DK145645B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK145645B DK145645B DK73277AA DK73277A DK145645B DK 145645 B DK145645 B DK 145645B DK 73277A A DK73277A A DK 73277AA DK 73277 A DK73277 A DK 73277A DK 145645 B DK145645 B DK 145645B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- benzimidazole
- compounds
- tetrahydrofuran
- virus
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK ίΒ\
® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <11)145645 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 732/77 (51) int.CI.3 C 07 D 2 35/30 (22) Indleveringsdag 18· 1 977 (24) Løbedag 18. feb. 1977 (41) Aim. tilgængelig 16. jun. I978 (44) Fremlagt 10. jan. 19¾ (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag ~ (85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. —
(30) Prioritet 15· dec. 1976, 750991, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder Charles Johnson Paget, US: James Wesley Chamberlin, US:
James Howard Wikel, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil= ling af 1-sulfonyl-5(6)-substitu= erede benzimidazoler.
Forekomsten af sygdomstilfælde i den øvre del af vejrtrækningssystemet er umådelig stor. Man har beregnet, at henved 1 milliard tilfælde årligt finder sted i U.S.A. alene. Undersøgelser i England (Tyreil and Bynoe, Lancet 1, 76 (1966)),viser, at 74% af de personer, der havde forkølelser, var inficeret med rhinovirus.
Da der allerede er identificeret mere end 80 stammer af rhinovirus, er udvikling af en praktisk rhinovirusvaccine ikke mulig, og qq kemoterapien synes at være en mere velegnet behandlingsform.
-O
Kemiske forbindelsers evne til at undertrykke væksten af virus X) in vitro kan let vises ved at anvende en viruspletundertrykkelses- ^ metode analog med den, der er beskrevet af Siminoff i Applied *
Q
2
U5S4S
Microbiology/ 9(1), 66 (1961).
Fra U.S.A. patentskrift nr. 3 853 908 kendes visse antifungale l-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazolforbindelser.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2921/75 kendes benz-imidazol-derivater, der er nært beslægtede med de ifølge opfindelsen fremstillede benzimidazoler, idet de adskiller sig herfra ved, o at substituenten R er en forestret carboxylgruppe i stedet for gruppen CgH5~C (OH)-. Disse kendte forbindelser inhiberer væksten 6
R
af visse vira, såsom rhinovirus, poliovirus, Coxsackievirus, echo-virus og Mengo-virus, men de er imidlertid ikke så virksomme som de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzimidazolforbindelser, der hæmmer væksten af virus, især rhinovirus, poliovirus, Coxsackievirus, echovirus og Mengo-virus.
De omhandlede forbindelser har den i kravets indledning anførte almene formel I. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Betegnelsen "tautomer benzimidazol” referer til benzimidazol-reagenser, der kan være substitueret på begge nitrogenatomer med et hydrogenatom. Benzimidazol-reaktanten, der er usubstitue-ret på nitrogen, og som har en substituentgruppe i 5-stillingen i benzendelen, har en tilsvarende tautomer form, hvori substituenten er i 6-stillingen. Den isomere blanding kan indiceres ved nummerering af de alternative positioner som 5(6).
Alkyl med 1-4 carbonatomer referer til ligekædede og forgrenede alifatiske radikaler med 1-4 carbonatomer omfattende methyl, ethyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl og tert.-butyl. Alkyl med 1-4 carbonatomer omfatter også alkyl med 1-3 carbonatomer. Alkyl med 1-7 carbonatomer referer til ligekædede og forgrenede ali- 3 145645 fatiske radikaler med 1 til 7 carbonatomer omfattende methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, 2,4-dimethyl-3-pentyl, t-butyl og neopentyl.
Cycloalkyl med 5-7 carbonatomer refererer til mættede alicycliske / ringe med 5 til 7 carbonatomer, såsom cyclopentyl, cyclohexal, 1-, 2-, 3- eller 4-methylcyclohexyl og cycloheptyl.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er et alkylmagnesiumhalo-genid med 1-7 carbonatomer et egnet Grinard-reagens efterfulgt af hydrolyse. Alkyllithium-reagenset med 1-7 carbonatomer fører til et produkt, som ligner Grignard-reagenset. Foretrukne opløsningsmidler til alkyleringsprocessen er inerte organiske opløsningsmidler, som f.eks. tetrahydrofuran, aromater såsom benzen eller toluen, eller ethere såsom diethylether. Temperaturen ligger normalt på mellem 25°C og opløsningsmidlets kogepunkt.
Udgangsmaterialerne med formlen (II) fremstilles som beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3860/76.
Reaktionsproduktet er en 1-sulfonylbenzimidazolforbindelse. Denne kan isoleres ved filtrering af reaktionsblandingen og koncentrering af filtratet til krystallisation. Alternativt kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed og remanensen behandles med et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone eller methanol, til fraseparering og fjernelse af uopløselige stoffer. Opløsningen, der indeholder sulfonylbenzimidazolforbindelsen, koncentreres til udkrystallisation af produktet eller inddampes til opnåelse af en anden remanens, der f.eks. opløses i methanol. Sulfonylbenzimidazolforbindelsen udvindes fra methanolen ved krystallisation.
Følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser, "m/e" anvendes til karakteristik af forbindelserne og refererer til masse-ladningsforholdet for ioner, der findes i massespektret for forbindelserne. Generelt svarer værdierne til molekylvægten af hovedfraktionerne.
4 145645 EKSEMPEL 1
Til en opløsning af 600 ml tetrahydrofuran og 21,7 ml (60 mmol) methylmagnesiumbromid i diethylether under nitrogen sattes dråbevis i løbet af 1 time en opløsning af 4,1 g (12 mmol) l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol i 180 ml tetrahydrofuran. Blandingen kogtes med tilbage svaling i 5 timer, udhældtes i is og IN saltsyre, ekstraheredes to gange med diethylether, vaskedes med mættet natriumchlorid, tørredes og filtreredes til opnåelse af 2,9 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydrbxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol som et amorft fast stof. m/e 360.
Analyse: ci7H20N4°3S MolvæSt 360
Beregnet: C 56/67; Η 5>59; N 15,54 Fundet: C 56,77; H 5>46; N 15>27 EKSEMPEL 2
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet der anvendtes 100 ml tetrahydrofuran, 22,2 ml (60 mmol) ethylmagnesiumbromid (2,7 mmol/ml) i diethylether og 4,1 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol, hvorved der opnåedes 3,2 g 1-dimethyl-amino sulfonyl-2-amino-6- (a-ethyl-a-hydroxybenzyl) benzimidazol i form af et skum.
Massespektrum for C 18H22N4°3S Beregnet: 374,14123 Fundet: 374,141 EK8FMPEL 3
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet der anvendtes 4,1 g (12 mmol) l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenz-imidazol i 180 ml tetrahydrofuran, 100 ml tetrahydrofuran og 28,6 ml (60 mmol) isopropylmagnesiumchlorid i 100 ml tetrahydrofuran, hvorved der som et gult skum blev opnået 4,0 g 5 145345 1- dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-isopropyl-a-hydroxybenzyl)-benzimidazol, udbytte 65%. m/e 388.
Analyse: C-^H^N^S
Beregnet: C 58,74; H 6,23; N 14,12
Fundet: C 59,00; H 6,20; N 14,52 EKSEMPEL 4
Til en opløsning af 150 ml tetrahydrofuran og 31 ml (84 mmol) methylmagnesiumbromid i diethylether under nitrogen sattes dråbevis en opløsning af 5 g (5 mmol) 1-isopropylsulfonyl- 2- amino-6-benzoylbenzimidazol i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes ved 25°C i 1 time. Der kogtes ved tilbagesvaling i 2 timer og afkøledes, og opløsningen udhældtes i is og IN saltsyre, hvorefter der ekstraheredes med diethylether.
1500 ml af opløsningen koncentreredes til 800 ml, tørredes og koncentreredes under vacuum. Produktet, der blev dannet, omkrystalliseredes fra diethylether/hexan ved at opløse produktet i diethylether, tilsætte diethylether/hexan og koge opløsningen indtil uklarhed. Opløsningen afkøledes til 25°C, afkøledes til 10°C og filtreredes til opnåelse af 2 g af produktet. Yderligere produkt blev udvundet ved koncentrering af filtratet under vakuum, udbytte 2 gram. Produktet var l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)benzimidazol. m/e 360, 344 base.
Analyse: ci8H2lN3°3S MW 359
Beregnet: C 60,15; Η 5>89; N 11,69
Fundet: (første udbytte) C 60,37; H 5,73; N 11,46 (andet udbytte) C 61,30; H 6,26; N 10,69 EKSEMPEL 5
Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget under anvendelse af 150 ml tetrahydrofuran, 31 ml (84 mmol) n-butylmagnesiumbromid og 5,0 g (15 mmol) l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoyl-benz- 6 145645 imidazol. Der kogtes med tilbagesvaling i 20 timer, hvorved der opnåedes 5,0 g l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(/{— hydroxy-/i-n-butylbenzyl )benzimidazol i form af et lysebrunt skum. m/e 401.
Analyse: C2iH27N3°3S MV 401
Beregnet: C 62,82; H 6,78; N 10,47 Fundet: C 63,14; H 6,57; N 10,17 EKSEMPEL 6
Fremgangsmåden fra eksempel 4 blev gentaget, idet der anvendtes 40 ml (85 mmol) isopropylmagnesiumbromid, 5,0 g (15 mmol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol og 200 ml tetra-hydrofuran, og der opnåedes som et gult skum 5»Q g 1-isopropyl-sulf onyl-2-amino-6- (a-hydroxy-a-isopropylbenzyl)benzimidazol.
m/e 387.
Analyse: C^H^N^S MV 387
Beregnet: C 61,99; H 6,50; N 10,84 Fundet: C 61,74; H 6,25; N 10,64 W (CH30H):X 213 ¢39300,-^258 £16800 EKSEMPEL 7
Fremgangsmåden fra eksempel 4 blev gentaget, idet der anvendes 31 ml (2,7 mmol i diethylether) ethylmagnesiumbromid, 5 g (15 mmol) l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol og 150 ml tetrahydrofuran, hvorved der som et beige skum opnåedes 4,6 g l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-cc-ethylbenzyl)-benzimidazol. m/e 373, 343.
UV (CH30H) :^213 633528; Å256 ¢14000 EKSEMPEL 8
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet der anvendtes 30 ml (60 mmol) n-propylmagnesiumbromid i 100 ml tetrahydrofuran 145645 7 og 4,1 g (5 mmol) l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenz-imidazol i 150 ml tetrahydrofuran, hvorved der opnåedes 3»5 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-propylbenzyl)-benzimidazol som et lysebrunt skum. m/e 388.
Analyse: C^gi^N^O^S
Beregnet: C 58,74; H 6,23; N 14,42 Fundet: C 58,49; H 6,22; N 14,29 EKSEMPEL 9
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af 80 ml tetrahydrofuran, 11,1 ml n-butylmagnesiumbromid og 2,05 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol i 90 ml tetrahydrofuran, hvorved der som et hvidt skum opnåedes 1,7 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxy-a-n-butylbenzyl)-benzimidazol. m/e 402.
XX
EKSEMPEL 10
Til en opløsning af 5 g (13,1 mmol) l-cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol i 200 ml tetrahydrofuran under nitrogen blev hurtigt og dråbevist sat 84 ml ethyllithium. Reaktionen udførtes i et isbad. Da reaktionen var forløbet til ende, fik opløsningens temperatur lov til at stige til 25° C, uden at isbadet blev fjernet, og denne temperatur blev opretholdt i 2,5 timer. Derpå omrørtes reaktionsblandingen i 5 timer, og der fortyndedes med vand, hvorefter tetrahydrofuranen destilleres fra under vakuum. Produktet ekstraheredes to gange med chloroform, vaskedes med en mættet natriumchloridopløsning, tørredes over natriumsulfat og filtreredes. Herved opnåedes 4,1 g 1-cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-ethylbenzyl)benzimida-zol.
Analyse
Beregnet: C 63,90; H 6,58; N 10,16 Fundet: C 64,77; H 7,09; N 9,38 8 145645 EKSEMPEL 11
Til en opløsning af 5 g (13,1 irnnol) 1-cyclohexylsulfonyl-2-amino- 6-benzoylbenzimidazol i 200 ml tetrahydrofuran under nitrogen sattes hurtigt og dråbevis 84 ml ethyllithium. Reaktionen gennemførtes i et isbad. Efter fuldstændig omsætning fik opløsningens temperatur lov at stige til 25 °C uden fjernelse af isbadet og at forblive 25 °C i 2 timer og 30 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen omrørt i fem timer, hvorefter den blev fortyndet med vand, og tetrahydrofuranen blev destilleret fra under vakuum. Produktet blev derpå ekstraheret to gange med chloroform, vasket med en mættet NaCl-opløsning, tørret over Na2SC>4 og filtreret til opnåelse af 4,1 g 1-cyclohexylsulfonyl-2-amino-6- (ø(-hydroxy-D(-ethylbenzyl) -benzimidazol.
Analyse: C22H26N3°3S
Beregnet: C 63,90, H 6,58, N 10,16
Fundet: C 64,77, H 7,09, N 9,38.
EKSEMPEL 12
Ved at gentage den i eksempel 11 beskrevne procedure under anvendelse af 15 g 1-cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-benzoyl-benzimisa-zol, 500 ml tetrahydrofuran og 78,0 ml methylrnagnesiumbromid under tilbagesvaling opnåede man l-cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(oC"hydroxy-d(rmethylbenzyl)-benzimidazol med følgende massespektrum: m/e 381, 315, 235 (base) og 104.
Analyse: c2lH25N3°3S (MV 399)
Beregnet: C 63,13, H 6,31, N 10,52 Fundet: C 62,28, H 4,99, N 8,09.
De omhandlede forbindelser med formel (i) udviser et bredt spektrum af antiviral virkning. Ikke blot er de særlig effektive til at hæmme væksten af echo virus, Mengo, Coxsackie (A9,A21,B5), polio (type I, II, III) eller rhinovirus (25 stammer), men de hæmmer 9
14 5 S Λ G
også forskellige typer influenzavirus- omfattende influenza-stammer såsom Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a og Taylor C (type A,B). De omhandlede forbindelsers evne til at undertrykke væksten af forskellige virus in vitro kan let vises ved at anvende pletreduktionsforsøget, der er analogt med det, der er beskrevet af Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66-72 (1961). De specifikke forsøg er beskrevet i detaljer nedenfor. De omhandlede forbindelser blev afprøvet efter følgende metoder!
Forsøgsmetoder
Nyreceller fra afrikanske aber (BSC-l) eller Hela celler (5-3) dyrkedes i 25 ml Falcon-kolber ved 37°C i medium 199 med 5 procent inaktiveret serum fra oksefoster (FBS), penicillin (150 enheder, 1 ml) og Streptomycin (150 /ug/ml),- Når sammenflydende monolag var dannet, fjernedes det ovenstående vækstmedium, og 0,3 ml af en egnet fortynding af virus (echo, Mengo, Coxsackie, polio eller rhinovirus) sattes til hver kolbe. Efter absorption i 1 time ved stuetemperatur overhældtes cellelaget inficeret med virus med et medium indeholdende 1 del 1 procent ionagar No. 2 og 1 del dobbeltstyrkemedium 199 med FBS, penicillin og Streptomycin, hvilket indeholdt den aktive forbindelse i koncentrationer på 100, 50, 25, 12, 6, 3 og 0 yug pr. ml. Kolben, der ikke indeholdt aktiv forbindelse, tjente som kontrol ved forsøget. Stam-opløsninger af sulfonylbenzimidazolforbindelseme blev fremstillet i dimethylsulfoxid-fortynding i en koncentration på kA ^ug/ml. Kolberne inkuberedes i 72 timer ved 37°C, når det drejede sig om polio, Coxsackie, echo og Mengo-virus, og i 120 timer ved 32 °C for rhinovirus. Pletter kunne observeres i de områder, hvor virus inficerede og reproduceredes i cellerne. En opløsning af 10% formalin og 2% natriumacetat sattes til hver kolbe for at inaktivere virus og fiksere cellelaget til overfladen af kolben. Viruspletterne, uanset størrelse, blev talt efter farvning af de omliggende celler med krystalviolet. Pletantallet sammenlignedes med kontrolprøven ved hver koncentration af aktiv forbindelse.
145645 10
Virkningen af den omhandlede forbindelse blev udtrykt som procent pletreduktion eller procent hæmning. Alternativt kan den koncentration, der hæmmer pletdannelsen 50 procent, anvendes som et mål for virkningen. 50 procent hæmning er angivet ved symbolet χ50·
Forsøgene er udtrykt som hæmning af Polio-virus type I, da dette virus er let at dyrke og giver samstemmende resultater.
De omhandlede forbindelsers virkning bekræftedes over for andre viruskulturer, såsom Coxsackie (A9»A21,B5), echo virus (stamme 1-4), Mengo, rhinovirus (25 stammer) og Polio (type I, II, III). Forsøgsresultater for forskellige sulfonylbenzimidazolforbindelser er anført i tabel I nedenfor, hvor der i kolonne 1 henvises til ovenstående eksempler. I kolonne 2 er anført 5(6)-stillingen af den tilsvarende benzimidzolforbindelse, og i kolonnerne 3-10 er anført procent hæmning ved forskellige fortyndinger af den aktive forbindelse.
145545 11 ΙΑ
IN
Ο Ο Η Ο Ο Ο ΙΑ ·* ια ο ο ο Η Ο Η η ΙΑ 00 Ο Ο Ο <1 (Μ Τ· ! r> I ~ ·ρ^^—
3 ι W
£ fc ! ^ VD CM Ο 4 Ο ΗΗ ! Η ΙΑ ΙΑ 3οι a Μ Ν I \-----
ωώ ' SP
Ο Ό ι 3 ρΉ ! jy* Al νο ΙΑ Η CO Ο 3¾ ! Η <7ι GO <t ΙΑ <1 S N I 3
+3 ti I O
Ih cu i -h____
-P^ 1 £ M
S <u j S o σ> « co §0) ! ti S H g
I 3 I CD H R
H CD I O ^ 3 i 3___—- d-P 1 o _p 3 S+51! W O Μ Μ ΐϋ wBra O o w ω 3 ra -ρω H CH 2 O O Η H -H CD Ή 'jj a
.§·§ tAH K X >3 X HO
m.Sm O O O O -Η®
J§ 40 f I ___-p -p a_-p__ H H
CiJ -M'-'' I JJ <rl CD
^ 5w! «.« λ .s .* a ί> mir\ O 3 01 O ω W ω Ti
O CD-H O -H -H -H *-P
V o H t) Μ Η Η Μ K 3^
Λ 2 oo 000 ft<D
S-S ! ^!-P +> -P -P ft
H S I 3 (D
ftro ! 3 3 I I ___—----- bo HA1 I 03
Λ 3 CD
R
o a ti
o I CD
ft I -H |> * -Ti.
* 3 W> 3 0 3 CD Ή to 8 <D \0 >45 U3 VO +J Λ
O cdvO
al ti Η -P ti
3 CD CDH OH 3 <D
. O
3 WiA
S
. H <r IS IA 10 ** to ft! Λ! M _ i 12 145645
Til eftervisning af de omhandlede forbindelsers nyttige biologiske virkning i forhold til kendte benzimidazolforbindelser sammenlignedes forbindelsen l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(o<'-n-bu-tyl-£x'-hydroxybenzyl)-benzimidazol, fremstillet ifølge opfindelsen, med forbindelserne l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(hydra-zinocarbonyl)-benzimidazol og l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(N-ethylcarboxamido)-benzimidazol, der begge kendes fra dansk patentansøgning nr. 2921/75. Forbindelsernes evne til at undertrykke væksten af virus in vitro bestemtes som beskrevet ovenfor, og resultaterne fremgår af tabel II. Af denne tabel fremgår det klart, at forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er betydeligt mere virksom end sammenligningsforbindelserne.
U5S45 13
LO
w
O ι-t I O
<=? i t—1
O
β in n o <3 ri rH m o o Ό ή «3* -ri r-l * e o
β Ή Η N
T3 n O β O) C N Ti ^ Φ id -ri +J Λ Ό g Φ n r-ι o m i -ri -ri
r-H r-, IX r-l ^ S N
O. i—I i—l τΊ β
g >1 N O
Η \ N C Λ
tj - β 0) I
OP 0) Λ —
•Η '•-, X! I O
i—i — >i — Ό 0 IX in O O Xr-l-rl
PM oo in o >i G
U β (ti
1 Ti 0 X
>i Λ 0 β χ: μ χι Η Ο ^ (ti Μ ι—I 'ri ι Ο cd +J r—ι 0 0
PI HJCNOOCN >i β I
Η ΐι η ο σ +> ·ι-ι ιΗ ρρ -Μ 1—ι Ρ Ν >ι < C Χ5 (0 X! Ε-ι 0) I Ρ -Ρ υ α τι ο) β ι >ι ± ° -s a ξ m ο ld ο ill
(Μ Ο CM ο <£> VD
rH r-l III
0 0 0 β β c ___ kH ·Η -Η G G G β β β
ο Μ σ, ο III
m Μ η ο ηι Μ μ
-Η ι—I III
^ 1—1 r—1 ι—1 0 >1 >1 >1 Ρ β β β 0 0 0 __ΙΗ ΙΗ Ή ο ,Μ η* r—ι ι—ι ι—ι ο οι r~ ο β β β 1-1 ·Η ι—I ιη οι tn *! 0 0 0 0 β β β 4-1 ·Η ·β -β
6 ε G
_ β β β
ι—1 ι—I f—I
>1 >1 >Η 0 X! X! X! 01 -Ρ -Ρ -Ρ
r-l 0) O G
0 G G 0 Τ3 ·Η Ή Ή β titid •ρ ιιΐ Χ3 ι—ι ι—ι ι—ι Μ 0 ......
fe rij ffl Ο < ffl U
14 145S45
De omhandlede sulfonylbenzimidazolforbindelser med formel (I) afprøvedes som rene forbindelser og som isomere blandinger.
Begge isomere hæmmer vækst af virus, dog er 6-isomeren generelt mere aktiv end 5-isomeren.
De omhandlede forbindelser kan indgives oralt til varmblodede pattedyr, herunder også mennesker, i doser på 1 - 300 mg/kg legemsvægt. Indgivelsen kan gentages periodisk om nødvendigt.
Ifølge generel praksis kan den antivirale forbindelse indgives hver 4. til 6. time.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK394379A DK145879C (da) | 1976-12-15 | 1979-09-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75099176 | 1976-12-15 | ||
| US05/750,991 US4118742A (en) | 1975-08-28 | 1976-12-15 | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK73277A DK73277A (da) | 1978-06-16 |
| DK145645B true DK145645B (da) | 1983-01-10 |
| DK145645C DK145645C (da) | 1983-07-11 |
Family
ID=25019992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK73277A DK145645C (da) | 1976-12-15 | 1977-02-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5377062A (da) |
| AR (1) | AR225397A1 (da) |
| AT (1) | AT347937B (da) |
| AU (1) | AU509374B2 (da) |
| BE (1) | BE851630A (da) |
| BG (1) | BG27742A3 (da) |
| CA (1) | CA1079737A (da) |
| CH (1) | CH630368A5 (da) |
| CS (1) | CS190339B2 (da) |
| DD (1) | DD129445A6 (da) |
| DE (1) | DE2706227A1 (da) |
| DK (1) | DK145645C (da) |
| ES (1) | ES456090A1 (da) |
| FR (1) | FR2374311A2 (da) |
| GB (1) | GB1568543A (da) |
| GR (1) | GR66420B (da) |
| HU (1) | HU175361B (da) |
| IE (1) | IE44863B1 (da) |
| IL (1) | IL51445A (da) |
| MX (1) | MX4495E (da) |
| NL (1) | NL187396C (da) |
| PL (1) | PL106887B1 (da) |
| RO (1) | RO71886A (da) |
| SE (2) | SE433351B (da) |
| SU (1) | SU680645A3 (da) |
| ZA (1) | ZA77691B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4420479A (en) * | 1982-04-08 | 1983-12-13 | Eli Lilly And Company | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods |
| FR2593177B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-01 | Novapharme | Nouveaux benzimidazo |
| US5693661A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| JP7226480B2 (ja) | 2020-07-30 | 2023-02-21 | 大日本印刷株式会社 | 抗ウイルス性物品及び抗ウイルス性樹脂組成物 |
| CN116209572A (zh) | 2020-09-18 | 2023-06-02 | 大日本印刷株式会社 | 抗病毒性物品和抗病毒性树脂组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51125078A (en) * | 1974-07-01 | 1976-11-01 | Lilly Co Eli | Production of substituted 11sulphonylbenzimidazole |
-
1977
- 1977-02-07 ZA ZA00770691A patent/ZA77691B/xx unknown
- 1977-02-07 GR GR52736A patent/GR66420B/el unknown
- 1977-02-08 CA CA271,307A patent/CA1079737A/en not_active Expired
- 1977-02-08 IE IE259/77A patent/IE44863B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 GB GB5254/77A patent/GB1568543A/en not_active Expired
- 1977-02-14 DE DE19772706227 patent/DE2706227A1/de active Granted
- 1977-02-14 IL IL51445A patent/IL51445A/xx unknown
- 1977-02-17 RO RO7789438A patent/RO71886A/ro unknown
- 1977-02-17 NL NLAANVRAGE7701715,A patent/NL187396C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 BE BE1007954A patent/BE851630A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 AU AU22440/77A patent/AU509374B2/en not_active Expired
- 1977-02-18 ES ES456090A patent/ES456090A1/es not_active Expired
- 1977-02-18 HU HU77EI729A patent/HU175361B/hu unknown
- 1977-02-18 BG BG7735460A patent/BG27742A3/xx unknown
- 1977-02-18 CS CS771093A patent/CS190339B2/cs unknown
- 1977-02-18 MX MX775442U patent/MX4495E/es unknown
- 1977-02-18 JP JP1769877A patent/JPS5377062A/ja active Granted
- 1977-02-18 AT AT111277A patent/AT347937B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DD DD7700197445A patent/DD129445A6/xx unknown
- 1977-02-18 SE SE7701845A patent/SE433351B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 CH CH207577A patent/CH630368A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DK DK73277A patent/DK145645C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 SU SU772452269A patent/SU680645A3/ru active
- 1977-02-18 FR FR7704799A patent/FR2374311A2/fr active Granted
- 1977-02-18 AR AR266611A patent/AR225397A1/es active
- 1977-02-19 PL PL1977196131A patent/PL106887B1/pl unknown
-
1980
- 1980-11-18 SE SE8008090A patent/SE433352B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reiter et al. | New efficient artemisinin derived agents against human leukemia cells, human cytomegalovirus and Plasmodium falciparum: 2nd generation 1, 2, 4-trioxane-ferrocene hybrids | |
| Drapeau et al. | Transition-metal-free α-arylation of enolizable aryl ketones and mechanistic evidence for a radical process | |
| Tang et al. | Virucidal activity of hypericin against enveloped and non-enveloped DNA and RNA viruses | |
| Roa-Linares et al. | Anti-herpetic and anti-dengue activity of abietane ferruginol analogues synthesized from (+)-dehydroabietylamine | |
| SU1731064A3 (ru) | Способ получени пиримидиновых нуклеозидов | |
| Ngoc et al. | Synthesis of triterpenoid triazine derivatives from allobetulone and betulonic acid with biological activities | |
| Liu et al. | Tulongicin, an antibacterial tri-indole alkaloid from a deep-water Topsentia sp. sponge | |
| Goodchild et al. | Structural requirements of olefinic 5-substituted deoxyuridines for antiherpes activity | |
| Cushman et al. | Synthesis and anti-HIV activities of low molecular weight aurintricarboxylic acid fragments and related compounds | |
| Gao et al. | Direct synthesis of 2-methylpyridines via I 2-triggered [3+ 2+ 1] annulation of aryl methyl ketoxime acetates with triethylamine as the carbon source | |
| DK145645B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler | |
| DK154764B (da) | Analogifremgangsmaade ti fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater | |
| Zhu et al. | Synthesis, bioactivity and mode of action of 5A5B6C tricyclic spirolactones as novel antiviral lead compounds | |
| Curreli et al. | Synthesis, Antiviral Activity, and Structure–Activity Relationship of 1, 3‐Benzodioxolyl Pyrrole‐Based Entry Inhibitors Targeting the Phe43 Cavity in HIV‐1 gp120 | |
| Nikitina et al. | Synthesis and antiviral activity of 1-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl) imidazoles against vaccinia virus | |
| CA1180017A (en) | Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity | |
| Yang et al. | Copper-catalyzed oxidative cross-dehydrogenative coupling of 2 H-chromenes and terminal alkynes | |
| DK142813B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-thiazolinyl- og 1-thiazinyl-benzimidazolestere. | |
| Park et al. | Chromone and chromanone derivatives as strand transfer inhibitors of HIV-1 integrase | |
| Potts et al. | Mesoionic compounds. XIV. Mesoionic compounds of the imidazole series | |
| US5750577A (en) | Chromotropic acid-formaldehyde and 1-naphthol-formaldehyde polymeric compounds | |
| Schmidtke et al. | Synthesis, cytotoxicity and antiviral activity of N, N′-bis-5-nitropyrimidyl derivatives of dispirotripiperazine | |
| DK145879B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler | |
| Arcoria et al. | Reaction kinetics of 2-thiophenesulfonyl chloride with anilines in methanol | |
| DK143849B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-substituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |