DE2706227A1 - Neue 1-sulfonyl-5(6)-subst.-benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 1-sulfonyl-5(6)-subst.-benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 26 33 551.3)
In der DT-PS (Patentanmeldung P 26 38 551.3)
werden neue Sulfonylbenzimidazole beschrieben, die antivirale Wirkung besitzen. Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Sulfonyl-5(6)-subst.-benzimidazole,
die ebenfalls antivirale Wirkung besitzen.
Der obere Atmungstrakt wird äußerst häufig von Viren befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt
es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu 1 Milliarde derartiger Erkrankungen. Entsprechende, in England
von Tyrell und Bynoe 1966 durchgeführte Untersuchungen zeigen, daß 7k% der Personen mit Erkältungen durch Rhinoviren infiziert
sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert.
Die Entwicklung einer einfachen Rhinovirenvakzine ist somit nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten
zur Bekämpfung solcher Krankheiten daher mit Chemotherapeutika zu sein.
Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung
des Wachstums von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem
in Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961), von Siminoff beschriebenen Test ähnlich ist.
809825/0570
Bestimmte, antifungal wirksame 1-Dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazol-Verbindungen
werden in der US-PS 3 853 908 beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolverbindungen
zu schaffen, die das Wachsturn von Viren, insbesondere Rhino·
viren, Polioviren, Coxsackieviren, Echoviren und Mengoviren, inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind pharmakologisch nützliche
Sulfonylbenzimidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel
ΛΛ
.β—NHR (I)
• ' 1
O R
in der
R für C1-C^-AIkVl, C5-C7-CyClOaIkYl, Thienyl, Phenyl
oder -NR3R^ steht, worin R^ und R^ unabhängig voneinander
C1-Cj-AIkVl bedeuten,
R1 für Wasserstoff oder Cj-C^-Acyl steht,
OH
R0 für Rc-C- oder Rc-C- steht, worin R1- C.-C1 -Alkyl,
R0 für Rc-C- oder Rc-C- steht, worin R1- C.-C1 -Alkyl,
R6 R7
Phenyl, Halogenphenyl oder C^-C^-Cycloalkyl bedeutet; R^
bedeutet; R7 C1-C7-AIkYUdCn bedeutet; und
in der 5- oder 6-Stellung steht.
809825/0570
27UÖ227
Die Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt, indem man eine tautomere Benzimidazolverbindung der allgemeinen
Formel
(II)
in der R und Rc die oben gegebenen Definitionen besitzen,
mit einem C^-Cy-Alkylmagnesiumhalogenid oder Cj-Cy-Alkyllithium
umsetzt, anschließend zur Herstellung von Verbindungen der
OH
Formel (i), worin R2 Rc-C- bedeutet, hydrolysiert, gegebenen-
falls zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R0 R[--C-bedeutet, anschließend dehydratisiert und/oder zur
C- O Il
Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 C1-C^-
Acyl bedeutet, acyliert.
809825/0570
I7 U b 12
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), in der R für C1-C/-Alkyl oder
-NR^R. steht, worin R^ und R^ unabhängig voneinander C1-C^
Alkyl bedeuten; und R1 für Wasserstoff steht.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), in der R für C1-C.-Alkyl
oder -NR-R^ steht, worin R, und R^ unabhängig voneinander
Cj-C^-Alkyl bedeuten; R1 für Wasserstoff steht und R2
für Rc-C- steht, worin Rc Phenyl bedeutet und R7 die zuvor
gegebene Bedeutung besitzt.
Beispiele solcher bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:
1 -Dime thy laminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (cc-hydro xy-<x~npentylbenzyl)-benzimidazol,
1 -Dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - [ oc-hydroxy-a-(2,4-dimethyl-3-pentyl)-benzyl]-benzimidazol,
1 -Dirne thylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (a-hydroxy-ccn-hexylbenzyl)-benzimidazol,
1 -Dimethylamine sulf onyl-2-ainino-5 (6) - (a-hydroxy-asek.-butylbenzyl)-benzimidazol,
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-n-propylidenbenzyl)-benzimidazol,
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(oc-n-pentylidenbenzyl)-benzimidazol,
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-2,4-dimethyl-3-pentylidenbenzol)-benzimidazol,
1 -Dimethylamino sulf onyl-2-amino-5 (6) - (oc-n-hexylidenbenzyl)-benzimidazol,
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-sek.-butylidenbenzyl)-bsnzimidazol,
8O9825/nR7O
1-Isopropylsulf onyl^-amino-ö-cc-isopropylidenbenzylbenzimidazol,
1 -Isopropylsulfonyl-2-amino-5 ( 6 ) - [ oc-hydroxy-a- (2,4-dimethyl-3-pentyl)-benzyl]-benzimidazol
und
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-2,4-dimethyl-3-pentylidenbenzyl)-benzimidazol.
Der Ausdruck "tautomeres Benzimidazol" bedeutet ein Benzimidazol-Reagens, das an jedem Stickstoffatom mit einem
V/assers to ff atom substituiert sein kann. Das Benzimidazol-Reagens, das am Stickstoff unsubstituiert ist und eine Substituentengruppe
in der 5-Stellung des Benzolmolekülteils enthält, besitzt eine entsprechende tautomere Form, worin der
Substituent alternativ in der 6-Stellung steht. Das Isomerengemisch
kann durch Numerierung der entsprechenden Stellungen als 5(6) bezeichnet werden.
Dio folgenden Defitionen beziehen sich auf die verschiedenen,
in der vorliegenden Anmeldung verwendeten Angaben bzw. Ausdrücke. Die Angabe "Thienyl" bedeutet eine Thiophengruppe,
die an der 2- oder 3-Stellung gebunden ist.
Die Angabe "C1-C^-Alkyl" bedeutet geradkettige und
verzweigtkettige aliphatische Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl und tert.-Butyl. Die Angabe "Cj-C^-Alkyl" umfaßt
in ihrer Definition die Angabe "C^-C^-Alkyl". Die Angabe
"Cj-Cy-Alkyl" bedeutet geradkettige und verzweigtkettige aliphatische
Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl,
Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, 2,4-Dimethyl-3-pentyl,
tert.-Butyl und Neopentyl.
809825/nS70
^ 7 U b 2 2 7
- fr-
Die Angabe 11C.-C- -Alkylcarbinol" bedeutet geradkettige
und verzweigtkettige aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie bei der Angabe "C^-C^-Alkyl"
aufgeführt wurden.
Die Angabe "C^-Cy-Cycloalkyl" bedeutet gesättigte
alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl und Cycloheptyl.
Die Angabe "Halogenphenyl" bedeutet Chlorphenyl oder
Broinphenyl, monosubstituiert an einer beliebigen Stelle des
Phenylrings.
Die Angabe "C^-C^-Acyl" bedeutet geradkettige und
verzweigtkettige aliphatische Acylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und
2-Methylpropionyl.
Die Angabe "C^-C^-Alkyliden" bedeutet geradkettige
und verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden,
Isobutyliden, 3-Methyl-2-butyliden, 2,4-Dimethyl-3-pentyliden und n-Kexyliden.
Bei dem obigen Verfahren sind geeignete Dehydratisierungsmittel starke Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure,
Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure.
Das C^-Cy-Alkylmagnesiumhalogenid ist ein
geeignetes Grignardreagens, wobei anschließend hydrolysiert wird. Das C^-CU-Alkyllithium-Reagens ergibt ein Produkt, das
ähnlich ist wie das Grignardreagens. Die bevorzugten Lösungsmittel
für die Alkylierungsverfahren sind inerte organische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran; aromatische Verbindungen
809825/D570
wie Benzol oder Toluol; und Äther wie Diäthyläther. Die bevorzugten
Lösungsmittel für das Dehydratationsverfahren sind aromatische Verbindungen wie Benzol oder Toluol; Alkane
wie Hexan; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform. Der normalerweise verwendete Temperaturbereich
liegt bei etwa 25°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) werden hergestellt, wie es in der schwebenden Patentanmeldung
P 26 38 551.3 beschrieben wird.
Das Reaktionsprodukt ist eine 1-Sulfonylbenzimidazolverbindung.
Das Produkt kann durch Filtration des Reaktionsgemisches und Konzentration des Filtrats zur Induzierung der
Kristallisation isoliert werden. Alternativ kann das Reaktionsgernisch
zur Trockene eingedampft werden und der Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton oder
Methanol zur Abtrennung und Entfernung von unlöslichem Material behandelt werden. Die die Sulfonylbenzimidazolverbindung
enthaltende Lösung wird zur Kristallisation des Produktes konzentriert oder eingedampft, wobei man einen zweiten
Rückstand erhält, der gelöst wird, z.B. in Methanol. Die Sulfonylbenzimidazolverbindung wird aus dem Methanol durch
Kristallisation gewonnen.
Die 5(6)-Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation
oder durch Säulenchromatographie getrennt. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus der Lösung des
Gemisches aus.
Die 2-Acylamino-sulfonylbenzimidazole, worin R1 eine
andere Bedeutung als V/asserstoff besitzt, werden bevorzugt durch Acylierung de3 entsprechenden 2-Aminosulfonylbenzimid-
809825/0570
27üb227
AK
azols mit den geeigneten Säureanhydriden hergestellt. Die
isomeren 2- Acetamidosulfonylbenzimidazole können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton oder, bevorzugt, Methanol
oder Äthanol abgetrennt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Der Ausdruck "m/e", wie
er zur Charakterisierung der Produkte verwendet wird, betrifft das Masse-zu-Ladungs-Verhältnis der Ionen, die im
Massenspektrum der Produkte auftreten. Im allgemeinen entsprechen die Vierte den Molekulargewichten der Hauptpeaks.
Zu einer Lösung aus 600 ml Tetrahydrofuran und 21,7 ml (60 mMol) Methylmagnesiumbromid in Diäthylather
gibt man tropfenweise unter Stickstoff im Verlauf von 1 h eine Lösung aus 4,1 g (12 mMol) i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol
in 180 ml Tetrahydrofuran. Das Geraisch wird 5 h am Rückfluß erwärmt, auf Eis und 1n Chlorwasserstoff
säure gegossen, zweimal mit Diäthylather extrahiert,
mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und filtriert; man erhält 2,9 g amorphen Feststoff von
1 -Dimethylaminesulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxy-a-methylbenzyl) benzimidazol;
m/e 360.
Analyse: C17H20N^O3S MW 360
berechnet: C 56,67% H 5,59% N 15,54% gefunden : 56,77 5,46 15,27.
2 g (5,5 mMol) i-Dimethylaminosulfonyl^-amino-o-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol
in 130 ml Chloroform v/erden mit 1,3 β p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Die Lösung
wird 6 h unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird
809825/Π570
darm mit gesättigten natriumcarbonat gewaschen, getrocknet
und filtriert; man erhält 1 ,7 g i-Dimethylaniinosulfonyl-2-ainino-6-(a-inethylenbenzyl)-benziniidazol,
Fp. 201 bis 202°C.
Analyse: C17H18H4O2S MW 342
berechnet: C 59,63/4 H 5,30% N 16,3650
gefunden : 59,67 5,35 16,07.
V/ird das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 100 ml Tetrahydrofuran, 22 nil (60 rnl-iol) Äthylmagnasiuabroraid
(2,7 mMol/ml) in Diüthylather und 4,1 g 1-Diinethylaraino3iilfonyl-2-amino-6-benzoylbenzinidazol
wiederholt, so erhält man 3,2 g 1-Dimethyla;ninosulfonyl-2-amino-6-(a-äthyla-hydroxybenzyl)-b9nziu!idazol
als S
Hochresolutionsmassenspektruin für Cj^Hpo-I/ 0^
berechnet: 374,14123
gefunden : 374>141.
gefunden : 374>141.
V/ird dan Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung
von 1,2 g (3,21 mHol) 1-Dinethylamino3ulfonyl-2-ainino-6-(aäthyl-a-hydroxybenzyl)-benzimidazol,
750 mg p-Toluolsulfonsäure
und 100 ral Chloroforra v;.iederholt, so erhält man 338 ng
1-Dirne thylaninosulf onyl-2-a.nino-6-(a-äthylidenbenzyl)-benzimidazol,
Fp. 200 bis 2020C (Zors.).
Hochreoolutionsmassenspektrvun für ^^^a^po^h0?'^
berechnet: 356,13107
gefunden : 356,131-
gefunden : 356,131-
« Γι P P ? r. / η r, 7 Π
7 7 U b / Z 7
- TO -
V/ird das Verfahren \~on Baispiel 1 unter Verwendung
von 4,1 g (12 mMol) 1-Dim~thylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol
in 180 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Tetrahydrofuran Lind 28,6 ml (60 mMol) Isopropy!magnesiumchlorid
in 100 ml Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 4,0 g 1-Dimethylarainosulfonyl-2-amino-6-(oc-isopropyl-a-hydroxybenzyl)-b9nziraidazol
als gelben Schaum; Ausbeute 65#.
V/i .cd das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung
von 1 ,2 g (3»2 mMol) 1-Dimethylaminasulfonyl-2-arnino-6-(a-isopropyl-a-hydroxybanzyl)-benzitnidazol,
750 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Chloroform wiederholt, so erhält man 82 mg
1-Dirnethylaminosulfony1-2-amino-6-(α-isopropylidenbenzyl)-benzimidazol
als beigefarbenen Feststoff.
Zu einer Losung aus 150 ml Tetrahydrofuran und 31 ml
(84 mMol) Methylmagnesiumbroraid in Diäthyläther gibt man
tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung aus 5,0 g (15 mMol) 1-IsopropylsuliOnyl~2-aaino-6-b5nzoylbanziraidazol in 200 ml
Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 1 h bei 250C gerührt, 2 h
am Rückfluß erwärmt, abgekühlt} auf Eis und 1n Chlorwasserstoff säure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Dia
1500 ml Lösung werden auf 800 ml konzentriert, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das sich bildende Produkt wird
aus Diäthyläther/Hexan umkristallisiert, indem man das Produkt
in Diäthyläther löst, Diäthyläther/Hexan zufügt und die Lösung
kocht, bis sie trüb=? wird. D.i.ο Lösung wird auf 25°C gekühlt,
bei 100C im Eisschrank aufbewahrt und filtriert; man erhält
2 g Produkt. Yf'eiteres Produkt wird durch Konzentration des
Filtratj in Vakuum erhalten; Ausbaute 2 g. Das Produkt ist
/ "I U b ζ .: 7
- 44 -
| MW 359 | 11 | ,6955 | |
| H 5 | ,Q9% N |
11
10 |
,46 ,69. |
| 5 6 |
.73 ,26 |
||
1 -I sopropylsulfony l-2-arriino-6- ( α-hydro >:y-cc-methy lbenzyl)-benziraidazol;
m/e 3&0, 344 Base.
Analyse: C18H21H3O
berechnet: C 60,15S gefunden :
(I.Ansatz) 60,37
(2.Anaatz) 61,30
2 g (5,6 mMol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(ahydroxy-a-oi3thylbs:iizyD.)-bsnzimid.azol
in 100 ml Chloroform v/erden mit 1,3 g p- ToluolGUlfonsäure umgesetzt. Die Lösung wird
unter Rühren 4 h an Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird auf
25°C abgekühlt, zweimal mit gesättigtem Kaliumcarbonat und
zweimal nit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
im Vakuum konzentriert und aus Diäthyläther/Hexan uakristallisiert;
man erhält 1,1 g 1--Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(ccmethylenbenzyl^beniii.nutinv.-.ol
als helloran^e Kristalle, Fp. 147 bis 1480C; m/e 341.
Analyse: C18H19N3O2S MW 341
berechnet: C 63,32# Il 5,6ΐ;ί Ν 12,31%
gefunden : 63,53 5,53 12,15.
Ausführungsbeisoiel ^
Wird das Verführen von Beispiel 7 unter Verwendung von 150 ml Tetrahydrofuran, >) ml (84 mMol) n-Butylmagnssiumbromid,
5,0 g (15 mMol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazoi
und 20stündig3s Erwärmen am Rückfluß v/iederholt,
so erhält man 5,0 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxya-n-butylbenzyl)-benzimidazol
als dunlcelgelben Schaum. Analyse: C21H27II-O3S HV/ 401
berechnet: C 62,82>S H 6,7β;» Μ 10,47^
gefunden : 63,14 6,57 10,17.
ORIGINAL INSPECTED
ϊ Ί Ub^17
Wird das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendng
von 1 β (2,5 mMol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxya-n-butylbenzyl)-bv?nzimidazol,
75 ral Chloroform, 600 ng p-Toluolsulfonsäure
und 90minütiges Er\7ärman am Rückfluß wiederholt,
so erhiiot nan 790 mg i-Isopropylsulfonyl-2-araino-6-(a-n-butylidenbenzyl)-benzimidazol.
Analyse: C21H25II3O2S MW 3S3
berechnet: C 65,77;S H 6,57/ί N 10,96:*
gefunden : 65,49 6,31 10,73.
Wird das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von 40 ml (85 nMol) Isopropylmagnesiunbromid, 5,0 g (15 ηΙΊοΐ)
1-Isopropylsulfonyl-2-a2iino-6-benzoylbenziaidazol und 200 ml
Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 5,0 g 1-Isopropylsulfonyl-2-cii:iino-6-(c.-hydrci>:y-cc-isopropylbenz/l)-benzimidazol
als gelben Schaum; m/e 399.
Aus führung3beispiöl 12
Wird das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von 31 nil (2,7 ml'lol in Diäthylather) iVchylmagnesiumbronid,
5 g (15 ml'lol) 1-Isopropylculfonyl-2-amino-6-b^nzoylbenzinidazol
und 150 nl Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man
4,6 g 1 -Isopropylsulfonyl-2-ai.iino-6-(a-hydro:cy-oc-äthylbenzyl)-benzinidazol
als beigefarbenen Schaum; m/e 373, 343.
Wird das Verfahren von Beispiel £3 unter Verwendung von 890 mg (2,4 i.vlol) 1-lsoprop/i3uir3nyl-2--i:nino-6-(a-hydroxyc-iithylbenzyl)-benzimidazol,
50 ml Chloroform und 6OO nrr
p-ToluolsulfonsMure '.iied-^rholi:, r^o erhalt man 6.;o ng 1-Iso-
R ο 9 B ?r) / η r 7 η
propylsulfonyl-2-araino-6-(a-äthylidenbenzyl)-benzimidazol
als amorphen Schaum.
Analyse: C19H21N3O2S MW 355
berechnet: C 64,2055 H 5,96% N 11,82%
gefunden : 63,93 6,04 11,64.
Wird das Verfahren von Beispiel 1 unter Verv/endung von 30 ml (60 mMol) n-Propylmagnesiumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran
und 4,1 g (5 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-ö-benzoylbenzimidazol
in 150 ml Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 3,5 g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-propylbenzyl)-benzimidazol
als dunkelgelben Schaum; m/e 383.
Wird das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 80 ml Tetrahydrofuran, 11,1 ml n-Butylmagnesiumbromid
und 2,05 g 1-Dimethylaminosulfonyl^-amino-ö-benzoylbenzimidazol
in 90 ml Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 1,7 g 1 -Dimethylaminosulf onyl-2-amino-6-( oc-hydroxy-oc-n-butylbenzyl) benzimidazol
als v/eißen Schaum; m/e 402.
V/ird das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 402 mg 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-( oc-hydroxy-cc-nbutylbenzyl)-benzimidazol
in 20 ml Chloroform, 234 mg p-To luolsulfonsäure und 100 ml Chloroform wiederholt, so erhält
man 302 ng 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-n-butylidenbenzyl)-banzimida2ol;
ra/e 384.
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Die Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Brandbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer
Weise das Wachstum von Echo-, Mengo-, Coxsackie (A9> 21,B5), Polio- (Typen I, II, III) oder Rhinoviren (25 Stämme),
sondern inhibieren ebenfalls verschiedene Typen von Influenzaviren einschließlich Influenzastämmen wie Ann Arbor, Maryland
B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), das Wachstum
unterschiedlicher Viren in vitro zu unterdrücken, wird leicht unter Verwendung ein Plättchenunterdrückungstests bewiesen,
der ist wie der von Siminoff in Applied Microbiology,
9(1), 66-72 (1961), beschriebene Test. Die spezifischen Versuche werden in folgenden näher erläutert. Die Verbindungen
der Formel (I) werden nach den folgenden Verfahren geprüft.
Mierenzellen (BSC-1) öler Heiazellen (5-3) afrikanischer
grüner Meerkatzen läßt man bei einer Temperatur von 37°C in 25 cm - Talcon-Kolben in Medium 199 wachsen, das 5% inaktiviertes
fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten/ml) und Streptomycin (150/Ug/ml) enthält. Sobald zusammenhängende
Monoschichten entstanden sind, entfernt man das
überstehende Wachs tunsrnadium und versetzt jeden Kolben mit
0,3 ml einer entsprechenden VirusVerdünnung (Echo-, Mengo-,
Coxsackie-, Polio- oder Rhinovirus). Nach der Absorption während 1 h bei Zimmertemperatur überdeckt man die mit den Viren
infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil 1%igem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit
FBS, Penicillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6, 3 und 0/Ug/ml enthält. Derjenige Kolben,
der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazolverbindungen
v/erden in Dimethylsulfoyid-Verdünnung mit einer Konzentration von 10 /ug/ml hergestellt. Die Kolben v/erden 72 h
bei 370C für Polio-, Coxsackie-, Echo- und Mengoviren und
120 h bei 32°C für Rhinoviren inkubiert. Plättchan sind an den-
809R25/0570
27U6227 - 1*5- -
jenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert und hat und sich reproduziert. Zur Inaktivierung des
Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus
1Obigem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Größe nach Anfärben der
umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenzählung wird mit der Kontrollzählung bei jeder Wirkstoffkonzentration
verglichen. Die Aktivität der Testverbindungen wird als Prozentgehalt Plättchenverminderung oder Prozent Inhibierung
ausgedrückt. Alternativ kann die Wirkstoffkonzentration,
die die Plättchenbildung um 50% inhibiert, als Maß für die Aktivität verwendet werden. Die 50% Inhibierung wird
durch das Symbol Ic0 angezeigt.
Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt,
da das Virus leicht zu züchten ist und übereinstimmende Testergebnisse
erhalten werden. Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird jedoch auch gegenüber anderen Viruskulturen
wie Coxsackie- (A9,A21,B5), Echo- (Stämme 1-4), Mengo-, Rhino- (25 Stämme) und Polioviren (Typ I, II, III) bestätigt.
Die Versuchsergebnisse für verschiedene Sulfonylbenzimidazolverbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt,
wo in Spalte 1 die Nummer des Beispiels von den vorherigen chemischen Beispielen; in Spalts 2 die 5(6)-Stellung des
entsprechenden Benzimidazolproduktes; und in den Spalten 3 bis 10 die Prozentgehalte der Virusplättchenverminderung
bei WirkstoffVerdünnungen von 0,75 bis 100/ug/ml angegeben
sind.
809825/0570
Tabelle I
Polio I Plättchenreduktion durch 1-subst.-Sulfonyl-2-amino-5(6)-subst.benzimidazole
Polio I Plättchenreduktion durch 1-subst.-Sulfonyl-2-amino-5(6)-subst.benzimidazole
Bei- Isomer Wirkstoffkonzentration (/ug/ml)
spiel (1) .ι ■ ι . .,., ι
Nr. 100 50 25 12 6 3 1,5 0,75
1 6 mäßig toxisch
2 6 toxisch
4 6 100
4 6 100
oo 7 6 100
(J2 12 6 toxisch
(J2 12 6 toxisch
J 9 6
cn 5 5 .ι
ο 8 6 "
-1 13 6 "
° 10 6 "
6 6 65
6 6 65
(1) die Zahl 5 oder 6 bedeutet das entsprechende Isomer
| 100 | 60 | 100 | 96 | 61- | 100 | 62 | 45 | 0 | 0 | VJl |
| mäßig toxisch | etwas toxisch 100 | 85 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 100 | 100 | 41 | 100 | 100 | 100 | 1 | ||||
| 100 | 100 | 33 | 50 | 28 | 15 | 0 | ||||
| toxisch | 69 | 40 | 4 | 0 | 0 | 0 | ||||
| It | toxisch | toxisch | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| mäßig toxisch | 78 | Il | 33 | 0 | 0 | 88 | ||||
| toxisch | toxisch | ti | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| It | ti | 53 | 100 | 100 | 100 | 73 | ||||
| Il | Il | 100 | 100 | 100 | 0 | |||||
| 58 | 56 | 31 |
ro --j
ο
Die SuIfοnylbenzimidazolverbindungen der Formel (I)
werden als reine Verbindungen und als Isomerengemische geprüft. Beide Isomeren inhibieren das Viruswachstum, das 6-Isomer ist
im allgemeinen aktiver als das 5-Isomer.
Verbindungen der Formel (i) können das Wachstum verschiedener
Viren unterdrücken, wenn sie zu einem Medium zugegeben v/erden, in dem das Virus wächst. Die Verbindungen der
Formel (I) können daher als wäßrige Lösungen, bevorzugt mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von
Oberflächen verwendet x^erden, auf denen Polio-, Coxsackie-,
Rhinoviren oder andere Viren vorhanden sind, z.B. Krankenhausglaswaren und Krankenhausarbeitsflächen und ähnliche Flächen,
wie sie zur Zubereitung von Nahrungsmitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen sich ferner oral warmblütigen Säugetieren einschließlich
Menschen in Dosen von 1 bis 300 mg/kg Säugetierkörpergewicht verabreichen. Die Verabreichung kann periodisch je
nach Bedarf wiederholt v/erden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, die für den besonderen
Verabreichungsweg geeignet sind, vermischt. Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen mit pharmazeutischen
Verdünnungsmitteln oder Trägern wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talk, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid,
Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat
und Stearinsäure modifiziert v/erden. Solche Zubereitungen können in Form von Tabletten oder eingeschlossen in
Kapseln für die entsprechende Verabreichung formuliert werden. Die Verbindungen können ebenfalls parenteral verabreicht werden.
Die Verbindungen können ebanfalls mit einer Flüssigkeit vermischt und in Form von Nasentropfen oder als intranasaler
So ray verabreicht v/erden.
809825/0570
Claims (5)
1. SuIfonylbenz-imidazo!verbindungen nach Patent . ..
(Patentanmeldung P 26 38 551.3), insbesondere eine SuIfonyl
benzimidazolverbindung der allgemeinen Formel
R5 Ir- ρ ;.-MHR) (I)
• Io
in der
R für C1-C^-AIkVl, C^-C^-Cycloalkyl, Thienyl, Phenyl
oder -NR75R. steht, worin R-, und R^ unabhängig voneinander
C1-C,-Alkyl bedeuten,
R1 für Wasserstoff oder C1-C^-ACyI steht,
OH
R0 für Rc-C- oder Rc-C- steht, worin Rc C1-C/-Alkyl,
R6 R
Phenyl, Halogenphenyl oder C^-Cg-Cycloalkyl bedeutet; Rg C1-Alkyl
bedeutet; R^ C^-Cy-Alkyliden bedeutet; und
R2 in der 5- oder 6-Stellung steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für C1~C/f-Alkyl oder -HR3R^ steht, worin R, und R^
unabhängig voneinander C^C^-Alkyl bedeuten, und R1 für
Wasserstoff steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für R5-C- steht, worin R5 Phenyl bedeutet und Ry die
in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt.
ft0982S/0S70
ORIGINAL INSPECTED
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich um folgende Verbindungen handelt:
1 -Dimethylamine-sulf onyl-2-amino-6-( ct-hydroxy-ccmethylbenzyl)-benzimidazol,
1-Dimethylaminosulf onyl-2-amino-6-(oc-inethylenbenzyl)-benzimidazol,
1 -Dimethylamine-sulf onyl-2-ainino-6- (a-äthyl-c-hydroxybenzyl)-benzimidazol,
1 -Dimethylamine sulf onyl-2-amino-6- (cc-äthylidenbenzyl)-benzimidazol,
1 -Dimethylaminosulf onyl-2-amino-6- (a- is op ropy 1-cchydroxybenzyl)-banzinidazol,
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-isopropylidenbenzol)-benzimidazol,
1 -Isopropylsulf onyl-2-amino-6- ( oc-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol,
1 -Isopropylsulf onyl-2-amino-6-(oc-methylenbenzyl)-benzimidazol,
1 -Isopropylsulf onyl-2-aniino-6- (α-hydro xy-oc-n-butylbenzyl)-benzimidazol,
1 -Isopropylsulf onyl-2-amino-6-( oc-n-butylidenbenzyl)-benzimidazol,
1 -Isopropylsulf onyl-2-amino-6- ( a-hydroxy-oc-isopropylbenzyl)-benzimidazol,
1-Isopropylsulf onyl-2-amino-6-( a-hydroxy-a-äthylbenzyl)-benzimidazol,
1 -Isopropylsulf onyl-2-amino-6- ( oc-äthylidenbenzyl) benzimidazol,
1 -Dimethylaminosulf onyl-2-amino-6- (a-hydroxy-cc-npropylbenzyl)-benzimidazol,
1 -Dimethylaminosulf onyl-2-amino-6- (cc-hydroxy-cc-nbutylbenzyl)-benzimidazol,
1 -Dimethylaminosulf onyl-2-amino-6-( cc-n-butylidenbenzyl)-benzimidazol.
$09825/0570
- 20 -
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
ο /\/V
5V/
50 R
worin R und R1- die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem C^Cy-Alkylmagnesiumhalogenid oder C1-C7-Alkyllithium
umsetzt, anschließend zur Herstellung von Ver-
OH
bindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, v/orin R9 Rc-C-
c- ■> ι
R6
bedeutet, hydrolysiert, gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen
nach Anspruch 1, v/orin R9 Rc-C bedeutet, dehydrati-
C- 2 Il
«7
siert und/oder zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, v/orin R1 C1-C.-Acyl bedeutet, anschließend acyliert.
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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