KR810001896B1 - 1-설포닐-5(6)-치환된 벤즈이미다졸의 제조 방법 - Google Patents

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Description

1-설포닐-5(6)-치환된 벤즈이미다졸의 제조 방법

본 발명은 바이러스 성장 억제 작용을 가지는 다음 일반식(Ⅰ)의 1-설포닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R은 C₁-C₄알킬, C₅-C₇사이클로알킬, 또는 -NR₃R₄(여기서 R₃와 R₄는 각각 독립적으로 C₁-C₃알킬을 나타냄)이고

R₁은 수소 ;

R₂는

여기서 R₅는 페닐 ;

R₇은 C₁-C₇알킬리덴이고 R₂는 5 또는 6 위치에 존재한다.

바이러스에 의한 상부 호흡기 질환은 매우 많다. 미국에서만도 연간 거의 10억의 환자가 발생하는 것으로 추측되고 있다. 영국에서의 한 연구(Tyrell and Bynoe Lancet 1, 76, 1966)에 의하면 감기에 걸린 환자의 74%는 리노(rhino) 바이러스에 감염된 것으로 나타나 있다. 리노바이러스는 이미 80종 이상이나 확인되었기 때문에 실질적인 리노 바이러스 왁찐의 개발은 불가능하며 화학적 치료법이 더욱 바람직한 방법으로 대두되었다.

바이러스의 성장을 억제하는 화합물의 효능은 문헌[참조 : Siminoff Applied Microbiology 9(1), 66(1961)]에 기술된 것과 유사한 방법으로 생체의 바이러스 반점 억제시험을 하여 쉽게 입증할 수 있다.

항진균제의 일종인 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노벤즈 이미다졸 화합물은 미합중국 특허 제3,853,908호에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 리노 바이러스, 폴리오 바이러스, 콕세키 바이러스, 에코 바이러스 및 멩고 바이러스의 성장을 억제한다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 토오로머성 벤즈이미다졸 화합물을 C₁-C₇알킬마그네슘 할라이드 또는 C₁-C₇알킬 리튬과 반응시킨 후 가수분해하고 중간 물질인, R₂가

인 일반식(Ⅰ) 화합물을 형성시키고 이어서 탈수시켜 제조한다.

상기 일반식에서 R과 R₅는 상기에서와 같다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 중 바람직한 것은 R이 C₁-C₄알킬 또는 -NR₃R₄(여기서 R₃와 R₄는 각각 C₁-C₃알킬)인 것이다.

＂토오머성 벤즈이미다졸＂이란 두 질소원자 중 하나에 수소가 치환될 수 있는 벤즈이미다졸 시약을 나타낸다. 질소상에 치환되지 않았으며 벤젠 부위의 5위치에 치환체를 가지는 벤즈이미다졸 시약은 6위치에 치환체가 존재하는 상응하는 토오로머를 가지게 된다. 이러한 이성체의 혼합물은 변화되는 위치를 5(6)으로 나타냄으로써 표시할 수 있다.

다음은 본 명세서에서 사용된 여러가지 용어에 대한 정의를 기술한 것이다.

＂C₁-C₄알킬＂은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함하는 탄소수 1내지 4의 직쇄 및 측쇄 지방족기이다. C₁-C₄알킬에는 ＂C₁-C₃알킬＂이 포함된다. ＂C₁-C₇알킬＂은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2,4-디메틸-3-펜틸, t-부틸 및 네오펜틸을 포함하는 탄소수 1내지 7의 직쇄 및 측쇄 지방족기를 나타낸다.

＂C₃-C₇사이클로알킬＂은 사이클로프로필, 메틸 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등의 탄소수 3내지 7의 포화 지환족 링을 나타낸다.

＂C₁-C₇알킬리덴＂은 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 이소부틸리덴, 3-메틸-2-부틸리덴, 2,4 디메틸-3-펜틸리덴 및 n-헥실리덴과 같은 탄소수 1내지 7의 직쇄 및 측쇄기이다.

상기 과정에 적합한 탈수제로는 p-톨루엔설폰산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로 메탄설폰산 등과 같은 강산이 있다. C₁-C₇알킬 마그네슘 할라이드는 이어서 가수분해 하기에 적합한 그리나드 시약이다.

C₁-C₇알킬 리튬 시약은 그리나드 시약과 유사한 생성물을 생성시킨다. 알킬화 과정을 위한 바람직한 용매로는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매 : 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매 : 디에틸 에테르와 같은 에테르 등이 있다.

탈수 과정을 위한 바람직한 용매로는 방향족류, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 물질 ; 헥산과 같은 알칸 ; 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다.

통상적으로 사용되는 온도 범위는 25℃ 내지 용매의 환류온도이다.

출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 본 출원인들의 계류중인 미합중국 특허원 제608,415호에 기술되어 있다.

이 반응의 생성물은 1-설포닐 벤즈이미다졸 화합물이며 이 생성물은 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 결정화시킴으로써 분리한다. 이와는 달리 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 아세톤 또는 메탄올 같은 적합한 용매로 처리하여 분리하고 모든 불용성 물질을 제거하기로 한다. 설포닐 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 용액을 농축시켜 생성물을 결정화하거나 또는 이것을 증발시켜 2차 잔류물을 얻으며 이것을 예를 들면 메탄올에 용해시킨다. 설포닐 벤즈이미다졸 화합물은 결정화에 의해 메탄올로부터 회수한다.

5(6)-이성체는 획분 결정화 또는 컬럼크로마토그라피에 의해서 분리시킬 수 있다. 통상적으로 혼합물의 용액으로부터 6-이성체가 먼저 결정화된다.

다음 실시예는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법을 더욱 상세히 설명하는 것이다. 생성물의 특성의 규명에서 사용된 ＂m/e＂는 이온의 질량대 전하의 비이며 생성물의 질량 분광 스펙트럼에서 나타낸다. 일반적으로 이 값은 주 피크의 분자량에 상응한다.

[실시예 1]

클로로포름 130㎖에 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-메틸벤질) 벤즈이미다졸 2g(5.5밀리몰)을 녹인 용액을 p-톨루엔설폰산 1.3g과 반응시킨다. 이 용액을 6시간 동안 교반하면서 환류시킨 후 포화 탄산나트륨으로 세척하고 건조 및 여과시켜 1-디메틸아미노-설포닐-2-아미노-6-(α-메틸렌벤질) 벤즈이미다졸 1.7g을 수득한다. 융점 : 201 내지 202℃

원소분석 : C₁₇H₁₈N₄O₂S M_w342

계산치 : C 59.73, H 5.30, N 16.36

실측치 : 59.67, 5.35, 16.07

[실시예 2]

1-디메틸아미노 설포닐-2-아미노-6-(α-에틸-α-하이드록시벤질) 벤즈이미다졸 1.2g(3.21밀리몰) p-톨루엔 설폰산 750㎎ 및 클로로포름 100㎖를 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하여 1-디메틸아미노 설포닐-2-아미노-6-(α-에틸리덴벤질) 벤즈이미다졸 388g을 수득한다.

융점 : 200 내지 202℃(분해)

고분해농 질량 분석기에 의한 C₁₈H₂0N₄O₂S에 대한 분석

계산치 : 356.13107

실측치 : 356.131

[실시예 3]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-이소프로필-α-하이드록시벤질) 벤즈이미다졸 1.2g (3.2밀리몰), p-톨루엔설폰산 750㎎, 및 클로로포름 100㎖를 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하여 베이지색 고체상의 1-디메틸아미노 설포닐-2-아미노-6-(α-이소프로필리덴 벤질) 벤즈이미다졸 82㎎을 수득한다.

[실시예 4]

클로로포름 100㎖에 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-메틸벤질) 벤즈이미다졸 2g(5.6밀리몰)을 녹인 용액을 p-톨루엔설폰산 1.3g과 반응시킨다.

이 용액을 4시간 동안 교반하면서 환류시킨 후 25℃로 냉각하여 포화 탄산칼륨으로 2회 세척하고 물로 2회 세척한 후 황산나트륨상에서 탈수시키고 진공하에서 농축시킨 다음 디에틸 에테르/헥산에서 재결정화시켜 연한 오렌지색 결정상의 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(α-메틸렌-벤질) 벤즈이미다졸 1.1g을 수득한다. 융점 : 147 내지 148℃, m/e 341

원소분석 : C₁₈H₁₉N₃O²S, M_w341

계산치 : C 63.32, H 5.61, N 12.31

실측치 : 64.58, 5.53, 12.15

[실시예 5]

1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-n-부틸벤질) 벤즈이미다졸 1g(2.5밀리몰), 클로로포름 75㎖ 및 p-톨루엔설폰산 600㎎을 사용하여 실시예 4의 과정을 반복하며 90분간 환류시켜 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(α-부틸리덴벤질) 벤즈이미다졸 790㎎을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₅N₃O₂S, M_w383

계산치 : C 65.77, H 6.57, N 10.96

실측치 : 65.49, 6.31, 10.78

[실시예 6]

1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-에틸벤질) 벤즈이미다졸 890°㎎ (2.4밀리몰), 클로로포름 50㎖ 및 p-톨루엔설폰산 600㎎을 사용하여 실시예 4의 과정을 반복시켜 무정형 기포상의 1-이소프로필-설포닐-2-아미노-6-(α-n-에틸리덴벤질) 벤즈이미다졸 630㎎을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₁N₃O₂S, M_w355

계산치 : C 64.20, H 5.96, N 11.82

실측치 : 63.93, 6.04, 11.64

[실시예 7]

클로로포름 200㎖에 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-n-부틸벤질) 벤즈이미다졸 402㎎, p-톨루엔 설폰산 234㎎ 및 클로로포름 100㎖을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하여 1-디메틸아미노 설포닐-2-아미노-6-(α-n-부틸리덴벤질) 벤즈이미다졸 302㎎을 수득한다. m/e 384

[실시예 8]

1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-이소프로필벤질) 벤즈이미다졸, 1.0g, 클로로포름 75㎖, p-톨루엔설폰산 600㎎을 사용하여 환류시켜 실시예 4의 과정을 반복하여 1-이소프로필 설포닐-2-아미노-6-(α-이소프로필리덴 벤질) 벤즈이미다졸 850㎎을 수득한다. m/e 369

UV(CH₃OH λ213 ε34,700, λ258 ε14,800, λ280 ε4,400)

[실시예 9]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-n-프로필벤질) 벤즈이미다졸 602㎎, 클로로포름 20㎖, p-톨루엔설폰산 362㎎을 사용하여 실시예 4의 과정을 반복하여 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-n-프로필리딘 벤질) 벤즈이미다졸 93㎎을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₄N₄O₂S

계산치 : C 61.60, H 5.99, N 15.12

실측치 : 61.53, 6.14, 15.01

[실시예 10]

클로로포름 125㎖에 1-사이클로헥실설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-에틸벤질)-벤즈이미다졸 3.6g(8.74밀리몰)을 녹인 용액에 p-톨루엔 설폰산 2g을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고 냉각한 후 실온에서 12시간 동안 정치시킨다. 형성된 생성물을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 후 여과 및 건조시켜 기포상의 1-사이클로헥실-설포닐-2-아미노-6-(α-에틸리덴벤질) 벤즈이미다졸 5.25g을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₄N₃O₂S

계산치 : C 66.81, H 6.37, N 10.62

실측치 : 66.58, 6.46, 10.38

일반식(Ⅰ)의 화합물은 광범위한 항바이러스 작용을 나타내며 특히 에코바이러스, 멩고, 콕세키(A₉, A₂₁, B₅), 폴리오(형태 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ) 또는 리노 바이러스(25종)의 성장을 억제하는데 유효할 뿐만 아니라 앤아보르, 메릴랜드B, 매사추세츠B, 홍콩A, Pr-8a 및 테일러C(형태 A, B)같은 인플루엔자 균주를 포함하는 다양한 형태의 인플루엔자 바이러스를 억제한다. 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ) 화합물의 생체외에서 다른 바이러스 성장을 억제하는 능력은 문헌[참조 : Siminoff, Applied Microbiology 9(1) 66-72(1961)]에 기술된 것과 같은 반점억제 시험에 의해 쉽게 입증할 수 있다. 상세한 시험 방법은 다음에 기술되어 있으며 일반식(Ⅰ) 화합물은 다음 방법에 의해서 시험한다.

[시험방법]

아프리카산 녹색 원숭이의 신장세포(BSC-1) 또는 헬라(Hela) 세포(5-3)를 배지 199내에서, 불활성화된 5% 태중의 소혈청(FBS), 페니실린(1㎖에 150단위) 및 스트렙토마이신(150mcg/㎖)과 함께 25cc들이 팔콘(Falcon) 플라스크에서 37℃로 성장시킨다. 융합된 단일층이 형성되면 성장 배지 상등액을 제기하고 0.3㎖의 적당한 바이러스(에코, 멩고, 콕세키, 폴리오 또는 리노)의 희석액을 각 플라스크에 가해준다.

실온에서 1시간 동안 흡수시킨 후 1% 이온아가 2호(Ionagar No. 2)와 2배 강도의 배지 199와 FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신으로 구성되며 약물을 100, 50, 25, 12, 6, 3 및 0mcg 씩 함유하는 배지로, 바이러스 감염된 세포 쉬트를 덮는다.

약물을 함유하지 않은 플라스크를 이 시험에 대조용으로 사용한다. 설포닐 벤즈이미다졸 화합물의 원액은 디메틸 설폭사이드내에 10₄mcg/㎖의 농도로 희석하여 만든다.

플라스크를 폴리오, 콕세키, 에코 및 멩고 바이러스에 대해서는 37℃에서 72시간동안, 리노바이러스에 대해서는 32℃에서 120시간동안 배양한다. 10% 포르말린과 2% 나트륨아세테이트 용액을 각 플라스크에 첨가해 바이러스를 불활성화시키고 플라스크 표면에 세포 쉬트를 고착시킨다. 세포 주변을 크리스탈 바이올렛트로 염색한 후 크기에 관계없이 바이러스 반점을 센다. 각 약물 농도에의 반점수를 대조용의 반점수와 비교한다. 시험 화합물의 활성은 반점 감소 백분율 또는 억제 백분율로 표시한다. 이와는 달리 반점형성을 50% 억제하는 약물농도인 I₅₀을 활성의 척도로서 사용할 수 있다.

시험 결과는 폴리오 바이러스 I형이 배양하기 쉽고 모순없는 시험 결과를 얻을 수 있기 때문에 이 바이러스에 대한 억제로 나타낸다. 그러나 일반식(Ⅰ) 화합물은 콕세키(A₉, A₂₁, B₅), 에코 바이러스(1-4종) 멩고, 리노바이러스(25종) 및 폴리오 바이러스(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ형)와 같은 기타 바이러스 배양물에 대하여도 황성이 있음이 확인되었다. 여러가지 설포닐 벤즈이미다졸 화합물에 대한 시험 결과를 다음 표 Ⅰ에 요약하였으며 표에서 제1열은 상기 실시예의 번호를 나타내며 제2열은 상응하는 벤즈이미다졸 생성물의 5(6)-위치이며 제3-10열은 ㎖당 0.75-100mcg의 약물농도에서의 바이러스 반점 감소 백분율이다.

[표 1]

＊5 또는 6은 각 이성체를 나타냄

일반식(Ⅰ)의 설포닐벤즈 이미다졸 화합물을 순수한 화합물 상태와 이성체 혼합물상태로서 시험한다. 두 이성체 모두 바이러스의 성장을 억제하며 6-이성체가 일반적으로 5-이성체보다 작용이 더 강하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 온혈동물과 인체에 1-300㎎/kg을 경구투여할 수 있다. 투여는 필요에 따라 주기적으로 반복할 수 있다. 통상적으로 항바이러스 화합물은 4내지 6시간마다 투여할 수 있다.

본 화합물은 액체에 혼합시켜 비(nose) 점적제 또는 비내분무제로서 투여할 수 있다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 C₁-C₇알킬 마그네슘 할라이드 또는 C₁-C₇알킬리튬과 반응시킨 후 가수분해하여 중간물질인, R₂가

   

   인 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하고 이어서 탈수시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 설포닐 벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서 R은 C₁-C₄알킬, C₅-C₇사이클로알킬, 또는 -NR₃R₄

   (여기서 R₃와 R₄는 각각 독립적으로 C₁-C₃알킬을 나타냄)

   R₁은 수소 ; R₂는

   

   이며

   여기서 R₅는 페닐 ; R₇은 C₁-C₇은 알킬리덴을 나타낸다.