CH617428A5 - Process for the preparation of novel 1-sulphonyl- benzimidazoles - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-Sulfonyl-benzimidazole, die interessante antivirale Mittel sind.

Der Krankheitsbefall des oberen Atmungstraktes durch Viren ist ziemlich hoch. Einer Schätzung zufolge gibt es in den Vereinigten Staaten von Amerika jährlich nahezu 1 Billion derartiger Krankheitsfälle. Untersuchungen in England (Tyrell und Bynoe, 1966) zeigten, dass 74% der an Erkältung leidenden Personen durch Rhinoviren infiziert waren. Nachdem bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert wurden, ist die Entwicklung eines vernünftigen Rhinovirenvaccins nicht möglich. Man scheint dieser Erkrankung daher eher durch eine chemotherapeutische Behandlung begegnen zu können.

Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachstums von Viren in vitro lässt sich ohne weiteres durch einen Virenblättchensuppressionsversuch zeigen, der dem von Siminoff in Applied Microbiology 9(1), 66(1961) beschriebenen Versuch ähnlich ist.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Sulfon-ylbenzimidazole, die das Wachsen bestimmter Viren unter Einschluss von 25 Stämmen von Rhinoviren, Polio (Typen I, II, III), Coxsackie (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1, 2, 3, 4) und Mengovirus hemmen. Es ist bekannt, das Rhinoviren s

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zusammen mit der üblichen Erkältung auftreten. Die erfin-dungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich potentiell zur Behandlung solcher Vireninfektionen bei warmblütigen Tieren und bei Menschen.

Bestimmte 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazole sind aus DT-OS 2 206 010 und US-PS 3 853 908 bekannt; die dort beschriebenen Verbindungen sind Fungizide.

Die Erfindung ist nun auf ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer 1-Sulfonyl-benzimidazole der Formel I

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gerichtet, worin

Ri für Ci-C5-Alkyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclohexyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazol- 25

2-yl, 2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadia-zol-2-yl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-MethyI-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder R4R5N- steht, wobei die Substituenten R4 und Rs unabhängig voneinander C1-C3-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie 30 gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeuten,

R2 Wasserstoff, Methyl, Amino, Acetamido oder Methylamino ist,

R3 für Ci-Cs-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Pro- 35

pargyloxycarbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)oxycarbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)methyloxycarbonyl, l-(C3-C7-Cyclo-alkyl)äthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Ci-Cs-Alkoxycar-bonylmethyl, l-(Ci-Cs-Alkoxycarbonyl)äthyl, Hydra- 40

zinocarbonyl, Carboxy, Carboxamido, N-(Ci-C4-Alkyl)-carboxamido, N-(Ci-C4-Alkoxy)carboxamido, Hydroxymeth-yl, Cyano, Methylsulfonyl oder Trifluormethyl steht und sich der Substituent R3 in Stellung 5 oder 6 befindet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein tautomeres 45

Benzimidazol der Formel II

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mit einem Sulfonylchlorid der Formel R1SO2CI, worin die Substituenten Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Unter tautomerem Benzimidazol wird ein Benzimidazol verstanden, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das am Stickstoff unsubstituierte Benzimidazol, das in Stellung 5 des Benzolrestes substituiert ist, hat eine entsprechende tautomere Form, bei der sich der Substituent alternierend auch in Stellung 6 befindet. Das isomere Gemisch lässt sich angeben, indem man die alternierenden Stellungen durch 5(6) numeriert. Infolge einer solchen Tautomerie erhält man bei der Umsetzung eines

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5(6)-substituierten Benzimidazols mit einem Sulfonylchlorid ein Isomerengemisch aus 5(6)-substituierten Sulfonylbenz-imidazolen.

Im folgenden werden die verschiedenen oben verwendeten allgemeinen Substituenten beschrieben. Die Angabe Furyl bezieht sich auf einen über Stellung 2 oder Stellung 3 gebundenen Furanrest. Unter Thienyl wird der Thiophenrest verstanden, der über Stellung 2 oder 3 gebunden ist. Die Angabe Thiazol-2-yl oder 2-ThiazoI bezieht sich auf den über die Stellung 2 gebundenen Thiazolrest. Unter l,3,4-Thiadiazol-2-yl oder vereinfacht Thiadiazol-2-yl wird der über die Stellung 2 gebundene 1,3,4-Thiadiazolrest verstanden. Die Angabe 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder 2-Methylamino-l,3,4-thia-diazol-5-yl bezieht sich auf einen über die Stellung 5 gebundenen, entsprechend 2-substituierten 1,3,4-Thiadiazolrest.

Als Ci-Cs-Alkyl kommen geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Frage, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,

Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl,

sec.-Amyl, sec.-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl),

tert.-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Neopentyl, Hexyl,

Isohexyl (4-Methylpentyl), sec.-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl,

2.2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl,

1.3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Tri-methylpropyl, Heptyl, Isoheptyl (5-Methylhexyl),

sec.-Heptyl (1 Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethyl-pentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylbutyl, 1,1,3-Tri-methylbutyl, Octyl, Isooctyl (6-Methylheptyl), sec.-Octyl (1-Methylheptyl) oder tert.-Octyl (1,1,3,3-Tetra-methylbutyl). Die Angabe Ci-Cs-Alkylcarbinol bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, deren Äthylreste durch die obigen Angaben beispielsmässig belegt sind. Ci-Cs-Alkoxy bedeutet beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, 1,2-Dimethylpropoxy, tert.-Amyl-oxy, Neoptentyloxy, Hexyloxy, (2-Methyl-l-pentyl)oxy, (4-Methyl-2-pentyl)oxy, (2-Äthyl-l-butyl)oxy, Heptyl-oxy, 2-Heptyloxy, Octyloxy, 2-Octyloxy, (2-Äthylhexyl)-oxy, Isooctyloxy oder (2,2,4-Trimethyl-l-pentyl)oxy.

Als C3-C7-Cycloalkyl werden die gesättigten alicyclischen Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Methylcyclohexyl kann 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl sein. Die Angabe C3-C7-Cycloalkylmethyl bezieht sich auf durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiertes Methyl, wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl-methyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclohep-tylmethyl. Unter C3-C7-Cycloalkylalkohol werden beispielsweise Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclopentanol, Cyclohe-xanol oder Cycloheptanol verstanden.

Unter den nachtstehend erwähnten Ci-C4-Alkylaminen werden aliphatische Amine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropyl-amin, Butylamin oder sec.-Butylamin. Die Angabe C1-C4-Alkoxyamin bezieht sich beispielsweise auf Methoxyamin, Äthoxyamin, Propoxyamin, Isopropoxyamin oder Butoxyamin.

Die Ausgangsprodukte sind Benzimidazole mit den angegebenen Substituenten in Stellung 5(6). Das Benzimidazol und das Sulfonylchlorid setzt man normalerweise in etwa äquimola-ren Mengen ein, man kann jedoch gewünschtenfalls auch mit einem Überschuss eines der beiden Reaktionspartner arbeiten, ohne dass dadurch die Ausbeute an Produkt nachteilig beein-flusst wird. Die Umsetzung lässt sich in einer Reihe bekannter nichtreaktionsfähiger Lösungsmittel durchführen, beispiels

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weise in Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiären Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), sowie in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Dichloräthan und Chloroform. Dem Reaktionsmedium kann ferner eine Base zugesetzt werden, die als Säurebindemittel dient. Beispiele hierzu geeigneter Basen sind Pyridin, Triäthylamin, N-Methyl-morpholin, Natriumbicarbonat und Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist Aceton, das Triäthylamin enthält, oder Tetrahydrofuran mit Dimethyl-formamid, das Natriumhydrid als Base enthält.

Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Rückflusstemperatur, und bei dieser Temperatur ist die Umsetzung innerhalb von 1 bis 48 Stunden im wesentlichen beendet.

Als Reaktionsprodukt erhält man 1-Sulfonylbenzimidazol, das im folgenden einfach als Sulfonylbenzimidazol bezeichnet wird. Das Produkt kann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einengen des Filtrats zur Einleitung einer Kristallisation isoliert werden. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, behandeln, um auf diese Weise vorhandenes unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das Sulfonylbenzimidazol enthaltende Lösung wird zum Kristallisieren des Produkts entweder eingeengt oder unter Bildung eines zweiten Rückstands eingedampft, den man dann beispielsweise in Methanol löst. Das gewünschte Sulfonylbenzimidazol kann aus der Methanollösung durch Kristallisation gewonnen werden.

Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazols und des Sulfonylchlorids führt im allgemeinen zu einem 1:1 Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Sulfonylbenzimidazol-Isome-ren. Die Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation oder säulenchromatographisch voneinander getrennt werden. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer aus einer Lösung des Gemisches zuerst aus. Setzt man beispielsweise Äthyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat mit Dimethylsulfamoylchlo-rid in Aceton, das Triäthylamin enthält, um, dann kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch zuerst Äthyl-1-dimethylaminosul-fonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat aus. Die Acetonmut-terlaugen enthalten vorwiegend Äthyl-l-dimethylaminosulfon-yl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylatund Restmengen an 6-Isomer. Die Isomeren können durch ihre magnetischen Kernresonanzspektren im Bereich des Phenylprotons (7,0 bis 8,3 ppm) identifiziert werden.

Einige der Verbindungen der Formel I lassen sich auch dadurch herstellen, indem man die entsprechenden Sulfonyl-benzimidazolvorläufer acetyliert, hydrolysiert oder reduziert. Führt man die Umsetzungen mit Verbindungen durch, die ein isomeres Gemisch der Sulfonylbenzimidazole darstellen, dann kann man die herbei erhaltenen isomeren Produkte beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch voneinander trennen.

Die 2-Acetamidosulfonylbenzimidazole können z. B. auch durch nachträgliches Acetylieren des entsprechenden 2-Ami-nosulfonylbenzimidazols mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Durch Rühren eines Gemisches aus Äthyl-l-dime-thylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat-Iso-meren mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur erhält man beispielsweise Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-aceta-mido-5(6)-benzimidazolcarboxylat in Form eines Gemisches. Die isomeren 2-Acetamidosulfonylbenzimidazole können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton oder vorzugsweise aus Methanol oder Äthanol voneinander getrennt werden.

Gemische von isomeren Sulfonylbenzimidazolestern können durch selektive Hydrolyse der stärker labilen Estergruppen voneinander getrennt werden. Ein Gemisch aus den Äthyl-1-diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat-Isomeren kann man beispielsweise in wässrigem Kaliumhydroxid hydrolysieren. Das unlösliche nichtumgesetzte 6-Isomer wird durch Filtrieren abgetrennt. Das basische wässrige Filtrat enthält vorwiegend Kalium-l-diäthylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und eine geringe Menge des 6-Isomersalzes. Das Filtrat wird mit verdünnter Säure neutralisiert, worauf l-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimida-zolcarbonsäure ausfällt und gewonnen wird. Die Sulfonylbenz-imidazolcarbonsäuren können durch Umsetzen mit Thionyl-chlorid in Gegenwart eines Ci-Cs-Carbinollösungsmittels oder durch sonstige Veresterungsverfahren in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführt werden. Esterhydrolysate, die in Stellung 2 Aminogruppen aufweisen, sollten im pH-Bereich von 0,5 bis 7,0 ausgefällt werden.

Ester, die keine Äthylester der 5(6)-Sulfonylbenzimidazol-carbonsäuren sind, können durch Umsetzen der entsprechenden 5(6)-Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren mit molaren Äquivalenten eines Ci-Cs-Alkylcarbinols, eines C3-C7-Cycloalkylakohols, eines C3-C7-Cycloalkylmethanols, eines 1-(0-C7-Cycloalkyl)äthanols, Allylalkohol, Propargylalkohol, Benzylalkohol, alpha-Methylbenzylalkohol oder Phenol mit 1,1-Carbonyldiimidazol in Gegenwart einer Spur eines Carbi-nolanions hergestellt werden. Bevorzugte Ester lassen sich herstellen, indem man die entsprechende Sulfonylbenzimida-zolcarbonsäure mit Propanol, Isopropanol, Neopentylalkohol, Cyclobutanol, Cyclohexanol oder l-(Cyclopropyl)äthanol (alpha-Methylcyclopropanmethanol) in Gegenwart von 1,1 -Carbonyldiimidazol in obiger Weise umsetzt. Die hierzu erforderlichen Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren können aus den entsprechenden Äthylestervorläufern durch basische Hydrolyse hergestellt werden. In ähnlicher Weise lassen sich die N-substituierten Sulfonylbenzimidazolcarbonsäureamide herstellen, indem man die gleichen Sulfonylbenzimidazolcarbonsäu-ren mit molaren Äquivalenten eines Ci-Ci-Alkylamins oder eines Ci-Ci-Alkoxyamins und mit l,l'-Carbonyldiimidazol in Dimethylformamid umsetzt. Verwendet man als Ausgangsprodukt die entsprechende 2-Acetamidosulfonylbenzimidazolcar-bonsäure, dann lässt sich der gewünschte 2-Aminoester oder das gewünschte 2-Amid durch basische Hydrolyse der 2-Acetylgruppe nach Veresterung oder Amidierung herstellen. So erhält man beispielsweise durch Umsetzen von 1-Dimethyl-aminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäure mit einem Äquivalent Isopropylamin oder Methoxyamin und 1,1-Carbonyldiimidazol in Dimethylformamid als Produkte 1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-isopropylbenzi-midazolcarboxamid oder l-Dimethylaminosulfonyl-2-aceta-mido-5(6)-N-methoxybenzimidazolcarboxamid. Zu primären Amiden kann man gelangen, wenn man eine 5(6)-Sulfonylben-zimidazolcarbonsäure mit Ammoniak und l,l'-Carbonyldiimi-dazol umsetzt.

Beispiele von Estern und Amiden der Sulfonylbenzimida-zolcarbonsäuren der Formel I sind folgende:

1 -Cyclopropylsulfonyl-2-methyl-5 (6)-benzimidazol-

carbonsäurecyclopropylester,

l-(2-Furan)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-

carbonsäurecyclopentylester,

1 -(2-Thiophen)sulfonyl-2-methylamino-5 (6)-benz-

imidazolcarbonsäurecyclohexylester,

l-(2-Thiazol)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-

carbonsäurecycloheptylester l-Cyclopentylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-

carbonsäurecyclopropylmethylester l-[2-(l,3,4-Thiadiazol)sulfonyl]-2-amino-5(6)-

benzimidazolcarbonsäurecyclobutylmethylester,

l-Cyclohexylsulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazol-

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carbonsäurecyclopentylmethylester,

l-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbon-

säurecycloheptylmethylester,

1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazol-

carbonsäure-1 -(cyclopropyl)äthylester,

l-Piperidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-

carbonsäure-l-(cyclobutyl)äthylester,

l-Pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-

carbonsäure-l-(cyclopentyl)äthylester,

1 -Diäthylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6)-benzimidazol-

carbonsäure-l-(cyclohexyl)äthylester,

l-Dipropylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazol-

carbonsäure-1 -(cycloheptyl) äthylester,

1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazol-

carbonsäure-2-methylcycIohexylester,

l-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-

carbonsäure-3-methylcyclohexylester,

Isopropyl-l-(2-furan)~sulfonyl-2-acetamido-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-l-(2-thiazol)sulfonyl-2-amino-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Cyclohexyl-l-(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)-sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-(2-Methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-

2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-l-(cyclopropyl)äthylester,

Neopentyl-l-dimethylaminosuIfonyl-2-acetamido-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Isopropyl-1 -isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6)-

benzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-l-benzolsulfonyl-2-methyl-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Cyclobutyl-l-(2-thiophen)sulfonyl-5(6)-benzimidazol-carboxylat,

Cyclohexyl-l-(2-thiazoI)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (ó)-benzimidazol-carbonsäure-l-(cyclopropyl)äthylester,

Neopentyl-1 -dimethylaminosuIfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclobutyl-l-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-

5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Isopropyl-l-(N-methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-

acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

CyclohexyI-l-dipropylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Isopropyl-l-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-l-piperidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Cyclobutyl-l-piperidinosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1 -Isopropylsulfonyl-2-acetamido-5 (6)-benzimidazol-

carbonsäure-4-methylcyclohexylester,

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-

carbonsäure-1 -methylcyclohexylester,

l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-methyl-

benzimidazolcarboxamid,

1 -(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5 -yl)sulf onyl-2-methyl-5(6)-N-äthylbenzimidazolcarboxamid, l-Pyrrolidinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-N-propyl-benzimidazolcarboxamîd,

l-MorphoIinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-N-isopropyl-benzimidazolcarboxamid,

l-Dipropylaminosulfonyl-5(6)-N-butylbenzimidazol-carboxamid,

l-[(3-Furan)sulfonyl]-5(6)-N-sec.-butylbenzimidazol-carboxamid,

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l-PyrrolidinosulfonyI-5(6)-N-isobutylbenzimidazol-carboxamid,

1 -Phenylsulfonyl-2-amino-5 (6)-N-tert.-butyIbenz-imidazolcarboxamid,

l-Butylsulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-methoxybenz-imidazolcarboxamid,

l-Isobutylsulfonyl-2-methylamino-5(6)-N-äthoxybenz-imidazolcarboxamid,

l-Diisopropylaminosulfonyl-2-methyI-5(6)-N-propoxy-benzimidazolcarboxamid,

l-Diäthylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-isopropoxy-benzimidazolcarboxamid,

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-N-butoxybenz-imidazolcarboxamid,

1 -Piperidinosulfonyl-5 (6)-N-isobutoxybenzimidazol-carboxamid,

l-[(2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yI)sulfonyl]-2-methyI-amino-5(6)-N-sec.-butoxybenzimidazolcarboxamid und l-Cyclopropylsulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-tert.-butoxy-benzimidazolcarboxamid.

Die Äthylester der Sulfonylbenzimidazolcarbonsäure oder der isomeren Gemische hiervon können mit Hydrazin in einem Carbinollösungsmittel zu den entsprechenden Hydraziden umgesetzt werden. So erhält man beispielsweise durch Rückflusskochen von Äthyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Hydrazinhydrat in Methanol das l-Dimethylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcar-bonsäurehydrazid. Die Hydrazide oder ihre isomeren Gemische eignen sich zur Herstellung der entsprechenden Sulfonyl-benzimidazolcarboxamide, indem man die Hydrazidfunktion durch Raney-Nickel spaltet. So erhält man beispielsweise durch Rückflusskochen von l-Dimethylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid mit Raney-Nickel in Äthanol das l-Dimethylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxamid. Entsprechende Amidgemische können durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden.

Die 5(6)-Hydroxymethylsulfonylbenzimidazole können in verschiedener Weise hergestellt werden. Die Äthylester der 1-Sulfonyl-2-substituierten-5 (6)-benzimidazolcarbonsäuren kann man chemisch unter Bildung der entsprechenden Hydroxyme-thylverbindungen reduzieren. Durch Reduktion von Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarb-oxylat mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhält man beispielsweise 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Ein besseres Verfahren besteht in der Umsetzung eines Sulfonyl-chlorids, der Formel R1SO2CI mit dem entsprechenden 2-substituierten 5(6)-Hydroxymethylbenzimidazol. Das hierzu als Ausgangsmaterial erforderliche 5(6)-Hydroxymethylbenz-imidazol kann aus der entsprechenden Äthyl-2-substituierten-5(6)-benzimidazolcarbonsäure durch Reduktion mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie oben beschrieben hergestellt werden. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung grosser Mengen der als Zwischenprodukte benötigten Hydroxymethylsulfonylbenzimi-dazole geht von 4-Chlor-3-nitrobenzylalkohol aus. Der Ben-zylalkohol wird zu 4-Amino-3-nitrobenzylalkohol ammoniert. Der Nitroalkohol wird katalytisch mit 4-Hydroxymethyl-o-phenylendiamin hydriert. Das dabei erhaltene Phenylendiamin wird durch in der Benzimidazolchemie bekannte Verfahren unter Ringschluss in das gewünschte Zwischenprodukt, nämlich das 2-substituierte 5(6)-Hydroxymethylbenzimidazol, überführt.

Die Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren und ihre Hydrazide eignen sich normalerweise nur als Zwischenprodukte, die in die entsprechenden Ester oder Carboxamide überführt werden

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können. Die l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimida-zolcarbonsäure hemmt jedoch den Polio-I-Viras in einer Konzentration von 100 mg/ml (siehe Tabelle I).

Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte benötigten Benz-imidazole braucht man auch die entsprechenden substituierten o-Phenylendiamine. Hierzu kann man 3-Nitro-4-chlor-benzotrifluorid ammonieren und dann zu 3,4-Diaminobenzotri-fluorid reduzieren. 2-(3,4-Diaminophenyl)essigsäure lässt sich beispielsweise durch Acetylieren von 2-(4-Aminophenyl)ace~ tonitril mit Essigsäureanhydrid in Pyridin herstellen. Das dabei erhaltene 2-(4-Acetamidophenyl)acetonitril wird beispielsweise in Essigsäureanhydrid zu 2-(3-Nitro-4-acetamidophen-yl)acetonitril nitriert. Das erhaltene Nitrii wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert, wodurch man nach Neutralisation 2-(3-Nitro-4-aminophenyl)essigsäure erhält. Die Nitrosäure wird bei Raumtemperatur und einem Druck von 4,22 kg/cm2 mit Palladium-auf-Kohle zu 2-(3,4-Diamino-phenyl)essigsäure hydriert.

Die Säure kann mit Ci-Cs-Carbinolen in Gegenwart von Säurekatalysatoren verestert werden. In ähnlicher Weise geht die Herstellung von 2-(3,4-Diaminophenyl)propionsäure von 2-(4-Aminophenyl)propionitril aus, wobei wie oben bei der Herstellung von Diaminophenylessigsäure gearbeitet wird.

4-Cyano-o-phenylendiamin kann aus 4-Aminobenzonitril hergestellt werden, indem man diese Verbindung (a) zu 4-Acetamidobenzonitril acetyliert, (b) dieses zu 3-Nitro-4-aceta-midobenzonitril nitriert, (c) aus der Nitroverbindung mit PCls in Pyridin unter Bildung von 3-Nitro-4-aminobenzonitril die Acetylgruppe abspaltet und (d) die Nitrogruppe der dabei erhaltenen Verbindung bei einem Druck von 4,22 kg/cm2 mit Raney-Nickel hydriert, wodurch man 3,4-Diaminobenzoni-tril(4-Cyano-o-phenylendiamin) erhält.

4-Methylsulfonyl-o-phenyldiamin lässt sich durch Nitrieren von (4-Chlorphenyl)methylsulfon herstellen, wodurch man zunächst (3-Nitro-4-chlorphenyl)methylsulfonat erhält. Die Chlorgruppe dieser Verbindung wird dann unter Bildung von (3-Nitro-4-aminophenyl)methylsulfon ammoniert. Das auf diese Weise erhaltene Nitrosulfon wird abschliessend mit Ruthenium-auf-Kohle hydriert, wodurch man das 4-Methyl-sulfonyl-o-phenylendiamin erhält.

Die Benzimidazole, die als Ausgangsmaterialien für das obige Verfahren benötigt werden, lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Die hierzu erforderlichen 2-(H)-und 2-Methylbenzimidazole können durch Cyclisieren der entsprechenden o-Phenylendiamine mit Ameisensäure oder Essigsäure nach dem von Phillips in J. Chem. Soc. 2398 (1928) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der 2-Aminobenzimidazole erfolgt z. B. durch Cyclisieren von o-Phenylendiaminen mit Cyanogenbromid nach dem von Buttle et al. in Bio. Chem. J. 32,1101 (1938) beschriebenen Verfahren oder nach GB-PS 551 524. Äthyl-2-amiho-5-benz-imidazol-carboxylate werden von Paget et al. in J. Med. Chem. 12,1010 (1969) beschrieben. Die als Ausgangsprodukte benötigten 2-Methylaminobenzimidazole können durch Cyclodesul-furierung der entsprechenden l-(2-Aminophenyl)-3-methyl-2-thioharnstoffe mit Quecksilberoxid nach US-PS 3 455 948 hergestellt werden. Die Herstellung der 2-Acetamidobenzimi-dazole erfolgt z. B. durch Acylieren der entsprechenden 2-Aminobenzimidazole. Beispiele solcher Benzimidazole, die mit den geeigneten Sulfonylchloriden umgesetzt werden können, sind die 2-(H)-, 2-Amino-, 2-Methyl-, 2-Methylamino- und 2-Acetamidobenzimidazole, die in Stellung 5(6) durch Ci-Cs-Alkoxycarbonyl, Ci-Cs-Alkoxycarbonylmethyl, l-(Ci-Cs-Alkoxycarbonyl)äthyl, Cyano, Methylsulfonyl oder Trifluor-methyl substituiert sind.

Von den als Ausgangsprodukten benötigten Sulfonylchloriden sind Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid), Isopropylsul-fonylchlorid, Dimethylsulfamoylchlorid, Benzolsulfonylchlorid,

2-Thiophensulfonylchlorid und 2-Acetamido-4-methyl-5-thiazolsulfonylchlorid im Handel erhältlich. Die Herstellung von 3-Thiophensulfonylchlorid und 2-(oder 3)-Furansulfonyl-chlorid wird von Arcoria et al. beschrieben [siehe J. Org. Chem. 39, 1689 und 3595 (1974)]. 2-Thiazolsulfonylchlorid, 2-ThiadiazolsulfonylchIorid, 2-Methyl-5-thiadiazolsulfonyl-chlorid und 2-Methylamino-5-thiadiazolsulfonylchlorid kann man aus 2-Thiazolthiol, 2-Thiadiazolthiol, 2-Methyl-5-thiadia-zolthiol und 2-Methylamino-5-thiadiazolthiol durch Oxydieren der Thiolfunktion mit Brom oder Chlor in wässriger Lösung erhalten. Ci—Cs-Alkyl- und C3—C7-Cycloalkylsulfonylchloride können hergestellt werden, indem man das geeignete Alkyl-thiol chloriert oder indem man Sulfurylchlorid mit Natriumal-kylsulfonaten, die von den entsprechenden Carbinolen und Schwefelsäure abgeleitet sind, umsetzt. Die N,N-Dialkylsulfa-moylchloride können nach dem von Bindely et al. in J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) beschriebenen Verfahren durch Umsetzen eines sekundären Aminsalzes mit Sulfurylchlorid hergestellt werden. Wahlweise lassen sich diese Verbindungen auch durch Umsetzen eines Chloramins der Formel

R4R5N-CI

mit Schwefeldioxid bei Temperaturen von -5 bis 30°C herstellen. Die Chloramine werden z. B. durch Umsetzen der entsprechenden sekundären Amine mit Antimonpentachlorid, Natriumhypochlorit oder Sulfurylchlorid hergestellt.

Weitere Beispiele von Sulfonylchloriden, die mit den Benzi-midazolen umgesetzt werden können, sind Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Ämyl-1, Isoamyl-, sec.-Isoamyl- und tert.-Amylsulfonylchlorid.

Verwendbare Sulfamoylchloride sind beispielsweise Di-äthyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-äthyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Äthyl-N-propyl-, N-Methyl-N-isopropyl-, N-Äthyl-N-isopropyl-, N-Propyl-N-isopropyl-, Diiso-propyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinosul-famoylchlorid.

Aus Gründen einer stets gleichen Nomenklatur werden die Sulfonylbenzimidazole als Sulfonylderivate bezeichnet. So bezeichnet man beispielsweise das durch Umsetzen von Dimethylsulfamoylchlorid mit Äthyl-2-amino-5-benzimidazolcarb-oxylat erhaltene Reaktionsprodukt als Äthyl-l-dimethylami-nosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat, und nicht als Äthyl-l-dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-carboxylat.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wird durch folgende Untersuchungen ermittelt:

Untersuchungsverfahren

Nierenzellen (BSC-1) oder Helazellen (5-3) der Afrikanischen grünen Meerkatze lässt man in 25 ccm Falcon-Kolben bei einer Temperatur von 37°C in Medium 199 mit 5% inaktiviertem fetalem Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 Hg/ml) wachsen. Sobald zusammenfliessende Monoschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und gibt in jeden Kolben 0,3 ml einer entsprechenden Virenverdünnung (Echo-, Mengo-, Coxsackie-, Polio- oder Rhinovirus). Nach 1-stun-denlanger Adsorption bei Raumtemperatur wird die mit Viren infizierte Zellenfläche mit einem Medium überdeckt, das einen Teil 1-prozentigen Ionagar Nr. 2 und einen Teil doppelstarkes Medium 199 mit FBS, Penicillin und Streptomycin enthält, und ferner Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25,12, 6, 3 und 0 Mikrogramm pro Milliliter ( ug/ml) aufweist. Der Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für den Versuch. Die Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazol-verbindungen werden in Dimethylsulfoxid jeweils in Konzentrationen von 104 [ig/ml hergestellt. Die die Polio-, Coxsackie-,

6

5

10

is

20

25

30

35

40

45

so

55

60

65

7 617428

Echo- und Mengoviren enthaltenden Kolben werden 72 hemmt, als Mass für die Wirksamkeit verwenden. Die 50-pro-

Stunden bei 37°C inkubiert, und den Kolben mit Rhinovirus zentige Hemmung wird durch den Wert Iso ausgedrückt, inkubiert man 120 Stunden bei 32°C. Auf den Flächen, auf denen der Virus zu einer Infektion geführt hat und sich in die Die bei obigem Versuch enthaltenen Ergebnisse sind in

Zellen reproduziert hat, sind Blättchen zu sehen. Jeder Kolben s Hemmwerten für den Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieser wird mit einer Lösung von 10 % Formalin und 2 % Natrium- Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen acetat versetzt, um den Virus zu inaktivieren und den Zellbelag führt. Die Wirksamkeit der bevorzugten erfindungsgemässen auf der Oberfläche zu fixieren. Die Virusplättchen werden Verbindungen wird jedoch auch gegenüber anderen Virenkul-

unabhängig von ihrer Grösse nach Anfärben der umgebenden turen bestätigt. So hemmt beispielsweise Äthyl-l-dimethylami-

Zellflächen mit Kristallviolett ausgezählt. Die Plättchenauszäh- io nosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat in Konzentra-

lung wird bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der Kontroll- tionen von 3,0 [xg/ml Coxsackie (A9, A21, B5), Echovirus auszählung verglichen. Die Wirksamkeit der jeweils untersuch- (Stämme 1-4), Mengorhinovirus (25 Stämme) und Polio (Typ ten Verbindung wird als prozentuale Plättchenreduktion oder I,. II, III). Die bei obigem Versuch mit verschiedenen Sulfonyl-

prozentuale Hemmung angegeben. Wahlweise kann man die benzimidazolen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgen-

Wirkstoffkonzentration, die die Plättchenbildung um 50% is den Tabelle I hervor.

Tabelle I

prozentuale Blättchenverringerung (Polio I)

Wirkstoffkonzentration (ng/ml)

R1

R2

R3

100

50

25

12

6

3

1,5

0,75

(chs)2N

h

6-C02C2H5

64

0

0

0

0

(ch3>n ch3

6-C02C2H5

90

80

50

22

0

(ch3)2n nh2

5-C02C2H5

100

98

72

37

25

0

(ch3)2N

nh2

6-C02C2H5

100

100

100

100

100

96

52

Methyl

NH2

6-c02c2h5

87

51

24

0

0

Isopropyl

NH2

6-c02c2h5

100

100

98

54

24

(ch3)2n

NH2

5-CF3

62

64

64

61

51

0

Pyrrolidino nh2

5(6)-c02c2h5+

100

100

100

99

63

Piperidino nh2

5(6)-c02c2h5+

toxisch toxisch

100

100

3

Morpholino nh2

5(6)-c02c2h5+

100

99

86

3

0

(ch3)2N

nh2

6-c02ch3

100

97

60

35

(CHs)2N

nh2

6-CO2C4H9

100

98

63

28

ch3(c2h5)n nh2

6-CO2C2H5

100

100

100

83

51

ch3(c3h7)n nh2

6-CO2C2H5

100

100

90

52

35

(C2Hs)2N

nh2

6-CO2C2H5

100

100

87

43

25

(ch3>n nh2

6-cooh

50

34

23

17

(ch3)2n nh2

5-CONH2

55

32

30

25

23

8

(ch3)2n nh2

6-CONH2

100

100

100

78

43

36

27

(ch3)2n nh2

5-CONHC2H5

97

54

21

7

(ch3)2n nh2

6-CONHC2H5

100

100

100

99

80

40

9

+Isomerengemische

Tabelle / (Fortsetzung)

Prozentuale Blättchenverringerung (Polio I)

Wirkstoffkonzentration (ng/ml)

Beispiel Nr.

R1

R2

R3

100

50

25

12

6

3

1,5

0,75

13

2-Thienyl

NH2

5(6)-C02Et leicht leicht

100

100

100

73

16

18

toxisch toxisch

14

2-Acetamido-4-

methylthiazol-

5-yl

NH2

5(6)-C02Et

100

100

99

89

56

47

26

15

2-Methylamino-

1,3,4-thiadia-

zol-5-yl

NH2

5(6)-C02Et

100

100

75

20

0

0

0

0

51

Me2N

NH2

5(6)-C02-t-But*

toxisch toxisch

57

100

100

100

100

100

52

Cyclohexyl

NH2

5(6)-C02Et*

schwach schwach schwach

100

100

91

44

13

toxisch toxisch toxisch

53

Cyclopentyl

NH2

6-C02Et

100

100

100

100

100

97

40

24

53

Cyclopentyl

NH2

5-C02Et

100

100

99

60

29

12

0

0

54

Cycloheptyl

NH2

5(6)-C02Et*

schwach schwach schwach

100

97

43

19

0

toxisch toxisch toxisch

55

Pyrrolidino

NH2

5(6)-C02Et*

100

100

100

100

100

70

37

14

56

Piperidino

NH2

5-C02Et toxisch toxisch

100

100

100

31

0

57

Morpholino

NH2

5(6)-C02Et*

100

100

98

85

2

0

0

'58

Me2N

NHMe

6-CQ2Et

100

92

70

37

14

0

0

617428

Tabelle I (Fortsetzung) Prozentuale Blättchenverringerung (Polio I)

Beispiel

Wirkstoffkonzentration (ng/ml)

Nr.

R1

R2

R3

100

50

25

12

6

3

1,5

0,75

59

Me2N

NH2

5(6)-CH2C02-Et:5

100

77

57

44 '

3

0

0

60

Me2N

NH2

5(6)-CH-(CH3)C02CH3:|

= 100

100

76

35

17

6

0

0

61

Me2N

NH2

6-CO2N2H3

77

39

25

0

0

0

0

63

Me2N

NH2

5(6)-CN*

100

100

64

15

0

0

0

0

65

Me2N

NH2

5-CF3

71

63

63

61

50

0

0

0

62

Me2N

NH2

5(6)-CONHOCH3:|!

100

100

100

100

100

92

53

27

* Isomerengemische Me = Methyl Et = äthyl

Die Wirkstoffkonzentrationen verschiedener Ester, die keine Äthylester sind, und die die Virusblättchenbildung um 50% (Iso) hemmen, sind in folgenden Tabellen II und III zusammengefasst.

Tabelle II

Virushemmung (I50) durch Ester von 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren

Iso (t»g/ml)

Ester2

Polio I

Rhino 3

Coxsackie A21

(6) Methyl

3

0,75

3

Propyl

1,5

3

1,5

(6)-Isopropyl

0,35

0,75

1,5

Allyl

3-6

Propargyl

3-6

Butyl

3

0,75

3

(5)-Isobutyl

3

3-6

3

(6)-Neopentyl

0,75

0,75

1,5

(5)-Neopentyl

3

Octyl

50

(6)-Cyclohexyl

0,35

1,5

0,75

Cyclohexylmethyl

3-6

1,5

Benzyl

6

alpha-Methylbenzyl

3

5(6)-N-Methoxy-

carboxamido

1,5

<12

6

30

40

* Falls der verwendete Wirkstoff ein Isomer ist, dann ist dies durch die jeweils vor dem Esterrest befindliche Zahl in Klammern angegeben, wenn nichts angegeben ist, dann ist der verwendete Wirkstoff ein isomeres Gemisch. Unter [xg/ml wird die Wirkstoffkonzentration in (xg/ml verstanden.

Tabelle III

Virushemmung (Iso) durch Ester von 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren

I50 ((ig/ml)

Ester'3

Polio I

Rhino 3 Coxsackie A21

Isopropyl 0,75

(5)-Isobutyl 3

(6)-Isobutyl 0,75 Neopentyl 1,5-3 sec.-Butyl 0,75

(5)-Cyclopropylmethyl 6

(6)-Cyclopropylmethyl 0,75-1,5 Cyclohexylmethyl 3 3-Methylcyclohexylmethyl 3 l-(Cyclopropyl)äthyl 0,75 Cyclobutyl 0,35 Cyclohexyl 1,5 (6)-Phenyl 3-6

<3 0,75-1,5

1,5 1,5-3

ss

60

<5 <5

1,5 1,5

* Falls der verwendete Wirkstoff ein Isomer ist, dann ist dies durch die jeweils vor dem Esterrest befindliche Zahl in

Klammern angegeben, wenn nichts angegeben ist, dann ist der verwendete Wirkstoff ein isomeres Gemisch. Unter |Ag/ml wird die Wirkstoffkonzentration in |.ig/ml verstanden.

20

Tabelle III (Fortsetzung)

Beispiel Nr.

I50 (ng/ml)

Polio I

Rhino 3

Cox A21

52

1,5

0,75

1,5

55

1,5

3

6

65

6

12

-

Die erfindungsgemäss erhaltenen Sulfonylbenzimidazole wurden als reine Verbindungen und als Isomerengemische untersucht. Beide Isomeren hemmen das Virenwachstum, wobei das 6-Isomer im allgemeinen wirksamer ist als das 5-Isomer. So wird beispielsweise durch Äthyl-l-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat Polio-I-Virus bei einer Konzentration von nur 3,0 pg/ml völlig gehemmt. Bei einem 5-Isomer erfolgt eine völlige Hemmung bei einer Konzentration von 12,0 (ig/ml.

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel I gehören die l-(Ci-Cs)-Alkylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarb-oxylatester. Besonders bevorzugt sind dabei die l-(Aminosul-fonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylatester. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Neopentyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl- und 1-(Cyclopropyl)äthylester der l-(N,N,-Dialkylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren. Die 6-Isomeren werden gegenüber den 5-Isomeren bevorzugt.

Verbindungen, die unter die oben angegebene Formel I fallen, unterdrücken das Wachstum verschiedener Viren nach Zusatz zu einem Medium, in dem der Virus wächst. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen, auf denen Polio-, Coxsackie- oder Rhinoviren oder sonstige Viren vorhanden sind, verwendet werden, und derartige Oberflächen sind beispielsweise in Krankenhäusern verwendete Glaswaren sowie die Arbeitsflächen in Hospitälern und ähnliche Flächen bei der Herstellung von Nahrungsmitteln.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können darüberhinaus warmblütigen Tieren sowie Menschen in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Verabreichung kann je nach Bedarf periodisch wiederholt werden. Die antivirale Verbindung wird im allgemeinen alle 4 bis 6 Stunden verabfolgt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adju-vantien eingesetzt, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen. So modifiziert man die neuen Wirkstoffe im Falle einer oralen Verabreichung beispielsweise mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägern, wie Lactose, Saccharose,

Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumal-ginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für eine bequeme Verabreichung zu Tabletten formulieren oder in Kapseln einschliessen. Darüberhinaus können die Wirkstoffe auch parenteral verabfolgt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können ferner mit einer Flüssigkeit vermischt und als Nasentropfen oder Intranasalspray verabfolgt werden.

Typische erfindungsgemäss erhaltene Sulfonylbenzimidazole sind folgende Verbindungen:

1 -Methylsulfonyl-2-amino-5 (6)-cyanobenzimidazol,

l-Äthylsulfonyl-2-methyl-5(6)-methylsulfonyl-

benzimidazol,

l-Propylsulfonyl-2-amino-5(6)-trifluormethyl-benzimidazol,

l-Isopropylsulfonyl-2-methylamino-5(6)-methyl-sulfonylbenzimidazol,

l-Butylsulfonyl-5(6)-trifluormethyl-benzimidazol,

1 -Isobutylsulf onyl-2-methyl-5 (6)-hydroxymethyl-benzimidazol,

l-(sec.-Butylsulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazol-carboxamid,

l-(tert.-Butylsulfonyl)-2-methylamino-5(6)-

benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

Neopentyl-l-cyclopentylsulfonyl-2-acetamido-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

l-Morpholinosulfonyl-2-amino-5(6)-N-propyl-

benzimidazolcarboxamid,

Propargyl-l-piperidinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

l-(2-Methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-

amino-5(6)-N-methoxybenzimidazolcarboxamid,

l-Dipropylaminsulfonyl-2-acetamido-5(6)-N-äthyl-

benzimidazolcarboxamid,

1 -(2-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-5 (6)-

benzimidazolcarbonsäure-alpha-methylbenzylester,

l-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-

N-isopropoxybenzimidazolcarboxamid,

l-(2-Thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxy-

methylbenzimidazol,

l-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol, l-Piperidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxy-methylbenzimidazol,

l-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-

hydroxymethylbenzimidazol,

Neopentyl-l-isopropylsulfonyl-2-methylamino-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Propargyl-l-cyclohexylsulfonyl-2-methyl-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

l-(N-Methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester, l-Cyclopropylsulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-phenylester,

l-Piperidinosulf.onyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-

carbonsäurephenylester,

l-Amylsulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure,

l-Isoamylsulfonyl-2-methyl-5(6)-cyanobenzimidazol,

l-(sec.-Isoamylsulfonyl)-2-amino-5(6)-methylsulfonyl-

benzimidazol,

1 -(tert.-Amylsulfonyl)-2-methylamino-5 (6)-trifluor-methylbenzimidazol,

l-(N-Methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-methyl-5(6)-methylsulfonylbenzimidazol,

617 428

l-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-

trifluormethylbenzimidazol,

l-(N-Methyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-methyl-

amino-5(6) -hydroxymethylbenzimidazol,

l-Diäthylaminosulfonyl-5(6)-methylsulfonyl-

benzimidazol,

l-(N-Äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-methyl-5(6)-trifluormethylbenzimidazol,

l-(N-Äthyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-

benzimidazolcarboxamid,

l-Dipropylaminosulfonyl-2-methylamino-5(6)-

benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

l-(N-Propyl-N-isopropylaminosulfonyl)-5(6)-

benzimidazolcarbonsäure,

1 -Diisopropylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6)-

cyanobenzimidazol,

l-Benzolsulfonyl-2-amino-5(6)-methylsuIfonyl-benzimidazol,

l-Pyrrolidinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-trifluor-methylbenzimidazol,

l-Benzolsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbon-säurephenylester,

Cyclobutyl-l-(2-thiazol)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

l-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyl-

amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

l-(2-Methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-

methyl-5(6)-N-butylbenzimidazolcarboxamid,

1 -Cyclopropylsulfonyl-2-amino-5 (6)-hydroxymethyl-

benzimidazol,

l-(3-Furan)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-carbonsäurephenylester,

l-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-l-(cyclopropyl)äthylester, l-(2-Thiophen)suIfonyl-2-acetamido-5(6)-N-butoxy-benzimidazolcarboxamid,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-N-butyl-benzimidazolcarboxamid,

Neopentyl-l-cyclohexylsulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Allyl-l-(2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-

2-methyiamino-5(6)-benzimidazolcarboxylat, Propargyl-l-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-acetamido-5 (6)-benzimidazolcarboxylat,

l-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-N-propylbenzimidazolcarboxamid, l-Isopropylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbon-säurecyclobutylmethylester,

l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-carbonsäure-l-(cyclohexyl)äthylester, l-(2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-methyI-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-alpha-methyl-benzylester,

1 -Cycloheptylsulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazolcarbon-säure-1 - (cycloheptyl) äthylester, l-Piperidinosulfonyl-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol, l-Morpholinosulfonyl-2-methyl-5(6)-methylsulfonyl-benzimidazol,

l-Methylsulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-2,2,4-trimethyl-1 -pentylester,

l-Äthylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-isooctylester,

l-Propylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbon-säure-2-äthylhexylester,

l-Isopropylsulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazol-carbonsäure-2-octylester, l-Butylsulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-2-heptylester,

9

s

10

15

20

25

30

35

40

45

so

55

60

65

617428

l-Isobutylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbon-säureoctylester,

l-(sec.-Butylsulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbon-säureheptylester,

l-(tert.-Butylsulfonyl)-2-methylamino-5(6)-

benzimidazolcarbonsäureheptylester,

1 -Amylsulfonyl-5 (6)-benzimidazolcarbonsäureoctylester,

l-Isoamylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbon-

säure-4-methyl-2-pentylester,

1 -(1,2-Dimethylpropylsulfonyl)-2-amino-5 (6)-

benzimidazolcarbonsäureisooctylester,

l-(tert.-Amylsulfonyl)-2-methylamino-5(6)-

benzimidazolcarbonsäurepropylester,

Propargyl-l-pyrrolidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Cyclobutyl-l-(N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-

acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

l-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-

amino-5(6)-N-isopropylbenzimidazolcarboxamid,

l-(2-Thiophen)sulfonyl-2-methyl-5(6)-N-isopropoxy-

benzimidazolcarboxamid,

Neopentyl-l-(2-thiazol)sulfonyl-2-methyl-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Allyl-l-piperidinosulfonyl-2-methyl-5(6)-

benzimidazolcarboxylat,

Neopentyl-l-(2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-

sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

l-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-5(6)-benzimidazol-

carboxylat-l-(cyclobutyl)äthylester,

l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-

benzimidazolcarbonsäurephenylester,

l-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-

amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurephenylester,

l-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbon-

säurephenylester,

l-Cyclopropylsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazol-

carbonsäure-l-(cyclopropyl)äthylester,

Propargyl-1 -dipropylaminosulf onyl-2-methylamino-

5 (6)-benzimidazolcarboxylat,

1 -(2-Furan)sulfonyl-2-acetamido-5 (6)-benzimidazol-

carbonsäurecyclopropylmethylester,

1 -Benzolsulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazolcarbon-

säurecyclopropylmethylester,

Cyclobutyl-l-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-

methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazol-

carbonsäurephenylester,

l-Dimethylaminosulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbon-

säure-2,2,4-trimethyl-1 -pentylester,

1 -(N-Methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-methyl-5 (6)-

benzimidazolcarbonsäureisopropylester,

1 -(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5 (6)-

benzimidazolcarbonsäurebutylester,

l-(N-Methyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-methylamino-

5(6)-benzimidazolcarbonsäureisobutylester,

l-Diäthylaminosulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-

hexylester,

l-(N-Äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-2-heptylester, l-(N-Äthyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäuremethylester, 1 -Dipropylaminosulfonyl-2-methylamino-5 (6)-benzimidazolcarbonsäureisobutylester, l-(N-Propyl-N-isopropylaminosulfonyl)-5(6)-benzimidazolcarbonsäurepropylester,

1 -Diisopropylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6)-benzimidazolcarbonsäure-2-äthylhexylester,

10

l-Benzolsulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazol-carbonsäurebutylester, l-Pyrrolidinosulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-2-octylester, s l-Piperidinosulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbon-säureheptylester,

l-Morpholinosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazol-carbonsäure-2-äthyl-l-butylester,

Neopentyl-1 -( 1,3,5 -thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-10 methylamino-5 (6)-benzimidazolcarboxylat, l-Benzolsulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazol-carbonsäurecycloheptylmethylester, Neopentyl-l-morpholinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat, ls Cyclohexyl-l-cyclohexylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat, Benzyl-l-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Allyl-1 -(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-5 (6)-20 benzimidazolcarboxylat,

Allyl-l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-carboxylat,

Propargyl-l-benzolsulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat, 25 Cyclobutyl-l-(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sul-fonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazoIcarboxylat, Neopentyl-l-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)sul-fonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-Pyrrolidinosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-30 carbonsäure-l-(cyclopropyl)äthyIester,

Benzyl-l-(2-thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Propargyl-1 -(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-

2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

35 Isopropyl-l-(3-furan)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1-Cyclobutylsulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-l-(cyclopropyl) äthylester,

Cyclobutyl-l-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-40 amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

2-(l-Methylsulfonyl-2H-benzimidazol-5-yl)essigsäure-

4-methyl-2-pentylester,

2-(l-Benzolsulfonyl-2-methylbenzimidazol-5-yl)essig-säure-2-methyl-l-pentylester, 45 2-(l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamidobenzimidazol-5-yl)-essigsäureäthylester,

2-(l-Morpholinosulfonyl-2-aminobenzimidazol-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester,

2-(l-Methylsulfonyl-2H-benzimidazol-5-yl)propion-50 säuremethylester,

2-(l -Benzolsulf onyl-2-aminobenzimidazol-5-yl) -propionsäureisopropylester,

2-(l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamidobenzimidazol-5 -yl) -propi°nsäure-sec. -butylester, 55 2-(l -Pyrrolidinosulfonyl-2-methylaminobenzimidazol-

5-yl)-propionsäureisooctylester, 2-(l-Diisopropylaminosulfonyl-2-methylbenzimidazol-5-yl)-propionsäure-2-äthylhexylester,

1 -Methylsulfonyl-5 (6)-cyanobenzimidazol, 60 1 -Benzolsulfonyl-5 (6)-cyanobenzimidazol, l-Isopropylsulfonyl-2-acetamido-5(6)-cyanobenzimidazol,

l-Dimethylaminosülfonyl-2-amino-5(6)-cyanobenzimidazol, 65 l-Pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol, l-(N-Äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-cyanobenzimidazol,

11

617428

Neopentyl-l-(N-methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat, 1 -(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-5 (6)-benzimidazolcarbonsäure-alpha-methylbenzylester, Propargyl-l-(N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

1 -Cyclopropylsulf onyl-2-methyl-5 (6)-benzimidazol-carbonsäurehydrazid,

1 -(2-Thiophen)sulfonyl-2-methylamino-5 (6)-benzimidazolcarboxamid,

l-(N-Äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxamid,

l-Piperidinosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbon-säurehydrazid,

l-Benzolsulfony]-2-acetamido-5(6)-N-äthoxy-benzimidazolcarboxamid,

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-N-isopropoxy-benzimidazolcarboxamid,

1 -(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulf onyl-2-methyl-

amino- 5 (6) -benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

l-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)-2-amino-5(6)-

benzimidazolcarboxamid,

l-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-methyl-5(6)-

benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

l-Dipropylaminosulfonyl-2-methyl-5(6)-benzimidazol-

carboxylatphenylester,

l-Dimethylaminosulfonyl-5(6)-benzimidazolcarbon-säurehydrazid,

l-(2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-

acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

l-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-methylamino-5(6)-

benzimidazolcarbonsäure-l-(cyclopropyl)äthylester,

Allyl-l-butylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-

carboxylat,

1 -Benzolsulf onyl-2-amino-5 (6)-cyanobenzimidazol, 1 -Benzolsulfonyl-2-methylamino-5 (6)-hydroxymethyl-benzimidazol,

1 -Benzolsulf onyl-2-acetamido-5 (6)-trifhiormethyl-benzimidazol,

l-Benzolsulfonyl-2-methyl-5(6)-hydroxymethyl-benzimidazol,

l-DimethylaminosuIfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxy-methylbenzimidazol,

l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxy-

methylbenzimidazol und

1 -Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6)-trifluor-methylbenzimidazol.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Äthyl-l-dimethylaminosulfonyl-5-benzimidazolcarboxylat (l-Dimethylsulfamoyl-benzimidazol-5-carbonsäure-äthylester)

4,8 g (25,0 mMol) Äthyl-5-benzimidazolcarboxylat werden unter Rühren in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die so erhaltene Lösung versetzt man dann sorgfältig portionsweise mit 1,3 g (27,0 mMol) Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Dispersion in Mineralöl, worauf 5 ml trockenes Dimethylformamid zugegeben werden. Im Anschluss daran werden 25 mMol (3,6 g) Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Durch anschliessendes Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne im Vakuum bleibt ein Öl zurück. Das Öl wird mit 200 ml Wasser behandelt und in ein gleiches Volumen Wasser gegossen. Hierin verfestigt sich das

Öl nach Stehenlassen, und das Wasser wird dann dekantiert. Der entstandene wachsartige Feststoff wird in Äthylacetat aufgenommen, worauf man die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Beim Stehenlassen über Nacht kristallisiert das Produkt aus. Das kristalline Produkt wird mit einer geringen Menge Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und gesammelt. Hierbei erhält man 5,0 g Äthyl-l-(dimethylaminosulfonyl)-5-benzimidazolcarboxylat.

Analyse für C12H15N3O4S, MG 297:

C H N

Berechnet: 48,48 5,09 14,13 Gefunden: 48,42 5,20 14,14

Beispiel 2

Äthyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-6-benzimidazolcarboxylat 5,1 g (25 mMol) Äthyl-2-methylbenzimidazol-5-carboxylat werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man mit 1,3 g Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Suspension in Mineralöl, und anschliessend werden 5 ml Dimethylformamid (T)MF) zugegeben. Sodann setzt man 25 ml (3,6 g) Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml THF zu und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluss. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird zur Entfernung von Mineralöl mit n-Hexan behandelt, worauf man das Hexan dekantiert. Der Rückstand wird anschliessend mit Methanol behandelt. Das hierbei aus Methanol ausfallende Produkt wird gesammelt, wodurch man 300 mg Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-6-benzimidazolcarboxylat erhält, das bei etwa 124-126°C schmilzt. Die Struktur des farblosen 6-Isomers wird durch das NMR-Spektrum in Dime-thylsulfoxid bestätigt.

Analyse für C13H17N3O4S, MG 311:

C

H

N

Berechnet:

50,15

5,50

13,50

Gefunden:

49,97

5,67

13,23

Beispiel 3

Äthyl-l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat 5 g (25,0 mMol) Äthyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und 3 ml Triäthylamin werden mit 150 ml Aceton gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rühren tropfenweise mit 3,6 g (25,0 mMol) Isopropylsulfonylchlorid, das in 10 ml Aceton gelöst wird, versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch 20 Stunden zum Rückfluss. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Methanol aufgenommen, und man lässt das Ganze dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das dabei erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert und dann mit einer geringen Menge Methanol sowie Äther gewaschen. Aus den vereinigten Waschlaugen erhält man eine zweite Ernte, so dass die Ausbeute insgesamt 280 mg Äthyl-l-(isopropylsulfonyl)-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat beträgt, das bei etwa 165-167°C schmilzt und in Form farbloser Kristalle vorliegt. Dieses Mate-

5

1«

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617428

12

rial wird durch magnetische Kernresonanzmessung (NMR) in Dimethylsulfoxid als 6-Isomer identifiziert.

Die Gewinnung des 5-Isomer erfolgt aus dem ursprünglichen Methanolfiltrat, wodurch man 365 mg Äthyl-1-isopro-pylsulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat erhält, das bei etwa 166-168°C schmilzt und in Form oranger Kristalle vorliegt. Die Struktur dieser Verbindung wird durch NMR-Spek-trum in Dimethylsulfoxid bestätigt.

Analyse für C13H17N3O4S, MG 311:

C

H

N

Berechnet:

50,15

5,50

13,50

Gefunden:

5-Isomer:

49,86

5,48

13,24

6-Isomer:

49,92

5,26

13,44

Beispiel 4

Äthyl-l-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-

benzimidazolcarboxylat 10 g (50,0 mMol) Äthyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxy-lat und 10 ml Triäthylamin werden in 40 ml trockenem Aceton gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8 g (50,0 mMol) N-Methyl-N-äthylsulfamoylchlorid verrührt und 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Man lässt das Ganze über Nacht stehen, wodurch aus der Lösung das Gemisch der Isomeren auskristallisiert. Das Produktgemisch wird gesammelt und mit einer geringen Menge kaltem Methanol gewaschen.

Analyse für C12H28N4O4S, MG 326:

C

H

N

Berechnet:

47,84

5,56

17,17

Gefunden:

48,09

5,49

16,97

Beispiel 5

Äthyl-l-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat (Isomerentrennung) 4,6 g (14 mMol) eines Isomerengemisches aus Äthyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimi-dazolcarboxylat, 1,7 g (30 mMol) Kaliumhydroxid und 50 mg Wasser werden unter Rühren 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der unlösliche 6-Isomeräthylester abfiltriert. Hierbei erhält man eine Ausbeute von 450 mg Äthyl-l-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-6-benz-imidazolcarboxylat, das bei etwa 170-171 °C schmilzt.

Analyse für C13H18N4O4S, MG 326:

C

H

N

Berechnet:

47,84

5,56

17,17

Gefunden:

47,76

5,66

16,95

Das basische Filtrat wird mit In Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Durch Sammeln des dabei ausfallenden Feststoffes erhält man 2 g l-(N-Methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5-benzimidazolcarbonsäuremonohydrat vom Smp. 197-199°C.

Analyse für C11H14N4O4S -H20, MG 316:

C

H

N

Berechnet:

41,77

5,07

17,72

Gefunden:

42,62

4,49

17,89

Durch weiteres Ansäuern des neutralen Filtrats gelangt man zu einer kleinen Menge eines Gemisches aus den 5- und 6-Carbonsäuren, welches einem neuen Ansatz zur Isomerentrennung einverleibt wird.

Beispiel 6

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxy-methylbenzimidazol (A) 2-Amino-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazol

24,6 g Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat werden unter Stickstoff in 600 ml Tetrahydrofuran (THF) suspendiert. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren tropfenweise derart mit 96 ml (0,36 Mol) Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid (RED-AL) in 400 ml THF versetzt, dass die Temperatur nicht auf über 35°C steigt. Anschliessend wird das Gemisch etwa 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Hierauf zersetzt man den Überschuss an RED-AL durch Zugabe von 30 ml Wasser. Das Gemisch wird filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum zur Trockne eindampft. Der erhaltene schaumige Rückstand wird mit 150 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser behandelt. Die wässrige emul-gierte Phase wird abgetrennt. Durch Filtrieren der wässrigen Phase erhält man einen gelben Feststoff. Das wässrige Filtrat wird im Vakuum zu einer zweiten Ernte eingedampft. Die vereinigte Ausbeute beträgt 12,3 g (65%) an rohem 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Aus diesem Material wird eine analytische Probe des Isomerengemisches hergestellt.

Analyse für C8H9N3O, MG 163:

C

H

N

Berechnet:

58,88

5,56

25,75

Gefunden:

58,65

5,48

25,54

(B) 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-hydroxymethyl-benzimidazol

4,9 g (30 mMol) 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol werden in 40 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird dann mit 3,0 g (30 mMol) Triäthylamin versetzt, worauf 4,32 g (30 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid zugegeben werden. Das Gemisch wird etwa 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Gemisch in 25 ml Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird filtriert und getrocknet. Durch Eindampfen der Chloroformlösung zur Trockne im Vakuum erhält man 5,5 g (66%) rohes Produkt in Form eines isomeren Gemisches.

7 g des obigen rohen isomeren Gemisches werden über Woelm-Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Elu-iermittel chromatographiert. Nachdem 6 Liter Eluiermittel durch die Säule geströmt sind, wird das 6-Isomer aufgefangen. Hierbei erhält man eine Ausbeute von 1,02 g 1-Dimethylami-nosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethylbenzimidazol, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Methanol bei 182-183°C schmilzt.

s

10

is

20

25

30

35

40

45

50

ss

60

65

13

617428

Analyse für C10H14N4O3S, MG 270:

C H N

Berechnet: 44,43 5,22 20,73 Gefunden: 44,37 5,18 20,44

Nach den in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Verfahren stellt man unter Verwendung geeigneter substituierter Benzimidazole als Ausgangsmaterialien folgende Verbindungen her:

Beispiel 7

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarbon-säurehydrazid, Smp. 229-230°C (Zers.)

C

H

N

Berechnet:

40,30

4,70

28,20

Gefunden:

40,21

4,54

28,33

Beispiel 8

l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarbon-säurehydrazid-hydrat, Smp. 205-206 °C

C

H

N

Berechnet:

37,97

5,06

26,58

Gefunden:

38,40

4,41

26,15

Beispiel 9

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarbox-amidhydrat, Smp. 208-209 °C

C

H

N

Berechnet:

39,87

4,98

23,25

Gefunden:

40,05

4,78

22,81

Beispiel 10

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarbox-

amid, Smp. 206-208 °C

C

H

N

Berechnet:

42,40

4,63

24,72

Gefunden:

43,56

4,53

24,60

Beispiel 11

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-N-äthylbenzimidazol-carboxamid, Smp. 155-160°C

C H N

Berechnet: 46,29 5,50 22,49 Gefunden: 46,54 5,24 21,93

Beispiel 12

l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-N-äthylbenzimidazol-carboxamid, Smp. 215-216°C

C

H

N

Berechnet:

46,29

5,50

22,49

Gefunden:

46,11

5,35

22,25

Beispiel 13

Äthyl-l-(2-thiophen)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-carboxylat

C

H

N

Berechnet:

47,85

3,73

11,96

Gefunden:

47,67

3,84

11,76

Beispiel 14

Äthyl-l-(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-amino:-5(6)-benzimidazolcarboxylat, Smp. 190-202°C (Zers.)

C

H

N

Berechnet:

45,39

4,02

16,54

Gefunden:

45,52

4,43

15,94

Beispiel 15

Äthyl-l-(2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat

C H N

Berechnet: 40,83 3,69 21,98 Gefunden: 40,59 3,94 21,78

Beispiel 16

Äthyl- l-{N-methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5 (6)-benzimidazolcarboxylat, Smp. 140-148°C

C

H

N

Berechnet:

49,40

5,92

16,46

Gefunden:

49,30

6,13

16,37

Beispiel 17

Äthyl-l-diäthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazol-carboxylat, Smp. 142-143"C"

C

H

N

Berechnet:

49,40

5,92

16,46

Gefunden:

49,73

5,90

16,18

Beispiel 18

Äthyl-1 -benzolsulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazol-carboxylat

C

H

N

Berechnet:

55,64

4,38

12,17

Gefunden:

55,86

4,48

12,22

Nach obigem Verfahren werden die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen hergestellt:

s

10

is

20

25

30

35

40

45

so

55

60

65

617428

14

Tabelle IV

Weitere Ester von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren

Analyse (Prozent)

Beispiel Nr.

Ester*

Schmelzpunkt in °C

c berechnet H

N

C

gefunden H

N

19

(6)-Methyl

211-213

44,29

4,73

18,78

45,28

4,72

18,21

20

(5)-Äthyl

167-168

46,29

4,86

18,00

46,01

5,05

17,55

21

(6)-Äthyl

201-202

46,29

4,86

18,00

45,99

5,04

17,87

22

Propyl

47,84

5,57

17,17

47,62

5,31

16,92

23

(6)-Isopropyl

173-175

47,84

5,56

17,17

48,08

5,42

16,96

24

(6)-Butyl

150-153

49,40

5,92

16,40

49,64

5,98

16,20

25

(6)-Isobutyl

197-198

49,40

5,92

16,46

49,67

5,97

16,56

26

(5)-Neopentyl

157-160

50,83

6,26

15,81

51,06

6,03

15,75

27

(6)-Neopentyl

196-198

50,83

6,26

15,81

50,99

6,05

15,99

28

(6)-Cyclohexyl

180-184

52,44

6,05

15,29

52,67

6,29

15,48

29

Octyl

54,53

7,12

14,13

54,26

6,87

13,85

30

Cyclohexylmethyl

53,68

6,32

14,74

53,85

6,38

13,71

31

alpha-Methylbenzyl

55,66

5,19

14,42

56,83

5,41

13,87

32

Allyl

48,29

4,68

17,33

48,50

4,47

17,30

33

Propargyl

48,59

4,08

17,44

48,32

4,06

17,31

34

Benzyl

54,27

5,02

15,33

54,64

4,95

15,95

:S Die in Klammern angegebene Zahl bedeutet, dass es sich dabei um ein Esterisomer handelt, der Ester ist sonst ein Isomerengemisch.

Tabelle V

Ester von 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren

Beispiel Nr.

Ester®

Schmelzpunkt in °C

c berechnet H

Analyse (Prozent) N C

gefunden H

N

35

(5)-Äthyl

167-168

47,45

5,12

15,81

47,60

5,19

16,03

36

(6)-Äthyl

201-202

47,45

5,12

15,81

47,28

5,16

15,60

37

Isopropyl

48,90

5,47

15,21

48,92

5,76

15,46

38

(5)-Isobutyl

105-108

50,25

5,80

14,65

50,24

5,69

14,89

39

(6)-Isobutyl

151-152

50,25

5,80

14,65

50,46

5,68

14,43

40

sec.-Butyl

50,26

5,76

14,66

49,94

5,60

14,35

41

Cyclobutyl

50,52

5,30

14,73

50,39

5,08

14,56

42

Neopentyl

51,52

6,06

14,14

51,73

5,98

14,29

43

Cyclohexyl

52,93

5,92

13,72

53,04

5,68

13,90

44

(5)-Cyclopropylmethyl

109-112

50,79

4,79

14,81

50,58

5,00

14,73

45

(6)-Cyclopropylmethyl

146-149

50,79

4,79

14,81

50,55

5,02

14,97

46

1 -Cyclopropyläthyl

51,76

5,62

14,20

51,47

5,40

14,29

47

Cyclohexylmethyl

54,01

6,2 0

13,26

53,94

6,01

13,16

48

(3-Methylhyclohexyl)methyl

53,03

6,47

12,83

54,87

6,66

12,68

49

(5)-Phenyl

169-170

53,59

4,75

13,89

53,88

4,59

13,61

50

(6)-Phenyl

215-220

53,59

4,75

13,89

53,73

5,03

13,79

* Die in Klammern angegebene Zahl bedeutet, dass es sich dabei um ein Esterisomer handelt, der Ester ist sonst ein Isomerengemisch.

Beispiel 51

Tert.butyl-1 -dimethylsulfonylamino-2-amino-5 (6) benzimidazolcarboxylat (A) tert.butyl-3,4-dinitrobenzoat

53 g (0,25 Mol) 3,4-Dinitrobenzoësâure, 500 ml Benzol, 65 g (0,51 Mol) Oxalylchlorid und 1 ml Pyridin wurden bei Zimmertemperatur etwa eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 55°C erwärmt, wobei man eine homogene Lösung erhielt. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, nämlich 3,4-Dinitrobenzoylchlorid.

Dieses rohe 3,4-Dinitrobenzoylchlorid wurde in 500 ml Benzol gelöst, und zum Reaktionsgemisch wurden 25 ml Pyridin zugegeben. Dann wurden 22 g (0,3 Mol) tert. Butanol zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch vier Stunden lang am Rückfluss gekocht und filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit verdünnter Säure, verdünnter Base und

Wasser gewaschen. Die gewaschene Benzollösung wurde getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei in 49%iger Ausbeute 33 g 3,4-Dinitrobenzoësâure-tert.butyl-ss ester zurückblieben.

Analyse für C11H12N2O6, MG 268:

C

H

N

Berechnet:

49,26

4,51

10,44

Gefunden:

48,95

4,30

10,14

65 (B) 2-Amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-tert.butyl-ester

4,2 g (0,02 Mol) 3,4-Dinitrobenzoesäure-tert.butylester wurden in 95 ml Äthanol mit 1 g eines Palladiumkatalysators

15

617428

(5 % Palladium auf Aktivkohle) eine Stunde lang bei Zimmertemperatur hydriert. Die exotherme Reaktion ergab eine Höchsttemperatur von 45°C, und es wurden 85 % der theoretischen Menge an Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verblieb. Das rohe Produkt (0,017 Moi 3,4-Diaminobenzoësâure-tert.butylester) wurde in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 200 ml Wasser aufgenommen. Dann liess man 1,8 g (0,017 Mol) Cyanogenbromid mit dem Diaminoester reagieren und rührte über Nacht. Das wässrige Gemisch wurde mit IN Natronlauge basisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kohlenstoff entfärbt und filtriert. Die Lösung in Äthylacetat wurde im Vakuum eingedampft, wobei 1,5 g (38% Ausbeute) 2-Amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäure-tert.butylester hinterblieben.

(C) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazol-carbonsäure-tert.butylester

3 g (0,013 Mol) Tert.butyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarb-oxylat, 50 ml Dimethoxyäthan, 0,7 g 50%iges Natriumhydrid und 1,9 g Dimethylsulfamoylchlorid wurden zusammen drei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch Kochen am Dampfbad eingedampft, bis eine Kristallisation auftrat. Nun wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und das kristalline Produkt abfiltriert, welches tert.Butyl-l-dimethylsulfa-moyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat war.

Beispiel 52

l-Cyclohexylsulfonyl-2-aminobenzimidazol-5(6)-carbon-säureäthylester

Zu einer Aufschlämmung von 2,5 g (0,012 Mol) 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-benzimidazol in 100 ml Aceton gibt man 2 ml Triäthylamin unter Rühren. Zum Reaktionsgemisch fügt man 2,3 g (0,013 Mol) Cyclohexylsulfonylchlorid in 5 ml Aceton unter Rühren. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang am Rückfluss, filtriert und dampft ein, wobei ein Öl zurückbleibt. Das Öl wird über Methanol stehen gelassen und kristallisiert langsam, wobei man 1 g 1-Cyclohexylsul-fonyl-2-aminobenzimidazol-5(6)-carbonsäureäthylester erhält.

Analyse für C16H21N3O4S, MG 351:

C

H

N

Berechnet:

54,70

5,98

11,96

Gefunden:

54,33

5,86

11,88

Beispiel 53

l-Cyclopentylsulfonyl-2-aminobenzimidazol-5(6)-carbon-

säureäthylester 3,7 g (0,018 Mol) 2-Amino-5-äthoxycarbonylbenzimidazol, 2,5 g Triäthylamin, 3,1 g (0,018 Mol) Cyclopentylsulfonylchlor-id und 100 ml Aceton wurden gemäss Beispiel 52 umgesetzt, wobei l-Cyclopentylsulfonyl-2-aminobenzimidazol-5(6)-carbonsäureäthylester gebildet wurden. Diesem Rohprodukt wurde Äthylacetat zugefügt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, und man erhielt 1 g l-Cyclopentylsulfonyl-2-amino-benzimi-dazol-6-carbonsäureäthylester, Fp. 179 bis 180°C, Zers.

Analyse für C15H19N3O4S, MG 337:

C H N

Berechnet: 53,40 5,68 12,45 Gefunden: 53,51 5,86 12,18

1 g l-Cyclopentylsulfonyl-2-aminobenzimidazol-5-carbon-säureäthylester wurde aus der Mutterlauge isoliert.

Analyse für C15H19N3O4S • H2O, MG 355:

C

H

N

Berechnet:

50,70

5,92

11,83

Gefunden:

50,78

5,92

11,78

Beispiel 54

1 -Cycloheptylsulfonyl-2-aminobenzimidazol-5 (6)-carbon-

säureäthylester 3,7 g (0,018 Mol) 2-Amino-5-äthoxycarbonylbenzimidazol in 100 ml Aceton, 2,5 ml Triäthylamin und 3,6 (0,018 Mol) Cycloheptylsulfonylchlorid wurden nach dem Verfahren von Beispiel 52 umgesetzt. Das Salz wurde filtriert und das Filtrat am Dampfbad eingedampft und dann abgekühlt. Man erhielt 750 mg l-Cycloheptylsulfonyl-2-aminobenzimidazol-5(6)-carbonsäureäthylester.

Analyse für C17H23N3O4S, MG 365:

C

H

N

Berechnet:

55,87

6,34

11,48

Gefunden:

55,98

6,10

11,43

Beispiel 55

l-Pyrrolidylsulfamoyl-2-aminobenzimidazol-5(6)-carbon-säureäthylester

Eine Aufschlämmung von 10 g (0,05 Mol) 2-Amino-5-äthoxycarbonylbenzimidazol in 40 ml Aceton und 10 ml Triäthylamin gab man 8,5 g Pyrrolidylsulfamoylchlorid in 10 ml Aceton. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann filtriert. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergaben sich 12 g (65 % Ausbeute) l-Pyrrolidylsulfamoyl-2-amino-5(6)-äthoxycarbon-ylbenzimidazol, Fp. 189 bis 192°C.

Beispiel 56

l-Piperidinosulfamoyl-2-amino-5-äthoxycarbonyl-benzimidazol

Zu 10 g (0,05 Mol) 2-Amino-5-äthoxycarbonylbenzimida-zol in 300 ml Aceton wurden 10 ml Triäthylamin unter Rühren gegeben. Dann wurden zur Lösung 9,2 g (0,05 Mol) Pipe-ridinosulfamoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und dann mit Methanol gewaschen, wobei 6,2 g l-Piperidinosulfamoyl-2-amino-5-äthoxycarbonylbenzimidazol gewonnen wurden.

Analyse für C15H19N4O4S, MG 351:

C H N

Berechnet: 51,27 5,45 15,94 Gefunden: 51,04 5,25 15,72

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617428

16

Beispiel 57

1 -Morpholinosulf amoyl-2-amino-5 (6)-äthoxycarbonyl-benzimidazol

10 g (0,05 Mol) 2-Amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimida-zol, 300 ml Aceton, 9,2 g (0,05 Mol) Morpholinosulfamoyl-chlorid und 10 ml Triäthylamin wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 56 umgesetzt. Man erhielt 1,7 g 1-Morpholino-sulfamoyl-2-amino-5 (6)-äthoxycarbonylbenzimidazol, m/e 354, 309, 203.

Analyse für C14H18N4O5S, MG 354:

C

H

N

Berechnet:

47,45

5,12

15,81

Gefunden:

48,00

5,00

14,06

Beispiel 58

l-Dimethylsulfamoyl-2-methylamino-6-äthoxycarbonyl-benzimidazol

500 ml 50%iges Natriumhydrid wurden einer Aufschlämmung von 2,2 (0,01 Mol) 2-Methylamino-6-äthoxycarbonyl-benzimidazol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und 1 ml trockenem Dimethylformamid gegeben, das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 20 Minuten lang gerührt. Zur Lösung wurden 1,5 g Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, das zurückbleibende Öl mit Wasser verrieben, das Wasser dekantiert, das Produkt mit n-Hexan gewaschen und schliesslich mit Methanol verrieben. Es konnten 700 mg kristallines 1 -Dimethylsulf amoyl-2-methylamino-6-äthoxycar-bonylbenzimidazol vom Fp. 127 bis 132°C abfiltriert werden.

Analyse für C13H18N4O4S, MG 326:

C H N

Berechnet: 47,84 5,56 17,17 Gefunden: 48,09 5,39 16,91

Beispiel 59

l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-äthoxycarbonyl-methylbenzimidazol 5 g (0,023 Mol) 2-Amino-5-äthoxycarbonylmethylbenzimi-dazol, 50 ml Aceton, 3,5 ml Triäthylamin und 3,3 g Dimethylsulfamoylchlorid wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 52 umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht und die gebildete Fällung mit Wasser gewaschen. Man erhielt 1,4 g l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5-äthoxycar-bonylmethylbenzimidazol, Fp. 185 bis 187°C.

Analyse für C13H18N4O4S, MG 326:

C H N

Berechnet: 47,85 5,52 17,18 Gefunden: 48,34 5,50 16,92

Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,8 g l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylmethyl-benzimidazol anfielen.

Analyse für C13H18N4O4S, MG 326:

C H N

Berechnet: 47,85 5,52 17,18

Die Gesamtausbeute der erhaltenen Produkte betrug 79%. Beispiel 60

1-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-(l-methoxycarbonyI-äthyl)-benzimidazol

2-Amino-5-(l-methoxycarbonyläthyl)-benzimidazol wurde als rohes Öl in 20 ml Aceton gelöst. Zur Lösung wurden

0,6 ml Triäthylamin und 0,7 ml Dimethylsulfamoylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt, zur Entfernung des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorids abfiltriert, mit Aceton eingedampft und abgesaugt, wobei ein Feststoff zurückblieb. Dieser wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt in 25%iger Ausbeute 600 mg 1-Dimethylsulf amoyl-2-amino-5(6)-(l-methoxycarbonyläthyl)-benzimidazol, Fp. 155 bis 159°C.

Analyse für C13H18N4O4S, MG 326:

C

H

N

Berechnet:

47,84

5,56

17,17

Gefunden:

47,58

5,53

16,91

Beispiel 61

l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5-hydrazinocarbonyl-

benzimidazol (und entsprechendes 6-Isomer) Zu einer Lösung von 3 g 1-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimidazol in 50 ml Methanol wurden 6 ml 85 %iges Hydrazinmonohydrat gegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann vier Tage lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde heiss filtriert, und man erhielt 200 mg 1-Dimethylsulf amoyl-2-amino-5-hydrazinocarbonylbenzimidazol, Fp. 229 bis 230°C, Zersetzung. Die Lösung wurde dann abkühlen gelassen und das dann noch ausfallende Produkt abfiltriert, ebenso ein zweiter Anschuss aus dem Filtrat. Man erhielt 550 mg 1-Dimethylsulfamoyl-2-amino-6-hydrazinocarbonylbenzimida-zol, Fp. 205 bis 206°C, Zersetzung.

Beispiel 62

l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-(N-methoxy-carboxamido)-benzimidazol Zu 6 g (0,018 Mol) l-Dimethylsulfamoyl-2-acetamidobenz-imidazol-5(6)-carbonsäure in 10 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g Carbonyldiimidazol gegeben und das Gemisch 15 Minuten lang gerührt. Zur Lösung wurden 1,6 g N-Methoxy-aminhydrochlorid in 5 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann konzentriert, indem man sie in Wasser eingoss und mit Äthylacetat extrahierte, und man erhielt ein Öl. Zur weiteren Reinigung wurde das Öl auf 200 g Kieselgel gebracht und mit Äthylacetat eluiert, wobei man 1-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-(N-methoxycarboxamido)-benzimidazol erhielt. Diese Verbindung schien etwas Wasser zu enthalten und leicht die Acetylgruppe abzuspalten, da im KMR-Spektrum die Anwesenheit einer Acetylgruppe nicht nachgewiesen werden konnte, m/e 313, 298, 267.

Beispiel 63

l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-cyanobenzimidazol Zu einer Lösung von 4 g (0,025 Mol) 2-Amino-5(6)-cyano-benzimidazol in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 1,2 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid unter Rühren gegeben. Zur Lösung wurden weiterhin 3,6 g Dimethylsulfamoylchlorid zugefügt, und die Lösung wurde zwanzig Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein gummi-

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

artiger Rückstand hinterblieb. Dieser wurde mit n-Hexan verrieben, mit 100 ml heissem Methanol angerührt und aus 350 ml Methanol umkristallisiert. Nach Aufkonzentrieren auf 100 ml erhielt man in 53 %iger Ausbeute 3,5 g 1-Dimethylsulf -amoyl-2-amino-5(6)-cyanobenzimidazol, m/e 265,157. s

Analyse für C10H11N5O2S, MG 265:

C

H

N

Berechnet:

45,27

4,18

26,40

Gefunden:

45,46

4,45

26,12

Beispiel 64 15

l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5-methylsulfonyl-benzimidazol

10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-5-methylsulfonylbenzimidazol in 300 ml Aceton, 7,2 g Dimethylsulfamoylchlorid und 10 ml Triäthylamin wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 56 20 umgesetzt. Die Lösung wurde 120 Stunden lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert, und man erhielt 5,5 g 1-Dime-thylsulfamoyl-2-amino-5-methylsulfonylbenzimidazol, Fp. 205 bis 206°C.

617428

Analyse für C10H14N4O4S2, MG 318:

C

H

N

Berechnet:

37,73

4,43

17,60

Gefunden:

38,00

4,41

17,34

Beispiel 65

l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5-trifluormethyl-benzimidazol

10 g (0,05 Mol) 2-Amino-5-trifluormethylbenzimidazol in 300 ml Aceton, 7,2 g Dimethylsulfamoylchlorid und 10 ml Diäthylamin wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 56 umgesetzt. Die Lösung wurde 42 Stunden lang am Rückfluss gekocht und filtriert. Man erhielt 3,4 g 1-Dimethylsulf amoyl-2-amino-5-trifluormethylbenzimidazol, Fp. 203 bis 205°C, Zersetzung.

Analyse für C10H11N4F3O2S, MG 308:

C

H

N

S

Berechnet:

38,96

3,60

18,17

10,40

Gefunden:

39,10

3,80

18,04

10,20

B

Claims (13)

1. 617428
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-1 -isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazol-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Isopropylsulfon-vlchlorid umsetzt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Sulfonyl-benz-imidazolen der Formel I

   SO„R

   R
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-1 -dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimida-zolcarboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Dimethylamino-sulfonylchlorid umsetzt.

   3

   worin

   Ri für Ci-Cs-Alkyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclohexyl, Cs-Cz-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazol-2-yl, 2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder R4R5N— steht, wobei die Substituenten R4 und Rs unabhängig voneinander Ci-C3-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperi-dino oder Morpholino bedeuten.

   R2 Wasserstoff, Methyl, Amino, Acetamido oder Methylamino ist,

   R? für Ci-C8-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Propargyl-oxycarbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)oxycarbonyl, (C3-C7-CycIoal-kyl)methyloxycarbonyl, l-(C3-C7-Cycloalkyl)äthyloxycarbon-yl, Benzyloxycarbonyl, alpha-Methylbenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Ci-Cs-Alkoxycarbonylmethyl, l-(Ci-Cs-Alkoxycarbonyl)äthyl, Hydrazinocarbonyl, Carboxy, Carboxy-amido, N-(Ci-C4-Alkyl)carboxyamido, N-(Ci-C4-Alkoxy)car-boxamido, Hydroxymethyl, Cyano, Methylsulfonyl oder Tri-fluormethyl steht und sich der Substituent R3 in Stellung 5 oder 6 befindet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein tautomeres Benzimidazol der Formel II

   mit einem Sulfonylchlorid der Formel R1SO2CI, worin die Substituenten Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Isopropyl-1 -dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benz-imidazolcarboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Di-methylaminosulfonylchlorid umsetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Neopentyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benz-imidazolcarboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man

   Neopentyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Di-methylaminosulfonylchlorid umsetzt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Cyclohexyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benz-imidazolcarboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Di-methylaminosulfonylchlorid umsetzt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-l-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit N-Methyl-N-äthylaminosulfonylchlorid umsetzt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-l-(N-methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit N-Methyl-N-propylaminosulfonylchlorid umsetzt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-l-diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimida-zolcarboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Diäthylamino-sulfonylchlorid umsetzt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-l-benzolsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcar-boxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Benzolsulfonyl-chlorid umsetzt.
11. 11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Stellungsisome-rengemische, in denen der Substituent Rs in 5- und 6-Stellung steht, in die Isomeren auftrennt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für N-(Ci- bis C4-Alkoxy)-carboxamido steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 = -COOH ist, mit einem entsprechenden Alkoxyamin umsetzt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für Hydrazinocarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 = -COOC2H5 ist, mit Hydrazin umsetzt.