrukket i acetonmiljø som er gjort alkalisk med et basisk karbonat,

til 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid II med struktur (S)(-).

N-/I-etvl-2-pyrrolidinyl7-metvl-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamidet (S)(-) som oppnås smelter ved 185 - 186°C.

Zo7d5 a -66.8° (c b 0.5, D.M.F.)

I den etterfølgende tabell er angitt forbindelser I oppnådd ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Analyser og IR og RMN har i hvert tilfelle bekreftet strukturen

av de oppnådde forbindelser.

Smeltepunktene er bestemt ved hjelp av et Tottoli-apparat.

Claims

1. Fremgangsmåte for stereospesifikk syntese av optisk aktive, N-substituerte pyrolidiner med de følgende symmetriske generelle formler I(R) og I(S) hvori R' <1> enten betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller et hydrogenatom, eller en gruppe med den generelle formel

hvori A betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylen-kjede med 1 til 4 karbonatomer og R2 , R2 og R4 uavhengig av hverandre betyr hydrogenatomer, halogenatomer, trifluor-metylgrupper, trimetylfluormetoksy-grupper, trifluormetyl-tiogrupper, alkylgrupper med ct.til 4 karbonatomer. eller alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, og m betyr tallet 2,3,4 eller 5, karakterisert ved at et oralin med formel

forestres med S02 C1 under alkaliske betingelser under dannelse av en forbindelse med den generelle formel hvori alk står for metyl eller etyl, den således erholdte ester omsettes med ammoniakk under dannelse av et amid med formel

dette amid acyleres med en syre med den generelle formel R''COOH, idet R'* i denne og i de etterfølgende formler har den ovennevnte betydning, eller med kloridet eller hydridet av denne syre, under dannelse av en forbindelse med den generelle formel

og de sistnevnte forbindelser reduseres til en forbindelse med formel I(R) eller I(S).

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakter! Ls ert ved at det som utgangs-forbindelse anvendes 1-prolin (S).

3.F remgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med generell formel I(R) og I(S), hvori R' <1> betyr en gruppe med den generelle formel

hvori A, R2 , R 3 og R4 har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at det for acylering anvendes en syre med den generelle formel R''COOH hvori R' <1> har den ovennevnte betydning, eller dens klorid eller anhydrid.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, for fremstilling av forbindelser med de generelle formler I(R) ogR (S) hvori R <1> ' står for en gruppe med den generelle formel

hvori A og m har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at det for acylering anvendes en syre med den generelle formel R''COOH, hvoriR '' har den ovennevnte betydning, eller dens klorid' eller anhydrid.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, for fremstilling av forbindelser med formel I(S) , hvori R <1> ' står for cyklopropyl, karakterisert ved at det for acylering anvendes en syre med den generelle formel R''COOH hvori R'' betyr cyklopropyl, eller dens klorid eller anhydrid.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med de generelle formler I(R) og I(S) hvori R'' står for en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller.et hydrogenatom, karakterisert ved at det for acylering anvendes en syre med den generelle formel R''COOH hvoriR ' <1> har den ovennevnte betydning, eller dens klorid eller anhydrid.