KR800001551B1 - 환상 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 우울증의 치료에 유효한 다음 구조식의 이성체로 존재하는 환상화합물, 즉 6위치가 저급알킬로 임의 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸 리디논의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 R은 수소 또는 저급알킬이다. "저급알킬"이란 용어는 6까지의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고 그중 메틸이 바람직하다. 구조식 E-1 화합물의 예는 (E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논 및 (E)-5-(6-메틸인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논이다.
구조식 Z-1 화합물의 예는 (Z)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸 리디논이다.
R이 수소인 구조식 E-1 화합물, 즉 (E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논은 소량 존재하며 최근에, 오스트레일리아 해변에서 수집할 수 있고 딕티오 세라티다목에 속하는 해면으로부터 추출하여 분리하였다. 그러므로 매우 정제된 (E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논, 즉 해면에 함유되어 있는 다른 화합물로부터 유리된 상기 화합물이 본 발명의 큰 목적이다.6위치가 저급알킬로 임의 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논은 다음의 방법, 즉 a) 6위치가 저급알킬로 임의 치환된 인돌-3-알데하이드를 1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논을 사용하여 축합하거나 b) 6위치가 저급알킬로 임의 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논을 메틸화제와 반응시켜 제조한다.
본 방법중 (a)에서 이용한 이미다졸리디논 출발물질은 다음의 구조식으로 나타난다.
본 방법중 (b)에서 이용한 이미다졸리디논 출발물질의 E-및 Z-이성체의 구조식은 각각 다음과 같다.
(a)의 제조방법에 따라 인돌-3-알데히드 유도체를 화합물(II)를 사용하여 축합하는 반응은 기지의 방법, 예를들어 축합제의 존재하에서 동몰량의 상기의 출발물질을 반응혼합물의 환류온도, 바람직하게 50내지 150℃의 온도로 가열시켜 수행한다.
상기 반응에서 사용되는 축합제의 예는 지방족 카복실산 및 이들 산의 알칼리 금속염, 예를들어 무수나트륨 아세테이트, 2급 또는 3급아민(예 : 피페리딘) 또는 그것들의 혼합물들이다.
(b)의 제조방법에 따른 메틸화반응은 디에틸에테르 또는 에탄올과 같은 비활성 용매내에서, 6위치가 저급알킬로 임의 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논을 메틸요오디드, 디메틸설페이트, 또는 디메틸설폭시드의 메틸화된 유도체와 같은 메틸화제와 함께 반응물의 환류온도로 가열하는 기지의 방법으로 수행된다.
6위치가 저급알킬로 임의 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논은 신규의 물질로서 본 발명의 한 부분을 형성한다. 이 화합물은 상기 (a)의 제조방법과 유사한 방법, 즉 6위치가 저급알킬로 임의 치환된 인돌-3-알데하이드를 1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논으로 축합하여 제조된다.
6위치가 저급알킬로 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논은 항우울효과를 가진다. 이 효과는 온혈동물을 사용하여 표준공정으로 설명할 수 있다.
예를들어, 체중 18 내지 25g의 자생생쥐실험에서 하수증을 유발하는 테트라벤나진에 길항효과가 나타난다. 10마리의 생쥐군에 100㎎/㎏의 테트라벤나진 메탄설포네이트를 투여하고, 1시간후에 시험할 화합물을 경구투여한다. 테트라벤나진을 투여하고 1시간 후에, 생쥐에게서는 하수증이 나타나기도 하고, 나타나지 않기도 한다. 하수증을 유발하는 테트라벤나진의 길항효과에 해당하는 ED50를 구한다.
(E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논의 ED50은 5㎎/㎏이었다. 6위치가 저급알킬로 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논은 이미프라민, 할마린 팔기린등속과 질적으로 비슷한 항우울효과를 가진다. 이러한 이미 알려진 화합물들과 비교하여, 6위치게 저급알킬기가 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논은 항콜린효과나 심장혈관계에 대한 효과등의 부작용이 없을뿐만 아니라, 이러한 화합물보다 독성도 약하다.
다음은 생쥐에 대한 급성독성실험치이며 LD50㎎/㎏로 표시하였다.
6위치게 저급알킬이 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논은 우울증 치료에 효과가 있으며, 적당한 약리학적 담체 즉, 내복(경구나 비구경구)시키기에 적당한 유기 및 무기의 불활성 담체를 함유하는 약제의 형태로 의약품으로 사용될 수 있다.
이러한 담체로는 물, 젤라틴, 유당, 전분, 탈크, 마그네슘, 스테아레이트, 고무질, 식물유, 페트로륨 젤리가 있다. 약제로는 정제, 캅슐제, 좌제, 당의정, 수제, 유화제, 현탁제의 형태로 제조할 수 있다. 제제는 소독하여도 되고, 방부제, 안정제, 방향제, 착색제, 유화제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제등의 부형제를 함유하여도 된다. 적당한 복용약제는 6위치가 저급알킬로 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논 1 내지 100㎎을 함유한다. 적당한 경구투여량은 1일당 약 0.1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏이다. 적당한 비경구투여량은 1일당 약 0.01㎎/㎏ 내지 0.5㎎/㎏이다. 그러나, 상기 언급된 범위는 개인적인 요구에 따라 가감될 수 있다.
[실시예 1]
1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논 5g과 이돌-3-알데하이드 5g을 피페리딘중에서 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 250㎖의 물에 가하고, 30분간 진탕시킨후, 여과한 다음 물로 세척하고 건조시킨다.
(E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논 8.45g이 수득된다.
생성물을 메탄올로 재결정시켜 황색 침상의 결정을 얻으며 융점은 226.5 내지 228℃이다.
분광법으로 측정하여 다음의 수치를 얻었다.
[실시예 2]
a) 출발물질의 제조
1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논 하이드 요오디드 255㎎과 인돌-3-알데하이드 145㎎을 5㎖의 피페리딘 중에서 4시간동안 환류시킨다. 냉각시키고, 반응혼합물을 50㎖의 물에 가한다. 30분간 교반시킨다음, 침전을 여과하여 물로 세척하고 건조시킨다.
(E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논 205㎎이 수득되었다.
생성물을 메탄올로 재결정시키면 고운, 황색 침상의 결정이 얻어지며, 융점은 231.8 내지 233.1℃이다.
b) 공 정
(E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논 500㎎을 메탄올중에서 425㎎의 메틸요오디드와 함께 24시간동안 환류시킨다. 생성물을 실리카겔과 알루미나상에서 크로마토그래피 시킨다.
(E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸-요오다인 107㎎이 수득된다.
[실시예 3]
5.10g의 인돌-3-카복스알데하이드, 5.64g의 디메틸 크레아티닌과 60㎖의 피페리딘 혼합물을 환류온도에서 3시간 가열한 후, 실온으로 냉각시킨 다음 350㎖의 물에 가한다. 침전을 여과하여 얻은후 건조시키면 8.2g의 황색고체가 얻어지고 융점은 241 내지 241.5℃이다. (E와 Z-이성체가 9 : 1의 비로 이루어짐) 조생성물을 2ℓ의 메탄올과 100㎖의 피페리딘중에서 환류온도에서 2시간동안 가열시킨후 용해를 제거하면 E와 Z-이성체의 비가 1 : 1인 혼합물이 얻어진다.
상기 혼합물(1 : 1비의 이성체혼합물) 1g은 20㎖의 뜨거운 아세톤으로 침지되고, 이 가용성 획분(565㎎)을 에틸 아세테이트중에 준비된 실리카겔 15g의 컬럼에 직접 가한다. 용출액이 아세톤에 의하여 이동되고 20㎖의 획분을 얻는다. 획분 6,7,8을 합하여(144㎎) 아세토니트릴로 재결정시키면 연황색의 고체인(융점 241 내지 242℃)(Z)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논 126㎎이 얻어진다.
이에 상응하는 E-이성체 대한 실험치(메탄올/메틸렌 클로라이드로 9:1의 혼합이성체를 재결정시켜 얻음);
이성체로 인함.
[실시예 4]
4.77g의 6-메틸인돌-3-카복스알데하이드, 4.25g의 디메틸크레아니틴과 50㎖의 피페리딘의 혼합물을 환류온도에서 24시간동안 가열한 다음, 냉각시킨 분산액을 250㎖의 물에 가하고, 여과하면 황색침전(7.0g)이 얻어진다. 물로 세척하고 진공상태에서 건조시킨다. 아세토니트릴로 재결정시키면 4.50g의 (E)-5-(6-메틸인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논이 얻어진다.
[실시예 5]
아래의 조성을 지닌 정체를 통상의 방법으로 제조한다;
(E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논 50㎎
본 발명을 더욱 설명하면 다음과 같다.
1. (a) 6위치가 저급알킬로 임의치환된 인돌-3-알데하이드를 1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논과 함께 축합시키거나
(b) 6위치가 저급알킬로 임의치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논을 메틸화제와 반응시킴을 특징으로 하는 6위치가 저급알킬로 임의치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논의 제조방법.
2. 6위치가 저급알킬로 임의치환된 (E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논이 제조되는 특허청구의 범위 1에 따른 방법.
3. (E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논이 제조되는 특허청구의 범위 1 또는 2에 따른 방법.
4. (E)-5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논의 제조되는 특허청구의 범위 1 또는 2에 따른 방법.
Claims (1)
- 6위치가 저급알킬로 임의치환된 인돌-3-알데하이드를 1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸린과 함께 축합시키거나 6위치가 저급알킬로 임의 치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-이미노-4-이미다졸리디논을 메틸화제와 반응시킴을 특징으로 하는 6위치가 저급알킬로 임의치환된 5-(인돌-3-일메틸렌)-1,3-디메틸-2-메틸이미노-4-이미다졸리디논의 제조방법.
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| KR780000525A KR800001551B1 (ko) | 1978-03-02 | 1978-03-02 | 환상 화합물의 제조방법 |
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| KR780000525A KR800001551B1 (ko) | 1978-03-02 | 1978-03-02 | 환상 화합물의 제조방법 |
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