CN103450058B - 一种氨磺必利酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨磺必利关键中间体的制备方法，将2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在碱性条件下氧化，得到氨磺必利酸（即氨磺必利关键中间体）。与现有技术的工艺相比，本发明制备方法所得产品质量更优、收率显著性提升，且操作更加简便、安全、环保，尤其适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体的说，涉及一种氨磺必利关键中间体（氨磺必利酸）的制备方法。
背景技术
氨磺必利是由赛诺菲公司开发的一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂，用于治疗精神疾患，尤其是伴有阳性症状（例如：谵妄，幻觉，认知障碍）和/或阴性症状（例如：反应迟缓，情感淡漠及社会能力退缩）的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为主的精神病患，其化学结构式如下所示：
氨磺必利的制备，通常是将氨磺必利酸与定量的1-乙基-2-氨基甲基吡咯烷反应得到（如下所示）。中国医药工业杂志，2011，42（11）：801-803：
因此，氨磺必利制备的关键，在于其关键中间体氨磺必利酸的制备，依据目前文献报道，氨磺必利酸的制备包括如下几种方法：
1.氯磺化法：美国专利US4410535公开了一种制备方法，以2-甲氧基-4氨基苯甲酸为原料，与氯磺酸作用在苯环上引入氯磺酰基。该路线的缺点在于氯磺酸具有强烈的挥发性，其蒸气对粘膜和呼吸道有明显刺激作用，吸入高浓度可引起化学性肺炎。
2.二烷基亚砜法：该路线将2-甲氧基-4氨基苯甲酸在高氯酸和三氯氧磷的催化下，与二烷基亚砜反应生成锍盐，将该锍盐在氯化钾作用下脱去一个烷基，生成2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，最后将乙硫基氧化得到氨磺必利酸。
3.硫氰化法：精细化工中间体，2008,38（3）：29-32，报道了以对氨基水杨酸为起始原料，经甲酯化、硫氰化、还原缩合三步反应得到2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，在乙酸中以双氧水氧化得到氨磺必利酸。
依据目前检索情况，由2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸制备氨磺必利酸一步，均是在乙酸体系中进行，收率仅为55%-64%，由于乙酸刺激性酸味强，不利于车间投料，并且其酸性强，对设备要求相对较高。
因此，有必要对氨磺必利酸的制备工艺做出改进。
发明内容
本发明提供了一种氨磺必利酸（即氨磺必利关键中间体，2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸）制备的新方法，其具有操作简便、收率高、成本大大降低等优势，是一种适合于工业化生产的新方法。
在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种氨磺必利酸的新制备方法，该方法包括：将2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在碱性条件下氧化，得到氨磺必利酸；
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，所述的碱性条件，是指在无机碱，例如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠存在条件下，最优选地，为氢氧化钠、或氢氧化钾存在的条件下。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，所述的碱性条件，是指在无机碱水溶液中进行氧化反应，其中无机碱水溶液的浓度为10～50重量%，最优选地，为15～35重量%。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸与无机碱投料的摩尔比为1:2.5～5，最优选地，为1:2.5～3.5。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，所述的氧化是指以双氧水为氧化剂，而且，双氧水与反应物2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸的重量比为3.5:1-1:1，优选地为2.5:1～1:1。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了氨磺必利酸的新制备方法，包括如下步骤：
1）将4-氨基水杨酸甲酯化得到2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯；
2）将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与硫氰酸钾反应得到4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯；
3）4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯还原，在碱性条件下进行乙基化反应得到2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸；
4）将2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在碱性条件下氧化，得到氨磺必利酸。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（1）是将4-氨基水杨酸与甲醇或硫酸二甲酯在碱性条件下反应得到，二者投料的摩尔比为1:1.5-2.5。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（1）所述的碱性条件，是指在氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠存在条件下。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（1）的反应温度为20-30℃。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（2）为将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸酯、硫氰酸钾在溴素存在条件下反应，三者投料的摩尔比为2.0～3.0：1：1～1.5。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（2）在低级烷醇类溶剂（即甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或丁醇等）中进行，反应温度为0～10℃。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（3）中所述的还原，是指以氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、Pd-C(钯-碳)、或硫化钠为还原剂进行反应。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（4）所述的碱性条件，是指在无机碱，例如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠存在条件下，最优选地，为氢氧化钠、或氢氧化钾存在的条件下。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（4）所述的碱性条件，是指在无机碱水溶液中进行氧化反应，其中无机碱水溶液的浓度为10～50重量%，最优选地，为15～35重量%。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（4）2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸与无机碱投料的摩尔比为1:2.5～5，最优选地，为1:2.5～3.5。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（4）中所述的氧化是指以双氧水为氧化剂，而且，双氧水与反应物2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸的重量比为3.5:1～1:1，优选地为2.5:1～1:1。
与现有技术相比，本发明取得了意料不到的技术效果，体现在：
1）操作简便，安全环保：在碱性条件下以双氧水氧化，相比现有技术在乙酸溶液中反应，不仅成本更低、溶剂残留量小，且投料方便、对设备要求低，尤其适合于工业化生产；
2）收率高：碱性条件下以双氧水氧化法得到氨磺必利酸，纯度可达99.7%以上，收率达到85%以上，比现有技术方法高出20%-30%。
具体实施方式
实施例1
（1）将140g4-氨基水杨酸、1640g丙酮、7g自来水混合，在20-30℃加入129g氢氧化钾，然后滴加250g硫酸二甲酯，滴加完毕后保持20-30℃、搅拌速度200转/min反应2小时后，在40-50℃浓缩掉丙酮，加入1400g水析晶2小时，过滤后得149g产物2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯，收率90.0%。
（2）将44g2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯、660g甲醇、59.5g硫氰酸钾混合后，0-5℃滴加50g溴素，滴加完毕后在10-20℃反应4小时，加入440g水析晶1小时，过滤得到得53g4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯，收率91.4%。
（3）将130g4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯与650g乙醇，156g硫化钠混合后升温到50-60℃溶解，然后滴加71.5g溴乙烷，滴加完毕后加入135g30%氢氧化钠水溶液反应2小时，在60-70℃浓缩掉甲醇后加入650g水和230g甲醇，用盐酸调节PH=4-5后析出晶体，搅拌1小时后过滤得103g2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，收率83.0%。
（4）将105g2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸、340g20%氢氧化钠水溶液混合后升温到50-60℃溶解，然后降温到40-50℃滴加210g双氧水，保温反应2小时后降温到20-25℃加入126g甲醇，用盐酸调节PH=3.0-5.0后析出晶体，搅拌2小时后过滤得氨磺必利酸102g，收率85.3%，纯度99.90%。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.29（t,3H）,3.14(q,2H)，4.10(s,3H)，5.75(s,2H)，6.30(s,1H)，8.49(s,1H)，10.72(s,1H)；MS(m/z):259(M+)。
实施例2
（1）将140g4-氨基水杨酸、1640g丙酮、7g自来水混合，在20-30℃加入129g氢氧化钾，然后滴加250g硫酸二甲酯，滴加完毕后保持20-30℃、搅拌速度200转/min反应2小时后，在40-50℃浓缩掉丙酮，加入1400g水析晶2小时，过滤后得149g产物2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯，收率90.0%。
（2）将44g2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯、660g甲醇、59.5g硫氰酸钾混合后，0-5℃滴加50g溴素，滴加完毕后在10-20℃反应4小时，加入440g水析晶1小时，过滤得到得53g4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯，收率91.4%。
（3）将65g2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与325g乙醇，78g硫化钠混合后升温到50-60℃溶解，然后滴加50g硫酸二乙酯，滴加完毕后加入78g30%氢氧化钠水溶液反应2小时，在60-70℃浓缩掉甲醇后加入325g水和115g甲醇，用盐酸调节PH=4-5后析出晶体，搅拌1小时后过滤得49g2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，收率78.9%。
（4）将105g2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸、340g20%氢氧化钠水溶液混合后升温到50-60℃溶解，然后降温到40-50℃滴加210g双氧水，保温反应2小时后降温到10-15℃加入158g丙酮，用盐酸调节PH=3.0-5.0后析出晶体，搅拌2小时后过滤得氨磺必利酸105g，收率87.6%，纯度99.76%。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.24（t,3H）,3.22(q,2H)，4.18(s,3H)，5.78(s,2H)，6.30(s,1H)，8.50(s,1H)，10.74(s,1H)；MS(m/z):259(M+)。
实施例3
（1）将140g4-氨基水杨酸、1640g丙酮、7g自来水混合，在20-30℃加入129g氢氧化钾，然后滴加250g硫酸二甲酯，滴加完毕后保持20-30℃、搅拌速度200转/min反应2小时后，在40-50℃浓缩掉丙酮，加入1400g水析晶2小时，过滤后得149g产物2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯，收率90.0%。
（2）将44g2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯、660g甲醇、59.5g硫氰酸钾混合后，0-5℃滴加50g溴素，滴加完毕后在10-20℃反应4小时，加入440g水析晶1小时，过滤得到得53g4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯，收率91.4%。
（3）将130g2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与650g乙醇，156g硫化钠混合后升温到50-60℃溶解，然后滴加71.5g溴乙烷，滴加完毕后加入176g30%氢氧化钾水溶液反应2小时，在60-70℃浓缩掉甲醇后加入650g水和230g丙酮，用盐酸调节PH=4-5后析出晶体，搅拌1小时后过滤得105g2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，收率84.8%。
（4）将50g2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸、212g20%氢氧化钾水溶液混合后升温到50-60℃溶解，然后降温到40-50℃滴加100g双氧水，保温反应2小时后降温到10-15℃加入60g甲醇，用盐酸调节PH=3.0-5.0后析出晶体，搅拌2小时后过滤得氨磺必利酸47.5g，收率83.4%，纯度99.78%。
产品纯度检测方法：
仪器：高效液相色谱仪
试剂和溶液：辛烷磺酸钠AR，硫酸AR，色谱甲醇
色谱条件：
色谱柱：C18（250mm×4.6mm，5μm）或具有相同效果的其他色谱柱。
检测波长；225nm
流速：1.0ml/min
溶液配制：
流动相配制：辛烷磺酸钠溶液（取辛烷磺酸钠0.56g，加0.25%的硫酸溶液溶解并稀释到1000ml）-甲醇（65：35）为流动相。
供试品溶液配制：取样品约10mg，精密称定，加100ml流动相超声溶解，即得。
系统适用性试验
在上述色谱条件下，待基线稳定后，取供试品溶液连续进样2次，按氨磺必利酸KT017峰计算的理论塔板数应大于2000，主峰与相邻杂质峰应大于1.5。
测定
用系统适用性试验记录的色谱图，扣除空白溶剂按面积归一化法计算氨磺必利酸KT017的纯度、最大杂质含量及总杂含量。
进样序列
| 顺序 | 溶液 | 针数 |
| 1 | 空白溶液 | 1 |
| 2 | 供试品溶液1 | 1 |
| 3 | 供试品溶液2 | 1 |
结果判定：色谱纯度不得小于99.0%、最大杂质不得大于0.1%，总杂质不得大于1.0%。
综上所述，以上仅为本申请的较佳实施例而已，并非用于限定本申请的保护范围，因此，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种氨磺必利酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括将2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在碱性条件下氧化，得到氨磺必利酸；
其中，所述的碱性条件，是指在无机碱水溶液中进行氧化反应，所述无机碱水溶液的浓度为10～50重量％；这里，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠；
所述的氧化是指以双氧水为氧化剂，而且，双氧水与反应物2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸的重量比为3.5:1～1:1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述无机碱为氢氧化钠、或氢氧化钾。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述无机碱水溶液的浓度为15～35重量％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸与无机碱投料的摩尔比为1：2.5～5。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸与无机碱投料的摩尔比为1：2.5～3.5。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，双氧水与反应物2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸的重量比为2.5:1～1:1。
7.一种氨磺必利酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)将4-氨基水杨酸甲酯化得到2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯；
(2)将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与硫氰酸钾反应得到4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯；
(3)4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯还原，在碱性条件下进行乙基化反应得到2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸；
(4)将2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在碱性条件下氧化，得到氨磺必利酸；
其中，步骤(4)中所述的碱性条件，是指在无机碱水溶液中进行氧化反应，所述无机碱水溶液的浓度为10～50重量％；这里，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠；
所述的氧化是指以双氧水为氧化剂，而且，双氧水与反应物2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸的重量比为3.5:1～1:1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(1)是将4-氨基水杨酸与甲醇或硫酸二甲酯在碱性条件下反应，二者投料的摩尔比为1：1.5-2.5。
9.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(1)中反应温度为20-30℃。
10.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(2)为将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸酯、硫氰酸钾在溴素存在条件下反应，三者投料的摩尔比为2.0～3.0：1：1～1.5。
11.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(3)中所述的还原是指以氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、Pd-C、或硫化钠为还原剂进行反应。
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