DE2528846A1

DE2528846A1 - 1-sulfonyl-2,5(6)-substituierte-benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2528846A1
Application number: DE19752528846
Authority: DE
Inventors: Jun Charles Johnson Paget; James Howard Wikel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-07-01
Filing date: 1975-06-27
Publication date: 1976-01-22
Also published as: DK292175A; ES439049A1; FR2276821B1; DK140313B; HU172941B; DD121109A5; IE41394B1; YU164075A; PL97785B1; DK140313C; IE41394L; AU8253675A; CA1026335A; IL47587A0; RO68748A; ATA499475A; SE7507482L; SU786892A3; BG27083A3; AR212431A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 1-Sulfonyl-2,5(6)-substituierte Benzimidazole, die interessante antivirale Mittel sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der Krankheitsbefall des oberen Atmungstraktes durch Viren ist ziemlich hoch. Einer Schätzung zufolge gibt es in den Vereinigten Staaten von Amerika jährlich nahezu 1 Billion derartiger Krankheitsfälle. Untersuchungen in England (Tyrell und Bynoe, 1966·) zeigten, daß 74 % der an Erkältung leidenden Personen durch Rhinoviren infiziert waren. Nachdem bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert wurden, ist die Entwicklung eines vernünftigen Rhinovirenvaccins nicht möglich. Man scheint dieser Erkrankung daher eher durch eine chemotherapeutische Behandlung begegnen zu können.

Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachstums von Viren in vitro läßt sich ohne weiteres durch einen Virenblättchensuppressionsversuch zeiotirX, der dem von

BRD

_ y

Siminoff in Applied Microbiology 9(1), 66(1961) beschriebenen Versuch ähnlich ist.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Sulfonylbenzimidazole, die das Wachsen bestimmter Viren unter Einschluß von 25 Stämmen von Rhinoviren, Polio (Typen I, II, III), Coxsackie (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1,2,3,4) und Mengovirus hemmen. Es ist bekannt, daß Rhinoviren zusammen mit der üblichen Erkältung auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich potentiell zur Behandlung solcher Vireninfektionen bei warmblütigen Tieren und bei Menschen.

Bestimmte antifugale i-Dimethylaminosulfonyl-2-arninobenzimidazole sind aus DT-OS 2 206 010 und US-PS 3 853 908 bekannt.

Die Erfindung ist nun auf neue pharmakologisch wirksame 1-Sulfonyl-2,5(6)-substituierte-benzimidazole der Formel I

gerichtet, worin

für Cj-Cc-Alkyl, C^-C--Cycloalkyl, Phenyl, Puryl, Thienyl, Thiazol-2-yl, 2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder R₄R₅N- steht, wobei

509884/1134

die Substituenten R₄ und R₅ unabhängig voneinander Cj-C₃-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeuten,

R₂ Wasserstoff, Methyl, Amino, Acetamido oder Methylamino ist,

R- für Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Propargyloxycarbonyl, (C₃-C_-Cycloalkyl)oxycarbonyl, (C₃-C₇-CyCIoalkyl)methyloxycarbonyl, 1-(C₃-C_-Cycloalkyl)äthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Cj-Cg-Alkoxycarbonylmethyl, 1-(C₁-Cg-AlkoxycarbonyDäthyl, Hydrazinocarbonyl, Carboxy, Carboxamido, N-(C--C₄-Alkyl)carboxamido, N-(C₁-C₄-AIkOXy)-carboxamido, Hydroxymethyl, Cyano, Methylsulfonyl oder Trifluormethyl steht und sich der Substituent R_ in Stellung 5 oder 6 befindet.

Diese Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein tautomeres Benzimidazol der Formel II

II

mit einem Sulfonylchlorid der Formel R₁SO₃Cl, worin die Substituenten R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

509884/1134

Unter tautomerera Benzimidazol wird ein Benziitiidazol verstanden, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoff atom substituiert sein kann. Das am Stickstoff unsubstituierte Benzimidazol, das in Stellung 5 des Benzolrestes substituiert ist, hat eine entsprechende tautomere Form, bei der sich der Substituent alternierend auch in Stellung 6 befindet. Das isomere Gemisch läßt sich angeben, indem man die alternierenden Stellungen durch 5(6) numeriert. Infolge einer solchen Tautomerie erhält man bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazole mit einem Sulfonylchlorid ein Isomerengemisch aus 5(6)-substituierten Sulfonylbenzimidazolen.

Im folgenden werden die Definitionen für die verschiedenen oben verwendeten allgemeinen Substutienten beschrieben. Die Angabe Furan bezieht sich auf einen über Stellung 2 oder Stellung 3 gebundenen Fur.anrest. Unter Thienyl wird der Thiophenrest verstanden, der über seine Stellung 2 oder 3 gebunden ist. Die Angabe Thiazol-2-yl oder 2-Thiazol bezieht sich auf den über die Stellung 2 gebundenen Thiazolrest. Unter 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder Thiadiazol-2-yl wird der über die Stellung 2 gebundene 1,3,4-Thiadiazolrest verstanden. Die Angabe 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl bezieht sich auf einen über die Stellung 5 gebundenen 2-substituierten 1,3,4-Thiadiazolrest.

Unter C.-Cg-Alkyl werden geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, -Amy1, Isoamyl, sec.-Amyl, sec.-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl), tert.-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Neopentyl, Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), sec.-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimathylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl,

509884/1134

1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isoheptyl (5-Methylhexyl), sec.-Heptyl (1 Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylbutyl, 1,1,3-Trimethylbutyl, Octyl, Isooctyl (6-Methylheptyl), sec-Octyl (1-Methylheptyl) oder tert.-Octyl (1,1,3,3-Tetramethy1-butyl) . Die Angabe Cj-Cg-Alkyl beinhaltet Cj-C₃-AIkVl, Cj-C₄-Alkyl, C₁-C₅-AIkVl und C₁-C₇-AIkVl. Die Angabe Cj-Cg-Alkylcarbinol bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie sie durch die Angabe C.-C„-Alkyl beispielsmäßig belegt sind. Unter C₁-C₃-AIkOXy werden Ätherreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, wie sie durch die Angabe Cj-Cg-Alkyl exemplifiziert sind. Cj-Cg-Alkoxy bedeutet beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, 1,2-Dimethylpropoxy, tert.-Amyloxy, Neoptentyloxy, Hexyloxy, (2-Methyl-1-pentyl)oxy, (4-Methyl-2-pentyl)oxy, (2-A'thyl-1-butyl)oxy, Heptyloxy, 2-Heptyloxy, Octyloxy, 2-Octyloxy, (2-Äthylhexyl)oxy, Isooctyloxy oder (2,2,4-Trimethyl-1-pentyl)oxy. Die Angabe C₁-Cg-AIkOXy beinhaltet in ihrer Definition die Ausdrucksweise C₁-C₄

Unter C₃-C₇-Cycloalkyl werden die gesättigten alicyclischen Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl und Cycloheptyl. Die Angabe C₃-C₇~Cycloalkylmethyl bezieht sich auf durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiertes Methyl, wie es durch die Angabe C₃-C₇-Cycloalkyl exemplifiziert ist, wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cycloheptyimethyl. Unter C₃-C₇-Cycloalkylalkohol werden beispielsweise Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol oder Cycloheptanol verstanden. Die Angabe C₃-C₇-

509884/1134

Cycloalky!methanol bezieht sich auf ein Methanol, das an seinem Kohlenstoffatom durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie Cyclopropanmethanol, Cyclobutanmethanol, Cyclopentanmethanol, Cyclohexanmethanol und Cycloheptanmethanol. Diese C_-C₇-alicyclischen Methanole können aus den entsprechenden C_-C_-alicyclischen Carboxyaldehyden durch Reduktion hergestellt werden. Unter C_-C_- Cycloalkyläthanol v/erden Äthanole verstanden, die am Kohlenstoffatom in Stellung 1 durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wie 1-Cyclopropanäthanol, 1-Cyclopentanäthanol oder 1-Cycloheptanäthanol. Diese Äthanole sind durch Reduktion der entsprechenden 1-(C₃-C_?-Cycloalkyl)-methylketone zugänglich. Die Angabe 1-(C₃-C_-Cyclalkyl)äthyl bezieht sich auf Äthylreste, die am Kohlenstoffatom in Stellung 1 durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Unter C..-C .-Alkylaminen werden aliphatische Amine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, vie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin oder sec.-Butylamin. Die Angabe Cj-C.-Alkoxyamin bezieht sich beispielsweise auf Methoxyamin, Äthoxyamin, Propoxyamin, Isopropoxyamin oder Butoxyamin.

Die bevorzugten Ausgangsprodukte sind Benzimidazole mit Substituenten in Stellung 5(6), die gegenüber dem zur Umsetzung verwendeten Sulfonylchlorid chemisch inert sind. Das Benzimidazol Und das Sulfonylchlorid setzt man normalerweise in etwa äquimolaren Mengen ein, man kann jedoch gewünschtenfalls auch mit einem Überschuß eines der beiden Reaktionspartner arbeiten, ohne daß dadurch die Ausbeute an Produkt nachteilig beeinflußt wird. Die Umsetzung läßt sich in einer Reihe bekannter nichtreaktionsfähiger Lösungsmittel durchführen, beispielsweise in Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiären Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), sowie in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Dichloräthan und Chloroform. Dem Reaktionsmedium kann ferner eine Base zugesetzt werden, die als Säurebindemittel dient. Beispiele hierzu geeigneter Basen sind Pyridin, Triäthylamin,

509884/1134

N-Methylmorpholin, Natriumbicarbonat und Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist Aceton, das Triethylamin enthält, oder Tetrahydrofuran mit Dimethylformamid, das Natriumhydrid als Base enthält.

Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Rückflußtemperatur, und bei dieser Temperatur ist die Umsetzung innerhalb von 1 bis 48 Stunden im wesentlichen beendet.

Als Reaktionsprodukt erhält man 1-Sufonylbenzimidazol, das im folgenden einfach als Sulfonylbenzimidazol bezeichnet wird. Das Produkt kann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einengen des Filtrats zur Einleitung einer Kristallisation isoliert werden. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, behandeln, um auf diese Weise vorhandenes unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das Sulfonylbenzimidazol enthaltende Lösung wird zum kristallisieren des Produkts entweder eingeengt oder unter Bildung eines zweiten Rückstands eingedampft, den man dann beispielsweise in Methanol löst. Das gewünschte Sjilfonylbenzimidazol wird aus der Methanollösung durch Kristallisation gewonnen.

Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazole und des Sulfonylchlorids führt im allgemeinen zu einem 1 :1 Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Sulfonylbenzimidazol-Isomeren. Die Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographisch voneinander getrennt werden. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer aus einer Lösung des Gemisches zuerst aus. Setzt man beispielsweise Äthyl-2-amino-5~ benzimidazolcarboxylat mit Dimethylsulfamoylchlorid in Aceton, das Triäthy^amin enthält, um, dann kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch zuerst Äthyl-i-dimethylaminosulfonyl^-amino-ebenzimidazolcarboxylat aus. Die Acetonmutterlaugen enthalten

509884/1134

vorwiegend Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-^-amino-S-benzimidazolcarboxylat und Restmengen an 6-Isomer. Die Isomeren können durch ihre magnetischen Kernresonanzspektren im Bereich des Phenylprotons (7,0 bis 8,3 ppm) identifiziert werden.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Sulfonylbenzimidazolvorläufer acetyliert, hydrolysiert oder reduziert. Führt man die Umsetzungen mit Vorläufern durch, die ein isomeres Gemisch der Sufony!benzimidazole darstellen, dann kann man die hierbei erhaltenen isomeren Produkte beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch voneinander trennen.

Die 2-Acetamidosulfonylbenzimidazole können vorzugsweise durch Acetylieren des entsprechenden 2-Amino^ulfonylbenzimidazols mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Durch Rühren eines Gemisches aus Xthyl-1-dimethylarainosulfonyl#-2-amino-5 (6) -benzimidazolcarboxylat-Isomeren mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur erhält man beispielsweise Äthyl-i-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbox^lat in Form eines Gemisches. Die isomeren 2-Acetamidosulfonylbenzimidazole können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton oder vorzugsweise aus Methanol oder Äthanol voneinander getrennt werden.

Gemische von isomeren Sulfonylbenzimidazolestern können durch selektive Hydrolyse der stärker labilen Estergruppen voneinander getrennt werden. Ein Gemisch aus den Äthyl-1-diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat-Isomeren kann man beispielsweise in wässrigem Kaliumhydroxid hydrolysieren. Das unlösliche nichtumgesetzte 6-Isomer wird durch Filtrieren abgetrennt. Das basische wässrige Filtrat enthält vorwiegend Kalium-1-diäthylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und eine geringe Menge des 6-Isomersalzes. Das Filtrat wird

509884/1134

mit verdünnter Säure neutralisiert, worauf 1-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazo!carbonsäure ausfällt und gewonnen wird. Die Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren können durch Umsetzen mit Thionylchlorid in Gegenwart eines Cj-Cg-Carbinollösungsmittels oder durch sonstige Veresterungsverfahren in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführt werden. Esterhydrolysate, die in Stellung 2 Aminogruppen aufweisen, sollten im pH-Bereich von 5,0 bis 7,O ausgefällt werden.

Ester, die keine Äthylester der 5(6)-Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren sind, können durch Umsetzen der entsprechenden 5(6)-Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren mit molaren Äquivalenten eines Cj-Cg-Alkylcarbinols, eines C₃-C₇-Cycloalkylalkohols, eines C₃-C_-Cycloalkylmethanols, eines 1-(CU-C--CycloalkyUäthanols, Allylalkohol, Propargylalkohol, Benzylalkohol, alpha-Methylbenzylalkohol oder Phenol mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in Gegenwart einer Spur eines Carbinolanions hergestellt werden. Bevorzugte Ester lassen sich herstellen, indem man die entsprechende Sulfonylbenzimidazolcarbonsäure mit Propanol, Isopropanol, Neopentylalkohol, Cyclobutanol, Cyclohexanol oder 1-(Cyclopropyl)äthanol (alpha-Methylcyclopropanmethanl) in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol in obiger Weise umsetzt. Die hierzu erforderlichen Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren können aus den entsprechenden Äthylestervorläufern durch basische Hydrolyse hergestellt werden. In ähnlicher Weise lassen sich die N-substituierten Sulfonylbenzimidazolcarbonsäureamide herstellen, indem man die gleichen Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren mit molaren Äqui- . valenten eines Cj-^-Alkylamins oder eines C.-C.-Alkoxyamins und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in Dimethylformamid umsetzt. Verwendet man als Ausgangsprodukt die entsprechende 2-Acetamidosulfonylbenzimidazolcarbonsäure, dann läßt sich der gewünschte 2-Aminoester oder das gewünschte 2-Amid durch basische Hydrolyse der 2-Acetylgruppe nach Veresterung oder Amidierung herstellen. So erhält man beispielsweise

509884/1134

durch Umsetzen von i-Dimethylaminosulfonyl^-acetamido-S (6)-benzimidazolcarbonsäure mit einem Äquivalent Isopropylamin oder Methoxyamin und 1,1'-Carbonyldiimidazol in Dimethylformamid als Produkte 1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-isopropylbenzimidazolcarboxamid oder 1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-methoxybenzimidazolcarboxamid. Zu primären Amiden kann man gelangen, wenn man eine 5(6)-Sulfonylbenzimidazolcarbonsäure mit Ammoniak und 1,1'-Carbonyldiimidazol umsetzt.

Beispiele von Estern und Amiden der Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren der Formel I sind folgende:

1-Cyclopropylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecyclopropylester,

1-(2-Furan)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecyclopentylester,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecyclohexylester,

1-(2-Thiazol)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecycloheptylester

1-Cyclopentylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecyclopropylmethylester

1-£2-(1,3,4-Thiadiazol)sulfony]₁/-2-amino-5(6) -τ ] }nzimidazoI-carbonsäurecyclobutylmethylester,

1-Cyclohexylsulfonyl-2-methylamino-5 (6) -* llnzimidazolcarbonsäurecyclopentylmethylester,

1 -Isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benziitiidazolcarbonsäurecycloheptylmethylester,

50988A/1134

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)τ ίInzimidazolcarbonsäure-1-(cyclopropyl)äthylester,

1-Piperidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cyclobutyl)äthylester,

1-Pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cyclopentyl)äthylester,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cyclohexyl)äthylester,

1-Dipropylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cycloheptyl)äthylester,^

1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benziraidazolcarbon- , säure-2-methylcyclohexylester,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-3-methylcyclohexylester,

Isopropyl-1-(2~furan)-sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-1-(2-thiazol)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclohexyl-1-(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-(2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-S-yl)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-i-(cyclopropyl)äthylester,

509864/1134

Neopentyl-1-dimethylaininosulfonyl^-acetamido-S(6)-benzimidazolcarboxylat,

Isopropyl-1 -isopropylsulfonyl-2~aminb-5 (6) -» Jlnzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-1-benzolsulfonyl~2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclobutyl-1-(2~thiophen) sulfonyl-5 (6) -» Jlnzimidazolcarboxylat,

Cyclohexyl-1-(2-thiazol) sulfonyl-2-amino-5 (6) -» llnzimidazolcarboxylat,

1~Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimldazolcarbonsäure-1-(cyclopropyl)äthylester,

Neopentyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-araino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclobutyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino. 5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Isopropyl-1-(N-methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclohexyl--1-dipropylaminosulfonyl-2-inethyl-5 (6) -» J iizimidazolcarboxylat,

Isopropyl-1-pyrrolidinosulfonyl-2-aInino-5 (6) -benzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-1 -piperidinosulfonyl^-acetamido-S (6) -r Ilnzimidazolcarboxylat,

509884/1134

Cyclobutyl-T-piperidinosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-Isopropylsulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-4-methylcyclohexylester,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-methylcyclohexylester,

1~Dimethylaminosulfonyl-2~acetamido-5(6)-N-methylbenzimidazolcarboxamid,

1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-N-äthylbenzimidazolcarboxamid/

1-Pyrrolidinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-N-propylbenzimidazolcarboxamid,

1-Morpholinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-N-isopropylbenzimidazolcarboxamid,

1-Dipropylaminosulfonyl-5(6)-N-butylbenzimidazolcarboxamid, 1-/,(3-Furan) sulfonyl/-5 (6) -N-sec.-butylbenzimidsrzolcarboxamid, 1-Pyrrolidinosulfonyl-5(6)-N-isobutylbenzimidazolcarboxamid,

1-Phenylsulfonyl-2-amino-5(6)-N-tert.-butylbenzimidazolcarboxamid ,

1 -Butylsulfonyl^-acetamido-S(6)-N-methoxybenzimidazolcarboxamid,

1-Isobutylsulfonyl-2-methylamino-5(6)-N-äthoxybenzimidazolcarboxamid,

50988A/1134

1 HDiisopropylaminosulfonyl-2-methyl-S(6)-N-propoxybenzimidazolcarboxamid,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-isopropoxybenzimidazolcarboxamid,

1"-Diinethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -N-butoxybenzimidazolcarboxamid,

i-Piperidinosulfonyl-5 (6) -N-isobutoxybenzimidazolcarboxamid,

1 -/_(2-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) sulfonyl/-2-methylamino-5(6)-N-sec.-butoxybenzimidazolcarboxamid und

1-Cyclopropylsulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-tert.-butoxybenzimidazolcarboxamid .

Die Äthylester der Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren oder der isomeren Gemische hiervon können mit Hydrazin in einem Carbinollösungsmittel zu den entsprechenden Hydraziden umgesetzt werden. So erhält man beispielsweise durch Rückflußkochen von Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6)-benzimidazolcarboxylat mit Hydrazinhydrat in Methanol das 1 -Dimethylaminosulfonyl^-methyl-S (6) -benzimidazolcarbonsäurehydrazid. Die Hydrazide oder ihre isomeren Gemische eignen sich zur Herstellung der entsprechenden Sulfonylbenzimidazolcarboxamide, indem man die Hydrazidfunktion durch Raney-Nickel spaltet. So erhält man beispielsweise durch Rückflußkochen von 1-Dimethylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6)-benziraidazolcarbonsäurehydrazid mit Raney-Nickel in Äthanol das 1-Dimethylaminosulfonyl-2-methyl-S(6) -benzimidazolcarboxamid. Entsprechende Amidgemische können durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden.

Die 5(6)-Hydroxymethylsulfonylbenzimidazole können in verschiedener Weise hergestellt werden. Die fithylester der 1-SuIfonyl-2-substituierten-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren

509884/1134

kann man chemisch unter Bildung der entsprechenden Hydroxymethylverbindungen reduzieren. Durch Reduktion von Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhält man beispielsweise 1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazoI. Ein besseres Verfahren besteht in der Umsetzung eines Sulfonylchlorids, der Formel R₁SO₂Cl mit dem entsprechenden 2-substituierten 5(6) -Hydroxymethylbenzimidazol. Das hierzu als Ausgangsmaterial erforderliche 5(6)-Hydroxymethylbenzimidazol kann aus der entsprechenden Äthyl-2-substituierten-5(6)-benzimidazolcarbonsäure durch Reduktion mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie oben beschrieben hergestellt werden. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung großer Mengen der als Zwischenprodukte benötigten Hydroxymethylsulfonylbenzimidazole geht von 4-Chlor-3-nitrobenzylalkohol aus. Der Benzylalkohol wird zu 4-Amino-3-nitrobenzylalkohol ammoniert. Der Nitroalkohol wird katalytisch mit 4-Hydroxyraethyl-o-phenylendiamin hydriert. Das dabei erhaltene Phenylendiamin wird durch in der Benzimidazolchemie bekannte Verfahren unter Ringschluß in das gewünschte Zwischenprodukt, nämlich das 2-substituierte 5(6)-Hydroxymethylbenzimidazol , überführt.

Die Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren und ihre Hydrazide eignen sich normalerweise nur als Zwischenprodukte, die in die entsprechenden Ester oder Carboxamide überführt werden können. Die 1-Dlmethylaminosulfonyl-2~amino-6-benzimidazolcarbonsäure hemmt jedoch den Polio-I-Virus in einer Konzentration von 1OO mg/ml (siehe Tabelle I).

Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte benötigten Benzimidazole braucht man auch die entsprechenden substituierten o-Phenylendiamine. Hierzu kann man 3-Nitro-4-chlorbenzotrifluorid ammonieren und dann zu 3,4-Diaminobenzotrifluorid reduzieren. 2-(3,4-Diaminophenyl)essigsäure läßt sich beispielsweise durch Acetylieren von

509884/1134

2-(4-Aminophenyl)acetonitril mit Essigsäureanhydrid in Pyridin herstellen. Das dabei erhaltene 2-(4-Acetamidophenyl)acetonitril wird in Essigsäureanhydrid zu 2-(3-Nitro-4-acetamidophenyl)acetonitril nitriert. Das erhaltene Nitril wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert, wodurch man nach Neutralisation 2-(3-Nitro-

4-aminophenyl)essigsäure erhält. Die Nitrosäure wird bei

Raumtemperatur und einem Druck von 4,22 kg/cm mit Palladiumauf-Kohle zu 2-(3,4-Diaminophenyl)essigsaure hydriert.

Die Säure kann mit C^-Cn-Carbinolen in Gegenwart von Säurekatalysatoren verestert werden. In ähnlicher Weise geht die Herstellung von 2-(3,4-Diaminophenyl)propionsäure von 2-(4-AminophenyUpropionitril aus, wobei wie oben bei der Herstellung von Diaminophenylessigsäure gearbeitet wird.

4-Cyano-o-phenylendiamin kann aus 4-Aminobenzonitril hergestellt werden, indem man diese Verbindung (a) zu 4-Acetamidobenzonitril acetyliert, (b) dieses zu 3-Nitro-4-acetamidobenzonitril nitriert, (c) aus der Nitroverbindung mit PCIc in Pyridin unter Bildung von 3-Nitro-4-aminobenzonitril die Acetylgruppe abspaltet und (d) die Nitrogruppe der dabei

" 2

erhaltenen Verbindung bei einem Druck von 4,22 kg/cm mit

Raney-Nickel hydriert, wodurch man 3,4-Diaminobenzonitril(4-Cyano-o-phenylendiamin) erhält.

509884/1134

4-Methyisulfonyl-o-phenyldiamin läßt sich durch Nitrieren von (4-Chlorphenyl)methylsulfon herstellen, wodurch man zunächst (3-Nitro-4-chlorphenyl)methylsulfonat erhält. Die Chlorgruppe dieser Verbindung wird dann unter Bildung von (3-Nitro-4-aminophenyl)methylsulfon ammoniert. Das auf diese Weise erhaltene Nitrosulfon wird abschließend mit Ruthenium-auf-Kohle hydriert, wodurch man das 4-Methylsulfonyl-o-phenylendiamin erhält.

Die Benzimidazole, die als Ausgangsmaterialien für das obige Verfahren benötigt werden, lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Die hierzu erforderlichen 2-(H)- und 2-Methylbenzimidazole können durch Cyclisieren der entsprechenden o-Phenylendiamine mit Ameisensäure oder Essigsäure nach dem von Phillips in J. Chem. Soc. 2398 (1928) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der 2-Aminobenzimidazole erfolgt durch Cyclisieren von o-Phenylendiaminen mit Cyanogenbromid nach dem von Buttle et al in Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) beschriebenen Verfahren oder nach GB-PS 551 524. &thyl-2-amino-5-benzimidazol carboxylate werden von Paget et al. in J. Med. Chem. 12, 1010 (1969) beschrieben. Die als Ausgangsprodukte benötigten 2-Methylaminobenzimidazole können durch Cyclodesulfurierung der entsprechenden l-(2-Aminophenyl)-3-methyl-2-thioharnstoffe mit Quecksilberoxid nach ÜS-PS 3 455 948 hergestellt werden. Die Herstellung der 2-Acetamidobenzimidazol

50388^/1134

erfolgt durch Acylieren deJr entsprechenden 2-Aminobenzimidazole. Beispiele solcher Benzimidazole, die mit den geeigneten Sulfonylchloriden umgesetzt werden können, sind die 2-(H)-, 2-Amino-, 2-Methyl-, 2-Methylamino- und 2-Acetamidobenzimidazole, die in Stellung 5(6) durch C.-C,,-Alkoxycarbonyl, Cj-Cg-Alkoxycarbonylmethyl, 1-(C.-Cg-Alkoxycarbonyl)äthyl, Cyano, Methylsulfonyl oder Trifluormethyl substituiert sind.

Von den als Ausgangsprodukten benötigten Sulfonylchloriden sind Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid), Isopropylsulfonylchlorid, Dimethylsulfamoylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 2-Thiophensulfonylchlorid und 2-Acetamido—i-methyl-S-thiazolsulfonylchlorid im Handel erhältlich. Die Herstellung von 3-Thiophensulfonylchlorid und 2-(oder 3) -Furansulfonylchlorid wird von Arcoria et al. beschrieben /siehe J. Org. Chem. 39, 1689 und 3595 (1974]_/. 2-Thiazolsulfonylchlorid, 2-Thiadiazolsulfonylchlorid, 2-Methyl-5-thiadiazolsulfonylchlorid und 2-Methylamino-5-thiadiazolsulfonylchlorid kann man aus 2-Thiazolthiol, 2-Thiadiazolthiol, 2-Methyl-5-thiadiazolthiol und 2-Methylamino-5-thiadiazolthiol durch Oxydieren der Thiolfunktion mit Brom oder Chlor in wässriger Lösung erhalten. Andere C.-C₅-Alkyl- und C₃-C₇-CyCIoalkylsulfonylchloride können hergestellt werden, indem man das geeignete Alkylthiol chloriert oder indem man Sulfurylchlorid mit Natriumalkylsulfonaten, die von den entsprechenden Carbinolen und Schwefelsäure abgeleitet sind, umsetzt. Die Ν,Ν-Dialkylsulfamoylchloride können nach dem von Bindely et al. in J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) beschriebenen Verfahren durch Umsetzen eines sekundären Aminsalzes mit Sulfurylchlorid hergestellt werden. Wahlweise lassen sich diese Verbindungen auch durch Umsetzen eines Chloramins der Formel

R₄R₅N-Cl

509884/1134

mit Schwefeldioxid bei Temperaturen von -5 bis 30 ⁰C herstellen. Die Chloramine werden durch Umsetzen der entsprechenden sekundären Amine mit Antimonpentachlorid, Natriumhypochlorit oder Sulfurylchlorid hergestellt.

Weitere Beispiele von Sulfonylchloriden, die mit den Benzimidazolen umgesetzt werden können, sind Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-1, Isoamyl-, sec.-Isoamyl- und tert.-Amylsulfonylchlorid.

Andere verwendbare Sulfamoylchloride sind Diäthyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-äthyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Äthyl-N-propyl-, N-Methyl-N-isopropyl-, N-Ä'thyl-N-isopropyl-, N-Propyl-N-isopropyl-, Diisopropyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinosulfamoylchlorid.

Aus Gründen einer stets gleichen Nomenklatur werden die Sulfonylbenzimidazole als Sulfonylderivate bezeichnet. So bezeichnet man beispielsweise das durch Umsetzen von Dimethylsulfamoylchlorid mit Xthyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat erhaltene Reaktionsprodukt als Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -» Jlnzimidazolcarboxylat, und nicht als A'thyl-1-dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolcarboxylat.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird durch folgende Untersuchungen ermittelt:

Untersuchungsverfahren

Nierenzellen (BSC-1) oder Heiazellen (5-3) der Afrikanischen grünen Meerkatze läßt man in 25 ecm Falcon-Kolben bei einer Temperatur von 37 ⁰C in Medium 199 mit 5 % inaktiviertem feutalem Rinde^rserum (FBS) , Penicillin (150 Einheiten pro ml)

509884/1134

und Streptomycin (150 mg/ml) wachsen. Sobald zusammenfließende Monoschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und gibt in jeden Kolben 0,3 ml einer entsprechenden Virenverdünnung (Echo-, Mengo-, Coxsackie-, Polio- oder Rhinovirus). Nach 1-stundenlanger Adsorption bei Raumtemperatur wird die mit Viren infizierte Zellenflache mit einem Medium überdeckt, das einen Teil 1-prozentigen Ionagar Nr. 2 und einen Teil doppelstarkes Medium 199 mit FBS, Penicillin und Streptomycin enthält, und ferner Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6, 3 und 0 Mikrogramm pro Milliliter (mg/ml) aufweist. Der Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für den Versuch. Die Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazolverbindungen werden in

4 Dimethylsulfoxid jeweils in Konzentrationen von 1O mg/ml hergestellt. Die die Polio-, Coxsackie-, Echo- und Mengoviren enthaltenden Kolben werden 72 Stunden bei 37 ⁰C inkubiert, und den Kolben mit Rhinovirus inkubiert man 120 Stunden bei 32 ⁰C. Auf den Flächen, auf denen der Virus zu einer Infektion geführt hat und sich in die Zellen reproduziert hat, sind Blättchen zu sehen. Jeder Kolben wird mit einer Lösung von 10 % Formalin und 2 % Natriumacetat versetzt, um den Virus zu inaktivieren und den Zellbelag auf der Oberfläche zu fixieren. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer Größe nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett ausgezählt. Die Plättchenauszählung wird bei jeder Wirkstoff konzentration mit der Kontrollauszählung verglichen. Die Wirksamkeit der jeweils untersuchten Verbindung wird als prozentuale Plättchenreduktion oder prozentuale Hemmung angegeben. Wahlweise kann man die Wirkstoffkonzentration, die die Plättchenbildung um 50 % hemmt, als Maß für die Wirksamkeit verwenden. Die 50-prozentige Hemmung v/ird durch den Wert I₅₀ ausgedrückt.

509884/1 1 3ü

Die bei obigem Versuch erhaltenen Ergebnisse sind in Hemmwerten für den Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieser Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen führt. Die V7irksamkeit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen wird jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt. So hemmt beispielsweise Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat in Konzentrationen von 3,0 mg/ml Coxsackie (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1-4), Mengorhinovirus (25 Stämme) und Polio (Typ I, II, III). Die bei obigem Versuch mit verschiedenen Sulfonylbenzimidazolen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

509884/1134

Tabelle

	R¹	R²	prozentuale	R³	Blättchenverringerung	(Polio	I)	12	6	3	(mg/ml)	0,75
	(CH₃)₂Ν	H		6-CO₂C₂H₅			O	0	0	1,5
	(CH₃J₂N	CH₃	6-CO₂C₂H₅	100 50	Wirkstoffkonzentration	50	22	0
	(CH₃)₂Ν	NH₂ NH₂	in in 53 S3 CN OJ U U Ol Ol O O U U in vo	64	25	98 100	72 100	37 100		0 52
	Methyl	NH₂	6-CO₂C₂H₅	90	O	87	51	24	25 96	0 a
509	Isopropyl	NH₂	6-CO₂C₂H₅	100	80	100	100	98	0	24 tr
οό CJO	(CH₃J₂N	NH₂	5-CF₃		100 100	61	51	0	54
	Pyrrolidino	NH₂	5(6J-CO₂C₂H₅ ⁺			100	99	63
	Piperidino	NH₂	5(6J-CO₂C₂H₅ ⁺	62 64		100	100	3
	Morpholino	NH₂	5(6J-CO₂C₂H₅ ⁺	100	64	86	3	0
	(CH₃J₂N	NH₂	6-CO₂CH₃	toxisch	100		100	97		35
	(CH₃J₂N	NH₂	6-CO₂C₄H₉	100	toxisch		100	98	60	28 · to
	CH₃(C₂H₅)N	NH₂	6-CO₂C₂H₅		99	100	100	100	63	51 ^ CO
					83

- 22 -

Isomerengemische

Tabelle I (Fortsetzung)

Prozentuale Blättchenverringerung (Polio I) Wirkstoffkonzentration (mg/ml)

100	50	25	12	6	3	1,5	0,75
			100	100	90	52	35
			100	100	87	43	25
50		34		23	17
55	32	30	25	23	8
100	100	100	78	43	36	27
97	54	21	7
100	100	100	99	80	40	9

CH₃(C₃H₇)N

^(CH3^J 2^N

NH.

6-CO₂C₂H₅ 6-CO₃C₂H₅ 6-COOH 5-CONH₂ 6-CONH.,

5-CONHC₂H₅ 6-CONHC₂H₅

33

03

- 23 - OO

Die Wirkstoffkonzentrationen verschiedener Ester, die keine Äthylester sind, und die die Virusblättchenbildung um 50 % (I₅₀) hemmen, sind in folgenden Tabellen II und III zusammengefaßt.

Tabelle

Virushemmung (I₅₀) durch Ester von 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren

	Polio I	I₅₀ (mg/ml)	*	0,75	Coxsackie A21
Ester⁺	3	Rhino 3	3-6	3
(6) Methyl	1,5	0,75	0,75	1,5
Propyl	O,35	3		1,5
(6)-Isopropyl	3-6	0,75
Allyl	3-6		1,5
Propargyl	3	1,5	3
Butyl	3		3
(5)-Isobutyl	0,75		1,5
(6)-Neopenty1	3
(5)-Neopentyl	50
Octyl	0,35	O,75
(6)-Cyclohexyl	3-6
Cyclohexylraethyl	6
Benzyl	alpha-Methylbenzyl 3

Falls der verwendete Wirkstoff ein Isomer ist, dann ist dies durch die jeweils vor dem Esterrest befindliche Zahl in Klammern angegeben, wenn nichts angegeben ist, dann ist der verwendete Wirkstoff ein isomeres Gemisch.Unter mg/ml wird die Wirkstoff konzentration in mg/ml verstanden.

ORIGINAL INSPECTED

509884/1134

Tabelle

III

Virusheiranung (I₅₀) durch Ester von i-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren

	¹SO	Polio I	(mg/ml)	Coxsackie A21
Ester"¹"	0,75	Rhino 3
Isopropyl	3
(5}-Isobutyl	0,75		0,75 - 1,5
(6)-Isobutyl	1,5-3	<3
Neopentyl	0,75
sec.-Butyl	6
(5)-Cyclopropylmethyl	0,75-1,5		1,5
(6)-Cyclopropylmethyl	3		1,5-3
Cyclohexylmethyl	3
3-Methylcyclohexylmethyl	0,75		1/5
1-(Cyclopropyl)äthyl	0,35	^5	1/5
Cyclobutyl	1,5	< 5
Cyclohexyl	3-6
(6)-Phenyl

Falls der verwendete Wirkstoff ein Isomer ist, dann ist dies durch die jeweils vor dem Esterrest befindliche Zahl in Klammern angegeben, wenn nichts angegeben ist, dann ist der verwendete Wirkstoff ein isomeres Gemisch. Unter mg/ml wird die Wirkstoffkonzentration in mg/ml verstanden.

Die erfindungsgemäßen Sulfonylbenzimidazole wurden als reine Verbindungen und als Isomerengemische untersucht. Beide Isomeren hemmen das Virenwachstum, wobei das 6-Isomer im allgemeinen wirksamer ist als das 5-Isomer. So wird beispielsweise durch Äthyl-i-dimethylaminosulfonyl^-amino-e-benzimidazolcarboxylat Polio-I-Virus bei einer Konzentration von nur 3,0 mg/ml völlig gehemmt. Bei einem 5-Isomer erfolgt eine völlige Hemmung bei einer Konzentration von 12,0 mg/ml.

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel I gehören die 1-(C₁-C-)-Alkylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylatester. Besonders bevorzugt sind dabei die i-(Aminosulfonyl)-2-amino-5 (6) -> 2 Inzimidazolcarboxylatester. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Neopentyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl- und 1-(Cyclopropyl)äthylester der 1-(N,N,-Dialyklaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren. Die 6-Isomeren werden gegenüber den 5-Isomeren bevorzugt.

Verbindungen, die unter die oben angegebene Formel I fallen, unterdrücken das Wachstum verschiedener Viren nach Zusatz zu einem Medium, in dem der Virus wächst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen, auf denen Polio-, Coxsackie- oder Rhinoviren oder sonstige Viren vorhanden sind, verwendet werden, und derartige Oberflächen sind beispielsweise in Krankenhäusern verwendete Glaswaren sowie die Arbeitsflächen in Hospitälern und ähnliche Flächen bei der Herstellung von Nahrungsmitteln.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können darüberhinaus warmblütigen Tieren sowie Menschen in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Verabreichung kann je nach Bedarf periodisch wiederholt werden. Die antivirale Verbindung wird im allgemeinen alle 4 bis 6 Stunden verabfolgt.

509884/1134

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien eingesetzt, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen. So modifiziert man die erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Falle einer oralen Verabreichung beispielsweise mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägern, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für eine bequeme Verabreichung zu Tabletten formulieren oder in Kapseln einschließen. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch parenteral verabfolgt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner mit einer Flüssigkeit vermischt und als Nasentropfen oder Intranasalspray verabfolgt werden.

Typische erfindungsgemäße Sulfonylbenzimidazole sind folgende Verbindungen:

1-Methylsulfony1-2-amino-5(6)-cyanobenzimidazol,

1 -A'thylsulfonyl-2-methyl-S (6) -methylsulfonylbenzimidazol,

1 -Propylsulfonyl-2-amino-5(6)-trifluormethylbenzimidazol,

1-Isopropylsulfonyl^-methylamino-S(6)-methylsulfonylbenzimidazol ,

1-Butylsulfoynl-5(6)-trilfuormehtylbenzimidazol, 1~Isobutylsulfonyl-2-methyl-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol, i-(sec.-Butylsulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxamid,

509884/1134

1 - (tert.-Btatylsulfonyl) -2-methylamino-5 (6) -* I Inzimidazolcarbonsäurehydraz id,

Neopentyl-1-^cyclopentylsulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolcarboxylat,

1-Morpholinosulfonyl-^-amino-S(6)-N-propylbenzimidazolcarboxainid,

Propargyl-1-piperidinosulfonyl-2-methylaInino-5 (6) -» 3 imidazolcarboxylat,

1-(2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-S-yl)sulfonyl-2-amino-5(6) N-methoxybenzimidazolcarboxaraid,

1-Dipropylaminsulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-äthylbenzimidazolcarboxamid ,

1-(2-Methyl-1,3 ^-thiadiazol-B-yl)sulfonyl-5(6)-benzimidazol carbonsäure-alpha-methylbenzylester,

i-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-N-isopropoxybenzimidazolcarboxamid,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenziinidazol,

1-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-Piperidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol ,

1-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2~amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol ,

SG9884/1134

Neopentyl-i-isopropylsulfonyl^-methylamino-S(6)-benzimidazolcarboxylat,

Propargyl-1-cyclohexylsulfonyl-2-methyl-S(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-(N-Methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

1-Cyclopropylsulfonyl-S(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

1-Piperidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

1 -Ainylsulfonyl-5 (6) -benzimidazolcarbonsäure, 1-Isoamylsulfonyl-2-methyl-5(6)-cyanobenzimidazo1,

1- (sec.-Isoaiaylsulfonyl) -2-amino-5 (6) -methylsulfonylbenzimidazol,

1- (tert.-Amy!sulfonyl) -^-inethylamino-S (6) -trifluormethylbenzimidazol,

1-(N-Methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-methyl-5(6)-methylsulfonylbenzimidazol,

1-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-trifluormethylbenzimidazol,

1 - (N-Methyl-N-isopropylaminosulfonyl) ^-methylainino-S (6) hydroxymethylbenzimidazol,

i-Diäthylaminosulfonyl-5(6)-methylsulfonylbenzimidazol/

1-(N-Äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-methyl-5(6)-trifluormethylbenzimidazol,

509884/1134

1 -(N-Äthyl-N-isopropylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolcarboxamid,

1-Dipropylaminosulfonyl-2-methylamino-5 (6) -> Z Inzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-(N-Propyl-N-isopropylaminosulfonyl)-5(6)-benzimidazolcarbonsäure,

1-Diisopropylaminosulfonyl-2-methyl-r5 (6) -cyanobenzimidazole 1-Benzolsulfonyl-2-amino-5(6)-methylsulfonylbenzimidazol,

1-Pyrrolidinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-trifluormethylbenzimidazol/

1-Benzolsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

Cyclobutyl-1-(2-thiazol)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat/

1 - (2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl) sulfonyl-2-methylamino-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-(2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-N-butylbenzimidazolcarboxamid,

1-Cyclopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxyme thy lbenz imidazol,

1-(3-Furan)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

1-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cyclopropyl)äthylester,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-butoxybenzimidazolcarboxamid,

809884/1134

1-Diäthylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-N-butylbenzimidazolcarboxamid ,

Neopentyl-i-cyclohexylsulfonyl^-acetamido-S(6)-benzimidazolcarboxylat,

Allyl-i-(2-methylamino-i,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Propargyl-1- (1 ,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-(1,3,4-Thiadiazol-2-y1)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-N-propylbenz imidazolcarboxamid,

1-Isopropylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecyclobutylmethylester,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cyclohexyl)äthylester,

1-(2-Methylamino-i,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-methy1-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-alpha-methylbenzylester,

1-Cycloheptylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cycloheptyl)äthylester,

1-Piperidinosulfonyl-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-Morpholinosulfonyl-2-methyl-5(6)-methylsulfonylbenzimidazol,

1-Methylsulfony1-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-2,2,4-trimethyl-1-pentylester,

1-Äthylsulfony1-2-methy1-5(6)-benzimidazolcarbonsäureisooctylester,

509884/1134

1-Propylsulfonyl-2-aitiino-5 (6)-benzimidazolcarbonsäure-2-äthylhexyleöter,

1-Isopropylsulfonyl-2-inethylamino-5(6)-benzimidazolcarbönsäure-2-octylester,

1-Butylsulfohyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-2-heptylester,

1-Isobutylsulfony1-2-methy1-5(6)-benzimidazolcarbonsäureoctylester,

1- (see.-Buty!sulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäureheptylester,

1-(tert.-Buty!sulfonyl)~2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäureheptylester,

1-Amylsulfonyl-5(öj-benzimidazolcarbonsäureoctylester,

1-Isoamylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-4-methyl-2-pentylester,

1-(1,2-Dimethylpropylsulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäureisooctylester,

1-(tert.-Amylsulfonyl)-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurepropylester,

Propargyl-1-pyrrolidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclobutyl-1-(N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1- (2-Acetamido-4'-methylthiazol-5-yl) sulfonyl-2-amino-5 (6) N-isopropylbenzimidazolcarboxamid,

509884/1134

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-methyl-5(6)-N-isopropoxybenzimidazolcarboxamid,

Neopentyl-1-(2-thiazol)sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Allyl-1-piperidinosulfonyl-^-methyl-S(6)-benzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-1-(2-methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-5(6)-benzimidazolcarboxylat-1-(cyclobutyl)äthylester,

1-Dimethylaminosulforxyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolcarbonsäurephenylester,

1-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

1-Cyclopropylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-i-(cyclopropyl)äthylester,

Propargyl-1-dipropylaminosulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarboxylat ,

1-(2-Furan)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecyclopropylmethylester,

1 -Benzolsulfony1-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecyclopropylmethylester,

Cyclobutyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

509884/1134

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

1-Diinethylaminosulfonyl-5 (6) -benziraidazolcarbonsäure-2,2,4-trimethyl-1-pentylester,

1- (N-Methy1-N-äthylaminosulfonyl) -2-methyl-5 (6) -benzimidazolcarbonsäureisopropylester,

1-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurebutylester,

1- (N-Methyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-methylamino-5(6)-benzimxdazolcarbonsäureisobutylester,

1-Diäthylaminosulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehexylester,

1- (rJ-Äthyl-N-propylaminosulf onyl) -2~methyl-5 (6) -benzimidazolcarbonsäure-2-heptylester,

1- (N-Äthyl-N-isopropylaminosulf onyl) -2-amino-5 (6) -benziraidazolcarbonsäuremsthylester,

1-Dipropylaminosulfonyl-2-inethylamino-5 (6) -benzimidazolcarbonsäureisobutylester,

1- (Ivf-Propyl-N-isopropylaminosulfonyl) -5 (6) -benzimi Jazolcarbonsäurepropyles ter,

1-Diisopropylaminosulf onyl-2-iaethyl-5 (6) -benzimidazolcarbonsäure-2-äthylhexylester,

1-Benzolsul£onyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurebutylester,

1-Pyrrolidinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-2-octylester,

609884/1134

i-Piperidinosulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäureheptylester,

1-Morpholinosulfonyl-2-methyl-S(6)-benzimidazolcarbonsäure-2-äthyl-1-butylester,

Neopentyl-1-(1,3,5-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-Benzolsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäurecycloheptylmethylester,

Neopentyl-1-morpholinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclohexyl-1-cyclohexylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Benzyl-1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Allyl-1-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl)sulfonyl-5(6)-benz imidazolcarboxylat,

Allyl-1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Propargyl-1-benzolsulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclobutyl-1-(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-1-(2-methyl-1 ,S^-thiadiazol-S-yl) sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-Pyrrolidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbon säure-1-(cyclopropyl)äthylester,

509884/1134

Benzyl-1-(2~thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat.

Propargyl-1-(2-methyl-1,3^-thiadiazol-S-yl)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Isopropyl-1-(3-furan)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarboxylat ,

1-Cyclobutylsulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cyclopropyl)äthylester,

Cyclobutyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

2-(1-Methylsulfonyl-2H-benzimidazol-5-yl)essigsäure-4-methyl-2-pentylester,

2- (1-Benzolsulfonyl-2-methylbenzimidazol-5-yl)essigsäure-2-methyl-1-pentylester,

2-(1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamidobenzimidazol-5-yl)-essigsäureäthylester,

2-(1-Morpholinosulfonyl-2-aminobenzimidazol-5-yl)essigsäuretert.-butylester,

2-{1-Methylsulfonyl^H-benzimidazol-S-yl)propionsäuremethylester,

2-(1-Benzolsulfonyl-2-aminobenzimidazol-5-yl)propionsäureisopropylester,

2-(1-Dimethylaminosulfonyl^-acetamidobenzimidazol-S-yl)-propionsäure-sec.-butylester,

5 0988 4/ M3 4

2-(1-Pyrrolidinosulfonyl-2-methylaminobenzimidazol-5-yl)-propionsäureisooctylester,

2-(1-Diisopropylaminosulfonyl^-methylbenzimidazol-S-yl)-propionsäure-2-äthylhexylester,

1-Methylsulfonyl-5(6)-cyanobenzimidazol, 1 -Benzolsulfonyl-5 (6) -cyanobenziiaidazol,

1-Isopropylsulfonyl-2-acetamido-5(6)-cyanobenzimidazole 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-cyanobenzimidazol, 1 -Pyrrolidinosulfonyl-2-amino-S(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-(N-Äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-cyanobenzimidazol,

Neopentyl-1-(N-methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acetamido-. 5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-alpha-methylbenzylester,

Propargyl-1-(N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-Cyclopropylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarboxamid,

509884/1134

1-(N-Äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxamid,

1-Piperidinosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-Benzolsulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-äthoxybenzimidazolcarboxamid,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -N-isopropoxybenzimidazolcarboxamid,

1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)-2-amino-5 (6)-benzimidazolcarboxamid,

1- (1,3,4-Thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehyd raz id,

1-Dipropylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylatphenylester,

1-Dirnethylamlnosulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1- (2-Acetamido-4-πιet±ιylthiazol-5-yl) sulfonyl-2-acetarnJ.do-5 (6) benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-1-(cyclopropyl)äthylester,

Allyl-1-butylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-Benzolsulfonyl-2-araino-5(6)-cyanobenzimidazol,

1-Benzolsulfonyl-2-methylamino-5 (6) -hydroxyraethylbenzimidazol,

509S8A/1134

1-Benzolsulfonyl-2-acetamido-5(6)-trifluormethylbenzimidazol, 1-Benzolsulfonyl-2-methyl-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol, 1 -Dimethylaminosulfonyl^-acetamido-B (6) -hydroxymethylbenzimidazol,

i-Dimethylaminosulfonyl^-acetamido-S(6)-hydroxymethylbenzimidazol und

i-Dimethylaminosulfonyl^-acetamido-S(6)-trifluormethylbenzimidazol .

Die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Äthyl-i-dimethylaminosulfonyl-S-benzimidazolcarboxylat

4,8 g (25,0 mMol) Äthyl-5-benzimidazolcarboxylat werden unter Rühren in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die so erhaltene Lösung versetzt man dann sorgfältig portionsweise mit 1,3 g (27,0 mMol) Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Dispersion in Mineralöl, worauf 5 ml trockenes Dimethylformamid zugegeben werden. Im Anschluß daran werden 25 mMol (3,6 g) Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Reaktionsgemisch v/ird 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Durch anschließendes Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne im Vakuum bleibt ein öl zurück. Das Öl wird mit 200 ml Wasser behandelt und in ein gleiches Volumen Wasser gegossen. Hierin verfestigt sich das öl nach Stehenlassen, und das Wasser wird dann dekantiert. Der entstandene wachsartige Feststoff wird in Sthylacetat aufgenommen, worauf man die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Nach Abfilrieren der Aktivkohle v/ird das Filtrat auf ein Drittel seines

509884/1134

ursprünglichen Volumens eingeengt. Beim Stehenlassen über Nacht kristallisiert das Produkt aus. Das kristalline Produkt wird mit einer geringen Menge Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und gesammelt. Hierbei erhält man 5,0 g Äthyl-1-(dimethylaminosulfonyl)-5-benzimidazolcarboxylat.

Analyse für C₁₃H₁₅N₃O₄S, MG 297

berechnet: C 48,48; H 5,09; N 14,13; gefunden: C 48,42; H 5,20; N 14,14.

Beispiel 2 Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-6-benzimidazolcarboxylat

5,1 g (25 mMol) Äthyl-2-raethylbenzimidazol-5-carboxylat werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man mit 1,3g Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Suspension in Mineralöl, und anschließend werden 5 ml Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Sodann setzt man 25 ml (3,6 g) Dimethyl sul famoyl chlor id in 10 ml THF zu und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird zur Entfernung von Mineralöl mit η-Hexan behandelt, worauf man das Hexan dekantiert. Der Rückstand wird anschließend mit Methanol behandelt. Das hierbei aus Methanol ausfallende Produkt wird gesammelt, wodurch man 3OO mg Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-6-benzimidazolcarboxylat erhält, das bei etwa 124 - 126 ⁰C schmutzt. Die Struktur des farblosen 6-Isomers wird durch das NMR-Spektrum in Dimethylsulfoxid bestätigt.

509884/1134

Analyse für C₁₃H₁₇N₃O₄S, MG 311

berechnet: C 50,15; H 5,50; N 13,50; gefunden: C 49,97; H 5,67; N 13,23.

Beispiel 3 Äthyl-1-isopropylsulfonyl^-amino-S(6)-benzimidazolcarboxylat

5 g (25,0 mMol) Äthyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und 3 ml Triäthylamin werden mit 150 ml Aceton gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Rühren tropfenweise mit 3,6 g (25,0 mMol) Isopropylsulfonylchlorid, das in 10 ml Aceton gelöst wird, versetzt. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch 20 Stunden zum Rückfluß. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rück- " stand wird in einer minimalen Menge Methanol aufgenommen, und man läßt das Ganze dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das dabei erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert und dann mit einer geringen Menge Methanol sowie Äther gewaschen. Aus den vereinigten Waschlaugen erhält man eine zweite Ernte, so daß die Ausbeute insgesamt 280 mg Äthyl-1-(isopropylsulfonyl)-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat beträgt, das bei etwa 165 - 167 ⁰C schmilzt und in Form farbloser Kristalle vorliegt. Dieses Material wird durch magnetische Kernresonanzmessung (NMR) in Dimethylsulfoxid als 6-Isomer identifiziert.

Die Gewinnung des 5-Isomer erfolgt aus dem ursprünglichen Methanolfiltrat, wodurch man 365 mg Äthyl-1-isopropylsulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat erhält, das bei etwa 166 - 168 ⁰C schmilzt und in Form oranger Kristalle vorliegt. Die Struktur dieser Verbindung wird durch NMR-Spektrum in DimethylsuIfoxid bestätigt.

509884/1134

Analyse für C₁₃H₁₇N₃O₄S, MG 311

berechnet: C 50,15; H 5,50; N 13,50;

gefunden:

5-Isomer: C 49,86; H 5,48; N 13,24; 6-Isomer: C 49,92; H 5,26; N 13,44.

Beispiel 4

Äthyl-1 - (N-methyl-N-äthylantinosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole

carboxylat

10 g (50,0 mMol) Äthyl-2-amino-5-benziinidazolcarboxylat und 1O ml Triäthylamin werden in 40 ml trockenem Aceton gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8 g (50,0 mMol) N-Methyl-N-äthylsulfamoylchlorid verrührt und 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Man läßt das Ganze über Nacht stehen, wodurch aus der Lösung das Gemisch der Isomeren auskristallisiert. Das Produktgemisch wird gesammelt und mit einer geringen Menge kaltem Methanol gewaschen.

Analyse für C₁₃H₂₈N₄O₄S, MG 326

berechnet: C 47,84; H 5,56; N 17,17; gefunden: C 48,09; H 5,49; N 16,97.

509884/1134

Beispiel 5

Äthyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl) -^-amino-e-benzimidazol-

carboxylat

4,6 g (14 mMol) eines Isomerengemisches aus Ä"thyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat, 1,7g (30 mMol) Kaliumhydroxid und 5O mg Wasser werden unter Rühren 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der unlösliche 6-Isomeräthylester abfiltriert. Hierbei erhält man eine Ausbeute von 450 mg Äthyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulf onyl) ^-amino-e-benzimidazolcarboxylat, das bei etwa 17O - 171 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₃H₁₃N₄O₄S, MG 326

berechnet: C 47,84; H 5,56; N 17,17; gefunden: C 47,76; H 5,66; N 16,95.

Das basische Filtrat wird mit 1n Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Durch Sammeln des dabei ausfallenden Feststoffes erhält man 2 g 1-(N-Methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5-benzimidazolcarbonsäuremonohydrat vom Smp. 197 - 199 ⁰C.

Analyse für C₁₁H₁₄N₄O₄S^₃O, MG 316

berechnet: C 41,77; H 5,07; N 17,72; gefunden: C 42,62; H 4,49; N 17,89.

Durch weiteres Ansäuern des neutralen Filtrats gelangt man zu einer kleinen Menge eines Gemisches aus den 5- und 6-Carbonsäuren.

509884/1134

_ 44 -.

Beispiele 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol

(A) 2~Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol

24,6 g fithyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat werden unter Stickstoff in 600 ml Tetrahydrofuran (THF) suspendiert. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren tropfenweise derart mit 96 ml (0,36 Mol) Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid (RED-AL) in 4OO ml THF versetzt, daß die Temperatur nicht auf über 35 C steigt. Anschließend wird das Gemisch etwa 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Hierauf zersetzt man den Überschuß an RED-AL durch Zugabe von 30 ml Wasser. Das Gemisch wird filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum zur Trockne eindampft. Der erhaltene schaumige Rückstand wird mit 15O ml Äthylacetat und 200 ml Wasser behandelt. Die wässrige emulgierte Phase wird abgetrennt. Durch Filtrieren der wässrigen Phase erhält man einen gelben Feststoff. Das wässrige Filtrat wird im Vakuum zu einer zweiten Ernte eingedampft. Die vereinigte Ausbeute beträgt 12,3 g (65 %) an rohem 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Aus diesem Material wird eine analytische Probe des Isomerengemisches hergestellt.

Analyse für CgH₉N₃O, MG 163

berechnet: C 58,88; H 5,56; N 25,75; gefunden: C 58,65; H 5,48; N 25,54.

(B) 1 -Diraethylaminosulfonyl^-amino-S (6) -hydroxymethylbenzimidazol

4,9 g (30 mMol) 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol werden in 40 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird dann mit 3,0 g (30 mMol) Triäthylamin versetzt, worauf 4,32 g (30 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid zugegeben werden. Das

509884/1134 original inspected

Gemisch wird etwa 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Gemisch in 25 ml Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird filtriert und getrocknet. Durch Eindampfen der Chloroformlösung zur Trockne im Vakuum erhält man 5,5 g (66 %) rohes Produkt in Form eines isomeren Gemisches.

7 g des obigen rohen isomeren Gemisches werden über Woelm-Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Nachdem 6 Liter Eluiermittel durch die Säule geströmt sind, wird das 6-Isomer aufgefangen. Hierbei erhält man eine Ausbeute von 1,02 g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxyraethylbenzimidazol, das nach Umkristallisieren aus fithylacetat-Methanol bei 182 - 183 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₀H₁₄N₄O₃S, MG 270

berechnet: C 44,43; H 5,22,· N 20,73; gefunden: C 44,37; H 5,18; N 20,44.

Nach den in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Verfahren stellt man unter Verwendung geeigneter substituierter Benzimidazole als Ausgangsmaterialien folgende Verbindungen her:

Beispiel

i-Dimethylaminosulfonyl^-amino-S-benzjjnidazolcarbonsäurehydrazid, Smp. 229 - 230 ⁰C (Zers.)

berechnet: C 40,30; H 4,70; N 28,20; gefunden: C 40,21; H 4,54; N 28,33.

509884/1134 oweiN.M-inspected

Beispiel

i-Dimethylaminosulfonyl^-amino-G-benzimidazolcarbonsäurehydrazid-hydrat, Smp. 205 - 206 ⁰C

berechnet: C 37,97; H 5,06; N 26,58; gefunden: C 38,40; H 4,41; N 26,15.

Beispiel

i-Dimethylaminosulfonyl^-amino-S-benzimidazolcarboxamidhydrat, Smp. 208 - 209 ⁰C

berechnet: C 39,87; H 4,98; N 23,25; gefunden: C 40,05; H 4,78; N 22,81.

Beispiel

1 -Dimethylaminosulfonyl^-amino-ö-benzimidazolcarboxamid, Smp. 2O6 - 208 ⁰C

berechnet: C 42,40; H 4,63; N 24,72; gefunden: C 43,56; H 4,53; N 24,60.

Beispiel

i-Dimethylaminosulfonyl^-amino-S-N-äthylbenzimidazolcarboxamid, Snip. 155 - 160 ⁰C

berechnet: C 46,29; H 5,50; N 22,49; gefunden: C 46,54; H 5,24; N 21,93.

ORIGINAL INSPECTED

509884/1134

2520846

Beispiel

i-Dimethylaminosulfonyl^-amino-e-N-äthylbenzimidazolcarboxamid, Smp. 215 - 216 ⁰C

berechnet: C 46,29; H 5,50; N 22,49; gefunden: C 46,11; H 5,35; N 22,25.

Beispiel

Äthyl-1-(2-thiophen)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazole carboxylat

berechnet: C 47,85; H 3,73; N 11,96; gefunden: C 47,67; H 3,84; N 11,76.

Beispiel

&thyl-1-(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat, Smp. 190 - 202 ⁰C (Zers.)

berechnet: C 45,39; H 4,02; N 16,54; gefunden: C 45,52; H 4,43; N 15,94.

Beispiel

Xthyl-1-(2-methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat

berechnet: C 40,83; H 3,69; N 21,98; gefunden: C 40,59; H 3,94; N 21,78.

509384/11 34 ORIGINAL INSPECTED

Beispiel

Äthyl-1 - (NHiiethy 1-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat/ Srap. 140 - 148 ⁰C

berechnet:. C 49,40; H 5,92; N 16,46; gefunden: C 49,30; H 6,13; N 16,37.

Beispiel

Äthyl-i-diäthylaminosulfonyl^-amino-e-benzimidazolcarboxylat, Smp. 142 - 143 ⁰C

berechnet: C 49,40; H 5,92; N 16,46; gefunden: C 49,73; H 5,90; N 16,18.

Beispiel 18
Äthyl-1~benzolsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat

berechnet: C 55,64; H 4,38; N 12,17; gefunden: C 55,86; H 4,48; N 12,22.

509884/1134

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle

IV

an Q

co

U)

.0

J" Xi

	Ester von 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren	Ester⁺	Schmelzpunkt in ⁰C	213	C	berechnet	Analyse	(Prozent)	gefunden	N	_#	ro
		(6)-Methyl		168	44,29	H			H	18,21	S	■cn NJ 00 00
		(5)-Äthyl	211 -	202	46,29	4,73	N	C	4,72	17,55	m
Nr.	(6)-Äthyl	167 -		46,29	4,86	18,78	45,28	5,05	17,87
19	Propyl	201 -	175	47,84	4,86	18,00	46,01	5,04	16,92
20	(6)-Isopropyl		153	47,84	5,57	18,00	45,99	5,31	16,96
21	(6)-Butyl	173 -	198	49,40	5,56	17,17	47,62	5,42	16,20
22	(6)-Isobutyl	150 -	160	49,40	5,92	17,17	48,08	5,98	16,55
23	(5)-Neopentyl	197 -	198	50,83	5,92	16,40	49,64	5,97	15,75
24	(6)-Neopentyl	157 -	184	50,83	6,26	16,46	49,67	6,03	15,99
25	(6)-Cyclohexyl	196 -		52,44	6,26	15,81	51,06	6,05	15,48
26	Octyl	180 -		54,53	6,05	15,81	50,99	6,29	13,85
27	Cyclohexy!methyl			53,68	7,12	15,29	52,67	6,87	13,71
28				6,32	14,13	54,26	6,38
29					14,74	53,85
30

- 49 -

cn

Tabelle IV (Portsetzung)

Analyse (Prozent)

Schmelzpunkt

in ⁰C

berechnet

gefunden

Nr. Ester

tn	31	alpha-Methylbenzyl
ο	32	Allyl
co	33	Propargyl
OÖ	34	Benzyl
**.

m σ

55,66	5,19	14,42	56,83	5,41	13,87
48,29	4,68	17,33	48,50	4,47	17,30
48,59	4,08	17,44	48,32	4,06	17,31
54,27	5,02	15,33	54,64	4,95	15,95· «Λ

Die in Klammern angegebene Zahl bedeutet, daß es sich dabei um ein Esterisomer handelt, der Ester ist sonst ein Isomerengemisch.

- 50 -

Tabelle Ester von 1~Dimethylaminosulfonyl--2-acetanildo--5 (6) -benzimidazolcarbonsäuren

Schmelzpunkt in ⁰C

Analyse (Prozent)

berechnet

gefunden

Nr, cn
O

to 35

oo 36 ^ 37 ^ 38 to 39

*" 40 41 42 43 44

O 45 S 46

Ester

(5)-Äthyl (6)-Äthyl

Isopropyl (5)-Isobutyl (6)-Isobutyl

see.-Butyl

Cyclobutyl

Neopentyl

Cyclohexyl

(5)-Cyclopropylmethyl (6)-Cyclopropylmethyl

1-Cyclopropyläthyl

167	- 168
201	- 202
105	- 108
151	- 152

109 - 112 146 - 149

47,45	5,12	15,81	47,60	5,19	16,03	*	.
47,45	5,12	15,81	47,28	5,16	15,60
48,90	5,47	15,21	48,92	5,76	15,46
50,25	5,80	14,65	50,24	5,69	14,89.
50,25	5,80	14,65	50,46	5,68	14,43
50,26	5,76	14,66	49,94	5,60	14,35	ro
50,52	5,30	14,73	50,39	5,08	14,56	N3
51,52	6,06	14,14	51,73	5,98	14,29	OO 00
52,93	5,92	13,72	53,04	5,68	13,90
50,79	4,79	14,81	50,58	5,00	14,73
50,79	4,79	14,81	50,55	5,02	14,97
51,76	5,62	14,20	51,47	5,40	14,29

- 51 -

Tabelle V (Fortsetzung)

Analyse (Prozent)

Schmelzpunkt in ⁰C

berechnet

gefunden

Nr.

o —

Ester

CyclohexylmethyI (3-Methylhyclohexy1)methyl (5)-Phenyl

(6)-Phenyl

	54,01	6,20	13,26	53,94	6,01	13,16
	53,03	6,47	12,83	54,87	6,66	12,68
170	53,59	4,75	13,89	53,88	4,59	13,61
220	53,59	4,75	13,89	53,73	5,03	13,79

2 Die in Klammern angegebene Zahl bedeutet, daß es sich dabei um ein

ζ Esterisomer handelt, der Ester ist sonst ein Isomerengemisch.

- 52 -

Claims

R₁ für C₁-C₅-AkYl, C₃-C₇-CyClOaIkYl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazol-2-yl, 2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder R₄R₅N- steht, wobei die Substituenten R_Ä und Rr- unabhängig voneinander C₁ -C,-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeuten,

R- Wasserstoff, Methyl, Amino, Acetamido oder Methylamino ist.

R-

für Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Propargyloxycarbonyl, (C₃-C₇-Cycloalkyl)oxycarbonyl, (C₃-C₇-CyClOaI-kyl)methyloxycarbonyl, 1 -(C-j-Cj-Cycloalkyl)äthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl', C₁-Cg-Alkoxycarbonylmethyl, 1-(C₁-Cg-Alkoxycarbonyl)äthyl, Hydrazinocarbonyl, Carboxy, Carboxyamido, N-(C₁-C₄-AIkYl)carboxyamido, N-(C₁-C₄-AIkOXy)-carboxyamido, Hydroxymethyl, Cyano, Methylsulfonyl oder Trifluormethyl steht und sich der Substituent R₃ in Stellung 5 oder 6 befindet. 50988&/1

BRD - 54 -
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R₁ für C₁-C₅-AIlCyI steht, der Substituent R_ Amino bedeutet und der Substituent R₃ für Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Propargyloxycarbonyl, (C₃-C₇-CyCIoalkyl)oxycarbonyl, (C₃-C_-Cycloalkyl)methyloxycarbonyl, 1- (C--C₇-Cycloalkyl)äthyIoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl oder Phenoxycarbonyl steht.
3. Äthyl-1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 2.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R₁ für R₄R₅N- steht, wobei die Substituenten R₄ und R₅ für Cj-C-^-Alkyl stehen, der Substituent R- Amino bedeutet und der Substituent R₃ für Cj-C--Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Propargyloxycarbonyl, (C₃-C_-Cycloalkyl) oxycarbonyl, (C₃ -C₇ -Cycloalkyl) me thy loxycarbonyl, 1- (C₃-C₇-Cycloalkyl)äthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl oder Phenoxycarbonyl steht.
5. Xthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazo!carboxyiat nach Anspruch 1 oder 4.
6. Isopropyl-1 -dimethylaminosulfonyl^-amino-S (6) benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 4.
7. Neopentyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 4.
8. Cyclobutyl-1-dimethylarainosulfonyl-2-amino-5 (6) benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 4.

509884/1134 ^._cn

INSPECTED

25288A6

BRD - 55 -
9. Cyclohexyl-1-dimethylaminosulfonyl-^-amino-S(6)-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 4.
10. 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazoI-carbonsäure-1-(cyclopropyl)äthylester nach Anspruch 1 oder 4
11. Äthyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6) benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 4.
12. Äthyl-1-(N-methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 4.
13. Sthyl-1-diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 4.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß der Substituent R* Phenyl bedeutet, der Substituent R₂ Amino ist und der Substituent R₃ für C.-Cg-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Propargyloxycarbonyl, (C₃-C₇-Cycloalkyl)-oxycarbonyl, (C_-C_-Cycloalkyl)methyloxycarbonyl, 1-(C₃-C₇-Cycloalkyl)äthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl oder Phenoxycarbonyl steht.
15. Äthyl-1-benzolsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 oder 14.
16. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Substituent R, in Stellung 6 befindet.

509884/1134

- 56 -
17. Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfonyl-2,5(6)-substituierten-benzimidazolen der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin die Substituenten R₁, R₂ und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein tautomeres Benzimidazol der Formel II

II

mit einem Sulfonylchlorid der Formel R₁SO₃Cl, worin der Substituent R₁ obige Bedeutung hat, umsetzt und die dabei erhaltenen Gemische gewünschtenfalls in ihre 5- sowie 6-Isomeren auftrennt.

509884/1134