CH630368A5 - Process for the preparation of 1-sulphonyl-5(6)-subst.-benzimidazoles. - Google Patents
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Description
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolver-bindungen zu schaffen, die das Wachstum von Viren, insbesondere Rhinoviren, Polioviren, Coxsackieviren, Echoviren und Mengoviren, inhibieren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch nützlichen Sulfonylbenzimi-dazol-Verbindungen der allgemeinen Formel
\/
in der
R für Ci-C4-Alkyl, Cs-C7-Cycloalkyl, Thienyl, Phenyl oder -NR3R4 steht, worin R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C3-Alkl bedeuten,
OH
I
R2 für Rs-C- steht, worin Rs Ci-C4-Alkyl,
Ró
Phenyl, Halogenphenyl oder C3-C6 Cycloalkyl bedeutet und
Rô Ci-C7-Alkyl ist, und
R2 in der 5- oder 6-Stellung steht.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
■NH
Y/
worin
R und Rs die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, mit einem Ci-C7-Alkylmagnesiumhalogenid oder Ci-C7-Alkyl-lithium umsetzt und anschliessend hydrolysiert. Verbindungen der Formel s
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v/
,0— NH2 (I A)
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R
worin
R weiter oben definiert ist und R2' für die Gruppe Rs-Cj- steht, worin Rs weiter oben
R7
definiert ist und R? Ci-C7-Alkyliden bedeutet,
werden aus Verbindungen der Formel I durch Dehydratation erhalten.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), in der R für Ci-C4-Alkyl oder -NR3R4 steht, worin R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C3-Alkyl bedeuten.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (IA), in der R für Ci-C4-Alkyl oder -N R3R4 steht, worin R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C'j-Alkyl bedeuten und R2' für Rs
't
R7
steht, worin Rs Phenyl bedeutet und R7 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt.
Beispiele solcher bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:
l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(ct-hydroxy-a-n-pentylbenzyl (-benzimidazol,
l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-[a-hydroxy-a-(2,4-dimethyI-3-pentyl)-benzyl]-benzimidazol, l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxy-a-n-hexylbenzyij-benzimidazol,
l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxy-a-sek.-butylbenzyl)-benzimidazol, l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-n-propyliden-benzyl)-benzimidazol,
l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-n-pentyliden-benzyl)-benzimidazol,
l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-2,4-dimethyl-3-pentylidenbenzyl)-benzimidazol, l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-n-hexyliden-benzyl)-benzimidazol,
l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-sek.-butyliden-benzyl (-benzimidazol,
l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-a-isopropylidenbenzyl-
benzirnidazol,
l-IsopropykulfonyI-2-amino-5(6)-[a-hydroxy-a-(2,4-dime-thyl-3-pentyl)-benzyl]-benzimidazol und l-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-2,4-dimethyl-3-pentylidenbenzylj-benzimidazol.
Der Ausdruck «tautomeres Benzimidazol» bedeutet ein Benzimidazol-Reagens, das an jedem Stickstoffatom mit einem Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das Benzimi-dazol-Reagens, das am Stickstoff unsubstituiert ist und eine Substituentengruppe in der 5-Stellung des Benzolmolekülteils enthält, besitzt eine entsprechende tautomere Form, worin der Substituent alternativ in der 6-Stellung steht. Das Isomerengemisch kann durch Numerierung der entsprechenden Stellungen als 5(6) bezeichnet werden.
Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen hier verwendeten Angaben bzw. Ausdrücke. Die
Angabe «Thienyl» bedeutet eine Thiophengruppe, die an der
2- oder 3-Stellung gebunden ist.
Die Angabe «Ci-C4-Alkyl» bedeutet geradkettige und ver-zweigtkettige Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, s nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl undtert.-Butyl. Die Angabe «Ci-C4-Alkyl» umfasst in ihrer Definition die Angabe «Ci-C3-Alkyl». Die Angabe «Ci-C7-Alkyl» bedeutet geradkettige und verzweigt-kettige Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, 10 Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, 2,4-Dimethyl-
3-pentyl, tert.-Butyl und Neopentyl.
Die Angabe «C3-C7-Cycloalkyl» bedeutet gesättigte Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Methylcy-15 clopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylcyclohexyl und Cycloheptyl.
Die Angabe «Halogenphenyl» bedeutet vorzugsweise Chlorphenyl oder Bromphenyl, monosubstituiert an einer beliebigen Stelle des Phenylrings.
20 Die Angabe «Ci-C7-Alkyliden» bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden, 3-Methyl-2-butyliden, 2,4-Dimethyl-3-penty-liden und n-Hexyliden.
2s Bei dem obigen Verfahren sind geeignete Dehydratisie-rungsmittel insbesondere starke Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Das C.i-C7-Alkylmagnesi-umhalogenid ist ein geeignetes Grignardreagens, wobei 30 anschliessend hydrolysiert wird. Das Ci-C7-Alkyllithium-Reagens ergibt ein Produkt, das ähnlich ist wie das Grignardreagens. Die bevorzugten Lösungsmittel für diese Alkylie-rungsverfahren sind inerte organische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran; aromatische Verbindungen wie Benzol 35 oder Toluol; und Äther wie Diäthyläther. Die bevorzugten Lösungsmittel für das Dehydrationsverfahren sind aromatische Verbindungen wie Benzol oder Toluol; Alkane wie Hexan; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform. Der normalerweise verwendete 40 Temperaturbereich liegt bei etwa 25°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können hergestellt werden, wie es in der US Patentanmeldung 608 415 vom 28. August 1975 beschrieben wird. 45 Das Reaktionsprodukt ist eine 1 -Sulfonylbenzimidazol Verbindung. Das Produkt kann durch Filtration des Reaktionsgemisches und Konzentration des Filtrats zur Induzierung der Kristallisation isoliert werden. Alternativ kann das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft werden und der 50 Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton oder Methanol zur Abtrennung und Entfernung von unlöslichem Material behandelt werden. Die die Sulfonylbenzimi-dazolverbindung enthaltende Lösung wird gewöhnlich zur Kristallisation des Produktes konzentriert oder eingedampft, 55 wobei man einen zweiten Rückstand erhält, der gelöst wird, z.B. in Methanol. Die Sulfonylbenzimidazolverbindung kann aus dem Methanol durch Kristallisation gewonnen werden.
Die 5(6)-Isomeren werden vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie 60 getrennt. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus der Lösung des Gemisches aus.
2-Acylamino-sulfonylbenzimidazole können bevorzugt durch N-Acylierüng eines entsprechenden erhaltenen 2-Ami-nosulfonylbenzimidazols mit geeigneten Säureanhydriden 65 hergestellt werden. Die isomeren 2-Acetamidosulfonylbenzi-midazole können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton oder, bevorzugt, Methanol oder Äthanol abgetrennt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der genannten Verbindungen. Der Ausdruck «m/e», wie er zur Charakterisierung der Produkte verwendet wird, betrifft das Masse-zu-Ladungs-Verhältnis der Ionen, die im Massenspektrum der Produkte auftreten. Im allgemeinen entsprechen die Werte den Molekulargewichten der Hauptpeaks.
Ausführungsbeispiel 1 Zu einer Lösung aus 600 ml Tetrahydrofuran und 21,7 ml (60 mMol) Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther gibt man tropfenweise unter Stickstoff im Verlauf von 1 h eine Lösung aus 4,1 g (12 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 180 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 5 h am Rückfluss erwärmt, auf Eis und In Chlorwasserstoffsäure gegossen, zweimal mit Diäthyläther extrahiert, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und filtriert; man erhält 2,9 g amorphen Feststoff von 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol; m/e 360.
Analyse: C17H20N4O3S MW 360
Ber.: C 56,67% H 5,59% N 15,54%
Gef.: C 56,7% H 5,46% N 15,27%
Ausführungsbeispiel 2 2 g (5,5 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-cc-methylbenzyl)-benzimidazol in 130 ml Chloroform werden mit 1,3 g p-Toluolsulfonsäure umgestzt. Die Lösung wird 6 h unter Rühren am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird dann mit gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und filtriert; man erhält 1,7 g 1-Dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)-benzimid-azol, Fp. 201 bis 202°C.
Analyse: C17H18N4O2S MW 342
Ber.: C 59,63% H 5,30% N 16,36%
Gef.: C 59,67% H 5,35% N 16,07%
Ausführungsbeispiel 3 Wird das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 100 ml Tetrahydrofuran, 22 ml (60 mMol) Äthylmagnesium-bromid (2,7 mMol/ml) in Diäthyläther und 4,1 g 1-Dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol wiederholt, so erhält man 3,2 g l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-äthyl-a-hydroxybenzyl)-benzimidazol als Schaum.
Hochresolutionsmassenspektrum für C18H22N4O3S
Ber.: 374,14123 Gef.: 374,141
Ausführungsbeispiel 4 Wird das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 1,2 g (3,21 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(cc-äthyl-a-hydroxybenzyl)-benzimidazol, 750 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Chloroform wiederholt, so erhält man 388 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-äthyliden-benzyl)-benzimidazol, Fp. 200 bis 202°C (Zers.).
Hochresolutionsmassenspektrum für C18H20N4O2S
Ber.: 356,13107 Gef.: 356,131
4.1 g (12 mMol) l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-6-ben-zoylbenzimidazol in 180 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Tetrahydrofuran und 28,6 ml (60 mMol) Isopropylmagnesium-chlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 4,0 g l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-isopropyl-a-hydroxybenzyl)-benzimidazol als gelben Schaum; Ausbeute 65%, m/e 388.
Analyse: C19H24N4O3S
Ber.: C 58,74% H 6,23% N 14,12%
Gef.: C 59,00% H 6,20% N 14,52%
Ausführungsbeispiel 6 Wird das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von
1.2 g (3,2 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-isopropyl-a-hydroxybenzyl)-benzimidazol, 750 mg p-ToluoI-sulfonsäure und 100 ml Chloroform wiederholt, so erhält man 82 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-isopro-pylidenbenzyl)-benzimidazol als beigefarbenen Feststoff.
Analyse: C19H22N4O2S
Ber.: C 61,60% H 5,99% N 15,12%
Gef.: C 61,38% H 5,81% N 14,85%
Ausführungsbeispiel 7 Zu einer Lösung aus 150 ml Tetrahydrofuran und 31 ml (84 mMol) Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther gibt man tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung aus 5,0 g (15 mMol) 1 -Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 200 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 1 h bei 25°C gerührt, 2 h am Rückfluss erwärmt, abgekühlt, auf Eis und in Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die 1500 ml Lösung werden auf 800 ml konzentriert, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das sich bildende Produkt wird aus Diäthyläther/Hexan umkristallisiert,
indem man das Produkt in Diäthyläther löst, Diäthyläther/ Hexan zufügt und die Lösung kocht, bis sie trübe wird. Die Lösung wird auf 25°C gekühlt, bei 10°C im Eissschrank aufbewahrt und filtriert; man erhält 2 g Produkt. Weiteres Produkt wird durch Konzentration des Filtrats im Vakuum erhalten; Ausbeute 2 g. Das Produkt ist 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol; m/e 360,344 Base.
Analyse: C18H21N3O3S MW 359
Ber.: C 60,15% H 5,89% N 11,69%
Gef.: (1. Ansatz) C 60,37% H 5,73% N 11,46% (2. Ansatz) C 61,30% H 6,26% N 10,69%
Ausführungsbeispiel 8 2 g (5,6 mMol) l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol in 100 ml Chloroform werden mit 1,3 g p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Die Lösung wird unter Rühren 4 h am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird auf 25°C abgekühlt, zweimal mit gesättigtem Kaliumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und aus Diäthyläther/Hexan umkristallisiert; man erhält 1,1g 1-Iso-propylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)-benzimidazol als hellorange Kristalle, Fp. 147 bis 148°C; m/e 341.
Analyse: C18H19N3O2S MW 341
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Ausführungsbeispiel 5 Ber.: C 63,32% H 5,61% N 12,31%
Wird das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Gef.: C 63,58% H 5,53% N 12,15%
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Ausführungsbeispiel 9 Wird das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von 150 ml Tetrahydrofuran, 31 ml (84 mMol) n-Butylmagnesi-umbromid, 5,0 g (15 mMol) l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoyl-benzimidazol und 20stündiges Erwärmen am Rückfluss wiederholt, so erhält man 5,0 g l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-cc-n-butylbenzyl)-benzimidazol als dunkelgelben Schaum; m/e 401.
Analyse: C21H27N3O3S MW 401
Ber.: C 62,82% H 6,78% N 10,47%
Gef.: C 63,14% H 6,57% N 10,17%
Ausführungsbeispiel 10 Wird das Verfahren von Beispiel 8 unter Vewendung von 1 g (2,5 mMol) l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-butylbenzyl)-benzimidazol, 75 ml Chloroform, 600 mg p-Toluolsulfonsäure und 90minütiges Erwärmen am Rückfluss wiederholt, so erhält man 790 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-n-butylidenbenzyl)-benzimidazol. m/e 383 (Haupt-Spitze), 276 [-S02CH(CH3)2] UV(CH30H)^2i2 e 35.166 7wo e 17.200
Analyse: C21H25N3O2S MW 383
Ber.: C 65,77% H 6,57% N 10,96%
Gef.: C 65,49% H 6,31% N 10,78%
Ausführungsbeispiel 11 Wird das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von 40 ml (85 mMol) Isopropylmagnesiumbromid, 5,0 g (15 mMol) 1 -Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol und 200 ml Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 5,0 g l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-isopropyl-benzyl)-benzimidazol als gelben Schaum; m/e 387. UV(CH3OH)?i2i3 e 39.300 tass e 16.800
Analyse: C20H25N3O3S MW 387
Ber.: C 61.99% H 6,50% N 10,84%
Gef.: C 61,74% H 6,25% N 10,64%
Ausfuhrungsbeispiel 12 Wird das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von 31 ml (2,7 mMol in Diäthyläther) Äthylmagnesiumbromid, 5 g (15 mMol) l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzi-midazol und 150 ml Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 4,6 g l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-äthylbenzyl)-benzimidazol als beigefarbenen Schaum; m/e 373,343.
UV(CHbOH) X213 e 33.528, lise e 14.000
Ausführungsbeispiel 13 Wird das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von 890 mg (2,4 mMol) l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-äthylbenzyl-benzimidazol, 50 ml Chloroform und 600 mg p-Toluolsulfonsäure wiederholt, so erhält man 630 mg l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-äthyIidenbenzyl)-benzimidazol als amorphen Schaum; m/e 355 (Haupt-Spitze),
248(-S02CH)CHb)2) UV(CH3OH) >.212 e 35.000, X.270 e 17.000
Analyse: C19H21N3O2S MW 355
Ber.: C 64,20% H 5,96% N 11,82%
Gef.: C 63,93% H 6,04% N 11,64%
Ausfuhrungsbeispiel 14 Wird das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 30 ml (60 mMol) n-Propylmagnesiumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran und 4,1 g (5 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 150 ml Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 3,5 g l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-(x-n-propylbenzyl)-benzimidazolals dunkelgelben Schaum; m/e 388.
Analyse: C18H24N4O3S
Ber.: C 58,74% H 6,23% N 14,42%
Gef.: C 58,49% H 6,22% N 14,29%
Ausführungsbeispiel 15 Wird das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 80 ml Tetrahydrofuran, 11,1 ml n-Butylmagnesiumbromid und 2,05 g l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylben-zimidazol in 90 ml Tetrahydrofuran wiederholt, so erhält man 1,7 g l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-butylbenzyl)-benzimidazol als weissen Schaum; m/e 402.
Ausführungsbeispiel 16 Wird das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 402 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(cc-hydroxy-a-n-butylbenzyl)-benzimidazol in 20 ml Chloroform, 234 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Chloroform wiederholt, so erhält man 302 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-n-butylidenbenzyl)-benzimidazol; m/e 384.
Ausführungsbeispiel 17 Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Verwendung von 1,0 g l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-isopropylbenzyl)benzimidazol, 75 ml Chloroform, 600 mg p-Toluolsulfonsäure, wobei man unter Rückflussbedingungen arbeitet, erhält man l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(cc-isopropylidenbenzyl)benzimidazol; m/e 369, UV (CH3OH) A/213 8 34.700, X25S e 14.800, taso s 4.400.
Ausfuhrungsbeispiel 18 Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Verwendung von 602 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-propylbenzyl)benzimidazol, 20 ml Chloroform, 362 mg p-Toluolsulfonsäure, erhält man 93 mg 1-Dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-6-(a-n-propylidenbenzyl)benzimi-dazol.
Analyse: C19H24N4O2S
Ber.: C 61,60% H 5,99% N 15,12%
Gef.: C 61,53% H 6,14% N 15,01%
Ausfuhrungsbeispiel 19 Zu einer Lösung von 5 g (13,1 mMol) 1-Cyclohexylsul-fonyl-2-amino-6-benzyolbenzimidazol in 200 ml Tetrahydrofuran (unter Stickstoff) gab man schnell tropfenweise 84 ml Äthyllithium. Man führte die Reaktion in einem Eisbad durch. Nach beendigter Reaktion liess man die Lösung auf eine Temperatur von 25° erwärmen, ohne das Eisbad zu entfernen und liess sie bei dieser Temperatur 2Vi Stunden lang stehen. Die Reaktionsmischung wurde dann 5 Stunden lang gerührt, mit Wasser verdünnt und man destillierte das Tetrahydrofuran unter Vakuum ab. Dann wurde das Produkt zweimal mit Chloroform extrahiert, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat s
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getrocknet und filtriert und man erhielt 4,1 g 1-Cyclohexyl-sulfonyl-2-amino-6-(a-äthylbenzyl)benzimidazol.
Analyse: C22H26N3O3S
Ber.: C 63,90% H 6,58% N 10,16%
Gef.: C 64,77% H 7,09% N 9,38%
Ausführungsbeispiel 20 Zu einer Lösung von 3,6 g (8,74 mMol) 1 -Cyclohexylsul-fonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-äthylbenzyl)-benzimidazol in 125 ml Chloroform gab man 2 g p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und dann liess man sie bei Umgebungstemperatur 12 Stunden lang stehen. Das gebildete Produkt wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und getrocknet, wobei man 5,25 g, in Form eines Schaumes, 1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(cc-äthylidenbenzyl)benzimidazol erhielt.
Analyse: C22H24N3O2S
Ber.: C 66,81% H 6,37% N 10,62%
Gef.: C 66,58% H 6,46% N 10,38%
Ausführungsbeispiel 21 Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 500 ml Tetrahydrofuran, 60 ml Methylmagnesiumbromide und 11,3 g l-Phenylsulfonyl-2-amino-6-benzoylben-zimidazol, erhielt man 10 g l-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(a-methyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazol; m/e 373,365,234 (Base), 165 und 104.
Analyse: C21H19N3O3S MW 393
Ber.: C 64,11% H 4,87% N 10,68%
Gef.: C 64,68% H 5,17% N 8,52%
Ausführungsbeispiel 22 Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Verwendung von 2,7 g l-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)benzimidazol, 250 ml Chloroform, 1,7 g p-Toluolsulfonsäure, wobei zwei Stunden lang unter Rückflussbedingungen gearbeitet wird, erhielt man 1,14 g 1-Phe-nylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimidazol; F.P. 181-184°C, m/e 375,234 (Base), 192,165 und 103.
Analyse: C21H17N3O2S MW375
Ber.: C 67,! 8% H 4,56% N 11,19%
Gef.: C 66,77% H 4,63% N 10,99%
Ausführungsbeispiel 23 Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 473 ml Tetrahydrofuran, 0,3 Mol Äthylmagnesi-umbromidin Diäthyläther und 0,15 Mol l-Phenylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol, erhielt man 2,8 g, in Form eines Schaumes von l-PhenyIsulfonyl-2-amino-6-(a~äthyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazol; m/e 389,378,248 (Base), 105.
Analyse: C22H21N3O3S MW 407
Ber.: C 64,85% H 5,19% N 10,31%
Gef.: C 63,09% H 5,19% N 9,14%
Ausführungsbeispiel 24 Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Verwendung von 2,9 g l-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(cc-äthyl-a-
hydroxybenzyl)benzimidazol, 200 ml Chloroform, 1,7 g p-Toluolsulfonsäure, wobei man unter Rückflussbedingungen 2 Stunden lang arbeitete, erhielt man 1 g 1-Phenylsul-fonyl-2-amino-6-(a-äthylidenbenzyl)benzimidazol, F.P. 152-153°C; m/e 389 (Base), 300,248,233,165,115.
Analyse: C22H19N3O2S MW 389
Ber.: C 67,85% H 4,92% N 10,79%
Gef.: C 67,61% H 5,01% N 10,63%
Ausführungsbeispiel 25 Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 500 ml Tetrahydrofuran, 60 ml Methylmagnesiumbromid, 11,5 g l-Thienylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzi-midazol, wobei unter Rückflussbedingungen 16 Stunden lang gearbeitet wird, erhielt man l-Thienylsulfonyl-2-amino(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol; m/e 399, 384,234,210,133,105 (Base).
Analyse: C19H17N3O3S2 MW 399
Ber.: C 57,12% H 4,29% N 10,52%
Gef.: C 56,94% H 4,58% N 10,24%
Ausführungsbeispiel 26 Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Verwendung von 5,71 g p-Toluolsulfonsäure, 250 ml Chloroform und von l-Thienylsulfonyl-2-amino-6-(cc-hydroxy-a-methyl-benzyl)-benzimidazol, die Gesamtmenge, die gemäss Beispiel 25 erhalten wurde, wobei man unter Rückflussbedingungen 8 Stunden lang arbeitete, erhielt man l-Thienylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimidazol; m/e 381 (Base), 234,192,165,115
Analyse: C19H15N3O2S2 MW381
Ber.: C 59,82% H 3,96% N 11,02%
Gef.: C 57,53% H 4,11% N 8,99%
Ausführungsbeispiel 27 Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 0,02 Mol l-(2-Thienylsulfonyl)-2-amino-6-ben-zoylbenzimidazol in 500 ml Tetrahydrofuran, 3 Mol Äthyl-magnesiumbromid, wobei man unter Rückflussbedingungen arbeitete, erhielt man l-(2-Thienylsulfonyl)-2-amino-6-(a-äthyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazol; F.P. 120°C; m/e 413, 395,384,248 (Base), 105.
Analyse: C20H19N3O3S2 MW 413
Ber.: C 58,09% H 4,63% N 10,16%
Gef.: C 55,72% H 4,44% N 9,77%
Ausführungsbeispiel 28 Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Verwendung von 5,03 g l-(2-Thienylsulfonyl)-2-amino-6-(a-äthyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazol, 250 ml Chloroform, 2,4 g Toluolsulfonsäure, wobei man unter Rückflussbedingungen arbeitete, erhielt man 4,08 g l-(2-Thienylsulfonyl)-2-amino-6-(a-äthylidenbenzyl)-benzimidazol; F.P. 176-179°C; m/e 395,306,248 (Base), 233,115.
Analyse: C20H17N3O2S2 MW 395
Ber.: C 60,74% H 4,33% N 10,62%
Gef.: C 60,52% H 4,57% N 10,61%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630368
8
Âusfiihrungsbeispiel 29
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 15 g l-CycIohexylsulfonyl-2-amino-6-benzoylben-zimidazol, 500 ml Tetrahydrofuran und 78,0 ml Methylmagnesiumbromid, wobei man unter Rückflussbedingungen arbeitete, erhielt man l-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol; m/e 381,235 (Base), 104.
Analyse: C21H25N3O3S MW 399
Ber.: C 63,13% H 6,31% N 10,52%
Gef.: C 62,28% H 4,99% N 8,09%
Ausführungsbeispiel 30
Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Verwendung der Gesamtmenge des Produktes von Beispiel 29, nämlich 1 -Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)benzimidazol, 250 ml Chloroform und 7,6 g p-Toluolsulfonsäure, wobei man unter Rückflussbedingungen zwei Stunden lang arbeitete, erhielt man 13,1 g I-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzi-midazol; F.P. 187-189°C; m/e 381,235 (Base), 220,165,103.
Analyse: C21H23N3O2S MW 381
Ber.: C 66,12% H 6,08% N 11,01%
Gef.: C 66,08% H 6,25% N 10,89%
Die Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Brandbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echo-, Mengo-, Coxsackie (A9, A21. B5), Polio- (Typen I, II,III) oder Rhinoviren (25 Stämme), sondern inhibieren ebenfalls verschiedene Typen von Influenzaviren einschliesslich Influenzastämmen wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), das Wachstum unterschiedlicher Viren in vitro zu unterdrücken, wird leicht unter Verwendung eines Plättchenunterdrückungstests bewiesen, der ist wie der von Siminoff in Applied Microbiology, 9(1), 66-72 (1961), beschriebene Test. Die spezifischen Versuche werden im folgenden näher erläutert. Die Verbindungen der Formel (I) werden nach den folgenden Verfahren geprüft.
Untersuchungsmethoden
Nierenzellen (BSC-1) oder Heiazellen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen lässt man bei einer Temperatur von 37°C in 25 cm3-Falcon-Kolben in Medium 199 wachsen, das 5% inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten/ml) und Streptomycin (150 iig/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Monoschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echo-, Mengo-, Coxsackie-, Polio- oder Rhinovirus). Nach der Absorption während 1 h bei Zimmertemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil l%igem lonagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Penicillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50,25,12,6,3 und 0 ug/ml enthält. Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazolver-bindungen werden in Dimethylsulfoxid-Verdünnung mit einer Konzentration von 104 jj.g/ml hergestellt. Die Kolben werden 72 h bei 37°C für Polio-, Coxsackie-, Echo- und Men-goviren und 120 h bei 32°C für Rhinoviren inkubiert.
Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur ïnak-tivierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus 10%igem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Grösse nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenzählung wird mit der Kontrollzählung bei jeder Wirkstoff konzentration verglichen. Die Aktivität der Testverbindungen wird als Prozentgehalt Plättchenverminderung oder Prozent Inhibierung ausgedrückt. Alternativ kann die Wirkstoffkonzentration, die die Plättchenbildung um 50% inhibiert, als Mass für die Aktivität verwendet werden. Die 50% Inhibierung wird durch das Symbol I50 angezeigt.
Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da das Virus leicht zu züchten ist und übereinstimmende Testergebnisse erhalten werden. Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird jedoch auch gegenüber anderen Viruskulturen wie Coxsackie- (A9, A21, B5), Echo- (Stämme 1-4), Mengo- Rhino- (25 Stämme) und Polioviren (Typ I, II, III) bestätigt. Die Versuchsergebnisse für verschiedene Sulfonyl-benzimidazolverbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst, wo in Spalte 1 die Nummer des Beispiels von den vorherigen chemischen Beispielen; in Spalte 2 die 5(6)-Stellung des entsprechenden Benzimidazolproduktes; und in den Spalten 3 bis 10 die Prozentgehalte der Virusplättchenverminderung bei Wirkstoffverdünnungen von 0,75 bis 100 (ig/ml angegeben sind.
Die erfmdungsgemäss erhaltenen Sulfonylbenzimidazol-verbindungen werden als reine Verbindungen und als Isomerengemische geprüft. Beide Isomeren inhibieren das Viruswachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen aktiver als das 5-Isomer.
Diese Verbindungen können das Wachstum verschiedener Viren unterdrücken, wenn sie zu einem Medium zugegeben werden, in dem das Virus wächst. Die genannten Verbindungen können daher als wässrige Lösungen, bevorzugt mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polio-, Coxsackie-, Rhinoviren oder andere Viren vorhanden sind, z.B. Krankenhausglaswaren und Krankenhausarbeitsflächen und ähnliche Flächen, wie sie zur Zubereitung von Nahrungsmitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lassen sich ferner oral warmblütigen Säugetieren einschliesslich Menschen in Dosen von 1 bis 300 mg/kg Säugetierkörpergewicht verabreichen. Die Verabreichung kann periodisch je nach Bedarf wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht.
Die genannten Verbindungen werden vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, die für den besonderen Verabreichungs weg geeignet sind, vermischt. Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talk, Magnesi-umstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoatund Stearinsäure modifiziert werden. Solche Zubereitungen können in Form von Tabletten oder eingeschlossen in Kapseln für die entsprechende Verabreichung formuliert werden. Die Verbindungen können ebenfalls parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen können auch mit einer Flüssigkeit vermischt und in Form von Nasentropfen oder als intranasaler Spray verabreicht werden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9 630368
Tabelle I
Polio I Plättchenreduktion durch l-subst.-Sulfonyl-2-amino-5(6)-subst.benzimidazole Beispiel Isomer Wirkstoffkonzentration (jig/ml)
Nr.
(**)
100
50
25
12
6
3
1,5
0,75
1
6
mässig toxisch
100
100
96
62
45
0
0
2
6
toxisch mässig toxisch etwas toxisch
100
100
100
100
51
4
6
100
100
100
100
100
100
100
100
7
6
100
100
100
85
50
28
15
1
12
6
toxisch toxisch
69
41
4
0
0
0
9
6
toxisch toxisch toxisch
38
0
0
0
0
5
6
toxisch mässig toxisch
78
40
33
0
0
0
8
6
toxisch toxisch toxisch toxisch
100
100
100
88
13
6
toxisch toxisch toxisch toxisch
100
100
100
100
10
6
toxisch toxisch toxisch toxisch
100
100
100
73
6
6
65
60
61
51
58
56
31
0
22
6
98
89
74
62
56
35
17
5
24
6
toxisch toxisch toxisch toxisch toxisch
100
90
61
26
6
100
100
100
99
86
33
4
0
28
6
100
100
100
100
100
100
99
85
30
6
toxisch toxisch toxisch toxisch
100
96
46
0
* * Die Zahl 5 oder 6 bedeutet das entsprechende Isomer
B
Claims (20)
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a~isopropyliden-benzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 hergestelltes 1-Dimethylaminosulfonyl-
1-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-6-(a-isopropyliden-benzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 hergestelltes 1-Dimethylaminosulfonyl-
2-amino-6-(a-isopropyl-a-hydroxybenzyl)-benzimidazol mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt.
2-amino-6-(a-äthyl-a-hydroxybenzyl)-benzimidazol mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt.
2
2
v/
in der
R für Ci-C4-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Thienyl, Phenyl oder -NR3R4 steht, worin R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C3-Alkyl bedeuten;
R2' für Rs-C- steht, worin Rs Ci-C4-Alkyl, Phenyl,
R7
Halogenphenyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeutet; und R7 Ci-C7-Alkyliden bedeutet; und R2' in der 5- oder 6-Stellung steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel a—
v/
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für Ci-C4-Alkyl oder-NR3R4 steht, worin R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C3-Alkyl bedeuten.
3
630368
worin
OH !
R.2 für Rs-C- steht, worin Rs weiter oben definiert ist R«
und
Ró Ci-C7-Alkyl bedeutet,
herstellt und die anschliessend dehydratisiert.
3. Verfahren nach Anpsruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methyl-benzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit Methylmagnesiumbromid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-äthyl-a-hydroxy-benzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
5
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-isopropyl-a-hydro-xybenzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit Isopropylmagnesiumchlorid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Iso-propylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-ben-
zimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Isopropyl-sulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit Methylmagnesiumbromid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Iso-propylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-butylbenzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Isopro-pylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit n-Butyl-magnesiumbromid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Iso-propylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-isopropylbenzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichent, dass man 1- Isopro-pylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit Isopropyl-magnesiumbromid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Iso-propylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-äthylbenzyl)-benzi-midazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Isopropylsul-fonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
10
10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-pro-pylbenzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit n-Propylmagnesiumbromid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-butyl-benzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit n-Butylmagnesiumbromid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
12. Verfahren zur Herstellung von Sulfonylbenzimidazol-verbindungen der Formel
R '
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R'2für
Rs-C-
I
R?
steht, worin Rs Phenyl bedeutet und R7 die in Anspruch 12 gegebene Bedeutung besitzt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 hergestelltes l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol mit p-Toluol-sulfonsäure umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
16. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von
17. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)-benzi-midazol, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 hergestelltes l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-benzimidazol mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-n-butylidenbenzyl)-benzi-midazol, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 hergestelltes l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(ct-hydroxy-a-n-butylbenzyl)-benzimidazol mit p-Toluolsulfon-säure umsetzt.
19. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-n-butylidenbenzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 hergestelltes Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-butylbenzyl)-benzimidazol mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-äthylidenbenzyl)-benzi-midazol, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 hergestelltes l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-äthyibenzyl)-benzimidazol mit p-Toluolsulfon-säure umsetzt.
Der obere Atmungstrakt wird äusserst häufig von Viren befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu 1 Milliarde derartiger Erkrankungen. Entsprechende, in England von Tyrell und Bynoe 1966 durchgeführte Untersuchungen zeigen, dass 74% der Personen mit Erkältungen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert. Die Entwicklung einer einfachen Rhinovirenvakzine ist somit nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Krankheiten daher mit Chemotherapeutika zu sein.
Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrük-kung des Wachstums von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961), von Siminoff beschriebenen Test ähnlich ist.
Bestimmte, antifungal wirksame 1-Dimethylamino-sul-fonyl-2-aminobenzimidazol-Verbindungen werden in der US-PS 3 853 908 beschrieben.
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1980
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| EP0091795A1 (de) * | 1982-04-08 | 1983-10-19 | Eli Lilly And Company | Olefinische Benzimidazole |
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