PL106887B1 - Sposob wytwarzania nowych 1-sulfonylo-5/6/-podstawionych benzimidazoli - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych 1-sulfonylo-5/6/-podstawionych benzimidazoli Download PDFInfo
- Publication number
- PL106887B1 PL106887B1 PL1977196131A PL19613177A PL106887B1 PL 106887 B1 PL106887 B1 PL 106887B1 PL 1977196131 A PL1977196131 A PL 1977196131A PL 19613177 A PL19613177 A PL 19613177A PL 106887 B1 PL106887 B1 PL 106887B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- benzimidazole
- carbon atoms
- reacted
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 N, N-dimethylaminosulfonyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- SXUXQJLILGMLOR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SXUXQJLILGMLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- KHPXETCHASHFOZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-benzoyl-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KHPXETCHASHFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- YDVYKUKDLDTLHP-UHFFFAOYSA-N 6-(1-phenylethenyl)-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=C)C1=CC=CC=C1 YDVYKUKDLDTLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 22
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 20
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 3
- JOHXFPFSFWIUGF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)C(C)C)C2=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 JOHXFPFSFWIUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCGOYAQZNOEKLI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-cyclohexylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=NC2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1S(=O)(=O)C1CCCCC1 FCGOYAQZNOEKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYIGNVGWWWOOW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(1-hydroxy-1-phenylethyl)-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(C)(O)C1=CC=CC=C1 BKYIGNVGWWWOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTQVMWXVNNKWOT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(1-hydroxy-1-phenylpropyl)-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 LTQVMWXVNNKWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKVLTOYMDHKNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethyl-6-(2-methyl-1-phenylprop-1-enyl)benzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=C(C)C)C1=CC=CC=C1 DWKVLTOYMDHKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMYHWBQQONPRD-UHFFFAOYSA-N 2-chlorofuran Chemical compound ClC1=CC=CO1 YSMYHWBQQONPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BFPYUXIFGJJYHU-UHFFFAOYSA-N 6-(1-phenylprop-1-enyl)-1-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)C(C)C)C2=CC=1C(=CC)C1=CC=CC=C1 BFPYUXIFGJJYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCPZVBNRSFEIMH-UHFFFAOYSA-N CN(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=2N=C(NC=21)N)C(C1=CC=CC=C1)=O)C Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=2N=C(NC=21)N)C(C1=CC=CC=C1)=O)C ZCPZVBNRSFEIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000019019 Pheia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QFHMNFAUXJAINK-UHFFFAOYSA-N [1-(carbamoylamino)-2-methylpropyl]urea Chemical group NC(=O)NC(C(C)C)NC(N)=O QFHMNFAUXJAINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006487 butyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical group [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-sulfonylo-5(6)-podstawionych benzi¬ midazoli, hamujacych rozwój wirusów.Zakres wystepowania schorzen górnych dróg od¬ dechowych powodowanych przez wirusy jest ogrom¬ ny. Stwierdzono, ze w samych Stanach Zjedno¬ czonych wystepuje miliard przypadków zachoro- waj** ^r^cznie. Badania przeprowadzone w Anglii (7yrell i Bynoe, Lancet 1, 76 (1976) wykazaly, ze /748/o os*b chorujacych na grype zostalo zakazo¬ nych rhinowirusami. Jak dotychczas stwierdzono, wirus ten ma co najmniej 80 odmian, co powodu¬ je, ze opracowanie skutecznej szczepionki jest nie¬ wykonalne i dlatego zastosowanie chemoterapii moze odniesc pozadany skutek.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwierdzic przy pomocy próby tlumienia wzrostu lysinek wirusowych, podobnie jak to opisal Simi- noff (Applied Microbiology, 9 (1), 66, 1961).Niektóre pochodne 1-dwumetyloaminosulfonylo- -2-aminobenzimidazole o dzialaniu przeciwgrzybo- wym opisano w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 853 908.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe l-sulfonylo-5(6)-podstawionych benzimidazole, ha¬ mujace rozwój wirusów, zwlaszcza rhinowirusów, wirusów poliomyelitis, oraz wirusów Coxsackie, ECHO i Mengo.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku farma¬ ceutycznie uzyteczne nowe 1-sulfony!o-5/6/-podsta- wione benzimidazole sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawieraja¬ ca 1—4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa zawie- 5 rajaca 5—7 atomów wegla lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla; Ri oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, w których R5 oznacza grupe fenylowa; 10 R6 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 ato¬ mów wegla; R7 oznacza grupe alkilidenowa za¬ wierajaca 1—7 atomów wegla, przy czym podstaw¬ nik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 15 tautomeryczny benzimidazol o ogólnym wzorze 2, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilomagnezo- wym zawierajacym 1—7 atomów wegla lub alkilo- lit.em o 1—7 atomach wegla, otrzymany produkt 20 hydrolizuje sie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3 o wyzej podanym znaczeniu podstawników R6 i R8, który ewentualnie odwadnia sie wytwarzajac zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o 25 wzorze 4, w którym R5 i R7 maja wyzej podane znaczenie.Korzystnymi zwiazkami, wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawie- 30 rajaca 1—4 atomy wegla lub grupe o wzorze 1068873 106887 4 —NRA, w którym R3 i R4 niezaleznie oznaczaja grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomy wegla.Szczególnie korzystnymi zwiazkami, wytwarza¬ nymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe 0 wzorze —NR8R4, w którym R3 i R4 niezaleznie oznaczaja grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a R2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R5 i R7 maja wyzej podane znaczenie.Do przykladowych korzystnych zwiazków o wzo¬ rze 1 naleza: l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5/6/-Ax- hydroksy-ia-n-pentylobenzylo/benzimidazol, 1 -(/N,NHdwuimetyloaminoisulfonylo/-2-amino-5/6/-[a- -hydrDkBy-a-/2,4-dwumetylo-3-ipentylo/benzylo}ben- ziimidazol, l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amrno-5/6/-/tt- -hydroksy^a-n-heksylobenzylo/benzimddazol, WN,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5i/6/-/ -hydroksy-a-II.rzed.-butylobenzylo/benziimidazol, WN,N-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5i/6/-/ a- -nHpro.pylidenobenzylo/beinzimidazol, WN,N*dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5/6/-/ a- n-pentylidenobenzylo/benzdimddazol, 1^N,N-dwumetyloaminostulfonylo-2^amino-'5i/,6/-i/ia- -2,4-dwumetylo-3-pentyiidenobenzylo/-benzimidazol, l- -n-heksylidenobenzylo/-benzimidazol, l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5/6/-/ a- -H.rzed.-butylidenobenzylo/benzimidazol, l-izopropylosulfonylo-2-amino-6Ha^izopropylideno- -benzimidazol, l-izopropylosulfonylo-2-amino-5/6/H[(aJhydroksyHa- /2,4^diwumetylo-3-pentylo/benzylo]benzimidazol i 1- -izopropylosulfonylo-2-amino-5/6/-/ a-2,4-dwiimety- lo-3-pentylidenobenzylo/benzimidazol.Okreslenie „tautomeryczny benzimidazol" ozna¬ cza zwiazek benzimidazolowy, który moze byc pod¬ stawiony atomem wodoru przy którymkolwiek a- tomie azotu. Zwiazek benzimidazolowy nie pod¬ stawiony przy azocie i zawierajacy podstawnik w pozycji 5 czesci benzenowej ma odpowiednia mu odmiane tautomeryczna, w której podstawnik znaj¬ duje sie w pozycji 6. Mieszanine izmoeryczna moz¬ na oznaczac poprzez podawanie alternatywnych pozycji, w tym przypadku 5/6/.W opisie tym zatsosowano nastepujace okre¬ slenia.Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—4 a- tomy wegla oznacza rodnik weglowodoru alifa¬ tycznego o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—4 atomach wegla taki jak: metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, Il.rzed.butylowy i Ill.rzed.-butylowy. Okreslenie to obejmuje równiez termin „grupa alkilowa za¬ wierajaca 1—3 atomy wegla". Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—7 atomów wegla oznacza rodnik weglowodoru alifatycznego o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym o 1—7 atomach wegla, taki jaik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, butylowy, izobutylowy, Il.rzed.-butylowy, pentylowy, izopentylowy, heksylowy, izoheksylo- wy, heptylowy, izoheptyIowy, 2,4-dwumetylo-3- -pentylowy, IILrzed.-butylowy i neopentylowy.Okreslenie „grupa cykloalkilowa zawierajaca 3— 7 atomów wegla" oznacza nasycone pierscienie ali- cykliczne o 3—7 atomach wegla takie jak: cyklo- propyl, metyliocyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 5 cykloheksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylocykloheksyl i cyikloheptyl.Okreslenie „grupa fenylowa podstawiona atomem chlorowca" oznacza jednopodstawione w której¬ kolwiek pozycji grupy chloro- lub bromofenylowe. 10 Okreslenie „grupa alkilidenowa zawierajaca 1— 7 atomów wegla oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik o 1—7 atomach wegla, taki jak metyleno¬ wy, etylidenowy, propylidenowy, izopropylideno- wy, buitylidenowy, izobutylidenowy, 3Hmetylo-2-bu- 15 tylidenowy, 2,4-dwumety,lo-3-pemtylidenowy i n~ -lieksylidenowy.W sposobie wedlug wynalazku jako srodki od¬ wadniajace stosuje sie silne kwasy, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas 20 trójfluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas trójfliuoroimetanosulfonowy. Odpowiedni reagent Grignarda stanowi halogenek alkilomagnezowy za¬ wierajacy 1—7 atomów wegla, po reakcji z któ¬ rym produkt poddaje sie hydrolizie. Zastosowanie 25 reagenta alkilolitowego zawierajacego 1—7 atomów wegla daje produkt podobny jak w przypadku stosowania reagenta Grignarda. Korzystnymi roz¬ puszczalnikami reakcji alkilowania sa rozpuszczal¬ niki organiczne, takie jak czterowodorofuran, 30 zwiazki aromatyczne, takie jak benzen lub toluen i etery takie jak eter etylowy.Korzystnymi rozpuszczalnikami stosowanymi w reakcji odwadniania sa zwiazki aromatyczne, ta¬ kie jak benzen i toluen, alkany takie jak heksan 35 i chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform. Reakcje prowadzi sie zwy¬ kle w temperaturze od temperatury 25°C. do tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. 40 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 nie byly dotych¬ czas znane i mozna je otrzymac na droda^realrcji tautomerycznego benzimidazolu i wzorL 2 rrte podstawionego w pozycji 1 ze zwiazkiem W wzorze RS02C1, w którym R ma wyzej podane znacze- 45 nie.Produktem reakcji jest zwiazek 1-sulfonylobenzi- midazolowy. Mozna go wydzielic z mieszaniny reakcyjnej przez saczenie i zatezenie przesaczu w celu wywolania krystalizacji. Postepujac ina- 50 czej, mieszanine reakcyjna odparowuje sie do su¬ cha a pozostalosc zadaje odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, takim jak aceton lub metanol w celu od¬ dzielenia i usuniecia substancji nierozpuszczal¬ nych. Roztwór zawierajacy zwiazek sulfonyloben- 55 zirnidazolowy zateza sie w celu wykrystalizowania produktu lub odparowuje, otrzymujac druga po¬ zostalosc, która rozpuszcza sie na przyklad w me¬ tanolu, skad wydziela sie zwiazek sulfonylobenzi- midazolowy na drodze krystalizacji. oo Izomery 5(6) rozdziela sie metoda chromatografii kolumnowej, badz na drodze krystalizacji frakcjo¬ nowanej. Zwykle z rotworu zawierajacego mie¬ szanine izomerów pierwszy krystalizuje izomer z podstawnikiem w pozycji 6. 65 Jak podano, zwiazki o wzorze 1 wykazuja ak-106887 6 tywnosc przeciwwirusowa o szerokim zakresie dzialania. Ich szczególna efektywnosc polega nie tylko na hamowaniu rozwoju wirusów jak wiru¬ sy ECHO, Mengo, Coxsackie (A9, A 21, B5), po¬ liomyelitis (typów I, II, III) lub rhinowirusów (25 odmian), lecz takze na hamowaniu rozwoju róz¬ nych typów wirusów grypy, wlaczajac w to ta¬ kie odmiany jak Ann, Arbor, Maryland B, Massa¬ chusetts B, Hong Kong A, Pr — 8a i Taylor C (typy A i B). Przydatnosc zwiazków objetych wzo¬ rem 1 do hamowania rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwierdzic przy pomocy próby tlu¬ mienia wzrostu lysinek wirusowych, podobnie jak to opisal Siminoff (Applied Microbiology, 9(1), 66— 72, 1961). Ponizej opisano szczególowo wlasciwe badania. Zwiazki o wzorze 1 poddano próbom sto¬ sujac nastepujace metody.Metody badan. Komórki nerkowe koczkodana (BSC-1) lub komórki Hela (5—3) hodowano w kol¬ bach Falcona o pojemnosci 25 ml w temperatu¬ rze 37°C w pozywce 199 z dodatkiem 5% zdeza!k- tywowanej plodowej surowicy bydlecej (FBS), pe¬ nicyliny w ilosci 150 jednostek/l ml i streptomy¬ cyny w ilosci 150 mikrogramów^l ml.Po wytworzeniu sie w wyniku polaczenia jed¬ norodnej warstwy, ciekla pozywke usunieto i do kazdej kolby dodano 0,3 ml odpowiednio rozcien¬ czonego wirusa (typu SCHO, Mengo, Coxsackie, poliomyelitis lub rhinowirusa). Po absorpcji trwa¬ jacej 1 godzine i przebiegajacej w temperaturze pokojowej, powierzchnie zakazonych wirusem ko¬ mórek pokryto pozywke skladajaca sie z 1 czesci 1% Ionagaru Numer 2 i 1 czesci pozywki 199 o podwójnym stezeniu, zawierajacej FBS, penicy¬ line i streptomycyne.Pozywka zawierala lek w stezeniach: 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 mikroigramów/miililitr (mcg/ml).Kolbe nie zawierajaca leku traktowano w bada¬ niach jako próbe porównawcza. Podstawowe roz¬ twory sulfonylowych pochodnych benzimidazoli przygotowano, stosujac rozcienczanie dwuimetylosul- fotlenku o stezeniu 104 mikrograma/ml. Kolby in- kubowano w temperaturze 37°C w ciagu 72 go¬ dzin w przypadkach stosowania wirusów typu po¬ liomyelitis, Coxsackie, ECHO i Mengo, oraz w cia- 10 15 20 25 30 35 40 gu 120 godzin w temperaturze 32°C w przypadku stosowania rhinowirusów. Lysinki obserwowano na tych obszarach, które zostaly zarazone wiru¬ sem i na których wirus rozmnazal sie w komór¬ kach.Do kazdej kolby dodano 10% roztwór formaliny i 2% roztwór octanu sodowego, w celu zdezakty- wowania wirusa i przytwierdzenia warstwy ko¬ mórek do powierzchni kolby. Lysinki wirusa, nie¬ zaleznie od wielkosci, liczono po zabarwieniu ko¬ mórek fioletem krystalicznym. Liczbe lysinek w danej kolbie porównywano z ich liczba w kolbie porównawczej, odpowiednio dla kazdego stezenia leku. Aktywnosc badanego zwiazku okreslano jako procent zmniejszenia sie liczby lysinek, lub pro¬ cent hamowania. Alternatywnie, jako miare ak¬ tywnosci przyjmowano stezenie leku okreslone sym¬ bolem I50 oznaczajace 50% hamowania tworzenia sie lysinek.Wyniki przedstawiono w odniesieniu do hamo¬ wania wzrostu wirusa poliomyelitis typu 1, ze wzgledu na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i za jego pomoca uzyskuje sie logiczne wyniki ba¬ dan. Jednakze aktywnosc zwiazków o wzorze 1 okreslono przeciwko innym kulturom wirusów ta¬ kich jak Coxsackie (A9, A21, B5), ECHO (szczepy 1—4), Mengo, rhinowirusy (25 szczepów) i polio¬ myelitis (typy I, II, III). Wyniki badan róznych sulfonylowych pochodnych benzimidazolu przed¬ stawiono w zalaczonej tablicy 6. W kolumnie pierw¬ szej tablicy podano numery poprzednio przedsta¬ wionych przykladów, w kolumnie drugiej poda¬ no izomer w polozeniu 5(6) odpowiedniego benzi¬ midazolu, zas w kolumnach od trzeciej do dzie¬ siatej podano procent zmniejszenia liczby lysinek wirusa przy stezeniu leku w zakresie 0,75—100 mikrogramów/mililitr (fig/ml). Dla porównania, w tablicy tej przedstawiono takze aktywnosc zwiaz¬ ków znanych ze stanu techniki oznaczonych A, B i C. Zwiazkiem A jest chlorowodorek D-/-/-2^/ a-hydroksybenzyloi/benzimidazolu (nazywany takze HBB). Zwiazkiem B jest chlorowodorek guanidy¬ ny. Zwiazki A i B sa typowymi srodkami o dzia¬ laniu antywirusowym. Zwiazkiem C jest ester ety¬ lowy kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- Tablica Hamowanie wzrostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I za pomoca 1-podstawionych sulfonylo-2-amino-5/|6/- -podstawionych-benzimidazoli Numer przykladu 1 I II IV VII XII Ro¬ dzaj * izome¬ ru 2 6 6 6 6 6 Stezenie leku w mikrogramach/miliiitr 100 3 umiarko¬ wanie to¬ ksyczne toksyczne 100 100 toksyczne 50 4 100 umiarkowa¬ nie toksyczne 100 100 toksyczne 25 5 100 slabo to¬ ksyczne 100 100 69 12 6 96 100 100 85 41 6 7 62 100 100 50 4 3 8 45 100 100 28 0 1,5 9 0 100 100 15 0 0,75 0 0 51 100 1 0106887 c.d. tablicy 1 IX V VI VIII XIII Zwia zek A Zwia zek B Zwia zek C 2 6 6 6 6 6 6 — 5 3 toksyczne toksyczne 65 toksyczne toksyczne toksyczne 100 100 100 4 toksyczne umiarkowa¬ nie toksyczne 60 toksyczne toksyczne toksyczne 88 99 77 5 toksyczne 78 61 toksyczne toksyczne toksyczne 53 0 57 6 38 40 53 toksyczne toksyczne toksyczne 20 0 44 7 * 0 33 58 100 100 100 6 0 3 8 0 0 56 100 100 100 0 0 0 9 0 0 31 100 100 100 ' 0 0 1 0 0 0 88 100 73 0 0 88 * — liczba wskazujaca odpowiedni izomer < -5/6/benzimidazolooctowego znany z patentu nr 97785.Z porównania danych przedstawionych w tablicy widac, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki 25 znane ze stanu techniki o podobnym dzialaniu.Sulfonylobenzimidazole badano zarówno w po¬ staci czystych zwiazków jak i w postaci miesza¬ niny izomerycznej. Obydwa izomery hamuja wzrost wirusów, jednakze izomer 6 wykazuje zwykle 30 wieksza aktywnosc niz izomer 5.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowania wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do pozywki, w której te wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzyst- 35 nie z dodatkiem srodka powierzchniowo czynne¬ go, w celu odkazenia powierzchni, na których wy¬ stepuja wirusy poliomyelitis, Coxsackie, rhinowi- rusy oraz inne. Do powierzchni takich naleza mie¬ dzy innymi szklane naczynia szpitalne, powierzch- *o nie robocze szpitali i podobne powierzchnie w po¬ mieszczeniach, w których przygotowuje sie pozy¬ wienie.Ludziom i zwierzetom cieplokrwistym omawia¬ ne zwiazki mozna podawac doustnie w dawkach 45 od 1 do 300 mg na 1 kg wagi ciala. W razie po¬ trzeby podawanie mozna powtarzac okresowo.Zgodnie z przyjeta praktyka zwiazek przeciwwiru- sowy podaje sie co cztery do szesciu godzin.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w 50 polaczeniu z jedna lub wiecej substancji pomoc¬ niczych, zaleznie od drogi podawania. Tak wiec w przypadku podawania doustnego zwiazek ak¬ tywny miesza sie z takimi farmaceutycznymi roz¬ cienczalnikami i nosnikami jak laktoza, sacharo- 55 za, maka skrobiowa, celuloza, talk, stearynian mag¬ nezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapniowy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna, alginian sodowy, benzoesan sodowy i kwas stearynowy.Kompozycje takie w celu ulatwienia podawania 60 mozna formowac w postaci tabletek lub zamyka¬ nych kapsufek. Ponadto omawiane zwiazki mozna podawac pozajelitowo. Zwiazki te mozna równiez mieszac z plynami i stosowac w postaci kropli do nosa lub w postaci aerozolu. 65 Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w ponizszych przykladach wykonania. Okres¬ lenie „m/e" uzyte do charakteryzowania otrzymy¬ wanych produktów oznacza stosunek masy do la¬ dunku jonów w widmie masowym. Zazwyczaj wartosci m/e odpowiadaja ciezarom czasteczkowym jonów dajacych w widmie masowym glównie piki.Przyklad I. Do roztworu 600 ml czterohy- drofuranu i 21,7 ml (60 milimoli) bromku metylo- magnezowego w eterze etylowym wkrapla sie w ciagu 1 godziny w atmosferze azotu, roztwór 4,1 g (12 milimoli) l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2- -amino-6-benzoilobenzimidazolu w 180 ml cztero- hydrofuranu.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5 godzin *w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, wylewa do mieszaniny lodu z 1-N-kwasem solnym, eks¬ trahuje dwukrotnie eterem etylowym, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i sa¬ czy, otrzymujac 2,5 g l-N,N-dwumetyloaminosul- fonylo/-2-amino-6-/a-hydroksy-a-metylobenzylo/ben- zimidazolu w postaci amorficznego ciala stalego o wartosci m/e 360.Wyniki analizy dla C17H20N4O3S o ciezarze cza¬ steczkowym 360 obliczono C 56,67%; H 5,55%; N 15,54% znaleziono C 56,77%; H 5,46%; N 15,27%.Przyklad II. 2g (5,5 milimoli) l-/N,N-dwu- metyloaminosulfonylo/-2-amino-6-/ a-hydroksy-^a- -metylobenzylo/benzimidazolu w 130 ml chlorofo¬ rmu poddaje sie reakcji z 1,3 g kwasu p-tolueno- sulfonowego. Roztwór ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, przemywa nasyconym weglanem sodu, suszy i sa¬ czy, otrzymujac 1,7 g WN,N-dwumetyloaminosul- fonylo/-2-amino-6-/a-metyloenobenzylo/benzimida- zolu o temperaturze topnienia 201—202°C.Wyniki analizy dla CtfHuNjOfS o ciezarze cza¬ steczkowym 342 obliczono: C 59,63% H 5,30% N 16,36% znaleziono: C 59,67% H 5,35% N 16,07% Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac 100 ml czterohydrofuranu, 22,2 ml (60 milimoli) bromku etylomagnezowego (2,7 milimola/ /ml) w eterze etylowym i 4,1 g WN,N-dwumetylo-9 106887 10 aminosulfonylo/-2-amino-6-benzoilobenzimidazolu, otrzymuje sie 3,2 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfo- nylo/-2-amino-6-/ a-etylo-a-hydroksybenzylo/benzi- midazolu w postaci gabczastego produktu.Widmo masowe uzyskane na spektroskopie o duzej zdolnosci rozdzielczej dla CiaH^N^jS obliczono: 374, 14123 znaleziono: 374, 141 Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie II i stosujac 1,2 g (3,21 milimoli) l-/N,N-dwume- tyloaminosulfonylo/-2-amino-6-/a-etylo-«-hydroksy- benzyWbenzimidazolu, 750 mg kwasu p-tolueinosul- fonowego i 100 ml chloroformu, otrzymuje sie 388 mg 1 -/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-/ a-etylidenobenzylo/benzdmidazolu o temperaturze topnienia 200—202°C (z rozkladem).Widmo masowe uzyskane na spektroskopie o duzej zdolnosci rozdzielczej dla CiaH^N^S obliczono: 356, 13107 znaleziono: 356, 131 Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac 4,1 g (12 milimoli) WN,N-dwumetylo- aminosulfonylo/-2-amino-6-benzoilobenzimidazolu w 180 ml czterohydrofuranu, 100 ml czterohydrofura¬ nu i 28,6 ml (60 milimoli) chlorku izopropylomag- nezowego w 100 ml czterohydrofuranu, otrzymu¬ je sie 4,0 g (wydajnosc 65f/o) l-/N,N-dwumetylo- aminosulfonylo/-2-amino-6-/ a-izopropylo-a-hydro- ksybenzylo/benzimidazolu w postaci gabczastego produktu.Wartosc m/e = 388. Wyniki analizy dla Ci9HMN4- 03S obliczono: C 58,74% H 6,23% N 14,12% znaleziono: C 59,00% H 6,20% N 14,52% Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie II i stosujac 1,2 g (3,2 milimoli) l-/N,N-dwumety- loaminosulfonylo/-2-amino-6-/ a-izopropylo-«-hydro- ksybenzylo/benzimidaizolu, 750 mg kwasu p-tolue- nosulfonowego i' 100 ml chlorofuranu, otrzymuje sie 82 mg l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-ami- no-6-/ cHizoprop^lidenobenzylo/benzimidazolu w po¬ staci bezowego ciala stalego.Wyniki analizy dla CuH^N^zS obliczono: C 61,60%, H 5,99%, N 15,12% znaleziono: C 61,38%, H 5,81%, N 14,85% Przyklad VII. Do roztworu 150 ml cztero¬ hydrofuranu i 31 ml (84 milimole) bromku mety- lomagnezowego w eterze etylowym, wkrapla sie w atmosferze azotu roztwór 5,0 g (15 milimoli) l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimida- zolu w 200 ml czterohydrofuranu. Mieszanine pod¬ daje sie w ciagu 1 godziny mieszaniu w tempe¬ raturze 25°C, ogrzewa w ciagu 2 godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi, wy¬ lewa do mieszaniny lodu z 1 N kwasem solnym i ekstrahuje eterem etylowym.Otrzymany roztwór o objetosci 1500 ml zateza sie do objetosci 300 ml, suszy i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Powstaly produkt przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny eter etylowy/heksan, roz¬ puszczajac go w eterze etylowym, dodajac mie¬ szanine eter etylowy/heksan i ogrzewajac roztwór we wrzeniu az do zmetnienia, po czym roztwór chlodzi sie do temperatury 25°C, oziebia do tem¬ peratury 10°C i saczy, otrzymujac 2 g produktu.Dodatkowe 2 g produktu otrzymuje sie przez zatezenie przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem.Produkt stanowi l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-/ a-hydroksy-a-metylobenzylo/benzimidazol o warto¬ sc sci m/e 360, 344 (pik podstawowy).Wyniki analizy dla Ci8H21N803S o ciezarze cza¬ steczkowym 359 obliczono: C 60,15%, H 5,89%, N 11,69%, znaleziono: (pierwsza frakcja) 10 C 60,37%, H 5,73%, N 11,46% znaleziono: (druga frakcja) C 61,30%, H 6,26%, N 10,69% Przyklad VIII. 2 g (5,6 milimoli) l-4zopropy- losulfonylo-2-amino-6-/ a-hydroksy^n-metylo-ben- 15 zylo/benzimidazolu w 100 ml chloroformu poddaje sie reakcji z 1,3 g kwasu p-toluenosulfonowego.Roztwór ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 4 godzin, chlodzi do temperatury 25°C, przemywa dwukrot- 20 nie nasyconym roztworem weglanu potasu, dwu¬ krotnie woda, suszy nad siarczanem sodu, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z mieszaniny eter etylowy/heksan, otrzymujac 1,1 g l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-/ a-metylenobenzy- 25 lo/benzimidazolu w postaci jasnopomaranczowych krysztalów o temperaturze topnienia 147—148°C i wartosci m/e 341.Wyniki analizy dla Ci8H19N302S o ciezarze cza¬ steczkowym 341 30 obliczono: C 63,32%, H 5,61%, N 12,31% znaleziono: C 63,58%, H 5,53%, N 12,15% Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie VII i stosujac 150 ml czterowodorofuranu, 31 ml (84 milimoli) bromku n-butylomagnezowego, 5,0 g 35 (15 milimoli) l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzo- ilobenzimidazolu oraz ogrzewajac mieszanine re¬ akcyjna w ciagu 20 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymuje sie 5,0 g 1-izo- propylosulfonylo-2-amino-6-/ a-hydroksy-a-n-buty- 40 lobenzylo/benzimidazolu w postaci zóltawo-brunat- nej piany o wartosci m/e 401.Wyniki analizy dla C21H27NJO3S o ciezarze cza¬ steczkowym 401 obliczono: C 62,82%, H 6,78%, N 10,47% « znaleziono: C 63,14%, H 6,57%, N 10,17% Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie VIII i stosujac 1 g (2,5 milimoli) 1-izopropylosul- fonylo-2-amino-6-/ a-hydroksy^a-n-butylobenzylo/ /benzimidazolu, 75 ml chloroformu, 600 mg kwa- 50 su p-toluenosulfonowego i ogrzewanie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut, otrzymuje sie 790 mg 1-izopropylosulfony- lo-2-amino-6-/ a-n-butylidenobenzylol/benzdmidazo- lu o wartosci m/e 383 55 (pik macierzysty); 276 [—S02CH{CHa)2] Wyniki analizy dla CflH25N802S o ciezarze cza¬ steczkowym 383 obliczono: C 65,77%, H ^,57%, N 10,96% znaleziono: C 65,49%, H 6,31%, N 10,78% 60 Wildmo UV (CH3OH) fat e 351-66; Ag* e 17200 Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie VII i stosujac 40 ml (85 milimoli) bromku izopro- pylomagnezowego, 5,0 g (15 milimoli) 1-izopropy- losulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimidazolu i 200 65 ml czterowodorofuranu, otrzymuje sie 5,0 g 1-izo-11 106887 12 propylosulfonylo-2-amino-6-/ a-hydroksy- pylobenzylo/benzimidazol w postaci zóltej piany o wartosci m/e 387 (wartosc poprawiona) Widmo UV (CH3OH) Xuz e 39300; X25s « 16800 Wyniki analizy dla C20H25N3O3S o ciezarze cza¬ steczkowym 387 obliczono: C 61,99%, H 6,50%, N 10,84% znaleziono: C 61,74%, H 6,25%, N 10,64%.Przyklad XII. Postepujac jak w przykladzie VII i stosujac 31 ml (2,7 milimola w eterze etylo¬ wym) bromku etylomagnezowego, 5 g (15 milimoli) l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenziimida- zolu i 150 ml czterohydrofuranu, otrzymuje sie 4.6 g l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-/ a-hydroksy- -a-etylobenzylo/benzimidazolu w postaci bezowej piany o wartosci m/e 373, 343 Widmo UV (CH3OH) jfeia e 33528; X25B c 14000 Przyklad XIII. Postepujac jak w przykladzie VIII i stosujac 890 mg (2,4 milimola) 1-izopropy- losulfonylo-2-amino-6-/ a-hydcroksy^a-etylobenzylo/ /benzimidazolu, 50 ml chloroformu i 600 mg kwa¬ su p-toluenosulfonowego, otrzymuje sie 630 mg 1-izopropylosulfonylo-2-amino-6-/ a-etylidenobenzy- lo/benzimidazolu w postaci bezpostaciowej piany 0 wartosci m/e 355 (pik macierzysty); 248 [—S02CHi(CH8)2].Widmo UV (CH3OH) ^12 £ 35000; X270 e 17000 Wyniki analizy dla C19H21N3O2S o ciezarze cza¬ steczkowym 355 obliczono: C 64,20%, H 5,96%, N 11,82% znaleziono: C 63,93%, H 6,04%, N 11,64% Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie 1 i stosujac 30 ml (60 milimoli) bromku n-propy- lomagnezowego, w 100 ml czterowodorofuranu i 4,1 g (5 milimoli) l-/N,N-dwumetyloaminosulfony- lo-2-amino-6-benzoilobenzimidazolu w 150 ml czte- rohydrofuranu, otrzymuje sie 3,5 g WN,N-dwume- tyloaiminos'Ulfonylo/-2-amino-6-/ pylobenzylo/benzimidazol w postaci zóltawo-bru- natnej piany o wartosci m/e 388.Wyniki analizy dla Ci8H24N408S obliczono: C 58,74%, H 6,23%, N 14,42% znaleziono: C 58,49%, H 6,22%, N 14,29%.Przyklad XV. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac 80 ml ozterohydrofuranu, 11,1 ml brom¬ ku n-butylomagnezowego i 2,05 g WN,N-dwume- tyloaminosulfonylo/-2-amino-6-benzoilobenzimida- zolu w 90 ml czterohydrofuranu, otrzymuje sie 1.7 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6- -/la-hydroksy-a-n-butylobenzyloi/benzimidazol w po¬ staci bialej piany o wartosci m/e 402.Przyklad XVI. Postepujac jak w przykladzie II i stosujac 402 mg l-/N,N-dwumetyloaminosulfo- nylo/-2-amino-6^/ia-hydroksy-a-n-butylobenzylo/ /benzimidazolu w 20 ml chloranu, 234 ml kwasu p-toluenosulfonowego i 100 ml chloroformu, otrzy¬ muje sie 302 mg l-/N,N^dwumetyloaminosulfonylo/ /-2-amino-6-/la-n-butylidenotenzylo/benzimidazolu o wartosci m/e 384.Przyklad XVII, Postepujac jak w przykladzie VIII i stosujac 1,0 g l-izopropylosulfonylo-2-ami- no-6-/ia-hydroksy-a-izopropylobenzylo/benzimidazo- lu, 75 ml chloroformu, 600 mg kwasu p-tolueno¬ sulfonowego oraz ogrzewajac mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna otrzymuje sie 850 mg l-izopropylosulfonylo-2-amino-6Via-izopro- pylidenobenzylc/benzimidazol o wartosci m/e 369.Widmo UV (CH3OH) X2l3 8 34700, ^ e 14800, Xm e 4400. 5 Przyklad XVIII. Postepujac jak opisano w przykladzie VIII i stosujac 602 mg 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-6-/ia-hydroksy^a-n-propy- lobenzyloi/benzimiidazolu, 20 ml chloroformu i 362 mig kwasu p-toluenosulfonowego otrzymuje sie 93 10 mg l-dwuimetyloaminosulfonylo-2-amino-6-/a-n-pro- pylMenoibenzylo/benizimidaizolu.Wyniki analizy dla C19H24N4O2S obliczono: C 61,60%, H 5,99%, N 15,12% znaleziono: C 61,53%, H 6,14%, N 15,01%. 15 Przyklad XIX. Do roztworu 5 g (13,1 mili¬ mola) l-cykloheksylosulfonylo-2-amino-6-benzoilo- benzimidazolu w 200 ml czterowodorofuranu wkra- pla sie szybko w atmosferze azotu, 84 ml etylolitu.Reakcje prowadzi sie na lazni z lodem. 20 Po zakonczeniu reakcji roztwór pozostawia sie do ogrzania do temperatury 25°C bez usuwania lazni z lodem i utrzymuje w tej temperaturze przez 2 godziny i 30 minut.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie przez 25 5 godzin, rozciencza woda i oddestylowuje czte- rowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem. Pro¬ dukt ekstrahuje sie dwa razy chloroformem, prze¬ mywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i saczy otrzymujac 4,1 g 30 l-cykloheksylosulfonylo-2-amino-6-/a-hydroksy- -etylobenzylo/benzimidazolu Wyniki analizy dla C22H26N308S obliczono: C 63,90%, H 6,58%, N 10,16% znaleziono: C 64,77%, H 7,09%, N 9,38%. 35 Przyklad XX. Do roztworu 3,6 g (8,74 mi¬ limola) l-cykloheksylosulfonylo-2-amino-6-/ ksy-a-etylobenzylo/benzimidazolu w 125 ml chloro¬ formu dodaje sie 2 g kwasu p-toluenosulfonowe¬ go. 40 Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, chlodzi i pozostawia do odstania w temperaturze otocze¬ nia przez 12 godzin. Produkt przemywa sie nasy¬ conym roztworem weglanu sodu, suszy nad siar- 45 czanem magnezu, saczy i suszy otrzymujac 5,25 g l-cykloheksylosulfonylo-2-amino-6-/ia-etylidenoben- zyio/benzimidazolu w postaci piany.Wyniki analizy dla C22H24N?02S obliczono: C 66,81%, H 6,37%, N 10,62% 50 znaleziono: C 66,58%, H 6,46%, N 10,38%.Zastrzezenia patentowe 55 l. Sposób wytwarzania nowych l-sulfonylo-5(6)- -podstawionych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloaltoilowa zawieraja¬ ca 5—7 atomów wegla, lub grupe o wzorze 60 —NR3R4, w którym Rs i R4. oznaczaja nie/zaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, R± oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, w których R6 oznacza grupe fenylowa, R6 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 ato- 35 mów wegla, R7 oznacza grupe alkilidenowa za-13 106887 14 wierajaca 1—7 atomów wegla, przy czym pod¬ stawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie reakcji z halogenkiem alkilomagnezowym, zawierajacym 1—7 atomów wegla, otrzymany pro¬ dukt hydrolizuje sie otrzymujac zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek ten ewentualnie odwadnia sie za pomoca kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymu¬ jac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R5 i R7 ma¬ ja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze WN,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-ben- zoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z bromkiem metylomagnezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-/N,N-dwuimetyk- aminosulfonylo/-2-amino-6-/a-hydroksyKx-metylo- benzylo/benzimidazol. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwuimetyloaminosulfonylo-2-amino-6Va-hy- droksy-a-metylobenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzy¬ muje sie WN,N^dwoiimeityloaiminoisulfoiriylc/-2- -amino-6-/ia-metylenobenzyIo/benzimidazol. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-ben- zoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z bromkiem etylomagnezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie WN,N-dwumetylo- aminosulfonylo/-2-amino-6-/ia-etylo-a-hydroksyben- zyloyfenziimidazol. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-a- -etylo-a-hydroksybenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzy¬ muje sie l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-ami- no-6-/a-etylidenobenzylo/benzimidazol. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylci/-2-amino-6-ben- zoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z chlorkiem izopropylomagnezowym, po czym otrzymany pro¬ dukt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-/N,N-dwu- metyloaminosulfonylo/-2-amino-6-/(a-izopropylOHa- -hydroksybenzylo/benzimidazol. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,NKiwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-/€i- izopropylo^a-hydroksybenzylo/-benzimidazol pod¬ daje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymuje sie l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2- -amino-6-/ia-izopropylidenobenzylo/benzimidazol. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimi- dazol poddaje sie reakcji z bromkiem metylcma- gnezowym, po czym otrzymany produkt hydroli¬ zuje sie i otrzymuje sie l^izopropylosulfonylo-2- -amino-6-/a-hydroksy-a-metylobenzylo/benzimida- zol. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-yia-hydroksy-a-me- tylobenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwa¬ sem p-toluenosulfonowym i otrzymuje sie 1-izo- propylosulfonylo-2-amino-6Ha-metylenobenzylo/- -benzimidazol. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimida- 5 zol poddaje sie reakcji z bromkiem n-butyloma- gnezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-izopropylosulfonylo-2-amino- -6-/a-hydroksy-iOHn-butylobenzylo/benzimidazol. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-Ax-hydroksy-a-n- -butylobenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymuje sie 1-izo- propylosulfonylo-2-amino-6/a-n-butylidenobenzylo/ /benzimidazol. 15 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimida- zol poddaje sie reakcji z brcimikiem etylomagnezo- nezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-izopropylosulfonylo-2-amino- 20 -6-/a-hydroksy- 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze* l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimida- zol poddaje sie reakcji z bromkiem etylomagnezo- wym po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie 25 i otrzymuje sie l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-/i -hydroksy-tt-etylobenzylo/benzimidazol. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-benzo- iloberazimidazol poddaje sie reakcji z bromkiem n- 30 -propylomagneizowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-NjN-dwuimeiiylo- amdnos'Uilfonylo/-<2-aniino-6-/a-hydro!ksy-a-n^propy- lobenzylo/benzimidazol. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 l-/N,N-dwumetyloaminosulfionylo/-2-amino-6-benzo- - ilobenzimidazol poddaje sie reakcji z bromkiem n- butylomagnezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-/N,N-dwumety- loami!nosulfonyloi/-2-amino-6^/a-hydroksy^a-butylo- 40 benzylo/benzimidazol. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N,-dwumetyloaminosu'lfonylo/-2Hamino-6-/la-hy- droksy^a-n-butylobenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymu- 45 je sie l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino- -6-/a-n-butylidenobenzylo/benzimidazol. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6V«x-hydiroksy-ia-ety- lobenzylio/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwa- 50 sem p-toluenosulfonowym i otrzymuje sie 1-izopro- pylosulfoinylo-2-amino-6-/a-etylidenobenzylo/benzi- midazol. 18. Sposób wytwarzania nowych l-sulfonylo-5(6)- -podstawionych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, 55 w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa zawieraja¬ ca 5—7 atomów wegla, lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie grupy al¬ kilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza 60 atom wodoru, R2 oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, w których R5 oznacza grupe fenylowa, Rfl oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, - R7 oznacza grupe alkilidenowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, przy czym podstawnik R2 znajduje 65 sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek15 106887 16 o ogólnym wzorze 2, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z alkilolitem zawierajacym 1—7 atomów wegla, po czym otrzy¬ many produkt hydrolizuje sie otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek ten ewentualnie odwadnia sie za pomoca mocnych kwasów, korzystnie kwasu p- -toluenosulfonowgo, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R5 i R7 maja wyzej podane znaczenie. 19. Sposób wytwarzania nowych 1-sulfonylc- -5/6/-podstawionych benzimidazoli o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, lub grupe o wzo¬ rze —NR8R4, w którym R3 i R4 oznaczaja nieza¬ leznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza gru¬ pe o wzorze 3 lub 4, w których R5 oznacza grupe 10 15 20 fenylowa, R6 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, R7 oznacza grupe alkilideno- wa zawierajaca 1—7 atomów wegla, przy czym podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilomagne- zowym zawierajacym 1—7 atomów wegla, po czym otrzymany produkt hydroliziuje sie otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza grupe o wzorze 3, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek ten ewentualnie odwadnia sie za pomoca mocnych kwasów, innych niz kwas p-toluenosulfonowy, korzystnie za pomo¬ ca kwasu siarkowego, trójfluorooctowego, metano- sulfonowego lub trójfluoroimetanosulfonowego, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ra oznacza grupe o wzorze 4, w którym R5 i R7 maja wyzej podane znaczenie.R, ^ N S02R nzar 1 NHR, 0 R5-C- %.N ¥ S02R NH3 nzb< 2 OH R5-C- i R6 Wzór3 RrC- II R7 Wzór 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 1092/79 Cena 45 zl PL
Claims (19)
- Zastrzezenia patentowe 55 l. Sposób wytwarzania nowych l-sulfonylo-5(6)- -podstawionych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1. —4 atomy wegla, grupe cykloaltoilowa zawieraja¬ ca 5—7 atomów wegla, lub grupe o wzorze 60 —NR3R4, w którym Rs i R4. oznaczaja nie/zaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, R± oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, w których R6 oznacza grupe fenylowa, R6 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 ato- 35 mów wegla, R7 oznacza grupe alkilidenowa za-13 106887 14 wierajaca 1—7 atomów wegla, przy czym pod¬ stawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie reakcji z halogenkiem alkilomagnezowym, zawierajacym 1—7 atomów wegla, otrzymany pro¬ dukt hydrolizuje sie otrzymujac zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek ten ewentualnie odwadnia sie za pomoca kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymu¬ jac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R5 i R7 ma¬ ja wyzej podane znaczenie.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze WN,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-ben- zoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z bromkiem metylomagnezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-/N,N-dwuimetyk- aminosulfonylo/-2-amino-6-/a-hydroksyKx-metylo- benzylo/benzimidazol.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwuimetyloaminosulfonylo-2-amino-6Va-hy- droksy-a-metylobenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzy¬ muje sie WN,N^dwoiimeityloaiminoisulfoiriylc/-2- -amino-6-/ia-metylenobenzyIo/benzimidazol.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-ben- zoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z bromkiem etylomagnezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie WN,N-dwumetylo- aminosulfonylo/-2-amino-6-/ia-etylo-a-hydroksyben- zyloyfenziimidazol.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-a- -etylo-a-hydroksybenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzy¬ muje sie l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-ami- no-6-/a-etylidenobenzylo/benzimidazol.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylci/-2-amino-6-ben- zoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z chlorkiem izopropylomagnezowym, po czym otrzymany pro¬ dukt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-/N,N-dwu- metyloaminosulfonylo/-2-amino-6-/(a-izopropylOHa- -hydroksybenzylo/benzimidazol.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,NKiwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-/€i- izopropylo^a-hydroksybenzylo/-benzimidazol pod¬ daje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymuje sie l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2- -amino-6-/ia-izopropylidenobenzylo/benzimidazol.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimi- dazol poddaje sie reakcji z bromkiem metylcma- gnezowym, po czym otrzymany produkt hydroli¬ zuje sie i otrzymuje sie l^izopropylosulfonylo-2- -amino-6-/a-hydroksy-a-metylobenzylo/benzimida- zol.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-yia-hydroksy-a-me- tylobenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwa¬ sem p-toluenosulfonowym i otrzymuje sie 1-izo- propylosulfonylo-2-amino-6Ha-metylenobenzylo/- -benzimidazol.
- 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimida- 5 zol poddaje sie reakcji z bromkiem n-butyloma- gnezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-izopropylosulfonylo-2-amino- -6-/a-hydroksy-iOHn-butylobenzylo/benzimidazol.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-Ax-hydroksy-a-n- -butylobenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymuje sie 1-izo- propylosulfonylo-2-amino-6/a-n-butylidenobenzylo/ /benzimidazol. 15
- 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimida- zol poddaje sie reakcji z brcimikiem etylomagnezo- nezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-izopropylosulfonylo-2-amino- 20 -6-/a-hydroksy-
- 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze* l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimida- zol poddaje sie reakcji z bromkiem etylomagnezo- wym po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie 25 i otrzymuje sie l-izopropylosulfonylo-2-amino-6-/i -hydroksy-tt-etylobenzylo/benzimidazol.
- 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-6-benzo- iloberazimidazol poddaje sie reakcji z bromkiem n- 30 -propylomagneizowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-NjN-dwuimeiiylo- amdnos'Uilfonylo/-<2-aniino-6-/a-hydro!ksy-a-n^propy- lobenzylo/benzimidazol.
- 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 l-/N,N-dwumetyloaminosulfionylo/-2-amino-6-benzo- - ilobenzimidazol poddaje sie reakcji z bromkiem n- butylomagnezowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie i otrzymuje sie l-/N,N-dwumety- loami!nosulfonyloi/-2-amino-6^/a-hydroksy^a-butylo- 40 benzylo/benzimidazol.
- 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-/N,N,-dwumetyloaminosu'lfonylo/-2Hamino-6-/la-hy- droksy^a-n-butylobenzylo/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymu- 45 je sie l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino- -6-/a-n-butylidenobenzylo/benzimidazol.
- 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-izopropylosulfonylo-2-amino-6V«x-hydiroksy-ia-ety- lobenzylio/benzimidazol poddaje sie reakcji z kwa- 50 sem p-toluenosulfonowym i otrzymuje sie 1-izopro- pylosulfoinylo-2-amino-6-/a-etylidenobenzylo/benzi- midazol.
- 18. Sposób wytwarzania nowych l-sulfonylo-5(6)- -podstawionych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, 55 w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa zawieraja¬ ca 5—7 atomów wegla, lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie grupy al¬ kilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza 60 atom wodoru, R2 oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, w których R5 oznacza grupe fenylowa, Rfl oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, - R7 oznacza grupe alkilidenowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, przy czym podstawnik R2 znajduje 65 sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek15 106887 16 o ogólnym wzorze 2, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z alkilolitem zawierajacym 1—7 atomów wegla, po czym otrzy¬ many produkt hydrolizuje sie otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek ten ewentualnie odwadnia sie za pomoca mocnych kwasów, korzystnie kwasu p- -toluenosulfonowgo, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R5 i R7 maja wyzej podane znaczenie.
- 19. Sposób wytwarzania nowych 1-sulfonylc- -5/6/-podstawionych benzimidazoli o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, lub grupe o wzo¬ rze —NR8R4, w którym R3 i R4 oznaczaja nieza¬ leznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza gru¬ pe o wzorze 3 lub 4, w których R5 oznacza grupe 10 15 20 fenylowa, R6 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, R7 oznacza grupe alkilideno- wa zawierajaca 1—7 atomów wegla, przy czym podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilomagne- zowym zawierajacym 1—7 atomów wegla, po czym otrzymany produkt hydroliziuje sie otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza grupe o wzorze 3, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek ten ewentualnie odwadnia sie za pomoca mocnych kwasów, innych niz kwas p-toluenosulfonowy, korzystnie za pomo¬ ca kwasu siarkowego, trójfluorooctowego, metano- sulfonowego lub trójfluoroimetanosulfonowego, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ra oznacza grupe o wzorze 4, w którym R5 i R7 maja wyzej podane znaczenie. R, ^ N S02R nzar 1 NHR, 0 R5-C- %. N ¥ S02R NH3 nzb< 2 OH R5-C- i R6 Wzór3 RrC- II R7 Wzór 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 1092/79 Cena 45 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/750,991 US4118742A (en) | 1975-08-28 | 1976-12-15 | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL196131A1 PL196131A1 (pl) | 1978-06-19 |
| PL106887B1 true PL106887B1 (pl) | 1980-01-31 |
Family
ID=25019992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977196131A PL106887B1 (pl) | 1976-12-15 | 1977-02-19 | Sposob wytwarzania nowych 1-sulfonylo-5/6/-podstawionych benzimidazoli |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5377062A (pl) |
| AR (1) | AR225397A1 (pl) |
| AT (1) | AT347937B (pl) |
| AU (1) | AU509374B2 (pl) |
| BE (1) | BE851630A (pl) |
| BG (1) | BG27742A3 (pl) |
| CA (1) | CA1079737A (pl) |
| CH (1) | CH630368A5 (pl) |
| CS (1) | CS190339B2 (pl) |
| DD (1) | DD129445A6 (pl) |
| DE (1) | DE2706227A1 (pl) |
| DK (1) | DK145645C (pl) |
| ES (1) | ES456090A1 (pl) |
| FR (1) | FR2374311A2 (pl) |
| GB (1) | GB1568543A (pl) |
| GR (1) | GR66420B (pl) |
| HU (1) | HU175361B (pl) |
| IE (1) | IE44863B1 (pl) |
| IL (1) | IL51445A (pl) |
| MX (1) | MX4495E (pl) |
| NL (1) | NL187396C (pl) |
| PL (1) | PL106887B1 (pl) |
| RO (1) | RO71886A (pl) |
| SE (2) | SE433351B (pl) |
| SU (1) | SU680645A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA77691B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4420479A (en) * | 1982-04-08 | 1983-12-13 | Eli Lilly And Company | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods |
| FR2593177B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-01 | Novapharme | Nouveaux benzimidazo |
| US5693661A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| JP7226480B2 (ja) | 2020-07-30 | 2023-02-21 | 大日本印刷株式会社 | 抗ウイルス性物品及び抗ウイルス性樹脂組成物 |
| WO2022059676A1 (ja) | 2020-09-18 | 2022-03-24 | 大日本印刷株式会社 | 抗ウイルス性物品及び抗ウイルス性樹脂組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51125078A (en) * | 1974-07-01 | 1976-11-01 | Lilly Co Eli | Production of substituted 11sulphonylbenzimidazole |
-
1977
- 1977-02-07 ZA ZA00770691A patent/ZA77691B/xx unknown
- 1977-02-07 GR GR52736A patent/GR66420B/el unknown
- 1977-02-08 IE IE259/77A patent/IE44863B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-08 CA CA271,307A patent/CA1079737A/en not_active Expired
- 1977-02-09 GB GB5254/77A patent/GB1568543A/en not_active Expired
- 1977-02-14 IL IL51445A patent/IL51445A/xx unknown
- 1977-02-14 DE DE19772706227 patent/DE2706227A1/de active Granted
- 1977-02-17 RO RO7789438A patent/RO71886A/ro unknown
- 1977-02-17 NL NLAANVRAGE7701715,A patent/NL187396C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 AR AR266611A patent/AR225397A1/es active
- 1977-02-18 DK DK73277A patent/DK145645C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 ES ES456090A patent/ES456090A1/es not_active Expired
- 1977-02-18 MX MX775442U patent/MX4495E/es unknown
- 1977-02-18 AU AU22440/77A patent/AU509374B2/en not_active Expired
- 1977-02-18 CH CH207577A patent/CH630368A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 AT AT111277A patent/AT347937B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 SE SE7701845A patent/SE433351B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 HU HU77EI729A patent/HU175361B/hu unknown
- 1977-02-18 BE BE1007954A patent/BE851630A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 SU SU772452269A patent/SU680645A3/ru active
- 1977-02-18 FR FR7704799A patent/FR2374311A2/fr active Granted
- 1977-02-18 JP JP1769877A patent/JPS5377062A/ja active Granted
- 1977-02-18 BG BG035460A patent/BG27742A3/xx unknown
- 1977-02-18 CS CS771093A patent/CS190339B2/cs unknown
- 1977-02-18 DD DD7700197445A patent/DD129445A6/xx unknown
- 1977-02-19 PL PL1977196131A patent/PL106887B1/pl unknown
-
1980
- 1980-11-18 SE SE8008090A patent/SE433352B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5679828A (en) | Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor | |
| Cihan-Üstündağ et al. | Synthesis and antiviral properties of novel indole-based thiosemicarbazides and 4-thiazolidinones | |
| US4892865A (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents | |
| Cushman et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of cosalane, a novel anti-HIV agent which inhibits multiple features of virus reproduction | |
| JPS591712B2 (ja) | １−（２−チエニルスルホニル）ベンゾイミダゾ−ル化合物 | |
| PL110781B1 (en) | Method of producing new ester derivatives of thiazolinylo-and thiazynylobenzimidazole with anti-virus activity | |
| PL106887B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 1-sulfonylo-5/6/-podstawionych benzimidazoli | |
| US5750577A (en) | Chromotropic acid-formaldehyde and 1-naphthol-formaldehyde polymeric compounds | |
| US5439899A (en) | Cosalane and related compounds having activity against aids and aids-related infections | |
| US4372976A (en) | Novel aryl-aliphatic ketone and its use as an antiviral agent | |
| CA1284640C (en) | Therapeutic compositions based on 3-alkoxyflavone derivatives, and novel 3-alkoxyflavone derivatives | |
| EP0272810A2 (en) | Antitumor and antiviral alkaloids | |
| Konieczny et al. | Synthesis and cytostatic activity of 4, 7-dihydroxythioaurone derivatives. Effect of B ring substitution on the activity | |
| CA1074803A (en) | 1-thiazolinyl-5(6)-substituted-ben-zimidazoles | |
| KR810000232B1 (ko) | 1-티아졸리닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| KR810001818B1 (ko) | 1-설포닐-5(6)-치환된-벤즈이미다졸의 제조방법 | |
| GB1568542A (en) | 2-(amino or acylamino)-1-(2-thiazolin-2-yl)benzimidazoles | |
| USRE36187E (en) | Acyclic pyrrolo 2,3-d!pyrimidine analogs as antiviral agents | |
| WO2005068450A1 (en) | 4-thio coumarins | |
| JPS62148476A (ja) | チアジアゾ−ル抗ウイルス剤 | |
| PT98167A (pt) | Processo para a preparacao de derivados da pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Haggerty Jr et al. | Studies on 2-(α-Hydroxybenzyl) benzimidazole (HBB) Analogs. I. Synthesis of 8-(α-Hydroxybenzyl) purines, the Diaza Analogs of HBB1a, b | |
| CS202561B2 (cs) | Způsob výroby l-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině | |
| PL115155B1 (en) | Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles | |
| PL110143B1 (en) | Method of producing new carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20070703 |