CN113286784A - 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物 - Google Patents

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S·古什
G·格利克
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W·鲁斯
H·M·塞德尔
沈东明
S·文卡特拉曼
D·G·温克勒
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Abstract

在一个方面，具有式AA的化合物或其药学上可接受的盐的特征在于：式AA或其药学上可接受的盐，其中式A中示出的变量可以如本文中任何地方所定义。

Description

用于治疗与NLRP活性相关的病症的化合物和组合物
技术领域
本披露的特征在于可用于在受试者(例如，人)中例如治疗下述病症、疾病或障碍的化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)，在所述病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如与NLRP3信号传导相关的病症、疾病或障碍)促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展。本披露的特征还在于组合物以及使用和制备所述组合物的其他方法。
本披露还部分地涉及用于在受试者中用NLRP3拮抗剂治疗抗TNFα抗性的方法和组合物。本披露还部分地涉及用于在受试者中治疗TFNα相关疾病和抗TNFα抗性的方法、组合和组合物，所述方法、组合和组合物包括施用NLRP3拮抗剂、NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂、或包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合物。
背景技术
NLRP3炎性小体是炎症过程的一个组分，并且其异常激活在遗传性障碍(如隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS))中是病原性的。遗传性CAPS穆克勒-威尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发作多系统炎症性疾病(NOMID)是已报道与NLRP3的功能获得性突变相关的适应症的实例。
NLRP3可以形成复合物并且已牵涉到多种复杂疾病的发病，所述疾病包括但不限于代谢疾病，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统的疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞性动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病的障碍；眼疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、阿狄森病(Addison's disease)、恶性贫血、癌症和衰老。
鉴于以上，希望提供调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物。
用抗TNFα剂治疗了数名患有炎症性或自身免疫性疾病的患者。此类患者的亚群发展出对用抗TNFα剂的治疗的抗性。希望开发出用于降低患者对抗TNFα剂的抗性的方法。鉴于此，还希望提供用于治疗炎症性或自身免疫性疾病的替代疗法(例如NLRP3炎性小体抑制剂)，以避免或最小化抗TNFα剂的使用。
肠病(IBD)(包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD))是慢性疾病，其特征在于屏障功能障碍以及肠道内不受控制的炎症和粘膜免疫反应。许多炎症性途径牵涉到IBD的进展，并且抗炎疗法，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)阻断在临床上已显示出疗效(Rutgeerts P等人N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2005；353:2462-76)。然而，抗TNFa疗法未显示出完全疗效，不过，其他细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-21和IL-23已显示出驱动IBD的炎症性疾病病理学(Neurath MF Nat Rev Immunol[自然评论免疫学]2014；14；329-42)。IL-1β和IL-18由NLRP3炎性小体响应于病原性危险信号而产生，并且已显示出在IBD中起作用。抗IL-1β疗法在患有由CARD8或IL-10R中的基因突变驱动的IBD的患者中有效(Mao L等人,J Clin Invest[临床研究杂志]2018；238:1793-1806,Shouval DS等人,Gastroenterology[胃肠病学]2016；151:1100-1104)，IL-18遗传多态性已与UC(Kanai T等人,Curr Drug Targets[当前药物靶标]2013；14:1392-9)有关联，并且NLRP3炎性小体抑制剂已显示出在IBD的鼠类模型中有效(Perera AP等人,Sci Rep[科技报告]2018；8:8618)。从IBD患者固有层分离的常驻肠道免疫细胞可以自发地或在LPS刺激时产生IL-1β，而这种IL-1β产生可以通过离体添加NLRP3拮抗剂来阻断。基于显示炎性小体驱动的IL-1β和IL-18在IBD病理学中起作用的强有力的临床和临床前证据，很明显，NLRP3炎性小体抑制剂可能是UC、克罗恩病或IBD患者亚群的有效治疗选择。这些患者亚群可以通过以下来定义：其炎性小体相关细胞因子(包括IL-1β、IL-6和IL-18)的外周或肠道水平，使IBD患者易具有NLRP3炎性小体激活的遗传因素，如包括ATG16L1、CARD8、IL-10R或PTPN2的基因中的突变(Saitoh T等人,Nature[自然]2008；456:264,Spalinger MR,Cell Rep[细胞报告]2018；22:1835)，或其他临床基本原理，如对TNF疗法无应答。
尽管抗TNF疗法是克罗恩病的有效治疗选择，但仍有40％的患者无应答。三分之一的无应答CD患者在治疗开始时对抗TNF疗法无应答，而另外的三分之一随着时间的推移对治疗失去应答(继发性无应答)。继发性无应答可能是由于产生了抗药物抗体，或者是由于免疫区室的使患者对抗TNF脱敏的变化(Ben-Horin S等人,Autoimmun Rev[自身免疫综述]2014；13:24-30；Steenholdt C等人Gut[肠道]2014；63:919-27)。抗TNF通过引起肠中的病原性T细胞凋亡，从而消除T细胞介导的炎症应答来减轻IBD中的炎症(Van den Brande等人Gut[肠道]2007:56:509-17)。与TNF有应答患者相比，TNF无应答CD患者的肠道中NLRP3表达增加并且IL-1β产生增加(Leal RF等人Gut[肠道]2015；64:233-42)，这表明NLRP3炎性小体途径激活。此外，允许TNF介导的T细胞增殖的TNF-受体2(TNF-R2)的表达增加(Schmitt H等人Gut[肠道]2018；0:1-15)。肠道中的IL-1β信号传导促进向可以逃逸抗TNF-α介导的细胞凋亡的Th1/17细胞的T细胞分化。因此，有可能的是，NLRP3炎性小体激活可能通过使肠道中的病原性T细胞敏感于抗TNF-α介导的细胞凋亡来使CD患者对抗TNF-α疗法无应答。自TNF抗性克罗恩患者的肠道分离的免疫细胞的实验数据显示，这些细胞自发地释放IL-1β，所述释放可以通过添加NLRP3拮抗剂来抑制。将预期NLRP3炎性小体拮抗剂-部分地通过阻断IL-1β分泌-抑制导致抗TNF无应答性的机制，从而使患者重新敏感于抗TNF疗法。在未接受过抗TNF疗法的IBD患者中，将预期用NLRP3拮抗剂的治疗通过阻断导致无应答的机制来预防一级和二级无应答性。
在肠道中局部有效的NLRP3拮抗剂可以是单独地或与抗TNF疗法组合地有效治疗IBD；特别是治疗TNF抗性CD的药物。对IL-1β和TNF-α两者的全身性抑制已显示出增加机会性感染的风险(Genovese MC等人,Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]2004；50:1412)，因此，仅在炎症位点阻断NLRP3炎性小体将降低中和IL-1β和TNF-α二者中固有的感染风险。在细胞中的NLRP3-炎性小体驱动的细胞因子分泌测定中有效力，但在体外在通透性测定如MDCK测定中具有低通透性的NLRP3拮抗剂在大鼠或小鼠药代动力学实验中具有差的全身性生物利用率，但出于肠道限制目的，在结肠和/或小肠中的高水平化合物可以是有用的治疗选择。
鉴于以上，本发明还提供了解决与抗TNFα剂相关的以上问题的用于治疗炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD)的替代疗法。
发明内容
本披露的特征在于可用于例如治疗下述病症、疾病或障碍的化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)，在所述病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如与NLRP3信号传导相关的病症、疾病或障碍)。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780000051
或其药学上可接受的盐，其中式AA中的变量可以如本文任何地方所定义。
本披露的特征还在于组合物以及使用和制备所述组合物的其他方法。
NLRP3的“拮抗剂”包括通过直接结合NLRP3，或通过使NLRP3失活、去稳定、改变NLRP3的分布或以其他方式抑制NLRP3诱导IL-1β和/或IL-18产生的能力的化合物。
在一个方面，药物组合物的特征在于包含本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，用于调节(例如，激动、部分地激动、拮抗)NLRP3活性的方法的特征在于包括使NLRP3与本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)接触。方法包括体外方法，例如接触包含含有NLRP3的一个或多个细胞的样品，以及体内方法。
在另一个方面，治疗NLRP3信号传导促成疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的方法的特征在于包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)的这种治疗。
在另一个方面，治疗方法的特征在于包括向受试者施用本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中所述化学实体以有效治疗NLRP3信号传导促成疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的量施用，从而治疗所述疾病。
实施例可以包括以下特征中的一个或多个。
所述化学实体可以与使用一种或多种适用于治疗所述病症、疾病或障碍的药剂的一种或多种附加疗法组合施用。
可以通过本文披露的化合物治疗的适应症的实例包括但不限于代谢疾病，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统的疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞性动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病的障碍；眼疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、阿狄森病、恶性贫血、癌症和衰老。
所述方法可以进一步包括鉴定所述受试者。
本发明还涉及申请人的以下发现：抑制NLRP3炎性小体可以增加受试者对抗TNFα剂的敏感性或可以克服受试者中的对抗TNFα剂的抗性、或者确实提供了抗TNFα剂的替代疗法。
本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了用于在有需要的受试者中治疗炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD，如UC和CD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，其中NLRP3拮抗剂是靶向肠道的NLRP3拮抗剂。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗，所述治疗包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：向鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者施用治疗，所述治疗包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且(b)针对所述鉴定的受试者选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：针对鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，除了NLRP3拮抗剂之前，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂。
其他实施例包括具体实施方式和/或权利要求中所述的那些。
另外的定义
为了有利于理解本文所阐述的披露内容，在下面定义多个另外的术语。一般来讲，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是在本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语通常具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。整个说明书提到的每个专利、申请、公开的申请和其他出版物以及所附的附录均通过援引以其全文并入本文。
如本文所用，术语“NLRP3”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源NLRP3分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种、及其活性片段。
如本文所用，关于配制品、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
“API”是指活性药物成分。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指化学实体(例如展现出作为NLRP3调节剂的活性的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体；)的足够量，所述量在施用时将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一个或多个症状。结果包括疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解或者生物系统的任何其他期望变化。例如，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状在临床上显著减少所需要的包含如本文披露的化合物的组合物的量。在任意个体情况中的适当“有效”量使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂、或包封材料。在一个实施例中，每种组分在于药物配制品的其他成分相容，且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的意义上是“药学上可接受的”。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA[利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司：宾夕法尼亚州费城],2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册],第6版；Rowe等人,编辑；The Pharmaceutical Press andthe American Pharmaceutical Association[英国医药出版社和美国医药协会]:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives[药物添加剂手册],第3版；Ash和Ash编；GowerPublishing Company[高尔出版公司]:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation[药物处方前和处方研究],第2版；Gibson编；CRC Press LLC:Boca Raton,FL[CRC出版社有限责任公司：佛罗里达州波卡拉顿],2009。
术语“药学上可接受的盐”可以是指由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的加成盐。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得的。术语“药学上可接受的盐”还可以是指通过以下方式或通过先前确定的其他方法制备的药学上可接受的加成盐：使具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等反应形成的盐。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药物中。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼、肺部和外用施用。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中例如关于哺乳动物受试者(如人)可互换使用。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”任何疾病或障碍在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状或病理特征的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指减轻或改善疾病的至少一种身体参数或病理特征，例如，包括不能被受试者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如，至少一种可辨别或不可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或在这两个方面调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍，或与其相关联的至少一种症状或病理特征的发作或发展或进展。在另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病进展至更晚期或更严重的病症。
如本文所用，关于疾病或障碍的术语“预防(prevent、preventing或prevention)”是指对处于发展病症(例如，具体疾病或障碍或其临床症状)风险中的受试者进行预防性治疗，导致所述受试者发展病症的可能性降低。
术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。
术语“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。
术语“烷基”是指可以是直链或支链、饱和的或不饱和的、包含所指示数目的碳原子的烃链。例如，C1-10指示所述基团可以在其中具有从1至10个(包括端值在内)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤代置换的烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH3)。
如本文所用，术语“碳环”包括可以任选地取代的具有3至10个碳，如3至8个碳、如3至7个碳的芳族或非芳族环状烃基。碳环的实例包括五元、六元和七元碳环。
术语“杂环”是指具有1-3个杂原子(如果是单环)、1-6个杂原子(如果是双环)或1-9个杂原子(如果是三环)的芳族或非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系(例如，碳原子，以及对于单环、双环或三环分别1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，所述杂原子选自O、N或S，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。双环或三环杂环的每个环选自饱和、不饱和、和芳族(碳环芳族和杂芳族)环。杂环的实例包括五元、六元和七元杂环。
如本文所用，术语“环烷基”包括具有3至10个碳，如3至8个碳、如3至7个碳的非芳族环状、双环、稠合、或螺烃基，其中环烷基基团可以是任选取代的。环烷基的实例包括五元、六元和七元环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、和环辛基。
术语“杂环烷基”是指5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环稠合或螺环系统基团，其中所述环系统中的至少一个环(1)是非芳族的，并且(2)包括1-3个杂原子。当所述环系统为双环时，存在1-6个杂原子环成员；并且当所述环系统为三环时，存在1-9个杂原子环成员。所述环杂原子选自O、N和S(例如，所述环系统包括碳原子和选自N、O和S的1-3、1-6或1-9个杂原子(如果分别为单环、双环或三环))，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烷基的实例包括五元环、六元环、七元环、八元环和十元环。实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、(3aR,6aS)-六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑、1,2,3,4-四氢异喹啉等。
术语“芳基”旨在意指包含6至10个环碳的芳族环基团。实例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”旨在意指可以是单环、两个稠合环或三个稠合环的包含5至14个芳族环原子的芳族环体系，其中至少一个芳族环原子是选自但不限于由O、S和N组成的组的杂原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。实例还包括咔唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃等。
术语“羟基”是指OH基团。
术语“氨基”是指NH2基团。
术语“氧代”是指O。作为实例，用氧代取代CH2基团得到C＝O基团。
如本文所用，术语“环A”或“A”可互换地用于指示式AA中的
Figure BDA0003127881780000121
其中由波形线
Figure BDA0003127881780000122
示出为断裂的键将A连接至式AA的S(O)(NHR3)＝N部分。
如本文所用，术语“环B”或“B”可互换地用于指示式AA中的
Figure BDA0003127881780000123
其中由波形线
Figure BDA0003127881780000124
示出为断裂的键将B连接至式AA的NH(CO)基团。
如本文所用，术语“任选取代的环A”用于指示式AA中的
Figure BDA0003127881780000125
其中由波形线
Figure BDA0003127881780000126
示出为断裂的键将A连接至式AA的S(O)(NHR3)＝N部分。
如本文所用，术语“取代的环B”用于指示式AA中的
Figure BDA0003127881780000127
其中由波形线
Figure BDA0003127881780000128
示出为断裂的键将B连接至式AA的NH(CO)基团。
如本文所用，表述“S(O2)”，单独地或作为更大表述的一部分，是指基团
Figure BDA0003127881780000129
此外，组成本发明实施例的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C和14C。
本文披露的化合物的范围包括化合物的互变异构形式。因此，作为实例，表示为含有以下部分的化合物
Figure BDA0003127881780000131
也旨在包括含有以下部分的互变异构形式
Figure BDA0003127881780000132
此外，作为实例，表示为含有以下部分的化合物
Figure BDA0003127881780000133
也旨在包括含有以下部分的互变异构形式
Figure BDA0003127881780000134
具有本文所述的式的非限制性例示化合物包含立体硫原子和任选的一个或多个立体碳原子。本披露提供了立体异构体混合物(例如，对映异构体的外消旋混合物；非对映异构体的混合物)的实例。本披露还描述和例示了用于分离所述立体异构体混合物的单独组分(例如，拆分外消旋混合物的对映异构体)的方法。在仅包含立体硫原子的化合物的情况下，拆分的对映异构体使用以下两种形式之一来图形绘示：式A/B(散列和实心楔形三维表示)；和式C(“具有*-标记的立体硫的平面结构)。
Figure BDA0003127881780000141
在示出外消旋混合物的拆分的反应方案中，式A/B和C仅旨在传达：构成对映异构体拆分为对映异构体纯的形式(约98％ee或更大)。使用式A/B形式显示拆分产物的方案并非旨在披露或暗示绝对构型与洗脱顺序之间的任何相关性。下表中示出的一些化合物使用式A/B形式图形表示。但是，除了化合物181a和181b之外，对于以式A/B形式绘制的每种列表化合物示出的所绘示的立体化学是暂定性指定并且类比地基于对化合物181b指定的绝对立体化学(参见，例如图1和2)。
本发明的一个或多个实施例的细节陈述于附图和下文的描述中。根据说明书和附图并且根据权利要求，本发明的其他特征和优点将是清楚的。
附图说明
图1绘示了非对称单元中化合物181a的两个晶体学独立的分子的球棒表示。
图2绘示了非对称单元中化合物181b的两个晶体学独立的分子的球棒表示。
图3描绘了在hTHP-1测定中使用的微量板的布局。
图4：对英夫利昔单抗(infliximab)有应答和无应答的克罗恩病患者中编码NLRP3的RNA的表达水平。
图5：对英夫利昔单抗有应答和无应答的克罗恩病患者中编码IL-1β的RNA的表达水平。
图6：对英夫利昔单抗有应答和无应答的溃疡性结肠炎(UC)患者中编码NLRP3的RNA的表达水平。
图7：对英夫利昔单抗有应答和无应答的溃疡性结肠炎(UC)患者中编码IL-1β的RNA的表达水平。
具体实施方式
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物：
Figure BDA0003127881780000151
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780000181
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物：
Figure BDA0003127881780000191
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢和C1-C6烷基；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐；
前提条件是所述化合物不是：
Figure BDA0003127881780000231
Figure BDA0003127881780000241
在一些实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下化合物之一：
Figure BDA0003127881780000251
Figure BDA0003127881780000261
Figure BDA0003127881780000271
Figure BDA0003127881780000281
Figure BDA0003127881780000291
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Figure BDA0003127881780000331
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Figure BDA0003127881780000351
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Figure BDA0003127881780000421
Figure BDA0003127881780000431
Figure BDA0003127881780000441
Figure BDA0003127881780000451
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Figure BDA0003127881780000541
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Figure BDA0003127881780000641
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Figure BDA0003127881780000711
Figure BDA0003127881780000721
Figure BDA0003127881780000731
Figure BDA0003127881780000741
Figure BDA0003127881780000751
Figure BDA0003127881780000761
Figure BDA0003127881780000771
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物：
Figure BDA0003127881780000772
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780000801
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物：
Figure BDA0003127881780000811
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢和C1-C6烷基；以及
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐；
前提条件是所述化合物不是：
Figure BDA0003127881780000851
Figure BDA0003127881780000861
在一些实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下化合物之一：
Figure BDA0003127881780000871
Figure BDA0003127881780000881
Figure BDA0003127881780000891
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Figure BDA0003127881780000931
Figure BDA0003127881780000941
Figure BDA0003127881780000951
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Figure BDA0003127881780001041
Figure BDA0003127881780001051
Figure BDA0003127881780001061
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Figure BDA0003127881780001101
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Figure BDA0003127881780001131
Figure BDA0003127881780001141
Figure BDA0003127881780001151
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Figure BDA0003127881780001171
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Figure BDA0003127881780001231
Figure BDA0003127881780001241
Figure BDA0003127881780001251
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Figure BDA0003127881780001301
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Figure BDA0003127881780001321
Figure BDA0003127881780001331
Figure BDA0003127881780001341
Figure BDA0003127881780001351
Figure BDA0003127881780001361
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Figure BDA0003127881780001381
Figure BDA0003127881780001391
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物：
Figure BDA0003127881780001392
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、
OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环芳基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环芳基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基、和3至7元杂环芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环芳基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环芳基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001421
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；以及
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001431
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5至10元杂芳基或C6-C10芳基；
B是5至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NR3(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、COOC1-C6烷基、NR8R9、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或者所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；
其中所述R1或R2 C1-C6烷基、所述R1或R2 C1-C6卤代烷基、所述R1或R2 C3-C7环烷基、或者所述R1或R2 3至7元杂环烷基的3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、氧代、和OC1-C6烷基；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被羟基、卤代、氧代、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合成五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个4至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、NR20、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、CO2R13、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R3独立地选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001461
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；并且
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1、2或3个R6取代；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001462
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5至10元杂芳基或C6-C10芳基；
B是5至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NR3(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、COOC1-C6烷基、NR8R9、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或者所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；
其中所述R1或R2 C1-C6烷基、所述R1或R2 C1-C6卤代烷基、所述R1或R2 C3-C7环烷基、或者所述R1或R2 3至7元杂环烷基的3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、氧代、和OC1-C6烷基；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被羟基、卤代、氧代、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合成五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、CO2R13、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R3独立地选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001491
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；并且
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1、2或3个R6取代；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001492
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5至10元杂芳基或C6-C10芳基；
B是5至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NR3(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合成五至七元碳环或杂环并任选地被卤代取代，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001521
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；并且
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1、2或3个R6取代；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001522
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NR3(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
以及
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001551
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001561
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001591
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代；
条件是所述具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003127881780001592
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001601
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001631
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；以及
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代；
或其药学上可接受的盐。
在前述实施例的任何某些中，R3是H或甲基，其中所述化合物不是：
Figure BDA0003127881780001632
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物：
Figure BDA0003127881780001633
其中所述
Figure BDA0003127881780001634
部分是如针对以下(AA-1)、(AA-2)、(AA-3)或(AA-4)所定义的：
(AA-1)：
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C7-C10双环芳基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1或2；
(AA-2)：
A是苯基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1、或2，前提条件是m+n＝0、2、3、或4；
(AA-3)：
Figure BDA0003127881780001641
是
Figure BDA0003127881780001642
(AA-4)：
Figure BDA0003127881780001643
是
Figure BDA0003127881780001644
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
当(AA-1)、(AA-2)、或(AA-3)适用时，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
或者
当(AA-4)适用时，R1’选自由以下组成的组：
甲基；C2-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NR8R9；C(O)R13；CONR8R9；SF5；SC1-C6烷基；S(O2)C1-C6烷基；S(O)C1-C6烷基；S(O2)NR11R12；C3-C7环烷基；和3至7元杂环烷基，
其中当R1’是甲基时，R1’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；以及
当R1’选自由以下组成的组时：C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，R1’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1’C3-C7环烷基或所述R1’3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢和C1-C6烷基(例如R3选自氢和甲基)；
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001681
Figure BDA0003127881780001691
其中所述
Figure BDA0003127881780001692
部分是如针对以下(AA-1)、(AA-2)、(AA-3)或(AA-4)所定义的：
(AA-1)：
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C7-C10双环芳基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1或2；
(AA-2)：
A是苯基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1、或2，前提条件是m+n＝0、2、3、或4；
(AA-3)：
Figure BDA0003127881780001693
是
Figure BDA0003127881780001694
(AA-4)：
Figure BDA0003127881780001695
是
Figure BDA0003127881780001696
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
当(AA-1)、(AA-2)、或(AA-3)适用时，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
或者
当(AA-4)适用时，R1’选自由以下组成的组：
甲基；C2-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；NHCOC1-C6烷基；NHCOC6-C10芳基；NHCO(5至10元杂芳基)；NHCO(3至7元杂环烷基)；NHCOC2-C6炔基；NHCOOC1-C6烷基；NH-(C＝NR13)NR11R12；CONR8R9；SF5；SC1-C6烷基；S(O2)C1-C6烷基；S(O)C1-C6烷基；S(O2)NR11R12；C3-C7环烷基；和3至7元杂环烷基，
其中当R1’是甲基时，R1’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中当R1’选自由以下组成的组时：C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，R1’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1’C3-C7环烷基或所述R1’3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢和C1-C6烷基(例如R3选自氢和甲基)；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代；
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001741
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上并与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子合在一起形成至少一个环的R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001771
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001781
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上并与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子合在一起形成至少一个环的R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢和C1-C6烷基(例如R3选自氢和甲基)；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001821
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上，与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子合在一起形成至少一个环的R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001861
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001862
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上，与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子合在一起形成至少一个环的R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢和C1-C6烷基(例如R3选自氢和甲基)；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure BDA0003127881780001901
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上，与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子合在一起形成至少一个环的R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780001931
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；以及
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。
在前述实施例的任何某些中，前提条件是所述化合物不是选自由以下组成的组：
Figure BDA0003127881780001941
Figure BDA0003127881780001951
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述具有式AA的化合物不是以下化合物之一：
Figure BDA0003127881780001961
Figure BDA0003127881780001971
Figure BDA0003127881780001981
Figure BDA0003127881780001991
Figure BDA0003127881780002001
Figure BDA0003127881780002011
Figure BDA0003127881780002021
Figure BDA0003127881780002031
Figure BDA0003127881780002041
Figure BDA0003127881780002051
Figure BDA0003127881780002061
Figure BDA0003127881780002071
Figure BDA0003127881780002081
Figure BDA0003127881780002091
Figure BDA0003127881780002101
Figure BDA0003127881780002111
Figure BDA0003127881780002121
Figure BDA0003127881780002131
Figure BDA0003127881780002141
Figure BDA0003127881780002151
Figure BDA0003127881780002161
Figure BDA0003127881780002171
Figure BDA0003127881780002181
Figure BDA0003127881780002191
Figure BDA0003127881780002201
Figure BDA0003127881780002211
Figure BDA0003127881780002221
Figure BDA0003127881780002231
Figure BDA0003127881780002241
Figure BDA0003127881780002251
Figure BDA0003127881780002261
Figure BDA0003127881780002271
Figure BDA0003127881780002281
Figure BDA0003127881780002291
Figure BDA0003127881780002301
Figure BDA0003127881780002311
Figure BDA0003127881780002321
Figure BDA0003127881780002331
Figure BDA0003127881780002341
Figure BDA0003127881780002351
Figure BDA0003127881780002361
Figure BDA0003127881780002371
Figure BDA0003127881780002381
Figure BDA0003127881780002391
Figure BDA0003127881780002401
Figure BDA0003127881780002411
Figure BDA0003127881780002421
Figure BDA0003127881780002431
Figure BDA0003127881780002441
Figure BDA0003127881780002451
Figure BDA0003127881780002461
Figure BDA0003127881780002471
Figure BDA0003127881780002481
在一些实施例中，本文的式中示出的变量如下：
Figure BDA0003127881780002482
部分
在一些实施例中，所述
Figure BDA0003127881780002483
是如针对(AA-1)所定义的：
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C7-C10双环芳基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1或2。
在一些实施例中，所述
Figure BDA0003127881780002484
是如针对(AA-2)所定义的：
A是苯基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1、或2，前提条件是m+n＝0、2、3、或4。
在一些实施例中，所述
Figure BDA0003127881780002491
部分是
Figure BDA0003127881780002492
在一些实施例中，所述
Figure BDA0003127881780002493
部分是
Figure BDA0003127881780002494
变量m和n
在一些实施例中，m＝0、1或2。
在一些实施例中，m＝0或1。
在一些实施例中，m＝1或2。
在一些实施例中，m＝0或2。
在一些实施例中，m＝0。
在一些实施例中，m＝1。
在一些实施例中，m＝2。
在一些实施例中，n＝0、1或2。
在一些实施例中，n＝0或1。
在一些实施例中，n＝1或2。
在一些实施例中，n＝0或2。
在一些实施例中，n＝0。
在一些实施例中，n＝1。
在一些实施例中，n＝2。
在一些实施例中，m＝0并且n＝0。
在一些实施例中，m＝1并且n＝0。
在一些实施例中，m＝1并且n＝1。
环A和环A上的取代
在一些实施例中，A是5至10元(例如5至6元)单环或双环杂芳基或者C6-C10(例如C6)单环或双环芳基，例如苯基。
在一些实施例中，A是5至10元(例如5至6元)单环或双环杂芳基。
在一些实施例中，A是5元杂芳基。
在一些实施例中，A是含有硫和任选的一个或多个氮的5元杂芳基。
在一些实施例中，A是6元杂芳基。
在一些实施例中，A是C6-C10单环或双环芳基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的萘基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是任选地被1个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
在一些实施例中，A是任选地被2个R1取代或任选地被2个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是任选地被2个R1取代或任选地被2个R2取代的噻唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1个R2取代的吡唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的咪唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡咯基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的异噁唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的异噻唑基。
在一些实施例中，A是任选地被1个R1取代且任选地被1个R2取代的三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡啶基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡啶基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的嘧啶基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡嗪基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的哒嗪基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的三嗪基。
在一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吲唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的苯基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的萘基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的噻吩基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的噻唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的吡唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的咪唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的吡咯基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的异噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的异噻唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且任选地被1个R2取代的吡啶基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的嘧啶基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的吡嗪基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的哒嗪基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的三嗪基。
在一些实施例中，A是任选地被1个R1取代且任选地被1个R2取代的吲唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的苯基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的呋喃基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的噻吩基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的噁唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的噻唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的吡唑基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的吡啶基。
在一些实施例中，A是被1个R1取代且被1个R2取代的哒嗪基。
在一些实施例中，A是苯基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是噻吩基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是哒嗪基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是吲唑基，m是0或1，并且n是0、1或2。
在一些实施例中，A是苯基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噻吩基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是0，并且n是0或1。
在一些实施例中，A是噻唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是吡唑基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是咪唑基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是吡咯基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是噁唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是呋喃基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是异噁唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是异噻唑基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是吡啶基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是嘧啶基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是吡嗪基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是哒嗪基，m是1或2，并且n是1或2。
在一些实施例中，A是三嗪基，m是1，并且n是1。
在一些实施例中，A是如下文所披露那样任选取代的下文所披露的环之一，其中在每种情况下，由波形线
Figure BDA0003127881780002541
示出为断裂的键将A连接至式AA的S(O)(NR3R3)＝N部分。
在一些实施例中，所述任选取代的环A
Figure BDA0003127881780002542
是
Figure BDA0003127881780002543
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002544
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002545
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002546
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002547
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002548
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002549
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002551
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002552
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002553
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002554
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002555
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002556
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002557
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002558
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002559
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025510
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025511
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025512
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025513
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002561
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002562
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002563
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002564
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002565
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002566
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002567
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002568
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002569
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025610
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025611
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025612
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002571
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002572
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002573
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002574
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002575
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002576
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002577
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002578
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002579
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025710
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025711
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025712
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025713
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002581
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002582
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002583
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002584
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002585
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002586
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002587
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002588
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002589
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025810
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025811
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025812
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025813
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002591
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002592
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002593
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002594
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002595
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002596
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002597
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002598
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002599
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025910
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025911
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800025912
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002601
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002602
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002603
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002604
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002605
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002606
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002607
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002608
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002609
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026010
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026011
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002611
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002612
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002613
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002614
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002615
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002616
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002617
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002618
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002619
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026110
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026111
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026112
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002621
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002622
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002623
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002624
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002625
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002626
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002627
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002628
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002629
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026210
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026211
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002631
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002632
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002633
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002634
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002635
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002636
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002637
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002638
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002639
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026310
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026311
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026312
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002641
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002642
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002643
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002644
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002645
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002646
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002647
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002648
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002649
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026410
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026411
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002651
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002652
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002653
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002654
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002655
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002656
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002657
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002658
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002659
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026510
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002661
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002662
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002663
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002664
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002665
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002666
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002667
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002668
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002669
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026610
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026611
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002671
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002672
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002673
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002674
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002675
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002676
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002677
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002678
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002679
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA00031278817800026710
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002681
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002682
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002683
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002684
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780002685
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003127881780002686
Figure BDA0003127881780002691
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003127881780002692
Figure BDA0003127881780002701
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003127881780002702
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003127881780002703
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003127881780002704
在一些实施例中，当环A是苯基时，则R1和R2各自独立地选自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4或C6-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2各自独立地选自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4或C6-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，当环A是吡啶基时，则R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5元杂环烷基、5元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5元杂环烷基、5元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
基团R1和R2
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或者所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基各自未被取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、S(O)C1-C6烷基、5至10元杂芳基、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基和氧代。
在一些实施例中，m＝1；n＝0；以及
R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，m＝1；n＝0；以及，
R1选自C1-C6烷基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、S(O)C1-C6烷基、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基和氧代。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；以及
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
在一些实施例中，m＝1；n＝1；以及，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、S(O)C1-C6烷基、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基和氧代。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；以及
R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；以及
R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起形成C6碳环或5至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；以及
R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C5碳环或5至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，m＝1；n＝1；以及
R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环未被取代。
在一些实施例中，前提条件是：
(1)R1或R2中的一个或多个，当存在时选自NR8’R9’、C(O)NR8’R9’、S(O)2NR11’R12’、C(O)R13’、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基，
其中所述C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基中的每一个被NR8’R9’、C(O)NR8’R9’、R15’、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C7环烷基取代；
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基中的每一个被NR8’R9’、C(O)NR8’R9’、R15、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C7环烷基取代；
以及
C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基中的每一个被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
或者
(2)位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成选自以下的一个环：
(a)C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、OC3-C10环烷基、CN、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基，其中所述S(O2)C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(b)C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环包含3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
(c)单环或双环C9-C12碳环或者单环或双环9至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R8’和R9’中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8’和R9’与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
前提条件是：
(1)R8’或R9’的一次或多次出现是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13’)NR11’R12’、S(O2)NR11’R12’、C(O)R13’、CO2R13’和CONR11’R12’；其中所述C1-C6烷基被NR11R12取代；或者
(2)附接至相同氮的一对或多对R8’和R9’与它们所附接的氮合在一起形成：
(a)任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的8至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；或者
(b)任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元单环或双环，其中所述环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R11’和R12’中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和-(Z1-Z2)a1-Z3，前提条件是R11’和R12’的一次或多次出现是-(Z1-Z2)a1-Z3；
R13’是-(Z1-Z2)a1-Z3’，其中
当a1是0时，Z3’独立地是C6-10芳基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中每一个被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
当a1是1-10(例如1-4)时，Z3’是独立地选择的Z3；
R15’是-(Z4-Z5)a2’-Z6；
a2’是选自2-10(例如，2-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基。
在一些实施例中，R1’选自由以下组成的组：
甲基，其被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
C2-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NR8R9；C(O)R13；CONR8R9；SF5；SC1-C6烷基；S(O2)C1-C6烷基；S(O)C1-C6烷基；S(O2)NR11R12；C3-C7环烷基；和3至7元杂环烷基，
其中所述C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；以及
其中所述R1’C3-C7环烷基或所述R1’3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环(例如，C5或C6碳环)或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环含有1-3个(例如，1-2个，例如2个)独立地选自O、N、和S的杂原子(例如，四氢吡啶、二氢呋喃或二氢吡喃)，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9(例如，氨基、甲基氨基、或二甲基氨基)、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C5-C6碳环，
其中所述碳环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基；或者
位于相邻原子上的一对R1和R2合在一起形成选自以下的部分：
Figure BDA0003127881780002901
其中每一个任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个双环螺环C4-C12碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个双环螺环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
在一些实施例中，R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、任选地被卤代取代的3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、R15、C1-C6卤代烷氧基、任选地被OC1-C6烷基取代的C6-C10芳基、或NR8R9；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在某些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；异丁基；二氟甲基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；1,2,3-三羟基-2-丙基；1-氨基-2-羟基-丙-2-基；1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基；1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基；1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；吡咯烷基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；二氟甲氧基；2-甲氧基-2-丙基；(甲基氨基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；2-((甲基)氨基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)氨基)-丙-2-基；(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基；(甲基)(2-(二甲基氨基)乙-1-基)氨基甲基；(环丁基)(甲基)氨基甲基；1-(环丁基)氨基-乙-1-基；异丙基氨基甲基；(环丁基)氨基甲基；环庚基氨基甲基；四氢吡喃基氨基甲基；仲丁基氨基甲基；乙基氨基甲基；烯丙基氨基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基；2-氟-1-二甲基氨基-乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三甲基乙-1-基；二甲基氨基(环丙基)甲基；甲氧基甲基；异丙基(甲基)氨基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；氮杂环丁烷基；5-甲基-噁唑烷-2-酮-5-基；S(O2)CH3；S(O2)NR11R12；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基；1-(二氟甲氧基)乙-1-基；氮杂环丁烷基甲基；1-((甲基)氨基甲基)-环丙-1-基；4-甲氧基苄基；4-甲基-哌嗪-1-基；吗啉基甲基；和环戊基。
在前述实施例的任何某些中，R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；甲氧基甲基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，一个或多个R1独立地选自1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；和1,2,3-三羟基-2-丙基。
在一些实施例中，一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，一个或多个R1独立地选自1-氨基-2-羟基-丙-2-基；1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基；和1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些(例如，a2＝1或2)中，一个或多个R1独立地选自1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基。
在这些实施例的某些(例如，a2＝1)中，一个或多个R1独立地选自1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-2-羟基-2-丙基。
在某些实施例(例如，a2＝1)中，一个或多个R1独立地选自：
Figure BDA0003127881780002931
在某些实施例(例如，a2>1)中，一个或多个R1是
Figure BDA0003127881780002932
在一些实施例中，一个或多个R1独立地是被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代并且进一步任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，一个或多个R1独立地选自：(甲基氨基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；2-((甲基)氨基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)氨基)-丙-2-基；(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基；(甲基)(2-(二甲基氨基)乙-1-基)氨基甲基；(环丁基)(甲基)氨基甲基；1-(环丁基)氨基-乙-1-基；异丙基氨基甲基；(环丁基)氨基甲基；环庚基氨基甲基；四氢吡喃基氨基甲基；仲丁基氨基甲基；乙基氨基甲基；烯丙基氨基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基；2-氟-1-二甲基氨基-乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三甲基乙-1-基；和二甲基氨基(环丙基)甲基(例如，一个或多个R1是二甲基氨基甲基或甲基氨基甲基)。
在一些实施例中，一个或多个R1是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。在这些实施例的某些中，一个或多个R1是任选地被一个或多个卤代取代的C2-C6烷基。作为非限制性实例，R1是乙基或二氟甲基。
在R1的前述实施例的任何某些中，一个或多个R2独立地选自C1-C6烷基、任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、和卤代。
特定实施例，其中m＝1并且n＝0或当(AA-3)适用时：
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，R1独立地选自1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；和1,2,3-三羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是羟甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟乙基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是2-羟乙基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是1,2,3-三羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是异丁基。
在一些实施例中，R1是甲基。
在一些实施例中，R1是异丙基。
在一些实施例中，R1是异丙基。
在一些实施例中，R1是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是羟甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟乙基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是被两个或更多个羟基基团取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是被两个或更多个羟基基团取代的C1-C6烷基，其中所述两个或更多个羟基基团之一键合至与环A直接连接的碳。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，R1独立地选自1-氨基-2-羟基-丙-2-基；1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基；和1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是1-氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，a2是R15中的1。
在前述实施例的某些中，一个或多个R1独立地选自1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基。
在某些实施例中，R1是
Figure BDA0003127881780002951
Figure BDA0003127881780002952
在某些实施例中，当R1独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C1-C6烷基时，a2>1。
在这些实施例的某些中，R1是：
Figure BDA0003127881780002953
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个R15取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是C3-C7环烷基(例如环丙基或环戊基)。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1是1-((甲基)氨基甲基)-环丙-1-基。
在一些实施例中，R1是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环丙基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环丁基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环戊基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环己基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是吗啉基(例如，1-吗啉基)。
在一些实施例中，R1是氮杂环丁烷基。
在一些实施例中，R1是1,3-二氧戊环-2-基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是1-甲基吡咯烷-2-基。
在一些实施例中，R1是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是COCH3。
在一些实施例中，R1是COCH2CH3。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-甲氧基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是甲氧基甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是1-(二氟甲氧基)乙-1-基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代并且进一步任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是5-甲基-噁唑烷-2-酮-5-基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是在与环A直接连接的碳处被NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是(甲基氨基)甲基。
在一些实施例中，R1是(二甲基氨基)甲基。
在一些实施例中，R1是氨基甲基。
在一些实施例中，R1是N-甲基乙酰胺基甲基。
在一些实施例中，R1是1-(二甲基氨基)乙-1-基。
在一些实施例中，R1是2-(二甲基氨基)丙-2-基。
在一些实施例中，R1是(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(乙酰基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是2-((甲基)氨基甲基)-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是2-((甲基)氨基)-丙-2-基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(甲基)(2-(二甲基氨基)乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(环丁基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是2-氟-1-二甲基氨基-乙-1-基。
在一些实施例中，R1是1-二甲基氨基-2,2-二氟乙-1-基。
在一些实施例中，R1是1-二甲基氨基-2,2,2-三氟乙-1-基。
在一些实施例中，R1是1-二甲基氨基-2,2,2-三甲基乙-1-基。
在一些实施例中，R1是(环丁基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是异丙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(环丁基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是环庚基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是四氢吡喃基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是仲丁基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是乙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是烯丙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1是2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是(2-甲氧基-乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1是被NR8R9取代的C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1是二甲基氨基(环丙基)甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，R1是如本文其他地方所定义的任选地被取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R1是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R1是C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，R1是二氟甲氧基。
在一些实施例中，R1是任选地被3至7元杂环烷基取代的C1-C6烷基，其中所述3至7元杂环烷基如本文其他地方所定义的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1是吡咯烷基甲基(例如，吡咯烷-1-基甲基)。
在一些实施例中，R1是任选地被取代的吡咯烷基甲基(例如，3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基)。
在一些实施例中，R1是氮杂环丁烷基甲基(例如，氮杂环丁烷-1-基甲基)。
在一些实施例中，R1是任选地被取代的氮杂环丁烷基甲基(例如，3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基甲基)。
在一些实施例中，R1是吗啉基甲基(例如，吗啉-4-基甲基)。
在一些实施例中，R1是4-甲基-哌嗪-1-基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基。在这些实施例的某些中，R1进一步任选地被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述C1-C6烷基中的每一个如本文任何地方所定义的进一步任选地被取代。作为非限制性实例，R1是
Figure BDA0003127881780002991
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个独立地选自羟基和R15的取代基取代的3至7元杂环烷基。在这些实施例的某些中，R1进一步任选地被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述C1-C6烷基中的每一个如本文任何地方所定义的进一步任选地被取代。作为非限制性实例，R1是
Figure BDA0003127881780003001
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1是4-甲氧基苄基。
在一些实施例中，R1是卤代。
在一些实施例中，R1是氟。
在一些实施例中，R1是氯。
在一些实施例中，R1是CN。
在一些实施例中，R1是NO2。
在一些实施例中，R1是COC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是CO-C6-C10芳基。
在一些实施例中，R1是CO(5至10元杂芳基)。
在一些实施例中，R1是CO2C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是CO2C3-C8环烷基。
在一些实施例中，R1是OCOC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是OCOC6-C10芳基。
在一些实施例中，R1是OCO(5至10元杂芳基)。
在一些实施例中，R1是OCO(3至7元杂环烷基)。
在一些实施例中，R1是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R1是苯基。
在一些实施例中，R1是5至10元杂芳基。
在一些实施例中，R1是吡啶基(例如，4-吡啶基)。
在一些实施例中，R1是吡唑基(例如，1-吡唑基)。
在一些实施例中，R1是NH2。
在一些实施例中，R1是NHC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是N(C1-C6烷基)2。
在一些实施例中，R1是CONR8R9。
在一些实施例中，R1是SF5。
在一些实施例中，R1是SC1-C6烷基,
在一些实施例中，R1是S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是S(O2)CH3。
在一些实施例中，R1是S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，R1是S(O2)N(CH3)2。
在一些实施例中，R1是S(O)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是S(O)CH3。
在一些实施例中，R1是附接至芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1是附接至杂芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1是附接至杂芳基环A的氮。
特定实施例，其中m＝1并且n＝1：
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是异丙基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是2-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是1-羟乙基。
在一些实施例中，R1是羟甲基并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟乙基并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟乙基并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-2-丙基并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是吡啶基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是吡唑基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)CH3。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是氯。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基并且R2是氯。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是甲氧基甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是吗啉基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代。
在一些实施例中，R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是COCH3，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代。
在一些实施例中，R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是(甲基氨基)甲基，并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是氨基甲基，并且R2是氟。
在一些实施例中，R1是C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是甲基，并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；并且R2是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。在前述实施例的某些中，R1或R2如本文其他地方所定义的进一步任选地被取代(例如，R1或R2进一步任选地被一个R15取代)。
在一些实施例中，R1是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R1是1,3-二羟基-2-甲基-2-丙基；并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基甲基-2-丙基；并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基乙-1-基；并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-3-丙基；并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R1是1,2,3-三羟基-2-丙基；并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基；并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R1是1,2-二羟基-2-丙基；并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R1是：
Figure BDA0003127881780003041
并且R2是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是1,3-二羟基-2-甲基-2-丙基；并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基甲基-2-丙基；并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基乙-1-基；并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是1,2-二羟基-3-丙基；并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是1,2,3-三羟基-2-丙基；并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基；并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是1,2-二羟基-2-丙基；并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是：
Figure BDA0003127881780003042
并且R1是羟基甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基并且R1是异丙基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基并且R1是1-羟乙基。
在一些实施例中，R2是羟甲基并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟乙基并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是2-羟乙基并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-2-丙基并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基并且R1是苯基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基并且R1是吡啶基。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基并且R1是吡唑基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SC1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基并且R1是氯。
在一些实施例中，R2是2-羟基-2-丙基并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是1,2-二羟基-2-丙基并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是1,2-二羟基-2-丙基并且R1是氯。
在一些实施例中，R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基并且R2是甲氧基甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是吗啉基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代。
在一些实施例中，R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是COCH3，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在一些实施例中，R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是(甲基氨基)甲基，并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是氨基甲基，并且R1是氟。
在一些实施例中，R2是C1-C6烷氧基，并且R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是甲氧基，并且R1是(二甲基氨基)甲基。
在一些实施例中，R1和R2各自附接至芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1和R2各自附接至杂芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1附接至杂芳基环A的碳并且R2附接至杂芳基环A的氮。
在一些实施例中，R2附接至杂芳基环A的碳并且R1附接至杂芳基环A的氮。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C5碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C6碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起形成C6芳香族碳环。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成5元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成5元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成6元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R1和R2位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成6元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R1和R2是不同的。
在一些实施例中，R1和R2是不同的，并且R2包含羰基基团。
在一些实施例中，R1和R2是不同的，并且R2包含1或2个(例如1个)氮原子。
在一些实施例中，R1和R2是不同的，并且R2包含1或2个(例如1个)氧原子。
在一些实施例中，R1并且R2是不同的，并且R2包含硫原子。
在一些实施例中，R2和R1是不同的，并且R2包含羰基基团。
在一些实施例中，R2和R1是不同的，并且R2包含1或2个(例如1个)氮原子。
在一些实施例中，R2和R1是不同的，并且R2包含1或2个(例如1个)氧原子。
在一些实施例中，R2并且R1是不同的，并且R2包含硫原子。
在一些实施例中，R1和R2是相同的。
在一些实施例中，R1位于R2的对位或间位。
在一些实施例中，R1位于R2的对位或邻位。
在一些实施例中，R1位于R2的邻位或间位。在一些实施例中，R1位于R2的对位。
在一些实施例中，R1位于R2的间位。
在一些实施例中，R1位于R2的邻位。
R1’的特定实施例，当(AA-4)适用时：
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个羟基取代的C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是1-羟基-2-甲基丙-2-基。
在一些实施例中，R1’是2-羟基乙基。
在一些实施例中，R1’是1,2-二羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1’是1,2,3-三羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1’是C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是异丁基。
在一些实施例中，R1’是异丙基。
在一些实施例中，R1’是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是2-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1’是1-羟基乙基。
在一些实施例中，R1’是1-羟基-2-丙基。
在一些实施例中，R1’是羟基甲基。
在一些实施例中，R1’是被两个或更多个羟基基团取代的C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是被两个或更多个羟基基团取代的C2-C6烷基，其中所述两个或更多个羟基基团之一键合至与环A直接连接的碳。
在一些实施例中，R1’是1,2-二羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1’是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代的C2-C6烷基。
在这些实施例的某些中，R1’独立地选自1-氨基-2-羟基-丙-2-基；1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基；和1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1’是1-氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1’是1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1’是1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
在一些实施例中，R1’独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C2-C6烷基。
在这些实施例的某些中，a2是R15中的1。
在前述实施例的某些中，一个或多个R1’独立地选自1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基。
在某些实施例中，R1’是
Figure BDA0003127881780003101
Figure BDA0003127881780003102
在某些实施例中，当R1’独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C2-C6烷基时，a2>1。
在这些实施例的某些中，R1’是：
Figure BDA0003127881780003103
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1’是C3-C7环烷基(例如环丙基或环戊基)。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1’是1-((甲基)氨基甲基)-环丙-1-基。
在一些实施例中，R1’是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1’是1-羟基-1-环丙基。
在一些实施例中，R1’是1-羟基-1-环丁基。
在一些实施例中，R1’是1-羟基-1-环戊基。
在一些实施例中，R1’是1-羟基-1-环己基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1’是3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1’是吗啉基(例如，1-吗啉基)。
在一些实施例中，R1’是氮杂环丁烷基。
在一些实施例中，R1’是1,3-二氧戊环-2-基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1’是1-甲基吡咯烷-2-基。
在一些实施例中，R1’是在与环A直接连接的碳处被羟基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个氧代取代的C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是COCH3。
在一些实施例中，R1’是COCH2CH3。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个氧代取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是2-甲氧基-2-丙基。
在一些实施例中，R1’是被一个或多个C1-C6烷氧基取代的甲基。
在一些实施例中，R1’是甲氧基甲基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个C1-C6卤代烷氧基取代的C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是1-(二氟甲氧基)乙-1-基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1’是被一个或多个(例如，1个)NR8R9取代的甲基。
在一些实施例中，R1’是(甲基氨基)甲基。
在一些实施例中，R1’是(二甲基氨基)甲基。
在一些实施例中，R1’是氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是N-甲基乙酰胺基甲基。
在一些实施例中，R1’是(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(甲基)(乙酰基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(甲基)(2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(甲基)(2-(二甲基氨基)乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(环丁基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是被NR8R9取代的甲基，其中所述C1-C6烷基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1’是二甲基氨基(环丙基)甲基。
在一些实施例中，R1’是被NR8R9取代的C2-C6烷基，其中所述C2-C6烷基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个NR8R9取代的C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是在与环A直接连接的碳处被NR8R9取代的C2-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是1-(二甲基氨基)乙-1-基。
在一些实施例中，R1’是2-(二甲基氨基)丙-2-基。
在一些实施例中，R1’是2-((甲基)氨基甲基)-丙-2-基。
在一些实施例中，R1’是2-((甲基)氨基)-丙-2-基。
在一些实施例中，R1’是2-氟-1-二甲基氨基-乙-1-基。
在一些实施例中，R1’是1-二甲基氨基-2,2-二氟乙-1-基。
在一些实施例中，R1’是1-二甲基氨基-2,2,2-三氟乙-1-基。
在一些实施例中，R1’是1-二甲基氨基-2,2,2-三甲基乙-1-基。
在一些实施例中，R1’是(环丁基)(甲基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是异丙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(环丁基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是环庚基氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是四氢吡喃基氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是仲丁基氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是乙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是烯丙基氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是(2-甲氧基-乙-1-基)氨基甲基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个NR8R9取代的C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，R1’是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R1’是C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，R1’是二氟甲氧基。
在一些实施例中，R1’是任选地被3至7元杂环烷基取代的C2-C6烷基，其中所述3至7元杂环烷基如本文其他地方所定义的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1’是被3至7元杂环烷基取代的甲基，其中所述3至7元杂环烷基如本文其他地方所定义的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1’是吡咯烷基甲基(例如，吡咯烷-1-基甲基)。
在一些实施例中，R1’是任选地被取代的吡咯烷基甲基(例如，3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基)。
在一些实施例中，R1’是氮杂环丁烷基甲基(例如，氮杂环丁烷-1-基甲基)。
在一些实施例中，R1’是任选地被取代的氮杂环丁烷基甲基(例如，3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基甲基)。
在一些实施例中，R1’是吗啉基甲基(例如，吗啉-4-基甲基)。
在一些实施例中，R1’是4-甲基-哌嗪-1-基。
在一些实施例中，R1’是任选地被一个或多个C6-C10芳基取代的C2-C6烷基，其中所述芳基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1’是被C6-C10芳基取代的甲基，其中所述芳基如本文其他地方所述的进一步任选地被取代。
在一些实施例中，R1’是4-甲氧基苄基。
在一些实施例中，R1’是卤代。
在一些实施例中，R1’是氟。
在一些实施例中，R1’是氯。
在一些实施例中，R1’是CN。
在一些实施例中，R1’是NO2。
在一些实施例中，R1’是COC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是CO-C6-C10芳基。
在一些实施例中，R1’是CO(5至10元杂芳基)。
在一些实施例中，R1’是CO2C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是CO2C3-C8环烷基。
在一些实施例中，R1’是OCOC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是OCOC6-C10芳基。
在一些实施例中，R1’是OCO(5至10元杂芳基)。
在一些实施例中，R1’是OCO(3至7元杂环烷基)。
在一些实施例中，R1’是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R1’是苯基。
在一些实施例中，R1’是5至10元杂芳基。
在一些实施例中，R1’是吡啶基(例如，4-吡啶基)。
在一些实施例中，R1’是吡唑基(例如，1-吡唑基)。
在一些实施例中，R1’是NH2。
在一些实施例中，R1’是NHC1-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是N(C1-C6烷基)2。
在一些实施例中，R1’是CONR8R9。
在一些实施例中，R1’是SF5。
在一些实施例中，R1’是SC1-C6烷基,
在一些实施例中，R1’是S(O2)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是S(O2)CH3。
在一些实施例中，R1’是S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，R1’是S(O2)N(CH3)2。
在一些实施例中，R1’是S(O)C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1’是S(O)CH3。
在一些实施例中，R1’是附接至芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1’是附接至杂芳基环A的碳。
在一些实施例中，R1’是附接至杂芳基环A的氮。
在具有本文任一式的一些实施例中，R1和R2中的每一个独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代或C1-C6烷基取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有本文任一式的一些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些实施例中，一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个双环螺环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
在一些实施例中，所述任选取代的环A选自由以下组成的组：包含2个或更多个杂原子的5元杂芳基、包含1个选自N、NH、和NR1的杂原子或杂原子基团的5元杂芳基、以及包含1个选自O和S的杂原子的5元杂芳基，其中所述杂原子不与所述杂芳基的键合至S(O)(NHR3)＝N部分的位置键合；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是吡唑基；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是咪唑基；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是噻吩基；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是噻唑基；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780003191
其中Z4选自由以下组成的组：CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由以下组成的组：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
变量o和p
在一些实施例中，o＝1或2。
在一些实施例中，o＝1。
在一些实施例中，o＝2。
在一些实施例中，p＝0、1、2或3。
在一些实施例中，p＝0。
在一些实施例中，p＝1。
在一些实施例中，p＝2。
在一些实施例中，o＝1并且p＝0。
在一些实施例中，o＝2并且p＝0。
在一些实施例中，o＝1并且p＝1。
在一些实施例中，o＝1并且p＝2。
在一些实施例中，o＝2并且p＝1。
在一些实施例中，o＝2并且p＝2。
在一些实施例中，o＝2并且p＝3。
环B和环B上的取代
在一些实施例中，B是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，例如苯基。
在一些实施例中，B是5至6元单环杂芳基或C6单环芳基。
在一些实施例中，B是5至10元单环或双环杂芳基。
在一些实施例中，B是C6-C10单环或双环芳基。
在一些实施例中，B是5元杂芳基。
在一些实施例中，B是7至10元单环或双环杂芳基。
在一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基。
在一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的吡啶基。
在一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的吲唑基。
在一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1或2个R7取代的吡唑基。
在一些实施例中，B是苯基，o是1或2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是苯基，o是2，并且p是0、1、1、或3。
在一些实施例中，B是苯基，o是2，并且p是0、1、2、或3。
在一些实施例中，B是下文所披露的如下文所披露那样取代的环之一，其中在每种情况下，由波形线
Figure BDA00031278817800032112
示出为断裂的键将B连接至式AA的NH(CO)基团。
在一些实施例中，所述取代的环B
Figure BDA0003127881780003211
是
Figure BDA0003127881780003212
在一些实施例中，所述取代的环B
Figure BDA0003127881780003213
是
Figure BDA0003127881780003214
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003215
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003216
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003217
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003218
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003219
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA00031278817800032110
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA00031278817800032111
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003221
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003222
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003223
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003224
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003225
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003226
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003227
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003228
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003229
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA00031278817800032210
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003231
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003232
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003233
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003234
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003235
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003236
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003237
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003238
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003239
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA00031278817800032310
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA00031278817800032311
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003241
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003242
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003243
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003244
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003245
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003246
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003247
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003248
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003249
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA00031278817800032410
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003251
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003252
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003253
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003254
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003255
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003256
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003257
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003258
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003259
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003261
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003262
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003263
基团R6和R7
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、
C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、
C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C6脂肪族碳环或至少一个5至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)是未经取代的；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基各自未被取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
并且R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C5脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C5脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C6脂肪族碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，
位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个C1-C6烷基取代。
在一些实施例中，o＝1；p＝0；以及
R6选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；以及
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；以及
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；以及
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
并且R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7(例如C4-C6)碳环(例如脂肪族碳环)或至少一个5至7元(例如5至6元)杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；以及
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代，
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个羟基或氧代取代。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；以及
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或氧代。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；以及
一个R6和一个R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；以及
一个R6和一个R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C6碳环或5至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1或2；p＝1、2或3；以及
一个R6和一个R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环未被取代。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C6碳环或5至6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中C4和C5碳环中的每一个任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子(例如5元杂环，如含有1个杂原子的5元杂环)，其中碳环和杂环中的每一个任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上的，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环未被取代。
特定实施例，其中o＝1；p＝0：
在一些实施例中，R6是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R6是异丙基。
在一些实施例中，R6是乙基。
在一些实施例中，R6是甲基。
在一些实施例中，R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R6是三氟甲基。
在一些实施例中，R6是三氟甲氧基。
在一些实施例中，R6是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，R6是环丙基。
在一些实施例中，R6是卤代。
在一些实施例中，R6是氯。
在一些实施例中，R6是氟。
在一些实施例中，R6是氰基。
在一些实施例中，R6是附接至芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6是附接至杂芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6是附接至杂芳基环B的氮。
特定实施例，其中o＝1或2；p＝1、2或3：
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基并且至少一个R7是C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是甲基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是异丙基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是异丙基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是三氟甲基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是环丙基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是环丙基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是氯。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是氯。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基；并且R7是氯。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；至少一个R6是异丙基；并且至少一个R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；至少一个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基。
在一些实施例中，o＝2；p＝3；至少一个R6是异丙基；两个R7是氟；并且一个R7是氯。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是乙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是氰基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基并且至少一个R7是氰基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基；并且R7是氰基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基；并且R7是氰基。
在一些实施例中，至少一个R6是C3-C7环烷基，并且至少一个R7是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基，并且至少一个R7是环丙基。
在一些实施例中，至少一个R6是C3-C7环烷基，并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基并且至少一个R7是氯。
在一些实施例中，至少一个R6是环丙基并且至少一个R7是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是环丙基；并且R7是氯。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是环丙基；并且R7是氟。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是甲氧基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是异丙基，并且R7是甲氧基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；至少一个R6是异丙基，并且R7是甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷基，并且至少一个R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是三氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是异丙基，并且至少一个R7是二氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是卤代，并且至少一个R7是任选地被羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是氯，并且R7是三氟甲基。
在一些实施例中，至少一个R6是卤代，并且至少一个R7是C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是氯，并且至少一个R7是三氟甲氧基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R6是氯，并且R7是三氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R6是C1-C6烷氧基；并且至少一个R7是卤代。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；R6是C1-C6烷氧基；并且至少一个R7是氯。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基并且至少一个R6是甲基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基并且至少一个R6是三氟甲基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基并且至少一个R6是环丙基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基；并且R6是环丙基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基并且至少一个R6是氯。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基；并且R6是氯。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是异丙基；并且至少一个R6是氯。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基；并且R6是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是异丙基；并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；R7是异丙基；并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；至少一个R7是异丙基；一个R6是氟；并且另一个R6是氰基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是乙基；并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；一个R7是异丙基；另一个R7是三氟甲基；并且R6是氯。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是氰基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基并且至少一个R6是氰基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基；并且R6是氰基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是异丙基；并且至少一个R6是氰基。
在一些实施例中，至少一个R7是C3-C7环烷基，并且至少一个R6是C3-C7环烷基。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基，并且至少一个R6是环丙基。
在一些实施例中，至少一个R7是C3-C7环烷基，并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基并且至少一个R6是氯。
在一些实施例中，至少一个R7是环丙基并且至少一个R6是氟。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是环丙基；并且R6是氯。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是环丙基；并且R6是氟。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是甲氧基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是异丙基，并且R6是甲氧基。
在一些实施例中，o＝2；p＝1；R7是异丙基，并且至少一个R6是甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷基，并且至少一个R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是异丙基，并且至少一个R6是三氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是卤代，并且至少一个R6是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是氯，并且R6是三氟甲基。
在一些实施例中，至少一个R7是卤代，并且至少一个R6是C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是氯，并且至少一个R6是三氟甲氧基。
在一些实施例中，o＝1；p＝1；R7是氯，并且R6是三氟甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R7是C1-C6烷氧基；并且至少一个R6是卤代。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；至少一个R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在一些实施例中，R6和R7各自附接至芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6和R7各自附接至杂芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6附接至杂芳基环B的碳并且R7附接至杂芳基环B的氮。
在一些实施例中，R7附接至杂芳基环B的碳并且R6附接至杂芳基环B的氮。
在一些实施例中，一个R6和一个R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C5碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C6碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起形成C6芳香族碳环。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成5元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成5元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成6元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，R6和R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成6元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，一个R6和一个R7位于相邻原子上，并与连接它们的原子合在一起形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，
其中所述环在相对于将B环连接至NH(CO)基团的键的2位和3位与所述B环稠合。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；以及
一对的一个R6和一个R7位于相邻原子上；并且所述对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，
其中所述环在相对于将B环连接至NR3(CO)基团的键的2位和3位与所述B环稠合。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；以及
一对的一个R6和一个R7位于相邻原子上；并且所述对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C8碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；以及
一对的一个R6和一个R7位于相邻原子上；并且所述对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；以及
一对的一个R6和一个R7位于相邻原子上；并且所述对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；以及
一对的一个R6和一个R7位于相邻原子上；并且所述对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C8碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；以及
一对的一个R6和一个R7位于相邻原子上；并且所述对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝1；p＝2；以及
一对的一个R6和一个R7位于相邻原子上；并且所述对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上；一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上；一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C6碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C6芳族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成6元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂芳族环，所述杂芳族环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上；一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-8碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上；一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上；一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5碳环，所述碳环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上；一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元脂肪族杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上的，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，
其中两个环之一在相对于将B环连接至NR3(CO)基团的键的2位和3位与B环稠合，并且两个环中的另一个在相对于将B环连接至NH(CO)基团的键的5位和6位与B环稠合。
在一些实施例中，o＝2；p＝2或3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上的，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，
其中两个环之一在相对于将B环连接至NR3(CO)基团的键的2位和3位与B环稠合，并且两个环中的另一个在相对于将B环连接至NH(CO)基团的键的4位和5位与B环稠合。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环。
在一些实施例中，o＝2；p＝2；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子。
在一些实施例中，o＝2；p＝3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是卤代(例如，Cl或F)。
在一些实施例中，o＝2；p＝3；以及
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是CN。
在一些实施例中，一个R7是吡唑基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是3-吡唑基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是4-吡唑基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是5-吡唑基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是噻唑基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是4-噻唑基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是5-噻唑基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是呋喃基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是2-呋喃基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是噻吩基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是2-噻吩基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是苯基并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是环烯基(例如，环戊烯基，例如，1-环戊烯基)并且位于将B环连接至式AA的NR3(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基或丙基，例如，2-丙基)取代的苯基(所述烷基任选地被一个或多个羟基、NR8R9(例如，二甲基氨基)、或C6-C10芳基(例如，苯基、萘基、或甲基烯二氧苯基(methylenedioxyphenyl))取代)，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯基(所述烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9(例如，二甲基氨基)、或C6-C10芳基(例如，苯基、萘基、或甲基烯二氧苯基)取代)，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C6-C10芳氧基(例如，苯氧基)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个CN取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个卤代(例如，F、Cl)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个COOC1-C6烷基(例如，CO2t-Bu)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个S(O2)C1-C6烷基(例如，S(O2)甲基)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个3至7元杂环烷基(例如，吗啉基)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个CONR8R9(例如，未经取代的酰胺基)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，一个R7是任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基或丙基，例如，2-丙基)和被一个或多个卤代(例如，F、Cl)取代的苯基，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位，并且位于将B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的对位。
在一些实施例中，R6和R7各自附接至芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6和R7各自附接至杂芳基环B的碳。
在一些实施例中，R6附接至杂芳基环B的碳并且R7附接至杂芳基环B的氮。
在一些实施例中，R7附接至杂芳基环B的碳并且R6附接至杂芳基环B的氮。
在一些实施例中，R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所选择的杂原子和/或杂原子基团随着存在于环B中的氮原子而累积，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所选择的杂原子和/或杂原子基团随着存在于环B中的氮原子而累积，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所选择的杂原子和/或杂原子基团随着存在于环B中的氮原子而累积，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003621
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003622
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003623
在某些实施例(当B是
Figure BDA0003127881780003624
B是
Figure BDA0003127881780003625
或B是
Figure BDA0003127881780003626
时)中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003631
在这些实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在这些实施例的某些中，另一个R6是C1-C6烷基。例如，每个R6是异丙基(即，该经取代的环B是
Figure BDA0003127881780003641
)。
在某些其他实施例(当所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003642
时)中，一个R6是C1-C6烷基；并且另一个R6是C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，一个R6是C1-C6烷基；并且另一个R6是C6-C10芳基或5至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是任选地被选自以下的取代基取代的5-6(例如6)元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、或噻唑基)：羟基、卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780003651
(例如，R7是卤代(例如，氟))。
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003652
在这些实施例的某些中，一个R6是C1-C6烷基；并且另一个R6是C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，一个R6是C1-C6烷基；并且另一个R6是C6-C10芳基或5至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是任选地被选自以下的取代基取代的5-6(例如6)元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、或噻唑基)：羟基、卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在前述实施例的某些中，每个R7独立地是卤代或氰基，
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B是：
Figure BDA0003127881780003653
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003661
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003662
在某些实施例中(当B是
Figure BDA0003127881780003663
或B是
Figure BDA0003127881780003664
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些实施例(当B是
Figure BDA0003127881780003671
或B是
Figure BDA0003127881780003672
时)中，两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在前述实施例的某些中，一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些(当一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中，另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
作为前述实施例(当B是
Figure BDA0003127881780003673
时)的非限制性实例，所述取代的环B是：
Figure BDA0003127881780003681
Figure BDA0003127881780003682
作为前述实施例(当B是
Figure BDA0003127881780003683
时)的非限制性实例，所述取代的环B是：
Figure BDA0003127881780003684
在这些实施例的某些(当o＝2并且p＝2(例如，B是
Figure BDA0003127881780003685
或B是
Figure BDA0003127881780003686
)；并且一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中，
另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4或C6-7(例如C4)碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
作为非限制性实例，所述取代的环B是：
Figure BDA0003127881780003687
在这些实施例的某些(当o＝2并且p＝2(例如，B是
Figure BDA0003127881780003688
或或B是
Figure BDA0003127881780003691
)时)中，一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例(当所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003692
并且每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中，
位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成一个C4-C7碳环或一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；并且剩余的R6和R7中的每一个独立地选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成一个C4-C7(例如，C5)碳环；并且剩余的R6和R7中的每一个独立地选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基。
作为前述实施例的非限制性实例，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003701
作为非限制性实例，所述取代的环B是：
Figure BDA0003127881780003702
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003703
在这些实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003127881780003711
在这些实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在前述实施例的某些中，两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在前述实施例的某些中，另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
作为前述实施例的非限制性实例，所述取代的环B是：
Figure BDA0003127881780003731
例如，R7选自每个R7独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、和CN。
在一些实施例中，所述取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780003732
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基中的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基中的每一个任选地被C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。例如，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780003741
Figure BDA0003127881780003742
在某些实施例(当所述取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780003743
并且位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中：
剩余的R6是C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，剩余的R6是C6-C10芳基或5至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是任选地被选自以下的取代基取代的5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、或噻唑基)：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780003751
Figure BDA0003127881780003761
Figure BDA0003127881780003762
(例如，R7是卤代(例如，氟))。
在一些实施例中，所述取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780003763
在前述实施例的某些中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基中的每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7(例如，C5)碳环。例如，所述取代的环B是：
Figure BDA0003127881780003771
在某些实施例(当所述取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780003772
并且位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9时)中：
剩余的R6是C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中每一个任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在这些实施例的某些中，剩余的R6是C6-C10芳基或5至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自以下的取代基取代：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6是任选地被选自以下的取代基取代的5-6元杂芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、或噻唑基)：卤代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作为前述实施例的非限制性实例，取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780003781
(例如，R7是卤代(例如，氟))。
基团R3
在一些实施例中，R3是氢或C1-C6烷基。
在这些实施例的某些中，R3是氢或甲基。
在一些实施例中，R3不是氰基。
在一些实施例中，R3选自氢、C1-C6烷基、和
Figure BDA0003127881780003782
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代。
在一些实施例中，R3是氢。
在一些实施例中，R3是氰基。
在一些实施例中，R3是羟基。
在一些实施例中，R3是C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R3是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R3是甲基。
在一些实施例中，R3是
Figure BDA0003127881780003791
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代。
在一些实施例中，R3是-CH2R14。
在一些实施例中，R3是-C(O)R14。
在一些实施例中，R3是-CH2CH2R14。
在一些实施例中，R3是-CHR14CH3。
在一些实施例中，R3是-CH2C(O)R14。
在一些实施例中，R3是-C(O)CH2R14。
在一些实施例中，R3是CO2C1-C6烷基。
基团R14
在一些实施例中，R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代。
在一些实施例中，R14是氢或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R14是氢、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代。
在一些实施例中，R14是氢。
在一些实施例中，R14是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R14是甲基。
在一些实施例中，R14是任选地独立地被1或2个R6取代的5至10元单环或双环杂芳基。
在一些实施例中，R14是任选地独立地被1或2个R6取代的C6-C10单环或双环芳基。
部分S(＝O)(NHR3)＝N-
在一些实施例中，所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(S)立体化学。
在一些实施例中，所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(R)立体化学。
基团R10
在一些实施例中，R10是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R10是甲基。
在一些实施例中，R10是乙基。
基团R8和R9
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环。
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环。
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时是氢。
在一些实施例中，每个R8在每次出现时是氢并且每个R9在每次出现时是C1-C6烷基。
在一些实施例中，每个R8在每次出现时是氢并且每个R9在每次出现时是甲基。
在一些实施例中，每个R8在每次出现时是氢并且每个R9在每次出现时是乙基。
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时是甲基。
在一些实施例中，R8和R9中的每一个在每次出现时是乙基。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成3元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成4元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成5元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个氧原子的6元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个氮原子的6元环。
在一些实施例中，R8和R9与它们所附接的氮一起形成7元环。
在一些实施例中，R8和R9之一是C(O)R13；R13是-(Z1-Z2)a1-Z3；并且a1是0。
在这些实施例的某些中，R8和R9中的另一个是氢。
作为前述实施例的非限制性实例，NR8R9选自由以下组成的组：NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在一些实施例中，R8和R9之一是C(O)R13；R13是C1-C6烷基。
在某些实施例中，NR8R9选自由以下组成的组：NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、和NHCOOC1-C6烷基。
基团R13
在一些实施例中，R13是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R13是甲基。
在一些实施例中，R13是乙基。
在一些实施例中，R13是-(Z1-Z2)a1-Z3。
在这些实施例的某些中，a1是0。在某些实施例中，Z3是C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在一些实施例中，R13是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R13是苯基。
在一些实施例中，R13是5至10元杂芳基。
基团R11和R12
在一些实施例中，R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在一些实施例中，R11和R12中的每一个在每次出现时是氢。
在一些实施例中，每个R11在每次出现时是氢并且每个R12在每次出现时是C1-C6烷基。
在一些实施例中，每个R11在每次出现时是氢并且每个R12在每次出现时是甲基。
在一些实施例中，每个R11在每次出现时是氢并且每个R12在每次出现时是乙基。
在一些实施例中，R11和R12中的每一个在每次出现时是甲基。
在一些实施例中，R11和R12中的每一个在每次出现时是乙基。
基团R15
在一些实施例中，R15是-(Z4-Z5)a2-Z6。
在某些实施例中，a2是1-5。
在某些实施例中，直接连接至R1或R2的所述Z4基团是-O-。
在某些实施例中，每个Z4独立地是-O-或-NH-，前提条件是直接附接至R1或R2的所述Z4基团是-O-。
在某些实施例中，每个Z4是-O-。
在某些实施例中，每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C2-C6亚烷基。在某些这些实施例中，每个Z5独立地是C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))亚烷基。
在某些实施例中，Z6是OH。
在某些实施例中，Z6是NHC(O)(C1-C6烷氧基)。
在某些实施例中，Z6是C6-C10芳基。
在某些实施例中，Z6是C1-C6烷氧基。
在R15的某些实施例中，a2＝1；并且Z4是O。在这些实施例的某些中，Z5是C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))亚烷基。在前述实施例的某些中，Z6选自OH、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷氧基。
作为非限制性实例，R15选自：
Figure BDA0003127881780003831
以及
Figure BDA0003127881780003832
在R15的某些实施例中，a2＝1；并且每个Z4是O。在这些实施例的某些中，Z5是C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))亚烷基。在前述实施例的某些中，Z6选自OH、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷氧基。在前述实施例的某些其他中，Z6是C6-C10芳基(例如，R15是
Figure BDA0003127881780003833
)。
在R15的某些实施例中，a2≥2(例如，a2是3或4)；每个Z4是O；并且每个Z5是乙烯。在这些实施例中的某些中，Z6是OH。在某些其他实施例中，Z6是NHC(O)(C1-C6烷氧基)(例如，Boc)。作为非限制性实例，R15是：
Figure BDA0003127881780003834
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003835
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003841
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003842
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003851
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003852
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003853
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003861
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003862
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003871
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003872
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003873
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003881
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003882
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003891
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003892
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003901
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003902
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003911
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003912
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003921
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003922
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003923
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003931
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003932
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003941
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003942
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003951
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003952
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003961
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003962
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003963
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003971
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003972
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003981
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003982
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个NR8R9取代的3至7元杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003991
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780003992
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004001
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；(二甲基氨基)甲基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；和S(O2)CH3。
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004002
并且R1选自：
任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个氧代取代的C3-C7环烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C3-C7环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004011
并且R1选自：
1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；(二甲基氨基)甲基；和S(O2)CH3。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004012
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004031
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004051
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
或者
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004061
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004091
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004101
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基；
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
`
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004121
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004141
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004161
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004181
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004201
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004221
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004241
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004261
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004281
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004301
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004321
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004341
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004361
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004381
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004401
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004421
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004441
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004461
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004481
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是COCH3，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004501
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004521
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004541
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是C6-C10芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是5至10元杂芳基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是SF5；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是S(O2)C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R2是卤代；
R1是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R2是甲基；
R1是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基；
R1是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R2是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是C6-C10芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是SF5。
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的3至7元杂环烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是任选地被一个或多个NR8R9取代的C1-C6烷基，并且R1是卤代；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；或者
R2是任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且R1是C1-C6烷基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环A是
Figure BDA0003127881780004561
并且R1和R2是以下组合之一：
R1是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是异丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是2-羟基-2-丙基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是1-羟乙基；
R1是羟甲基，并且R2是甲基；
R1是1-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟乙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是苯基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡啶基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是吡唑基；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是S(O2)CH3；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氯；
R1是2-羟基-2-丙基，并且R2是氟；
R1是1-羟基-1-环丙基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环丁基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环戊基，并且R2是甲基；
R1是1-羟基-1-环己基，并且R2是甲基；
R1是吗啉基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是甲基；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氟；
R1是1,3-二氧戊环-2-基，并且R2是氯；
R1是COCH3，并且R2是甲基；
R1是2-甲氧基-2-丙基，并且R2是甲基；
R1是(二甲基氨基)甲基，并且R2是甲基。
R2是1-羟基-2-甲基丙-2-基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是异丙基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是1-羟乙基；
R2是羟甲基，并且R1是甲基；
R2是1-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟乙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-2-丙基，并且R1是甲基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是苯基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是5至10元杂芳基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡啶基；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是吡唑基；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，并且R1是S(O2)CH3；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氯；
R2是2-羟基-2-丙基，并且R1是氟；
R2是任选地被一个或多个羟基取代的C3-C7环烷基，并且R1是C1-C6烷基；
R2是1-羟基-1-环丙基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环丁基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环戊基，并且R1是甲基；
R2是1-羟基-1-环己基，并且R1是甲基；
R2是吗啉基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是甲基；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氟；
R2是1,3-二氧戊环-2-基，并且R1是氯；
R2是任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基，并且R1是甲基；
R2是(二甲基氨基)甲基，并且R1是甲基；
R2是COCH3，并且R1是甲基；或者
R2是2-甲氧基-2-丙基，并且R1是甲基。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004581
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004582
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004591
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004592
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004601
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004602
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004611
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004621
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R1的氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004622
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004631
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004632
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R2的氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004641
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R2的氮之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004642
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004651
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004652
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004661
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004671
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004672
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，其中a)当所述相邻原子中的每一个是碳原子时，则所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；并且b)当所述相邻原子中的一个是氮原子时，则所述杂环包含0-2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的连接至R1的氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004681
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004682
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R1的氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004691
位于相邻原子上的R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从1-3个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004701
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，其中a)当所述相邻原子中的每一个是碳原子时，则所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；并且b)当所述相邻原子中的一个是氮原子时，则所述杂环包含0-2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的连接至R2的氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780004702
位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含从0-2个独立地选自以下的杂原子和/杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了连接至R2的一个或多个氮原子之外)，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004711
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004712
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004713
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004721
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004722
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004723
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004724
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004725
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004731
并且R6选自：
C1-C6烷基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代、和氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004732
并且R6选自：
异丙基、乙基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、卤代、氯、和氟。
在一些实施例中，取代的环B是
Figure BDA0003127881780004733
并且每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在一些实施例中，取代的环B是
Figure BDA0003127881780004741
并且每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004742
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004751
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004761
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004762
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004771
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004781
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004791
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004801
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004811
并且所述两个R6是以下组合之一：
(i)一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)一个R6是C1-C6烷基并且另一个R6是C1-C6烷基；
(iii)一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是C3-C7环烷基；
(v)一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是卤代；
(vi)一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是氰基；
(vii)一个R6是C3-C7环烷基，并且另一个R6是C3-C7环烷基；
(viii)一个R6是C3-C7环烷基，并且另一个R6是卤代；
(ix)一个R6是环丙基并且另一个R6是卤代；
(x)一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是C1-C6烷氧基；
(xii)一个R6是C1-C6烷基，并且另一个R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)一个R6是卤代，并且另一个R6是C1-C6卤代烷基；
(xiv)一个R6是卤代，并且另一个R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)一个R6是C1-C6烷氧基；并且另一个R6是卤代；
(xvi)一个R6是C1-C6烷氧基；并且另一个R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004821
并且所述两个R6是以下组合之一：
(i)一个R6是异丙基；并且另一个R6是甲基；
(ii)一个R6是异丙基；并且另一个R6是正丙基；
(iii)一个R6是异丙基；并且另一个R6是异丙基；
(iv)一个R6是异丙基；并且另一个R6是三氟甲基；
(v)一个R6是异丙基；并且另一个R6是环丙基；
(vi)一个R6是异丙基；并且另一个R6是氯；
(vii)一个R6是异丙基；并且另一个R6是氟；
(viii)一个R6是乙基；并且另一个R6是氟；
(ix)一个R6是异丙基；并且另一个R6是氰基；
(x)一个R6是环丙基；并且另一个R6是环丙基；
(xi)一个R6是环丙基；并且另一个R6是氯；
(xii)一个R6是环丙基；并且另一个R6是氟；
(xiii)一个R6是异丙基；并且另一个R6是甲氧基；
(xiv)一个R6是异丙基；并且另一个R6是甲氧基；或者
(xv)一个R6是异丙基；并且另一个R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004822
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)R6是环丙基，并且R7是卤代；
(x)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；或者
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004841
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是异丙基；并且R7是甲基；
(ii)R6是异丙基；并且R7是异丙基；
(iii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
(iv)R6是异丙基；并且R7是环丙基；
(v)R6是异丙基；并且R7是氯；
(vi)R6是异丙基；并且R7是氟；
(vii)R6是乙基；并且R7是氟；
(viii)R6是异丙基；并且R7是氰基；
(ix)R6是环丙基；并且R7是环丙基；
(x)R6是环丙基；并且R7是氯；
(xi)R6是环丙基；并且R7是氟；R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
(xiii)R6是氯；并且R7是三氟甲基；
(xiv)R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
(xv)R7是异丙基；并且R6是甲基；
(xvi)R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
(xvii)R7是异丙基；并且R6是环丙基；
(xviii)R7是异丙基；并且R6是氯；
(xix)R7是乙基；并且R6是氟；
(xx)R7是异丙基；并且R6是氰基；
(xxi)R7是环丙基；并且R6是环丙基；
(xxii)R7是环丙基；并且R6是氯；
(xxiii)R7是环丙基；并且R6是氟；
(xxiv)R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
(xxv)R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
(xxvi)R7是氯；并且R6是三氟甲基；或者
(xxvii)R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004851
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)R6是环丙基，并且R7是卤代；
(x)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；或者
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004871
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是异丙基；并且R7是甲基；
(ii)R6是异丙基；并且R7是异丙基；
(iii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
(iv)R6是异丙基；并且R7是环丙基；
(v)R6是异丙基；并且R7是氯；
(vi)R6是异丙基；并且R7是氟；
(vii)R6是乙基；并且R7是氟；
(viii)R6是异丙基；并且R7是氰基；
(ix)R6是环丙基；并且R7是环丙基；
(x)R6是环丙基；并且R7是氯；
(xi)R6是环丙基；并且R7是氟；
(xii)R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xiii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
(xiv)R6是氯；并且R7是三氟甲基；
(xv)R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
(xvi)R7是异丙基；并且R6是甲基；
(xvii)R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
(xviii)R7是异丙基；并且R6是环丙基；
(xix)R7是异丙基；并且R6是氯；
(xx)R7是乙基；并且R6是氟；
(xxi)R7是异丙基；并且R6是氰基；
(xxii)R7是环丙基；并且R6是环丙基；
(xxiii)R7是环丙基；并且R6是氯；
(xxiv)R7是环丙基；并且R6是氟；
(xxv)R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
(xxvi)R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
(xxvii)R7是氯；并且R6是三氟甲基；或者
(xxviii)R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004881
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)R6是环丙基，并且R7是卤代；
(x)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；或者
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或者
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004901
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是异丙基；并且R7是甲基；
(ii)R6是异丙基；并且R7是异丙基；
(iii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
(iv)R6是异丙基；并且R7是环丙基；
(v)R6是异丙基；并且R7是氯；
(vi)R6是异丙基；并且R7是氟；
(vii)R6是乙基；并且R7是氟；
(viii)R6是异丙基；并且R7是氰基；
(ix)R6是环丙基；并且R7是环丙基；
(x)R6是环丙基；并且R7是氯；
(xi)R6是环丙基；并且R7是氟；
(xii)R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xiii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
(xiv)R6是氯；并且R7是三氟甲基；
(xv)R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
(xvi)R7是异丙基；并且R6是甲基；
(xvii)R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
(xviii)R7是异丙基；并且R6是环丙基；
(xix)R7是异丙基；并且R6是氯；
(xx)R7是乙基；并且R6是氟；
(xxi)R7是异丙基；并且R6是氰基；
(xxii)R7是环丙基；并且R6是环丙基；
(xxiii)R7是环丙基；并且R6是氯；
(xxiv)R7是环丙基；并且R6是氟；
(xxv)R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
(xxvi)R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
(xxvii)R7是氯；并且R6是三氟甲基；
(xxviii)R7是氯；并且R6是三氟甲氧基；
(xxix)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环；
(xxx)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；
(xxxi)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环；
(xxxii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；或者
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004911
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)R6是环丙基，并且R7是卤代；
(x)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；或者
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004931
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)R6是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)R6是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)R6是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)R6是环丙基，并且R7是卤代；
(x)R6是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)R6是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)R6是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)R6是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或者
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004951
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是异丙基；并且R7是甲基；
(ii)R6是异丙基；并且R7是异丙基；
(iii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
(iv)R6是异丙基；并且R7是环丙基；
(v)R6是异丙基；并且R7是氯；
(vi)R6是异丙基；并且R7是氟；
(vii)R6是乙基；并且R7是氟；
(viii)R6是异丙基；并且R7是氰基；
(ix)R6是环丙基；并且R7是环丙基；
(x)R6是环丙基；并且R7是氯；
(xi)R6是环丙基；并且R7是氟；
(xii)R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xiii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
(xiv)R6是氯；并且R7是三氟甲基；
(xv)R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
(xvi)R7是异丙基；并且R6是甲基；
(xvii)R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
(xviii)R7是异丙基；并且R6是环丙基；
(xix)R7是异丙基；并且R6是氯；
(xx)R7是乙基；并且R6是氟；
(xxi)R7是异丙基；并且R6是氰基；
(xxii)R7是环丙基；并且R6是环丙基；
(xxiii)R7是环丙基；并且R6是氯；
(xxiv)R7是环丙基；并且R6是氟；
(xxv)R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
(xxvi)R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
(xxvii)R7是氯；并且R6是三氟甲基；
(xxviii)R7是氯；并且R6是三氟甲氧基；
(xxix)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环；
(xxx)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；
(xxxi)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环；
(xxxii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；或者
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004961
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是异丙基；并且R7是甲基；
(ii)R6是异丙基；并且R7是异丙基；
(iii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
(iv)R6是异丙基；并且R7是环丙基；
(v)R6是异丙基；并且R7是氯；
(vi)R6是异丙基；并且R7是氟；
(vii)R6是乙基；并且R7是氟；
(viii)R6是异丙基；并且R7是氰基；
(ix)R6是环丙基；并且R7是环丙基；
(x)R6是环丙基；并且R7是氯；
(xi)R6是环丙基；并且R7是氟；
(xii)R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xiii)R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
(xiv)R6是氯；并且R7是三氟甲基；
(xv)R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
(xvi)R7是异丙基；并且R6是甲基；
(xvii)R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
(xviii)R7是异丙基；并且R6是环丙基；
(xix)R7是异丙基；并且R6是氯；
(xx)R7是乙基；并且R6是氟；
(xxi)R7是异丙基；并且R6是氰基；
(xxii)R7是环丙基；并且R6是环丙基；
(xxiii)R7是环丙基；并且R6是氯；
(xxiv)R7是环丙基；并且R6是氟；
(xxv)R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
(xxvi)R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
(xxvii)R7是氯；并且R6是三氟甲基；或者
(xxviii)R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004971
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且R7是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基；或者
(xxxv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780004991
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
(xiv)每个R6是氯；并且R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
(xvi)R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxix)一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯；
(xxx)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环；并且一个R6是氟、氯、或氰基；
(xxxi)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氟、氯、或氰基；
(xxxii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环；并且一个R6是氟、氯、或氰基；
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；并且一个R6是氟、氯、或氰基；或者
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；并且一个R6是氟、氯、或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005011
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且R7是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；或者
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005031
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
(xiv)每个R6是氯；并且R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
(xvi)R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；或者
(xxix)一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005041
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
(iii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(v)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(vi)R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(viii)R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(ix)R6是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
(x)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
(xii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
(xiv)R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
(xvi)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xx)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xxiv)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxv)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxvi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
(xxviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
(xxx)每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
(xxxii)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或者
(xxxv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005061
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xiii)R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xiv)R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
(xxvii)每个R7是氯；并且R6是三氟甲基；
(xxviii)每个R7是氯；并且R6是三氟甲氧基；
(xxix)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是氟、氯、或氰基；
(xxx)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环；并且一个R7是氟、氯、或氰基；
(xxxi)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环；并且一个R7是氟、氯、或氰基；
(xxxii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；并且一个R7是氟、氯、或氰基；或者
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；并且一个R7是氟、氯、或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005071
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
(iii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(v)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(vi)R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(viii)R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(ix)R6是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
(x)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
(xii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
(xiv)R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
(xvi)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xx)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xxiv)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxv)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxvi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
(xxviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
(xxx)每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；
(xxxii)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或者
(xxxiv)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005091
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
(xiii)R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xiv)R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
(xxvii)每个R7是氯；并且R6是三氟甲基；
(xxviii)每个R7是氯；并且R6是三氟甲氧基；
(xxix)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是氟、氯、或氰基；
(xxx)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环；并且一个R7是氟、氯、或氰基；
(xxxi)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环；并且一个R7是氟、氯、或氰基；
(xxxii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；并且一个R7是氟、氯、或氰基；或者
(xxxiii)位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；并且一个R7是氟、氯、或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005111
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且R7是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；或者
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005121
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且R7是三氟甲氧基；
(xiv)每个R6是氯；并且R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且R7是三氟甲氧基；
(xvi)R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；或者
(xxix)一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005141
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
(iii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(v)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(vi)R6是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(viii)R6是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(ix)R6是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
(x)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
(xii)R6是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
(xiv)R6是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)R6是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
(xvi)R6是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xx)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是卤代；
(xxii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是C3-C7环烷基；
(xxiv)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxv)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且R6是卤代；
(xxvi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是C1-C6烷氧基；
(xxviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷基；
(xxx)每个R7独立地是卤代，并且R6是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是卤代；或者
(xxxii)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005151
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
(xiii)；R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xiv)R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且R6是三氟甲氧基；
(xxvii)每个R7是氯；并且R6是三氟甲基；或者
(xxviii)每个R7是氯；并且R6是三氟甲氧基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005161
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
(xxxii)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxiii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C8脂肪族碳环；
(xxxiv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代的C4-C6脂肪族碳环；
(xxxv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或者
(xxxvi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005191
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xiv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxix)一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
(xxx)每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基；
(xxxi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；
(xxxii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C4脂肪族碳环；
(xxxiii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C5脂肪族碳环；
(xxxiv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C6脂肪族碳环；
(xxxv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；
(xxxvi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；或者
(xxxvii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005211
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
(xxxii)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxiii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C8脂肪族碳环；
(xxxiv)两对(每对为位于相邻原子上的一个R6和一个R7)与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或者
(xxxv)两对(每对为位于相邻原子上的一个R6和一个R7)与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005231
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；(xiv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxix)一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
(xxx)每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基；或者
(xxxi)两对(每对为位于相邻原子上的一个R6和一个R7)与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；
(xxxii)两对(每对为位于相邻原子上的一个R6和一个R7)与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；
(xxxiii)两对(每对为位于相邻原子上的一个R6和一个R7)与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；
(xxxiv)两对(每对为位于相邻原子上的一个R6和一个R7)与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；
(xxxv)两对(每对为位于相邻原子上的一个R6和一个R7)与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；或者
(xxxvi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005251
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；或者
(xxxii)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005271
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xiv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxix)一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯；或者
(xxx)R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005291
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7是氰基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
每个R6独立地是C3-C7环烷基并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7是氯；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6是氰基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6是氯；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基；或者
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R6是卤代或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005311
并且R6和R7是以下组合之一：
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；
每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C4脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C6脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子；并且一个R6是氯、氟、或氰基；或者
位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R6是氯、氟、或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005321
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基并且每个R7独立地是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；或者
(xxxii)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005341
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xiv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxix)一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且每个R7是氯；或者
(xxx)每个R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005361
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷基；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且每个R7独立地是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基并且每个R7独立地是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且每个R7独立地是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且每个R7独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且每个R7独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R7独立地是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)每个R7独立地是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)每个R7独立地是C3-C7环烷基并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)每个R7独立地是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)每个R7独立地是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
(xxxvi)每个R7独立地是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxvii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代的C4-C6脂肪族碳环；
(xxxii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；或者
(xxxiii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005381
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xiv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxix)一个R6是异丙基；另一个R6是三氟甲基；并且R7是氯；
(xxx)R6是异丙基；一个R7是氟；并且另一个R7是氰基；两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；
(xxxi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C4脂肪族碳环；
(xxxii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C5脂肪族碳环；
(xxxiii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C6脂肪族碳环；
(xxxiv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代
(xxxv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；或者
(xxxvi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005401
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(ii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷基；
(iii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(iv)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(v)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是卤代；
(vi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是氰基；
(vii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是C3-C7环烷基；
(viii)每个R6独立地是C3-C7环烷基，并且R7是卤代；
(ix)每个R6独立地是环丙基，并且R7是卤代；
(x)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xi)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是C1-C6烷氧基；
(xii)每个R6独立地是C1-C6烷基，并且R7是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xiii)每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷基；
(xiv)每个R6独立地是卤代，并且R7是C1-C6卤代烷氧基；
(xv)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是卤代；
(xvi)每个R6独立地是C1-C6烷氧基；并且R7是氯；
(xvii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xviii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；
(xix)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xx)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxi)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxii)R7是C1-C6烷基，并且R6是氰基；
(xxiii)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是C3-C7环烷基；
(xxiv)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxv)R7是C3-C7环烷基，并且每个R6独立地是卤代；
(xxvi)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxvii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是C1-C6烷氧基；
(xxviii)R7是C1-C6烷基，并且每个R6独立地是被一个或多个卤代取代的C1-C6烷氧基；
(xxix)R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷基；
(xxx)R7是卤代，并且每个R6独立地是C1-C6卤代烷氧基；
(xxxi)R7是C1-C6烷氧基；并且每个R6独立地是卤代；
(xxxii)R7是C1-C6烷氧基；并且R6是氯；
(xxxiii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C8脂肪族碳环；并且一个R7是卤代；
(xxxiv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C8脂肪族碳环；并且一个R7是氰基；
(xxxv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代的C4-C6脂肪族碳环；并且一个R7是卤代或氰基；
(xxxvi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R7是卤代或氰基；或者
(xxxvii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C4-C6脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5至6元杂环，所述杂环含有1个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或C1-C6烷基取代；并且一个R7是卤代或氰基。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，
所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005431
并且R6和R7是以下组合之一：
(i)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲基；
(ii)每个R6是异丙基；并且每个R7是异丙基；
(iii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲基；
(iv)每个R6是异丙基；并且每个R7是环丙基；
(v)每个R6是异丙基；并且每个R7是氯；
(vi)每个R6是异丙基；并且每个R7是氟；
(vii)每个R6是乙基；并且每个R7是氟；
(viii)每个R6是异丙基；并且每个R7是氰基；
(ix)每个R6是环丙基；并且每个R7是环丙基；
(x)每个R6是环丙基；并且每个R7是氯；
(xi)每个R6是环丙基；并且每个R7是氟；
(xii)每个R6是异丙基；并且每个R7是甲氧基；
(xiii)每个R6是异丙基；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xiv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲基；
(xv)每个R6是氯；并且每个R7是三氟甲氧基；
(xvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲基；
(xvii)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲基；
(xviii)每个R7是异丙基；并且每个R6是环丙基；
(xix)每个R7是异丙基；并且每个R6是氯；
(xx)每个R7是乙基；并且每个R6是氟；
(xxi)每个R7是异丙基；并且每个R6是氰基；
(xxii)每个R7是环丙基；并且每个R6是环丙基；
(xxiii)每个R7是环丙基；并且每个R6是氯；
(xxiv)每个R7是环丙基；并且每个R6是氟；
(xxv)每个R7是异丙基；并且每个R6是甲氧基；
(xxvi)每个R7是异丙基；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxvii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲基；
(xxviii)每个R7是氯；并且每个R6是三氟甲氧基；
(xxix)每个R6是异丙基；两个R7是氟；并且一个R7是氯；
(xxx)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是氯；
(xxxi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环；并且一个R7是氟；
(xxxii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C4脂肪族碳环；并且一个R7是氟或氯；
(xxxiii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C5脂肪族碳环；并且一个R7是氟或氯；
(xxxiv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代的C6脂肪族碳环；并且一个R7是氟或氯；
(xxxv)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；并且一个R7是氟或氯；
(xxxvi)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成6元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；并且一个R7是氟或氯；或者
(xxxvii)两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上，一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成5元杂环，所述杂环含有独立地选自O、N、和S的1个杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代，并且另一对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起形成C5脂肪族碳环，所述脂肪族碳环任选地被一个或多个羟基、氧代、或甲基取代；并且一个R7是氟或氯。
非限制性组合
在一些实施例中，当环A是苯基时，则R1和R2各自独立地选自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4或C6-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所选择的杂原子和/或杂原子基团随着存在于环B中的氮原子而累积，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2各自独立地选自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4或C6-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所选择的杂原子和/或杂原子基团随着存在于环B中的氮原子而累积，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，当环A是吡啶基时，则R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5元杂环烷基、5元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所选择的杂原子和/或杂原子基团随着存在于环B中的氮原子而累积，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些实施例中，R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5元杂环烷基、5元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所选择的杂原子和/或杂原子基团随着存在于环B中的氮原子而累积，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中，R1和R2各自独立地选自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4或C6-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
R6和R7各自独立地选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5元杂环烷基、5元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所选择的杂原子和/或杂原子基团随着存在于环B中的氮原子而累积，并且其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
[组合1]
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780005561
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子合在一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)；以及
所述取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780005571
其中
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
不与位于相邻原子上R6一起形成C4-C7碳环或5至7元杂环的剩余的R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
[组合2]
在一些实施例中，所述任选取代的环A是
Figure BDA0003127881780005581
其中Z4选自由以下组成的组：CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由O、NH、N-CH3、和-CH2-组成的组；以及
所述取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780005582
其中
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
不与位于相邻原子上R6一起形成C4-C7碳环或5至7元杂环的剩余的R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在[组合1]和[组合2]的一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005591
在[组合1]和[组合2]的一些实施例中，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005592
在[组合1]和[组合2]的一些实施例中，一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
作为前述实施例的非限制性实例，所述取代的环B选自：
Figure BDA0003127881780005593
作为另外的非限制性实例，所述取代的环B是
Figure BDA0003127881780005594
在[组合1]和[组合2]的一些实施例(当一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9)中，另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9(例如，所述取代的环B是：
Figure BDA0003127881780005601
)。
在[组合1]和[组合2]的一些实施例中，一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在这些实施例的某些中，另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9(例如，所述取代的环B是：
Figure BDA0003127881780005602
)。
本文实施例的另外特征
在具有式AA(例如，式AA-1、式AA-2、式AA-3、式AA-4、或式AA-5)的化合物的一些实施例中，R6不是CN。
在一些实施例中，所述具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003127881780005603
在一些实施例中，所述具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003127881780005611
在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是EP 0173498中披露的化合物，所述专利通过援引以其全文并入本文。
在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是US 4666506中披露的化合物，所述专利通过援引以其全文并入本文。
在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是WO 2018225018中披露的化合物，所述专利通过援引以其全文并入本文。
在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是IN 201721020305中披露的化合物，所述专利通过援引以其全文并入本文。
在一些实施例中，所述具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组：
Figure BDA0003127881780005612
Figure BDA0003127881780005621
Figure BDA0003127881780005631
在一些实施例中，所述具有式AA的化合物不是：
Figure BDA0003127881780005632
应理解，本文式中的变量的组合是使得所述化合物稳定的。
在一些实施例中，本文提供了选自由表1中的化合物组成的组的化合物：
表1.
Figure BDA0003127881780005633
Figure BDA0003127881780005641
Figure BDA0003127881780005651
Figure BDA0003127881780005661
Figure BDA0003127881780005671
Figure BDA0003127881780005681
Figure BDA0003127881780005691
Figure BDA0003127881780005701
Figure BDA0003127881780005711
Figure BDA0003127881780005721
Figure BDA0003127881780005731
Figure BDA0003127881780005741
Figure BDA0003127881780005751
Figure BDA0003127881780005761
Figure BDA0003127881780005771
Figure BDA0003127881780005781
Figure BDA0003127881780005791
Figure BDA0003127881780005801
Figure BDA0003127881780005811
Figure BDA0003127881780005821
Figure BDA0003127881780005831
Figure BDA0003127881780005841
Figure BDA0003127881780005851
Figure BDA0003127881780005861
Figure BDA0003127881780005871
Figure BDA0003127881780005881
Figure BDA0003127881780005891
Figure BDA0003127881780005901
Figure BDA0003127881780005911
Figure BDA0003127881780005921
Figure BDA0003127881780005931
Figure BDA0003127881780005941
Figure BDA0003127881780005951
Figure BDA0003127881780005961
Figure BDA0003127881780005971
Figure BDA0003127881780005981
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了选自由下表中的化合物组成的组的化合物：
Figure BDA0003127881780005991
Figure BDA0003127881780006001
Figure BDA0003127881780006011
Figure BDA0003127881780006021
Figure BDA0003127881780006031
Figure BDA0003127881780006041
Figure BDA0003127881780006051
Figure BDA0003127881780006061
Figure BDA0003127881780006071
Figure BDA0003127881780006081
Figure BDA0003127881780006091
Figure BDA0003127881780006101
Figure BDA0003127881780006111
Figure BDA0003127881780006121
Figure BDA0003127881780006131
Figure BDA0003127881780006141
Figure BDA0003127881780006151
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了选自由下表中的化合物组成的组的化合物：
Figure BDA0003127881780006152
Figure BDA0003127881780006161
Figure BDA0003127881780006171
在一些实施例中，本文提供了选自由下表中的化合物组成的组的化合物：
Figure BDA0003127881780006181
Figure BDA0003127881780006191
Figure BDA0003127881780006201
Figure BDA0003127881780006211
Figure BDA0003127881780006221
Figure BDA0003127881780006231
Figure BDA0003127881780006241
Figure BDA0003127881780006251
Figure BDA0003127881780006261
Figure BDA0003127881780006271
Figure BDA0003127881780006281
Figure BDA0003127881780006291
Figure BDA0003127881780006301
Figure BDA0003127881780006311
Figure BDA0003127881780006321
Figure BDA0003127881780006331
Figure BDA0003127881780006341
Figure BDA0003127881780006351
Figure BDA0003127881780006361
Figure BDA0003127881780006371
Figure BDA0003127881780006381
Figure BDA0003127881780006391
在一些实施例中，本文提供了选自由下表1C中的化合物组成的组的化合物：
表1C
Figure BDA0003127881780006392
Figure BDA0003127881780006401
Figure BDA0003127881780006411
Figure BDA0003127881780006421
Figure BDA0003127881780006431
Figure BDA0003127881780006441
Figure BDA0003127881780006451
Figure BDA0003127881780006461
Figure BDA0003127881780006471
Figure BDA0003127881780006481
Figure BDA0003127881780006491
Figure BDA0003127881780006501
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及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了选自由下表1D中的化合物组成的组的化合物：
表1D
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及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了选自由下表1E中的化合物组成的组的化合物：
表1E
Figure BDA0003127881780006962
及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含在此定义的任一NLRP3拮抗剂种类(例如，表1、1A、1C、1D、1E、16、17、18、19、B1、B2、B3和B4的化合物或实例)，以及本文披露的抗TNFα剂。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
在一个实施例中，本文提供了在此定义的任一NLRP3拮抗剂种类(例如，表1、1A、1C、1D、1E、16、17、18、19、B1、B2、B3和B4的化合物或实例)、以及抗TNFα剂的药物组合。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
药物组合物和施用
综述
在一些实施例中，化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)作为药物组合物施用，所述药物组合物包含所述化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂、和任选的如本文所述的一种或多种附加治疗剂。
在一些实施例中，所述化学实体可以与一种或多种常规的药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型中的表面活性剂(如吐温、泊洛沙姆或其他类似聚合物递送基质)、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐))、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、和羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)、或其他溶解的衍生物也可以用于增强本文所述的化合物的递送。可以制备内含有在0.005％至100％的范围内的如本文所述的化学实体的剂型或组合物，其中余量由无毒赋形剂组成。预期的组合物可以含有0.001％-100％、在一些实施例中0.1％-95％、在另一个实施例中75％-85％、在另一实施例中20％-80％的本文提供的化学实体。对本领域技术人员来说，制备此类剂型的实际方法是已知的，或将是显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第22版(Pharmaceutical Press[医药出版社],伦敦,英国2012)。
在一些实施例中，本文所披露的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂作为药物组合物施用，所述施用包含所述NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂、和任选的如本文所述的一种或多种附加治疗剂。优选地，所述药物组合物包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。
优选地，以上药物组合物实施例包含本文所披露的NLRP3拮抗剂。更优选地，以上药物组合物实施例包含本文所披露的NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。
施用途径和组合物组分
在一些实施例中，本文所述的化学实体或其药物组合物可以通过任何接受的施用途径施用于有需要的受试者。可接受的施用途径包括但不限于，含服、皮肤、子宫颈内、窦内(endosinusial)、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、真皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、瘤内、子宫内、血管内、静脉内、鼻、鼻胃、口服、胃肠外、经皮、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下层、外用、经皮肤、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。在某些实施例中，优选的施用途径是肠胃外(例如，瘤内)。
组合物可以被配制用于肠胃外施用，例如配制用于经由静脉内、肌内、皮下、或甚至腹膜内途径的注射。典型地，此类组合物可以制备成呈液体溶液或混悬液形式的可注射物；还可以制备适于在注射之前添加液体时制备溶液或混悬液的固体形式；并且制剂还可以是乳化的。根据本披露，此类配制品的制备将为本领域技术人员所知。
适于可注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液或分散体；包含芝蔴油、花生油、或水性丙二醇的配制品；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它还应在制造和储存条件下是稳定的并且必须抗如细菌和真菌的微生物污染作用而保存。
载体还可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。适当的流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需粒径、以及通过使用表面活性剂。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射组合物的吸收延长。
无菌可注射溶液是通过将活性化合物以所要求的量与不同的以上列举的其他成分(根据需要)合并在适当的溶剂中、随后进行过滤灭菌来制备的。一般来讲，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和所需的来自以上列举的那些的其他成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述方法产生活性成分以及来自其以前的无菌过滤溶液的任何另外的所希望成分的粉末。
瘤内注射讨论于例如Lammers等人,“Effect of Intratumoral Injection onthe Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-BasedDrug Delivery Systems[瘤内注射对基于HPMA共聚物的药物递送系统的生物分布和治疗潜力的影响]”Neoplasia.[瘤形成]2006,10,788-795。
在某些实施例中，本文所述的化学实体或其药物组合物适于局部(local)、外用(topical)施用至消化道或GI道，例如，直肠施用。直肠组合物包括但不限于，灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻样栓剂、和灌肠剂(例如，保留型灌肠剂)。
可用于作为凝胶、霜剂、灌肠剂、或直肠栓剂的直肠组合物中的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任何一种或多种：可可脂甘油酯、合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG(例如PEG软膏剂)、甘油、甘油化明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物、凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精酸钠、薄荷醇、甜扁桃仁油、山梨醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯、对氧苯甲酸甲基钠、对氧苯甲酸丙基钠、二乙胺、卡波姆、卡波姆、甲氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、椰油酰基辛酰基癸酸酯、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、依地酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄籽提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素如维生素A和E以及乙酸钾。
在某些实施例中，栓剂可以通过混合本文所述的化学实体与适合的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠中融化并释放活性化合物。在其他实施例中，用于直肠施用的组合物呈灌肠剂的形式。
在其他实施例中，本文所述的化合物或其药物组合物适于通过口服施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或GI道。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、和颗粒剂。在此类固体剂型中，所述化学实体与以下混合：一种或多种药学上可接受的赋形剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合剂，例如像，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，c)湿润剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，例如像，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土粘土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。还可以使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，将相似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一个实施例中，所述组合物呈单位剂型的形式，如丸剂或片剂，并且因此所述组合物可以连同本文提供的化学实体一起包含稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，如硬脂酸镁等；和粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一固体剂型中，将粉末、丸粒(marume)、溶液或混悬液(例如，在碳酸丙烯酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)包封在胶囊(基于明胶或纤维素的胶囊)中。其中本文提供的一种或多种化学实体或其他活性剂是物理分开的单位剂型也是预期的；例如，含各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶帽等。肠溶包衣或延迟释放口服剂型也是预期的。
其他生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或特别用于防止微生物的生长或活动的防腐剂。各种防腐剂是熟知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。
在某些实施例中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。这些组合物可以通过常规的熟知除菌技术灭菌。对于各种口服剂型赋形剂如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。
在某些实施例中，固体口服剂型可以进一步包含在化学和/或结构上使组合物易于递送化学实体至胃或下部GI；例如，升结肠和/或横结肠和/或末端结肠和/或小肠的一种或多种组分。示例性的配制技术描述于例如Filipski,K.J.等人,Current Topics inMedicinal Chemistry[医药化学当前论题],2013,13,776-802中，所述文献通过援引以其全文并入本文。
实例包括上部-GI靶向技术，例如，手风琴丸(Accordion Pill)(英特药业公司(Intec Pharma))、漂浮胶囊、和能够粘附至粘膜壁的材料。
其他实例包括下部-GI靶向技术。对于靶向肠道中的各个区域，可以利用若干种肠溶/pH应答性包衣和赋形剂。这些材料典型地是聚合物，所述聚合物经设计以在基于所希望的药物释放的GI区选择的特定pH范围下溶解或侵蚀。这些材料还用于保护酸不稳定性药物免受胃液的影响或在活性成分可刺激上部GI的情况下限制暴露(例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素系列、Coateric(邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、和Marcoat)。其他技术包括对GI道中的局部菌群有应答的剂型、压力控制型结肠递送胶囊和Pulsincap。
眼用组合物可以包含但不限于以下中的任何一种或多种：增稠剂(viscogen)(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普朗尼克(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨醇和氯化锌；爱尔康公司(Alcon Laboratories,Inc.))、Purite(稳定的氧氯复合物；艾尔建公司(Allergan,Inc.)))。
外用组合物可以包含软膏剂和霜剂。软膏剂是半固体制剂，其典型地基于矿脂或其他石油衍生物。含有选择的活性剂的霜剂典型地是粘性液体或半固体乳剂，通常是水包油或油包水型。霜剂基质典型地是水-可洗涤的、并且包含油相、乳化剂和水相。油相，有时亦称为“内”相，通常包含矿脂和脂肪醇，如鲸蜡醇或硬脂醇；水相体积通常(尽管不必然)超过油相，并且通常含有湿润剂。霜剂配制品中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。关于其他载体或媒介物，软膏剂基质应是惰性的、稳定的、非刺激性和非致敏性的。
在任一前述实施例中，本文所述的药物组合物可以包含以下中的一种或多种：脂质、双层间交联的多层囊泡、基于生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]或基于聚酸酐的纳米颗粒或微米颗粒、和纳米多孔颗粒支撑型脂质双层。
在一个实施例中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含在此定义的任一NLRP3拮抗剂种类(例如，表1、1C、1D、1E、B1、B2、B3和B4的化合物或实例)，以及本文披露的抗TNFα剂。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
在一个实施例中，本文提供了在此定义的任一NLRP3拮抗剂种类(例如，表1、1C、1D、1E、B1、B2、B3和B4的化合物或实例)、以及抗TNFα剂的药物组合。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
灌肠剂配制品
在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品以“即用”形式提供。
在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品在一个或多个药盒或包装中提供。在某些实施例中，所述药盒或包装包括两种或更多种单独包含/包装的组分，例如两种组分，它们当混合在一起时，提供所希望的配制品(例如，作为混悬液)。在这些实施例的某些中，两组分体系包含第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋内)包括化学实体(如本文任何地方所述的)和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一起配制为固体制剂，例如，一起配制为湿粒状固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液体载体的一种或多种液体和任选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。使用前(例如，临使用前)，将(i)和(ii)的内容物合并，以形成所希望的灌肠剂配制品，例如，作为混悬剂。在其他实施例中，组分(i)和(ii)中的每一种在其自身的单独药盒或包装中提供。
在一些实施例中，一种或多种液体中的每一种是水、或生理学上可接受的溶剂、或水和一种或多种生理学上可接受的溶剂的混合物。典型的此类溶剂包括但不限于，甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。在某些实施例中，一种或多种液体中的每一种是水。在其他实施例中，一种或多种液体中的每一种是油，例如常用于药物制剂中的天然和/或合成的油。
可用于本文所述的药学产品中的其他药物赋形剂和载体在各种手册中列出(例如，D.E.Bugay和W.P.Findlay(编)Pharmaceutical excipients[药物赋形剂](马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker),纽约,1999)；E-M Hoepfner,A.Reng和P.C.Schmidt(编)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and RelatedAreas[用于药物、化妆品和相关领域的赋形剂的菲德勒百科全书](Edition Cantor[康托尔编辑出版社],Munich[慕尼黑],2002)和H.P.Fielder(编)Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete[用于药剂学、化妆品及相关领域的赋形剂词汇](Edition Cantor Aulendorf[奥伦多夫],1989))。
在一些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、膨胀剂、粘膜粘着剂、渗透促进剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、填充剂、增溶剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂或乳化剂、助悬剂、色素、着色剂、等渗剂、螯合剂、乳化剂、和诊断剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、粘膜粘着剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、和填充剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、膨胀剂、粘膜粘着剂、缓冲剂、防腐剂、和填充剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、和崩解剂。
增稠剂、粘度增强剂和粘膜粘着剂的实例包括但不限于：树胶，例如黄原胶、瓜尔胶、豆角胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、茄替胶、仙人掌胶、车前籽胶和阿拉伯胶；基于聚(含羧酸)的聚合物，如具有强的氢-键合基团的聚(丙烯酸、马来酸、衣康酸、柠康酸、羟乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)、或其衍生物如盐和酯；纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐；粘土，如蒙脱土(manomorillonite)粘土、例如Veegun、硅镁土粘土；多糖，如葡聚糖、果胶、支链淀粉、琼脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸或淀粉如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉；多肽，如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白胶；壳聚糖，例如乳酸盐或谷氨酸盐或羧甲基甲壳质；糖胺聚糖，如透明质酸；海藻酸的金属或水可溶性盐，如藻酸钠或藻酸镁；硬葡聚糖(schleroglucan)；含有氧化铋或氧化铝的粘着剂；粥样胶原(atherocollagen)；聚乙烯基聚合物，如羧乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚氯乙烯、聚偏二乙烯和/或类似物；聚羧基化乙烯基聚合物，如上文提到的聚丙烯酸；聚硅氧烷；聚醚；聚乙烯氧化物和二醇；聚烷氧基和聚丙烯酰胺及其盐其衍生物和盐。优选实例可以包括纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
防腐剂的实例包括但不限于：苯扎氯铵、苯佐氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、氯化三苯唑、十六烷基氯化吡啶鎓、度米芬
Figure BDA0003127881780007063
硫柳汞、苯基硝酸汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、聚六亚甲基双胍、过硼酸钠、咪唑烷基脲、山梨酸、
Figure BDA0003127881780007061
)、
Figure BDA0003127881780007062
)、和过硼酸钠四水合物等。
在某些实施例中，防腐剂是对羟基苯甲酸酯、或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，对羟基苯甲酸酯是烷基取代的4-羟基苯甲酸酯、或其药学上可接受的盐或酯。在某些实施例中，烷基是C1-C4烷基。在某些实施例中，防腐剂是4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合。
缓冲剂的实例包括但不限于：磷酸盐缓冲体系(磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物、二碱式磷酸钠、无水一碱式磷酸钠)、碳酸氢盐缓冲液体系、和硫酸氢盐缓冲体系。
崩解剂的实例包括但不限于：羧甲纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、部分预胶化淀粉、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇油酸酯)、淀粉、乙醇酸淀粉钠、羟丙基纤维素预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻蛋白碱、树胶或交联聚合物，如交联PVP(来自GAF化学品公司(GAFChemical Corp)的Polyplasdone XL)。在某些实施例中，崩解剂是交聚维酮。
助流剂和润滑剂(聚集抑制剂)的实例包括但不限于：滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、水性二氧化硅、合成硅酸镁、细粒状氧化硅、淀粉、月桂基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡类、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酸甘油山萮酸酯、聚乙二醇、和矿物油。在某些实施例中，助流剂/润滑剂是硬脂酸镁、滑石、和/或胶态二氧化硅；例如，硬脂酸镁和/或滑石。
稀释剂(也称为“填充剂”或“膨胀剂”)的实例包括但不限于：磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖(例如，乳糖一水合物)、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。在某些实施例中，稀释剂是乳糖(例如，乳糖一水合物)。
粘合剂的实例包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蜡类、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶)、藻酸钠、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、和veegum)、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
·一种或多种(例如，一种、两种或三种)增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
·一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如，4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；
·一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物)；
·一种或多种(例如，一种或两种，例如，两种)助流剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；
·一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；以及
·一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。
在某些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品包含水、甲基纤维素、聚维酮、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物、交聚维酮、乳糖一水合物、硬脂酸镁、和滑石。在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。
在某些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品在一个或多个药盒或包装中提供。在某些实施例中，所述药盒或包装包括单独包含/包装的组分，它们当混合在一起时，提供所希望的配制品(例如，作为混悬液)。在这些实施例的某些中，两组分体系包含第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋内)包括化学实体(如本文任何地方所述的)和一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一起配制为固体制剂，例如，一起配制为湿粒状固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液体载体的一种或多种液体和一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。在其他实施例中，组分(i)和(ii)中的每一种在其自身的单独药盒或包装中提供。
在这些实施例的某些中，组分(i)包括化学实体(例如，具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体；例如，具有式AA的化合物)和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a)一种或多种(例如，一种)粘合剂(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
(b)一种或多种(例如，一种或两种，例如，两种)助流剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；
(c)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；以及
(d)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约40重量％至约80重量％(例如从约50重量％至约70重量％，从约55重量％至约70重量％，从约60重量％至约65重量％；例如约62.1重量％)的化学实体(例如具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约1.5重量％至约4.5重量％，从约2重量％至约3.5重量％；例如约2.76重量％)的粘合剂(例如聚维酮)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约0.5重量％至约3重量％，从约1重量％至约3重量％；约2重量％，例如约1.9重量％)的崩解剂(例如交聚维酮)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约10重量％至约50重量％(例如从约20重量％至约40重量％，从约25重量％至约35重量％；例如约31.03重量％)的稀释剂(例如乳糖，例如乳糖一水合物)。
在某些实施例中，组分(i)包含从约0.05重量％至约5重量％(例如，从约0.05重量％至约3重量％)的助流剂和/或润滑剂。
在某些实施例(例如，当组分(i)包含一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁时)中，组分(i)包含从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约1重量％；从约0.1重量％至约1重量％；从约0.1重量％至约0.5重量％；例如，约0.27重量％)的润滑剂(例如，硬脂酸镁)。
在某些实施例(当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如滑石时)中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约0.5重量％至约3重量％，从约1重量％至约3重量％；从约1.5重量％至约2.5重量％；从约1.8重量％至约2.2重量％；约1.93重量％)的润滑剂(例如滑石)。
在这些实施例的某些中，存在以上(a)、(b)、(c)、和(d)中的每一种。
在某些实施例中，组分(i)包含如表A中示出的成分和量。
表A
Figure BDA0003127881780007101
在某些实施例中，组分(i)包含如表B中示出的成分和量。
表B
成分 重量％
一种具有式AA的化合物 约62.1重量％)
交聚维酮(Kollidon CL) 约1.93重量％
乳糖一水合物(Pharmatose 200M) 约31.03重量％
聚维酮(Kollidon K30) 约2.76重量％
滑石 约1.93重量％
硬脂酸镁 约0.27重量％
在某些实施例中，组分(i)被配制为湿粒状固体制剂。在这些实施例中的某些中，将成分(化学实体、崩解剂、和稀释剂)的内相合并并且在高剪切颗粒机中混合。粘合剂(例如，聚维酮)溶于水中以形成粒化溶液。将该溶液添加至内相混合物，导致产生颗粒。尽管不希望受理论的约束，据信颗粒产生受聚合物粘合剂与内相的材料的相互作用促进。一旦颗粒形成且进行干燥，将外相(例如，一种或多种润滑剂-并非干燥颗粒的固有组分)添加至干颗粒。据信颗粒的润滑对于颗粒的流动性、特别是对于包装是重要的。
在前述实施例的某些中，组分(ii)包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a’)一种或多种(例如，一种、两种；例如，两种)增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
(b’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如，4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；以及
(c’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠二水合物、磷酸二钠十二水合物)；
在前述实施例的某些中，组分(ii)包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a”)第一增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素))；
(a”’)第二增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))；
(b”)第一防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)、或其药学上可接受的盐或酯；
(b”)第二防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)、或其药学上可接受的盐或酯，
(c”)第一缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二钠十二水合物)；
(c”’)第二缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠去水合物)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如从约0.05重量％至约3重量％，从约0.1重量％至约3重量％；例如约1.4重量％)的(a”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如从约0.05重量％至约3重量％，从约0.1重量％至约2重量％；例如约1.0重量％)的(a”’)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.005重量％至约0.1重量％(例如，从约0.005重量％至约0.05重量％；例如，约0.02重量％)的(b”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约0.5重量％，例如，约0.20重量％)的(b”’)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.15重量％)的(c”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.005重量％至约0.5重量％(例如，从约0.005重量％至约0.3重量％；例如，约0.15重量％)的(c”’)。
在这些实施例的某些中，存在(a”)-(c”’)中的每一种。
在某些实施例中，组分(ii)包含水(至多100％)和如表C中示出的成分和量。
表C
Figure BDA0003127881780007131
在某些实施例中，组分(ii)包含水(至多100％)和如表D中示出的成分和量。
表D
Figure BDA0003127881780007132
Figure BDA0003127881780007141
“即用”灌肠剂通常在塑料或玻璃的“单次使用”密封一次性容器中提供。这些由聚合物材料形成，优选地具有足够的柔韧性，以易于由独立患者使用。典型的塑料容器可由聚乙烯制成。这些容器可以包括用于直接引入直肠的端部。此类容器还可以在容器与端部之间包括管。端部优选地设置有防护罩，所述防护罩在使用前除去。任选地，端部具有润滑剂以改善患者的顺应性。
在一些实施例中，在单独容器中制备后将灌肠剂配制品(例如，混悬剂)倾倒入递送用的瓶中。在某些实施例中，所述瓶是塑料瓶(例如，具有柔韧性以允许通过挤压瓶递送)，所述塑料瓶可以是聚乙烯瓶(例如，白色)。在一些实施例中，所述瓶是单室瓶，所述单室瓶含有混悬液或溶液。在其他实施例中，所述瓶是多室瓶，其中每个室含有单独的混合物或溶液。在仍其他实施例中，所述瓶可一进一步包括用于直接引入直肠的尖端或直肠插管。
剂量
剂量可以根据患者的需要、治疗的病症的严重程度和使用的具体化合物而改变。对于具体情况的合适剂量的确定可以由医学领域的技术人员确定。每日总剂量可以分开并且在一天内分批施用或通过提供连续递送的手段施用。
在一些实施例中，本文所述的化合物以如下剂量施用：从约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如从约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。
在一些实施例中，灌肠剂配制品包括在从约1mL至约3000mL(例如从约1mL至约2000mL、从约1mL至约1000mL、从约1mL至约500mL、从约1mL至约250mL、从约1mL至约100mL、从约10mL至约1000mL、从约10mL至约500mL、从约10mL至约250mL、从约10mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL；例如约1mL、约5mL、约10mL、约15mL、约20mL、约25mL、约30mL、约35mL、约40mL、约45mL、约50mL、约55mL、约60mL、约65mL、约70mL、约75mL、约100mL、约250mL、或约500mL、或约1000mL、或约2000mL、或约3000mL；例如60mL)的液体载剂中的从约0.5mg至约2500mg(例如从约0.5mg至约2000mg、从约0.5mg至约1000mg、从约0.5mg至约750mg、从约0.5mg至约600mg、从约0.5mg至约500mg、从约0.5mg至约400mg、从约0.5mg至约300mg、从约0.5mg至约200mg；例如从约5mg至约2500mg、从约5mg至约2000mg、从约5mg至约1000mg；从约5mg至约750mg；从约5mg至约600mg；从约5mg至约500mg；从约5mg至约400mg；从约5mg至约300mg；从约5mg至约200mg；例如从约50mg至约2000mg、从约50mg至约1000mg、从约50mg至约750mg、从约50mg至约600mg、从约50mg至约500mg、从约50mg至约400mg、从约50mg至约300mg、从约50mg至约200mg；例如从约100mg至约2500mg、从约100mg至约2000mg、从约100mg至约1000mg、从约100mg至约750mg、从约100mg至约700mg、从约100mg至约600mg、从约100mg至约500mg、从约100mg至约400mg、从约100mg至约300mg、从约100mg至约200mg；例如从约150mg至约2500mg、从约150mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约150mg至约750mg、从约150mg至约700mg、从约150mg至约600mg、从约150mg至约500mg、从约150mg至约400mg、从约150mg至约300mg、从约150mg至约200mg；例如从约150mg至约500mg；例如从约300mg至约2500mg、从约300mg至约2000mg、从约300mg至约1000mg、从约300mg至约750mg、从约300mg至约700mg、从约300mg至约600mg；例如从约400mg至约2500mg、从约400mg至约2000mg、从约400mg至约1000mg、从约400mg至约750mg、从约400mg至约700mg、从约400mg至约600mg、从约400mg至约500mg；例如150mg或450mg)的化学实体。
在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在从约10mL至约100mL(例如，从约20mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL)的液体载体中的从约50mg至约250mg(例如，从约100mg至约200；例如，约150mg)的化学实体。在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在约60mL液体载体中的约150mg的化学实体。在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在约60mL液体载体中的约150mg的具有式AA的化合物。
在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在从约10mL至约100mL(例如，从约20mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL)的液体载体中的从约350mg至约550mg(例如，从约400mg至约500；例如，约450mg)的化学实体。在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在约60mL液体载体中的约450mg的化学实体。在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在约60mL液体载体中的约450mg的具有式AA的化合物。
在一些实施例中，灌肠剂配制品包括液体载剂中的从约从约0.01mg/mL至约50mg/mL(例如从约0.01mg/mL至约25mg/mL；从约0.01mg/mL至约10mg/mL；从约0.01mg/mL至约5mg/mL；从约0.1mg/mL至约50mg/mL；从约0.01mg/mL至约25mg/mL；从约0.1mg/mL至约10mg/mL；从约0.1mg/mL至约5mg/mL；从约1mg/mL至约10mg/mL；从约1mg/mL至约5mg/mL；从约5mg/mL至约10mg/mL；例如约2.5mg/mL或约7.5mg/mL)的化学实体。在这些实施例的某些中，所述化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在液体载体中的约2.5mg/mL或约7.5mg/mL的具有式AA的化合物。
方案
前述剂量可以在每日基础上(例如，作为单剂量或作为两个或更多个分开的剂量)或非每日基础上(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。
在一些实施例中，施用本文所述的化合物的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在另一实施例中，停止施用所处的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在一个实施例中，将治疗性化合物向个体施用一个时间段，随后是独立的时间段。在另一个实施例中，将治疗性化合物施用持续第一时间段和接着第一时间段的第二时间段，其中在第二时间段期间停止施用，随后是开始施用治疗性化合物的第三时间段并且然后是接着第三时间段的停止施用的第四时间段。在该实施例的一个方面，将施用治疗性化合物的时间段然后是停止施用的时间段进行重复确定或未确定的一段时间。在另一实施例中，施用时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在另一实施例中，停止施用的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。
治疗方法
在一些实施例中，提供了用于治疗患有下述病症、疾病或障碍的受试者的方法，在所述病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如NLRP3信号传导)促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
适应症
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：宿主对在任何身体部位均存在活动性感染的感染性疾病的不适当应答，如败血性休克、弥散性血管内凝血和/或成人呼吸窘迫综合征；由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症；炎症性病症，包括关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤和血管炎、基于免疫的疾病(如急性和迟发性超敏反应)、移植排斥和移植物抗宿主病；自身免疫性疾病，包括1型糖尿病和多发性硬化症。例如，所述病症、疾病或障碍可以是炎症性障碍，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血性休克、COPD和牙周疾病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是自身免疫性疾病。非限制性实例包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎症性肠病(IBD)(具有多基因易感性的慢性炎症性病症)。在某些实施例中，所述病症是炎症性肠病。在某些实施例中，所述病症为克罗恩病，自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎。在这些实施例的某些中，所述病症是同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻、肠易激综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、牛皮癣、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎、和粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎或肠粘膜炎)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自患有先前心脏病发作和炎症性动脉粥样硬化的患者中的主要不良心血管事件，如心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风(参见例如NCT01327846)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自代谢疾病，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统的疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞性动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病的障碍；眼疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、阿狄森病、恶性贫血、癌症和衰老。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是心血管适应症。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是心肌梗塞。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是中风。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肥胖症。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是2型糖尿病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是NASH。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是阿尔茨海默病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是痛风。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是SLE。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是类风湿性关节炎。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是IBD。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是多发性硬化症。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是COPD。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是哮喘。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是硬皮病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肺部纤维化。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是囊性纤维化。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是穆克勒-威尔斯综合征。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是慢性神经性皮肤和关节综合征。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；急性髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌转移。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；胃癌；和肺癌转移。
在一些实施例中，所述适应症是MDS。
在一些实施例中，所述适应症是携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌。
在一些实施例中，所述适应症是对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL。
在一些实施例中，所述适应症是LCH。
在一些实施例中，所述适应症是多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，所述适应症是早幼粒细胞性白血病。
在一些实施例中，所述适应症是胃癌。
在一些实施例中，所述适应症是肺癌转移。
组合疗法
本披露预期单一疗法方案以及组合疗法方案两者。
在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括与本文所述的化合物的施用组合地施用一种或多种附加疗法(例如，一种或多种附加治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
在某些实施例中，在与所述化学实体接触或施用所述化学实体之前(例如，之前约1小时、或之前约6小时、或之前约12小时、或之前约24小时、或之前约48小时、或之前约1周、或之前约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。
在其他实施例中，大约与所述化学实体接触或施用所述化学实体同时，将第二治疗剂或方案施用于受试者。作为实例，第二治疗剂或方案和所述化学实体在相同剂型中同时提供给受试者。作为另一个实例，第二治疗剂或方案和所述化学实体在分开的剂型中同时提供给受试者。
在还其他实施例中，在与所述化学实体接触或施用所述化学实体之后(例如，之后约1小时、或之后约6小时、或之后约12小时、或之后约24小时、或之后约48小时、或之后约1周、或之后约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。
患者选择
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应性症，如与NLRP3多态性相关的适应症的受试者(例如，患者)。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应性症，如与其中多态性是功能获得性的NLRP3相关的适应症的受试者(例如，患者)。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应性症，如与存在于CAPS综合征中的NLRP3多态性相关的适应症的受试者(例如，患者)。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应性症，如与其中多态性是VAR_014104(R262W)的NLRP3多态性相关的适应症的受试者(例如，患者)。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应性症，如与其中多态性是http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20中报道的天然变体的NLRP3多态性相关的适应症的受试者(例如，患者)。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应性症，如与NLRP3信号传导的点突变相关的适应症的受试者(例如，患者)。
抗TNFα剂
术语“抗TNFα剂”是指直接或间接阻断、下调、损害、抑制、损害、或降低TNFα活性和/或表达的药剂。在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)或可溶性肿瘤坏死因子受体超家族1B(TNFR2))、抑制性核酸、或小分子TNFα拮抗剂。在一些实施例中，所述抑制性核酸是核酶、小发夹RNA、小干扰RNA、反义核酸、或适配子。
直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的TNFα或TNFα受体(TNFR1或TNFR2)的表达水平或抑制或减少TNFα与其受体(TNFR1和/TNFR2)的结合。直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的抗TNFα剂的非限制性实例包括抗体或其片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(例如，可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸(例如，本文所述的抑制性核酸的任何实例)、和小分子TNFα拮抗剂。
可以间接阻断、下调、损害、抑制、降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或减小哺乳动物细胞中的TNFα受体(例如，TNFR1或TNFR2)的下游信号传导水平(例如，减小细胞中以下信号传导蛋白中的一种或多种的水平和/或活性：AP-1、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶5(ASK1)、核因子κB(IKK)抑制剂、丝裂原激活蛋白激酶8(JNK)、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)、MEKK 1/4、MEKK 4/7、MEKK 3/6、核因子κB(NF-κB)、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶14(NIK)、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP)、TNFRSF1A相关的经死亡结构域(TRADD)、和TNF受体相关因子2(TRAF2))、和/或减小哺乳动物细胞中TNFα诱导基因表达的水平(例如，减少例如由一种或多种选自激活转录因子2(ATF2)、c-Jun、和NF-κB的组的转录因子调控的基因转录)。TNFα受体的下游信号传导的描述提供于Wajant等人,CellDeath Differentiation[细胞死亡分化]10:45-65,2003(通过援引并入本文)中。例如，此类间接的抗TNFα剂可以是靶向以下(减少以下的表达)的抑制性核酸：TNFα诱导基因(例如，本领域已知的任何TNFα诱导基因)的下游信号传导组分、TNFα受体(例如，本文所述的或本领域已知的TNFα受体的下游信号传导成分中的任何一种或多种)、或选自NF-κB、c-Jun、和ATF2的组的转录因子。
在其他实例中，此类间接抗TNFα剂可以是由TNFα诱导基因编码的蛋白质(例如，由本领域已知的TNFα诱导基因编码的任何蛋白质)的小分子抑制剂、TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂(例如，本文描述的或本领域已知的TNFα受体的任一种下游信号传导组分)、和选自ATF2、c-Jun和NF-κB的组的转录因子的小分子抑制剂。
在其他实施例中，抗TNFα剂可以间接阻断、下调、损害、或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定、和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的一种或多种组分(例如，选自以下组的一种或多种组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、白介素1受体相关激酶1(IRAK)、JNK、脂多糖结合蛋白(LBP)、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、PKR、p38、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(rac)、raf激酶(raf)、ras、TRAF6、TTP)。例如，此类间接抗TNFα剂可以是靶向哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自以下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)(减少所述组分的表达)的抑制性核酸。在其他实例中，间接抗TNFα剂是哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自以下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)的小分子抑制剂。
抗体
在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段(例如，Fab或scFv)。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性结合TNFα、TNFR1、或TNFR2中的任一种。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα受体(TNFR1或TNFR2)。
在一些实施例中，抗体可以是人源化抗体、嵌合抗体、多价抗体、或其片段。在一些实施例中，抗体可以是scFv-Fc、VHH结构域、VNAR结构域、(scFv)2、微型抗体(minibody)、或BiTE。
在一些实施例中，抗体可以是交叉抗体(crossmab)、双抗体、sc双抗体、sc双抗体-CH3、双抗体-CH3、DutaMab、DT-IgG、双抗体-Fc、sc双抗体-HAS、电荷对抗体、Fab臂交换抗体、SEED抗体、三功能抗体(Triomab)、LUZ-Y、Fcab、kλ抗体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)-IgG、IgG(L,H)-Fc、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DVD-Ig、双亲和力再靶向抗体(DART)、三功能抗体、具有共同LC的kihIgG、正交Fab IgG、2合1IgG(2-in-1-IgG)、IgG-ScFv、scFv2-Fc、双-纳米抗体、串联抗体、DART-Fc、scFv-HAS-scFv、DAF(二合一或四合一)、DNL-Fab3、杵臼(knobs-in-holes)共同LC、杵臼组件、TandAb、三抗体、微型抗体(miniantibody)、微型抗体、TriBi微型抗体、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2-scFV2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、sc双抗体-Fc、串联scFv-Fc、胞内抗体、对接和锁定(dock and lock)双特异性抗体、ImmTAC、HSA抗体、串联scFv、IgG-IgG、Cov-X-抗体、和scFv1-PEG-scFv2。
抗体的抗原结合片段的非限制性实例包括Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、和Fab'片段。抗体的抗原结合片段的另外实例是IgA的抗原结合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgA，例如人或人源化IgA1或IgA2的抗原结合片段)；IgD的抗原结合片段(例如，人或人源化IgD的抗原结合片段)；IgE的抗原结合片段(例如，人或人源化IgE的抗原结合片段)；IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4抗原结合片段)(例如，人或人源化IgG，例如，人或人源化IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的抗原结合片段)；或IgM的抗原结合片段(例如，人或人源化IgM的抗原结合片段)。
作为特异性结合TNFα的抗体的抗TNFα剂的非限制性实例描述于Ben-Horin等人,Autoimmunity Rev.[自身免疫性评论]13(1):24-30,2014；Bongartz等人,JAMA 295(19):2275-2285,2006；Butler等人,Eur.Cytokine Network[欧洲细胞因子网络]6(4):225-230,1994；Cohen等人,Canadian J.Gastroenterol.Hepatol.[加拿大胃肠病学和肝病学杂志]15(6):376-384,2001；Elliott等人,Lancet[柳叶刀]1994；344:1125-1127,1994；Feldmann等人,Ann.Rev.Immunol.[免疫学年评]19(1):163-196,2001；Rankin等人,Br.J.Rheumatol.[英国风湿病学杂志]2:334-342,1995；Knight等人,Molecular Immunol.[分子免疫学]30(16):1443-1453,1993；Lorenz等人,J.Immunol.[免疫学杂志]156(4):1646-1653,1996；Hinshaw等人,Circulatory Shock[循环性休克]30(3):279-292,1990；Ordas等人,Clin.Pharmacol.Therapeutics[临床药理学与治疗学]91(4):635-646,2012；Feldman,Nature Reviews Immunol.[自然综述免疫学]2(5):364-371,2002；Taylor等人,Nature Reviews Rheumatol.[自然综述风湿病学]5(10):578-582,2009；Garces等人,Annals Rheumatic Dis.[风湿性疾病年鉴]72(12):1947-1955,2013；Palladino等人,Nature Rev.Drug Discovery[自然综述药物发现]2(9):736-746,2003；Sandborn等人,Inflammatory Bowel Diseases[炎症性肠病]5(2):119-133,1999；Atzeni等人,Autoimmunity Reviews[自身免疫性评论]12(7):703-708,2013；Maini等人,Immunol.Rev.[免疫学评论]144(1):195-223,1995；Wanner等人,Shock[休克]11(6):391-395,1999；美国专利号6,090,382；6,258,562；和6,509,015)。
在某些实施例中，所述抗TNFα剂可以包括或是戈利木单抗(golimumabTM)、阿达木单抗(HumiraTM)、英夫利昔单抗(RemicadeTM)、CDP571、CDP 870、或赛妥珠单抗(CimziaTM)。在某些实施例中，所述抗TNFα剂可以是TNFα抑制剂生物类似药。经批准且晚期的TNFα抑制剂生物类似药的实例包括但不限于英夫利昔单抗生物类似药，如来自三星Bioepis公司(Samsung Bioepis)的FlixabiTM(SB2)、来自赛尔群公司(Celltrion)/辉瑞公司(Pfizer)的
Figure BDA0003127881780007273
(CT-P13)、来自Aprogen的GS071、RemsimaTM、来自辉瑞公司/山德士公司(Sandoz)的PF-06438179、来自日医工制药公司(Nichi-Iko Pharmaceutical Co.)的NI-071、和来自美商安进公司(Amgen)的ABP 710；阿达木单抗生物类似药，如来自美商安进公司的
Figure BDA0003127881780007274
(ABP 501)和来自基达斯卡迪拉公司(Zydus Cadila)的ExemptiaTM、来自百康公司(Biocon)/迈兰公司(Mylan)的BMO-2或MYL-1401-A、来自科荣生公司(Coherus)的CHS-1420、来自协和麒麟公司(Kyowa Kirin)的FKB327、和来自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)的BI 695501、
Figure BDA0003127881780007271
来自三星Bioepis公司的SB5、来自山德士公司的GP-2017、来自安口生物公司(Oncobiologics)的ONS-3010、来自摩蒙塔公司(Momenta)的M923、来自辉瑞公司的PF-06410293；和依那西普生物类似药，如来自山德士公司/诺华公司(Novartis)的ErelziTM、来自三星Bioepis公司的BrenzysTM(SB4)、来自山德士公司的GP2015、来自永昕公司(Mycenax)的
Figure BDA0003127881780007272
来自LG生命公司(LG Life)的LBEC0101、和来自科荣生公司的CHS-0214。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、和CDP 870。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有小于1x10-5M(例如，小于0.5x10-5M、小于1x10-6M、小于0.5x10-6M、小于1x10-7M、小于0.5x10-7M、小于1x10-8M、小于0.5x10-8M、小于1x10-9M、小于0.5x10-9M、小于1x10-10M、小于0.5x10-10M、小于1x10- 11M、小于0.5x10-11M、或小于1x10-12M)的解离常数(KD)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下的KD：约1x10-12M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、约0.5x10-10M、约1x10-11M、或约0.5x10-11M(包括端值在内)；约0.5x10-11M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10- 6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、约0.5x10-10M、或约1x10-11M(包括端值在内)；约1x10-11M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、或约0.5x10-10M(包括端值在内)；约0.5x10-10M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10- 6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、或约1x10-10M(包括端值在内)；约1x10-10M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10- 6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、或约0.5x10-9M(包括端值在内)；约0.5x10-9M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10- 7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、或约1x10-9M(包括端值在内)；约1x10-9M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、或约0.5x10-8M(包括端值在内)；约0.5x10-8M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10- 7M、或约1x10-8M(包括端值在内)；约1x10-8M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、或约0.5x10-7M(包括端值在内)；约0.5x10-7M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、或约1x10-7M(包括端值在内)；约1x10-7M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、或约0.5x10-6M(包括端值在内)；约0.5x10-6M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、或约1x10- 6M(包括端值在内)；约1x10-6M至约1x10-5M或约0.5x10-5M(包括端值在内)；或约0.5x10-5M至约1x10-5M(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K解离：约1x10-6s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、约0.5x10-4s-1、约1x10-5s-1、或约0.5x10-5s-1(包括端值在内)；约0.5x10-5s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、约0.5x10-4s-1、或约1x10-5s-1(包括端值在内)；约1x10-5s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、或约0.5x10-4s-1(包括端值在内)；约0.5x10-4s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、或约1x10-4s-1(包括端值在内)；约1x10-4s-1至约1x10-3s-1、或约0.5x10-3s-1(包括端值在内)；或约0.5x10-5s-1至约1x10-3s-1(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K缔合：约1x102M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、约0.5x104M-1s-1、约1x103M-1s-1、或约0.5x103M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x103M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、约0.5x104M-1s-1、或约1x103M-1s-1(包括端值在内)；约1x103M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、或约0.5x104M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x104M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、或约1x104M-1s-1(包括端值在内)；约1x104M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、或约0.5x105M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x105M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、或约1x105M-1s-1(包括端值在内)；约1x105M-1s-1至约1x106M-1s-1、或约0.5x106M-1s-1(包括端值在内)；或约0.5x106M-1s-1至约1x106M-1s-1(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
融合蛋白
在一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白(例如，TNFR的胞外结构域融合至配偶体肽，例如免疫球蛋白，例如人IgG的Fc区)(参见，例如Deeg等人,Leukemia[等人]16(2):162,2002；Peppel等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]174(6):1483-1489,1991)或特异性结合TNFα的可溶性TNFR(例如，TNFR1或TNFR2)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂包括或是可溶性TNFα受体(例如，Bjornberg等人,Lymphokine Cytokine Res.[淋巴因子细胞因子研究]13(3):203-211,1994；Kozak等人,Am.J.Physiol.Reg.Integrative ComparativePhysiol.[美国生理调节、综合和比较生理学杂志]269(1):R23-R29,1995；Tsao等人,EurRespir J.[欧洲呼吸杂志]14(3):490-495,1999；Watt等人,J Leukoc Biol.[白细胞生物学杂志]66(6):1005-1013,1999；Mohler等人,J.Immunol.[免疫学杂志],151(3):1548-1561,1993；Nophar等人,EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]9(10):3269,1990；Piguet等人,Eur.Respiratory J.[欧洲呼吸杂志]7(3):515-518,1994；和Gray等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(19):7380-7384,1990)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂包括或是依那西普(EnbrelTM)(参见，例如WO 91/03553和WO 09/406,476，所述专利通过援引并入本文)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂抑制剂包括或是r-TBP-I(例如，Gradstein等人,J.Acquir.Immune Defic.Syndr.26(2):111-117,2001)。
抑制性核酸
反义核酸分子可以与编码以下的核苷酸序列的编码链的非编码区的全部或部分完全或部分互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。非编码区(5'和3'非翻译区)是侧接基因中的编码区并且不被翻译为氨基酸5'和3'序列。
基于本文所披露的序列，本领域技术人员可以容易地选择和合成本文所述的靶向编码以下的核酸的多种适当反义核酸中的任一种：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。靶向编码AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白的核酸的反义核酸可以使用可在集成DNA技术公司(IntegratedDNA Technologies)网站上获得的软件设计。
反义核酸的长度可以是例如约5、10、15、18、20、22、24、25、26、28、30、32、35、36、38、40、42、44、45、46、48、或50个核苷酸或更多个。可以使用酶学连接反应和化学合成、使用本领域中已知的程序构建反义寡核苷酸。例如，反义核酸可以使用不同地修饰的核苷酸或天然存在的核苷酸化学合成，所述不同地修饰的核苷酸被设计为增加反义核酸与有义核酸之间形成的双链体的物理稳定性，例如硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸；或以增加所述分子的生物稳定性。
可用于产生反义核酸的修饰的核苷酸的实例包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌氨酸、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。可替代地，所述反义核酸可以在生物学上使用表达载体产生，核酸已经在反义方向上被亚克隆至所述表达载体中(即，从插入的核酸转录的RNA将在感兴趣的靶核酸的反义方向上)。
本文所述的反义核酸分子可以体外制备并且施用于受试者，例如人受试者。可替代地，它们可以原位产生，由此使得它们与编码以下的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白质，从而例如通过抑制转录和/或翻译来抑制表达。杂交可以通过常规核苷酸互补性形成稳定的双链体，或者例如在能结合DNA双链体的反义核酸分子的情况下通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用。可以使用载体(例如，腺病毒载体、慢病毒、或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。
反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特异性双链杂交体，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包括嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人,FEBSLett.[FEBS快报]215:327-330,1987)或2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人,Nucleic AcidsRes.[核酸研究]15:6131-6148,1987)。
抑制性核酸的另一个实例是对编码以下的核酸具有特异性，例如对表E中呈现的任一种序列具有特异性的核酶：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA。核酶是具有核糖核酸酶活性、能够切割单链核酸如mRNA的催化RNA分子，所述催化RNA分子具有针对所述单链核酸的互补区。因此，核酶(例如，锤头状核酶(描述在Haselhoff和Gerlach,Nature[自然]334:585-591,1988中)可以用于催化切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA可以用于从RNA分子库中选择具有特异性核糖核酸酶活性的催化RNA。参见，例如Bartel等人,Science[科学]261:1411-1418,1993。
可替代地，对AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA具有特异性的核酶可以基于以下中的任一种的核苷酸序列进行设计：本文(例如，在表E中)所披露的AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPmRNA序列。例如，可以构建四膜虫L-19IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与以下中待切割的核苷酸序列互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(参见，例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。
抑制性核酸还可以是形成三股螺旋结构的核酸分子。例如，AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽的表达可以通过靶向与编码以下的基因的调控区(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始状态上游的至少1kb、2kb、3kb、4kb、或5kb的序列)互补的核苷酸序列进行抑制：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA多肽以形成阻止靶细胞中所述基因的转录的三股螺旋结构。大体参见Maher,Bioassays[生物测定]14(12):807-15,1992；Helene,Anticancer Drug Des.[抗癌药物设计]6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]660:27-36,1992。
在各种实施例中，抑制性核酸可以在糖部分、碱基部分、或磷酸骨架上进行修饰，以改善例如分子的溶解性、稳定性、或杂交。例如，核酸的脱氧核糖磷酸骨架可以被修饰以产生肽核酸(参见，例如Hyrup等人,Bioorganic Medicinal Chem.[生物有机与药物化学]4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被伪肽骨架替代并且仅保留了四个天然核碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。可以使用标准固相肽合成方案合成PNA寡聚物(参见，例如Perry-O'Keefe等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]93:14670-675,1996)。PNA可以作为反义或反基因剂用于通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制来对基因表达进行序列特异性调节。
反义核酸分子可以与编码以下的核苷酸序列的编码链的非编码区的全部或部分完全或部分互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。非编码区(5'和3'非翻译区)是侧接基因中的编码区并且不被翻译为氨基酸5'和3'序列。
基于本文所披露的序列，本领域技术人员可以容易地选择和合成本文所述的靶向编码以下的核酸的多种适当反义核酸中的任一种：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。靶向编码AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白的核酸的反义核酸可以使用可在集成DNA技术公司(IntegratedDNA Technologies)网站上获得的软件设计。
反义核酸的长度可以是例如约5、10、15、18、20、22、24、25、26、28、30、32、35、36、38、40、42、44、45、46、48、或50个核苷酸或更多个。可以使用酶学连接反应和化学合成、使用本领域中已知的程序构建反义寡核苷酸。例如，反义核酸可以使用不同地修饰的核苷酸或天然存在的核苷酸化学合成，所述不同地修饰的核苷酸被设计为增加反义核酸与有义核酸之间形成的双链体的物理稳定性，例如硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸；或以增加所述分子的生物稳定性。
可用于产生反义核酸的修饰的核苷酸的实例包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌氨酸、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。可替代地，所述反义核酸可以在生物学上使用表达载体产生，核酸已经在反义方向上被亚克隆至所述表达载体中(即，从插入的核酸转录的RNA将在感兴趣的靶核酸的反义方向上)。
本文所述的反义核酸分子可以体外制备并且施用于受试者，例如人受试者。可替代地，它们可以原位产生，由此使得它们与编码以下的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白质，从而例如通过抑制转录和/或翻译来抑制表达。杂交可以通过常规核苷酸互补性形成稳定的双链体，或者例如在能结合DNA双链体的反义核酸分子的情况下通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用。可以使用载体(例如，腺病毒载体、慢病毒、或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。
反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特异性双链杂交体，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包括嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人,FEBSLett.[FEBS快报]215:327-330,1987)或2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人,Nucleic AcidsRes.[核酸研究]15:6131-6148,1987)。
抑制性核酸的另一个实例是对编码以下的核酸具有特异性，例如对表E中呈现的任一种序列具有特异性的核酶：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA。核酶是具有核糖核酸酶活性、能够切割单链核酸如mRNA的催化RNA分子，所述催化RNA分子具有针对所述单链核酸的互补区。因此，核酶(例如，锤头状核酶(描述在Haselhoff和Gerlach,Nature[自然]334:585-591,1988中)可以用于催化切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA可以用于从RNA分子库中选择具有特异性核糖核酸酶活性的催化RNA。参见，例如Bartel等人,Science[科学]261:1411-1418,1993。
可替代地，对AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA具有特异性的核酶可以基于以下中的任一种的核苷酸序列进行设计：本文(例如，在表E中)所披露的AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPmRNA序列。例如，可以构建四膜虫L-19IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与以下中待切割的核苷酸序列互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(参见，例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。
抑制性核酸还可以是形成三股螺旋结构的核酸分子。例如，AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽的表达可以通过靶向与编码以下的基因的调控区(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始状态上游的至少1kb、2kb、3kb、4kb、或5kb的序列)互补的核苷酸序列进行抑制：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA多肽以形成阻止靶细胞中所述基因的转录的三股螺旋结构。大体参见Maher,Bioassays[生物测定]14(12):807-15,1992；Helene,Anticancer Drug Des.[抗癌药物设计]6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]660:27-36,1992。
在各种实施例中，抑制性核酸可以在糖部分、碱基部分、或磷酸骨架上进行修饰，以改善例如分子的溶解性、稳定性、或杂交。例如，核酸的脱氧核糖磷酸骨架可以被修饰以产生肽核酸(参见，例如Hyrup等人,Bioorganic Medicinal Chem.[生物有机与药物化学]4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被伪肽骨架替代并且仅保留了四个天然核碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。可以使用标准固相肽合成方案合成PNA寡聚物(参见，例如Perry-O'Keefe等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]93:14670-675,1996)。PNA可以作为反义或反基因剂用于通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制来对基因表达进行序列特异性调节。
可以减少哺乳动物细胞中AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即其核苷酸序列与以下的全部或部分完全或部分互补的核酸分子：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(例如与表E中呈现的序列的全部或部分完全或部分互补)。
表E.
Figure BDA0003127881780007391
Figure BDA0003127881780007401
Figure BDA0003127881780007411
Figure BDA0003127881780007421
Figure BDA0003127881780007431
Figure BDA0003127881780007441
Figure BDA0003127881780007451
Figure BDA0003127881780007461
小分子
在一些实施例中，所述抗TNFα剂是小分子。在一些实施例中，所述小分子是肿瘤坏死因子转化酶(TACE)抑制剂(例如，Moss等人,Nature Clinical Practice Rheumatology[自然风湿病学临床应用]4:300-309,2008)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂是C87(Ma等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]289(18):12457-66,2014)。在一些实施例中，所述小分子是LMP-420(例如，Haraguchi等人,AIDS Res.Ther.[艾滋病研究与治疗]3:8,2006)。在一些实施例中，所述TACE抑制剂是TMI-005和BMS-561392。小分子抑制剂的另外实例描述于例如He等人,Science[科学]310(5750):1022-1025,2005中。
在一些实例中，所述抗TNFα剂是抑制细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的以下之一的活性的小分子：AP-1、ASK1、IKK、JNK、MAPK、MEKK 1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、NIK、TRADD、RIP、NF-κB、和TRADD。
在一些实例中，所述抗TNFα剂是抑制以下之一的活性的小分子：CD14、MyD88(参见，例如Olson等人,Scientific Reports[科技报告]5:14246、2015)、ras(例如，Baker等人,Nature[自然]497:577-578、2013)、raf(例如，威罗菲尼(vemurafenib)(PLX4032、RG7204)、索拉非尼(sorafenib)甲苯磺酸盐、PLX-4720、达拉菲尼(dabrafenib)(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265(CHIR-265)、AZ 628、NVP-BHG712、SB590885、ZM 336372、索拉非尼、GW5074、TAK-632、CEP-32496、恩拉非尼(encorafenib)(LGX818)、CCT196969、LY3009120、RO5126766(CH5126766)、PLX7904、和MLN2480)。
在一些实例中，所述抗TNFα剂TNFα抑制剂是抑制以下之一的活性的小分子：MK2(PF 3644022和PHA 767491)、JNK(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP 1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、c-jun(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、MEK3/6(例如，Akinleye等人,J.Hematol.Oncol.[血液学和肿瘤学杂志]6:27,2013)、p38(例如，AL 8697、AMG 548、BIRB 796、CMPD-1、DBM 1285二盐酸化物、EO 1428、JX 401、ML 3403、Org 48762-0、PH 797804、RWJ 67657、SB 202190、SB 203580、SB 239063、SB 706504、SCIO 469、SKF86002、SX 011、TA 01、TA 02、TAK 715、VX 702、和VX 745)、PKR(例如，2-氨基蝶呤或CAS608512-97-6)、TTP(例如，CAS 329907-28-0)、MEK1/2(例如，Facciorusso等人,ExpertReview Gastroentrol.Hepatol.[胃肠病和肝病专家评论]9:993-1003,2015)、ERK1/2(例如，Mandal等人,Oncogene[癌基因]35:2547-2561,2016)、NIK(例如，Mortier等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]20:4515-4520,2010)、IKK(例如，Reilly等人,Nature Med.[自然医学]19:313-321,2013)、IκB(例如，Suzuki等人,Expert.Opin.Invest.Drugs[调研药物专家评论]20:395-405,2011)、NF-κB(例如，Gupta等人,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学报]1799(10-12):775-787,2010)、rac(例如，美国专利号9,278,956)、MEK4/7、IRAK(Chaudhary等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]58(1):96-110,2015)、LBP(参见，例如美国专利号5,705,398)、和TRAF6(例如，3-[(2,5-二甲基苯基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抑制性核酸的长度可以是约10个核苷酸至约50个核苷酸(例如，约10个核苷酸至约45个核苷酸、约10个核苷酸至约40个核苷酸、约10个核苷酸至约35个核苷酸、约10个核苷酸至约30个核苷酸、约10个核苷酸至约28个核苷酸、约10个核苷酸至约26个核苷酸、约10个核苷酸至约25个核苷酸、约10个核苷酸至约24个核苷酸、约10个核苷酸至约22个核苷酸、约10个核苷酸至约20个核苷酸、约10个核苷酸至约18个核苷酸、约10个核苷酸至约16个核苷酸、约10个核苷酸至约14个核苷酸、约10个核苷酸至约12个核苷酸、约12个核苷酸至约50个核苷酸、约12个核苷酸至约45个核苷酸、约12个核苷酸至约40个核苷酸、约12个核苷酸至约35个核苷酸、约12个核苷酸至约30个核苷酸、约12个核苷酸至约28个核苷酸、约12个核苷酸至约26个核苷酸、约12个核苷酸至约25个核苷酸、约12个核苷酸至约24个核苷酸、约12个核苷酸至约22个核苷酸、约12个核苷酸至约20个核苷酸、约12个核苷酸至约18个核苷酸、约12个核苷酸至约16个核苷酸、约12个核苷酸至约14个核苷酸、约15个核苷酸至约50个核苷酸、约15个核苷酸至约45个核苷酸、约15个核苷酸至约40个核苷酸、约15个核苷酸至约35个核苷酸、约15个核苷酸至约30个核苷酸、约15个核苷酸至约28个核苷酸、约15个核苷酸至约26个核苷酸、约15个核苷酸至约25个核苷酸、约15个核苷酸至约24个核苷酸、约15个核苷酸至约22个核苷酸、约15个核苷酸至约20个核苷酸、约15个核苷酸至约18个核苷酸、约15个核苷酸至约16个核苷酸、约16个核苷酸至约50个核苷酸、约16个核苷酸至约45个核苷酸、约16个核苷酸至约40个核苷酸、约16个核苷酸至约35个核苷酸、约16个核苷酸至约30个核苷酸、约16个核苷酸至约28个核苷酸、约16个核苷酸至约26个核苷酸、约16个核苷酸至约25个核苷酸、约16个核苷酸至约24个核苷酸、约16个核苷酸至约22个核苷酸、约16个核苷酸至约20个核苷酸、约16个核苷酸至约18个核苷酸、约18个核苷酸至约20个核苷酸、约20个核苷酸至约50个核苷酸、约20个核苷酸至约45个核苷酸、约20个核苷酸至约40个核苷酸、约20个核苷酸至约35个核苷酸、约20个核苷酸至约30个核苷酸、约20个核苷酸至约28个核苷酸、约20个核苷酸至约26个核苷酸、约20个核苷酸至约25个核苷酸、约20个核苷酸至约24个核苷酸、约20个核苷酸至约22个核苷酸、约24个核苷酸至约50个核苷酸、约24个核苷酸至约45个核苷酸、约24个核苷酸至约40个核苷酸、约24个核苷酸至约35个核苷酸、约24个核苷酸至约30个核苷酸、约24个核苷酸至约28个核苷酸、约24个核苷酸至约26个核苷酸、约24个核苷酸至约25个核苷酸、约26个核苷酸至约50个核苷酸、约26个核苷酸至约45个核苷酸、约26个核苷酸至约40个核苷酸、约26个核苷酸至约35个核苷酸、约26个核苷酸至约30个核苷酸、约26个核苷酸至约28个核苷酸、约28个核苷酸至约50个核苷酸、约28个核苷酸至约45个核苷酸、约28个核苷酸至约40个核苷酸、约28个核苷酸至约35个核苷酸、约28个核苷酸至约30个核苷酸、约30个核苷酸至约50个核苷酸、约30个核苷酸至约45个核苷酸、约30个核苷酸至约40个核苷酸、约30个核苷酸至约38个核苷酸、约30个核苷酸至约36个核苷酸、约30个核苷酸至约34个核苷酸、约30个核苷酸至约32个核苷酸、约32个核苷酸至约50个核苷酸、约32个核苷酸至约45个核苷酸、约32个核苷酸至约40个核苷酸、约32个核苷酸至约35个核苷酸、约35个核苷酸至约50个核苷酸、约35个核苷酸至约45个核苷酸、约35个核苷酸至约40个核苷酸、约40个核苷酸至约50个核苷酸、约40个核苷酸至约45个核苷酸、约42个核苷酸至约50个核苷酸、约42个核苷酸至约45个核苷酸、或约45个核苷酸至约50个核苷酸)。本领域技术人员将了解，抑制性核酸可以在DNA或RNA的5’或3’端包含至少一个修饰的核酸。
在一些实施例中，所述抑制性核酸可以配制在脂质体、胶束(例如，混合胶束)、纳米乳液、或微米乳液、固体纳米颗粒、或纳米颗粒(例如，包含一种或多种合成聚合物的纳米颗粒)中。抑制性核酸的另外示例性结构特征和抑制性核酸的配制描述于US 2016/0090598中。
在一些实施例中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括无菌盐水溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS))。在一些实施例中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括组织特异性递送分子(例如，组织特异性抗体)。
在一个实施例中，本文提供了任一前述实施例的化合物的组合，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症，其中将所述化合物以治疗有效量施用于所述患者。优选地，所述受试者对用抗TNFα剂的治疗有抗性。优选地，所述病症是肠道疾病或障碍。
在一个实施例中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含任一前述实施例的化合物、和本文所披露的抗TNFα剂。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
在一个实施例中，本文提供了任一前述实施例的化合物、和抗TNFα剂的药物组合。优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或减轻所述肠道疾病或障碍的严重程度或进展，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上列出的实施例的用途，其中所述NLRP3拮抗剂是肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中所述肠道疾病是IBD。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中所述肠道疾病是US或CD。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或减轻所述肠道疾病或障碍的严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例中的任一个的方法，其中所述肠道疾病是IBD。
在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例x至xx中的任一个的方法，其中所述肠道疾病是UC或CD。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
化合物制备和生物测定
如技术人员可了解的，合成具有本文式的化合物的方法将对本领域普通技术人员而言是明显的。用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的并且包括，例如，如在以下文献中所述的方法：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],VCH Publishers[VCH出版商](1989)；T.W.Greene和RGM.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林保护基团],第2版,John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis[Fieser和Fieser的有机合成试剂],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1994)；和L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis[有机合成试剂百科全书],JohnWiley and Sons[约翰威利父子公司](1995)、及其后续版本。
制备实例
以下缩写具有指定的含义：
ACN＝乙腈
BTC＝氯甲酸三氯甲酯
Boc＝叔丁氧基羰基
Davephos＝2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯
DCM＝二氯甲烷
DEA＝二乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
DIEA＝N,N-二异丙基乙胺
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
dppf＝1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOH＝乙醇
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
Hex＝己烷
HPLC＝高效液相色谱法
LC-MS＝液相色谱-质谱
LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
LDA＝二异丙基酰胺锂
M＝mol/L
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
MSA＝甲磺酸
NBS＝N-溴琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
NMR＝核磁共振
Pd(dppf)Cl2＝二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯
Ph＝苯基
PPh3Cl2＝三苯基二氯化膦
Py＝吡啶
RT＝室温
Rt＝保留时间
Rf＝阻滞系数
Sat.＝饱和的
TBAF＝四丁基铵氟化物
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
TBSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
TBDPSCl＝叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
TsOH＝4-甲基苯磺酸
UV＝紫外光
布鲁日(Burgess)试剂＝(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
LAH＝氢化铝锂
NFSI＝N-氟苯磺酰胺
NMO＝4-甲基吗啉N-氧化物
Pd(dtbpf)Cl2＝[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Ruphos＝2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-二苯基
SEM-Cl＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
TsCl＝4-甲基苯磺酰氯
TPAP＝四丙基过钌酸铵
综述
常常通过TLC或LC-MS监测反应的进程。常常通过LC-MS确认产物的身份。使用以下方法之一记录LC-MS。
方法A：Shim-pack XR-ODS，C18，3x50mm，2.5um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，5％-100％(1.1min)，用ACN(0.05％TFA)和水(0.05％TFA)的100％(0.6min)梯度，2分钟总运行时间。
方法B：Kinetex EVO，C18，3x50mm，2.2um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，10％-95％(1.1min)，用ACN和水(0.5％NH4HCO3)的95％(0.6min)梯度，2分钟总运行时间。
方法C：Shim-pack XR-ODS，C18，3x50mm，2.5um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，5％-100％(2.1min)，用ACN(0.05％TFA)和水(0.05％TFA)的100％(0.6min)梯度，3分钟总运行时间。
方法D：Kinetex EVO，C18，3x50mm，2.2um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，10％-95％(2.1min)，用ACN和水(0.5％NH4HCO3)的95％(0.6min)梯度，3分钟总运行时间。
方法F：菲罗门(Phenomenex)，CH0-7644，Onyx整体C18，50x4.6mm，10.0uL注射，1.5mL/min流速，100-1500amu扫描范围，220和254nm UV检测，经9.5min 5％的ACN(0.1％TFA)至100％水(0.1％TFA)，其中在100％(ACN，0.1％TFA)下停留1min，然后经1.5min平衡至5％(ACN，0.1％TFA)。
将最终目标物通过制备型HPLC纯化。使用下述方法进行制备型HPLC。
方法E：制备型HPLC：柱，XBridge Shield RP18 OBD(19x250mm，10um)；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN，UV检测254/210nm。
方法G：制备型HPLC：希庚分析公司(Higgins Analytical)Proto 200，C18柱，250x20mm，10um；流动相，水(0.1％TFA)和ACN(0.1％TFA)，UV检测254/210nm。
在BRUKER NMR 300.03MHz，DUL-C-H，ULTRASHIELDTM300，AVANCE II 300B-ACSTM120或BRUKER NMR 400.13MHz，BBFO，ULTRASHIELDTM400，AVANCE III 400，B-ACSTM120或BRUKER AC 250NMR仪器上记录NMR，其中TMS作为参考，以ppm(百万分率)作为测量单位。
本发明的外消旋化合物可以使用多种已知方法拆分成单个对映异构体。例如，可以使用手性固定相，并且洗脱条件可以包括具有或不具有酸性或碱性添加剂的正相或超临界流体。对映异构体纯的酸或碱可用于与外消旋化合物形成非对映异构体盐，从而可通过分级结晶获得纯对映异构体。外消旋体也可以用对映异构体纯的辅助试剂衍生化以形成可以分离的非对映异构体混合物。然后除去助剂，得到纯对映异构体。
用于制备最终目标物的方案：
下文的方案1-3示出了若干种用于将磺酰亚胺酰胺1或5和异氰酸酯2偶联以在脱保护后经由3或6得到氨基羰基磺酰亚胺酰胺4的条件。如在方案中使用的，环“A”和“B”可以如本文所披露地被取代。
方案1：
Figure BDA0003127881780007561
方案2：
Figure BDA0003127881780007562
方案3：
Figure BDA0003127881780007563
方案3A：
Figure BDA0003127881780007564
方案3B：
Figure BDA0003127881780007565
下文的方案4示出了磺酰亚胺酰胺7和异氰酸酯2之间的偶联以提供磺酰亚胺酰胺8。
方案4：
Figure BDA0003127881780007571
方案4A：
Figure BDA0003127881780007572
下文的方案5示出了经由酰基叠氮10通过柯提斯重排反应(Curtiusrearrangement)将羧酸9转换成异氰酸酯2，然后2与磺酰亚胺酰胺5之间的偶联提供氨基羰基磺酰亚胺酰胺4。
方案5：
Figure BDA0003127881780007573
最终目标物的方案：下文的方案示出了若干种用于将磺酰亚胺酰胺和异氰酸酯偶联以得到氨基羰基磺酰亚胺酰胺的条件。
方案I：
Figure BDA0003127881780007574
方案II：
Figure BDA0003127881780007575
方案III：
Figure BDA0003127881780007581
方案IV：
Figure BDA0003127881780007582
方案V：
Figure BDA0003127881780007583
方案VI：
Figure BDA0003127881780007584
方案VII：
Figure BDA0003127881780007585
方案VIII：
Figure BDA0003127881780007586
方案IX：
Figure BDA0003127881780007591
方案X：
Figure BDA0003127881780007592
方案XI：
Figure BDA0003127881780007593
方案XII：
Figure BDA0003127881780007594
方案XIII：
Figure BDA0003127881780007595
方案XIV：
Figure BDA0003127881780007596
方案XV：
Figure BDA0003127881780007597
方案XVI：
Figure BDA0003127881780007598
方案XVII：
Figure BDA0003127881780007601
最终目标物的方案：下文的方案示出了若干种用于将磺酰亚胺酰胺和异氰酸酯或异氰酸酯等效物偶联以得到氨基羰基磺酰亚胺酰胺的条件。
方案XVIII：
Figure BDA0003127881780007602
方案XIX：
Figure BDA0003127881780007603
方案XX：
Figure BDA0003127881780007604
方案XXI：
Figure BDA0003127881780007605
方案XXII：
Figure BDA0003127881780007606
方案XXIII：
Figure BDA0003127881780007611
方案XXIV：
Figure BDA0003127881780007612
方案XXV：
Figure BDA0003127881780007613
方案XXVI：
Figure BDA0003127881780007614
方案XXVII：
Figure BDA0003127881780007615
用于制备磺酰亚胺酰胺中间体1-29的方案：
下文的方案示出了磺酰胺中间体的制备。
方案6：
Figure BDA0003127881780007621
中间体1
Figure BDA0003127881780007622
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：5-(氯磺酰基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入在CHCl3(200mL)中的2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(7g，50mmol)。随后在-10℃下伴随搅拌滴加氯磺酸(11.6g，100mmol)。将反应混合物在RT下搅拌48h，然后将系统冷却至-10℃。然后向上述混合物中添加五氯化磷(22.9g，110mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌0.5h并且然后通过向其中倒入200mL水/冰淬灭。将所得混合物用3x200mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥并且然后真空浓缩。这产生7.5g(粗制，63％)呈淡棕色油状物的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤2：2-甲基-5-氨磺酰基呋喃-3-甲酸甲酯
向250-mL圆底烧瓶中放入5-(氯磺酰基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(7.5g，粗制)在DCM(75mL)中的溶液。向上述稀释液中添加氨在DCM(50mL)中的饱和溶液。将所得溶液在RT下搅拌3h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:4至1:2)的梯度洗脱。这产生5.0g(46％经两步)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：218.0(M-1)。
步骤3：4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-甲基-5-氨磺酰基呋喃-3-甲酸甲酯(3.7g，16.9mmol)在THF(100mL)中的溶液。随后在-10℃下伴随搅拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，25mL)。将所得混合物在RT下搅拌10h并且然后通过添加50mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x50 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:3至1:1)的梯度洗脱。这产生2.6g(75％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：218.0(M-1)。
步骤4：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL圆底烧瓶中放入4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(1.0g，4.56mmol)、DCM(100mL)、1H-咪唑(612mg，9.12mmol)、和TBSCl(3.4g，22.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌14h并且然后用100mL水稀释。将所得混合物用3x50mL DCM萃取并且将有机层合并且真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)的梯度洗脱。这产生1.4g(92％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：332.0(M-1)。
步骤5：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入在CHCl3(100mL)中的PPh3Cl2(3.0g，10.2mmol)。随后在RT下伴随搅拌滴加TEA(2.06g，20.4mmol)。在0℃下搅拌10min后，在0℃下伴随搅拌向上述混合物中滴加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(2.3g，6.8mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液。使所得溶液在0℃下反应30min。在0℃下向混合物中添加氨在DCM(10mL)中的饱和溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x50 mL DCM萃取并且将有机层合并且真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)的梯度洗脱。这产生0.80g(52.8％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：333.0(M+1)。
方案7A：
Figure BDA0003127881780007641
中间体2
Figure BDA0003127881780007642
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-巯基噻唑-5-甲酸甲酯
向250-mL圆底烧瓶中放入2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(10g，45mmol)、EtOH(100mL)、和硫化氢钠(sodium hydrogensulfide)(5g，89mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2h并且然后在水/冰浴下冷却至0℃。将溶液的pH值用HCl水溶液(1N)调节至3。将固体通过过滤收集。这产生6g(76％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：176.0(M+1)。
步骤2：2-(氯磺酰基)噻唑-5-甲酸甲酯
向250-mL圆底烧瓶中放入2-巯基噻唑-5-甲酸甲酯(6g，34mmol)和乙酸(60mL)。随后在0℃下分批添加次氯酸钠(60mL，8％-10％wt.)。将所得溶液在RT下搅拌1h并且然后用100mL水稀释。将溶液用3x50mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。这产生5g(粗制，60％)呈黄色油状物的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤3-6使用方案6中示出的用于将化合物12转化为中间体1的类似程序以得到中间体2。MS-ESI：336.1(M+1)。
方案7B：
Figure BDA0003127881780007651
中间体2
Figure BDA0003127881780007652
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-巯基噻唑-5-甲酸甲酯
向2-L圆底烧瓶中放入2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(100g，450mmol)、EtOH(1000mL)、硫化氢钠(50g，890mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2h并且然后在水/冰浴下冷却至0℃。将溶液的pH值用氯化氢(1N)调节至3。将固体通过过滤收集。这产生63.2g(80％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：176.0(M+1)。
步骤2：2-(氯磺酰基)噻唑-5-甲酸甲酯
向1-L圆底烧瓶中放入2-巯基噻唑-5-甲酸甲酯(30g，170mmol)和乙酸(300mL)。随后在0℃下分批添加次氯酸钠(300mL，8％-10％wt.)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后用500mL水稀释。将溶液用3x300mL DCM萃取，并且将合并的有机层用2x300mL盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。将在DCM中呈黄色溶液的粗产物用于下一步骤。
步骤3：2-氨磺酰基噻唑-5-甲酸甲酯
向2-L圆底烧瓶中放入在DCM(900mL)中呈粗制溶液的2-(氯磺酰基)噻唑-5-甲酸甲酯。在低于0℃下向溶液中引入NH3(g)，持续20分钟。将所得溶液在RT下搅拌1h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)洗脱。这产生23g(75％，2步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步骤4：5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL圆底烧瓶中放入2-氨磺酰基噻唑-5-甲酸甲酯(15g，67.5mmol)在THF(150mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr/THF(3M，90mL)。将所得溶液在RT下搅拌14h并且然后通过添加100mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x150mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)洗脱。这产生11.5g(78％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：223.0(M+1)，221.0(M-1)，分别在正离子模式和负离子模式下。
步骤5：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺(5g，22.5mmol)在THF(100mL)中的溶液。然后在冰/水浴中向所述溶液中分批添加NaH(60％wt，1.8g，45.0mmol)。在水/冰浴中搅拌20分钟后，随后在0℃下伴随搅拌滴加TBSCl(4.1g，27.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌4h。将反应用饱和的NH4Cl(100mL)淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。将粗制固体用乙酸乙酯/己烷(1:5)(2x100mL)洗涤。这产生6.81g(90％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：337.1(M+1)，335.1(M-1)，分别在正离子模式和负离子模式下。
步骤6：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入PPh3Cl2(3g，9.0mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液。随后在RT下伴随搅拌滴加DIEA(1.54g，11.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。随后在冰/水浴中伴随搅拌滴加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺(2.0g，5.9mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。将所得溶液在冰/水浴中搅拌30min。在低于0℃下向上述溶液中引入NH3(g)，持续15分钟。将所得溶液在RT下搅拌20分钟。将固体滤出且将滤液浓缩，并且将残余物溶解在300mL乙酸乙酯中。将溶液用盐水(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。将粗制固体用CHCl3(100mL)洗涤。然后将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)进一步进行纯化。将初始洗涤的固体和来自硅胶纯化的固体合并。这产生1.2g(60％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：336.1(M+1)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.12(s,2H),5.78(s,1H),1.51(s,6H),0.86(s,9H),0.02(s,3H),0.01(s,3H)。
表2.下表中的中间体使用方案7B中示出的用于将化合物16转化为中间体2的类似程序从5-溴-4-甲基噻唑-2-甲酸乙酯开始制备。
Figure BDA0003127881780007671
方案8：
Figure BDA0003127881780007681
中间体4
Figure BDA0003127881780007682
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1-3使用方案6中示出的用于将化合物11转化为化合物14的类似程序，以从化合物22得到化合物25。MS-ESI：234.0(M-1)。
步骤4-5使用方案7B中示出的用于将化合物20转化为中间体2的类似程序，以从化合物25得到中间体4。MS-ESI：349.1(M+1)。
表3.下表中的中间体使用如以上方案8中示出的用于将化合物22转化为中间体4的类似程序由适当材料开始制备。
Figure BDA0003127881780007683
Figure BDA0003127881780007691
方案9：
Figure BDA0003127881780007692
中间体11
Figure BDA0003127881780007693
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-(氯磺酰基)-3-氟苯甲酸甲酯
向1L圆底烧瓶中放入4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(10g，59.1mmol)在HCl水溶液(6N，200mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加NaNO2(6.1g，88.8mmol)在水(20mL)中的溶液。在0℃，将所得的溶液搅拌30min。在0℃下伴随搅拌将上述混合物滴加SO2在AcOH(200mL)中的饱和溶液中。然后向上述溶液中添加CuCl2(8.0g，59.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h并且然后通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生10g(67％)呈黄色油状物的标题化合物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：3-氟-4-氨磺酰基苯甲酸甲酯
向1000mL圆底烧瓶中放入4-(氯磺酰基)-3-氟苯甲酸甲酯溶液(10g，39.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌分批添加氨在DCM(500mL)中的饱和溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1h。将所得溶液浓缩，并将残余物用SiO2胶柱纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)稀释。这产生8.28g(90％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：232.1(M-1)。
步骤3：2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
向1L 3颈圆底烧瓶中放入3-氟-4-氨磺酰基苯甲酸甲酯(8.28g，35.5mmol)在THF(500mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr/THF(3M，60mL)。将所得溶液在RT下搅拌过夜并且然后通过添加100mL饱和的NH4Cl淬灭。将所得溶液用3x 200mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)洗脱。这产生7.45g(89.9％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：233.1(M+1)。
步骤4：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
向500mL圆底烧瓶中放入2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺(7.45g，31.9mmol)在THF(200mL)中的溶液。随后添加NaH(60％wt，1.91g，79.6mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h。随后滴加TBSCl(7.19g，47.9mmol)在THF(50mL)中的溶液。将所得的溶液在RT下搅拌过夜。将反应用冰-水(100mL)淬灭；将所得溶液用EtOAc(3x200 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物用SiO2胶柱纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:2)洗脱。这产生10g(90％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：348.1(M+1)。
步骤5：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的1L 3颈圆底烧瓶中放入PPh3Cl2(19.2g，57.6mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加DIEA(7.4g，57.6mmol)。在0℃下搅拌10min后，在0℃下伴随搅拌向上述混合物中滴加N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺(10g，28.8mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液。使所得溶液在0℃下反应30min。在0℃下向混合物中添加氨在DCM(500mL)中的饱和溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h。将固体滤出，并将滤液用100mL水稀释。将所得溶液用3x200 mL DCM萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)的梯度洗脱。这产生5g(50％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：347.2(M+1)。
表4.下表中的中间体使用如以上方案9中示出的用于将化合物27转化为中间体11的类似程序由适当材料开始制备。
Figure BDA0003127881780007711
Figure BDA0003127881780007721
表5.下表中的中间体使用如以上方案9中示出的用于将化合物28转化为中间体11的类似程序从4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯开始制备。
Figure BDA0003127881780007722
方案10：
Figure BDA0003127881780007731
中间体18
Figure BDA0003127881780007732
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-异丙基-3-硝基-1H-吡唑
向250-mL圆底烧瓶中放入3-硝基-1H-吡唑(10g，88.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液。随后在0℃下分批添加NaH(60％wt.，3.9g，97.5mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌0.5h。随后在0℃下伴随搅拌在10min内滴加2-溴丙烷(14.1g，114.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h并且然后通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)的梯度洗脱。这产生11.8g(86％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：156.1(M+1)。
步骤2：3-氨基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑
向250-mL圆底烧瓶中放入1-异丙基-3-硝基-1H-吡唑(10.8g，69.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液。然后添加Pd/C(10％wt.，1.5g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将混合物搅拌24h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生7.27g(83％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：126.1(M+1)。
步骤3-4使用方案9中示出的用于将化合物27转化为化合物29的类似程序，以从化合物48得到化合物50。MS-ESI：188.0(M-1)。
步骤5-6使用方案9中示出的用于将化合物30转化为中间体11的类似程序，以从化合物50得到中间体18。MS-ESI：303.2(M+1)。
表6.下表中的中间体使用如以上方案10中示出的用于将化合物48转化为中间体18的类似程序由适当材料开始制备。
Figure BDA0003127881780007741
方案11：
Figure BDA0003127881780007742
中间体23
Figure BDA0003127881780007743
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-硝基苯甲酰氯
向500-mL圆底烧瓶中放入4-硝基苯甲酸(20g，120mmol)、DCM(200mL)和DMF(0.2mL)。随后在0℃下伴随搅拌滴加草酰氯(15mL，177.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌4h并且然后真空浓缩。这产生22g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤2：N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入盐酸二甲胺(6.5g，79.7mmol)、DCM(200mL)、和TEA(50mL)。随后在0℃下伴随搅拌滴加4-硝基苯甲酰氯(22g，119mmol)。将所得溶液在RT下搅拌6h并且然后真空浓缩。将所得混合物用2x50mL水洗涤。将固体通过过滤收集。这产生16g(69％经两步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：195.1(M+1)。
步骤3：4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(16g，82.4mmol)、MeOH(100mL)。然后添加Pd/C(10％wt.，1g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌12h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生13g(96％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：165.1(M+1)。
步骤4-5使用方案9中示出的用于将化合物27转化为化合物29的类似程序，以从化合物41得到化合物43。MS-ESI：229.1(M+1)。
步骤6：4-((二甲基氨基)甲基)苯磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的100-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺(1.8g，7.9mmol)在THF(50mL)中的溶液。随后在0℃下分批添加9-BBN(5.8g)。将所得溶液在70℃下搅拌12h并且然后通过添加20mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用200mL水洗涤并且然后将有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用DCM/MeOH(20:1至15:1)的梯度洗脱。这产生1g(59％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：215.1(M+1)。
步骤7-8使用方案9中示出的用于将化合物30转化为中间体11的类似程序，以从化合物44得到中间体23。MS-ESI：328.2(M+1)。
方案12：
Figure BDA0003127881780007761
中间体24
Figure BDA0003127881780007762
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：3-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺
向1000-mL圆底烧瓶中放入在DCM(500mL)中的作为盐酸盐的二甲胺(16.3g，200mmol)，DIEA(25.83mg，200mmol)。向上述混合物中添加3-氨基苯甲酸(13.7g，100mmol)、HATU(57g，150mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应通过添加500mL NH4Cl(水性)淬灭。将所得溶液用3x500ml乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用DCM/甲醇(50:1至20:1)的梯度洗脱。这产生13.14g(80％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：165.1(M+1)。
步骤2-6使用方案11中示出的用于将化合物41转化为中间体23的类似程序，以从化合物47得到中间体24。MS-ESI：328.2(M+1)。
方案13：
Figure BDA0003127881780007771
中间体25
Figure BDA0003127881780007772
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-5使用方案11中示出的用于将化合物38转化为化合物43的类似程序以得到化合物57。MS-ESI：247.0(M+1)。
步骤6：4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟苯磺酰胺
向1-L圆底烧瓶中放入3-氟-N,N-二甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺(19.3g，78.4mmol)在THF(200mL)中的溶液。随后在0℃下分批添加LiAlH4(8.8g，231.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h并且然后通过添加10mL水淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(6:1至8:1)的梯度洗脱。这产生7.0g(38％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：233.1(M+1)。
步骤7-8使用方案11中示出的用于将化合物44转化为中间体23的类似程序以得到中间体25。MS-ESI：346.2(M+1)。
方案14：
Figure BDA0003127881780007781
中间体26
Figure BDA0003127881780007782
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(2-溴噻唑-4-基)甲醇
向500-mL圆底烧瓶中放入2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(14g，59.3mmol)、EtOH(200mL)的溶液。随后在0℃下分批添加NaBH4(2.3g，60.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h并且然后通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用2x200mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。这产生10.0g(87％)呈无色油状物的标题化合物。MS-ESI：195.9,193.9(M+1)。
步骤2：2-溴噻唑-4-甲醛
向250-mL圆底烧瓶中放入(2-溴噻唑-4-基)甲醇(10.0g，51.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液。向溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(24.0g，56.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:20)的梯度洗脱。这产生8.0g(81％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：193.9,191.9(M+1)。
步骤3：1-(2-溴噻唑-4-基)乙醇
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-溴噻唑-4-甲醛(8g，41.7mmol)在THF(100mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，15mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后通过添加100mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，并且将合并的有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)的梯度洗脱。这产生6.0g(69％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：209.9,207.9(M+1)。
步骤4：2-溴-4-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑
向250-mL圆底烧瓶中放入1-(2-溴噻唑-4-基)乙醇(6.0g，28.8mmol)和1H-咪唑(4.0g，58.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液。向溶液中添加TBDPSCl(8.7g，31.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h并且然后用100mL水稀释。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，并且将合并的有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:50)的梯度洗脱。这产生10.0g(78％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：448.1,446.1(M+1)。
步骤5：4-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-2-磺酰氯
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-溴-4-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑(10.0g，22.4mmol)在THF(100mL)中的溶液。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi(2.5M，在THF中，11mL)。在-78℃，将所得的溶液搅拌30min。向上述溶液中引入SO2。将反应温热至RT且搅拌30min，并且然后真空浓缩。将残余物溶解在DCM(100mL)中并且然后添加NCS(3.6g，26.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min并且然后真空浓缩。这产生8.0g(粗制，77％)呈白色固体的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤6：N-叔丁基-4-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-2-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的100-mL圆底烧瓶中放入4-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-2-磺酰氯(8.0g，17.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液。向溶液中添加TEA(3.5g，34.6mmol)和2-甲基丙-2-胺(1.9g，26.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:15至1:5)的梯度洗脱。这产生8.0g(71％，2步)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：503.2(M+1)。
步骤7：N-叔丁基-4-(1-羟乙基)噻唑-2-磺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入N-叔丁基-4-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-2-磺酰胺(8.0g，15.9mmol)在THF(100mL)中的溶液。向溶液中添加TBAF(9.6g，292.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后用100mL水稀释。将所得溶液用3x100mLDCM萃取，并且将合并的有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)的梯度洗脱。这产生4.0g(95％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：265.1(M+1)。
步骤8：4-乙酰基-N-叔丁基噻唑-2-磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入N-叔丁基-4-(1-羟乙基)噻唑-2-磺酰胺(4.0g，15.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液。向溶液中添加戴斯-马丁试剂(7.1g，16.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)的梯度洗脱。这产生3.5g(88％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：363.0(M+1)。
步骤9：4-乙酰基噻唑-2-磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入4-乙酰基-N-叔丁基噻唑-2-磺酰胺(3.5g，13.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液。向溶液中添加TFA(20mL)。将所得溶液在40℃下搅拌14h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)的梯度洗脱。这产生2.5g(91％)呈灰色固体的标题化合物。MS-ESI：207.0(M+1)。
步骤10-12使用方案9中示出的用于将化合物29转化为中间体11的类似程序，以从化合物69得到中间体26。MS-ESI：336.1(M+1)。
方案15A：
Figure BDA0003127881780007811
中间体27
Figure BDA0003127881780007812
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-(噻唑-2-基)乙醇
向500-mL圆底烧瓶中放入1-(噻唑-2-基)乙酮(20g，157mmol)、EtOH(200mL)。随后在0℃下分批添加NaBH4(3g，81.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后通过添加10mLNH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用200mL水稀释并且用2x200mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。这产生20g(98％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：130.0(M+1)。
步骤2：2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑
向500-mL圆底烧瓶中放入1-(噻唑-2-基)乙醇(20g，154.8mmol)、DMF(150mL)、1H-咪唑(20.5g，301mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加TBDPSCl(46g，167mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后用300mL水稀释。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并并且真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:80)的梯度洗脱。这产生55g(97％)呈无色油状物的标题化合物。MS-ESI：368.1(M+1)。
步骤3：2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-5-磺酰氯
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑(30g，81.6mmol)在THF(200mL)中的溶液。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi(2.5M，在THF中，35.2mL)。将所得溶液在-78℃下搅拌0.5h，并且然后将SO2引入到上述反应混合物中。将反应缓慢温热至RT，并且然后添加NCS(12.8g，95.86mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生30g(粗制，79％)呈棕色油状物的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤4：N-叔丁基-2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-5-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-5-磺酰氯(粗制，30g，64.37mmol)、DCM(200mL)、TEA(13g，128.47mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加2-甲基丙-2-胺(5.6g，76.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)的梯度洗脱。这产生25g(61％经两步)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：503.2(M+1)。
步骤5：N-叔丁基-2-(1-羟乙基)噻唑-5-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入在THF(200mL)中的N-叔丁基-2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)噻唑-5-磺酰胺(25g，49.7mmol)，TBAF(30g，99.67mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后用200mL水稀释。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并并且真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)的梯度洗脱。这产生12g(91％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：265.1(M+1)。
步骤6：2-乙酰基-N-叔丁基噻唑-5-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入N-叔丁基-2-(1-羟乙基)噻唑-5-磺酰胺(12g，45.4mmol)、DCM(200mL)。在RT下向该溶液中分批添加戴斯-马丁试剂(20g，47.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)的梯度洗脱。这产生9g(76％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：263.0(M+1)。
步骤7：2-乙酰基噻唑-5-磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入2-乙酰基-N-叔丁基噻唑-5-磺酰胺(7g，26.7mmol)、TFA(20mL)。将所得溶液在70℃下搅拌14h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)的梯度洗脱。这产生5g(91％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：207.0(M+1)。
步骤8：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-乙酰基噻唑-5-磺酰胺(5g，24.3mmol)、THF(100mL)。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，8.1mL，24.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌14h并且然后通过添加100mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用2x150mL DCM萃取。将有机层合并并且真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)的梯度洗脱。这产生2.9g(54％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步骤9-10使用方案6中示出的用于将化合物14转化为中间体1的类似程序，以从化合物80得到中间体27。MS-ESI：336.1(M+1)。
方案15B：
Figure BDA0003127881780007841
中间体27
Figure BDA0003127881780007842
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑
向500-mL圆底烧瓶中，放入1-(噻唑-2-基)乙酮(20g，157.0mmol)在甲苯(300mL)和乙烷-1,2-二醇(19.5g，314mmol)中的溶液。向溶液中添加TsOH(2.7g，15.7mmol)。将所得溶液回流过夜，并且在回流过程中将水从溶液分离。将所得溶液用200mL水稀释并用2x100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。这产生26.6g(99％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：172.0(M+1)。
步骤2：2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑(14g，81.6mmol)在THF(200mL)中的溶液。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi(2.5M，在THF中，35.2mL，88.0mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌0.5h，并且然后将SO2引入到上述反应混合物中。将反应缓慢温热至RT，并且然后添加NCS(12.8g，95.86mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩并且然后在DCM(160mL)中稀释。向上述稀释液中添加氨在DCM(300mL)中的饱和溶液。将所得溶液在RT下搅拌3h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:5)的梯度洗脱。这产生12.5g(61％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：251.0(M+1)。
步骤3：2-乙酰基噻唑-5-磺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-磺酰胺(12.5g，50.0mmol)在THF(125mL)中的溶液。向上述溶液中添加HCl水溶液(4N，50.0mL)。将所得溶液在70℃下搅拌6h。将所得溶液用100mL水稀释并用2x200mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)的梯度洗脱。这产生9.3g(90％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：207.0(M+1)。
步骤4-6使用方案7B中示出的用于将化合物19转化为中间体2的相同程序，以从化合物84得到中间体27。MS-ESI：336.1(M+1)。
方案16：
Figure BDA0003127881780007851
中间体28
Figure BDA0003127881780007852
N'-(叔丁氧羰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(噻唑-2-基)丙-2-醇
向用氮气吹扫并维持在氮气下的10-L 4颈圆底烧瓶中放入1-(噻唑-2-基)乙酮(200g，1.6mol)在THF(4L)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，942mL)。将混合物在0℃搅拌2小时。将混合物温热至RT后，将溶液再搅拌16h。然后将反应通过添加3L NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x1 L乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:3至1:1)的梯度洗脱。这产生210g(93％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：144.0(M+1)。
步骤2：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸锂
向用氮气吹扫并维持在氮气下的10-L 4颈圆底烧瓶中放入2-(噻唑-2-基)丙-2-酮(50g，349.0mmol)在THF(1.5L)中的溶液。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，350mL)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在低于-30℃下将SO2鼓吹至混合物中，持续15min。在RT下将混合物再搅拌1h并且然后真空浓缩。这产生87g(粗制)呈淡黄色固体的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤3：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸甲酯
在2-L 3颈圆底烧瓶中，将2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸锂(87g，粗制)溶解在无水MeOH(500mL)中。然后，在0℃下伴随搅拌将SOCl2(43g，360mmol)滴加至混合物中。将混合物在RT搅拌过夜并且然后真空浓缩。将残余物用500mL乙酸乙酯稀释。将所得溶液用2x200mL水和2x200mL盐水洗涤。将溶液经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这产生72g(粗制)呈淡黄色油状物的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤4：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酰胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的10-L 4颈圆底烧瓶中放入2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸甲酯(72g，326mmol)在THF(500mL)中的溶液。然后向上述溶液中添加NH3(0.5M，在THF中，2.0L)。在冷却至-78℃后，伴随搅拌将LiHMDS(1M，在THF中，2.0L)滴加至混合物中。然后将混合物在-78℃下搅拌2h。将反应通过添加500mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x300mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这产生32g(粗制)呈棕色油状物的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤5：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基亚磺酰基氨基甲酸叔丁酯
向用氮气吹扫并维持在氮气下的1-L 3颈圆底烧瓶中放入2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酰胺(32g，粗制)在THF(300mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加LDA(2M，在THF中，116mL)。在0℃下将混合物搅拌1h，然后在0℃下分批添加(Boc)2O(33.8g，155mmol)。将混合物温热至RT并且再搅拌2h。将反应用200mL冰-水(200mL)淬灭，并且用HCOOH将溶液的pH值调节至6。将所得溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)的梯度洗脱。这产生19g(18％，4步)呈白色固体的标题化合物。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在用氮气吹扫并维持在氮气下的1-L 3颈圆底烧瓶中，将2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基亚磺酰基氨基甲酸叔丁酯(19g，62mmol)溶解在新鲜蒸馏的ACN(200mL)中。然后向上述溶液中分批添加NCS(9.8g，74mmol)。将混合物在RT下搅拌1h并且然后将NH3在混合物中鼓泡，持续15min。将混合物在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:1)的梯度洗脱。这产生13g(65％)呈白色固体的标题化合物。
方案17：
Figure BDA0003127881780007871
中间体29
Figure BDA0003127881780007881
4-(2-羟基丙-2-基)-N'-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1使用方案6中示出的用于将化合物15转化为中间体1的程序，通过用甲胺取代氨而得到化合物93。MS-ESI：349.1(M+1)。
步骤2：4-(2-羟基丙-2-基)-N'-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向用在氮气下吹扫的25-mL圆底烧瓶中，放入N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-N-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(500mg，1.43mmol)在DCM(10mL)中的溶液。向溶液中添加HF/Py(70％wt.，200mg)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将溶液的pH值用Na2CO3水溶液(5％wt.)调节至8。将所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这产生300mg(89％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：235.0(M+1)。
用于制备异氰酸酯中间体30-58的方案：
下文的方案示出了异氰酸酯的合成。
方案18：
Figure BDA0003127881780007882
中间体30
Figure BDA0003127881780007883
4-氟-2,6-二异丙基苯胺
步骤1：4-氟-2,6-双(丙-1-烯-2-基)苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的500-mL圆底烧瓶中放入2,6-二溴-4-氟苯胺(15g，55.8mmol)、二噁烷(150mL)、水(15mL)、Cs2CO3(55g，169mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(25g，149mmol)、和Pd(dppf)Cl2(4g，5.47mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:8)的梯度洗脱。这产生9.2g(86％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：192.1(M+1)。
步骤2：4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯胺
向500-mL圆底烧瓶中放入4-氟-2,6-双(丙-1-烯-2-基)苯胺(9.2g，48.1mmol)、和MeOH(200mL)。然后添加Pd/C(10％wt.，900mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌12h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:8)的梯度洗脱。这产生7.2g(77％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：196.1(M+1)。
方案19：
Figure BDA0003127881780007891
中间体31
Figure BDA0003127881780007892
4-氨基-2-氟-3,5-二异丙基苯甲腈
步骤1：4-氨基-3,5-二溴-2-氟苯甲腈
向1-L圆底烧瓶中放入4-氨基-2-氟苯甲腈(25g，184mmol)、ACN(500mL)、和NBS(81.7g，459mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:98)的梯度洗脱。这产生50g(93％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：294.9/292.9/296.9(M+1)。
步骤2-3使用方案18中示出的用于将化合物94转化为中间体30的类似程序，以从化合物97得到中间体31。MS-ESI：221.1(M+1)。
方案20：
Figure BDA0003127881780007901
中间体32
Figure BDA0003127881780007902
4-(二氟甲氧基)-2,6-二异丙基苯胺
步骤1：2,6-二溴-4-(二氟甲氧基)苯胺
向100-mL圆底烧瓶中放入4-(二氟甲氧基)苯胺(3g，18.9mmol)、ACN(30mL)、和NBS(7.7g，43.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜，并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)的梯度洗脱。这产生2.9g(48％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：317.9/315.9/319.9(M+1)。
步骤2-3使用方案18中示出的用于将化合物94转化为中间体30的类似程序，以从化合物100”得到中间体32。MS-ESI：244.1(M+1)。
方案21：
Figure BDA0003127881780007911
中间体33
Figure BDA0003127881780007912
4-(二氟甲氧基)-2-乙基-6-异丙基苯胺
步骤1：2-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL圆底烧瓶中放入4-(二氟甲氧基)苯胺(10g，62.8mmol)、ACN(100mL)、和NBS(5.59g，31.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)的梯度洗脱。这产生7.9g(53％)呈红色油状物的标题化合物。MS-ESI：238.0/240.0(M+1)。
步骤2：4-(二氟甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的250-mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺(7.9g，33.2mmol)、二噁烷(100mL)、水(10mL)、Cs2CO3(32.46g，99.63mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.36g，49.8mmol)、和Pd(dppf)Cl2(1.21g，1.65mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。将固体滤出。真空浓缩滤液。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)的梯度洗脱。这产生5.3g(80％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：200.1(M+1)。
步骤3：4-(二氟甲氧基)-2-异丙基苯胺
向250-mL圆底烧瓶中放入在MeOH(100mL)中的4-(二氟甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(5.3g，26.6mmol)。然后添加Pd/C(10％wt.，500mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得溶液在氢气下在RT下搅拌3h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生5.15g(96％)呈红色油状物的标题化合物。MS-ESI：202.1(M+1)。
步骤4：2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-异丙基苯胺
向500-mL圆底烧瓶中放入4-(二氟甲氧基)-2-异丙基苯胺(5.15g，25.6mmol)、CHCl3(200mL)、铁屑(Fe turning)(500mg)、和Br2(4.45g，27.9mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜并且然后通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL DCM萃取并且将有机层合并且真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)的梯度洗脱。这产生6.98g(97％)呈深红色油状物的标题化合物。MS-ESI：280.0/282.0(M+1)。
步骤5：4-(二氟甲氧基)-2-异丙基-6-乙烯基苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气中的250-mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-异丙基苯胺(3g，10.7mmol)、二噁烷(100mL)、水(10mL)、Cs2CO3(10.47g，32.13mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.47g，16.0mmol)、和Pd(dppf)Cl2(784mg，1.07mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)的梯度洗脱。这产生2.3g(94％)呈深绿色油状物的标题化合物。MS-ESI：228.1(M+1)。
步骤6：4-(二氟甲氧基)-2-乙基-6-异丙基苯胺
向250-mL圆底烧瓶中放入在MeOH(100mL)中的4-(二氟甲氧基)-2-异丙基-6-乙烯基苯胺(2.3g，10.1mmol)。然后添加Pd/C(10％wt.，200mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得溶液在氢气下在RT下搅拌过夜。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生2.2g(95％)呈红色油状物的标题化合物。MS-ESI：230.1(M+1)。
表7.下表中的中间体34使用如以上方案21中示出的用于将化合物105”转化为106”的类似程序由化合物105”制备。
Figure BDA0003127881780007931
方案22：
Figure BDA0003127881780007932
中间体35
Figure BDA0003127881780007933
4-氨基-5-环丙基-2-氟-3-异丙基苯甲腈
步骤1：4-氨基-5-溴-2-氟苯甲腈
向250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-2-氟苯甲腈(9g，66.1mmol)在ACN(120mL)中的溶液。然后添加NBS(12.4g，69.7mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)的梯度洗脱。这产生10.9g(77％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：215.0/217.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝6.0Hz,1H),6.69(br s,2H),6.63(d,J＝12.0Hz,1H)。
步骤2：4-氨基-5-环丙基-2-氟苯甲腈
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-5-溴-2-氟苯甲腈(6.37g，29.6mmol)在二噁烷(70mL)和水(10mL)中的溶液。向溶液中添加Cs2CO3(9.7g，29.8mmol)、环丙基硼酸(3.8g，44.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.08g，1.48mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)的梯度洗脱。这产生5.03g(96％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：177.1(M+1)。
步骤3：4-氨基-3-溴-5-环丙基-2-氟苯甲腈
向250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-5-环丙基-2-氟苯甲腈(5.03g，28.7mmol)在ACN(50mL)中的溶液。向溶液中添加NBS(5.6g，31.5mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)的梯度洗脱。这产生6.972g(96％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：255.0/257.0(M+1)。
步骤4：4-氨基-5-环丙基-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-3-溴-5-环丙基-2-氟苯甲腈(6.972g，27.33mmol)在二噁烷(120mL)和水(20mL)中的溶液。向溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.9g，41.00mmol)、Cs2CO3(13.4g，41.00mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.55mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)的梯度洗脱。这产生4.73g(80％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：217.1(M+1)。
步骤5：4-氨基-5-环丙基-2-氟-3-异丙基苯甲腈
向250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基-5-环丙基-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(4.73g，21.97mmol)、MeOH(100mL)的溶液。向溶液中添加AcOH(0.5mL)。然后添加Pd/C(10％wt.，500mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。在氢气气氛下在40℃下将所得溶液搅拌4h。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生4.71g(99％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：219.1(M+1)。
方案23：
Figure BDA0003127881780007951
中间体36
Figure BDA0003127881780007952
8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
步骤1：3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮
向3-L圆底烧瓶中放入AlCl3(111g，834mmol)在DCM(1200mL)中的溶液。随后在-10℃下伴随搅拌在30min内滴加2,3-二氢-1H-茚(90g，762mmol)和3-氯丙酰氯(96.3g，759mmol)在DCM(300mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后在-10℃下经45min将反应混合物滴加至冷却的HCl(3N，1200mL)中。将所得溶液用3x600mL DCM萃取，并将有机层合并、经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这产生160.5g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。粗产物用于下一步。
步骤2：1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮
向1-L圆底烧瓶中放入3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(160.5g，759mmol)在浓H2SO4(900mL)中的溶液。将所得溶液在55℃下搅拌16h，并然后通过将反应混合物小心地添加4500mL水/冰中淬灭。通过过滤收集固体并经红外灯干燥24h。将所述粗混合物通过色谱法纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1:100)进行洗脱。这产生10g(7.6％)的1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮(化合物113”a)和呈黄色固体的112.2g(85％)的标题化合物(化合物113”)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,1H),7.39(s,1H),3.13-2.79(m,8H),2.70-2.55(m,2H),2.20-1.90(m,2H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),3.19-2.98(m,4H),2.93-2.80(m,3H),2.68-2.54(m,2H),2.15-1.95(m,2H)。
步骤3：4-硝基-2,3,6,7-四氢-对称引达省-1(5H)-酮(114)(主要)和8-硝基-2,3,6,7-四氢-对称引达省-1(5H)-酮(115)(次要)
向1-L圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮(80g，464.5mmol)在H2SO4(500mL)中的溶液。然后在0℃下经1h滴加HNO3(58.5g，929mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌1hr。伴随冰浴冷却将反应混合物缓慢添加至水/冰(1000mL)和DCM(500mL)的混合物中。收集有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。这产生90g(90％)的呈黄色固体的4-硝基-2,3,6,7-六氢-对称引达省-1-酮和8-硝基-2,3,6,7-四氢-对称引达省-1(5H)-酮的混合物。
步骤4：1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
向1-L圆底烧瓶中放入4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮和8-硝基-2,3,6,7-四氢-对称引达省-1(5H)-酮的混合物(21.7g，100mmol)在MeOH(300mL)中的溶液。向溶液中添加MSA(11.5g，120mmol)。然后添加Pd(OH)2/C(20％wt，5.5g)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得混合物在RT下在氢气下(50psi)搅拌16h。滤出固体并用甲醇洗涤。将甲醇滤液和洗涤液用水(500mL)稀释，并用2N NaOH将pH调节至10.6。过滤得到的浆液，并将粗固体在加热下从甲醇/水(9:1)中重结晶。这产生13.7g(79％)呈灰白色固体的标题化合物。
步骤5：8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
向500-mL圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(8g，46.2mmol)、EtOH(200mL)、和2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基环六-2,5-二烯酮(21.6g，46.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:30)的梯度洗脱。这产生5g(50％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：219.1(M+1)。
步骤6：4-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
向100-mL圆底烧瓶中放入8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(5g，22.9mmol)和HF/Py(70％wt.，20mL)。随后在0℃下伴随搅拌滴加3-甲基亚硝酸丁酯(3g，25.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后用50mL水稀释。将所得溶液用3x50mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。这产生4g(粗制，79％)呈棕色油状物的标题化合物。
步骤7：8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
向100-mL圆底烧瓶中放入在MeOH(50mL)中的4-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(4g，18.1mmol)。然后添加Pd/C(10％wt.，0.5g)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。在氢气气氛下在RT下将所得混合物搅拌12h。将固体滤出并且将滤液真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)的梯度洗脱。这产生2g(46％，2步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：192.1(M+1)。
方案24：
Figure BDA0003127881780007971
中间体37
Figure BDA0003127881780007981
1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
步骤1：4-硝基-2,3,6,7-四氢-对称引达省-1(5H)-酮
向1-L圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮(40g，232mmol)在H2SO4(250mL)中的溶液。然后在0℃下经1h滴加HNO3(29g，464mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌1hr。伴随冰浴冷却将反应混合物缓慢添加至水/冰(500mL)和DCM(250mL)的混合物中。收集有机层，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚(1:50至1:1)的梯度纯化。这产生次要产物5g(10％)的标题化合物和主要产物30g(60％)的8-硝基-2,3,6,7-四氢-对称引达省-1(5H)-酮，二者均呈黄色固体。
步骤2：1-亚甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
在0℃向250-mL圆底烧瓶中放入甲基三苯基溴化膦(16.4g，46.04mmol)和t-BuOK(5.2g，46.0mmol)在THF(150mL)中的溶液。在0℃，将所得的溶液搅拌30min。然后在0℃将4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮(5g，23.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加至反应混合物中。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物浓缩。将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这产生2.6g(52％)呈绿色固体的标题化合物。
步骤3：1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
向100-mL圆底烧瓶中放入1-亚甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(2.6g，12.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，添加Pd/C(10％wt，300mg)。抽空烧瓶，并用氢气填充3次，然后用气球将H2(g)引入。将所得溶液在RT下搅拌2h。滤出Pd/C催化剂。将滤液浓缩。这产生2g呈红色油状物的标题化合物。
表8.下表中的中间体38使用如以上方案24中示出的用于将化合物115”转化为中间体37的类似程序由化合物114”制备。
Figure BDA0003127881780007991
方案25：
Figure BDA0003127881780007992
中间体39
Figure BDA0003127881780007993
8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
步骤1：8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
向50-mL圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(1.73g，9.99mmol)在DMF(10mL)中的溶液。向溶液中添加NCS(1.47g，11.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜并且然后用30mL DCM稀释。将所得混合物用3x10mL水洗涤并且将有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)的梯度洗脱。这产生1.88g(91％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：208.1/210.1(M+1)。
方案26：
Figure BDA0003127881780007994
中间体40
Figure BDA0003127881780008001
8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-甲腈
步骤1：8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
向100-mL圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(2.6g，15.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液。向溶液中添加NBS(2.9g，16.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h并且然后用80mL乙酸乙酯稀释。将所得混合物用3x20mL水洗涤并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)的梯度洗脱。这产生3.0g(79％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：252.0,254.0(M+1)。
步骤2：8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-甲腈
向用氮气吹扫并维持在氮气下的50-mL圆底烧瓶中放入8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(725mg，2.88mmol)在DMF(10mL)中的溶液。向溶液中添加t-BuOK(330mg，2.90mmol)、CuCN(386mg，4.32mmol)和Pd(dppf)Cl2(424mg，0.58mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌12h并且然后用20mL水稀释。将所得溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:60至1:40)的梯度洗脱。这产生192mg(34％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：199.1(M+1)。
方案27：
Figure BDA0003127881780008002
中间体41
Figure BDA0003127881780008011
4-氨基-3,5-二异丙基苯甲腈
步骤1：4-氨基-3,5-二异丙基苯甲腈
向用氮气吹扫并维持在氮气下的100-mL圆底烧瓶中放入4-溴-2,6-二异丙基苯胺(5.1g，19.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液。向溶液中添加Zn(CN)2(2.80g，23.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg，1.00mmol)、和t-BuOK(3.36g，29.9mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌16h并且然后用30mL水稀释。将溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)的梯度洗脱。这产生3.2g(80％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：203.1(M+1)。
方案28：
Figure BDA0003127881780008012
中间体42
Figure BDA0003127881780008013
8-(二氟甲氧基)-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
步骤1：1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
向1-L圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮(37.2g，216mmol)和MSA(42g，437.5mmol)在MeOH(300mL)中的溶液。然后添加Pd(OH)2/C(20％wt，8g)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:150至1:100)的梯度洗脱。这产生27.1g(79％)呈白色固体的标题化合物。
步骤2：4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(15g，94.8mmol)在CCl4(200mL)中的溶液。然后添加I2(1.2g，4.72mmol)。随后在0℃下在10min内伴随搅拌滴加Br2(16g，100mmol)在CCl4(50mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后将反应通过添加150mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x150mL DCM萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱用乙酸乙酯/己烷(1:500至1:100)的梯度纯化。这产生19g(85％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,1H),2.95-2.75(m,8H),2.03-2.01(m,4H)
步骤3：1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-醇
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(5g，21.08mmol)在THF(150mL)中的溶液。随后在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，10mL)。在-78℃，将所得的溶液搅拌30min。在-78℃下伴随搅拌向上述溶液中滴加硼酸三甲酯(2.6g，25.30mmol)。将反应缓慢温热至RT，并且然后在RT下搅拌1h。然后在RT下伴随搅拌向混合物中滴加AcOH(2.0mL，33.20mmol)和H2O2(1.0mL，28.88mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后通过添加200mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:7至1:5)的梯度洗脱。这产生1.9g(52％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：175.1(M+1)。
步骤4：8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-醇
向用氮气吹扫并维持在氮气下的250-mL圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-醇(1.9g，10.9mmol)在EtOH(100mL)中的溶液。向溶液中添加2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基环六-2,5-二烯酮(6.1g，13.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜，并然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)的梯度洗脱。这产生1.1g(46％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：218.1(M-1)。
步骤5：4-(二氟甲氧基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
向用氮气吹扫并维持在氮气下的100-mL圆底烧瓶中放入8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-醇(1.1g，5.0mmol)在DMF(20mL)和水(2mL)中的溶液。向溶液中添加K2CO3(1.4g，10.0mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.5g，10.0mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌1h并且然后用20mL水稀释。将所述溶液的pH值用HCl水溶液(1N)调节至7。将所得溶液用3x20mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:2至1:3)的梯度洗脱。这产生0.55g(41％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：270.1(M+1)。
步骤6：8-(二氟甲氧基)-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
向100-mL圆底烧瓶中放入4-(二氟甲氧基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(550mg，2.0mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。然后添加Pd/C(10％wt.，100mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌12h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生460mg(94％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：240.1(M+1)。
方案29：
Figure BDA0003127881780008041
中间体43
Figure BDA0003127881780008042
3-氟-2,6-二异丙基苯胺
步骤1：2,6-二溴-4-氯-3-氟苯胺
向500-mL圆底烧瓶中放入4-氯-3-氟苯胺(5.08g，34.9mmol)、ACN(200mL)、和NBS(18.69g，105.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:200至1:100)的梯度洗脱。这产生9.7g(92％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：303.8/305.8/301.8(M+1)。
步骤2：4-氯-3-氟-2,6-双(丙-1-烯-2-基)苯胺
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL圆底烧瓶中放入2,6-二溴-4-氯-3-氟苯胺(9.03g，29.8mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和水(20mL)中的溶液。向溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(15.12g，89.98mmol)、Cs2CO3(29.34g，90.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.20g，3.0mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌12h并且然后真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:30至1:20)的梯度洗脱。这产生4.3g(64％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：226.1,228.1(M+1)。
步骤3：3-氟-2,6-双(丙-2-基)苯胺
向100-mL圆底烧瓶中放入4-氯-3-氟-2,6-双(丙-1-烯-2-基)苯胺(1g，4.4mmol)在MeOH(15mL)中的溶液。然后添加Pd/C(10％wt.，100mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌3h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)的梯度洗脱。这产生700mg(81％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：196.1(M+1)。
方案30：
Figure BDA0003127881780008051
中间体44
Figure BDA0003127881780008052
4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
步骤1：4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省
向用氮气吹扫并维持在氮气下的50-mL圆底烧瓶中放入1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(64mg，0.4mmol)、THF(5mL)和BTC(37mg,0.1mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌2h并且然后真空浓缩。这产生75mg(粗制)呈淡棕色油状物的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤。
表9.下表中的中间体使用如以上方案30中示出的用于将化合物130”转化为中间体44的类似程序制备。
Figure BDA0003127881780008053
Figure BDA0003127881780008061
Figure BDA0003127881780008071
下文的方案示出了用于合成具有式AA化合物的其他一般方法：
方案31：
Figure BDA0003127881780008072
方案32：
Figure BDA0003127881780008073
方案33A：
Figure BDA0003127881780008074
方案33B：
Figure BDA0003127881780008081
方案34：
Figure BDA0003127881780008082
方案35：
Figure BDA0003127881780008083
方案35A:
Figure BDA0003127881780008084
用于制备磺酰亚胺酰中间体的方案：下文的方案示出了磺酰亚胺酰胺中间体59-88和112-113的制备。
方案36：
Figure BDA0003127881780008091
中间体59
Figure BDA0003127881780008092
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺 酰胺
步骤1：3-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.0g，27.0mmol)、THF(150mL)、苯基硼酸(6.6g，54.1mmol)、Cu(OAc)2(7.38g，40.6mmol)、和吡啶(8.54g，108mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生3.1g(44％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：262(M+1)。
步骤2：3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向100-mL圆底烧瓶中放入3-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3.92g，15.0mmol)、MeOH(50mL)、和Pd/C(湿的，10％wt.，400mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生2.8g(81％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：232(M+1)。
步骤3：3-(氯磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向100-mL圆底烧瓶中，放入3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.8g，7.78mmol)、HCl(cc.6.0mol/L，15mL)。随后在-10℃下伴随搅拌滴加NaNO2(646mg，9.36mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将所得溶液在-10℃下搅拌30min。在0℃下伴随搅拌将上述混合物滴加至SO2在AcOH(20mL)中的饱和溶液中。然后向上述溶液中添加CuCl2(1.05g，7.81mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应通过添加30mL水淬灭。将所得溶液用3x30mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这产生2.2g(90％)呈淡黄色固体的标题化合物。
步骤4：1-苯基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向100-mL圆底烧瓶中，放入3-(氯磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.2g，6.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液。然后在0℃下向上述溶液中引入鼓泡的NH3气体，持续10min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.07g(52％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：296(M+1)。
步骤5：5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中，放入1-苯基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.65g，5.59mmol)在THF(30mL)中的溶液。随后在0℃下伴随搅拌滴加MeMgBr/THF(3.0M，18.6mL)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后将反应通过添加30mLNH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x30mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(2:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.35g(86％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：282(M+1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺(500mg，1.78mmol)、THF(10mL)。随后在0℃下分批添加氢化钠(60％wt.油分散体，86mg，3.58mmol)。然后向上述溶液中添加TBSCl(538mg，3.57mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x10mL DCM萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生660mg(94％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：396(M+1)。
步骤7：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中，放入PPh3Cl2(1.67g，5.01mmol)在氯仿(30mL)中的溶液。随后在RT下伴随搅拌滴加DIEA(1.29g，9.98mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min并且将反应体系冷却至0℃。在0℃下伴随搅拌向该溶液中添加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺(660mg，1.67mmol)在氯仿(3.0mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下向混合物中添加引入NH3气泡，持续15min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用30mL水稀释。将所得溶液用3x30mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生530mg(81％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：395(M+1)。
方案37：
Figure BDA0003127881780008111
中间体60
Figure BDA0003127881780008121
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1-6使用方案7B中示出的用于将化合物16转化为中间体2的类似程序，以从化合物151”得到中间体60。MS-ESI：350(M+1)。
方案38：
Figure BDA0003127881780008122
中间体61
Figure BDA0003127881780008123
N-甲基-N-(4-氨磺酰基苄基)乙酰胺
中间体62
Figure BDA0003127881780008124
N-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)苄基)-N-甲基乙酰胺
步骤1：N-苄基-N-甲基乙酰胺
在0℃向1.0L圆底烧瓶中添加苄基(甲基)胺(10g，82.5mmol)和DCM(500mL)。在0℃下分批向该搅拌溶液中添加DIEA(21.3g，165mmol)和乙酰氯(9.72g，124mmol)。将所得混合物在RT下搅拌4h。将所得混合物减压浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱以提供呈黄色油状物的标题化合物(13g，96.5％)。MS-ESI：164(M+1)。
步骤2：4-((N-甲基乙酰胺基)甲基)苯磺酰氯
在0℃向250mL圆底烧瓶中添加N-苄基-N-甲基乙酰胺(3.0g，18.4mmol)和DCM(6.0mL)。在0℃下向搅拌溶液中一次性添加ClSO2OH(6.0mL)。将所得混合物在RT下搅拌3h。将反应在0℃下通过添加水/冰(150mL)淬灭。将所得溶液用3x150mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。标题化合物的粗产物(2.2g，45.7％)无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：N-甲基-N-(4-氨磺酰基苄基)乙酰胺
在0℃向250mL圆底烧瓶中添加4-[(N-甲基acetamido)甲基]苯-1-磺酰氯(2.2g，8.41mmol)和DCM(3.0mL)。在0℃向该搅拌溶液中添加在DCM(40mL)中的NH3(g)。将所得混合物在RT下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱以提供次要化合物159B(122mg，6.1％)和标题化合物(1.9g，93.3％)，二者均呈白色固体。MS-ESI：243(M+1)。
步骤4-6使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从中间体61得到中间体62。MS-ESI：356(M+1)。
表10.下表中的中间体62B使用方案38中示出的用于将化合物157”转化为中间体62的类似程序由化合物159”B(其从方案38中的步骤3中分离)制备。中间体63使用方案38中示出的用于将化合物157”转化为中间体62的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780008131
Figure BDA0003127881780008141
方案39：
Figure BDA0003127881780008142
中间体64
Figure BDA0003127881780008143
4-((甲基氨基)甲基)苯磺酰胺
中间体65
Figure BDA0003127881780008144
N-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)苄基)-N-甲基戊-4-炔酰胺
步骤1：4-((甲基氨基)甲基)苯磺酰胺
向500-mL密封管中放入N-甲基-N-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]乙酰胺(5.0g)、氯化氢(200mL，12M)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌16h。将所得混合物浓缩。这产生5.0g呈灰白色粗固体的标题化合物。MS-ESI：201(M+1)
步骤2：N-甲基-N-(4-氨磺酰基苄基)戊-4-炔酰胺
向250mL圆底烧瓶中放入在DMF(40mL)中的4-((甲基氨基)甲基)苯磺酰胺(4.0g，20mmol)。向该搅拌溶液中添加HATU(6.33g，16.7mmol)、DIEA(5.16g，40mmol)和戊-4-炔酸(2.16g，22mmol)。然后将混合物在RT下搅拌过夜。将所得溶液用40mL水稀释。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.97g(53％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：281(M+1)。
步骤3-5使用方案38中示出的用于将中间体61转化为中间体62的类似程序，以从化合物163”得到中间体65。MS-ESI：394(M+1)。
方案40A：
Figure BDA0003127881780008151
中间体66
Figure BDA0003127881780008152
4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
中间体67
Figure BDA0003127881780008153
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-((甲基氨基)甲基) 苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：甲基(4-氨磺酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯
向250-mL圆底烧瓶中放入在DCM(100mL)中的4-[(甲基氨基)甲基]苯-1-磺酰胺(5.0g，25mmol)。向该搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(6.0g，27.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌5h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生5.0g(66.7％)呈浅黄色固体的标题化合物。MS-ESI：301(M+1)。
步骤2-4使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物166”得到中间体66。MS-ESI：414(M+1)。
步骤5：(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-磺酰胺亚胺基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(15mL)中的(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)。向该搅拌溶液中添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(343mg，1.81mmol)和NaH(60％wt.油分散体，96.8mg，2.42mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将反应通过添加MeOH(10mL)淬灭。这产生500mg(67.5％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：613(M+1)。
步骤6：N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-((甲基氨基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(4M，5.0mL)中的N-[(4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基]([[(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基]亚氨基])氧代-λ6-硫烷基]苯基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(90mg)和HCl。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，Sunfire制备型C18OBD，10um，19*250mm；流动相A：水(0.05％TFA)和B：ACN(B的20％至50％梯度，经17min)；检测器，UV 220/254nm。这产生30mg呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：399(M+1)。
方案42：
Figure BDA0003127881780008171
中间体70
Figure BDA0003127881780008172
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：5-氨基-6-甲基吡啶甲酸甲酯
向50-mL密封管中放入在MeOH(15mL)中的甲基6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500mg，2.67mmol)，和Pd(OAc)2(120mg，0.53mmol)、dppf(444mg，0.80mmol)、TEA(809mg，8.01mmol)。抽空密封管并且用CO吹洗三次。将所得溶液在10atm CO下在100℃下搅拌5h。然后将溶液真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生351mg(79.2％)呈浅黄色固体的标题化合物。MS-ESI：167(M+1)。
步骤2-4使用方案9中示出的用于将化合物27转化为中间体30的类似程序，以从化合物173”得到化合物176”。MS-ESI：231(M+1)。
步骤5-6使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物176”得到中间体70。MS-ESI：344(M+1)。
表11.下表中的中间体使用方案42中示出的用于将化合物172”转化为中间体70的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780008173
Figure BDA0003127881780008181
方案43：
Figure BDA0003127881780008182
中间体72
Figure BDA0003127881780008183
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-溴-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯
向250-mL圆底烧瓶中放入2-(4-溴苯基)丙-2-醇(10g，46.5mmol)在THF(50mL)中的溶液。在0℃下向该搅拌溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，5.19g，93mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下伴随搅拌向该搅拌溶液中滴加MeI(6.60g，46.5mmol)。使所得溶液在RT下再反应15h。将所得溶液用40mL水淬灭。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(15/85)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生8.5g(50.3％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤2：4-(2-甲氧基丙-2-基)苯亚磺酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中，放入1-溴-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯(5.0g，21.8mmol)在THF(50mL)中的溶液。在-78℃下伴随搅拌向该搅拌溶液中滴加n-BuLi(13mL，32.7mmol，2.5M)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。在-78℃将SO2(g)引入搅拌溶液中。使所得溶液在RT下再反应60min。将所得混合物浓缩。这产生6.0g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：213(M-1)
步骤3：4-(2-甲氧基丙-2-基)苯磺酰氯
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(50mL)中的4-(2-甲氧基丙-2-基)苯-1-亚磺酸(4.9g，22.9mmol)。向该搅拌溶液中添加NCS(4.58g，34.3mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。使混合物在RT下再反应60min。将NH3(g)引入反应溶液中。使所得溶液在RT下再反应120min。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/4)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生4.3g(82％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤4：4-(2-甲氧基丙-2-基)苯磺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入在DCM(50mL)中的4-(2-甲氧基丙-2-基)苯-1-磺酰氯(4.3g，17.3mmol)。在0℃将NH3(g)引入反应溶液中。将所得溶液在RT下搅拌180min。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生3.9g(98.5％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：230(M+1)。
步骤5：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入4-(2-甲氧基丙-2-基)苯-1-磺酰胺(4.0g，17.5mmol)在THF(40mL)中的溶液。在0℃下向该搅拌溶液中添加NaH(1.4g，34.9mmol，60％wt.油分散体)和TBSCl(3.16g，21mmol)。伴随搅拌使所得溶液在RT下反应15h。将所得溶液用40mL水淬灭。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(30/70)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.3g(38.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：344(M+1)
步骤6：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中，放入PPh3Cl2(12.4g，37.3mmol)在氯仿(150mL)中的溶液。随后在RT下伴随搅拌滴加DIEA(9.63g，74.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min并且将反应体系冷却至0℃。在0℃下伴随搅拌向该溶液中添加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯-1-磺酰胺(3.2g，9.31mmol)在氯仿(30mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下向混合物中引入NH3气泡，持续15min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用100mL水稀释。将所得溶液用3x200mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(36/64)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.4g(36.5％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：343(M+1)
方案44：
Figure BDA0003127881780008201
中间体73
Figure BDA0003127881780008202
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(6-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺
在RT向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中，放入在MeOH(50mL)中的Ti(OEt)4(12.3g，53.8mmol)和二甲胺(4.85g，108mmol)。在0℃下向搅拌溶液中添加在MeOH(30mL)中的6-溴吡啶-3-甲醛(5.0g，26.9mmol)。然后将反应溶液在RT下搅拌3h。将NaBH4(1.02g，26.9mmol)添加至混合物中并将所得溶液在RT下搅拌过夜。将反应在0℃下通过添加水/冰(30mL)淬灭。将所得混合物减压浓缩。然后将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(5:1)将残余物从硅胶柱洗脱以提供呈黄色油状物的标题化合物(3.5g，60.5％)。MS-ESI：216/218(M+1)。
步骤2-6使用方案43中示出的用于将化合物179”转化为中间体72的类似程序，以从化合物185得到中间体73。MS-ESI：329(M+1)。
表12.下表中的中间体使用方案44中示出的用于将化合物184”转化为中间体73的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780008211
方案45：
Figure BDA0003127881780008212
中间体75
Figure BDA0003127881780008213
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-甲基-1H-吲唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1-6使用方案43中示出的用于将化合物179”转化为中间体72的类似程序，以从化合物190”得到中间体75。MS-ESI：325(M+1)。
方案46：
Figure BDA0003127881780008221
中间体76
Figure BDA0003127881780008222
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-(丙-1-烯-2-基)苯磺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(100mL)和H2O(15mL)中的4-溴苯-1-磺酰胺(5.0g，21.2mmol)。向该搅拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(14.2g，84.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.65g，6.35mmol)和Cs2CO3(13.8g，42.4mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15h。将所得混合物减压浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(40/60)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生3.6g(86.2％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：198(M+1)。
步骤2：2-氯-N-(2-(4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)乙酰胺
向1.0-L圆底烧瓶中放入在H2SO4(50mL)和AcOH(250mL)中的4-(丙-1-烯-2-基)苯-1-磺酰胺(5.0g，25.4mmol)。向搅拌溶液中添加2-氯乙腈(38.3g，507mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。使所得溶液在RT下再反应15h。将溶液的pH值用Na2CO3(5.0M)调节至7。然后将所得混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(2/3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生4.2g(57％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：291(M+1)。
步骤3：4-(2-氨基丙-2-基)苯磺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入在CH3COOH(15mL)和乙醇(75mL)中的2-氯-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)丙-2-基]乙酰胺(4.2g，14.5mmol)。向该搅拌溶液中添加硫脲(1.32g，17.3mmol)。将所得溶液在85℃下搅拌16h。将所得混合物用100ml的H2O洗涤并用3x250mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。这产生2.3g(54.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：215(M+1)。
步骤4：4-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)苯磺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中放入在MeOH(50mL)中的4-(2-氨基丙-2-基)苯-1-磺酰胺(2.14g，9.99mmol)。向该搅拌溶液中添加HCHO(37％wt.，599mg，20mmol)和NaBH3CN(1.86g，30mmol)。将所得溶液在RT下搅拌120min。将所得混合物用100mL的水洗涤并用3x250mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(30/70)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.0g(41.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：243(M+1)。
步骤5-7使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物200得到中间体76。MS-ESI：356(M+1)。
方案47：
Figure BDA0003127881780008231
中间体77
Figure BDA0003127881780008241
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：(E)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯磺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中添加在THF(50mL)中的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.04g，25.1mmol)。在RT下分批向该搅拌溶液中添加Ti(OEt)4(11.5g，50.2mmol)和4-乙酰基苯-1-磺酰胺(5.0g，25.1mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌过夜。在0℃下将反应用水(20mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱以得到呈黄色固体的标题化合物(5.0g，75.8％)。MS-ESI：303(M+1)。
步骤2：4-(1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)苯磺酰胺
在RT下向500mL圆底烧瓶中添加在THF(200mL)中的4-[(1E)-1-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]乙基]苯-1-磺酰胺(4.65g，15.4mmol)。在氮气气氛下在0℃下向该搅拌溶液中分批添加NaBH4(1.16g，30.8mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在RT下搅拌4h。将反应在0℃下通过添加HCl(2M，50mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物(4.5g，96.1％)。MS-ESI：305(M+1)。
步骤3：4-(1-氨基乙基)苯磺酰胺
在室温下向250mL圆底烧瓶中添加4-[1-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]乙基]苯-1-磺酰胺(4.4g，14.5mmol)和MeOH(50mL)。在RT下向该搅拌溶液中一次性添加在1,4-二噁烷(8.0mL，26.3mmol)中的HCl(气体)。将所得混合物在RT下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法用以下条件进行纯化(柱，C18硅胶；流动相，MeCN在水中，10％至50％梯度，在10min内；检测器，UV 254nm.)，得到呈白色固体的标题化合物(2.6g，89.7％)。MS-ESI：201(M+1)。
步骤4：4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺
在RT下向250mL圆底烧瓶中添加4-(1-氨基乙基)苯-1-磺酰胺(2.0g，9.99mmol)和MeOH(60mL)。在RT下向该搅拌溶液中一次性添加HCHO(37％wt.，1.61g，53.6mmol)和NaBH3CN(1.25g，20mmol)。将所得混合物在RT下搅拌过夜。将反应溶液用100mL的水洗涤并用3x100 mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚将残余物从硅胶柱洗脱。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱以得到呈白色固体的标题化合物(1.5g，65.8％)。MS-ESI：229(M+1)。
步骤5-7使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物207”得到中间体77。MS-ESI：342(M+1)。
方案48：
Figure BDA0003127881780008251
中间体78
Figure BDA0003127881780008252
4-(2-羟基丙-2-基)-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向50-mL 3颈圆底烧瓶中，放入在THF(3.0mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(300mg，0.90mmol)。在乙醇/冰浴中在-10℃下向溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，53.8mg，1.35mmol)。在30min内在0℃下伴随搅拌向溶液中滴加碘甲烷(0.50mL)。将所得溶液在RT下搅拌30min。然后将反应通过添加NH4Cl(水性)淬灭。将所得溶液用3x20 mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生252mg(77.5％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：363(M+1)。
步骤2：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(10mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(200mg，0.55mmol)。在RT下伴随搅拌向溶液中滴加HF/Py(70％wt.，0.10mL)。将所得溶液在RT下搅拌60min。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。用乙酸乙酯将残余物从硅胶柱洗脱。这产生127mg(92.7％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：249(M+1)。
方案49：
Figure BDA0003127881780008261
中间体79
Figure BDA0003127881780008262
2-(2-羟基丙-2-基)-N-甲基噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(氯(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯
向1.0-L圆底烧瓶中，放入在ACN(500mL)中的N-[[2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]亚磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(100g，326mmol)。向搅拌溶液中添加NCS(65.4g，490mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液浓缩。这产生120g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：341/343(M+1)。
步骤2：((2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(甲基氨基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯
向250-mL圆底烧瓶中放入在THF(100mL)中的(氯(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(10g，29.3mmol)。向搅拌溶液中添加CH3NH2(1.82g，58.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生6.1g(62％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：336(M+1)。
步骤3：2-(2-羟基丙-2-基)-N'-甲基噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在RT下向100-mL圆底烧瓶中一次性放入在1,4-二噁烷(8mL，26.3mmol)中在HCl(气体)中的((2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(甲基氨基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.94mmol)。将所得溶液在RT下搅拌60min。将所得混合物在真空下浓缩。这产生2.10g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：236(M+1)。
方案50A：
Figure BDA0003127881780008281
中间体80
Figure BDA0003127881780008282
(氨基(2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酸甲酯
向1-L圆底烧瓶中放入2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-亚磺酸甲酯(40g，181mmol)在THF(500mL)中的溶液。在冰/乙醇浴中在0℃下分三部分向该搅拌溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，7.95g，199mmol)。在冰/乙醇浴中在0℃下伴随搅拌向该反应溶液中滴加MeI(51.3g，362mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。然后将反应在0℃下通过添加水(50mL)淬灭。将所得溶液用3x300mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。这产生32g(75.3％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：236(M+1)。
步骤2：2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1-L 3颈圆底烧瓶中，放入2-(2-甲氧基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-亚磺酸甲酯(20g，85mmol)在THF(500mL)中的溶液。随后在液氮/乙醇浴中在-78℃下伴随搅拌滴加KHMDS(500mL，1.0摩尔，2M)。将所得溶液在液氮/乙醇浴中在-78℃下搅拌3h。将反应通过添加水(50mL)淬灭。将所得溶液用3x300mL乙酸乙酯萃取、经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生14g(74.8％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：221.0(M+1)。
步骤3：((2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)亚磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-亚磺酰胺(10g，45.4mmol)在THF(250mL)中的溶液。在冰/乙醇浴中在0℃下分三次向该搅拌溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，3.63g，90.8mmol)。在冰/乙醇浴中在0℃下向该溶液中分批添加Boc2O(9.91g，45.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。然后将反应通过添加水(50mL)淬灭。将所得溶液用3x300mL乙酸乙酯萃取真空浓缩。这产生12g(82.5％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：321.1(M+1)。
步骤4：(氯(2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入N-[[2-(2-甲氧基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]亚磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(11g，34.3mmol)在THF(200mL)中的溶液。在RT下一次性向反应溶液中添加NCS(13.8g，103mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将该反应溶液不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤5：(氨基(2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入N-[[2-(2-甲氧基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]亚磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(9.0g，28.9mmol)在THF(200mL)中的溶液。在0℃下向混合物中添加引入NH3气泡，持续15min。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生7g(72.3％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：336.1(M+1)。
方案51：
Figure BDA0003127881780008301
中间体81
Figure BDA0003127881780008302
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-异丁基吡啶-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案9中示出的用于将化合物27转化为中间体29的类似程序，以从化合物217”得到化合物219”。MS-ESI：238(M+1)。
步骤3：6-(2-甲基丙-1-烯基)吡啶-3-磺酰胺
在RT下向500mL圆底烧瓶中添加6-溴吡啶-3-磺酰胺(5.5g，23.2mmol)和二噁烷(150mL)和水(15mL)。在氮气气氛下在RT下一次性向该溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.32mmol)、Cs2CO3(15.1g，46.4mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.45g，46.4mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)通过硅胶柱色谱法进行纯化，以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(4.0g，81.2％)。MS-ESI：213(M+1)。
步骤4：6-异丁基吡啶-3-磺酰胺
在氮气气氛下在RT下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-磺酰胺(4g，18.8mmol)和MeOH(100mL)。向该搅拌溶液中添加Pd/C(湿的10％wt.，900mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得混合物在氢气气氛下在RT下搅拌过夜。将所得混合物过滤；将滤饼用MeOH(3x20mL)洗涤。将滤液减压浓缩。标题化合物的粗产物(3.8g)无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS-ESI：215(M+1)。
步骤5-7使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物221”得到中间体81。MS-ESI：328(M+1)。
表13.下表中的中间体使用方案51中示出的用于将化合物217”转化为中间体81的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780008311
方案52：
Figure BDA0003127881780008312
中间体83
Figure BDA0003127881780008313
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰亚胺 酰胺
实例233(化合物342)
Figure BDA0003127881780008321
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(羟甲基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-(羟甲基)苯磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入在THF(15mL)中的4-氨磺酰基苯甲酸(1.0g，4.97mmol)。随后在冰/乙醇浴中在0℃伴随搅拌滴加BH3-THF(14.3mL，149mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后通过在冰浴中滴加HCl(50mL，2M)淬灭反应，并在RT下搅拌1h。将所述混合物用8x50mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且浓缩。这产生800mg(86％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：188(M+1)。
步骤2-3使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物225”得到中间体83。MS-ESI：415(M+1)。步骤4-5使用方案40A中示出的用于将化合物166”转化为中间体67的类似程序，以从中间体83得到化合物实例233。MS-ESI：386(M+1)。
中间体84
Figure BDA0003127881780008322
4-(溴甲基)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)苯磺酰亚胺 酰胺
步骤6：4-(溴甲基)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在THF(50mL)中的1-[氨基[4-(羟甲基)苯基]氧代-λ6-亚硫基]-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲(1.0g，2.59mmol)。向搅拌溶液中分批添加PBr3(702mg，2.59mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将固体通过过滤收集。这产生500mg(43％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：449/411(M+1)。
方案53：
Figure BDA0003127881780008331
中间体85
Figure BDA0003127881780008332
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-磺酰亚胺酰胺
步骤1：6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
在N2下向250-mL圆底烧瓶中放入在MeOH(100mL)中的6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(6.0g，28.3mmol)。在RT下向搅拌溶液中分批添加HCHO(1.02g，34mmol)。将所得溶液搅拌4h，然后在RT下分批添加NaBH3CN(3.56g，56.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后通过加入水(100mL)淬灭反应，并用3×150mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。用乙酸酯/石油醚(1:1)将粗产物从硅胶柱洗脱。这产生5g(78.2％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：226/228(M+1)。
步骤2-5使用方案44中示出的用于将化合物185”转化为中间体173”的类似程序，以从化合物229得到中间体85。MS-ESI：238(M+1)。
方案54：
Figure BDA0003127881780008341
中间体86
Figure BDA0003127881780008342
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙酮
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入1,2,3,4-四氢异喹啉(8.0g，60.1mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(25.2g，120mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应通过添加100mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。这产生10g(72.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：230(M+1)。
步骤2-3使用方案38中示出的用于将化合物158”转化为中间体61的类似程序，以从化合物234”得到化合物236”。MS-ESI：309(M+1)。
步骤4：1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入在乙醇(12mL)和H2O(60mL)中的2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(8.0g，26mmol)。在RT下向搅拌溶液中一次性添加KOH(7.28g，123mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。将所得混合物浓缩。将粗产物施加至用DCM/MeOH(10:1)的硅胶柱上。这产生5.0g(90.8％)呈淡黄色固体的标题化合物。
步骤5使用方案53中示出的用于将化合物228”转化为化合物229”的类似程序，以从化合物237”得到化合物238”。MS-ESI：227(M+1)。
步骤6-7使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物238”得到中间体86。MS-ESI：340(M+1)。
方案55：
Figure BDA0003127881780008351
中间体87
Figure BDA0003127881780008352
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入4-[(二甲基氨基)甲基]-2-氟苯-1-磺酰胺(1g，4.31mmol)和DMF(10mL，0.14mmol)。然后向上述混合物中添加甲醇钠(2.16g，40mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应通过添加5.0mL水淬灭。用ACN:H2O(3:7)将残余物从C18柱洗脱。这产生800mg(76.1％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：245(M+1)。
步骤2-3使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物240”得到中间体87。MS-ESI：358(M+1)。
方案56：
Figure BDA0003127881780008361
中间体88
Figure BDA0003127881780008362
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰亚胺酰 胺
步骤1：(4-氟噻吩-2-基)甲醇
向1000-mL圆底烧瓶中放入在乙醇(300mL)中的4-氟噻吩-2-甲酸甲酯(10g，62.4mmol)。然后在冰/乙醇浴中在0℃下向上述溶液中分批添加NaBH4(4.62g，125mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，并且然后使反应溶液在RT下再反应16h。然后将反应通过添加50mL水淬灭。然后将混合物浓缩并用3x100mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。这产生6.4g(77.6％)呈白色油状物的标题化合物。MS-ESI：133(M+1)
步骤2：2-(溴甲基)-4-氟噻吩
向250-mL圆底烧瓶中放入在DCM(70mL)中的(4-氟噻吩-2-基)甲醇(8.5g，64.3mmol)。在冰/乙醇浴中在0℃下向搅拌溶液中滴加PBr3(19.2g，70.8mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。使所得溶液在RT下再反应12h。然后将反应通过添加50mL水淬灭。然后将混合物浓缩并用3x100mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(15/85)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生7.0g(55.8％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：194/196(M+1)。
步骤3：1-(4-氟噻吩-2-基)-N,N-二甲基甲胺
向250-mL圆底烧瓶中放入在CHCl3(50mL)中的2-(溴甲基)-4-氟噻吩(7.4g，37.9mmol)。在RT下伴随搅拌向上述溶液中添加丁氧基三丁基-l4-氮杂烷硫酸盐(6.76g，19mmol)和DMA(37mL，425mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌2h。然后将反应通过添加50mL水淬灭。然后将混合物浓缩并用3x100mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(17/83)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生6.0g(99.5％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：160(M+1)。
步骤4：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-亚磺酸锂
向用氮气吹扫并维持在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(4-氟噻吩-2-基)甲基]二甲胺(6.2g，38.9mmol)在THF(60mL)中的溶液。随后在液氮/乙醇浴中在-78℃下伴随搅拌滴加n-BuLi/THF(18.7mL，2.5M)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。在-78℃将上述SO2(g)引入反应溶液中。使所得溶液在RT下再反应2h。将所得混合物浓缩。这产生10g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：222(M-1)。
步骤5：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰氯
向500-mL圆底烧瓶中放入5-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟噻吩-2-亚磺酸(10g，44.8mmol)在THF(100mL)中的溶液。向上述溶液中添加NCS(7.18g，53.8mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，并且然后使其在RT下再反应2h。该反应物未经纯化即用于下一步。
步骤6：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入5-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟噻吩-2-磺酰氯(10g，38.8mmol)在THF(100mL)中的溶液。在RT下向上述溶液中引入NH3(g)。将所得溶液在RT下搅拌30min。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(60/40)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.1g(22.7％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：239(M+1)。
步骤7：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰胺
在N2下向100-mL圆底烧瓶中放入5-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟噻吩-2-磺酰胺(1.8g，7.55mmol)在THF(30mL)中的溶液。在0℃下伴随搅拌向上述溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，640mg，15mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌5min。随后在0℃添加TBSCl(1.37g，9.09mmol)。使所得溶液在RT下再反应15h。然后将反应通过添加20mL水淬灭。然后将混合物浓缩并用3x100mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.0g(75.2％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：353(M+1)。
步骤8：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰亚胺氯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入PPh3Cl2(29.5g，88.7mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液。在冰/水浴中向上述溶液中滴加DIEA(17.2g，133mmol)。将溶液在RT下搅拌20分钟。随后在0℃添加在CHCl3(30mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟噻吩-2-磺酰胺(15.7g，44.4mmol)。使所得溶液在0℃下再反应30min。然后将反应溶液不经纯化而用于下一步骤。
步骤9：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在CHCl3(80mL)中的[(叔丁基二甲基甲硅烷基)亚氨基](氯)[5-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟噻吩-2-基]-λ6-磺胺酮(16.5g，44.4mmol)。在0℃下向上述溶液中引入NH3(g)，持续15min。将所得溶液在0℃下搅拌15min，并且然后使其在RT下再反应15h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(60/40)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生5.8g(37.2％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：352(M+1)。
方案68：
Figure BDA0003127881780008391
中间体112
Figure BDA0003127881780008392
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中，放入2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基氨基甲酸叔丁酯(3.21g，10mmol)在HCl/二噁烷(4M，50mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌1h。浓缩溶液，得到标题化合物(3.2g，粗制，黄色油状物)。MS-ESI：222(M+1)。
步骤2：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中，放入在THF(100mL)中的2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(3.2g粗制，10mmol)，在RT下添加DIEA(3.87g，30mmol)。然后将TBSCl(3.0g，20mmol)分批添加至溶液中。将所得溶液在RT下搅拌16h。浓缩溶液，并且用乙酸乙酯/石油醚(1:1)通过硅胶柱将粗产物纯化，得到标题化合物(2.3g，产率70％，黄色固体)。MS-ESI：336(M+1)。
方案69：
Figure BDA0003127881780008401
中间体113
Figure BDA0003127881780008402
2-(2-羟基丙-2-基)-N-甲基噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(氯(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯
向1-L圆底烧瓶中，放入在ACN(500mL)中的N-[[2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]亚磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(100g，326mmol)。向搅拌溶液中添加NCS(65.4g，49mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液浓缩。这产生120g呈黄色油状物的粗制标题化合物。
步骤2：叔-((2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(甲基氨基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸酯
向250-mL圆底烧瓶中，放入在THF(100mL)中的N-[氯[2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸叔丁酯(10g，29.3mmol)。向搅拌溶液中添加CH3NH2(1.82g，58.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)从硅胶洗脱。这产生6.1g(62％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：336(M+1)。
步骤3：2-(2-羟基丙-2-基)-N'-甲基噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在RT下向100-mL圆底烧瓶中一次性放入在1,4-二噁烷(8.0mL，26.3mmol)中在HCl(气体)中的((2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(甲基氨基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.94mmol)。将所得溶液在RT下搅拌60min。将所得混合物在真空下浓缩。这产生2.10g呈黄色固体的粗制标题化合物。MS-ESI：236(M+1)。
以下方案示出了中间体89-96、101-104、114-117A、和118”-126”的合成，其是异氰酸酯及其前体以及其他中间体：
方案57：
Figure BDA0003127881780008411
中间体89
Figure BDA0003127881780008412
7-硝基-6-乙烯基-1H-吲唑
步骤1：7-硝基-1H-吲唑-6-醇
向25-mL圆底烧瓶中放入1H-吲唑-6-醇(500mg，3.73mmol)。随后在0℃下添分若干批次加H2SO4(5.0mL)。在0℃下向该溶液中分批添加KNO3(377mg，3.73mmol)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌30min。然后将反应通过添加50mL水/冰淬灭。将固体通过过滤收集。这产生350mg(52.4％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：180(M+1)。
步骤2：7-硝基-1H-吲唑-6-基三氟甲磺酸酯
向50-mL圆底烧瓶中放入7-硝基-1H-吲唑-6-醇(350mg，1.95mmol)在DCM(10mL)、TEA(593mg，5.86mmol)、Tf2O(717mg，2.54mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得溶液用20mL H2O稀释。将所得溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生80mg(13.2％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：312(M+1)。
步骤3：7-硝基-6-乙烯基-1H-吲唑
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入7-硝基-1H-吲唑-6-基三氟甲磺酸酯(100mg，0.32mmol)(在二噁烷(10mL)和H2O(2.0mL)中)、Cs2CO3(209mg，0.64mmol)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(59.4mg，0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.5mg，0.030mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。然后将混合物真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生50mg(82.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：190(M+1)。
中间体90
Figure BDA0003127881780008421
6-乙基-1H-吲唑-7-胺
步骤4：6-乙基-1H-吲唑-7-胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在MeOH(10mL)中的6-乙烯基-7-硝基-1H-吲唑(50mg)，和Pd/C(10％wt.，5.0mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌12h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。这产生44mg呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：162(M+1)。
方案58：
Figure BDA0003127881780008422
中间体91
Figure BDA0003127881780008431
6-乙基-2-甲基-2H-吲唑-7-胺
步骤1：2-甲基-7-硝基-6-乙烯基-2H-吲唑
向50-mL圆底烧瓶中放入6-乙烯基-7-硝基-1H-吲唑(380mg，2.01mmol)(在丙酮(20mL)中)、KOH(225mg，4.02mmol)。随后伴随搅拌滴加MeI(342mg，2.41mmol)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌1h。将所得溶液用20mL H2O稀释。将所得溶液用3x30ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生210mg(51.5％)呈黄色固体的254”和180mg(44％)呈黄色固体的255”。MS-ESI：208(M+1)。
步骤2：6-乙基-2-甲基-2H-吲唑-7-胺
向用N2的惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入6-乙烯基-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑(210mg，1.03mmol)(在MeOH(15mL)中)和Pd/C(10％wt.，50mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌12h。将Pd/C催化剂滤出，并且将滤液真空浓缩。这产生160mg(88.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：176(M+1)。
表14.下表中的中间体使用方案58中示出的用于将化合物254”转化为中间体91的类似程序从255”制备。
Figure BDA0003127881780008432
方案59：
Figure BDA0003127881780008441
中间体93
Figure BDA0003127881780008442
2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-胺
步骤1：二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在THF(300mL)中的3-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(70g，382mmol)。随后伴随搅拌在约-70℃下滴加n-BuLi(184mL，459mmol)。在添加后将反应混合物在该温度下搅拌30min。伴随搅拌在-70℃下向该溶液中滴加DMF(36.3g，497mmol)。将所得溶液在-70℃下在液氮浴中搅拌30min。将所述反应缓慢温热至RT，然后通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x200ml DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥并然后将有机层浓缩。这产生50g(98.9％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：133(M+1)。
步骤2：(Z)-3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙烯酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛(1.7g，12.9mmol)(在吡啶(20mL)中)、丙二酸(1.99g，19.2mmol)和哌啶(110mg，1.29mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩。这产生2.1g(93.7％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：173(M-1)。
步骤3：3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙酸
向250-mL圆底烧瓶中，放入2-(Z或E)-3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙-2-烯酸(2.1g，12.1mmol)和Pd/C(10％wt.，200mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌12h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。这产生2.1g(98.9％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：175(M-1)。
步骤4：3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙酰氯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在DCM(100mL)中的3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙酸(10g，56.8mmol)。随后伴随搅拌在0℃下滴加草酰氯(7.2g，56.8mmol)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌2h。将所得混合物浓缩。这产生10g(90.5％)呈淡黄色油状物的标题化合物。
步骤5：1,2,5,6-四氢-4H-环丁[f]茚-4-酮
向100-mL圆底烧瓶中放入在DCM(50mL)中的3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙酰氯(5.0g，25.7mmol)。随后在0℃下持续10min分批添加AlCl3(3.4g，25.7mmol)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌1h。然后将反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用2x50mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:15)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生3.5g(86.1％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.17(s,1H),3.22(m,4H),3.18-3.00(m,2H),2.73-2.63(m,2H)。
步骤6：2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在THF(200mL)中的1,2,5,6-四氢环丁[f]茚-4-酮(20g，126mmol)。随后在0℃下在冰浴中滴加BH3-Me2S(25.3mL，253mmol，10M)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌14h。然后将反应通过添加20mL MeOH淬灭。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:50)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生15g(82.3％)呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(s,2H),3.10(s,4H),2.88(t,J＝7.4Hz,4H),2.03(p,J＝7.4Hz,2H)。
步骤7：3-碘-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚
向500-mL圆底烧瓶中，放入乙酸(100mL)、2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(15g，104mmol)和NIS(35.1g，156mmol)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌3h。将所得溶液用200mL水稀释。将混合物用3x100mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:80)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生5.0g(17.8％)呈黄色油状物的标题化合物。
步骤8：(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酸叔丁酯:
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入3-碘-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(5.0g，18.5mmol)(在甲苯(100mL)中)、氨基甲酸叔丁酯(6.5g，55.5mmol)、X-phos(900mg，1.85mmol)、Pd2(dba)3(800mg，0.93mmol)、t-BuOK(6.2g，55.5mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌14h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:20)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生3.0g(83.3％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：260(M+1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H),6.13(br,1H),3.26(d,J＝4.5Hz,2H),3.01(d,J＝4.5Hz,2H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.06(p,J＝7.4Hz,2H),1.52(s,9H)。
步骤9：2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-胺
向100-mL圆底烧瓶中放入2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，11.6mmol)(在DCM(20mL)中)、2,2,2-三氟乙酸(5.0mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用50mL水稀释。将溶液的pH值用饱和Na2CO3水溶液调节至10。将所得溶液用3x20mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。这产生1.5g(81.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：160(M+1)。
方案60：
Figure BDA0003127881780008471
中间体94
Figure BDA0003127881780008472
3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-胺
步骤1：8-硝基-2,3,5,6-四氢-7H-茚并[5,6-b]呋喃-7-酮
向100-mL圆底烧瓶中放入在H2SO4(20mL)中的2H,3H,5H,6H,7H-茚并[5,6-b]呋喃-7-酮(4g，23mmol)。随后伴随搅拌在0℃下在冰/乙醇浴中滴加HNO3(2.13g，23mmol，68％)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应通过添加200mL水/冰淬灭。将固体通过过滤收集。这产生4.0g(79.5％)呈淡棕色固体的标题化合物。MS-ESI：220(M+1)。
步骤2：3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入8-硝基-2H,3H,5H,6H,7H-茚并[5,6-b]呋喃-7-酮(4.0g，18.3mmol)(在MeOH(50mL)中)、TsOH(1.0mL)、Pd(OH)2/C(20％wt.，1g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物浓缩。将残余物溶解在50mL EA中。将所得混合物用2x50mlNaHCO3和3x40ml H2O洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。用乙酸乙酯/石油醚(1:9)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.1g(34.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：176(M+1)。
步骤3：4-溴-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺
向50-mL圆底烧瓶中放入2H,3H,5H,6H,7H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺(1.1g，6.28mmol)(在ACN(30mL)中)和NBS(1.34g，7.53mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生83mg(52％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：254(M+1)。
步骤4：4-溴-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃
向50-mL圆底烧瓶中放入在乙醇(15mL)和乙酸(3.0mL，0.050mmol)中的4-溴-2H,3H,5H,6H,7H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺(500mg，1.97mmol)。在0℃下向上述溶液中滴加在H2O(3mL)中的NaNO2(1.36g，19.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用30mL H2O稀释。将所得溶液用3x30ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生100mg(21.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：239(M+1)。
步骤5：(3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入4-溴-2H,3H,5H,6H,7H-茚并[5,6-b]呋喃(120mg，0.50mmol)(在甲苯(15mL)中)、t-BuOK(282mg，2.51mmol)、氨基甲酸叔丁酯(588mg，5.02mmol)、Xphos(47.8mg，0.10mmol)、和Pd2(dba)3CHCl3(104mg，0.10mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌16h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生80mg(57.9％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：276(M+1)。
步骤6：3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在DCM(8mL)和TFA(3.0mL，0.030mmol)中的N-[2H,3H,5H,6H,7H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.29mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物浓缩。将残余物溶解在15mL DCM中。将所得混合物用2x15ml NaOH(水性)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并然后浓缩。这产生50mg(98.2％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：176(M+1)。
方案61：
Figure BDA0003127881780008491
中间体95
Figure BDA0003127881780008492
三环[6.2.0.03,6]十-1,3(6),7-三烯-2-胺
步骤1：2,2'-(1,4-亚苯基)双(乙-1-醇)
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1.0-L圆底烧瓶中，放入在THF(500mL)中的2-[4-(羧甲基)苯基]乙酸(40g，200mmol)。随后伴随搅拌在0℃下滴加BH3-Me2S(60mL，600mmol，10M)。将所得溶液在RT下搅拌24h。然后将反应通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用2x150mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生28g(81.8％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：167(M+1)。
步骤2：1,4-双(2-溴乙基)苯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入在HBr水溶液中(300mL，40％wt.)的2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙-1-醇(28g，168mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌5h。将所得溶液用500mL水稀释。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并，然后浓缩。这产生40g(81.4％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：291,293,295(M+1)。
步骤3：1,4-二溴-2,5-双(2-溴乙基)苯
向500-mL圆底烧瓶中，放入在氯仿(200mL)中的1,4-双(2-溴乙基)苯(30g，103mmol)。向上述溶液中添加I2(0.78g，3.08mmol)、铁粉(0.75g，13.4mmol)、Br2(41g，257mmol)。将所得溶液在RT下搅拌24h。然后将反应通过添加Na2SO3水溶液淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并浓缩。这产生40g(86.6％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：449/451/453(M+1)。
步骤4：三环[6.2.0.03,6]十-1,3(6),7-三烯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1000-mL圆底烧瓶中，放入在THF(400mL)中的1,4-二溴-2,5-双(2-溴乙基)苯(40g，88.9mmol)。随后伴随搅拌在-78℃下在液氮浴中滴加n-BuLi(74.7mL，187mmol，2.5M)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。然后将反应通过添加NH4Cl水溶液(300ml)淬灭，并用2x200mL DCMDCM萃取并且将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并浓缩。这产生8.0g(69.1％)呈淡黄色固体的标题化合物。
步骤5：2-碘三环[6.2.0.03,6]十-1,3(6),7-三烯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在乙酸(50mL)和NIS(20.7g，92.2mmol)中的三环[6.2.0.03,6]十-1,3(6),7-三烯(8g，61.45mmol)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌3h。将所得溶液用100mL水稀释。然后将反应通过添加Na2SO3水溶液淬灭。将所得溶液用3x50mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:100)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.5g(18.2％)呈白色固体的标题化合物。
步骤6：三环[6.2.0.03,6]十-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在甲苯(50mL)中的2-碘三环[6.2.0.03,6]十-1,3(6),7-三烯(2.5g，9.76mmol)。向搅拌溶液中添加氨基甲酸叔丁酯(3.43g，29.3mmol)、Pd2(dba)3(447mg，0.49mmol)、Xphos(466mg，0.98mmol)、和t-BuOK(3.29g,29.3mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌14h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:30)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.5g(62.6％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：246(M+1)。
步骤7：三环[6.2.0.03,6]十-1,3(6),7-三烯-2-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入在DCM(20mL)和2,2,2-三氟乙酸(4.0mL)中的N-[三环[6.2.0.03,6]十-1,3(6),7-三烯-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物浓缩。这产生800mg(90.1％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：146(M+1)。
方案62A：
Figure BDA0003127881780008511
中间体96
Figure BDA0003127881780008512
3-氨基-2,4-二异丙基苯甲腈
步骤1：3-氨基-2,4-二溴-6-氯苯甲腈
向500-mL圆底烧瓶中放入5-氨基-2-氯苯甲腈(10g，65.8mmol)、ACN(200mL)和NBS(17.6g，98.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌14h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:15至1:5)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生18g呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：310,312(M+1)。
步骤2：3-氨基-6-氯-2,4-二(丙-1-烯-2-基)苯甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入3-氨基-2,4-二溴-6-氯苯甲腈(15g，48mmol)(在二噁烷(200mL)和H2O(20mL)中)、2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基鎓(17.6g，106mmol)、Cs2CO3(47g，144mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.5g，4.8mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌14h。将所得混合物浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:0至1:25)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生10g呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：233(M+1)。
步骤3：3-氨基-2,4-二异丙基苯甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在MeOH(50mL)中的3-氨基-6-氯-2,4-双(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(10g，43mmol)。然后添加Pd/C(10％wt.，2.0g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌16h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生8.0g呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：203(M+1)。
方案65：
Figure BDA0003127881780008521
中间体101
Figure BDA0003127881780008522
8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-醇
步骤1：8-氨基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮
向用氢的惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中，放入8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮(700mg，3.22mmol)在MeOH(10mL)中的溶液、和Pd/C(10％wt.，100mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌2h。将Pd/C催化剂滤出，并且将滤液真空浓缩。这产生550mg(91.2％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：188(M+1)。
步骤2：8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-醇
向100mL圆底烧瓶中，放入8-氨基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮(2.0g，10.7mmol)在乙醇中的溶液。伴随搅拌在0℃下在冰浴中向该溶液中分批添加NaBH4(1.9g，50mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应通过水(10mL)淬灭。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。这产生1.5g呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：189(M+1)。
方案66：
Figure BDA0003127881780008531
中间体103
Figure BDA0003127881780008532
4-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-醇
步骤1：4-氨基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮
向用氢的惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中，放入4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-酮(3.0g，13.8mmol)在MeOH(30mL)中的溶液、和Pd/C(10％wt.，500mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌4h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.2g(85.1％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：187(M+1)。
步骤2：4-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1-醇
向100-mL圆底烧瓶中放入8-氨基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮(2.0g，10.7mmol)在乙醇(20mL)和NaBH4(1.9g，50mmol)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应用水淬灭。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。将混合物真空浓缩。这产生1.36g呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：190(M+1)。
方案67：
Figure BDA0003127881780008541
中间体104
Figure BDA0003127881780008542
3-(3-(丁-3-炔基)-3H-双吖丙啶-3-基)丙酸
步骤1：3-氧代庚-6-炔酸甲酯
向用氮气吹扫并维持在氮气下的2000-mL 3颈圆底烧瓶中，放入在THF(200mL)中的3-氧代丁酸甲酯(20g，172mmol)。在-20℃下在干冰浴中向上述溶液中滴加LDA(200mL，400mmol，2M)。然后使反应在-20℃下反应30min。然后在-20℃下将3-溴丙-1-炔(20.5g，172mmol)分批添加反应溶液中。将所得溶液在-20℃下在干冰浴中搅拌3h。然后将反应通过添加500mL NH4Cl溶液淬灭。将溶液的pH值用HCl(水性)调节至3。将所得溶液用3x200ml乙酸乙酯萃取并且将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并浓缩。这产生呈白色油状物的标题化合物(2.0g，7.53％)。
步骤2：2-(2-(丁-3-炔基)-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸甲酯
向500-mL圆底烧瓶中，放入3-氧代庚-6-炔酸甲酯(20g，130mmol)(在甲苯(200mL)中)、乙烷-1,2-二醇(40.2g，649mmol)和TsOH(2.23g，13mmol)。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌6h。将所得溶液用200mL Et2O稀释。将所得混合物用3x100ml NaHCO3和3x100ml的饱和NaCl溶液洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。这产生呈黄色油状物的标题化合物(20g，77.9％)。
步骤3：2-(2-(丁-3-炔基)-1,3-二氧戊环-2-基)乙醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1.0-L 3颈圆底烧瓶中，放入在THF(300mL)中的2-[2-(丁-3-炔-1-基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯(90g，454mmol)。伴随搅拌在0℃下在冰/乙醇浴中向上述溶液中分批添加LiAlH4(17.9g，472mmol)。将所得溶液在RT下搅拌6h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。这产生标题化合物(80g粗制)并直接用于下一步骤。MS-ESI：169(M-1)。
步骤4：1-羟基庚-6-炔-3-酮
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的3.0-L 3颈圆底烧瓶中，放入在THF(1.0L)和HCl(500mL)中的2-[2-(丁-3-炔-1-基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙-1-醇(80g，470mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得溶液用1.0L水稀释。将混合物用3x1.0L乙酸乙酯萃取并将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。用DCM/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生20g呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：125(M-1)。
步骤5：2-(3-(丁-3-炔基)二氮丙啶-3-基)乙醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在DCM(250mL)中的1-羟基庚-6-炔-3-酮(20g，159mmol)。在-40℃下在液氮/乙醇浴中向上述溶液中引入NH3(g)持续15min。将所得溶液在-40℃下搅拌1h并然后使其在RT下反应16h。将所得混合物浓缩。这产生18g(粗制)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：141(M+1)。
步骤6：2-(3-(丁-3-炔基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中，放入2-[3-(丁-3-炔-1-基)二氮丙啶-3-基]乙-1-醇(14.4g，114mmol)(在DCM(200mL)中)、TEA(34.6g，342mmol)、I2(58g，228mmol)。将所得溶液在RT下搅拌4h。然后将反应通过添加Na2S2O3淬灭。将所得混合物用100mL水淬灭。将所得溶液用3x300mL DCM萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将所得混合物浓缩。这产生6.0g(38％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：139(M+1)。
步骤7：3-(丁-3-炔基)-3-(2-碘乙基)-3H-双吖丙啶
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基]乙-1-醇(5.0g，36.2mmol)(在THF(20mL)中)、咪唑(3.7g，54.3mmol)、I2(9.18g，36.2mmol)、PPh3(14.2g，54.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应通过添加20mL饱和Na2S2O3溶液淬灭。将所得溶液用3x50mL of DCM萃取经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将所得混合物浓缩。这产生5.0g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：248(M+1)。
步骤8：3-(3-(丁-3-炔基)-3H-双吖丙啶-3-基)丙腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入3-(丁-3-炔-1-基)-3-(2-碘乙基)-3H-双吖丙啶(5.0g，20.2mmol)(在DMF(250mL)中)、KCN(2.62g，40.3mmol)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌16h。然后将反应通过添加20mL FeSO4溶液淬灭。将所得溶液用3x50ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将所得混合物浓缩。这产生2.0g(粗制)呈固体的标题化合物。MS-ESI：148(M+1)。
步骤9：3-(3-(丁-3-炔基)-3H-双吖丙啶-3-基)丙酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入3-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基]丙腈(1.0g，3.40mmol)(在MeOH(40mL)中)、NaOH(272mg，6.79mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将所得溶液浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生400mg粗制(26.6％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：167(M+1)。
方案70：
Figure BDA0003127881780008571
中间体114
Figure BDA0003127881780008572
3,5-二异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-胺
步骤1：3,5-二异丙基-1-苯基-1H-吡唑
向100-mL圆底烧瓶中放入2-丙醇(50mL)、苯肼(3.81g，35.2mmol)和2,6-二甲基庚烷-3,5-二酮(5.0g，32.0mmol)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩。将残余物溶解在100mL乙酸乙酯中。将所得混合物用50mL H2O洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且然后浓缩。这产生6.9g(94％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：229(M+1)。
步骤2：3,5-二异丙基-4-硝基-1-苯基-1H-吡唑
向100-mL圆底烧瓶中放入在Ac2O(50mL)中的1-苯基-3,5-双(丙-2-基)-1H-吡唑(6.9g，30mmol)。随后伴随搅拌在0℃下在10min内滴加HNO3(4.07mL，91mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将残余物溶解在150mL乙酸乙酯中。将所得混合物用2x100mL H2O洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且然后浓缩。这产生3.7g(44.8％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：274(M+1)。
步骤3：3,5-二异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-胺
向250-mL圆底烧瓶中，放入在MeOH(100mL)中的4-硝基-1-苯基-3,5-双(丙-2-基)-1H-吡唑(3.7g，13.5mmol)，向所述搅拌溶液中添加Pd/C(10％wt.，400mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌过夜。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。这产生2.7g(82％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：244(M+1)。
方案72：
Figure BDA0003127881780008581
中间体116
Figure BDA0003127881780008582
1,2,3,6,7,8-六氢-不对称引达省-4-胺
步骤1：4-硝基-1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮(308)和5-硝基-1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮(309”)
向250-mL圆底烧瓶中放入1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮(在方案23中通过色谱法从113”中分离Cpd 307”)(9.8g，46.5mmol)在H2SO4(50mL)中的溶液。然后经10min在0℃下滴加HNO3(5.85g，92.9mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。伴随冰浴冷却将反应混合物缓慢添加至水/冰(100mL)和DCM(50mL)的混合物中。收集有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。这产生11g(89％)呈黄色固体的cpd 308”和cpd 309”的混合物。将混合物通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，Rf＝0.4)监测。
步骤2：1,2,3,6,7,8-六氢-不对称引达省-4-胺(116)
向100-mL圆底烧瓶中放入4-硝基-1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮和5-硝基-1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮的混合物(2.17g，10mmol)在MeOH(30mL)中的溶液。向溶液中添加MSA(1.15g，12mmol)。然后添加Pd(OH)2/C(20％wt.，550mg)。抽空烧瓶并且充入氢气三次。将所得混合物在RT下在氢气下(50psi)搅拌16h。将固体过滤出并用MeOH洗涤。将MeOH滤液和洗液用水(50mL)稀释，并用2N NaOH将pH调节至10.6。过滤所得混合物并将粗固体伴随加热从MeOH/水(9:1)重结晶。这产生1.38g(80％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：174(M+1)。
方案73：
Figure BDA0003127881780008591
中间体117
Figure BDA0003127881780008592
1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-3,3,5,5-d4-4-胺
步骤1：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1,1-d2
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中，放入LiAlD4(1.57g，37mmol)在Et2O(150mL)中的溶液。随后在0℃下在5min内分批添加AlCl3(10.1g，76mmol)。在0℃下在5min内相该溶液中分批添加5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.0g，19mmol)。将所得溶液在RT下搅拌4h。将反应混合物用水/冰浴冷却至0℃。然后将反应通过小心地添加10mL水淬灭。将固体滤出。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取并真空浓缩。这产生3.5g(93％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：199/201(M+1)。
步骤2：(E)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基-1,1-d2)丙烯酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1,1-d2(7.0g，35mmol)在DMF(80mL)中的溶液，向所述搅拌溶液中添加三(4-甲基苯基)磷烷(1.07g，3.52mmol)、丙-2-酸叔丁酯(4.0mL)、三乙胺(5.0mL)和Pd(OAc)2(395mg，1.76mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。用DCM/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生5.7g(66％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：247(M+1)。
步骤3：3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基-1,1-d2)丙酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入(E)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基-1,1-d2)丙烯酸叔丁酯(5.8g，24mmol)在MeOH(40mL)中的溶液，向所述搅拌溶液中添加Pd/C(580mg，10％wt.)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌1h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。这产生5.7g(98％)呈无色油状物的标题化合物。MS-ESI：249(M+1)。
步骤4：3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基-1,1-d2)丙酸
向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基-1,1-d2)丙酸叔丁酯(4.3g，17.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液，向搅拌溶液中添加CF3COOH(5.5mL，74mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。这产生3.1g(93％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：191(M-1)。
步骤5：3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基-1,1-d2)丙酰氯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基-1,1-d2)丙酸(9.0g，41.7mmol)在DCM(40mL)中的溶液。随后在0℃下添加乙二酰氯(8.0mL)。在0℃下向该溶液中添加DMF(0.5mL)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生4.0g(41％)呈棕色油状物的标题化合物。
步骤6：3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮-7,7-d2
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基-1,1-d2)丙酰氯(3.9g，18mmol)在DCE(40mL)中的溶液。随后在0℃下在2min内分批添加AlCl3(3.3g，25mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应通过添加200mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x50mL DCM萃取并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。用乙酸乙酯/石油醚(2:100)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.5g(46％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：175(M+1)。
步骤7：8-硝基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮-7,7-d2(Cpd 318”，主要)和4-硝基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮-7,7-d2(Cpd 317”，次要)
向25-mL圆底烧瓶中，放入3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮-7,7-d2(120g)。随后在0℃下添加H2SO4(8.0mL)。向在0℃下在2min内该溶液中添加HNO3(2.0mL)。在0℃下在2min内相所述混合物中添加H2SO4(2.0mL)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得溶液用取3x50mL乙酸乙酯萃，在烘箱中在减压下干燥。将残余物在硅胶上用乙酸乙酯/石油醚(3:100)洗脱进行分离。这产生870mg cpd 318”和290mg cpd317”，两者均为黄色固体。Cpd 317”：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),3.55-3.45(m,2H),3.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.84-2.74(m,2H),2.22(t,J＝7.6Hz,2H)。Cpd 318”：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),3.20-3.00(m,4H),2.83-2.73(m,2H),2.20(t,J＝7.5Hz,2H)。
步骤8：8-氨基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮-7,7-d2
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入8-硝基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮-7,7-d2(870mg)在MeOH(100mL)中的溶液，向所述搅拌溶液中添加Pd/C(87mg，10％wt.)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。在氢气气氛下在RT下将所得溶液搅拌1h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。这产生700mg呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：190(M+1)。
步骤9：1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-3,3,5,5-d4-4-胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入LiAlD4(160mg，3.8mmol)在Et2O(40mL)中的溶液。随后在0℃下在2min内分批添加AlCl3(634mg，4.8mmol)。在0℃下向该溶液中添加8-氨基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮-7,7-d2(600mg，3.17mmol)。将所得溶液在RT下搅拌4h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用20mL EtOAc稀释。将固体滤出。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(5:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生470mg(78％)呈黄色固体的中间体117。MS-ESI：178(M+1)。
中间体117A
Figure BDA0003127881780008621
1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-1,1,7,7-d4-4-胺
中间体117A从化合物317”开始并使用如以上方案73中示出的用于将化合物318”转化为中间体117的相同程序制备。MS-ESI：178(M+1)。
表15.下表中的中间体使用如以上方案30中示出的用于将化合物130”转化为中间体44的类似程序制备。
Figure BDA0003127881780008631
Figure BDA0003127881780008641
以下方案为磺酰亚胺酰胺中间体118-123的合成。
方案74：
Figure BDA0003127881780008642
中间体118
Figure BDA0003127881780008643
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-异丙基吡啶-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1-4使用方案56中示出的用于将化合物245”转化为中间体88的类似程序，以从化合物322”得到中间体118。MS-ESI：314(M+1)。
方案75：
Figure BDA0003127881780008651
中间体119
Figure BDA0003127881780008652
步骤1：4-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
在RT下向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-氟苯甲酸(15g，97mmol)和DMF(100mL)。在0℃下向搅拌溶液中添加HATU(74mg，0.19mmol)和DIEA(25mg，0.19mmol)。在0℃下向上述混合物中一次性添加MeNH2/THF(2M，97mL，194mmol)。将所得混合物在RT下再搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物从硅胶柱用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱以得到呈黄色油状物的标题化合物(16g，98％)。MS-ESI：169(M+1)。
步骤2-3使用方案9中示出的用于将化合物27转化为中间体29的类似程序，以从化合物327”得到化合物329”。MS-ESI：233(M+1)。
步骤4：2-氟-4-((甲基氨基)甲基)苯磺酰胺
在0℃下向250-mL圆底烧瓶中放入在THF(40mL)中的3-氟-N-甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺(1.2g)。在0℃下在氮气气氛下向搅拌溶液中分批添加LiAlH4(543mg，14mmol)。将产生的混合物在70℃下搅拌过夜。将反应用水(2mL)淬灭。将所得混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3x10mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/MeOH＝25:1)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(800mg，77％)。MS-ESI：219(M+1)。
步骤5：(3-氟-4-氨磺酰基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向100-mL圆底烧瓶中放入在THF(20mL)中的2-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯-1-磺酰胺(800mg，3.7mmol)。在0℃下向搅拌溶液中分批添加(Boc)2O(1.5g，6.89mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h并且减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1:1)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(900mg，77％)。MS-ESI：319(M+1)。
步骤6-7使用方案56中示出的用于将化合物248”转化为中间体88的类似程序，以从化合物331”得到中间体119。MS-ESI：432(M+1)。
方案76：
Figure BDA0003127881780008661
中间体120
Figure BDA0003127881780008662
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺
向250-mL圆底烧瓶中，放入1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯(8.0g，34mmol)在MeOH(50mL)中的溶液。随后伴随搅拌在0℃下在5min内滴加二甲胺(2M，21mL)。将所得溶液在RT下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生7.0g呈黄色油状物的粗制标题化合物。MS-ESI：199(M+1)。
步骤2：4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯胺
向100-mL圆底烧瓶中放入[(2-氟-4-硝基苯基)甲基]二甲胺(7.0g，35mmol)在AcOH(20mL)中的溶液，向所述搅拌溶液中添加铁粉(10g，179mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。用DCM/MeOH(9:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生6.5g呈黄色油状物的粗制标题化合物。MS-ESI：169(M+1)。
步骤3-4使用方案36中示出的用于将化合物145”转化为化合物147”的类似程序，以从化合物335”得到化合物337”。MS-ESI：233(M+1)。
步骤5-6使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物337”得到中间体120。MS-ESI：233(M+1)。
方案77：
Figure BDA0003127881780008671
中间体121
Figure BDA0003127881780008672
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-异丙基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案38中示出的用于将化合物158”转化为中间体61的类似程序，以从化合物339”得到化合物341”。MS-ESI：221(M+1)。
步骤3使用方案36中示出的用于将化合物147”转化为化合物148”的类似程序，以从化合物341”得到化合物342”。MS-ESI：221(M+1)。
步骤4：4-异丙基噻吩-2-磺酰胺
向250-mL圆底烧瓶中，放入4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(1.5g，6.79mmol)在DCM(20mL)中的溶液。向搅拌溶液中添加TFA(3.9g，34mmol)和Et3SiH(2.32g，20mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:3)的梯度从硅胶柱洗脱。这产生1.1g(79％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：206(M+1)。
步骤5-6使用方案36中示出的用于将化合物148”转化为中间体59的类似程序，以从化合物344”得到中间体121。MS-ESI：319(M+1)。
方案78：
Figure BDA0003127881780008681
中间体122
Figure BDA0003127881780008682
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯烷
向100-mL圆底烧瓶中放入在HCHO(3.23g，37％wt.)中的2-(4-溴苯基)吡咯烷(3.0g，13.3mmol)，向搅拌溶液中添加NaBH3CN(2.5g，40mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.8g(88％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：240/242(M+1)。
步骤2-6使用方案56中示出的用于将化合物245”转化为中间体88的类似程序，以从化合物347”得到中间体122”。MS-ESI：354(M+1)。
方案79：
Figure BDA0003127881780008691
中间体123
Figure BDA0003127881780008692
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入在甲苯(300mL)中的1-(1,3-噻唑-2-基)乙-1-酮(27g，212mmol)，向所述搅拌溶液中添加TsOH(2.0g，11.6mmol)和乙烷-1,2-二醇(40g，644mmol)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生36g(99％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：172(M+1)。
步骤2-5使用方案56中示出的用于将化合物245”转化为中间体88的类似程序，以从化合物353”得到中间体123。MS-ESI：363(M+1)。
方案80：
Figure BDA0003127881780008701
中间体124
Figure BDA0003127881780008702
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰亚胺酰 胺
步骤1：6-氯-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺
在RT下向在氮气下的250-mL圆底烧瓶中的6-氯-5-氟烟酸(10g，49.5mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中添加HATU(28.2g，74.3mmol)、DIEA(12.8g，99mmol)和在THF中的二甲胺(2M，75mL，149mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应用水(400mL)淬灭。将所得溶液用3x400mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生8.0g(80％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：203/205(M+1)。
步骤2：6-(苄基硫)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺
向在氮气下的100-mL圆底烧瓶中的6-氯-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺(8.0g，39.4mmol)在二噁烷(160mL)中的搅拌溶液中添加苯基甲硫醇(9.76g，78.8mmol)和t-BuOK(8.84g，78.8mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水(400mL)淬灭并用3x500mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将所得滤液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生6.0g(52％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：291(M+1)。
步骤3：1-(6-(苄基硫)-5-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺
在0℃下向在氮气下的250-mL圆底烧瓶中的6-(苄基硫)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺(6.0g，20.7mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加在THF中的BH3(1M，104mmol，104mL)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应用MeOH(100mL)淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生4.4g(77.1％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：277(M+1)。
步骤4：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰氯
在0℃下向在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中的1-(6-(苄基硫)-5-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(4.4g，15.9mmol)在DCM(30mL)、AcOH(15mL)和H2O(15mL)中的搅拌溶液中引入Cl2气体鼓吹持续30min。然后将所得溶液在0℃下再搅拌30min。将所得混合物用水(100mL)稀释并用3x100mL DCM萃取。将有机层合并并用盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。这产生在DCM溶液中的标题化合物，将其直接用于下一步骤。
步骤5：5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰胺
在0℃下向5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰氯(粗品)在DCM(300mL)中的搅拌溶液中引入NH3气体鼓吹持续30min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.56g(42％经两步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：234(M+1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的50-mL圆底烧瓶中的5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰胺(233mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(在矿物油中的60％分散体，120mg，3.0mmol)，在0℃下向该溶液中添加TBSCl(227mg，1.50mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物用10mL水淬灭。将所得溶液用3x10mL EtOAc萃取并且经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生200mg(57.5％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：348(M+1)。
步骤7：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下伴随搅拌向在氮气下的100-mL 3颈圆底烧瓶中的PPh3Cl2(383mg，1.15mmol)在CHCl3(10mL)中的搅拌溶液中滴加DIEA(371mg，2.88mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。在0℃下伴随搅拌，向该溶液中滴加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-磺酰胺(200mg，0.58mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液。伴随搅拌使所得溶液再反应30min，同时在水/冰浴中将温度维持在0℃。在0℃下将NH3(g)鼓吹进上述溶液中，持续10min。在RT下伴随搅拌使所得溶液再反应30min。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生150mg(75.0％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：347(M+1)。
方案81：
Figure BDA0003127881780008721
中间体125
Figure BDA0003127881780008722
2-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺
步骤1：2-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酸
在RT下向在250-mL圆底烧瓶中的2-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酸乙酯(5.42g，20.0mmol)在MeOH(60mL)中的搅拌溶液中滴加NaOH(8.0g，200mmol)在水(40mL)中的溶液。将所得溶液在55℃下搅拌2h并且真空除去有机溶剂。将溶液的pH值用HCl(2M)调节至1-2。将所得溶液用3x200mL DCM萃取并且将有机层合并且经Na2SO4干燥，真空浓缩。这产生3.90g(80.2％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：242(M-1)
步骤2：N,2-二甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺
在RT下向在氮气下的250-mL圆底烧瓶中的2-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酸(2.43g，10.0mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中分批添加CDI(1.94g，12.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。然后将反应在60℃下搅拌30min。在RT下滴加在THF(2M)中的甲胺(40mL，80.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应通过添加90mL水淬灭。将所得溶液用3x120mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱。这产生1.80g(70.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：257(M+1)。
步骤3-4使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物366”得到中间体125。MS-ESI：370(M+1)。
方案82：
Figure BDA0003127881780008731
中间体126
Figure BDA0003127881780008741
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑- 5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2,2-二甲基-5-(噻唑-2-基)-1,3-二噁烷-5-醇
在-78℃下伴随搅拌向在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中的2-溴噻唑(4.89g，30.0mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi/己烷(2.5M，12mL，30.0mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。然后在-70℃下滴加在THF(10mL)中的2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮(3.90g，30.0mmol)。在RT下伴随搅拌使所得溶液再反应30min。将所得混合物用20mLMeOH淬灭并在减压下浓缩。用EtOAc/PE(1/10)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.20g(49.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：216(M+1)。
步骤2：2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-亚磺酸锂
在-70℃下伴随搅拌向在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中的2,2-二甲基-5-(噻唑-2-基)-1,3-二噁烷-5-醇(2.15g，10.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi/己烷(2.5M，4.0mL，10.0mmol)。将所得溶液在-70℃下搅拌60min。然后在-50℃下将SO2(g)鼓吹至溶液中，持续10min。伴随搅拌使所得溶液在20℃下再反应30min。将所得混合物减压浓缩。这产生2.5g(粗制)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：278(M-1)。
步骤3：2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-磺酰胺
在RT下向在250-mL圆底烧瓶中的2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-亚磺酸锂(2.5g，粗制)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中分小批添加NCS(2.67g，20.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得溶液用50mL水稀释，然后用3x50mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。然后在0℃下将NH3(g)鼓吹至反应混合物中，持续10min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1/3)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.80g(61.2％经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：293(M-1)。
步骤4-5使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物371”得到中间体126。MS-ESI：408(M+1)。
方案83：
Figure BDA0003127881780008751
中间体127
Figure BDA0003127881780008752
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：(4-氨基-3-氟苯基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮
在0℃下向在250mL圆底烧瓶中的4-氨基-3-氟苯甲酸(5.0g，32.3mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(8.33g，64.6mmol)和HATU(24.5g，64.6mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加氮杂环丁烷(3.68g，64.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将所得混合物在RT下搅拌16h。然后将反应通过添加水(100mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1/2)从硅胶洗脱，提供呈淡黄色固体的标题化合物(5.71g，91.2％)。MS-ESI：195(M+1)。
步骤2：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苯磺酰胺
在0℃下伴随搅拌向在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中的(4-氨基-3-氟苯基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(3.88g，20.0mmol)在HCl(6M，30mL)中的搅拌溶液中滴加NaNO2(1.66g，24.0mmol)在H2O(5mL)中的溶液，将所述溶液搅拌30min，将该溶液指定为溶液A。然后将CuCl2(1.34g，10.0mmol)添加至具有作为溶剂的AcOH(40mL)的250-mL单颈圆底烧瓶中。然后在RT下伴随搅拌将SO2(g)鼓吹至反应混合物中持续20min，将该溶液指定为溶液B。在0℃下伴随搅拌向溶液B中滴加溶液A。将所得溶液在RT下搅拌2h。将反应混合物用100mL水稀释，用3x100mL DCM萃取并且将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。在0℃下伴随搅拌向粗DCM溶液(约300mL)中鼓吹NH3(g)，持续10min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生2.61g(50.6％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：257(M-1)。
步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-氟苯磺酰胺
在0℃下向4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苯磺酰胺(1.0g，3.88mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中分批添加LiAlH4(441mg，11.6mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h。在0℃下将反应用10g的固体Na2SO4.10H2O淬灭。将所得混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(2x50mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:1)从硅胶洗脱，提供呈淡黄色固体的标题化合物(613mg，64.8％)。MS-ESI：245(M+1)。
步骤4-5使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物376”得到中间体127。MS-ESI：358(M+1)。
方案84：
Figure BDA0003127881780008771
中间体128
Figure BDA0003127881780008772
3-(3-氟-4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚 胺基)苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：3-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯在RT下向在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中的4-溴-2-氟苯磺酰胺(20.0g，78.7mmol)在1,4-二噁烷/H2O(5:1)(200mL)中的搅拌溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(27.9g，94.4mmol)，然后向所述溶液中添加K2CO3(21.8g，157mmol)和Pd(dppf)Cl2(11.5g，15.7mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌16h。将不溶性物质滤出并且将滤液减压浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1/3)从硅胶洗脱，提供呈白色固体的标题化合物(7.32g，27.2％)。MS-ESI：343(M+1)。
步骤2：3-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在氮气下的500mL圆底烧瓶中的3-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(7.30g，21.3mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中分批添加Pd/C(10％wt.1.0g)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将所得溶液在氢气气氛下(用气囊)在RT下搅拌2h。将固体滤出。将所得混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:2)从硅胶洗脱，提供呈白色固体的标题化合物(6.30g，86.0％)。MS-ESI：345(M+1)。
步骤3-5使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物380”得到化合物383”。MS-ESI：458(M+1)。
步骤6：3-(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向用氮气吹扫并维持在氮气中的100-mL 3颈圆底烧瓶中的3-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)-3-氟苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.2g，11.3mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％分散体，820mg，34mmol)。将反应混合物在RT下搅拌15min。在0℃下将4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(2.7g，13.6mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加至所述溶液中。将所得溶液在RT下搅拌60min。将所得混合物用5mL水淬灭，然后在减压下浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:6)从硅胶洗脱，提供呈白色固体的标题化合物(5.1g，69％)。MS-ESI：657(M+1)。
步骤7：3-(3-氟-4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向在500mL圆底烧瓶中的3-(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.1g，7.8mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(5mL)。将所得溶液在RT下搅拌60min。将所得混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:8)从硅胶洗脱，提供呈白色固体的标题化合物(1.2g，35％)。MS-ESI：543(M+1)。
中间体128A和128B
Figure BDA0003127881780008791
中间体128A和128B(立体化学未指定)
(R)-和(S)-3-(3-氟-4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰 基)磺酰胺亚胺基)-苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤8：3-(3-氟-4-((R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-(3-氟-4-((S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(3-氟-4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g)通过制备型手性SFC使用以下条件拆分：柱：(R,R)Whelk，21.1*250mm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH；流速：40mL/min；梯度：40％B；220nm；Rt1:7.14min(中间体128A，480mg，98％de)；Rt2:10.3min(中间体128B，500mg，98％de)，两者均为灰白色固体。MS-ESI：543(M+1)。
方案85：
Figure BDA0003127881780008801
中间体129
Figure BDA0003127881780008802
2-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁酯
步骤1：(1-(4-溴苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的250-mL圆底烧瓶中的3-氨基-3-(4-溴苯基)丙-1-醇(6.90g，30.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％分散体，1.80g，45.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加(Boc)2O(9.81g，45.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应通过添加50mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将粗产物从硅胶洗脱。这产生8.43g(85.2％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：330/332(M+1)。
步骤2：(1-(4-溴苯基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的250-mL圆底烧瓶中的(1-(4-溴苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(6.60g，20.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％分散体，1.20g，30.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加TBSCl(4.53g，30.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加50mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将粗产物从硅胶洗脱。这产生7.81g(87.9％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：444/446(M+1)。
步骤3-4使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为化合物371”的类似程序，以从化合物387”得到化合物389”。MS-ESI：445(M+1)。
步骤5：(3-羟基-1-(4-氨磺酰基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向100-mL圆底烧瓶中的(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氨磺酰基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，3.37mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中分若干批次添加TBAF(1.76g，6.74mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。然后将反应通过添加50mL水淬灭。将所得溶液用3x150mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经Na2SO4干燥且减压浓缩。用DCM/MeOH(20/1)将残余物从硅胶洗脱。这产生896mg(80.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：331(M+1)。
步骤6：3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氨磺酰基苯基)丙基甲磺酸酯
在0℃下向在氮气下的100-mL圆底烧瓶中的(3-羟基-1-(4-氨磺酰基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(660mg，2.00mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(404mg，4.00mmol)，然后滴加甲磺酰氯(230mg，2.00mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌4h。然后将反应通过添加10mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x150mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且浓缩。向残余物中添加10mL的EtOAc/PE(1:5)并将浑浊溶液超声处理5min。通过过滤收集产物。这产生635mg(77.8％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：409(M+1)。
步骤7：3-氨基-3-(4-氨磺酰基苯基)丙基甲磺酸酯
在RT下向在100-mL圆底烧瓶中的3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氨磺酰基苯基)丙基甲磺酸酯(635mg，1.56mmol)在DCM(15ml)中的搅拌溶液中滴加TFA(5ml)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物无需进一步纯化直接用于下一步。这产生500mg(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：309(M+1)。
步骤8：4-(氮杂环丁烷-2-基)苯磺酰胺
向在100-mL圆底烧瓶中的3-氨基-3-(4-氨磺酰基苯基)丙基甲磺酸酯(500mg，粗制)在2-甲基-2-丙醇(20mL)中的搅拌溶液中。将溶液的pH值用NaOH(4M)调节至12。将所得溶液在60℃下搅拌4h。将所得溶液用3x50mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且浓缩。将产物无需进一步纯化直接用于下一步。这产生800mg(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：213(M+1)。
步骤9：2-(4-氨磺酰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在RT下向在50-mL圆底烧瓶中的4-(氮杂环丁烷-2-基)苯磺酰胺(800mg，粗制)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(253mg，2.50mmol)，随后滴加在THF(5mL)中的(Boc)2O(545mg，2.50mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x30mL EtOAc萃取并且将有机层合并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生200mg(41％经三步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：313(M+1)。
步骤10-11使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物394”得到中间体129。MS-ESI：426(M+1)。
方案86：
Figure BDA0003127881780008831
中间体130
Figure BDA0003127881780008832
1-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)-3-氟苯基)-N-甲基环丙烷- 1-甲酰胺
步骤1：2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯
经30min在0℃下向在氮气下的500-mL圆底烧瓶中的2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(10.0g，42.9mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(10.2g，85.8mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生10.0g(94.3％)呈橙色固体的标题化合物。MS-ESI：247/249(M+1)。
步骤2：1-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯
在氮气下向在500-mL圆底烧瓶中的2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(10.0g，40.5mmol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液中。随后在0℃下分批添加NaH(在矿物油中的60％分散体，4.88g，122mmol)。在0℃下向该溶液中滴加1,2-二溴乙烷(11.4g，60.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3天。然后将反应用50mL水淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(300mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生5.0g(45.2％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤3-4使用方案81中示出的用于将化合物364”转化为化合物366”的类似程序，以从化合物398”得到化合物400”。MS-ESI：272/274(M+1)。
步骤5-9使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物400”得到中间体130。MS-ESI：386(M+1)。
方案87：
Figure BDA0003127881780008841
中间体131
Figure BDA0003127881780008842
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1使用方案83中示出的用于将化合物374”转化为化合物375”的类似程序，以从化合物405”得到化合物406”。MS-ESI：217(M+1)。
步骤2：6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中的5-氨磺酰基吡啶甲酸甲酯(4.80g，22.2mmol)在THF(300mL)中的搅拌溶液中滴加MeMgBr/THF(3M，74mL，222mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应用50mL NH4Cl(水性)淬灭。将所得溶液用3x100mlEtOAc萃取并且将有机层合并并且经Na2SO4干燥且真空浓缩。用DCM/MeOH(60:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.46g(51.3％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：215(M-1)。
步骤3-4使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物407”得到中间体131。MS-ESI：330(M+1)。
表30.中间体132使用方案87中示出的用于将化合物405”转化为中间体131的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780008851
方案88：
Figure BDA0003127881780008852
中间体133
Figure BDA0003127881780008853
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑- 3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在RT下向在250mL圆底烧瓶中的3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(8.0g，46.8mmol)在DMF(70mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(26.8g，187mmol)和4-甲氧基苄基氯化物(14.64g，93.5mmol)，将所述溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物用100mL水猝灭，并用EtOAc萃取(3x300mL)。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生呈淡黄色油状物的标题化合物和1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(约6:1)的混合物(11.3g，82.9％)。MS-ESI：292(M+1)。
步骤2：3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向在氮气下的1000mL圆底烧瓶中的混合物2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-硝基吡唑-3-甲酸甲酯和1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(11.3g，38.8mmol)在MeOH(500mL)中的搅拌溶液中分批添加Pt/C(5％wt.，1.50g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗3次。将溶液在氢气气氛下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH(3x50mL)洗涤。将滤液减压浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将粗产物从硅胶洗脱。这产生呈淡黄色固体的标题化合物(7.1g，70.1％)。MS-ESI：262(M+1)。
步骤3-7使用方案87中示出的用于将化合物405”转化为中间体131的类似程序，以从化合物411”得到中间体133。MS-ESI：439(M+1)。
方案89：
Figure BDA0003127881780008861
中间体134
Figure BDA0003127881780008871
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-磺酰 亚胺酰胺
步骤1：(2-溴噻唑-4-基)MeOH
在RT下向250-mL圆底烧瓶中的2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(10.0g，45.0mmol)在EtOH(150mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaBH4(3.42g，90.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。然后将反应通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用3x300ml EtOAc萃取且浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将粗产物从硅胶洗脱。这产生8.0g(91.6％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：196/194(M+1)。
步骤2：2-溴-4-(甲氧基甲基)噻唑
在0℃下向在250-mL圆底烧瓶中在氮气下的(2-溴噻唑-4-基)甲醇(8.0g，41.2mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％，在矿物油中的分散体，1.65g，82.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加CH3I(6.43g，45.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应用200mL水淬灭。将所得溶液用3x200mlEtOAc萃取并且将有机层合并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:30)将残余物从硅胶洗脱。这产生7.0g(81.7％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：210/208(M+1)。
步骤3：2-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)丙-2-醇
在-78℃下向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的2-溴-4-(甲氧基甲基)噻唑(7.0g，33.6mmol)在THF(70mL)中的搅拌的溶液中经30min滴加n-BuLi/己烷(2.5M，14.8mL，37.0mmol)。在-78℃下伴随搅拌向该溶液中滴加丙酮(2.15g，37.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌50min。然后将反应通过添加80mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x80mL EtOAc萃取。将所得混合物用2x50mL水洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1/5)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.20g(50.8％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：250(M-1)。
步骤4-7使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物419”得到中间体134。MS-ESI：380(M+1)。
方案90：
Figure BDA0003127881780008881
中间体135
Figure BDA0003127881780008882
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(1-(二甲基氨基)-2,2-二氟乙基)苯磺酰亚胺酰 胺
步骤1：1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙烷-1-酮
在-70℃下向在氮气下的在500-mL 3颈圆底烧瓶中的1,4-二溴苯(10.0g，42.4mmol)在THF(300mL)中的搅拌的溶液中滴加n-BuLi/己烷(2.5M，18.6mL，46.6mmol)。将所得溶液在-70℃下搅拌30min。然后在-70℃下向该溶液中滴加在THF(20mL)中的乙基2,2-二氟乙酸乙酯(15.7g，127mmol)。将所得溶液在-70℃下搅拌30min。然后将反应通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后减压浓缩。这产生6.0g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：235/237(M+1)。
步骤2：1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(6.0g，粗制)在乙醇(40mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaBH4(3.22g，84.8mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应通过添加50mL水淬灭。将所得溶液用3x20mL DCM萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并然后减压浓缩。用EtOAc/PE(1/5)将残余物从硅胶洗脱。这产生5g(49.8％经两步)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：237/239(M+1)。
步骤3：1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙基甲磺酸酯
在RT下向在250-mL圆底烧瓶中的1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(4.74g，20.0mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(6.06g，60.0mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加甲磺酰氯(3.45g，30.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。然后将反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并然后真空浓缩。这产生5.53g(87.7％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：315/317(M+1)。
步骤4：1-(4-溴苯基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙-1-胺
在0℃下向在250-mL圆底烧瓶中的1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙基甲磺酸酯(5.53g，17.6mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中滴加在THF(2M，352mL，704mmol)中的二甲胺。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.96g(85.2％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：264/266(M+1)。
步骤5-8使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物427”得到中间体135。MS-ESI：378(M+1)。
方案91：
Figure BDA0003127881780008901
中间体136
Figure BDA0003127881780008902
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-苯基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-溴-5-(氯磺酰基)噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下向在250-mL圆底烧瓶中的2-溴噻吩-3-甲酸甲酯(4.42g，20.0mmol)在CHCl3(100mL)中的搅拌的溶液中滴加HSO3Cl(7.02g，60.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。随后在0℃下分若干批次添加PCl5(12.5g，60.0mmol)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌3h。将反应混合物缓慢地倾倒入200mL水/冰中。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥然后真空浓缩。这产生4.50g(粗制)呈淡黄色油状物的标题化合物。
步骤2：2-溴-5-氨磺酰基噻吩-3-甲酸甲酯
向在250-mL圆底烧瓶中的2-溴-5-(氯磺酰基)噻吩-3-甲酸甲酯(4.50g，粗制)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中。然后在0℃下伴随搅拌将NH3(g)引入反应混合物持续10min。将所得溶液在25℃下搅拌2h，将混合物真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生3.04g(50.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：300/298(M-1)。
步骤3：2-苯基-5-氨磺酰基噻吩-3-甲酸甲酯
向在氮气下的在500-mL 3颈圆底烧瓶中的2-溴-5-氨磺酰基噻吩-3-甲酸甲酯(3.0g，10.0mmol)在二噁烷(100mL)/H2O(10mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(8.15g，25.0mmol)。然后在RT下添加苯基硼酸(3.05g，25.0mmol)、Xphos(477mg，1.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(732mg，1.0mmol)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌16h。将不溶性物滤出并且将滤液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.81g(61.1％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：296(M-1)。
步骤4-7使用方案87中示出的用于将化合物406”转化为中间体131的类似程序，以从化合物434”得到中间体136。MS-ESI：411(M+1)。
方案92：
Figure BDA0003127881780008911
中间体137
Figure BDA0003127881780008912
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(1-(二甲基氨基)-2-氟乙基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-氨基-2-(4-溴苯基)乙-1-醇
在0℃下在冰浴中向在氮气下的在500-mL 3颈圆底烧瓶中的2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸(5.0g，21.7mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中滴加BH3/THF(1M，108mmol，108mL)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌16h。然后将反应通过添加50mL MeOH淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.67g(56.9％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：216/218(M+1)。
步骤2：2-(4-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的2-氨基-2-(4-溴苯基)乙-1-醇(2.67g，12.4mmol)在HCOOH(10mL)中的搅拌的溶液中添加(HCHO)n(1.12g，37.2mmol)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2h。将溶液的pH值用Na2CO3(5M)调节至10。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.37g(78.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：244/246(M+1)。
步骤3：1-(4-溴苯基)-2-氟-N,N-二甲基乙-1-胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的2-(4-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(1.22g，5.00mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液中滴加DAST(4.03g，25.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应通过添加10mL水/冰淬灭。用NaHCO3(6M)将溶液的pH值调节至9。然后将混合物用EtOAc(3x50 mL)萃取并将有机层合并且经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生925mg(75.2％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：246/248(M+1)。
步骤4：4-(1-(二甲基氨基)-2-氟乙基)苯磺酸锂
在-78℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的1-(4-溴苯基)-2-氟-N,N-二甲基乙-1-胺(738mg，3.00mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中滴加n-BuLi/己烷(2.5M，2.40mL，6.0mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。然后在低于0℃下将SO2(g)鼓吹至反应溶液持续15min。伴随搅拌使所得溶液在RT下再反应1h。将反应真空浓缩并且不经纯化用于下一步骤。MS-ESI：232(M+1)。
步骤5：4-(1-(二甲基氨基)-2-氟乙基)苯磺酰胺
在RT下向在100-mL圆底烧瓶中的4-(1-(二甲基氨基)-2-氟乙基)苯磺酸锂(693mg，粗制)在DCM(40mL)中的搅拌的溶液中添加DCDMH(1.18g，6.00mmol)。然后反应溶液在RT下搅拌2h。然后在0℃下将NH3(g)鼓吹至溶液中持续10min。伴随搅拌使所得溶液在RT下再反应1h。将所得混合物在真空下浓缩。用DCM/MeOH(1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生163mg(22.1％，经两步)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：247(M+1)。
步骤6-8使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物443”得到中间体137。MS-ESI：360(M+1)。
方案93：
Figure BDA0003127881780008931
中间体138
Figure BDA0003127881780008932
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-2-异丙基吡啶-4-磺酰亚胺酰胺
步骤1-3使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为化合物371”的类似程序，以从化合物446”得到化合物449”。MS-ESI：211/213(M+1)。
步骤4：5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-磺酰胺
向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的2-氯-5-氟吡啶-4-磺酰胺(1.27g，6.00mmol)在H2O(15mL)和二噁烷(60mL)中的搅拌的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.02g，18.0mmol)。然后添加Cs2CO3(3.91g，12.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(439mg，0.600mmol)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌12h。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用50mL H2O稀释。将所得溶液用3x100mL DCM萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:9)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.18g(90.8％)呈暗黄色固体的标题化合物。MS-ESI：217(M+1)。
步骤5：5-氟-2-异丙基吡啶-4-磺酰胺
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-磺酰胺(1.18g，5.46mmol)在异丙醇(50mL)中的搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，200mg)，将烧瓶抽真空并用氢气冲洗3次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌3h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:9)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.07g(89.9％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：219(M+1)。
步骤6-8使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物451”得到中间体138。MS-ESI：332(M+1)。
方案94：
Figure BDA0003127881780008941
中间体139
Figure BDA0003127881780008951
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-4-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(4-(苄基硫代)噻唑-2-基)丙-2-醇
向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的2-(4-溴噻唑-2-基)丙-2-醇(8.0g，36.0mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(100mL)中的搅拌的溶液中添加Na2CO3(11.4g，108mmol)。然后添加苯基甲硫醇(22.3g，180mmol)和XPhos Pd G2(3.20g，3.60mmol)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌16h。将不溶性物滤出并且将滤液真空浓缩。用EtOAc/己烷(1:5)将残余物从硅胶洗脱。这产生4.99g(52.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：266(M+1)。
步骤2：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-4-磺酰氯
在0℃下伴随搅拌向在100-mL圆底烧瓶中的2-(4-(苄基硫代)噻唑-2-基)丙-2-醇(500mg，1.89mmol)在MeCN(40mL)、H2O(2mL)、AcOH(0.75mL)中的搅拌的溶液中滴加在MeCN(10mL)中的DCDMH(1.12g，5.67mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将所得混合物用30mL水稀释。将所得溶液用3x30 mL EtOAc萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生400mg(粗制)呈黄色固体的标题化合物。
步骤3：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-4-磺酰胺
在0℃下向在100-mL圆底烧瓶中的2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-4-磺酰氯(400mg，粗制)在DCM(30mL)中的搅拌的溶液中鼓吹NH3(g)持续10min。将所得溶液在RT下搅拌20min。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生150mg(35.7％，用于步骤2&3)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：221(M-1)。
步骤4-5使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物457”得到中间体139。MS-ESI：336(M+1)。
方案95：
Figure BDA0003127881780008961
中间体140
Figure BDA0003127881780008962
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰 亚胺酰胺
步骤1：6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶盐酸盐(1.76g，10.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％，在矿物油中的分散体，800mg，20.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加CH3I(4.26g，30.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应通过添加水(100mL)淬灭。将所得溶液用3x100ml EtOAc萃取，并将有机层合并且经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用DCM/MeOH(18:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.25g(81.7％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：154(M+1)。
步骤2-6使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物460”得到中间体140。MS-ESI：346(M+1)。
方案96：
Figure BDA0003127881780008971
中间体141
Figure BDA0003127881780008972
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(二氟甲氧基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺
在0℃下伴随搅拌向在250-mL圆底烧瓶中的4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(2.43g，10.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中鼓吹NH3(g)持续10min。将所得溶液在RT下搅拌2h并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生1.93g(86.5％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：222(M-1)。
步骤2-4使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物466”得到中间体141。MS-ESI：337(M+1)。
方案97：
Figure BDA0003127881780008973
中间体142
Figure BDA0003127881780008974
((5-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-4-氟噻吩-2-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(4-氟噻吩-2-基)甲醇
在0℃下向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的4-氟噻吩-2-甲酸甲酯(10.0g，62.5mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中分批添加LiAlH4(4.75g，125mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应用100mL水/冰淬灭。将不溶性物滤出并将滤液用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生7.0g(84.8％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：133(M+1)。
步骤2：2-(溴甲基)-4-氟噻吩
在0℃下向在500-mL圆底烧瓶中的(4-氟噻吩-2-基)甲醇(7.0g，53.0mmol)在DCM(150mL)中的搅拌的溶液中滴加PBr3(17.2g，63.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。然后将反应通过添加60mL水淬灭。将所得溶液用DCM(3x50mL)萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将粗产物从硅胶洗脱。这产生8.0g(77.4％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤3：1-(4-氟噻吩-2-基)-N-甲基甲胺
在RT下向在250-mL圆底烧瓶中的2-(溴甲基)-4-氟噻吩(8.00g，41.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中添加在THF(2M，41mL，82.0mmol)中的甲胺。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应用50mL水淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生4.0g(67.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：146(M+1)。
步骤4：((4-氟噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的1-(4-氟噻吩-2-基)-N-甲基甲胺(4.0g，27.6mmol)在THF(40mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％，在矿物油中的分散体，1.66g，41.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加在THF(5mL)中的(Boc)2O(9.03g，41.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应用10mL水淬灭。将所得溶液用EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将粗产物从硅胶洗脱。这产生5.0g(74.0％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：246(M+1)。
步骤5-8使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物470”得到中间体142。MS-ESI：438(M+1)。
方案98：
Figure BDA0003127881780008991
中间体143
Figure BDA0003127881780008992
2-(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：2,2,2-三氟-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的2-苯基吡咯烷(16.5g，112mmol)在DCM(200mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(22.6g，224mmol)，随后在0℃下滴加TFAA(16.0mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应用100mL水淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将粗产物从硅胶洗脱。这产生20.0g(73.5％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：244(M+1)。
步骤2：4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯磺酰氯
在0℃下向在250-mL圆底烧瓶中的2,2,2-三氟-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙-1-酮(4.86g，20.0mmol)在CHCl3(100mL)中的搅拌的溶液中滴加HSO3Cl(7.02g，60.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。随后在0℃下分若干批次添加PCl5(12.5g，60.0mmol)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌3h。将反应混合物缓慢地倾倒入200mL水/冰中。将所得溶液用3x100mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。这产生5.10g(粗制)呈淡黄色油状物的标题化合物。
步骤3：4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯磺酰胺
向在250-mL圆底烧瓶中的4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯磺酰氯(5.10g，粗制)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中。然后伴随搅拌在0℃下将NH3(g)引入反应溶液持续10min。将所得溶液在RT下搅拌2h并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生3.26g(50.6％，经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：321(M-1)。
步骤4：4-(吡咯烷-2-基)苯磺酰胺
向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯磺酰胺(3.22g，10.0mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(4.14g，30.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将固体滤出并将滤饼用3x100mL EtOAc洗涤，将滤液和洗液合并并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生1.86g(82.1％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：227(M+1)。
步骤5：2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在RT下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4-(吡咯烷-2-基)苯磺酰胺(1.13g，5.0mmol)在DCM(30mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaHCO3(840mg，10.0mmol)和Boc2O(1.20g，5.50mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用3x50mL DCM萃取并且将有机层合并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生1.24g(76.3％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：327(M+1)。
步骤6-7使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物479”得到中间体143。MS-ESI：440(M+1)。
方案99：
Figure BDA0003127881780009011
中间体144
Figure BDA0003127881780009012
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-环戊基吡啶-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案83中示出的用于将化合物374”转化为化合物375”的类似程序，以从化合物217得到化合物219。MS-ESI：239/237(M+1)。
步骤3：6-环戊基吡啶-3-磺酰胺
向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的6-溴吡啶-3-磺酰胺(2.00g，8.44mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(309mg，0.422mmol)。然后在RT下在氮气下滴加CuI(161mg，0.844mmol)并滴加环戊基溴化锌(II)(1M在THF中，34.0mL)。将所得混合物在80℃下在氮气下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用EtOAc/PE(1:2)洗脱以得到呈黄色固体的标题化合物(1.70g，89.2％)。MS-ESI：225(M-1)。
步骤4-5使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物481”得到中间体144。MS-ESI：340(M+1)。
方案100：
Figure BDA0003127881780009021
中间体145
Figure BDA0003127881780009022
(2-(4-(N'-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-3-氟苯基)丙-2-基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯磺酰胺
向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的4-溴-2-氟苯磺酰胺(10.2g，40.0mmol)在二噁烷(300mL)和H2O(30mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(32.6g，100mmol)。然后添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(16.8g，100mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.46g，2.00mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生6.09g(70.8％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：216(M+1)。
步骤2：2-氯-N-(2-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)乙酰胺
在0℃下向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯磺酰胺(6.02g，28.0mmol)在AcOH(150mL)中的搅拌的溶液中滴加2-氯乙腈(21.0g，280mmol)、然后滴加H2SO4(30mL)。将所得溶液在RT下搅拌12h。将所得溶液倾倒入200mL水/冰中。将溶液的pH值用NaOH(6M)调节至7。将所得溶液用3x300mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生4.42g(51.1％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：309(M+1)。
步骤3：4-(2-氨基丙-2-基)-2-氟苯磺酰胺
向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的2-氯-N-(2-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)乙酰胺(4.02g，13.0mmol)在EtOH(80mL)和AcOH(16mL)中的搅拌的溶液中添加硫脲(1.19g，15.6mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将所得混合物浓缩并且用200mL水稀释。将所得溶液用2x200mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。这产生3.01g(99.7％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：233(M+1)。
步骤4：(2-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的4-(2-氨基丙-2-基)-2-氟苯磺酰胺(3.01g，13.0mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(2.63g，26.0mmol)，随后在0℃下滴加在THF(10mL)中的(Boc)2O(4.25g，19.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。将所得溶液用100mL水稀释。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.81g(65.2％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：333(M+1)。
步骤5：(2-(4-(N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氨磺酰基)-3-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的(2-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.80g，8.43mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％油分散体，506mg，12.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加在THF(5mL)中的TBDPSCl(2.78g，10.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用3x200mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.0g(62.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：571(M+1)。
步骤6：(2-(4-(N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氨磺酰基)-3-氟苯基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的(2-(4-(N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氨磺酰基)-3-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.90g，5.08mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％油分散体，406mg，10.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加CH3I(866mg，6.10mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取并将合并的有机层真空浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.0g(67.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：585(M+1)。
步骤7：(2-(4-(N'-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-3-氟苯基)丙-2-基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的PPh3Cl2(1.33g，4.0mmol)在CHCl3(20mL)中的搅拌的溶液中滴加DIEA(1.29g，10.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。在0℃下伴随搅拌向该溶液中滴加(2-(4-(N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氨磺酰基)-3-氟苯基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.17g，2.00mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液。伴随搅拌使所得溶液再反应30min，同时在水/冰浴中将温度维持在0℃。在0℃下向上述溶液中鼓吹NH3(g)持续15min。在RT下伴随搅拌使所得溶液再反应30min。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生703mg(60.2％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：584(M+1)。
方案101：
Figure BDA0003127881780009051
中间体146
Figure BDA0003127881780009052
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(环丙基(二甲基氨基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：(4-溴苯基)(环丙基)甲胺
在0℃下向在氮气下的在1000-mL 3颈圆底烧瓶中的4-溴苄腈(10.0g，54.9mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中在20min内滴加环丙基溴化镁(1M，在THF中，165mL，165mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌5h。向在0℃下在5min内该溶液中添加MeOH(200mL)。在0℃下经10min向所述混合物中分批添加NaBH4(10.4g，275mmol)。伴随搅拌使所得溶液在RT下再反应16h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用DCM/MeOH(20:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生9.79g(78.9％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：226/228(M+1)。
步骤2：1-(4-溴苯基)-1-环丙基-N,N-二甲基甲胺
在RT下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的(4-溴苯基)(环丙基)甲胺(5.29g，23.4mmol)在DCE(50mL)中的搅拌的溶液中滴加HCOOH(10.8g，234mmol)。在RT下向该溶液中添加(HCHO)n(3.54g，39.3mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。然后将反应通过添加150mL水淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(2:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.30g(55.4％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：254/256(M+1)。
步骤3-7使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物492”到中间体146。MS-ESI：368(M+1)。
表31.中间体147使用方案101中示出的用于将化合物490”转化为中间体146的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780009061
方案102：
Figure BDA0003127881780009062
中间体148
Figure BDA0003127881780009071
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(二氟甲基)吡啶-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：5-溴-2-(二氟甲基)吡啶
在0℃下向在250-mL圆底烧瓶中的5-溴吡啶甲醛(1.86g，10.0mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中滴加DAST(3.22g，20.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌6h。然后将反应倾倒入100mL水/冰中。将所得溶液用3x200mL EtOAc萃取并将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生2.10g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：208/210(M+1)。
步骤2-5使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物498”得到中间体148。MS-ESI：322(M+1)。
方案103
Figure BDA0003127881780009072
中间体103
Figure BDA0003127881780009081
(R)-((4-甲酰基苯基)(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲基)(氧代)- λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：((4-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向500-mL圆底烧瓶中放入在DCM(270mL)中的4-溴苄基乙醇(15g，80.2mmol)、咪唑(12.01g，176.44mmol)。一次性添加TBSCl(13.08g，84.21mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。添加MeOH(10mL)并将反应混合物搅拌30min。将混合物转移至分液漏斗，用水(2x100mL)和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到呈浅黄色油状物的标题化合物(23.75g，98％)。粗产物用于下一步。
步骤2：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)溴化镁
将镁屑(888mg，35.6mmol)悬浮在火焰干燥的100-mL圆底烧瓶中。添加干THF(10mL)。制备((4-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(10g，33.19mmol)在30mL THF中的溶液并经由滴液漏斗添加至含有Mg的烧瓶中。将混合物回流2h然后冷却至RT并静置过夜。用在THF中的已知量的薄荷醇和催化量的1,10-菲咯啉滴定格氏溶液。最终滴度(两次滴定的平均)为0.51M。
步骤3：(S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯亚磺酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)溴化镁的溶液(使用以上步骤中描述的程序；0.86M，在THF中，27mL，23mmol)用THF(71mL)稀释，并冷却至-46℃(乙腈-干冰浴)。将所得浑浊的悬浮液经由插管添加至(2R,3aS,8aR)-3-(三甲基苯磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并-[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2-氧化物(5.88g，15.58mmol；使用在Org.Synth.[有机合成]2006,83,131中详细描述的程序制备)在THF(68mL)中的溶液，保持混合物的内部温度低于-42℃。添加后，将反应混合物在-46℃下搅拌1小时。添加LiHMDS(1M，在甲苯中，46.7mL，46.7mmol)并将反应混合物温热至0℃并搅拌1h。添加NaHCO3的饱和溶液(50mL)并将混合物搅拌15min。添加EtOAc(150mL)和半饱和的盐水(50mL)并将有机层分离。将水层用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用在氯仿中的6％(10％NH4OH，在MeOH中)的等度混合物得到2.3g呈灰白色固体的标题化合物(75％)。MS-ESI：286.1(M+1)。
步骤4：(S)-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)亚磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
在500-mL圆底烧瓶中溶解在THF(350ml)中的(S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯亚磺酰胺(12.0g，42.03mmol)。然后在-78℃下添加n-BuLi(2.5M在THF中，35.2ml，88.3mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌10min。一次性添加二碳酸二叔丁酯(9.63g，44.13mmol)在THF(21mL)中的溶液，并将反应混合物伴随搅拌温热至0℃。将溶液在0℃下搅拌1h。添加甲酸(98％，4.5mL，88.3mmol)，将反应混合物搅拌10min并然后用EtOAc(350mL)稀释。添加半饱和的盐水(100mL)，并分离各相。将水相用EtOAc(2x200mL)萃取。将有机相合并，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物快速色谱法使用在DCM中5％-10％MeOH的梯度进行纯化得到12.3g呈透明糖浆状的标题化合物(76％)。MS-ESI：286.0(M-Boc)。
步骤5：(S)-(氨基(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫基)-氨基甲酸叔丁酯
向在100-mL圆底烧瓶中的(S)-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)亚磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(12.20g，31.9mmol)在THF(50ml)中的冷却的(-10℃)溶液中分批添加TCCA(2.52g，10.84mmol，0.34当量)。内部温度保持在低于-5℃。将混合物在0℃下搅拌60min，随后在RT下搅拌1h。滴加浓缩的氢氧化铵(14M，34.2mL)并使反应温至RT过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，并将有机相用半饱和的盐水(100mL)洗涤。将水相用EtOAc(300ml)萃取并将合并的有机相干燥(Na2SO4)、蒸发，并将粗品通过快速色谱法使用在己烷中5％-50％EtOAc的梯度进行纯化以得到10g呈淡棕色糖浆的标题化合物(78％)。MS-ESI：423.1(M+Na)。
步骤6：(R)-((3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲基)(4-(羟基甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(氨基(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(9.77g，24.39mmol)在THF(244ml)中的0℃(冰浴)溶液中添加滴加叔丁醇钾(1M在THF中，25.6ml，25.6mmol)，保持内部温度低于-2.2℃。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。滴加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(5.1g，25.61mmol)在THF(66mL)中的溶液，并将混合物在RT下搅拌1h，然后添加甲酸(1mL，25.61mmol)并将溶液搅拌10min。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并用半饱和的盐水(100mL)洗涤。将水相用EtOAc(250mL)萃取并将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩得到粗制TBS醚(13.95g)。
将TBS醚溶解在MeOH(211mL)中、冷却至0℃，并添加HCl水溶液(2M，280mL，558.67mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将粗混合物用EtOAc(400mL)稀释、转移至分液漏斗，并用水(100mL)洗涤。从溶液中沉淀出白色固体，并过滤不均匀混合物。将固体用水(100mL)和EtOAc(100mL)洗涤并在低压下干燥过夜得到5.96g呈白色固体的标题化合物(53％，经两步)。MS-ESI：486.3(M+1)。
步骤7：(R)-((4-甲酰基苯基)(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯
在火焰干燥的500-mL圆底烧瓶中在氩气氛下，将MnO2(12g，143mmol)悬浮在干甲苯(250mL)中。在50℃下在减压下将溶剂去除，然后将烧瓶保持在高真空泵下持续1h。在氩气氛下，将(R)-((3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲基)(4-(羟基甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.089mmol)在干THF(130mL)中的溶液添加至含有MnO2的烧瓶中。将所得混合物在RT下剧烈搅拌3h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将所述硅藻土垫用MeOH(150mL)洗涤，并将滤液和洗液在减压下在30℃下浓缩，导致1.22g呈浅黄色固体的标题化合物(82％)的分离。MS-ESI：484.4(M+1)。
方案104：
Figure BDA0003127881780009111
中间体150
Figure BDA0003127881780009112
(2-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)苯基)丙-2-基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯
步骤1：(2-(4-溴苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在250-mL圆底烧瓶中的2-(4-溴苯基)丙-2-胺(5.0g，23.4mmol)在DCM(60mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(4.73g，46.8mmol)，随后滴加(Boc)2O(8.94g，41.0mmol)在DCM(10mL)。将所得溶液在RT下搅拌15h。将溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(3/7)将残余物从硅胶洗脱。这产生6.81g(92.7％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：314/316(M+1)。
步骤2：(2-(4-溴苯基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的(2-(4-溴苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.14g，10.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％油分散体，800mg，20.0mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。随后在0℃下伴随搅拌滴加CH3I(4.26g，30.0mmol)。在RT下伴随搅拌使所得溶液再反应16h。然后将反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取，并将有机层合并然后经无水硫酸镁干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1/4)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.47g(75.2％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：328/330(M+1)。
步骤3-7使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物515”得到中间体150。MS-ESI：442(M+1)。
方案105：
Figure BDA0003127881780009121
中间体151
Figure BDA0003127881780009122
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯磺酰亚 胺酰胺
步骤1：N-(4-溴苄基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙-1-胺
在RT下向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的1-(4-溴苯基)-N-甲基甲胺(3.90g，19.5mmol)在DCM(200mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(6.67g，58.5mmol)和PhSiH3(4.21g，39.0mmol)。将所得溶液在油浴中在40℃下搅拌12h。将反应混合物用水/冰浴冷却至0℃。将溶液的pH值用NaOH(1M)调节至7。将所得溶液用3x200mL DCM萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.80g(69.1％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：282(M+1)。
步骤2-5使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物521”得到中间体151。MS-ESI：396(M+1)。
表32.中间体152使用方案105中示出的用于将化合物520”转化为中间体151的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780009131
方案106：
Figure BDA0003127881780009132
中间体153
Figure BDA0003127881780009133
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物525”得到中间体153。MS-ESI：271(M+1)。
方案107：
Figure BDA0003127881780009141
中间体154
Figure BDA0003127881780009142
3-甲酰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺 酰胺
步骤1：3-(羟基甲基)苯磺酰胺
在0℃下在冰浴中向在氮气下的在1000mL 3颈圆底烧瓶中的3-氨磺酰基苯甲酸(10g，49.7mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中滴加BH3-THF(1M，198mL，198mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，并且然后伴随搅拌使其在RT下再反应4h。然后将反应通过添加200mL MeOH淬灭。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生8.8g(94.6％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：186(M-1)。
步骤2：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯磺酰胺
在0℃下在水/冰浴中向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的3-(羟基甲基)苯磺酰胺(5.0g，26.7mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％油分散体，1.28g，53.4mmol)和TBSCl(6.04g，40.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应通过添加100mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x150mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(2:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生5.8g(72％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：302(M+1)。
步骤3-5使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物529”得到化合物532。MS-ESI：415(M+1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯-磺酰亚胺酰胺(2.0g，4.82mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％油分散体，0.23g，9.64mmol)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌15min。然后在0℃下向搅拌的溶液中滴加在THF(5mL)中的4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(0.96g，4.82mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加15mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x50mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。这产生2.25g(75.9％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：614(M+1)。
步骤7：N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)苯磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺(500mg，0.81mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中滴加在1,4-二噁烷(4M，10.0mL，40.0mmol)中的HCl。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。用DCM/MeOH(10/1)将残余物从硅胶洗脱。这产生125mg(39.8％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：386(M+1)。
步骤8：3-甲酰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺
在RT下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)苯-磺酰亚胺酰胺(120mg，0.31mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加MnO2(541mg，6.23mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生80mg(67.0％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：384(M+1)。
方案108：
Figure BDA0003127881780009161
中间体155
Figure BDA0003127881780009162
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚 胺酰胺
步骤1：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪
向在1L 3颈烧瓶中的1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(42g，500mmol)在DMF(500mL)中的搅拌的溶液中分批添加K2CO3(138g，1.0mol)，并在RT下滴加1,3-二溴丙烷(111g，550mmol)。将所得混合物在氮气下在130℃下搅拌16h。将不溶性物滤出，将滤液倾倒入1500mL水中，用3x500mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。用PE/EtOAc(20:1)将残余物从硅胶洗脱，得到24.8g(40％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：125(M+1)。
步骤2：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯
向在氮气下的在1000-mL 3颈圆底烧瓶中的6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(24g，194mmol)在氯磺酸(143mL)中的搅拌的溶液中。将所得溶液在氮气下在80℃下搅拌16h。将反应混合物非常缓慢地倾倒入1500mL水/冰中，用3x500mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。将残余物用300mL PE洗涤。这产生呈黄色固体的标题化合物(28.1g，65.0％)。MS-ESI：223/225(M+1)。
步骤3：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺
在RT下向在氮气下的1000-mL 3颈圆底烧瓶中的氨(30％wt.，100mL)的搅拌溶液中滴加在THF(100mL)中的6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯(28g，126mmol)。将所得溶液在氮气下在60℃下搅拌16h。将有机溶剂通过减压浓缩去除并然后用3x500mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。用PE/EtOAc(1:1)将残余物从胶柱洗脱。这产生16.9g(66％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：202(M-1)。
步骤4-6使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物538”得到中间体155。MS-ESI：317(M+1)。
方案109：
Figure BDA0003127881780009171
中间体156
Figure BDA0003127881780009181
(6R)-N'-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6,7-二 氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1,2-二氢吡唑-5-酮
在氮气下在RT下向含有(E)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2000g，17.2mol)在MeOH(2.0L)中的溶液的5L 4颈烧瓶中滴加水合肼(921g，18.4mol)。将所得混合物在氮气下在60℃下搅拌90min。将所得混合物减压浓缩。这产生呈灰白色固体的标题化合物(1467g，68％wt.，产率69％)。MS-ESI：85(M+1)。
步骤2：2-乙酰基-1,2-二氢吡唑-5-酮
在氮气下在RT下向含有1,2-二氢吡唑-5-酮(1467g，68％wt.，11.9mol)在吡啶(6.0L)中的溶液的10L 4颈烧瓶中添加Ac2O(1214g，11.9mol)。将所得混合物在氮气下在95℃下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用MeOH(1x3000mL)浆化。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH(1x500mL)洗涤。将滤饼减压干燥。这产生呈灰白色固体的标题化合物(1630g，78％wt.，85％)。MS-ESI：127(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝3.0Hz,1H),6.00(d,J＝3.0Hz,1H),2.48(s,3H),2.44(s,1H)。
步骤3：(R)-2-乙酰基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氢吡唑-5-酮
向含有2-乙酰基-1,2-二氢吡唑-5-酮(400g，78％wt.，3.17mol)和R-缩水甘油(246g，3.33mol)在THF(4.0L)中的溶液的10L 4颈烧瓶中、向搅拌溶液中添加PPh3(915g，3.49mol)。在0℃下向上述混合物中分批添加TMAD(705g，3488mmol)。将所得混合物在RT下再搅拌1h。将所得混合物用1x4.0L水淬灭。将水层用EtOAc(3x1.0L)萃取。将有机层合并并且用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。将粗制在PE/EtOAc(10:1)(16L)中浆化4h。将所得混合物过滤。将滤饼用PE/EtOAc(10:1)(1x1000mL)洗涤。将滤液减压浓缩。这产生呈灰白色固体的标题化合物(470g，84％wt.，87％)。MS-ESI：183(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝3.0Hz,1H),6.27(d,J＝3.0Hz,1H),4.56(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),4.02(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.86(dd,J＝5.1,4.3Hz,1H),2.74(dd,J＝5.1,2.6Hz,1H),2.54(s,3H)。
步骤4：(R)-2-乙酰基-1-(3-氯-2-羟丙基)-1,2-二氢吡唑-5-酮
向10L 3颈烧瓶中放入(R)-2-乙酰基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氢吡唑-5-酮(500g，84％wt.，2.74mol)在THF(2.5L)中的溶液，在氮气下在0℃下向搅拌溶液中滴加AcOH(494g，8233mmol)并且分批添加LiCl(186g，4391mmol)。将所得混合物在氮气下在RT下搅拌16h。将反应在RT下用水淬灭。将水层用EtOAc(3x3.0L)萃取。将有机层合并并用2x3.0L饱和的NaHCO3和5.0L盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩。这产生呈灰白色固体的标题化合物(552g，82％wt.，产率90％)。MS-ESI：219(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝3.0Hz,1H),6.02(d,J＝3.0Hz,1H),4.44(d,J＝5.0Hz,2H),4.29-4.23(m,1H),3.81-3.67(m,2H),2.61(s,3H)。
步骤5：(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇
向10L 3颈烧瓶中放入(R)-2-乙酰基-1-(3-氯-2-羟丙基)-1,2-二氢吡唑-5-酮(500g，82％wt.，2.29mol)在DMF(5.0L)中的溶液，在氮气下向搅拌溶液中添加K2CO3(948g，6.86mol)。将所得混合物在氮气下在135℃下搅拌16h并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化、用DCM/MeOH(20:1)洗脱，提供呈灰白色固体的标题化合物(152g，产率58％)。MS-ESI：141(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.11(d,J＝2.1Hz,1H),5.31(d,J＝2.1Hz,1H),4.19-4.12(m,1H),4.12-3.98(m,3H),3.90-3.81(m,1H)。
步骤6：(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基乙酸酯
向在氮气下的2-L 3颈圆底烧瓶中的(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(55.0g，392mmol)在MeCN(825mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(93.1g，1.18mol)和DMAP(4.79g，39.2mmol)。随后在0℃下伴随搅拌滴加乙酰氯(43.1g，549mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将所得混合物直接浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将残余物从硅胶洗脱。这产生58g(81％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：183(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝2.0Hz,1H),5.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.45-5.36(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.40-4.27(m,2H),4.24(dd,J＝12.1,1.5Hz,1H),2.14(s,3H)。
步骤7：(R)-6-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酸
在0℃下向在氮气下的在2-L 3颈圆底烧瓶中的(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基乙酸酯(58.0g，318mmol)在DCM(120mL)中的搅拌的溶液中滴加氯磺酸(81.3g，700mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。LCMS显示转化完成。将反应混合物直接用于下一步骤。MS-ESI：263(M+1)。
步骤8：(R)-3-(氯磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基乙酸酯
在0℃下向在氮气下的2-L 3颈圆底烧瓶中的(R)-6-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酸在DCM中的搅拌溶液(来自步骤7的粗制物)中滴加吡啶(55.1g，696mmol)。在0℃下向该溶液中分批添加PCl5(144g，696mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加1L水/冰淬灭。将所得溶液用3x300mL EtOAc萃取。将所得混合物用2x500ml NaHCO3和1x500mL H2O洗涤。将所得混合物用1x500mL NaCl(水性)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。这产生76g(粗制)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：281/283(M+1)。
步骤9：(R)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺
向在3-L圆底烧瓶中的NH3在THF(1M，730ml)中的搅拌的溶液中分若干批次添加(R)-3-(氯-磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基乙酸酯(73.0g)。然后向烧瓶中充入NH3(气囊)。将所得溶液在油浴中在40℃下搅拌过夜。反应完成后，将固体滤出。将滤液浓缩。将残余物用NH3(7M，在MeOH中，730mL)稀释。将所得溶液在RT下搅拌2h。LC显示反应完全。将MeOH溶液减压浓缩至终体积为约100mL。将Et2O(360ml)加入所得溶液中并且保持搅拌持续30min。将混合物过滤，并且将滤饼用Et2O(100mL)洗涤。将白色固体真空干燥。这产生37g(53％，对于3步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：220(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.06(s,2H),5.64(d,J＝2.3Hz,1H),4.30(s,3H),4.30-4.18(m,1H),4.00-3.90(m,1H)。
步骤10：(R)-N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b]-[1,3]噁嗪-3-磺酰胺
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的(R)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(500mg，2.28mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DBU(2.08g，13.7mmol)和TBDPSCl(5.02g，18.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后用30mL H2O稀释。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生530mg(33.3％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：696(M+1)。
步骤11：(6R)-N'-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的100-mL 3颈圆底烧瓶中的PPh3Cl2(759mg，2.28mmol)在DCE(30mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(492mg，3.81mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。然后在0℃下添加在CHCl3(10mL)中的(R)-N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(530mg，0.76mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。然后在0℃下将NH3(g)鼓吹至反应混合物中，持续15min。将所得溶液在RT下搅拌2h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生400mg(75.6％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：695(M+1)。
方案110：
Figure BDA0003127881780009221
中间体157
Figure BDA0003127881780009222
(6R)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(R)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪
在0℃下向在1L 4颈圆底烧瓶中的(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(40g，285mmol)在DMF(400mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(60％油分散体，13.7g，342mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。在RT下向上述混合物中滴加MeI(48.7g，343mmol)。将所得混合物在RT下再搅拌2h。将反应在0℃下用AcOH(3.66g，57.1mmol)淬灭并且减压浓缩。将残余物用PE/EtOAc(1:2)从硅胶洗脱，提供呈淡黄色固体的标题化合物(34.6g，79％)。MS-ESI：155(M+1)。
步骤2-4使用方案109中示出的用于将化合物547”转化为化合物550”的类似程序，以从化合物562”得到中间体159。MS-ESI：232(M-1)。
步骤5-6使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物555”得到中间体157。MS-ESI：347(M+1)。
方案111：
Figure BDA0003127881780009231
中间体158
Figure BDA0003127881780009232
((6R)-3-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5, 1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1-5使用方案109中示出的用于将化合物541”转化为化合物546”的类似程序，以从化合物541”得到化合物559”。MS-ESI：141(M+1)。
步骤6：(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基甲磺酸酯
在RT下向在氮气下的500mL 3颈烧瓶中的(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(40g，285mmol)在吡啶(280mL)中的搅拌溶液中滴加MsCl(39g，343mmol)。将所得混合物在RT下搅拌30min。将所得混合物减压浓缩。将粗制物用500mL水稀释。将所得混合物用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层用水(3x200mL)和盐水1x100mL洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生呈灰白色固体的标题化合物(57g，92％)。MS-ESI：219(M+1)。
步骤7：(R)-6-叠氮基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪
在RT下向在氮气下的1L 3颈烧瓶中的(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基甲磺酸酯(46g，211mmol)在DMF(313mL)中搅拌溶液中添加NaN3(21g，316mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌6h。LCMS显示反应完全。将该混合物直接用于下一步骤。MS-ESI：166(M+1)。
步骤8：(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺
向来自最后步骤的(R)-6-叠氮基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪在DMF中的搅拌溶液中添加MeOH(313mL)，随后在氮气下添加Pd/C(10％wt.，10g)。将混合物在氢气气氛下(使用氢气囊的)在RT下氢化5h。LCMS显示反应完全。将混合物通过硅藻土垫过滤并且减压浓缩以去除低沸点溶剂。这产生在DMF溶液中的标题化合物，将其直接用于下一步骤。MS-ESI：140(M+1)。
步骤9：(R)-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在RT下向来自最后步骤的(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺在DMF中的搅拌溶液中添加MeOH(313mL)，随后添加TEA(50g，496mmol)和二碳酸二叔丁酯(79g，364mmol)。将所得混合物在RT下搅拌16h。将所得混合物用500mL水淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2x600mL)和盐水(1x600mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生呈灰白色固体的标题化合物(45.9g，91％，对于3步)。MS-ESI：240(M+1)。
步骤10：(R)-(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的3L 3颈烧瓶中的(R)-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(140g，585mmol)在MeCN(2.1L)中的搅拌溶液中添加NBS(115g，644mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。将所得混合物用2000mL水稀释。将所得混合物用EtOAc(3x800mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x800mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生呈灰白色固体的标题化合物(167g，90％)。MS-ESI：318/320(M+1)。
步骤11：(R)-(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的3L 3颈烧瓶中的(R)-(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并-[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(170g，534mmol)在DMF(1.19L)中的搅拌溶液中分批添加氢化钠(60％油分散体，26g，650mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。然后添加MeI(379g，2.67mol)并且使混合物温热至RT且搅拌2h。将反应混合物通过水淬灭并且用EtOAc(3*800mL)萃取，将有机层用H2O(3x500mL)和盐水(1x800mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化、用PE/EtOAc(8:1)洗脱，提供呈灰白色固体的标题化合物(153g，86％)。MS-ESI：332/334(M+1)。
步骤12：(R)-(3-(苄基硫代)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向在氮气下的在3L 3颈烧瓶中的(R)-(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并-[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(130g，391mmol)在THF(1.3L)中的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(188mL，470mmol，2.5mol/L)。将所得混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下向上述混合物中滴加在THF(300mL)中的双(苯基甲基)二硫化物(145g，587mmol)。将所得混合物在RT下再搅拌2h。在RT下将反应通过添加饱和的NH4Cl(水性)(500mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x800mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化、用PE/EtOAc(6:1)洗脱，提供呈灰白色固体的标题化合物(106g，72％)。MS-ESI：376(M+1)。
步骤13：(R)-(3-(氯磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的10L 3颈烧瓶中的(R)-(3-(苄基硫代)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110g，293mmol)在AcOH(3.67L)/H2O(1.83L)中的搅拌溶液中分批添加NCS(155g，1.17mol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。将反应在RT下用水/冰淬灭。将所得混合物用MTBE(3x1L)萃取。将合并的有机层用水(2x1.0L)、NaHCO3(L)和盐水(1x1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生呈黄色固体的标题化合物(80g，粗制)。MS-ESI：374(M+Na)。
步骤14：(R)-甲基(3-氨磺酰基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向在氮气下的2L 3颈烧瓶中的(R)-(3-(氯磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80g，227mmol)在NH3于THF(1M，800mL，800mmol)中的搅拌的溶液中。然后向烧瓶中充入NH3(气囊)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物通过水淬灭并且用MTBE(3*800mL)萃取，将有机层用H2O(3x500mL)和盐水(1x800mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将沉淀固体用MTBE(1x100mL)浆化。这产生呈灰白色固体的标题化合物(36g，对于2步)。MS-ESI：333(M+1)。
步骤15-16使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物568得到中间体158。MS-ESI：446(M+1)。
方案112：
Figure BDA0003127881780009271
中间体159
Figure BDA0003127881780009272
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1使用方案87中示出的用于将化合物406”转化为化合物407”的类似程序，以从化合物570”得到化合物571”。MS-ESI：215/217(M+1)。
步骤2-7使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为中间体126的类似程序，以从化合物571”得到中间体159。MS-ESI：330(M+1)。
方案113：
Figure BDA0003127881780009273
中间体160
Figure BDA0003127881780009274
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙- 2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1使用方案87中示出的用于将化合物406”转化为化合物407”的类似程序，以从化合物577”得到化合物87。MS-ESI：144(M+1)。
步骤2-3使用方案82中示出的用于将化合物369”转化为化合物371”的类似程序，以从化合物87得到化合物85。MS-ESI：223(M+1)。
步骤4：2-(丙-1-烯-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向在氮气下的在1-L圆底烧瓶中的2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺(50g，225mmol)在三氟甲烷磺酸过氧酸(trifluoromethanesulfonoperoxoic acid)(60mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(60mL)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌16h。用NaOH(3％wt.)溶液将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用3x500mL DCM萃取并将有机层合并并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生10g(21％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：205(M+1)。
步骤5：2-(1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
向500-mL圆底烧瓶中放入在t-BuOH(40mL)和40mL)中的2-(丙-1-烯-2-基)噻唑-5-磺酰胺(10g，49mmol)，向搅拌的溶液添加NMO(11.5g，97.9mmol)并将所得溶液在RT下搅拌15min。然后在RT下向该溶液中添加OsO4(1.24g，4.9mmol)在H2O(60mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后将反应通过添加Na2S2O3的饱和溶液(50mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用MeOH/DCM(7:100)将粗产物从硅胶洗脱。这产生5g(43％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：239(M+1)。
步骤6-9使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物579”得到中间体160。MS-ESI：466(M+1)。
表33.中间体161使用方案113中示出的用于将化合物577”转化为中间体160的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780009291
方案114：
Figure BDA0003127881780009292
中间体162
Figure BDA0003127881780009293
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-异丙 基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1-3使用方案88中示出的用于将化合物410”转化为化合物413”的类似程序，以从化合物583”得到化合物586”。MS-ESI：262(M+1)。
步骤4使用方案89中示出的用于将化合物416”转化为化合物417”的类似程序，以从化合物586”得到化合物587”。MS-ESI：220(M+1)。
步骤5-6使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物594”得到中间体167。MS-ESI：447(M+1)。
方案115：
Figure BDA0003127881780009301
中间体163
Figure BDA0003127881780009302
N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-4-(1-(二氟甲氧基)乙基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1使用方案109中示出的用于将中间体550”转化为化合物551”的类似程序，以从化合物589”得到化合物590”。MS-ESI：438(M+1)。
步骤2：N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-4-(1-羟基乙基)苯磺酰胺
向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的4-乙酰基-N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)苯磺酰胺(12g，27.5mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中添加NaBH4(2.09g，54.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加200mL水淬灭。将所得溶液用3x200mL EtOAc萃取并且将有机层合并且真空浓缩。这产生8.0g呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：440(M+1)。
步骤3：N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-4-(1-(二氟甲氧基)乙基)苯磺酰胺
向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-4-(1-羟基乙基)苯磺酰胺(3.5g，7.97mmol)在DCM(50mL)和H2O(50mL)中的搅拌的溶液中添加KOAc(3.12g，31.9mmol)和(溴二氟甲基)三甲基硅烷(6.47g，3.24mmol)。将所得溶液在RT下搅拌24h。将所得溶液用3x100mL DCM萃取并将有机层合并并且真空浓缩。将残余物从硅胶柱用PE/EtOAc(3:1)洗脱以得到呈灰白色固体的标题化合物(2.81g，产率72％)MS-ESI：490(M+1)。
步骤4使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物592”得到中间体163。MS-ESI：489(M+1)。
方案116：
Figure BDA0003127881780009311
中间体164
Figure BDA0003127881780009312
6-环丙基-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
步骤1：6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
在0℃下向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的2,3-二氢-1H-茚-5-胺(5.0g，37.5mmol)在MeCN(300mL)中的搅拌的溶液中滴加NBS(6.68g，37.5mmol)在MeCN/THF(1:1)(50mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌1h。然后将反应通过添加100mL饱和NaHCO3(水性)淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取并且将有机层合并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:20)将残余物从硅胶洗脱。这产生7.0g(87.9％)呈紫色油状物的标题化合物。MS-ESI：212/214(M+1)。
步骤2：6-溴-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(1.92g，9.05mmol)在cc.H2SO4(10mL)中的搅拌的溶液中添加KNO3(1.1g，10.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得溶液缓慢地倾倒入100mL水/冰中。用饱和的NaHCO3(水性)将溶液的pH调节至8。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将残余物从硅胶洗脱。这产生980mg(42.1％)呈红色固体的标题化合物。MS-ESI：256/258(M+1)。
步骤3：6-环丙基-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的6-溴-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(0.98g，3.81mmol)在甲苯(50mL)和H2O(7mL)中的搅拌的溶液中添加环丙基硼酸(0.49g，5.70mmol)。然后添加Pd(dppf)Cl2(278mg，0.38mmol)、SPhos(156mg，0.381mmo)和Cs2CO3(2.48g，7.62mmol)。将所得溶液在氮气下在80℃下搅拌16h。将不溶性物滤出，将滤饼用200mL EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生946mg(95.2％)呈红色固体的标题化合物。MS-ESI：219(M+1)。
步骤4：5-溴-6-环丙基-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的6-环丙基-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(946mg，4.33mmol)在MeCN(50mL)中的搅拌的溶液中滴加亚硝酸盐(670mg，6.50mmol)，在0℃下分批添加CuBr(746mg，5.20mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生750mg(61.3％)呈红色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),3.00-2.80(m,4H),2.20-2.00(m,3H),1.10-0.95(m,2H),0.80-0.65(m,2H)。
步骤5：6-环丙基-5-甲基-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的5-溴-6-环丙基-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚(700mg，2.48mmol)在甲苯(42mL)和H2O(7mL)中的搅拌的溶液中添加2,4,4,5,5-庚-甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(528mg，3.72mmol)。然后添加Cs2CO3(1.62g，4.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(181mg，0.25mmol)和SPhos(101mg，0.25mmol)。将所得溶液在氮气下在80℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生265mg(49.2％)呈深黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,1H),2.96-2.80(m,4H),2.32(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.01-0.89(m,2H),0.68-0.59(m,2H)。
步骤6：6-环丙基-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的6-环丙基-5-甲基-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚(265mg，1.22mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，50mg)，将烧瓶抽真空并用氢气冲洗3次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生187mg(81.9％)呈深黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：188(M+1)。
方案117：
Figure BDA0003127881780009331
中间体165
Figure BDA0003127881780009341
4-氨基-3,6,7,8-四氢-不对称引达省-1(2H)-酮
步骤1：1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙-2-烯-1-醇
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(4.0g，27.4mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中滴加(乙烯基)溴化镁(27.4mL，27.4mmol，1.0M，在THF中)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加100mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x50mL DCM萃取，并将有机层合并然后真空浓缩。这产生3.5g(73.4％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：175(M+1)。
步骤2：1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙-2-烯-1-酮
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙-2-烯-1-醇(3.50g，20.1mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液中分批添加戴斯-马丁(8.52g，20.1mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物通过添加饱和的Na2S2O3淬灭。将混合物用3x200mL EtOAc萃取并将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:50至1:30)将残余物从硅胶洗脱。这产生3g(86.7％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：173(M+1)。
步骤3：3,6,7,8-四氢-不对称引达省-1(2H)-酮
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的硫酸的搅拌的溶液(30mL)中滴加1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙-2-烯-1-醇(3.0g，17.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌3h。将所得溶液缓慢地倾倒入200mL水/冰中。将所得溶液用3x200mLDCM萃取并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:30至1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.0g(33.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：173(M+1)。
步骤4：4-硝基-3,6,7,8-四氢-不对称引达省-1(2H)-酮
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的硫酸(5.00mL)的搅拌的溶液中分批添加3,6,7,8-四氢-不对称引达省-1(2H)-酮(500mg，2.9mmol)。在0℃下伴随搅拌向该溶液中滴加硝酸(365mg，5.8mmol)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌1h。将所得溶液缓慢地倾倒入20mL水/冰中。将所得溶液用3x20mL DCM萃取，真空浓缩。这产生400mg(63％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：218(M+1)。
步骤5：4-氨基-3,6,7,8-四氢-不对称引达省-1(2H)-酮
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的4-硝基-3,6,7,8-四氢-不对称引达省-1(2H)-酮(400mg，1.84mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，100mg)，将烧瓶抽真空并用氢气冲洗3次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将固体通过过滤收集。将所得混合物在真空下浓缩。这产生300mg(87％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：188(M+1)。
方案118：
Figure BDA0003127881780009351
中间体166
Figure BDA0003127881780009352
8-烯丙基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
步骤1：8-碘-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
向在50-mL圆底烧瓶中的1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(2.01g，12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加NIS(2.97g，13.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将所得溶液用100mL EtOAc稀释。将所得混合物用100mL盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:20)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.84g(79％)呈橙色固体的标题化合物。MS-ESI：300(M+1)。
步骤2：8-烯丙基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺
在RT下向在氮气下的在50mL圆底烧瓶中的8-碘-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(460mg，1.54mmol)和PPh3(202mg，0.77mmol)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液中添加Pd(pph3)2Cl2(216mg，0.31mmol)和三丁基(丙-2-烯-1-基)锡烷(432mg，1.3mmol)。将所得混合物在氮气下在120℃下搅拌16h。将所得混合物用水(40mL)稀释，并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物用EtOAc/PE(1:2)从硅胶洗脱以得到呈棕色固体的标题化合物(200mg，61％)。MS-ESI：214(M+1)。
方案119：
Figure BDA0003127881780009361
中间体167
Figure BDA0003127881780009362
6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
步骤1：6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
在0℃下向在500-mL圆底烧瓶中的2,3-二氢-1H-茚-5-胺(5g，37.5mmol)在MeCN(300mL)中的搅拌的溶液中滴加NBS(6.68g，37.5mmol)在MeCN/THF(1:1，40mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌2h。然后将反应通过添加100mL饱和NaHCO3(水性)淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取并将有机相合并且经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用EtOAc/PE(1:20)将残余物从硅胶洗脱。这产生7.2g(90％)呈紫色油状物的标题化合物。MS-ESI：212(M+1)。
步骤2：6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(7.5g，35.4mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(23.1g，70.8mmol)。然后添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.9g，53.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.6g，3.54mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌16h。然后将反应通过添加200mL水淬灭。将固体滤出。将所得溶液用3x300mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生5.8g(94.8％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：174(M+1)。
步骤3：6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(5.8g，33.5mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，0.58g)。将烧瓶抽真空并用氢气冲洗3次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生5.77g(98.3％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：176(M+1)。
方案120：
Figure BDA0003127881780009371
中间体168
Figure BDA0003127881780009381
(S)-(氨基(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸 叔丁酯
步骤1：2-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-醇
在0℃下向在氮气下的250mL 3颈烧瓶中放入4-氟噻吩-2-甲酸甲酯(5.5g，34.3mmol)在THF(55mL)中的溶液，滴加MeMgBr(1M，在THF中)(86mL，86mmol)。将所得溶液在氮气下在0℃下搅拌3h。LC显示反应完全。将所得混合物用冷的饱和的NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从PE/EtOAc(100:1)中重结晶以得到(4.0g，72％)呈淡黄色固体的标题化合物。GCMS：160[M]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(d,J＝1.7Hz,1H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),5.52(s,1H),1.47(s,6H)。
步骤2：(1S,2R)-1-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺)-2,3-二氢-1H-茚-2-基(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-亚磺酸酯
在-78℃下经1min向在氮气下的100mL 3颈烧瓶中放入2-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-醇(2.0g，12.5mmol)在THF(30mL)中的溶液，滴加LDA(2M，在己烷中，12.5mL，25mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌30min，该溶液被指定为A。在氮气下将(2R,3aS,8aR)-3-(三甲基苯磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2-氧化物(4.7g，12.5mmol)在THF(10mL)中的溶液转移至所述溶液A，同时使所得溶液的内部温度保持在低于-65℃。将所得溶液在氮气下在-70℃下搅拌30min。LC显示反应完全。将所得混合物用冷的饱和的NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从PE/EtOAc(10:1)中重结晶以得到(2.6g，38％，de＝100％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：560[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝9.7Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.18-7.12(m,1H),7.04(s,2H),7.01(s,1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),5.86(s,1H),4.98-4.89(m,1H),4.80(dd,J＝9.6,5.1Hz,1H),3.22(dd,J＝16.7,4.8Hz,1H),3.08(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),2.61(s,6H),2.28(s,3H),1.49(s,3H),1.48(s,3H)。
步骤3：(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-亚磺酰胺
在-10℃下在氮气下将(1S,2R)-1-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺)-2,3-二氢-1H-茚-2-基-(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-亚磺酸酯(1.5g，2.79mmol)在THF(9mL)中的溶液一次性添加至放入NaHMDS(2M，在THF中)(5.6ml，11.2mmol)在THF(15mL)中的溶液的搅拌的50mL 3颈烧瓶中。将所得溶液在氮气下在-10℃下搅拌1h。LC显示反应完全。在低于0℃下将所得混合物用AcOH(704mg，11.7mmol)和MeOH(1.5mL)淬灭。将所得混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从PE/EtOAc(3:1)中重结晶以得到(452mg，72％，ee＝85.4％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：224(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(s,1H),6.61(s,2H),5.70(s,1H),1.46(s,3H),1.45(s,3H)。
步骤4：(S)-((3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)亚磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
向25mL 3颈烧瓶中添加(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-亚磺酰胺(200mg，0.62mmol，ee＝85.4％)，随后在氮气下向该溶液中添加3.0mL干THF。将反应混合物冷却至0℃，并添加KOtBu(120mg，0.74mmol)(内部温度控制在低于0℃)。将所述溶液搅拌30min，然后添加在1.0mL THF中的Boc2O(195mg，0.62mmol)。去除冰浴，并将反应混合物在RT下搅拌1h。LC显示反应完全。将所得混合物用NH4Cl水溶液(25mL)淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x5mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从PE/EtOAc(5:1)中重结晶以得到(49mg，17％，ee＝97.4％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：386[M+Na+MeCN]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.03(s,1H),5.85(s,1H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,9H)。
步骤5：(S)-(氨基(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯
向10mL 3颈烧瓶中添加(S)-((3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)亚磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.046mmol，ee＝97.4％)，随后在氮气下向该溶液中添加干THF(0.3mL)。将反应混合物冷却至0℃并分批添加TCCA(3.8mg，0.016mmol)以避免任何放热和广泛的过度氯化。将反应在0℃下搅拌1h。该溶液被指定为A。将所述溶液A冷却至-50℃，并经由注射器滴加NH3的溶液(7M，在MeOH中)。将反应在-50℃下搅拌1h。LC显示反应完全。过滤后，将滤液通过制备型HPLC进行纯化以得到(3.0mg，19％，ee＝97.9％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：339(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ6.81(s,1H),1.58(s,6H),1.39(s,9H)。
方案121：
Figure BDA0003127881780009401
中间体169
Figure BDA0003127881780009402
6-环丙基-4-异氰酸基-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚
向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的6-环丙基-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(187mg，1.0mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(101mg，1.0mmol)和三光气(148mg，0.5.0mmol)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生213mg(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。将其不经纯化用于下一步骤。
表34.下表中的中间体使用方案121中示出的用于将中间体164转化为中间体169的类似程序制备。
Figure BDA0003127881780009411
方案122：
Figure BDA0003127881780009412
中间体173
Figure BDA0003127881780009421
2,2,2-三氯乙基(8-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酸酯
向在100-mL圆底烧瓶中的8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-甲腈(700mg，3.54mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加DIEA(912mg，7.07mmol)和2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(1.49g，7.07mmol)。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用3x30mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.1g(83.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：373/375/377(M+1)。
表34.下表中的中间体使用方案122中示出的用于将中间体40转化为中间体173的类似程序制备。
Figure BDA0003127881780009422
方案123：
Figure BDA0003127881780009431
中间体176
Figure BDA0003127881780009432
((5-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯
步骤1-2使用方案91中示出的用于将化合物431”转化为化合物433”的类似程序，以从化合物613”得到化合物615”。MS-ESI：219(M-1)。
步骤3-6使用方案97中示出的用于将化合物242转化为化合物470”的类似程序，以从化合物615”得到中间体619”。MS-ESI：307(M+1)。
步骤7-9使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物619”得到中间体176。MS-ESI：420(M+1)。
方案124：
Figure BDA0003127881780009433
中间体177
Figure BDA0003127881780009441
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-磺酰亚胺酰 胺
步骤1：6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃
在RT下向在氮气下的在1-L圆底烧瓶中的2-(噻吩-2-基)乙-1-醇(10g，78mmol)在ACN(400mL)中的搅拌的溶液中添加多聚甲醛(3.02g，34mmol)，随后在0℃下分批添加InCl3(863mg，3.9mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生6.0g(55％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：141(M+1)。
步骤2：6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-磺酰氯
在RT下向在氮气下的6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃(2.0g，14mmol)在DCE(100mL)中的搅拌的溶液中滴加N,N-二甲基甲酰胺三氧化硫复合物(SO3-DMF复合物)(2.62g，17mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后在0℃下向搅拌的溶液滴加SOCl2(2.04g，17mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌4h。将反应溶液用冰/水(20mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(4x100mL)萃取。将有机层合并并且真空浓缩。这产生2.1g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。
步骤3：6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-磺酰胺
在0℃下向6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-磺酰氯(2.1g，来自上一步骤的粗品)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中引入NH3气体鼓吹持续15min。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将反应溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生800mg(25.6％，经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：218(M-1)。
步骤4-5使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物625”得到中间体177。MS-ESI：333(M+1)。
方案125：
Figure BDA0003127881780009451
中间体178
Figure BDA0003127881780009452
2-((R)-1-叠氮基-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基) 氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(R)和(S)-2-(1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
将化合物586”(10g)通过制备型手性HPLC用以下条件拆分：CHIRALPAK AD，5*25cm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(2mM NH3-MeOH)；流速：200mL/min；梯度：40％B；220nm；Rt1：3.5(化合物586”A)；Rt2：5.6(化合物586”B)。这产生4.1g(99％ee)的化合物586”A和4.0g(98％ee)的化合物586”B，两者均为白色固体。MS-ESI：237(M-1)。
步骤2：(R)-2-羟基-2-(5-氨磺酰基噻唑-2-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的(R)-2-(1,2-二羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺(4.0g，17mmol)在吡啶(40mL)中的搅拌的溶液中分批添加4-甲基苯磺酰氯(4.8g，25mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物用HCl(1M，40mL)淬灭。将所得混合物用3x40 mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。用PE/EtOAc(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生5.2g(79％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：391(M-1)。
步骤3：(R)-2-(1-叠氮基-2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
在RT下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的(R)-2-羟基-2-(5-氨磺酰基噻唑-2-基)丙基4-甲基苯磺酸(3.2g，8.2mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌的溶液中添加NH4Cl(2.18g，41mmol)，随后在0℃下小心地分批添加NaN3(1.3g，20mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将所得混合物用水(30mL)稀释。将所得混合物用3x30 mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。用PE/EtOAc(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.1g(98％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：264(M+1)。
步骤4-5使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物628”得到化合物630。MS-ESI：377(M+1)。
步骤6：2-((R)-1-叠氮基-2-羟基丙-2-基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的2-((R)-1-叠氮基-2-羟基丙-2-基)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(1.7g，4.5mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，540mg，13.5mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌5min。在0℃下向上述溶液中分小批添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(900mg，4.5mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。将反应在0℃下用水/冰(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生3.0g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：576(M+1)。
步骤7：2-((R)-1-叠氮基-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在℃下向在100-mL圆底烧瓶中的2-((R)-1-叠氮基-2-羟基丙-2-基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(3.0g，粗制)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中滴加HF-吡啶(2.0mL)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.6g(76.8％经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：462(M+1)。
方案126：
Figure BDA0003127881780009471
中间体179
Figure BDA0003127881780009472
2-((R)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻 唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(R)-2-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的2-(苄氧基)乙-1-醇(3.88g，25.5mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，2.04g，51mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下将在THF(10mL)中的(R)-2-羟基-2-(5-氨磺酰基-噻唑-2-基)丙基4-甲基苯磺酸(2.0g，5.1mmol)滴加至溶液中。将所得溶液在35℃下搅拌32h。将反应在0℃下用冰/水(100mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。用PE/EtOAc(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.8g(95％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：371(M-1)。
步骤2-4使用方案80中示出的用于将化合物362”转化为中间体124的类似程序，以从化合物632”得到中间体179”。MS-ESI：486(M+1)。
表35.中间体180使用方案126中示出的用于将化合物627”转化为中间体179的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780009481
方案127：
Figure BDA0003127881780009482
中间体181
Figure BDA0003127881780009483
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)-N- 甲基苯磺酰胺
步骤1：N1,N3-双(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N1-甲基苯-1,3-二磺酰胺在0℃下向在氮气下的25-mL圆底烧瓶中的N-甲基苯-1,3-二磺酰胺(220mg，0.88mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，211mg，5.28mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。在0℃下向溶液中分批添加TBSCl(397mg，2.64mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将反应溶液用10mL水淬灭。将混合物用3x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用PE/EtOAc(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生400mg(95％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：479(M+1)。
步骤2-4使用方案80中示出的用于将化合物363”转化为中间体124的类似程序，以从化合物636”得到中间体181。MS-ESI：478(M+1)。
表36.中间体146使用方案95中示出的用于将化合物459”转化为中间体139的类似程序由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780009491
用于制备关键中间体的方案：下文的方案示出了关键中间体的制备。
方案128：
Figure BDA0003127881780009492
中间体183
Figure BDA0003127881780009493
2-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5 (4H)-甲酸叔丁酯
步骤1：2-氨磺酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在RT下向在100-mL圆底烧瓶中的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐(1.0g，4.58mmol，中间体至中间体182)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(1.39g，13.7mmol)，随后在RT下分批添加Boc2O(1.0g，4.58mmol)。将反应在RT下混合物搅拌2h并然后真空浓缩。用EtOAc(100％)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.0g(69％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：319(M+1)。
步骤2：2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨磺酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的2-氨磺酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(500mg，1.57mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，126mg，3.14mmol)。将所得混合物在RT下搅拌10min，随后在0℃下分批添加TBSCl(473mg，3.14mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应在0℃下用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取并且将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生723mg(粗制)呈淡黄色液体的标题化合物。MS-ESI：433(M+1)。
步骤3：2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的PPh3Cl2(693mg，2.08mmol)在CHCl3(10mL)中的搅拌的混合物中滴加DIEA(537mg，4.16mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min。在0℃下经5min向上述混合物中滴加在CHCl3(5.0mL)中的2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨磺酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(723mg，粗制)。将反应混合物在0℃下再搅拌30min。在0℃下，将NH3(气体)鼓吹至上述混合物中，持续15min。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤饼用DCM(10mL)洗涤。将滤液和洗液合并并减压浓缩。用EtOAc(100％)将残余物从硅胶洗脱。这产生300mg(44％,，经两步)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：432(M+1)。
方案129：
Figure BDA0003127881780009511
中间体184
Figure BDA0003127881780009512
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(5- 羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑
在0℃下在冰/水浴中向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的(2-溴噻唑-4-基)甲醇(13g，67mmol)在THF(150mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，8.0g，201mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。然后在0℃下向上述混合物分批添加TBSCl(30.3g，201mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应用200mL水淬灭。将混合物用3x300mL EtOAc萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:30)将残余物从硅胶洗脱。这产生15g(73％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：308/310(M+1)。
步骤2：5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-醇
在-78℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(1.4g，4.55mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中滴加在己烷(2.5M，1.8mL，4.55mmol)中的n-BuLi。将反应溶液在-78℃下搅拌30min。然后在-78℃下向所述溶液中滴加在THF(5mL)中的2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮(621mg，4.78mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应在0℃下用H2O(20mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 10:1)进行纯化。这产生1.1g(67％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：360(M+1)。
步骤3：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-
亚磺酸锂盐
在-78℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-醇(1.1g，3.06mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中滴加在己烷(2.5M，2.7mL，6.73mmol)中的n-BuLi。将反应溶液在-78℃下搅拌30min。然后在-50℃下将SO2(g)鼓吹至溶液中，持续20min。在RT下伴随搅拌使反应混合物再反应2h。将混合物直接真空浓缩。这产生1.5g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：422(M-1)。
步骤4：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-磺酰氯
在0℃下向在100-mL圆底烧瓶中的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-亚磺酸锂盐(1.5g，粗制)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加NCS(610mg，4.59mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下向反应溶液中分批添加在THF中的NH3(0.5M，50mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 7:1)进行纯化。这产生685mg(51％，经两步)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：439(M+1)。
步骤5-6使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物644”得到中间体184。MS-ESI：552(M+1)。
方案130：
Figure BDA0003127881780009531
中间体185
Figure BDA0003127881780009532
5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟噻吩-2-磺酰亚胺 酰胺
步骤1：1-((4-氟噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷
在RT下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的2-(溴甲基)-4-氟噻吩(2.4g，12.4mmol)在THF(25mL)中的搅拌的溶液中分批添加氮杂环丁烷(1.06g，18.6mmol)和TEA(2.49g，25mmol)。将反应溶液在RT下搅拌2h。将反应溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.0g(94％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：172(M+1)。
步骤2-4使用方案129中示出的用于将化合物642”转化为中间体184的类似程序，以从化合物646”得到中间体185。MS-ESI：364(M+1)。
方案131：
Figure BDA0003127881780009541
中间体186
Figure BDA0003127881780009542
((5-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-4-氟噻吩-2-基)甲基)(环丁 基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：N-((4-氟噻吩-2-基)甲基)环丁烷胺
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的2-(溴甲基)-4-氟噻吩(4.5g，23mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌的溶液中添加环丁烷胺(2.0g，28mmol)，随后在0℃下分批添加NaOH(1.5g，38mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.5g(82％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：186(M+1)。
步骤2：环丁基((4-氟噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的N-((4-氟噻吩-2-基)甲基)环丁烷胺(3.5g，19mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液中添加Et3N(5.4mL，38mmol)，随后在RT下添加Boc2O(5.0g，23mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h。将反应用100mL水淬灭。将混合物用3x100mL DCM萃取，并将有机层合并并且真空浓缩。用EtOAc/PE(5:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生4.6g(85％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：286(M+1)。
步骤3-6使用方案129中示出的用于将化合物642”转化为中间体184的类似程序，以从化合物650”得到中间体186。MS-ESI：478(M+1)。
方案132：
Figure BDA0003127881780009551
中间体187
Figure BDA0003127881780009552
((5-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)噻吩-2-基)(环丙基)甲基)(甲 基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺
在RT下向在1-L圆底烧瓶中的5-溴噻吩-2-磺酰氯(20g，77mmol)在DCM(200mL)中的搅拌的溶液中添加2-甲基丙-2-胺(8.43g，116mmol)，随后在RT下添加TEA(15.6g，154mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜并然后用10mL水淬灭。将混合物用3x150mL DCM萃取，并将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生20.1g(88％)呈红色固体的标题化合物。MS-ESI：298/300(M+1)。
步骤2：N-(叔丁基)-5-(环丙烷羰基)噻吩-2-磺酰胺
在-78℃下向在氮气下的在1-L 3颈圆底烧瓶中的5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺(20g，67mmol)在THF(500mL)中的搅拌的溶液中滴加己烷(2.5M，67mL，168mmol)中的n-BuLi。将反应溶液在-78℃下搅拌1h。在-78℃下向反应溶液中滴加在THF(20mL)中的N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺(35g，270mmol)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应用20mL MeOH淬灭。将混合物真空浓缩。用EtOAc/PE(21％)将残余物从硅胶洗脱。这产生7.1g(37％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：288(M+1)。
步骤3：N-(叔丁基)-5-(环丙基(羟基)甲基)噻吩-2-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基)-5-(环丙烷羰基)噻吩-2-磺酰胺(2.0g，6.96mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌的溶液中添加NaBH4(529mg，14mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应用10mL水淬灭。将混合物用3x100mL EtOAc萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生1.8g(89％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：290(M+1)。
步骤4：N-(叔丁基)-5-(环丙基(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)噻吩-2-磺酰胺
在RT下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基)-5-(环丙基(羟基)甲基)噻吩-2-磺酰胺(1.2g，4.15mmol)在THF(24mL)中的搅拌的溶液中添加异吲哚啉-1,3-二酮(610mg，4.15mmol)和PPh3(1.63g，6.22mmol)。在0℃下向搅拌地混合物中滴加DIAD(1.26g，6.22mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。用EtOAc/PE(1:6)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.7g(98％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：419(M+1)。
步骤5：5-(氨基(环丙基)甲基)-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺
向在50-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基)-5-(环丙基(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)噻吩-2-磺酰胺(200mg，0.48mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌的溶液中添加NH2NH2.H2O(80％wt.，180mg，2.88mmol)。将反应溶液在80℃下搅拌3h。将反应溶液真空浓缩。将残余物溶解在10mL DCM中。将固体滤出并且将滤液真空浓缩。这产生100mg(73％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：289(M+1)。
步骤6：((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)噻吩-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向在50-mL圆底烧瓶中的5-(氨基(环丙基)甲基)-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺(100mg，0.35mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(70mg，0.69mmol)，随后在RT下添加Boc2O(151mg，0.69mmol)。将反应溶液在40℃下搅拌过夜。将反应溶液用H2O(10mL)稀释。将混合物用3x20mL DCM萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1/3)将残余物从硅胶洗脱。这产生100mg(74％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：389(M+1)。
步骤7：N-(叔丁基)-5-(环丙基(甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)噻吩-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加LiAlH4(30mg，0.78mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应用5.0mL水淬灭。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在10mL MeOH中。过滤固体，并将滤液真空浓缩。这产生74mg(94％)呈灰白色油状物的标题化合物。MS-ESI：303(M+1)。
步骤8：5-(环丙基(甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰胺
将在50-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基)-5-(环丙基(甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰胺(74mg，0.24mmol)在HCl于1,4-二噁烷(4M，5.0mL，2.0mmol)中的溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生53mg(89％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：247(M+1)。
步骤9：(环丙基(5-氨磺酰基噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向在25-mL圆底烧瓶中的5-(环丙基(甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰胺(53mg，0.21mmol)在DCM(8mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(43mg，0.43mmol)，随后在RT下添加Boc2O(69mg，0.32mmol)。将反应溶液在40℃下搅拌过夜。将反应用H2O(8mL)稀释。将混合物用3x8mL DCM萃取并将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1/3)将残余物从硅胶洗脱。这产生51mg(70％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：347(M+1)。
步骤10-11使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物663”得到中间体187。MS-ESI：460(M+1)。
步骤12：(S)和(R)-(环丙基(5-氨磺酰基噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
(环丙基(5-氨磺酰基噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(663”，1.0g)通过手性制备型HPLC使用以下条件拆分：柱CHIRALPAK IG，2*25cm，5um；流动相A：Hex(8mMNH3·MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：经17min，20B至20B；UV 254/220nm；Rt1：8.479(663”F)；Rt2：10.122(663”S)；注射体积：0.5ml；运行次数：39.这产生417mg(98％ee)663”F和407mg(99％ee)663”S，两者均为黄色固体。MS-ESI：347(M+1)。出于注册目的，任意分配了663”F和663”S的立体化学。
表54下表中的中间体使用方案132中示出的用于将化合物633”转化为中间体187的类似程序由663”F或663”S起始制备。
Figure BDA0003127881780009581
Figure BDA0003127881780009591
方案133：
Figure BDA0003127881780009592
中间体188
Figure BDA0003127881780009593
步骤1：1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)丙-2-醇
在-78℃下向在氮气下的在50-mL 3颈圆底烧瓶中的2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(300mg，0.97mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中滴加在己烷(2.5M，0.4mL，0.97mmol)中的n-BuLi。将反应溶液在-78℃下搅拌30min。在-78℃下经10min向所述溶液中添加1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-酮(183mg，0.97mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12h。将反应用10mL H2O(10mL)淬灭。将混合物用3x20mL DCM萃取，并将有机层合并并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生250mg(62％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：418(M+1)。
步骤2-6使用方案129中示出的用于将化合物642”转化为中间体184的类似程序，以从化合物665”得到中间体188。MS-ESI：610(M+1)。
步骤7：(S)和(R)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-5-磺酰胺
将2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-5-磺酰胺(668”，1.0g)通过制备型SFC使用以下条件拆分：柱：Lux Cellulose-4，5*25cm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH；流速：150mL/min；梯度：25％B；220nm；Rt1：3.81min。(668”A)；Rt2：4.88min。(668”B)；注射体积：1.5ml；运行次数：40.这产生420mg(98％ee)668”A和428mg(99％ee)668”B，两者均为黄色固体。MS-ESI：497(M+1)。
表55下表中的中间体使用方案133中示出的用于将化合物668”转化为中间体188的类似程序由668”A或668”B起始制备。
Figure BDA0003127881780009601
方案134：
Figure BDA0003127881780009611
中间体189F
Figure BDA0003127881780009612
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-磺酰亚胺 酰胺
步骤1：4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-5-醇
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的6,7-二氢苯并[c]噻吩-5(4H)-酮(3.7g，24mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaBH4(1.09g，29mmol)。将所得混合物在RT下搅拌5h。将反应用H2O(5.0mL)淬灭。将混合物用3x50mL DCM萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:40)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.0g(80％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：155(M+1)。
步骤2：5-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩
在0℃下向在100-mL圆底烧瓶中的4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-5-醇(3.0g，19.5mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，1.95g，49mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min，随后在RT下滴加CH3I(4.15g，29.2mmol)。将反应混合物在RT下搅拌5h。然后将反应用H2O(30mL)淬灭。将混合物用3x50mL DCM萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:80)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.0g(91％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：169(M+1)。
步骤3：5-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-磺酰氯及其区域异构体
在-10℃下向在100-mL 3颈圆底烧瓶中的5-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩(3.0g，18mmol)在CHCl3(30mL)中的搅拌的溶液中滴加ClSO3H(2.49g，21mmol)。将反应混合物在RT下搅拌48h。然后在-10℃下向上述混合物中添加PCl5(7.36g，35.7mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3h，并然后倾倒入200mL水/冰中。将混合物用3x200mL DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。这产生1.5g(粗制)呈淡棕色油状物的标题化合物。将该粗产物用于下一步骤。
步骤4：5-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-磺酰胺和6-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-磺酰胺及其区域异构体
在0℃下向在250-mL圆底烧瓶中的来自以上步骤3的5-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-磺酰氯(1.5g，粗制)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液中鼓吹NH3(g)持续15min。将反应混合物在RT下搅拌3h，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:4至1:2)的梯度将残余物从硅胶洗脱。这产生650mg(15％，经两步)674”F和620mg(14％)674”S，两者均为黄色固体。MS-ESI：248(M+1)。基于NMR(包括COSY和NOESY)分配674”F和674”S的区域化学。
化合物674”F：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(br s,2H),7.34(s,1H),3.75-3.55(m,1H),3.26(s,3H),2.99-2.80(m,3H),2.71(dd,J＝16.3,5.9Hz,1H),1.95-1.75(m,2H)。
NOESY：与环-亚甲基2.71(dd,J＝16.3,5.9Hz,1H)相关的Ar-H 7.34(s,1H)，与环-亚甲基2.99-2.80(m,3H)相关的可交换的质子NH2。
化合物674”S：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50(br s,2H),7.32(s,1H),3.85-3.55(m,1H),3.30(s,3H),3.08(dd,J＝17.8,4.7Hz,1H),2.92(dd,J＝17.7,5.9Hz,1H),2.80-2.55(m,2H),1.90-1.75(m,2H)。
NOESY：与环-亚甲基2.80-2.55(m,2H)相关的Ar-H 7.32(s,1H)，与环-亚甲基3.08(dd,J＝17.8,4.7Hz,1H)和2.92(dd,J＝17.7,5.9Hz,1H)相关的可交换的质子NH2。
步骤5-6使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物674”F得到中间体189F。MS-ESI：361(M+1)。
表56下表中的中间体使用方案134中示出的用于将化合物674”F转化为中间体189F的类似程序由674”S起始制备。
Figure BDA0003127881780009631
方案135
Figure BDA0003127881780009632
中间体190
Figure BDA0003127881780009633
5-((S)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基) 噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案134中示出的用于将化合物672”转化为化合物674”的类似程序，以从化合物676”得到化合物678”。MS-ESI：220(M-1)。
步骤3：5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的5-氨磺酰基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，4.52mmol)在THF(40mL)中的搅拌的溶液中滴加在THF(3.0M，7.5mL，22.6mmol)中的CH3MgBr。将反应混合物在RT下搅拌过夜，在0℃下用饱和的NH4Cl(40mL)淬灭然后用EtOAc(3x40mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生500mg(50％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步骤4：5-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-磺酰胺
在RT下向在氮气下的100-mL圆底烧瓶中的5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(500mg，2.25mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中分批添加布鲁日试剂(1.15g，4.5mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:2)进行纯化。这产生420mg(91.5％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：204(M+1)。
步骤5：5-(1,2-二羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺
向在50-mL圆底烧瓶中的5-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-磺酰胺(420mg，2.06mmol)在t-BuOH(4.0mL)和丙酮(4.0mL)中的搅拌溶液中添加NMO(483mg，4.12mmol)并且将反应溶液在RT下搅拌15min。然后在RT下向该溶液中滴加OsO4(53mg，0.21mmol)在H2O(3.0mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应用饱和的Na2S2O3水溶液(5.0mL)淬灭。将混合物用3x10mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用MeOH/DCM(7:100)将粗产物从硅胶洗脱。这产生245mg(50％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：238(M+1)。
步骤6：(S)和(R)-5-(1,2-二羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺
5-(1,2-二羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(681”，245mg)通过制备型手性HPLC使用以下条件拆分：CHIRALPAK AD-H SFC，5*25cm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH:ACN＝1:1(2mM NH3-MeOH)；流速：150mL/min；梯度：50％B；220nm；Rt1：4.1min(681”F)；Rt2：7.4min(681”S)。这产生100mg(99％ee)681”F和110mg(98％ee)681”S，两者均为黄色油状物。未证实两者的绝对立体化学。MS-ESI：236(M-1)。
步骤7：(S)-2-羟基-2-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
在RT下向在50-mL圆底烧瓶中的(S)-5-(1,2-二羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(681”F,100mg，0.42mmol)在吡啶(8.0mL)中的搅拌的溶液中添加TsCl(239mg，1.26mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h，用20mL H2O稀释，并然后用3x20mL EtOAc萃取。将有机层合并并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生125mg(76％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：392(M+1)。
步骤8：(S)-5-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的2-(苄氧基)乙-1-醇(243mg，1.6mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，128mg，3.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，随后在0℃下添加(S)-2-羟基-2-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)丙基4-甲基苯磺酸(125mg，0.32mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌32h。将反应在0℃下用H2O(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用PE/EtOAc(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生113mg(95％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：372(M+1)。
步骤9-10使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物683”F得到中间体190。MS-ESI：485(M+1)。
表57下表中的中间体使用方案135中示出的用于将化合物681”转化为中间体190的类似程序由586”B起始制备。
Figure BDA0003127881780009661
方案136：
Figure BDA0003127881780009662
中间体192
Figure BDA0003127881780009663
(1-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-3-氟苯基)乙基)(环丁基) 氨基甲酸叔丁酯
步骤1-2使用方案132中示出的用于将化合物654”转化为化合物656”的类似程序，以从化合物685”得到化合物687”。MS-ESI：274(M+1)。
步骤3：N-(叔丁基)-4-(1-(环丁基氨基)乙基)-2-氟苯磺酰胺
在RT下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4-乙酰基-N-叔丁基-2-氟苯磺酰胺(3.6g，13mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中添加环丁基胺(1.87g，26mmol)，随后在RT下滴加HCOOH(1.33g，29mmol)。将反应溶液在RT下搅拌过夜。在RT下向上述溶液中分批添加NaBH(OAc)3(5.86g，28mmol)。将反应混合物在35℃下再搅拌2天。用NaOH(2M)将混合物调节至pH 9。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 2:1)进行纯化。这产生1.5g(35％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：329(M+1)。
步骤4：4-(1-(环丁基氨基)乙基)-2-氟苯磺酰胺
在0℃下向在250-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基)-4-(1-(环丁基氨基)乙基)-2-氟苯磺酰胺(1.5g，4.57mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液中滴加在DCM(1M，20mL，20mmol)中的BCl3。将反应溶液在RT下搅拌2h。将残余物用NaOH(2M)调节至pH 9。将混合物用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生1.2g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：273(M+1)。
步骤5-7使用方案132中示出的用于将化合物662”转化为中间体187的类似程序，以从化合物689”得到中间体192。MS-ESI：486(M+1)。
方案137：
Figure BDA0003127881780009671
中间体193
Figure BDA0003127881780009681
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((环丁基(甲基)氨基)甲基)-2-氟苯磺酰亚胺酰 胺
步骤1：4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸
在-78℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的4-溴-N-叔丁基-2-氟苯磺酰胺(7.7g，25mmol)在THF(40mL)中的搅拌的溶液中滴加在己烷(2.5M，20mL，50mmol)中的n-BuLi。将反应溶液在-78℃下搅拌30min。在-30℃下将CO2(g)鼓吹至上述溶液中持续20min。将反应混合物在RT下再搅拌3小时。将溶液的pH值用NaOH(1M)调节至10。将混合物用3x30mLDCM萃取。将溶液的pH值用HCl(1M)调节至3。将混合物用3x100mL EtOAc萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生5.0g(74％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：274(M-1)。
步骤2：4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-N-环丁基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
向在250-mL圆底烧瓶中的4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸(4.9g，18mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液中添加N-甲基环丁烷胺(1.83g，21.6mmol)、HATU(8.8g，23mmol)和TEA(5.4g，53mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应用H2O(50mL)淬灭。将混合物用DCM(3x80mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(2/3)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.58g(42％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：343(M+1)。
步骤3使用方案136中示出的用于将化合物688”转化为化合物689”的类似程序，以从化合物693”得到化合物694”。MS-ESI：287(M+1)。
步骤4：4-((环丁基(甲基)氨基)甲基)-2-氟苯磺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的N-环丁基-3-氟-N-甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺(2.2g，7.7mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中添加BH3-THF(1M，15mL，15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应在0℃下用HCl水溶液(2M，50mL)淬灭。将反应混合物在RT下搅拌10min。将溶液的pH值用NaOH(5M)调节至9。将混合物用3x50mL EtOAc萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生1.74g(83％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：273(M+1)。
步骤5-6使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物695”得到中间体193。MS-ESI：386(M+1)。
方案138：
Figure BDA0003127881780009691
中间体194
Figure BDA0003127881780009692
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1使用方案132中示出的用于将化合物654”转化为化合物655”的类似程序，以从化合物697”得到化合物698”。MS-ESI：297/299(M+1)。
步骤2：N-(叔丁基)-5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰胺
在RT下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺(1.15g，3.86mmol)在二噁烷(30mL)和H2O(3.0mL)中的搅拌的溶液中分批添加N,N-二甲基-1-(三氟-λ4-硼烷基)甲胺钾盐(764mg，4.63mmol)和Cs2CO3(3.77g，11.7mmol)。然后将Ruphos(360mg，0.77mmol)和Pd(AcO)2(173mg，0.77mmol)添加至混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将固体滤出并且将滤液真空浓缩。用EtOAc/PE(2/1)将残余物从硅胶洗脱。这产生120mg(11％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：277(M+1)。
步骤3使用方案136中示出的用于将化合物688”转化为化合物689”的类似程序，以从化合物699”得到化合物700”。MS-ESI：221(M+1)。
步骤4-5使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物700”得到中间体194。MS-ESI：334(M+1)。
方案139
Figure BDA0003127881780009701
中间体195F
Figure BDA0003127881780009702
(2S)-2-(5-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
步骤1：(4-(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)噻吩-2-基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺(5.0g，16.8mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中滴加在己烷(2.5M，13mL，32.5mmol)中的n-BuLi。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下向混合物中添加2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.21g，33.6mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，并然后用H2O(50mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x100 mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.8g(27％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：405(M+1)。
步骤2：N-(叔丁基)-5-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)噻吩-2-磺酰胺
在RT下将在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的(4-(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)噻吩-2-基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.45mmol)在甲酸(20mL)中的溶液搅拌12h。用饱和的Na2CO3(水性)将溶液的pH值调节至9。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取并且将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.0g(78％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：287(M+1)。
步骤3：5-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)噻吩-2-磺酰胺
在0℃下向在100-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基)-5-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)噻吩-2-磺酰胺(1.0g，3.49mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中滴加在DCM(1M，10mL，10mmol)中的BCl3。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应用10mL MeOH淬灭。将混合物真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生600mg(75％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：231(M+1)。
步骤4：5-(吡咯烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的5-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)噻吩-2-磺酰胺(600mg，2.6mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaBH4(197mg，5.21mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用10mL水稀释。将混合物用3x50mLEtOAc萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生500mg(83％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：233(M+1)。
步骤5使用方案132中示出的用于将化合物662”转化为化合物663”的类似程序，以从化合物705”得到化合物706”。MS-ESI：331(M-1)。
步骤6：(S)-2-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-2-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(706”，600mg)通过制备型SFC使用以下条件拆分：柱，CHIRALPAK AD-H SFC，5*25cm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(2mM NH3-MeOH)；流速：200mL/min；梯度：24％B；UV 254nm；Rt1：3.5min(706”F)；Rt2：5.6min(706”S)。这产生250mg(98％ee)706”F和240mg(99％ee)706”S，两者均为黄色固体。任意指定两种对映异构体的绝对立体化学。MS-ESI：333(M+1)。
步骤7-8使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物706”F得到中间体195F。MS-ESI：446(M+1)。
表58下表中的中间体使用方案139中示出的用于将化合物706”F转化为中间体195F的类似程序由706”S起始制备。
Figure BDA0003127881780009721
方案140：
Figure BDA0003127881780009731
中间体196
Figure BDA0003127881780009732
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-九甲基-4,8-二氧杂-3, 9-二硅杂十一烷-6-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(噻唑-2-基)丙二酸二乙酯
在0℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的2-(1,3-噻唑-2-基)乙酸乙酯(5.0g，29mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，2.34g，58mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后将碳酸二乙酯(50mL)添加至上述混合物中。将反应混合物在65℃下搅拌10h。将反应用50mL水淬灭并用3x50mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。这产生7.59g(粗制)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：244(M+1)。
步骤2：2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙二酸二乙酯
在RT下向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的2-(噻唑-2-基)丙二酸二乙酯(2.0g，8.22mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中添加DBU(2.5g，16mmol)，随后在0℃下滴加CH3I(4.67g，33mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，并然后用20mL水/冰淬灭。将混合物用3x50mL EtOAc萃取并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过TLC用EtOAc/PE(1/2)进行纯化。这产生1.1g(52％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：258(M+1)。
步骤3：2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙烷-1,3-二醇
在0℃下在冰/水浴中经10min向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙二酸二乙酯(1.1g，4.23mmol)在THF(25mL)中的搅拌的溶液中分批添加在己烷(1M，25mL，25mmol)中的DIBAL-H。将反应混合物在RT下搅拌2h。然后将反应用20mLMeOH淬灭。将混合物真空浓缩。将粗产物通过RP-HPLC用ACN/H2O(9/1)进行纯化。这产生384mg(60％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：174(M+1)。
步骤4：2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-九甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷-6-基)噻唑
在0℃下在冰/水浴中向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙烷-1,3-二醇(384mg，2.22mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％wt.在矿物油中的分散体，532mg，13.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。在0℃下向上述混合物中分批添加TBSCl(3.34g，22mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h。将反应用20mL水/冰淬灭。将混合物用3x50mL EtOAc萃取并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。这产生846mg(粗制)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：402(M+1)。
步骤5-8使用方案129中示出的用于将化合物642”转化为中间体184的类似程序，以从化合物712”得到中间体196。MS-ESI：594(M+1)。
方案141：
Figure BDA0003127881780009751
中间体197
Figure BDA0003127881780009752
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙- 2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙酸乙酯
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的2-(噻唑-2-基)乙酸乙酯(2.5g，14.6mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，3.5g，87.6mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。在0℃下然后向上述溶液中滴加CH3I(21g，146mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应在0℃下用冰/水淬灭。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.1g(38％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：200(M+1)。
步骤2：2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙-1-醇
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.3g，6.5mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaBH4(1.48g，39mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应在0℃下用冰/水淬灭。将混合物用3x50mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生600mg(58％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：158(M+1)。
步骤3-7使用方案140中示出的用于将化合物711”转化为中间体196的类似程序，以从化合物718”得到中间体197。MS-ESI：464(M+1)。
方案142：
Figure BDA0003127881780009761
中间体198
Figure BDA0003127881780009762
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-苯基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：5-苯基噻吩-2-磺酰胺
在RT下向在氮气下的在50mL 3颈圆底烧瓶中的5-溴噻吩-2-磺酰胺(500mg，2.07mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(2.0mL)中的搅拌的溶液中添加苯基硼酸(504mg，4.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(151mg，0.21mmol)和Cs2CO3(1.35g，4.13mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应用H2O(20mL)稀释并将混合物用3x20mL EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用PE/EtOAc(5:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生呈白色固体的450mg(91％)。MS-ESI：238(M-1)。
步骤2-3使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物724得到中间体198。MS-ESI：353(M+1)。
方案143：
Figure BDA0003127881780009771
中间体199
Figure BDA0003127881780009772
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基苯基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物723”得到化合物727”。MS-ESI：355/357(M+1)。
步骤3使用方案142中示出的用于将化合物723”转化为化合物724”的类似程序，以从化合物727”得到中间体199。MS-ESI：369(M+1)。
表59下表中的中间体使用方案143中示出的用于将化合物723”转化为中间体199的类似程序制备。
Figure BDA0003127881780009773
方案144：
Figure BDA0003127881780009781
中间体201
Figure BDA0003127881780009782
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-巯基噻唑-4-甲酸乙酯
在RT下向在2000-mL圆底烧瓶中的2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(100g，424mmol)在EtOH(1.0L)中的搅拌的溶液中分批添加NaSH(119g，2.12mol)。将反应混合物在85℃下搅拌3h，并然后真空浓缩。将残余物溶解在500mL H2O中。将溶液的pH值用HCl(1M)调节至3。将固体通过过滤收集。这产生80g(99.8％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：190(M+1)。
步骤2：2-(氯磺酰基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向在5000-mL圆底烧瓶中的2-巯基噻唑-4-甲酸乙酯(80g，421mmol)在HCl(12M，800mL)和AcOH(800mL)中的搅拌的溶液中滴加在H2O(13％wt.，1.2L，1.78mol)中的NaClO。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将残余物溶解在1.6L H2O中。将混合物用2x2.0 LDCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生36g(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。
步骤3：2-氨磺酰基噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向在1.0-L圆底烧瓶中的2-(氯磺酰基)噻唑-4-甲酸乙酯(36g，粗制)在DCM(500mL)中的搅拌的溶液中引入NH3(g)，鼓吹持续20min。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生18g(18％,，经两步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：235(M-1)。
步骤4：4-(羟甲基)噻唑-2-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的在1-L圆底烧瓶中的2-氨磺酰基噻唑-4-甲酸乙酯(12g，51mmol)在EtOH(500mL)中搅拌的溶液中分批添加NaBH4(15.5g，408mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4h。将反应用100mL水/冰淬灭。将反应混合物真空浓缩。用HCl(6M)将混合物的pH值调节至5。将混合物真空浓缩。将固体用MeOH(200mL)溶解。用EtOAc(100％)将残余物从硅胶洗脱。这产生8.0g(81％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：193(M-1)。
步骤5：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4-(羟基甲基)噻唑-2-磺酰胺(4.6g，24mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中分若干批次添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，7.68g，192mmol)。将混合物在RT下搅拌10min，随后在0℃下分批添加TBSCl(10.8g，72mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应用冰/水(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生4.5g(45％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：421(M-1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺
在-78℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-磺酰胺(3.0g，7.1mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中滴加在己烷(2.5M，5.7mL，14.2mmol)中的n-BuLi。将反应溶液在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下向该溶液中添加丙酮(4.2g，71mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应用20mL水/冰淬灭。将混合物用3x100mL EtOAc萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.48g(43％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：481(M+1)。
步骤7使用方案128中示出的用于将化合物640”转化为中间体183的类似程序，以从化合物734”得到中间体201。MS-ESI：480(M+1)。
方案145：
Figure BDA0003127881780009801
中间体202
Figure BDA0003127881780009802
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1-乙基-3-硝基-1H-吡唑
在RT下向在250-mL圆底烧瓶中的3-硝基-1H-吡唑(20g，177mmol)在DMF(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加K2CO3(49g，354mmol)，随后在RT下滴加碘乙烷(55g，354mmol)。将反应混合物在80℃下在油浴中搅拌16h。将反应混合物用200mL H2O稀释。将混合物用3x200mL EtOAc萃取并将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将混合物真空浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将残余物从硅胶洗脱。这产生22.6g(91％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：142(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),4.27(q,J＝7.3Hz,2H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2：1-乙基-1H-吡唑-3-胺
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的1-乙基-3-硝基-1H-吡唑(22g，156mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加Pd/C(10％wt.，2.2g)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将反应混合物在RT下在氢气的气氛下(用气囊)搅拌过夜。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生13.8g(80％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：112(M+1)。
步骤3：1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下向在100-mL圆底烧瓶中的1-乙基-1H-吡唑-3-胺(3.4g，31mmol)在HCl(6M，20mL)中的搅拌的溶液中经25min缓慢地滴加在H2O(5.0mL)中的NaNO2(2.53g，37mmol)。将反应溶液在0℃下搅拌40min，该溶液被指定为溶液A。然后将CuCl2(8.23g，61mmol)添加至具有作为溶剂的AcOH(100mL)的250-mL单颈圆底烧瓶中，伴随搅拌在0℃下将SO2(g)鼓吹至混合物中持续20min，该混合物被指定为溶液B。在0℃下伴随搅拌向所述混合物B滴加溶液A。将反应混合物在0℃下再搅拌2h。将反应混合物用100mL H2O稀释。将混合物用3x150mLDCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。在0℃下将残余物溶解在30mL DCM中，并将NH3(g)鼓吹持续15min。将反应物在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。用PE/EtOAc(3:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.75g(33％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：174(M-1)。
步骤4-5使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物738”得到中间体202。MS-ESI：289(M+1)。
方案146：
Figure BDA0003127881780009821
中间体203
Figure BDA0003127881780009822
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚 胺酰胺
步骤1-2使用方案145中示出的用于将化合物735”转化为化合物737”的类似程序，以从化合物740”得到化合物742”。将化合物742"(5g)和化合物742"BP(0.5g)从硅胶用PE/EtOAc(5:1)洗脱分离。MS-ESI：184(M+1)。基于NMR(包括NOESY)分配742”和742”BP的区域化学。
化合物742"：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.93(s,1H),5.33-5.10(m,1H),4.83(s,2H),3.77(s,3H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H)。
NOESY：可交换质子NH2 4.83(s,2H)与5.33-5.10(m,1H)的i-Pr’s CH无关，并且O-CH3 3.77(s,3H)与1.31(d,J＝6.3Hz,6H)的i-Pr’s CH3具有相关性。
化合物742"BP：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.72(s,1H),5.35(s,2H),4.59-4.32(m,1H),3.71(s,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H)。
NOESY：可交换质子NH2 5.35(s,2H)与4.59-4.32(m,1H)的i-Pr’s CH具有相关性，并且O-CH3 3.71(s,3H)与在1.30(d,J＝6.6Hz,6H)的i-Pr’s CH3无关。
步骤3-4使用方案145中示出的用于将化合物737”转化为化合物738”的类似程序，以从化合物742”得到化合物744”。MS-ESI：246(M-1)。
步骤5：5-(2-羟基丙-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(430mg，1.74mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中添加在THF(3.0M，3.5mL，10mmol)中的MeMgBr。将反应混合物在RT下搅拌16h。在0℃下将反应混合物用水/冰淬灭。将溶液的pH值用HCl(6M)调节至6。将反应混合物用3x50mL EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(3:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生400mg(93％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：246(M-1)。
步骤6-7使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物745”得到中间体203。MS-ESI：361(M+1)。
方案147：
中间体204
Figure BDA0003127881780009831
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-磺酰亚胺酰胺步骤1：6-氨磺酰基吡啶甲酸甲酯
在RT下向在氮气下的在500mL-密封管中的6-溴吡啶-2-磺酰胺(5.0g，21mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.54g，2.1mmol)、Pd(PPh3)4(2.44g，2.1mmol)和TEA(11g，105mmol)。然后将密封管抽真空并在充入CO三次。将反应混合物在80℃下在CO气氛下(10atm)搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。用PE/EtOAc(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.8g(39％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：215(M-1)。
步骤2-4使用方案146中示出的用于将化合物744转化为中间体203的类似程序，以从化合物748”得到中间体204。MS-ESI：330(M+1)。
方案148：
Figure BDA0003127881780009841
中间体205
Figure BDA0003127881780009842
2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(1-甲基-2,5- 二氢-1H-吡咯-3-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-3使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物483”得到化合物753”。MS-ESI：367/369(M+1)。
步骤4：4-溴-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4-溴-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟苯磺酰亚胺酰胺(3.0g，8.2mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，1.0g，25mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。然后在0℃下向混合物中分批添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(1.95g，9.8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用H2O(50mL)淬灭并然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.8g(61％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：566/568(M+1)。
步骤5：4-溴-2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺
在RT下向在250-mL圆底烧瓶中的4-溴-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺(2.8g，4.94mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(56mg，0.49mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h，并然后真空浓缩。用EtOAc/PE(1:8)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.9g(85％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：452/454(M+1)。
步骤6：2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯磺酰亚胺酰胺
在RT下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4-溴-2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺(1.9g，4.2mmol)在二噁烷(90mL)和H2O(10mL)中的搅拌的溶液中添加K3PO4(1.78g，8.4mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(274mg，0.42mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯(966mg，4.62mmol)。将反应混合物在60℃搅拌5h并然后真空浓缩。将所得混合物溶解在100mL H2O中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生100mg(5.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：455(M+1)。
方案149：
Figure BDA0003127881780009861
中间体206
Figure BDA0003127881780009862
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)苯磺酰亚胺 酰胺
步骤1：2-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酸
在0℃下向在500-mL圆底烧瓶中的2-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酸乙酯(7.0g，26mmol)在MeOH(140mL)和H2O(93mL)中的搅拌的溶液中添加NaOH(10g，258mmol)。将反应混合物在55℃下在油浴中搅拌90min。用HCl(2M)将混合物的pH值调节至2-3。向所述混合物中再添加200mL MeOH。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生5.0g(80％)呈白色粗固体的标题化合物。MS-ESI：242(M-1)。
步骤2：N,N,2-三甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺
在RT下向在250-mL圆底烧瓶中的2-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酸(3.0g，12mmol)在THF(150mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(6.8g，18mmol)、DIEA(3.19g，25mmol)和二甲胺(4.44g，99mmol)。将反应溶液在RT下搅拌12h。将所得溶液真空浓缩。用DCM/MeOH(30:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.5g(75％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：269(M-1)。
步骤3：4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺
在-10℃下向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的N,N,2-三甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(2.5g，9.25mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中添加在己烷(1M，46mL，46.2mmol)中的DIBAL-H。将反应混合物在RT下搅拌12h。将反应用15mL MeOH淬灭。将反应混合物真空浓缩。将残余物用200mL HCl(2M)稀释。将混合物用3x200mL EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.50g(63％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：255(M-1)。
步骤4-5使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物759”得到中间体206。MS-ESI：370(M+1)。
方案150：
Figure BDA0003127881780009871
中间体207
Figure BDA0003127881780009872
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-5-异丙基吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：2-(苄基硫代)-5-溴-3-氟吡啶
在0℃下向在氮气下的在500-mL圆底烧瓶中的5-溴-2,3-二氟吡啶(20g，103mmol)在二噁烷(80mL)中的搅拌的溶液中分批添加t-BuOK(11.6g，103mmol)，随后在RT下分批苯基甲硫醇(12.8g，103mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌过夜并然后用H2O(200mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生18g(59％)呈无色油状物的标题化合物。MS-ESI：298/300(M+1)。
步骤2：2-(苄基硫代)-3-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
向在氮气下的在1-L圆底烧瓶中的2-(苄基硫代)-5-溴-3-氟吡啶(18g，48mmol)在二噁烷(300mL)和H2O(60mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(47g，145mmol)和Pd(dppf)Cl2(5.3g，7.2mmol)。然后在RT下向上述混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(24g，145mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物用4x300mL EtOAc萃取并将有机层合并并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生10g(80％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：260(M+1)。
步骤3：2-(苄基硫代)-3-氟-5-异丙基吡啶
在RT下向在氮气下的在300-mL密封管中的2-(苄基硫代)-3-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(10g，39mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌的溶液中添加AcOH(1.0mL)和Pd/C(10％wt.，2.1g)。将密封管抽真空并再充入氢三次。将所得混合物在40℃下在氢气的气氛下(用气囊)搅拌24h。将固体滤出。真空浓缩滤液。这产生5.0g(49％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：262(M+1)。
步骤4：3-氟-5-异丙基吡啶-2-磺酰胺
在0℃下向在250-mL 3颈圆底烧瓶中的2-(苄基硫代)-3-氟-5-异丙基吡啶(500mg，1.9mmol)在DCM(20mL)和AcOH(20.00mL)和H2O(20mL)中的搅拌的溶液中引入Cl2鼓吹持续30min。将混合物用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。然后将固体滤出，在0℃下将NH3(g)鼓吹至滤液持续20min。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。用EtOAc(100％)将残余物从硅胶洗脱。这产生50mg(12％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：217(M-1)。
步骤5-6使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物765”得到中间体207。MS-ESI：332(M+1)。
方案151：
Figure BDA0003127881780009891
中间体208
Figure BDA0003127881780009892
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案150中示出的用于将化合物762”转化为化合物764”的类似程序，以从化合物767”得到化合物769”。MS-ESI：357(M-1)。
步骤3：2-氟-4-(哌啶-3-基)苯磺酰胺
在RT下向在25-mL圆底烧瓶中的3-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.4mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中滴加在二噁烷(4M，3.5mL，14mmol)中的HCl。将反应混合物在RT下搅拌2h，并然后用5.0mL水稀释。将混合物用3x10 mL DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生400mg(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：257(M-1)。
步骤4：2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯磺酰胺
在RT下向在氮气下的在25-mL圆底烧瓶中的2-氟-4-(哌啶-3-基)苯磺酰胺(400mg，粗制)在MeOH(5.0mL)中的搅拌的溶液中分批添加HCHO(269mg，8.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后在RT下向所述溶液添加NaBH3CN(173mg，2.8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将反应用H2O(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生300mg(79％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：271(M-1)。
步骤5-6使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物771”得到中间体208。MS-ESI：386(M+1)。
方案152：
Figure BDA0003127881780009901
中间体209
Figure BDA0003127881780009902
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶- 2-磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案129中示出的用于将化合物642”转化为化合物644”的类似程序，以从化合物773”得到化合物775”。MS-ESI：375(M+1)。
步骤3：2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-氟-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在-78℃下向在氮气下的在250-mL 3颈圆底烧瓶中的2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.0g，10.7mmol)在THF(40mL)中的搅拌的溶液中滴加在己烷(2.5M，13mL，32mmol)中的n-BuLi。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。然后在-78℃下向反应溶液中滴加在THF(10mL)中的NFSI(6.74g，21.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，并然后用H2O(40mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.7g(41％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：392(M+1)。
步骤4：N-(叔丁基)-3-氟-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰胺
在RT下向在25-mL圆底烧瓶中的2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-氟-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.76mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中滴加在二噁烷(4M，0.75mL)中的HCl。将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。这产生200mg(89％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：293(M+1)。
步骤5：N-(叔丁基)-3-氟-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰胺
向在氮气下的在25-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基)-3-氟-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰胺(200mg，0.68mmol)在MeOH(2.0mL)中的搅拌的溶液中分批添加HCHO(31mg，1.03mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。在RT下向上述混合物中分批添加NaBH3CN(64mg，1.03mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生200mg(95％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：307(M+1)。
步骤6使用方案139中示出的用于将化合物703”转化为化合物704”的类似程序，以从化合物778”得到化合物779”。MS-ESI：249(M-1)。
步骤7-8使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物779”得到中间体209。MS-ESI：364(M+1)。
方案153：
Figure BDA0003127881780009921
中间体210
Figure BDA0003127881780009922
2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-3-氟-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡 啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
步骤1-4使用方案136中示出的用于将化合物688”转化为中间体192的类似程序，以从化合物776”得到中间体210。MS-ESI：450(M+1)。
方案154：
Figure BDA0003127881780009923
中间体211
Figure BDA0003127881780009931
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5,6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1- 磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-(1-乙酰胺基乙烯基)噻吩-3-甲酸甲酯
在RT下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4-溴噻吩-3-甲酸甲酯(10g，45mmol)在DMF(100mL)中的搅拌的溶液中添加三(2-甲氧基苯基)膦(3.19g，9.05mmol)和N-乙烯基乙酰胺(2.24g，226mmol)。在RT下向上述混合物中添加Pd(AcO)2(1.02g，4.5mmol)和TEA(6.0mL，43mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取并且将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用PE/EtOAc(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生6.0g(60％)呈黄色液体的标题化合物。MS-ESI：226(M+1)。
步骤2：4-(1-乙酰胺基乙基)噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的4-(1-乙酰胺基乙烯基)噻吩-3-甲酸甲酯(5.0g，22mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加Pd/C(10％wt.，500mg)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将反应混合物在RT下在氢气的气氛下(用气囊)搅拌2天。将反应混合物过滤并将滤饼用MeOH(3x10mL)洗涤。将滤液减压浓缩。用PE/EtOAc(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.3g(66％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：228(M+1)。
步骤3：4-(1-乙酰胺基乙基)噻吩-3-甲酸
在100℃下将在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的4-(1-乙酰胺基乙基)噻吩-3-甲酸甲酯(3.2g，14mmol)在HCl(2M，30mL)中的溶液搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。这产生3.0g(粗制)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：212(M-1)。
步骤4：6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮
在RT下向4-(1-乙酰胺基乙基)噻吩-3-甲酸(3.0g，粗制)在DCM(200mL)中的搅拌的溶液中分批添加HATU(8.02g，21mmol)和TEA(4.27g，42mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。用PE/EtOAc(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.9g(88％，经两步)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：154(M+1)。
步骤5使用方案151中示出的用于将化合物770”转化为化合物771”的类似程序，以从化合物788”得到化合物789”。MS-ESI：168(M+1)。
步骤6-7使用方案134中示出的用于将化合物672”转化为化合物674”的类似程序，以从化合物789”得到化合物791”。MS-ESI：245(M-1)。
步骤8：5,6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的5,6-二甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-磺酰胺(486mg，1.97mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中分批添加LiAlH4(225mg，5.91mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。在0℃下将反应混合物用H2O(0.3mL)和NaOH水溶液(25％wt.，0.3mL)淬灭。将混合物真空浓缩。用DCM/MeOH(12:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生300mg(65％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：231(M-1)。
步骤9-10使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物792”得到中间体211。MS-ESI：346(M+1)。
方案155：
Figure BDA0003127881780009951
中间体212
Figure BDA0003127881780009952
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-磺酰亚 胺酰胺
步骤1：4-氟噻吩-2-甲醛
在0℃下向在氮气下的在1L圆底烧瓶中的(4-氟噻吩-2-基)甲醇(7.5g，56.8mmol)在DCM(300mL)中的搅拌的溶液中分批添加戴斯-马丁试剂(48g，113mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h，并然后用饱和的Na2S2O3水溶液(200mL)淬灭。将混合物用DCM(3x200mL)萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用PE/EtOAc(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生6.75g(91％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：131(M+1)。
步骤2：(E)-4-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)噻吩
在0℃下向在氮气下的在1L圆底烧瓶中的4-氟噻吩-2-甲醛(5.0g，38.4mmol)在THF(300mL)中的搅拌的溶液中分批添加(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(20g，58mmol)，随后在0℃下分批添加t-BuOK(6.47g，58mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌4h，用H2O(200mL)淬灭、并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:9)将残余物从硅胶洗脱。这产生5.0g(82％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：159(M+1)。
步骤3：2-(4-氟噻吩-2-基)乙醛
在0℃下向在250mL圆底烧瓶中的(E)-4-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)噻吩(5.0g，32mmol)在二噁烷(36mL)中的搅拌的溶液中添加HCl水溶液(4M，36mL)。将反应混合物在15℃下搅拌4h。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取，并将有机层合并并且真空浓缩。这产生1.5g(33％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：145(M+1)。
步骤4使用方案144中示出的用于将化合物731”转化为化合物732”的类似程序，以从化合物796”得到化合物797”。MS-ESI：147(M+1)。
步骤5：3-氟-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃
在RT下向在100-mL圆底烧瓶中的2-(4-氟噻吩-2-基)乙-1-醇(300mg，2.05mmol)在ACN(30mL)中的搅拌的溶液中添加InCl3(902mg，4.1mmol)，随后在RT下分批添加多聚甲醛(131mg，4.1mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层合并且经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(8:92)将残余物从硅胶洗脱。这产生240mg(74％)呈无色油状物的标题化合物。MS-ESI：159(M+1)。
步骤6：3-氟-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-磺酰氯
在RT下向在100-mL圆底烧瓶中的3-氟-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃(300mg，1.9mmol)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的搅拌的溶液中分批添加三氧化硫DMF复合物(349mg，2.28mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30min。在0℃下向上述混合物中滴加SOCl2(271mg，2.3mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜并然后真空浓缩。这产生260mg(粗制)呈黄色固体的标题化合物。
步骤7：3-氟-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-磺酰胺
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的3-氟-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-磺酰氯(260mg，粗制)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中引入NH3(g)鼓吹持续10min。将反应混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x10mL)萃取并将有机层合并并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:2)将残余物从硅胶洗脱。这产生200mg(44％,，经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：236(M-1)。
步骤8-9使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物800”得到中间体212。MS-ESI：351(M+1)。
方案156：
Figure BDA0003127881780009971
中间体213
Figure BDA0003127881780009972
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在0℃下向在氮气下的4-氟-1H-吡唑(10g，116mmol)在DMF(100mL)中的搅拌的溶液中经10min添加NaH(60％wt.，在矿物油中的分散体，10.7g，267mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌30min。在0℃下经10min向该混合物中滴加SEM-Cl(45g，267mmol)。将反应混合物在7℃下搅拌过夜。将反应用100mL水淬灭，用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并，用5x100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:100)将残余物从硅胶洗脱。这产生27.4g(粗制)呈淡黄色液体的标题化合物。MS-ESI：217(M+1)。
步骤2-3使用方案141中示出的用于将化合物719”转化为化合物720”的类似程序，以从化合物803”得到化合物805”。
步骤4：N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
在0℃下伴随搅拌向4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰氯(20.4g，65mmol)在DCM(200mL)中的搅拌的溶液中经5min滴加Et3N(8.85g，87mmol)。在0℃下伴随搅拌经5min向该混合物中滴加二苄胺(17g，84mmol)。将反应混合物在8℃下搅拌1h。将反应用300mL水淬灭。将混合物用3x300mL DCM萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:19)将残余物从硅胶洗脱。这产生22.5g(73％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：346(M+1)。
步骤5：N,N-二苄基-4-氟-1-(羟甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
在RT下向N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(22.5g，47.3mmol)在DCM(25mL)中的搅拌的溶液中滴加TFA(25mL)。在RT下将反应混合物搅拌过夜并然后真空浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将残余物从硅胶洗脱。这产生15g(84％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：376(M+1)。
步骤6：N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺
在RT下向N,N-二苄基-4-氟-1-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(15g，40mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌的溶液中滴加NH3·H2O(30％wt.，50mL)。将反应混合物在RT下搅拌3h，并然后真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生12g(87％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：346(M+1)。
步骤7：N,N-二苄基-1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺
在RT下向N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺(6.6g，19mmol)在DMF(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加Cs2CO3(18.7g，57mmol)，随后在RT下分批添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.38g，29mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌3h。在0℃下将反应混合物用100mL水/冰淬灭。将混合物用3x100mL EtOAc萃取并将有机层合并。将有机层用5x100ml盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.98g(39％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：396(M+1)。
步骤8：1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下向N,N-二苄基-1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.97g，7.5mmol)在DCM(30mL)中的搅拌的溶液中滴加cc.H2SO4(98％wt.，30mL)。将反应混合物在RT下搅拌90min。将反应混合物用20mL水/冰淬灭。将溶液的pH值用NaOH(5M)调节至7。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用DCM/MeOH(15:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.31g(81％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：214(M-1)。
步骤9-10使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物810”得到中间体213。MS-ESI：329(M+1)。
方案157：
Figure BDA0003127881780010001
中间体214
Figure BDA0003127881780010002
2-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-4-(二氟甲基)-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
步骤1：4-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
在RT下向2-(噻吩-2-基)乙-1-胺(5.00g，39.3mmol)在HCl(6M，40mL)和水(40mL)中的搅拌的溶液中滴加1-乙氧基-2,2-二氟乙烷-1-醇(5.45g，43.2mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12h，并然后用30mL水稀释。将溶液的pH值用NaOH(2M)调节至7。将所得溶液用3x200mL EtOAc萃取；将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生3g(40.3％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：190(M+1)。
步骤2：4-(二氟甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在RT下向4-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(2.00g，10.6mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(2.14g，21.2mmol)，随后在RT下滴加在10mL DCM中的(Boc)2O(3.46g，15.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将反应用水30mL淬灭，并然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.20g(71.9％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：290(M+1)。
步骤3：4-(二氟甲基)-2-氨磺酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在-78℃下向在氮气下的4-(二氟甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(2.20g，7.60mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，6.1mL，15.2mmol)，并在-78℃下搅拌30min。在-50℃下向上述溶液中鼓吹SO2(g)持续15min。将反应混合物在RT下搅拌1h，并然后真空浓缩。在0℃下向上述残余物中添加DCM(20mL)，随后分小批添加NCS(1.52g，11.4mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1h，并然后鼓吹NH3(g)持续15min。将所得混合物在RT下进一步搅拌2h。将反应用水(50mL)淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD，30*150mm，5um；流动相，水(10mMNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和ACN(经7min，35％至40％相B)；检测器，UV 254nm。这产生500mg(19.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：369(M+1)。
步骤4-5使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物815”得到中间体214。MS-ESI：482(M+1)。
步骤6：(S)和(R)4-(二氟甲基)-2-氨磺酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
化合物815”(120mg)通过手性制备型HPLC使用以下条件拆分：柱CHIRALPAK IA，3*25cm，5um；流动相A：Hex(8mM NH3·MeOH)，流动相B：EtOH；流速：40mL/min；梯度：经12min，30％B至30％B；254/220nm；RT1：7.85min(化合物815F”)；RT2：9.3min(化合物815S”)。这产生25.5mg化合物815F”和27.0mg化合物815S”；两者均为白色固体。MS-ESI：369(M+1)。任意指定815F”和815F”的立体化学。
表74下表中的中间体使用方案157中示出的用于将化合物815”转化为中间体214的类似程序由815F”和815S”起始制备。
Figure BDA0003127881780010021
方案158：
Figure BDA0003127881780010022
中间体215
Figure BDA0003127881780010031
((5-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-4-氟噻吩-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯噻吩-3-碳酰氯
在0℃下向在氮气下的2-氯噻吩-3-甲酸(5.00g，30.9mmol)在DCM(300mL)中搅拌的溶液中滴加SOCl2(12.3g，104mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生5.00g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。
步骤2：2-氯-N-甲基噻吩-3-甲酰胺
在0℃下向在氮气下的甲胺(2M在THF中，150mL，300mmol)的搅拌的溶液中滴加在THF(10mL)中的2-氯噻吩-3-碳酰氯(5.00g，来自上一步骤的粗品)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生3g(55.6％经2步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：176/178(M+1)。
步骤3：1-(2-氯噻吩-3-基)-N-甲基甲胺
在0℃下向在氮气下的2-氯-N-甲基噻吩-3-甲酰胺(3.00g，17.1mmol)在THF(150mL)中的搅拌的溶液中滴加BH3-THF(1M，34.2mL，34.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h，然后用10mL MeOH淬灭。将所得混合物浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.0g(72.5％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：162/164(M+1)。
步骤4：((2-氯噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向在氮气下的1-(2-氯噻吩-3-基)-N-甲基甲胺(2.00g，12.4mmol)在二噁烷(100mL)和水(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaHCO3(3.12g，37.1mmol)，随后在RT下滴加在二噁烷(10mL)中的(Boc)2O(4.05g，18.6mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物用50ml水稀释，并用3x50mL DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.5g(77.2％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：262/264(M+1)。
步骤5：((2-氯-5-(氯磺酰基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向在氮气下的((2-氯噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，9.58mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，9.60mL，24.0mmol)滴加，将所得溶液在-78℃下搅拌1h。在-50℃下向上述溶液中鼓吹SO2(g)持续15min。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。向上述残余物中添加DCM(50mL)，随后在0℃下分小批添加NCS(2.55g，19.2mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h，然后真空浓缩。这产生3.00g(粗制)呈黄色固体的标题化合物。在将7M MeOH/NH3添加至反应混合物的等分试样中后，通过LC-MS监测该化合物，MS-ESI：341/343(M+1)。
步骤6：((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2-氯噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的((2-氯-5-(氯磺酰基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，来自上一步骤的粗品)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中滴加t-BuNH2(1.02g，13.8mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物用100mL水稀释并用3x100mL DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.80g(45.3％经2步)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：397/399(M+1)。
步骤7：((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2-氯-4-氟噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向在氮气下的((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2-氯噻吩-3-基)甲基)(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.80g，4.55mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，3.64mL，9.10mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌1h。在-78℃在氮气下滴加在THF(15mL)中的NFSI(2.87g，9.10mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物用20mL水淬灭，用3x100mL EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.2g(63.8％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：415/417(M+1)。
步骤8：((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-氟噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向在氮气下的((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2-氯-4-氟噻吩-3-基)甲基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.90mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加Pd/C(10％wt.，240mg)。将烧瓶抽真空并用氢气冲洗3次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生700mg(63.6％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：381(M+1)。
步骤9：3-氟-4-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰胺
在0℃下向((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-氟噻吩-3-基)甲基)(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.84mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中滴加BCl3(1M在DCM，5mL，5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。然后将反应通过添加10mL MeOH淬灭并且真空浓缩。这产生450mg(粗制)呈黄色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS-ESI：225(M+1)。
步骤10：((4-氟-5-氨磺酰基噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向3-氟-4-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰胺(450mg，来自上一步骤的粗品)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(362mg，3.58mmol)，随后在RT下滴加在DCM(5mL)中的(Boc)2O(781mg，3.58mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1:1)进行纯化。这产生500mg(83.7％经2步)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：325(M+1)。
步骤11-12使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物827”得到中间体215。MS-ESI：438(M+1)。
方案159：
Figure BDA0003127881780010061
中间体216
Figure BDA0003127881780010062
(2-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6- 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(E)-4-(噻吩-3-基)丁-2-烯酸乙酯
在0℃下向在氮气下的2-(噻吩-3-基)乙醛(5.00g，39.7mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中添加滴加在THF(10mL)中的2-(三苯基-λ5-磷烷亚基)乙酸乙酯(13.8g，39.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将所得溶液用5x100mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将残余物从硅胶洗脱。这产生4.25g(54.6％)呈黄色油状物的标题化合物。GC-MS-EI：196(M)。
步骤2：4-(噻吩-3-基)丁酸乙酯
在RT下向在氮气下的(E)-4-(噻吩-3-基)丁-2-烯酸乙酯(3.00g，15.3mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液中分批添加Pd/C(10％wt.，240mg)。将烧瓶抽真空并用氢气冲洗3次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.15g(71.0％)呈黄色油状物的标题化合物。GC-MS-EI：198(M)。
步骤3：4-(噻吩-3-基)丁酸
在0℃下向4-(噻吩-3-基)丁酸乙酯(5.00g，25.3mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液中滴加NaOH水溶液(4M，30mL)。将所得混合物在RT下搅拌16h。用HCl(6M)将混合物的pH值调节至5。将混合物用EtOAc(3x300mL)萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用PE/EtOAc(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生(4.08g，95％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：169(M-1)。
步骤4：4-(噻吩-3-基)丁酰基氯化物
在0℃下向在氮气下的4-(噻吩-3-基)丁酸(4.70g，27.6mmol)在DCM(60mL)和DMF(催化剂(cat.)，0.1mL)中的搅拌的溶液中滴加草酰氯(6.96g，55.2mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。在将7M MeOH/NH3添加至反应混合物的等分试样中后，通过LC-MS监测该化合物，MS-ESI：170(M+1)。
步骤5：5,6-二氢苯并[b]噻吩-7(4H)-酮
在0℃下向在氮气下的4-(噻吩-3-基)丁酰基氯化物(6.00g，31.9mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加无水AlCl3(8.48g，64.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h，然后用300mL水/冰淬灭。将所得溶液用3x300mL DCM萃取并且将有机层合并且真空浓缩。这产生4.2g(86.6％经2步)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：153(M+1)。
步骤6：7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯
在0℃下向在氮气下的5,6-二氢苯并[b]噻吩-7(4H)-酮(2.80g，18.4mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％wt.在矿物油中的分散体，1.68g，42.0mmol)。将所得溶液在10℃下搅拌30min，然后在0℃下滴加碳酸二甲酯(9.94g，110mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将反应用10mL水淬灭。将所得溶液用3x20mL EtOAc萃取并且将有机层合并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.3g(85.3％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝5.0Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.81(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.02-2.85(m,2H),2.40-2.25(m,2H)。
步骤7：7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯
在0℃下向7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(5.00g，23.8mmol)在THF(30mL)和MeOH(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaBH4(0.90g，23.7mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将反应混合物用10mL水淬灭，在真空下去除有机溶剂，然后将残余物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并并且真空浓缩。用EtOAc/PE(3:7)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.8g(35.7％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：213(M+1)。
步骤8：4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯
在0℃下向7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(1.40g，6.60mmol)在DCM(40mL)中的搅拌的溶液中滴加Et3SiH(1.53g，13.2mmol)和BF3-Et2O(47％wt.在Et2O中，3.99g，13.2mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌16h，并然后用饱和的NaHCO3(10mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(30:70)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.2g(92.7％)呈几乎无色的油状物的标题化合物。MS-ESI：197(M+1)。
步骤9：4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-甲酸
在RT下向4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(1.20g，6.12mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液中滴加NaOH(4M，10mL，40mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。用HCl(6M)将混合物的pH值调节至6并用3x80mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。这产生1.10g(98.7％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：181(M-1)。
步骤10：(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向在氮气下4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-甲酸(500mg，2.75mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(306mg，3.03mmol)和t-BuOH(407mg，5.50mmol)。在RT下滴加在甲苯(5mL)中的DPPA(831mg，3.02mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。用EtOAc/PE(5:95)将残余物从硅胶洗脱。这产生540mg(77.7％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：254(M+1)。
步骤11：甲基(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.95mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％wt.在矿物油中的分散体，395mg，9.87mmol)，随后在0℃下滴加MeI(2.81g，19.8mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物用5mL水淬灭。将所得溶液进一步用30mL水稀释并用3x80mL EtOAc萃取。将有机层合并并且真空浓缩。这产生1.02g(96.6％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：268(M+1)。
步骤12-15使用方案157中示出的用于将化合物814”转化为中间体214的类似程序，以从化合物840”得到中间体216。MS-ESI：460(M+1)。
方案160：
Figure BDA0003127881780010101
中间体217
Figure BDA0003127881780010102
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c] 吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
在RT下向4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(5.0g，28.5mmol)在异丙醇(200mL)中的搅拌的溶液中分批添加K2CO3(9.83g，71.3mmol)，并滴加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(12.2g，57.0mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌3h。将反应用10mL水淬灭并用3x150mLDCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生2.7g(46.7％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：204(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(d,J＝5.1Hz,1H),6.18(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),3.64-3.59(m,2H),2.97-2.81(m,4H),2.81-2.74(m,2H)。
步骤2-5使用方案157中示出的用于将化合物814”转化为中间体214的类似程序，以从化合物845”得到中间体217。MS-ESI：396(M+1)。
化合物847”1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,2H),7.24(s,1H),6.19(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),3.64-3.59(m,2H),3.03-2.78(m,6H)。
方案161：
Figure BDA0003127881780010111
中间体218
Figure BDA0003127881780010112
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(7-羟基-1,13-二苯基-2,5,9,12-四氧杂十三 烷-7-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：1,13-二苯基-2,5,9,12-四氧杂十三烷-7-醇
在100℃下向在氮气下的2-(苄氧基)乙-1-醇(26.0mL，183mmol)的搅拌的溶液中添加Na(2.20g，95.7mmol)，随后在80℃下滴加2-(氯甲基)环氧乙烷(2.40mL，30.8mmol)持续16h。将反应在0℃下用MeOH(20mL)淬灭。将所得混合物浓缩并用20mL水稀释，然后用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经无水干燥Na2SO4干燥，且真空浓缩。将残余物通过RP-HPLC使用以下条件进行纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水和ACN(经30min，10％ACN至60％梯度)中的10mM NH4HCO3；检测器，UV 210nm。这产生5.60g(50.5％)呈深黄色油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.12(m,10H),4.75(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(s,4H),3.80-3.65(m,1H),3.60-3.50(m,8H),3.46-3.28(m,4H)。
步骤2：1,13-二苯基-2,5,9,12-四氧杂十三烷-7-酮
在RT下向1,13-二苯基-2,5,9,12-四氧杂十三烷-7-醇(2.70g，7.50mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液中滴加NMO(1.76g，15.0mmol)和TPAP(0.527g，1.50mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。将反应用淬灭水(20mL)并然后用3x20mL EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过RP-HPLC用以下条件进行纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水和ACN(经30min，5％ACN至55％梯度)中的10mM NH3HCO3；检测器，UV 220nm。这产生800mg(29.8％)呈淡黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.15(m,10H),4.50(s,4H),4.25(s,4H),3.65-3.50(m,8H)。
步骤3：1,13-二苯基-7-(噻唑-2-基)-2,5,9,12-四氧杂十三烷-7-醇
在-78℃下向在氮气下的2-溴噻唑(3.00g，18.3mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中滴加t-BuLi(1.3M，在正戊烷中，15.4mL，20.1mmol)，随后在-78℃下滴加1,13-二苯基-2,5,9,12-四氧杂十三烷-7-酮(6.55g，18.3mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌3h。将反应用水(10mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水干燥Na2SO4干燥，且真空浓缩。将残余物从硅胶柱用PE/EtOAC(1:1)洗脱以得到3.7g(46.7％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：444(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(d,J＝3.2Hz,1H),7.38-7.20(m,10H),5.96(s,1H),4.43(s,4H),3.85-3.69(m,4H),3.62-3.39(m,8H)。
步骤4-7使用方案157中示出的用于将化合物814”转化为中间体214的类似程序，以从化合物852”得到中间体218。MS-ESI：636(M+1)。
方案162：
Figure BDA0003127881780010121
中间体219
Figure BDA0003127881780010131
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
步骤1：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)棕榈酰胺
在RT下向2,3-二氢-1H-茚-4-胺(7.00g，52.6mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(7.98g，78.8mmol)。随后在RT下通过注射器滴加特戊酰氯(7.60g，63.1mmol)。将反应混合物在RT下搅拌6小时。将反应用水(200mL)淬灭。将所得溶液用3x200mL DCM萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将反应混合物从硅胶用PE/EtOAC(1:10)洗脱。这产生21g(95.0％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：218(M+1)
步骤2：N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)棕榈酰胺
在RT下向N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)棕榈酰胺(13.5g，62.1mmol)在甲苯(200mL)中的搅拌的溶液中分批添加Pd(OAc)2(0.70g，3.11mmol)、NBS(13.3g，74.5mmol)和TsOH(5.33g，31.0mmol)。将所得混合物在RT下在空气下搅拌16h。然后将反应用NaHCO3水溶液(饱和的，20mL)淬灭。将所得溶液用3x20mL EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:20)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生12.0g(65.0％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：296/298(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.08-1.92(m,2H),1.23(s,9H)。
步骤3：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在0℃下向N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)棕榈酰胺(2.00g，6.75mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液中滴加H2SO4(浓的，10mL)。将所得溶液在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并小心地滴加至100mL水中。用NaOH(2M)将混合物的pH值调节至14。将所得混合物用3x150mL EtOAc萃取，将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。用EtOAc/PE(1:15)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.16g(81.0％)呈黄色固体的标题化合物。LCMS-ESI：212(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.98(s,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),2.10-1.90(m,2H)。
步骤4：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在RT下向5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1.50g，7.07mmol)在二噁烷(30mL)和水(6mL)中的搅拌的溶液中分批添加K2CO3(3.23g，23.3mmol)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1.62g，10.6mmol)。在添加Pd(dppf)Cl2(517mg，0.71mmol)之前将混合物用氮气脱气15min。将所得混合物在氮气下在80℃下搅拌2h。将所得混合物用150mL水稀释并用3x120mLEtOAc萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶洗脱。这产生1.37g(62.9％)呈淡黄色固体的标题化合物。LCMS-ESI：241(M+1)。
方案163：
Figure BDA0003127881780010141
中间体220
Figure BDA0003127881780010142
4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
在RT下向在氮气下的5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(165mg，0.68mmol)在THF(5mL)中搅拌的溶液中分批添加BTC(102mg，0.34mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物不经纯化用于下一步骤。在将MeOH添加至反应混合物的等分试样中后，通过LC-MS监测该化合物，MS-ESI：299(M+1)
磺酰亚胺酰胺和苯胺中间体的方案：方案164-175示出了磺酰亚胺酰胺和苯胺中间体的制备。
方案164：
Figure BDA0003127881780010151
中间体221
Figure BDA0003127881780010152
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：N-(叔丁基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺
在0℃下向在氮气下的t-BuNH2(20.2g，276mmol)在DCM(180mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(42.0g，415mmol)，随后滴加在DCM(20mL)中的5-氯噻吩-2-磺酰氯(10.0g，46.3mmol)。将所得溶液在35℃下搅拌16h。将反应用水/冰(200mL)淬灭并且用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生11.0g(93.9％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：252/254(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.21(d,J＝4.1Hz,1H),1.17(s,9H)。
步骤2：N-(叔丁基)-5-氯-3-氟噻吩-2-磺酰胺
在氮气下在-78℃下向N-(叔丁基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺(11.0g，43.5mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，52.4mL，131mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌1h。在-78℃下向上述溶液中滴加在THF(100mL)中的NFSI(41.6g，131mmol)。使所得溶液缓慢温热至RT，并且在RT下再搅拌1h。然后将反应混合物用水/冰(250mL)淬灭并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:20)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生6.2g(43.3％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：270/272(M-1)。
步骤3：N-(叔丁基)-5-氯-3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺
在氮气下在-78℃下向N-(叔丁基)-5-氯-3-氟噻吩-2-磺酰胺(6.2g，22.8mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，91.2mL，228mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌50min。在-78℃下伴随搅拌向该溶液中滴加丙酮(53.0g，913mmol)。将所得溶液在-60℃下再搅拌1.5h。然后将反应用水/冰(200mL)淬灭并且用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:5)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生4.4g(65.4％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：328/330(M-1)。
步骤4：N-(叔丁基)-3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺
在氮气下在RT下向N-(叔丁基)-5-氯-3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(4.3g，13.1mmol)在MeOH(80mL)中的搅拌溶液中分批添加Pd/C(10％wt.，470mg)。将烧瓶抽空并且再充入氢气三次。将所得混合物在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将固体滤出并且将滤液真空浓缩。这产生3.88g(粗制)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：294(M-1)。
步骤5：3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺
在氮气下在0℃下向N-(叔丁基)-3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(3.88g，13.1mmol)在DCM(78mL)中的搅拌溶液中滴加BCl3(1M，在DCM中，39mL，39mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。然后将反应用水/冰(80mL)淬灭并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(2:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.9g(60.7％经2步)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：238(M-1)。
步骤6：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺
在氮气下在0℃下向3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(1.89g，7.91mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(60％wt.，630mg，15.9mmol)，随后在0℃下伴随搅拌滴加在THF(5mL)中的TBSCl(2.39g，15.9mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将反应用水/冰(50mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.1g(75.2％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：352(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),5.38(s,1H),1.43(s,6H),0.89(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤7：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在氮气下在0℃下向PPh3Cl2(1.41g，4.24mmol)在CHCl3(15mL)中的搅拌溶液中滴加DIEA(1.83g，14.1mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌15min。在0℃下向上述溶液中滴加在CHCl3(10mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(二氟甲基)噻唑-5-磺酰胺(1.0g，2.83mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。在0℃下将NH3(g)鼓吹至反应溶液中，持续10min。然后将溶液在RT下再搅拌30min。将固体滤出，将滤液用水(20mL)稀释。将所得溶液用DCM(3x20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生800mg(80.1％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：353(M+1)。
方案165：
Figure BDA0003127881780010181
中间体222
Figure BDA0003127881780010182
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-氟-3-氨磺酰基苯甲酸乙酯
在0℃下向乙基3-氨基-4-氟苯甲酸酯(500mg，2.73mmol)在HCl(6M，5mL)中的搅拌的溶液中滴加在水(0.5mL)中的NaNO2(226mg，3.28mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，所述混合物指定为A。在0℃下将SO2(g)鼓吹AcOH(10mL)持续5min，然后在0℃下向所述溶液中添加CuCl(272mg，2.73mmol)，该混合物被指定为B。在0℃下将混合物A滴加至混合物B。将所得混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用DCM(3x30mL)萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。在0℃下向上述溶液中鼓吹NH3持续3min。将所得混合物在RT下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生500mg(74.1％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：246(M-1)。
步骤2：2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
在0℃下向4-氟-3-氨磺酰基苯甲酸乙酯(500mg，2.02mmol)在THF(40mL)中的搅拌的溶液中滴加MeMgBr(3M在THF中，5.4mL，16.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物用30mL饱和的NH4Cl(水性)淬灭，用3x50mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生420mg(89.2％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：232(M-1)。
步骤3-4使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物869”得到中间体222。MS-ESI：347(M+1)。
方案166：
Figure BDA0003127881780010191
中间体223
Figure BDA0003127881780010192
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3,5-双(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案165中示出的用于将化合物867”转化为化合物868”的类似程序，以从化合物871”得到化合物873”。MS-ESI：272(M-1)。
步骤3：3,5-双(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
在0℃下向二5-氨磺酰基间苯二酸酯(5g，18.3mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中滴加MeMgBr(3M，在THF中，120mL，360mmol)。将所得混合物在RT下搅拌48h。将反应混合物用200mL饱和的NH4Cl(水性)淬灭，然后用3x200mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。将粗产物通过反相柱使用以下条件进行纯化：柱，C18硅胶；流动相，ACN和水：经30min，ACN/水从0/100增加至90/10；检测器，UV 254nm。这产生2.5g(50.0％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：274(M+1)。
步骤4-5使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物874”得到中间体223。MS-ESI：387(M+1)。
方案167：
Figure BDA0003127881780010201
中间体224
Figure BDA0003127881780010202
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氰基-5-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案165中示出的用于将化合物867”转化为化合物869”的类似程序，以从化合物876”得到化合物879”。MS-ESI：292/294(M-1)。
步骤4：3-氰基-5-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
在氮气下向3-溴-5-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺(294mg，1.00mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加Zn(CN)2(232mg，2.00mmol)和Pd(PPh3)4(231mg，0.20mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌5h。将反应混合物用20mL水淬灭，并然后用3x20ml EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(2:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生150mg(62.5％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：239/240(M-1)。
步骤5-6使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物880”得到中间体224。MS-ESI：354(M+1)。
方案168：
Figure BDA0003127881780010211
中间体225
Figure BDA0003127881780010212
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(2- 羟基丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1-2使用方案165中示出的用于将化合物867”转化为化合物868”的类似程序，以从化合物882”得到化合物884”。MS-ESI：212(M-1)。
步骤3：3-(羟基甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
在0℃下向在氮气下的1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-磺酰胺(1.3g，6.10mmol)和LiCl(119mg，2.81mmol)在THF(40mL)中的搅拌的混合物中滴加MeMgBr(3M在THF中，40.7mL，122mmol)。将所得混合物在RT下搅拌16h。在0℃下将反应用50mL饱和的NH4Cl(水性)淬灭。将所得混合物用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。这产生1.1g(73.6％)呈红色油状物的标题化合物。MS-ESI：246(M+1)。
步骤4：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
在RT下向在氮气下的3-(羟基甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺(1.1g，4.49mol)在DCM(40mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(1.36g，13.5mmol)和TBSCl(1.01g，6.74mmol)。将所得混合物在RT下搅拌6h。将反应混合物用40mL水淬灭，用3x30mL DCM萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。用DCM/MeOH(100:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生1.3g(80.6％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：360(M+1)。
步骤5-6使用方案128中示出的用于将化合物639”转化为中间体183的类似程序，以从化合物886”得到中间体225。MS-ESI：473(M+1)。
方案169：
Figure BDA0003127881780010221
中间体226
Figure BDA0003127881780010231
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2- 羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
步骤1：(2-溴噻唑-4-基)甲醇
在0℃下向2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(3.0g，12.8mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaBH4(1.0g，25.4mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。在0℃下将反应用100mL水淬灭。然后用3x100ml EtOAc萃取，将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。这产生2g(81.0％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：194/196(M+1)。
步骤2：2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑
在0℃下向在氮气下的(2-溴噻唑-4-基)甲醇(2.0g，10.3mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％wt.，1.2g，30.9mmol)。在RT下搅拌15分钟后，在0℃下滴加TBSCl(4.7g，30.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应用50mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。用EtOAc/PE(1:30)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.5g(79％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：310/308(M+1)。
步骤3：2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)丙-2-醇
在-78℃下向在氮气下的2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(2.5g，8.14mmol)在THF(30mL)中的搅拌的混合物中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，4.86mL，12.2mmol)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下向上述溶液中滴加丙酮(1.8g，32.4mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。将所得混合物用50mL水淬灭，用3x100ml EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2g(85.6％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：288(M+1)。
步骤4-7使用方案133中示出的用于将化合物665”转化为中间体188的类似程序，以从化合物891”得到中间体226。MS-ESI：480(M+1)。
方案170：
Figure BDA0003127881780010241
中间体227
Figure BDA0003127881780010242
3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺
步骤1：(Z)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸
在氮气下向2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(25g，169mmol)在吡啶(200mL)中的搅拌的溶液中添加丙二酸(21.5g，203mmol)和哌啶(1.4g，16.44mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌16h。将所得混合物冷却至RT，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥然后真空浓缩。这产生30g(93.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：189(M-1)。
步骤2：3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸
在氮气下向(Z)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸(25g，132mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，4g)。将烧瓶抽空并且再充入氢气三次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将固体滤出并且将滤液真空浓缩。这产生25g(98.6％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：191(M-1)。
步骤3：3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酰基氯化物
在氮气下向3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(20g，104mmol)在DCM(200mL)中的搅拌的溶液中添加草酰氯(13.21g，104mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生20g(粗制)呈淡黄色液体的标题化合物，将其不经进一步纯化而用于步骤。
步骤4：2,3,5,6-四氢-7H-茚并[5,6-b]呋喃-7-酮
在0℃下向在氮气下的3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酰基氯化物(来自上一步骤的粗品)在DCM(200mL)中的搅拌的溶液中分批添加AlCl3(12.7g，95.2mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。将反应用200mL水/冰淬灭，用3x200mL DCM萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生10g(54.6％经两步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：175(M+1)。
步骤5：8-硝基-2,3,5,6-四氢-7H-茚并[5,6-b]呋喃-7-酮
在0℃下向2,3,5,6-四氢-7H-茚并[5,6-b]呋喃-7-酮(5g，28.7mmol)在浓H2SO4 (20mL)中的搅拌的溶液中滴加HNO3(1.99g，31.6mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。将所得溶液用200mL冰/水稀释，用3x100mL DCM萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得混合物在真空下浓缩。这产生5g(79.6％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：220(M+1)。
步骤6：3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺
向8-硝基-2,3,5,6-四氢-7H-茚并[5,6-b]呋喃-7-酮(5g，22.8mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液中添加甲磺酸(675mg，7.0mmol)和Pd(OH)2/C(20％wt.，1g)。将烧瓶抽空并且再充入氢气三次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。用1M NaOH(水性)将溶液的pH值调节至9。将固体滤出并且将滤液真空浓缩。这产生3.50g(87.7％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：176(M+1)。
方案171：
Figure BDA0003127881780010261
中间体228
Figure BDA0003127881780010262
(氨基(2-(2-羟基丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨 基甲酸叔丁酯
步骤1：(甲基-d3)碘化镁
在0℃下向在氮气下Mg屑(10.0g，410mmol)和碘(10.0mg，小结晶)在Et2O(1.3L)中的搅拌的混合物中滴加在Et2O(100mL)中的CD3I(50g，345mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。这产生呈灰色溶液的标题化合物(粗品，在Et2O中，约0.25M)，将其用于下一步骤而未经进一步纯化。
步骤2：2-(噻唑-2-基)丙-1,1,1,3,3,3-d6-2-醇
在0℃下向在氮气下的(甲基-d3)碘化镁(粗品0.25M，在Et2O中，1.4L，350mmol)的搅拌的溶液中滴加在THF(150mL)中的噻唑-2-甲酸甲酯(10.7g，74.8mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。在0℃下将反应用200mL水淬灭。然后用2x1L EtOAc萃取，将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:10)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生9g(80.7％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：150(M+1)。
步骤3-7使用方案16中示出的用于将化合物87转化为中间体28的类似程序，以从化合物903”得到中间体228。MS-ESI：328(M+1)。
方案172：
Figure BDA0003127881780010271
中间体229
Figure BDA0003127881780010272
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-苯基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
步骤1：3-苯基噻吩-2-甲酸甲酯
向在氮气下3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(3.0g，13.6mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(13mL)中的搅拌的溶液中添加苯基硼酸(1.99g，16.3mmol)、Na2CO3(2.16g，20.4mmol)和Pd(PPh3)4(784mg，0.679mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌5h。将反应用50mL水稀释。然后用3x50mLEtOAc萃取，将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1/3)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.8g(94.4％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：219(M+1)。
步骤2：3-苯基-5-氨磺酰基噻吩-2-甲酸甲酯
在0℃下向在氮气下的3-苯基噻吩-2-甲酸甲酯(2.8g，12.8mmol)在CHCl3(30mL)中的搅拌的溶液中滴加氯磺酸(3.0g，25.6mmol)。将溶液在RT下搅拌2h，然后在70℃下分批添加PCl5(13.2g，64.0mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3h。将反应混合物慢地倾倒入100mL冰/水中。然后用3x50mL DCM萃取，将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。将残余物溶解在THF(50mL)中，然后在0℃下将NH3(g)鼓吹持续5min。将所得混合物在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1/2)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.0g(52.6％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：296(M-1)。
步骤3-5使用方案165中示出的用于将化合物868”转化为中间体222的类似程序，以从化合物910”得到中间体229。MS-ESI：411(M+1)。
方案173：
Figure BDA0003127881780010281
中间体230
Figure BDA0003127881780010282
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(异丙基(甲基)氨基)苯磺酰亚胺酰胺
步骤1：4-溴-N-异丙基苯胺
在0℃下向在氮气下的4-溴苯胺(7.6g，44.2mmol)在EtOH(50mL)和H2O(50mL)中的搅拌的溶液中添加AcONa(10.9g，133mmol)、AcOH(40mL)和丙酮(12.8g，221mmol)。将所得混合物在RT下搅拌30min。在0℃下向上述混合物中缓慢地分批添加NaBH4(8.36g，221mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。将反应用50mL NaOH(2M，水性)淬灭，用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生9g(95.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：214/216(M+1)。
步骤2：4-溴-N-异丙基-N-甲基苯胺
在0℃下向在氮气下的4-溴-N-异丙基苯胺(9g，42.3mmol)在DMF(100mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(11.7g，84.6mmol)，随后滴加MeI(30.1g，212mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16h。将反应用150mL水/冰淬灭，用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na2SO4干燥。将所得溶液真空浓缩。用EtOAc/PE(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生6.18g(64.4％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：228/230(M+1)。
步骤3-7使用方案129中示出的用于将化合物642”转化为中间体184的类似程序，以从化合物915”得到中间体230。MS-ESI：342(M+1)。
方案174：
Figure BDA0003127881780010291
1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-胺
在RT下向在氮气下的2-氨基环戊-1-烯-1-甲腈(5.4g，50mmol)在DCE(125mL)中的混合物中添加环戊酮(8.4g，100mmol)，随后在0℃下滴加BF3.Et2O(47％wt.，100mmol，14.5g)。将所得混合物加热至75℃持续6h。将反应冷却至RT，然后用水/冰(100mL)淬灭，用DCM(2x50mL)萃取以去除杂质。收集水相并将用NaOH(6M)其pH值调节至14。通过过滤沉淀并收集固体。将滤饼用水(150mL)洗涤然后在红外光下干燥。这产生7.0g呈淡黄色固体的标题化合物(80％)。MS-ESI：175(M+1)。
方案175：
Figure BDA0003127881780010301
中间体232
Figure BDA0003127881780010302
3,5-二异丙基吡啶-4-胺
步骤1：3,5-二(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-胺
在氮气下向3,5-二溴吡啶-4-胺(5.0g，20mmol)在二噁烷(150mL)和水(15mL)中的搅拌的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10g，60mmol)、Cs2CO3(19.6g，60mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.46g，2.0mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌15h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生3.0g(87％)呈淡黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：175(M+1)。
步骤2：3,5-二异丙基吡啶-4-胺
向在氮气下3,5-二(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-胺(3.0g，17.2mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液中添加Pd/C(wet.10％wt.，300mg)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。将所得溶液在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将Pd/C催化剂滤出，将滤液真空浓缩。这产生2.8g(91％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：178(M+1)。
试剂1
三苯基二氯化膦
该试剂是使用以下程序购买或制备的：
Figure BDA0003127881780010311
将装有搅拌棒的烤箱干燥的40mL小瓶盖上橡胶隔片，并用氮气冲洗。在室温下，经由注射器引入PPh3(0.85g，3.2mmol)在无水1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液。将反应容器沉浸在冰/水浴中并冷却5min。经由注射器滴加引入六氯乙烷(0.76g，3.2mmol)在无水1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液。添加完成后，将反应混合物在相同的温度下再搅拌5min然后放入设置在80℃的预热块中。继续加热4.5h，此时假定反应完全。将淡金色澄清溶液冷却至环境温度。将如此制备的试剂在没有任何后处理或纯化的情况下经由注射器转移至随后的反应中。为了下一步的摩尔计算，反应混合物的总体积为11mL。将含有PPh3Cl2的溶液在室温下在氮气中存储直到使用。
试剂2
聚合物结合的三苯基二氯化膦
Figure BDA0003127881780010312
聚苯乙烯结合的PPh3(0.32g，0.32mmol)悬浮在无水二氯乙烷(6mL)并在振荡器上振荡5min。然后将其过滤，并再次重复该过程以溶胀聚合物。将过滤的树脂第三次悬浮在无水二氯乙烷(6mL)中，并将整个悬浮液经由吸管用搅拌棒转移至烘箱干燥的40mL小瓶中。将小瓶盖上橡胶隔片并连接到稳定的氮气流。将反应容器沉浸在冰/水浴中并冷却10min。经由注射器引入六氯乙烷(0.076g，0.32mmol)在无水1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液。在添加完成后，将反应混合物放入设置在82℃的加热块中持续5h。在该点上，假定反应已完成。使其逐渐成为室温，并直接用于下一步骤。该试剂以1.5当量使用(关于下一步的磺酰胺)。
合成实例
实例1
Figure BDA0003127881780010321
实例1(181)：N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-(2-羟基 丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺
如下所示，根据方案1中示出的一般方法合成实例1。
实例2和3
Figure BDA0003127881780010322
实例2(181a)和3(181b)：(S)-和(R)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨 基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺
如下所述，通过实例1的手性分离制备实例2和3。
Figure BDA0003127881780010331
步骤1：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(200mg，0.6mmol)、THF(10mL)、NaH(60％wt，48mg，1.2mmol)。随后在RT下伴随搅拌滴加在THF(1mL)中的4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(120mg，0.6mmol)溶液。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应通过添加10mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x10mL DCM萃取并且将有机层合并且真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)洗脱。这产生140mg(43.8％)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：532.0(M-1)。
步骤2：N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(130g，0.2mmol)、THF(10mL)、和TBAF(300mg，0.5mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h并且然后真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，使用方法E用30％约60％ACN的梯度洗脱。这产生82mg(80.3％)呈白色固体的实例1。
实例1：MS-ESI：418.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.57(s,2H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),5.04(s,1H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.71-2.63(m,4H),2.42(s,3H),1.94(tt,J＝7.4and 7.4Hz,4H),1.40(s,6H)。
步骤3：手性分离
将如在先前步骤中所述获得的产物(70mg)通过手性制备型HPLC使用以下条件拆分：柱，ChiralPak ID,2*25cm,5um；流动相，Hex和EtOH(保持20％EtOH，经18min)；流速，20mL/min；检测器，UV 254/220nm。这产生26.8mg呈白色固体的实例2(前峰，99％ee)和27.7mg(第二峰，99.3％ee)呈白色固体的实例3。
实例2：MS-ESI：418.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.57(s,2H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),5.03(s,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,4H),2.73-2.60(m,4H),2.41(s,3H),1.93(tt,J＝7.2and 7.2Hz,4H),1.39(s,6H)。
实例3：MS-ESI：418.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.58(s,2H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),5.03(s,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,4H),2.73-2.60(m,4H),2.41(s,3H),1.93(tt,J＝7.2and 7.2Hz,4H),1.39(s,6H)。
对化合物181a进行单晶体X射线晶体学分析。图1示出了含有化合物181a的两个晶体学独立的分子的非对称单元的球棒模型，为清楚起见其中将氢原子省略。下表M示出了化合物181a的分数原子坐标。
表M.
Figure BDA0003127881780010341
Figure BDA0003127881780010351
Figure BDA0003127881780010361
对化合物181b进行单晶体X射线晶体学分析。图2示出了含有化合物181b的两个晶体学独立的分子的非对称单元的球棒模型，为清楚起见其中将氢原子省略。下表N示出了化合物181b的分数原子坐标。
表N.
Figure BDA0003127881780010371
Figure BDA0003127881780010381
Figure BDA0003127881780010391
实例4
Figure BDA0003127881780010392
实例4(101’)：N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-2-(2-羟基 丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
如以下途径1和途径2所示，根据方案2和3中的一般方法合成实例4(上文)。
实例5和6
Figure BDA0003127881780010393
实例5(101)和6(102)：(S)-和(R)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基 甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
如以下途径1和途径2所示，根据方案2和3所示的一般方法合成实例5和6(上文)。
实例7
Figure BDA0003127881780010401
实例7(194)：N-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-2-(2-羟基 丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基氨基甲酸叔丁酯
如下途径2所示，根据方案3中示出的一般方法合成实例7。
途径1
Figure BDA0003127881780010402
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中，放入N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(336mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。在0℃下向该溶液中分批添加NaH(60％wt，80mg，2.0mmol)。将溶液在0℃下搅拌15分钟，并随后添加在RT下伴随搅拌滴加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(209mg，1.1mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌12h。然后将反应通过添加10mL NH4Cl(饱和)淬灭。将所得溶液用3x10mLDCM萃取并且将合并的有机层真空浓缩。这产生535mg(粗制)呈棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：535.0(M+1)。
步骤2：N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(535mg，粗制，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。在0℃下向该溶液中滴加HF/Py(70％wt，143mg，5.0mmol)。将溶液在RT下搅拌4h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用E用ACN/水(在10分钟内20％至60％)进行纯化。这产生189mg(45％，2步骤呈白色固体的实例4。
实例4：MS-ESI：421.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(br s,1H),8.04(s,1H),7.80(br s,2H),6.86(s,1H)6.28(s,1H),2.88-2.71(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.02-1.80(m,4H),1.49(s,6H)。
步骤2：手性分离。
将如在先前步骤中所述获得的产物(189mg)通过手性制备型HPLC使用以下条件拆分：柱，CHIRAL Cellulose-SB，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％DEA)和EtOH(保持20％EtOH，经16min)；流速，20mL/min；检测器，UV 254/220nm。这产生70mg呈白色固体的实例5(前峰，99％ee 101)65mg呈白色固体的实例6(第二峰，97.5％ee 102)。尚未确定这两种异构体的绝对立体化学。
实例5：MS-ESI：421.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(br s,1H),8.05(s,1H),7.83(br s,2H),6.87(s,1H)6.29(s,1H),2.82-2.71(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.02-1.80(m,4H),1.50(s,6H)。
实例6：MS-ESI：421.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(br s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,2H),6.87(s,1H)6.27(s,1H),2.82-2.71(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.02-1.80(m,4H),1.50(s,6H)。
途径2：
Figure BDA0003127881780010421
步骤1：N-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基氨基甲酸叔丁酯
将(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(12g，37mmol)溶解于干燥THF(200mL)中。在0℃在氮气气氛下向溶液中分批添加NaH(17.7g，60％，44mmol)，并然后将混合物在0℃下搅拌0.5h。将新鲜制备的4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(7.4g，37mmol)溶解在干燥的THF(50mL)中，并在0℃下将溶液滴加至前混合物中。将混合物在RT下搅拌1h。将反应用冰-水(100mL)淬灭，并且用HCO2H将所得溶液的pH值调节至6。将溶液用EtOAc(3x200mL)萃取并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩以给出17.5g呈粗制灰色固体的实例7。
实例7：MS-ESI：521.0(M+1)。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ8.14(s,1H),6.89(s,1H),3.00-2.60(m,8H),2.20-1.90(m,4H),1.51(s,6H),1.37(s,9H)。
步骤2：N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
将粗(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)-噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯(粗17.5g)溶解在THF(200mL)中。向在RT下溶液中添加HCl(200mL，4M，在1,4-二噁烷中)。将混合物在RT下搅拌过夜，并浓缩。将残余物用SiO2胶柱纯化，并用MeOH/DCM(5％)洗脱，并且进一步通过反相柱用MeOH/水(在50分钟内50％至80％)进行纯化以给出12g呈白色固体的实例4(51％，2步)。
实例4：MS-ESI：421.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(br s,1H),8.04(s,1H),7.80(br s,2H),6.86(s,1H)6.28(s,1H),2.88-2.71(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.02-1.80(m,4H),1.49(s,6H)。
步骤3：手性分离。
将如在先前步骤中所述获得的产物(12g)通过手性制备型SFC使用以下条件拆分：柱，CHIRALPAK IF，2*25cm，5um；流动相A：CO2：60，流动相B：MeOH(2mM NH3-MeOH)：40；流速：40mL/min；检测器，UV 220nm。这产生3.8g呈白色固体的实例6(前峰，99％ee 102)4.6g呈白色固体的实例5(第二峰，97.5％ee 101)。尚未确定这两种异构体的绝对立体化学。
实例5：MS-ESI：421.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(br s,1H),8.05(s,1H),7.83(br s,2H),6.87(s,1H)6.29(s,1H),2.82-2.71(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.02-1.80(m,4H),1.50(s,6H)。
实例6：MS-ESI：421.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(br s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,2H),6.87(s,1H)6.27(s,1H),2.82-2.71(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.02-1.80(m,4H),1.50(s,6H)。
实例8
Figure BDA0003127881780010431
实例8(270)：N'-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-(2- 羟基丙-2-基)-N-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案4)
根据方案4中示出的一般方法合成实例8。
向用氮气吹扫并维持在氮气下的50-mL圆底烧瓶中放入4-氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(110mg，0.51mmol)在DCM(5mL)中的溶液。向溶液中添加TEA(153mg，1.51mmol)和4-(2-羟基丙-2-基)-N'-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(120mg，0.51mmol)。将所得溶液在RT下搅拌14h并且然后真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，使用方法E用30％约74％ACN的梯度洗脱。这产生80mg(35％)呈白色固体的实例8。
实例8：MS-ESI：450.1(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(br s,1H),7.64(s,1H),7.59-7.50(m,2H),5.23(s,1H),2.84-2.69(m,8H),2.50(s,3H),1.99(t,J＝7.2Hz,4H),1.42(d,J＝2.8Hz,6H)
实例9(204)
Figure BDA0003127881780010441
N'-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2- 磺酰亚胺酰胺(方案5)
Figure BDA0003127881780010442
步骤1：4-叠氮基-2,6-二甲基吡啶
向2,6-二甲基吡啶-4-甲酸(151mg，1.0mmol)在干燥的甲苯(15mL)中的溶液。向所述溶液中添加DPPA(825mg，3.0mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)。将混合物在60℃搅拌4h。将溶液真空浓缩。这产生900mg(粗制)呈黄色油状物的标题化合物。
步骤2和3：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
将4-叠氮基-2,6-二甲基吡啶(900mg，粗制)溶解在THF(20mL)中。向溶液中添加N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(349mg，1.0mmol)和NaOH(120mg，3.0mmol)。将混合物在50℃搅拌12h。将溶液用水20mL稀释，然后将所得溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。这给出500mg(粗制)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：497.0(M+1)。
步骤4：N'-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(500mg，粗制)在THF(10mL)中的溶液，在0℃下向该溶液中滴加HF/Py(70％wt，143mg，5.0mmol)。将溶液在RT下搅拌4h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用方法E用ACN/水(在10分钟内，10％至30％)的梯度洗脱进行纯化。这产生15mg(4％，4步骤呈白色固体的实例9。MS-ESI：383.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),7.53(br s,2H),7.31(s,1H),7.14(s,2H),5.81(s,1H),2.28(s,6H),2.23(s,3H),1.50(s,6H)。
表16.下表中的实例使用如实例1和方案1中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780010451
Figure BDA0003127881780010461
Figure BDA0003127881780010471
Figure BDA0003127881780010481
Figure BDA0003127881780010491
表17.下表中的实例使用如实例4-途径1和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780010492
Figure BDA0003127881780010501
Figure BDA0003127881780010511
Figure BDA0003127881780010521
Figure BDA0003127881780010531
Figure BDA0003127881780010541
表18.下表中的实例使用如实例9和方案5中所述的类似条件由适当材料制备。
Figure BDA0003127881780010551
表19.下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。
Figure BDA0003127881780010552
Figure BDA0003127881780010561
Figure BDA0003127881780010571
Figure BDA0003127881780010581
Figure BDA0003127881780010591
Figure BDA0003127881780010601
Figure BDA0003127881780010611
Figure BDA0003127881780010621
Figure BDA0003127881780010631
Figure BDA0003127881780010641
Figure BDA0003127881780010651
Figure BDA0003127881780010661
Figure BDA0003127881780010671
Figure BDA0003127881780010681
Figure BDA0003127881780010691
Figure BDA0003127881780010701
Figure BDA0003127881780010711
Figure BDA0003127881780010721
Figure BDA0003127881780010731
Figure BDA0003127881780010741
Figure BDA0003127881780010751
Figure BDA0003127881780010761
Figure BDA0003127881780010771
Figure BDA0003127881780010781
Figure BDA0003127881780010791
实例77：MS-ESI：421.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(br s,1H),7.74(brs,2H),7.68(s,1H),6.87(s,1H),5.36(s,1H),3.02-2.50(m,8H),2.10-1.80(m,4H),1.48(s,6H)。
实例200：MS-ESI：439.2(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(br,1H),8.02(s,1H),7.75(br,1H),6.27(s,1H),2.81(t,J＝7.6Hz,4H),2.70(t,J＝6.8Hz,4H),2.02-1.95(m,4H),1.50(s,6H)。
实例203：MS-ESI：404.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,1H),7.76(s,1H),7.72(s,2H),7.01(s,1H),6.88(s,1H),5.11(s,1H),2.90-2.72(m,4H),2.72-2.60(m,4H),2.10-1.80(m,4H),1.46(s,6H)。
实例205：MS-ESI：418.1(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(br s,1H),7.68(s,2H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),6.88(s,1H),5.23(s,1H),2.95-2.75(m,4H),2.75-2.60(m,4H),2.05-1.80(m,4H),1.43(s,6H)。
实例206：MS-ESI：438.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(br s,1H),7.65(s,2H),7.59(s,1H),7.55(s,1H),5.20(s,1H),2.90-2.60(m,8H),2.10-1.80(m,4H),1.39(s,6H)。
实例208(化合物221)
Figure BDA0003127881780010801
4,5-二氯-N'-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003127881780010802
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,5-二氯噻吩-2-磺酰胺将4,5-二氯噻吩-2-磺酰胺(50mg，0.22mmol)溶解在无水CH2Cl2(2mL)中。添加三乙胺(0.090mL，0.65mmol)和TBSCl(38mg，0.25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜，或者直至反应完全，如通过LCMS指示的(方法F：m/Z＝424.1[M+DMSO+H]+，保留时间＝3.70min)。将反应混合物如是用于下一步骤。
步骤2：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,5-二氯噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在真空烘箱干燥的试管中在氮下，PPh3Cl2(143mg，0.44mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的溶液。在0℃下经由注射器将三乙胺(0.120mL，0.86mmol)引入稳定的流中。将反应混合物在室温下搅拌10min。然后将反应混合物在冰/水浴中冷却2min，并将来自步骤1的TBS保护的磺酰胺(在2mL DCM中制备)的反应混合物经由注射器迅速地一滴接着一滴引入(添加时间<30秒)。将所得混合物在0℃下搅拌30min，在该时间将无水氨鼓泡进反应混合物持续45秒。将由此形成的悬浮液在冰/水浴中搅拌30min，然后温热至室温并离心以去除固体。将上清液真空浓缩，并在高真空下干燥30min。
步骤3：4,5-二氯-N'-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺和N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,5-二氯-N'-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向来自步骤2的粗反应混合物中添加无水THF(1.5mL)并将所得溶液在冰/水浴中搅拌5min，此时添加NaH(17mg，0.44mmol)。搅拌2min后，在0℃下滴加5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(36.5mg，0.165mmol)在THF(3ml)中的溶液。使所得混合物成为室温并搅拌30min以给出粗产物的混合物。LC-MS(方法F)：m/Z＝451.8[M+H]+，保留时间＝6.18min；对于TBS保护的产物，566.4[M+H]+，保留时间＝9.25min。
步骤4：4,5-二氯-N'-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向来自步骤3的反应混合物中小心地添加在二噁烷(0.3mL)中的4N HCl，并将所得混合物在室温下搅拌大约30min直至反应完全，如通过LCMS分析所确定的(方法F：451.8[M+H]+，保留时间＝6.18min)。然后将反应混合物真空浓缩。将DMSO(0.5mL)添加至残余物中并将所得溶液在制备型HPLC上进行纯化以得到标题化合物。LC-MS：451[M+H]+。
表20.下表中的实例使用如上述实例208中所述的类似程序从适当磺酰胺制备。
Figure BDA0003127881780010811
Figure BDA0003127881780010821
Figure BDA0003127881780010831
实例221(化合物141)
Figure BDA0003127881780010841
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢二环戊[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2- 基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(方案31)
Figure BDA0003127881780010842
步骤1：(1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酸苯酯
向用氮气吹扫并维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中，放入在THF(10mL)中的1,2,3,5,6,7-六氢二环戊[b,e]吡啶-8-胺(50mg，0.29mmol)，在0℃下向该溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，22.8mg，0.57mmol)；然后在0℃下滴加在THF(2.0mL)中的氯甲酸苯酯(67.4mg，0.43mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将该反应溶液不经任何纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢二环戊[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺
向用氮气吹扫并维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中，放入在THF(10mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(96mg，0.29mmol)。在0℃下向该溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，23.2mg，0.58mmol)，随后经由注射器迅速地一滴接着一滴添加在THF中的(1,2,3,5,6,7-六氢二环戊[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酸苯酯(127mg，0.43mmol)粗品。将所得混合物在RT下搅拌16h。然后将反应通过添加5.0mL水淬灭。将所得溶液用4x10 ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生50mg(38.4％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：533(M+1)。
步骤3：N'-((1,2,3,5,6,7-六氢二环戊[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(10mL)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢二环戊[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(58mg，0.11mmol)，向该溶液中添加TBAF(28.8mg，0.11mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶柱洗脱。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行进一步纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱19*250mm，5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内11％B至40％B；UV 254/210nm；Rt：6min。这产生25mg(54.87％)呈白色固体的实例221。MS-ESI：419(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.82(s,1H),7.65(s,2H),6.90(s,1H),5.03(s,1H),2.82-2.78(m,4H),2.76-2.67(m,4H),2.41(s,3H),2.00-1.92(m,4H),1.39(s,6H)。
表21.下表中的实例使用如实例221和方案31中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780010851
实例223(化合物321)
Figure BDA0003127881780010861
2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻 唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案3A)
实例224和225(化合物321b和321a)
Figure BDA0003127881780010862
(R)-和(S)-2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基 甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
途径1：
Figure BDA0003127881780010863
步骤1：(2-(2-羟基丙-2-基)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入在THF(50mL)中的N-[氨基[2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸叔丁酯(1.39g，4.32mmol)。在0℃下向该溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，518mg，13mmol)，随后在0℃下滴加在THF(5.0mL)中的3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(800mg，4.32mmol)。将所得溶液在RT下搅拌14h。然后将反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x50mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生2.0g(91％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：507(M+1)。
步骤2：2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入在二噁烷(40mL)中的叔丁基(2-(2-羟基丙-2-基)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸酯(2.2g，4.34mmol)。在0℃下向该溶液中滴加浓HCl(8mL，12M)。将所得溶液在RT下搅拌14h。将所得溶液用100mL水稀释。将所得溶液用3x50mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过HP-Flash用以下条件进行纯化：柱，C18硅胶；流动相，ACN：H2O＝25:75增加至ACN:H2O＝55:45，在25内；检测器，UV 254nm。这产生1.5g(85％)实例223。MS-ESI：407(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.74(s,2H),6.66(s,1H),6.25(s,1H),3.06-2.94(m,2H),2.93-2.84(m,2H),2.82-2.60(m,4H),2.03-1.79(m,2H),1.50(s,6H)。
步骤3：手性拆分
用以下条件分离实例223(1.5g)：柱：CHIRALPAK IG，20*250mm，5um；流动相A：CO2：60，流动相B：MeOH-----制备：40；流速：50mL/min；220nm。将所得溶液在10℃下搅拌20min。这产生546mg(99％ee，36.4％)呈白色固体的实例224(RT1：3.47min)和595mg(99％ee，39.6％)呈白色固体的实例225(RT2：5.35min)。初步确定了绝对立体化学。
实例224：MS-ESI：407.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.74(s,2H),6.66(s,1H),6.25(s,1H),3.06-2.94(m,2H),2.93-2.84(m,2H),2.82-2.60(m,4H),2.03-1.79(m,2H),1.50(s,6H)。
实例225：MS-ESI：407.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.74(s,2H),6.66(s,1H),6.25(s,1H),3.06-2.94(m,2H),2.93-2.84(m,2H),2.82-2.60(m,4H),2.03-1.79(m,2H),1.50(s,6H)。
途径2：
Figure BDA0003127881780010881
步骤1：手性拆分(R)和(S)-叔丁基(氨基(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸酯
将中间体28的10g产物用以下条件分离：柱：CHIRALPAK IC，5*25cm，5um；流动相A：CO2：55，流动相B：EtOH：HeX＝1:1:45；流速：150mL/min；UV 220nm；Rt1：5.13(中间体28A)；Rt2：5.65(中间体28B)。这产生3g(99.5％ee，60％)28A，和3g(99.0％ee，60％)28B。
步骤2：(R)-(2-(2-羟基丙-2-基)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入在THF(50mL)中的中间体28A(>99％ee，1.67g，5.20mmol)，在0℃下添加NaH(60％wt.油分散体，624mg，15.6mmol)，随后在0℃下滴加在THF(5mL)中的3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(850mg，粗制)。将所得溶液在RT下搅拌14h。然后将反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100mLDCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。这产生2.2g(83.5％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：507(M+1)。
步骤3：(R)-2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入在二噁烷(40mL)中的(S)-(2-(2-羟基丙-2-基)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，4.34mmol)，在0℃下向该溶液中滴加浓HCl(8mL，12M)。将所得溶液在低于10℃下搅拌8h。将所得溶液用100mL水稀释。将所得溶液用3x100mL DCM萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过HP-Flash用以下条件进行纯化：柱，C18硅胶；流动相，MeCN:水＝25:75增加至MeCN:水＝55:45，在30min内；检测器，UV 210nm。这产生1.37g(77.3％)呈白色固体的实例224(99.4％ee)。MS-ESI：407(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.09(s,1H),7.90(s,2H),6.67(s,1H),6.29(s,1H),2.92(d,J＝3.9Hz,2H),2.89(d,J＝3.9Hz,2H),2.90-2.55(m,4H),2.00-1.75(m,6H),1.50(s,6H)。
表22.下表中的实例使用如实例223-途径1和方案3A中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780010891
Figure BDA0003127881780010901
实例229(化合物307)
Figure BDA0003127881780010902
2-氟-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基苯 磺酰亚胺酰胺(方案3B)
Figure BDA0003127881780010903
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-N'-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氟-4-甲氧基苯-1-磺酰亚胺酰胺(139mg，0.44mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。在0℃下向该溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，35.2mg，0.44mmol)。随后在RT下滴加在THF(5mL)中的4-氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(95mg，0.44mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥并然后浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:1)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生120mg(51.2％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：536(M+1)。
步骤2：2-氟-N'-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-羟基苯磺酰亚胺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入1-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)亚氨基](2-氟-4-甲氧基苯)亚磺酰基]-3-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲(120mg，0.22mmol)在ACN(5.0mL)中的溶液，在0℃下向该溶液中滴加BBr3(561mg，2.24mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加5mL MeOH淬灭。将所得混合物浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC在以下条件下进行纯化：柱，XBridge Prep OBD C18，19*250mm，5um；流动相：水(10mM NH4HCO3)和ACN(在7min内25％至43％ACN梯度)；检测器，UV。这产生17.7mg(19.4％)呈白色固体的实例229。MS-ESI：408(M+1)。
实例230(化合物323)
Figure BDA0003127881780010911
N'-((1-羟基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙- 2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案32)
Figure BDA0003127881780010912
向50-mL圆底烧瓶中放入在乙醇(10mL)中的2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((1-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(100mg，0.23mmol)。在0℃下向该溶液中分批添加NaBH4(17.4mg，0.46mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将粗产物(5mL)通过快速制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱：XBridge Prep OBDC18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内10％至28％B；210/254nm；Rt：6.00min。这产生180mg呈固体的标题化合物(实例230)。MS-ESI：437.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(br s,1H),8.04(s,1H),7.82(br s,2H),6.97(s,1H),6.28(s,1H),5.07(d,J＝5.6Hz,1H),5.05-4.85(m,1H),2.95-2.75(m,2H),2.75-50(m,4H),2.35-2.15(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.80-1.60(m,1H),1.51(s,6H)。
实例231(化合物338)
Figure BDA0003127881780010921
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-((3-甲氧基氮杂环 丁烷-1-基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺(方案33A)
Figure BDA0003127881780010922
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入在THF(5mL)中的1-[氨基[4-(溴甲基)苯基]氧代-λ6-亚硫基]-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲(50mg，0.11mmol)。在RT下向该溶液中添加DIEA(28.4mg，0.22mmol)和3-甲氧基氮杂环丁烷(10.5mg，0.12mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌1h。将所得混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱19×100mm 5um 13nm；流动相A：水(10mM NH4HCO3mM+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在9.5min内30％至37％B；254/210nm；Rt：9.62min。这产生5mg呈白色固体的实例231。MS-ESI：455(M+1)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.27(br s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,2H),6.85(s,1H),4.02-3.94(m,1H),3.67(s,2H),3.51-3.46(m,2H),3.14(s,3H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.73(m,4H),2.69-2.63(m,4H),1.96-1.88(m,4H)。
表23.下表中的实例使用如实例231和方案33A中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780010931
Figure BDA0003127881780010941
实例244(化合物401)
Figure BDA0003127881780010942
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-((2-氧代吡咯烷-1- 基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺(方案33B)
Figure BDA0003127881780010943
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的40-mL密封的管中，放入在THF(10mL)中的1-[氨基[4-(溴甲基)苯基]氧代-λ6-亚硫基]-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲(200mg，0.45mmol)，在RT下向该搅拌溶液中添加DIEA(173mg，1.34mmol)和吡咯烷-2-酮(114mg，1.34mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌3h。将所得混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge Prep OBD C18，30x150mm5um；流动相，水(10mMNH4HCO3)和ACN(在7min内25％至44％ACN梯度)；检测器，UV。这产生10mg(4.95％)呈白色固体的实例244。MS-ESI：453(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26(br s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(br s,2H),6.85(s,1H),4.43(s,2H),3.26-3.22(m,2H),2.78-2.74(m,4H),2.65-2.61(m,4H),2.30(t,J＝8.20Hz,2H),1.98-1.89(m,6H)。
实例245(化合物404)
Figure BDA0003127881780010951
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)- N,N-二甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案4A)
Figure BDA0003127881780010952
向50-mL 3颈圆底烧瓶中，放入4-(2-羟基丙-2-基)-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(125mg，0.50mmol)在THF(2.0mL)中的溶液。在0℃下在冰/水浴中分若干批次向该溶液中添加NaH(60％wt.油分散体，30.2mg，0.75mmol)。在0℃下在冰/水浴中向混合物中添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(110mg，0.55mmol)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌30min。然后将反应通过添加NH4Cl(水性)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并将有机层合并，将有机层经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep C18 OBD，19*150mm 5um；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(在6min内10％至80％)；检测器，UV 254nm。这产生90mg(39.9％)呈白色粉末的实例245。MS-ESI：448.2(M+1)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.60(br s,1H),7.71(s,1H),7.58(br s,1H),6.88(s,1H),5.21(s,1H),2.86-2.70(m,8H),2.70(s,6H),1.98-1.90(m,4H),1.3(s,6H)。
实例246(化合物331)
Figure BDA0003127881780010961
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)- N-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案4)
Figure BDA0003127881780010962
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中，放入在THF(4.0mL)中的4-(2-羟基丙-2-基)-N-甲基噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(106mg，0.45mmol)。随后分若干批次在0℃下在水/冰浴中添加NaH(60％wt.油分散体，23.5mg，0.59mmol)。伴随搅拌在0℃下向该溶液中滴加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(99.1mg，0.50mmol)在THF(2.0mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌30min。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并将有机层合并，将有机层经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，X Bridge Shield RP18 OBD，19x250mm，10um；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(在6min内43％至67％ACN梯度)；检测器，UV 254nm。这产生80mg(40.79％)呈白色固体的实例246。MS-ESI：434.15(M+1)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.55(br s,1H)7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.53(s,1H),6.89(s,1H),5.22(s,1H)2.63-2.85(m,8H)2.49(s,3H)2.00-1.80(m,4H)1.31(s,6H)。
表24.下表中的实例使用如实例246和方案4中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780010971
实例248(化合物405)
Figure BDA0003127881780010972
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙- 2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案34)
Figure BDA0003127881780010973
步骤1：(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺基)氨基甲酸叔丁酯
向50-mL圆底烧瓶中放入在THF(10mL)中的N-([[(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基]亚氨基][2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]氧代-λ6-硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)，在0℃下向该搅拌溶液中滴加CH3I(60mg，0.42mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1d。将所得混合物浓缩。这产生100mg(49％)呈固体的标题化合物。MS-ESI：535(M+1)。
步骤2：N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向25-mL圆底烧瓶中，放入在HCl(4M，10mL)中的N-([[(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)(甲基)氨基甲酰基]亚氨基][2-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]氧代-λ6-硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)。将所得溶液在RT下搅拌5h。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD，5um，19*150mm；流动相，水(10mM NH4HCO3mM)和ACN(在7min内22％至53％ACN梯度)；检测器，UV。这产生15.7mg呈固体的实例248。MS-ESI：435(M+1)。
表25.从实例248的制备中分离出作为副产物的实例249。
Figure BDA0003127881780010981
实例250(化合物324)
Figure BDA0003127881780010982
N-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基) 噻唑-5-磺酰亚胺基)乙酰胺(方案35A)
Figure BDA0003127881780010983
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，放入N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(200mg，0.48mmol)和TEA(96mg，0.96mmol)在DCM(20mL)中的混合物。在0℃下向搅拌溶液中滴加Ac2O(74mg，0.72mmol)。将所得的溶液搅拌过夜。然后通过制备型HPLC用以下条件获得80mg的产物：柱：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内18％B至41％B；254/210nm；Rt：5.05min，这产生100mg呈白色固体的实例250。MS-ESI：462.14(M+1)。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ:8.11(s,1H),6.89(s,1H),2.92-2.69(m,8H),2.09-2.01(m,4H),1.99(s,3H),1.60(d,J＝2.3Hz,6H)。
实例251(化合物407)
Figure BDA0003127881780010991
4-((4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基) 苄基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(方案35)
Figure BDA0003127881780010992
向8-mL圆底烧瓶中，放入1-[氨基([4-[(甲基氨基)甲基]-苯基])氧代-λ6-亚硫基]-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲(100mg，0.25mmol)、4-氯-4-氧代丁酸甲酯(37.8mg，0.25mmol)在DMF(10mL)中的溶液，向该搅拌溶液中添加HATU(191mg，0.50mmol)和DIEA(64.9mg，0.50mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20min。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD，19*250mm，10um；流动相，水(10mMNH4HCO3)和ACN(在7min内15％至75％ACN梯度)；检测器，UV 250nm。这产生4.2mg(3.27％)呈白色固体的实例251。MS-ESI：513(M+1)。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ:8.02-7.94(m,2H),7.49-7.41(m,2H),6.89(s,1H),4.68(s,2H),3.68(s,3H),3.04(s,3H),2.85-2.80(m,4H),2.75-2.60(m,8H),2.03-1.97(m,4H)。
实例252(化合物410)
Figure BDA0003127881780011001
4-((4-(N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)苄 基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0003127881780011002
向50-mL圆底烧瓶中放入3-[([4-[氨基([[(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基]亚氨基])氧代-λ6-硫烷基]苯基]甲基)(甲基)-氨基甲酰基]丙酸甲酯(80mg，0.16mmol)在THF(3.0mL)和H2O(3.0mL)中的溶液，向所述搅拌溶液中添加KOH(17.5mg，0.31mmol)。将所得溶液在RT下搅拌120min。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD，19*250mm，10um；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(在7min内15％至75％梯度)；检测器，UV250nm。这产生39mg(50％)呈白色固体的实例252。MS-ESI：499(M+1)。1H-NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ：8.10-7.80(m,2H),7.55-7.30(m,2H),6.89(s,1H),4.68(s,2H),3.04(s,3H),2.90-2.60(m,12H),2.10-1.80(m,4H)。
实例253(化合物408)
Figure BDA0003127881780011011
(E)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚胺 基)苄基)-N-甲基辛-4-烯-7-炔酰胺(方案35)
Figure BDA0003127881780011012
使用如实例251和方案35中所述的类似的条件从3-(3-(丁-3-炔基)-3H-双吖丙啶-3-基)丙酸和中间体67制备实例253。MS-ESI：519(M+1)
表26.下表中的实例使用如实例4-途径1和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011013
Figure BDA0003127881780011021
Figure BDA0003127881780011031
Figure BDA0003127881780011041
Figure BDA0003127881780011051
表27.下表中的实例使用如实例4-途径2和方案3中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011052
Figure BDA0003127881780011061
表28.下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。对于含有两个手性中心的混合物并且如果使用两个柱用于分离四种非对映异构体，将单独的异构体以以下次序列出：较快速柱1/较快速柱2；较快柱1/较慢柱2；较慢柱1/较快柱2；随后是较慢柱1/较慢柱2。
Figure BDA0003127881780011071
Figure BDA0003127881780011081
Figure BDA0003127881780011091
Figure BDA0003127881780011101
Figure BDA0003127881780011111
Figure BDA0003127881780011121
Figure BDA0003127881780011131
Figure BDA0003127881780011141
Figure BDA0003127881780011151
Figure BDA0003127881780011161
Figure BDA0003127881780011171
Figure BDA0003127881780011181
Figure BDA0003127881780011191
Figure BDA0003127881780011201
Figure BDA0003127881780011211
Figure BDA0003127881780011221
Figure BDA0003127881780011231
Figure BDA0003127881780011241
Figure BDA0003127881780011251
Figure BDA0003127881780011261
Figure BDA0003127881780011271
Figure BDA0003127881780011281
Figure BDA0003127881780011291
Figure BDA0003127881780011301
Figure BDA0003127881780011311
Figure BDA0003127881780011321
Figure BDA0003127881780011331
Figure BDA0003127881780011341
Figure BDA0003127881780011351
#该手性色谱溶剂和类似溶剂中NH3的量通过添加2M NH3在甲醇中至所希望的NH3浓度来调节。在这种情况下，NH3在甲醇中的所得浓度是8mM。
实例425(化合物318)
1-{氨基[5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧代-λ6-亚硫基}-3-(8-溴-1,2, 3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲
Figure BDA0003127881780011361
步骤1：4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-8-异氰酸基-对称引达省
向在室温下，8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(1.5g，5.94mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加三乙胺(1.07mL，7.73mmol)和三光气(882mg，2.97mmol)。然后将所得混合物在60℃下搅拌4h。然后使反应混合物成为室温并直接用于下一步骤。
步骤2：1-{氨基[5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧代-λ6-亚硫基}-3-(8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲
在室温下，向N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(400mg，1.2mmol)在无水THF(10mL)中的溶液添加NaH(60％wt.油分散体，96mg，2.4mmol)。5min后，滴加4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-8-异氰酸基-对称引达省(2mL，2mmol，来自步骤1)的溶液。在小心地用在二噁烷(3mL)中的4M HCl溶液淬灭之前，将所得混合物在室温下搅拌20min。添加饱和的氯化铵水溶液，并将混合物用二氯甲烷(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化以获得标题化合物(280mg，47％)。LCMS：[M+H]+＝499.3。
实例426(化合物313)
1-{氨基[5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧代-λ6-亚硫基}-3-[7-(3,4-二 甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
Figure BDA0003127881780011371
步骤1：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺
在0℃下，向2,3-二氢-1H-茚-4-胺(3.4g，26mmol)在乙醇(45mL)中的溶液滴加乙酸酐(4.9mL，52mmol)在乙醇(15mL)中的溶液。将所得混合物逐渐温热至RT并搅拌15h。在减压下去除溶剂，并将残余物用二乙醚研磨以得到呈灰白色固体的标题化合物(3g，66％)。LCMS[M+H]+＝176.3。
步骤2：N-(4-溴-2,3-二氢-1H-茚-7-基)乙酰胺
向250-mL圆底烧瓶中添加N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(3g，17.1mmol)和乙酸(45mL)。将所得溶液冷却至0℃，并然后伴随搅拌经10min滴加溴(5.4g，34.2mmol)在乙酸(12mL)中的溶液。去除冷却浴，并将反应混合物在RT下搅拌1h。添加水，并通过过滤收集所得产物的沉淀物并且真空干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(3.9g，90％)。LCMS[M+H]+＝254.4。
步骤3：N-(2,3-二氢-4-(3,4-二甲基苯基)-1H-茚-7-基)乙酰胺
将N-(4-溴-2,3-二氢-1H-茚-7-基)乙酰胺(1g，3.9mmol)、3,4-二甲基苯基硼酸(700mg，4.68mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(160mg，0.19mmol)、碳酸钠(900mg，8.58mmol，作为2M水性溶液)在二噁烷(12mL)中的混合物在100℃下在油浴中搅拌72h。使反应混合物变为RT，添加水(20mL)并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱，使用在己烷中的EtOAc的0-30％梯度进行纯化，以得到标题化合物(880mg，81％)。LCMS[M+H]+＝280.6。
步骤4：2,3-二氢-7-(3,4-二甲基苯基)-1H-茚-4-胺
将N-(2,3-二氢-4-(3,4-二甲基苯基)-1H-茚-7-基)乙酰胺(880mg，3.15mmol)在6N HCl(20mL)中的搅拌溶液在100℃搅拌40h。消耗完起始材料后，将反应混合物冷却至0℃，并用10M氢氧化钠水性溶液调节至pH＝8。收集形成的沉淀，用水洗涤并真空干燥，以得到呈棕褐色粉末的标题化合物(81mg，67％)。LCMS[M+H]+＝238.3。
步骤5：1-{氨基[5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧代-λ6-亚硫基}-3-[7-(3,4-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
向N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(42mg，0.13mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加Et3N(35uL，0.25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10min，随后添加CDI(41mg，0.25mmol)。将反应混合物在RT下进一步搅拌1h，并然后添加2,3-二氢-7-(3,4-二甲基苯基)-1H-茚-4-胺(30mg，0.13mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后通过LC-MS确认所希望的产物的存在。将反应混合物用在二噁烷(1mL)中的4M HCl淬灭并搅拌30min以使TBS基团脱保护，这在LCMS上指示了所希望的产物的形成。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化以提供标题化合物(16.4mg，27％)。LCMS[M+H]+＝485.49。
实例427(化合物314)
1-{氨基[5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧代-λ6-亚硫基}-3-[8-(3,4-二 甲基苯基)-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基]脲
Figure BDA0003127881780011391
步骤1：1,2,3,5,6,7-六氢-8-(3,4-二甲基苯基)-对称引达省-4-胺
将8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(105mg，0.42mmol)、3,4-二甲基苯基-硼酸(187mg，1.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(30.4mg，0.04mmol)和二噁烷(1.5mL)添加至反应小瓶中。然后添加碳酸铯(1.24mL，1M，在H2O中)并将反应混合物在80℃下搅拌16h。使反应混合物成为RT，并通过硅藻土小床过滤并用二噁烷(5mL)冲洗。向滤液中添加水(5mL)，并用二乙醚(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩以提供题化合物，将所述标题化合物不经任何纯化用于下一步骤。LCMS[M+H]+＝278.4。
步骤2：1-{氨基[5-(2-羟基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧代-λ6-亚硫基}-3-[8-(3,4-二甲基苯基)-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基]脲
Figure BDA0003127881780011392
使用如步骤5实例426中类似的程序获得标题化合物。LCMS：[M+H]+＝525.42。
实例428(化合物309)
3-[氨基(二甲基-1,3-噻唑-5-基)氧代-λ6-亚硫基]-1-[4-氟-2,6-双(丙-2-基) 苯基]脲
Figure BDA0003127881780011401
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺
将二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺(41.4mg，0.22mmol)溶解在无水CH2Cl2(2mL)中。添加三乙胺(0.090mL，0.65mmol)和TBSCl(38mg，0.25mol)，并将所得混合物在50℃下搅拌18h。使反应混合物成为RT并直接用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝307.2。
步骤2：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
将聚合物结合的三苯基二氯化膦反应混合物(对于试剂2所述)在冰/水浴中在氮气下冷却。经由注射器缓慢地添加三乙胺(0.1mL，0.72mmol，2.25当量)。将所得混合物在0℃下搅拌10min，并然后经由注射器滴加来自以上步骤1的反应混合物。将该反应混合物在0℃下进一步搅拌30min，并然后将无水氨的稳定的流鼓泡进反应混合物中持续3min。反应小瓶旋转盖帽并在冰/水浴中搅拌2h。将反应混合物温热至室温，小心地打开并过滤以去除树脂。将浑浊的滤液离心以去除任何固体。将上清液在真空中浓缩，并在高真空下干燥1h，并直接用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝306.8。
步骤3：3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨基](二甲基-1,3-噻唑-5-基)氧代-λ6-亚硫基}-1-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]脲
向来自步骤2的粗反应混合物中添加无水THF(1.5mL)，并将所得混合物在冰/水浴中搅拌5min。添加NaH(17mg，0.44mmol)，并在搅拌2min后，在0℃下滴加异氰酸酯(0.165mmol)在THF(3ml)中的溶液。使所得混合物成为RT并搅拌15min以给出粗产物的混合物。LCMS：[M+H]+＝527.5；对于去保护的产物，[M+H]+＝413.5。
步骤4：3-[氨基(二甲基-1,3-噻唑-5-基)氧代-λ6-亚硫基]-1-[4-氟-2,6-双(丙-2-基)苯基]脲
向来自步骤3的反应中小心地添加在二噁烷(0.3mL)中的4N HCl，并将所得混合物在RT下搅拌30min或直至通过LCMS分析确定反应完全([M+H]+＝413.5)。然后将反应混合物在真空中浓缩。将DMSO(0.8mL)添加至残余物中，并通过制备型HPLC进行纯化以得到标题化合物(10mg)。
下表中的实例使用实例428中所述的类似程序制备。
表29.
Figure BDA0003127881780011411
实例281(化合物378)
Figure BDA0003127881780011421
3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰 基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案1)
实例432(化合物378a)和实例433(化合物378b)
Figure BDA0003127881780011422
(R)-和(S)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3- 基)-氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003127881780011423
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100mL 3颈圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(200mg，0.57mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中一次性添加NaH(60％油分散体，68mg，1.70mmol)，然后在0℃下滴加在THF(2.0mL)中的3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(105mg，0.57mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x50mL EtOAc萃取并将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)进行纯化。这产生110mg(36.1％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：538(M+1)。
步骤2：3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在RT下向在50-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(100mg，0.19mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中一次性添加TBAF(146mg，0.56mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(3:2)将残余物从硅胶洗脱。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep C18 OBD柱，19*150mm*5um；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和MeCN(经7min，25％至41％相B)；检测器，UV 254/210nm。这产生60mg(76.1％)呈白色固体的实例281。MS-ESI：424(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.69(br s,2H),6.95(s,1H),6.66(s,1H),5.86(s,1H),3.05-2.93(m,2H),2.93-2.85(m,2H),2.83-2.63(m,4H),2.00-1.80(m,2H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。
步骤3：手性分离
将3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(60mg)通过手性HPLC用以下条件拆分：柱：CHIRALPAK IG，20*250mm，5um；流动相A：Hex(8mM NH3·MeOH)，流动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：在13min内30B至30B；220/254nm；Rt1：6.2min(实例432)；Rt2：9.46min(实例433)。这产生15mg实例432和16mg实例433，两者均为白色固体。
实例432：MS-ESI：424(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.79(br s,2H),6.97(s,1H),6.67(s,1H),5.88(s,1H),3.05-2.93(m,2H),2.93-2.85(m,2H),2.83-2.63(m,4H),2.00-1.80(m,2H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)。
实例433：MS-ESI：424(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.80(s,2H),6.97(s,1H),6.67(s,1H),5.86(s,1H),3.05-2.93(m,2H),2.93-2.85(m,2H),2.85-2.65(m,4H),2.00-1.80(m,2H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)。
表37.下表中的实例使用如实例281和方案1中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011441
Figure BDA0003127881780011451
实例444(化合物802)
Figure BDA0003127881780011452
4-(氮杂环丁烷-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基) 苯磺酰亚胺酰胺(方案I)
Figure BDA0003127881780011461
步骤1：2-(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在100mL 3颈圆底烧瓶中的2-(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中一次性添加NaH(60％油分散体，15.2mg，0.38mmol)，在0℃下滴加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(39.3mg，0.19mmol)在THF(2mL)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加5mL水淬灭。将所得溶液用3x50mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。用EtOAc/PE(1/1)将残余物从硅胶洗脱。这产生90mg(76.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：625(M+1)
步骤2：4-(氮杂环丁烷-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基苯磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在25-mL圆底烧瓶中的2-(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中搅拌的溶液中滴加TFA(2mL)。将所得溶液在0℃下搅拌10min。将所得混合物在减压下在低于30℃下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge制备型OBD C18柱，30*150mm 5um；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和MeCN(经7min，20％至40％相B)；检测器，UV 254/220nm。这产生6.10mg(10.3％)呈白色固体的实例444。MS-ESI：411(M+1)。
实例445(化合物870a)
Figure BDA0003127881780011471
(6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)- 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(方案II)
Figure BDA0003127881780011472
步骤1：(R)-3-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在100-mL 3颈圆底烧瓶中的(R)-3-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基-(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.10g，3.31mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％油分散体，397mg，9.93mmol)。将所得溶液在RT下搅拌20 min。在0℃下向该溶液中滴加在THF(5mL)中的4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(1.32g，6.62mmol)。伴随搅拌使所得溶液在RT下再反应16h。然后将反应通过添加20mL水淬灭。将所得溶液用3x30mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。用EtOAc/PE(2:3)将残余物从硅胶洗脱。这产生556mg(35％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：645(M+1)。
步骤2：(6R)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的(R)-3-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.43mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中滴加BF3.Et2O(47％wt.，289mg，2.0mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后将反应通过添加0.5mL饱和的NaHCO3(水性)淬灭。将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5um；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和MeCN(经7min，10％至33％相B)；检测器，UV(254/220nm)。这产生80mg(40.9％)呈灰白色固体的实例445。MS-ESI：431(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(brs,1H),7.52(s,1H),7.25(br s,2H),6.86(s,1H),4.40-4.32(m,1H),4.32-4.19(m,2H),4.00-3.90(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.75-2.60(m,4H),2.35(d,J＝2.2Hz,3H),2.00-1.88(m,4H)。
实例446(化合物846)
Figure BDA0003127881780011481
4-((二甲基氨基)甲基)-N'-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基氨基甲酰基)苯 磺酰亚胺酰胺(方案3)
Figure BDA0003127881780011482
步骤1：4-((二甲基氨基)甲基)-N-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基氨基甲酰基)苯基磺酰亚胺基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在100mL 3颈圆底烧瓶中的(氨基(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中一次性添加NaH(60％油分散体，25.6mg，0.64mmol)，然后在0℃下滴加在THF(5mL)中的3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(60mg，0.32mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取并将有机层合并且经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。这产生60mg(37.7％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：499(M+1)。
步骤2：4-((二甲基氨基)甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的4-((二甲基氨基)甲基)-N-(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基氨基甲酰基)苯基磺酰亚胺基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中滴加在1,4-二噁烷(4M，2.0mL)中的HCl。将所得溶液在RT下搅拌30min。将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridgeShield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：在7min内46％B至47％B；UV 210/254nm。这产生22.8mg(45.1％)呈白色固体的实例446。MS-ESI：399(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(s,1H),3.61(s,2H),3.01(s,2H),2.92(s,2H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,6H),2.06-1.90(m,2H)。
表38.下表中的实例使用如实例446和方案3中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011491
Figure BDA0003127881780011501
实例451(化合物853)
Figure BDA0003127881780011502
2-氟-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-(2-(甲基氨基) 丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺磺酰亚胺酰胺(方案III)
Figure BDA0003127881780011503
步骤1：2-(4-(N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)-3-氟苯基)丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的2-(4-(N'-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺酰胺亚胺基)-3-氟苯基)丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.69mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％油分散体，82.2mg，2.06mmol)，然后在0℃下滴加在THF(5mL)中的4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(136mg，0.685mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x30mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。这产生400mg(74.6％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：783(M+1)。
步骤2：2-氟-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)-4-(2-(甲基氨基)丙-2-基)苯磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在25-mL圆底烧瓶中的2-(4-(N-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-N'-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基氨基甲酰基)磺酰胺亚胺基)-3-氟苯基)丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.1mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌的溶液中滴加cc.HCl(0.09mL，1.02mmol)。将所得溶液在RT下搅拌30min。用饱和的NaHCO3溶液将溶液的pH值调节至7。将所得溶液用3x20mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep C18 OBD柱，198*150mm，5um；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和MeCN(经7min，28％至49％相B)；检测器，UV 254nm。这产生11.8mg(25.9％)呈白色固体的实例451。MS-ESI：445(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(br s,1H),7.76(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.55(br s,2H),7.43(dd,J＝12.5,1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.85(s,1H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.6Hz,4H),1.99(s,3H),1.95-1.80(m,4H),1.34(s,3H),1.33(s,3H)。
表39.下表中的实例使用如实例451和方案III中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011511
Figure BDA0003127881780011521
实例453(化合物840)
Figure BDA0003127881780011522
5-(2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲 酰基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(方案IV)
Figure BDA0003127881780011523
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100mL 3颈圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(1.40g，4.17mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％油分散体，333mg，8.34mmol)，然后在0℃下滴加在THF(10mL)中的2,2,2-三氯乙基(3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酸酯(1.82g，5.01mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应通过添加Na2SO4·10H2O(1.6g，5.0mmol)淬灭。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这产生3.0g(粗制)呈淡黄色粗制油状物的标题化合物。MS-ESI：549(M+1)
步骤2：5-(2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
向在100-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(1.40g，2.55mmol，粗制)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加HF-吡啶(70％wt.，73mg，2.55mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5um；流动相，水(10mM NH4HCO3)和MeCN(经7min，22％至24％相B)；检测器，UV 220nm。这产生540mg(28.8％经2步)呈白色固体的实例453。MS-ESI：435(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.78(s,1H),7.13(s,1H),3.07-3.04(m,2H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),2.82-2.78(m,2H),2.70-2.68(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.66(s,6H)。
表40.下表中的实例使用如实例453和方案IV中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011531
Figure BDA0003127881780011541
实例458(化合物828)
Figure BDA0003127881780011542
N'-((8-烯丙基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基 丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(方案2)
Figure BDA0003127881780011543
步骤1：N'-((8-烯丙基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100mL 3颈圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(82.4mg，0.21mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中一次性添加NaH(60％油分散体，25.0mg，0.63mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下向上述混合物中添加4-烯丙基-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(50.0mg，0.21mmol)。在RT下在氮气气氛下将所得混合物再搅拌4h。在0℃下将反应用5mL水淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生112mg(85％)呈黄色固体的粗标题化合物。MS-ESI：634(M+1)。
步骤2：N'-((8-烯丙基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的N'-((8-烯丙基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-N-(叔丁基-二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(110mg，0.17mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中添加HF/Py(70％wt.，25mg，0.87mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：Sunfire prep C18 column 30*150，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：在10min内53％B至55％B；254/210nm；Rt：7.73min；检测器，254/210um。这产生31.7mg(35.0％)呈白色固体的实例458。MS-ESI：520(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.53(s,7H),6.72(s,1H),5.90-5.65(m,1H),5.46(s,1H),4.98-4.88(m,2H),3.23(dt,J＝6.5,1.7Hz,2H),2.80-2.72(m,4H),2.72-2.62(m,4H),1.98-1.85(m,4H),1.35(s,3H),1.34(s,3H)。
表41.在制备型HPLC纯化期间从实例458的异构化获得实例459。
Figure BDA0003127881780011551
表42.下表中的实例使用如实例458和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011552
Figure BDA0003127881780011561
Figure BDA0003127881780011571
Figure BDA0003127881780011581
Figure BDA0003127881780011591
Figure BDA0003127881780011601
实例495(化合物810)
Figure BDA0003127881780011602
2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(1-((甲基氨 基)甲基)环丙基)苯磺酰亚胺酰胺(方案V)
Figure BDA0003127881780011611
步骤1：1-(4-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)-3-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
向在25-mL圆底烧瓶中的1-(4-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-3-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.26mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中添加DBU(12.5mg，0.52mmol)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(51.7mg，0.26mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h。将所得混合物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS-ESI：585(M+1)。
步骤2：1-(3-氟-4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)苯基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
向来自步骤1的所述溶液中添加HF-吡啶(70％wt.，37mg，1.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。然后将反应通过添加5mL水淬灭。将所得溶液用3x15mL EtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将粗产物从硅胶用PE/EtOAc(1:3)洗脱。这产生73.3mg(62.1％经2步)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：471(M+1)。
步骤3：2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(1-((甲基氨基)甲基)环丙基)苯磺酰亚胺酰胺
在0℃下向用氮气吹扫并维持在氮气中的8-mL密封管中1-(3-氟-4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-磺胺酰亚胺基)苯基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(47.1mg，0.10mmol)在THF(2mL)中的搅拌的溶液中滴加BH3-THF(1M，0.5mL，0.50mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌16h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x15mLEtOAc萃取。将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：Sunfire prep C18 column 30*150，5um；在30min内，流动相，H2O/MeCN＝90:10增加至H2O/MeCN＝10:90；检测器，254nm。这产生18.3mg(40.0％)呈固体的实例495。MS-ESI：457(M+1)。
表43.下表中的实例使用如实例495和方案V中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011621
实例497(化合物809)
Figure BDA0003127881780011622
5-((二甲基氨基)甲基)-3-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基 甲酰基)吡啶-2-磺酰亚胺酰胺(方案VI)
Figure BDA0003127881780011623
步骤1-2使用如实例495中示出的步骤1-2中相似的程序以得到实例497。MS-ESI：432(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.53(br s,1H),8.34(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),7.78(s,2H),6.86(s,1H),4.62(s,2H),2.81(s,6H),2.81-2.70(m,4H),2.70-2.50(m,4H),2.00-1.80(m,4H)
实例499(化合物909)
Figure BDA0003127881780011631
N'-((8-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(方案VIII)
Figure BDA0003127881780011632
步骤1：4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
向在25-mL圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(485mg，1.44mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加HF/Py(70％wt.，206mg，7.2mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生299mg(93.8％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步骤2：N'-((8-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(221mg，1.00mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中一次性添加NaH(60％，在矿物油中的分散体，120mg，3.00mmol)，在0℃下将2,2,2-三氯乙基(8-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酸酯(374mg，1.00mmol)添分批加至所述溶液。将所得溶液在RT下搅拌60min。将所得混合物用5mL水淬灭，然后减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mM NH4HCO3)和MeCN(经7min，13％至34％相B)；检测器，254/220nm。这产生134mg(30.1％)呈灰白色固体的实例499。MS-ESI：446(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.98(s,2H),7.72(s,1H),5.37(s,1H),2.93(t,J＝7.4Hz,4H),2.70(t,J＝7.7Hz,4H),2.10-1.90(m,4H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。
实例500(化合物838)
Figure BDA0003127881780011641
2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(吡咯烷-3- 基)苯磺酰亚胺酰胺(方案IX)
Figure BDA0003127881780011642
步骤1：2-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(吡咯烷-3-基)苯磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的3-(3-氟-4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(272mg，0.50mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中滴加BF3·Et2O(47％wt.，362mg，2.50mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后将反应通过添加0.2mL饱和的NaHCO3溶液淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5um；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和MeCN(经7min，10％至33％相B)；检测器，UV(254/220nm)。这产生90.8mg(41.0％)呈灰白色固体的实例500。MS-ESI：443(M+1)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.45-7.25(m,2H),6.91(s,1H),3.82-3.56(m,3H),3.50-3.10(m,2H),2.90-2.65(m,8H),2.60-2.30(m,2H),2.10-1.90(m,4H)。
表44.下表中的实例501和实例502使用如实例500和方案IX中所述的类似条件由对应的手性中间体128B和中间体128A制备。
Figure BDA0003127881780011651
实例503(化合物832)
Figure BDA0003127881780011652
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(吗啉代甲基)苯磺 酰亚胺酰胺(方案X)
Figure BDA0003127881780011661
步骤1：N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(吗啉代甲基)苯-磺酰亚胺酰胺
在RT下向在氮气下的在25-mL圆底烧瓶中的3-甲酰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)苯-磺酰亚胺酰胺(50mg，0.13mmol)在DCE(5mL)中的搅拌的溶液中添加吗啉(33.9mg，0.39mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。然后在0℃下将NaBH(OAc)3(55.1mg，0.26mmol)添加至混合物中。将所得溶液在RT下搅拌12h。将所得溶液用3x10mL EtOAc萃取并且将有机层合并并且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将残余物从硅胶用DCM/MeOH(10:1)洗脱，进一步通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep OBDC18柱，30*150mm，5um；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和MeCN(经7min，10％至33％相B)；检测器，UV(254/220nm)。这产生27.9mg(47.2％)呈黄色固体的实例503。MS-ESI：455(M+1)。
表45.下表中的实例使用如实例503和方案X中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780011662
Figure BDA0003127881780011671
实例509(化合物868f)
Figure BDA0003127881780011672
(S)-N'-((1-羟基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟 基丙-2-基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(方案32)
Figure BDA0003127881780011673
在0℃下向在50-mL圆底烧瓶中的(S)-5-(2-羟基丙-2-基)-N'-((1-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-2-磺酰亚胺酰胺(180mg，0.41mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaBH4(31.3mg，0.828mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2h。然后将反应用5mL水淬灭。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep C18 OBD柱，19*150mm 5um；流动相，水(10mMNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和MeCN(经7min，5％至24％相B)；检测器，UV 254nm。这产生130mg(71.9％)呈白色固体的实例509。MS-ESI：437(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(br s,1H),7.79(s,1H),7.65(br s,2H),6.97(s,1H),5.90(s,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.80-3.60(m,4H),2.35-2.25(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.75-1.60(m,1H),1.55(s,6H)。
表46.下表中的实例使用如实例509和方案32中所述的类似条件由适当手性起始酮制备。
Figure BDA0003127881780011681
实例513(化合物839)
Figure BDA0003127881780011691
5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-N'-((8-丙基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4- 基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(方案XI)
Figure BDA0003127881780011692
向在氮气下的在50mL圆底烧瓶中的N'-((8-烯丙基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(20mg，0.038mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液中添加Pd/C(10％wt.，5.0mg)，将烧瓶抽真空并用氢气冲洗3次。将所得混合物在氢气下(用氢气囊)在RT下搅拌16h。将所得混合物过滤；将滤饼用MeOH(3x5mL)洗涤。将滤液和洗液减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge Shield RP18 OBD柱19*250mm，10um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：在10min内50％B至52％B；210/254nm；Rt：11.45min。这产生呈白色固体的实例513(6.5mg，32.4％)。MS-ESI：522(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.60-7.48(m,5H),6.87(s,1H),2.84(t,J＝7.4Hz,4H),2.82-2.70(m,4H),2.57-2.48(m,2H),2.08-1.96(m,4H),1.60-1.45(m,2H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
表47.从实例224中路线2的步骤3获得实例514。
Figure BDA0003127881780011693
Figure BDA0003127881780011701
表48.下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。化合物名称中指定的立体化学是暂定的。
Figure BDA0003127881780011702
Figure BDA0003127881780011711
Figure BDA0003127881780011721
Figure BDA0003127881780011731
Figure BDA0003127881780011741
Figure BDA0003127881780011751
Figure BDA0003127881780011761
Figure BDA0003127881780011771
Figure BDA0003127881780011781
Figure BDA0003127881780011791
Figure BDA0003127881780011801
Figure BDA0003127881780011811
Figure BDA0003127881780011821
Figure BDA0003127881780011831
Figure BDA0003127881780011841
Figure BDA0003127881780011851
Figure BDA0003127881780011861
Figure BDA0003127881780011871
Figure BDA0003127881780011881
Figure BDA0003127881780011891
Figure BDA0003127881780011901
Figure BDA0003127881780011911
Figure BDA0003127881780011921
Figure BDA0003127881780011931
Figure BDA0003127881780011941
Figure BDA0003127881780011951
Figure BDA0003127881780011961
Figure BDA0003127881780011971
Figure BDA0003127881780011981
Figure BDA0003127881780011991
Figure BDA0003127881780012001
Figure BDA0003127881780012011
#该手性色谱溶剂和类似溶剂中NH3的量通过添加2M NH3在MeOH中至所希望的NH3浓度来调节。在这种情况下，NH3在MeOH中的所得浓度是8mM。
实例669(化合物901)
Figure BDA0003127881780012012
3-氟-5-((甲基氨基)甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰 基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案XII)
实例670(化合物901a)和实例671(化合物901b)
Figure BDA0003127881780012021
(S)-和(R)-3-氟-5-((甲基氨基)甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3- 基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003127881780012022
步骤1：((5-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)-4-氟噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向在25-mL圆底烧瓶中的((5-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-4-氟噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加DBU(139mg，0.91mmol)，随后在0℃下滴加在THF(3mL)中的3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(85mg，0.46mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将反应用水(5mL)淬灭。将所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。这产生180mg(粗制)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：538(M+1)。
步骤2：3-氟-5-((甲基氨基)甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在25-mL圆底烧瓶中的((5-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)-4-氟噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，粗制)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中滴加在1,4-二噁烷(4M，5.0mL)中的HCl。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm5um；流动相，水(10mMNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(经7min，20％至30％相B)；检测器，UV 254/210nm。这产生65mg(34.8％，经两步)呈白色固体的实例669。MS-ESI：424(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(br s,1H),6.93(s,1H),6.66(s,1H),3.79(s,2H),3.00-2.94(m,2H),2.92-2.85(m,2H),2.83-2.67(m,4H),2.29(s,3H),1.96-1.83(m,2H)。
步骤3：手性分离
将实例669(60mg)通过制备型手性HPLC用以下条件拆分：CHIRALPAK ID，2*25cm(5um)；流动相A：Hex:DCM＝3:1(10mM NH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：经23min，30％B至30％B；检测器：UV 254/220nm。Rt1：6.2(实例670)；Rt2：9.46(实例671)。这产生22.1mg(99％ee)呈白色固体的(实例670)。这产生22.3mg(99％ee)呈白色固体的(实例671)。
实例670MS-ESI：424(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(br s,1H),6.92(s,1H),6.65(s,1H),3.78(s,2H),3.00-2.94(m,2H),2.91-2.84(m,2H),2.83-2.64(m,4H),2.29(s,3H),1.95-1.85(m,2H)。
实例671MS-ESI：424(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(br s,1H),6.94(s,1H),6.66(s,1H),3.79(s,2H),3.00-2.93(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.83-2.67(m,4H),2.29(s,3H),1.96-1.84(m,2H)。
表49.下表中的实例使用如实例669和方案XII中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012041
实例673(化合物922a)
Figure BDA0003127881780012042
2-((R)-1-氨基-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨 基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案XIII)
Figure BDA0003127881780012043
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的2-((R)-1-叠氮基-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(100mg，0.22mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加LiAlH4(17mg，0.44mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。在0℃下将反应用水/冰淬灭。将所得混合物过滤。将滤饼用水(3x5mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：Sunfire prep C18柱，30*150，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：经7min，20％B至37％B；Rt1：4.72，UV 254/210nm。这产生8.2mg(8.7％)呈白色固体的实例673。MS-ESI：436(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46(br,s,1H),8.18(s,1H),7.17(br,s,4H),6.89(s,1H),3.10-2.98(m,2H),2.84-2.74(m,4H),2.73-2.61(m,4H),2.00-1.87(m,4H),1.53(s,3H)。
实例674(化合物896)
Figure BDA0003127881780012051
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-((R)-5-甲基-2-氧 杂噁唑烷(oxooxazolidin)-5-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案XIV)
Figure BDA0003127881780012052
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的2-((R)-1-氨基-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(实例673，80mg，0.18mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(23mg，0.09mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge制备型C18 OBD柱，19×150mm 5um；流动相A：水(10mMNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min 13％B至36％B；Rt1：6.47，UV 254/210nm。这产生3.7mg(4.4％)呈白色固体的实例674。MS-ESI：462(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(br s,1H),8.20(s,1H),7.96(s,1H),7.86(br s,2H),6.88(s,1H),3.79-3.71(m,2H),2.83-2.74(m,4H),2.72-2.60(m,4H),1.99-1.87(m,4H),1.79(s,3H)。
实例675(化合物894)
Figure BDA0003127881780012053
N-((2R)-2-(5-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰 亚胺基)噻唑-2-基)-2-羟基丙基)乙酰胺(方案XV)
Figure BDA0003127881780012061
在RT下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的2-((R)-1-氨基-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(100mg，0.23mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(70mg，0.69mmol)，随后在0℃下滴加Ac2O(23mg，0.23mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge制备型C18 OBD柱，19×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经10min 12％B至20％B；Rt1：12.43min，检测器，UV 254/210nm。这产生5.3mg(4.83％)呈白色固体的实例675。MS-ESI：478(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(br,s,1H),8.08(s,1H),7.98(brs,1H),7.82(br,s,2H),6.88(s,1H),6.52(s,1H),3.60-3.47(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.85-2.73(m,4H),2.72-2.60(m,4H),2.00-1.87(m,4H),1.83(s,3H),1.45(s,3H)。
实例676(化合物894a)
Figure BDA0003127881780012062
((2R)-2-(5-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚 胺基)噻唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(方案XVI)
Figure BDA0003127881780012071
在RT下向在50-mL圆底烧瓶中的2-((R)-1-氨基-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(100mg，0.23mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(70mg，0.69mmol)，随后在0℃下滴加在THF(5mL)中的Boc2O(50mg，0.23mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19*250mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min，45％B至70％B；Rt1：6.28min，UV254/210nm。这产生5.5mg(4.47％)呈白色固体的实例676。MS-ESI：536(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(br,s,1H),8.08(s,1H),7.87(br,s,2H),6.88(s,1H),6.73(br s,1H),6.33(s,1H),3.45-3.34(m,1H),3.25-3.15(m,1H),2.84-2.75(m,4H),2.72-2.61(m,4H),1.99-1.87(m,4H),1.44(s,3H),1.37(s,9H)。
实例677(化合物918a)
Figure BDA0003127881780012072
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-((R)-2-羟基-1-(2- 羟基乙氧基)丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案XVII)
Figure BDA0003127881780012073
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的2-((R)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(80mg，0.14mmol)在DCM(3.0mL)中的搅拌的溶液中滴加三氯硼烷(0.50mL)。将所得混合物在RT下搅拌16h。在0℃下将反应用水淬灭。将所得混合物用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min，8B至38B；Rt1：5.50；检测器，UV 254/210nm。这产生33.3mg(49％)呈白色固体的实例677。MS-ESI：480(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,1H),8.08(s,1H),7.85(br s,2H),6.88(s,1H),6.28(s,1H),4.58(br s,1H),3.69-3.58(m,2H),3.61-3.44(m,4H),2.84-2.75(m,4H),2.72-2.61(m,4H),1.99-1.87(m,4H),1.47(s,3H)。
表50.下表中的实例使用如实例451和方案III中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012081
表51.下表中的实例使用如实例453和方案IV中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012082
Figure BDA0003127881780012091
表52.下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。化合物名称中指定的立体化学是暂定的。
Figure BDA0003127881780012101
Figure BDA0003127881780012111
Figure BDA0003127881780012121
实例699至709
Figure BDA0003127881780012122
还原氨化的一般程序
在火焰干燥的25mL圆底烧瓶中，将伯胺或仲胺(0.41mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.354mmol)添加至在氩气氛下的(R)-((4-甲酰基苯基)(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.207mmol)在干DCE(6mL)中的溶液中。将烧瓶密封，并将所得浑浊混合物在RT下搅拌18h。
在还原速率非常慢的情况下，将另外部分的NaBH4(15mg，0.41mmol)添加至反应烧瓶中并将所得混合物在RT下再搅拌24h。
将反应用NaHCO3饱和的溶液(2.5mL)淬灭，并将产物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在30℃下减压浓缩，以给出呈浅黄色固体的产物。
Boc-脱保护的一般程序
在20mL小瓶中，将还原氨化的产物(0.156mmol)溶解在甲酸(0.9mL)中，并将所得溶液在室温下搅拌过夜(16h)。将溶液在室温下在真空中浓缩得到浅黄色油状物，将其在EtOAc中研磨导致白色固体的形成。将产物通过反相快速色谱法使用在H2O(甲酸0.1％)中70％-100％CH3CN的梯度进行纯化，产生呈白色粉末的所希望的产物。除非另有说明，分离化合物为甲酸盐。
从(R)-((4-甲酰基苯基)(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯、接着是还原氨化的一般程序、并然后上述Boc-脱保护，制备以下实例。
实例699：(R)-4-((烯丙基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-苯磺酰亚胺酰胺
实例700：(R)-4-((乙基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-苯磺酰亚胺酰胺
实例701：(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(((2-甲氧基乙基)氨基)-甲基)苯磺酰亚胺酰胺
实例702：(R)-4-((仲丁基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-苯磺酰亚胺酰胺
实例703：(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺
实例704：(R)-4-((环庚基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-氨基甲酰基)-苯磺酰亚胺酰胺
实例705：(R)-4-((环丁基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-苯磺酰亚胺酰胺
实例706：(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-((异丙基氨基)甲基)-苯磺酰亚胺酰胺
实例707：(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)苯磺酰亚胺酰胺
实例708：(R)-4-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺
实例709：(R)-4-((环丁基(甲基)氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-氨基甲酰基)苯磺酰亚胺酰胺
表53：实例699至709的结构和分析数据
Figure BDA0003127881780012141
Figure BDA0003127881780012151
Figure BDA0003127881780012161
实例710(化合物875a)和711(化合物875b)
Figure BDA0003127881780012171
(R)-和(S)-1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨 基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003127881780012172
步骤1：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在1-L烧瓶中，将4-氟-1H-吡唑(14.14g，115.0mmol)在干DMF(150mL)中的冷(0℃)溶液经20min小心地滴加NaH(60％，于水中，5.31g，132.8mmol)处理。然后将悬浮液滴加SEM-Cl(23.0mL，129.7mmol)处理保持内部温度低于10℃。使悬浮液温至RT并搅拌7h。将反应用EtOAc(500mL)稀释，并用半饱和的盐水(1.4L)淬灭。将有机层分离并再次用半饱和的盐水(2x500mL)和盐水(300mL)洗涤。将水相用EtOAc(2x500mL)反萃取。将有机层合并且经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在正相二氧化硅上使用100％己烷至30％EtOAc/己烷的梯度进行纯化给出23.0g呈无色油状物的标题化合物(85％)。MS-ESI：217.1(M+1)。
步骤2：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
在1-L圆底烧瓶中，将4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(19.98g，92.36mmol)在干THF(150mL)中的冷(-70℃)溶液经20min滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，40.0mL，100.00mmol)处理，通过保持内部温度低于-65℃。在-70℃下1h后，经由气球引入SO2(g)的气氛。在-70℃下搅拌后20min，去除干冰浴，并使反应混合物温至RT。使悬浮液在RT下搅拌30min。将粗反应混合物在真空中浓缩以提供米黄色固体。将材料与DCM(200mL)混合并超声处理15min并研磨超过5h。将固体通过过滤收集并在真空下干燥后，分离24.39g(86％)呈米黄色固体的标题化合物。产物以原样用于下一步骤中。
步骤3：N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
在100-mL圆底烧瓶中，将4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(24.4g，79.76mmol)在DCM(200mL)和水(100mL)的混合物中的冷(0℃，冰-水浴)悬浮液在剧烈搅拌下分两个部分经3-5min用NCS(11.98g，89.715mmol)处理，保持内部温度低于10℃。将双相溶液搅拌1h。
向在0℃下冷却的双相反应混合物中一次性添加Et3N(15mL，107.6mmol)，随后添加N,N-二苄基胺(20.0mL，104.0mmol)。保持内部温度低于7-8℃。然后，去除冰-水浴，并使反应经1h温至RT。将双相溶液用更多的DCM(100mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离，并再次用水(100mL)洗涤。将水层用DCM(2x100mL)反萃取。将有机层合并，冷却至0℃，并通过经5-10min添加HCl 0.5N水溶液(120mL，60mmol)缓慢地处理，保持内部温度低于10℃。将有机层分离(500mL)并用半饱和的盐水(100mL)洗涤。将水层用DCM(100mL)反萃取。
将有机层合并，经Na2SO4干燥，浓缩并通过使用短二氧化硅塞纯化，用二氯甲烷洗脱。分离呈无色油状物的31.88g(80％)标题化合物。MS-ESI：498.2(M+Na)。
步骤4：N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺
在1000-ml圆底烧瓶中，将N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(31.76g，66.77mmol)在DCM(100mL)中的冷(0℃)溶液缓慢地用TFA(50mL，653mmol)处理。去除冰-水浴，并使反应温至RT并搅拌2h。将反应在真空中浓缩并将残余物溶解在1,4-二噁烷(45mL)中，冷却至10℃，并经5min用浓NH4OH(28-30％，45mL，335mmol)非常缓慢地处理。将混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用水(100mL)和盐水(100mL)稀释并用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤。将水相用EtOAc(150mL)反萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。
蒸发后，获得蜡状粘性白色固体。将该粗材料通过正相二氧化硅柱色谱法进行纯化，用EtOAc/己烷(1:2)洗脱。分离呈白色固体的标题化合物(17.62g，72％)。MS-ESI：346.1(M+1)。
步骤5：N,N-二苄基-1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺
在装备有冷凝器的1-L圆底烧瓶中，将N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺(17.49g，50.638mmol)、氯二氟乙酸钠(9.48g，62.18mmol)和Cs2CO3(20.07g，61.60mmol)在无水DMF(70mL)中的悬浮液经2h缓慢地加热至130℃。将反应保持在该温度持续16h。将棕色悬浮液冷却至RT并倾倒入半饱和的盐水(700mL)中并用EtOAc(250mL)萃取。将有机层用半饱和的盐水(300mL)并然后盐水(150mL)再次洗涤。将水相用EtOAc(200mL)反萃取。将有机层合并且经Na2SO4干燥。浓缩后，将所得黑色残余物通过二氧化硅柱色谱法进行纯化，用EtOAc/己烷(1:1)洗脱。蒸发后，分离呈棕色油状物的标题化合物(15.12g，65％)。MS-ESI：418.1(M+1)。
步骤6：1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺
在1-L圆底烧瓶(1000mL)中，将精细的粉末的N,N-二苄基-1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(15.1g，32.9mmol)冷却至0℃，用冷的浓H2SO4(90mL，1620mmol)处理并在0℃下搅拌60min。将黄色悬浮液滴加至冰中并将悬浮液用水(1.5L)稀释，并添加固体NaCl(200g)。将水相用EtOAc(800mL)萃取并用盐水(200mL)洗涤。将水相用EtOAc(2x400mL)反萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物重新溶解在EtOAc(200mL)中并使用活性炭脱色。将溶液在真空中浓缩。将粗品用DCM(100mL)和庚烷(150mL)研磨。过滤和干燥后，分离呈米黄色固体的标题化合物(4.807g，66％)。MS-ESI：216.1(M+1)。
步骤7：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺
在100-mL圆底烧瓶中，将1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.015g，4.716mmol)在THF(4mL)中的冷(0℃)溶液滴加Et3N(1.4mL，10mmol)处理，保持内部温度低于5℃。5min后，经由插管叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(975mg，6.469mmol)在甲苯(0.9mL)中的溶液添加，保持内部温度低于7℃。将悬浮液温至RT并加热至70℃持续3h。
将反应混合物用MTBE(50mL)稀释。将有机相用NaHCO3水溶液(2x40mL)、和盐水(40mL)洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，用活性炭(160mg)处理，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物与庚烷共蒸发.将获得的固体与庚烷(45mL)和MTBE(3mL)研磨过夜。过滤和干燥后，分离呈米黄色固体的标题化合物(1.07g，67％)。MS-ESI：330.1(M+1)。
步骤8：(R)-1-(二氟甲基)-4-氟-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-1-(二氟甲基)-4-氟-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(D-8A和D-8B)
在25-mL圆底烧瓶中，将PPh3Cl2(826mg，2.48mmol)在干DCM(4mL)中的冷(0℃)溶液滴加Et3N(0.52mL，3.73mmol)处理。去除冰水浴并获得悬浮液。使反应温至RT并在该温度搅拌10min。将白色悬浮液冷却至-70℃，并将N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(405mg，1.23mmol)在DCM(2mL)中的溶液经由插管添加，保持内部温度低于-50℃。去除干冰浴，并使反应温至0℃。将反应在0℃搅拌30min。然后，反应混合物冷却回至-70℃，并滴加(S)-(-)-4-甲氧基-α-甲基苄基胺(0.55mL，3.72mmol)，保持内部温度低于-45℃。5min后，去除干冰浴并使悬浮液温至0℃。将悬浮液在0℃下搅拌30min，并使温至RT用于再搅拌90min的时间。
将溶剂在减压下去除以给出粗残余物，将所述残余物用ACN(4mL)、水(2mL)和HCOOH(0.46mL，12.2mmol)的混合物处理。将反应在RT下搅拌2h。将反应真空浓缩以去除一半体积的ACN，之后，用EtOAc(50mL)稀释，用在半饱和的盐水(2x30mL)、NaHCO3水溶液:盐水(1:1)(2x30mL)和盐水(25mL)中的1％HCOOH洗涤。将水相用EtOAc(50mL)反萃取。将有机层合并且经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物溶解在DCM/己烷(1:1)中，并在硅胶柱上进行纯化，用100％己烷至90％EtOAc/己烷的梯度洗脱。分离呈白色固体的标题化合物(第一洗脱非对映异构体D-8A，Rf＝0.60(DCM/EtOAc＝1:1)，104.9mg，24％产率，和第二洗脱非对映异构体D-8B，Rf＝0.51(DCM/EtOAc＝1:1)，73mg，17％产率)。未确定绝对立体化学。MS-ESI：371.1(M+Na)。
步骤9：(R)-1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(I-9A和I-9B)
在25mL圆底烧瓶中，将1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(非对映异构体D-8A，49.4mg，0.142mmol)在EtOAc(1.5mL)中的溶液一次性用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(33.5mg，0.168mmol)处理。将反应在RT下搅拌1h。然后，经2-3min滴加庚烷(2mL)观察到白色固体。将混合物在RT下搅拌总共2h。通过过滤收集白色固体，并将所述材料用EtOAc/庚烷(1mL/2mL)洗涤并在高真空下干燥以给出呈白色固体的作为非对映异构体D-9A的标题化合物(43.4mg，55％)。相似地，40mg的非对映异构体B给出非对映异构体D-9B(43.9mg，69％)。MS-ESI：548.2(M+1)。
步骤10：(S)-1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(实例710和711)
在5-mL圆底烧瓶中，将非对映异构体D9-A(31.4mg，0.057mmol)在DCM(1mL)中的冷(0℃)悬浮液滴加TFA(0.4mL，5.2mmol)进行处理。通过在5min后去除冰-水浴使所得溶液温至RT。将溶液在RT下搅拌2h。然后，将反应混合物添加至含有庚烷(20mL)的50mL烧瓶，并将溶液在真空中浓缩。将材料悬浮在DCM(20mL)中并添加庚烷(20mL)并在RT下研磨过夜。过滤收集白色固体通过，用DCM/庚烷(1:1，2x2mL)洗涤以得到18.6mg(76％)标题产物(实例710)。未确定绝对立体化学。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.62(d；J＝4.59Hz；1H)；8.45(br s；1H)；7.90(s；2H)；7.83(t；J＝58.27Hz；1H)；6.86(s；1H)；2.75(t；J＝7.35Hz；4H)；2.56-2.69(m；4H)；1.86-1.93(m；4H)。MS(ESI)：414.1(M+1)。
从非对映异构体D-9B使用相同的程序产生实例711，产生17.6mg(73％)产物。未确定绝对立体化学。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.62(d；J＝4.57Hz；1H)；8.46(br s；1H)；7.90(s；2H)；7.83(t；J＝58.25Hz；1H)；6.85(s；1H)；2.75(t；J＝7.32Hz；4H)；2.54-2.68(m；4H)；1.86-1.93(m；4H)。MS(ESI)：414.1(M+1)。
实例712(化合物886a)
Figure BDA0003127881780012231
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)- N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003127881780012232
步骤1：2-(5-亚磺酸噻唑-2-基)丙-2-基亚硫酸锂
在火焰干燥的500mL圆底烧瓶中，将2-(噻唑-2-基)丙-2-醇(10.101g，70.538mmol)在干THF(100mL)中的冷(-70℃)溶液滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，60mL，150mmol)处理。在-70℃下1h后，使用气球引入SO2(g)的气氛持续15min。然后，在保持SO2气氛的同时，去除干冰浴，并使悬浮液经30分钟温至RT。将悬浮液冷却至0℃，并通过过滤收集并用Et2O洗涤。将非常精细的灰白色粉末在高真空下干燥以给出23.4g(94％)呈灰白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：208.0(M+1)。
步骤2：2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
在浸入冷水浴中的100mL圆底烧瓶中，羟基胺-O-磺酸(18.64g，164.8mmol)在水(50mL)中的悬浮液用NaOAc(9.007g，109.8mmol)处理，随后通过添加2-(5-亚磺酸噻唑-2-基)丙-2-基亚硫酸锂(15.10g，55.13mmol)处理。将白色悬浮液在RT下搅拌1h。将反应混合物用更多水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，并用水和盐水洗涤。将水相(pH约1-2)用EtOAc反萃取。将有机层合并且经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在回流下将灰白色固体在CHCl3(250mL)中研磨1h。将热悬浮液冷却至RT并将材料通过收集过滤。将过滤的材料在高真空下干燥以给出呈灰白色固体标题化合物(9.11g，72％)。MS(ESI)：223.0(M+1)。
步骤3：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺
在100-mL圆底烧瓶中，将2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺(8.110g，36.49mmol)在THF(30mL)中的浑浊溶液用Et3N(11.5mL，82.5mmol)处理。将混合物冷却至0℃，并添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(7.55g，50.1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。将悬浮液温至RT并加热至70℃持续3h。
将反应混合物用MTBE稀释。将有机相用NaHCO3、和盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，通过
Figure BDA0003127881780012241
过滤并在真空中浓缩。将米黄色固体通过溶解在MTBE(20-40mL)中并添加庚烷(300mL)再结晶。过滤和干燥后，分离呈灰白色固体的标题化合物(11.35g，91％)。MS(ESI)：337.1(M+1)。
步骤4：2-(2-羟基丙-2-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将PPh3Cl2(380mg，1.140mmol)在干CHCl3(2mL)中的悬浮液用Et3N(0.25mL，1.79mmol)处理。将混合物在RT下搅拌10min。将白色悬浮液冷却至0℃，并经由插管添加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)-噻唑-5-磺酰胺(201mg，0.597mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液；立即获得黄色溶液。将反应混合物在0℃下搅拌20min。在0℃下向反应混合物中一次性添加(R)-(+)-4-甲氧基-α-甲基苄基胺(0.175mL，1.185mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min并缓慢地温至RT持续3h。在RT下再搅拌6h后，添加额外的(R)-(+)-4-甲氧基-α-甲基苄基胺(0.045mL，0.305mmol)，并继续搅拌另外的16小时。
将溶剂在减压下去除以给出粗残余物，所述粗残余物溶解在ACN(2mL)中。向所述悬浮液中添加水(1mL)和HCOOH(0.225mL，5.96mmol)，并获得黄色浑浊溶液。将反应在RT下搅拌1h。将反应用EtOAc稀释，用在半饱和的盐水(2x50mL)、NaHCO3水溶液:盐水(1:1)(2x50mL)和盐水中的1％HCOOH洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将有机层合并且经Na2SO4干燥。分离为非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(212mg，定量)并如是用于下一步骤。MS(ESI)：356.1(M+1)。
步骤5：N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(实例712)
在25mL圆底烧瓶中，将粗2-(2-羟基丙-2-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(0.597mmol)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(138mg，0.693mmol)的混合物溶解在EtOAc(2mL)中。将澄清反应溶液在RT下搅拌3h。30min后观察到形成白色沉淀。将悬浮液用更多的EtOAc(4mL)稀释并通过过滤收集。将白色固体用更多的EtOAc洗涤(3x)、在高真空下干燥过夜给出207mg(61％)呈白色固体的标题化合物(1:1混合物，如通过质子NMR测量的非对映异构体)。MS(ESI)：555.2(M+1)。
实例713(化合物874b)
Figure BDA0003127881780012261
(R)-2-((S)-1,2-二羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基) 氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003127881780012262
步骤1：(S)-2-(噻唑-2-基)丙烷-1,2-二醇(E-1S)
在1L圆底烧瓶中，添加t-BuOH(230mL)、水(230mL)和THF(230mL)，随后添加AD-混合-β(AD-mix-beta)(111.8g，1.4g/mmol丙烯基噻唑)、甲烷磺酰胺(7.60g，79.88mmol)和(DHQD)2AQN(2.74g，3.195mmol)。用磁力搅拌器将反应混合物冷却至0℃。向冷却的反应混合物中添加2-丙烯基噻唑(10g，79.8mmol)并在该温度搅拌大约1h，并然后去除冰-水浴并在RT下搅拌24h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3x400mL)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(75mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以给出微黄橙色固体。将粗材料通过柱色谱法使用硅胶(20％甲醇，在DCM中)进行纯化以给出9.2g具有80％ee的产物。从乙酸乙酯(140mL)、甲醇(10mL)和己烷(420mL)的混合物结晶给出6.4g(70％)，呈白色固体，具有99％ee。手性HPLC条件；70％己烷+30％乙醇(0.1％DEA)，Chiralpak IF柱，流速；1mL/min，运行时间；15min，Rt＝10.3min)。
步骤2：(S)-2-(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑(E-2S)
在25mL单颈圆底烧瓶中填充(S)-2-(噻唑-2-基)丙烷-1,2-二醇(6.4g，40.2mmol，ee 99％)，随后填充丙酮(50mL)并在RT下搅拌以得到澄清溶液。添加pTSA(690mg，4.02mmol)并在40℃下搅拌20h。然后将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(150mL)稀释并用饱和的NaHCO3溶液(20mL)洗涤。将收集的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩以给出粗制油状物。将粗制油状物在硅胶上进行纯化通过从100％己烷至20％乙酸乙酯洗脱至呈无色油状物的标题化合物(4.8g，60％)。将所述材料如是用于下一步骤。
步骤3：(S)-2-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-5-亚磺酰胺(D-3S)
使用如方案103步骤3中所述的程序从300mg(S)-2-(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑进行该步骤，从以上步骤产生呈白色固体的标题化合物(130mg，33％)。MS(ESI)：263.0(M+1)。
步骤4：((S)-(2-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-5-基)亚磺酰基)-氨基甲酸叔丁酯(D-4S)
使用如方案103步骤4中所述的程序从100mg(S)-2-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-5-亚磺酰胺(D-3S)进行该步骤产生呈无色粘性油状物的标题化合物(110mg，80％)。
步骤5：((S)-氨基(氧代)(2-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-5-基)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(D-5S)
使用如方案103步骤5中所述的程序从110mg((S)-(2-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-5-基)亚磺酰基)-氨基甲酸叔丁酯(D-4S)进行该步骤产生呈灰白色固体的标题化合物(63mg，60％)。MS(ESI)：378.1(M+1)。
步骤6：((R)-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲基)(氧代)(2-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-5-基)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(D-6S)
在10mL圆底烧瓶中填充((S)-氨基(氧代)(2-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-5-基)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(D-5S，25mg，0.06mmol)随后填充THF(2.0mL)并伴随搅拌冷却至0℃。填充在THF(0.070mL)中的1M叔丁醇钾溶液并将反应混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(13.2mg，在0.5mL THF中)的溶液，并然后在RT下搅拌大约1小时。将反应混合物在0℃下用在THF(0.070mL)中的1M甲酸淬灭，并然后用乙酸乙酯(25mL)萃取并通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体。将残余物通过柱色谱法使用乙酸乙酯中100％乙酸乙酯至1％甲醇的梯度进行纯化。分离呈灰白色固体的标题化合物(25mg，66％)并如是用于下一步骤。
步骤7：(R)-2-((S)-1,2-二羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(实例713)
在10mL圆底烧瓶中填充((R)-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)脲基)(氧代)(2-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-5-基)-λ6-亚硫烷基)氨基甲酸叔丁酯(D-6S，25mg，0.043mmol)，随后填充无水DCM(3mL)，并在氩气氛下将反应悬浮液冷却至0℃-5℃。缓慢地添加TFA(0.05mL)并在0℃下搅拌1小时。添加更多的TFA(0.3mL)并将反应再搅拌3小时。将另外的0.45mL的TFA缓慢地添加至反应混合物中并在0℃下再搅拌2.5小时。将反应溶液在减压下浓缩并与乙腈(3x5mL)反复地共蒸发并浓缩。
将残余物溶解在DMSO中并通过C18 RP-HPLC通过用100％水(0.1％TFA)至水中95％乙腈洗脱进行纯化。冻干后，分离呈白色固体的标题化合物(12mg，58％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.41(br s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,2H),6.86(s,1H),6.12(s,1H),5.00(t,J＝6.0Hz,1H),3.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.66(s,4H),1.92(p,J＝7.4Hz,4H),1.43(s,3H)。MS(ESI)：437.1(M+1)。
实例714(化合物874a)
Figure BDA0003127881780012291
(R)-2-((R)-1,2-二羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基) 氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
如实例713步骤1-7中所阐述用AD-混合-α(AD-mix-alpha)和(DHQ)2AQN替换步骤1中的AD-混合-β和(DHQD)2AQN的试剂制备该化合物。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.41(br s,1H),8.05(s,1H),7.82(br s,2H),6.86(s,1H),6.12(s,1H),4.99(t,J＝6.08Hz,1H),3.53(d,J＝6.07Hz；2H),2.76(t；J＝7.39Hz,4H),2.55-2.70(m,4H),1.92(p,J＝7.35Hz,4H),1.43(s,3H)。MS(ESI)：437.1(M+1)。
实例715
Figure BDA0003127881780012292
N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-2-磺酰亚胺酰胺(方案XVIII)
实例716和实例717
Figure BDA0003127881780012293
(S)-和(R)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四 氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003127881780012301
步骤1：2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的2-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)在THF(6.0mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，37mg，0.93mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。然后在0℃下伴随搅拌向该溶液中滴加3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(86mg，0.46mmol)在THF(2.0mL)中的混合物。将反应混合物在RT下搅拌2h，并然后用1.0mL水淬灭。将所得混合物用3x25mL EtOAc萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将粗产物从硅胶洗脱。这产生130mg(46％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：617(M+1)。
步骤2：N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰亚胺酰胺
将在25-mL圆底烧瓶中的2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(130mg，0.21mmol)在HCl于二噁烷(4M，8.0mL)中的溶液在RT下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge制备型C18OBD柱，19×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min，19％B至38％B；UV 210/254nm；Rt1：6.92min。这产生50mg(59％)呈白色固体的实例715。MS-ESI：403(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.31(s,1H),6.66(s,1H),3.72(s,2H),3.10-2.99(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.85-2.66(m,6H),1.96-1.86(m,2H)。
步骤3：手性分离
将实例715(40mg)通过制备型手性HPLC用以下条件拆分：CHIRALPAK IG，2*25cm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH：ACN＝1:1(2mM NH3-MeOH)；流速：45mL/min；梯度：50％B；UV 220nm；Rt1：8.28min。(实例716)；Rt2：11.31min。(实例717)。这产生12.8mg(99.9％ee)实例716，接着是14.8mg(97.5％ee)实例717，两者均为白色固体。
实例716：MS-ESI：403(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.26(s,1H),6.64(s,1H),3.70(s,2H),3.10-3.00(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.82-2.65(m,6H),1.95-1.83(m,2H)。
实例717：MS-ESI：403(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.24(s,1H),6.63(s,1H),3.69(s,2H),3.13-3.00(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.82-2.65(m,6H),1.95-1.84(m,2H)。
表60下表中的实例使用如实例715和方案XVIII中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012311
Figure BDA0003127881780012321
Figure BDA0003127881780012331
Figure BDA0003127881780012341
实例733
Figure BDA0003127881780012342
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(羟基甲基)-2-(1, 2,3-三羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案XIX)
Figure BDA0003127881780012343
步骤1：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(150mg，0.27mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，43.2mg，1.08mmol)。将所得溶液在RT下搅拌10min。然后在RT下向上述混合物中添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(81mg，0.41mmol)。将所得混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物用2.0mL H2O淬灭。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1:1)进行纯化。这产生110mg(54％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：751(M+1)。
步骤2：N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-(羟基甲基)-2-(1,2,3-三羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在RT下向在50-mL圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(5-羟基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(110mg，0.15mmol)在THF(12mL)中的搅拌的溶液中滴加在二噁烷(4M，4mL)中的HCl。将反应溶液在RT下搅拌2h。将反应溶液真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge制备型OBDC18柱，30×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：经7min 5％B至35％B；UV 210/254nm；Rt1：6.2min。这产生32mg(46％)呈白色固体的实例733。MS-ESI：483(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ6.92(s,1H),5.01-4.90(m,2H),3.92-3.81(m,4H),2.91-2.70(m,8H),2.09-1.98(m,4H)。
表61下表中的实例使用如实例733和方案XIX中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012351
实例735
Figure BDA0003127881780012352
5-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰 基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案XX)
Figure BDA0003127881780012353
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(800mg，2.4mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，192mg，4.8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。然后在0℃下向反应混合物中分批添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(382mg，1.92mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，并然后用5.0mL水淬灭。将混合物用3x150mL EtOAc萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生950mg(粗制)呈黄色油状物的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。MS-ESI：533(M+1)。
步骤2：5-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
将N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(950mg，粗制)的粗产物施加在制备型TLC上并使用DCM/MeOH(10:1)以保持Rf＝0.4至0.5，然后使产物在TLC上在RT下过夜。将TBS基团在TLC上去除，得到最终产物，然后用DCM/MeOH(10:1)将其从TLC洗脱。将最终产物进一步通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min，38B至50B；UV 210/254nm；Rt：5.53min。这产生280mg(28％,，经两步)呈白色固体的实例735。MS-ESI：419(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(br s,1H),7.82(br s,2H),7.63(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.73(s,2H),2.89-2.72(m,4H),2.82(s,6H),2.71-2.61(m,4H),1.98-1.87(m,4H)。
表62下表中的实例使用如实例735和方案XX中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012371
实例738
Figure BDA0003127881780012372
4-(羟基甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达 省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案XXI)
Figure BDA0003127881780012373
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(200mg，0.42mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中分批添加t-BuOK(94mg，0.83mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。然后在RT下向上述混合物中添加2,2,2-三氯乙基(3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酸酯(174mg，0.50mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物用20mL H2O稀释。将混合物用3x30mL EtOAc萃取并且将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC用EtOAc/PE(1/1)进行纯化。这产生239mg(82％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：693(M+1)。
步骤2：4-(羟基甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
向在25-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(20mg，0.029mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加HF/Py(70％wt.，0.10mL，3.85mmol)。将反应溶液在RT下搅拌2h。将反应溶液真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge Prep C18 OBD柱，19*150mm，5um；流动相，水(10mL NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和ACN(经7min，5％相B增加至30％)。这产生7.0mg(52％)呈白色固体的实例738。MS-ESI：465(M+1)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.13(s,1H),4.99-4.86(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.84-2.74(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.08-1.93(m,2H),1.58(s,6H)。
表63下表中的实例使用如实例738和方案XXI中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012381
Figure BDA0003127881780012391
实例740
Figure BDA0003127881780012392
5-(2-羟基丙-2-基)-1-异丙基-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4- 基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(方案XXII)
Figure BDA0003127881780012393
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-异丙基-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
在0℃下在冰/水浴中向在氮气下的在25-mL圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(250mg，0.69mmol)在THF(8.0mL)中的搅拌的溶液中分批添加DBU(233mg，1.53mmol)和2,2,2-三氯乙基(3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酸酯(251mg，0.69mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(8mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x15mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。用PE/EtOAc(3:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生80mg(20％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：574(M+1)。
步骤2：5-(2-羟基丙-2-基)-1-异丙基-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺
在RT下向N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-异丙基-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(80mg，0.14mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加HF-吡啶(70％wt.，0.03mL，1.12mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。用饱和的NaHCO3(水性)将混合物的pH值调节至pH 7。将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5.0mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物(50mg)通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：经7min，30％B至45％B；254/210nm；Rt1：6.43min。这产生25.6mg(40％)呈白色固体的实例740。MS-ESI：399(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.12(s,1H),6.60(s,1H),5.36-5.28(m,1H),3.05(t,J＝5.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.90-2.80(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.62(s,6H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例741
Figure BDA0003127881780012401
2-((S)-1,2-二羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲 酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案XXIII)
Figure BDA0003127881780012402
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在50-mL圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(500mg，1.07mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，87mg，2.15mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。在0℃下向上述混合物中分批添加(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酸三氯甲酯(359mg，1.07mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应用10mL水淬灭。将混合物用3x20mL EtOAc萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。用EtOAc/PE(2:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生300mg(43％)呈淡棕色油状物的标题化合物。MS-ESI：651(M+1)
步骤2：2-((S)-1,2-二羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在RT下向在50-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(300mg，0.46mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加TBAF(480mg，1.84mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。用EtOAc(100％)将残余物从硅胶洗脱。将产物进一步通过快速制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XSelectCSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min，25％B至42％B；254/210nm；Rt1：5.32min。这产生130mg(67％)呈灰白色固体的实例741。MS-ESI：423(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,1H),8.11(s,1H),7.90(br s,2H),6.67(s,1H),6.14(s,1H),5.00(t,J＝6.0Hz,1H),3.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.05-2.95(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.82-2.60(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.45(s,3H)。
表64下表中的实例使用如实例741和方案XXIII中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012421
实例743
Figure BDA0003127881780012422
2-((R)-1,2-二羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4- 基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(方案XXIV)
Figure BDA0003127881780012423
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在100-mL圆底烧瓶中的N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(300mg，0.64mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中分批添加t-BuOK(217mg，1.93mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。在0℃下向反应混合物中分批添加三氯(3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酸甲酯(202mg，0.58mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭。将混合物用5x20mL EtOAc萃取并将有机层合并。将有机层用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。这产生400mg(91％)呈棕色固体的标题化合物。MS-ESI：679(M+1)。
步骤2：2-((R)-1,2-二羟基丙-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺
在RT下向在100-mL圆底烧瓶中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙烷-2-基)-N'-((3-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(200mg，0.30mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加TBAF(509mg，1.95mmol)。将反应溶液在RT下搅拌2h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释。将混合物用5x20mL EtOAc萃取并将有机层合并。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物从硅胶用DCM:MeOH(20:1)洗脱。将产物进一步通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm，5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min，5％B至30％B；UV 254/210nm；Rt1：5.78min。这产生80mg(60％)呈白色固体的实例743。MS-ESI：451(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.07(s,1H),7.65(br s,2H),7.09(s,1H),6.12(s,1H),4.99(br s,1H),3.54(s,2H),2.96(t,J＝5.2Hz,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.83-2.61(m,4H),1.99-1.93(m,2H),1.44(s,3H)。
表65下表中的实例使用如实例743和方案XXIV中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012431
Figure BDA0003127881780012441
实例745
Figure BDA0003127881780012442
(S)-3-(5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-5λ 4 ,6λ 4 -二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二 氮杂硼砂(diazaborinin)-3-基)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基 甲酰基)磺胺酰亚胺基)苄基)-N-甲基丙酰胺(方案XXV)
Figure BDA0003127881780012443
步骤1：(S)-3-(5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-5λ4,6λ4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼砂-3-基)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)苄基)-N-甲基丙酰胺
在RT下向在25-mL圆底烧瓶中的(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-((甲基氨基)甲基)苯磺酰亚胺酰胺(12mg，0.030mmol)在DMF(0.50mL)中的搅拌的溶液中添加2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-5λ4,6λ4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼砂-3-基)丙酸酯(11mg，0.027mmol)和TEA(6.09mg，0.060mmol)。将反应溶液在RT下搅拌25h。将溶液通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和ACN(经10min 54％相B增加至69％)；UV 254/210。这产生5.8mg(29％)呈红色固体的实例745。MS-ESI：673(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.47-7.35(m,3H),7.01-6.88(m,2H),6.35-6.20(m,2H),4.79-4.61(m,2H),3.29-3.20(m,2H),3.00(s,3H),2.94-2.60(m,10H),2.53(s,3H),2.28(s,3H),2.05-1.94(m,4H)。
实例746和实例747
Figure BDA0003127881780012451
(S)和(R)-5-((S)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案2)
Figure BDA0003127881780012452
步骤1：5-((S)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的在25-mL圆底烧瓶中的5-((S)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(350mg，0.72mmol)在THF(8mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，52mg，2.17mmol)。将反应混合物在RT下搅拌10min。在0℃下向上述混合物中分批添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(144mg，0.72mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h。将反应在0℃下用10mL水/冰淬灭。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x15mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生469mg(粗制)呈淡黄色固体的标题化合物。MS-ESI：684(M+1)。
步骤2：(S)和(R)-5-((S)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
向在25-mL圆底烧瓶中的5-((S)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N-(叔丁基二甲基-甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(50mg，粗制)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加HF/Py(70％wt.，0.1mL，3.7mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(10mMNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经7min，30％B至50％B；UV，210/254nm；Rt1：6.37min。这产生10mg(25％)实例746和10mg(25％)实例747，两者均为白色固体。MS-ESI：570(M+1)。
实例746 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.37-7.25(m,5H),6.92(s,1H),4.54(s,2H),3.67-3.49(m,6H),2.91-2.79(m,8H),2.10-1.98(m,4H),1.52(s,3H)。
实例747 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.56(d,J＝3.6Hz,1H),7.40-7.25(m,5H),7.00(d,J＝4.0Hz,1H),6.92(s,1H),4.55(s,2H),3.72-3.58(m,6H),2.90-2.71(m,8H),2.10-1.95(m,4H),1.60(s,3H)。
实例748
Figure BDA0003127881780012461
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-5-((S)-2-羟基- 1-(2-羟基乙氧基)丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案XVII)
Figure BDA0003127881780012471
步骤1：(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-5-((S)-2-羟基-1-(2-羟基乙氧基)丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下在氮气气氛下向(S)-5-((S)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羟基丙-2-基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(20mg，0.035mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中滴加在DCM(1M，0.1mL，0.1mmol)中的BCl3。将反应混合物在0℃下搅拌5h。在0℃下将反应用水/冰淬灭。将混合物用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物(20mg)通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(10mM，NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经10min，32％B至40％B；UV 210/254nm；Rt1：10.63min。这产生1.7mg(10％)呈白色固体的实例748。MS-ESI：480(M+1)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.87(s,1H),7.78(s,1H),6.94(s,1H),3.69-3.50(m,6H),2.91-2.70(m,8H),2.11-1.96(m,4H),1.54(s,3H)。
表66下表中的实例使用如实例748和方案XVII中所述的类似条件由实例747和实例759制备。
Figure BDA0003127881780012472
Figure BDA0003127881780012481
实例752
Figure BDA0003127881780012482
6-(二甲基氨基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4,5, 6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(方案XXVI)
Figure BDA0003127881780012483
步骤1：(2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)-氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向在氮气下的(2-(N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)磺胺酰亚胺基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.065mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaH(60％wt在矿物油中的分散体，5.24mg，0.131mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下一次性添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省(20mg，0.098mmol)。将所得溶液在RT下搅拌16h，然后用10mL水淬灭。将所得溶液用3x50mLEtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。这产生40mg(93.1％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：659(M+1)。
步骤2：6-(二甲基氨基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
在0℃下向在氮气下的(2-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)磺胺酰亚胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.044mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中一次性添加LAH(8.4mg，0.22mmol)。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)淬灭并用EtOAc(50mL)稀释。将固体滤出并且将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC使用以下条件进行纯化：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：经7min，25％B至55％B；254/220nm。这产生3.5mg(25％)呈白色固体的实例752。MS-ESI：459(M+1)。
表67下表中的实例使用如实例1和方案1中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012491
Figure BDA0003127881780012501
表68下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012502
Figure BDA0003127881780012511
Figure BDA0003127881780012521
表69下表中的实例使用如实例251和方案35中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012522
表70下表中的实例使用如实例453和方案IV中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012531
表71下表中的实例使用如实例497和方案VI中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012532
表72下表中的实例使用如实例513和方案XI中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012533
Figure BDA0003127881780012541
表73下表中的实例使用如实例446和方案3中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012542
Figure BDA0003127881780012551
表74下表中的实例使用如实例451和方案III中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012552
表75下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。化合物名称中指定的立体化学是暂定的。出于登记目的，任意指定了一些碳立体中心，如对于实例874至877的醇中心。
Figure BDA0003127881780012553
Figure BDA0003127881780012561
Figure BDA0003127881780012571
Figure BDA0003127881780012581
Figure BDA0003127881780012591
Figure BDA0003127881780012601
Figure BDA0003127881780012611
Figure BDA0003127881780012621
Figure BDA0003127881780012631
Figure BDA0003127881780012641
Figure BDA0003127881780012651
Figure BDA0003127881780012661
Figure BDA0003127881780012671
Figure BDA0003127881780012681
Figure BDA0003127881780012691
Figure BDA0003127881780012701
Figure BDA0003127881780012711
Figure BDA0003127881780012721
Figure BDA0003127881780012731
Figure BDA0003127881780012741
表76下表中的实例使用如实例735和方案XX中所述的类似条件由适当起始材料制备。
Figure BDA0003127881780012742
Figure BDA0003127881780012751
表77下表中的实例由对上述外消旋实例的手性HPLC拆分获得。F手性柱和洗脱液在表中列出。按照惯例，常常在表中首先列出较快洗脱的对映异构体，随后是一对中的较慢洗脱的对映异构体。手性中心处的符号*表示该手性中心已经拆分但未确定该中心处的绝对立体化学。化合物名称中指定的立体化学是暂定的。
Figure BDA0003127881780012752
Figure BDA0003127881780012761
以下方案适于测试本文所披露的化合物的活性。
程序1：用短杆菌肽刺激的PMA分化的THP-1细胞中的IL-1β产生。
THP-1细胞购自美国典型培养物保藏所并且根据来自供应商的说明书继代培养。将细胞在完全RPMI 1640(含有10％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中培养，并且在实验设置之前维持在对数期中。在实验之前，将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以产生30mM原液。首先将化合物原液在DMSO中预稀释至3、0.34、0.042和0.0083mM中间浓度并且随后使用Echo550液体处理器点样在空的384孔测定板中以实现所希望的最终浓度(例如100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.0051、0.0017μM)。将DMSO回填在板中以实现0.37％的最终DMSO测定浓度。然后将板密封并且储存在室温下，直到需要。
将THP-1细胞用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(20ng/ml)处理16-18小时。实验当天，去除培养基并且用胰蛋白酶分离粘附细胞，持续5分钟。然后收获细胞，将其用完全RPMI 1640洗涤、旋转沉降、且悬浮于RPMI 1640(含有2％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中。将细胞铺种在含有点样的化合物的384孔测定板中，所述点样的化合物的密度为50,000个细胞/孔(最终测定体积50μl)。将细胞与化合物一起孵育1小时并且然后用短杆菌肽(5μM)(恩佐公司)刺激2小时。然后将板以340g离心5min。使用96通道PlateMaster(吉尔森公司(Gilson))收集无细胞上清液(40μL)并且通过HTRF(cisbio)评价IL-1β的产生。将板在4℃下孵育18h并且使用SpectraMax i3x分光光度计(分子仪器公司(Molecular Devices)，软件SoftMax 6)的预设HTRF程序(供体发射在620nm下，受体发射在668nm下)读取。对于每个实验，同时运行单独媒介物对照和CRID3的剂量滴定(100-0.0017μM)。将数据相对于媒介物处理的样品(等同于0％抑制)和100μM下的CRID3(等同于100％抑制)标准化。化合物在PMA分化的THP-1细胞中展现出对IL-1β产生的浓度依赖性抑制。
程序2：用短杆菌肽刺激的PMA分化的THP-1细胞中的IL-1β产生。
THP-1细胞购自美国典型培养物保藏所并且根据来自供应商的说明书继代培养。在实验之前，将细胞在完全RPMI 1640(含有10％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中培养，并且在实验设置之前维持在对数期中。在实验之前，将THP-1用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(20ng/ml)处理16-18小时。将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以产生30mM原液。实验当天，去除培养基并且用胰蛋白酶分离粘附细胞，持续5分钟。然后收获细胞，将其用完全RPMI 1640洗涤、旋转沉降、悬浮于RPMI 1640(含有2％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中。将细胞以50,000个细胞/孔(最终测定体积50μl)的密度铺种在384孔板中。首先将化合物溶解在测定培养基中以获得500μM的5x最高浓度。然后在含有1.67％DMSO的测定培养基中进行10步稀释(1:3)。将5x化合物溶液添加至培养基中以实现所希望的最终浓度(例如，100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.0051、0.0017μM)。最终的DMSO浓度在0.37％下。将细胞与化合物一起孵育1小时并且然后用短杆菌肽(5μM)(恩佐公司)刺激2小时。然后将板以340g离心5min。使用96通道PlateMaster(吉尔森公司(Gilson))收集无细胞上清液(40μL)并且通过HTRF(cisbio)评价IL-1β的产生。对于每个实验，同时运行单独媒介物对照和CRID3的剂量滴定(100-0.0017μM)。将数据相对于媒介物处理的样品(等同于0％抑制)和100μM下的CRID3(等同于100％抑制)标准化。化合物在PMA分化的THP-1细胞中展现出对IL-1β产生的浓度依赖性抑制。
程序3
1.实验程序
1.1细胞培养
1)在具有10％FBS的完全RPMI-1640培养基中，在37℃、5％CO2培养THP-1细胞。
2)通过接种3x105个细胞/ml，每3天传代细胞。
1.2化合物制备
使用TECAN EVO系统在384孔LDV微孔板中用DMSO制备化合物的3倍系列稀释液，以生成10种浓度的化合物源板。最高浓度为30mM。图3描绘了微量板的布局。
1.3细胞制备
1)在350g将THP-1细胞离心5min。
2)用完全RMPI-1640培养基重悬细胞，并计数细胞。
3)T225烧瓶中的种子细胞(约2.5x107个/烧瓶)用20ng/ml PMA(最终DMSO浓度<1％)处理细胞。
4)孵育过夜。
1.4 THP-1刺激
1)用PBS洗涤粘附的THP-1细胞，并用4ml胰蛋白酶将细胞分离以用于T225烧瓶。
2)在350g离心细胞5min，用含有2％FBS的RPMI-1640重悬细胞，并用台盼蓝(trypan blue)计数细胞。
3)通过Echo将50nl/孔的测试化合物的系列稀释液转移至384孔板中；对于CRID3(MCC950)的高对照和第一个点，转移165nl，然后回填以使所有孔中的DMSO浓度一致，板布局如下。
4)在384孔板中的具有2％FBS/孔的40ul RPMI-1640中接种50k细胞。
5)在37℃、5％CO2下孵育1h。
6)制备5x短杆菌肽，添加10μl/孔，最终浓度为5μM，在37℃、5％CO2下孵育2hr。
7)在350g离心1min。
8)通过杏(apricot)移液16μl上清液，并转移到白色384proxiplate中。图3描绘了板的布局：HC:100μM CRID3(MCC950)+5μM短杆菌肽LC:5μM短杆菌肽。
1.5 IL-1β检测
1)用涡流使5x稀释剂#5变均匀，并在4体积的蒸馏水中加入1体积的储备溶液。
2)解冻抗IL1β-穴状化合物抗体和抗IL1βXL抗体的20x储液。用#3检测缓冲液将这两种抗体稀释至1x。
3)在即将使用前将两种即用型抗体溶液预混合。
4)将4ul预混合的抗IL1β抗体工作溶液分配到所有孔中。
5)将板密封并在4℃下孵育过夜。
6)使用EnVison读取细胞板，并绘制读数与测试化合物浓度的关系曲线，以计算IC50。
2.数据分析：
1.可以使用以下公式计算化合物的IC50：
对于IC50的公式
％抑制＝100-100x[HC平均-读数/(HC平均-LC平均)]
2.使用XLfit以剂量响应方式拟合归一化数据，然后计算化合物浓度。
表B1、B2、和B3示出了在含有2％胎牛血清的hTHP-1测定中化合物的生物活性。表B4示出了在含有10％胎牛血清的hTHP-1测定中化合物的生物活性。图例：<0.008μM＝“++++++”；≥0.008和<0.04μM＝“+++++”；≥0.04和<0.2μM＝“++++”；≥0.2和<1μM＝“+++”；≥1和<5μM＝“++”；≥5和<30μM＝“+”。
表B1.hTHP-1测定中化合物的平均IC50
Figure BDA0003127881780012801
Figure BDA0003127881780012811
Figure BDA0003127881780012821
Figure BDA0003127881780012831
Figure BDA0003127881780012841
Figure BDA0003127881780012851
Figure BDA0003127881780012861
Figure BDA0003127881780012871
Figure BDA0003127881780012881
表B2.
Figure BDA0003127881780012882
Figure BDA0003127881780012891
Figure BDA0003127881780012901
Figure BDA0003127881780012911
Figure BDA0003127881780012921
Figure BDA0003127881780012931
Figure BDA0003127881780012941
表B3
Figure BDA0003127881780012951
Figure BDA0003127881780012961
Figure BDA0003127881780012971
Figure BDA0003127881780012981
表B4
Figure BDA0003127881780012982
研究实例1.
CARD8基因位于19号染色体上的炎症性肠病(IBD)6连锁区域内。CARD8与NLRP3和细胞凋亡相关斑点样蛋白相互作用，形成称为NLRP3炎性小体的半胱天冬酶-1激活复合物。NLRP3炎性小体通过将前IL-1β加工为成熟的分泌型IL-1β来介导白介素-1β的产生和分泌。除了在炎性小体中的作用外，CARD8还是核因子NF-κB的有效抑制剂。NF-κB激活对于前-IL-1β的产生至关重要。由于IL-1β的过度产生和NF-κB的失调是克罗恩病的标志，因此CARD8在本文中被认为是炎症性肠病的危险基因。在两项英国研究中，检测到CARD8与克罗恩病之间的显著关联性，这对rs2043211处C等位基因的非同义单核苷酸多态性(SNP)的次要等位基因具有风险影响。该SNP引入了提前终止密码子，导致表达了严重截短的蛋白质。这种变异的CARD8蛋白无法抑制NF-κB活性，从而导致NLRP3炎性小体底物前IL-1β的组成型产生。据信NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，本文所述的任何功能获得性突变，例如本文所述的NLRP3基因中的任何功能获得性突变)与CARD8基因(例如rs2043211处的C等位基因)中的功能丧失性突变组合导致与NLRP3炎性小体表达和/或活性增加相关的疾病的发展。预测例如在NLRP3基因中具有功能获得性突变和/或在CARD8基因中具有功能丧失性突变的患者对用NLRP3拮抗剂的治疗显示出改善的治疗应答。
设计研究以确定：NLRP3拮抗剂是否抑制来自克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的细胞和活检样本中的炎性小体功能和炎症活性；以及特定遗传性变型是否鉴定出最有可能对用NLRP3拮抗剂的治疗产生应答的克罗恩病或溃疡性结肠炎患者。
该研究的次要目的是：确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性活检样品中的炎性小体活性(将克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果与对照患者的结果进行比较)；确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的炎症性细胞因子RNA和蛋白质表达；确定来自处于抗TNFα剂抗性状态的患者的活检样品中NLRP3、ASC、和IL-1β的基线(未经离体治疗)RNA水平是否较高；以及根据编码ATG16L1、NLRP3和CARD8的基因中特定遗传突变的存在(例如，本文所述的ATG16L1基因、NLRP3基因、和CARD8基因中的任何突变)对结果进行分层。
方法
·评价NLRP3 RNA的基线表达并定量NLRP3拮抗剂在来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病组织活检中对炎性小体活性的抑制作用。
·基于用纳米串(Nanostring)测量的炎症性基因RNA的表达下降，确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低来自克罗恩病患者的疾病活检中的炎症应答。
·对患者DNA进行测序，以检测ATG16L1基因、NLRP3基因和CARD8基因中的特定遗传突变(例如，本文所述的这些基因中的任何示例性突变)，并且然后根据这些遗传突变的存在将功能测定的结果分层。
实验设计
·人受试者和组织：
研究了从未接受过抗TNFα治疗或对抗TNFα治疗有抗性的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的疾病区域的内窥镜或手术活检；另外还研究了来自对照患者的活检(监视结肠镜检查或结肠直肠癌患者的无炎症区域)。
·离体治疗模型：
适当确定的器官或LPMC培养
·待测量的终点：
在离体治疗之前--NLRP3 RNA水平
在离体治疗之后-炎性小体活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型IL-1β)；炎症性细胞因子的RNA(纳米串)；有生活力的T细胞数和/或T细胞凋亡。
·数据分析计划：
■确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型IL-1β、和炎症性细胞因子RNA水平。
■根据活检时的治疗状态和NLRP3基因、CARD8基因、和ATG16L1基因中的遗传突变(例如，本文所述的这些基因的任何示例性遗传突变)的存在，对应答数据进行分层。
研究实例2.用NLRP3拮抗剂治疗抗TNFα抗性患者
PLoS One[公共科学图书馆综合]2009年11月24日；4(11):e7984描述，在首次英夫利昔单抗(抗TNFα剂)之前和在其后4-6周在来自皮质类固醇和/或免疫抑制难治性的溃疡性结肠炎患者的活跃发炎粘膜中并且在来自对照患者的正常粘膜中内窥镜检查时获得粘膜活检。针对基于首次英夫利昔单抗后4-6周时的内窥镜检查和组织学发现的对英夫利昔单抗的应答将该研究中的患者分类为应答者或非应答者。这些活检的转录组学RNA表达水平通过本文所披露的发明的发明人从公共可获得的基因表达综合GSE 16879获取(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/？acc＝GSE16879)。使用GEO2R(可在相同网址上获得的工具)分别基于探针组207075_at和205067_at确定编码NLRP3和IL-1β的RNA的表达水平。出人意料地发现，在克罗恩病中，对英夫利昔单抗(抗TNFα剂)无应答的患者与应答性患者相比具有更高的NLRP3和IL-1βRNA表达(图。4和图5)。发现与英夫利昔单抗(抗TNFα剂)应答性患者相比，对英夫利昔单抗(抗TNFα剂)无应答的UC患者中的NLRP3和IL-1βRNA表达更高的类似出人意料的结果(图。6和图7)。
在本文中假设抗TNFα剂非应答者中NLRP3和IL-1βRNA表达水平的所述更高水平导致NLRP3激活，这进而导致释放诱导IL-23产生的IL-1β，从而导致对抗TNFα剂的所述抗性。因此，用NLRP3拮抗剂治疗克罗恩和UC抗TNFα非应答者将预防该级联，并且因此预防对抗TNFα剂的非应答性的发展。实际上，对抗TNFα剂的抗性在其他炎症性或自身免疫性疾病中是常见的。因此，使用NLRP3拮抗剂来治疗炎症性或自身免疫性疾病将阻断导致对抗TNFα剂的非应答性的机制。因此，使用NLRP3拮抗剂将增加炎症性或自身免疫性疾病患者对抗TNFα剂的敏感性，导致用于治疗这些疾病的抗TNFα剂的剂量减少。因此，NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合可以用于治疗其中TNFα过表达的疾病，如炎症性或自身免疫性疾病，以避免患者的这种对抗TNFα剂的非应答性发展。优选地，这种组合治疗可以用于治疗IBD，例如克罗恩病和UC。
此外，使用NLRP3拮抗剂提供了用于治疗其中TNFα过表达的疾病的抗TNFα剂的替代物。因此，NLRP3拮抗剂提供了炎症性或自身免疫性疾病，如IBD(例如，克罗恩病和UC)的抗TNFα剂的替代物。
还已知全身性抗TNFα剂增加感染风险。然而，肠道限制性NLRP3拮抗剂提供肠道靶向治疗(即非全身性治疗)，从而预防此类感染。因此，与抗TNFα药剂相比，用肠道限制性NLRP3拮抗剂治疗TNFα肠道疾病如IBD(即克罗恩病和UC)具有降低感染风险的附加优势。
所提议的实验：
确定非活动性疾病患者、活动性疾病患者、对皮质类固醇有抗性的活动性疾病患者、对TNF阻断剂有抗性的活动性疾病患者中LPMC和上皮细胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表达。LPMC和上皮细胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表达通过RNAScope技术分析。活性NLRP3特征基因的表达通过纳米串技术分析。用来做对照的5个样品、来自活动性CD病灶的5个样品、和来自活动性UC病灶的5个样品进行用于确定可行性的实验性分析。
研究实例3.
提出了NLRP3拮抗剂在来自疾病在临床上被认为对抗TNF疗法有抗性或无应答的IBD患者的活检样品中逆转了对抗TNF抗性诱导的T细胞消耗/凋亡。
设计研究以确定：NLRP3拮抗剂是否抑制来自克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的细胞和活检样本中的炎性小体功能和炎症活性；以及NLRP3拮抗剂是否在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中与抗TNFα疗法协同作用。
该研究的次要目的是：确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性活检样品中的炎性小体活性(将克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果与对照患者的结果进行比较)；确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的炎症性细胞因子RNA和蛋白质表达；确定在不存在与抗TNFα抗体的共同治疗时NLRP3拮抗剂是否诱导克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的T细胞消耗；以及确定来自处于抗TNFα剂抗性状态的患者的活检样品中NLRP3、ASC、和IL-1β的基线(未经离体治疗)RNA水平是否较高。
方法
·评价NLRP3 RNA的基线表达并定量NLRP3拮抗剂在来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病组织活检中对炎性小体活性的抑制作用。
·确定在NLRP3拮抗剂与抗TNF抗体之间是否关于对来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病活检中的T细胞消耗/凋亡的影响存在协同作用。
·基于用纳米串(Nanostring)测量的炎症性基因RNA的表达下降，确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低来自克罗恩病患者的疾病活检中的炎症应答。
实验设计
·人受试者和组织：
研究了从未接受过抗TNFα治疗或对抗TNFα治疗有抗性的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的疾病区域的内窥镜或手术活检；另外还研究了来自对照患者的活检(监视结肠镜检查或结肠直肠癌患者的无炎症区域)。
·离体治疗模型：
适当确定的器官或LPMC培养
·离体治疗：
NLRP3拮抗剂(2种浓度)、阴性对照(赋形剂)、阳性对照(半胱天冬酶-1抑制剂)，各自在抗TNF抗体的存在或不存在下，所述抗TNF抗体在适于区分来自抗TNF抗性和抗TNF敏感性克罗恩病患者的活检之间的T细胞凋亡差异的浓度下。每种治疗条件至少在一式两份样品中评价。
·待测量的终点：
在离体治疗之前--NLRP3 RNA水平
在离体治疗之后-炎性小体活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型IL-1β)；炎症性细胞因子的RNA(纳米串)；有生活力的T细胞数和/或T细胞凋亡。
·数据分析计划：
■确定NLRP3激动剂共同治疗是否增加应答于抗TNF的T细胞凋亡/消耗。
■确定NLRP3 RNA表达的水平是否与没有接受过抗TNF治疗的样品相比在TNF抗性克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中更大。
■确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型IL-1β、和炎症性细胞因子RNA水平。
生物学测定-在THP-1细胞中的尼日利亚菌素(Nigericin)刺激的IL-1β分泌测定
将单核细胞的THP-1细胞(ATCC：TIB-202)根据提供商的说明书维持在RPMI培养基(RPMI/Hepes+10％胎牛血清+丙酮酸钠+0.05mMβ-巯基乙醇(1000x原液)+青霉素-链霉素)中。将细胞用0.5μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；西格玛公司(Sigma)#P8139)批量分化3小时，更换培养基，并且将细胞以50,000个细胞/孔铺种在384孔平底细胞培养板(葛莱娜公司(Greiner)，#781986)中，并且使其分化过夜。将化合物于DMSO中的1:3.16连续稀释系列以1:100添加至细胞并且孵育1小时。将NLRP3炎性小体通过添加15μM(最终浓度)尼日利亚菌素(恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences)，#BML-CA421-0005)激活，并且将细胞孵育3小时。移取出10μL上清液，并且使用HTRF测定(CisBio公司，#62IL1PEC)根据制造商的说明书监测IL-1β水平。通过向细胞培养板中直接添加PrestoBlue细胞生活力试剂(生命技术公司(Life Technologies)，#A13261)来监测生活力和细胞焦亡。
已经描述了本发明的多个实施例。然而，应理解的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下可进行各种修改。相应地，其他实施例在以下权利要求的范围内。

Claims (198)

1.一种具有式AA的化合物
Figure FDA0003127881770000011
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢和C1-C6烷基；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐；
前提条件是所述化合物不是：
Figure FDA0003127881770000051
Figure FDA0003127881770000061
2.一种具有式AA的化合物
Figure FDA0003127881770000062
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢和C1-C6烷基；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐；
前提条件是所述化合物不是：
Figure FDA0003127881770000101
Figure FDA0003127881770000111
Figure FDA0003127881770000121
3.一种具有式AA的化合物：
Figure FDA0003127881770000122
其中所述
Figure FDA0003127881770000123
部分是如针对以下(AA-1)、(AA-2)、(AA-3)或(AA-4)所定义的：
(AA-1)：
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C7-C10双环芳基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1或2；
(AA-2)：
A是苯基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1、或2，前提条件是m+n＝0、2、3、或4；
(AA-3)：
Figure FDA0003127881770000124
是
Figure FDA0003127881770000127
(AA-4)：
Figure FDA0003127881770000125
是
Figure FDA0003127881770000126
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
当(AA-1)、(AA-2)、或(AA-3)适用时，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
或者
当(AA-4)适用时，R1’选自由以下组成的组：
甲基；C2-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NR8R9；C(O)R13；CONR8R9；SF5；SC1-C6烷基；S(O2)C1-C6烷基；S(O)C1-C6烷基；S(O2)NR11R12；C3-C7环烷基；和3至7元杂环烷基，
其中当R1’是甲基时，R1’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；以及
当R1’选自由以下组成的组时：C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，R1’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1’C3-C7环烷基或所述R1’3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢和C1-C6烷基(例如R3选自氢和甲基)；
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
4.一种具有式AA的化合物
Figure FDA0003127881770000171
其中所述
Figure FDA0003127881770000172
部分是如针对以下(AA-1)、(AA-2)、(AA-3)或(AA-4)所定义的：
(AA-1)：
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C7-C10双环芳基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1或2；
(AA-2)：
A是苯基；
m＝0、1或2；以及
n＝0、1、或2，前提条件是m+n＝0、2、3、或4；
(AA-3)：
Figure FDA0003127881770000181
是
Figure FDA0003127881770000182
(AA-4)：
Figure FDA0003127881770000183
是
Figure FDA0003127881770000184
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
当(AA-1)、(AA-2)、或(AA-3)适用时，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
或者
当(AA-4)适用时，R1’选自由以下组成的组：
甲基；C2-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；NO2；COC1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；NHCOC1-C6烷基；NHCOC6-C10芳基；NHCO(5至10元杂芳基)；NHCO(3至7元杂环烷基)；NHCOC2-C6炔基；NHCOOC1-C6烷基；NH-(C＝NR13)NR11R12；CONR8R9；SF5；SC1-C6烷基；S(O2)C1-C6烷基；S(O)C1-C6烷基；S(O2)NR11R12；C3-C7环烷基；和3至7元杂环烷基，
其中当R1’是甲基时，R1’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中当R1’选自由以下组成的组时：C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基，R1’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1’C3-C7环烷基或所述R1’3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢和C1-C6烷基(例如R3选自氢和甲基)；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代；
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
5.一种具有式AA的化合物
Figure FDA0003127881770000231
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上并与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子合在一起形成至少一个环的R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1是0-10(例如0-4)；
每个Z1独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
每个Z2独立地是键、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10元杂亚芳基；
Z3独立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R3选自氢和C1-C6烷基(例如R3选自氢和甲基)；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
6.一种具有式AA的化合物
Figure FDA0003127881770000271
其中
m＝1或2；
n＝1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
一对R1和R2位于相邻原子上，与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
不与连接它们的原子合在一起形成至少一个环的R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、-O(C0-C3亚烷基)C6-C10芳基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢和C1-C6烷基(例如R3选自氢和甲基)；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
R15是-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2是选自1-10(例如，1-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求5-6中任一项所述的化合物，前提条件是所述化合物不是选自由以下组成的组：
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或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中
(1)R1或R2中的一个或多个，当存在时选自NR8’R9’、C(O)NR8’R9’、S(O)2NR11’R12’、C(O)R13’、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、和5至10元杂芳基，
其中所述C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基中的每一个被NR8’R9’、C(O)NR8’R9’、R15’、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C7环烷基取代；
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基中的每一个被NR8’R9’、C(O)NR8’R9’、R15、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C7环烷基取代；
以及
C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基中的每一个被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、C1-C6卤代烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、和OCO(3至7元杂环烷基)；
或者
(2)位于相邻原子上的一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成选自以下的一个环：
(a)C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、OC3-C10环烷基、CN、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基，其中所述S(O2)C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
(b)C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环包含3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
(c)单环或双环C9-C12碳环或者单环或双环9至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R8’和R9’中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、或NR11R12；
或者R8’和R9’与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
前提条件是：
(1)R8’或R9’的一次或多次出现是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、(C＝NR13’)NR11’R12’、S(O2)NR11’R12’、C(O)R13’、CO2R13’和CONR11’R12’；其中所述C1-C6烷基被NR11R12取代；或者
(2)附接至相同氮的一对或多对R8’和R9’与它们所附接的氮合在一起形成：
(a)任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的8至10元单环或双环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；或者
(b)任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元单环或双环，其中所述环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
R11’和R12’中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和-(Z1-Z2)a1-Z3，前提条件是R11’和R12’的一次或多次出现是-(Z1-Z2)a1-Z3；
R13’是-(Z1-Z2)a1-Z3’，其中
当a1是0时，Z3’独立地是C6-10芳基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中每一个被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基；
当a1是1-10(例如1-4)时，Z3’是独立地选择的Z3；
R15’是-(Z4-Z5)a2’-Z6；
a2’是选自2-10(例如，2-5)的整数；
每个Z4独立地选自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提条件是直接连接至R1或R2的Z4基团是-O-或-S-；
每个Z5独立地是任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基；以及
Z6是OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或任选取代的选自由以下组成的组的基团：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至10元杂芳基、或3至10元杂环烷基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氧代、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羟基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中当一对R1和R2位于相邻的原子上时，与连接它们的原子合在一起、独立地形成一个C4-C8碳环或5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，然后所述碳环或杂环独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、OC3-C10环烷基、CN、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基，其中所述S(O2)C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
10.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中所述
Figure FDA0003127881770000891
部分是如针对(AA-1)所定义的。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的5至6元单环杂芳基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的吡唑基。
17.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的咪唑基。
18.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中所述
Figure FDA0003127881770000892
部分是如针对(AA-2)、(AA-3)、或(AA-4)(例如，(AA-2)或(AA-3))所定义的。
19.如权利要求1-9和18中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
20.如权利要求1-4、8和10-19中任一项所述的化合物，其中m＝1，并且n＝0。
21.如权利要求1-4、8、10-11、13和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000901
22.如权利要求1-4、8、10-11、13和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000902
23.如权利要求1-4、8、10-12和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000903
24.如权利要求1-4、8、10-12和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000904
25.如权利要求1-4、8、10-11、15和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000905
26.如权利要求1-4、8、10-11、15和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000906
27.如权利要求1-4、8、10-11、15和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000907
28.如权利要求1-4、8和18-20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000908
29.如权利要求1-4、8和18-20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000911
30.如权利要求1-4、8和18-20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000912
31.如权利要求1-4和10中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000913
32.如权利要求1-4、10、16和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000914
33.如权利要求1-4、8、10-11和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000915
34.如权利要求1-4、8、10-11和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000916
35.如权利要求1-4、8、10-11和20中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000917
36.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中m＝1，并且n＝1。
37.如权利要求1-11、13和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000918
38.如权利要求1-4、8、10-11、15和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000921
39.如权利要求1-4、8、10-11、15和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000922
40.如权利要求1-12和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000923
41.如权利要求1-11、13和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000924
42.如权利要求1-4、10-11、13和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000925
43.如权利要求1-11、15和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000926
44.如权利要求1-11、16和36中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
Figure FDA0003127881770000927
45.如权利要求1-11、16和36中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
Figure FDA0003127881770000928
46.如权利要求1-11、16和36中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
Figure FDA0003127881770000931
47.如权利要求1-11、17和36中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
Figure FDA0003127881770000932
48.如权利要求1-4、8、18-19和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000933
49.如权利要求1-4、8、18-19和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000934
50.如权利要求1-9、18-19和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000935
51.如权利要求1-4、8、18-19和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000936
52.如权利要求1-4、8、18-19和36中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000937
53.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中m＝2并且n＝1。
54.如权利要求1-4、8、18-19和53中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000941
55.如权利要求1-9、18-19和53中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000942
56.如权利要求1-9、18-19和53中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000943
57.如权利要求1-9、18-19和53中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000944
58.如权利要求1-11、16和53中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003127881770000945
59.如权利要求1-4和10-58中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、任选地被卤代取代的3至7元杂环烷基、C3-C7环烷基、R15、C1-C6卤代烷氧基、任选地被OC1-C6烷基取代的C6-C10芳基、或NR8R9；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
60.如权利要求1-4和10-58中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；异丁基；二氟甲基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；1,2,3-三羟基-2-丙基；1-氨基-2-羟基-丙-2-基；1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基；1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基；1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；吡咯烷基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；二氟甲氧基；2-甲氧基-2-丙基；(甲基氨基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；2-((甲基)氨基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)氨基)-丙-2-基；(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基；(甲基)(2-(二甲基氨基)乙-1-基)氨基甲基；(环丁基)(甲基)氨基甲基；1-(环丁基)氨基-乙-1-基；异丙基氨基甲基；(环丁基)氨基甲基；环庚基氨基甲基；四氢吡喃基氨基甲基；仲丁基氨基甲基；乙基氨基甲基；烯丙基氨基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基；2-氟-1-二甲基氨基-乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三甲基乙-1-基；二甲基氨基(环丙基)甲基；甲氧基甲基；异丙基(甲基)氨基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；氮杂环丁烷基；5-甲基-噁唑烷-2-酮-5-基；S(O2)CH3；S(O2)NR11R12；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基；1-(二氟甲氧基)乙-1-基；氮杂环丁烷基甲基；1-((甲基)氨基甲基)-环丙-1-基；4-甲氧基苄基；4-甲基-哌嗪-1-基；吗啉基甲基；和环戊基。
61.如权利要求59-60中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；甲氧基甲基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
62.如权利要求1-4和10-59中任一项所述的化合物，其中一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
63.如权利要求62所述的化合物，其中一个或多个R1独立地选自1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1,2-二羟基-2-丙基；和1,2,3-三羟基-2-丙基。
64.如权利要求1-4和10-59中任一项所述的化合物，其中一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代的C1-C6烷基。
65.如权利要求64所述的化合物，其中一个或多个R1独立地选自1-氨基-2-羟基-丙-2-基；1-乙酰胺基-2-羟基-丙-2-基；和1-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-丙-2-基。
66.如权利要求1-4和10-59中任一项所述的化合物，其中一个或多个R1当存在时独立地是被一个或多个羟基取代并且进一步被一个或多个(例如，一个)R15取代的C1-C6烷基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中一个或多个R1独立地选自1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羟基-2-丙基。
68.如权利要求1-4和10-59中任一项所述的化合物，其中一个或多个R1独立地是被一个或多个(例如，一个)NR8R9取代并且进一步任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基。
69.如权利要求68所述的化合物，其中一个或多个R1独立地选自：(甲基氨基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)氨基甲基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；2-((甲基)氨基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)氨基)-丙-2-基；(甲基)(环丙基甲基)氨基甲基；(甲基)(2-(二甲基氨基)乙-1-基)氨基甲基；(环丁基)(甲基)氨基甲基；1-(环丁基)氨基-乙-1-基；异丙基氨基甲基；(环丁基)氨基甲基；环庚基氨基甲基；四氢吡喃基氨基甲基；仲丁基氨基甲基；乙基氨基甲基；烯丙基氨基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)氨基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)氨基甲基；2-氟-1-二甲基氨基-乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基氨基-2,2,2-三甲基乙-1-基；和二甲基氨基(环丙基)甲基(例如，一个或多个R1是二甲基氨基甲基或甲基氨基甲基)。
70.如权利要求62-69中任一项所述的化合物，其中一个或多个R2独立地选自C1-C6烷基、任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、和卤代。
71.如权利要求1-7、10-19、36-37、40-41、43-47、50、53、和55-58中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环(例如，C5或C6碳环)或者一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环含有1-3个(例如，1-2个，例如2个)独立地选自O、N、和S的杂原子(例如，四氢吡啶、二氢呋喃或二氢吡喃)，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9(例如，氨基、甲基氨基、或二甲基氨基)、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
72.如权利要求1-7、10-19、36-37、40-41、43-47、50、53、和55-58中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C5-C6碳环
其中所述碳环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基；或者
位于相邻原子上的一对R1和R2合在一起形成选自以下的部分：
Figure FDA0003127881770000981
其中每一个任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
73.如权利要求1-7、10-19、36-37、40-41、43-47、50、53、和55-58中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起、独立地形成至少一个双环螺环C4-C12碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
74.如权利要求1-7、10-19、36-37、40-41、43-47、50、53、和55-58中任一项所述的化合物，其中一对R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个双环螺环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，其中所述甲基、异丙氧基、氮杂环丁烷基、和氧杂环丁烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。
75.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A选自由以下组成的组：包含2个或更多个杂原子的5元杂芳基、包含1个选自N、NH、和NR1的杂原子或杂原子基团的5元杂芳基、以及包含1个选自O和S的杂原子的5元杂芳基，其中所述杂原子不与所述杂芳基的键合至S(O)(NHR3)＝N部分的位置键合；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
76.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是吡唑基；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
77.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是咪唑基；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
78.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是噻吩基；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
79.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是噻唑基；m是1；n是1；R1和R2位于相邻原子上，并且与连接它们的原子合在一起独立地形成一个单环或双环C4-C12碳环或一个单环或双环5至12元杂环，所述杂环包含1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10环烷基、NR8R9、＝NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C10环烷基、和3至10元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
80.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
Figure FDA0003127881770001021
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子合在一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)。
81.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
Figure FDA0003127881770001022
其中Z4选自由以下组成的组：CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由以下组成的组：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
82.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基。
83.如权利要求82所述的化合物，其中o＝2并且p＝0。
84.如权利要求82-83中任一项所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001023
85.如权利要求84所述的化合物，其中每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
86.如权利要求84和85中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
87.如权利要求82所述的化合物，其中o＝1并且p＝1。
88.如权利要求82所述的化合物，其中o＝2并且p＝1。
89.如权利要求88所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001031
90.如权利要求88所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001032
91.如权利要求88所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001033
92.如权利要求89-91中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
93.如权利要求88所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001041
94.如权利要求93所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
95.如权利要求82所述的化合物，其中o＝2并且p＝2。
96.如权利要求95所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001051
97.如权利要求95所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001052
98.如权利要求96-97中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
99.如权利要求95-98中任一项所述的化合物，其中两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
100.如权利要求96-99中任一项所述的化合物，其中一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
101.如权利要求100所述的化合物，其中另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
102.如权利要求96和99-101中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是：
Figure FDA0003127881770001071
Figure FDA0003127881770001072
103.如权利要求97和99-101中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是：
Figure FDA0003127881770001073
104.如权利要求100所述的化合物，其中另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4或C6-7(例如C4)碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
105.如权利要求104所述的化合物，其中所述取代的环B是：
Figure FDA0003127881770001074
106.如权利要求96-99中任一项所述的化合物，其中一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
107.如权利要求106所述的化合物，其中另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
108.如权利要求107所述的化合物，其中所述取代的环B是：
Figure FDA0003127881770001081
109.如权利要求96和98中任一项所述的化合物，其中位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成一个C4-C7碳环或一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；并且剩余的R6和R7中的每一个独立地选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基。
110.如权利要求109所述的化合物，其中位于相邻原子上的一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成一个C4-C7(例如，C5)碳环；并且剩余的R6和R7中的每一个独立地选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基。
111.如权利要求110所述的化合物，其中所述取代的环B是
Figure FDA0003127881770001082
112.如权利要求95所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001083
113.如权利要求112所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
114.如权利要求82所述的化合物，其中o＝2并且p＝3。
115.如权利要求114所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003127881770001091
116.如权利要求115所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
117.如权利要求114-116中任一项所述的化合物，其中两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
118.如权利要求114-117中任一项所述的化合物，其中一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
119.如权利要求118所述的化合物，其中另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
120.如权利要求119所述的化合物，其中所述取代的环B是：
Figure FDA0003127881770001111
121.如权利要求120所述的化合物，其中R7选自每个R7独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、和CN。
122.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
123.如权利要求1-121中任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
124.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
Figure FDA0003127881770001112
其中Rx选自由以下组成的组：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1选自由以下组成的组：O、NH、和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z2选自由以下组成的组：NH和任选地被1-2个R20取代的-CH2-；Z3选自由以下组成的组：任选地被1-2个R20取代的-CH2-、任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2-、和任选地被1-2个R20取代的-CH2CH2CH2-；R20选自由以下组成的组：羟基、卤代(例如，氟)、氧代、任选地被一个R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、任选地被一个R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或异丙氧基)、NR8R9、任选地被一个R21取代的3至10元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，或者同一原子上的一对R20与连接它们的原子合在一起独立地形成单环C3-C4碳环或含有1个O原子的单环3至4元杂环，所述碳环或杂环任选地被OS(O)2Ph取代；R21选自由以下组成的组：卤代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13选自由以下组成的组：C1-C6烷基(例如，甲基或叔丁基)和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)；以及
所述取代的环B选自：
Figure FDA0003127881770001121
其中
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
不与位于相邻原子上R6一起形成C4-C7碳环或5至7元杂环的剩余的R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
125.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的环A是
Figure FDA0003127881770001122
其中Z4选自由以下组成的组：CH2-、-C(O)-、和NH；Z5选自由O、NH、N-CH3、和-CH2-组成的组；并且
所述取代的环B选自：
Figure FDA0003127881770001131
其中
两对(每对为一个R6和一个R7)位于相邻原子上并且每对的一个R6和一个R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中每个碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；以及
不与位于相邻原子上R6一起形成C4-C7碳环或5至7元杂环的剩余的R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
126.如权利要求124-125中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是
Figure FDA0003127881770001132
127.如权利要求124-125中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是
Figure FDA0003127881770001133
128.如权利要求124-127中任一项所述的化合物，其中一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
129.如权利要求128所述的化合物，其中另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C5碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
130.如权利要求128所述的化合物，其中其中另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
131.如权利要求124-128中任一项所述的化合物，其中一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
132.如权利要求131所述的化合物，其中其中另一对的R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
133.如权利要求126和128-129中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B选自：
Figure FDA0003127881770001141
Figure FDA0003127881770001142
134.如权利要求126、128和130中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是：
Figure FDA0003127881770001143
135.如权利要求126和131-132中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是：
Figure FDA0003127881770001151
136.如权利要求127和128-129中任一项所述的化合物，其中所述取代的环B是：
Figure FDA0003127881770001152
137.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure FDA0003127881770001153
Figure FDA0003127881770001161
Figure FDA0003127881770001171
Figure FDA0003127881770001181
Figure FDA0003127881770001191
Figure FDA0003127881770001201
Figure FDA0003127881770001211
Figure FDA0003127881770001221
Figure FDA0003127881770001231
Figure FDA0003127881770001241
Figure FDA0003127881770001251
Figure FDA0003127881770001261
Figure FDA0003127881770001271
及其药学上可接受的盐。
138.一种化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure FDA0003127881770001272
Figure FDA0003127881770001281
Figure FDA0003127881770001291
Figure FDA0003127881770001301
Figure FDA0003127881770001311
Figure FDA0003127881770001321
Figure FDA0003127881770001331
Figure FDA0003127881770001341
Figure FDA0003127881770001351
Figure FDA0003127881770001361
Figure FDA0003127881770001371
Figure FDA0003127881770001381
Figure FDA0003127881770001391
Figure FDA0003127881770001401
Figure FDA0003127881770001411
及其药学上可接受的盐。
139.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：下表中的化合物
Figure FDA0003127881770001412
Figure FDA0003127881770001421
Figure FDA0003127881770001431
Figure FDA0003127881770001441
Figure FDA0003127881770001451
Figure FDA0003127881770001461
Figure FDA0003127881770001471
Figure FDA0003127881770001481
Figure FDA0003127881770001491
Figure FDA0003127881770001501
Figure FDA0003127881770001511
Figure FDA0003127881770001521
Figure FDA0003127881770001531
Figure FDA0003127881770001541
Figure FDA0003127881770001551
Figure FDA0003127881770001561
Figure FDA0003127881770001571
Figure FDA0003127881770001581
及其药学上可接受的盐。
140.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：下表中的化合物
Figure FDA0003127881770001582
Figure FDA0003127881770001591
Figure FDA0003127881770001601
Figure FDA0003127881770001611
Figure FDA0003127881770001621
Figure FDA0003127881770001631
Figure FDA0003127881770001641
Figure FDA0003127881770001651
Figure FDA0003127881770001661
Figure FDA0003127881770001671
Figure FDA0003127881770001681
Figure FDA0003127881770001691
Figure FDA0003127881770001701
Figure FDA0003127881770001711
Figure FDA0003127881770001721
Figure FDA0003127881770001731
Figure FDA0003127881770001741
Figure FDA0003127881770001751
Figure FDA0003127881770001761
Figure FDA0003127881770001771
Figure FDA0003127881770001781
Figure FDA0003127881770001791
及其药学上可接受的盐。
141.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：表1C中的化合物及其药学上可接受的盐。
142.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由表1D或表1E(例如表1D；例如表1E)中所述的化合物组成的组。
143.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003127881770001801
及其药学上可接受的盐。
144.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(S)立体化学。
145.如权利要求1至143中任一项所述的化合物，其中所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(R)立体化学。
146.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-145中任一项所述的化合物或盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
147.一种调节NLRP3活性的方法，所述方法包括使NLRP3与有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物接触。
148.如权利要求147所述的方法，其中所述调节包括拮抗NLRP3。
149.如权利要求147或148中任一项所述的方法，所述方法在体外进行。
150.如权利要求147至149所述的方法，其中所述方法包括使包含一个或多个含有NLRP3的细胞的样品与所述化合物接触。
151.如权利要求147、148或150中任一项所述的方法，所述方法在体内进行。
152.如权利要求151所述的方法，其中所述方法包括将所述化合物施用于患有下述疾病的受试者，在所述疾病中NLRP3信号传导促成所述疾病的病理学和/或症状和/或进展。
153.如权利要求152所述的方法，其中所述受试者是人。
154.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为代谢疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
155.如权利要求154所述的方法，其中所述代谢疾病是2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症或痛风。
156.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为中枢神经系统疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
157.如权利要求156所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症或帕金森病。
158.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为肺疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
159.如权利要求158所述的方法，其中所述肺疾病是哮喘、COPD或肺部特发性纤维化。
160.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为肝疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
161.如权利要求160所述的方法，其中所述肝疾病是NASH综合征、病毒性肝炎或肝硬化。
162.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为胰腺疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
163.如权利要求162所述的方法，其中所述胰腺疾病是急性胰腺炎或慢性胰腺炎。
164.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为肾疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
165.如权利要求164所述的方法，其中所述肾疾病是急性肾损伤或慢性肾损伤。
166.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为肠疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
167.如权利要求166所述的方法，其中所述肠疾病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
168.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为皮肤病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
169.如权利要求168所述的方法，其中所述皮肤病是牛皮癣。
170.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为肌肉骨骼疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
171.如权利要求170所述的方法，其中所述肌肉骨骼疾病是硬皮病。
172.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为血管障碍，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
173.如权利要求172所述的方法，其中所述血管障碍是巨细胞性动脉炎。
174.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为骨障碍，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
175.如权利要求174所述的方法，其中所述骨障碍是骨关节炎、骨质疏松症或骨硬化病障碍。
176.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为眼疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
177.如权利要求176所述的方法，其中所述眼疾病是青光眼或黄斑变性。
178.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为由病毒感染引起的疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
179.如权利要求178所述的方法，其中所述由病毒感染引起的疾病是HIV或AIDS。
180.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为自身免疫性疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
181.如权利要求180所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎。
182.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状为癌症或衰老，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
183.一种治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状是选自以下的癌症：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌转移，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如权利要求1-145中任一项所述的化合物或如权利要求146所述的药物组合物。
184.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是MDS。
185.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
186.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是急性成淋巴细胞性白血病。
187.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是LCH。
188.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
189.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是早幼粒细胞性白血病。
190.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是急性髓性白血病(AML)。
191.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是慢性髓性白血病(CML)。
192.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是胃癌。
193.如权利要求183所述的方法，其中所述癌症是肺癌转移。
194.如权利要求152-193中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的抗TNFα剂。
195.如权利要求194所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂在将所述抗TNFα剂施用于所述受试者之前施用于所述受试者。
196.如权利要求194所述的方法，其中所述抗TNFα剂在将所述NLRP3拮抗剂施用于所述受试者之前施用于所述受试者。
197.如权利要求194所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂和所述抗TNFα剂基本上同时施用于所述受试者。
198.如权利要求194所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂和所述抗TNFα剂一起配制在单一剂型中。
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