HU197323B - EL·JÁRÁS l'JJ KINOLIL—TRIAZOL—SZÁRMAZÉKOK előállítására - Google Patents

Abstract

Találmányunk tárgya eljárás az(I) általános képlettel jellemzett új 2- vagy 4 - kinolil-triazol-származékok, valamint ezek savakkal képzett sóinak előállítására. Az (I) általános képletben Rt jelentése hidrogénatom, metilvagy trihalogénmetil-csoport; R2 és R3 jelentése hidrogén-atom,halogénatom, 1-4 szénatomos alkil—, alkoxi-, hidroxi-, amino-, acetil-amino-, acetil-, metoxi- -karbonil-, nitro- vagy trihalogénmetil-csoport; Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületeket a (II) vagy a (III) általános képlettel jellemzett ismert halogén-kinolinok és a (IV) általános képlettel jellemzett triazolszártnazékok reakciójával állítjuk elő. Az előállított (I) általános képlettel jellemzett vegyületek hatékony fájdalom- és gyulladáscsökkentők, valamint fungicid és baktericid hatással is rendelkeznek.

Description

Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű kinolil-triazolok - a képletben a triazolilcsoport a kinolingyűrű 2-es vagy 4-es helyzetébe kapcsolódik,

Rl jelentése hidrogénatom, metilvagy trihalogén-metilcsoport,'

Rí és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, amino-, acetilamino-, acetil-, meloxikarbonil-, nitrovagy trihalogénmetilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport- és ezek szerves vagy ásványi savakkal képzett sói előállítására.

A találmányunk szerinti eljárás alkalmazásával az (I) általános képlettel jellemzett új vegyületeket ismert kiindulási anyagokból állítjuk elő oly módon, hogy egy megfelelő (II, vagy (III, általános képletű kinolinszérmazékot - a képletben Rí, R2, és R3 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű triazolszármazékkal - a képletben Rí jelentése a fenti - reagáltatunk.

A (II) és (III) általános képletű kinolinszármazékok előállítása a The Chemistry of Heterocyclic Compounds vol. 32. Quinolines Part I 387-398 old. és az ott megadott irodalmi hivatkozások, a J, Chem. Soc. P. J. 1981 1/5/ 1537-1643, valamint a 3869/82. és 4003/82 alapszámú magyar szabadalmi bejelentések alapján történik. A (IV) általános képletű triazolszérmazék előállítása a 4370. alapszámú magyar szabadalmi bejelentés, a 2802 491. sz. NSZK szabadalmi leírás illetve a Chem. Bér. 1968 101/6/ 2033-2036. alapján történhet.

Eljárásunk szerint az (I) általános képlettel jellemzett vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (II) vagy (III) általános képletű klórkinolint a (IV) általános képletű 1H-1,2,4-triazol-származék 1-2 mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk oldószer jelenlétében vagy anélkül, sav vagy bázis jelenlétében vagy anélkül, 0-200 “C hőmérsékleten; és a képződött terméket szabad bázis, vagy annak sója formájában preparáljuk.

Megállapítottuk, hogy a csak elektronküldő szubsztituenseket (mint pl. metil-, vagy metoxi-csoport) tartalmazó (II) és (III) általános képlettel jellemzett 4—ill. 2-klór-kinolinoknak a (IV) általános képletű 1H—1,2,4-triazol-származékokkal lejátszódó reakciói autokatalitikusak, ahol a reakció során keletkező sósav a katalizátor. Ugyancsak katalizálják a reakciót egyéb elsősorban erős ásványi és szerves savak, valamint savas karakterű sók (mint például kénsav, trifluorecetsav, ammóniumklorid) is. Ezért célszerű a reakciót ezen anyagok előnyösen sósav katalitikustól a sztóchiometrikusig terjedő mennyiségének jelenlétében végezni.

Az elektronvonzó csoportot vagy csoportokat (mint például klór, trifluormetil-csoport) tartalmazó kevéssé bázikus klórkinolinok esetében a sav katalízis jelenségét nem tapasztaltok, ellenben a sztöchiometrikus, vagy anál nagyobb mennyiségben alkalmazott szerves vagy szervetlen bázisok (mint például trietilamin, K2CO3, NaOH) elősegítették a reakció lejátszódását. Ugyanezt tapasztaltuk akkor is, ha az lH-l,2,4*-triazol-szarmazékokat alkálisók (mint például Na-sóik) formájában alkalmaztuk.

A reakciókat célszerűen poláros szerves oldószerek (mint például etanol, aceton, acetonitril, dimetilformamid, dimetilszulfoxid stb.) jelenlétében valósíthatjuk meg, de adott esetben megvalósíthatók apoláros szerves oldószerekben (mint például benzol, toluol, klór-benzol, diklórbenzol stb) jelenlétében, vagy oldószer nélkül, ömledék fázisban is.

A reakciókat 0-200, célszerűen 20-150 °C höfokiurtományban valósíthatjuk meg. A reakcióhömérséklet helyes megválasztása ezer a tartományon belül, a reaktánsok egyedi tulajdonságaitól és a módszer megválasztásától függ.

A reakciók megvalósításához elegendő, ha a klór-kinolinokat az lH-l,2,4-triazol-szárntazékok 1 mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk, de a reakciók gyorsabbá és/vagy teljesebbé tétele érdekében, az utóbbiakat i-2 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk.

Eljárásunk egyik változata szerint a reakció pai-tnereket összeömlesztjük, majd a reakció lejátszódása után a képződött terméket preparáljuk.

Ezen változat megvalósítása esetén a termék liidrok lórid ja formájában keletkezik. A termék hidrokloridját preparálva úgy járunk el, hogy apoláros szerves oldószerrel (mint például éter, kloroform, benzol, hexán stb) eldorzsöljük; vagy poláros oldószerből (mint például etanol, metanol, acetonitril, dimetilformamid) vagy poláros és apoláros oldószerek elegyéböl kristályosítjuk. Szabad bázist preparálva úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet lehűtés után vízben, vagy viz-etanol elegyben adott esetben valamely ásványi vagy szerves sav hozzáadásával feloldjuk, és az elegyet szerves vagy szervetlen bázisok (mint például NHa, '•piridin, Na2CO3, K2CO3, NaOH stb), hozzáadásával kicsapjuk. A nyers terméket vagy valamely poláros szerves oldószer és viz, vagy valamely poláros szerves oldószer és valamely apoláros szerves oldószer elegyéböl kristályosíthatjuk.

Eljárásunk egy másik változata szerint a reakció partnereket valamely apoláros szerves oldószer jelenlétében (mint például benzol, toluol, xiiol, hexán, szén-tetraklorid, klórbenzol, diklórbenzol stb.) reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyből hidroklorid formájában kivált terméket ki3 szűrjük, szükség esetén a fent leir.tak szerint kristályosítjuk, vagy szabad bázissá alakítjuk át.

Eljárásunk egy másik változata szerint a reakciópartnereket poláros szerves oldószerekben (mint például etanol, etilénglikol, acetonitril, aceton, metiletil-keton, dimetilformaniid, dimetilszulfoxid, jégecet stb.) oldva reagáltatjuk. A képződött termékek hidroklorid sóját adott esetben a reakció elegyböl kiszűrhetjük, vagy a reakció elegyet betöményitve, abból apoláros szerves oldószerrel kicsapjuk, és a korábban leírt módon tisztíthatjuk. Az eljárás ezen megvalósítási módja esetén szabad bázis alakban a terméket úgy preparáljuk, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, és lúgositással kicsapjuk, szükség esetén a korábban leírtak szerint kristályosíthatjuk.

Eljárásunk egy előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy a reakciót valamilyen poláros szerves oldószerben (mint például etanol, etilénglikol, acetonitril, aceton, metil-etil-keton, dimetilformamid) sav, célszerűen sósav jelenlétében játszatjuk le.

A reakció elegybe a savat (célszerűen a sósavat) oly módon is bevihetjük, hogy a klór-kinolinokat valamely savval, célszerűen sósavval alkotott sóik formájában alkalmazzuk. A reakcióelegyben só formában keletkező terméket a korábban lein módok valamelyikével preparáljuk.

Eljárásunk egy másik előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy a reakciót valamely poláros szerves oldószerben egy molekvivalens vagy' annál nagy'obb mennyiségű erős bázis (mint például trietilamin, K2CO3, Na2C0a) jelenlétében játszatjuk le.

Az eljárás ezen változata úgy is megvalósítható, hogy a triazol-származékokat alkáli-(mint például Na, K) sójuk formájában visszük a reakcióba.

Az eljárás ezen változatának alkalmazása esetén célszerű a terméket szabad bázis formájában preparálni,, oly módon, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kiváló terméket szükség esetén a korábban leírt módon kristályosítjuk.

Az előállított új vegyűletek szerkezetazonosítását NMR, IR és MS spektroszkópiáé vizsgálatokkal végeztük, a vegyűletek tisztaságát pedig vékonyréteg-, gáz, ill. folyadékkromatográfiás vizsgálatokkal határoztuk meg. A vegyűletek PMR adatait a következő alakban adjuk meg:

pl. 8,28 (3H;t), ahol 8,28 a kémiai eltolódás, 3H a jelhez tartozó protonok száma, t a jel multiplicitása.

A multiplicitás jelölése: s= singlett d= dublett t= triplett q= kvartett m= magasabb rendű multiplett sz= széles elhúzódó jel.

Eljárásunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk.

1. példa

4-(lH-l,2,4-triazol-l-il) -7-klór-kinolin

1,98 g (0,01 M) 4,7-diklór-kinolint és

1,38 g (0,02 M) 1,2,4-triazolt 10 ml dimetilformamidban 6 órán át 100 °C-on kevertetünk. 100 ml vízbe öntjük, 1 ml ccNH3-oldattal semlegesítjük, a kivált anyagot szűrjük, etilalkoholból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 1,01 g (70%) op: 169-170 °C

2. példa

4-( UI-] ,2,4-Lriazol-l-il) -2,8-dimetil-kinolin

1,91 g (0,01 M) 2,8-dimetil-4-klór-kinolirit és 1,38 g (0,02 M) 1,2,4-triazolt 120 “Οση összeömlesztünk, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. A lehűtésre megdermedt ömledékct 4 ml etilalkohollal és 2 ml víz elegyében Feloldjuk és 20 ml vízben oldott 0,84 g (0,01 M) NaHC03-hoz öntjük. A kivált anyagot szűrjük.

Kitermelés: 1,97 g /88%/ op: 99-100 C°

3. példa

4-( lH-l,2,4-t.riazol-l-il) -2-metil-6-metoxi-kinolin

2,44 g (0,01 M) 2-metil-4-klór-6-metoxi-kinolin-hidrokloridot és 1,38 g (0,02 M) 1,2,4-triazolt 10 ml dimetilformaraidban 80 °C-on kevertetünk 3 órán át. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, 2 ml ccNH3-oldattal semlegesítjük, a kivált anyagot szűrjük.

Kitermelés: 2,09 g (87%) op,: 117-118 “C

4. példa

4- (lH-l,2,4-triazol-l-il) -2-metil-6,8-díklór- kinolin

2,46 g (0,01 M) 2-metil-4,6,8-triklór-kinolint és 1,82 g (0,02 M) 1,2,4-triazol-Na-sót 10 ml dimetilfor mamidban 100 °C-on 25 órán át kevertetünk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük) a kivált anyagot kiszúrjuk.

Kitermelés: 2,59 g (0,93%) op.: 220-222 °C

5. példa

4-(lH-l,2,4-triazol-l-il) -2,8-bisz (trifluormetil)-kinolin

3,0 g (0,01 M) 4-klór-2,8-bisz (trifluormetil)-kinolint, 1,38 g (0,02 M) 1,2,4-triazolt és 1,38 g (0,01 M) KzC03-ot 30 ml acetonban 23 óráh át refluxoltatunk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, a kivált anyagot kiszűrjük, 5 ml etilalkoholban feloldjuk, és ebből az oldatból 5 ml vízzel kicsapjuk, szűrjük.

Kitermelés: 2,42 g (73%) op: 106-107 °C

6. példa

2-(lH-l,2,4-triazol-l-il) -3-metil-kinolin

1,78 g (0,01 M) 2-klór-3-metil-kinolint és 0,69 g (0,01 M) 1,2,4-triazolt összeőmlesztünk, és 4 órán át 120 °C-on tartunk. A lehűtött ömledéket 10 ml etanolban feloldjuk, 20 ml vízbe öntjük, 1 níl ccNHj-oldattal semlegesítjük, a kivált anyagot szűrjük. Kitermelés: 1,49 g (71%) op: 80-81 °C

7. példa

2-(lH-l,2,4-triazol-l-il) -4-metil-kinolin-hidroklorid

1,78 g (0,01 M) 2-klór-4-metil-kinolint és 0,76 g (0,011 M) 1,2,4-triazolt 10 ml klórbenzolban 7 órán át 100 °C-on kevertetünk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált terméket kiszűrjük, 5 ml etilalkoholban feloldjuk, 10 ml etiléterrel kicsapjuk, szűrjük. Kitermelés: 1,72 g (70%) op: 193-194 C°

8. példa

2-(lH-l,2,4-triazol-l-il) -7-klór-3,8-dimetil-kinolin

2,26 g (0,01 M) 2,7-diklór-3,8-dimetil-kinolint és 1,1 g (0,012 Μ) 1,2,4-triazol-Na-sót 10 ml dimetilformamidban 25 órán át 100 °C-on kevertetünk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, a kivált terméket szüljük.

Kitermelés: 2,48 g (96%, op: 147-148 °C

9. példa

2-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-4,6-bÍ8Z (triklórmetil)-kinolin

3,99 g (0,01 M) 2-klór-4,6-bisz (triklórmetiD-kinolint és 1,26 g (0,012 M) 3-metil-l,2,4-triazol-Na-sót 10 ml dimetilformamidban 20 órán át 100 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük a kivált anyagot szűrjük, 10 ml etilalkoholból átkristályositjuk.

Kitermelés: 2,76 g (62%) op.: 169- 170 ^ÜC

10. példa

4-1 lH-l,2,4-triazol-l-il) -2,8-dimetil-5-klór-kinolin

2,26 g (0,01 M) 4,5-diklór-2,8-dimetil-kinolint, 1,38 g (0,02 M) 1,2,4-triazolt és 0,1 g (0,001 M) 96%-os kénsavat 3 órán át 70 °C-on kevertetünk. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, 1 ml ccNH3-oldattal semlegesítjük, a kíváll terméket szűrjük, vízzel mossuk.

Kitermelés: 2,0 g (77,4%) op: 117-118 °C

11. példa

2— (1Η—1,2,4-triazol- l-il)-3-metil-7-etil-kinolin

2,05 g (0,01 M) 2-klór-3-metil-7-etil-kinolint, 1,05 g (0,01 M) 1,2,4-triazol-hidrokloridot és 0,69 g (0,01 M) 1,2,4-triazolt 10 ml dimetilformamidban 6 órán át 100 °C-on kevertetünk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, ccNH3-oldattal semlegesítjük, a terméket kiszűrjük.

A nyers terméket etanol-hexán elegyböl átkristályositjuk.

Kitermelés: 1,52 g (64%)

Op: 72-⁷3 °C

A találmányunk szerinti eljárás alkalmazásával előállított vegyületeket a következő, I. táblázatban adjuk meg. A .Módszer ' rovatban álló szám azt jelzi, hogy melyik példa szerinti módon állítottuk elő az udott vegyületet. Az 1-42. sz. vegyületeknél a triazclilesoport a kinolingyűrü 4-es, a 43-72. sz. vegyületeknél a 2-es helyzetéhez kapcsolódik.

I. táblázat

A vegyület száma	Rl	Rz	R3	Rí	Módszer	Kitermelés /%/	Olvadáspont °C
1	H	7-C1	H	H	1	70	169-170
2	H	8-CHa	H	H	1	81	142-144
3	H	8-CF3	H	H	4	75	146-147
4	2-CHa	H	H	H	3	57	88-89
5	2-CH3	6-CH3	H	H	3	71	110-112
6	2-CHa	8-CHa	H	H	1	88	98-100
7	2-CHa	6-OCHa	H	H	3	87	117-118
8	2-CH3	8-OCH3	H	H	3	68	179-180
9	2-CH3	6-Cl	H	H	3	58	173-175
10	2-CHa	8-C1	H	H	4	97	142-144
11	2-CH3	7-CF3	H	H	4	93	68-70
12	2-CHa	8-CFa	H	H	4	86	154-156
13	2-CHa	6-OH	H	II	1	40	238-240
14	2-CHa	6-COCHa	H	H	1	28	189-190
15	2-CHa	7-COOCHa	H	H	1	49	184-186
16	2-CHa	8-OH	H	H	4	57	208-210
17	2-CHa	5-C1	8-OH3	H	1	88	113-115
18	2-CHa	6-Cl	8-CH3	H	4	50	173-175
19	2-CHa	7-C1	8-CH3	H	4	98	147-149
20	2-CH3	5-C1	8-Cl	H	1	74	123-124
21	2-CH3	6-Cl	8-C1	H	4	93	220-222
22	2-CHa	7-C1	8-C1	H	4	93	168-170
23	2-CHa	5-C1	8-OCH3	H	1	59	188-190
24	2-CH3	5-CH3	7-CH3	H	1	59	119-121
25	2-CHa	5-CHa	8-CH3	H	1	64	120-122
26	2-CH3	6-CH3	8-CH3	H	1	66	129-131
27	2-CH3	7-CHa	8-CH3	H	1	62	128-130
28	2-CH3	5-CH3	8-NHCOCH3	H	1	57	232-234
29	2-CH3	5-CH3	8-NH2	H	1	35	205-207
30	2-CCb	6-CHa	H	H	4	50	102-104
31	2-CCb	8-CH3	H	H	4	61	130-132
32	2-CCb	8-OCH3	H	H	4	31	169-170
33	2-CCb	8-C1	H	H	5	40	133-135
34	2-CCb	6-CC1	H	H	5	47	162-163
35	2-CCb	8-CCb	H	H	5	50	157-158
36	2-CCla	8-CFa	H	H	5	47	132-133
37	2-CCb	6-Cl	8-C1	H	5	73	157-159
38	2-CFa	8-CF3	H	H	5	73	106-107
39	H	H	H	H	1	63	147-149
40	H	7-CzHs	H	11	1	51	80-82
41	H	7-Br	H	H	1	75	176-178
42	K	7-NOz	H	(1	1	77	245-246
43	3-CHa	H	H	II	11	71	79-80
44	3-CH3	6-CHa	H	II	11	68	88-90
45	3-CHa	7-CHa	H	H	11	87	79-80
46	3-CHa	8-CH3	H	H	8	30	99-101
47	3-CHa	6-CH2CH3	H	H	11	58	81-83
48	3-CH3	7-CHzCHa	H	H	11	64	72-73
49	3-CH3	8-CH2CH3	H	H	11	41	79-80
50	3-CH3	6-OCH3	H	H	8	75	87-89
51	3-CHa	6-Cl	H	H	8	99	148-150
52	3-CH3	7-C1	H	H	8	98	119-120
53	3-CHa	5-Clb	7-CHa	H	11	70	137-139
54	3-CH3	6-CHa	7-CHa	H	11	62	117-119
55	3-CH3	5-CH3	8-CH3	H	11	51	138-140
56	3-CH3	6-CH3	8-CH3	H	11	84	126-128
57	3-CHa	7-CHa	8-CHa	H	11	76	118-119
58	3-CHa	6-Cl	8-CH3	H	8	90	194-195
59	3-CHa	7-C1	8-CH3	H	8	96	147-148

-511

60	4-CHs	H	H
61	4-CH3	6-CH3	H
62	4-CH3	7-CHs	H
63	4-CHj	8-CH3	H
64	4-CHs	6-OCH3	H
65	4-CHa	7-C1	H
66	4-CCb	6-CCb	H
67	3-CHs	7-C2H5	H
68	3-CH3	7-Br	H
69	3-CH3	7-F	H
70	3-CH3	6-NO2	H
71	3-CH3	6-C1	7-C1
72	H	H	H
Példaként	a kővetkező	vegyületek	PMR-ada-
tait adjuk	meg
é -skálán	a TMS-jeléhez	viszonyítva:

13. 4-(1Η-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-G-hídroxi-kinolin

2.67(3H;₈):2-CH3,7.20(lH;d):5-H,

7.37(lH;dd):7-H,

7.6(lH;s):3-H, 7.95( lH;d):8-H, 8.45(lH;s):triazoI-H, 9.15(lH;s):triazol-H,10.12(lH;s):6-0 Oldószer: deutero-DMSO

14. 4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metil-6-acetil-kinolin

2.70(3H;s):2-CH3,2.87(3H;s):6-COCH3,·

7.45{lH;s):3-H,

8.25(lH;d):8-H, 8.37( lH;dd):7-H,

8.38( lH;s):triazol-H,

8.65( lH;s):triazol-H,8.75(lH;d):5-H. Oldószer: deutero-kloroform

15. 4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metil-7-metoxikarbonil-kinolin

2.87(3H;s):2-CH3,4.02(3H;s):7-COOCH3,

7.47(lH;s):

3-H, 8.07(lH;d):5-H,8.15( lH;dd):6-H, 8.32(lH;d):8-H,

8.60 (1H; s): triazol-H ,8.85(lH;s): tr iazol-H.

Oldószer: deutero-kloroform

29. 4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,5-dimetil-8-amino-kinolin

1.65(3H;s):5-CH3,2.80(3H;s):2-CH3,

5.9((2H;sz):

8-NH2,6.85(lH;d):7-H,7.07(lH;d):6-H,

7.45((lH;s):

3-H,8.42(lH;s):triazol-H,8.97(lH;s) triazol-H.

Oldószer: deutero-DMSO

56. 2-( 1H-1,2,4-triazol-l-il)-3,6,8-trimetil-kinolin

2.50(3H;s):6-CH3,2.70(3H;s):3-CH3, 2.72(3H;s):8-CH3,7.40(2H;s):ő-H+8H,8.00((lH;s): 4-H, 8.15 (lH;s):triazol-H,9.O5(lH;s): triazol-H.

Oldószer: deutero-kloroform

H	11	99	111-113
H	11	71	134-136
H	8	66	134-135
H	8	63	124-126
H	8	71	124-126
H	8	66	193-195
CH3	9	62	169-170
H	11	92	72-73
H	11	92	122-123
H	11	87	128-129
H	11	75	186-187
H	8	91	181-183
H	8	51	106-107

Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek értékeks fiziológiai tulajdonsággal rendelkező anyagok, amelyek különböző farmakológiái tesztekben hatékonyan szüntetik meg, illeive csökkentik az indukált fájdalmat és gyulladásos folyamatokat. Kísérleteinkben észlelt farmakológiai aktivitások előnyösen összevethetők a klinikai gyakorlatban széleskörben alkalmazott készítményekkel, mint naproxen, p benyit utazón és indomethacin. Közismert, hogy a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek legtöbbje jelentős gastroint.est.inails mellékhatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek különös előnye, hogy az analgetikus és gyulladáscsökkentő dózistartományban fekélykeltő aktivitással nem, vagy alig bírnak.

Részletesebben, az (I) általános képletű vegyületek orálisan adagolva hatékonyan csökkentik az acut gyulladásos folyamatokat. Winter módszerét alkalmazva (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544. 1962.)- 160-180 g tömegű, 16 órán át éheztetett, hím wistar patkányok jobb hátsó mancsába, subcutan módon,

0,1 ml, 1%-os carragenin szuszpenziót injektáltunk. A patkányok kezelt mancsának térfogatát mértük, közvetlenül a carragenin injekció után (0 óra), majd 3 óra elteltével. A 3 óra és 0 óra közötti különbséget tekintet45 tűk az ödéma értékének. A százalékos gátlást a tesztanyaggal kezelt és a hordozóval kezelt (CMC) kontroll csoportok átlagos ödéma értékeiből számítottuk. Az EDso értékeket, azaz azt. a dózist, amely 3 óra után az ödéma ér50 ték 50%-os gáLlását okozza, a gátlási értékek regresszió analízisével határoztuk meg.

A vizsgálati anyagokat minden esetben 1%-os carboxi-metil-cellulózban (CMC) szuszpendálva, gyomorszondán keresztül, a carra55 genin injekció előtt 1 órával adagoltuk.

A vegyületek carragenin ödémái szembeni hatását a II. táblázat adatai mutatják.

Az (I) általános képletű vegyületek adjuváris-indukált izületi gyulladással szembeni védőhatását a III. táblázatban szereplő vegyületek példáján mutatjuk be. Newbold módszerét alkalmazva, 160-200 g tömegű, hím wistar patkányok jobb hátsó lábának plantaris felszínébe 0,1 ml Freund-féle komplett

-613 adjuvánst (Difco Láb. Mich. USA) fecskendeztünk. A hátsó lábak térfogatát az adjuváne adása előtt, majd ezt követően 21 napon keresztül higanyos pletizmométerrel mértük. A vegyületeket a kísérleti állatoknak két héten át, naponta 25 mg/kg dózisban per os adagoltuk. A III. táblázatban megadott .lábtérfogat növekedés százalékos gátlása a 21. napon mért értékeket jelentik.

A reuraatoid artritis legjobb állatkísérletes modelljének tartott adjuváns artritis tesztben az általunk előállított és vizsgált vegyületek hatékonyabban gátolják az izületi elváltozások kifejlődését, mint a referens gyógyszerként alkalmazott naproxen és phenylbutazon. Ugyanakkor jelen kísérleteinkből kitűnt, hogy az új vegyületek nemcsak a morfológiai eltéréseket, hanem a láb funkcionális állapotát, használhatóságát, sőt az állatok általános fizokai állapotát is kedvezően befolyásolják.

Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását hot plate teszten vizsgáltuk. 18-22 g tömegű mindkét nemű, CFLP törzsű egereket előzetes tréning nélkül 56 °C-os meleg lemezre helyeztük. Ez a hőmérséklet az állatok számára individuálisan azonos látencia idő után kellemetlenné válik és elhárító, védekező reflexeket vált ki. A kontroll csoporton mért látencia időhöz képest megmértük a teszt vegyülettel kezelt csoporton is a védekező reakció megjelenésének időpontját (Woolfe és McDonald, 1944). Dózisonként legalább 10-10 állatot alkalmaztunk. A vegyületeket a kísérlet kezdete előtt 60 perccel orálisán adagoltuk, 1%-os metilcellulóz szuszpenzió formájában.

A találmányunkban leirt vegyületek analgetikus hatását a IV. táblázatban foglaltuk össze, amely adatokból kitűnik, hogy az új vegyületek az alkalmazott referens gyógyszerekkel összevethetők, és esetenként kedvezőbb fájdalomcsillapító tulajdonsággal rendelkeznek.

A gyulladásgátló sajátsággal rendelkező vegyületek ulcerogen hatását 180-210 g tömegű, him Wistar patkányokban vizsgáltuk. Az állatokat egyedileg elkülönítettük és 16 órán át éheztettük. A tesztanyagokat 1%-os CMC-ben szuszpendáltuk és per os, 10 ml/kg volumenben adagoltuk.

A kezelést követó 5. órában az állatokat leöltük és a nagygörbület mentén felnyitott gyomrot, 2,5%-os formaiin oldatba helyeztük. Néhány perccel később értékeltük a pontszerű bevérzések (patechialis J-iaemon-Lnigia.) valamint fekélyek számát és mértékét, az alábbi skála szerint:

- nincs elváltozás

- néhány pontszerű bevérzés (<10)

- diffúz bevérzés, vagy egy kisméretű fekély

- két vagy több kisméretű fekély (<2 mm)

- egy vagy több nagy fekély (>2 mm)

Az (I) álUilános képletű vegyületek 25 mg/kg és 100 mg/kg adagokban ulcerogen hatással nem rendelkeznek, legalábbis akut kísérletekben nem.

Az előzőekben leírt tesztben a naproxen UDso éi-léke 2o,8 mg/kg-nak, mig az indomethaein referencia készítményé 6,3 mg/kg-nak adódott, orális adás esetén.

Az új vegyületek toxieitási értékeit (I.Dsu) akut kísérletben Litchfield-Wilcoxon módszere szerint határoztuk meg, mindkét nembeli, CFLP egerekben. E kísérletek eredményei azt mutálták, hogy a vegyületek LDso adagjai 600 mg/kg - 2000 mg/kg között változnak, orális kezelés esetén.

A szélescbbkörű sereen vizsgálatok végzése során arra a felismerésre jutottunk, hogy az (T) általános képletű vegyületek nemcsak mint gyulladáscsökkentő illetve fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók fel előnyösen, hanem azok számottevő antifungális aktivitásuk révén növényv édőszerek hatóanyagaként is éri ékesek.

Néhány új származék példáján mutatjuk be a találmányban leirt vegyületek fitopatogén törzsekkel szemben mutatott hatásait.

Az üvegházi körülmények között végzett, in vitro szűrővizsgálatok alkalmával azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek antifungális hatása erősen specifikus és tulajdonképpen az (I) általános képletű vegyületek a lisztharmatfélék ellen alkalmazhatók hatékonyan. Az V. táblázatban néhány fungicid aktivitású vegyület Erysiphe graminis f. sp, tritici törzzsel szembeni hatását foglaltuk össze.

A kísérleteket az alább leírtak szerint végeztük. Üvegházi körülmények: 20 °C hőmérséklet, 80% relatív páratartalom, 6000 lux fényerősség. A gazdanövényként alkalmazott MV-9 őszi búzafajtát, 20 cm átmérőjű tenyészedényekben, homok-perlit 1:1 arányú tápközegben neveltük. A tenyészedényenI.énti átlagos növényszám 180 és a kezelés időpontjában a növénymagasság 6-7 cm. A tesztanyagok vizes szuszpenzióiból 8 ml-t juttattunk a növényekre egy porlasztó készülék segítségével.

A lisztharmatgomba fertözöttség mérteiét az iriokulálástól számított 8. napon határoztuk meg. A vizsgálati anyagok hatékonyságát a gátlási százalékokból számítottuk. Kontrollként kereskedelmi forgalomban kapható Chinoin Fundazol 50 WP és Karathane LC 50 készítményeket használtunk.

-715

II. táblázat: Carragenin indukált ödéma patkányokon

Vegyület No	dÓZÍB mg/kg po.	n	lábtérfogat gál.lási százalék	EDso mg/kg po.
4	12.5 25.0 50.0 100.0	10 10 10 10	15 42 63 75	35.3
	12.5	10	38
	25.0	10	46
39	50.0	10	71	29.7
	100.0	10	79
	12.5	10	21
	25.0	10	63
43	50.0	10	70	28.1
	100.0	10	72
	12.5	10	17
	25.0	10	39
45	50.0	10	57	45.2
	100.0	10	66
	12.5	10	14
	25.0	10	25
67	50.0	10	52	46.7
	100.0	10	67
	25.0	15	£1
Phenyl-	50.0	15	42	100.9
butazon	100.0	15	45
	200.0	15	66
Naproxen	12.5 25.0 50.0 100.0	15 15 15 15	33 49 64 71	28.7
Indo- methacin	1 2 4 8 12	10 10 10 10 10	28 40 47 64 67	4.1

n = kísérleti állatok száma

III. táblázat: Adjuváns-indukált arthritis patkányokon

Vegyület	dózis	lábtérfogat növedés
No	mg/kg po.	n	százalékos gátlása a 21. napon
4	25	12	28.3
17	25	12	34.5
39	25	12	44.3
40	25	12	35.9

-817

Vegyület	dózis	lábtérfogat növedés
No	mg/kg po.	11	százalékos gátlása a 21. napon
43	25	12	46.7
45	25	12	28.4
67	25	12	21.4
69	25	12	18.3
Phenylbutazón	50	15	18.5
Naproxen	12.5	15	16.8
	25.0	15	28.4

η = kísérleti állatok száma

IV. táblázat: Hot plate teszt egereken

Vegyület No	dózis mg/kg po.	Reakcióidő megnyúlás %-ban
4	25	7
	50	19
	100	43
17	25	15
	50	29
	100	48
39	25	32
	50	41
	100	84
43	25	16
	50	28
	100	59
67	25	35
	50	51
	100	53
69	25	18
	50	42
	100	65
Phenyl-	100	29
butazon	150	42
	200	44
	12.5	25
	25	31
Naproxen	50	45
	100	49

i. táblázat: új vegyületek és referens készítmények in vitro antifungélis halasa Erysiphe graminis tesztorganizmuson

	Vegyület	koncent-	gátlási	EDso
30		ráció	százalék
	No	ug/nil		ug/ml
		37.5	50.6
		50	72.6
35		75	83.0
	1	100	85.3	32.9
		150	86.8
		200	90.1
40		400	99.6
	25	42.1
		50	70.9
		100	82.0
	3	150	84.1	31.1
45		200	91.9
		400	98.8
		25	20.3
		50	42.8
50	10	100	76.4	56.9
		200	92.7
		400	90.1
		25	49.2
55		50	71.6
	6	100	85.1	27.9
		200	89.5
		400	99.4
60		25	40.8
		50	67.7
	22	100	79.8	31.2
		200	93.0
		400	96.9

65------10

-919 . V. táblázati folytatása

Vegyület No	koncent- ráció ug/ml	gátlási százalék	EDso ug/ml
	12.5	24.9
Karathane	25	46.2	27.4
LC 50	50	72.2
	100	87.9
	50	55.3
Chinoin -	100	72.6	41.2
fundazol	200	89.1
50 WP	400	94.6

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1.) Eljárás az (I) általános képletű kinolil-triazolok - a képletben a triazolilcsoport a kinolingyűrü

2-es vagy 4-es helyzetébe kapcsolódik,

Rl jelentése hidrogénatom, metil- vagy trihalogén-metil-csoport,

R2 és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, amino-, acetil—, amino-, acetil-, metoxikarbonil-, nitro- vagy trihalogén-metil-csoport,

Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport-, és ezek sói előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) vagy

5 (III) általános képletű kinolinszármazékot - a képletekben Rí, Rz és Ra jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű triazolszér10 mazék 1-2 mólekvivalens mennyiségével reagáltatjuk, kívánt esetben oldószer és/vagy szerves vagy szervetlen sav(ak) vagy

15 bázis(ok) jelenlétében 0-200 °C hőmérsékleten, és a képződött terméket szabad bázis vagy annak sója formájában preparáljuk ki.

20 2.) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20-]á(i °C között hőmérsékleten valósítjuk Illeg,

3.) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jel25 leiiiezve, hogy a reakciót savas közegben folytatjuk le.

4.1 Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves vagy szervetlen bázis(ok), mint savmegkötő(k)

30 jelenlétében valósítjuk meg.

5.) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót poláros vagy apoláros szerves oldószer(ek)ben, vagy oldószer alkalmazása nélkül ömledék fá35 zisban valósítjuk meg.