DD245870A5 - Verfahren zur herstellung von triazoyl-chinolin-derivate - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazoylchinolinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I), worin R1 fuer Wasserstoff, Methyl, Trihalogenomethyl oder eine karboxygruppe steht; R2 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Azetamino-, C1-4-Dialkylaminogruppe, Azetyl, Benzoyl, eine Methylthio-, Karboxy-, Zyanogruppe, Ethoxykarbonyl, Nitro oder Trihalogenomethyl bedeutet; R3 Wasserstoff, eine C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt; R4 fuer Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und X fuer eine Valenzbindung oder -S- steht. Die neuen Verbindungen haben wertvolle fungizide entzuendungshemmende, schmerzlindernde und fungizide Wirkungen und koennen sowohl in der aerztlichen Therapie als auch in der Landwirtschaft eingesetzt werden. Formel (I)

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolylchinolinderivaten, die als Wirkstoff fürfungizide und pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet sind.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es sind bereits verschiedene Triazolylchinolinderivate bekannt, die sich jedoch nicht durch eine nennenswerte fungizide oder pharmazeutische Wirkung auszeichnen. Ferner gibt es eine Vielzahl von pharmazeutischen und fungiziden Wirkstoffen, die in bestimmten Fällen jedoch nicht den Forderungen der Praxis entsprechen. Wie allgemein bekannt, besteht nach wie vor ein großer Bedarf an neuen fungizid und pharmakologisch wirksamen Substanzen mit verbesserten Eigenschaften.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es daher, verbesserte Wirkstoffe der obigen Art bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde gefunden, daß bestimmte neue Triazolylchinolinderivate die gewünschten Eigenschaften aufweisen. Der Erfindung liegt demzufolge die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitzustellen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolylchinolinderivaten der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalzen, worin
R1 für Wasserstoff, Methyl, Trihalogenomethyi oder Karboxylgruppe steht;
R2 Wasserstoff, Halogen, Ci^-Alkyl, Hydroxy-, C1^-AIkOXy-, Phenoxy-, Amino-, Azetamino-, Ci^-Dialkylaminogruppe, Azetyl,
Benzoyl, Methyithio-, Karboxy-, Zyanogruppe, Ethoxykarbonyl, Nitro oder Trihalogenomethyi bedeutet; R3 Wasserstoff, eine C^-Alkyl oder eine C1^1-Alkoxygruppe darstellt; R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und X für eine Valenzbindung oder-S-steht.
-2- Z4p Ö/U
Das Verfahren ist gekennzeichnet, durch die Reaktion eines Halogenchinolinderivats der allgemeinen Formel (II) oder (III), worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einem 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel (IV) oder (V), worin R4 die obige Bedeutung hat, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Vorhandensein oder Fehlen einer Säure oder Base, bei einer Temperatur zwischen 00C und 2000C und gewünschtenfalls der Isolierung des so gewonnenen Produktes in Form einer freien Base oder eines entsprechenden Säureadditionssalzes.
Nach einem speziellen Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (la) ein 4-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (II) mit einem 1,2,4-Triazol mit der allgemeinen Formel (IV), worin R1, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I b) wird ein 4-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (H) mit einem 3-Merkapto-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. R1, R2, R3 und R4 haben wiederum die oben genannte Bedeutung.
Nach einer anderen Variante des Verfahrens nach der vorliegenden Erfindung wird zur Herstellung von Verbindungen der · allgemeinen Formel (Ic) ein 2-Chlorochinolin der allgemeinen Formel (III) mit einem 1,2,4-Triazol mit der allgemeinen Formel (IV), (R1, R2, R3 und R4 sind wie oben definiert) zur Reaktion gebracht.
Nach einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der Erfindung setzt man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Id), worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, ein 2-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (II), worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem 3-Merkapto-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel (V), worin R4 die oben genannte Bedeutung hat, um.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Ausgangsstoffe sind bekannte Verbindungen. Verwiesen wird auf die folgenden bekannten Verbindungen:
4-Chlorochinoline der allgemeinen Formel (II): „The Chemistry of Heterocyclic Compounds" (Chemie der heterozyklischen Verbindungen), Bd.32, Chinoline, Teil I, S.391-398; die daran genannten Literaturangaben; HU-PA 3869/82 und 4003/82.
2-Chlorochinoline der allgemeinen Formel (III): „The Chemistry of Heterocyclic Compounds" (Chemie der heterozyklischen Verbindungen), Bd.32, Chinoline, Teil I, S.387-390; J. Chem. Soc. P. 1.1981 1 (5), 1537-1543.
1H-1,2,4-Triazole der allgemeinen Formel (IV): HU-PA 4370/82; DE-OS 2802491; Chem. Ber. 1968,101 (6), 2033-2036.
3(5)-Merkapto-1,2,4-triazole mit der allgemeinen Formel (V): Liebigs Ann. Chem. 637,133,135-165 (1960).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle biologische Eigenschaften auf und haben eine nützliche schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung. Einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind gegen phytopathogene Pilzseuchen sehr aktiv, wie durch in vivo- und in vitro-Versuche nachgewiesen wurde.
Es wurde festgestellt, daß die Reaktion zwischen 4- und 2-Chlorochinolinderivaten der allgemeinen Formel (II) bzw. (Ill), die nur elektronenabstoßende Substituenten aufweisen (z.B. Methyl-oder Methoxygruppen), und 1H-1,2,4-Triazolen oder 3(5)-Merkapto-1H-1,2,4-triazolen der allgemeinen Formel (IV) bzw. (V) autokatalytisch ist, was durch die Chlorwasserstoffsäure, die während der Reaktion gebildet wird und als Katalysator wirkt, bedingt wird. Die Reaktion kann auch durch andere Säuren katalysiert werden, besonders starke mineralische oder organische Säuren oder saure Salze (z. B. Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Ammoniumchlorid). Es ist vorteilhaft, die Reaktion bei Vorhandensein dieser sauren Verbindungen'— besonders von Chlorwasserstoffsäure — durchzuführen, die von einer katalytischen bis zu einer stöchiometrischen Menge eingesetzt werden können.
Wenn weniger basische Chlorochinoline eingesetzt werden, die elektronenanziehende Gruppe oder Gruppen enthalten (z.B.
Chlor, Trifluormethyl), wird eine solche Katalyse nicht festgestellt. In diesem Fall kann die Reaktion jedoch dadurch erleichtert werden, daß sie bei Vorhandensein einer organischen oder anorganischen Base (z. B. Triethylamin, Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid), die in einer stöchiometrischen oder größeren Menge eingesetzt wird, ausgeführt werden. Das gilt auch für den Fall, daß das 1H-1,2,4-Triazol- oder 3(5)-Merkapto-1 H-1,2,4-triazolderivat in der Form eines Alkalisalzes (z. B. Natriumsalzes) eingesetzt wird.
Es wurde weiter festgestellt, daß die Merkaptogruppe stärker reaktiv als die-NH-GruppedesTriazolrings ist.
Die Reaktion (Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln [la], [Ib], [Ic] und [Id]) kann vorzugsweise bei Vorhandensein eines polaren organischen Lösungsmittels (z. B. Ethanol, Azeton, Azeonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw.) ausgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann auch ein apolares organisches Lösungsmittel (z.B.
Benzen, Toluen, Chlorobenzen, Dichlorobenzeh) eingesetzt werden, und man kann auch bei Fehlen eines organischen Lösungsmittels in der Charge arbeiten.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung kann bei einer Temperatur zwischen O0C und 200°C, vorzugsweise im Bereich von 200C bis 150°C, ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird unter Berücksichtigung der Eigenschaften der eingesetzten Reaktionsmittel und angewandten Methoden ausgewählt.
Es reicht aus, die Ch lorochinolinkomponente mit einer gleichwertigen Mol menge von 1 H-1,2,4-Triazol oder 3(5)-Merkapto-1,2,4-triazol zu reagieren, im allgemeinen erfolgen die Reaktionen aber schneller und vollständiger, wenn das Ausgangsmaterial mit der algemeinen Formel (IV) oder (V) in einer 1- bis 2fachen äquivalenten Molmenge eingesetzt wird.
Nach einer Form der Ausführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Reaktionskomponenten geschmolzen und das gebildete Produkt nach Abschluß der Reaktion isoliert. Nach dem genannten Ausführungsbeispiel des Verfahrens wird das Produkt in Form des jeweiligen Hydrochlorids gebildet. Das direkte Reaktionsprodukt wird mit einem apolaren Lösungsmittel
(z. B. Ether, Chloroform, Benzen, Hexan) behandelt oder aus einem polaren Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Methanol, Azetonitril, Dimethylformamid) oder einem Gemisch von polaren und apolaren Lösungsmitteln kristallisiert.
Die freie Base mit der allgemeinen Formel (I) kann isoliert werden durch Abkühlen des Reaktionsgemischs, Auflösen in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und Ethanol — vorzugsweise unter Zusatz einer mineralischen oder organischen Säure — und Ausfällen des Produktes durch den Zusatz einer organischen oder anorganischen Base. Das Rohprodukt kann aus einem Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels und Wasser oder polarer und apolarer organischer Lösungsmittel kristallisiert werden.
Nach einem weiteren Ausführungsbeispiel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Reaktionsmittel bei Vorhandensein eines apolaren organischen Lösungsmittels (z. B. Benzen, Toluen, Xylen, Hexan, Kohlenstofftetrachlorid, Chlorobenzen, Dichlorobenzen usw.) reagiert. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das in Form des Hydrochlorids ausgefällte Produkt gefiltert, wenn erforderlich kristallisiert und auf oben beschriebene Weise in die freie Base umgewandelt.
Nach einem anderen Ausführungsbeispiel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Reaktionsmittel in einem polaren organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Ethylenglykol, Azetonitril, Azeton, Ethylmethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Eisessig) reagiert. Das Produkt wird in der Form der freien Base oder als ein mit einer Mineralsäure gebildetes · Salz isoliert.
Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion in einem organischen polaren Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Ethylenglykol, Azetonitril, Azeton, Methylethylketon, Dimethylformamid) ausgeführt, vorzugsweise bei Vorhandensein von Chlorwasserstoffsäure.
Das saure Medium kann entweder durch Einführung einer Säure (vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure) in das Reaktionsgemisch oder durch Verwendung der Chlorochinolinkomponente in Form eines entsprechenden Salzes (vorzugsweise Hydrochlorid) geschaffen werden. Das in Form eines Salzes gebildete Produkt kann nach einem der oben genannten Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Form der Ausführung des Verfahrens der Erfindung wird die Reaktion in einem polaren organischen Lösungsmittel, bei Vorhandensein einer molar gleichwertigen oder größeren Menge einer starken Base (z. B.
Triethylamin, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat usw.) durchgeführt.
Die oben genannte Reaktion kann auch unter Verwendung des Triazols oder Merkaptotriazols mit der allgemeinen Formel (IV) bzw. (V) in Form eines Alkalisalzes (z. B. Natrium- oder Kaliumsalz) durchgeführt werden.
Die Struktur der neuen Verbindungen, die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, wird charakterisiert und bestätigt durch NMR-, IR- und MS-Spektrum, und die Reinheit des Produktes wird durch Dünnschicht-, Gas- und Flüssigchromatografie bestimmt.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) haben wertvolle physiologische Eigenschaften und schalten induzierte Schmerz- und Entzündungsprozesse aus oder mindern sie wirksam. Der bedeutende Vorteil der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) besteht darin, daß im schmerzlindernden oder entzündungshemmenden Dosierungsbereich keine oder nur sehr geringe Geschwüraktivität festgestellt wird.
So verringern die oral verabreichten Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) wirksam akute Entzündungsprozesse. Nach der Methode von Winter (Proc.Soc.Exp. Biol. Med. 111,544 [1962]) wird Karraghenin-Ödem induziert und an männlichen Ratten (Wistar-Ratten) bestimmt, die 16 Stunden gehungert hatten (Körpergewicht 160-18Og). Die prozentuale Inhibition wird aus den durchschnittlichen Ödemwerten von Gruppen berechnet, die einmal mit der Testverbindung und zum anderen mit einer Trägersubstanz (Karboxymethylzellulose, CMC; Kontrolle) behandelt worden waren. D5o-Werte werden mittels Regressionsanalyse der Inhibitionswerte bestimmt. Die Testverbindungen werden durch eine Magenkanüle in Form einer 1%igen Karboxymethylzellulosesuspension (CMC-Suspension) eine Stunde vor der Einführung der Karraghenin-Injektion eingeführt. Die Karragheninöden-Inhibionswirkung der Testverbindungen wird in der Tabelle I zusammengefaßt.
Die Schutzwirkung der Testverbindungen bei adjuvansinduzierter Arthritis wird in der Tabelle Il gezeigt. Nach der Methode von Newbold wird 0,1 ml Freund-Complet-Adjuvans (Difco Lab. Mich., USA) in die Sohlenfläche der rechten Hinterpfote von männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 200 g injiziert. Das Volumen der Hinterpfoten wird vor und 21 Tage nach der Verabreichung des Adjuvans mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmometers gemessen. Die Testverbindung wird den Versuchstieren über einen Zeitraum von zwei Wochen in einertäglichen oralen Dosis Von 25mg/kg verabreicht. In derTabelle Il bezieht sich die „prozentuale Inhibition der Zunahme des Pfotenvolumens" auf den am 21 .Tag bestimmten Wert.
Beim Adjuvans-Arthritisversuch, der als der beste Modellversuch für rheumatische Arthritis betrachtet wird, unterbinden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Gelenkverformungen wirksamer als die Referenzsubstanzen Naproxen und Phenylbutazon. Die Versuche zeigen außerdem, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht nur bei der Heilung morphologischer Verformungen aktiv sind, sondern auf wünschenswerte und nützliche Weise denfunktionellen Zustand und die Fitness der Pfoten, mehr noch, auch den allgemeinen physischen Status und Zustand der Tiere beeinflussen.
Die schmerzstillende Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird nach derWarmplattenprüfung (560C) an männlichen und weiblichen Mäusen des CFLP-Stammes mit einem Gewicht von 18 bis 22 g geprüft. Der Zeitpunkt des Auftretens der Abwehrreaktion wird bestimmt und zur Latenzzeit ins Verhältnis gesetzt, die an der Kontrollgruppe gemessen wird (Woolfe und McDonalt, 1944). Je Dosis werden wenigstens 10 Tiere eingesetzt. Die Testverbindungen werden 60 Minuten vordem Versuch oral in Form einer 1%igen Methylzellulosesuspension verabreicht. Die Ergebnisse werden in derTabelle III zusammengefaßt. Der Test wird an abgesonderten männlichen Wistarratten mit einem Gewicht von 180 bis 21 Og, die 16 Stunden gehungert hatten, ausgeführt. Die Versuchsverbindungen werden in 1 % Karboxymethylzellulose zur Suspension gebracht und in einer Dosis von 10ml/kg oral verabreicht.
Fünf Stunden naqh der Behandlung werden die Tiere getötet, und ihre Mägen werden in eine 2,5%ige Formalinlösung gelegt.
Anzahl und Rate der punktförmigen Blutungen und Geschwüre wird nach folgender Skala bewertet:
0 = keine Verletzung
1 = einige punktförmige Blutungen (> 10)
2 = diffuse Blutung oder kleines Geschwür (>2mm)
3 = zwei oder mehrere kleine Geschwüre (>2mm) ' ,
4 = ein oder mehrere große Geschwüre (>2mm)
Bei einer Dosis von 25mg/kg und 100 mg/kg weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung keine geschwürbildende Wirkung auf. Bei der akuten Prüfung beläuft sich der UD50-Wert von Naproxen und Indomethacin auf 20,8mg/kg bzw. 6,3 mg/
Die akute Toxizität der Verbindungen der al !gemeinen Formel (I) wird nach der Methode von Litchfield-Wilcoxonan männlichen und weiblichen Ratten des CFLP-Stammes bestimmt. Die LD50-Werte schwanken zwischen 500 und 200mg/kg.
Unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich pharmazeutische Zusammensetzungen schaffen, die in einer wirksamen Menge wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, R3, R4 und X die obengenannte Bedeutung haben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säurezusatzsalz davon als aktiven Bestandteil in Beimischung mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermitteln enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in bekannter Weise durch Vermischung wenigstens einerVerbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon mit einem geeigneten inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermittel oder Trägermitteln hergestellt werden.
-4- /LHO O/υ
Die neuen Verbindungen können in der ärztlichen Therapie, vorzugsweise der Behandlung von verschiedenen rheumatischen Erkrankungen, insbesondere rheumatische Arthritis, Spondylitis, Osteortrose und Gicht, eingesetzt werden. Der aktive Bestandteil kann nach bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie der Formulierungen zubereitet werden, die für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignet sind (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Injektionen usw.). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können neben der Verbindung der allgemeinen Formel (I) wahlweise einen oder mehrere weitere biologisch aktive Bestandteile enthalten. Die Zusammensetzungen enthalten Trägermittel und Exzipienten, wie sie allgemein in der Medizin eingesetzt werden.
Die Dosis der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) schwankt in breiten Bereichen und ist von verschiedenen Faktoren abhängig (z.B. Körpergewicht, Alter und Zustand des Patienten usw.). Die Dosis beläuft sich im allgemeinen auf 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht (parenterale Verabreichung) und 1-50 mg/kg (parenterale Verabreichung). Die genannten Bereiche haben jedoch nur informativen Charakter.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) haben auch eine beachtliche antifungide Aktivität und sind gegen phytopathogene Pilzstämme und -kranheiten aktiv. Die Verbindungen mit der allgemeinem Formel (I) sind besonders wirksam gegen Mehltau. In der Tabelle IV wird die Aktivität einiger Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) gegen den Stamm Erysiphe graminis f. sp. tritici gezeigt.
Es wird folgende Versuchsmethode angewendet: Gewächshausbedingungen: Temperatur 200C, relative Feuchtigkeit 80%, Beleuchtungsstärke 6000 Lux. Die Versuchspflanzen (Winterweizen MV-9) werden in Topfen (Durchmesser 20cm) in einem 1:1-Gemisch von Sand und Perlit gezogen. Die durchschnittliche Zahl der Pflanzen je Topf beträgt 180, ihre Höhe ist 6-7cm. Auf die Pflanzen werden mit einem Zerstäuber etwa 8 ml der wässrigen Supension der Versuchsverbindung aufgebracht.
Die Rate der Infiziertheit wird nach 8 Tagen bestimmt. Die Aktivität wird aus den prozentualen Inhibitionswerten berechnet. Als Kontrolle werden die kommerziellen Produkte Fundazol 50WP und Karathene LC 50 verwendet.
Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werdenfungizide Zusammensetzungen geschaffen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) enthalten, worin R1, R2, R3, R4 und X die obengenannte Bedeutung haben, oder deren Säurezusatzsalz in Beimischung mit einem geeigneten trägen, festen oder flüssigen Träger- oder Verdünnungsmittel.
Diese fungiziden Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt.
Tabelle I — Antiphlogistische Wirkung von karraghenininduziertem Ödem bei Ratten
Testverbindung Dosis mg/kg Prozentuale Inhibition des ED50 mg/kg
Nr. Pfotenvolumens
61 12,5 29 60,9 25,0 37
100,0 58
62 12,5 1δ 38,4 . 25,0 51
50,0 59
100,0 69
64 12,5 15 59,1
25,0 27
50,0 44
100,0 65
69 12,5 27 " 35,0
25,0 . 33
50,0 52
100,0 86
74 12,5 26 25,7
25,0 55
" 50,0 69
83 12,5 21 28,1
25 63
50 70
100 72
107 12,5 29 30,6
25 40
50 70
100 74
108 12,5 10 19 38,5
12,5 10 19
25 10 45
50 10 61
100 10 70
110 12,5 10 10 51,4
25 10 42
50 10 46
100 10 61
Testverbindung Nr.
Dosis mg/kg
Prozentuale Inhibition des Pfotenvolumens
ED50 mg/kg
Phenylbutazon
25
50
100
200
10 15 15 15
100,9
Naproxen
12,5 25 50 100
15 15 15 15
28,7
Indomethacin
1
2 4 8 12
10 10 10 10 10
28 40 47 64 67
4,1
η = Zahl der Versuchstiere
Tabelle Il — Inhibitorische Wirkung von adjuvansinduzierter Arthritis auf Ratten
Testverbindung Nr.
Dosis mg/kg
Prozentuale Inhibition derZunahme des Pfotenvol., 21. Tag
46 25
61 25
62 25
64 25
67 25
69 25
83 25
85 25
107 25
108 25
109 25
110 25
138 ' 25
Phenylbutazon 50
Naproxen 12,5
25
10 10 10 10 10 10 12 12 12 12 10 12 10 15 15 15 28,1 38,2 40,3 40,6 32,8 35,2 46,7 28,4 17,8 35,2 36,7 32,1 35,2 18,5 16,8 28,4
η = Anzahl der Versuchstiere
Tabelle III — Warmplattenprüfung, bei Mäusen
Versuchsverb. Nr. Dosis mg/kg Verlängerung der Reaktionszeit in %
46 25 50 100 7 18 38
61 25 50 100 20 22 26
12,5 25 50 100
64 25 17
50 39
100 44
69 25 13
50 24
100 30
74 25 19
50 26
100 43
83 25 16
50 28
100 59
Versuchsverb. Nr.
Dosis mg/kg
Verlängerung der Reaktionszeit in %
107 25 34
50 41
100 88
108 25 34
50 46
100 46
110 25 21
50 34
100 52
138 25 25
50 37
100 82
Phenylbutazon 100 29
150 42
200 44
Naproxen
12,5
25 ' 100.
Tabelle IV — Antifungide Wirkung auf Versuchsorganismus Erysiphie graminis in vitro
Testverbindung Nr.
Konzentration ,ug/ml
Inhibition, %
37,5
75 100 150 200 400
50,6 72,6 83,0 85,3 86,8 90,1 99,6
32,9
25 50 100 150 200 400
42,1 70,9 82,0 84,1 91,9 98,9
31,1
100
200
400
20,3 42,8 76,4 92,7 90,1
56,9.
50
100
200
400
49,2 71,6 85,1 89,5 99,4
27,9
100
200
400
40,8 67,7 79,8 93,0 96,9
31,2
KarathaneLO50
12,5 25 50 100
24,9 46,2 72,7 87,9
27,4
Chinoinfundazol50WP
50 100 200 400
55,3 72,6 89,1 94,6
41,2
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung können den folgenden Beispielen entnommen werden, wobei jedoch der Schutzumfang nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 4-{H-1,2,4-Triazol-1-yl)-7-chlorochinolin
Ein Gemisch aus 1,98g 4,7-Dichlorochinolin, 1,38g 1,2,4-Triazol und 10mi Dimethylformamid wird bei 1000C 6 Stunden lang gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 1 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert wird. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert und aus Ethanol rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,61 g des gewünschten Produktes, Ausbeute 70%.
Schmelzpunkt 169-1700C.
Beispiel 2
4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2,8-dimethylchinolin
Ein Gemisch aus 1,91 g 2,8-Dimethyl-4-chlorochinolin und 1,38g 1,2,4-Triazol wird bei 12O0C geschmolzen und 2 Stunden lang gerührt. Die verfestigte Schmelze wird in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser aufgelöst. Die Lösung wird in einer Lösung aus 0,84g Natriumbikarbonat und 20 ml Wasser gegossen.
Beispiel 3
4-(1 H-1,2,4-Triazol-1 -yl)-2-methyl-6-methoxychinolin
Ein Gemisch aus 2,44g 2-IVIethyl-4-chloro-6-methoxychinolinhydrochlorid, 1,38g 1,2,4-Triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 80°C 3 Stunden lang gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 2 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert wird. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,09 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 87%, Schmelzpunkt 117°C-118°C.
Beispiel 4 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2-methyl-6,8-dichlorochinolin
Ein Gemisch aus 2,46g 2-Methyl-4,6-8-trichlorochinolin, 1,82 g Natriumsalz des 1,2,4-Triazolsund 10 ml Dimethylformamid wird bei 1000C 25 Stunden lang gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 100ml Wasser gegossen wird. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,59g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 93%, Schmelzpunkt 220°C-222°C.
Beispiel 5 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2,8-bis-trifluoromethylchinolin
Ein Gemisch von 3,0g 4-Chloro-2,8-bis-trifluoromethylchinolin, 1,38g 1,2,4-Triazol, 1,38g Kaliumkarbonat und 30 ml Azeton wird 23 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen wird. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert, in 5 ml Ethanol aufgelöst, anschließend werden 5 ml Wasser zugesetzt. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,42g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 73%, Schmelzpunkt 106°C-107°C.
Beispiel 6 4-[1H-1,2,4-Triazol-3(5}-yl-5(3)-merkapto]-2-trichloromethyl-8-chlorochinolin Ein Gemisch aus 3,16g 2-Trichloromethyl-4-8-dich!orochinolin, 1,48g des Natriumsalzes von 3(5)-Merkapto-1,2,4-Triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 1000C 18 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt wird gefiltert und aus Ethanol rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2,1g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 55%, Schmelzpunkt 188°C-183°C.
Beispiel 7 4-[5(3)-Ethyl-1H-1,2,4-triazol-3-(5)-ylmerkapto]-2,8-dimethylchinolin
Ein Gemisch aus 1,32g 4-Chloro-2,8-dimethylchinolin, 1,55g 3(5)-Merkapto-5(3)-ethyl-1,2,4-triazol und 20ml Ethanol wird bei 300C 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen, mit 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und das ausgefällte Produkt gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,41 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 85%, Schmelzpunkt 176°C-177°C.
Beispiel 8 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-3-methylchinolin
Ein Gemisch aus 1,78g 2-Chloro-3-methylchinolin undO,l69g 1,2,4-Triazol wird geschmolzen und bei 12O0C 4 Stunden lang stehengelassen. Die Schmelze wird abgekühlt, dann in 10 ml Ethanol aufgelöst, in 20 ml Wasser gegossen und mit 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 1,49g des gewünschten Produktes, Ausbeute 71 %, Schmelzpunkt 80°C-810C.
Beispiel 9 :
2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-4-methylchinolinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,78g 2-Chloro-4-methylchinolin, 0,76g 1,2,4-Triazol und 10ml Chlorobenzen wird bei 1000C 7 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgefällte Produkt gefiltert, in 5 ml Ethanol aufgelöst und durch den Zusatz von 10 ml Ethylether ausgefällt. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 1,72 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 70%, Schmelzpunkt 193°C-194°C.
Beispiel 10 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-7-chloro-3,8-dimethylchinolin
Ein Gemisch aus 2,26g 2,7-Dichloro-3,8-dimethylchinolin, 1,1 g Natriumsalz von 1,2,4-Triazol und 10ml Dimethylformamid werden bei 1000C 25 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, und das ausgefällte Produkt wird gefiltert, auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung, Ausbeute 96%, Schmelzpunkt 147°C-148°C.
Beispiel 11 2-(3-Methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4,6-bis-trichloromethylchinolin
Ein Gemisch aus 3,99 g 2-Chloro-4,6-bis-trichioromethylchinolin, 12,6g des Natriumsalzes von 3-Methyl-1,2,4-triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 100°C20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100ml Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt wird gefiltert und aus 10 ml Ethanol rekristaliisiert. Auf diese Weise erhält man 2,76g des gewünschten Produktes, Ausbeute 62%, Schmelzpunkt 169°C-170°C.
Beispiel 12 2-[5(3)-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3(5)-ylmerkapto]-3-methylchinolinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,78g 2-Chloro-3-methylchinolin, 1,38g 3(5)-Merkapto-5(3)-methyl-1,2,4-triazol und 10m! Chlorobenzen wird bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, das ausgefällte Produkt gefiltert und mit Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhält man 2,8g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 96%, Schmelzpunkt 190°C-192°C.
Beispiel 13 2-[1H-1,2,4-triazol-3(5)-ylmerkapto]-4,8-dimethylchinolinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,92 g 2-Chloro-4,8-dimethylchinolin und 1,21 g 3(5)-Merkapto-1,2,4-triazol wird geschmolzen und bei 120°C eine Stunde lang stehengelassen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 5ml heißem Ethanol behandelt, abgekühlt und gefiltert. Auf diese Weise erhält man 1,90g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 65%, Schmelzpunkt 201 °C-202°C.
Beispiel 14 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2,8-dimethyl-5-chlorochinolin
Ein Gemisch aus 2,26g 4,5-Dichloro-2,8-dimethylchinolin, 1,38 g 1,2,4-Triazol und 0,1 g96%iger Schwefelsäure wird bei 7O0C drei Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50ml Wasser gegossen und mit 1 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 2,0g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 77,4%, Schmelzpunkt 117°C-118°C.
Beispiel 15
4-[5(3)-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3(5)-ylmerkapto]-2-methyl-7,8-dichlorochinolin
Ein Gemisch aus 2,46g 2-Methyl-4,7,8-trichlorochinolin, 1,38g 3(5)-Merkapto-5(3)-methyl-1,2,4-triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 1000C 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, neutralisiert und das ausgefällte Produkt gefiltert. Auf diese Weise erhält man 3,10g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 95%, Schmelzpunkt 156°C-158°C.
Beispiel 16
2-(1 H-1,2,4-Triazol-1 -yO-S-methyl-T-ethylchinolin
Ein Gemisch aus 2,05g 2-^10^-3-1X16^1-7-6^1^^01^, 1,05g 1,2,4-Triazolhydrochlorid, 0,69g 1,2,4-Triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 1000C 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, neutralisiert und das Rohprodukt aus einem Gemisch von Ethanol und Hexan rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,52g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 64%, Schmelzpunkt 72°C-73°C.
Beispiel 17 2-[1H-1,2,4-Triazol-3(5)-ylmerkapto]-4-methylchinolin
Ein Gemisch aus 1,78g 2-Chloro-4-methylchinolin, 1,21 g 3(5)-Merkapto-1,2,4-triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 40°C 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100ml Wasser gegossen, neutralisiert und gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,37 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 98%, Schmelzpunkt 96°C-98°C.
Beispiel 18 3-[5(3)-Ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(5)-yImerkapto]-3,8-dimethylchinolin
1,91 g 2-Chloro-3,8-dimethylchinolin und 1,55g 3(5)-Merkapto-5(3)-ethyl-1,2,4-triazol werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 16 reagiert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Chloroform und Ethanol rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,93g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 68%, Schmelzpunkt 190°C-192°C.
Weitere Verbindungen werden auf analoge Weise zu dem Verfahren hergestellt, das in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurde. Die Verbindungen werden in der Tabelle V aufgeführt. Die in der Spalte „Methode" erscheinende Zahl bezieht sich auf die Nummer des Beispiels, das für die Herstellung der jeweiligen Verbindung angewendet wurde.
Tabelle V — Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I a)
Verb
IMr.
R1
Methode
Ausb.
Schmelzp.
1 H 7-CI H
2 H 8-CH3 H
3 H 8-CF3 H
4 2-CH3 H H
5 2-CH3 6-CH3 H
6 2-CH3 8-CH3 H
7 2-CH3 6-OCH3 H
8 2-CH3 8-OCH3 H
9 2-CH3 6-CI H
10 2-CH3 8-CI H
H 1 70 169-170
H 4 81 142-144
H 4 75 146-147
H 3 57 . 88-89
H 3 71 110-112
H 1 88 98-100
H 3 87 117-118
H 3 68 179-180
H 3 58 173-175
H 4 97 142-144
Tabelle V — (Fortsetzung)
Verb. Nr.
R1
R3
R4
Methode
Ausb.
Schmelzp.
11 2-CH3 7-CF3 H H 4 93 68-70
12 2-CH3 8-CF3 H H 4 86 154-156
13 2-CH3 6-0 H Ή H 1 40 238-240
14 2-CH3 6-COCH3 H H 1 28 189-190
15 2-CH3 7-COOCH3 H H 1 49 184-186
16 2-CH3 8-CH H H 4 57 208-210
17 2-CH3 5-CI 8-CH3 H 1 88 113-115
18 2-CH3 6-CI 8-CH3 H 4 50 173-175
19 2-CH3 7-CI 8-CH3 H 4 98 147-149
20 2-CH3 5-CI 8-CI H 1 74 123-124
21 2-CH3 6-CI 8-CI H 4 93 220-222
22 2-CH3 7-CI 8-CI H 4 93 168-170
23 2-CH3 5-CI 8-OCH3 H 1 59 188-190
24 2-CH3 5-CH3 7-CH3 H 1 59 119-121
25 2-CH3 5-CH3 8-CH3 H 1 64 120-122
26 2-CH3 6-CH3 8-CH3 H 1 66 129-131
27 2-CH3 7-CH3 8-CH3 H 1 62 128-130
28 2-CH3 5-CH3 8-NHCOCH3 H 1 57 232-234
29 2-CH3 5-CH3 8-NH2 H 1 35 205-207
30 2-CCI3 6-CH3 H H 4 50 102-104
31 2-CCI3 8-CH3 H H 4 61 130-132
32 2-CCI3 8-OCH3 H H 4 31 169-170
33 2-CCI3 8-CI H H 5 40 133-135
34 2-CCI3 6-CCI3 H H 5 47 162-163
35 2-CCI3 8-CCI3 H H 5 50 157-158
36 2-CCI3 6-CI 8-CI H 5 73 132-133
37 2-CCI3 6-CI H H 5 73 157-159
38 2-CF3 8-CF3 H H 5 73 106-107
39 H 7-CI H H 7 77 161-162
40 2-CH3 H H H 7 66 181-182
41 2-CH3 6-CH3 H ' H . 7 59 167-169
42 2-CH3 8-CH3 H H 7 71 143-145
43 2-CH3 6-OCH3 H H 7 98 191-192
44 2-CH3 8-OCH3 H H 7 77 186-187
45 2-CH3 6-CI · H H 7 68 194-195
46 2-CH3 8-CI H H 7 88 ' 199-200
47 2-CH3 7-CF3 H H 7 76 205-207
48 2-CH3 8-CF3 H H- 7 42 183-184
49 2-CH3 5-CI 8-CH3 H 7 78 184-186
50 2-CH3 6-CI 8-CH3 H 7 66 197-199
51 2-CH3 7-CI 8-CH3 H 7 79 168-170
52 2-CH3 6-CI 8-CI H 7 65 206-207
53 2-CH3 7-CI 8-CI H 7 87 199-200
54 2-CCI3 6-CH3 H H 15 72 127-129
55 2-CCI3 8-CH3 H H 6 40 166-168
56 2-CCI3 8-CI H H 6 55 188-189
57 2-CCI3 8-CCI3 H H 6 18 129-130
58 2-CCI3 8-CF3 H H 6 50 190-192
60 2-CF3 8-CF; H . H 6 24 208-210
61 H 7-CI H CH3 7 65 227-228
62 . 2-CH3 H H CH3 15 82 175-177
63 2-CH3 6-CH3 H CH3 15 78 181-182
64 2-CH3 8-CH3 Η' CH3 15 85 198-200
65 2-CH3 6-OCH3 H CH3 15 98 192-193
66 2-CH3 8-OCH3 H CH3 15 98 186-187
67 2-CH3 8-CF3 H CH3 15 96 180-182
68 2-CH3 6-CI 8-CH3 CH3 15 99 207-208
69 2-CH3 7-CI 8-CH3 CH3 15 62 191-193
70 2-CH3 6-CI 8-CI CH3 15 38 209-211
71 2-CH3 7-CI 8-CI CH3 15 95 156-158
72 H 7-CI H CH2CH3 7 79 154-156
73 2-CH3 H H CH2CH3 7 44 135-137
74 2-CH3 6-CH3 H CH2CH3 7 36 171-172
75 2-CH3 8-CH3 H CH2CH3 7 85 176-177
Tabelle V- -(Fortsetzung) R2 R3 R4 Methode Ausb. Schmelzp.
Verb. R1 (%) 0C
Nr. 6-CH3 H CH2CH3 15 77 168-170
76 2-CH3 8-OCH3 H CH2CH3 7 30 171-173
77 2-CH3 8-CF3 H CH2CH3 15 81 162-165
78 2-CH3 6-CI 8-CH3 CH2CH3 15 44 191-193
79 2-CH3 7-CI 8-CH3 CH2CH3 15 72 155-156
80 2-CH3 6-CI 8-CI CH2CH3 15 85 177-178
81 2-CH3 7-CI 8-CI CH2CH3 15 32 172-174
82 2-CH3 H H H 16 71 79-80
83 3-CH3 6-CH3 H H 16 68 88-90
84 3-CH3 7-CH3 H H . 16 87 79-80
85 3-CH3 8-CH3 H H 10 30 99-101
86 3-CH3 6-CH2-CH3 H H 16 58 81-83
87 3-CH3 7-CH2CH3 H H 16 . 64 72-73
88 3-CH3 8-CH2CH3 H H 16 41 79-80
89 3-CH3 6-OCH3 H H 10 75 87-89
90 3-CH3 6-CI H H 10 99 148-150
91 3-CH3 7-CI H H 10 98 119-120
92 3-CH3 5-CH3 7-CH3 H 16 70 137-139
93 3-CH3 6-CH3 7-CH3 H 16 62 117-119
94 3-CH3 5-CH3 8-CH3 H 16 51 • 138-140
95 3-CH3 6-CH3 8-CH3 . H 16 84 126-128
96 3-CH3 7-CH3 8-CH3 H 16 76 118-119
97 3-CH3 6-CI 8-CH3 H 10 90 "194-195
98 3-CH3 8-CI 8-CH3 H 10 96 147-148
99 3-CH3 H H H 16 99 111-113
100 4-CH3 6-CH3 H H 16 71 134-136
101 4-CH3 7-CH3 H H 10 66 134-135
102 4-CH3 8-CH3 H H 10 63 124-126
103 4-CH3 6-OCH3 H H 10 71· 124-126
104 4-CH3 7-CI H H 10 66 193-195
104 4-CH3 6-CCl3 H CH3 11 62 169-170
106 4-CCI3 H H H 17 62 144-145
107 3-CH3 6-CH3 H H 17 84 165-166
108 3-CH3 7-CH3 H H 17 99 170-171
109 3-CH3 8-CH3 H H .18 60 124-125
110 3-CH3 6-CH3 ' h' H 18 51 158-160
111 3-CH3 6-CI H H 17 80 ' 188-190
112 3-CH3 7-CI H H 17 80 213-215
113 3-CH3 6-CI 8-CH3 H 18 60 190-192
114 3-CH3 7-CI 8-CH3 H 18 68 205-206
115 3-CH3 H H H 17 98 96-98
116 4-CH3 6-CH3 H H 18 92 125-125
117 4-CH3 7-CH3 H H 18 74 134-136
118 4-CH3 8-CH3 H H 18 50 135-137
119 4-CH3 6-OCH3 H H 18 81 152-154
120 4-CH3 7-CI H H 18 83 158-160
121 4-CH3 H H CH3 17 84 211-212
122 3-CH3 6-CH3 H CH3 18 74 215-216
123 3-CH3 7-CH3 H CH3 17 85 204-205
124 3-CH3 8-CH3 H CH3 18 74 212-213
125 3-CH3 6-CH3 H CH3 18 72 205-207
126 3-CH3 6-CI H CH3 18 79 213-215
127 3-CH3 7-CI H CH3 18 74 205-206
128 3-CH3 6-CI 8-CH3 CG3 18 40 226-227
129 3-CH3 7-CI 8-CH3 CH3 18 87 228-230
130 3-CH3 H H CH3 17 78 172-174
131 4-CH3 6-CH3 H CH3 17 74 189-190
132 4-CH3 7-CH3 H CH3 18 59 172-174
133 4-CH3 8-CH3 H CH3 18 67 188-190
134 4-CH3 6-OCH3 H CH3 17 86 192-193
135 4-CH3 7-CI H CH3 17 79 179-180
136 4-CH3 H H CH2CH3 17 85 187-189
137 3-CH3 6-CH3 H CH2CH3 18 68 209-211
138 3-CH3
Tabelle V- -(Fortsetzung) R2 R3 R4 Methode Ausb. Schmelzp.
Verb. R1 (%) 0C
IMr. 7-CH3 H CH2CH3 17 57 145-146
139 3-CH3 8-CH3 H CH2CH3 18 68 190-192
140 3-CH3 6-OCH3 H CH2CH3 17 67 192-195
141 3-CH3 6-CI H CH2CH3 18 67 203-205
142 3-CH3 7-CI H CH2CH3 17 73 .191-193
143 3-CH3 6-CI 8-CH3 CH2CH3 18 50 185-186
144 3-CH3 7-CI 8-CH3 CH2CH3 18 72 214-215·
145 3-CH3 H H ' CH2CH3 17 92 . 130-131
146 4-CH3 6-CH3 H CH2CH3 18 37 132-133
147 4-CH3 7-CH3 H CH2CH3 18 60 117-118
148 4-CH3 8-CH3 H CH2CH3 18 63 154-156
149 4-CH3 6-OCH3 H CH2CH3 18 40 163-165
150 4-CH3 7-CI H CH2CH3 18 63 149-152
151 4-CH3
Ν
I)
(I)
R2
UM M
H IN IN
I0
[W)
HN N
(Y)
(Ia)
- zizs 391245

Claims (5)

  1. -1- ^43 S/U
    Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von Triazolylchinolinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff, Methyl, Trihalogenomethyi oder eine Karboxygruppe steht; R2 für Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, eine Hydroxy-, Ci-4-Alkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Azetamino-, C1^1-Dialkylaminogruppe, Azetyl, Benzoyl, eine Methyithio-, Karboxy-, Zyanogruppe, Ethoxykarbonyl, Nitro oder Trihalogenomethyi steht;
    R3 Wasserstoff, eine C^-Alkyl oder eine C-^-Alkoxygruppe darstellt;
    R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und
    X für eine Valenzbindung oder-S-steht,
    und deren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet durch die Reaktion eines Halogenochinolinderivat der allgemeinen Formel (II) oder (III), worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem 1,2,4-Triazol mit der allgemeinen Formel (IV) oder (V), worin R4 wie oben definiert ist, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Vorhandensein oder Fehlen einer Säure oder einer Base, bei einer Temperatur zwischen 00C und 200°C und gewünschtenfallsdie Isolierung des so gewonnenen Produktes in Form der freien Base oder eines ihrer Säurezusatzsalze.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (la), worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, ein 4-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (II), worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einem 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel (IV), worin R4 wie oben definiert ist, umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I b), worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, 4-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (II), worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem 3-Merkapto-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel (V), worin R4 die obige Bedeutung hat, umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic), worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, ein 2-Chlorochinolin der allgemeinen Formel (III), worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel (IV), worin R4 wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Id), worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, ein 2-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (III), worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem 3-Merkapto-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel (V), worin R4 die obige Bedeutung hat, umsetzt.
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