SE433352B - Forfarande for framstellning av sulfonylbensimidazoler - Google Patents

Description

-8ÛG8U9Û-6 2 där R5 betecknar fenyl och R7 betecknar C1-C7-alkyliden, var- vid gruppen R2 är belägen i 5-ställning eller 6-ställning, och detta förfarande kännetecknas av att en tautomer bensimid- azol med den allmänna formeln: ï n N i RS -c \>- NHZ N l SO2R (II) där R och R5 har ovan angivna betydelser, omsättes med en C1-C7-alkylmagnesiumhalid eller med en C1-C7-alkyllitiumför- ening, varefter den resulterande föreningen hydrolyseras till en förening med formeln: OH N R '"_å ñš>*“' NH2 Ås I (III) SOgR där R och R5 har de ovan angivna betydelserna och Ra beteck- nar C1-C1-alkyl, varefter föreningen med formeln III dehydra- tiseras.

En föredragen grupp av de nya föreningarna är de É föreningar med formeln I, där R betecknar C1-Cu-alkyl eller -NRSRR, där R3 och Ra oberoende av varandra betecknar C1-C3- -alkyl.

Med termen "tautomer bensimidazol" avses ett bens- imidazolreagens, som kan vara substituerat med en väteatom vid endera kväveatomen. Det bensimidazolreagens, som är osubsti- f tuerat på kvävet och har en substituentgrupp i 5-ställningen f av bensenkärnan, har en motsvarande tautomer form, där substi- f, tuenten befinner sig i 6-ställningen. Isomerblandningen kan an- ges genom att de alternativa ställningarna numreras "5(6)". 3 8008090-6 I föreliggande beskrivning har de olika symbolde- finitionerna följande betydelser.

Med termen “Cl-C4-alkyl" avses raka och förgrena- de alifatiska grupper innehållande 1-4 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl och tert- butyl. Termen "C1-Cr-alkyl" inkluderar i sin definition ter- men "C1-C3-alkyl". Med termen "Cl-C,-alkyl“ avses raka och förgrenade alifatiska grupper innehållande 1-7 kolatomer, så- som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, 2,4-di- metyl-3-pentyl, t-butyl och neopentyl.

Med termen "C5-C7-cykloalkyl" avses mättade ali- cykliska grupper innehållande 5-7 kolatomer, såsom cyklopentyl, cyklohexyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylcyklohexyl och cykloheptyl.

Med termen "Cl-C7-alkyliden“ avses raka och för- grenade grupper innehållande 1-7 kolatomer, såsom metylen, ety~ liden, propyliden, isopropyliden, butyliden, isobutyliden, 3- -metyl-2-butyliden, 2,4-dimetyl-3-pentyliden och n-hexyliden.

Lämpliga dehydratiseringsmedel vid förfarandet en- ligt uppfinningen är starka syror, såsom p-toluensulfonsyra, svavelsyra, trifluorättiksyra, metansulfonsyra och trifluor- metansulfonsyra. Såsom C1-C,-alkylmagnesiumhalid använder man ett lämpligt Grignard-reagens. Efter omsättningen med detta reagens hydrolyseras den erhållna föreningen. Ett C1-C7-alkyl- litiumreagens ger en produkt liknande den som erhålles med Grignard-reagenset. De föredragna lösningsmedlen för genomfö- rande av alkyleringssteget utgöres av inerta organiska lösnings- medel, såsom tetrahydrofuran, aromatiska lösningsmedel, såsom bensen eller toluen, och etrar, såsom dietyleter. De föredrag- na lösningsmedlen för dehydratiseringssteget utgöres av aroma- ter, såsom bensen eller toluen, alkaner, såsom hexan, och ha- logenerade kolväten, såsom metylenklorid och kloroform. Det vanligen använda temperaturområdet är mellan ca 25OC och lös- ningsmedlets återflödestemperatur.

Utgångsföreningarna med formeln TI framställes på det sätt som beskrives i den svenska utläggningsskriften 415 477.

Den framställda slutprodukten är en 1-sulfonylbens- imidazolförening. Produkten kan isoleras genom att reaktions- blandningen filtreras, varefter filtratet koncentreras för att pro- dukten skall kristallisera. Alternativt kan reaktionsblandningen aooaneu-6, 4 indunstas till torrhet, varefter återstoden behandlas med ett lämpligt lösningsmedel, såsom aceton eller metanol, för av- skiljande och avlägsnande av eventuellt olösligt material.

Lösningen innehållande sulfonylbensimidazolen koncentreras för kristallisering av produkten, eller den indunstas till bildning av en andra återstod, vilken löses i t.ex. metanol.

Sulfonylbensimidazolföreningen utvinnes därpå ur metanollös- ningen genom kristallisation. 5(6)-isomererna kan separeras från varandra genom fraktionerad kristallisation eller genom kolonnkromatografi. 6-isomeren kristalliserar vanligen först ur en lösning av iso- merblandningen.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel.

Med termen “m/e", som användes för att karaktärisera de fram- ställda produkterna, avses förhållandet massa/laddning hos joner, vilka uppträder i produkternas mass-spektra. Dessa vär- den motsvarar vanligen huvudtopparnas molekylvikter.

Exempel 1 (a) Till en lösning av 600 ml tetrahydrofuran och 21,7 ml (60 mmol) metylmagnesiumbromid i dietyleter sattes droppvis under kvävgasatmosfär och under en tid av 1 timme en lösning av 4,1 g (12 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6- -bensoylbensimidazol i 180 ml tetrahydrofuran. Reaktionsbland- ningen kokades under återflöde i 5 timmar, varefter den häll- des i is och 1 N saltsyra, extraherades 2 gånger med dietyl- eter, tvättades med en mättad natriumkloridlösning, torkades och filtreraaes. Man erhöll härvid 2,9 g ífdimetylaminosulfo- nyl-2-amino-6-(u-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol såsom ett amorft fast ämne. m/e 360. K_: Analys för C17H2°NqO3S (molekylvikt 360):'_ Beräknat: C 56,67 H 5,59 N 15,54 Funnet: C 56,77 H 5,46 N 15,27 (b) Två g (5,5 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2- -amino-6-(m-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol i 130 ml kloro- form omsattes med 1,3 g p-toluensulfonsyra. Reaktionsblandning- en kokades under återflöde och under omrörning i 6 timmar. Reak- tionsblandningen tvättades därpå med mättad natriumkarbonatlös- ning, torkades och filtrerades. Man erhöll 1,7 g 1-dimetylamí- nosulfonyl-2-amino-6-(a-metylenbensyßbensimidazol med en smält- punkt av 201 - 2o2°c. 5 8008090-6 Analys för C17H18NtO2S (molekylvikt 342): Beräknat: C 59,63 H 5,30 N 16,36 Funnet: C 59,67 H 5,35 N 16,07 Exempel 2 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (a) men använde 100 ml tetrahydrofuran, 22,2 ml (60 mmol) etylmag- nesiumbromid i dietyleter (2,7 mmol per ml) och 4,1 g 1~dime- tylaminosulfonyl-2-amino-6-bensoylbensimidazol. Man erhöll här- vid 3,2 g 1-dimetylaminosulfonyl-2~amino-6-(u-etyl-u-hydroxi- bensyl)bensimidazol i form av ett skum.

Högupplösnings-masspektrum för C1flH,yN"O;S: Beräknat: 374,14123 Funnet: 374,141 (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (b) men utgick från 1,2 g (3,21 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2- -amino-6-(u-etyl-a-hydroxibensyl)bensimidazol, 750 mg p-toluen- sulfonsyra och 100 ml kloroform. Man erhöll härvid 388 mg 1-di- metylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-etylidenbensyl)bensimídazol, som smälte vid 200 - 202OC under sönderdelning.

Högupplösnings-masspektrum för C1BH2qN4O2S: Beräknat: 356,13107 Funnet: 356,131 Exemgel 3 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (a) men utgick från 4,1 g (12 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino- -6-bensoylbensimidazol i 180 ml tetrahydrofuran och 28,6 ml (60 mmol) isopropylmagnesiumklorid i 100 ml tetrahydrofuran.

Man erhöll härvid 4,0 g (utbyte 65%) 1-dimetylaminosulfonyl- -2-amino-6~(u-isopropyl~u-hydroxibensyl)bensimidazol såsom ett gult skum. m/e 388.

Analys för C19H¿qN~O3S: Beräknat: C 58,74 H 6,23 N 14,12 Funnet: C 59,00 H 6,20 N 14,52 (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (b) men utgick från 1,2 g (3,2 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2-ami- no-6-(a-isopropyl-a-hydroxibensyl)bensimidazol, 750 mg p-toluen- sulfonsyra och 100 ml kloroform. Man erhöll härvid 82 mg 1-di~ metylaminosulfonyl-2-amino-6-(u-isopropylidenbensyl)bensimidazol såsom ett beigefärgat fast ämne. 8008090-6 Analys för C1gH22NqO2S: Beräknat: C 61,60 H 5,99 N 15,12 Funnet: C 61,38 H 5,81 N 14,85 Exempel 4 (a) Till en lösning av 150 ml tetrahydrofuran och 31 ml (84 mmol) metylmagnesiumbromid i dietyleter sattes dropp- vis under kvävgasatmosfär en lösning av 5,0 g (15 mmol) 1-iso- propylsulfonyl-2-amino-6-bensoylbensimidazol i 200 ml tetrahyd- rofuran. Reaktionsblandníngen omrördes vid 250C under en timme, varefter den kokades under återflöde i två timmar. Reaktions- blandningen kyldes därefter, hälldes i en blandning av is och 1 N saltsyra och extraherades med dietyleter. 1500 ml lösning koncentrerades till 800 ml, torkades och koncentrerades under vakuum. Den bildade produkten omkristalliserades i en bland- ning av dietyleter och hexan, varvid man löste produkten i di- etyleter, tillsatte en blandning av dietyleter och hexan och kokade lösningen till dess att den blev grumlig. Lösningen kyldes sedan till 2500, varpå den hölls i ett kylskåp vid 10oC.

Genom filtrering utvanns 2 g produkt. Ytterligare 2 g produkt utvanns genom att det erhållna filtratet koncentrerades under vakuum. Produkten utgjordes av 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6- -(a-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol. m/e 360, 344 bas.

Analys för C1QH21N3O3S (molekylvikt 359): Beräknat: C 60,15 H 5,89 N 11,69 Funnet: (sats ett) C 60,37 H 5,73 N 11,46 (sats två) C 61,30 H 6,26 N 10,69 _ (b) Två g (5,6 mmol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino- -6-(u-hydroxi-d-metylbensyl)bensimidazol i 100 ml kloroform omsattes med 1,3 g p-toluensulfonsyra. Reaktionsblandningen kokades under återflöde och under omrörning i fyra timmar. Reak- tionslösningen kyldes därpå till 25°C, tvättades två gånger med mättad kaliumkarbonatlösning och två gånger med vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerades under vakuum.

Den erhållna återstoden omkristalliserades i en blandning av dietyleter och hexan. Man erhöll härvid 1,1 g 1-isopropylsul- fonyl-2-amino-6-(u-metylmüænsylbensimidazol i form av svagt orangefärgade kristaller med en smältpunkt av 147 - 148°C. m/e 341. v 80008090-6 Analys för C18H1gN3O2S (molekylvikt 341): Beräknat: C 63,32 H 5,61 N 12,31 Funnet: C 63,58 H 5,53 N 12,15 Exempel 5 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (a) men utgick från 150 ml tetrahydrofuran, 31 ml dietyleterlösning av n- -butylmagnesiumbromid (84 mmol) och 5,0 g (15 mmol) 1-isopropylsul~ fonyl-2-aminc-6-bensoylbensimidazol, och man kokade reaktionsbland- ningen under återflöde i 20 timmar. Man erhöll 5,0 g 1-isopropyl- sulfony1-2-amino-6-(d-hydroxi-d-n-butylbensyl)bensimidazol i form av ett gulbrunt skum. m/e 401.

Analys för C21H27N3O3S (molekylvikt 401): Beräknat: C 62,80 H 6,78 N 10,47 Funnet: C 63,14 H 6,57 N 10,17 (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (b) men utgick från 1 g (2,5 mmol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(d-hydroxi- -u-n-butylbensyl)bensimidazol, 75 ml kloroform och 600 mg p-toluen- sulfonsyra, och man kokade reaktionsblandningen under återflöde i90 minuter. Man erhöll härvid 790 mg 1-isopropylsulfonyl-2~amino-6-(u- -n-butylidenbensyl)bensimidazol. m/e 383(modertopp),276(-SO2CH(CH@k).

UV (CHaOH): A212 (2 35,166); A279 (c 17,200).

Analys för C21H25N30¿S (molekylvikt 383): Beräknat: C 65,77 H 6,57 N 10,96 Funnet: C 65,49 H 6,31 N 10,78 Exempel 6 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 4(a) men utgick från 31 ml av en lösning av etylmagnesiumbromid i dietyleter, (2,7 mmol per ml), 5 g (15 mmol) 1-isopropylsulfo- nyl-2-amino-6-bensoylbensimidazol och 150 ml tetrahydrofuran.

Man erhöll därvid 4,6 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(u-hyd- roxi-d-etylbensyl)bensimidazol i form av ett beigefärgat skum. m/e 373, 343. UV (CH3OH): Ä213 (e 33,528); A256 (e 14,000). (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (b) men utgick från 890 mg (2,4 mmol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino- -6-(a-hydroxi-a-etylbensyl)bensimidazol, 50 ml kloroform och 600 mg p-toluensulfonsyra. Man erhöll härvid 630 mg 1-isopro- pylsulfonyl-2-amino-6-(d-etylidenbensyl)bensimidazol).

Analys för C19H21N3O2S (molekylvikt 355): Beräknat: C 64,20 H 5,96 H 11,82 nunnan: c 63,93 H 6,04 N 11,64 m/e 355 (modertopp), 248 (-SO2CH)CHa)2). UV (CH3OH): A212 ~.-V _.__._......__.. _. _ i... _... . _ 8008090-6 (s35,000); A270 (s 17,000).

Exempel 7 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (a) men utgick från 11,1 ml n-butylmagnesiumbromid i 80 ml tetra- hydrofuran och 2,05 g 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-benso- ylbensimidazol i 90 ml tetrahydrofuran. Man erhöll härvid 1,7 g 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxi-a-n-butylbensyl)- bensimidazol i form av ett vitt skum. m/e 402. (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (b) men utgick från 402mg1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(d-hyd- roxi-a-n-butylbensyl)bensimidazol i 20 ml kloroform och 234 mg p-toluensulfonsyra i 100 ml kloroform. Man erhöll härvid 302 mg 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(u-n-butylidenbensyl)bens- imidazol. m/e 384.

Exempel 8 Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (b) men utgick från 1,0 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(u-hydroxi-a- -isopropylbensyl)bensimidazol, 75 ml kloroform och 600 mg p- -toluensulfonsyra. Man erhöll härvid 850 mg 1-isopropylsulfo- nyl-2-amino-6-(a-isopropylidenbensyl)bensimidazol. m/e 369.

UV (CH3OH): A213 (e 34,700); A258 (a 14,800); Å280 (a 4,400).

Exempel 9 Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (b) men utgick från 602 mg 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxi- -u-n-propylbensyl)bensimidazol, 20 ml kloroform och 362 mg p-toluensulfonsyra. Härvid erhölls 93 mg 1-dimetylaminosulfo- nyl-2-amino-6-(u-n-propylidenbensyl)bensimidazol.

Analys för C19H24NyO¿S: Beräknat: C 61,60 H 5,99 N 15,12 Funnet: C 61,53 H 6,14 N 15,01 Exempel 10 Till en lösning av 3,6 g (8,74 mmol) 1-cyklohexyl- sulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxi-a-etylbensyl)bensimidazol i 125 ml kloroform sattes 2 g p-toluensulfonsyra. Reaktionsbland- ningen kokades under återflöde i 6 timmar, varpå den kyldes och fick stå vid rumstemperatur under 12 timmar. Den bildade produkten tvättades med en mättad natriumkarbonatlösning, tor- kades över natriumsulfat, filtrerades och torkades. Härvid er- hölls 5,25 g 1-cyklohexylsulfonyl-2-amino-6-(u-etylidenbensyl)- bensimidazol i form av ett skum. 9 8008090-6 Analys för C22H2nN3O2S: Beräknat: C 66,81 H 6,37 N 10,62 Funnet: C 66,58 H 6,46 N 10,38 Exempel 11: Man arbetade på samma sätt som i exempel H(b) men utgick från 1-cyklohexylsulfonyl-2-amino-6-@¿~hydroxi~1fmetyl- bensyl) bensimidazol [framställd utgående från 15 E 1'0YK10h@Xyl" sulfonyl-2-amíno-6-bensoylbensimidazol], 250 ml kloroform och 7,5 g p-toluensulfonsyra. Reaktionsblandingen kokades under åter- flöde i två timmar. Härvid erhölls 15,1 G ï“°Yk10h@XY1Su1f°nyl"2' .. __ to» amino-6-(i-metylenbensyl)bens1m1dazdl,med en smaltpunkt av 187 189 G. m/e 381, 255 (bas), 220, 165, 103- Analys för C21 H25 NB 02 S (molekylvikt 381): Beräknat: C 66,12 H 5,08 N 11,01 Funnet: C 66,08 H 6,25 N 10,89 Föreningarna med formeln I uppvisar ett brett spektrum för antivirusaktivitet. De är icke blott synnerli- gen effektiva som medel för inhibering av tillväxten av echo- virus och Mengo-, Coxsackie- (A9,A21, B5), polio- (typerna I, II, III), eller rhinovirus (25 stammar), utan de har också förmåga att inhibera olika typer av influensavirus, bl.a. så- dana stammar som Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a och Taylor C (typerna A, B). Att föreningarna inom ramen för formeln I ovan har förmåga att undertrycka tillväxt av olika slags virus in vitro kan lätt påvisas medelst ett test med undertryckt plaque-bildning, vilket liknar det test, som beskrivits av Siminoff, Applied Microöiology, 9(1), 66-72 (1961). De specifika testförfarandena beskrives nedan i detalj. Föreningarna med formeln I testades sålunda enligt ne- dan stâende förfaranden.

Testningsförfaranden Njurceller från afrikansk grön markatta (BSC-1) eller Hela-celler (5-3) fick tillväxa vid 37°C inuti 25 ml Falcon-kolvar i medium 199 med 5% inaktiverat nötkreatursfosterserum (FBS), pe- nicillin (150 enheter/ml) och streptomycin (150 ug/ml). När samman- vuxna cellskikt (skikttjocklek 1 cell) bildats, avlägsnades över- sLåundo tillvüxlmodium, ooh till varje kolv sattes 0,3 ml vätska med virus i lämplig utspädning (echo-virus, Mengo-virus, Coxsac- kie-virus, poliovirus eller rhinovirus). Efter en timmes absorp- tion vid rumstemperatur övertäcktes det med virus infekterade cellskiktet med ett medium, omfattande 1 del 1%-ig Ionagar nr 2 och 1 del dubbelstarkt medium 192 med EBS, penicillin och streptomycin, 8008090-'6 10 som innehöll den provade föreningen i koncentrationer av 100, 50, 25, 12, 6, 3 eller 0 ng/ml. Kolven utan provförening tjänstgjorde som kontrollprov. (Förrådslösningarna av sulfonylbensimidazolför- eningarna framställdes genom utspädning av en dimetylsulfoxid- lösning med koncentrationen 10" ug/ml). Kolvarna inkuberades under 72 timmar vid 37°C när det gällde polio, Coxsackie-, echo- och Mengo-virus, och under 120 timmar vid 32OC när det gällde rhinovirus. Plaques visade sig i de områden, där vi- ruset infekterade cellerna och förökade sig i cellerna. En lös- ning av 10% formalin och 2% natriumacetat sattes till varje kolv för inaktivering av viruset och fixering av cellskiktet vid kolvytan. Antalet plaques, som framkallats av viruset, räkna- des utan hänsyn till deras storlek efter det att omgivande cellzoner färgats med kristallviolett. Resultaten av plaque- räkningen för varje koncentration av den provade föreningen jämfördes med resultatet av plaque-räkningen hos kontrollpro- vet; testföreningens aktivitet uttrycktes som % plaque-minsk- ning eller % inhibering. Alternativt kan den koncentration av den provade föreningen 150, som inhiberar plaque-bildningen med 50%, användas som mått på aktiviteten.

Testresultaten uttryckes som inhibering av polio- virus typ I, eftersom detta poliovirus lätt kan odlas och re- sultaten vid testningen alltid blir likformiga. Aktiviteten av föreningarna med formeln I har emellertid bestyrkts genom testning mot andra viruskulturer, t.ex. Coxsackie (A9, A21, B5), echo-virus (stammarna 1-4), Mengo, rhinovirus (25 stammar), po- lio (typerna I, II, III). De för olika sulfonyl-bensimidazol- föreningar erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell I, där den första spalten anger det exempel, vari prov- föreningen har framställts, den andra spalten anger ifrågava- rande bensimidazolprodukts 5(6)-ställning, och de därefter föl- jande spalterna (spalterna 3-10) anger den procentuella minsk- ningen av virusframkallade plaques vid provföreningskoncentra- tioner från 0,75 till 100 pg per ml. Med "tox.“ avses “toxisk", medan "mod.tox." betyder “måttligt toxisk" och “sl.tox.“ bety- der "något litet toxisk". u-. 8008090-6 11 Tabell I Koncentration av den provade föreningen, ng/ml Förening enl. exempel Iímeí 100 _30 LS _13 _6_ ___3_ ___1_,_5 O ,75 1 (b) 6 tox mod Sl 100 100 100 100 51 tox tox 2 (b) 6 100 100 100 100 100 100 100 100 4 (b) 6 tox tox tox tox 100 100 100 88 5 (b) 6 tox tox tox tox 100 100 100 100 5 (b) 6 tox tox tox tox 100 100 100 73 3 (b) 6 65 60 61 53 58 56 31 0 11 b tox tox tox tox 100 96 hß 0 I den svenska utläggningsskriften 7507482-3 beskri- ves närbesläktade sulfonylbensimidazoler med samma terapeutiska egenskaper. De nya föreningarna med formeln I uppvisar emeller- tid bättre egenskaper än dessa kända föreningar, vilket fram- går av jämförande försök genomförda enligt den ovan beskrivna försöksmetoden. De använda provföreningarna var dels förening- en enligt exempel 1 (b) ovan och dels tvâ jämförelseförening- ar beskrivna i utläggningsskriften 7507482-3, nämligen 1-dime- tylaminosulfonyl-2-amino-6-(hydrazinokarbonyl)bensimidazol (förening A) och 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(N-etylkarb- oxamido)bensimidazol (förening B). De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell II.

Tabell II Provförening Koncentration av den provade föreningen, ug/ml l99._5_f2__2å_lå__6._å__1_fí 0175 Exempel 1 (b) 100 100 100 100 100 100 100 93 Exempel A 77 39 25 0 O 0 0 -- Exempel B 100 100 100 92 50 15 0 0 Sulfonylbensimidazolföreningarna testades både som rena föreningar och som isomerblandningar. Båda isomererna in- hiberar virustillväxt, men i regel är 6-isomeren aktivare än 5- -isomeren.

Föreningarna kan administreras oralt till varmblo- diga däggdjur, inklusive människor, i doser om 1 - 300 mg/kg kroppsvikt. Administreringen kan alltefter behov upprepas pe- riodiskt. I enlighet med vanlig praxis kan den som antivirus- medel aktiva föreningen administreras var fjärde till var sjät- te timme.

Claims (8)

»80108090-6 12 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av sulfonylbens- imidazoler med den allmänna formeln: Rz / m yNI-IZ \ N (I) I SO2R där R betecknar C1-Cr-alkyl, C5-C7-cykloalkyl eller -NR3Rq, ' där R3 och Ru oberoende av varandra betecknar C1-C3-alkyl; och där R2 betecknar R5-C- R7 där R5 betecknar fenyl och R; betecknar C1-C7-alkyliden, varvid substituenten R; är belägen i 5- eller 6-ställningen, k ä n n e t e c k n a t a v att en förening med den all- n N R --c \>__NH2 5 N l SO2R männa formeln: (II) där R och R5 har ovan angivna betydelser, omsättes med en C1-C7-alkylmagnesiumhalid eller med en C1-C7-alkyllitiumför- ening, varefter den resulterande föreningen hydrolyseras till en förening med formeln: oH I R5-:CIÉ \ NI-Ig Rf- N (III) SO2R eooaoso-6 13 där R och R5 har de ovan angivna betydelserna och RE beteck- nar C1-C7-alkyl, varefter föreningen med formeln III dehydra- tiseras.

2. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-metyhflmensyUbensimidazol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-dimetylaminosulfonyl-2- -amino-6-(a-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol omsättes med p-toluensulfonsyra.

3. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-etylidenbensyl)bensimid- azol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-dimetylaminosul- fonyl-2-amino-6-(a-etyl-a-hydroxibensyllbensimidazol omsättes med p-toluensulfonsyra.

4. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(u-isopropylidenbensyl)bens- imidazol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-dimetylami- nosulfonyl-2~amino-6-(a-isopropyl-u-hydroxibensyl)bensimidazol omsättes med p-toluensulfonsyra.

5. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(u-metylenbensyl)bensimidazol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-isopropylsulfonyl-2- -amino-6-(u-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol omsättes med p-toluensulfonsyra.

6. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(u-butylidenbensyl)bensimidazul, k ä n n e t e c k n a t a V att 1~isopropylsulfonyl-2~nmL- no-6-(a-hydroxi-a-n-butylbensyl)bensimidazol omsättes med p- -toluensulfonsyra.

7. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(u-n-butylidenbensyl)bensimid- azol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-dimetylaminosul- fonyl-2-amino-6-(a-hydroxi-a-n-butylbensyl)bensimidazol omsät- tes med p-toluensulfonsyra.

8. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-isopropylsulfonyl~2-amino-6-(u-etylidenbensyl)bensimidazol, k ä n n e t o c k n a t a v' att 1-isopropylsulfonyl-2-ami- no-6-(m-hydroxi-a-etylbensyl)bensimidazol omsättes med p-toluen- sulfonsyra.