CN113227055A - 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
在一个方面，具有式AA的化合物或其药学上可接受的盐的特征在于：式AA或其药学上可接受的盐，其中式A中示出的变量可以如本文中任何地方所定义。
Description
技术领域
本披露的特征在于可用于在受试者(例如，人)中例如治疗下述病症、疾病或障碍的化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)，在所述病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如与NLRP3信号传导相关的病症、疾病或障碍)促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展。本披露的特征还在于组合物以及使用和制备所述组合物的其他方法。
本披露还部分地涉及用于在受试者中用NLRP3拮抗剂治疗抗TNFα抗性的方法和组合物。本披露还部分地涉及用于在受试者中治疗TFNα相关疾病和抗TNFα抗性的方法、组合和组合物，所述方法、组合和组合物包括施用NLRP3拮抗剂、NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂、或包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合物。
背景技术
NLRP3炎性小体是炎症过程的一个组分，并且其异常激活在遗传性障碍(如隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS))中是病原性的。遗传性CAPS穆克勒-威尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发作多系统炎症性疾病(NOMID)是已报道与NLRP3的功能获得性突变相关的适应症的实例。
NLRP3可以形成复合物并且已牵涉到多种复杂疾病的发病，所述疾病包括但不限于代谢障碍，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统的疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞性动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病的障碍；眼疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病(Addison's disease)、恶性贫血、癌症和衰老。
鉴于以上，希望提供调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物。
用抗TNFα剂治疗了数名患有炎症性或自身免疫性疾病的患者。此类患者的亚群发展出对用抗TNFα剂的治疗的抗性。希望开发出用于降低患者对抗TNFα剂的抗性的方法。鉴于此，还希望提供用于治疗炎症性或自身免疫性疾病的替代疗法(例如NLRP3炎性小体抑制剂)，以避免或最小化抗TNFα剂的使用。
肠病(IBD)(包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD))是慢性疾病，其特征在于屏障功能障碍以及肠道内不受控制的炎症和粘膜免疫反应。许多炎症性途径牵涉到IBD的进展，并且抗炎疗法，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)阻断在临床上已显示出疗效(Rutgeerts P等人N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2005；353:2462-76)。然而，抗TNFa疗法未显示出完全疗效，不过，其他细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-21和IL-23已显示出驱动IBD的炎症性疾病病理学(Neurath MF Nat Rev Immunol[自然评论免疫学]2014；14；329-42)。IL-1β和IL-18由NLRP3炎性小体应答于病原性危险信号而产生，并且已显示出在IBD中起作用。抗IL-1β疗法在患有由CARD8或IL-10R中的基因突变驱动的IBD的患者中有效(Mao L等人,J Clin Invest[临床研究杂志]2018；238:1793-1806,Shouval DS等人,Gastroenterology[胃肠病学]2016；151:1100-1104)，IL-18遗传多态性已与UC(Kanai T等人,Curr Drug Targets[当前药物靶标]2013；14:1392-9)有关联，并且NLRP3炎性小体抑制剂已显示出在IBD的鼠类模型中有效(Perera AP等人,Sci Rep[科技报告]2018；8:8618)。从IBD患者固有层分离的常驻肠道免疫细胞可以自发地或在LPS刺激时产生IL-1β，而这种IL-1β产生可以通过离体添加NLRP3拮抗剂来阻断。基于显示炎性小体驱动的IL-1β和IL-18在IBD病理学中起作用的强有力的临床和临床前证据，很明显，NLRP3炎性小体抑制剂可能是UC、克罗恩病或IBD患者亚群的有效治疗选择。这些患者亚群可以通过以下来定义：其炎性小体相关细胞因子(包括IL-1β、IL-6和IL-18)的外周或肠道水平，使IBD患者易具有NLRP3炎性小体激活的遗传因素，如包括ATG16L1、CARD8、IL-10R或PTPN2的基因中的突变(Saitoh T等人,Nature[自然]2008；456:264,Spalinger MR,Cell Rep[细胞报告]2018；22:1835)，或其他临床基本原理，如对TNF疗法无应答。
尽管抗TNF疗法是克罗恩病的有效治疗选择，但仍有40％的患者无应答。三分之一的无应答CD患者在治疗开始时对抗TNF疗法无应答，而另外的三分之一随着时间的推移对治疗失去应答(继发性无应答)。继发性无应答可能是由于产生了抗药物抗体，或者是由于免疫区室的使患者对抗TNF脱敏的变化(Ben-Horin S等人,Autoimmun Rev[自身免疫综述]2014；13:24-30,Steenholdt C等人Gut[肠道]2014；63:919-27)。抗TNF通过引起肠中的病原性T细胞凋亡，从而消除T细胞介导的炎症应答来减轻IBD中的炎症(Van den Brande等人Gut[肠道]2007:56:509-17)。与TNF有应答患者相比，TNF无应答CD患者的肠道中NLRP3表达增加并且IL-1β产生增加(Leal RF等人Gut[肠道]2015；64:233-42)，这表明NLRP3炎性小体途径激活。此外，允许TNF介导的T细胞增殖的TNF-受体2(TNF-R2)的表达增加(Schmitt H等人Gut[肠道]2018；0:1-15)。肠道中的IL-1β信号传导促进向可以逃逸抗TNF-α介导的细胞凋亡的Th1/17细胞的T细胞分化。因此，有可能的是，NLRP3炎性小体激活可能通过使肠道中的病原性T细胞敏感于抗TNF-α介导的细胞凋亡来使CD患者对抗TNF-α疗法无应答。自TNF抗性克罗恩患者的肠道分离的免疫细胞的实验数据显示，这些细胞自发地释放IL-1β，所述释放可以通过添加NLRP3拮抗剂来抑制。将预期NLRP3炎性小体拮抗剂-部分地通过阻断IL-1β分泌-抑制导致抗TNF无应答性的机制，从而使患者重新敏感于抗TNF疗法。在未接受过抗TNF疗法的IBD患者中，将预期用NLRP3拮抗剂的治疗通过阻断导致无应答的机制来预防一级和二级无应答性。
在肠道中局部有效的NLRP3拮抗剂可以是单独地或与抗TNF疗法组合地有效治疗IBD；特别是治疗TNF抗性CD的药物。对IL-1β和TNF-α两者的全身性抑制已显示出增加机会性感染的风险(Genovese MC等人,Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]2004；50:1412)，因此，仅在炎症位点阻断NLRP3炎性小体将降低中和IL-1β和TNF-α二者中固有的感染风险。在细胞中的NLRP3-炎性小体驱动的细胞因子分泌测定中有效力，但在体外在通透性测定如MDCK测定中具有低通透性的NLRP3拮抗剂在大鼠或小鼠药代动力学实验中具有差的全身性生物利用率，但出于肠道限制目的，在结肠和/或小肠中的高水平化合物可以是有用的治疗选择。
鉴于以上，本发明还提供了解决与抗TNFα剂相关的以上问题的用于治疗炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD)的替代疗法。
发明内容
本披露的特征在于可用于例如治疗下述病症、疾病或障碍的化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)，在所述病症、疾病或障碍中，牵涉到NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如与NLRP3信号传导相关的病症、疾病或障碍)。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
或其药学上可接受的盐，其中式AA中的变量可以如本文任何地方所定义。
本披露的特征还在于组合物以及使用和制备所述组合物的其他方法。
本发明还涉及申请人的以下发现：抑制NLRP3炎性小体可以增加受试者对抗TNFα剂的敏感性或可以克服受试者中的对抗TNFα剂的抗性、或者确实提供了抗TNFα剂的替代疗法。
本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了用于在有需要的受试者中治疗炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD，如UC和CD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，其中NLRP3拮抗剂是靶向肠道的NLRP3拮抗剂。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗，所述治疗包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：向鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者施用治疗，所述治疗包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且(b)针对所述鉴定的受试者选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：针对鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，除了NLRP3拮抗剂之前，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂。
NLRP3的“拮抗剂”包括通过直接结合NLRP3，或通过使NLRP3失活、去稳定、改变NLRP3的分布或以其他方式抑制NLRP3诱导IL-1β和/或IL-18产生的能力的化合物。
在一个方面，药物组合物的特征在于包含本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，用于调节NLRP3活性的方法的特征在于包括使NLRP3与本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)接触。方法包括体外方法，例如接触包含含有NLRP3的一个或多个细胞的样品，以及体内方法。
在另一个方面，治疗NLRP3信号传导促成疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的方法的特征在于包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)的这种治疗。
在另一个方面，治疗方法的特征在于包括向受试者施用本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中所述化学实体以有效治疗NLRP3信号传导促成疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的量施用，从而治疗所述疾病。
实施例可以包括以下特征中的一个或多个。
所述化学实体可以与使用一种或多种适用于治疗所述病症、疾病或障碍的药剂的一种或多种附加疗法组合施用。
可以通过本文披露的化合物治疗的适应症的实例包括但不限于代谢障碍，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统的疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞性动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病障碍；眼疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、癌症和衰老。
所述方法可以进一步包括鉴定所述受试者。
其他实施例包括具体实施方式和/或权利要求中所述的那些。
另外的定义
为了有利于理解本文所阐述的披露内容，在下面定义多个另外的术语。一般来讲，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是在本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语通常具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。整个说明书提到的每个专利、申请、公开的申请和其他出版物以及所附的附录均通过援引以其全文并入本文。
如本文所用，术语“NLRP3”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源NLRP分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种、及其活性片段。
如本文所用，关于配制品、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
“API”是指活性药物成分。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指化学实体(例如展现出作为NLRP3调节剂的活性的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体；)的足够量，所述量在施用时将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一个或多个症状。结果包括疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解或者生物系统的任何其他所希望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状在临床上显著减少所需要的包含如本文披露的化合物的组合物的量。在任意个体情况中的适当“有效”量使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、载剂、溶剂、或包封材料。在一个实施例中，每种组分在于药物配制品的其他成分相容，且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的意义上是“药学上可接受的”。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA[利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司：宾夕法尼亚州费城],2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册],第6版；Rowe等人,编辑；The Pharmaceutical Press andthe American Pharmaceutical Association[英国医药出版社和美国医药协会]:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives[药物添加剂手册],第3版；Ash和Ash编辑；GowerPublishing Company[高尔出版公司]:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation[药物处方前和处方研究],第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL[CRC出版社有限责任公司：佛罗里达州波卡拉顿],2009。
术语“药学上可接受的盐”可以是指由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的加成盐。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得的。术语“药学上可接受的盐”还可以是指通过以下方式或通过先前确定的其他方法制备的药学上可接受的加成盐：使具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等反应形成的盐。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药物中。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼、肺部和外用施用。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中例如关于哺乳动物受试者(如人)可互换使用。
在治疗疾病或障碍的背景下，术语“治疗(treat、treating和treatment)”意指包括缓解或消除障碍、疾病或病症，或与所述障碍、疾病或病症相关的一个或多个症状；或减慢疾病、障碍或病症或其一个或多个症状的进展、扩散或恶化。
关于疾病或障碍的术语“预防(prevent、preventing或prevention)”是指对处于发展病症(例如，具体疾病或障碍或其临床症状)风险中的受试者进行预防性治疗，导致所述受试者发展病症的可能性降低。
术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。
术语“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。
术语“烷基”是指可以是直链或支链、饱和的或不饱和的、包含所指示数目的碳原子的烃链。例如，C1-10指示所述基团可以在其中具有从1至10个(包括端值在内)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤代置换的烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH3)。
如本文所用，术语“碳环”包括可以任选地取代的具有3至10个碳，如3至8个碳、如3至7个碳的芳族或非芳族环状烃基。碳环的实例包括五元、六元和七元碳环。
术语“杂环”是指具有1-3个杂原子(如果是单环)、1-6个杂原子(如果是双环)或1-9个杂原子(如果是三环)的芳族或非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系(例如，碳原子，以及对于单环、双环或三环分别1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，所述杂原子选自O、N或S，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。双环或三环杂环的每个环选自饱和、不饱和、和芳族(碳环芳族和杂芳族)环。杂环的实例包括五元、六元和七元杂环。
如本文所用，术语“环烷基”包括具有3至10个碳，如3至8个碳、如3至7个碳的非芳族环状、双环、稠合、或螺烃基，其中环烷基基团可以是任选取代的。环烷基的实例包括五元、六元和七元环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、和环辛基。
术语“杂环烷基”是指5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环稠合或螺环系统基团，其中所述环系统中的至少一个环(1)是非芳族的，并且(2)包括1-3个杂原子。当所述环系统为双环时，存在1-6个杂原子环成员；并且当所述环系统为三环时，存在1-9个杂原子环成员。所述环杂原子选自O、N和S(例如，所述环系统包括碳原子和选自N、O和S的1-3、1-6或1-9个杂原子(如果分别为单环、双环或三环))，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烷基的实例包括五元环、六元环、七元环、八元环和十元环。实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、(3aR,6aS)-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮、异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮等。
术语“芳基”旨在意指包含6至10个环碳的芳族环基团。实例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”旨在意指可以是单环、两个稠合环或三个稠合环的包含5至14个芳族环原子的芳族环体系，其中至少一个芳族环原子是选自但不限于由O、S和N组成的组的杂原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。实例还包括咔唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃等。
术语“羟基”是指OH基团。
术语“氨基”是指NH2基团。
术语“氧代”是指O。作为实例，用氧代取代CH2基团得到C＝O基团。
如本文所用，术语“环A”或“A”可互换地用于指示式AA中的
其中由波形线
示出为断裂的键将A连接至式AA的S(O)(NHR3)＝N部分。
如本文所用，术语“环B”或“B”可互换地用于指示式AA中的
其中由波形线
示出为断裂的键将B连接至式AA的C(R4R5)基团。
如本文所用，术语“取代的环A”用于指示式AA中的
其中由波形线
示出为断裂的键将A连接至式AA的S(O)(NHR3)＝N部分。
如本文所用，术语“取代的环B”用于指示式AA中的
其中由波形线
示出为断裂的键将B连接至式AA的C(R4R5)基团。
如本文所用，表述“S(O2)”，单独地或作为更大表述的一部分，是指基团
此外，组成本发明实施例的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C和14C。
本文披露的化合物的范围包括化合物的互变异构形式。因此，作为实例，表示为含有以下部分的化合物
也旨在包括含有以下部分的互变异构形式
也旨在包括含有以下部分的互变异构形式
具有本文所述的式的非限制性例示化合物包含立体硫原子和任选的一个或多个立体碳原子。本披露提供了立体异构体混合物(例如，对映异构体的外消旋混合物；非对映异构体的混合物)的实例。本披露还描述和例示了用于分离所述立体异构体混合物的单独组分(例如，拆分外消旋混合物的对映异构体)的方法。在仅包含立体硫原子的化合物的情况下，拆分的对映异构体使用以下两种形式之一来图形绘示：式A/B(散列和实心楔形三维表示)；和式C(“具有*-标记的立体硫的平面结构)。
在示出外消旋混合物的拆分的反应方案中，式A/B和C仅旨在传达：构成对映异构体拆分为对映异构体纯的形式(约98％ee或更大)。使用式A/B形式显示拆分产物的方案并非旨在披露或暗示绝对构型与洗脱顺序之间的任何相关性。下表中示出的一些化合物使用式A/B形式图形表示。但是，除了化合物132a和132b之外，对于以式A/B格式绘制的每种列表化合物所示的立体化学均为暂定性指定并且类比地基于对化合物132b指定的绝对立体化学(参见，例如图1)。
本发明的一个或多个实施例的细节陈述于附图和下文的描述中。根据说明书和附图并且根据权利要求，本发明的其他特征和优点将是清楚的。
附图说明
图1：对英夫利昔单抗有应答和无应答的克罗恩病患者中编码NLRP3的RNA的表达水平。
图2：对英夫利昔单抗有应答和无应答的克罗恩病患者中编码IL-1β的RNA的表达水平。
图3：对英夫利昔单抗有应答和无应答的溃疡性结肠炎(UC)患者中编码NLRP3的RNA的表达水平。
图4：对英夫利昔单抗有应答和无应答的溃疡性结肠炎(UC)患者中编码IL-1β的RNA的表达水平。
图5：绘示了非对称单元中化合物132b的两个晶体学独立的分子的球棍表示。
图6：在THP-1刺激测定中，对微量板进行布局以测量化合物活性。
具体实施方式
在一个方面，本文提供了具有式AA的化合物：
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
或位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；和
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个的以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是选自0-10(例如，0-5)的整数；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地被从1-3个独立选择的R6取代；
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R23元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；和
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2
n＝0、1或2
o＝1或2
p＝0、1、2或3
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被一个或多个卤代、OH、氧代、或C1-C6烷基取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个4至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、NR20、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1、2或3个R6取代
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了具有式AA的化合物：
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子一起形成一个环的R1和R2中的每一个独立地选自：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；和
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个的以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地被从1-3个独立选择的R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上，与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子一起形成一个环的R1和R2中的每一个独立地选自：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R23元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；和
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在任何前述的某些实施例中，化合物不是：
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物：
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NR8R9、NH-(C＝NR13)NR11R12、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R23元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
或位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
前提条件是：
(1)R1或R2中的一个或多个，当存在时选自NR8’R9’、C(O)NR8’R9’、NH-C(＝NR13’)NR11’R12’、S(O)2NR11’R12’、C(O)R13’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基，
其中C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基中的每一个被R15’、NR8’R9’或C(O)NR8’R9’取代；
所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基中的每一个被R15、NR8’R9’、或C(O)NR8’R9’取代；
C6-C10芳基和5元至10元杂芳基中的每一个被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、和OCO(3元至7元杂环烷基)；或
(2)位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成选自以下的一个环：
(a)C4-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、OC3-C10环烷基、CN、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基，其中所述S(O2)C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(b)C4-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环包含3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；和
(c)单环或双环C9-C12碳环或者单环或双环9元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；和
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个的以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R8’和R9’中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个的以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8’和R9’与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
前提条件是：
(1)R8’或R9’的一次或多次出现是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13’)NR11’R12’、S(O2)NR11’R12’、C(O)R13’、CO2R13’和CONR11’R12’；其中所述C1-C6烷基被NR11R12取代；
(2)附接至相同氮的一对或多对R8’和R9’与它们所附接的氮一起形成：
(a)任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的8元至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；或
(b)任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元单环或双环，其中所述环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R13’是-(Z1-Z2)a1-Z3’；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11’和R12’中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和-(Z1-Z2)a1-Z3，
前提条件是R11’和R12’的一次或多次出现是-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0、1、2、3、或4；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
当a1是0时，Z3’独立地是C6-10芳基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中每一个被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
当a1是1-10时，Z3’是独立选择的Z3；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地被从1-3个独立选择的R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
R15’是-(Z4-Z5)a2’-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
a2’是选自2-10(例如，2-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2
n＝0、1或2
o＝1或2
p＝0、1、2或3
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被一个或多个卤代、OH、氧代、或C1-C6烷基取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1、2或3个R6取代
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2
n＝0、1或2
o＝1或2
p＝0、1、2或3
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被一个或多个卤代、OH、氧代、或C1-C6烷基取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1、2或3个R6取代
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2
n＝0、1或2
o＝1或2
p＝0、1、2或3
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
和
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
B是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中R1或R2 C1-C6烷基、R1或R2 C1-C6卤代烷基、R1或R2 C3-C7环烷基、或者R1或R2 3元至7元杂环烷基的3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自取代基卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
和
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1、2或3个R6取代；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R1或R2 C1-C6烷基、R1或R2 C1-C6卤代烷基、R1或R2 C3-C7环烷基、或者R1或R2 3元至7元杂环烷基的3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自取代基卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
和
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代；
或其药学上可接受的盐。
本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中R1或R2 C1-C6烷基、R1或R2 C1-C6卤代烷基、R1或R2 C3-C7环烷基、或者R1或R2 3元至7元杂环烷基的3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自取代基卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
和
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1、2或3个R6取代
或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下之一：
或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下之一：
或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下之一：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文的式中示出的变量如下：
变量m和n
在一些实施例中，m＝0、1或2。
在一些实施例中，m＝0或1。
在一些实施例中，m＝1或2。
在一些实施例中，m＝0或2。
在一些实施例中，m＝0。
在一些实施例中，m＝1。
在一些实施例中，m＝2。
在一些实施例中，n＝0、1或2。
在一些实施例中，n＝0或1。
在一些实施例中，n＝1或2。
在一些实施例中，n＝0或2。
在一些实施例中，n＝0。
在一些实施例中，n＝1。
在一些实施例中，n＝2。
在一些实施例中，m＝0并且n＝0。
在一些实施例中，m＝1并且n＝0。
在一些实施例中，m＝1并且n＝1。
环A和环A上的取代
在一些实施例中，A是5-10元(例如，5-6元)单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，如苯基。
在一些实施例中，A是5-10元(例如，5-6元)单环或双环杂芳基。
在一些实施例中，A是含有硫和任选的一个或多个氮的5元杂芳基。
在一些实施例中，A是6元杂芳基。
在一些实施例中，A是C6-C10(例如，C6)单环或二环芳基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的咪唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡咯基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的异噁唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的异噻唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1个R1取代且任选地被1个R2取代的三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡啶基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的嘧啶基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡嗪基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的哒嗪基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的三嗪基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吲唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的苯基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的噻吩基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的噻唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的吡唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的咪唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的吡咯基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的异噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的异噻唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的吡啶基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的嘧啶基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的吡嗪基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的哒嗪基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的三嗪基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的苯基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的噻吩基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的噻唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的吡唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的咪唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的吡咯基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的异噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的异噻唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的吡啶基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的嘧啶基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的吡嗪基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的哒嗪基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的三嗪基。
在一些实施例中，A是苯基，m是0、1、或2；并且n是0、1、或2。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是0、1、或2，并且n是0、1、或2。
在一些实施例中，A是噻吩基，m是0、1、或2，并且n是0、1、或2。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是0、1、或2，并且n是0、1、或2。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是0、1、或2，并且n是0、1、或2。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是0、1、或2，并且n是0、1、或2。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是0、1、或2，并且n是0、1、或2。
在一些实施例中，A是苯基，m是0或1，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是0或1，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噻吩基，m是1，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是1，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是1，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是1，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是1，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是苯基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是噻吩基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是苯基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是噻吩基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是苯基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噻吩基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是咪唑基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是吡咯基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是异噁唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是异噻唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是嘧啶基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是吡嗪基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是哒嗪基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是三嗪基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是如下文所披露那样任选取代的下文所披露的环之一，其中在每种情况下，由波形线
示出为断裂的键将A连接至式AA的S(O)(NHR3)＝N部分。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
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在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
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在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
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在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述取代的A环选自由以下组成的组：(A-1)至(A-51)：
基团R1和R2
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、SC1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R1或R2 C3-C7环烷基或者R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基是未经取代的；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)是未经取代的；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基各自未被取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、S(O)C1-C6烷基、5元至10元杂芳基、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基和氧代。
在一些实施例中，R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3元至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；任选地被一个或多个独立地卤代取代的C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1和R2中的每一个独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3元至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；二氟甲基；(二甲基氨基)甲基；(甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；氟苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，R2选自由以下组成的组：氟；氯；氰基；甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；二氟甲基；(二甲基氨基)甲基；(甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，一个或多个R1独立地选自1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；和1,2,3-三羟基-2-丙基。
在一些实施例中，一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，一个或多个R1独立地选自1-氨基-2-羟基-丙-2-基；1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基；和1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些(例如，a2＝1或2)中，一个或多个R1独立地选自1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基。
在这些实施例的某些(例如，a2＝1)中，一个或多个R1独立地选自1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-2-羟基-2-丙基。
在某些实施例(例如，a2＝1)中，一个或多个R1独立地选自：
在某些实施例(例如，a2>1)中，一个或多个R1是
在一些实施例中，一个或多个R1独立地是被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代并且进一步任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，一个或多个R1独立地选自：(甲基氨基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；2-((甲基)氨基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)氨基)-丙-2-基；(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基；(甲基)(2-(二甲基氨基)乙-1-基)氨基甲基；(环丁基)(甲基)氨基甲基；1-(环丁基)氨基-乙-1-基；异丙基氨基甲基；(环丁基)氨基甲基；环庚基氨基甲基；四氢吡喃基氨基甲基；仲丁基氨基甲基；乙基氨基甲基；烯丙基氨基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基；2-氟-1-二甲基氨基-乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三甲基乙-1-基；和二甲基氨基(环丙基)甲基(例如，一个或多个R1是二甲基氨基甲基或甲基氨基甲基)。
在一些实施例中，一个或多个R1是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。在这些实施例的某些中，一个或多个R1是任选地被一个或多个卤代取代的C2-C6烷基。作为非限制性实例，R1是乙基或二氟甲基。
在R1的任何前述实施例的某些中，一个或多个R2独立地选自C1-C6烷基、任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基和卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个选自以下的环：
(a)单环或双环C4-C12碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(b)单环或双环5元至12元非芳族杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(c)单环或双环6元至12元芳族杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(d)单环5元芳族杂环，所述杂环含有2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环被一个选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(e)单环5元芳族杂环，所述杂环含有2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选地被两个或更多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；和
(f)单环5元芳族杂环，含有1或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选地被两个或更多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12非芳族碳环或一个单环或双环5元至12元非芳族杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，当一对R1和R2位于相邻原子上时，与连接它们的原子一起独立地形成一个C4-C8碳环或一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，然后所述碳环或杂环独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、OC3-C10环烷基、CN、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基，其中所述S(O2)C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环(例如，C5或C6碳环)或者一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环含有1-3个(例如，1-2个，例如2个)独立地选自O、N、和S的杂原子(例如，四氢吡啶、二氢呋喃或二氢吡喃)，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9(例如，氨基、甲基氨基、或二甲基氨基)、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C5-C6碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基；或
位于相邻原子上的一对R1和R2一起形成选自以下的部分：
其中每一个任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成至少一个双环螺环C4-C12碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成至少一个双环螺环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，当环A是苯基时，则R1和R2各自独立地选自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C2烷基、叔丁基、正丁基、仲丁基、异丁基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5元至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述C1-C2烷基、叔丁基被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4或C6-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，m＝1；n＝0；和
R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，m＝1；n＝0；并且，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、S(O)C1-C6烷基、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基和氧代。
在一些实施例中，m＝1；n＝0；并且，
R1选自C1-C6烷基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、S(O)C1-C6烷基、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基和氧代。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；和
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；并且，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、S(O)C1-C6烷基、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基和氧代。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C4-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C6碳环或5至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5碳环或5元至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环是未经取代的。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环是未经取代的。
特定实施例，其中m＝1并且n＝0：
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，R1独立地选自1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；和1,2,3-三羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是羟甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟乙基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是2-羟乙基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是1,2,3-三羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是甲基。
在一些实施例中，R1是异丙基。
在一些实施例中，R1是异丁基。
在一些实施例中，R1是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是羟甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟乙基。
在一些实施例中，R1是2-羟乙基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-甲基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是被两个或更多个羟基基团取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-3-丙基。
在一些实施例中，R1是1,3-二羟基-2-甲基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是1,2,3-三羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，R1独立地选自1-氨基-2-羟基-丙-2-基；1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基；和1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是1-氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，a2是R15中的1。
在前述实施例的某些中，一个或多个R1独立地选自1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基。
在某些实施例中，R1是
在某些实施例中，当R1独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C1-C6烷基时，a2>1。
在这些实施例的某些中，R1是：
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个R15取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环丙基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环丁基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环戊基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环己基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基。在这些实施例的某些中，R1进一步任选地被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述C1-C6烷基中的每一个如本文任何地方所定义的进一步任选地被取代。作为非限制性实例，R1是
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个独立地选自羟基和R15的取代基取代的3元至7元杂环烷基。在这些实施例的某些中，R1进一步任选地被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述C1-C6烷基中的每一个如本文任何地方所定义的进一步任选地被取代。作为非限制性实例，R1是
在一些实施例中，R1是3元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是吗啉基(例如，4-吗啉基)。
在一些实施例中，R1是氮杂环丁烷基。
在一些实施例中，R1是1,3-二氧戊环-2-基。
在一些实施例中，R1是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的3元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是COCH3。
在一些实施例中，R1是COCH2CH3。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代的3元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-甲氧基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的3元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代并且进一步任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的3元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是5-甲基-噁唑烷-2-酮-5-基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是(二甲基氨基)甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基氨基)甲基。
在一些实施例中，R1是2-(二甲基氨基)丙-2-基。
在一些实施例中，R1是氨基甲基。
在一些实施例中，R1是N-甲基乙酰胺基甲基。
在一些实施例中，R1是1-(二甲基氨基)乙-1-基。
在一些实施例中，R1是2-(二甲基氨基)丙-2-基。
在一些实施例中，R1是(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(乙酰基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是2-((甲基)氨基甲基)-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是2-((甲基)氨基)-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(2-(二甲基氨基)乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(环丁基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是2-氟-1-二甲基氨基-乙-1-基。
在一些实施例中，R1是1-二甲基氨基-2,2-二氟乙-1-基。
在一些实施例中，R1是1-二甲基氨基-2,2,2-三氟乙-1-基。
在一些实施例中，R1是1-二甲基氨基-2,2,2-三甲基乙-1-基。
在一些实施例中，R1是(环丁基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是异丙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(环丁基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是环庚基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是四氢吡喃基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是仲丁基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是乙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是烯丙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(2-甲氧基-乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是被NR8R9取代的C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1是二甲基氨基(环丙基)甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基和一个或多个氧代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是二氟甲基。
在一些实施例中，R1是C(Me)2C(O)OH。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，R1是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R1是C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，R1是卤代。
在一些实施例中，R1是氟。
在一些实施例中，R1是氯。
在一些实施例中，R1是CN。
在一些实施例中，R1是NO2。
在一些实施例中，R1是COC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是CO-C6-C10芳基。
在一些实施例中，R1是CO-5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R1是CO2C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是CO2C3-C8环烷基。
在一些实施例中，R1是OCOC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是OCOC6-C10芳基。
在一些实施例中，R1是OCO(5元至10元杂芳基)。
在一些实施例中，R1是OCO(3元至7元杂环烷基)。
在一些实施例中，R1是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R1是苯基。
在一些实施例中，R1是5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R1是吡啶基(例如，4-吡啶基)。
在一些实施例中，R1是吡唑基(例如，1-吡唑基)。
在一些实施例中，R1是NH2。
在一些实施例中，R1是NHC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是N(C1-C6烷基)2。
在一些实施例中，R1是CONR8R9。
在一些实施例中，R1是SF5。
在一些实施例中，R1是SC1-C6烷基,
在一些实施例中，R1是S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是S(O2)CH3。
在一些实施例中，R1是S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，R1是S(O2)N(CH3)2。
在一些实施例中，R1是S(O)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是S(O)CH3。
在一些实施例中，R1附接至芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1附接至杂芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1附接至杂芳基环A的氮。
特定实施例，其中m＝1并且n＝1：
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是异丙基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是2-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是1-羟乙基。
在一些实施例中，R1是羟甲基并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是羟甲基，并且R2是乙基。
在一些实施例中，R1是1-羟乙基并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟乙基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是吡啶基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是吡唑基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)CH3。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是氯。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基并且R2是氯。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是甲氧基甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基，其中所述芳基是如本文其他地方所定义的任选地被取代。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基，其中所述芳基是未取代的。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是吗啉基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代。
在一些实施例中，R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是COCH3，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代。
在一些实施例中，R1是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；并且R2是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。在前述实施例的某些中，R1或R2如本文其他地方所定义的进一步任选地被取代(例如，R1或R2进一步任选地被一个R15取代)。
在一些实施例中，R1是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R1是1,3-二羟基-2-甲基-2-丙基；并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟甲基-2-丙基；并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基乙-1-基；并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-3-丙基；并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R1是1,2,3-三羟基-2-丙基；并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基；并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基；并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R1是：
并且R2是羟甲基。
在一些实施例中，R2是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是1,3-二羟基-2-甲基-2-丙基；并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟甲基-2-丙基；并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基乙-1-基；并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是1,2-二羟基-3-丙基；并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是1,2,3-三羟基-2-丙基；并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基；并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是1,2-二羟基-2-丙基；并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是：
并且R1是羟甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基。
在一些实施例中，R2是羟甲基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟乙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟乙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SC1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是1,2-二羟基-2-丙基，并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是1,2-二羟基-2-丙基，并且R1是氯。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是甲氧基甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基，其中所述芳基是如本文其他地方所定义的任选地被取代。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟苯基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基，其中所述芳基是未取代的。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是吗啉基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代。
在一些实施例中，R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是COCH3，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是(二甲氨基)甲基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在一些实施例中，R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是氟。
在一些实施例中，R1和R2各自附接至芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1和R2各自附接至杂芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1附接至杂芳基环A的碳并且R2附接至杂芳基环A的氮。
在一些实施例中，R2附接至杂芳基环A的碳，并且R1附接至杂芳基环A的氮。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成C5碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5饱和的碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C6芳香族碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成C6碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C6饱和的碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C6芳香族碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成5元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成5元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成6元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成6元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子。
在一些实施例中，R1和R2是不同的。
在一些实施例中，R1和R2是不同的，并且R2包含羰基基团。
在一些实施例中，R1和R2是不同的，并且R2包含1或2个(例如1个)氮原子。
在一些实施例中，R1和R2是不同的，并且R2包含1或2个(例如1个)氧原子。
在一些实施例中，R1和R2是不同的，并且R2包含硫原子。
在一些实施例中，R2和R1是不同的，并且R2包含羰基基团。
在一些实施例中，R2和R1是不同的，并且R2包含1或2个(例如，1个)氮原子。
在一些实施例中，R2和R1是不同的，并且R2包含1或2个(例如，1个)氧原子。
在一些实施例中，R2并且R1是不同的，并且R2包含硫原子。
在一些实施例中，R1和R2是相同的。
在一些实施例中，R1位于R2的对位或间位。
在一些实施例中，R1位于R2的对位或邻位。
在一些实施例中，R1位于R2的邻位或间位。
在一些实施例中，R1位于R2的对位。
在一些实施例中，R1位于R2的间位。
在一些实施例中，R1位于R2的邻位。
变量o和p
在一些实施例中，o＝1或2。
在一些实施例中，o＝1。
在一些实施例中，o＝2。
在一些实施例中，p＝0、1、2或3。
在一些实施例中，p＝0。
在一些实施例中，p＝1。
在一些实施例中，p＝2。
在一些实施例中，o＝1并且p＝0。
在一些实施例中，o＝2并且p＝0。
在一些实施例中，o＝1并且p＝1。
在一些实施例中，o＝1并且p＝2。
在一些实施例中，o＝2并且p＝1。
在一些实施例中，o＝2并且p＝2。
在一些实施例中，o＝2并且p＝3。
环B和环B上的取代
在一些实施例中，B是5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，如苯基。
在一些实施例中，B是5-6元单环杂芳基或C6单环芳基。
在一些实施例中，B是5-10元单环或二环杂芳基。
在一些实施例中，B是C6-C10单环或双环芳基。
在一些实施例中，B是5元单环或二环杂芳基。
在一些实施例中，B是7至10元单环或双环杂芳基。
在一些实施例中，B是6元二环杂芳基。
在一些实施例中，B是含有2个或更多个N原子的6元单环杂芳基。
在一些实施例中，B是苯基，o是1或2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是吡啶基，o是1或2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是3-吡啶基，o是1或2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是苯基，o是1、或2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是吡啶基(例如，3-吡啶基)，o是1或2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是苯基，o是1，并且p是1、2、或3。
在一些实施例中，B是苯基，o是2，并且p是1、2、或3。
在一些实施例中，B是吡啶基(例如，3-吡啶基)，o是1，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是吡啶基(例如，3-吡啶基)，o是2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是苯基，o是1或2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是吡啶基(例如，3-吡啶基)，o是1或2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是苯基，o是1，并且p是0、1、2或3。
在一些实施例中，B是苯基，o是2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是吡啶基(例如，3-吡啶基)，o是1，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是吡啶基(例如，3-吡啶基)，o是2，并且p是0、1、或2。
在一些实施例中，B是嘧啶基(例如，嘧啶-5-基)，o是1，并且p是0、1、或2。
在一些实施例中，B是嘧啶基(例如，嘧啶-5-基)，o是2，并且p是0或1。
在一些实施例中，B是下文所披露的如下文所披露那样取代的环之一，其中在每种情况下，由波形线
示出为断裂的键将B连接至式AA的NH(CO)基团。
在一些实施例中，所述取代的环B
是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的B环选自由以下组成的组：(B-1)至(B-15)。
基团R6和R7
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、
C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C6脂肪族碳环或至少一个5元至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合成五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)是未经取代的；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基各自未被取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
并且R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个5至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者至少一对R6和R7位于相邻原子上的与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被取代一个或多个C1-C6烷基。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C6烷基的取代基取代。
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个5至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，o＝1；p＝0；和
R6选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；和
R6选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；和
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；和
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
并且R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7(例如C4-C6)碳环(例如脂肪族碳环)或至少一个5元至7元(例如5元至6元)杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；和
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C5-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；和
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；和
一个R6和一个R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；和
一个R6和一个R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成C6碳环或5元至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；和
一个R6和一个R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环是未经取代的。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起独立地形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起独立地形成C6碳环或5元至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上的，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起独立地形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环是未经取代的。
特定实施例，其中o＝1；p＝0：
在一些实施例中，R6是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R6是异丙基。
在一些实施例中，R6是乙基。
在一些实施例中，R6是甲基。
在一些实施例中，R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R6是被一个或多个(例如，一个)C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施例中，R6是甲氧基甲基。
在一些实施例中，R6是三氟甲基。
在一些实施例中，R6是三氟甲氧基。
在一些实施例中，R6是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R6是环丙基。
在一些实施例中，R6是卤代。
在一些实施例中，R6是氯。
在一些实施例中，R6是氟。
在一些实施例中，R6是氰基。
在一些实施例中，R6附接至芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6附接至杂芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6附接至杂芳基环B的氮。
特定实施例，其中o＝1或2；p＝1、2或3：
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基并且至少一个R7是C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是甲基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是异丙基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是异丙基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是三氟甲基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是环丙基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是环丙基。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；R6是异丙基；一个R7是环丙基；并且另一个R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；一个R6是异丙基；一个R7是环丙基；另一个R6是氰基；并且另一个R7是氟。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是氯。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是氯。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基；并且R7是氯。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基，并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；每个R6是异丙基，并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；至少一个R6是异丙基，一个R7是氟，并且一个R7是被三氟甲基取代的苯基(例如，在间位被三氟甲基取代)。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；至少一个R6是异丙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；至少一个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基。
在一些实施例中，o＝2；p＝3；至少一个R6是异丙基；两个R7是氟；并且一个R7是氯。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是乙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是氰基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是氰基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是氰基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基；并且R7是氰基。
在一些实施例中，至少一个R6是C3-C7环烷基，并且至少一个R7是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基，并且至少一个R7是环丙基。
在一些实施例中，至少一个R6是C3-C7环烷基，并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基并且至少一个R7是氯。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基并且至少一个R7是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是环丙基；并且R7是氯。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是环丙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是甲氧基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基，并且R7是甲氧基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基，并且R7是甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是三氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是二氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被一个或多个(例如，一个)C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-C6烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，至少R6是异丙基，并且至少一个R7是甲氧基甲基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1，每个R6是异丙基，并且R7是甲氧基甲基。
在一些实施例中，至少一个R6是卤代，并且至少一个R7是任选地被羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是氯，并且R7是三氟甲基。
在一些实施例中，至少一个R6是卤代，并且至少一个R7是C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是氯，并且至少一个R7是三氟甲氧基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是氯，并且R7是三氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷氧基；并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；R6是C1-C6烷氧基；并且至少一个R7是氯。
在一些实施例中，至少一个R6是C3-C7环烷基；并且至少一个R7是任选地被羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基；并且至少一个R7是三氟甲基。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；R6是环丙基；一个R7是三氟甲基；并且另一个R7是氟。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基如本文其他地方所述是任选地取代的或任选地稠合的。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基如本文其他地方所述是任选地取代的。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是二氯苯基(例如，3,4-二氯苯基)。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是二甲基苯基(例如，3,4-二甲基苯基)。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是萘基(例如，被一个甲氧基取代的萘基)。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子(例如，R7是
)。
在一些实施例中，o＝2；p＝1，每个R6是异丙基；并且R7是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基如本文其他地方所述是任选地取代的(例如，R7是二甲基苯基；或者R7是二氯苯基；或者R7是萘基)。
在一些实施例中，o＝2；p＝1，每个R6是异丙基；并且R7是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子(例如，R7是
)。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是3元至7元杂环烷基，其中所述3元至7元杂环烷基如本文其他地方所述是任选地取代的或任选地稠合的。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是3元至7元杂环烷基，其中所述3元至7元杂环烷基如本文其他地方所述是任选地取代的。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是四氢呋喃基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是5元至10元杂芳基，其中所述5元至10元杂芳基如本文其他地方所述是任选地取代的或任选地稠合的。
在一些实施例中，至少一个R6异丙基，并且至少一个R7是5元至10元杂芳基，其中所述5元至10元杂芳基如本文其他地方所述是任选地取代的或任选地稠合的。
在一些实施例中，至少一个R6异丙基，并且至少一个R7是吡唑基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是被环己基取代的乙基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被C3-C7环烷基和氧代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是被环己基和氧代取代的乙基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被4-6元杂环烷基(例如，四氢吡喃基)取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被C3-C7环烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是被环戊氧基取代的乙基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被C3-C7环烷基取代的C2-C6(例如，C2)炔基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是被环己基或环戊基取代的C2炔基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被4-6元杂环烷基取代的C2-C6(例如，C2)炔基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是被四氢吡喃基取代的C2炔基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是甲基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是三氟甲基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是环丙基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基；并且R6是环丙基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是异丙基；一个R6是环丙基；并且另一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；一个R7是异丙基；一个R6是环丙基；另一个R7是氰基；并且另一个R6是氟。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是氯。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基；并且R6是氯。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R7是异丙基；并且至少一个R6是氯。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基；并且R6是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是异丙基；并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；每个R7是异丙基，并且R6是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；至少一个R7是异丙基；并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；至少一个R7是异丙基；一个R6是氟；并且另一个R6是氰基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是乙基；并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；一个R7是异丙基；另一个R7是三氟甲基；并且R6是氯。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是氰基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基并且至少一个R6是氰基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基；并且R6是氰基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是异丙基；并且至少一个R6是氰基。
在一些实施例中，至少一个R7是C3-C7环烷基，并且至少一个R6是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基，并且至少一个R6是环丙基。
在一些实施例中，至少一个R7是C3-C7环烷基，并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基，并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基，并且至少一个R6是氯。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基，并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是环丙基；并且R6是氯。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是环丙基；并且R6是氟。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是甲氧基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基，并且R6是甲氧基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是异丙基，并且至少一个R6是甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是三氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被一个或多个(例如，一个)C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-C6烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是甲氧基甲基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1，每个R7是异丙基，并且R6是甲氧基甲基。
在一些实施例中，至少一个R7是卤代，并且至少一个R6是任选地被羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是氯，并且R6是三氟甲基。
在一些实施例中，至少一个R7是卤代，并且至少一个R6是C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是氯，并且至少一个R6是三氟甲氧基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是氯，并且R6是三氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷氧基；并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；至少一个R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在一些实施例中，至少一个R7是C3-C7环烷基；并且至少一个R6是任选地被羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基；并且至少一个R6是三氟甲基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是环丙基；一个R6是三氟甲基；并且另一个R6是氟。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基如本文其他地方所述是任选地取代的或任选地稠合的。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基如本文其他地方所述是任选地取代的。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是二氯苯基(例如，3,4-二氯苯基)。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是二甲基苯基(例如，3,4-二甲基苯基)。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是萘基(例如，被一个甲氧基取代的萘基)。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮(例如，R7是
)的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝1，每个R7是异丙基；并且R6是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基如本文其他地方所述是任选地取代的(例如，R6是二甲基苯基；或R6是二氯苯基；或R6是萘基)。
在一些实施例中，o＝2；p＝1，每个R7是异丙基；并且R6是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子(例如，R7是
)。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是3元至7元杂环烷基，其中所述3元至7元杂环烷基如本文中其他地方所述是任选地取代的或任选地稠合的。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是3元至7元杂环烷基，其中所述3元至7元杂环烷基如本文中其他地方所述是任选地取代的。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是四氢呋喃基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是5元至10元杂芳基，其中所述5元至10元杂芳基如本文中其他地方所述是任选地取代的或任选地稠合的。
在一些实施例中，至少一个R7异丙基，并且至少一个R6是5元至10元杂芳基，其中所述5元至10元杂芳基如本文其他地方所述是任选地取代的或任选地稠合的。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是吡唑基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是被环己基取代的乙基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被C3-C7环烷基和氧代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是被环己基和氧代取代的乙基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被4-6元杂环烷基(例如，四氢吡喃基)取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被C3-C7环烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是被环戊氧基取代的乙基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被C3-C7环烷基取代的C2-C6(例如，C2)炔基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是被环己基或环戊基取代的C2炔基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被4-6元杂环烷基取代的C2-C6(例如，C2)炔基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是被四氢吡喃基取代的C2炔基。
在一些实施例中，R6和R7各自附接至芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6和R7各自附接至杂芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6附接至杂芳基环B的碳并且R7附接至杂芳基环B的氮。
在一些实施例中，R7附接至杂芳基环B的碳，并且R6附接至杂芳基环B的氮。
在一些实施例中，一个R6和一个R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成C5碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成C6碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C6芳族碳环。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成5元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成5元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成6元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子一起形成6元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子。
在一些实施例中，一个R6和一个R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，
其中所述环在相对于将B环连接至C(R4R5)基团的键的邻位和间位与所述B环稠合。
在一些实施例中，一个R6和一个R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，
其中所述环在相对于将B环连接至C(R4R5)基团的键的间位和对位与所述B环稠合。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C6碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；并且
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C6芳族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；并且
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成6元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成6元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上的，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起独立地形成C5-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，
其中两个环之一在相对于将B环连接至C(R4R5)基团的键的2位和3位与B环稠合，并且两个环的另一个在相对于将B环连接至C(R4R5)基团的键的5位和6位与B环稠合。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是卤代(例如，Cl或F)。
在一些实施例中，o＝2；p＝3；和
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是CN。
在一些实施例中，一个R7是吡唑基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是3-吡唑基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是4-吡唑基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是5-吡唑基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是噻唑基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是4-噻唑基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是5-噻唑基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是呋喃基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是2-呋喃基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是噻吩基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是2-噻吩基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是苯基并且位于将B环连接至C式AA的(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是萘基(例如，未经取代的萘基或甲氧基萘基)，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是异色满基并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是环烯基(例如，环戊烯基，例如，1-环戊烯基)并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基或丙基，例如，2-丙基)取代的苯基(所述烷基任选地被一个或多个羟基、NR8R9(例如，二甲基氨基)、或C6-C10芳基(例如，苯基、萘基、或甲基烯二氧苯基(methylenedioxyphenyl))取代)，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯基(所述烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9(例如，二甲基氨基)、或C6-C10芳基(例如，苯基、萘基、或甲基烯二氧苯基)取代)，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C6-C10芳氧基(例如，苯氧基)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个CN取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个卤代(例如，F、Cl)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个COOC1-C6烷基(例如，CO2t-Bu)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个S(O2)C1-C6烷基(例如，S(O2)甲基)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个3元至7元杂环烷基(例如，吗啉基)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个CONR8R9(例如，未经取代的酰胺基)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基或丙基，例如，2-丙基)和被一个或多个卤代(例如，F、Cl)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基或丙基，例如，2-丙基)取代的苯基(所述烷基任选地被一个或多个(例如，一个)卤代(例如，氟)取代)，并且位于将B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的对位。
在一些实施例中，R6和R7各自附接至芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6和R7各自附接至杂芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6附接至杂芳基环B的碳并且R7附接至杂芳基环B的氮。
在一些实施例中，R7附接至杂芳基环B的碳，并且R6附接至杂芳基环B的氮。
在一些实施例中，取代的环B是
并且每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在一些实施例中，取代的环B是
并且每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在一些实施例中，取代的环B是
并且每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在一些实施例中，取代的环B是
并且每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，取代的环B是
其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4-C5(例如，C5))碳环。
在前述实施例的某些中，位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C5碳环。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的第二对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C5(例如，C4或C5)碳环。
在某些实施例中(当位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环时)，位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4碳环。
在一些实施例中，其中所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基、和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基。
在前述实施例的某些中，一个R6是C1-C6烷基(例如，异丙基)。
在这些实施例的某些中，另一个R6是C1-C6烷基。例如，每个R6是异丙基(即所述取代的环B是
)。
在某些其他的实施例中，一个R6是C1-C6烷基；并且另一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，一个R6是C1-C6烷基；并且另一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是5-6元(例如，6元)杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
在一些实施例中，B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基、和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基。
在这些实施例的某些中，一个R6是C1-C6烷基；并且另一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，一个R6是C1-C6烷基；并且另一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如、R6是5-6元(例如，6元)杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在前述实施例的某些中，每个R7独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代、或氰基，
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B是：
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4-C5(例如，C5))碳环。
在某些实施例中，所述取代的环B是
位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C5碳环。
在前述实施例的某些中，位于相邻原子上的第二对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C5(例如，C4或C5)碳环。
在某些实施例中，所述取代的环B是
位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4碳环。
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在前述实施例的某些中，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成5元至7元杂环，所述杂环含有O原子。
在前述实施例的某些中，剩余的R6和R7中的每一个独立地选自C1-C6烷基(例如，异丙基或乙基(例如，异丙基))。
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
作为前述实施例的非限制性实例，位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4-C5(例如，C5))碳环。
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
作为前述实施例的非限制性实例，位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4-C5(例如，C5))碳环。
在前述实施例的某些中，所述剩余的R7独立地是氰基或卤代(例如，卤代(例如，F))。
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中(当所述取代的环B是
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被一个至两个任选地被一个至三个卤代取代的C1-C6烷基取代；并且其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些实施例中，每个R6和R7独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代、-CN、C3-C7环烷基。
在一些实施例中，所述取代的环B是
在这些实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被一个至两个任选地被一个至三个卤代取代的C1-C6烷基取代；并且其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B选自：
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基中的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。例如，所述取代的环B是
在某些实施例(当所述取代的环B选自：
并且位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中：
剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
在一些实施例中，取代的环B选自：
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基中的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。例如，所述取代的环B是：
在某些实施例中(当所述取代的环B选自：
并且位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中：
剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基中的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。例如，所述取代的环B是
)。
在某些实施例(当所述取代的环B选自：
并且位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中：
剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
在某些实施例(当所述取代的环B是
时)中，一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些实施例(当所述取代的环B是
并且一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基时)中：
剩余的R6和R7独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7环烷基。
作为前述实施例的非限制性实例，B是：
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基中的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。例如，所述取代的环B是
)。
在某些实施例(当所述取代的环B是
并且位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中：
剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
在某些实施例(当所述取代的环B是
时)中，一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些实施例(当所述取代的环B是
并且一个R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基时)中：
剩余的R6和每个R7独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7环烷基。
作为前述实施例的非限制性实例，B是：
在一些实施例中，所述取代的环B是
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基中的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。例如，所述取代的环B是
在某些实施例(当所述取代的环B是
并且位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中：
剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，剩余的R6是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、或噻唑基)，所述杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
基团R4和R5
在一些实施例中，R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4是氢。
在一些实施例中，R5是氢。
在一些实施例中，R4和R5中的每一个是氢。
在一些实施例中，R4是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R5是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4和R5中的每一个是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4是氢，并且R5是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4是氢；R5是C1-C6烷基；并且与R4和R5键合的碳具有(S)立体化学。
在一些实施例中，R4是氢；并且R5是C1-C6烷基；并且与R4和R5键合的碳具有(R)立体化学。
基团R3
在一些实施例中，R3选自氢、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代。
在一些实施例中，R3是氢。
在一些实施例中，R3是氰基。
在一些实施例中，R3是羟基。
在一些实施例中，R3是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R3是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R3是甲基。
在一些实施例中，R3是
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代。
在一些实施例中，R3是-CH2R14。
在一些实施例中，R3是-C(O)R14。在这些实施例的某些中，R3是CHO。在某些实施例中，R3是C(O)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R3是-CH2CH2R14。
在一些实施例中，R3是-CHR14CH3。
在一些实施例中，R3是-CH2C(O)R14。
在一些实施例中，R3是-C(O)CH2R14。
基团R14
在一些实施例中，R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或二环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代。
在一些实施例中，R14是氢或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R14是氢、5-10元单环或双环杂芳基或C6-C-10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代。
在一些实施例中，R14是氢。
在一些实施例中，R14是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R14是甲基。
在一些实施例中，R14是任选地独立地被1或2个R6取代的5-10元单环或双环杂芳基。
在一些实施例中，R14是任选地独立地被1或2个R6取代的C6-C10单环或双环芳基。
部分S(＝O)(NHR3)＝N-
在一些实施例中，所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(S)立体化学。
在一些实施例中，所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(R)立体化学。
基团R10
在一些实施例中，R10是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R10是甲基。
在一些实施例中，R10是乙基。
基团R8和R9
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环。
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时是氢，
在一些实施例中，每个R8在每次出现时是氢并且每个R9在每次出现时是C1-C6烷基。
在一些实施例中，每个R8在每次出现时是氢并且每个R9在每次出现时是甲基。
在一些实施例中，每个R8在每次出现时是氢并且每个R9在每次出现时是乙基。
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时是甲基。
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时是乙基。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成3元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成4元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成5元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个氧原子的6元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个氮原子的6元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成7元环。
在一些实施例中，R8和R9之一是C(O)R13；R13是-(Z1-Z2)a1-Z3；并且a1是0。
在这些实施例的某些中，R8和R9中的另一个是氢。
作为前述实施例的非限制性实例，NR8R9选自由以下组成的组：NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在一些实施例中，R8和R9之一是C(O)R13；R13是C1-C6烷基。
在某些实施例中，NR8R9选自由以下组成的组：NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、和NHCOOC1-C6烷基。
基团R13
在一些实施例中，R13是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R13是甲基。
在一些实施例中，R13是乙基。
在一些实施例中，R13是-(Z1-Z2)a1-Z3。
在这些实施例的某些中，a1是0。在某些实施例中，Z3是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R13是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R13是苯基。
在一些实施例中，R13是5元至10元杂芳基。
基团R11和R12
在一些实施例中，R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在一些实施例中，R11和R12中的每一个在每次出现时是氢，
在一些实施例中，每个R11在每次出现时是氢，并且每个R12在每次出现时是C1-C6烷基。
在一些实施例中，每个R11在每次出现时是氢，并且每个R12在每次出现时是甲基。
在一些实施例中，每个R11在每次出现时是氢，并且每个R12在每次出现时是乙基。
在一些实施例中，R11和R12中的每一个在每次出现时是甲基。
在一些实施例中，R11和R12中的每一个在每次出现时是乙基。
基团R15
在一些实施例中，R15是-(Z4-Z5)a2-Z6。
在某些实施例中，a2是1-5。
在某些实施例中，直接附接至R1或R2的所述Z4基团是-O-。
在某些实施例中，每个Z4独立地是-O-或-NH-，前提条件是直接附接至R1或R2的所述Z4基团是-O-。
在某些实施例中，每个Z4是-O-。
在某些实施例中，每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C2-C6亚烷基。在某些这些实施例中，每个Z5独立地是C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))亚烷基。
在某些实施例中，Z6是OH。
在某些实施例中，Z6是NHC(O)(C1-C6烷氧基)。
在某些实施例中，Z6是C6-C10芳基。
在某些实施例中，Z6是C1-C6烷氧基。
在R15的某些实施例中，a2＝1；并且Z4是O。在这些实施例的某些中，Z5是C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))亚烷基。在前述实施例的某些中，Z6选自OH、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷氧基。
作为非限制性实例，R15选自：
在R15的某些实施例中，a2＝1；并且每个Z4是O。在这些实施例的某些中，Z5是C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))亚烷基。在前述实施例的某些中，Z6选自OH、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷氧基。在前述实施例的某些其他中，Z6是C6-C10芳基(例如，R15是
)。
在R15的某些实施例中，a2≥2(例如，a2是3或4)；每个Z4是O；并且每个Z5是乙烯。在这些实施例中的某些中，Z6是OH。在某些其他实施例中，Z6是NHC(O)(C1-C6烷氧基)(例如，Boc)。作为非限制性实例，R15是：
非限制性组合
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
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在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
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并且R1选自：
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在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
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并且R1选自：
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在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
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所述取代的环A是
并且R1选自：
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在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
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在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
A是
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3元至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
A是
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxv)或
(xxvi)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5；
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
(ii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
(iii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5元至10元杂芳基；
(iv)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
(v)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
(vi)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(vii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(viii)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(ix)R1是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
(x)R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
(xi)R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
(xiii)R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
(xiv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
(xv)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
(xvii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
(xviii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
(xix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xx)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的3元至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
(xxii)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(xxiii)R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xxiv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或
(xxv)R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
并且R1和R2是以下组合之一：
(i)R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
(ii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(iii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
(iv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
(v)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
(vi)R1是羟甲基，并且R2是甲基；
(vii)R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
(viii)R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
(ix)R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
(x)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
(xi)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
(xii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
(xiii)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
(xiv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
(xv)R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
(xvi)R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
(xvii)R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
(xviii)R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
(xix)R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
(xx)R1是吗啉基，并且R2是甲基；
(xxi)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
(xxii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
(xxiii)R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
(xxiv)R1是COCH3，并且R2是甲基；
(xxv)R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
(xxvi)R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
(xxvii)R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
(xxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxix)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
(xxx)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
(xxxi)R2是羟甲基，并且R1是甲基；
(xxxii)R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiii)R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
(xxxiv)R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
(xxxv)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
(xxxvi)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5元至10元杂芳基；
(xxxvii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
(xxxviii)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
(xxxix)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
(xl)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
(xli)R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
(xlii)R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
(xliii)R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
(xliv)R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
(xlv)R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
(xlvi)R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
(xlvii)R2是吗啉基，并且R1是甲基；
(xlviii)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
(xlix)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
(l)R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
(li)R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
(lii)R2是COCH3，并且R1是甲基；
(liii)R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基；
或
(liv)R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R1的氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包括0-2个独立地选自以下的杂原子/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了附接至R2的氮原子)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R2的氮之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，其中a)当相邻原子中的每一个是碳原子时，则所述杂环包括1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；并且b)当相邻原子之一是氮原子时，则所述杂环包括0-2个独立地选自O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了附接至R1的前述氮原子)的杂原子和/或杂原子基团，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R1的氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，其中a)当相邻原子中的每一个是碳原子时，则所述杂环包括1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；和b)当相邻原子之一是氮原子时，则所述杂环包括0-2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了附接至R2的前述氮原子)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R2的一个或多个氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中所述杂原子不与所述杂芳基的键合至S(O)(NHR3)＝N部分的位置键合；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，所述任选取代的环A是吡唑基；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，所述任选取代的环A是咪唑基；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，所述任选取代的环A是噻吩基；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，所述任选取代的环A是噻唑基；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，所述任选取代的环A是
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3元至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3元至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，所述任选取代的环A是
其中Z4选自由以下组成的组：-CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由以下组成的组：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且所述两个R6是以下组合之一：
一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
一个R6是C1-C6烷基并且另一个R6是C1-C6烷基；
一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是C3-C7环烷基；
一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是卤代；
一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是氰基；
一个R6是C3-C7环烷基，并且另一个R6是C3-C7环烷基；
一个R6是C3-C7环烷基，并且另一个R6是卤代；
一个R6是环丙基并且另一个R6是卤代；
一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是C1-C6烷氧基；
一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
一个R6是卤代，并且另一个R6是C1-C6卤代烷基；
一个R6是卤代，并且另一个R6是C1-C6卤代烷氧基；
一个R6是C1-C6烷氧基；并且另一个R6是卤代；
一个R6是C1-C6烷氧基；并且另一个R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且所述两个R6是以下组合之一：
一个R6是异丙基；并且另一个R6是甲基；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是正丙基；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是异丙基；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是三氟甲基；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是环丙基；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是氯；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是氟；
一个R6是乙基；并且另一个R6是氟；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是氰基；
一个R6是环丙基；并且另一个R6是环丙基；
一个R6是环丙基；并且另一个R6是氯；
一个R6是环丙基；并且另一个R6是氟；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是甲氧基；
一个R6是异丙基；并且另一个R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
R6是环丙基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是异丙基；并且R7是甲基；
R6是异丙基；并且R7是异丙基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
R6是异丙基；并且R7是环丙基；
R6是异丙基；并且R7是氯；
R6是异丙基；并且R7是氟；
R6是乙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是氰基；
R6是环丙基；并且R7是环丙基；
R6是环丙基；并且R7是氯；
R6是环丙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
R6是氯；并且R7是三氟甲基；
R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是甲基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且R6是环丙基；
R7是异丙基；并且R6是氯；
R7是乙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是氰基；
R7是环丙基；并且R6是环丙基；
R7是环丙基；并且R6是氯；
R7是环丙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且R6是三氟甲基；
R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
R6是环丙基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是异丙基；并且R7是甲基；
R6是异丙基；并且R7是异丙基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
R6是异丙基；并且R7是环丙基；
R6是异丙基；并且R7是氯；
R6是异丙基；并且R7是氟；
R6是乙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是氰基；
R6是环丙基；并且R7是环丙基；
R6是环丙基；并且R7是氯；
R6是环丙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
R6是氯；并且R7是三氟甲基；
R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是甲基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且R6是环丙基；
R7是异丙基；并且R6是氯；
R7是乙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是氰基；
R7是环丙基；并且R6是环丙基；
R7是环丙基；并且R6是氯；
R7是环丙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且R6是三氟甲基；
R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
R6是环丙基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是异丙基；并且R7是甲基；
R6是异丙基；并且R7是异丙基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
R6是异丙基；并且R7是环丙基；
R6是异丙基；并且R7是氯；
R6是异丙基；并且R7是氟；
R6是乙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是氰基；
R6是环丙基；并且R7是环丙基；
R6是环丙基；并且R7是氯；
R6是环丙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
R6是氯；并且R7是三氟甲基；
R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是甲基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且R6是环丙基；
R7是异丙基；并且R6是氯；
R7是乙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是氰基；
R7是环丙基；并且R6是环丙基；
R7是环丙基；并且R6是氯；
R7是环丙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且R6是三氟甲基；
R7是氯；并且R6是三氟甲氧基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4脂肪族碳环；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
R6是环丙基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是异丙基；并且R7是甲基；
R6是异丙基；并且R7是异丙基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
R6是异丙基；并且R7是环丙基；
R6是异丙基；并且R7是氯；
R6是异丙基；并且R7是氟；
R6是乙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是氰基；
R6是环丙基；并且R7是环丙基；
R6是环丙基；并且R7是氯；
R6是环丙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
R6是氯；并且R7是三氟甲基；
R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是甲基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且R6是环丙基；
R7是异丙基；并且R6是氯；
R7是乙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是氰基；
R7是环丙基；并且R6是环丙基；
R7是环丙基；并且R6是氯；
R7是环丙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且R6是三氟甲基；
R7是氯；并且R6是三氟甲氧基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4脂肪族碳环；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
R6是环丙基，并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是异丙基；并且R7是甲基；
R6是异丙基；并且R7是异丙基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
R6是异丙基；并且R7是环丙基；
R6是异丙基；并且R7是氯；
R6是异丙基；并且R7是氟；
R6是乙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是氰基；
R6是环丙基；并且R7是环丙基；
R6是环丙基；并且R7是氯；
R6是环丙基；并且R7是氟；
R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
R6是氯；并且R7是三氟甲基；
R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是甲基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且R6是环丙基；
R7是异丙基；并且R6是氯；
R7是乙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是氰基；
R7是环丙基；并且R6是环丙基；
R7是环丙基；并且R6是氯；
R7是环丙基；并且R6是氟；
R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且R6是三氟甲基；
R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且R7是氯；
每个R6是异丙基；并且R7是氟；
每个R6是乙基；并且R7是氟；
每个R6是异丙基；并且R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且R7是氯；
每个R6是环丙基；并且R7是氟；
每个R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
R7是异丙基；并且每个R6是氯；
R7是乙基；并且每个R6是氟；
R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
R7是环丙基；并且每个R6是氯；
R7是环丙基；并且每个R6是氟；
R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且R7是氯；
每个R6是异丙基；并且R7是氟；
每个R6是乙基；并且R7是氟；
每个R6是异丙基；并且R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且R7是氯；
每个R6是环丙基；并且R7是氟；
每个R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
R7是异丙基；并且每个R6是氯；
R7是乙基；并且每个R6是氟；
R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
R7是环丙基；并且每个R6是氯；
R7是环丙基；并且每个R6是氟；
R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R7是异丙基；并且R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且R6是异丙基；
每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且R6是氯；
每个R7是异丙基；并且R6是氟；
每个R7是乙基；并且R6是氟；
每个R7是异丙基；并且R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且R6是氯；
每个R7是环丙基；并且R6是氟；
每个R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且R6是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
R7是异丙基；并且每个R6是氯；
R7是乙基；并且每个R6是氟；
R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
R7是环丙基；并且每个R6是氯；
R7是环丙基；并且每个R6是氟；
R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
R6是异丙基；并且每个R7是氯；
R6是异丙基；并且每个R7是氟；
R6是乙基；并且每个R7是氟；
R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
R6是环丙基；并且每个R7是氯；
R6是环丙基；并且每个R7是氟；
R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且R6是氯；
每个R7是乙基；并且R6是氟；
每个R7是异丙基；并且R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且R6是氯；
每个R7是环丙基；并且R6是氟；
每个R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且R7是氯；
每个R6是异丙基；并且R7是氟；
每个R6是乙基；并且R7是氟；
每个R6是异丙基；并且R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且R7是氯；
每个R6是环丙基；并且R7是氟；
每个R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
R7是异丙基；并且每个R6是氯；
R7是乙基；并且每个R6是氟；
R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
R7是环丙基；并且每个R6是氯；
R7是环丙基；并且每个R6是氟；
R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
R6是异丙基；并且每个R7是氯；
R6是异丙基；并且每个R7是氟；
R6是乙基；并且每个R7是氟；
R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
R6是环丙基；并且每个R7是氯；
R6是环丙基；并且每个R7是氟；
R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且R6是氯；
每个R7是乙基；并且R6是氟；
每个R7是异丙基；并且R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且R6是氯；
每个R7是环丙基；并且R6是氟；
每个R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C4-C8脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代的C4-C6脂肪族碳环；或
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C4脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C5脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C6脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；或
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C4-C8脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代的C4-C6脂肪族碳环；或
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C4脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C5脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C6脂肪族碳环；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；或
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C4-C8脂肪族碳环；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C4脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C6脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；或
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C4-C8脂肪族碳环；并且一个R7是卤代，并且一个R6和一个R7的每对与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代的C4-C6脂肪族碳环；并且一个R7是卤代或氰基；或
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R7是卤代或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R6是异丙基；两个R7是氟；并且一个R7是氯；
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是氯；
(i)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C4脂肪族碳环；并且一个R7是氟或氯；
(ii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C5脂肪族碳环；并且一个R7是氟或氯；
(iii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C6脂肪族碳环；并且一个R7是氟或氯；
(iv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；并且一个R7是氟或氯，或者
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子一起形成6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；并且一个R7是氟或氯。
[A]
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3元至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3元至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)；和
所述取代的环B选自由以下组成的组：
其中
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
[B]
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3元至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3元至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)；和
所述取代的环B选自：
其中
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被一个至两个任选地被一个至三个卤代取代的C1-C6烷基取代；并且其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
[C]
在一些实施例中，如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中
所述任选取代的环A是
其中Z4选自由以下组成的组：-CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由以下组成的组：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
所述取代的环B选自：
其中
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
[D]
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
其中Z4选自由以下组成的组：-CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由以下组成的组：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
所述取代的环B选自：
其中
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被一个至两个任选地被一个至三个卤代取代的C1-C6烷基取代；并且其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在[A]和[C]的一些实施例中，所述取代的环B选自：
其中位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在前述实施例的某些中，所述剩余的R7如果存在独立地是氰基或卤代(例如，卤代(例如，F))。
在[A]和[C]的一些实施例中，所述取代的环B选自：
每个R6和R7独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代、-CN、C3-C7环烷基。
在[A]和[C]的一些实施例中，所述取代的环B是：
位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
剩余的R6和R7中的每一个独立地是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本文提供了任一前述实施例的化合物的组合，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症，其中将所述化合物以治疗有效量施用于所述患者。优选地，所述受试者对用抗TNFα剂的治疗有抗性。优选地，所述病症是肠道疾病或障碍。
在一个实施例中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含任一前述实施例的化合物、和本文所披露的抗TNFα剂。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
在一个实施例中，本文提供了任一前述实施例的化合物、和抗TNFα剂的药物组合。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或减轻所述肠道疾病或障碍的严重程度或进展，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上列出的实施例的用途，其中所述NLRP3拮抗剂是肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中所述肠道疾病是IBD。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中所述肠道疾病是US或CD。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或减轻所述肠道疾病或障碍的严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例中的任一个的方法，其中所述肠道疾病是IBD。
在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例x至xx中的任一个的方法，其中所述肠道疾病是UC或CD。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
除非另外指明，否则当所披露的化合物通过未指定立体化学的结果命名或绘示并且具有一个或多个手性中心时，应理解表示所述化合物的所有可能的立体异构体。
应理解，本文式中的变量的组合是使得所述化合物稳定的。
在一些实施例中，本文提供了选自由表1中的化合物组成的组的化合物：
表1
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了选自由表1-3中的化合物组成的组的化合物：
表1-3
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了选自由表1-4中的化合物组成的组的化合物：
表1-4
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物具有式AA-B
其中所述化合物选自由以下表1-5中的化合物组成的组：
表1-5
在一些实施例中，本文提供了选自由表1-6中的化合物组成的组的化合物：
表1-6
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了选自由表1-7中的化合物组成的组的化合物：
表1-7
或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下之一：
或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下之一：
或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下之一：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含在此定义的任一NLRP3拮抗剂种类(例如，本文所定义的化合物或实例，特别是在表B1、B2、和B3中提及的化合物或实例的任何一种)，以及本文披露的抗TNFα剂。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
在一个实施例中，本文提供了在此定义的任一NLRP3拮抗剂种类(例如，本文所定义的化合物或实例，特别是在表B1、B2、和B3中提及的化合物或实例的任何一种)的化合物的药物组合，以及抗TNFα剂。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
药物组合物和施用
综述
在一些实施例中，化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)作为药物组合物施用，所述药物组合物包含所述化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂、和任选的如本文所述的一种或多种附加治疗剂。
在一些实施例中，所述化学实体可以与一种或多种常规的药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型中的表面活性剂(如吐温、泊洛沙姆或其他类似聚合物递送基质)、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐))、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、和羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)、或其他溶解的衍生物也可以用于增强本文所述的化合物的递送。可以制备含有在0.005％至100％的范围内的如本文所述的化学实体的剂型或组合物，其中余量由无毒赋形剂补足。预期的组合物可以含有0.001％-100％、在一些实施例中0.1％-95％、在另一个实施例中75％-85％、在另一实施例中20％-80％的本文提供的化学实体。对本领域技术人员来说，制备此类剂型的实际方法是已知的，或将是显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第22版(Pharmaceutical Press[医药出版社],伦敦,英国2012)。
在一些实施例中，本文所披露的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂作为药物组合物施用，所述施用包含所述NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂、和任选的如本文所述的一种或多种附加治疗剂。优选地，所述药物组合物包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。
优选地，以上药物组合物实施例包含本文所披露的NLRP3拮抗剂。更优选地，以上药物组合物实施例包含本文所披露的NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。
施用途径和组合物组分
在一些实施例中，本文所述的化学实体或其药物组合物可以通过任何接受的施用途径施用于有需要的受试者。可接受的施用途径包括但不限于，含服、皮肤、子宫颈内、窦内(endosinusial)、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、真皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、瘤内、子宫内、血管内、静脉内、鼻、鼻胃、口服、胃肠外、经皮、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下层、外用、经皮肤、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。在某些实施例中，优选的施用途径是肠胃外(例如，瘤内)。
组合物可以被配制用于肠胃外施用，例如配制用于经由静脉内、肌内、皮下、或甚至腹膜内途径的注射。典型地，此类组合物可以制备成呈液体溶液或混悬液形式的可注射物；还可以制备适于在注射之前添加液体时制备溶液或混悬液的固体形式；并且制剂还可以是乳化的。根据本披露，此类配制品的制备将为本领域技术人员所知。
适于可注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液或分散体；包含芝蔴油、花生油、或水性丙二醇的配制品；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它还应在制造和储存条件下是稳定的并且必须抗如细菌和真菌的微生物污染作用而保存。
载剂(carrier)还可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。适当的流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需粒径、以及通过使用表面活性剂。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射组合物的吸收延长。
无菌可注射溶液是通过将活性化合物以所要求的量与不同的以上列举的其他成分(根据需要)合并在适当的溶剂中、随后进行过滤灭菌来制备的。一般来讲，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和所需的来自以上列举的那些的其他成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述方法产生活性成分以及来自其以前的无菌过滤溶液的任何另外的所希望成分的粉末。
瘤内注射讨论于例如Lammers等人,“Effect of Intratumoral Injection onthe Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-BasedDrug Delivery Systems[瘤内注射对基于HPMA共聚物的药物递送系统的生物分布和治疗潜力的影响]”Neoplasia.[瘤形成]2006,10,788-795。
在某些实施例中，本文所述的化学实体或其药物组合物适于局部(local)、外用(topical)施用至消化道或GI道，例如，直肠施用。直肠组合物包括但不限于，灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻样栓剂、和灌肠剂(例如，保留型灌肠剂)。
可用于作为凝胶、霜剂、灌肠剂、或直肠栓剂的直肠组合物中的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任何一种或多种：可可脂甘油酯、合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG(例如PEG软膏剂)、甘油、甘油化明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物、凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精酸钠、薄荷醇、甜扁桃仁油、山梨醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯、对氧苯甲酸甲基钠、对氧苯甲酸丙基钠、二乙胺、卡波姆、卡波姆、甲氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、椰油酰基辛酰基癸酸酯、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、依地酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄籽提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素如维生素A和E以及乙酸钾。
在某些实施例中，栓剂可以通过混合本文所述的化学实体与适合的无刺激性赋形剂或载剂如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠中融化并释放活性化合物。在其他实施例中，用于直肠施用的组合物呈灌肠剂的形式。
在其他实施例中，本文所述的化合物或其药物组合物适于通过口服施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或GI道。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、和颗粒剂。在此类固体剂型中，所述化学实体与以下混合：一种或多种药学上可接受的赋形剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合剂，例如像，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，c)湿润剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，例如像，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土粘土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。还可以使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，将相似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一个实施例中，所述组合物呈单位剂型的形式，如丸剂或片剂，并且因此所述组合物可以连同本文提供的化学实体一起包含稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，如硬脂酸镁等；和粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一固体剂型中，将粉末、丸粒(marume)、溶液或混悬液(例如，在碳酸丙烯酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)包封在胶囊(基于明胶或纤维素的胶囊)中。其中本文提供的一种或多种化学实体或其他活性剂是物理分开的单位剂型也是预期的；例如，含各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶帽等。肠溶包衣或延迟释放口服剂型也是预期的。
其他生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或特别用于防止微生物的生长或活动的防腐剂。各种防腐剂是熟知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。
在某些实施例中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。这些组合物可以通过常规的熟知除菌技术灭菌。对于各种口服剂型赋形剂如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。
在某些实施例中，固体口服剂型可以进一步包含在化学和/或结构上使组合物易于递送化学实体至胃或下部GI；例如，升结肠和/或横结肠和/或末端结肠和/或小肠的一种或多种组分。示例性的配制技术描述于例如Filipski,K.J.等人,Current Topics inMedicinal Chemistry[医药化学当前论题],2013,13,776-802中，所述文献通过援引以其全文并入本文。
实例包括上部-GI靶向技术，例如，手风琴丸(Accordion Pill)(英特药业公司(Intec Pharma))、漂浮胶囊、和能够粘附至粘膜壁的材料。
其他实例包括下部-GI靶向技术。对于靶向肠道中的各个区域，可以利用若干种肠溶/pH应答性包衣和赋形剂。这些材料典型地是聚合物，所述聚合物经设计以在基于所希望的药物释放的GI区选择的特定pH范围下溶解或侵蚀。这些材料还用于保护酸不稳定性药物免受胃液的影响或在活性成分可刺激上部GI的情况下限制暴露(例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素系列、Coateric(邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、和Marcoat)。其他技术包括对GI道中的局部菌群有应答的剂型、压力控制型结肠递送胶囊和Pulsincap。
眼用组合物可以包含但不限于以下中的任何一种或多种：增稠剂(viscogen)(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普朗尼克(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨醇和氯化锌；爱尔康公司(Alcon Laboratories,Inc.))、Purite(稳定的氧氯复合物；艾尔建公司(Allergan,Inc.)))。
外用组合物可以包含软膏剂和霜剂。软膏剂是半固体制剂，其典型地基于矿脂或其他石油衍生物。含有选择的活性剂的霜剂典型地是粘性液体或半固体乳剂，通常是水包油或油包水型。霜剂基质典型地是水-可洗涤的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相，有时亦称为“内”相，通常包含矿脂和脂肪醇，如鲸蜡醇或硬脂醇；水相体积通常(尽管不必然)超过油相，并且通常含有湿润剂。霜剂配制品中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。关于其他载剂或媒介物，软膏剂基质应是惰性的、稳定的、非刺激性和非致敏性的。
在任一前述实施例中，本文所述的药物组合物可以包含以下中的一种或多种：脂质、双层间交联的多层囊泡、基于生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]或基于聚酸酐的纳米颗粒或微米颗粒、和纳米多孔颗粒支撑型脂质双层。
灌肠剂配制品
在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品以“即用”形式提供。
在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品在一个或多个药盒或包装中提供。在某些实施例中，所述药盒或包装包括两种或更多种单独包含/包装的组分，例如两种组分，它们当混合在一起时，提供所希望的配制品(例如，作为混悬液)。在这些实施例的某些中，两组分体系包含第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋内)包括化学实体(如本文任何地方所述的)和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一起配制为固体制剂，例如，一起配制为湿粒状固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液体载剂的一种或多种液体和任选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。使用前(例如，临使用前)，将(i)和(ii)的内容物合并，以形成所希望的灌肠剂配制品，例如，作为混悬剂。在其他实施例中，组分(i)和(ii)中的每一种在其自身的单独药盒或包装中提供。
在一些实施例中，一种或多种液体中的每一种是水、或生理学上可接受的溶剂、或水和一种或多种生理学上可接受的溶剂的混合物。典型的此类溶剂包括但不限于，甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。在某些实施例中，一种或多种液体中的每一种是水。在其他实施例中，一种或多种液体中的每一种是油，例如常用于药物制剂中的天然和/或合成的油。
可用于本文所述的药学产品中的其他药物赋形剂和载剂在各种手册中列出(例如，D.E.Bugay和W.P.Findlay(编)Pharmaceutical excipients[药物赋形剂](马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker),纽约,1999)；E-MHoepfner,A.Reng和P.C.Schmidt(编)FiedlerEncyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and Related Areas[用于药物、化妆品和相关领域的赋形剂的菲德勒百科全书](Edition Cantor[康托尔编辑出版社],Munich[慕尼黑],2002)和H.P.Fielder(编)Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete[用于药剂学、化妆品及相关领域的赋形剂词汇](Edition Cantor Aulendorf[奥伦多夫],1989))。
在一些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、膨胀剂、粘膜粘着剂、渗透促进剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、填充剂、增溶剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂或乳化剂、助悬剂、色素、着色剂、等渗剂、螯合剂、乳化剂、和诊断剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、粘膜粘着剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、和填充剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、膨胀剂、粘膜粘着剂、缓冲剂、防腐剂、和填充剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、和崩解剂。
增稠剂、粘度增强剂和粘膜粘着剂的实例包括但不限于：树胶，例如黄原胶、瓜尔胶、豆角胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、茄替胶、仙人掌胶、车前籽胶和阿拉伯胶；基于聚(含羧酸)的聚合物，如具有强的氢-键合基团的聚(丙烯酸、马来酸、衣康酸、柠康酸、羟乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)、或其衍生物如盐和酯；纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐；粘土，如蒙脱土(manomorillonite)粘土、例如Veegun、硅镁土粘土；多糖，如葡聚糖、果胶、支链淀粉、琼脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸或淀粉如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉；多肽，如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白胶；壳聚糖，例如乳酸盐或谷氨酸盐或羧甲基甲壳质；糖胺聚糖，如透明质酸；海藻酸的金属或水可溶性盐，如藻酸钠或藻酸镁；硬葡聚糖(schleroglucan)；含有氧化铋或氧化铝的粘着剂；粥样胶原(atherocollagen)；聚乙烯基聚合物，如羧乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚氯乙烯、聚偏二乙烯和/或类似物；聚羧基化乙烯基聚合物，如上文提到的聚丙烯酸；聚硅氧烷；聚醚；聚乙烯氧化物和二醇；聚烷氧基和聚丙烯酰胺及其盐其衍生物和盐。优选实例可以包括纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
防腐剂的实例包括但不限于：苯扎氯铵、苯佐氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、氯化三苯唑、十六烷基氯化吡啶鎓、度米芬
硫柳汞、苯基硝酸汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、聚六亚甲基双胍、过硼酸钠、咪唑烷基脲、山梨酸、
)、
)、和过硼酸钠四水合物等。
在某些实施例中，防腐剂是对羟基苯甲酸酯、或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，对羟基苯甲酸酯是烷基取代的4-羟基苯甲酸酯、或其药学上可接受的盐或酯。在某些实施例中，烷基是C1-C4烷基。在某些实施例中，防腐剂是4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合。
缓冲剂的实例包括但不限于：磷酸盐缓冲体系(磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物、二碱式磷酸钠、无水一碱式磷酸钠)、碳酸氢盐缓冲液体系、和硫酸氢盐缓冲体系。
崩解剂的实例包括但不限于：羧甲纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、部分预胶化淀粉、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇油酸酯)、淀粉、乙醇酸淀粉钠、羟丙基纤维素预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻蛋白碱、树胶或交联聚合物，如交联PVP(来自GAF化学品公司(GAFChemical Corp)的Polyplasdone XL)。在某些实施例中，崩解剂是交聚维酮。
助流剂和润滑剂(聚集抑制剂)的实例包括但不限于：滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、水性二氧化硅、合成硅酸镁、细粒状氧化硅、淀粉、月桂基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡类、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酸甘油山萮酸酯、聚乙二醇、和矿物油。在某些实施例中，助流剂/润滑剂是硬脂酸镁、滑石、和/或胶态二氧化硅；例如，硬脂酸镁和/或滑石。
稀释剂(也称为“填充剂”或“膨胀剂”)的实例包括但不限于：磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖(例如，乳糖一水合物)、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。在某些实施例中，稀释剂是乳糖(例如，乳糖一水合物)。
粘合剂的实例包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蜡类、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶)、藻酸钠、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、和veegum)、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
●一种或多种(例如，一种、两种或三种)增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
●一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如，4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；
●一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物)；
●一种或多种(例如，一种或两种，例如，两种)助流剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；
●一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；和
●一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。
在某些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品包含水、甲基纤维素、聚维酮、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物、交聚维酮、乳糖一水合物、硬脂酸镁、和滑石。在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。
在某些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品在一个或多个药盒或包装中提供。在某些实施例中，所述药盒或包装包括单独包含/包装的组分，它们当混合在一起时，提供所希望的配制品(例如，作为混悬液)。在这些实施例的某些中，两组分体系包含第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋内)包括化学实体(如本文任何地方所述的)和一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一起配制为固体制剂，例如，一起配制为湿粒状固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液体载剂的一种或多种液体和一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。在其他实施例中，组分(i)和(ii)中的每一种在其自身的单独药盒或包装中提供。
在这些实施例的某些中，组分(i)包括化学实体(例如，具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体；例如，具有式AA的化合物)和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a)一种或多种(例如，一种)粘合剂(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
(b)一种或多种(例如，一种或两种，例如，两种)助流剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；
(c)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；和
(d)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约40重量％至约80重量％(例如从约50重量％至约70重量％，从约55重量％至约70重量％，从约60重量％至约65重量％；例如约62.1重量％)的化学实体(例如具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约1.5重量％至约4.5重量％，从约2重量％至约3.5重量％；例如约2.76重量％)的粘合剂(例如聚维酮)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约0.5重量％至约3重量％，从约1重量％至约3重量％；约2重量％，例如约1.9重量％)的崩解剂(例如交聚维酮)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约10重量％至约50重量％(例如从约20重量％至约40重量％，从约25重量％至约35重量％；例如约31.03重量％)的稀释剂(例如乳糖，例如乳糖一水合物)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如，从约0.05重量％至约3重量％)的助流剂和/或润滑剂。
在某些实施例(例如，当组分(i)包括一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁时)中，组分(i)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约1重量％；从约0.1重量％至约1重量％；从约0.1重量％至约0.5重量％；例如，约0.27重量％)的润滑剂(例如，硬脂酸镁)。
在某些实施例(当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如滑石时)中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约0.5重量％至约3重量％，从约1重量％至约3重量％；从约1.5重量％至约2.5重量％；从约1.8重量％至约2.2重量％；约1.93重量％)的润滑剂(例如滑石)。
在这些实施例的某些中，存在以上(a)、(b)、(c)、和(d)中的每一种。
在某些实施例中，组分(i)包含如表A中示出的成分和量。
表A
在某些实施例中，组分(i)包含如表B中示出的成分和量。
表B
| 成分 | 重量％ |
| 一种具有式AA的化合物 | 约62.1重量％) |
| 交聚维酮(Kollidon CL) | 约1.93重量％ |
| 乳糖一水合物(Pharmatose 200M) | 约31.03重量％ |
| 聚维酮(Kollidon K30) | 约2.76重量％ |
| 滑石 | 约1.93重量％ |
| 硬脂酸镁 | 约0.27重量％ |
在某些实施例中，组分(i)被配制为湿粒状固体制剂。在这些实施例中的某些中，将成分(化学实体、崩解剂、和稀释剂)的内相合并并且在高剪切颗粒机中混合。粘合剂(例如，聚维酮)溶于水中以形成粒化溶液。将该溶液添加至内相混合物，导致产生颗粒。尽管不希望受理论的约束，据信颗粒产生受聚合物粘合剂与内相的材料的相互作用促进。一旦颗粒形成且进行干燥，将外相(例如，一种或多种润滑剂-并非干燥颗粒的固有组分)添加至干颗粒。据信颗粒的润滑对于颗粒的流动性、特别是对于包装是重要的。
在前述实施例的某些中，组分(ii)包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a’)一种或多种(例如，一种、两种；例如，两种)增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
(b’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如，4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；和
(c’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠二水合物、磷酸二钠十二水合物)；
在前述实施例的某些中，组分(ii)包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a”)第一增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素))；
(a”’)第二增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))；
(b”)第一防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)、或其药学上可接受的盐或酯；
(b”)第二防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)、或其药学上可接受的盐或酯，
(c”)第一缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二钠十二水合物)；
(c”’)第二缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠去水合物)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如从约0.05重量％至约3重量％，从约0.1重量％至约3重量％；例如约1.4重量％)的(a”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如从约0.05重量％至约3重量％，从约0.1重量％至约2重量％；例如约1.0重量％)的(a”’)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.005重量％至约0.1重量％(例如，从约0.005重量％至约0.05重量％；例如，约0.02重量％)的(b”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.20重量％)的(b”’)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.15重量％)的(c”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.005重量％至约0.5重量％(例如，从约0.005重量％至约0.3重量％；例如，约0.15重量％)的(c”’)。
在这些实施例的某些中，存在(a”)-(c”’)中的每一种。
在某些实施例中，组分(ii)包含水(至多100％)和如表C中示出的成分和量。
表C
在某些实施例中，组分(ii)包括水(至多100％)和如表D中示出的成分和量。
表D
| 成分 | 重量％ |
| 甲基纤维素(Methocel A15C优质级) | 约1.4重量％ |
| 聚维酮(Kollidon K30) | 约1.0重量％ |
| 4-羟基苯甲酸丙酯 | 约0.02重量％ |
| 4-羟基苯甲酸甲酯 | 约0.20重量％ |
| 磷酸二钠十二水合物 | 约0.15重量％ |
| 磷酸二氢钠二水合物 | 约0.15重量％ |
“即用”灌肠剂通常在塑料或玻璃的“单次使用”密封一次性容器中提供。这些由聚合物材料形成，优选地具有足够的柔韧性，以易于由独立患者使用。典型的塑料容器可由聚乙烯制成。这些容器可以包括用于直接引入直肠的端部。此类容器还可以在容器与端部之间包括管。端部优选地设置有防护罩，所述防护罩在使用前除去。任选地，端部具有润滑剂以改善患者的顺应性。
在一些实施例中，在单独容器中制备后将灌肠剂配制品(例如，混悬剂)倾倒入递送用的瓶中。在某些实施例中，所述瓶是塑料瓶(例如，具有柔韧性以允许通过挤压瓶递送)，所述塑料瓶可以是聚乙烯瓶(例如，白色)。在一些实施例中，所述瓶是单室瓶，所述单室瓶含有混悬液或溶液。在其他实施例中，所述瓶是多室瓶，其中每个室含有单独的混合物或溶液。在仍其他实施例中，所述瓶可一进一步包括用于直接引入直肠的尖端或直肠插管。
剂量
剂量可以根据患者的需要、治疗的病症的严重程度和使用的具体化合物而改变。对于具体情况的合适剂量的确定可以由医学领域的技术人员确定。每日总剂量可以分开并且在一天内分批施用或通过提供连续递送的手段施用。
在一些实施例中，本文所述的化合物以下述剂量施用：从约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如从约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。
在一些实施例中，灌肠剂配制品包括在从约1mL至约3000mL(例如从约1mL至约2000mL、从约1mL至约1000mL、从约1mL至约500mL、从约1mL至约250mL、从约1mL至约100mL、从约10mL至约1000mL、从约10mL至约500mL、从约10mL至约250mL、从约10mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL；例如约1mL、约5mL、约10mL、约15mL、约20mL、约25mL、约30mL、约35mL、约40mL、约45mL、约50mL、约55mL、约60mL、约65mL、约70mL、约75mL、约100mL、约250mL、或约500mL、或约1000mL、或约2000mL、或约3000mL；例如60mL)的液体载剂中的从约0.5mg至约2500mg(例如从约0.5mg至约2000mg、从约0.5mg至约1000mg、从约0.5mg至约750mg、从约0.5mg至约600mg、从约0.5mg至约500mg、从约0.5mg至约400mg、从约0.5mg至约300mg、从约0.5mg至约200mg；例如从约5mg至约2500mg、从约5mg至约2000mg、从约5mg至约1000mg；从约5mg至约750mg；从约5mg至约600mg；从约5mg至约500mg；从约5mg至约400mg；从约5mg至约300mg；从约5mg至约200mg；例如从约50mg至约2000mg、从约50mg至约1000mg、从约50mg至约750mg、从约50mg至约600mg、从约50mg至约500mg、从约50mg至约400mg、从约50mg至约300mg、从约50mg至约200mg；例如从约100mg至约2500mg、从约100mg至约2000mg、从约100mg至约1000mg、从约100mg至约750mg、从约100mg至约700mg、从约100mg至约600mg、从约100mg至约500mg、从约100mg至约400mg、从约100mg至约300mg、从约100mg至约200mg；例如从约150mg至约2500mg、从约150mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约150mg至约750mg、从约150mg至约700mg、从约150mg至约600mg、从约150mg至约500mg、从约150mg至约400mg、从约150mg至约300mg、从约150mg至约200mg；例如从约150mg至约500mg；例如从约300mg至约2500mg、从约300mg至约2000mg、从约300mg至约1000mg、从约300mg至约750mg、从约300mg至约700mg、从约300mg至约600mg；例如从约400mg至约2500mg、从约400mg至约2000mg、从约400mg至约1000mg、从约400mg至约750mg、从约400mg至约700mg、从约400mg至约600mg、从约400mg至约500mg；例如150mg或450mg)的化学实体。
在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在从约10mL至约100mL(例如，从约20mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL)的液体载剂中的从约50mg至约250mg(例如，从约100mg至约200；例如，约150mg)的化学实体。在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在约60mL液体载剂中的约150mg的化学实体。在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在约60mL液体载剂中的约150mg的具有式AA的化合物。
在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在从约10mL至约100mL(例如，从约20mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL)的液体载剂中的从约350mg至约550mg(例如，从约400mg至约500；例如，约450mg)的化学实体。在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在约60mL液体载剂中的约450mg的化学实体。在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在约60mL液体载剂中的约450mg的具有式AA的化合物。
在一些实施例中，灌肠剂配制品包括液体载剂中的从约从约0.01mg/mL至约50mg/mL(例如从约0.01mg/mL至约25mg/mL；从约0.01mg/mL至约10mg/mL；从约0.01mg/mL至约5mg/mL；从约0.1mg/mL至约50mg/mL；从约0.01mg/mL至约25mg/mL；从约0.1mg/mL至约10mg/mL；从约0.1mg/mL至约5mg/mL；从约1mg/mL至约10mg/mL；从约1mg/mL至约5mg/mL；从约5mg/mL至约10mg/mL；例如约2.5mg/mL或约7.5mg/mL)的化学实体。在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在液体载剂中的约2.5mg/mL或约7.5mg/mL的具有式AA的化合物。
方案
前述剂量可以在每日基础上(例如，作为单剂量或作为两个或更多个分开的剂量)或非每日基础上(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。
在一些实施例中，施用本文所述的化合物的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在另一实施例中，停止施用所处的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在一个实施例中，将治疗性化合物向个体施用一个时间段，随后是独立的时间段。在另一个实施例中，将治疗性化合物施用持续第一时间段和接着第一时间段的第二时间段，其中在第二时间段期间停止施用，随后是开始施用治疗性化合物的第三时间段并且然后是接着第三时间段的停止施用的第四时间段。在该实施例的一个方面，将施用治疗性化合物的时间段然后是停止施用的时间段进行重复确定或未确定的一段时间。在另一实施例中，施用时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在另一实施例中，停止施用的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。
治疗方法
在一些实施例中，提供了用于治疗患有下述病症、疾病或障碍的受试者的方法，在所述病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如NLRP3信号传导)促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
适应症
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：宿主对在任何身体部位均存在活动性感染的感染性疾病的不适当应答，如败血性休克、弥散性血管内凝血和/或成人呼吸窘迫综合征；由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症；炎症性病症，包括关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤和血管炎、基于免疫的疾病(如急性和迟发性超敏反应)、移植排斥和移植物抗宿主病；自身免疫性疾病，包括1型糖尿病和多发性硬化症。例如，所述病症、疾病或障碍可以是炎症性障碍，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血性休克、COPD和牙周疾病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是自身免疫性疾病。非限制性实例包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎症性肠病(IBD)(具有多基因易感性的慢性炎症性病症)。在某些实施例中，所述病症是炎症性肠病。在某些实施例中，所述病症为克罗恩病，自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎。在这些实施例的某些中，所述病症是同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻、肠易激综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、牛皮癣、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎、和粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎或肠粘膜炎)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自患有先前心脏病发作和炎症性动脉粥样硬化的患者中的主要不良心血管事件，如心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风(参见例如NCT01327846)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自代谢疾病，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统的疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞性动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病障碍；眼疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、阿狄森病、恶性贫血、癌症和衰老。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是心血管适应症。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是心肌梗塞。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是中风。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肥胖症。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是2型糖尿病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是NASH。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是阿尔茨海默病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是痛风。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是SLE。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是类风湿性关节炎。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是IBD。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是多发性硬化症。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是COPD。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是哮喘。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是硬皮病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肺部纤维化。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是囊性纤维化。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是穆克勒-威尔斯综合征。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是慢性神经性皮肤和关节综合征。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；急性髓性白血病(AML)慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌转移。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；胃癌；和肺癌转移。
在一些实施例中，所述适应症是MDS。
在一些实施例中，所述适应症是携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌。
在一些实施例中，所述适应症是对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL。
在一些实施例中，所述适应症是LCH。
在一些实施例中，所述适应症是多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，所述适应症是早幼粒细胞性白血病。
在一些实施例中，所述适应症是胃癌。
在一些实施例中，所述适应症是肺癌转移。
组合疗法
本披露预期单一疗法方案以及组合疗法方案两者。
在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括与本文所述的化合物的施用组合地施用一种或多种附加疗法(例如，一种或多种附加治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
在某些实施例中，在与所述化学实体接触或施用所述化学实体之前(例如，之前约1小时、或之前约6小时、或之前约12小时、或之前约24小时、或之前约48小时、或之前约1周、或之前约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。
在其他实施例中，大约与所述化学实体接触或施用所述化学实体同时，将第二治疗剂或方案施用于受试者。作为实例，第二治疗剂或方案和所述化学实体在相同剂型中同时提供给受试者。作为另一个实例，第二治疗剂或方案和所述化学实体在分开的剂型中同时提供给受试者。
在还其他实施例中，在与所述化学实体接触或施用所述化学实体之后(例如，之后约1小时、或之后约6小时、或之后约12小时、或之后约24小时、或之后约48小时、或之后约1周、或之后约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。
患者选择
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应症，如与NLRP3多态性相关的适应症的受试者(例如，患者)的步骤。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应症，如与其中多态性是功能获得性的NLRP3相关的适应症的受试者(例如，患者)的步骤。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应症，如与存在于CAPS综合征中的NLRP3多态性相关的适应症的受试者(例如，患者)的步骤。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应症，如与其中多态性是VAR_014104(R262W)的NLRP3多态性相关的适应症的受试者(例如，患者)的步骤。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应症，如与其中多态性是http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20中报道的天然变体的NLRP3多态性相关的适应症的受试者(例如，患者)。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应性症，如与NLRP3信号传导的点突变相关的适应症的受试者(例如，患者)。
抗TNFα剂
术语“抗TNFα剂”是指直接或间接阻断、下调、损害、抑制、损害、或降低TNFα活性和/或表达的药剂。在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)或可溶性肿瘤坏死因子受体超家族1B(TNFR2))、抑制性核酸、或小分子TNFα拮抗剂。在一些实施例中，所述抑制性核酸是核酶、小发夹RNA、小干扰RNA、反义核酸、或适配子。
直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的TNFα或TNFα受体(TNFR1或TNFR2)的表达水平或抑制或减少TNFα与其受体(TNFR1和/或TNFR2)的结合。直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的抗TNFα剂的非限制性实例包括抗体或其片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(例如，可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸(例如，本文所述的抑制性核酸的任何实例)、和小分子TNFα拮抗剂。
可以间接阻断、下调、损害、抑制、降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或减小哺乳动物细胞中的TNFα受体(例如，TNFR1或TNFR2)的下游信号传导水平(例如，减小细胞中以下信号传导蛋白中的一种或多种的水平和/或活性：AP-1、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶5(ASK1)、核因子κB(IKK)抑制剂、丝裂原激活蛋白激酶8(JNK)、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)、MEKK 1/4、MEKK 4/7、MEKK 3/6、核因子κB(NF-κB)、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶14(NIK)、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP)、TNFRSF1A相关的经死亡结构域(TRADD)、和TNF受体相关因子2(TRAF2))、和/或减小哺乳动物细胞中TNFα诱导基因表达的水平(例如，减少例如由一种或多种选自激活转录因子2(ATF2)、c-Jun、和NF-κB的组的转录因子调控的基因转录)。TNFα受体的下游信号传导的描述提供于Wajant等人,CellDeath Differentiation[细胞死亡分化]10:45-65,2003(通过援引并入本文)中。例如，此类间接的抗TNFα剂可以是靶向以下(减少以下的表达)的抑制性核酸：TNFα诱导基因(例如，本领域已知的任何TNFα诱导基因)的下游信号传导组分、TNFα受体(例如，本文所述的或本领域已知的TNFα受体的下游信号传导成分中的任何一种或多种)、或选自NF-κB、c-Jun、和ATF2的组的转录因子。
在其他实例中，此类间接抗TNFα剂可以是由TNFα诱导基因编码的蛋白质(例如，由本领域已知的TNFα诱导基因编码的任何蛋白质)的小分子抑制剂、TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂(例如，本文描述的或本领域已知的TNFα受体的任一种下游信号传导组分)、和选自ATF2、c-Jun和NF-κB的组的转录因子的小分子抑制剂。
在其他实施例中，抗TNFα剂可以间接阻断、下调、损害、或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定、和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的一种或多种组分(例如，选自以下组的一种或多种组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、白介素1受体相关激酶1(IRAK)、JNK、脂多糖结合蛋白(LBP)、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、PKR、p38、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(rac)、raf激酶(raf)、ras、TRAF6、TTP)。例如，此类间接抗TNFα剂可以是靶向哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自以下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)(减少所述组分的表达)的抑制性核酸。在其他实例中，间接抗TNFα剂是哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自以下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)的小分子抑制剂。
抗体
在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段(例如，Fab或scFv)。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性结合TNFα、TNFR1、或TNFR2中的任一种。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα受体(TNFR1或TNFR2)。
在一些实施例中，抗体可以是人源化抗体、嵌合抗体、多价抗体、或其片段。在一些实施例中，抗体可以是scFv-Fc、VHH结构域、VNAR结构域、(scFv)2、微型抗体(minibody)、或BiTE。
在一些实施例中，抗体可以是交叉抗体(crossmab)、双抗体、sc双抗体、sc双抗体-CH3、双抗体-CH3、DutaMab、DT-IgG、双抗体-Fc、sc双抗体-HAS、电荷对抗体、Fab臂交换抗体、SEED抗体、三功能抗体(Triomab)、LUZ-Y、Fcab、kλ抗体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)-IgG、IgG(L,H)-Fc、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DVD-Ig、双亲和力再靶向抗体(DART)、三功能抗体、具有共同LC的kihIgG、正交Fab IgG、2合1IgG(2-in-1-IgG)、IgG-ScFv、scFv2-Fc、双-纳米抗体、串联抗体、DART-Fc、scFv-HAS-scFv、DAF(二合一或四合一)、DNL-Fab3、杵臼(knobs-in-holes)共同LC、杵臼组件、TandAb、三抗体、微型抗体(miniantibody)、微型抗体、TriBi微型抗体、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2-scFV2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、sc双抗体-Fc、串联scFv-Fc、胞内抗体、对接和锁定(dock and lock)双特异性抗体、ImmTAC、HSA抗体、串联scFv、IgG-IgG、Cov-X-抗体、和scFv1-PEG-scFv2。
抗体的抗原结合片段的非限制性实例包括Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、和Fab'片段。抗体的抗原结合片段的另外实例是IgA的抗原结合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgA，例如人或人源化IgA1或IgA2的抗原结合片段)；IgD的抗原结合片段(例如，人或人源化IgD的抗原结合片段)；IgE的抗原结合片段(例如，人或人源化IgE的抗原结合片段)；IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4抗原结合片段)(例如，人或人源化IgG，例如，人或人源化IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的抗原结合片段)；或IgM的抗原结合片段(例如，人或人源化IgM的抗原结合片段)。
作为特异性结合TNFα的抗体的抗TNFα剂的非限制性实例描述于Ben-Horin等人,Autoimmunity Rev.[自身免疫性评论]13(1):24-30,2014；Bongartz等人,JAMA 295(19):2275-2285,2006；Butler等人,Eur.Cytokine Network[欧洲细胞因子网络]6(4):225-230,1994；Cohen等人,Canadian J.Gastroenterol.Hepatol.[加拿大胃肠病学和肝病学杂志]15(6):376-384,2001；Elliott等人,Lancet[柳叶刀]1994；344:1125-1127,1994；Feldmann等人,Ann.Rev.Immunol.[免疫学年评]19(1):163-196,2001；Rankin等人,Br.J.Rheumatol.[英国风湿病学杂志]2:334-342,1995；Knight等人,Molecular Immunol.[分子免疫学]30(16):1443-1453,1993；Lorenz等人,J.Immunol.[免疫学杂志]156(4):1646-1653,1996；Hinshaw等人,Circulatory Shock[循环性休克]30(3):279-292,1990；Ordas等人,Clin.Pharmacol.Therapeutics[临床药理学与治疗学]91(4):635-646,2012；Feldman,Nature Reviews Immunol.[自然综述免疫学]2(5):364-371,2002；Taylor等人,Nature Reviews Rheumatol.[自然综述风湿病学]5(10):578-582,2009；Garces等人,Annals Rheumatic Dis.[风湿性疾病年鉴]72(12):1947-1955,2013；Palladino等人,Nature Rev.Drug Discovery[自然综述药物发现]2(9):736-746,2003；Sandborn等人,Inflammatory Bowel Diseases[炎症性肠病]5(2):119-133,1999；Atzeni等人,Autoimmunity Reviews[自身免疫性评论]12(7):703-708,2013；Maini等人,Immunol.Rev.[免疫学评论]144(1):195-223,1995；Wanner等人.,Shock[休克]11(6):391-395,1999；和美国专利号6,090,382；6,258,562；和6,509,015)。
在某些实施例中，所述抗TNFα剂可以包括或是戈利木单抗(golimumabTM)、阿达木单抗(HumiraTM)、英夫利昔单抗(RemicadeTM)、CDP571、CDP 870、或赛妥珠单抗(CimziaTM)。在某些实施例中，所述抗TNFα剂可以是TNFα抑制剂生物类似药。经批准且晚期的TNFα抑制剂生物类似药的实例包括但不限于英夫利昔单抗生物类似药，如来自三星Bioepis公司(Samsung Bioepis)的FlixabiTM(SB2)、来自赛尔群公司(Celltrion)/辉瑞公司(Pfizer)的
(CT-P13)、来自Aprogen的GS071、RemsimaTM、来自辉瑞公司/山德士公司(Sandoz)的PF-06438179、来自日医工制药公司(Nichi-Iko Pharmaceutical Co.)的NI-071、和来自美商安进公司(Amgen)的ABP710；阿达木单抗生物类似药，如来自美商安进公司的
(ABP501)和来自基达斯卡迪拉公司(Zydus Cadila)的ExemptiaTM、来自百康公司(Biocon)/迈兰公司(Mylan)的BMO-2或MYL-1401-A、来自科荣生公司(Coherus)的CHS-1420、来自协和麒麟公司(Kyowa Kirin)的FKB327、和来自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)的BI695501、
来自三星Bioepis公司的SB5、来自山德士公司的GP-2017、来自安口生物公司(Oncobiologics)的ONS-3010、来自摩蒙塔公司(Momenta)的M923、来自辉瑞公司的PF-06410293；和依那西普生物类似药，如来自山德士公司/诺华公司(Novartis)的ErelziTM、来自三星Bioepis公司的BrenzysTM(SB4)、来自山德士公司的GP2015、来自永昕公司(Mycenax)的
来自LG生命公司(LG Life)的LBEC0101、和来自科荣生公司的CHS-0214。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、和CDP870。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有小于1x10-5M(例如，小于0.5x10-5M、小于1x10-6M、小于0.5x10-6M、小于1x10-7M、小于0.5x10-7M、小于1x10-8M、小于0.5x10-8M、小于1x10-9M、小于0.5x10-9M、小于1x10-10M、小于0.5x10-10M、小于1x10- 11M、小于0.5x10-11M、或小于1x10-12M)的解离常数(KD)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下的KD：约1x10-12M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、约0.5x10-10M、约1x10-11M、或约0.5x10-11M(包括端值在内)；约0.5x10-11M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10- 6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、约0.5x10-10M、或约1x10-11M(包括端值在内)；约1x10-11M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、或约0.5x10-10M(包括端值在内)；约0.5x10-10M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10- 6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、或约1x10-10M(包括端值在内)；约1x10-10M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10- 6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、或约0.5x10-9M(包括端值在内)；约0.5x10-9M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10- 7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、或约1x10-9M(包括端值在内)；约1x10-9M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、或约0.5x10-8M(包括端值在内)；约0.5x10-8M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10- 7M、或约1x10-8M(包括端值在内)；约1x10-8M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、或约0.5x10-7M(包括端值在内)；约0.5x10-7M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、或约1x10-7M(包括端值在内)；约1x10-7M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、或约0.5x10-6M(包括端值在内)；约0.5x10-6M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、或约1x10- 6M(包括端值在内)；约1x10-6M至约1x10-5M或约0.5x10-5M(包括端值在内)；或约0.5x10-5M至约1x10-5M(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K解离：约1x10-6s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、约0.5x10-4s-1、约1x10-5s-1、或约0.5x10-5s-1(包括端值在内)；约0.5x10-5s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、约0.5x10-4s-1、或约1x10-5s-1(包括端值在内)；约1x10-5s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、或约0.5x10-4s-1(包括端值在内)；约0.5x10-4s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、或约1x10-4s-1(包括端值在内)；约1x10-4s-1至约1x10-3s-1、或约0.5x10-3s-1(包括端值在内)；或约0.5x10-5s-1至约1x10-3s-1(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K缔合：约1x102M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、约0.5x104M-1s-1、约1x103M-1s-1、或约0.5x103M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x103M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、约0.5x104M-1s-1、或约1x103M-1s-1(包括端值在内)；约1x103M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、或约0.5x104M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x104M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、或约1x104M-1s-1(包括端值在内)；约1x104M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、或约0.5x105M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x105M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、或约1x105M-1s-1(包括端值在内)；约1x105M-1s-1至约1x106M-1s-1、或约0.5x106M-1s-1(包括端值在内)；或约0.5x106M-1s-1至约1x106M-1s-1(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
融合蛋白
在一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白(例如，TNFR的胞外结构域融合至配偶体肽，例如免疫球蛋白，例如人IgG的Fc区)(参见，例如Deeg等人,Leukemia[等人]16(2):162,2002；Peppel等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]174(6):1483-1489,1991)或特异性结合TNFα的可溶性TNFR(例如，TNFR1或TNFR2)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂包括或是可溶性TNFα受体(例如，Bjornberg等人,Lymphokine Cytokine Res.[淋巴因子细胞因子研究]13(3):203-211,1994；Kozak等人,Am.J.Physiol.Reg.Integrative ComparativePhysiol.[美国生理调节、综合和比较生理学杂志]269(1):R23-R29,1995；Tsao等人,EurRespir J.[欧洲呼吸杂志]14(3):490-495,1999；Watt等人,J Leukoc Biol.[白细胞生物学杂志]66(6):1005-1013,1999；Mohler等人,J.Immunol.[免疫学杂志],151(3):1548-1561,1993；Nophar等人,EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]9(10):3269,1990；Piguet等人,Eur.Respiratory J.[欧洲呼吸杂志]7(3):515-518,1994；和Gray等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(19):7380-7384,1990)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂包括或是依那西普(EnbrelTM)(参见，例如WO 91/03553和WO 09/406,476，所述专利通过援引并入本文)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂抑制剂包括或是r-TBP-I(例如，Gradstein等人,J.Acquir.Immune Defic.Syndr.[免疫缺陷综合征]26(2):111-117,2001)。
抑制性核酸
可以减少哺乳动物细胞中AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即其核苷酸序列与以下的全部或部分完全或部分互补的核酸分子：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(例如与表E中呈现的序列的全部或部分完全或部分互补)。
表E.
反义核酸分子可以与编码以下的核苷酸序列的编码链的非编码区的全部或部分完全或部分互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。非编码区(5'和3'非翻译区)是侧接基因中的编码区并且不被翻译为氨基酸5'和3'序列。
基于本文所披露的序列，本领域技术人员可以容易地选择和合成本文所述的靶向编码以下的核酸的多种适当反义核酸中的任一种：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。靶向编码AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白的核酸的反义核酸可以使用可在集成DNA技术公司(IntegratedDNA Technologies)网站上获得的软件设计。
反义核酸的长度可以是例如约5、10、15、18、20、22、24、25、26、28、30、32、35、36、38、40、42、44、45、46、48、或50个核苷酸或更多个。可以使用酶学连接反应和化学合成、使用本领域中已知的程序构建反义寡核苷酸。例如，反义核酸可以使用不同地修饰的核苷酸或天然存在的核苷酸化学合成，所述不同地修饰的核苷酸被设计为增加反义核酸与有义核酸之间形成的双链体的物理稳定性，例如硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸；或以增加所述分子的生物稳定性。
可用于产生反义核酸的修饰的核苷酸的实例包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌氨酸、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。可替代地，所述反义核酸可以在生物学上使用表达载体产生，核酸已经在反义方向上被亚克隆至所述表达载体中(即，从插入的核酸转录的RNA将在感兴趣的靶核酸的反义方向上)。
本文所述的反义核酸分子可以体外制备并且施用于受试者，例如人受试者。可替代地，它们可以原位产生，由此使得它们与编码以下的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白质，从而例如通过抑制转录和/或翻译来抑制表达。杂交可以通过常规核苷酸互补性形成稳定的双链体，或者例如在能结合DNA双链体的反义核酸分子的情况下通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用。可以使用载体(例如，腺病毒载体、慢病毒、或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。
反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特异性双链杂交体，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包括嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人,FEBSLett.[FEBS快报]215:327-330,1987)或2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人,Nucleic AcidsRes.[核酸研究]15:6131-6148,1987)。
抑制性核酸的另一个实例是对编码以下的核酸具有特异性，例如对表E中呈现的任一种序列具有特异性的核酶：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA。核酶是具有核糖核酸酶活性、能够切割单链核酸如mRNA的催化RNA分子，所述催化RNA分子具有针对所述单链核酸的互补区。因此，核酶(例如，锤头状核酶(描述在Haselhoff和Gerlach,Nature[自然]334:585-591,1988中)可以用于催化切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA可以用于从RNA分子库中选择具有特异性核糖核酸酶活性的催化RNA。参见，例如Bartel等人,Science[科学]261:1411-1418,1993。
可替代地，对AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA具有特异性的核酶可以基于以下中的任一种的核苷酸序列进行设计：本文(例如，在表E中)所披露的AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPmRNA序列。例如，可以构建四膜虫L-19IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与以下中待切割的核苷酸序列互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(参见，例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。
抑制性核酸还可以是形成三股螺旋结构的核酸分子。例如，AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽的表达可以通过靶向与编码以下的基因的调控区(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始状态上游的至少1kb、2kb、3kb、4kb、或5kb的序列)互补的核苷酸序列进行抑制：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽以形成阻止靶细胞中所述基因的转录的三股螺旋结构。总体上参见Maher,Bioassays[生物测定]14(12):807-15,1992；Helene,Anticancer Drug Des.[抗癌药物设计]6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]660:27-36,1992。
在各种实施例中，抑制性核酸可以在糖部分、碱基部分、或磷酸骨架上进行修饰，以改善例如分子的溶解性、稳定性、或杂交。例如，核酸的脱氧核糖磷酸骨架可以被修饰以产生肽核酸(参见，例如Hyrup等人,Bioorganic Medicinal Chem.[生物有机与药物化学]4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被伪肽骨架替代并且仅保留了四个天然核碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。可以使用标准固相肽合成方案合成PNA寡聚物(参见，例如Perry-O'Keefe等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]93:14670-675,1996)。PNA可以作为反义或反基因剂用于通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制来对基因表达进行序列特异性调节。
小分子
在一些实施例中，所述抗TNFα剂是小分子。在一些实施例中，所述小分子是肿瘤坏死因子转化酶(TACE)抑制剂(例如，Moss等人,Nature Clinical Practice Rheumatology[自然风湿病学临床应用]4:300-309,2008)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂是C87(Ma等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]289(18):12457-66,2014)。在一些实施例中，所述小分子是LMP-420(例如，Haraguchi等人,AIDS Res.Ther.[艾滋病研究与治疗]3:8,2006)。在一些实施例中，所述TACE抑制剂是TMI-005和BMS-561392。小分子抑制剂的另外实例描述于例如He等人,Science[科学]310(5750):1022-1025,2005中。
在一些实例中，所述抗TNFα剂是抑制细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的以下之一的活性的小分子：AP-1、ASK1、IKK、JNK、MAPK、MEKK 1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、NIK、TRADD、RIP、NF-κB、和TRADD。
在一些实例中，所述抗TNFα剂是抑制以下之一的活性的小分子：CD14、MyD88(参见，例如Olson等人,Scientific Reports[科技报告]5:14246、2015)、ras(例如，Baker等人,Nature[自然]497:577-578、2013)、raf(例如，威罗菲尼(vemurafenib)(PLX4032、RG7204)、索拉非尼(sorafenib)甲苯磺酸盐、PLX-4720、达拉菲尼(dabrafenib)(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265(CHIR-265)、AZ 628、NVP-BHG712、SB590885、ZM 336372、索拉非尼、GW5074、TAK-632、CEP-32496、恩拉非尼(encorafenib)(LGX818)、CCT196969、LY3009120、RO5126766(CH5126766)、PLX7904、和MLN2480)。
在一些实例中，所述抗TNFα剂TNFα抑制剂是抑制以下之一的活性的小分子：MK2(PF 3644022和PHA 767491)、JNK(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP 1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、c-jun(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、MEK3/6(例如，Akinleye等人,J.Hematol.Oncol.[血液学和肿瘤学杂志]6:27,2013)、p38(例如，AL 8697、AMG 548、BIRB 796、CMPD-1、DBM 1285二盐酸化物、EO 1428、JX 401、ML 3403、Org 48762-0、PH 797804、RWJ 67657、SB 202190、SB 203580、SB 239063、SB 706504、SCIO 469、SKF86002、SX 011、TA 01、TA 02、TAK 715、VX 702、和VX 745)、PKR(例如，2-氨基蝶呤或CAS608512-97-6)、TTP(例如，CAS 329907-28-0)、MEK1/2(例如，Facciorusso等人,ExpertReview Gastroentrol.Hepatol.[胃肠病和肝病专家评论]9:993-1003,2015)、ERK1/2(例如，Mandal等人,Oncogene[癌基因]35:2547-2561,2016)、NIK(例如，Mortier等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]20:4515-4520,2010)、IKK(例如，Reilly等人,Nature Med.[自然医学]19:313-321,2013)、IκB(例如，Suzuki等人,Expert.Opin.Invest.Drugs[调研药物专家评论]20:395-405,2011)、NF-κB(例如，Gupta等人,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学报]1799(10-12):775-787,2010)、rac(例如，美国专利号9,278,956)、MEK4/7、IRAK(Chaudhary等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]58(1):96-110,2015)、LBP(参见，例如美国专利号5,705,398)、和TRAF6(例如，3-[(2,5-二甲基苯基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抑制性核酸的长度可以是约10个核苷酸至约50个核苷酸(例如，约10个核苷酸至约45个核苷酸、约10个核苷酸至约40个核苷酸、约10个核苷酸至约35个核苷酸、约10个核苷酸至约30个核苷酸、约10个核苷酸至约28个核苷酸、约10个核苷酸至约26个核苷酸、约10个核苷酸至约25个核苷酸、约10个核苷酸至约24个核苷酸、约10个核苷酸至约22个核苷酸、约10个核苷酸至约20个核苷酸、约10个核苷酸至约18个核苷酸、约10个核苷酸至约16个核苷酸、约10个核苷酸至约14个核苷酸、约10个核苷酸至约12个核苷酸、约12个核苷酸至约50个核苷酸、约12个核苷酸至约45个核苷酸、约12个核苷酸至约40个核苷酸、约12个核苷酸至约35个核苷酸、约12个核苷酸至约30个核苷酸、约12个核苷酸至约28个核苷酸、约12个核苷酸至约26个核苷酸、约12个核苷酸至约25个核苷酸、约12个核苷酸至约24个核苷酸、约12个核苷酸至约22个核苷酸、约12个核苷酸至约20个核苷酸、约12个核苷酸至约18个核苷酸、约12个核苷酸至约16个核苷酸、约12个核苷酸至约14个核苷酸、约15个核苷酸至约50个核苷酸、约15个核苷酸至约45个核苷酸、约15个核苷酸至约40个核苷酸、约15个核苷酸至约35个核苷酸、约15个核苷酸至约30个核苷酸、约15个核苷酸至约28个核苷酸、约15个核苷酸至约26个核苷酸、约15个核苷酸至约25个核苷酸、约15个核苷酸至约24个核苷酸、约15个核苷酸至约22个核苷酸、约15个核苷酸至约20个核苷酸、约15个核苷酸至约18个核苷酸、约15个核苷酸至约16个核苷酸、约16个核苷酸至约50个核苷酸、约16个核苷酸至约45个核苷酸、约16个核苷酸至约40个核苷酸、约16个核苷酸至约35个核苷酸、约16个核苷酸至约30个核苷酸、约16个核苷酸至约28个核苷酸、约16个核苷酸至约26个核苷酸、约16个核苷酸至约25个核苷酸、约16个核苷酸至约24个核苷酸、约16个核苷酸至约22个核苷酸、约16个核苷酸至约20个核苷酸、约16个核苷酸至约18个核苷酸、约18个核苷酸至约20个核苷酸、约20个核苷酸至约50个核苷酸、约20个核苷酸至约45个核苷酸、约20个核苷酸至约40个核苷酸、约20个核苷酸至约35个核苷酸、约20个核苷酸至约30个核苷酸、约20个核苷酸至约28个核苷酸、约20个核苷酸至约26个核苷酸、约20个核苷酸至约25个核苷酸、约20个核苷酸至约24个核苷酸、约20个核苷酸至约22个核苷酸、约24个核苷酸至约50个核苷酸、约24个核苷酸至约45个核苷酸、约24个核苷酸至约40个核苷酸、约24个核苷酸至约35个核苷酸、约24个核苷酸至约30个核苷酸、约24个核苷酸至约28个核苷酸、约24个核苷酸至约26个核苷酸、约24个核苷酸至约25个核苷酸、约26个核苷酸至约50个核苷酸、约26个核苷酸至约45个核苷酸、约26个核苷酸至约40个核苷酸、约26个核苷酸至约35个核苷酸、约26个核苷酸至约30个核苷酸、约26个核苷酸至约28个核苷酸、约28个核苷酸至约50个核苷酸、约28个核苷酸至约45个核苷酸、约28个核苷酸至约40个核苷酸、约28个核苷酸至约35个核苷酸、约28个核苷酸至约30个核苷酸、约30个核苷酸至约50个核苷酸、约30个核苷酸至约45个核苷酸、约30个核苷酸至约40个核苷酸、约30个核苷酸至约38个核苷酸、约30个核苷酸至约36个核苷酸、约30个核苷酸至约34个核苷酸、约30个核苷酸至约32个核苷酸、约32个核苷酸至约50个核苷酸、约32个核苷酸至约45个核苷酸、约32个核苷酸至约40个核苷酸、约32个核苷酸至约35个核苷酸、约35个核苷酸至约50个核苷酸、约35个核苷酸至约45个核苷酸、约35个核苷酸至约40个核苷酸、约40个核苷酸至约50个核苷酸、约40个核苷酸至约45个核苷酸、约42个核苷酸至约50个核苷酸、约42个核苷酸至约45个核苷酸、或约45个核苷酸至约50个核苷酸)。本领域技术人员将了解，抑制性核酸可以在DNA或RNA的5’或3’端包含至少一个修饰的核酸。
在一些实施例中，所述抑制性核酸可以配制在脂质体、胶束(例如，混合胶束)、纳米乳液、或微米乳液、固体纳米颗粒、或纳米颗粒(例如，包含一种或多种合成聚合物的纳米颗粒)中。抑制性核酸的另外示例性结构特征和抑制性核酸的配制描述于US 2016/0090598中。
在一些实施例中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括无菌盐水溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS))。在一些实施例中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括组织特异性递送分子(例如，组织特异性抗体)。
化合物制备和生物测定
如技术人员可了解的，合成具有本文式的化合物的方法将对本领域普通技术人员而言是明显的。用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的并且包括，例如，如在以下文献中所述的方法：R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations[综合有机转化],VCH Publishers[VCH出版商](1989)；T.W.Greene和RGM.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林保护基团],第2版,John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis[Fieser和Fieser的有机合成试剂],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1994)；和L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis[有机合成试剂百科全书],JohnWiley and Sons[约翰威利父子公司](1995)，及其后续版本。
制备实例
以下缩写具有指定的含义：
ACN＝乙腈
AcOH＝乙酸
AIBN＝偶氮二异丁腈
9-BBN＝9-硼二环[3.3.1]壬烷
Boc2O＝二-叔丁基二碳酸酯
(Bpin)2＝4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)
CAN＝硝酸铈(IV)铵
CCl4＝四氯甲烷
CHCl3＝氯仿
ClSO2OH＝氯磺酸
Conc.＝浓缩的
Cs2CO3＝碳酸铯
DAST＝二乙胺基三氟化硫
DBU＝1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
DCM＝二氯甲烷
DEA＝二乙胺
DBDMH＝1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
DIEA＝N,N-二异丙基乙胺
EtOH＝乙醇
FA＝甲酸
HCHO＝甲醛
Hex＝己烷
HPLC＝高效液相色谱法
IPA＝丙-2-醇
LC-MS＝液相色谱-质谱
LDA＝二异丙基酰胺锂
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
MSA＝甲磺酸
Mts＝2,4,6-三甲基苯磺酰基
NaBH3CN＝氰基硼氢化钠
NaSH＝氢硫化钠
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi＝正丁基锂
NMR＝核磁共振
NMO＝4-甲基吗啉4-氧化物
PCl5＝五氯化磷
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2＝二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯
Pd(PPh3)2Cl2＝双(三苯基膦)氯化钯(II)
Ph＝苯基
PMB＝对甲氧基苄基
PPh3Cl2＝三苯基二氯化膦
RuPhos＝2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-二苯基
Rt＝保留时间
RT＝室温
SFC＝超临界液相色谱
Sat.＝饱和的
SPhos＝2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基
TBAF＝氟化四正丁基铵
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPSCl＝叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物
TBSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
t-BuOK＝叔丁醇钾
t-BuONO＝亚硝酸叔丁酯
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
UV＝紫外光
X-phos＝2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基二苯基综述
常常通过TLC或LC-MS监测反应的进程。常常通过LC-MS确认产物的身份。使用以下方法之一记录LC-MS。
方法A：Shim-pack XR-ODS，C18，3x50mm，2.5um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，5％-100％(1.1min)，用ACN(0.05％TFA)和水(0.05％TFA)的100％(0.6min)梯度，2分钟总运行时间。
方法B：Kinetex EVO，C18，3x50mm，2.2um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，10％-95％(1.1min)，用ACN和水(0.5％NH4HCO3)的95％(0.6min)梯度，2分钟总运行时间。
方法C：Shim-pack XR-ODS，C18，3x50mm，2.5um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，5％-100％(2.1min)，用ACN(0.05％TFA)和水(0.05％TFA)的100％(0.6min)梯度，3分钟总运行时间。
方法D：Kinetex EVO，C18，3x50mm，2.2um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，10％-95％(2.1min)，用ACN和水(0.5％NH4HCO3)的95％(0.6min)梯度，3分钟总运行时间。
将最终目标物通过制备型HPLC纯化。使用下述方法进行制备型HPLC。
方法E：制备型HPLC：柱，XBridge Shield RP18 OBD(19x250mm，10um)；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN，UV检测254/210nm。
在BRUKER NMR 300.03MHz，DUL-C-H，ULTRASHIELDTM300，AVANCE II 300B-ACSTM120或BRUKER NMR 400.13MHz，BBFO，ULTRASHIELDTM400，AVANCE III 400，B-ACSTM120上记录NMR。
本发明的外消旋化合物可以使用多种已知方法拆分成单个对映异构体。例如，可以使用手性固定相，并且洗脱条件可以包括具有或不具有酸性或碱性添加剂的正相或超临界流体。对映异构体纯的酸或碱可用于与外消旋化合物形成非对映异构体盐，从而可通过分级结晶获得纯对映异构体。外消旋体也可以用对映异构体纯的辅助试剂衍生化以形成可以分离的非对映异构体混合物。然后除去助剂，得到纯对映异构体。
最终目标物的方案：方案1-6示出了用于将酸1与磺酰亚胺基酰胺2偶联以得到酰基磺酰亚胺基酰胺3的若干种条件。如在方案中使用的，环“A”和“B”可以如本文所披露地被取代。
方案1：
方案1A：
方案1B：
方案1C：
方案2：
方案3：
方案4：
方案5：
方案6：
最终目标物的方案：方案I-IV示出了用于将酸1’与磺酰亚胺基酰胺2’偶联以得到酰基磺酰亚胺基酰胺3’的若干种条件。
方案I：
方案II：
方案III：
方案IV：
方案V：
最终目标物的方案：以下的方案示出了用于将酸与磺酰亚胺基酰胺以得到酰基磺酰亚胺基酰胺的条件。
方案VI：
方案VII：
方案VIII：
方案IX：
方案X：
方案XI：
方案XII：
方案XIII：
磺酰亚胺基酰胺中间体的方案：方案7-12示出了磺酰亚胺基酰胺中间体的制备。
方案7：
中间体1
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-巯基噻唑-5-甲酸甲酯
向2000-mL圆底烧瓶中放入2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(100g，450mmol)、EtOH(1000mL)、和硫化氢钠(sodium hydrogensulfide)(50g，890mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2h并且然后在水/冰浴下冷却至0℃。将溶液的pH值用氯化氢(1N)调节至3。将固体通过过滤收集。这产生63.2g(80％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：176.0(M+1)。
步骤2：2-(氯磺酰基)噻唑-5-甲酸甲酯
向1000-mL圆底烧瓶中放入2-巯基噻唑-5-甲酸甲酯(30g，170mmol)和乙酸(300mL)。随后在0℃下分批添加次氯酸钠(300mL，8％-10％wt.)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后用500mL水稀释。将溶液用3x300mL DCM萃取；并且将合并的有机层用2x300mL盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将在DCM中呈黄色溶液的粗产物用于下一步骤。
步骤3：2-氨磺酰基噻唑-5-甲酸甲酯
向2000-mL圆底烧瓶中放入在DCM(900mL)中呈粗制溶液的2-(氯磺酰基)噻唑-5-甲酸甲酯。在低于0℃下向溶液中引入NH3(g)，持续20分钟。将所得的溶液在RT下搅拌1h并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)洗脱。这产生23g(75％，2步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步骤4：5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL圆底烧瓶中放入2-氨磺酰基噻唑-5-甲酸甲酯(15g，67.5mmol)在THF(150mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr/THF(3M，90mL)。将所得溶液在RT下搅拌14h并且然后通过添加100mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x150mL DCM萃取；将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)洗脱。这产生11.5g(78％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：223.0(M+1)，221.0(M-1)，分别在正离子模式和负离子模式下。
步骤5：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺(5g，22.5mmol)在THF(100mL)中的溶液。然后在冰/水浴中向所述溶液中分批添加NaH(60％wt，1.8g，45.0mmol)。在冰/水浴中搅拌20分钟后，随后在0℃下伴随搅拌经2min滴加TBSCl(4.1g，27.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌4h。将反应物用饱和的NH4Cl(100mL)淬灭，并用3x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗制固体用乙酸乙酯/己烷(1:5)(2x100mL)洗涤。这产生6.81g(90％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：337.1(M+1)，335.1(M-1)，分别在正离子模式和负离子模式下。
步骤6：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入PPh3Cl2(3g，9.0mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液。随后在RT下伴随搅拌滴加DIEA(1.54g，11.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。随后在冰/水浴中伴随搅拌滴加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺(2.0g，5.9mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。将所得溶液在冰/水浴中搅拌30min。在低于0℃下向上述溶液中引入NH3(g)，持续15分钟。将所得溶液在RT下搅拌20分钟。将固体滤出且将滤液浓缩，并且将残余物溶解在300mL乙酸乙酯中。将溶液用盐水(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。将粗制固体用CHCl3(100mL)洗涤。然后将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)进一步进行纯化。将初始洗涤的固体和来自硅胶纯化的固体合并。这产生1.2g(60％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：336.1(M+1)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.12(s,2H),5.78(s,1H),1.51(s,6H),0.86(s,9H),0.02(s,3H),0.01(s,3H)。
中间体2
5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤7：5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(200mg，0.60mmol)、DCM(3mL)、和TFA(0.3mL)的溶液中。将所得溶液在RT下搅拌30min并且然后真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用方法E用以下条件进行纯化：柱，C18硅胶，流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(在20min内10％至50％)，检测器，UV检测254/210nm。这产生100mg(76％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：222.0(M+1)。
表2.以下表中的中间体使用方案7中示出的用于将化合物6转化为中间体2的类似程序，在步骤6中通过用适当的胺取代氨进行制备。
方案8：
中间体5
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-(氯磺酰基)-3-氟苯甲酸甲酯
向100-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(1.0g，5.91mmol)在HCl水溶液(6N，20mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加NaNO2(612.4mg，8.88mmol)在水(2mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下伴随搅拌将上述混合物滴加至SO2在AcOH(20mL)中的饱和溶液中。然后向上述溶液中添加CuCl2(0.799g，5.96mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h并且然后通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用3x20mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。这产生1g(粗制，67％)呈黄色油状物的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤2-5使用方案7中示出的用于将化合物3转化为中间体1的类似程序以得到中间体5。MS-ESI：347.2(M+1)。
表3.下表中的中间体使用方案8中示出的用于将化合物7转化为中间体5的类似程序由适当起始材料制备。
方案9：
中间体8
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：5-(氯磺酰基)-4-氟噻吩-2-甲酸甲酯
向50-mL圆底烧瓶中放入4-氟噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，6.24mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液。然后向上述溶液中添加ClSO3H(2.18g，18.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后向上述溶液中添加PCl5(6.5g，31.2mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌2h并且然后通过添加30mL水淬灭。将所得溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取；将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。这产生1.2g(粗制，74％)呈暗红色油状物的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤2：4-氟-5-氨磺酰基噻吩-2-甲酸甲酯
向50-mL圆底烧瓶中放入5-(氯磺酰基)-4-氟噻吩-2-甲酸甲酯(600mg，2.32mmol)在丙酮(6mL)中的溶液。然后向上述溶液中添加NH4OH水溶液(25％wt.，2mL)。将混合物在RT下搅拌1h并且然后用10mL水稀释。将所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取；将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。这产生500mg(粗制，90％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：238.0(M-1)。
步骤3-5使用方案7中示出的用于将化合物4转化为中间体1的类似程序以得到中间体8。MS-ESI：353.1(M+1)。
方案10A：
中间体9
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-(噻唑-2-基)乙醇
向500-mL圆底烧瓶中放入在EtOH(200mL)中的1-(噻唑-2-基)乙酮(20g，157mmol)。随后在0℃下分批添加NaBH4(3g，81.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后通过添加10mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用200mL水稀释并且用2x200mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。这产生20g(98％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：130.0(M+1)。
步骤2：2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑
向500-mL圆底烧瓶中放入1-(噻唑-2-基)乙醇(20g，154.8mmol)、DMF(150mL)、和咪唑(20.5g，301mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加TBDPSCl(46g，167mmol)。将混合物在RT下搅拌2h并且然后用300mL水稀释。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:80)洗脱。这产生55g(97％)呈无色油状物的标题化合物。MS-ESI：368.1(M+1)。
步骤3：2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-5-磺酰氯
向用氮气吹扫并维持在氮气中的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基)噻唑(30g，81.6mmol)和THF(200mL)。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi/THF(2.5M，35.2mL)。将所得溶液在-78℃下搅拌0.5h，并且然后将SO2引入到上述反应混合物中。将反应物缓慢温热至RT并且然后添加NCS(12.8g，95.86mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生30g(粗制，79％)呈棕色油状物的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤4：N-叔丁基-2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-5-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基)噻唑-5-磺酰氯(粗制，30g，64.4mmol)、DCM(200mL)、和TEA(13g，128mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加2-甲基丙-2-胺(5.6g，76.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)洗脱。这产生25g(77％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：503.2(M+1)。
步骤5：N-叔丁基-2-(1-羟乙基)噻唑-5-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入N-叔丁基-2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基)噻唑-5-磺酰胺(25g，49.7mmol)、THF(200mL)、和TBAF(30g，99.67mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后用200mL水稀释。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)洗脱。这产生12g(91％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：265.1(M+1)。
步骤6：2-乙酰基-N-叔丁基噻唑-5-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入N-叔丁基-2-(1-羟乙基)噻唑-5-磺酰胺(12g，45.4mmol)在DCM(200mL)中的溶液。在RT下向该溶液中分批添加戴斯-马丁试剂(20g，47.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)洗脱。这产生9g(76％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：263.0(M+1)。
步骤7：2-乙酰基噻唑-5-磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入2-乙酰基-N-叔丁基噻唑-5-磺酰胺(7g，26.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液。在RT下向溶液中添加TFA(20mL)。将所得溶液在70℃下搅拌14h，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)洗脱。这产生5g(91％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：207.0(M+1)。
步骤8：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入在THF(100mL)中的2-乙酰基噻唑-5-磺酰胺(5g，4.85mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，8.1mL，24.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌14h并且然后通过添加100mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用2x150mL DCM萃取。将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)洗脱。这产生2.9g(54％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步骤9：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺(1.5g，6.75mmol)在THF(20mL)中的溶液。然后向上述溶液中添加咪唑(0.92g，13.5mmol)。随后在0℃伴随搅拌经2min滴加TBSCl(5.1g，34mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌16h，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3至1:2)洗脱。这产生1.13g(50％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：337.1(M+1)。
步骤10使用方案7中示出的用于将化合物6转化为中间体1的类似程序以得到中间体9。MS-ESI：336.1(M+1)。
方案10B：
中间体9
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑
向500-mL圆底烧瓶中放入1-(噻唑-2-基)乙酮(20g，157mmol)在甲苯(300mL)中的溶液。向所述溶液中添加TsOH(2.7g，15.7mmol)和乙烷-1,2-二醇(19.5g，314mmol)。将所得溶液回流过夜，并且在回流过程中将水从溶液分离。将所得溶液用200mL水稀释并用2x100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。这产生26.6g(99％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：172.0(M+1)。
步骤2：2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑(14g，81.6mmol)在THF(200mL)中的溶液。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi(在THF中2.5M，35.2mL)。将所得溶液在-78℃下搅拌0.5h，并且然后将SO2气体引入到上述反应混合物中。将反应物缓慢温热至RT，并且然后添加NCS(12.8g，95.86mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩并且然后用DCM(160mL)稀释。向上述溶液中添加氨在DCM(300mL)中的饱和溶液。将所得溶液在RT下搅拌3h，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:5)的梯度洗脱。这产生12.5g(61％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：251.0(M+1)。
步骤3：2-乙酰基噻唑-5-磺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-磺酰胺(12.5g，50mmol)在THF(125mL)中的溶液。向上述溶液中添加HCl水溶液(4N，50mL)。将所得溶液在70℃下搅拌6h。将所得溶液用100mL水稀释并用2x200mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)的梯度洗脱。这产生9.3g(90％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：207.0(M+1)。
步骤4-6使用方案10A中示出的用于将化合物24转化为中间体9的相同程序以得到中间体9。MS-ESI：336.1(M+1)。
表4.下表中的中间体使用方案10B中示出的用于将化合物17转化为中间体9的类似程序由适当起始材料制备。
方案11：
中间体11
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-硝基苯甲酰氯
向500-mL圆底烧瓶中放入4-硝基苯甲酸(20g，120mmol)、DCM(200mL)和DMF(0.2mL)。随后在0℃下伴随搅拌滴加草酰氯(15mL，135mmol)。将所得溶液在RT下搅拌4h，并然后在真空下浓缩。这产生22g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤2：N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入盐酸二甲胺(9.8g，120mmol)、DCM(200mL)和TEA(41.5mL，300mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加4-硝基苯甲酰氯(22g，粗制)。将所得溶液在RT下搅拌6h，并然后在真空下浓缩。将所得混合物用2x50mL水洗涤。将固体通过过滤收集。这产生16g(69％，2步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：195.1(M+1)。
步骤3：4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(16g，82.4mmol)、MeOH(100mL)、和Pd/C(10％wt.，1g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌12h。将Pd/C催化剂滤出，并且将滤液真空浓缩。这产生13g(96％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：165.1(M+1)。
步骤4：4-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯
向50-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(3g，18.3mmol)和HCl(6M，12mL)。随后在0℃下伴随搅拌滴加NaNO2(1.5g，21.7mmol)在水(3mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下伴随搅拌将上述混合物滴加至SO2在AcOH(100mL)中的饱和溶液里。向上述溶液中添加CuCl2(4.8g，35.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h，并然后通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用2x100mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。这产生5g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤5：N,N-二甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入在DCM(20mL)中的4-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(5g，20.2mmol)。向上述溶液中添加氨在DCM(80mL)中的饱和溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将所得混合物用3x100mL乙酸乙酯洗涤。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生3.1g(67％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：229.1(M+1)。
步骤6：4-((二甲基氨基)甲基)苯磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的100-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺(1.8g，7.9mmol)在THF(50mL)中的溶液。随后在0℃下分批添加9-BBN(5.8g，47.5mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌12h并且然后通过添加20mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用200mL水洗涤并且然后将有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用DCM/MeOH(20:1至15:1)洗脱。这产生1g(59％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：215.1(M+1)。
步骤7：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯磺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入4-((二甲基氨基)甲基)苯磺酰胺(500mg，2.33mmol)在THF(40mL)中的溶液。随后在0℃下分批添加NaH(60％wt.，170mg)。然后添加TBSCl(1.75g，11.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h，并然后通过添加30mL水淬灭。将所得溶液用3x40 mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用DCM/MeOH(30:1至20:1)洗脱。这产生540mg(70％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：329.2(M+1)。
步骤8使用方案7中示出的用于将化合物6转化为中间体1的类似程序以得到中间体11。MS-ESI：328.2(M+1)。
表4.下表中的中间体使用方案11中示出的用于将化合物29转化为中间体11的类似程序由适当起始材料制备。
方案12：
中间体13
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-2-(2-羟基
丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(2-溴噻唑-4-基)甲醇
向100-mL圆底烧瓶中放入2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(3g，12.71mmol)在EtOH(30mL)中的溶液。在冰/水浴下分批添加NaBH4(1.0g，25.41mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3hr。然后将反应物通过在冰/水浴中添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层浓缩。这产生2g(81％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：196.2，194.2(M+1)。
步骤2：2-溴-4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)噻唑
向100-mL圆底烧瓶中，放入(2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲醇(2.0g，10.31mmol)在THF(20mL)中的溶液。在冰/水浴下向所述溶液中分批添加NaH(60％wt.，1.2g，30.92mmol)。在RT下搅拌15分钟后，在冰/水浴中滴加TBSCl(4.7g，30.92mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2hr。然后将反应物通过添加50mL水淬灭。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30)洗脱。这产生2.5g(79％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：310.2，308.2(M+1)。
步骤3：2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)噻唑-2-基)丙-2-醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-1,3-噻唑(2.5g，8.11mmol)在THF(30mL)中的溶液。在-78℃下，向该溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，4.86mL，12.16mmol)；并在-78℃下将所得混合物搅拌30min。在-78℃下，向上述溶液中滴加丙酮(0.9g，16.22mmol)。然后在RT下将得到的溶液搅拌1hr，之后将所述反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取；将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并且用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这产生2g(86％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：288.2(M+1)。
步骤4：4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰氯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入2-(4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)丙-2-醇(2g，6.96mmol)在THF(20mL)中的溶液。在-78℃下，向该溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，8.4mL，20.9mmol)；在-78℃下将所述混合物搅拌30min。然后在低于-30℃下将SO2引入在该溶液中持续10分钟并且在RT下搅拌30min。将所得溶液真空浓缩。将粗固体溶解在DCM(30ml)中，随后在冰/水浴中分批添加NCS(1.4g，10.4mmol)。将溶液在RT下搅拌2hr。将所得混合物在真空下浓缩。这产生2.5g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。
步骤5：4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-磺酰氯(2.5g，6.48mmol)在DCM(30mL)中的溶液。在冰/水浴中向上述溶液中添加氨在DCM(10mL)中的饱和溶液。将所得溶液在室温下搅拌1hr。将所得混合物浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这产生1.2g(51％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：367.2(M+1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-磺酰胺(1.2g，3.27mmol)在THF(20mL)中的溶液中，在冰/水浴下分批添加NaH(60％wt.，0.4g，9.82mmol)。在RT下搅拌15分钟后，在冰/水浴中滴加TBSCl(1.5g，9.82mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2hr。将反应物通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。这产生1.3g(83％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：481.2(M+1)。
步骤7：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入PPh3Cl2(1.4g，4.06mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液，在冰/水浴中滴加TEA(0.8g，8.11mmol)。将溶液在RT下搅拌20分钟。在冰/水浴中向该溶液中滴加在CHCl3(10mL)N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-磺酰胺(1.3g，2.70mmol)，将溶液在RT下搅拌0.5hr。在0℃下将氨在DCM(20mL)中的饱和溶液倾倒入该溶液中。将溶液在RT下搅拌1hr。将所得溶液真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这产生600mg(46％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：480.2(M+1)。
用于苯乙酸中间体的方案：方案13-22示出了苯乙酸中间体的制备。
方案13：
中间体14
2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：4-氟-2,6-二(丙-1-烯-2-基)苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的500-mL圆底烧瓶中放入2,6-二溴-4-氟苯胺(15g，55.8mmol)、二噁烷(150mL)、水(15mL)、Cs2CO3(55g，169mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(25g，149mmol)、和Pd(dppf)Cl2(4g，5.47mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15h，并然后在真空下浓缩。将混合物用300mL水稀释，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:8)洗脱。这产生9.2g(86％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：192.1(M+1)。
步骤2：4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯胺
向500-mL圆底烧瓶中放入4-氟-2,6-双(丙-1-烯-2-基)苯胺(9.2g，48.1mmol)在MeOH(200mL)。然后添加Pd/C(10％wt，900mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌12h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:8)洗脱。这产生7.2g(77％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：196.1(M+1)。
步骤3：2-溴-5-氟-1,3-双(丙-2-基)苯
向用氮气吹扫并维持在氮气中的500-mL圆底烧瓶中放入4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯胺(7g，35.9mmol)、ACN(300mL)、和CuBr(7.71g，53.9mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加亚硝酸叔丁酯(5.55g，53.8mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌3h，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至用石油醚洗脱的硅胶柱上。这产生3.0g(32％)呈黄色油状物的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.09(d,J＝9.8Hz,2H),3.40(七重峰,J＝6.9Hz,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,12H)。
步骤4：2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯
向用氮气吹扫并维持在氮气中的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-溴-5-氟-1,3-双(丙-2-基)苯(3.0g，11.6mmol)、THF(150mL)、X-phos(553mg，1.16mmol)、和Pd2(dba)3CHCl3(600mg，0.58mmol)。将所得的溶液在RT下搅拌0.5h。然后向上述溶液中添加2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(6.0g，23.04mmol)。在70℃下将所得溶液搅拌5h，之后将其通过添加100mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取，并将有机层合并并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:100至3:97)洗脱。这产生3.14g(92％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,J＝10.4Hz,2H),3.67(s,2H),3.19-3.07(m,2H),1.39(s,9H),1.15(d,J＝6.7Hz,12H)。
步骤5：2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸
向50-mL圆底烧瓶中放入2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(1.56g，5.30mmol)、DCM(10mL)、和TFA(10mL)。将所得的溶液在RT下搅拌3h并然后在真空下浓缩。将粗产物溶解在100mL NaOH(4N)中并用3x50mL DCM洗涤以去除杂质。用HCl(4N)将水相的pH值调节至2；然后将水相用3x100mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生1.09g(86％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：237.1(M-1)。
方案14：
中间体15
2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：4-氨基-3,5-二溴-2-氟苯甲腈
向1000-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-2-氟苯甲腈(25g，184mmol)、ACN(500mL)、和NBS(81.7g，459mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:98)洗脱。这产生50g(93％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：294.9/292.9/296.9(M+1)。
步骤2-6使用方案13中示出的用于将化合物44转化为中间体14的类似程序，以得到中间体15。MS-ESI：262.1(M-1)。
表5.下表中的中间体使用方案14中示出的用于将化合物49转化为中间体15的类似程序由适当起始材料制备。
方案15：
中间体17
2-(2-环丙基-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸
步骤1：2-溴-6-环丙基-4-氟苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的500-mL圆底烧瓶中放入2,6-二溴-4-氟苯胺(10g，37.2mmol)、1,4-二噁烷(200mL)、水(10mL)、K3PO4(23.6g，111mmol)、环丙基硼酸(9.59g，112mmol)、和Pd(dppf)Cl2(1.36g，1.86mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:40至1:20)洗脱。这产生3.4g(40％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：230.0(M+1)。
步骤2：2-环丙基-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的250-mL圆底烧瓶中放入2-溴-6-环丙基-4-氟苯胺(3.4g，14.8mmol)、二噁烷(100mL)、水(10mL)、Cs2CO3(14.5g，44.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.75g，22.3mmol)、和Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.50mmol)。将所得溶液在110℃下搅拌过夜并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:40至1:20)洗脱。这产生1.7g(60％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：192.1(M+1)。
步骤3：2-环丙基-4-氟-6-异丙基苯胺
向250-mL圆底烧瓶中放入2-环丙基-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(1.7g，8.89mmol)、和MeOH(100mL)。然后添加Pd/C(10％wt，100mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。将所得溶液在RT下在氢气氛下搅拌3h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生1.53g(89％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：194.1(M+1)。
步骤4-6使用方案13中示出的用于将化合物46转化为中间体14的类似程序，以得到中间体17。MS-ESI：235.1(M-1)。
表7.下表中的中间体使用方案15中示出的用于将化合物44转化为中间体17的类似程序由适当起始材料制备。
方案16：
中间体20
2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)乙酸
步骤1：3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮
向1000-mL圆底烧瓶中放入AlCl3(37g，278mmol)在DCM(400mL)中的溶液。随后在-10℃下伴随搅拌以30min滴加2,3-二氢-1H-茚(30g，254mmol)和3-氯丙酰基氯化物(32.1g，253mmol)在DCM(100mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后经45min在-10℃下将反应混合物滴加至冷HCl(3N，400mL)中。将所得溶液用3x200mL DCM萃取；将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生53.5g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤2：1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮
向1000-mL圆底烧瓶中放入3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(53.5g，253mmol)在浓H2SO4(300mL)中的溶液。将所得溶液在55℃下搅拌16h，并然后通过将反应混合物小心地添加至1500mL水/冰中淬灭。通过过滤收集固体并然后经红外灯干燥24h。这产生37.4g(85％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤3：1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
向1000-mL圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮(37.2g，216mmol)、MeOH(300mL)、和CH3SO3H(42g，437.5mmol)的溶液。然后添加Pd(OH)2/C(20％wt.，8g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。将所得溶液在RT下在氢气氛下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:150至1:100)洗脱。这产生27.1g(79％)呈白色固体的标题化合物。
步骤4：4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(15g，94.8mmol)在CCl4(200mL)中的溶液。然后添加I2(1.2g，4.72mmol)。随后在0℃下在10min内伴随搅拌滴加Br2(16g，100mmol)在CCl4(50mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后将反应物通过添加150mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x150mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将粗产物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚洗脱。这产生18.0g(80％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,1H),2.95-2.75(m,8H),2.03-2.01(m,4H)。
步骤5：2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)乙酸叔丁酯
向用氮气吹扫并维持在氮气中的100-mL圆底烧瓶中放入4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(1g，4.2mmol)在THF(20mL)中的溶液。然后添加X-phos(200mg，0.42mmol)和Pd2(dba)3CHCl3(220mg，0.21mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。随后添加2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(2.2g，8.45mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌4h并且然后通过添加50mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x100mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生1.4g(粗制)呈棕色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(s,1H),3.47(s,2H),2.80-2.78(m,8H),2.01-1.99(m,4H),1.39(s,9H)。
步骤6：2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)乙酸
向40-mL密封管中放入2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)乙酸叔丁酯(1.4g，5.14mmol)在6M氢氧化钠/MeOH(4/6mL)中的溶液。将所得溶液在100℃下搅拌16h。然后将反应物通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用2x30mL DCM萃取并将水层合并。将溶液的pH值用氯化氢(1N)调节至2。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并且经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这产生180mg(19.8％，2步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：215.1(M-1)。
方案17：
中间体21
2-(4-氰基-6-环丙基-3-氟-2-异丙基苯基)乙酸
步骤1：4-氨基-5-溴-2-氟苯甲腈
向250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-2-氟苯甲腈(9g，66.1mmol)在ACN(120mL)中的溶液。然后添加NBS(12.4g，69.7mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)洗脱。这产生10.9g(77％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：215.0/217.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝6.0Hz,1H),6.69(br s,2H),6.63(d,J＝12.0Hz,1H)。
步骤2：4-氨基-5-环丙基-2-氟苯甲腈
向用氮气吹扫并维持在氮气中的250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-5-溴-2-氟苯甲腈(6.37g，29.6mmol)、1,4-二噁烷(70mL)、水(10mL)、Cs2CO3(9.7g，29.8mmol)、环丙基硼酸(3.8g，44.2mmol)、和Pd(dppf)Cl2(1.08g，1.48mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)洗脱。这产生5.03g(96％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：177.1(M+1)。
步骤3：4-氨基-3-溴-5-环丙基-2-氟苯甲腈
向250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-5-环丙基-2-氟苯甲腈(5.03g，28.7mmol)、ACN(50mL)、和NBS(5.6g，31.5mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)洗脱。这产生6.972g(96％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：255.0/257.0(M+1)。
步骤4：4-氨基-5-环丙基-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈
向用氮气吹扫并维持在氮气中的250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-3-溴-5-环丙基-2-氟苯甲腈(6.972g，27.33mmol)、1,4-二噁烷(120mL)、水(20mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.9g，41.0mmol)、Cs2CO3(13.4g，41.0mmol)、和Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.55mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)洗脱。这产生4.73g(80％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：217.1(M+1)。
步骤5：4-氨基-5-环丙基-2-氟-3-异丙基苯甲腈
向250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-5-环丙基-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(4.73g，21.97mmol)、MeOH(100mL)、和AcOH(0.5mL)。然后添加Pd/C(10％wt，500mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气氛下在40℃下将所得溶液搅拌4h。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生4.71g(99％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：219.1(M+1)。
步骤6-8使用方案13中示出的用于将化合物46转化为中间体14的类似程序以得到中间体21。MS-ESI：260.1(M-1)。
方案18：
中间体22
2-(4-氯-2-环丙基-3-氟-6-异丙基苯基)乙酸
步骤1：2-溴-4-氯-5-氟苯胺
向1000-mL圆底烧瓶中放入4-氯-3-氟苯胺(20g，137mmol，ACN(500mL)、和NBS(21.9g，123mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜，并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:150至1:100)洗脱。这产生26.3g(85％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：225.9/223.9/227.9(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),4.21(s,2H)。
步骤2：4-氯-5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的1000-mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-氯-5-氟苯胺(26.3g，117mmol)、1,4-二噁烷(500mL)、水(50mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(23.7g，141mmol)、Cs2CO3(76.6g，235mmol)、和Pd(dppf)Cl2(1.71g，2.34mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:150至1:100)洗脱。这产生12.6g(58％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：186.0/188.0(M+1)。
步骤3：4-氯-5-氟-2-异丙基苯胺
向500-mL圆底烧瓶中放入在MeOH(250mL)中的4-氯-5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(12.6g，67.88mmol)。然后添加Pd/C(10％wt，1.2g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。将所得溶液在RT下在氢气氛下搅拌3h。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生12.5g(98％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：188.1/190.1(M+1)。
步骤4：2-溴-4-氯-3-氟-6-异丙基苯胺
向500-mL圆底烧瓶中放入4-氯-5-氟-2-异丙基苯胺(6g，32.0mmol)、ACN(200mL)、和NBS(6.25g，35.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:150至1:100)洗脱。这产生8g(94％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：268.0/266.0/270.0(M+1)。
步骤5：4-氯-2-环丙基-3-氟-6-异丙基苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的100-mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-氯-3-氟-6-异丙基苯胺(2.9g，10.9mmol)、1,4-二噁烷(40mL)、水(8mL)、环丙基硼酸(1.12g，13.0mmol)、Cs2CO3(7.08g，21.7mmol)、和Pd(dppf)Cl2(795mg，1.09mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌3h，并然后在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:80至1:50)洗脱。这产生1.1g(44％)呈淡棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：228.1/230.1(M+1)。
步骤6-8使用方案13中示出的用于将化合物46转化为中间体14的类似程序，以得到中间体22。MS-ESI：271.1/273.1(M-1)。
方案19：
中间体23
2-(4-(二氟甲氧基)-2-乙基-6-异丙基苯基)乙酸
步骤1-3使用方案18中示出的用于将化合物80转化为化合物83的类似程序，以得到中间体91。MS-ESI：202.1(M+1)。
步骤4：2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-异丙基苯胺
向250-mL圆底烧瓶中放入4-(二氟甲氧基)-2-异丙基苯胺(2.01g，10mmol)和铁粉(1.12g，20mmol)在CHCl3(50mL)中的混合物。向该溶液中添加溴(1.23mL，24mmol)。将所得溶液在RT下搅拌6h并用水(200mL)稀释。将所述混合物用3x50mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:10)洗脱。这产生2.24g(80％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：280.0/282.0(M+1)。
步骤5-9使用方案13中示出的用于将化合物44转化为中间体14的类似程序，以得到中间体23。MS-ESI：271.1(M-1)。
方案20：
中间体24
2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：4-氨基-3,5-二异丙基苯甲腈
向用氮气吹扫并维持在氮气中的100-mL圆底烧瓶中放入4-溴-2,6-二异丙基苯胺(可商购的，5.1g，19.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液。向所述溶液中添加Zn(CN)2(2.80g，23.9mmol)、CuI(380mg，2.00mmol)、和TEA(3.0g，29.9mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌16h，并然后用30mL水稀释。将溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)洗脱。这产生2.4g(60％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：203.1(M+1)。
步骤2-4使用方案13中示出的用于将化合物46转化为中间体14的类似程序，以得到中间体24。MS-ESI：244.1(M-1)。
方案21：
中间体25
2-(2,6-二异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸
步骤1：4-氨基-3,5-二异丙基苯甲酸甲酯
向1-L高压灭菌锅中放入4-溴-2,6-二异丙基苯胺(10g，39mmol)在MeOH(300mL)中的溶液。向所述溶液中添加Pd(OAc)2(1.75g，7.8mmol)、dppf(4.3g，7.8mmol)、和TEA(20g，195mmol)。在密封高压灭菌锅后，将气体用CO交换3次。将反应物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却后，将所述气体用N2交换，将反应浓缩并用水(300mL)稀释。将所得溶液用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在SiO2胶柱上纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)洗脱。这产生5.6g(62％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：236.2(M+1)
步骤2和3使用方案13中示出的用于将化合物46转化为48的类似程序，以得到呈无色油的中间体103”。335.2(M+1)
步骤4：2-(4-(羟甲基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中放入4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3,5-二异丙基苯甲酸甲酯(2g，6.0mmol)在THF(25mL)中的溶液。在0℃下，将LiBH4(264mg，12.0mmol)分批添加至混合物中，并将混合物在0℃下搅拌1h。将反应物用冰-水(20mL)淬灭。将所述溶液用EtOAc(3x100mL)萃取；将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用SiO2胶柱纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:2)洗脱。这产生1.1g(60％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：307.2(M+1)。
步骤5：2-(2,6-二异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中放入2-(4-(羟甲基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯(1.1g，3.6mmol)在THF(20mL)中的溶液。在0℃下，将NaH(60％wt.，173mg，4.3mmol)分批添加至混合物中，并将混合物载0℃下搅拌30min。在0℃下将MeI(1.0g，7.2mmol)滴加至混合物中；将所得混合物在RT下搅拌过夜。然后将反应物用冰-水(20mL)淬灭并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用SiO2胶柱纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)洗脱。这产生1.1g(95％)呈无色油状物的标题化合物。MS-ESI：321.2(M+1)。
步骤6：2-(2,6-二异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸
向50-mL圆底烧瓶中放入2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(1.1g，3.4mmol)在DCM(10mL)和TFA(10mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌3h，并然后在真空下浓缩。这产生1.0g(粗品)呈浅黄色固体的标题化合物。MS-ESI：263.2(M-1)。
方案22：
中间体26
2-(4-(二氟甲基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：2-(4-甲酸基-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中放入2-(4-(羟甲基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯(1.1g，3.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液。在0℃下，将戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷(2.29g，5.4mmol)分批添加至混合物中。将所述混合物在RT下搅拌过夜，之后将反应物用冰-水(20mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物在SiO2胶柱上纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:10)洗脱。这产生0.98g(90％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：305.2(M+1)。
步骤2：2-(4-(二氟甲基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中放入2-(4-甲酸基-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯(912mg，3.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液。在0℃下，将DAST(2.41g，15mmol)分批添加至混合物中。将混合物在RT下搅拌过夜，之后将反应物用水(10mL)淬灭，并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用SiO2胶柱纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:15)洗脱。这产生586mg(60％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：327.2(M+1)。
步骤3使用方案21中示出的用于将化合物105”转化为中间体25的类似程序，以得到中间体26。MS-ESI：269.1(M-1)。
磺酰亚胺基酰胺中间体的方案：方案23-30示出了磺酰亚胺基酰胺中间体的制备。
方案23：
中间体27
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：5-(氯磺酰基)-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
向250-mL圆底烧瓶中，放入2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.0g，32.0mmol)、CHCl3(70mL)。随后伴随搅拌滴加ClSO2OH(5.6g，48.0mmol)。伴随搅拌向该溶液中添加PCl5(13.3g，64.0mmol)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌2h。然后将反应物通过添加150mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x80ml二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。这产生5.2g(63.8％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤2：2-甲基-5-氨磺酰基噻吩-3-甲酸甲酯
向250-mL圆底烧瓶中，放入在DCM(50mL)中的5-(氯磺酰基)-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.2g，20.4mmol)，伴随搅拌向该溶液中滴加NH3/DCM(50mL，饱和的)。将所得溶液在油浴中在40℃下搅拌2h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2:3)从硅胶洗脱。这产生4.6g(95.8％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：236[M+1]。
步骤3：4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入在THF(100mL)中的2-甲基-5-氨磺酰基噻吩-3-甲酸甲酯(4.6g，19.5mmol)。随后在0℃下伴随搅拌在冰浴中滴加MeMgBr(29mL，87mmol，3M)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将溶液的pH值用HCl(2M)调节至5。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)从硅胶洗脱。这产生1.3g(28.2％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：236[M+1]。
步骤4：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入在THF(40mL)中的4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺(1.3g，5.52mmol)。在0℃下伴随搅拌向该溶液中分批添加NaH(60％wt.油分散体，442mg，11.1mmol)。随后添加TBSCl(1.25g，8.29mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加50mL NH4Cl溶液淬灭。将所得溶液用3x50ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)从硅胶洗脱。这产生1.2g(62.1％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：350[M+1]。
步骤5和6：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入PPh3Cl2(3.51g，10.5mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液。随后在RT下伴随搅拌滴加DIEA(1.77g，13.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min并且将反应混合物冷却至0℃。在0℃下伴随搅拌，向该溶液中滴加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺(1.2g，3.43mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下向混合物中引入NH3气泡持续15min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用50mL H2O稀释。将所得溶液用3x100ml DCM萃取并且经无水硫酸钠干燥且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生930mg(77.7％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：349[M+1]。
表12.下表中的中间体使用如以上方案23中示出的用于将化合物108”转化为中间体27的类似程序由噻吩-3-甲酸甲酯开始制备。
方案24：
中间体29
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-(丙-1-烯-2-基)苯磺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入4-溴苯-1-磺酰胺(5.0g，21.2mmol)在二噁烷(75mL)和H2O(7.5mL)中的溶液。向该溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(7.83g，46.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.5g，2.12mmol)和Cs2CO3(27.6g，84.7mmol)。将所得溶液在85℃下搅拌2h。将所得溶液用400mL水稀释。将所得溶液用2x500mL乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)从硅胶洗脱。这产生4.7g(98.1％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：198.1[M+1]。
步骤2：2-氯-N-(2-(4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)乙酰胺
向1L圆底烧瓶中放入4-(丙-1-烯-2-基)苯-1-磺酰胺(2.2g，11.2mmol)在AcOH(280mL)中的溶液。向所述溶液中添加2-氯乙腈(16.8g，224mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加H2SO4(70mL，0.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得溶液用500mL水/冰稀释。用Na2CO3饱和溶液将溶液的pH值调节至7。将所得溶液用3x1000mL DCM萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(3:2)从硅胶洗脱。这产生2.7g(83.2％)呈白色固体的粗制标题化合物。MS-ESI：291.0[M+1]。
步骤3：4-(2-氨基丙-2-基)苯磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入2-氯-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)丙-2-基]乙酰胺(1.0g，3.44mmol)在乙醇(30mL)和AcOH(6.0mL，99.93mmol)中的溶液。向所述溶液中添加硫脲(314.2mg，4.13mmol)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩。将所得混合物用50mL乙醇洗涤。将固体通过过滤收集。将固体在红外线下干燥16h。这产生520mg(70.56％)呈白色固体的粗制标题化合物。MS-ESI：215.1[M+1]。
步骤4：4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯磺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入4-(2-氨基丙-2-基)苯-1-磺酰胺(500mg，2.33mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。随后添加HCHO(140mg，4.67mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。在0℃下，向该溶液中分若干批次添加NaBH3CN(439mg，7.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加50mL水淬灭。将所得混合物浓缩，并用20mL H2O洗涤。通过过滤收集固体，并在烘箱中在减压下在50℃下干燥。这产生300mg(53.1％)呈白色固体的粗制标题化合物。MS-ESI：243.1[M+1]。
步骤5：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯磺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入4-[2-(二甲基氨基)丙-2-基]苯-1-磺酰胺(200mg，0.83mmol)在THF(15mL)中的溶液。随后在0℃下添加NaH(60％wt.油分散体，66mg，1.65mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。向该溶液中添加TBSCl(497mg，3.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加60mL水/冰淬灭。将所得溶液用2x60mL乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生243mg(82.5％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：357.2[M+1]。
步骤6：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入二氯三苯基-λ5-磷烷(467mg，1.4mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。随后伴随搅拌滴加DIEA(261mg，2.02mmol)。将所得溶液在RT下搅拌15min并且将反应体系冷却至0℃。在0℃下伴随搅拌，向该溶液中滴加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[2-(二甲基氨基)丙-2-基]苯-1-磺酰胺(200mg，0.56mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。向所述混合物添加NH3在DCM(60mL，饱和)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物用80mL H2O稀释。将所得溶液用2x100mL DCM萃取并且经无水硫酸钠干燥且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1.4:1)从硅胶洗脱。这产生140mg(70.1％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：356.2[M+1]。
方案25：
中间体30
2-(2-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基甲酰基)噻唑-5-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
步骤1：2-(噻唑-5-基)乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入5-溴-1,3-噻唑(3.0g，18.3mmol)在THF(100mL)中的溶液。随后添加Pd2(dba)3(947mg，0.91mmol)和Xphos(1.05g，1.83mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。向该溶液中添加2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(9.5g，36.5mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌1.5h。将所得混合物用150mL H2O稀释。将所得溶液用2x200mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)从硅胶洗脱。这产生1.0g(27.4％)呈黄色液体的标题化合物。MS-ESI：200.1[M+1]。
步骤2：2-甲基-2-(噻唑-5-基)丙酸叔丁酯
向250-mL圆底烧瓶中放入2-(1,3-噻唑-5-基)乙酸叔丁酯(1.0g，5.02mmol)在THF(50mL)中的溶液。向所述溶液中添加t-BuOK(2.30g，20.4mmol)和MeI(2.91g，20.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)从硅胶洗脱。这产生1.05g(92.0％)呈棕黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：228.1[M+1]。
步骤3：2-(2-溴噻唑-5-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-2-(1,3-噻唑-5-基)丙酸叔丁酯(500mg，2.2mmol)在CCl4(30mL)中的溶液。向所述溶液中添加NBS(783mg，4.4mmol)和AIBN(72.2mg，0.44mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌5h。然后将反应物通过添加60mL水淬灭。将所得溶液用2x100mL DCM萃取，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:6)从硅胶洗脱。这产生450mg(66.9％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：306.0[M+1]。
步骤4：2-(2-巯基噻唑-5-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(450mg，1.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液。向所述溶液中添加NaSH(2.97g，30mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。用1M HCl将pH值调节至6。将所得溶液用2x25mL H2O洗涤，并用2x50mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生350mg(91.6％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：260.1[M+1]。
步骤5：2-(2-(氯磺酰基)噻唑-5-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
在0℃下，向25-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-2-(2-硫烷基-1,3-噻唑-5-基)丙酸叔丁酯(350mg，1.35mmol)在AcOH(10mL)中的溶液。在0℃下伴随搅拌向该溶液中滴加NaClO(10％wt.，5.03g，67.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌90min。将所得混合物用2x100mL H2O稀释。将所得溶液用150mL DCM萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。这产生100mg(56.8％)呈黄色油状物的标题化合物。
步骤6：2-甲基-2-(2-氨磺酰基噻唑-5-基)丙酸叔丁酯
向50-mL圆底烧瓶中放入叔丁基2-[2-(氯磺酰基)-1,3-噻唑-5-基]-2-甲基丙酸酯(100mg，0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液。向上述溶液中引入NH3(g)。将所得溶液在RT下搅拌20min。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(3:4)从硅胶洗脱。这产生90mg(95.7％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：307.1[M+1]。
步骤7：2-(2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨磺酰基)噻唑-5-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
向25-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-2-(2-氨磺酰基-1,3-噻唑-5-基)丙酸叔丁酯(50mg，0.16mmol)在THF(5mL)中的溶液。随后在0℃下添加NaH(60％wt.油分散体，9.6mg，0.24mmol)。向该溶液中添加TBSCl(49.2mg，0.33mmol)。将所得溶液在RT下搅拌40min。然后将反应物通过添加30mL水/冰淬灭。将所得溶液用2x50mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)从硅胶洗脱。这产生120mg(97.1％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：421.2[M+1]。
步骤8：2-(2-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基甲酰基)噻唑-5-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入PPh3Cl2(236mg，0.71mmol)在CHCl3(15mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加DIEA(147mg，1.14mmol)。将所得溶液在RT下搅拌15min。在0℃下伴随搅拌，向该溶液中滴加2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨磺酰基]-1,3-噻唑-5-基]-2-甲基丙酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)在CHCl3(4mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。向上述溶液中引入NH3(g)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物用50mL H2O稀释。将所得溶液用2x75mL DCM萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:6)从硅胶洗脱。这产生80mg(66.6％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：420.2[M+1]。
方案26：
中间体31
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰亚胺酰
胺
步骤1：(4-氟噻吩-2-基)甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1000-mL 3颈圆底烧瓶中放入在EtOH(300mL)中的4-氟噻吩-2-甲酸甲酯(10g，62.4mmol)。在0℃下伴随搅拌向上述溶液中添加NaBH4(4.74g，124.8mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。使所得溶液在RT下再反应16h。然后将反应物通过添加10mL水淬灭。将所得混合物用3x1000mL乙酸乙酯萃取。蒸发合并的乙酸乙酯溶液产生6.4g(77.5％)呈白色油状物的标题化合物。
步骤2：2-(溴甲基)-4-氟噻吩
向250-mL圆底烧瓶中放入在DCM(70mL)中的(4-氟噻吩-2-基)甲醇(8.5g，64.32mmol)。在0℃下向搅拌的溶液中添加PBr3(19.15g，70.75mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，之后使其在RT下再反应12h。将反应物用20mL水淬灭并用乙酸乙酯3x50mL萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(15/85)从硅胶洗脱。这产生7.0g(55.8％)呈黄色油状物的标题化合物。
步骤3：1-(4-氟噻吩-2-基)-N,N-二甲基甲胺
向250-mL圆底烧瓶中放入2-(溴甲基)-4-氟噻吩(7.4g，37.9mmol)。向所述溶液中添加在THF(2M，37.9mmol)中的二甲胺。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(17/83)从硅胶洗脱。这产生5.62g(92.6％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：160[M+1]。
步骤4：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-亚磺酸锂
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(4-氟噻吩-2-基)甲基]二甲胺(6.2g，38.9mmol)在THF(60mL)中的溶液，向上述溶液中滴加在-78℃下在液氮/乙醇浴中的n-BuLi(18.7mL，46.7mmol，2.5M)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。向搅拌的溶液中在-78℃下引入SO2(g)(4.99g，78mmol)。使所得溶液在RT下再反应120min。将所得混合物浓缩。这产生10g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：228[M-1]。
步骤5：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰氯
向500-mL圆底烧瓶中放入5-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟噻吩-2-亚磺酸(10g，44.7mmol)在THF(100mL)中的溶液，在0℃下向上述溶液中添加的NCS(7.18g，54mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。使所得溶液在RT下再反应100min。将反应溶液不经任何纯化而用于下一步骤。
步骤6：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入5-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟噻吩-2-磺酰氯(10g，38.8mmol)在THF(100mL)中的溶液。在0℃下向上述溶液中引入NH3(g)，持续15min。使所得溶液在RT下再反应100min。然后将反应溶液浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(60/40)从硅胶洗脱。这产生2.1g(22.7％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：239[M+1]。
步骤7：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入5-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟噻吩-2-磺酰胺(1.8g，7.55mmol)在THF(30mL)中的溶液。在0℃下伴随搅拌向上述溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，600mg，15mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。随后在0℃下添加TBSCl(1.37g，9.09mmol)。使所得溶液在RT下再反应15h。将反应溶液浓缩。将残余物用乙酸乙酯从硅胶洗脱。这产生2g(75.1％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：353[M+1]。
步骤8-1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰亚胺氯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入PPh3Cl2(59.2g，178mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加DIEA(45.9g，355mmol)。将所得溶液在RT下搅拌15min。在0℃下伴随搅拌，向该溶液中滴加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰胺(15.6g，44.4mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。将反应溶液不经后处理用于下一步骤。
步骤8-2：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入在CHCl3(20mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰亚胺基氯化物(2.8g，0.27mmol)。在0℃下向上述溶液中引入NH3(g)，持续15min。将所得溶液在0℃下搅拌15min。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物用50mL H2O稀释。将所得溶液用2x75mL DCM萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:6)从硅胶洗脱。这产生250mg(9.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：352[M+1]。
方案27：
中间体32
步骤1：1-甲基-1H-吲唑-5-亚磺酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入在THF(5mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吲唑(700mg，3.32mmol)。在-78℃下在液氮/乙醇浴中向上述溶液中滴加n-BuLi(1.6mL，3.98mmol，2.5M)。然后将溶液在-78℃下搅拌30min。在-78℃下向搅拌的溶液中引入SO2(g)，持续15min。使所得溶液在RT下再反应120min。将所得混合物浓缩。这产生500mg(76.8％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤2-6使用方案26中示出的用于将化合物132”转化为中间体31的类似程序，以从化合物138”得到中间体32。MS-ESI：325(M+1)。
方案28：
中间体33
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-(6-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺
在RT下，向500mL圆底烧瓶中添加在甲醇(50mL)中的Ti(OEt)4(12.2g，53.7mmol)和二甲胺(4.85g，107mmol)。在0℃下，向该搅拌的溶液中滴加在甲醇(30mL)中的6-溴吡啶-3-甲醛(5g，26.9mmol)。在RT下搅拌3h后，添加NaBH4(1.02g，26.9mmol)并将所得混合物搅拌过夜。将反应物在0℃下通过添加水/冰(30mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.5g，60.5％)。MS-ESI：215(M+1)。
步骤2：5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-亚磺酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入在THF(30mL)中的[(6-溴吡啶-3-基)甲基]二甲胺(3.5g，16.27mmol)。随后伴随搅拌在-78℃下以30min滴加n-BuLi(7.2mL，17.9mmol，2.5M)。在-78℃向该溶液中鼓泡SO2 15min。将所得溶液在-78℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将所述粗产物(标题化合物(4.0g))无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤3：5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-磺酰氯
在RT下向250mL圆底烧瓶中放入5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-亚磺酸(4.0g，粗制)和THF(25mL)。在0℃下向搅拌的溶液中分批添加NCS(4g，0.03mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1.5h。将所得混合物不经后处理用于下一步骤。
步骤4：5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-磺酰胺
在RT下向250mL圆底烧瓶中添加5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-磺酰氯(来自先前步骤的粗品)。在0℃下向该溶液中鼓泡NH3(g)10min。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将残余物用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，MeCN在水中，10％至50％梯度在10min内；检测器，UV254nm)通过反相快速色谱法进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.2g，32.7％)。MS-ESI：216[M+1]
步骤5：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-磺酰胺
在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加在THF(15mL)中的5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-磺酰胺(700mg，3.25mmol)。在0℃下在氮气氛下向该搅拌的溶液中分批添加NaH(60％wt.油分散体，260mg，6.5mmol)。将所得混合物在0℃下在氮气氛下搅拌15min。然后将TBSCl(980mg，6.5mmol)添加至上述反应混合物中。在完成添加后，将所得混合物在RT下搅拌2h。将反应物在0℃下通过添加水/冰(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将所述粗制标题化合物(1.15g)无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS-ESI：330[M+1]。
步骤6：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
向250mL 3颈圆底烧瓶中添加在CHCl3(18mL)中的PPh3Cl2(5.89g，13.9mmol)。在0℃下在氮气氛下向该搅拌的溶液中滴加DIEA(3.61g，27.9mmol)。将所得混合物在0℃下在氮气氛下搅拌15min。然后在0℃下在氮气氛下将在CHCl3(3mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-磺酰胺(1.15g，3.49mmol)滴加至上述所得混合物中。在完成添加后将所得混合物搅拌30min。然后将在DCM(40mL)中的NH3(g)添加至将所得混合物中。将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯/甲醇100:1)进行纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(600mg，52.3％)。MS-ESI：329(M+1)。
方案29：
中间体34
N'-(叔丁氧基羰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(噻唑-2-基)丙-2-醇
向用氮气吹扫并维持在氮气下的10-L 4颈圆底烧瓶中放入1-(噻唑-2-基)乙酮(200g，1.6mol)在THF(4L)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr(在THF中3M，942mL)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物温热至RT后，将溶液再搅拌16h。然后将反应物通过添加3L NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x1L乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3至1:1)的梯度洗脱。这产生210g(93％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：144.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,1H),5.94(s,1H),1.51(s,6H)。
步骤2：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸锂
向用氮气吹扫并维持在氮气下的10-L 4颈圆底烧瓶中放入2-(噻唑-2-基)丙-2-酮(50g，349mmol)在THF(1.5L)中的溶液。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，350mL)。将混合物在-78℃下搅拌1h。然后在低于-30℃下将SO2鼓泡至混合物中，持续15min。在RT下将混合物再搅拌1h并且然后真空浓缩。这产生87g(粗制)呈淡黄色固体的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤3：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸甲酯
在2-L 3颈圆底烧瓶中，将2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸锂(87g，粗制)溶解在无水MeOH(500mL)中。然后，在0℃下伴随搅拌将SOCl2(43g，360mmol)滴加至混合物中。将混合物在RT搅拌过夜并且然后真空浓缩。将残余物用500mL乙酸乙酯稀释。将所得溶液用2x200mL水和2x200mL盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这产生72g(粗制)呈淡黄色油状物的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤。MS-ESI：222[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),6.32(s,1H),3.65(s,3H),1.53(d,J＝2.0Hz,6H)。
步骤4：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的10-L 4颈圆底烧瓶中放入2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸甲酯(72g，326mmol)在THF(500mL)中的溶液。然后向上述溶液中添加NH3(0.5M，在THF中，2.0L)。在冷却至-78℃后，伴随搅拌将LiHMDS(1M，在THF中，2.0L)滴加至混合物中。然后将混合物在-78℃下搅拌2h。将反应物通过添加500mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x300mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这产生32g(粗制)呈棕色油状物的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤。MS-ESI：207[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),6.73(s,2H),6.17(s,1H),1.51(d,J＝1.4Hz,6H)。
步骤5：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基亚磺酰基氨基甲酸叔丁酯
向用氮气吹扫并维持在氮气中的1-L 3颈圆底烧瓶中放入2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酰胺(32g，粗制)在THF(300mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加LDA(2M，在THF中，116mL)。在0℃下将混合物搅拌1h，然后在0℃下分批添加(Boc)2O(33.8g，155mmol)。将混合物温热至RT并且再搅拌2h。将反应物用200mL冰-水(200mL)淬灭，并且用HCOOH将溶液的pH值调节至6。将所得溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)的梯度从硅胶洗脱。这产生19g(18％，4步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：307[M+1]。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在用氮气吹扫并维持在氮气下的1-L 3颈圆底烧瓶中，将2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基亚磺酰基氨基甲酸叔丁酯(19g，62mmol)溶解在新鲜蒸馏的ACN(200mL)中。然后向上述溶液中分批添加NCS(9.8g，74mmol)。将混合物在RT下搅拌1h并且然后将NH3在混合物中鼓泡，持续15min。将混合物在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)的梯度洗脱。这产生13g(65％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：322[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.72(s,2H),6.29(s,1H),1.49(d,J＝2.0Hz,6H),1.27(s,9H)。
方案30：
中间体35
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-异丙基-3-硝基-1H-吡唑
向250-mL圆底烧瓶中放入3-硝基-1H-吡唑(10g，88.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液。随后在0℃下分批添加NaH(60％wt.油分散体，3.9g，97.5mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌0.5h。随后在0℃下伴随搅拌在10min内滴加2-溴丙烷(14.1g，114.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h，并然后通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥并且然后真空浓缩。将残余物从硅胶洗脱并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)的梯度洗脱。这产生11.8g(86％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：156.1(M+1)。
步骤2：3-氨基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑
向250-mL圆底烧瓶中放入1-异丙基-3-硝基-1H-吡唑(10.8g，69.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液。然后添加Pd/C(10％wt.，1.5g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将混合物搅拌24h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生7.27g(83％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：126.1(M+1)。
步骤3：1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰氯
向1L圆底烧瓶中放入3-氨基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑(10g，80mmol)在HCl水溶液(6N，200mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加NaNO2(8.28g，120mmol)在水(20mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下伴随搅拌将上述混合物滴加至SO2在AcOH(200mL)中的饱和溶液里。然后向上述溶液中添加CuCl2(10.8g，80.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h并且然后通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。这产生10g(59.8％)呈黄色油状物的标题化合物。将产物无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
向1000mL圆底烧瓶中放入1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰氯(10g，47.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌分批添加氨在DCM(500mL)中的饱和溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1h。将所得溶液浓缩，并将残余物用SiO2胶柱纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)洗脱。这产生8.13g(90％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：190[M+1]。
步骤5-6使用方案28中示出的用于将化合物147”转化为中间体33的类似程序，以从化合物159”得到化合物中间体35。MS-ESI：303(M+1)。
用于苯乙酸中间体的方案：方案31-47示出了苯乙酸中间体的制备。
方案31：
中间体36
2-(3-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：3-氨基-2,4-二溴-6-氯苯甲腈
向500-mL圆底烧瓶中放入在ACN(200mL)中的5-氨基-2-氯苯甲腈(10g，65.7mmol)。向搅拌的溶液中分批添加NBS(29g，162mmol)。将所得溶液在RT下搅拌14h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:15至1:5)从硅胶洗脱。这产生18g呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：308/310(M+1)。
步骤2：3-氨基-6-氯-2,4-二(丙-1-烯-2-基)苯甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入3-氨基-2,4-二溴-6-氯苯甲腈(15g，48.0mmol)(在二噁烷(200mL)和H2O(20mL)中)、2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基鎓(18.5g，111mmol)、Cs2CO3(47g，144mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.5g)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌14h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:0至1:25)从硅胶洗脱。这产生10g呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：233(M+1)。
步骤3：3-氨基-2,4-二异丙基苯甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在甲醇(50mL)中的3-氨基-6-氯-2,4-双(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(10g，43mmol)，向所述搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，2g)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生8g呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：203(M+1)。
步骤4：3-溴-2,4-二异丙基苯甲腈
向250-mL圆底烧瓶中放入在ACN(150mL)中的3-氨基-2,4-双(丙-2-基)苯甲腈(8g，39.5mmol)，向所述搅拌的溶液中添加CuBr(11.3g，79.1mmol)和亚硝酸叔丁酯(8.2g，79.1mmol)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌3h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50)从硅胶洗脱。这产生4.2g(39.90％)呈紫色油状物的标题化合物。MS-ESI：266/268[M+1]
步骤5：2-(3-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在THF(100mL)中的3-溴-2,4-双(丙-2-基)苯甲腈(3.1g，11.6mmol)，向所述搅拌的溶液中添加Xphos(555.2mg，1.16mmol)、Pd2(dba)3(533.2mg，0.58mmol)和2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(7.6g，29.12mmol)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌3h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50)从硅胶洗脱。这产生3.0g(85.5％)呈紫色油状物的标题化合物。MS-ESI：302[M+1]。
步骤6：2-(3-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酸
向100-mL圆底烧瓶中放入在DCM(15mL)中的2-[3-氰基-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(3.4g，11.28mmol)，向所述搅拌的溶液中添加TFA(15mL)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)从硅胶洗脱。这产生2.6g(93.9％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：246[M+1]。
表13.下表中的中间体使用方案31中示出的用于将化合物161”转化为中间体36的类似程序由适当起始材料制备。
方案32：
中间体39
2-(3-氟-2,6-二异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸
步骤1：(2-氟-4-硝基苯基)甲醇
向500-mL圆底烧瓶中放入在甲醇(100mL)中的2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(10g，50.2mmol)。随后经30min分批添加NaBH4(9.5g，251mmol)。将所得溶液在RT下搅拌4h。将所得溶液用400mL乙酸乙酯稀释。将所得混合物用200mL水和200mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并然后浓缩。这产生3.6g呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：172(M+1)。
步骤2：2-氟-1-(甲氧基甲基)-4-硝基苯
向50-mL圆底烧瓶中放入在DMSO(10mL)中的(2-氟-4-硝基苯基)甲醇(3.6g，21.0mmol)。在RT下向搅拌的溶液中分批滴加KOH(4.72g，84.2mmol)和MeI(11.9g，84.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后将反应物通过添加水淬灭。将所得溶液用200mL二氯甲烷萃取。将有机层合并并用200mL盐水洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱以给出呈2.1g黄色固体的标题化合物。MS-ESI：186(M+1)。
步骤3：3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在甲醇(50mL)中的2-氟-1-(甲氧基甲基)-4-硝基苯(2.4g，12.9mmol)，向所述搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.油分散体，240mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物浓缩，以给出呈2.4g黄色固体的标题化合物。MS-ESI：156(M+1)。
步骤4：2,6-二溴-3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺
向100-mL圆底烧瓶中放入在DCM(50mL)中的3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺(1.7g，10.96mmol)。随后分批添加NBS(4.3g，12.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加水/冰淬灭。将所得溶液用200mL乙酸乙酯萃取。将所得混合物用200mL水和200mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物从用乙酸乙酯/石油醚(1:3)硅胶洗脱以给出呈黄色固体的4g标题化合物。MS-ESI：311/313(M+1)。
步骤5：3-氟-4-(甲氧基甲基)-2,6-二(丙-1-烯-2-基)苯胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(200mL)和H2O(20mL)中的2,6-二溴-3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺(14g，44.7mmol)。向搅拌的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(18.8g，111mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.27g，4.47mmol)和Cs2CO3(29.2g，89.5mmol)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌5h。然后将反应物通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x20ml乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)从硅胶洗脱。这产生2.0g(19.0％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：236(M+1)。
步骤6：3-氟-2,6-二异丙基-4-(甲氧基甲基)苯胺
向100-mL圆底烧瓶中放入在甲醇(20mL)中的3-氟-4-(甲氧基甲基)-2,6-双(丙-1-烯-2-基)苯胺(2.0g，8.50mmol)。向搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，200mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得溶液在RT下搅拌5h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生1.8g(88.5％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：240(M+1)。
步骤7：2-溴-4-氟-1,3-二异丙基-5-(甲氧基甲基)苯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入在CH3CN(30mL)中的3-氟-4-(甲氧基甲基)-2,6-双(丙-2-基)苯胺(1.0g，4.18mmol)。伴随搅拌向上述溶液中添加CuBr(2.4g，16.7mmol)和t-BuONO(-1.72g，16.7mmol)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌3h。然后将反应物通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用3x20ml乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用石油醚从硅胶洗脱。这产生500mg(39.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：303/305[M+1]。
步骤8：2-(3-氟-2,6-二异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸叔丁酯
向用氩气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入在THF(40mL)中的2-溴-4-氟-5-(甲氧基甲基)-1,3-双(丙-2-基)苯(1.0g，3.30mmol)。向搅拌的溶液中添加2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(2.58g，9.89mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(170mg，0.16mmol)、和Xphos(157mg，0.33mmol)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌3h。然后将反应物通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用3x30ml DCM萃取并且经无水硫酸钠干燥且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)从硅胶洗脱。这产生200mg(17.9％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：339[M+1]。
步骤9：2-(3-氟-2,6-二异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸
向50-mL圆底烧瓶中放入在DCM(6mL)中的3-氟-4-(甲氧基甲基)-2,6-双(丙-2-基)苯甲酸叔丁酯(300mg，0.92mmol)，向所述搅拌的溶液中添加TFA(2mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物浓缩。将残余物用DCM/甲醇(1:20)从硅胶洗脱。这产生170mg呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：281(M-1)。
表14.使用方案32中示出的用于将化合物167”转化为中间体39的类似程序由适当起始物质制备下表中的中间体。
方案33：
中间体44
2-(4-溴-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯
步骤1：5-溴-2-碘-1,3-二异丙基苯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在HCl(6M，60mL)中的4-溴-2,6-双(丙-2-基)苯胺(5g，19.6mmol)。随后在-10℃下伴随搅拌滴加NaNO2(2.5g，36.3mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得溶液在-10℃下搅拌30min。然后向上述溶液中添加KI(11g，66.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用2x200mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(0/1)从硅胶洗脱。这产生5.95g(83.0％)呈棕色液体的标题化合物。MS-ESI：366/368(M+1)。
步骤2：2-(4-溴-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入在THF(50mL)中的5-溴-2-碘-1,3-双(丙-2-基)苯(2.0g，5.45mmol)。向搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(504mg，0.55mmol)、Xphos(262mg，0.55mmol)和2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(2.13g，8.66mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。伴随搅拌使所得溶液在60℃下再反应3h。将所得混合物浓缩。将残余物用石油醚从硅胶洗脱。这产生360mg(18.6％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：355/357(M+1)。
中间体45
2-(2,6-二异丙基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酸
步骤3：2-(2,6-二异丙基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入2-(4-溴-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯(360mg，1.01mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物。向搅拌的溶液中添加1H-吡唑(275mg，4.04mmol)、碘化亚铜(I)(76mg，0.40mmol)和磷酸钾(642mg，3.03mmol)。向上述溶液中滴加(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(0.05mL，0.40mmol)。将所得溶液回流过夜。然后将反应物浓缩并将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)从硅胶洗脱。这产生120mg(35％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：342.2(M+1)。
步骤4：2-(2,6-二异丙基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL密封管中放入2-(2,6-二异丙基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酸叔丁酯(120mg，0.35mmol)在TFA(10mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后将反应物浓缩并且不经纯化用于下一步骤。MS-ESI：286.2(M+1)。
表15.使用方案33中示出的用于将化合物176”转化为中间体44的类似程序由适当起始物质制备下表中的中间体。
方案34：
中间体47
2-(4-(异色满-7-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：2-(2,6-二异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(10mL)中的2-[4-氯-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(310mg，1.00mmol)。向搅拌的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(508mg，2.0mmol)、KOAc(195mg，1.99mmol)、Xphos(95.1mg，0.20mmol)Pd2(dba)3(91.3mg，0.10mmol)。将所得溶液在油浴中在氮气下在90℃下搅拌16h。然后将混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)从硅胶洗脱。这产生400mg(99.7％)呈粗制固体的标题化合物。MS-ESI：403(M+1)。
步骤2：2-(4-(异色满-7-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中的2-(2,6-二异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(402mg，1.00mmol)。向搅拌的溶液中添加Cs2CO3(652.0mg，2.00mmol)、7-溴-3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃(212.9mg，1.00mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.10mmol)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌4h。将所得溶液用20mL乙酸乙酯稀释。将所得混合物用2x20mLH2O和2x20mL盐水洗涤。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)从硅胶洗脱。这产生300mg(73.4％)呈淡棕色固体的标题化合物。MS-ESI：409(M+1)。
步骤3：2-(4-(异色满-7-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中放入在DCM(4mL)和TFA(1mL)中的2-[4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-7-基)-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(300mg，0.73mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)从硅胶洗脱。这产生80mg(30.9％)呈淡棕色固体的标题化合物。MS-ESI：351(M-1)。
方案35：
中间体48
2-(2,6-二异丙基-4-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)乙酸
步骤1：2-(6-甲氧基萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷向50-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(5mL)中的2-溴-6-甲氧基萘(115mg，0.49mmol)，向所述搅拌的溶液中添加乙酸钾(175mg，1.27mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(113mg，0.45mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(9mg)。将所得溶液在110℃下搅拌10h。将所得溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生120mg呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：285(M+1)。
步骤2：2-(2,6-二异丙基-4-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)乙酸
向50-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(15mL)和H2O(1.5mL)中的2-(6-甲氧基萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100mg)，该所述搅拌的溶液中添加Cs2CO3(344mg)、Pd(dppf)Cl2(27.5mg)、2-[4-溴-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸(125mg)。将所得溶液在80℃下搅拌15h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)从硅胶洗脱。这产生90mg(58.9％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：433(M+1)。
步骤3：2-(2,6-二异丙基-4-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)乙酸
向50-mL圆底烧瓶中放入在DCM(5mL)和TFA(2.0mL)中的2-[4-(6-甲氧基萘-2-基)-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(80mg，0.18mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物浓缩。这产生80mg(粗制)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：377[M+1]
方案36：
中间体49
2-(2,6-二异丙基-4-(萘-2-基)苯基)乙酸
步骤1：4-溴-2,6-二异丙基苯胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入在DMF(200mL)中的2,6-双(丙-2-基)苯胺(20g，56.4mmol)，向所述搅拌的溶液中添加NBS(20.1g，112mmol)。将所得溶液在RT下搅拌6h。将所得混合物用100ml水洗涤。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生16g(55.3％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：256/258(M+1)。
步骤2：2,6-二异丙基-4-(萘-2-基)苯胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入4-溴-2,6-双(丙-2-基)苯胺(10g，39.0mmol)在二噁烷(250mL)和H2O(25mL)中的溶液。向搅拌的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(萘-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(11.9g，46.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.81g，7.8mmol)和Cs2CO3(25.4g，78.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。然后使所得溶液在80℃下再反应19h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生6.5g(54.9％)呈红色固体的标题化合物。MS-ESI：304(M+1)。
步骤3：2-(4-溴-3,5-二异丙基苯基)萘
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入4-(萘-2-基)-2,6-双(丙-2-基)苯胺(6.0g，19.8mmol)在ACN(100mL)中的溶液。向搅拌的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(4.08g，39.5mmol)和CuBr(5.67g，39.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。伴随搅拌使所得溶液在60℃下再反应180min。将混合物浓缩，并将残余物用PE从硅胶洗脱。这产生105mg(17.3％)呈红色固体的标题化合物。MS-ESI：367/369(M+1)。
步骤4：2-(2,6-二异丙基-4-(萘-2-基)苯基)乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-[4-溴-3,5-双(丙-2-基)苯基]萘(2g，5.44mmol)在THF(50mL)中的溶液，向上述溶液中添加XPhos(0.3g，0.54mmol)、和Pd2(dba)3CH2Cl2(0.2g，0.27mmol)。将所得溶液在RT下搅拌15min。然后伴随搅拌向所述混合物中添加2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(2.8g，10.9mmol)。使所得溶液在65℃下再反应180min。将残余物用PE从硅胶洗脱。这产生1.0g(45.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：403(M+1)。
步骤5：2-(2,6-二异丙基-4-(萘-2-基)苯基)乙酸
向250-mL圆底烧瓶中放入在TFA(20mL)和DCM(20mL)中的2-[4-(萘-2-基)-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(2.48g，6.16mmol)。将所得溶液在RT下搅拌5h。然后将混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(13/100)从硅胶洗脱。这产生1.68g(78.5％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：347(M+1)。
表16.使用方案36中示出的用于将化合物184”转化为中间体49的类似程序由适当起始物质制备下表中的中间体。
方案37：
中间体54
2-(4-氟-2,6-二丙基苯基)乙酸
步骤1：2,6-二烯丙基-4-氟苯胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在THF(100mL)中的2-溴-4-氟-6-(丙-2-烯-1-基)苯胺(3.7g，16.1mmol)，向所述搅拌的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.1g，48.2mmol)、Cs2CO3(15.7g，48.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(588mg，0.80mmol)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)从硅胶洗脱。这产生2.6g(84.5％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：192[M+1]。
步骤2：4-氟-2,6-二丙基苯胺
向100-mL圆底烧瓶中放入在甲醇(50mL)中的4-氟-2,6-双(丙-2-烯-1-基)苯胺(2.6g，13.59mmol)。向搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，300mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得溶液在氢气下在RT下搅拌5h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生2.5g(94.1％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：196[M+1]
步骤3：2-溴-5-氟-1,3-二丙基苯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入在ACN(20mL)中的4-氟-2,6-二丙基苯胺(840mg，4.30mmol)。向搅拌的溶液中添加CuBr(1.2g，8.60mmol)和亚硝酸叔丁酯(888mg，8.61mmol)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用石油醚从硅胶洗脱。这产生640mg(57.4％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：259/261[M+1]。
步骤4：2-(4-氟-2,6-二丙基苯基)乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入在THF(10mL)中的2-溴-5-氟-1,3-二丙基苯(460mg，1.77mmol)。向所述混合物中添加Xphos(85mg，0.18mmol)和Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。然后向上述溶液中添加2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(1.4g，5.32mmol)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌3h。然后将反应物通过添加10mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x10mL DCM萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生300mg(57.4％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：295[M+1]。
步骤5：2-(4-氟-2,6-二丙基苯基)乙酸
向50-mL圆底烧瓶中放入在DCM(4mL)和TFA(2mL)中的2-(4-氟-2,6-二丙基苯基)乙酸叔丁酯(300mg)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将所述粗产物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1:3)进行纯化。这产生165mg(67.9％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：239[M+1]
表17.使用方案37中示出的用于将化合物189”转化为中间体54的类似程序由适当起始物质制备下表中的中间体。
方案38：
中间体58
2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)丙酸
步骤1：2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(4-氟苯基)丙酸(2g，11.89mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。向混合物中添加浓H2SO4(0.05mL)。将所得溶液在85℃下搅拌16h。然后将反应物通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x50mL二氯甲烷萃取并将有机层合并。将固体滤出。将混合物经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这产生2.1g(97％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：183[M+1]。
步骤2：2-(2,6-二溴-4-氟苯基)丙酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-(4-氟苯基)丙酸甲酯(1.7g，9.33mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液。向搅拌的溶液中添加Fe粉(0.21g)和Br2(1.92mL)。将所得溶液在50℃下搅拌16h。然后将反应物通过添加50mL饱和Na2S2O3溶液淬灭。将所得溶液用3x50mL DCM萃取并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这产生1.03g(32％)呈黄色粗制油状物的标题化合物。MS-ESI：339/341[M+1]。
步骤3：2-(4-氟-2,6-二(丙-1-烯-2-基)苯基)丙酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的40-mL密封管中放入2-(2,6-二溴-4-氟苯基)丙酸甲酯(1.03g，3.03mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液。向搅拌的溶液中添加Cs2CO3(2g，6.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(230mg，0.31mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.07g，6.37mmol)。将所得溶液在110℃下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:6)从硅胶洗脱。这产生754mg(95％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：263[M+1]。
步骤4：2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)丙酸甲酯
向用H2的惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入2-[4-氟-2,6-双(丙-1-烯-2-基)苯基]丙酸甲酯(820mg，3.13mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。向搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，0.2g)。将所得溶液在RT下搅拌4h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生700mg(84％)呈黄色粗制油状物的标题化合物。MS-ESI：267[M+1。
步骤5：2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)丙酸
向40-mL密封管中放入2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]丙酸甲酯(300mg，1.13mmol)在6M氢氧化钠(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液。将所得溶液在90℃下搅拌3h。然后将反应物通过添加50mL水淬灭。将溶液的pH值用氯化氢(1M)调节至2。将所得溶液用2x50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将固体滤出。将混合物经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这产生150mg(53％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：253[M+1]。
方案39：
步骤1-4使用方案37中示出的用于将化合物189”转化为化合物193”的类似程序，以从化合物199”得到化合物203”。MS-ESI：253(M+1)。
步骤5：2-(2-溴-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入在CHCl3(25mL)中的2-[4-氟-2-(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(1.0g，3.96mmol)。向所述溶液中添加AcOH(0.01mL)、Fe粉(22.1mg，0.40mmol)和Br2(3.17g，19.8mmol)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌16h。然后将反应物通过添加20mL Na2S2O3淬灭。将所得溶液用2x20ml乙酸乙酯萃取浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)从硅胶洗脱。这产生700mg(64.2％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：275[M+1]。
方案40：
中间体60
2-(4-(3-氟氧杂环丁-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：4-溴-2,6-二异丙基苯胺
向500-mL圆底烧瓶中放入在ACN(200mL)中的2,6-双(丙-2-基)苯胺(10g，56.4mmol)，向所述搅拌的溶液中添加NBS(11.0g，62.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用石油醚从硅胶洗脱。这产生9.5g(65.7％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：256/258[M+1]。
步骤2：2,5-二溴-1,3-二异丙基苯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在ACN(200mL)中的4-溴-2,6-双(丙-2-基)苯胺(6.4g，24.9mmol)。向搅拌的溶液中添加CuBr(7.2g，50.2mmol)和亚硝酸叔丁酯(5.2g，50.5mmol)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用石油醚从硅胶洗脱。这产生5g(62.5％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：319/321/323[M+1]。
步骤3：3-(4-溴-3,5-二异丙基苯基)氧杂环丁-3-醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入在THF(50mL)中的2,5-二溴-1,3-双(丙-2-基)苯(5g，15.6mmol)。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi(2.5M，6.25mL，15.6mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。伴随搅拌在-78℃下向上述溶液中滴加氧杂环丁-3-酮(1.13g，15.6mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得溶液缓慢温热至RT并在RT下搅拌2h。然后将反应物通过添加100mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)从硅胶洗脱。将粗产物通过快速制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，C18硅胶；流动相，H2O(0.1％FA)和ACN(在30min内40％至70％ACN梯度)，检测器，UV 254/210nm。这产生1.25g(25.5％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：313/315[M+1]。
步骤4：3-(4-溴-3,5-二异丙基苯基)-3-氟氧杂环丁烷
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入在DCM(10mL)中的3-[4-溴-3,5-双(丙-2-基)苯基]氧杂环丁-3-醇(600mg，1.92mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加DAST(618mg，3.83mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后将反应物通过添加5mL甲醇淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)从硅胶洗脱。这产生430mg(71.2％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：315/317[M+1]。
步骤5：2-(4-(3-氟氧杂环丁-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸叔丁酯
向100-mL圆底烧瓶中放入在THF(20mL)中的3-[4-溴-3,5-双(丙-2-基)苯基]-3-氟氧杂环丁烷(420mg，1.33mmol)，向所述混合物中添加Xphos(60mg，0.13mmol)和Pd2(dba)3(61mg，0.07mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。然后向上述溶液中添加2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(694.0mg，2.66mmol)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)从硅胶洗脱。产生450mg(96.3％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：351[M+1]。
步骤6：2-(4-(3-氟氧杂环丁-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸
向50-mL圆底烧瓶中放入在DCM(4mL)和TFA(2mL)中的2-[4-(3-氟氧杂环丁-3-基)-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸叔丁酯(450mg，1.28mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)从硅胶洗脱。这产生300mg(79.3％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：295[M+1]。
方案41：
中间体61
2-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸
步骤1：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)棕榈酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入在DCM(100mL)中的2,3-二氢-1H-茚-4-胺(10g，75.1mmol)，向所述搅拌的溶液中添加2,2-二甲基丙酰基氯化物(9.05g，75.1mmol)和TEA(11.4g，112mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100ml DCM萃取并且经无水硫酸钠干燥且浓缩。这产生15g(91.9％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：218[M+1]。
步骤2：N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)棕榈酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(9g，41.5mmol)在ACN(200mL)中的溶液。向上述溶液中添加NBS(8.86g，49.8mmol)。将所得溶液在RT下搅拌15h，之后将其用3x200ml DCM萃取。将有机层合并，用3x200ml Na2CO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。这产生12g呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：296/298[M+1]
步骤3：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
向500-mL圆底烧瓶中放入N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(10g，33.8mmol)在HCl(200mL)中的溶液。将所得溶液在100℃下搅拌15h。然后将反应物通过添加水淬灭。将所得溶液用3x500mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)从硅胶洗脱。这产生7g(97.7％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：212/214[M+1]。
步骤4：5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(7g，33mmol)在二噁烷(250mL)和H2O(25mL)中的溶液。向上述溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.32g，49.5mmol)、Cs2CO3(32.2g，99.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.41g，3.3mmol)。将所得溶液在95℃下搅拌15h。然后将反应物通过添加水淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)从硅胶洗脱。这产生4g(69.9％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：174[M+1]。
步骤5：5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
向250-mL圆底烧瓶中放入5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(4g，23.09mmol)在甲醇(100mL)中的溶液，向所述搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，400mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。将所得溶液在氢气下在RT下搅拌过夜。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生4g(98.8％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：176[M+1]。
步骤6-8使用方案37中示出的用于将化合物191”转化为中间体54的类似程序，以从化合物215”得到中间体61。MS-ESI：219(M+1)。
方案42：
中间体62
2-(2-环丙基-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)乙酸
步骤1：2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺
向250-mL圆底烧瓶中放入在ACN(100mL)中的4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(11.6g，64.7mmol)。随后在0℃下伴随搅拌分批添加NBS(12.6mg，71.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物通过添加水淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)从硅胶洗脱。这产生13g(77.8％)呈红色固体的标题化合物。MS-ESI：258/260(M+1)。
步骤2：2-环丙基-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(200mL)和H2O(10mL)中的2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺(10g，38.7mmol)。向搅拌的溶液中添加K3PO4(24.6g，116.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.84g，3.88mmol)和环丙基硼酸或酯(4.99g，58.1mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。将固体滤出。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)从硅胶洗脱。这产生7.5g(88.2％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：220(M+1)。
步骤3：2-溴-1-环丙基-5-氟-3-(三氟甲基)苯
向100-mL圆底烧瓶中放入在ACN(30mL)中的2-环丙基-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺(1.5g，6.85mmol)。向上述溶液中添加亚硝酸叔丁酯(1.41g，13.7mmol)和CuBr(1.96g，13.7mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌3h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)从硅胶洗脱。这产生1g(51.6％)呈黄色液体的标题化合物。MS-ESI：283/285(M+1)。
步骤4：2-[2-环丙基-4-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-溴-1-环丙基-5-氟-3-(三氟甲基)苯(360mg，1.27mmol)在THF(10mL)、Xphos(121.26mg，0.25mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(131.6mg，0.13mmol)、和2-(溴化锌)乙酸叔丁酯(662.4mg，2.54mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌2h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)从硅胶洗脱。这产生300mg(74.1％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：319(M+1)。
步骤5：2-[2-环丙基-4-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酸
向50-mL圆底烧瓶中放入在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的2-[2-环丙基-4-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯(300mg，0.94mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)从硅胶洗脱。这产生230mg(93.0％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：263(M+1)。
方案43：
中间体63
2-(4,6-二异丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸
步骤1：4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入在乙腈(20mL)中的2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(2g，12.3mmol)，向该搅拌的溶液中添加NBS(2.62g，14.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。将所得溶液用40mL水稀释。将所得溶液用2x30mL二氯甲烷萃取并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:20)从硅胶洗脱。这产生1.6g(53.9％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：242/244[M+1]
步骤2：4-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入在二噁烷(20mL)中的4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(1.6g，6.61mmol)。随后添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.44g，8.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(241mg，0.33mmol)、和Cs2CO3(3.23g，9.92mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌14h。将所得溶液用40mL水稀释。将所得溶液用3x30mL DCM萃取且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)从硅胶洗脱。这产生1.1g(81.8％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：204[M+1]。
步骤3：4-异丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入在甲醇(20mL)中的4-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(1.2g，5.91mmol)，向搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，200mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得溶液在氢气下在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生1.1g(90.8％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：206[M+1]。
步骤4：4-溴-6-异丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入在乙腈(20mL)中的4-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(1.1g，5.36mmol)，伴随搅拌向该溶液中分批添加NBS(1.15g，6.46mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。将所得溶液用40mL水稀释。将所得溶液用2x30mL DCM萃取浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:40至1:30)从硅胶洗脱。这产生1.0g(65.6％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：284/286[M+1]。
步骤5-9使用方案37中示出的用于将化合物189”转化为中间体54的类似程序，以从化合物227”得到中间体63。MS-ESI：291(M+1)。
方案44：
中间体64
2-(5-氟-2,4-二异丙基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸
步骤1：6-溴-5-氟吡啶-3-胺
在RT下，向100mL圆底烧瓶中添加在DMF(15mL)中的5-氟吡啶-3-胺(2g，17.9mmol)。在RT下，向搅拌的溶液中滴加在DMF(5mL)中的NBS(3.19g，17.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h并用水(75mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(8:1)洗脱以得到呈暗黄色固体的标题化合物(3g，79％)。ME-ESI：191/193[M+1]。
步骤2：s5-氟-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
在RT下向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中添加在二噁烷(200mL)和H2O(20mL)中的6-溴-5-氟吡啶-3-胺(3g，15.7mmol)。在RT下在氮气氛下向搅拌的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.15g，1.57mmol)和Cs2CO3(10.2g，31.4mmol)。然后将4,4,5,5-四甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(17.1g，62.8mmol)添加至上述混合物中。在完成添加后，并且将所得混合物在80℃下在油浴中搅拌过夜。将混合物浓缩，并施加在硅胶上并用乙酸乙酯/石油醚(12:1)洗脱以得到呈黄色油状物的标题化合物(4.1g，94.7％)。MS-ESI：257[M+1]。
步骤3：2,4-二溴-5-氟-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
在RT下，向250mL圆底烧瓶中添加在THF(25mL)中的5-氟-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺(4.1g，16.0mmol)。在RT下向搅拌的溶液中一次性添加HCl(2M，13.5mL)。向该混合物中滴加Br2(2.4mL)。在完成添加后，将所得混合物在RT下搅拌4h。将所得混合物用乙酸乙酯(3x90mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(20:1)洗脱以得到呈黄色固体的标题化合物(2.25g，33.9％)。ME-ESI：413/415/417[M+1]。
步骤4-8使用方案37中示出的用于将化合物189”转化为中间体54的程序，以从化合物235”得到中间体64。MS-ESI：384(M+1)。
方案45：
中间体65
2-(2,4-二异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氯
步骤1：2,4-二溴-6-氟吡啶-3-胺
向1-L圆底烧瓶中放入6-氟吡啶-3-胺(4.05g，36.1mmol)在AcOH(40mL)中的溶液。随后伴随搅拌在0℃下滴加Br2(4.1mL，79.9mmol)在AcOH(50mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物用150ml NaHCO3饱和溶液洗涤，用3x200ml二氯甲烷萃取，并经无水硫酸钠干燥。这产生5g(51.2％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：269/271/273[M+1]。
步骤2-4使用方案37中示出的用于将化合物189转化为化合物192的类似程序，以从化合物241得到化合物244。MS-ESI：260/262(M+1)。
步骤5：3-溴-2,4-二异丙基-6-甲氧基吡啶
向25-mL圆底烧瓶中放入3-溴-6-氟-2,4-双(丙-2-基)吡啶(130mg，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液。向所述溶液中添加CH3ONa(108mg，2.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物用20ml H2O洗涤。将所得溶液用2x25ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用石油醚从硅胶洗脱。这产生100mg(73.5％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：272/274[M+1]。
步骤6-7使用方案37中示出的用于将化合物192”转化为中间体54的类似程序，以从化合物245”得到中间体65。MS-ESI：252(M+1)。
方案46：
中间体66
2-(3,5-二异丙基-2-甲基吡啶-4-基)乙酸
步骤1-2使用方案31中示出的用于将化合物161”转化为化合物163”的类似程序，以从化合物247”得到化合物249”。MS-ESI：189(M+1)。
步骤3：3,5-二异丙基-2-甲基吡啶-4-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1-L压力槽反应器中放入在MeOH(400mL)中的2-甲基-3,5-双(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-胺(22.0g，117mmol)。向搅拌的溶液中添加Pd(OH)2/C(10％wt.，2.0g)。将反应溶液抽空并且充入氢气三次。将所得混合物在80℃下在氢气氛下搅拌3天。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生17.5g(77.7％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：193[M+1]。
步骤4-6使用方案31中示出的用于将化合物164”转化为中间体36的类似程序，以从化合物250”得到中间体66。MS-ESI：235(M+1)。
方案47：
中间体67
2-(2,4-二异丙基-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酸
步骤1-4使用方案31中示出的用于将化合物161”转化为化合物165”的类似程序，以从化合物253”得到化合物257”。MS-ESI：300/302(M+1)。
步骤5：(5-溴-4,6-二异丙基吡啶-2-基)甲醇
向50-mL圆底烧瓶中放入在甲醇(10mL)中的5-溴-4,6-双(丙-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.4g，4.66mmol)。随后在0℃下分若干批次添加NaBH4(532mg，13.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取浓缩。这产生1.2g(94.5％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：272/274[M+1]。
步骤6：3-溴-2,4-二异丙基-6-(甲氧基甲基)吡啶
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入在THF(10mL)中的[5-溴-4,6-双(丙-2-基)吡啶-2-基]甲醇(800mg，2.94mmol)。随后在0℃下分若干批次添加NaH(60％wt.油分散体，353mg，8.82mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。伴随搅拌在0℃下向该溶液中滴加CH3I(1.25g，8.82mmol)。在RT下伴随搅拌使所得溶液反应过夜。然后将反应物通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用3x30mL二氯甲烷萃取并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)从硅胶洗脱。这产生820mg(97.4％)呈淡黄色油状物的标题化合物。
步骤8-9使用方案31中示出的用于将化合物165”转化为中间体36的类似程序，以从化合物259”得到中间体67。MS-ESI：286/287(M+1)。
磺酰亚胺基酰胺中间体的方案：方案47-56示出了磺酰亚胺基酰胺中间体的制备。
方案47：
中间体67’
N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺
酰胺
步骤1：3-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在250-mL圆底烧瓶中的乙基3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸酯(5.0g，27.0mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液里添加苯基硼酸(6.6g，54.1mmol)、Cu(OAc)2(7.38g，40.6mmol)、和吡啶(8.54g，108mmol)。将所得溶液在RT下在空气下搅拌过夜。将不溶性物质滤出并且将滤液真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶柱洗脱。这产生3.1g(44％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：262(M+1)。
步骤2：3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在100-mL圆底烧瓶中的乙基3-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸酯(3.92g，15.0mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液里添加Pd/C(湿润10％wt.，400mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将溶液在RT下在氢气下(用气囊)搅拌16h。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生2.8g(81％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：232(M+1)。
步骤3：3-(氯磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下，向在100-mL圆底烧瓶中的乙基3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸酯(1.8g，7.78mmol)在HCl(6.0M，15mL)中的搅拌溶液里滴加NaNO2(646mg，9.36mmol)在水(2mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min，该溶液被指定为溶液A。在250-mL圆底烧瓶中，将CuCl2(1.05g，7.81mmol)添加至AcOH(20mL)，在RT下伴随搅拌将SO2(g)鼓吹至所述溶液持续20min，将该溶液被指定为溶液B。在0℃下伴随搅拌向所述溶液B中滴加溶液A。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物通过添加50mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生2.2g(粗制)呈淡黄色固体的标题化合物。将反应物通过添加MeOH进行监测，给出MS-ESI:311(M+1)。
步骤4：1-苯基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下，向在100-mL圆底烧瓶中的乙基3-(氯磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸酯(2.2g，粗制)在DCM(30mL)中的搅拌溶液里鼓吹NH3气，持续10min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶柱洗脱。这产生1.07g(46.5％，经2步)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：296(M+1)。
步骤5：5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下，向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的乙基1-苯基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸酯(1.65g，5.59mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液里滴加MeMgBr/THF(3.0M，18.6mL，55.8mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后将反应物通过添加30mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(2:1)从硅胶柱洗脱。这产生1.35g(86％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：282(M+1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下，向在100-mL圆底烧瓶中的5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺(500mg，1.78mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里分批添加NaH(60％wt.油分散体，86mg，3.58mmol)。然后向上述溶液中添加TBSCl(538mg，3.57mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x20mL DCM萃取，将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:2)从硅胶洗脱。这产生660mg(94％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：396(M+1)。
步骤7：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
在RT下，向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的PPh3Cl2(1.67g，5.01mmol)在CHCl3(30mL)中的搅拌溶液里滴加DIEA(1.29g，9.98mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min，并将反应体系冷却至0℃。在0℃下伴随搅拌，向该溶液中滴加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺(660mg，1.67mmol)在CHCl3(3mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。然后在0℃下将NH3气鼓吹进入混合物，持续15min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用30mL水稀释。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，将有机层合并，并且经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生530mg(81％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：395(M+1)。
表23.使用方案47中示出的用于将化合物261’转化为中间体67’的类似程序由适当起始物质制备下表中的中间体。
方案48：
中间体69’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-
2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-苯基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺(5.80g，20.6mmol)在TFA(12mL)中的搅拌溶液里添加CF3SO3H(12mL)。将所得溶液在RT下搅拌6h。将溶液的pH值用NaOH溶液(3％wt.，水性)调节至8。将所得溶液用3x500mL DCM萃取并将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生4.8g(88.7％)呈淡黄色粗固体的标题化合物。MS-ESI：264(M+1)。
步骤2：5-(1,2-二羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的1-苯基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.0g，3.8mmol)在t-BuOH(4.0mL)和丙酮(4.0mL)中的搅拌溶液里添加NMO(890mg，7.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌15min。然后将OsO4(99mg，0.39mmol)在H2O(2mL)中的溶液滴加至所述搅拌溶液。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应物通过添加5.0mL饱和的Na2S2O3淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取，并将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥。将粗产物用MeOH/DCM(7:100)从硅胶洗脱。这产生1.1g(97.4％)呈淡黄色粗固体的标题化合物。MS-ESI：298(M+1)。
步骤3-5使用方案47中示出的用于将化合物266’转化为中间体67’的类似程序，以从化合物269’得到中间体69’。MS-ESI：525(M+1)。
方案49：
中间体70’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-5使用方案47中示出的用于将化合物263’转化为中间体67’的类似程序，以从化合物272’得到中间体70’。MS-ESI：329(M+1)。
方案50：
中间体71’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰亚胺酰胺步骤1：1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑
向在500-mL圆底烧瓶中的4-硝基-1H-吡唑(20g，177mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液里添加Na2CO3(28.1g，265mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(32.4g，212mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌4h。然后将反应物通过添加150mL水淬灭。将所得溶液用2x200mLEtOAc萃取。将合并的有机层用2x100ml H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。这产生26g(94.7％)呈棕色液体的标题化合物。MS-ESI：164(M+1)。
步骤2-4使用方案47中示出的用于将化合物262’转化为化合物265’的类似程序，以从化合物278’得到化合物281’。MS-ESI：198(M+1)。
步骤5-6使用方案47中示出的用于将化合物266’转化为中间体67’的类似程序，以从化合物281’以得到中间体71’。MS-ESI：311(M+1)。
方案51：
中间体72’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-
2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸锂
在-78℃下，向在氮气下的在1-L 3颈圆底烧瓶中的2-(噻唑-2-基)丙-2-醇(20g，140mmol)在THF(400mL)中的搅拌溶液里滴加n-BuLi(2.50M，140mL，350mmol)。然后将所得溶液在-78℃下搅拌1h。然后在-50℃下将SO2(g)鼓吹至溶液，持续20min。伴随搅拌使所得溶液在RT下再反应2h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生20g(粗制)呈黄色粗制固体的标题化合物。MS-ESI：206(M-1)。
步骤2：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
在0℃下，向在1-L圆底烧瓶中的2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-亚磺酸锂(20g，93.8mmol)在DCM(400mL)中的搅拌溶液里分批添加NCS(18.8g，141mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用500ml水稀释，然后用3x500mL DCM萃取，并将有机层合并，并且经无水Na2SO4干燥。然后在0℃下将NH3(g)鼓吹进入反应混合物持续30min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1/1)从硅胶洗脱。这产生2g(6.43％，经两步)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：223(M+1)。
步骤3-8使用方案48中示出的用于将化合物266’转化为中间体69’的类似程序，以从化合物284’得到中间体72’。MS-ESI：466(M+1)。
方案52：
中间体73’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-苯基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-溴-5-(氯磺酰基)噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下，向在250-mL圆底烧瓶中的甲基2-溴噻吩-3-甲酸酯(4.42g，20.0mmol)在CHCl3(100mL)中的搅拌溶液里滴加ClSO3H(7.02g，60.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。随后在0℃下分若干批次添加PCl5(12.5g，60.0mmol)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒入200mL水/冰。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。这产生4.50g(粗制)呈淡黄色油状物的标题化合物。
步骤2：2-溴-5-氨磺酰基噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下伴随搅拌向在250-mL圆底烧瓶中的甲基2-溴-5-(氯磺酰基)噻吩-3-甲酸酯(4.50g，粗制)在DCM(100mL)中的搅拌溶液里鼓吹NH3(g)，持续10min。将所得溶液在RT下搅拌2h，将混合物在真空下浓缩。将粗产物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生3.04g(50.6％，经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：300/298(M-1)。
步骤3：2-苯基-5-氨磺酰基噻吩-3-甲酸甲酯
向在氮气下的在500-mL 3颈圆底烧瓶中的甲基2-溴-5-氨磺酰基噻吩-3-甲酸酯(3.0g，10.0mmol)在二噁烷(100mL)/H2O(10mL)中的搅拌溶液里添加苯基硼酸(3.05g，25.0mmol)。然后添加Cs2CO3(8.15g，25.0mmol)、Xphos(477mg，1.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(732mg，1.0mmol)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌16h。将不溶性物滤出并且将滤液真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:3)从硅胶洗脱。这产生1.81g(61.1％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：296(M-1)。
步骤4-7使用方案47中示出的用于将化合物265’转化为中间体67’的类似程序，以从化合物293’得到中间体73’。MS-ESI：411(M+1)。
方案53：
中间体74’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1-6使用方案28中示出的用于将化合物143’转化为中间体33’的类似程序，以从化合物297’得到中间体74’。MS-ESI：216(M+1)。
方案54：
中间体75’
4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：N-苄基-N-甲基乙酰胺
在0℃下，向在1000mL圆底烧瓶中的苄基(甲基)胺(10g，82.5mmol)在DCM(500mL)和DIEA(21.3g，165mmol)中的搅拌溶液里滴加乙酰氯(9.72g，124mmol)。将所得混合物在RT下搅拌4h。将所得的混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱柱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(13g，96.5％)。MS-ESI：164(M+1)。
步骤2-3使用方案52中示出的用于将化合物290’转化为化合物292’的类似程序，以从化合物304’得到化合物306’。MS-ESI：243(M+1)。
步骤4：4-((甲基氨基)甲基)苯磺酰胺
向在500-mL圆底烧瓶中的N-甲基-N-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]乙酰胺(5.0g，20.6mmol)在HCl(8M，200mL)中的搅拌溶液。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌16h。将溶液的pH值用NaOH溶液(3％wt.水性)调节至8。将所得溶液用3x300mL EtOAc萃取，并将有机层合并，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生3.9g(94％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：201(M+1)。
步骤5：甲基(4-氨磺酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯
向在250-mL圆底烧瓶中的4-[(甲基氨基)甲基]苯-1-磺酰胺(5.0g，25mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液里添加DIEA(6.45g，50mmol)。然后在0℃下，分批添加DMAP(305mg，2.5mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(6.0g，27.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌5h。将反应物用水(100mL)淬灭。将所得溶液用3x200mL EtOAc萃取，并将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生5.0g(66.7％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：301(M+1)。
步骤6-8使用方案47中示出的用于将化合物266’转化为中间体67’的类似程序，以从化合物308’以得到中间体75’。MS-ESI：414(M+1)。
方案55：
中间体76’
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：6-氯-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺
在RT下，向在氮气下的250-mL圆底烧瓶中的6-氯-5-氟烟酸(10g，49.5mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液里添加HATU(28.2g，74.3mmol)、DIEA(12.8g，99mmol)和在THF中的二甲基胺(2M，75mL，150mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应物用水(400mL)淬灭。将所得溶液用3x400mL EtOAc萃取，并将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶柱洗脱。这产生8.0g(80％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：203/205(M+1)。
步骤2：6-(苄基硫)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺
向在氮气下的100-mL圆底烧瓶中的6-氯-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺(8.0g，39.4mmol)在二噁烷(160mL)中的搅拌溶液中添加苯基甲硫醇(9.76g，78.8mmol)和t-BuOK(8.84g，78.8mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水(400mL)淬灭，用3x500mL EtOAc萃取并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生6.0g(52％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：291(M+1)。
步骤3：1-(6-(苄基硫)-5-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺
在0℃下向在氮气下的250-mL圆底烧瓶中的6-(苄基硫)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺(6.0g，20.7mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加在THF中的BH3(1M，104mmol，104mL)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应物用MeOH(100mL)淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生4.4g(77.1％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：277(M+1)。
步骤4：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰氯
向在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中的1-(6-(苄硫基)-5-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(4.4g，15.9mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液里添加AcOH(15mL)和H2O(15mL)。然后在0℃下，将Cl2气鼓吹进入该混合物，持续30min。然后将所得溶液在0℃下再搅拌30min。将所得混合物用水(100mL)稀释并用3x100mL DCM萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。这产生在DCM溶液中的标题化合物，将其直接用于下一步骤。
步骤5：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰胺
在0℃下，向5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰氯(粗制)在DCM(330mL)中的搅拌溶液里引入NH3气鼓吹持续30min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生1.56g(42％，经两步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：234(M+1)。
步骤6-8使用方案47中示出的用于将化合物266’转化为中间体67’的类似程序，以从化合物316’以得到中间体76’。MS-ESI：346(M+1)。
方案56：
中间体77’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚
胺酰胺
步骤1：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪
在RT下，向1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(42g，500mmol)在DMF(500mL)中的搅拌溶液里分批添加K2CO3(138g，1.0mol)，在RT下滴加1,3-二溴丙烷(111g，550mmol)。在130℃下，在氮气下，将所得混合物搅拌16h。将不溶性物质滤出，将滤液倾倒入1500mL水中，用3x500mLEtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。用PE/EtOAc(20:1)将残余物从硅胶洗脱，得到24.8g(40％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：125(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.31(d,J＝2.0Hz,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),4.18(t,J＝6.2Hz,2H),2.30-2.23(m,2H)
步骤2：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯
向在氮气下的在1000-mL 3颈圆底烧瓶中的6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(24g，194mmol)在氯磺酸(143mL)中的搅拌的溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌16h。将反应混合物非常缓慢地倾倒入1500mL水/冰中，用3x500mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用300mL石油洗涤。这产生28.1g(65.0％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：223/225(M+1)。
步骤3：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺
在RT下，向在氮气下在1000-mL 3颈圆底烧瓶中的氨(40mL)的搅拌溶液中滴加在THF(80mL)中的6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯(28g，126mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌16h。将有机溶剂在减压下除去，然后将残余物用3x500mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱。这产生16.9g(66.0％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：202(M-1)。1H NMR(300MHZ,DMSO-d6)：δ7.47(s,1H),7.08(s,2H),4.40(t,J＝5.1Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.25-2.15(m,2H)。
步骤4-6使用方案47中示出的用于将化合物266’转化为中间体67’的类似程序，以从化合物322’以得到中间体77’。MS-ESI：317(M+1)。
用于苯乙酸中间体的方案：方案57-67示出了苯乙酸中间体的制备。
方案57：
中间体78’
2-(6-氰基-2,4-二异丙基吡啶-3-基)乙酸
步骤1-6使用方案46中示出的用于将化合物247’转化为中间体66’的类似程序，以从化合物325’得到中间体78’。MS-ESI：247(M+1)。
表24.使用方案57中示出的用于将化合物325’转化为中间体78’的类似程序由适当起始物质制备下表中的中间体。
方案58：
中间体80’
2-(4,6-二异丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酸
步骤1使用方案57中示出的用于将化合物325’转化为化合物326’的类似程序，以从化合物331’得到化合物332’。MS-ESI：292/294/296(M+1)。
步骤2：4,6-二(丙-1-烯-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺
向在氮气下的在10-L 4颈圆底烧瓶中的4,6-二溴-1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺(270g，922mmol)在甲苯(2.7L)和H2O(1.35L)中的搅拌溶液里添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(464g，2.76mol)和K3PO4(586g，2.76mol)。然后迅速添加Pd(AcO)2(10.4g，46.1mmol)，RuPhos(43g，92.2mmol)。将反应物再次脱气。将所得溶液在90℃下搅拌1h。将反应混合物用水/冰浴冷却至RT。将固体滤出。将所得溶液用EtOAc(2.7L)稀释。将有机层用H2O(1.5L)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/己烷(1:50)从硅胶洗脱。这产生157g(83％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：216(M+1)。
步骤3：4,6-二异丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺
向在5-L圆底烧瓶中的4,6-二(丙-1-烯-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺(147g，684mmol)在IPA(2.20L)中的搅拌溶液里添加Pd/C(20％wt.，29.4g)。然后将烧瓶连接到氢并抽空且再充入3次。然后使用气囊向烧瓶中充入氢气。将所得溶液在30℃下在氢气下(用气囊)搅拌过夜。将烧瓶抽空并且再充入N2 3次。将Pd/C滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM并且经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生130g(85％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：220(M+1)。
步骤4-6使用方案57中示出的用于将化合物328’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物334’得到中间体80’。MS-ESI：261(M-1)。
方案59：
中间体81’
2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：叔丁基2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸酯
向在用氮气吹扫并维持在氮气下的20-mL密封管中的叔丁基2-(4-氯-2,6-二异丙基苯基)乙酸酯(200mg，0.64mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液里添加乙炔基环己烷(104mg，0.97mmol)。然后添加t-BuOK(144mg，1.29mmol)、Xphos(61mg，0.13mmol)和Pd(CH3CN)2Cl2(17mg，0.06mmol)。将所得溶液在85℃下搅拌2h。将反应物用水(10mL)淬灭。将所得溶液用3x10mL DCM萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:10)从硅胶洗脱。这产生140mg(57％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：385(M+1)。
步骤2使用方案57中示出的用于将化合物330’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物337’得到中间体81’。MS-ESI：327(M-1)。
表25.使用方案59中示出的用于将中间体46’转化为中间体81’的类似程序由适当起始物质制备下表中的中间体。
方案60：
中间体84’
2-(4-(2-环己基乙基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸
步骤1：叔丁基2-(4-(2-环己基乙基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸酯
在RT下，向在100-mL圆底烧瓶中的叔丁基2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸酯(400mg，1.05mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液里添加Pd/C(10％wt.，40mg)。将烧瓶抽空并且用气囊再充入氢气三次。将所得混合物在氢气下(用气囊)在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用PE从硅胶洗脱。这产生400mg(98.7％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：387(M+1)。
步骤2使用方案57中示出的用于将化合物330’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物338’得到中间体84’。MS-ESI：329(M-1)。
方案61：
中间体85’
2-(4-乙基-6-异丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酸
步骤1使用方案57中示出的用于将化合物325’转化为化合物326’的类似程序，以从化合物331’得到化合物339’。MS-ESI：213/215(M+1)。
步骤2-3使用方案57中示出的用于将化合物326’转化为化合物328’的类似程序，以从化合物329’得到化合物341’。MS-ESI：178(M+1)。
步骤4-9使用方案57中示出的用于将化合物325’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物341’得到中间体85’。MS-ESI：249(M-1)。
表26.使用方案61中示出的用于将化合物331’转化为中间体85’的类似程序，使用适当试剂制备下表中的中间体。
方案62：
中间体87’
2-(1,2,3,6,7,8-六氢-不对称引达省-4-基)乙酸
步骤1：3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮
在-10℃下，在30min内，向在3000-mL圆底烧瓶中的AlCl3(111g，834mmol)在DCM(1.2L)中的搅拌溶液里滴加2,3-二氢-1H-茚(90g，762mmol)和3-氯丙酰氯(96.3g，759mmol)在DCM(300mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后在-10℃下，经45min，将反应混合物滴加至冷的HCl(3M，1200mL)。将所得溶液用3x600mL DCM萃取，并将有机层合并、经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这产生161g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。粗产物用于下一步。MS-ESI：209(M+1)。
步骤2：2,3,6,7-四氢-对称引达省-1(5H)-酮和1,2,7,8-四氢-不对称引达省-3(6H)-酮
向在2000-mL圆底烧瓶中的3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(161g，759mmol)在浓缩的H2SO4(900mL)中的搅拌溶液里。将所得溶液在55℃下搅拌16h，并然后通过将反应混合物小心添加至4.5L水/冰淬灭。通过过滤收集固体并经红外灯干燥24h。将混合物用EtOAc/PE(1:200)从硅胶洗脱。这产生112g(85％)呈黄色固体的2,3,6,7-四氢-对称引达省-1(5H)-酮和9.8g呈黄色固体的1,2,7,8-四氢-不对称引达省-3(6H)-酮。MS-ESI：173(M+1)。化合物349A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,1H),7.39(s,1H),3.20-2.75(m,6H),2.70-2.60(m,2H),2.20-1.90(m,2H)。化合物349B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),3.20-2.90(m,4H),2.90-2.75(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.20-1.90(m,2H)
步骤3：5-硝基-1,2,7,8-四氢-不对称引达省-3(6H)-酮
在0℃下，经10min，向在250-mL圆底烧瓶中的1,2,7,8-四氢-不对称引达省-3(6H)-酮(9.8g，46.5mmol)在浓缩的H2SO4(50mL)中的搅拌溶液里滴加HNO3(5.85g，92.9mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。伴随冰浴冷却将反应混合物缓慢添加至水/冰(100mL)和DCM(50mL)的混合物中。收集有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。这产生11g(89％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤4：1,2,3,6,7,8-六氢-不对称引达省-4-胺
向在100-mL圆底烧瓶中的5-硝基-1,2,7,8-四氢-不对称引达省-3(6H)-酮(2.17g，10mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液里添加MSA(1.15g，12mmol)。然后添加Pd(OH)2/C(20％wt.，550mg)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将所得混合物在RT下在氢气下(用气囊)搅拌16h。将固体过滤出并用MeOH洗涤。将滤液和洗液用水(100mL)稀释并然后将pH用2N NaOH溶液调节至11。将所得浆液过滤，并然后将滤饼用EtOAc/PE(1:5)从硅胶洗脱。这产生1.38g(80％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：174(M+1)。
步骤5-7使用方案57中示出的用于将化合物328’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物349’-B得到中间体87’。MS-ESI:215(M-1)。
方案64：
中间体89’
2-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)乙酸
步骤1：二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛
在-70℃下，向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的3-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(70g，382mmol)在THF(300mL)中的搅拌溶液里滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，184mL，459mmol)。在添加后将反应混合物在该温度下搅拌30min。在-70℃下，伴随搅拌向该溶液中滴加DMF(36.3g，497mmol)。将所得溶液在液氮/EtOH浴中在-70℃下搅拌30min。将所述反应缓慢温热至RT，然后通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x200ml DCM萃取。将有机层合并，并且经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。这产生50g(98.9％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：133(M+1)。
步骤2：(Z)-3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙烯酸
向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛(1.7g，12.9mmol)在吡啶(20mL)中的搅拌溶液里添加丙二酸(1.99g，19.2mmol)和哌啶(110mg，1.29mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。这产生2.1g(93.7％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：173(M-1)。
步骤3：3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙酸
向在250-mL圆底烧瓶中的2-(Z)-3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙-2-烯酸(2.1g，12.1mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液里添加Pd/C(10％wt.，200mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。将所得溶液在RT下搅拌12h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。这产生2.1g(98.9％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：175(M-1)。
步骤4：3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙酰氯
在0℃下，向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙酸(10g，56.8mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液里滴加草酰氯(7.2g，56.8mmol)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。将所得混合物无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤5：1,2,5,6-四氢-4H-环丁[f]茚-4-酮
在0℃下，经10min，向在500-mL圆底烧瓶中的3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙酰氯在DCM(100mL，来自步骤4)中的搅拌溶液里分批添加AlCl3(7.5g，56.8mmol)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。然后将反应物通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用2x200mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:20至1:15)从硅胶洗脱。这产生7.7g(86.1％)呈黄色固体的标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.17(s,1H),3.23-3.21(m,4H),3.18-3.00(m,2H),2.73-2.63(m,2H)。
步骤6：2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚
在冰浴中，在0℃下，向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的1,2,5,6-四氢环丁[f]茚-4-酮(20g，126mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液里滴加BH3-Me2S(10M)(25.3mL，253mmol)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌14h。然后将反应物通过添加20mL MeOH淬灭。将所得混合物浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:100至1:50)从硅胶洗脱。这产生15g(82.3％)呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(s,2H),3.10(s,4H),2.88(t,J＝7.4Hz,4H),2.09-1.99(m,2H)。
步骤7：3-碘-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚
向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(15g，104mmol)在DCE(200mL)中的搅拌溶液里添加NIS(46.8g，208mmol)。随后添加AcOH(60mL)和水(0.5mL)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌14h。将反应物用30％Na2SO3(水性)(100mL)淬灭。将混合物用3x100mL DCM萃取。将有机层合并，并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物用PE从硅胶洗脱。这产生8.2g(29.2％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：271(M+1)。
步骤8-9使用方案57中示出的用于将化合物329’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物365’得到中间体89’。MS-ESI：201(M-1)。
方案65：
中间体90’
2-(4,6-二异丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸
步骤1：2-(2-氟-5-硝基苯基)-1,3-二氧戊环
向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的2-氟-5-硝基苯甲醛(7.0g，41.4mmol4)在甲苯(150mL)，TsOH(7.13g，41.4mmol)中的搅拌溶液里添加乙烷-1,2-二醇(12.9g，207mmol)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌过夜。将所得溶液用100mL H2O稀释。将所得溶液用3x200mL EtOAc萃取并且将有机层合并且在真空下浓缩。将残余物用DCM/MeOH(100:1)从硅胶柱洗脱。这产生8.2g(93％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：214(M+1)。
步骤2：3-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟苯胺
向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的2-(2-氟-5-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(6.39g，30mmol)在MeOH(150mL)中的搅拌溶液里添加Pd/C(10％wt.，650mg)。将烧瓶抽空并且用气囊再充入氢气3次。将所得溶液在氢气下(用气囊)在RT下搅拌过夜。将烧瓶抽空并且再充入氮气3次。将Pd/C滤出，并然后将滤饼用DCM(3x50mL)洗涤。将滤液和洗液合并并减压浓缩。将粗产物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生4.86g(88.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：220(M+1)。
步骤3-6使用方案57中示出的用于将化合物325’转化为化合物329’的类似程序，以从化合物369’得到化合物373’。MS-ESI：311/313(M+1)。
步骤7：3-溴-6-氟-2,4-二异丙基苯甲醛
向在50-mL圆底烧瓶中的2-(3-溴-6-氟-2,4-二异丙基苯基)-1,3-二氧戊环(1.0g，3.02mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里添加HCl(4M，10mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用10mL H2O稀释。将所得溶液用3x30mL EtOAc萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用PE从硅胶洗脱。这产生800mg(92.3％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：287/289(M+1)。
步骤8：5-溴-4,6-二异丙基-1H-吲唑
向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的3-溴-6-氟-2,4-二异丙基苯甲醛(760mg，2.65mmol)在DMSO(5.0mL)中的搅拌溶液里添加水合肼(80％wt.，3.0mL)。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌过夜。将所得溶液用100mL EtOAc和50mL H2O稀释，将有机层合并，并且用30mL水洗涤，然后经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:4)从硅胶洗脱。这产生440mg(59％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：281/283(M+1)。
步骤9：5-溴-4,6-二异丙基-1-甲基-1H-吲唑
在0℃下，向在50-mL圆底烧瓶中的5-溴-4,6-二异丙基-1H-吲唑(520mg，1.85mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液里分若干批次添加KOH(311mg，5.55mmol)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌30min。在0℃下，伴随搅拌向该溶液中滴加CH3I(525mg，3.7mmol)。伴随搅拌使所得溶液在RT下再反应2h。将所得溶液用20mL H2O稀释。将所得溶液用3x20mL EtOAc萃取并且将有机层合并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:4)从硅胶洗脱。这产生240mg(43.9％)呈淡黄色固体的5-溴-4,6-二异丙基-1-甲基-1H-吲唑。这产生180mg(32.9％)呈淡黄色油状物的5-溴-4,6-二异丙基-2-甲基-2H-吲唑。基于1H-1HNOESY指定异构体。化合物376A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.48(s,1H),4.05(s,3H),3.90-3.75(m,1H),3.60-3.40(m,1H),1.60-1.35(m,6H),1.35-1.20(m,6H)。化合物376B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.38(s,1H),4.15(s,3H),3.90-3.75(m,1H),3.50-3.30(m,1H),1.45-1.30(m,6H),1.29-1.10(m,6H)
步骤10-11使用方案57中示出的用于将化合物329’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物376’-A得到中间体90’。MS-ESI：273(M-1)。
方案66：
中间体91’
2-(6-环丙基-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酸
步骤1使用方案57中示出的用于将化合物325’转化为化合物326’的类似程序，以从化合物378’得到化合物379’。MS-ESI：211/213(M+1)。
步骤2：((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的2,3-二氢-1H-茚-5-醇(8.0g，37.5mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液里添加TBSCl(6.79g，45mmol)和咪唑(5.11g，75.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用200mL水稀释，并用2x100mL DCM萃取。将合并的萃取物用3x100ml水洗涤并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:100)从硅胶洗脱。这产生10g(81.4％)呈无色液体的标题化合物。MS-ESI：327/329(M+1)。
步骤3：叔丁基((6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)二甲基硅烷
向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.0g，15.3mmol)在甲苯(50mL)和H2O(10mL)中的搅拌溶液里添加环丙基硼酸(2.62g，0.031mmol)。然后在RT下添加Pd(PPh3)4(884mg，0.77mmol)和Na2CO3(3.24g，31mmol)。将所得溶液在90℃下在氮气下搅拌14h。将所得溶液用100mL水稀释，并用2x200mL DCM萃取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:100)从硅胶洗脱。这产生4.0g(90.8％)呈无色液体的标题化合物。MS-ESI：289(M+1)。
步骤4：6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的叔丁基((6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)二甲基硅烷(4.5g，15.6mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液里添加在二噁烷(4M，5.0mL)中的HCl。将所得溶液在RT下搅拌3h。将所得溶液用60mL水稀释，并用3x100mL DCM萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:100至10:90)从硅胶洗脱。这产生2.3g(85％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：173(M-1)。
步骤5：4-溴-6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇
在RT下，向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(2.1g，12.1mmol)在MeCN(30mL)中的搅拌溶液里分批添加NBS(2.15g，12.1mmol)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。将所得溶液用50mL水稀释，并用3x100mL DCM萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:100)从硅胶洗脱。这产生1.5g(49％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：251/253(M-1)。
步骤6：4-溴-6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的4-溴-6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(1.5g，5.93mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液里添加TEA(2.40g，23.7mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加三氟甲磺酸酐(3.34g，12mmol)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。然后将反应物通过添加50mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x100mL DCM萃取并将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:80)从硅胶洗脱。这产生2.0g(88％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：385/387(M+1)。
步骤7：6-环丙基-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯
向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的4-溴-6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(200mg，0.52mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液里添加甲基硼酸(147mg，2.45mmol)。然后添加Cs2CO3(508mg，1.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(38mg，0.052mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌14h。将所得溶液用30mL水稀释，并用3x100mL DCM萃取。将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/己烷(1:80至1:50)从硅胶洗脱。这产生100mg(76.7％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：321(M+1)。
步骤8-9使用方案57中示出的用于将化合物329’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物385’得到中间体91’。MS-ESI：229(M-1)。
方案67：
中间体92’
2-(6-(二氟甲基)-2,4-二异丙基吡啶-3-基)乙酸
步骤1：5-硝基吡啶甲醛
向在氮气下的在1-L圆底烧瓶中的2-甲基-5-硝基吡啶(30g，217mmol)在DCM(500mL)中的搅拌溶液里添加SeO2(48.2g，434mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生15g(46％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：153(M+1)。
步骤2：2-(二氟甲基)-5-硝基吡啶
在0℃下，向在氮气下的在2-L圆底烧瓶中的5-硝基吡啶甲醛(15g，98mmol)在DCM(1.0L)中的搅拌溶液里滴加DAST(12.7g，78mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应物倾倒入300mL水/冰中。将所得溶液用3x300mL DCM萃取。将合并的萃取物合并，并经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生15g(87％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：175(M+1)。
步骤3：6-(二氟甲基)吡啶-3-胺
向在氮气下的在1-L 3颈圆底烧瓶中的2-(二氟甲基)-5-硝基吡啶(15g，86mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液里添加NH4Cl(9.22g，172mmol)和Zn粉(11.3g，172mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生7.0g(56％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：145(M+1)。
步骤4-9使用方案57中示出的用于将化合物325’转化为中间体78’的类似程序，以从化合物390’得到中间体92’。MS-ESI：270(M-1)。
方案68：
中间体93’
(S)-(氨基(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸
叔丁酯
步骤1：2-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-醇
在0℃下，向在氮气下的250mL 3颈烧瓶中的甲基4-氟噻吩-2-甲酸酯(5.5g，34.3mmol)在THF(55mL)中的搅拌溶液里滴加MeMgBr(在THF中1M，86mL，86mmol)。将所得溶液在氮气下在0℃下保持搅拌3h。LC显示反应完全。将所得混合物用冷的饱和水性NH4Cl(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从PE/EtOAc(100:1)中重结晶以得到(4.0g，72％)呈淡黄色固体的标题化合物。GCMS：160[M]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(d,J＝1.7Hz,1H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),5.52(s,1H),1.47(s,6H)。
步骤2：(1S,2R)-1-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺)-2,3-二氢-1H-茚-2-基(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-亚磺酸酯
在-78℃下，经1min，向在氮气下的在100mL 3颈烧瓶中的2-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-醇(2.0g，12.5mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液里滴加LDA(己烷中2M，12.5mL，25mmol)。将所得溶液在-78℃下保持搅拌30min，该溶液被指定为A。在氮气下，将(2R,3aS,8aR)-3-(三甲基苯磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2-氧化物(4.7g，12.5mmol)在THF(10mL)中的溶液转移至所述溶液A，同时使所得溶液的内部温度保持在低于-65℃。将所得溶液在-70℃下在氮气下保持搅拌30min。LC显示反应完全。将所得混合物用冷的饱和水性NH4Cl(50mL)淬灭，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从石油/EtOAc(10:1)中重结晶以得到(2.6g，38％，de＝100％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：560[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝9.7Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.18-7.12(m,1H),7.04(s,2H),7.01(s,1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),5.86(s,1H),4.98-4.89(m,1H),4.80(dd,J＝9.6,5.1Hz,1H),3.22(dd,J＝16.7,4.8Hz,1H),3.08(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),2.61(s,6H),2.28(s,3H),1.49(s,3H),1.48(s,3H)。
步骤3：(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-亚磺酰胺
在-10℃下，向在氮气下的在3-颈圆底烧瓶中的(1S,2R)-1-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺)-2,3-二氢-1H-茚-2-基-(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-亚磺酸盐(1.5g，2.79mmol)在THF(9mL)中的搅拌溶液里添加NaHMDS溶液(在THF中2M，5.6ml，11.2mmol)。将所得溶液在-10℃下在氮气下保持搅拌1h。LC显示反应完全。在低于0℃下将所得混合物用AcOH(704mg，11.7mmol)和MeOH(1.5mL)淬灭。将所得混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从石油/EtOAc(3:1)重结晶以得到呈白色固体的标题化合物(452mg，72％，ee＝85.4％)。MS-ESI：224(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(s,1H),6.61(s,2H),5.70(s,1H),1.46(s,3H),1.45(s,3H)。
步骤4：(S)-((3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)亚磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向在氮气下的在25mL 3-颈圆底烧瓶中的(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-亚磺酰胺(200mg，0.62mmol，ee＝85.4％)在3.0mL干燥THF中的搅拌溶液里添加t-BuOK(120mg，0.74mmol)。将溶液搅拌30min；然后添加在1.0mL THF中的Boc2O(195mg，0.62mmol)。除去冰浴，并然后将反应物在RT下搅拌1h。LC显示反应完全。将所得混合物用水性NH4Cl(25mL)淬灭，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x5mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从石油/EtOAc(5:1)重结晶以得到呈白色固体的标题化合物(49mg，17％，ee＝97.4％)。MS-ESI：386[M+Na+MeCN]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.03(s,1H),5.85(s,1H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,9H)。
步骤5：(S)-(氨基(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯
向在用氮气吹扫并维持在氮气下的10-mL密封管中的叔丁基(S)-((3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)亚磺酰基)氨基甲酸酯(15mg，0.046mmol，ee＝97.4％)在干燥的THF(0.3mL)中的搅拌溶液里。将反应混合物冷却至0℃并分批添加TCCA(3.78mg，0.016mmol)以避免任何放热和广泛的过度氯化。将反应物在0℃下搅拌1h。该溶液被指定为A。将所述溶液A冷却至-50℃，并然后经由注射器滴加NH3的溶液(在MeOH中7M)。将反应物在-50℃下搅拌1h。LC显示反应完全。过滤后，将滤液通过制备型HPLC进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(3.0mg，19％，ee＝97.9％)。MS-ESI：339(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ6.81(s,1H),1.58(s,6H),1.39(s,9H)。
方案69：
中间体94’
2-(4,6-二异丙基-1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酰氯
步骤1：3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
在冰浴中，在0℃下，向在氮气下的在1L 3颈圆底烧瓶中的异苯并呋喃-1,3-二酮(20g，135mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液里滴加在THF(3M，99mL，297mmol)中的MeMgBr。将所得溶液在RT下搅拌4h。将反应物通过添加150mL HCl(10％wt.)淬灭。将所得溶液用2x100mL EtOAc萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:9)从硅胶洗脱。这产生18g(82％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：162(M+1)。
步骤2：3,3-二甲基-6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，向在250-mL圆底烧瓶中的3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(8.72g，54mmol)在cc.H2SO4(100mL)中的搅拌溶液里分批添加KNO3(8.0g，79mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将反应溶液倾倒入1L水/冰中。收集分离的固体。这产生10.3g(92％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：208(M+1)。
步骤3：6-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的3,3-二甲基-6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(23g，111mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液里分批添加Pd/C(10％wt.，3.54g)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将所得溶液在氢气气氛下(用气囊)在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用DCM/MeOH(40:1)从硅胶洗脱。这产生18g(91％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：178(M+1)。
步骤4：2-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)丙-2-醇
在0℃下，向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的6-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(5.8g，33mmol)在THF(35mL)中的搅拌溶液里分批添加LiAlH4(2.5g，66mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得溶液用8.0mL MeOH淬灭。过滤混合物。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用DCM/MeOH(20:1)从硅胶洗脱。这产生5.3g(89％)呈棕黄色固体的标题化合物。MS-ESI：180(M+1)。
步骤5：1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺
在0℃下，向在250-mL圆底烧瓶中的2-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)丙-2-醇(5.0g，27.6mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌溶液里滴加H3PO4(85％wt.，38mL，552mmol)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将所得溶液用60mL EtOAc萃取，并然后将水层合并。将水层的pH值用NaOH(1M)调节至8。将所得溶液用3x60mL EtOAc萃取，并将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥，且在真空下浓缩。这产生4.27g(95％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：164(M+1)。
步骤6-8使用方案58中示出的用于将化合物331’转化为化合物334’的类似程序，以从化合物406’得到化合物409’。MS-ESI：248(M+1)。
步骤9：5-溴-4,6-二异丙基-1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
在RT下，向在氮气下的在50-mL 3颈圆底烧瓶中的4,6-二异丙基-1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺(1.2g，4.86mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液里添加4A分子筛(5.0g，粉末)，随后在0℃下分批添加CuBr(3.49g，24.3mmol)。在RT下，向所述溶液中分批添加LiBr(2.11g，24.3mmol)。将所述溶液在油浴中温热至70℃。在70℃下，伴随搅拌向所述溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(1.0g，9.7mmol)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌2h。然后将反应物冷却至RT，并用50mL PE稀释。将所述溶液过滤，并然后将滤液用3x50mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物从硅胶柱PE洗脱。这产生960mg(64％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：311/313(M+1)。
步骤10-11使用方案58中示出的用于将化合物335’转化为中间体80’的类似程序，以从化合物410’得到中间体69’。MS-ESI：289(M-1)。
方案70：
中间体95’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-
吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-(2-(苄氧基)乙基)-3-硝基-1H-吡唑
在RT下，向3-硝基-1H-吡唑(10g，88mmol)在DMF(120mL)中的搅拌溶液里分批添加K2CO3(18g，133mmol)，随后在RT下滴加在DMF(10mL)中的((2-溴乙氧基)甲基)苯(20g，93mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物用150mL水淬灭。将混合物用3x200mL EtOAc萃取。将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将粗产物从硅胶洗脱。这产生21.1g(96.7％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：248(M+1)。
步骤2：1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-胺
在RT下，向1-(2-(苄氧基)乙基)-3-硝基-1H-吡唑(20g，81mmol)在THF(200mL)和AcOH(50mL)中的搅拌溶液里分批添加Fe粉(45g，810mmol)。将反应混合物在RT下在氮气下搅拌4h。将固体滤出，将滤液用400mL水稀释，并用3x300mL EtOAc萃取，将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(3:1)从硅胶洗脱。这产生14.8g(84％)呈粉色油状物的标题化合物。MS-ESI：218(M+1)。
步骤3：1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰氯
在RT下，向1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(10g，46mmol)在ACN(100ml)中的搅拌溶液里添加水性HBF4(40％wt.，15g，69.1mmol)，随后在低于5℃下滴加亚硝酸叔丁酯(7.12g，69mmol)。将反应溶液在0℃至5℃下搅拌1.5h，该溶液被指定为溶液A。然后将CuCl(13.7g，138mmol)添加至含有ACN(200mL)的500-mL单颈圆底烧瓶中，并且在RT下伴随搅拌将SO2(g)鼓吹至混合物，持续20min，该混合物被指定为混合物B。在0℃下伴随搅拌向所述混合物B中滴加溶液A。将反应混合物在RT下再搅拌3小时。将反应物用500mL水淬灭。将混合物用3x300mL EtOAc萃取。将有机层合并且用3x300mL H2O洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。这产生12.8g(粗制)呈棕黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：301(M+1)。
步骤4：1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
在RT下，将MeOH(7M，300mL)中在NH3里的1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰氯(粗制，来自最后的步骤，12.8g)的溶液搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用DCM/MeOH(20:1)从硅胶洗脱。这产生5.4g(42％，经两步)呈棕黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：282(M+1)。
步骤5：1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
在RT下，向在氮气下的1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(5.4g，19.2mmol)在ACN(100mL)中的搅拌溶液里分批添加KI(6.37g，38mmol)。在RT下，向反应混合物中滴加BF3.Et2O(47％wt.，13g，192mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h。将反应物用5.0mL水淬灭。将固体滤出。真空浓缩滤液。将残余物用DCM/MeOH(15:1)从硅胶洗脱。这产生4.6g(93％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：192(M+1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下，向在氮气下的1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(4.1g，21mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液里添加NaH(在矿物油中60％wt.分散体，3.86g，96.5mmol)。将反应混合物在RT下搅拌20min。在0℃下向搅拌混合物中添加TBSCl(13.6g，90mmol)。将反应混合物在RT下搅拌5h。将反应物用300mL水淬灭。将混合物用3x150mL EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:5)从硅胶洗脱。这产生6.2g(69％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：420(M+1)。
步骤7：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
在0℃下，向在氮气下的PPh3Cl2(1.51g，3.57mmol)在CHCl3(15ml)中的搅拌混合物里滴加DIEA(924mg，7.15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。在0℃下，向搅拌混合物中滴加在CHCl3(5.0ml)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(600mg，1.43mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下，将NH3(g)鼓吹进入反应混合物中，持续15min。然后在RT下将混合物再搅拌2h。将反应物用20mL H2O淬灭。将混合物用3x20mL DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:3)从硅胶洗脱。这产生320mg(53％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：419(M+1)。
方案71：
中间体96’
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑
-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2,2-二甲基-5-(噻唑-2-基)-1,3-二噁烷-5-醇
在-78℃下，向在氮气下的2-溴噻唑(4.89g，30mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液里滴加在己烷(2.5M，12mL，30.0mmol)中的n-BuLi。将反应溶液在-78℃下搅拌30min。然后在-70℃下滴加在THF(10mL)中的2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮(3.90g，30.0mmol)。将反应溶液在RT下再搅拌30min。将反应物用20mL MeOH淬灭并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1/10)从硅胶洗脱。这产生3.2g(50％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：216(M+1)。
步骤2：2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-亚磺酸锂
在-70℃下伴随搅拌，向在氮气下的2,2-二甲基-5-(噻唑-2-基)-1,3-二噁烷-5-醇(2.15g，10.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液里滴加在己烷(2.5M，4.0mL，10.0mmol)中的n-BuLi。将反应溶液在-70℃下搅拌60min。然后在-50℃下将SO2(g)鼓吹至溶液中，持续10min。将反应混合物在20℃下再搅拌30min。将反应混合物真空浓缩。这产生2.5g(粗制)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：278(M-1)。
步骤3：2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-磺酰胺在RT下，向2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-亚磺酸锂(2.5g，粗制)在DCM(100mL)中的搅拌混合物里分小批添加NCS(2.67g，20.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用50mL水稀释，然后用3x50mL DCM萃取，并且将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥。然后在0℃下将NH3(g)鼓吹进入有机层，持续10min。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1/3)从硅胶洗脱。这产生1.8g(61％，经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：293(M-1)。
步骤4-5使用方案70中示出的用于将化合物417’转化为中间体95’的类似程序，以从化合物422’得到中间体96’。MS-ESI：408(M+1)。
方案72：
中间体97’A
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((S或R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-
羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(S)或(R)-2-(1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
将2-(1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺(286’，5.0g)通过制备型手性HPLC使用以下条件拆分：CHIRALPAK AD，5*25cm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH：ACN＝1:1(2mMNH3-MeOH)；流速：200mL/min；梯度：40％B；UV 220nm；Rt1:3.5min(286’A)；Rt2:5.6min(286’B)。这产生2.0g(99％ee)286’A和2.1g(98％ee)286’B，二者均呈白色固体。MS-ESI：237(M-1)。
步骤2-3使用方案70中示出的用于将化合物417’转化为中间体95’的类似程序，以从化合物286’A得到中间体97’A。MS-ESI:466(M+1)。
表40.使用方案72中示出的用于将化合物286’A转化为中间体97’A的类似程序，使用化合物286’B制备下表中的中间体。
方案73：
中间体98’
2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酸
步骤1：甲基2-(2,6-二溴苯基)乙酸酯
在RT下，向在氮气下的2-(2,6-二溴苯基)乙酸(10g，34mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液里滴加草酰氯(6.5g，51mmol)，随后在RT下滴加DMF(0.26mL，3.4mmol)。将反应溶液在RT下搅拌0.5h。然后在0℃下向上述溶液中滴加MeOH(20mL)，并然后将反应溶液在RT下再搅拌2h。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物用PE/EtOAc(20:1)从硅胶洗脱。这产生10g(95％)呈无色液体的标题化合物。MS-ESI：357/359/361(M+1)。
步骤2：甲基2-(2-溴-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸酯
在RT下，向在氮气下的甲基2-(2,6-二溴苯基)乙酸酯(13g，42mmol)在二噁烷(200mL)和水(20mL)中的搅拌溶液里分批添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(7.09g，42mmol)、Cs2CO3(41g，127mmol)、和Pd(dppf)Cl2(3.09g，4.22mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。在RT下将反应物用水(200mL)淬灭。将混合物用DCM(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用PE/EtOAc(40:1)从硅胶洗脱。这产生10g(88％)呈淡黄色液体的标题化合物。MS-ESI：269/271(M+1)。
步骤3：甲基2-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸酯在RT下，向在氮气下的甲基2-(2-溴-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸酯(9.4g，35mmol)在二噁烷(150mL)和水(15ml)中的搅拌溶液里分批添加(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(5.34g，35mmol)、Cs2CO3(34g，105mmol)、和Pd(dppf)Cl2(2.56g，3.49mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h，在RT下用水(200mL)淬灭，并且用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用PE/EtOAc(10:1)从硅胶洗脱。这产生6.6g(64％)呈淡黄色液体的标题化合物。MS-ESI：298(M+1)。
步骤4：甲基2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酸酯
在0℃下，向在氮气下的甲基2-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸酯(6.6g，22mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液里分批添加Pd/C(10％wt.，1.44g)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将反应混合物在RT下在氢气氛下(用气囊)搅拌3h。将反应混合物过滤，将滤饼用MeOH(3x50mL)洗涤。真空浓缩滤液。这产生6.5g(98％)呈无色液体的标题化合物。MS-ESI：300(M+1)。
步骤5：2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酸
在0℃下，向甲基2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酸酯(6.5g，22mmol)在MeOH(90mL)和H2O(30mL)中的搅拌溶液里分批添加氢氧化钾(4.87g，87mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。将混合物用浓缩的HCl调节至pH＝6至7。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用DCM/MeOH(20:1)从硅胶洗脱。这产生5.3g(86％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：284(M-1)。
方案74：
中间体99’
2-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)乙酸
步骤1：4,6-二(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺
在RT下，向在氮气下的4,6-二氯嘧啶-5-胺(10g，61mmol)在二噁烷(300mL)和H2O(30mL)中的搅拌溶液里分批添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(26g，152mmol)、Cs2CO3(50g，152mmol)、和Pd(dppf)Cl2(2.23g，3.05mmol)。将反应混合物在80℃下在氮气下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，用H2O(200mL)稀释，并且用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:10)从硅胶洗脱。这产生10g(94％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：176(M+1)。
步骤2使用方案73中示出的用于将化合物428’转化为中间体429’的类似程序，以从化合物431’得到化合物432’。MS-ESI：180(M+1)。
步骤3：5-溴-4,6-二异丙基嘧啶
在0℃下，向在氮气下的4,6-二异丙基嘧啶-5-胺(2.0g，11mmol)在ACN(80mL)中的搅拌溶液里添加CuBr(3.2g，22mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.3g，22mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。使反应混合物在60℃下再反应2h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:10)从硅胶洗脱。这产生1.39g(51％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：243/245(M+1)。
步骤4：叔丁基2-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)乙酸酯
向在氮气下的5-溴-4,6-二异丙基嘧啶(1.39g，5.7mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液里添加叔丁基2-(溴化锌)乙酸酯(4.47g，17mmol)、Xphos(273mg，0.57mmol)和Pd2(dba)3(262mg，0.29mmol)。将反应混合物在65℃下在氮气下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:20)从硅胶洗脱。这产生1.5g(94％)呈紫色固体的标题化合物。MS-ESI：279(M+1)。
步骤5：2-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)乙酸
在RT下，向叔丁基2-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)乙酸酯(1.5g，5.4mmol)在DCM(8.0mL)中的搅拌溶液里滴加TFA(8.0mL)。将反应溶液在RT下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生1.1g(93％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：221(M-1)。
方案75：
中间体100’
2-(1,3-二异丙基萘-2-基)乙酸
步骤1：N,N-二溴-4-甲苯磺酰胺
在RT下，向NaOH(3.71g，93mmol)在水(75mL)中的搅拌溶液里添加4-甲苯磺酰胺(6.4g，37mmol)，随后在0℃下滴加Br2(6.51mL，127mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物过滤，并然后将滤饼用冷水洗涤。将粗产物从EtOH中重结晶。这产生11g(90％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：328/310/312(M+1)。
步骤2：1,3-二溴萘-2-醇
在0℃下，向萘-2-醇(1.3g，9.0mmol)在ACN(20mL)中的搅拌溶液里分批添加N,N-二溴-4-甲苯磺酰胺(2.96g，9.0mmol)。将反应溶液在RT下搅拌3h。将反应物用饱和的Na2S2O3(30mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:4)从硅胶洗脱。这产生1.35g(50％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：301/303/305(M+1)。
步骤3-4使用方案74中示出的用于将化合物430’转化为化合物432’的类似程序，以从化合物437’得到化合物439’。MS-ESI：229(M+1)。
步骤5：1,3-二异丙基萘-2-基三氟甲磺酸酯
在0℃下，向在氮气下的1,3-二异丙基萘-2-醇(1.1g，4.8mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液里添加吡啶(572mg，7.23mmol)和Tf2O(1.6g，5.78mmol)。将反应混合物在RT下搅拌5h。将反应物用HCl(水性)(10％wt.，10mL)淬灭。将混合物用50mL H2O稀释。将混合物用3x50mL DCM萃取。将合并的有机层用50mL饱和的NaHCO3和50mL盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用PE从硅胶洗脱。这产生1.2g(69％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：361(M+1)。
步骤6-7使用方案74中示出的用于将化合物433’转化为中间体99’的类似程序，以从化合物440’得到中间体100’。MS-ESI：269(M-1)。
方案76：
中间体101
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在冰/水浴中在0℃下经10min向在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中的4-氟-1H-吡唑(5.0g，58mmol)在DMF(53mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，5.36g，134mmol)。将所得溶液在10℃下搅拌30min。在0℃下伴随搅拌经10min向该溶液中滴加SEM-Cl(22g，134mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后将反应物用60mL水淬灭。将所得溶液用60mL EtOAc萃取。将合并的有机层用5x60ml饱和NaCl溶液洗涤。将所得混合物浓缩。用EtOAc/PE(1:100)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生13.7g(粗制)呈淡黄色液体的标题化合物。MS-ESI：217(M+1)。
步骤2：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
在-78℃下，经15min，向在氮气下的在500-mL 3颈圆底烧瓶中的4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(13.7g，63mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液里滴加在己烷(2.5M，28mL，70mmol)中的n-BuLi。将所得溶液在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃向混合物中引入SO2(g)气泡，持续20min。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物浓缩。这产生20.4g(粗制)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：279(M-1)。
步骤3：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰氯
在0℃下，向4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20.4g，粗制，来自最后的步骤)在DCM(396mL)和H2O(198mL)中的搅拌溶液里分批添加NCS(10g，78mmol)。将所得溶液在10℃下搅拌1h。粗产物无需后处理即可直接使用。
步骤4：N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
在0℃下向来自最后步骤的4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰氯在DCM(396mL)和H2O(198mL)中的搅拌溶液中滴加Et3N(8.85g，87mmol)和二苄基胺(17g，84mmol)。将所得溶液在8℃下搅拌1h。然后将反应物通过添加300mL水淬灭。将所得溶液用3x300mL DCM萃取。将有机层合并，并用盐水(300mL)洗涤，且经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:19)从硅胶洗脱。这产生22.5g(81％经4步)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：476(M+1)。
步骤5：N,N-二苄基-4-氟-1-(羟甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
向在250-mL圆底烧瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(22.5g，47mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加TFA(25mL)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:4)从硅胶洗脱。这产生15g(85％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：376(M+1)。
步骤6：N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺
在0℃下，向在500-mL圆底烧瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1-(羟甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(15g，40mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液里滴加NH3·H2O(30％wt.，50mL)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将所得混合物浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生12g(87％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：346(M+1)。
步骤7：N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺和N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺
在RT下向在氮气下的100-mL 3颈圆底烧瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺(1.1g，3.2mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中分批添加K2CO3(0.88g，6.4mmol)并且在RT下滴加碘乙烷(0.99g，6.4mmol)。将所得溶液在110℃下搅拌3h。然后将反应物通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用2x20mL EtOAc萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物用EtOAc/PE(3:17)从硅胶洗脱。这产生764mg(64％)458A和218mg(18％)458B，两者均呈淡黄色固体。MS-ESI：374(M+1)。
步骤8：1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺和1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺
在0℃下，向在25-mL圆底烧瓶中的N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(764mg，2.0mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液里滴加H2SO4(98％wt.，3.00mL)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加5.0mL水/冰淬灭。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。用DCM/MeOH(93:7)将残余物从硅胶洗脱。这产生317mg(80％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：194(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝4.7Hz,1H),7.77(s,2H),4.14(q,J＝7.3Hz,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H)。结构通过NOESY确认：Ar-H 8.08(d,J＝4.7Hz,1H)与来自在4.14(q,J＝7.3Hz,2H)下的Et的CH2和来自在1.39(t,J＝7.3Hz,3H)下的Et的CH3具有相关性。
使用方案76中示出的用于将化合物449A转化为化合物450A的类似程序，以从化合物449B得到化合物450B。MS-ESI：194(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,2H),7.67(d,J＝4.5Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。结构通过NOESY确认：在8.20(s,2H)下的NH2与来自在4.33(q,J＝7.2Hz,2H)下的Et的CH2和来自在1.35(t,J＝7.2Hz,3H)下的Et的CH3具有相关性。
步骤9-10使用方案70中示出的用于将化合物417’转化为中间体95’的类似程序，以从化合物450A得到中间体101。MS-ESI：307(M+1)。
方案77：
中间体102
步骤1：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(噻唑-2-基)乙-1-醇
在氮气下在-78℃下向2-溴噻唑(10.0g，61.3mmol)在THF(120mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，36.8mL，92.0mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20min。然后在-78℃下向上述溶液中滴加在THF(10mL)中的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(16.0g，92.0mmol)。将所得混合物在-50℃下搅拌2h。将反应物用冰/水(50mL)淬灭，将所得混合物在真空下浓缩以去除THF。将水相用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:9)从硅胶洗脱。这产生8.1g(51％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：260(M+1)。
步骤2：2-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂十烷-5-基)噻唑
在0℃下，向在氮气下的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(噻唑-2-基)乙-1-醇(8.0g，30.9mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液里分批添加NaH(矿物油中60％wt分散，3.09g，77.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10min。然后在0℃下向上述混合物中滴加在THF(15mL)中的TBSCl(18.6g，124mmol)。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应物用冰/水(100mL)淬灭，将所得混合物在真空下浓缩以去除THF。将水相用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(4:96)从硅胶洗脱。这产生8g(69％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：374(M+1)。
步骤3-6使用方案71中示出的用于将化合物420’转化为中间体96’的类似程序，以从化合物453’得到中间体102。MS-ESI：566(M+1)。
方案78：
中间体103
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-
羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-巯基噻唑-4-甲酸乙酯
在RT下，向在氮气下的乙基2-溴噻唑-4-甲酸酯(23.6g，100mmol)在EtOH(300mL)中的搅拌溶液里分批添加NaSH(11.2g，200mmol)。将所得溶液在85℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于600mL水中。将溶液的pH值用水性HCl(1M)调节至3。将固体通过过滤收集，并且在红外线灯下干燥。这产生18.0g(95.1％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：190(M+1)。
步骤2：2-(氯磺酰基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃下，向乙基2-巯基噻唑-4-甲酸酯(16.0g，84.7mmol)在水性HCl(6M，100mL)和AcOH(100mL)中的搅拌溶液里滴加水性NaClO(8％-10％氯，150mL)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。将残余物用200mL水稀释，并用2x200mL DCM萃取。将有机层合并，并用盐水(3x200mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，然后将滤液通过过滤收集。这产生在DCM溶液的标题化合物，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：2-氨磺酰基噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃下，伴随搅拌将NH3(g)鼓吹进DCM(1000mL)，持续30min，然后在0℃下，经30min向该溶液中滴加在DCM(400mL，粗制，来自最后的步骤)中的乙基2-(氯磺酰基)噻唑-4-甲酸酯。将所得溶液温热至RT，并且在RT下搅拌1h。将反应混合物用800mL水淬灭，并然后将有机层收集，并且经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩。将残余物从MeOH重结晶。这产生4.94g(24.7％经2步)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：235(M-1)。
步骤4：4-(羟甲基)噻唑-2-磺酰胺
在0℃下，向乙基2-氨磺酰基噻唑-4-甲酸酯(4.94g，20.9mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液里分批添加NaBH4(6.35g，167mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌4h。然后将反应物用100mL水/冰淬灭。将溶液的pH值用cc.HCl调节至3。将所得混合物浓缩。将残余物用EtOAc从硅胶洗脱。这产生2.80g(69.1％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：193(M-1)。
步骤5：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-磺酰胺
在0℃下，经30min，向在氮气下的4-(羟甲基)噻唑-2-磺酰胺(2.80g，14.4mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液里分若干批次添加NaH(60％wt，4.61g，115mmol)，随后在0℃下滴加在THF(10mL)中的TBSCl(6.48g，43.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将反应物用水/冰(20mL)淬灭。将所得混合物用100mL水稀释，并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层收集，并用盐水(200mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用PE/EA(10:1)从硅胶洗脱。这产生1.71g(28.1％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：421(M-1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-噻唑-2-磺酰胺
在-78℃下，向在氮气下的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-磺酰胺(1.71g，4.05mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液里滴加n-BuLi(在己烷中2.5M，16.2mL，40.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。然后在-78℃下，向上述混合物中滴加丙酮(3.57g，61.6mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h。将反应物用水(100mL)淬灭。将混合物用醚(3×150mL)萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用PE/EtOAc(5:1)从硅胶洗脱。这产生877mg(45.1％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：479(M-1)。
步骤7使用方案70中示出的用于将化合物418’转化为中间体95的类似程序，以从化合物462’得到中间体103。MS-ESI：480(M+1)。
方案79：
中间体104
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-
(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(E)-2-溴-4-(2-甲氧基乙烯基)噻唑
在0℃下，向在氮气下的(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(53.6g，157mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液里分批添加t-BuOK(17.5g，156mmol)，随后在0℃下分批添加2-溴噻唑-4-甲醛(20.0g，105mmol)。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应物用水/冰(500mL)淬灭并用EtOAc(3x500mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:9)从硅胶洗脱。这产生20.5g(89.1％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：220/222(M+1)。
步骤2：2-(2-溴噻唑-4-基)乙醛
在0℃下，向(E)-2-溴-4-(2-甲氧基乙烯基)噻唑(20.0g，91.3mmol)在1,4-二噁烷(90mL)中的搅拌溶液里滴加HCl(4M，90mL)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将反应混合物在真空下浓缩以去除二噁烷，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生16.2g(86.5％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：206/208(M+1)。
步骤3：2-(2-溴噻唑-4-基)乙-1-醇
在0℃下，向2-(2-溴噻唑-4-基)乙醛(4.0g，19.5mmol)在EtOH(80mL)中的搅拌溶液里分批添加NaBH4(1.10g，28.9mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。将所得混合物用水(50mL)淬灭，然后在真空下浓缩以去除EtOH。将残余物用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(3:7)从硅胶洗脱。这产生3.8g(94％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：208/210(M+1)。
步骤4：2-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)噻唑
在RT下，向2-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)乙醇(1.80g，8.70mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液里分批添加TEA(2.63g，26.0mmol)和TBSCl(1.96g，13.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:9)从硅胶洗脱。这产生2g(72％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：322/324(M+1)。
步骤5：2-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)噻唑-2-基)丙-2-醇
在-78℃下经15min，向在氮气下的2-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)噻唑(2.0g，6.23mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液里滴加n-BuLi(在己烷中2.5M，3.74mL，9.35mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min，然后在-78℃下滴加丙酮(3.24g，55.9mmol)。将所得混合物用水/冰(20mL)淬灭，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:2)从硅胶洗脱。这产生1.65g(88.0％)呈橙色油状物的标题化合物。MS-ESI：302(M+1)。
步骤6-9使用方案71中示出的用于将化合物420’转化为中间体96’的类似程序，以从化合物468’得到中间体104。MS-ESI：494(M+1)。
方案80：
中间体105
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：甲基3-氨基-4-甲氧基苯甲酸酯
在RT下，向在氮气下的3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5.00g，29.9mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液里滴加SOCl2(35.6g，299mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌2h。将所得混合物浓缩，并然后用50mL水稀释。将混合物的pH值用NaOH(1M)调节至7。将所得溶液用3x100mLEtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。这产生5g(92.3％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：182(M+1)。
步骤2：甲基3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸酯
在0℃下，向在氮气下的甲基3-氨基-4-甲氧基苯甲酸酯(5.0g，27.6mmol)在水性HCl(6M，100mL)中的搅拌溶液里分批添加NaNO2(2.86g，41.4mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。该溶液被指定为A。在10℃下，将SO2(g)鼓吹于AcOH(100mL)中，持续10min，然后在RT下向该溶液中分批添加CuCl2(0.74g，5.56mmol)。该混合物被指定为B。在低于10℃下，向所述混合物B中滴加溶液A。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物用3x200mL EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水(200mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生1.8g(25％)呈棕色油状物的标题化合物。
步骤3：甲基4-甲氧基-3-氨磺酰基苯甲酸酯
在0℃下，向甲基3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸酯(1.8g，6.82mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液里鼓吹NH3，持续10min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(2:3)从硅胶洗脱。这产生800mg(47.9％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：244(M-1)。
步骤4：5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
在0℃下，向在氮气下的甲基4-甲氧基-3-氨磺酰基苯甲酸酯(800mg，3.27mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液里滴加MeMgBr(在醚中3M，3.3mL，9.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物用10mL水淬灭，并且用3x30mL EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶柱洗脱。这产生600mg(74.9％)呈暗黄色固体的标题化合物。MS-ESI：244(M-1)。
步骤5-6使用方案70中示出的用于将化合物417’转化为中间体95’的类似程序，以从化合物476’得到中间体105。MS-ESI：359(M+1)。
方案81：
中间体106
2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸
步骤1使用方案73中示出的用于将化合物427’转化为化合物428’的类似程序，以从化合物213’得到化合物478’。MS-ESI：210(M+1)。
步骤2：4-溴-5-苯基-2,3-二氢-1H-茚
在RT下，向在氮气下的5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(900mg，4.31mmol)在ACN(20mL)中的搅拌溶液里分批添加CuBr(1.23g，8.66mmol)并且滴加亚硝酸叔丁酯(0.89g，8.64mmol)。在70℃下搅拌16h后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用DCM/MeOH(10:1)进行纯化，以得到呈红色固体的标题化合物(400mg，34.0％)。MS-ESI：273/275(M+1)。
步骤3：叔丁基2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸酯
在RT下，向在氮气下的4-溴-5-苯基-2,3-二氢-1H-茚(270mg，0.993mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里添加Xphos(57.2mg，0.099mmol)和Pd2(dba)3CHCl3(102mg，0.099mmol)。在RT下在氮气下搅拌10min后，在RT下分批添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(513mg，1.99mmol)。在65℃下搅拌12h后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝20:1)进行纯化，以得到呈红色固体的标题化合物(270mg，88.2％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.25(m,4H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.01(m,2H),3.49(s,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.25-2.06(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤4：2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸
在RT下，向叔丁基2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸酯(100mg，0.325mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液里滴加TFA(2.62g，27.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物浓缩，并且通过制备型TLC(PE/EtOAc＝5:1)进行纯化。这产生80mg(97.6％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：251(M-1)。
方案82：
中间体107
2-(4-异丙基-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃-5-基)乙酸
步骤1：辛-2,7-二炔-1-醇
在0℃下经10min伴随搅拌，向在氮气下的庚-1,6-二炔(20.0g，217mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液里滴加EtMgBr(在醚中3M，87mL，261mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后在0℃下将HCHO(7.83g，261mmol)分批添加至混合物。将所得混合物在55℃下再搅拌20h。然后将反应物用20mL冰/水淬灭。将所得混合物用250mL饱和的NH4Cl(水性)和80mL10％HCl(水性)稀释。将所得溶液用200mL EtOAc萃取，将有机层收集，用200mL饱和的NaHCO3(水性)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:3)从硅胶柱洗脱。这产生22.0g(83％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27(t,J＝2.2Hz,2H),2.43-2.28(m,4H),1.99(t,J＝2.6Hz,1H),1.79(br s,1H),1.79-1.69(m,2H)。
步骤2：8-(丙-2-炔-1-基氧基)辛-1,6-二炔
在0℃下伴随搅拌，向在氮气下的NaH(60％wt，7.2g，180mmol)在THF(200mL)中的搅拌混合物里滴加在THF(10mL)中的辛-2,7-二炔-1-醇(22.0g，180mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。在0℃下，将3-溴丙-1-炔(20.1g，169mmol)添加至混合物。将所得溶液在RT下再搅拌30h。将反应物用200mL冰/水淬灭，并且用2x100mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:4)从硅胶柱洗脱。这产生16.5g(57％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.40-4.15(m,4H),2.46(t,J＝2.4Hz,1H),2.39(tt,J＝7.0,2.2Hz,2H),2.34(td,J＝7.0,2.6Hz,2H),1.99(t,J＝2.8Hz,1H),1.89-1.70(m,2H)。
步骤3：3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃
在200℃下，将在50-mL钢密封管中的8-(丙-2-炔-1-基氧基)辛-1,6-二炔(2.1g，13.1mmol)在甲苯(20mL)中的溶液搅拌16h。将反应物冷却至RT并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:3)从硅胶柱洗脱。这产生2.0g(95％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(s,2H),5.09(s,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.30-2.05(m,2H)。
步骤4：4-碘-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃和5-碘-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃
在0℃下，向3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃(2.0g，12.5mmol)在TFA(40mL)中的搅拌溶液里分批添加NIS(3.37g，15.0mmol)。将所得混合物在氮气下在RT下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。在RT下，将所得混合物溶解于DCM(50mL)，并且用饱和的水性Na2CO3(20mL)洗涤。将有机相收集，并然后将水层用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物用PE/EtOAc(9:1)从硅胶洗脱柱，以得到4-碘-1H,3H,6H,7H,8H-茚并[4,5-c]呋喃(485A'，882mg，24.7％)和5-碘-1H,3H,6H,7H,8H-茚并[4,5-c]呋喃(485B'，1.31g，36.7％)，二者均呈淡黄色固体。化合物485A'1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),5.20(s,2H),5.02(s,2H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.25-2.00(m,2H)。NOESY：在7.50(s,1H)下的Ar-H与在2.93(t,J＝7.5Hz,2H)下的环戊并的CH2具有相关性。
化合物485B'1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),5.08(s,2H),5.00(s,2H),3.05-2.80(m,4H),2.50-2.20(m,2H)。NOESY：在7.44(s,1H)下的Ar-H与在5.08(s,2H)和5.00(s,2H)下的O-CH2具有相关性。
步骤5：4-(丙-1-烯-2-基)-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃
在RT下，向在氮气下的4-碘-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃(600mg，2.1mmol)在二噁烷(30mL)和H2O(3mL)中的搅拌混合物里分批添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.76g，10.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(155mg，0.21mmol)和Cs2CO3(2.05g，6.3mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16h。在RT下，将反应物用饱和的水性NaCl(90mL)稀释。将水层用EtOAc(3x90mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物用PE/EtOAc(9:1)从硅胶洗脱柱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(267mg，63.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),5.224(s,1H),5.218(s,2H),5.11(s,2H),5.00(s,1H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.24-2.13(m,2H),2.15(s,3H)。
步骤6：4-异丙基-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃
在RT下，向在氮气下的4-(丙-1-烯-2-基)-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃(700mg，3.50mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液里分批添加Pd(OH)2/C(20％wt.，140mg)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将所得混合物在氢气下(用气囊)在RT下搅拌16h。将所得混合物过滤，并然后将滤液在真空下浓缩，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(650mg，91.9％)。GCMS-ES:202(M)。
步骤7：5-碘-4-异丙基-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃
在0℃下，向在氮气下的4-异丙基-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃(400mg，1.98mmol)在TFA(8mL)中的搅拌混合物里分批添加NIS(890mg，3.96mmol)。将所得混合物在RT下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(50mL)，并且用饱和的水性Na2CO3(20mL)洗涤。将有机层收集，并然后将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 9:1)进行纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(190mg，29.3％)。GCMS-ES:328(M)。
步骤8：叔丁基2-(4-异丙基-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃-5-基)乙酸酯
在RT下，向在氮气下的5-碘-4-异丙基-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃(150mg，0.457mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液里分批添加Pd2(dba)3CHCl3(47mg，0.046mmol)、XPhos(22mg，0.046mmol)和(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(1.19g，4.57mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌2h。将反应物用饱和的水性NH4Cl(15mL)淬灭。将所得混合物过滤，并然后将滤饼用EtOAc(3x15mL)洗涤。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝7:1)进行纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(47mg，32.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(s,2H),5.00(s,2H),3.66(s,2H),3.28(hep,J＝7.1Hz,1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.40-5.10(m,2H),1.36-1.21(m,15H)。
步骤9：2-(4-异丙基-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃-5-基)乙酸
在0℃下，向叔丁基2-(4-异丙基-3,6,7,8-四氢-1H-茚并[4,5-c]呋喃-5-基)乙酸酯(47mg，0.149mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里滴加TFA(2.5mL)。将所得混合物在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生呈黄色固体的标题化合物(55mg，粗制)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。MS-ESI：259(M-1)。
磺酰亚胺酰胺和苯乙酸中间体的方案：以下方案示出了磺酰亚胺酰胺和苯乙酸中间体的制备。
方案83：
中间体108
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-
氟-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：N,N-二苄基-1-(2-(苄氧基)乙基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺
向N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.50g，7.25mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液里添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(1.87g，8.70mmol)和K2CO3(1.50g，10.88mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌16h。将所得溶液过滤；将滤饼用EtOAc(3x10mL)洗涤。将洗液和滤液合并，用水(100mL)稀释，并然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:4)进行纯化。这产生3.0g(86.4％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：480(M+1)。
步骤2：4-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下，向N,N-二苄基-1-(2-(苄氧基)乙基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(3.0g，6.25mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液里滴加浓缩的H2SO4(2mL)。将反应物缓慢倾倒入水/冰(15mL)中。将该混合物的pH用饱和的NaOH(水性)调节至6。将所得溶液过滤；将滤饼用MeOH(5x10mL)洗涤。将洗液和滤液合并，并且在真空下浓缩。将残余物用MeOH/DCM(1:10)从硅胶柱洗脱。这产生1.1g(84.2％)呈黄色半固体的标题化合物。MS-ESI：208(M-1)。
步骤3：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下，向在氮气下的4-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.10g，5.26mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液里分批添加NaH(60％wt.，2.10g，52.6mmol)。将所得的溶液在RT下搅拌0.5h。在0℃下，向该溶液中分批添加TBSCl(7.94g，52.6mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌16h。然后将反应物用200mL水/冰淬灭，用3x200mL EtOAc萃取。将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:4)从硅胶柱洗脱。这产生1.6g(69.6％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：438(M+1)
步骤4：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
在0℃下，向在氮气下的PPh3Cl2(3.61g，10.8mmol)在CHCl3(20mL)中的搅拌溶液里滴加DIEA(2.24g，17.4mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌20min。在0℃下，向上述溶液中滴加在CHCl3(5mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(950mg，2.17mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。在0℃下向上述溶液中引入鼓吹的NH3，持续5min。将所得溶液在RT下搅拌16h。将固体滤出。真空浓缩滤液。将残余物用EtOAc/PE(1:2)从硅胶柱洗脱。这产生620mg(65.4％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：437(M+1)。
方案84：
中间体109
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氟-1-((R)-2-羟丙基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰
胺
步骤1：4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
向在氮气下的4-氟-1H-吡唑(5.0g，58.1mmol)在3,4-二氢-2H-吡喃(9.77g，116mmol)中的搅拌溶液里添加催化量的TFA(260mg，2.32mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌16h。然后将反应物在0℃下用200mg NaH(60重量％)淬灭。将所得溶液用水(100mL)稀释。将所得溶液用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。这产生12.0g(粗制)呈淡棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：171(M+1)。
步骤2：4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
在-78℃下向4-氟-1-(噁烷-2-基)吡唑(12.0g，粗制，来自最后的步骤)在THF(250mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，20.0mL，50mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌40min。在-78℃下向上述溶液中引入鼓泡的SO2(g)，持续5min。然后，将温度温热至RT。将所得溶液在RT下再搅拌1h。将所得溶液真空浓缩。这产生28.0g(粗制)呈淡黄色半固体的标题化合物。MS-ESI：233(M-1)。
步骤3：N-(叔丁基)-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
在0℃下，向4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(28.0g，粗制，来自最后的步骤)在ACN(200mL)中的搅拌溶液里滴加在ACN(50mL)中的NCS(19.9g，149mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。在0℃下，向上述反应混合物中滴加tBuNH2(49.8g，683mmol)。将所得溶液在RT下再搅拌30min，在真空下浓缩，并且用200mL水稀释。将所得溶液用3x150mLEtOAc萃取，并且将有机层合并，在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC用EtOAc/PE(1:4)进行纯化。这产生13.3g(75.0％经三步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：304(M-1)。
步骤4：N-(叔丁基)-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺
在0℃下，向N-(叔丁基)-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(13.3g，43.6mmol)在MeOH(220mL)中的搅拌溶液里滴加HCl(浓缩的，20mL)。将所得溶液在RT下搅拌30min。将所得溶液真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶柱洗脱。这产生7.50g(77.8％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步骤5：(R)-N-(叔丁基)-4-氟-1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
在氮气下向N-(叔丁基)-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺(1.0g，4.52mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.87g，13.56mmol)和(R)-2-甲基环氧乙烷(524mg，9.04mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌16h。将反应物用25mL的水淬灭，并且用3x30mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:3)从硅胶柱洗脱。这产生820mg(65.0％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：280(M+1)。
步骤6：(R)-4-氟-1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下，向搅拌的浓缩HCl(10mL)中分批添加(R)-N-(叔丁基)-4-氟-1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(820mg，2.94mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且在真空下浓缩。用EtOAc(100％)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生600mg(91.5％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：224(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝4.7Hz,1H),7.68(s,2H),5.03(d,J＝4.3Hz,1H),4.09-3.90(m,3H),1.07(d,J＝5.8Hz,3H)。NOESY：在7.98(d,J＝4.7Hz,1H)下的Ar-H与在4.09-3.90(m,3H)下的CH2具有相关性。
步骤7-8使用方案83中示出的用于将化合物491”转化为中间体108的类似程序，以从化合物498”得到中间体109。MS-ESI：337(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝4.8Hz,1H),6.86(s,2H),5.00(br s,1H),4.07-3.89(m,3H),1.10-1.02(m,3H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)。
方案85：
中间体110
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案83中示出的用于将化合物491”转化为中间体108的类似程序，以从化合物500”得到中间体110。MS-ESI：271(M+1)。
方案86：
中间体111
2-(2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙
酸
步骤1：(E)-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸
在RT下，向在氮气下的2,3-二甲氧基苯甲醛(50.0g，301mmol)在吡啶(120mL)中的溶液里分批添加丙二酸(61.0g，586mmol)。将所得溶液伴随搅拌加热至50℃直到丙二酸溶解。然后，将哌啶(5mL，55mmol)添加至上述反应混合物中。将所得溶液在80℃下搅拌1h，并然后在回流下加热16h。然后将反应物冷却至0℃，并且用300mL水淬灭。将溶液的pH用浓缩的HCl酸化至1。将沉淀的产物通过过滤收集，并且用水(3x100mL)洗涤。然后将滤饼溶解于2M NaOH(水性)。将所得溶液过滤。将滤液用水(100mL)稀释，并且用浓缩的HCl酸化以调整pH＝1。将产物通过过滤收集，并且用水(3x100mL)洗涤。将白色滤饼溶解于EtOAc(300mL)以给出溶液，用盐水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并蒸发。这产生62.0g(99.0％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：207(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(br s,1H),7.79(d,J＝16.4Hz,1H),7.39-7.25(m,1H),7.19-7.02(m,2H),6.51(d,J＝16.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H)。
步骤2：3-(2,3-二甲氧基苯基)丙酸
向在氮气下的(E)-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸(62.0g，298mmol)在EtOH(200mL)和EtOAc(200mL)中的搅拌溶液里添加5滴乙酸和Pd/C(10％wt.，6.20g)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将所得溶液在RT下在氢气下(用气囊)搅拌16h。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生60.9g(97.3％)呈粉色固体的标题化合物。MS-ESI：209(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.47(t,J＝7.8Hz,2H)。
步骤3：4,5-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在70℃下伴随搅拌，向多磷酸(300g)中分批添加3-(2,3-二甲氧基苯基)丙酸(50.0g，238mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌45min。然后，添加另外的等分试样的多磷酸(100g)，并然后将混合物在70℃下再搅拌55min。然后将反应物冷却至0℃，并用水/冰(500mL)淬灭。将混合物用4x300mL EtOAc萃取。将合并的有机层用2x300mL饱和的NaHCO3(水性)洗涤，随后用2x200mL盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。这产生42.9g(93.9％)呈淡棕色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),3.07-2.99(m,2H),2.62-2.54(m,2H)。
步骤4：4,5-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚
在RT下，向4,5-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(40.0g，208mmol)在TFA(60mL)中的溶液里滴加Et3SiH(120mL)。将所得溶液在RT下搅拌16h并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:10)从硅胶柱洗脱。这产生24.7g(66.6％)呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,2H),2.00(五重峰,J＝7.4Hz,2H)。
步骤5：2,3-二氢-1H-茚-4,5-二醇
在0℃下，向4,5-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚(24.0g，135mmol)在DCM(90mL)中的搅拌溶液里滴加BBr3(在DCM中1M，200mL)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应物用200mL水/冰淬灭，并用3x200mL DCM萃取。将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:6)从硅胶柱洗脱。这产生12.2g(60.1％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：149(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.20(s,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.8Hz,1H),2.72(t,J＝7.4Hz,4H),1.95(五重峰,J＝7.4Hz,2H)。
步骤6：7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-2-硫酮
在0℃下，向在氮气下的2,3-二氢-1H-茚-4,5-二醇(8.93g，59.5mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液里分批添加NaH(60％wt.，4.76g，119mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加硫光气(10.3g，89.3mmol)在THF(50mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物用500mL水/冰淬灭，用3x400mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将残余物用EtOAc/PE(1:3)从硅胶柱洗脱。这产生8.0g(70.0％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),3.04(t,J＝7.5Hz,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.16(五重峰,J＝7.5Hz,2H)。
步骤7：4,5-二溴-2,2-二氟-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯
在-50℃下伴随搅拌，向在氮气下的DBDMH(35.7g，125mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液里滴加HF-吡啶(70％wt.，48mL)。在-50℃下，伴随搅拌向上述溶液中滴加在DCM(80mL)中的6H,7H,8H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-2-硫酮(8.0g，41.7mmol)。将所得溶液在-50℃下搅拌1h，并然后温热至RT。将所得溶液在RT下再搅拌1h。然后将反应物用250mL水/冰淬灭。将所得溶液用2x400mL EtOAc萃取，将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1/100)从硅胶柱洗脱。这产生7.0g(47.1％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：355/357/359(M+1)。
步骤8：2,2-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺
向在氮气下的4,5-二溴-2,2-二氟-6H,7H,8H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯(6.50g，18.3mmol)在二噁烷(80mL)中的搅拌溶液里添加t-BuOK(6.15g，54.9mmol)、Pd2(dba)3(1.67g，1.83mmol)、DavePhos(0.72g，1.83mmol)和4-甲氧基苄基胺(10.0g，73.2mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌3h。将所得溶液浓缩。将残余物用PE从硅胶柱洗脱。这产生2.49g(40.9％)呈暗橙色固体的标题化合物。MS-ESI：334(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.23(m,2H),6.92-6.84(m,2H),6.18(s,1H),4.27(s,2H),3.77(s,3H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(五重峰,J＝7.4Hz,2H)。NOESY：在6.18(s,1H)下的Ar-H与在4.27(s,2H)下的苄基的CH2具有相关性，但与在2.90(t,J＝7.4Hz,2H)或2.74(t,J＝7.4Hz,2H)下的环戊并的CH2不具有相关性。
步骤9：2,2-二氟-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺
将2,2-二氟-N-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(2.49g，7.48mmol)溶解于TFA(80mL)中。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将所得溶液浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:4)从硅胶柱洗脱。这产生1.5g(94.2％)呈暗黄色固体的标题化合物。MS-ESI：214(M+1)。
步骤10：4-溴-2,2-二氟-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺
在RT下，向在氮气下的2,2-二氟-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(1.50g，7.04mmol)在ACN(50mL)中的搅拌溶液里分批添加NBS(1.025g，7.04mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h，并然后在真空下浓缩以去除ACN。将残余物溶解于EtOAc(50mL)，并且用饱和的水性Na2CO3(2x50mL)洗涤。将有机层收集，并经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生1.21g(粗制)呈暗黄色固体的标题化合物。MS-ESI：292/294(M+1)。
步骤11：2,2-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺
向在氮气下的4-溴-2,2-二氟-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(1.20g，粗制，来自最后的步骤)在二噁烷(45mL)和水(3mL)中的搅拌溶液里添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(362mg，2.15mmol)、Cs2CO3(1.06g，3.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(237mg，0.32mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌16h。将固体滤出。将滤液用100mL水稀释，用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将残余物通过制备型TLC用EtOAc/PE(1:5)进行纯化。这产生320mg(18.0％，经两步)呈暗黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：254(M+1)。
步骤12：2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺
向在氮气下的2,2-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(320mg，1.26mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液里添加Pd/C(10％wt.，300mg)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。然后，将所得混合物在RT下在氢气下(用气囊)搅拌16h。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩。这产生300mg(93.4％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：256(M+1)。
步骤13：5-溴-2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯
在RT下，向在氮气下的2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(250mg，0.98mmol)在ACN(15mL)中的溶液里分批添加CuBr(422mg，2.94mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加tBuONO(121mg，1.18mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌20min。并然后将所得混合物伴随搅拌加热至60℃，保持3h。将固体滤出。将残余物用PE(100％)从硅胶柱洗脱。这产生90mg(28.8％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.60-3.35(m,1H),3.15-2.85(m,4H),2.25-2.05(m,2H),1.35(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤14：异丙基2-(2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酸酯
在RT下，向在氮气下的5-溴-2,2-二氟-4-异丙基-6H,7H,8H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯(90mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里添加Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)，Xphos(14mg，0.028mmol)。然后，在RT下，向所述混合物中滴加在THF(5mL)中的(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(728mg，2.80mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌3h。然后将反应物用1mL饱和的NH4Cl(水性)淬灭，并且用30mL H2O稀释。将所得溶液用2x20mLEtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用PE(100％)从硅胶柱洗脱。这产生80mg(80.8％)呈黄色油状物的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.56(s,2H),3.14(七重峰,J＝7.0Hz,1H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.15(五重峰,J＝7.5Hz,2H),1.45(s,9H),1.33(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤15：2-(2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酸
在0℃下，向异丙基2-(2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-基)乙酸酯(80mg，0.226mmol)在DCM(14mL)中的搅拌溶液里滴加TFA(4mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液浓缩。这产生90mg(粗制)呈黄色固体的标题化合物，将其无需进一步纯化而使用。MS-ESI：297(M-1)。
方案87：
中间体112
2-(2-乙酰氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸
步骤1：3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
向在氮气下的3-溴-5-(三氟甲基)苯酚(5.0g，20.7mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的搅拌溶液里添加甲基硼酸(2.48g，41.4mmol)、Cs2CO3(20.2g，62.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.52g，2.07mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶柱洗脱。这产生2.3g(63.2％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：175(M-1)。
步骤2：2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
向在氮气下的3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(2.30g，13.1mmol)在MeOH(24mL)和DCM(6mL)中的搅拌溶液里添加N,N,N-三甲基-1-苯基甲烷二氯碘酸铵(I)(4.56g，13.1mmol)和CaCO3(3.93g，39.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应物用20mL饱和的Na2S2O3(水性)淬灭，用3x50mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:2)从硅胶柱洗脱。这产生800mg(20.2％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：175(M-1)。
步骤3：2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯
在0℃下，向2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(800mg，2.65mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里添加TEA(803mg，7.95mmol)，随后滴加乙酰氯(413mg，5.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用30mL水/冰淬灭，用3x50mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:10)从硅胶柱洗脱。这产生600mg(65.8％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：345(M+1)。
步骤4-5使用方案86中示出的用于将化合物515”转化为中间体111的类似程序，以从化合物520”得到中间体112。MS-ESI：275(M-1)。
方案88：
中间体113
2-(5-氟-3-异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)乙酸
步骤1：2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺
在0℃下，向在氮气下的4-氟-2-异丙基苯胺(1.0g，6.54mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液里分批添加NBS(1.75g，9.81mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将反应物用饱和的Na2S2O3(水性)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:10)从硅胶洗脱柱。这产生1.2g(78.9％)呈深色油状物的标题化合物。MS-ESI：232/234(M+1)。
步骤2-5使用方案81中示出的用于将化合物213”转化为中间体106的类似程序，以从化合物522”得到中间体113。MS-ESI：271(M-1)。
方案89：
中间体114
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(2-溴噻唑-4-基)甲醇
在0℃下，向乙基2-溴噻唑-4-甲酸酯(14g，59.3mmol)在EtOH(200mL)中的搅拌溶液里分批添加NaBH4(2.3g，60.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将反应混合物用100mL水淬灭。然后用2x200mL DCM萃取，将有机层合并，并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。这产生10.0g(87％)呈无色油状物的标题化合物。MS-ESI：196/194(M+1)。
步骤2：2-溴噻唑-4-甲醛
向(2-溴噻唑-4-基)甲醇(10.0g，51.5mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液里添加戴斯-马丁(Dess-Martin)(24.0g，56.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:20)从硅胶洗脱。这产生8.0g(81％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：194/192(M+1)。
步骤3：1-(2-溴噻唑-4-基)乙-1-醇
在0℃下，向在氮气下的2-溴噻唑-4-甲醛(8.0g，41.7mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液里滴加MeMgBr(在THF中3M，15mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将反应混合物用100mLNH4Cl(饱和)淬灭。然后用3x100mL EtOAc萃取，将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:5)从硅胶洗脱。这产生6.0g(69％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：210/208(M+1)。
步骤4-10使用方案10A中示出的用于将化合物18转化为化合物25的类似程序，以从化合物529”得到化合物536”。MS-ESI：223(M+1)。
步骤11-12使用方案83中示出的用于将化合物491”转化为中间体108的类似程序，以从化合物536”得到中间体114。MS-ESI：336(M+1)。
方案90：
中间体115
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲苯磺酰亚胺酰胺步骤1：4-氨基-N,N,3-三甲基苯甲酰胺
向4-氨基-3-甲基苯甲酸(10g，66.2mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液里添加DIEA(42.7g，331mmol)和HATU(30.2g，79.4mmol)，然后向上述溶液中添加二甲基胺盐酸盐(10.8g，132mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将反应物用100mL水淬灭。然后用3x30mLEtOAc萃取，将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(2:1)从硅胶柱洗脱。这产生6.9g(58.6％)呈橙色固体的标题化合物。MS-ESI：179(M+1)。
步骤2-6使用方案11中示出的用于将化合物32转化为中间体11的类似程序，以从化合物539”得到中间体115。MS-ESI：342(M+1)。
方案91：
中间体116
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1-5使用方案23中示出的用于将化合物108”转化为中间体27的类似程序，以从化合物544”得到中间体116。MS-ESI：335(M+1)。
方案92：
中间体117
2-(4-氰基-2-乙基-6-异丙基苯基)乙酸
步骤1-8使用方案19中示出的用于将化合物89转化为中间体23的类似程序，以从化合物549”得到中间体117。MS-ESI：230(M-1)。
实例1(131)
2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)-N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基磺酰亚胺基)乙酰胺
(方案1)
实例2(131b)和3(131a)
(S)-和(R)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)-N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基磺酰亚胺
基)乙酰胺
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基氨基-4-(2-羟基丙-2-基)苯基氢磺酰亚胺基(phenylhydrosulfonimidoyl))-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸(73mg，0.31mmol)、DCM(2mL)、和DMF(0.05mL)。随后伴随搅拌在RT下滴加草酰氯(0.5mL)。将溶液在RT下搅拌30min并然后真空浓缩。向50-mL圆底烧瓶中放入N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺(100mg，0.30mmol)在THF(3mL)中的溶液。随后在0℃下分批添加NaH(60％wt.，42mg，1.04mmol)。将溶液在RT下搅拌5min。然后向上述溶液中添加2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯在THF(1mL)中的溶液(如上述制备的)。将所得溶液在RT下搅拌1h，之后将其通过添加5mL水淬灭，并用2x5mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生159mg(96％)呈黄色粗制油状物的标题化合物。MS-ESI：547.3(M-1)。
步骤2：2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)-N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基磺酰亚胺基)乙酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入N-(叔丁基二甲基甲硅烷基氨基-4-(2-羟基丙-2-基)苯基氢磺酰亚胺基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(159mg，0.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液。然后添加TFA(0.2mL)。将所得溶液在RT下搅拌1h并在那之后真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，使用方法E用26％至50％ACN的梯度洗脱。这产生13.0mg(10％)呈白色固体的实例1。MS-ESI：435.3(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(s,2H),6.82(d,J＝10.5Hz,2H),5.21(s,1H),3.62-3.54(m,2H)3.07-2.98(m,2H),1.41(s,6H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤3：手性分离
将如在先前步骤中所述获得的产物(90mg)通过手性制备型HPLC使用以下条件拆分：柱，ChiralPak ID，2*25cm，5um；流动相，Hex和IPA(保持40％IPA，经16min)；流速，20mL/min；检测器，UV 254/220nm。这产生16.0mg(前峰，对映异构体1，99％ee)呈白色固体的实例2以及呈淡黄色固体的44.8mg(第二峰，对映异构体2，99％ee)实例3。尚未确定这两种异构体的绝对立体化学。
实例2：MS-ESI：435.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,4H),6.82(d,J＝10.5Hz,2H),5.18(s,1H),3.62-3.58(m,2H),3.07-2.98(m,2H),1.41(s,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例3：MS-ESI：435.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,4H),6.81(d,J＝10.5Hz,2H),5.21(s,1H),3.58-3.57(m,2H),3.09-3.02(m,2H),1.41(s,6H),1.07(d,J＝6.6Hz,6H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例4(129)
2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基磺
酰亚胺基)乙酰胺(方案2)
实例5(129b)和6(129a)
(S)-和(R)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)噻
唑-2-基磺酰亚胺基)乙酰胺
步骤1：2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基磺酰亚胺基)乙酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)乙酸(100mg，0.46mmol)、DCM(2mL)、和DMF(0.05mL)。随后伴随搅拌在RT下滴加草酰氯(0.5mL)。将溶液在RT下搅拌30min并然后真空浓缩。将上述混合物在ACN(3mL)中稀释。随后添加哒嗪(37mg，0.46mmol)在ACN(1mL)中的溶液。将溶液在RT下搅拌1min并然后添加N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(154mg，0.46mmol)在ACN(2mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h，之后将其真空浓缩。将所得残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)洗脱。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，使用方法E用26％至50％ACN的梯度洗脱。这产生10mg(5％)呈白色固体的实例4。MS-ESI：420.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84(br s,2H),7.72(s,1H),6.89(s,1H),5.85(s,1H),3.48-3.37(m,2H),2.80-2.70(m,8H),1.99-1.90(m,4H),1.52-1.51(m,6H)。
步骤2：手性分离
将如在先前步骤中所述获得的产物(40mg)通过手性制备型HPLC使用以下条件拆分：ChiralPak IG，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％TFA)和EtOH(保持30％EtOH，经13.5min)；流速，20mL/min；检测器，UV 254/220nm。这产生15.3mg(前峰，对映异构体1，100％ee)呈白色固体的实例5以及呈白色固体的14.4mg(第二峰，对映异构体2，100％ee)实例6。尚未确定这两种异构体的绝对立体化学。
实例5：MS-ESI：420.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,2H),7.80(s,1H),6.90(s,1H),5.93(s,1H),3.48-3.40(m,2H),2.80-2.50(m,8H),2.08-1.89(m,4H),1.54-1.52(m,6H)。
实例6：MS-ESI：420.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,2H),7.80(s,1H),6.91(s,1H),5.93(s,1H),3.48-3.40(m,2H),2.80-2.69(m,8H),1.99-1.90(m,4H),1.54-1.52(m,6H)。
实例7(132)
2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺基)乙酰
胺(方案3)
实例8(132b)和9(132a)
(S)-和(R)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚
胺基)乙酰胺
步骤1：2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺基)乙酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸(108mg，0.45mmol)、DCM(3mL)、和DMF(0.05mL)。随后伴随搅拌在RT下滴加草酰氯(0.5mL)。将溶液在RT下搅拌30min并然后真空浓缩。伴随搅拌在RT下，向在DCM(1mL)中稀释的上述混合物中滴加5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(60mg，0.27mmol)和TEA(150mg，1.48mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将所得的溶液在RT下搅拌1h并然后在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，使用方法E用22％至44％ACN的梯度洗脱。这产生2.1mg(1％)呈白色固体的实例7。MS-ESI：442.3(M+1)。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ7.67(s,1H),6.75(d,J＝10.5Hz,2H),3.74(s,2H),3.17-3.03(m,2H),1.58(s,6H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：手性分离
将先前步骤中获得的产物(10mg)通过手性制备型HPLC使用以下条件拆分：柱，ChiralPak ID，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％FA)和EtOH(经10min，保持20％EtOH)；流速，20mL/min；检测器，UV 254/220nm。这产生3.6mg(前峰，对映异构体1，99％ee)呈黄色固体的实例8以及呈黄色固体的3.1mg(第二峰，对映异构体2，99％ee)实例9。对化合物132b进行单晶体X射线晶体学分析。以下表N示出了化合物132b的分数原子坐标，并且图5示出了含有化合物132b的两个晶体学独立的分子的非对称单元的球棍模型，其中为清楚起见将氢原子省略。基于这些结果，通过单晶体X射线结构测定将化合物132b的绝对立体化学指定为(S)。因此，化合物132a被指定为(R)异构体。
实例8：MS-ESI：442.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(br s,2H),7.75(s,1H),6.84(d,J＝10.5Hz,2H),5.88(s,1H),3.65-3.63(m,2H),3.10-2.97(m,2H),1.51(s,6H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H),1.04(d,J＝6.9Hz,6H)。
实例9：MS-ESI：442.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),6.83(d,J＝10.5Hz,2H),5.87(s,1H),3.63-3.59(m,2H),3.10-3.03(m,2H),1.51(s,6H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H)。
表N.
实例10(134)
N,N'-(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基亚磺酰基)双(2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)
乙酰胺)(方案4)
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸(242mg，1.02mmol)、DCM(3mL)、和DMF(0.05mL)。随后伴随搅拌在RT下滴加草酰氯(0.5mL)。将溶液在RT下搅拌30min并然后真空浓缩。伴随搅拌在RT下，向在DCM(2mL)中稀释的上述混合物中滴加5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(220mg，0.99mmol)和TEA(400mg，3.95mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将所得的溶液在RT下搅拌1h并然后在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，使用方法E用63％至65％ACN的梯度洗脱。这产生51.6mg(8％)呈白色固体的实例10。MS-ESI：660.5(M-1)。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ7.59(s,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,4H),3.82(s,4H),3.16-3.06(m,4H),1.59(s,6H),1.32-1.13(m,24H)。
实例11(137)
2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)-N-甲基噻唑-2-磺酰亚胺
基)乙酰胺(方案5)
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸(233mg，0.98mmol)、DCM(3mL)、和DMF(0.05mL)。随后伴随搅拌在RT下滴加草酰氯(0.5mL)。将溶液在RT下搅拌30min并然后真空浓缩。伴随搅拌在RT下，向在DCM(2mL)中稀释的上述混合物中滴加5-(2-羟基丙-2-基)-N'-甲基噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(230mg，0.98mmol)和TEA(400mg，3.95mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌1h，并然后在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，使用方法E，用20％至80％ACN的梯度洗脱。这产生17.7mg(4％)呈淡黄色固体的实例11。MS-ESI：456.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)主要的互变异构体δ8.34(s,1H),7.85(s,1H),6.86(d,J＝10.5Hz,2H),5.94(s,1H),3.71(d,J＝3.6Hz,2H),3.14-3.02(m,2H),2.55(s,3H),1.52(s,6H),1.13(d,J＝4.5Hz,6H),1.09(d,J＝4.5Hz,6H)。
实例12(136)
2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)-N-甲基噻唑
-2-磺酰亚胺基)乙酰胺(方案6)
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)乙酸(156mg，0.72mmol)、DCM(3mL)、和DMF(0.05mL)。随后伴随搅拌在RT下滴加草酰氯(0.5mL)。将溶液在RT下搅拌30min并然后真空浓缩。伴随搅拌在RT下，向在DCM(2mL)中稀释的上述混合物中滴加5-(2-羟基丙-2-基)-N'-甲基噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(170mg，0.72mmol)和DBU(370mg，2.43mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h，并然后通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥，并然后真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，使用方法E用5％至15％ACN的梯度洗脱。这产生11.3mg(4％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：434.3(M+1)。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)主要的互变异构体δ7.75(s,1H),6.89(s,1H),3.56(s,2H),2.83-2.73(m,8H),2.61(s,3H),2.06-1.95(m,4H),1.59(s,6H)。
表8.使用如实例1和方案1中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
表9.下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
表10.下表中的实例使用如实例11和方案5中所述的类似条件由适当起始材料制备。
表11.下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。
实例88(化合物241)
N-(氨基(4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基
(sulfaneylidene))-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案1A)
步骤1：2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯
向25-mL圆底烧瓶中放入2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸(20mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液。随后伴随搅拌添加DMF(0.005mL)。伴随搅拌在0℃下向该溶液中滴加乙二酰氯(0.5mL)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物浓缩。这产生21mg(97.4％)呈黄色固体的标题化合物。将该粗产物用于下一步骤。
步骤2：N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
向25-mL圆底烧瓶中放入N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[2-(二甲基氨基)丙-2-基]苯-1-磺酰亚胺酰胺(20mg，0.06mmol)在THF(3mL)中的溶液。在0℃下向该溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，12mg，0.3mmol)。伴随搅拌在0℃下，向混合物中滴加2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酰氯(14.4mg，0.06mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应物通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用2x25mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生20mg(61.7％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：576(M+1)。
步骤3：N-(氨基(4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
向25-mL圆底烧瓶中放入N-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基]([4-[2-(二甲基氨基)丙-2-基]苯基])氧代-λ6-亚硫基]-2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酰胺(20mg，0.03mmol)在DCM(2mL)中的溶液。随后伴随搅拌滴加HF-吡啶(70％wt.，1mL)。将所得溶液在RT下搅拌30min。将所得混合物用20mL H2O洗涤。将所得溶液用2x25mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。将所得混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD，19*250mm，10um；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(在10min内30％至50％ACN梯度)；检测器，UV220/254nm。这产生5.2mg(32.4％)呈白色固体的实例88。MS-ESI：462.3(M+1)。1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝10.4Hz,2H),3.74(s,2H),3.12-3.08(m,2H),2.16(s,6H),1.39(s,6H),1.11(dd,J＝15.2,6.8Hz,12H)。
表18.下表中的实例使用如实例88和方案1A中所述的类似条件由适当起始材料制备。
实例93(化合物235)
N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-(3-羟基氧
杂环丁-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案1B)
实例94(化合物230)
N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-(3-氟氧杂
环丁-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案1B)
步骤1：2-(4-(3-氟氧杂环丁-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯
向50-mL圆底烧瓶中放入在DCM(3mL)和DMF(0.05mL)中的2-[4-(3-氟氧杂环丁-3-基)-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酸(150mg，0.51mmol)。随后伴随搅拌在RT下滴加乙二酰氯(0.5mL)。将所得溶液在RT下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩。这产生159mg(99.7％)呈淡黄色固体的标题化合物。
步骤2：N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(5mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(173mg，0.52mmol)。随后在0℃下分批添加NaH(60％wt.油分散体，62.4mg，1.56mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。然后伴随搅拌在0℃下，向上述溶液中滴加2-[4-(3-氟氧杂环丁-3-基)-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酰氯(159mg，0.51mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物通过添加5mL水淬灭。将所得溶液用3x5mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生200mg(64.5％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：610(M+1)。
步骤3：N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(2mL)中的N-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基][5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧代-λ6-亚硫基]-2-[4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酰胺(200mg，0.33mmol)，向所述搅拌的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5mL)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD，5um，19*150mm；流动相，水(10mMNH4HCO3)和ACN(经8min，5％至40％ACN梯度)；检测器，UV 254/210nm。这产生14.0mg(8.61％)呈白色固体的实例93。MS-ESI：496.3(M+1)。1H-NMR：(DMSO-d6,400MHz)：δ7.40(s,1H),7.23(s,2H),6.14(s,1H),5.54(s,1H),4.73-4.66(m,4H),3.92(s,1H),3.49-3.46(m,2H),3.31-3.22(m,2H),1.47(s,6H),1.12(d,J＝8.4Hz,6H),1.10(d,J＝8.4Hz,6H)。
步骤4：N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入在THF(5mL)中的N-[氨基[5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧代-λ6-亚硫基]-2-[4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-2,6-双(丙-2-基)苯基]乙酰胺(83mg，0.17mmol)。随后伴随搅拌在0℃下滴加DAST(54.0mg，0.33mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge BEH130 Prep C18OBD，19x150mm，5um 13nm；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(在7min内30％至60％ACN梯度)；检测器，UV 254/210nm。这产生15.1mg(17.9％)呈白色固体的实例94。MS-ESI：498.2(M+1)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.96(s,2H),7.76(s,1H),7.18(s,2H),5.87(s,1H),4.98-4.87(m,4H),3.77-3.65(m,2H),3.13-3.05(m,2H),1.51(s,6H),1.13(d,J＝8.4Hz,6H),1.11(d,J＝8.4Hz,6H)。
表19.下表中的实例使用如实例94和方案1B中所述的类似条件由适当起始材料制备。
实例96(化合物244)
N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二
异丙基苯基)丙酰胺(方案1C)
步骤1：2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)丙酰基氯化物
向50-mL圆底烧瓶中放入在DCM(20mL)中的2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]丙酸(200mg，0.79mmol)，随后添加乙二酰氯(2mL)。将所得溶液在RT下搅拌15min。将所得混合物浓缩。这产生200mg(93.1％)呈灰白色油状物的标题化合物。
步骤2：叔丁基(N-(2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)丙酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸酯
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(20mL)中的N-[氨基[2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]亚甲基-λ6-亚硫基]氨基甲酸叔丁酯(235.9mg，0.74mmol)。向混合物中添加2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]丙酰基氯化物(200mg，0.74mmol)和NaH(60％wt.油分散体，59.2mg，1.48mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应物通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用3x20ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生200mg(48.9％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：556(M+1)。
步骤3：N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)丙酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(5mL)中的N-[([2-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]丙酰基]亚氨基)[2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]亚甲基-λ6-硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)。向搅拌的溶液中滴加HCl/二噁烷(10mL，4M)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱：XBridgeShield RP18 OBD柱19*250mm，10um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在9min内27％B至45％B；254/210nm；Rt：7.77min。这产生20mg(24.4％)呈白色固体的实例96。MS-ESI：456.2(M+1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.00-7.92(m,3H),7.05-6.91(m,2H),6.25(s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.16-2.98(m,2H),1.49(s,6H),1.27-1.24(m,3H),1.19-1.13(m,12H)。
表20.下表中的实例使用如实例96和方案1C中所述的类似条件由适当起始材料制备。
实例102(化合物240)
N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6 -亚硫烷基)-2-(4-氟-2-异丙 基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酰胺(方案1C)
步骤1：2-(2-溴-4-氟-6-异丙基苯基)乙酰氯
向100-mL圆底烧瓶中放入在DCM(25mL)和DMF(0.01mL)中的2-[2-溴-4-氟-6-(丙-2-基)苯基]乙酸(100mg，0.36mmol)。向上述溶液中滴加乙二酰氯(0.5mL)。将所得溶液在RT下搅拌30min。将所得混合物浓缩。这产生100mg(93.7％)呈黄色油状物的标题化合物。
步骤2：(N-(2-(2-溴-4-氟-6-异丙基苯基)乙酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯
向100-mL圆底烧瓶中放入在THF(25mL)中的N-[氨基[2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸叔丁酯(116.7mg，0.36mmol)。伴随搅拌向混合物中分批添加NaH(60％wt.油分散体，29.2mg，0.73mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。将2-[2-溴-4-氟-6-(丙-2-基)苯基]乙酰氯(100mg，0.34mmol)添加至溶液中。将所得溶液在RT下再搅拌1h。然后将反应物通过添加5mL水淬灭。将所得溶液用2x10ml乙酸乙酯萃取并浓缩。这产生219mg(粗制)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：578(M+1)。
步骤3：(N-(2-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(60mL)和H2O(12mL)中的(N-(2-(2-溴-4-氟-6-异丙基苯基)乙酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯(395mg，0.68mmol)。随后添加Cs2CO3(667.4mg，2.05mmol)、2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(201mg，1.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)。将所得溶液在油浴中在95℃下搅拌16h。将所得溶液用H2O(50mL)稀释，用2x15ml乙酸乙酯萃取并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生187mg(50.9％)呈暗橙色固体的标题化合物。MS-ESI：568(M+1)。
步骤4：(N-(2-(4-氟-2-异丙基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯
向100-mL圆底烧瓶中放入在甲醇(25mL)中的N-([2-[2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4-氟-6-(丙-2-基)苯基]乙酰胺基][2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基]氧代-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(237mg，0.43mmol)。伴随搅拌向上述溶液中添加Pd/C(10％wt.，30mg)。将溶液抽空并且充入氢气三次。将所得溶液在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物浓缩。将残余物用DCM/甲醇(10:1)从硅胶洗脱。这产生234mg(98.3％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：570(M+1)。
步骤5：N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2-异丙基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在HCl/二噁烷(4M，10mL)中的N-[([2-[4-氟-2-(四氢呋喃(oxolan)-3-基)-6-(丙-2-基)苯基]乙酰基]亚氨基)[2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]氧代-λ6-硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.35mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge制备型C18OBD，5um，19*150mm；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(在7min内7％至45％ACN梯度)；检测器，UV 254/210nm。这产生20mg(12.13％)呈白色固体的实例102。MS-ESI：470(M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.06(br s,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝12.4Hz,1H),6.28(s,1H),4.01-3.97(m,1H),3.91-3.89(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.55(s,2H),3.55-3.45(m,3H),2.91-2.86(m,1H),2.25-2.23(m,1H),1.48(s,6H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)。
表21.下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
表22.下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。化合物名称中指定的立体化学是暂定的。
实例159：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,2H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.08(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),6.91(dd,J＝11.9,8.6Hz,1H),5.19(s,1H),3.68(d,J＝2.5Hz,2H),3.20-2.90(m,2H),1.39(s,6H),1.25-1.04(m,12H)。
实例183：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(br s,3H),7.04(s,1H),6.29(s,1H),5.05(s,2H),4.88(s,2H),3.77-3.62(m,2H),3.25-2.90(m,2H),1.48(s,6H),1.15-0.99(m,12H)。
实例216：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,2H),7.59(s,1H),7.58(s,1H),7.03(s,1H),5.19(s,1H),5.04(s,2H),4.87(s,2H),3.67(s,2H),3.25-3.00(m,2H),1.38(s,6H),1.20-0.80(m,12H)。
实例222(化合物1304)
N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,4,5,6-四
氢-1H-环丁[f]茚-3-基)乙酰胺(方案I)
实例223(化合物1304a)和实例224(化合物1304b)
(S)-和(R)-N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ
6
-亚硫烷基)-2-
(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)乙酰胺
步骤1：N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)乙酰胺
在0℃下，向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的2-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)乙酸(500mg，2.5mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液里滴加DMF(催化剂)和乙二酰氯(1.59g，12.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩；将粗产物溶解于THF(10mL)。该溶液被指定为溶液A。向在氮气下的100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(500mg，2.25mmol)在THF(20mL)中的溶液，向所述搅拌溶液中添加DIEA(585mg，4.55mmol)。将所得混合物在RT下搅拌10min。该溶液被指定为溶液B。然后在0℃下伴随搅拌向所述溶液B中滴加溶液A。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC进行纯化，以得到175mg呈棕色固体的粗产物。将粗产物通过快速制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge制备型OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：经7min 16％B至40％B；UV254/220nm；Rt：7.05min.这产生253mg(25％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：406(M+1)。
步骤2：手性分离
将化合物1304(210mg)通过制备型手性HPLC用以下条件拆分：柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；流动相A：Hex(0.1％FA)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：在11min内15％B至15％B；UV 220/254nm；Rt1:6.544min(化合物1304a)；Rt2:8.073min(化合物1304b)。这产生61mg(化合物1304a)和70mg(化合物1304b)，二者均呈白色固体。化合物1304a：MS-ESI：406(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(br s,2H),8.03(s,1H),6.79(s,1H),6.29(s,1H),3.43(s,2H),2.98-2.86(m,4H),2.85-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.05-1.85(m,2H),1.50(s,6H)。化合物1304b，MS-ESI:406(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(br s,2H),8.05(s,1H),6.79(s,1H),6.30(s,1H),3.43(s,2H),2.99-2.85(m,4H),2.85-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.05-1.85(m,2H),1.50(s,6H)
表27.使用如实例222(化合物1304)和方案I中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
实例226(化合物1308)
N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ
6
-亚硫烷基)-2-
(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案II)
步骤1：2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯
在0℃下，向在50-mL圆底烧瓶中2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酸(200mg，0.61mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里滴加SOCl2(363mg，3.05mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生210mg(粗制)呈棕色油状物的标题化合物。
步骤2：N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在0℃下，向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(241mg，0.61mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液里分批添加NaH(矿物油中60％分散，48.8mg，1.22mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。然后在0℃下向上述溶液中滴加在THF(5mL)中的2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯(210mg，粗制)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物通过添加1mL水淬灭。将所得的混合物减压浓缩。将残余物用MeOH/DCM(1:10)从硅胶洗脱。这产生250mg(58％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：703(M+1)。
步骤3：N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
向在50-mL圆底烧瓶中的N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-(环己基乙炔基)-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(250mg，0.36mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里添加HF-吡啶(70％wt.，0.5mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge制备型OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：经7min 52％B至54％B；UV 254/210nm；Rt：5.87min。这产生90mg(26.9％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：589(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,2H),7.57-7.45(m,5H),7.03(s,2H),6.67(s,1H),5.43(s,1H),3.68(s,2H),3.15-2.95(m,2H),2.65-2.53(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.60-1.40(m,3H),1.37-1.31(m,3H),1.30(s,6H),1.08(d,J＝6.7Hz,6H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)。
表28.在实例226(化合物1308)的制备型HPLC纯化过程中获得实例227(化合物1318)。
表29.使用如实例220(化合物1308)和方案II中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
实例231(化合物1336a)
(R)-N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ
6
-亚硫烷基)-2-(2,2-二
氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺(方案III)
步骤1：手性拆分(R)和(S)-叔丁基(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸酯
将产物(10g，中间体34)用以下条件分离：柱：CHIRALPAK IC，5*25cm，5um；流动相A：50％CO2，流动相B：50％EtOH:Hex＝1:1；流速：150mL/min；UV 220nm；Rt1:5.13min(中间体34A)；Rt2:5.65min。(中间体34B)。这产生3g(99.5％ee)中间体34’-A和3g(99.0％ee)中间体28’-B。中间体34’-A和34’-B的绝对立体化学均通过单晶体X射线晶体学测定。
步骤2：2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰氯
在0℃下，向在50-mL圆底烧瓶中的2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酸(234mg，0.78mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液里添加DMF(催化剂)和草酰氯(0.70mL)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生258mg(粗制)呈棕色油状物的标题化合物。
步骤3：叔丁基(R)-(N-(2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸酯
在0℃下，向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的叔丁基(S)-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-)氨基甲酸酯(252mg，0.78mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液里分批添加NaH(在矿物油中60％分散，37.6mg，1.57mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。然后在0℃下向上述溶液中滴加在THF(5mL)中的2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰氯(258mg，粗制)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物通过添加1mL水淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用MeOH/DCM(1:10)从硅胶洗脱。这产生250mg(52.8％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：604(M+1)。
步骤4：(R)-N-(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺
向在50-mL圆底烧瓶中的叔丁基(R)-(N-(2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸酯(300mg，0.5mmol)在4M HCl中在1,4-二噁烷(5mL)里的搅拌溶液中。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：在7min内34％B至64％B；UV 254nm；Rt：6.07min。这产生188mg(62％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：504(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.08(br s,2H),7.14(s,1H),6.29(s,1H),3.80-3.60(m,2H),3.20-3.00(m,2H),1.49(s,6H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H),1.18-0.95(m,9H)。
表30.使用如实例231(化合物1336a)和方案III中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
实例234(化合物1337a)
(R)或(S)-N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ
6
-亚硫
烷基)-2-(2,6-二异丙基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)乙酰胺(方案IV)
步骤1：(R)或(S)-N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,6-二异丙基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)乙酰胺
向在50-mL圆底烧瓶中的(R)或(S)-N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,6-二异丙基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)乙酰胺(化合物1319a)(40mg，0.068mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液里添加Pd/C(10％wt.，5.0mg)。将烧瓶抽空并用气囊再充入氢气。在氢气下，使用气囊将混合物在RT下氢化6h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge制备型OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：在7min内33％B至55％B；UV 254/210nm；Rt：6.50min。这产生30.8mg(76.5％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：595(M+1)。
表31.使用用于将实例277(化合物1319a)转化为实例234的类似程序，由实例278(化合物1319b)获得实例235。
表32.下表中的实例使用如实例88和方案1A中所述的类似条件由适当起始材料制备。
表33.使用如实例93和方案1B中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
表34.下表中的实例使用如实例96和方案1C中所述的类似条件由适当起始材料制备。
表35.下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
表36.使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中实例260和实例270的相应外消旋体，然后使用手性HPLC纯化以获得在用Hex中30％EtOH(0.1％FA)洗脱的CHIRAL ART纤维素-SB柱(2*25cm，5um)上的实例269(化合物509b)和实例270(化合物509a)。化合物509b首先在该柱上洗脱，随后是化合物509a。
表37.下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。化合物名称中指定的立体化学是暂定的。
表38.使用如实例241和方案III中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
实例341(化合物1344a)
(S)-N-(氰氨基(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)(氧代)-λ6 -亚硫烷基)-2-(4-氟- 2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案V)
在RT下，向在50mL圆底烧瓶中的(S)-N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(200mg，0.45mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液里添加TEA(184mg，1.8mmol)，随后在RT下分批添加溴化氰(96mg，0.91mmol)。将所得溶液在RT下搅拌4h。将溶液的pH值用NaOH(1M)调节至10。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC用以下条件进行纯化：XSelect CSH制备型C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min 26％B至44％B；254/210nm；Rt1:6.35min。这产生15.2mg(7.2％)呈白色固体的实例335。MS-ESI：467(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),6.99(br s,1H),6.83(d,J＝10.5Hz,2H),5.80(s,1H),3.58(s,2H),3.18-3.09(m,2H),1.52(s,6H),1.13-1.07(m,12H)。19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-116。
表39.使用如实例335和方案V中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
实例347
N-(氨基(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4,
6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺(方案VI)
实例348和349
(R)和(S)-N-(氨基(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,
2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺
步骤1：2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰氯
在0℃下，向在氮气下的(2,2-二氟-4,6-二异丙基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙酸(200mg，0.67mmol)在DCM(6.0mL)中的搅拌溶液里滴加草酰氯(845mg，6.66mmol)和DMF(催化剂)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。这产生200mg(粗制)呈棕色油状物的标题产物。
步骤2：N-(氨基(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺
在RT下，向在氮气下的2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰氯(200mg，粗制，来自最后的步骤)在ACN(6.0mL)中的搅拌溶液里添加哒嗪(60mg，0.75mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。然后在0℃下向上述混合物中滴加在ACN(2.0mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(263mg，0.63mmol)。将反应溶液在RT下搅拌过夜。将反应溶液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc2:1)进行纯化。这产生260mg(66％，经两步)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：587(M+1)。
步骤3：N-(氨基(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺
在RT下，将N-(氨基(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺(260mg，0.44mmol)在HCl/二噁烷(4.0M，2.0mL，8.0mmol)中的溶液搅拌1h。将溶液的pH值用饱和的Na2CO3(水性)调节至8。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min 22％B至40％B；210/254nm；Rt：5.78min。这产生110mg(52％)呈白色固体的实例347。MS-ESI：473(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(br s,2H),7.13(s,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(t,J＝5.2Hz,1H),4.19(t,J＝5.4Hz,2H),3.76-3.72(m,2H),3.67(s,2H),3.18-3.08(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤4：手性分离
将实例347(100mg，0.21mmol)通过制备型手性HPLC使用以下条件拆分：CHIRALPAKID，2*25cm(5um)；流动相A：Hex(0.1％FA)，流动相B：IPA；流速：16mL/min；梯度：经30min18％B至18％B；UV 254/220nm；Rt1:8.397min(实例348)；Rt2:16.153min(实例349)。这产生39.4mg实例348，随后是51.4mg实例349，二者均呈灰白色固体。
实例348：MS-ESI：473(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(br s,2H),7.13(s,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(t,J＝5.2Hz,1H),4.19(t,J＝5.4Hz,2H),3.76-3.72(m,2H),3.63(s,2H),3.17-3.08(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H)。
实例349：MS-ESI：473(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(br s,2H),7.13(s,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(t,J＝5.2Hz,1H),4.19(t,J＝5.4Hz,2H),3.76-3.72(m,2H),3.67(s,2H),3.16-3.09(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H)。
实例350
N-(氨基(氧代)(2-(1,2,3-三羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)-λ
6
-亚硫烷基)-2-(4-
氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案VII)
步骤1：2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯
在0℃下，向在氮气下的2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸(80mg，0.30mmol)在DCM(6.0mL)中的搅拌溶液里滴加草酰氯(383mg，3.0mmol)和DMF(催化剂)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。这产生80mg(粗制)呈棕色油状物的标题产物。
步骤2：N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(100mg，0.25mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里滴加DBU(75mg，0.49mmol)，随后在RT下滴加在DCM(2mL)中的2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯(80mg，粗制)。将反应溶液在RT下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用DCM/MeOH(20:1)从硅胶洗脱。这产生95mg(48％，经两步)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：653(M+1)。
步骤3：N-(氨基(氧代)(2-(1,2,3-三羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，将N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(95mg，0.15mmol)在水性HCl(1M，3mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：柱，XSelect CSH制备型C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeOH，梯度：经10min 35％相B至50％；检测器，UV 220nm。这产生35mg(48％)呈白色固体的实例350。MS-ESI：499(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.74(br s,2H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.80(t,J＝5.6Hz,2H),3.82-3.71(m,2H),3.69-3.59(m,4H),3.18-3.07(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例351
N-(氨基(2-((S或R)-1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ
6
-亚硫烷基)-2-
(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(方案VIII)
步骤1：2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酰氯
在0℃下，向在氮气下的2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酸(100mg，0.35mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液里滴加草酰氯(53mg，0.42mmol)和DMF(催化剂)。将反应混合物在RT下搅拌1h。这产生100mg呈黄色固体的标题化合物(粗制)。
步骤2：N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(2-((S或R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺
在RT下，向2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酰氯(100mg，0.33mmol，粗制，来自最后的步骤)在THF(8.0mL)中的搅拌溶液里滴加DBU(150mg，0.99mmol)，随后在RT下滴加在THF(3.0mL)中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((S或R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(中间体97'A，153mg，0.33mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h。将反应物用水(10mL)淬灭，并然后将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用DCM/MeOH(20:1)进行纯化。这产生100mg(38％，经两步)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：733(M+1)。
步骤3：N-(氨基(2-((S或R)-1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺
在RT下，向N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(2-((S或R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(100mg，0.16mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液里分批添加Et3N.3HF(102mg，0.63mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge Shield RP18OBD柱，30*150mm，5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：经7min15％B至38％B；UV 254/210nm；Rt：7.18min.这产生11.9mg(15％)呈白色固体的实例351。MS-ESI：505(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)拆分一些来自非对映异构体的信号：δ8.11(d,J＝5.2Hz,1H),8.063和8.058(s,1H),7.65(br s,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),6.999和6.996(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝5.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.14和6.13(s,1H),4.99(t,J＝6.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.54(d,J＝6.0Hz,2H),3.52-3.36(m,2H),2.99-2.91(m,1H),1.44(s,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.05和1.04(d,J＝6.4和6.4Hz,3H)。
实例352和实例353
(S)和(R)-N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫
烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案X)
步骤1：2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯
在0℃下，向在氮气下的2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸(250mg，0.95mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液里滴加草酰氯(241mg，1.9mmol)和DMF(催化剂)。将反应溶液在RT下搅拌30min。将反应溶液真空浓缩。这产生210mg呈黄色固体的标题化合物(粗制)。
步骤2：N-(氨基(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯(210mg，粗制，来自最后的步骤)在ACN(5.0mL)中的搅拌溶液里滴加哒嗪(60mg，0.75mmol)。将反应溶液搅拌在RT下20min。在RT下，向上述溶液中分批添加N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基-二甲基-甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(358mg，0.75mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLC用EtOAc/PE(1:1)进行纯化。这产生350mg(60％，经两步)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：611(M+1)。
步骤3：N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向N-(氨基(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(350mg，0.57mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液里分批添加TBAF(300mg，1.15mmol)。将反应溶液在RT下搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(100:1)从硅胶洗脱。将所得产物(200mg，粗制)通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(经7min 15％至50％ACN)；检测器，UV220/254nm。这产生100mg(35％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：497(M+1)。
步骤4：(S)和(R)-N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
将N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(100mg)通过制备型手性HPLC使用以下条件拆分：CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；流动相A：Hex(0.1％FA)，流动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：经15.5min30％B至30％B；UV 220/254nm；Rt1:6.384min(实例352)；Rt2:11.194min(实例353)。这产生27.7mg实例352，随后是27.2mg实例353，二者均呈灰白色固体。
实例352：MS-ESI：497(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(br s,2H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),6.25(s,1H),5.26(br s,1H),4.63(s,2H),3.88-3.65(m,2H),3.17-3.06(m,2H),1.48(s,3H),1.47(s,3H),1.22-1.07(m,12H)。
实例353：MS-ESI：497(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(br s,2H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),6.24(s,1H),5.26(br s,1H),4.63(s,2H),3.88-3.65(m,2H),3.15-3.05(m,2H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.22-1.07(m,12H)。
实例354
N-((2-((S)-1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)(脲基)-λ6-亚硫烷基)-2-
(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(方案XI)
在RT下，向N-(氨基(2-((S)-1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(实例351，110mg，0.218mmol)在AcOH(6mL)和水(0.6mL)中的搅拌溶液里分批添加氰酸钾(706mg，8.72mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化(柱：XBridge制备型C18 OBD柱，19x150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min 21％B至26％B；210/254nm；RT：5.88min)。这产生27.3mg(22.9％)呈白色固体的实例354。MS-ESI：548(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.13-8.07(m,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),6.82(s,1H),3.94(s,3H),3.77(d,J＝11.2Hz,1H),3.67(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(s,2H),3.20-3.05(m,1H),1.56(s,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。
表41.使用如实例354和方案XI中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
实例356和357
(R)和(S)-N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫
烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案XII)
步骤1：2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯
在0℃下，向在氮气下的2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸(300mg，1.26mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里滴加DMF(9.20mg，0.126mmol)和草酰氯(320mg，2.52mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生标题化合物，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基-丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基-丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(中间体13，604mg，1.26mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液里添加TEA(202mg，2.00mmol)。在0℃下，向上述混合物中滴加在DCM(2mL)中的2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯(粗制，来自最后的步骤)。将所得混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生呈黄色油状物的标题化合物(600mg，68.1％，经2步)。MS-ESI：700(M+1)。
步骤3：N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在0℃下，向N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(100mg，14.3mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液里滴加在二噁烷(4M，5mL，20mmol)中的HCl。将所得混合物在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm5um；流动相A：水(10mMNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：经7min 10％B至40％B；254/210nm)。这产生呈白色固体的标题化合物(50mg，74.2％)。MS-ESI：472(M+1)。
步骤4：手性分离
将N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(300mg)通过制备型HPLC用以下条件进行纯化(柱：Chiralpak IC，2*25cm，5um；流动相A：Hex(0.1％FA)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：经20min 5％B至5％B；220/254nm；RT1:11.1min,RT2:13min。这产生实例356(100mg)和实例357，二者均呈白色固体。
实例356 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(br s,2H),6.85(d,J＝10.5Hz,2H),6.24(s,1H),5.17(br s,1H),4.64(d,J＝3.0Hz,2H),3.76-3.56(m,2H),3.12-2.96(m,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例357 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(br s,2H),6.85(d,J＝10.5Hz,2H),6.24(s,1H),5.17(br s,1H),4.64(d,J＝3.0Hz,2H),3.76-3.56(m,2H),3.12-2.96(m,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例358
(S)-N-(氰氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷
基)-2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案V)
步骤1：2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯
在RT下，向2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酸(中间体24，76mg，0.31mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液里添加DMF(4.5mg，0.062mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加草酰氯(394mg，3.1mmol)。将溶液在RT下在氮气下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩。这产生呈黄色油状物的标题化合物(粗制)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在0℃下，向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(中间体13，144mg，0.30mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液里分批添加NaH(60％wt.，42mg，1.05mmol)。将溶液在RT下搅拌5min。然后在0℃下向上述混合物中滴加2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯(粗制，来自步骤1)在THF(1mL)中的溶液。将所得反应混合物在RT下搅拌2h，然后用5mL水淬灭，并且用2x5mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。这产生202mg(92％，经2步)呈黄色油状物的粗制标题化合物。MS-ESI：707(M+1)。
步骤3：N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(202mg，0.29mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里滴加TFA(2mL)。将所得反应混合物在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：柱XBridge Shield RP18 OBD，19*250mm，10um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经8min 8％B至42％B；检测器254/210nm；这产生122mg(89％)呈灰白色固体的标题化合物(实例22)。MS-ESI：479(M+1)。
步骤4：手性分离
将N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(120mg)通过制备型HPLC使用以下条件拆分：柱Chiralpak IC，2*25cm，5um；流动相A：Hex(0.1％FA)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：经8.5min 20％B至20％B；检测器220/254nm；RT1:4.5min(实例64)；RT2:6.3min(实例65)。这产生(48mg实例64)和(50mg实例65)，二者均呈灰白色固体。MS-ESI：479(M+1)。
步骤5：(S)-N-(氰氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向(R)-N-(氨基(4-(羟甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(实例65，47.9mg，0.10mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液里滴加TEA(40mg，0.40mmol)，随后在RT下分批添加溴化氰(21mg，0.20mmol)。将反应溶液在RT下搅拌1h。将溶液的pH值用NaOH(1M)调节至7。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：柱XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：经7min 13％B至43％B；210/254nm；RT1:6.17min。这产生16mg(31％)呈白色固体的实例358。MS-ESI：504(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.40(s,2H),4.95-4.70(m,2H),3.84(s,2H),3.25-3.10(m,2H),1.58(s,3H),1.56(s,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例359
N-(氰氨基(2-((R或S)-1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-
2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案IX)
步骤1：2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯
在0℃下，向在氮气下的2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酸(200mg，0.76mmol)在DCM(8.0mL)中的搅拌溶液里滴加DMF(催化剂)和草酰氯(116mg，0.91mmol)。将反应溶液在RT下搅拌1h。将反应溶液真空浓缩。这产生200mg呈棕色固体的标题化合物(粗制)。
步骤2：N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(2-((R或S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯(200mg，粗制)在THF(10mL)中的搅拌溶液里添加N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((R或S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(中间体97'B，375mg，0.81mmol)和DIEA(130mg，1.01mmol)。将反应溶液在RT下搅拌1h。将反应溶液真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:7)从硅胶洗脱。这产生410mg(76％，经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：711(M+1)。
步骤3：N-(氨基(2-((R或S)-1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向N-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(2-((R或S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(410mg，0.58mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液里滴加在DCM(0.5mL)中的TFA(6.57mg，0.058mmol)。将反应溶液在RT下搅拌2h。将溶液的pH值用NH4HCO3(1M)调节至7。将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:5)从硅胶洗脱。这产生250mg(89％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：483(M+1)。
步骤4：N-(氰氨基(2-((R或S)-1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向N-(氨基(2-((R或S)-1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-3-氟-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(200mg，0.41mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液里滴加TEA(168mg，1.66mmol)，随后在RT下添加溴化氢(88mg，0.83mmol)。将反应溶液在RT下搅拌1h。将溶液的pH值用NaOH(1M)调节至7。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge Shield RP18OBD柱，19*250mm，10um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)和流动相B：ACN(0.1％DEA)；梯度：经8min 31％相B至34％)；检测器，UV254nm。这产生63mg(30％)呈白色固体的实例359。MS-ESI：508(M+1)。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ8.08(s,1H),7.41(d,J＝6.3Hz,1H),3.83(s,2H),3.72-3.63(m,2H),3.23-3.17(m,2H),1.53and 1.52(s,3H),1.35-1.10(m,12H)。
表42.使用如实例359和方案V中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。以下结构的IUPAC名称使用PerkinElmer ChemDraw，版本：16.0.0.82(68)而产生。
实例379
N-(氨基(4-((甲基氨基)甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(5-苯基-2,3-二
氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(方案VI)
实例380和实例381
(R)和(S)-N-(氨基(4-((甲基氨基)甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(5-苯
基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(方案VI)
步骤1：2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰氯
在0℃下，向在氮气下的2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸(80mg，0.317mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里添加DMF(催化剂)，随后滴加草酰氯(80.5mg，0.634mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。这产生标题化合物，将其直接用于下一步骤。
步骤2：叔丁基(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-(2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰基)-磺酰胺亚胺基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯
在0℃下，向2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰氯(粗制，来自最后的步骤)在ACN(10mL)中的搅拌溶液里滴加哒嗪(38.1mg，0.476mmol)，随后在0℃下滴加在ACN(3mL)中的叔丁基(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(131mg，0.317mmol)。将所得混合物在RT下搅拌16h，并然后用水(10mL)淬灭并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)进行纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，48.7％，经2步)。MS-ESI：648(M+1)。
步骤3：N-(氨基(4-((甲基氨基)甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺
在0℃下，向叔丁基(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-(2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰基)磺酰胺亚胺基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.154mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液里滴加HCl-二噁烷(4M，5mL)。将所得溶液在RT下搅拌16h，然后在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge制备型C18 OBD柱，19x150mm 5um；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(经7min 29％相B至51％)；检测器，UV254nm/220nm。这产生57mg(85％)呈黄色固体的实例379。MS-ESI：434(M+1)。
步骤4：手性分离
将产物(50mg)N-(氨基(4-((甲基氨基)甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(5-苯基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺通过以下条件拆分：柱：CHIRALPAK IH，2.0*25cm，5um；流动相A：Hex:DCM＝3:1(10mM NH3-MeOH)，流动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：经20min10％B至10％B；220/254nm；RT1:7.0min(实例380)；RT2:15.9min(实例381)；这产生15mg实例380和16mg实例381。MS-ESI：两者434(M+1)。
实例380 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.30(m,3H),7.22-7.08(m,3H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,2H),3.41(s,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.80-2.60(m,2H),2.35(s,3H),2.10-1.85(m,2H)。
实例381 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.30(m,3H),7.23-7.09(m,3H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,2H),3.41(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.80-2.60(m,2H),2.34(s,3H),2.10-1.85(m,2H)。
表43.使用如实例379和方案VI中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
表44.使用如实例380和实例381和方案VI中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。对于手性拆分，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。基于对映异构体的相对效力，将硫立体中心指定为用于登记目的。
实例387和实例388
(R)和(S)-N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-
2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺(方案2)
步骤1使用与实例358的步骤1相同的程序。
步骤2：N-(氨基(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰胺
在RT下，向在氮气下的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯-磺酰亚胺酰胺(200mg，0.557mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液里添加哒嗪(89mg，1.11mmol)，随后在0℃下滴加在ACN(10mL)中的2-(4-氰基-2,6-二异丙基苯基)乙酰氯(粗制，从最后的步骤制备)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩，并且通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，Sunfire制备型C18柱，30*150，5um；流动相，水(0.05％FA)和ACN(经10min 37％ACN至51％)；检测器，UV 254nm。这产生100mg(38.0％，经2步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：472(M+1)。
步骤3：手性分离
将来自最后步骤的产物(100mg)通过手性制备型HPLC用以下条件拆分：柱，Chiralpak IC，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％FA)和EtOH(经9min，保持30％EtOH)；检测器，UV 254nm。这产生3.8mg实例387和4.3mg实例388，二者均呈白色固体。MS-ESI：两者472(M+1)。
实例387 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.48(s,2H),7.35(s,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(s,1H),3.86(s,3H),3.78-3.65(m,2H),3.12-2.97(m,2H),1.383(s,3H),1.376(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例388 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.49(s,2H),7.35(s,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(s,1H),3.86(s,3H),3.79-3.65(m,2H),3.11-3.00(m,2H),1.383(s,3H),1.376(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H)。
表43.使用如实例93和方案1B中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
表45.下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
表46下表中的实例由对上述外消旋和非对映异构体混合物实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。化合物名称中指定的立体化学是暂定的。
实例404(化合物1401)
N-(氨基(氧代)(苯基)-λ6-亚硫烷基)-2-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙
酰胺(方案XIII)
步骤1：2-(2-氯-2-氧代乙基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯
在0℃下，向在氮气下的2-(2-乙酰氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(100mg，0.362mmol)和TEA(110mg，1.09mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液里滴加草酰氯(92mg，0.724mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得溶液真空浓缩。这产生呈黄色固体的标题化合物(粗制)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：2-(2-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(氧代)(苯基)-λ6-亚硫烷基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯
在0℃下，向在氮气下的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)苯磺酰亚胺酰胺(91.8mg，0.34mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液里添加NaH(60％wt.，27mg，0.68mmol)，随后在0℃下滴加在THF(5mL)中的2-(2-氯-2-氧代乙基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯(粗制，来自最后的步骤)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应物用5mL水淬灭，用3x20mL EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这产生100mg(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：529(M+1)。
步骤3：2-(2-((氨基(氧代)(苯基)-λ6-亚硫烷基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-苯基乙酸酯
在0℃下，向2-(2-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基)(氧代)(苯基)-λ6-亚硫烷基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯(100mg，粗制，来自最后的步骤)在THF(2mL)中的搅拌溶液里滴加HF-吡啶(70％wt.，38mg)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得溶液真空浓缩。这产生70mg(粗制)标题化合物。MS-ESI：415(M+1)。
步骤4：N-(氨基(氧代)(苯基)-λ6-亚硫烷基)-2-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺
在0℃下，向2-(2-((氨基(氧代)(苯基)-λ6-亚硫烷基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯(70mg，粗制，来自最后的步骤)在THF(2mL)和水(2mL)中的搅拌溶液里添加LiOH(8.2mg，0.34mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将pH值用HCl(6M)调节至7。将粗制混合物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：柱，Sunfire制备型C18柱，30*150，5um；流动相，水和ACN(经7min 30％ACN至60％)；检测器，UV 254nm。这产生6.4mg(5.1％，经三步)呈无色油状物的实例404(化合物1401)。MS-ESI：371(M-1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99-7.92(m,2H),7.68-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,2H),6.92(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝1.9Hz,1H),3.80-3.70(m,2H),2.26(s,3H)。
实例405(化合物1402a)和实例406(化合物1402b)
(R)和(S)-N-(氨基(4-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-
2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺(方案VI)
步骤1-3使用与实例348和349中步骤1-3的相同程序由2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酸，以得到N-(氨基(4-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺。MS-ESI：491(M+1)。
步骤4：手性分离
将N-(氨基(4-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺的55mg样品使用以下条件拆分：柱：Chiralpak ID，2*25cm，5um；流动相A：Hex(0.1％FA)，流动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：经13.5min 15％B至15％B；220/254nm；Rt1:5.94min(实例405)；RT2:11.2min(实例406)；这产生19.6mg实例405和16.6mg实例406。MS-ESI：两者491(M+1)。
实例405(化合物1402a)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝4.6Hz,1H),7.93(br s,2H),7.13(s,1H),5.01(t,J＝5.2Hz,1H),4.16-4.07(m,2H),3.75-3.65(m,4H),3.15-3.05(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例406(化合物1402b)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝4.6Hz,1H),7.92(br s,2H),7.13(s,1H),5.01(t,J＝5.2Hz,1H),4.16-4.07(m,2H),3.75-3.65(m,4H),3.15-3.05(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例407(化合物1403a)和实例408(化合物1403b)
(R)和(S)-N-(氨基(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-
2-(2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺(方
案VI)
步骤1-2使用与实例4的步骤1的相同程序由2-(2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酸，以得到N-(氨基(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺。MS-ESI：519(M+1)。
步骤4：手性分离
将N-(氨基(4-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2-(2,2-二氟-4,6-二异丙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺的40mg样品通过以下条件拆分：柱：CHIRAL ART纤维素-SB，2*25cm，5um；流动相A：Hex(0.1％FA)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：经14min 10％B至10％B；254/220nm；Rt1:11.78min(实例407)；Rt2:13.19min(实例408)；这产生14.5mg实例407和14.3mg实例408。MS-ESI：两者519(M+1)。
实例407(化合物1403a)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(br s,2H),6.98(s,1H),5.88(s,1H),3.65-3.50(m,2H),3.20-3.00(m,1H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.10-1.99(m,2H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.20(d,J＝7.8Hz,3H),1.17(d,J＝7.8Hz,3H)。
实例408(化合物1403b)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(br s,2H),6.94(s,1H),5.84(s,1H),3.61-3.46(m,2H),3.16-2.94(m,1H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.10-1.99(m,2H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.19(d,J＝7.8Hz,3H),1.15(d,J＝7.8Hz,3H)。
表47.使用如实例379和方案VI中所述的类似条件由适当起始物质制备下表中的实例。
表48.下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
表49下表中的实例由对上述外消旋和非对映异构体混合物实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。化合物名称中指定的立体化学是暂定的。
以下方案适于测试本文所披露的化合物的活性。
程序1：用短杆菌肽刺激的PMA分化的THP-1细胞中的IL-1β产生。
THP-1细胞购自美国典型培养物保藏所并且根据来自供应商的说明书继代培养。将细胞在完全RPMI 1640(含有10％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中培养，并且在实验设置之前维持在对数期中。在实验之前，将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以产生30mM原液。首先将化合物原液在DMSO中预稀释至3、0.34、0.042和0.0083mM中间浓度并且随后使用Echo550液体处理器点样在空的384孔测定板中以实现所希望的最终浓度(例如100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.0051、0.0017μM)。将DMSO回填在板中以实现0.37％的最终DMSO测定浓度。然后将板密封并且储存在室温下，直到需要。
将THP-1细胞用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(20ng/ml)处理16-18小时。实验当天，去除培养基并且用胰蛋白酶分离粘附细胞，持续5分钟。然后收获细胞，将其用完全RPMI 1640洗涤、旋转沉降、且悬浮于RPMI 1640(含有2％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中。将细胞铺种在含有点样的化合物的384孔测定板中，所述点样的化合物的密度为50,000个细胞/孔(最终测定体积50μl)。将细胞与化合物一起孵育1小时并且然后用短杆菌肽(5μM)(恩佐公司)刺激2小时。然后将板以340g离心5min。使用96通道PlateMaster(吉尔森公司(Gilson))收集无细胞上清液(40μL)并且通过HTRF(cisbio)评价IL-1β的产生。将板在4℃下孵育18h并且使用SpectraMax i3x分光光度计(分子仪器公司(Molecular Devices)，软件SoftMax 6)的预设HTRF程序(供体发射在620nm下，受体发射在668nm下)读取。对于每个实验，同时运行单独媒介物对照和CRID3的剂量滴定(100-0.0017μM)。将数据相对于媒介物处理的样品(等同于0％抑制)和100μM下的CRID3(等同于100％抑制)标准化。化合物在PMA分化的THP-1细胞中展现出对IL-1β产生的浓度依赖性抑制。
程序2：用短杆菌肽刺激的PMA分化的THP-1细胞中的IL-1β产生。
THP-1细胞购自美国典型培养物保藏所并且根据来自供应商的说明书继代培养。在实验之前，将细胞在完全RPMI 1640(含有10％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中培养，并且在实验设置之前维持在对数期中。在实验之前，将THP-1用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(20ng/ml)处理16-18小时。将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以产生30mM原液。实验当天，去除培养基并且用胰蛋白酶分离粘附细胞，持续5分钟。然后收获细胞，将其用完全RPMI 1640洗涤、旋转沉降、悬浮于RPMI 1640(含有2％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中。将细胞以50,000个细胞/孔(最终测定体积50μl)的密度铺种在384孔板中。首先将化合物溶解在测定培养基中以获得500μM的5x最高浓度。然后在含有1.67％DMSO的测定培养基中进行10步稀释(1:3)。将5x化合物溶液添加至培养基中以实现所希望的最终浓度(例如，100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.0051、0.0017μM)。最终的DMSO浓度在0.37％下。将细胞与化合物一起孵育1小时并且然后用短杆菌肽(5μM)(恩佐公司)刺激2小时。然后将板以340g离心5min。使用96通道PlateMaster(吉尔森公司(Gilson))收集无细胞上清液(40μL)并且通过HTRF(cisbio)评价IL-1β的产生。对于每个实验，同时运行单独媒介物对照和CRID3的剂量滴定(100-0.0017μM)。将数据相对于媒介物处理的样品(等同于0％抑制)和100μM下的CRID3(等同于100％抑制)标准化。化合物在PMA分化的THP-1细胞中展现出对IL-1β产生的浓度依赖性抑制。
程序3
1.实验程序
1.1细胞培养
1)在具有10％FBS的完全RPMI-1640培养基中，在37℃、5％CO2培养THP-1细胞。
2)通过接种3x105个细胞/ml，每3天传代细胞。
1.2化合物制备
使用TECAN EVO系统在384孔LDV微孔板中用DMSO制备化合物的3倍系列稀释液，以生成10种浓度的化合物源板。最高浓度为30mM。
1.3细胞制备
1)在350g将THP-1细胞离心5min。
2)用完全RMPI-1640培养基重悬细胞，并计数细胞。
3)T225烧瓶中的种子细胞(约2.5x107个/烧瓶)用20ng/ml PMA(最终DMSO浓度<1％)处理细胞。
4)孵育过夜。
1.4THP-1刺激
1)用PBS洗涤粘附的THP-1细胞，并用4ml胰蛋白酶将细胞分离以用于T225烧瓶。
2)在350g离心细胞5min，用含有2％FBS的RPMI-1640重悬细胞，并用台盼蓝(trypan blue)计数细胞。
3)通过Echo将50nl/孔的测试化合物的系列稀释液转移至384孔板中；对于CRID3(MCC950)的高对照和第一个点，转移165nl，然后回填以使所有孔中的DMSO浓度一致，板布局如下。
4)在384孔板中的具有2％FBS/孔的40ul RPMI-1640中接种50k细胞。
5)在37℃、5％CO2下孵育1h。
6)制备5x短杆菌肽，添加10μl/孔，最终浓度为5μM，在37℃、5％CO2下孵育2小时。
7)在350g离心1min。
8)通过apricot移液16μl上清液，并转移到白色384proxiplate中。图6描绘了板的布局：HC:100μM CRID3(MCC950)+5μM短杆菌肽LC:5μM短杆菌肽。
1.5IL-1β检测
1)用涡流使5x稀释剂#5变均匀，并在4体积的蒸馏水中加入1体积的储备溶液。
2)解冻抗IL1β-穴状化合物抗体和抗IL1βXL抗体的20x储液。用#3检测缓冲液将这两种抗体稀释至1x。
3)在即将使用前将两种即用型抗体溶液预混合。
4)将4ul预混合的抗IL1β抗体工作溶液分配到所有孔中。
5)将板密封并在4℃下孵育过夜。
6)使用EnVison读取细胞板，并绘制读数与测试化合物浓度的关系曲线，以计算IC50。
2.数据分析：
1.可以使用以下公式计算化合物的IC50：
对于IC50的公式
％抑制＝100-100x[HC平均-读数/(HC平均-LC平均)]
2.使用XLfit以剂量响应方式拟合归一化数据，然后计算化合物浓度。
表B1和B2示出了在含有2％胎牛血清的hTHP-1测定中化合物的生物活性；表B3示出了在含有2％和10％胎牛血清的hTHP-1测定中化合物的生物活性。活性标度：<0.008μM＝“++++++”；≥0.008和<0.04μM＝“+++++”；≥0.04和<0.2μM＝“++++”；≥0.2和<1μM＝“+++”；≥1和<5μM＝“++”；≥5和<30μM＝“+”。ND＝未确定。
表B1.hTHP-1测定中化合物的平均IC50
表B2.hTHP-1测定中化合物的平均IC50
表B3.在含有2％或10％胎牛血清的hTHP-1测定中化合物的平均IC50
研究实例1.
CARD8基因位于19号染色体上的炎症性肠病(IBD)6连锁区域内。CARD8与NLRP3和细胞凋亡相关斑点样蛋白相互作用，形成称为NLRP3炎性小体的半胱天冬酶-1激活复合物。NLRP3炎性小体通过将前IL-1β加工为成熟的分泌型IL-1β来介导白介素-1β的产生和分泌。除了在炎性小体中的作用外，CARD8还是核因子NF-κB的有效抑制剂。NF-κB激活对于前IL-1β的产生至关重要。由于IL-1β的过度产生和NF-κB的失调是克罗恩病的标志，因此CARD8在本文中被认为是炎症性肠病的危险基因。在两项英国研究中，检测到CARD8与克罗恩病之间的显著关联性，这对rs2043211处C等位基因的非同义单核苷酸多态性(SNP)的次要等位基因具有风险影响。该SNP引入了提前终止密码子，导致表达了严重截短的蛋白质。这种变异的CARD8蛋白无法抑制NF-κB活性，从而导致NLRP3炎性小体底物前IL-1β的组成型产生。据信NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，本文所述的任何功能获得性突变，例如本文所述的NLRP3基因中的任何功能获得性突变)与CARD8基因(例如rs2043211处的C等位基因)中的功能丧失性突变组合导致与NLRP3炎性小体表达和/或活性增加相关的疾病的发展。预测例如在NLRP3基因中具有功能获得性突变和/或在CARD8基因中具有功能丧失性突变的患者对用NLRP3拮抗剂的治疗显示出改善的治疗应答。
设计研究以确定：NLRP3拮抗剂是否抑制来自克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的细胞和活检样本中的炎性小体功能和炎症活性；以及特定遗传性变型是否鉴定出最有可能对用NLRP3拮抗剂的治疗产生应答的克罗恩病或溃疡性结肠炎患者。
该研究的次要目的是：确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性活检样品中的炎性小体活性(将克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果与对照患者的结果进行比较)；确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的炎症性细胞因子RNA和蛋白质表达；确定来自处于抗TNFα剂抗性状态的患者的活检样品中NLRP3、ASC、和IL-1β的基线(未经离体治疗)RNA水平是否较高；以及根据编码ATG16L1、NLRP3和CARD8的基因中特定遗传突变的存在(例如，本文所述的ATG16L1基因、NLRP3基因、和CARD8基因中的任何突变)对结果进行分层。
方法
●评价NLRP3 RNA的基线表达并定量NLRP3拮抗剂在来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病组织活检中对炎性小体活性的抑制作用。
●基于用纳米串(Nanostring)测量的炎症性基因RNA的表达下降，确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低来自克罗恩病患者的疾病活检中的炎症应答。
●对患者DNA进行测序，以检测ATG16L1基因、NLRP3基因和CARD8基因中的特定遗传突变(例如，本文所述的这些基因中的任何示例性突变)，并且然后根据这些遗传突变的存在将功能测定的结果分层。
实验设计
●人受试者和组织：
研究了从未接受过抗TNFα治疗或对抗TNFα治疗有抗性的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的疾病区域的内窥镜或手术活检；另外还研究了来自对照患者的活检(监视结肠镜检查或结肠直肠癌患者的无炎症区域)。
●离体治疗模型：
适当确定的器官或LPMC培养
●待测量的终点：
在离体治疗之前--NLRP3 RNA水平
在离体治疗之后-炎性小体活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型IL-1β)；炎症性细胞因子的RNA(纳米串)；有生活力的T细胞数和/或T细胞凋亡。
●数据分析计划：
■确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型IL-1β、和炎症性细胞因子RNA水平。
■根据活检时的治疗状态和NLRP3基因、CARD8基因、和ATG16L1基因中的遗传突变(例如，本文所述的这些基因的任何示例性遗传突变)的存在，对应答数据进行分层。
研究实例2.用NLRP3拮抗剂治疗抗TNFα抗性患者
PLoS One[公共科学图书馆综合]2009年11月24日；4(11):e7984描述，在首次英夫利昔单抗(抗TNFα剂)之前和在其后4-6周在来自皮质类固醇和/或免疫抑制难治性的溃疡性结肠炎患者的活跃发炎粘膜中并且在来自对照患者的正常粘膜中内窥镜检查时获得粘膜活检。针对基于首次英夫利昔单抗后4-6周时的内窥镜检查和组织学发现的对英夫利昔单抗的应答将该研究中的患者分类为应答者或非应答者。这些活检的转录组学RNA表达水平通过本文所披露的发明的发明人从公共可获得的基因表达综合GSE 16879获取(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/？acc＝GSE16879)。使用GEO2R(可在相同网址上获得的工具)分别基于探针组207075_at和205067_at确定编码NLRP3和IL-1β的RNA的表达水平。出人意料地发现，在克罗恩病中，对英夫利昔单抗(抗TNFα剂)无应答的患者与应答性患者相比具有更高的NLRP3和IL-1βRNA表达(图1和图2)。发现与英夫利昔单抗(抗TNFα剂)应答性患者相比，对英夫利昔单抗(抗TNFα剂)无应答的UC患者中的NLRP3和IL-1βRNA表达更高的类似出人意料的结果(图3和图4)。
在本文中假设抗TNFα剂非应答者中NLRP3和IL-1βRNA表达水平的所述更高水平导致NLRP3激活，这进而导致释放诱导IL-23产生的IL-1β，从而导致对抗TNFα剂的所述抗性。因此，用NLRP3拮抗剂治疗克罗恩和UC抗TNFα非应答者将预防该级联，并且因此预防对抗TNFα剂的非应答性的发展。实际上，对抗TNFα剂的抗性在其他炎症性或自身免疫性疾病中是常见的。因此，使用NLRP3拮抗剂来治疗炎症性或自身免疫性疾病将阻断导致对抗TNFα剂的非应答性的机制。因此，使用NLRP3拮抗剂将增加炎症性或自身免疫性疾病患者对抗TNFα剂的敏感性，导致用于治疗这些疾病的抗TNFα剂的剂量减少。因此，NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合可以用于治疗其中TNFα过表达的疾病，如炎症性或自身免疫性疾病，以避免患者的这种对抗TNFα剂的非应答性发展。优选地，这种组合治疗可以用于治疗IBD，例如克罗恩病和UC。
此外，使用NLRP3拮抗剂提供了用于治疗其中TNFα过表达的疾病的抗TNFα剂的替代物。因此，NLRP3拮抗剂提供了炎症性或自身免疫性疾病，如IBD(例如，克罗恩病和UC)的抗TNFα剂的替代物。
还已知全身性抗TNFα剂增加感染风险。然而，肠道限制性NLRP3拮抗剂提供肠道靶向治疗(即非全身性治疗)，从而预防此类感染。因此，与抗TNFα药剂相比，用肠道限制性NLRP3拮抗剂治疗TNFα肠道疾病如IBD(即克罗恩病和UC)具有降低感染风险的附加优势。
所提议的实验：
确定非活动性疾病患者、活动性疾病患者、对皮质类固醇有抗性的活动性疾病患者、对TNF阻断剂有抗性的活动性疾病患者中LPMC和上皮细胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表达。LPMC和上皮细胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表达通过RNAScope技术分析。活性NLRP3特征基因的表达通过纳米串技术分析。用来做对照的5个样品、来自活动性CD病灶的5个样品、和来自活动性UC病灶的5个样品进行用于确定可行性的实验性分析。
研究实例3.
提出了NLRP3拮抗剂在来自疾病在临床上被认为对抗TNF疗法有抗性或无应答的IBD患者的活检样品中逆转了对抗TNF抗性诱导的T细胞消耗/凋亡。
设计研究以确定：NLRP3拮抗剂是否抑制来自克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的细胞和活检样本中的炎性小体功能和炎症活性；以及NLRP3拮抗剂是否在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中与抗TNFα疗法协同作用。
该研究的次要目的是：确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性活检样品中的炎性小体活性(将克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果与对照患者的结果进行比较)；确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的炎症性细胞因子RNA和蛋白质表达；确定在不存在与抗TNFα抗体的共同治疗时NLRP3拮抗剂是否诱导克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的T细胞消耗；以及确定来自处于抗TNFα剂抗性状态的患者的活检样品中NLRP3、ASC、和IL-1β的基线(未经离体治疗)RNA水平是否较高。
方法
●评价NLRP3 RNA的基线表达并定量NLRP3拮抗剂在来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病组织活检中对炎性小体活性的抑制作用。
●确定在NLRP3拮抗剂与抗TNF抗体之间是否关于对来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病活检中的T细胞消耗/凋亡的影响存在协同作用。
●基于用纳米串(Nanostring)测量的炎症性基因RNA的表达下降，确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低来自克罗恩病患者的疾病活检中的炎症应答。
实验设计
●人受试者和组织：
研究了从未接受过抗TNFα治疗或对抗TNFα治疗有抗性的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的疾病区域的内窥镜或手术活检；另外还研究了来自对照患者的活检(监视结肠镜检查或结肠直肠癌患者的无炎症区域)。
●离体治疗模型：
适当确定的器官或LPMC培养
●离体治疗：
NLRP3拮抗剂(2种浓度)、阴性对照(赋形剂)、阳性对照(半胱天冬酶-1抑制剂)，各自在抗TNF抗体的存在或不存在下，所述抗TNF抗体在适于区分来自抗TNF抗性和抗TNF敏感性克罗恩病患者的活检之间的T细胞凋亡差异的浓度下。每种治疗条件至少在一式两份样品中评价。
●待测量的终点：
在离体治疗之前--NLRP3 RNA水平
在离体治疗之后-炎性小体活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型IL-1β)；炎症性细胞因子的RNA(纳米串)；有生活力的T细胞数和/或T细胞凋亡。
●数据分析计划：
■确定NLRP3激动剂共同治疗是否增加应答于抗TNF的T细胞凋亡/消耗。
■确定NLRP3 RNA表达的水平是否与没有接受过抗TNF治疗的样品相比在TNF抗性克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中更大。
■确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型IL-1β、和炎症性细胞因子RNA水平。
生物学测定-在THP-1细胞中的尼日利亚菌素(Nigericin)刺激的IL-1β分泌测定
将单核细胞的THP-1细胞(ATCC：TIB-202)根据提供商的说明书维持在RPMI培养基(RPMI/Hepes+10％胎牛血清+丙酮酸钠+0.05mMβ-巯基乙醇(1000x原液)+青霉素-链霉素)中。将细胞用0.5μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；西格玛公司(Sigma)#P8139)批量分化3小时，更换培养基，并且将细胞以50,000个细胞/孔铺种在384孔平底细胞培养板(葛莱娜公司(Greiner)，#781986)中，并且使其分化过夜。将化合物于DMSO中的1:3.16连续稀释系列以1:100添加至细胞并且孵育1小时。将NLRP3炎性小体通过添加15μM(最终浓度)尼日利亚菌素(恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences)，#BML-CA421-0005)激活，并且将细胞孵育3小时。移取出10μL上清液，并且使用HTRF测定(CisBio公司，#62IL1PEC)根据制造商的说明书监测IL-1β水平。通过向细胞培养板中直接添加PrestoBlue细胞生活力试剂(生命技术公司(Life Technologies)，#A13261)来监测生活力和细胞焦亡。
已经描述了本发明的多个实施例。然而，应理解的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下可进行各种修改。相应地，其他实施例在以下权利要求的范围内。
Claims (196)
1.一种具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
或位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个的以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是选自0-10(例如，0-5)的整数；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地被从1-3个独立选择的R6取代；
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
2.一种具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；并且
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
3.一种具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或双环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。
4.一种具有式AA的化合物
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子一起形成一个环的R1和R2中的每一个独立地选自：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；和
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个的以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如，0-5)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地被从1-3个独立选择的R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
5.一种具有式AA的化合物
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的C(R4R5)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上，与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子一起形成一个环的R1和R2中的每一个独立地选自：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5元至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R23元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、C3-C10环烷氧基、和S(O2)C1-C6烷基；和
其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基、或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个以下取代：羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或二环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接附接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基、或3元至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是：
7.如权利要求4-5中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个选自以下的环：
(a)单环或双环C4-C12碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(b)单环或双环5元至12元非芳族杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(c)单环或双环6元至12元芳族杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(d)单环5元芳族杂环，所述杂环含有2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环被一个选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(e)单环5元芳族杂环，所述杂环含有2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选地被两个或更多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；和
(f)单环5元芳族杂环，所述杂环含有1或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选地被两个或更多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12非芳族碳环或一个单环或双环5元至12元非芳族杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
9.如权利要求1-2和4-5中任一项所述的化合物，其中当一对R1和R2位于相邻的原子上时，与连接它们的原子一起独立地形成一个C4-C8碳环或5元至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，然后所述碳环或杂环独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、OC3-C10环烷基、CN、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基，其中所述S(O2)C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代的并且任选地被1或2个R2取代的5-6元单环杂芳基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡唑基。
16.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的咪唑基。
17.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
18.如权利要求1-3和10-17中任一项所述的化合物，其中m＝1，并且n＝0。
19.如权利要求1-3、10、12、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
20.如权利要求1-3、10、12、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
21.如权利要求1-3、10、12、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
22.如权利要求1-3、10、11、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
23.如权利要求1-3、10、11、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
24.如权利要求1-3、10、11、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
25.如权利要求1-3、10、14、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
26.如权利要求1-3、10、14、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
27.如权利要求1-3、10、14、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
28.如权利要求1-3、10、14、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
29.如权利要求1-3、10、13、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
30.如权利要求1-3、10、13、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
31.如权利要求1-3、10、13、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
32.如权利要求1-3和17-18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
33.如权利要求1-3和17-18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
34.如权利要求1-3和17-18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
35.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
36.如权利要求1-3、10、和15中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
37.如权利要求1-3、10、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
38.如权利要求1-3、10、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
39.如权利要求1-3、10、和18中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
40.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中m＝1，并且n＝1。
41.如权利要求1-10、12、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
42.如权利要求1-3、10、14、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
43.如权利要求1-3、10、14、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
44.如权利要求1-10、11、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
45.如权利要求1-10、12、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
46.如权利要求1-10、11、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
47.如权利要求1-3、10、12、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
48.如权利要求1-3、10、11、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
49.如权利要求1-10、14、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
50.如权利要求1-10、13、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
51.如权利要求1-10、15、和40中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
52.如权利要求1-10、15、和40中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
53.如权利要求1-10、15、和40中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
54.如权利要求1-10、16、和40中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
55.如权利要求1-3、17、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
56.如权利要求1-3、17、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
57.如权利要求1-9、17、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
58.如权利要求1-3、17、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
59.如权利要求1-9、17、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
60.如权利要求1-3、17、和40中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
61.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中m＝2并且n＝1。
62.如权利要求1-3、17、和61中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
63.如权利要求1-9、17、和61中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
64.如权利要求1-9、17、和61中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
65.如权利要求1-9、17、和61中任一项所述的化合物，其中所述取代的环A是
66.如权利要求1-10、15、和61中任一项所述的化合物，其中A是
67.如权利要求1-3和10-66中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3元至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5元至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5元至10元杂芳基)；OCO(3元至7元杂环烷基)；任选地被一个或多个独立地卤代取代的C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
68.如权利要求1-3和10-66中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；二氟甲基；(二甲基氨基)甲基；(甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；氟苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
69.如权利要求67或68所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氟；氯；氰基；甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；二氟甲基；(二甲基氨基)甲基；(甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
70.如权利要求1-2、4-5、10-17、40-41、44-46、49-54、57、59、61、和63-66中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环(例如，C5或C6碳环)或者一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环含有1-3个(例如，1-2个，例如2个)独立地选自O、N、和S的杂原子(例如，四氢吡啶、二氢呋喃或二氢吡喃)，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9(例如，氨基、甲基氨基、或二甲基氨基)、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
71.如权利要求1-2、4-5、10-17、40-41、44-46、49-54、57、59、61、和63-66中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C5-C6碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基；或
位于相邻原子上的一对R1和R2一起形成选自以下的部分：
其中每一个任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
72.如权利要求1-2、4-5、10-17、40-41、44-46、49-54、57、59、61、和63-66中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成至少一个双环螺环C4-C12碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
73.如权利要求1-2、4-5、10-17、40-41、44-46、49-54、57、59、61、和63-66中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成至少一个双环螺环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
74.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A选自由以下组成的组：包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中所述杂原子不与所述杂芳基的键合至S(O)(NHR3)＝N部分的位置键合；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
75.如权利要求1-2和74中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是吡唑基；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
76.如权利要求1-2和74中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是咪唑基；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
77.如权利要求1-2和74中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是噻吩基；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
78.如权利要求1-2和74中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是噻唑基；
m是1；n是1；和
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5元至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3元至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
79.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3元至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3元至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)。
80.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
其中Z4选自由以下组成的组：-CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由以下组成的组：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
81.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基。
82.如权利要求81所述的化合物，其中o＝2并且p＝0。
83.如权利要求81-82中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是
84.如权利要求83所述的化合物，其中每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
85.如权利要求83-84中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、和氧代。
86.如权利要求81所述的化合物，其中o＝1并且p＝1。
87.如权利要求81所述的化合物，其中o＝2并且p＝1。
88.如权利要求87所述的化合物，其中所述取代的环B是
89.如权利要求88所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
90.如权利要求87所述的化合物，其中所述取代的环B是
91.如权利要求90所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、和5元至10元杂芳基、和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基。
92.如权利要求81所述的化合物，其中o＝2并且p＝2。
93.如权利要求92所述的化合物，其中所述取代的环B是
94.如权利要求93所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
95.如权利要求94所述的化合物，其中位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4-C5(例如，C5))碳环。
96.如权利要求94-95中任一项所述的化合物，其中位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C5碳环。
97.如权利要求96所述的化合物，其中位于相邻原子上的第二对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C5(例如，C4或C5)碳环。
98.如权利要求94所述的化合物，其中位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4碳环。
99.如权利要求92所述的化合物，其中所述取代的环B是
100.如权利要求99所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
101.如权利要求100所述的化合物，其中位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。
102.如权利要求100所述的化合物，其中位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成5元至7元杂环，所述杂环含有1-2个各自独立地选自O和N(例如，O)的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
103.如权利要求101-102中任一项所述的化合物，其中剩余的R6和R7中的每一个独立地选自C1-C6烷基(例如，异丙基)。
104.如权利要求92所述的化合物，其中所述取代的环B是
105.如权利要求104所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
106.如权利要求104-105中任一项所述的化合物，其中位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
107.如权利要求106所述的化合物，其中位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7(例如，C4-C5(例如，C5))碳环。
108.如权利要求81所述的化合物，其中o＝2并且p＝3。
109.如权利要求108所述的化合物，其中所述取代的环B是
110.如权利要求109所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
111.如权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中B是吡啶基；o＝1或2；并且p＝0、1或2。
112.如权利要求111所述的化合物，其中o＝2并且p＝1。
113.如权利要求112所述的化合物，其中所述取代的环B是
114.如权利要求112所述的化合物，其中所述取代的环B是
115.如权利要求112所述的化合物，其中所述取代的环B是
116.如权利要求113-115中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被一个至两个任选地被一个至三个卤代取代的C1-C6烷基取代；并且其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
117.如权利要求111所述的化合物，其中o＝2并且p＝2。
118.如权利要求117所述的化合物，其中所述取代的环B是
119.如权利要求118所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被一个至两个任选地被一个至三个卤代取代的C1-C6烷基取代；并且其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
120.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3元至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3元至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)；和
所述取代的环B选自由以下组成的组：
其中
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
121.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3元至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3元至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)；和
所述取代的环B选自：
其中
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被一个至两个任选地被一个至三个卤代取代的C1-C6烷基取代；并且其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
122.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中
所述任选取代的环A是
其中Z4选自由以下组成的组：-CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由以下组成的组：O、NH、N-CH3、和-CH2-，
所述取代的环B选自：
其中
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
123.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中
所述任选取代的环A是
其中Z4选自由以下组成的组：-CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由以下组成的组：O、NH、N-CH3、和-CH2-，
所述取代的环B选自：
其中
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被一个至两个任选地被一个至三个卤代取代的C1-C6烷基取代；并且其中C2-C6炔基和C1-C6烷基中的每一个任选地被从1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：氧代、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3元至7元杂环烷基、和C3-C10环烷氧基；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
124.如权利要求120和122中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B选自：
其中位于相邻原子上的每对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
125.如权利要求120和122中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B选自：
每个R6和R7独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代、-CN、C3-C7环烷基。
126.如权利要求120和122中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是；
位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
剩余的R6和R7中的每一个独立地是C1-C6烷基。
127.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4和R5中的每一个是氢。
128.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
129.如权利要求1-127中任一项所述的化合物，其中R3是氰基。
130.如权利要求1-127中任一项所述的化合物，其中R3是
其中所述C1-C2亚烷基任选地被氧代取代。
131.如权利要求130所述的化合物，其中R3是CHO。
132.如权利要求130所述的化合物，其中R3 C(O)C1-C6烷基。
133.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
及其药学上可接受的盐。
134.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
及其药学上可接受的盐。
135.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
及其药学上可接受的盐。
136.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
及其药学上可接受的盐。
137.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1-4。
138.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1-5。
139.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1-6。
140.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1-7。
141.如权利要求1-140中任一项所述的化合物，其中所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(S)立体化学。
142.如权利要求1-140中任一项所述的化合物，其中所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(R)立体化学。
143.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-142中任一项所述的化合物或盐、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
144.一种调节NLRP3活性的方法，所述方法包括使NLRP3与有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物接触。
145.如权利要求144所述的方法，其中所述调节包括拮抗NLRP3。
146.如权利要求144或145中任一项所述的方法，所述方法在体外进行。
147.如权利要求144-146中任一项所述的方法，其中所述方法包括使包含一个或多个含有NLRP3的细胞的样品与所述化合物接触。
148.如权利要求144-146中任一项所述的方法，所述方法在体内进行。
149.如权利要求148所述的方法，其中所述方法包括将所述化合物施用于患有下述疾病的受试者，在所述疾病中NLRP3信号传导促成所述疾病的病理学和/或症状和/或进展。
150.如权利要求149所述的方法，其中所述受试者是人类。
151.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为代谢障碍，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
152.如权利要求151所述的方法，其中所述代谢障碍是2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症或痛风。
153.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为中枢神经系统疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
154.如权利要求153所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症或帕金森病。
155.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为肺疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
156.如权利要求155所述的方法，其中所述肺疾病是哮喘、COPD或肺部特发性纤维化。
157.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为肝疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述肝疾病是NASH综合征、病毒性肝炎或肝硬化。
159.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为胰腺疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
160.如权利要求159所述的方法，其中所述胰腺疾病是急性胰腺炎或慢性胰腺炎。
161.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为肾疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
162.如权利要求161所述的方法，其中所述肾疾病是急性肾损伤或慢性肾损伤。
163.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为肠疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
164.如权利要求163所述的方法，其中所述肠疾病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
165.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为皮肤疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
166.如权利要求165所述的方法，其中所述皮肤病是牛皮癣。
167.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为肌肉骨骼疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
168.如权利要求167所述的方法，其中所述肌肉骨骼疾病是硬皮病。
169.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为血管障碍，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
170.如权利要求169所述的方法，其中所述血管障碍是巨细胞性动脉炎。
171.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为骨障碍，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
172.如权利要求171所述的方法，其中所述骨障碍是骨关节炎、骨质疏松症或骨硬化病障碍。
173.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为眼疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
174.如权利要求173所述的方法，其中所述眼疾病是青光眼或黄斑变性。
175.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为由病毒感染引起的疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
176.如权利要求175所述的方法，其中所述由病毒感染引起的疾病是HIV或AIDS。
177.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为自身免疫性疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
178.如权利要求177所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎。
179.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为癌症或衰老，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
180.一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症是选自以下的癌症：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；急性髓性白血病(AML)慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌转移，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-142中任一项所述的化合物或如权利要求143所述的药物组合物。
181.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是MDS。
182.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
183.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是急性成淋巴细胞性白血病。
184.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是LCH。
185.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
186.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是早幼粒细胞性白血病。
187.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是急性髓性白血病(AML)。
188.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是慢性髓性白血病(CML)。
189.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是胃癌。
190.如权利要求180所述的方法，其中所述癌症是肺癌转移。
191.如权利要求149-190中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的抗TNFα剂。
192.如权利要求191所述的方法，其中在将所述抗TNFα剂施用于所述受试者之前，将所述NLRP3拮抗剂施用于所述受试者。
193.如权利要求191所述的方法，其中在将所述NLRP3拮抗剂施用于所述受试者之前，将所述抗TNFα剂施用于所述受试者。
194.如权利要求191所述的方法，其中将所述NLRP3拮抗剂和所述抗TNFα剂基本上同时施用于所述受试者。
195.如权利要求191所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂和所述抗TNFα剂一起配制在单一剂型中。
196.如权利要求1-143中任一项所述的化合物或如权利要求144-195中任一项所述的方法，其中所述具有式AA的化合物或所述NLRP3拮抗剂不是：
或其药学上可接受的盐。
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