SE433352B - Forfarande for framstellning av sulfonylbensimidazoler - Google Patents
Forfarande for framstellning av sulfonylbensimidazolerInfo
- Publication number
- SE433352B SE433352B SE8008090A SE8008090A SE433352B SE 433352 B SE433352 B SE 433352B SE 8008090 A SE8008090 A SE 8008090A SE 8008090 A SE8008090 A SE 8008090A SE 433352 B SE433352 B SE 433352B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- benzimidazole
- dimethylaminosulfonyl
- isopropylsulfonyl
- toluenesulfonic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- -1 SULPHONYL BENZIMIDAZOLES Chemical class 0.000 title claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BKYIGNVGWWWOOW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(1-hydroxy-1-phenylethyl)-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(C)(O)C1=CC=CC=C1 BKYIGNVGWWWOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPPANSOANILCFA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethyl-6-(1-phenylprop-1-enyl)benzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=CC=1C(=CC)C1=CC=CC=C1 KPPANSOANILCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- KHPXETCHASHFOZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-benzoyl-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KHPXETCHASHFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 4
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- SXUXQJLILGMLOR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SXUXQJLILGMLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- MQIRIQBIRNLOCD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N1C(N)=NC2=CC=C(C=C12)C(C)(O)C1=CC=CC=C1 MQIRIQBIRNLOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHXFPFSFWIUGF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)C(C)C)C2=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 JOHXFPFSFWIUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEHQRJWSZHEJH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(1-hydroxy-1-phenylpentyl)-N,N-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)N1C(=NC2=C1C=C(C=C2)C(C2=CC=CC=C2)(CCCC)O)N)C NKEHQRJWSZHEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOOHTAHIKWRGA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(1-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl)-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=CC=1C(O)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HJOOHTAHIKWRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWWJYZXFAULBK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(hydrazinecarbonyl)-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C(=O)NN)C=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 ABWWJYZXFAULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GALFGPQPBLETEY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methyl-1-phenylprop-1-enyl)-1-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=C(C)C)C1=CC=CC=C1 GALFGPQPBLETEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISQAJSGZSFUBQ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)S(=O)(=O)N1C(=NC2=C1C=C(C=C2)C(C2=CC=CC=C2)(CC)O)N Chemical compound C1(CCCCC1)S(=O)(=O)N1C(=NC2=C1C=C(C=C2)C(C2=CC=CC=C2)(CC)O)N OISQAJSGZSFUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
-8ÛG8U9Û-6 2 där R5 betecknar fenyl och R7 betecknar C1-C7-alkyliden, var- vid gruppen R2 är belägen i 5-ställning eller 6-ställning, och detta förfarande kännetecknas av att en tautomer bensimid- azol med den allmänna formeln: ï n N i RS -c \>- NHZ N l SO2R (II) där R och R5 har ovan angivna betydelser, omsättes med en C1-C7-alkylmagnesiumhalid eller med en C1-C7-alkyllitiumför- ening, varefter den resulterande föreningen hydrolyseras till en förening med formeln: OH N R '"_å ñš>*“' NH2 Ås I (III) SOgR där R och R5 har de ovan angivna betydelserna och Ra beteck- nar C1-C1-alkyl, varefter föreningen med formeln III dehydra- tiseras.
En föredragen grupp av de nya föreningarna är de É föreningar med formeln I, där R betecknar C1-Cu-alkyl eller -NRSRR, där R3 och Ra oberoende av varandra betecknar C1-C3- -alkyl.
Med termen "tautomer bensimidazol" avses ett bens- imidazolreagens, som kan vara substituerat med en väteatom vid endera kväveatomen. Det bensimidazolreagens, som är osubsti- f tuerat på kvävet och har en substituentgrupp i 5-ställningen f av bensenkärnan, har en motsvarande tautomer form, där substi- f, tuenten befinner sig i 6-ställningen. Isomerblandningen kan an- ges genom att de alternativa ställningarna numreras "5(6)". 3 8008090-6 I föreliggande beskrivning har de olika symbolde- finitionerna följande betydelser.
Med termen “Cl-C4-alkyl" avses raka och förgrena- de alifatiska grupper innehållande 1-4 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl och tert- butyl. Termen "C1-Cr-alkyl" inkluderar i sin definition ter- men "C1-C3-alkyl". Med termen "Cl-C,-alkyl“ avses raka och förgrenade alifatiska grupper innehållande 1-7 kolatomer, så- som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, 2,4-di- metyl-3-pentyl, t-butyl och neopentyl.
Med termen "C5-C7-cykloalkyl" avses mättade ali- cykliska grupper innehållande 5-7 kolatomer, såsom cyklopentyl, cyklohexyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylcyklohexyl och cykloheptyl.
Med termen "Cl-C7-alkyliden“ avses raka och för- grenade grupper innehållande 1-7 kolatomer, såsom metylen, ety~ liden, propyliden, isopropyliden, butyliden, isobutyliden, 3- -metyl-2-butyliden, 2,4-dimetyl-3-pentyliden och n-hexyliden.
Lämpliga dehydratiseringsmedel vid förfarandet en- ligt uppfinningen är starka syror, såsom p-toluensulfonsyra, svavelsyra, trifluorättiksyra, metansulfonsyra och trifluor- metansulfonsyra. Såsom C1-C,-alkylmagnesiumhalid använder man ett lämpligt Grignard-reagens. Efter omsättningen med detta reagens hydrolyseras den erhållna föreningen. Ett C1-C7-alkyl- litiumreagens ger en produkt liknande den som erhålles med Grignard-reagenset. De föredragna lösningsmedlen för genomfö- rande av alkyleringssteget utgöres av inerta organiska lösnings- medel, såsom tetrahydrofuran, aromatiska lösningsmedel, såsom bensen eller toluen, och etrar, såsom dietyleter. De föredrag- na lösningsmedlen för dehydratiseringssteget utgöres av aroma- ter, såsom bensen eller toluen, alkaner, såsom hexan, och ha- logenerade kolväten, såsom metylenklorid och kloroform. Det vanligen använda temperaturområdet är mellan ca 25OC och lös- ningsmedlets återflödestemperatur.
Utgångsföreningarna med formeln TI framställes på det sätt som beskrives i den svenska utläggningsskriften 415 477.
Den framställda slutprodukten är en 1-sulfonylbens- imidazolförening. Produkten kan isoleras genom att reaktions- blandningen filtreras, varefter filtratet koncentreras för att pro- dukten skall kristallisera. Alternativt kan reaktionsblandningen aooaneu-6, 4 indunstas till torrhet, varefter återstoden behandlas med ett lämpligt lösningsmedel, såsom aceton eller metanol, för av- skiljande och avlägsnande av eventuellt olösligt material.
Lösningen innehållande sulfonylbensimidazolen koncentreras för kristallisering av produkten, eller den indunstas till bildning av en andra återstod, vilken löses i t.ex. metanol.
Sulfonylbensimidazolföreningen utvinnes därpå ur metanollös- ningen genom kristallisation. 5(6)-isomererna kan separeras från varandra genom fraktionerad kristallisation eller genom kolonnkromatografi. 6-isomeren kristalliserar vanligen först ur en lösning av iso- merblandningen.
Uppfinningen illustreras genom följande exempel.
Med termen “m/e", som användes för att karaktärisera de fram- ställda produkterna, avses förhållandet massa/laddning hos joner, vilka uppträder i produkternas mass-spektra. Dessa vär- den motsvarar vanligen huvudtopparnas molekylvikter.
Exempel 1 (a) Till en lösning av 600 ml tetrahydrofuran och 21,7 ml (60 mmol) metylmagnesiumbromid i dietyleter sattes droppvis under kvävgasatmosfär och under en tid av 1 timme en lösning av 4,1 g (12 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6- -bensoylbensimidazol i 180 ml tetrahydrofuran. Reaktionsbland- ningen kokades under återflöde i 5 timmar, varefter den häll- des i is och 1 N saltsyra, extraherades 2 gånger med dietyl- eter, tvättades med en mättad natriumkloridlösning, torkades och filtreraaes. Man erhöll härvid 2,9 g ífdimetylaminosulfo- nyl-2-amino-6-(u-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol såsom ett amorft fast ämne. m/e 360. K_: Analys för C17H2°NqO3S (molekylvikt 360):'_ Beräknat: C 56,67 H 5,59 N 15,54 Funnet: C 56,77 H 5,46 N 15,27 (b) Två g (5,5 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2- -amino-6-(m-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol i 130 ml kloro- form omsattes med 1,3 g p-toluensulfonsyra. Reaktionsblandning- en kokades under återflöde och under omrörning i 6 timmar. Reak- tionsblandningen tvättades därpå med mättad natriumkarbonatlös- ning, torkades och filtrerades. Man erhöll 1,7 g 1-dimetylamí- nosulfonyl-2-amino-6-(a-metylenbensyßbensimidazol med en smält- punkt av 201 - 2o2°c. 5 8008090-6 Analys för C17H18NtO2S (molekylvikt 342): Beräknat: C 59,63 H 5,30 N 16,36 Funnet: C 59,67 H 5,35 N 16,07 Exempel 2 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (a) men använde 100 ml tetrahydrofuran, 22,2 ml (60 mmol) etylmag- nesiumbromid i dietyleter (2,7 mmol per ml) och 4,1 g 1~dime- tylaminosulfonyl-2-amino-6-bensoylbensimidazol. Man erhöll här- vid 3,2 g 1-dimetylaminosulfonyl-2~amino-6-(u-etyl-u-hydroxi- bensyl)bensimidazol i form av ett skum.
Högupplösnings-masspektrum för C1flH,yN"O;S: Beräknat: 374,14123 Funnet: 374,141 (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (b) men utgick från 1,2 g (3,21 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2- -amino-6-(u-etyl-a-hydroxibensyl)bensimidazol, 750 mg p-toluen- sulfonsyra och 100 ml kloroform. Man erhöll härvid 388 mg 1-di- metylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-etylidenbensyl)bensimídazol, som smälte vid 200 - 202OC under sönderdelning.
Högupplösnings-masspektrum för C1BH2qN4O2S: Beräknat: 356,13107 Funnet: 356,131 Exemgel 3 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (a) men utgick från 4,1 g (12 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino- -6-bensoylbensimidazol i 180 ml tetrahydrofuran och 28,6 ml (60 mmol) isopropylmagnesiumklorid i 100 ml tetrahydrofuran.
Man erhöll härvid 4,0 g (utbyte 65%) 1-dimetylaminosulfonyl- -2-amino-6~(u-isopropyl~u-hydroxibensyl)bensimidazol såsom ett gult skum. m/e 388.
Analys för C19H¿qN~O3S: Beräknat: C 58,74 H 6,23 N 14,12 Funnet: C 59,00 H 6,20 N 14,52 (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (b) men utgick från 1,2 g (3,2 mmol) 1-dimetylaminosulfonyl-2-ami- no-6-(a-isopropyl-a-hydroxibensyl)bensimidazol, 750 mg p-toluen- sulfonsyra och 100 ml kloroform. Man erhöll härvid 82 mg 1-di~ metylaminosulfonyl-2-amino-6-(u-isopropylidenbensyl)bensimidazol såsom ett beigefärgat fast ämne. 8008090-6 Analys för C1gH22NqO2S: Beräknat: C 61,60 H 5,99 N 15,12 Funnet: C 61,38 H 5,81 N 14,85 Exempel 4 (a) Till en lösning av 150 ml tetrahydrofuran och 31 ml (84 mmol) metylmagnesiumbromid i dietyleter sattes dropp- vis under kvävgasatmosfär en lösning av 5,0 g (15 mmol) 1-iso- propylsulfonyl-2-amino-6-bensoylbensimidazol i 200 ml tetrahyd- rofuran. Reaktionsblandníngen omrördes vid 250C under en timme, varefter den kokades under återflöde i två timmar. Reaktions- blandningen kyldes därefter, hälldes i en blandning av is och 1 N saltsyra och extraherades med dietyleter. 1500 ml lösning koncentrerades till 800 ml, torkades och koncentrerades under vakuum. Den bildade produkten omkristalliserades i en bland- ning av dietyleter och hexan, varvid man löste produkten i di- etyleter, tillsatte en blandning av dietyleter och hexan och kokade lösningen till dess att den blev grumlig. Lösningen kyldes sedan till 2500, varpå den hölls i ett kylskåp vid 10oC.
Genom filtrering utvanns 2 g produkt. Ytterligare 2 g produkt utvanns genom att det erhållna filtratet koncentrerades under vakuum. Produkten utgjordes av 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6- -(a-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol. m/e 360, 344 bas.
Analys för C1QH21N3O3S (molekylvikt 359): Beräknat: C 60,15 H 5,89 N 11,69 Funnet: (sats ett) C 60,37 H 5,73 N 11,46 (sats två) C 61,30 H 6,26 N 10,69 _ (b) Två g (5,6 mmol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino- -6-(u-hydroxi-d-metylbensyl)bensimidazol i 100 ml kloroform omsattes med 1,3 g p-toluensulfonsyra. Reaktionsblandningen kokades under återflöde och under omrörning i fyra timmar. Reak- tionslösningen kyldes därpå till 25°C, tvättades två gånger med mättad kaliumkarbonatlösning och två gånger med vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerades under vakuum.
Den erhållna återstoden omkristalliserades i en blandning av dietyleter och hexan. Man erhöll härvid 1,1 g 1-isopropylsul- fonyl-2-amino-6-(u-metylmüænsylbensimidazol i form av svagt orangefärgade kristaller med en smältpunkt av 147 - 148°C. m/e 341. v 80008090-6 Analys för C18H1gN3O2S (molekylvikt 341): Beräknat: C 63,32 H 5,61 N 12,31 Funnet: C 63,58 H 5,53 N 12,15 Exempel 5 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (a) men utgick från 150 ml tetrahydrofuran, 31 ml dietyleterlösning av n- -butylmagnesiumbromid (84 mmol) och 5,0 g (15 mmol) 1-isopropylsul~ fonyl-2-aminc-6-bensoylbensimidazol, och man kokade reaktionsbland- ningen under återflöde i 20 timmar. Man erhöll 5,0 g 1-isopropyl- sulfony1-2-amino-6-(d-hydroxi-d-n-butylbensyl)bensimidazol i form av ett gulbrunt skum. m/e 401.
Analys för C21H27N3O3S (molekylvikt 401): Beräknat: C 62,80 H 6,78 N 10,47 Funnet: C 63,14 H 6,57 N 10,17 (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (b) men utgick från 1 g (2,5 mmol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(d-hydroxi- -u-n-butylbensyl)bensimidazol, 75 ml kloroform och 600 mg p-toluen- sulfonsyra, och man kokade reaktionsblandningen under återflöde i90 minuter. Man erhöll härvid 790 mg 1-isopropylsulfonyl-2~amino-6-(u- -n-butylidenbensyl)bensimidazol. m/e 383(modertopp),276(-SO2CH(CH@k).
UV (CHaOH): A212 (2 35,166); A279 (c 17,200).
Analys för C21H25N30¿S (molekylvikt 383): Beräknat: C 65,77 H 6,57 N 10,96 Funnet: C 65,49 H 6,31 N 10,78 Exempel 6 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 4(a) men utgick från 31 ml av en lösning av etylmagnesiumbromid i dietyleter, (2,7 mmol per ml), 5 g (15 mmol) 1-isopropylsulfo- nyl-2-amino-6-bensoylbensimidazol och 150 ml tetrahydrofuran.
Man erhöll därvid 4,6 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(u-hyd- roxi-d-etylbensyl)bensimidazol i form av ett beigefärgat skum. m/e 373, 343. UV (CH3OH): Ä213 (e 33,528); A256 (e 14,000). (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (b) men utgick från 890 mg (2,4 mmol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino- -6-(a-hydroxi-a-etylbensyl)bensimidazol, 50 ml kloroform och 600 mg p-toluensulfonsyra. Man erhöll härvid 630 mg 1-isopro- pylsulfonyl-2-amino-6-(d-etylidenbensyl)bensimidazol).
Analys för C19H21N3O2S (molekylvikt 355): Beräknat: C 64,20 H 5,96 H 11,82 nunnan: c 63,93 H 6,04 N 11,64 m/e 355 (modertopp), 248 (-SO2CH)CHa)2). UV (CH3OH): A212 ~.-V _.__._......__.. _. _ i... _... . _ 8008090-6 (s35,000); A270 (s 17,000).
Exempel 7 (a) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (a) men utgick från 11,1 ml n-butylmagnesiumbromid i 80 ml tetra- hydrofuran och 2,05 g 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-benso- ylbensimidazol i 90 ml tetrahydrofuran. Man erhöll härvid 1,7 g 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxi-a-n-butylbensyl)- bensimidazol i form av ett vitt skum. m/e 402. (b) Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 (b) men utgick från 402mg1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(d-hyd- roxi-a-n-butylbensyl)bensimidazol i 20 ml kloroform och 234 mg p-toluensulfonsyra i 100 ml kloroform. Man erhöll härvid 302 mg 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(u-n-butylidenbensyl)bens- imidazol. m/e 384.
Exempel 8 Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (b) men utgick från 1,0 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(u-hydroxi-a- -isopropylbensyl)bensimidazol, 75 ml kloroform och 600 mg p- -toluensulfonsyra. Man erhöll härvid 850 mg 1-isopropylsulfo- nyl-2-amino-6-(a-isopropylidenbensyl)bensimidazol. m/e 369.
UV (CH3OH): A213 (e 34,700); A258 (a 14,800); Å280 (a 4,400).
Exempel 9 Man arbetade på samma sätt som i exempel 4 (b) men utgick från 602 mg 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxi- -u-n-propylbensyl)bensimidazol, 20 ml kloroform och 362 mg p-toluensulfonsyra. Härvid erhölls 93 mg 1-dimetylaminosulfo- nyl-2-amino-6-(u-n-propylidenbensyl)bensimidazol.
Analys för C19H24NyO¿S: Beräknat: C 61,60 H 5,99 N 15,12 Funnet: C 61,53 H 6,14 N 15,01 Exempel 10 Till en lösning av 3,6 g (8,74 mmol) 1-cyklohexyl- sulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxi-a-etylbensyl)bensimidazol i 125 ml kloroform sattes 2 g p-toluensulfonsyra. Reaktionsbland- ningen kokades under återflöde i 6 timmar, varpå den kyldes och fick stå vid rumstemperatur under 12 timmar. Den bildade produkten tvättades med en mättad natriumkarbonatlösning, tor- kades över natriumsulfat, filtrerades och torkades. Härvid er- hölls 5,25 g 1-cyklohexylsulfonyl-2-amino-6-(u-etylidenbensyl)- bensimidazol i form av ett skum. 9 8008090-6 Analys för C22H2nN3O2S: Beräknat: C 66,81 H 6,37 N 10,62 Funnet: C 66,58 H 6,46 N 10,38 Exempel 11: Man arbetade på samma sätt som i exempel H(b) men utgick från 1-cyklohexylsulfonyl-2-amino-6-@¿~hydroxi~1fmetyl- bensyl) bensimidazol [framställd utgående från 15 E 1'0YK10h@Xyl" sulfonyl-2-amíno-6-bensoylbensimidazol], 250 ml kloroform och 7,5 g p-toluensulfonsyra. Reaktionsblandingen kokades under åter- flöde i två timmar. Härvid erhölls 15,1 G ï“°Yk10h@XY1Su1f°nyl"2' .. __ to» amino-6-(i-metylenbensyl)bens1m1dazdl,med en smaltpunkt av 187 189 G. m/e 381, 255 (bas), 220, 165, 103- Analys för C21 H25 NB 02 S (molekylvikt 381): Beräknat: C 66,12 H 5,08 N 11,01 Funnet: C 66,08 H 6,25 N 10,89 Föreningarna med formeln I uppvisar ett brett spektrum för antivirusaktivitet. De är icke blott synnerli- gen effektiva som medel för inhibering av tillväxten av echo- virus och Mengo-, Coxsackie- (A9,A21, B5), polio- (typerna I, II, III), eller rhinovirus (25 stammar), utan de har också förmåga att inhibera olika typer av influensavirus, bl.a. så- dana stammar som Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a och Taylor C (typerna A, B). Att föreningarna inom ramen för formeln I ovan har förmåga att undertrycka tillväxt av olika slags virus in vitro kan lätt påvisas medelst ett test med undertryckt plaque-bildning, vilket liknar det test, som beskrivits av Siminoff, Applied Microöiology, 9(1), 66-72 (1961). De specifika testförfarandena beskrives nedan i detalj. Föreningarna med formeln I testades sålunda enligt ne- dan stâende förfaranden.
Testningsförfaranden Njurceller från afrikansk grön markatta (BSC-1) eller Hela-celler (5-3) fick tillväxa vid 37°C inuti 25 ml Falcon-kolvar i medium 199 med 5% inaktiverat nötkreatursfosterserum (FBS), pe- nicillin (150 enheter/ml) och streptomycin (150 ug/ml). När samman- vuxna cellskikt (skikttjocklek 1 cell) bildats, avlägsnades över- sLåundo tillvüxlmodium, ooh till varje kolv sattes 0,3 ml vätska med virus i lämplig utspädning (echo-virus, Mengo-virus, Coxsac- kie-virus, poliovirus eller rhinovirus). Efter en timmes absorp- tion vid rumstemperatur övertäcktes det med virus infekterade cellskiktet med ett medium, omfattande 1 del 1%-ig Ionagar nr 2 och 1 del dubbelstarkt medium 192 med EBS, penicillin och streptomycin, 8008090-'6 10 som innehöll den provade föreningen i koncentrationer av 100, 50, 25, 12, 6, 3 eller 0 ng/ml. Kolven utan provförening tjänstgjorde som kontrollprov. (Förrådslösningarna av sulfonylbensimidazolför- eningarna framställdes genom utspädning av en dimetylsulfoxid- lösning med koncentrationen 10" ug/ml). Kolvarna inkuberades under 72 timmar vid 37°C när det gällde polio, Coxsackie-, echo- och Mengo-virus, och under 120 timmar vid 32OC när det gällde rhinovirus. Plaques visade sig i de områden, där vi- ruset infekterade cellerna och förökade sig i cellerna. En lös- ning av 10% formalin och 2% natriumacetat sattes till varje kolv för inaktivering av viruset och fixering av cellskiktet vid kolvytan. Antalet plaques, som framkallats av viruset, räkna- des utan hänsyn till deras storlek efter det att omgivande cellzoner färgats med kristallviolett. Resultaten av plaque- räkningen för varje koncentration av den provade föreningen jämfördes med resultatet av plaque-räkningen hos kontrollpro- vet; testföreningens aktivitet uttrycktes som % plaque-minsk- ning eller % inhibering. Alternativt kan den koncentration av den provade föreningen 150, som inhiberar plaque-bildningen med 50%, användas som mått på aktiviteten.
Testresultaten uttryckes som inhibering av polio- virus typ I, eftersom detta poliovirus lätt kan odlas och re- sultaten vid testningen alltid blir likformiga. Aktiviteten av föreningarna med formeln I har emellertid bestyrkts genom testning mot andra viruskulturer, t.ex. Coxsackie (A9, A21, B5), echo-virus (stammarna 1-4), Mengo, rhinovirus (25 stammar), po- lio (typerna I, II, III). De för olika sulfonyl-bensimidazol- föreningar erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell I, där den första spalten anger det exempel, vari prov- föreningen har framställts, den andra spalten anger ifrågava- rande bensimidazolprodukts 5(6)-ställning, och de därefter föl- jande spalterna (spalterna 3-10) anger den procentuella minsk- ningen av virusframkallade plaques vid provföreningskoncentra- tioner från 0,75 till 100 pg per ml. Med "tox.“ avses “toxisk", medan "mod.tox." betyder “måttligt toxisk" och “sl.tox.“ bety- der "något litet toxisk". u-. 8008090-6 11 Tabell I Koncentration av den provade föreningen, ng/ml Förening enl. exempel Iímeí 100 _30 LS _13 _6_ ___3_ ___1_,_5 O ,75 1 (b) 6 tox mod Sl 100 100 100 100 51 tox tox 2 (b) 6 100 100 100 100 100 100 100 100 4 (b) 6 tox tox tox tox 100 100 100 88 5 (b) 6 tox tox tox tox 100 100 100 100 5 (b) 6 tox tox tox tox 100 100 100 73 3 (b) 6 65 60 61 53 58 56 31 0 11 b tox tox tox tox 100 96 hß 0 I den svenska utläggningsskriften 7507482-3 beskri- ves närbesläktade sulfonylbensimidazoler med samma terapeutiska egenskaper. De nya föreningarna med formeln I uppvisar emeller- tid bättre egenskaper än dessa kända föreningar, vilket fram- går av jämförande försök genomförda enligt den ovan beskrivna försöksmetoden. De använda provföreningarna var dels förening- en enligt exempel 1 (b) ovan och dels tvâ jämförelseförening- ar beskrivna i utläggningsskriften 7507482-3, nämligen 1-dime- tylaminosulfonyl-2-amino-6-(hydrazinokarbonyl)bensimidazol (förening A) och 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(N-etylkarb- oxamido)bensimidazol (förening B). De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell II.
Tabell II Provförening Koncentration av den provade föreningen, ug/ml l99._5_f2__2å_lå__6._å__1_fí 0175 Exempel 1 (b) 100 100 100 100 100 100 100 93 Exempel A 77 39 25 0 O 0 0 -- Exempel B 100 100 100 92 50 15 0 0 Sulfonylbensimidazolföreningarna testades både som rena föreningar och som isomerblandningar. Båda isomererna in- hiberar virustillväxt, men i regel är 6-isomeren aktivare än 5- -isomeren.
Föreningarna kan administreras oralt till varmblo- diga däggdjur, inklusive människor, i doser om 1 - 300 mg/kg kroppsvikt. Administreringen kan alltefter behov upprepas pe- riodiskt. I enlighet med vanlig praxis kan den som antivirus- medel aktiva föreningen administreras var fjärde till var sjät- te timme.
Claims (8)
1. Förfarande för framställning av sulfonylbens- imidazoler med den allmänna formeln: Rz / m yNI-IZ \ N (I) I SO2R där R betecknar C1-Cr-alkyl, C5-C7-cykloalkyl eller -NR3Rq, ' där R3 och Ru oberoende av varandra betecknar C1-C3-alkyl; och där R2 betecknar R5-C- R7 där R5 betecknar fenyl och R; betecknar C1-C7-alkyliden, varvid substituenten R; är belägen i 5- eller 6-ställningen, k ä n n e t e c k n a t a v att en förening med den all- n N R --c \>__NH2 5 N l SO2R männa formeln: (II) där R och R5 har ovan angivna betydelser, omsättes med en C1-C7-alkylmagnesiumhalid eller med en C1-C7-alkyllitiumför- ening, varefter den resulterande föreningen hydrolyseras till en förening med formeln: oH I R5-:CIÉ \ NI-Ig Rf- N (III) SO2R eooaoso-6 13 där R och R5 har de ovan angivna betydelserna och RE beteck- nar C1-C7-alkyl, varefter föreningen med formeln III dehydra- tiseras.
2. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-metyhflmensyUbensimidazol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-dimetylaminosulfonyl-2- -amino-6-(a-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol omsättes med p-toluensulfonsyra.
3. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-etylidenbensyl)bensimid- azol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-dimetylaminosul- fonyl-2-amino-6-(a-etyl-a-hydroxibensyllbensimidazol omsättes med p-toluensulfonsyra.
4. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(u-isopropylidenbensyl)bens- imidazol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-dimetylami- nosulfonyl-2~amino-6-(a-isopropyl-u-hydroxibensyl)bensimidazol omsättes med p-toluensulfonsyra.
5. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(u-metylenbensyl)bensimidazol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-isopropylsulfonyl-2- -amino-6-(u-hydroxi-a-metylbensyl)bensimidazol omsättes med p-toluensulfonsyra.
6. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(u-butylidenbensyl)bensimidazul, k ä n n e t e c k n a t a V att 1~isopropylsulfonyl-2~nmL- no-6-(a-hydroxi-a-n-butylbensyl)bensimidazol omsättes med p- -toluensulfonsyra.
7. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-dimetylaminosulfonyl-2-amino-6-(u-n-butylidenbensyl)bensimid- azol, k ä n n e t e c k n a t a v att 1-dimetylaminosul- fonyl-2-amino-6-(a-hydroxi-a-n-butylbensyl)bensimidazol omsät- tes med p-toluensulfonsyra.
8. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 1-isopropylsulfonyl~2-amino-6-(u-etylidenbensyl)bensimidazol, k ä n n e t o c k n a t a v' att 1-isopropylsulfonyl-2-ami- no-6-(m-hydroxi-a-etylbensyl)bensimidazol omsättes med p-toluen- sulfonsyra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/750,991 US4118742A (en) | 1975-08-28 | 1976-12-15 | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8008090L SE8008090L (sv) | 1980-11-18 |
| SE433352B true SE433352B (sv) | 1984-05-21 |
Family
ID=25019992
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7701845A SE433351B (sv) | 1976-12-15 | 1977-02-18 | Forfarande for framstellning av sulfonylbensimidazoler |
| SE8008090A SE433352B (sv) | 1976-12-15 | 1980-11-18 | Forfarande for framstellning av sulfonylbensimidazoler |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7701845A SE433351B (sv) | 1976-12-15 | 1977-02-18 | Forfarande for framstellning av sulfonylbensimidazoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5377062A (sv) |
| AR (1) | AR225397A1 (sv) |
| AT (1) | AT347937B (sv) |
| AU (1) | AU509374B2 (sv) |
| BE (1) | BE851630A (sv) |
| BG (1) | BG27742A3 (sv) |
| CA (1) | CA1079737A (sv) |
| CH (1) | CH630368A5 (sv) |
| CS (1) | CS190339B2 (sv) |
| DD (1) | DD129445A6 (sv) |
| DE (1) | DE2706227A1 (sv) |
| DK (1) | DK145645C (sv) |
| ES (1) | ES456090A1 (sv) |
| FR (1) | FR2374311A2 (sv) |
| GB (1) | GB1568543A (sv) |
| GR (1) | GR66420B (sv) |
| HU (1) | HU175361B (sv) |
| IE (1) | IE44863B1 (sv) |
| IL (1) | IL51445A (sv) |
| MX (1) | MX4495E (sv) |
| NL (1) | NL187396C (sv) |
| PL (1) | PL106887B1 (sv) |
| RO (1) | RO71886A (sv) |
| SE (2) | SE433351B (sv) |
| SU (1) | SU680645A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA77691B (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4420479A (en) * | 1982-04-08 | 1983-12-13 | Eli Lilly And Company | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods |
| FR2593177B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-01 | Novapharme | Nouveaux benzimidazo |
| US5693661A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| JP7226480B2 (ja) | 2020-07-30 | 2023-02-21 | 大日本印刷株式会社 | 抗ウイルス性物品及び抗ウイルス性樹脂組成物 |
| WO2022059676A1 (ja) | 2020-09-18 | 2022-03-24 | 大日本印刷株式会社 | 抗ウイルス性物品及び抗ウイルス性樹脂組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51125078A (en) * | 1974-07-01 | 1976-11-01 | Lilly Co Eli | Production of substituted 11sulphonylbenzimidazole |
-
1977
- 1977-02-07 ZA ZA00770691A patent/ZA77691B/xx unknown
- 1977-02-07 GR GR52736A patent/GR66420B/el unknown
- 1977-02-08 IE IE259/77A patent/IE44863B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-08 CA CA271,307A patent/CA1079737A/en not_active Expired
- 1977-02-09 GB GB5254/77A patent/GB1568543A/en not_active Expired
- 1977-02-14 IL IL51445A patent/IL51445A/xx unknown
- 1977-02-14 DE DE19772706227 patent/DE2706227A1/de active Granted
- 1977-02-17 RO RO7789438A patent/RO71886A/ro unknown
- 1977-02-17 NL NLAANVRAGE7701715,A patent/NL187396C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 AR AR266611A patent/AR225397A1/es active
- 1977-02-18 DK DK73277A patent/DK145645C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 ES ES456090A patent/ES456090A1/es not_active Expired
- 1977-02-18 MX MX775442U patent/MX4495E/es unknown
- 1977-02-18 AU AU22440/77A patent/AU509374B2/en not_active Expired
- 1977-02-18 CH CH207577A patent/CH630368A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 AT AT111277A patent/AT347937B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 SE SE7701845A patent/SE433351B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 HU HU77EI729A patent/HU175361B/hu unknown
- 1977-02-18 BE BE1007954A patent/BE851630A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 SU SU772452269A patent/SU680645A3/ru active
- 1977-02-18 FR FR7704799A patent/FR2374311A2/fr active Granted
- 1977-02-18 JP JP1769877A patent/JPS5377062A/ja active Granted
- 1977-02-18 BG BG035460A patent/BG27742A3/xx unknown
- 1977-02-18 CS CS771093A patent/CS190339B2/cs unknown
- 1977-02-18 DD DD7700197445A patent/DD129445A6/xx unknown
- 1977-02-19 PL PL1977196131A patent/PL106887B1/pl unknown
-
1980
- 1980-11-18 SE SE8008090A patent/SE433352B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mibu et al. | Synthesis and antiviral activities of some 4, 4′-dihydroxytriphenylmethanes | |
| CN105085383A (zh) | 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| DK142813B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-thiazolinyl- og 1-thiazinyl-benzimidazolestere. | |
| SE433352B (sv) | Forfarande for framstellning av sulfonylbensimidazoler | |
| SA91110352B1 (ar) | عملية محسنة لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة | |
| NO151893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater | |
| Potts et al. | Mesoionic compounds. XIV. Mesoionic compounds of the imidazole series | |
| Kakehi et al. | Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. Reaction of pyridinium N-imines with. alpha.-haloacrylates in the presence of alkali | |
| BRPI1001321A2 (pt) | processo para a preparação de 1,4-quinonametìdeos substituìdos | |
| Mizuno et al. | Benzothiazoles. III Synthesis of 2-Methylbenzothiazoles with Electron-attracting Groups | |
| MX2013006476A (es) | Proceso para la preparacion de polisulfonato de sodio del 5,14-dihidrotetraazapentaceno e intermediarios de los mismos. | |
| KR810001896B1 (ko) | 1-설포닐-5(6)-치환된 벤즈이미다졸의 제조 방법 | |
| Blood et al. | Attempted Syntheses of Compounds Containing the 1, 6-Diazacyclodecapentaene Ring | |
| Cavazza et al. | Synthesis of 1, 3-diazaazulene derivatives of colchicinoids and isocolchicinoids via ipso-or tele-substitution-condensation with amidines | |
| KR810001818B1 (ko) | 1-설포닐-5(6)-치환된-벤즈이미다졸의 제조방법 | |
| Chand et al. | Lewis acid catalyzed C-3 alkylidenecyclopentenylation of indoles: an easy access to functionalized indoles and bisindoles | |
| DK145879B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler | |
| SE419220B (sv) | Forfarand efor framstellning av 1-tiazolinyl-5(6)-substituerade bensimidazoler | |
| Fuson et al. | Displacement of Nuclear Halogen Atoms in Hindered Aryl Ketones by the Action of Grignard Reagents | |
| GB1599062A (en) | 6-(thenylphenyl-or phenalkyl)-pyridin-3-ols and their derivatives as well as their use in the produciton of pharmacologically active compounds | |
| KR810000232B1 (ko) | 1-티아졸리닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| Yamazaki et al. | C‐5 functionalization of trisubstituted imidazoles with azodicarbonyl compounds | |
| Yamamoto et al. | Restricted rotation involving the tetrahedral carbon. LI. Electrostatic and hydrogen bonding effects on the rotamer distribution in 1-oxy-substituted 9-(1-methoxyethyl) triptycenes. | |
| US2265315A (en) | Tetranuclear condensation product and process of preparing the same | |
| CA1074803A (en) | 1-thiazolinyl-5(6)-substituted-ben-zimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8008090-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8008090-6 Format of ref document f/p: F |