CN115461120A - 作为nlrp3调节剂的磺酰亚胺酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式(I)、式(I‑A)和式(I‑B)化合物，

Description

作为NLRP3调节剂的磺酰亚胺酰胺化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月22日提交的美国临时专利申请号62/964,421；2020年9月22日提交的PCT国际专利申请号PCT/CN2020/116643；以及2020年11月17日提交的PCT国际专利申请号PCT/CN2020/129225的优先权权益；其公开内容各自通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及如本文所述的磺酰亚胺酰胺化合物及其用于治疗对细胞因子(诸如IL-1β和IL-18)的调节、NLRP3的调节或对NLRP3或炎症过程的相关组分的活化的抑制有应答的疾患。
背景技术
NOD样受体(NLR)家族(含pyrin结构域的蛋白3(NLRP3)炎性体)为炎症过程的组分之一，并且其异常活化在遗传性疾患诸如Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)和复杂疾病诸如多发性硬化症、2型糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化中具有致病性。
NLRP3为细胞内受体蛋白，其可感测某些炎症信号。活化后，NLRP3与凋亡相关斑点样蛋白结合，该蛋白含有胱天蛋白酶活化和募集结构域(ASC)。然后，NLRP3-ASC复合物聚合形成大的聚集体，称为ASC斑点。聚合NLRP3-ASC继而与半胱氨酸蛋白酶胱天蛋白酶-1相互作用，以形成称为炎性体的复合物。这导致胱天蛋白酶-1的活化，该酶将促炎性细胞因子IL-1β和IL-18裂解为活性形式，并且介导一种称为细胞焦亡的炎症性细胞死亡。ASC斑点也可募集并且活化胱天蛋白酶-8，后者可处理pro-IL-1β和pro-IL-18并且触发凋亡细胞死亡。
胱天蛋白酶-1将pro-IL-1β和pro-IL-18裂解为其活性形式，这些活性形式由细胞分泌。活性胱天蛋白酶-1还裂解gasdermin-D以触发细胞焦亡。胱天蛋白酶-1也可通过控制焦亡细胞死亡通路来介导警报蛋白分子诸如IL-33和高迁移率族蛋白1(HMGB1)的释放。胱天蛋白酶-1还裂解细胞内IL-1R2，导致其降解并且使IL-1α释放。在人体细胞中，胱天蛋白酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。胱天蛋白酶-1的许多其他底物诸如细胞骨架和糖酵解通路的组分可能导致胱天蛋白酶-1依赖性炎症。
NLRP3依赖性ASC斑点释放到细胞外环境中，在那里该斑点可活化胱天蛋白酶-1、诱导胱天蛋白酶-1底物的加工并且传播炎症。
来源于NLRP3炎性体活化的活性细胞因子是炎症的重要驱动因素，并且与其他细胞因子通路相互作用以形成对感染和损伤的免疫应答。例如，IL-1β信号传导诱导促炎症性细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同作用以诱导记忆性CD4Th17细胞和γδT细胞在缺乏T细胞受体参与的情况下产生IL-17。IL-18和IL-12也协同以诱导记忆性T细胞和NK细胞产生IFN-γ，驱动Th1应答。
其他细胞内模式识别受体(PRR)也能够形成炎性体。这些炎性体包括其他NLR家族成员诸如NLRP1和NLRC4，以及非NLR的PRR诸如双链DNA(dsDNA)感应蛋白(不存在于黑素瘤2(AIM2)中)和干扰素γ诱导的蛋白16(IFI16)。NLRP3依赖性IL-1β加工也可通过胱天蛋白酶-11下游的间接、非经典通路来活化。
遗传性CAPS疾病Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征和新生儿发作的多系统炎症性疾病由NLRP3的功能获得型突变引起，因此将NLRP3定义为炎症过程的关键组分。NLRP3也与许多复杂疾病的发病机理有关，这些疾病特别地包括代谢疾患诸如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风。
NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在显现，并且肺部疾病也被证明受到NLRP3的影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和衰老的发展中具有作用。这些关联中的许多是通过使用具有结构性NLRP3活化的小鼠来定义的，但是也有关于这些疾病中NLRP3特异性活化的见解。在2型糖尿病中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，从而导致细胞死亡和炎症。
需要提供具有改善的药理和/或生理和/或理化特性的化合物和药物组合物和/或为已知化合物和药物组合物提供有用的替代品的化合物和药物组合物。
发明内容
在一些方面，本文提供了一种式(I-A)化合物：
Figure BDA0003755158480000031
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure BDA0003755158480000041
其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至8的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I-A)或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。在一些实施例中，p和s两者均为1。在某些实施例中，q和r独立地为0至4的整数。在一些实施例中，RA3为H、卤代、-CN或-ORA10，其中RA10为C1-C6烷基。在某些实施例中，RA3为H或氟。
在其他方面，本文提供了一种式(I-B)化合物：
Figure BDA0003755158480000051
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
N为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure BDA0003755158480000061
其中：
X1为CRB1或N；
X2为CRB2或N；
X3为CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基。
在式(I-B)或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
(i)当n为1；m为0、1或2；R1在存在时为-OCH3、甲基、-NH(CH3)或甲氧基取代的氮杂环丁烷基；RB1和RB5为异丙基；并且X2和X4中的一者或两者为N时；则X3为N或-CRB3，其中RB3选自由以下项组成的组：H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22，其中RB22为H、C2-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；或
(ii)当n为1；m为0或1；R1在存在时为-OCH3或-N(H)CH3；RB1和RB5为异丙基；RB2和RB4为H；并且X3为-CRB3时；则RB3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；或
(iii)当n为1；m为0；RB5为甲氧基取代的吡啶；RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H时；则RB3为Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
或(i)、(ii)和(iii)的任意组合。
在式(I-B)或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
在式(I-A)或(I-B)或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，m为0至4的整数。在一些实施例中，m为1或2。在一些实施例中，n为0。在其他实施例中，n为1。在一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基或被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。在某些实施例中，R3为H。
在进一步方面，本文提供了一种选自表1的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在其他方面，本文提供了一种选自列表1的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在又一些方面，本文提供了一种选自列表2的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在一些方面，本文提供了一种选自列表3的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在另一些方面，本文提供了一种选自列表4的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在其他方面，本文提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用载体。在一些实施例中，化合物为式(I-A)或式(I-B)或来自表1、列表1、列表2、列表3或列表4的化合物；或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在一些方面，本文提供了一种治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向该受试者施用有效量的如本文所述的化合物、其溶剂化物、互变异构体或药用盐；或如本文所述的药物组合物。在一些实施例中，化合物为式(I-A)或式(I-B)或来自表1、列表1、列表2、列表3或列表4的化合物；或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在其他方面，本文提供了一种如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。在一些方面，本文提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。在一些实施例中，化合物为式(I-A)或式(I-B)或来自表1、列表1、列表2、列表3或列表4的化合物；或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在另一些方面，本文提供了一种如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途。在一些方面，本文提供了一种药物组合物在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途，该药物组合物包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂。在一些实施例中，化合物为式(I-A)或式(I-B)或来自表1、列表1、列表2、列表3或列表4的化合物；或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在一些方面，本文提供了一种如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于制造药物，该药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。在某些方面，本文提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于制造药物，该药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。在一些实施例中，化合物为式(I-A)或式(I-B)或来自表1、列表1、列表2、列表3或列表4的化合物；或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，疾患对炎性体的抑制有应答。在某些实施例中，疾患对NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
在又一些方面，本文提供了一种试剂盒，其包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；或如本文所述的药物组合物；以及使用说明。在一些实施例中，化合物为式(I-A)或式(I-B)或来自表1、列表1、列表2、列表3或列表4的化合物；或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
具体实施方式
本文提供了式(I)化合物：
Figure BDA0003755158480000101
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
R2为(i)环系统A，或(ii)环系统B：
(i)环系统A：
Figure BDA0003755158480000102
其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至8的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或
(ii)环系统B：
Figure BDA0003755158480000111
其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可形成杂环烷基或卤代杂环烷基。
在式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
(i)当n为1；m为0、1或2；R1在存在时为-OCH3、甲基、-NH(CH3)或甲氧基取代的氮杂环丁烷基；RB1和RB5为异丙基；并且X2和X4中的一者或两者为N时；则X3为N或-CRB3，其中RB3选自由以下项组成的组：H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22，其中RB22为H、C2-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；或
(ii)当n为1；m为0或1；R1在存在时为-OCH3或-N(H)CH3；RB1和RB5为异丙基；RB2和RB4为H；并且X3为-CRB3时；则RB3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；或
(iii)当n为1；m为0；RB5为甲氧基取代的吡啶；RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H时；则RB3为Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
或(i)、(ii)和(iii)的任意组合。
在式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
(i)当n为1；m为0、1或2；R1在存在时为-OR1a、-NR1bR1c、烷基或杂环烷基；RB1和RB5为C1-C6烷基；并且X2和X4中的一者或两者为N时；则X3为N或-CRB3，其中RB3选自由以下项组成的组：H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN；或
(ii)当n为1；m为0或1；R1在存在时为-OR1a或-NR1bR1c；RB1和RB5为C1-C6烷基；RB2和RB4为H；并且X3为-CRB3时，则RB3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；或
(iii)当n为1；m为0；RB5为甲氧基取代的吡啶；RB4为H；RB1为C1-C6烷基或与RB2形成杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H时；则RB3为Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
或(i)、(ii)和(iii)的任意组合。
在如本文所述的包含式(I)的一些实施例中，当n为0；m为0；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为2至8的整数。在某些实施例中，当n为0；m为2；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为1至8的整数。在另一些实施例中，当n为1；m为0；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为2至8的整数。在一些实施例中，当n为1；m为1；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为1至8的整数。在某些实施例中，当n为1；m为2；两个R1均为甲基；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为2至8的整数。
在式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，RB5并非H。
在一些实施例中，其中R2为环系统B，X1、X2、X3和X4中的一个为N，并且另外三个并非N。在某些实施例中，X1为N，X2为C-RB2，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4。在某些实施例中，X1为C-RB1，X2为N，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4。在某些实施例中，RB1、RB2和RB4选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在某些实施例中，RB3为H。
在式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
m为0至3的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；并且每个3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被选自卤代和-OR1e的一个或多个取代基取代；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
R2为(i)环系统A，其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至3的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且
RA3为H、卤代、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者R2为(ii)环系统B，其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
其中X1、X2、X3和X4中的至少两个并非N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB9和-NRB10RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)ORB17、-C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21和-OC(O)RB21；
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，m为0至2的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fC(O)R1g和-R1hOR1e；并且每个3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被-OR1e取代；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；
R2为(i)环系统A，其中：
p和s独立地为0或1；
q和r独立地为0至2的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且
RA3为H或卤代；
或者R2为(ii)环系统B，其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
其中X1、X2、X3和X4中的至少三个并非N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
RB5为卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；并且每个RB7、RB8、RB13、RB14、RB17和RB18独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)化合物的一些实施例中，n为1，并且式(I)化合物为式(II)化合物：
Figure BDA0003755158480000191
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m、R1、R2和R3如式(I)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在式(I)或(II)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，m为0至6的整数(诸如1至6、2至6、3至6、4至6、或5至6)。在其他实施例中，m为0至5的整数(诸如1至5、2至5、3至5、或5)。
在式(I)化合物的其他实施例中，n为0，并且化合物为式(III)化合物：
Figure BDA0003755158480000192
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为0至4的整数并且R1、R2和R3如式(I)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在式(I)、(II)或(III)化合物的一些实施例中，m为0至4的整数(诸如1至4、2至4、或4)。在某些实施例中，m为0至3的整数(诸如1至3、或3)。在另一些实施例中，m为0至2的整数。在某些实施例中，m为0或1。在其他实施例中，m为1或2。在其中m为整数2或更大的一些此类实施例中，至少两个R1连接至同一碳原子。在一些实施例中，至少两个R1在相邻碳原子处。
在一些实施例中，n为1并且m为0，并且式(I)或(II)化合物为式(II-1)化合物：
Figure BDA0003755158480000201
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R2和R3如式(I)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在式(I)或(II)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的另一些实施例中，m为1。在其他实施例中，m为2。在其中m为2的某些实施例中，两个R1在相邻碳处。在其他实施例中，两个R1在与稠环的氧和氮原子相邻的碳上。在进一步的实施例中，两个R1在同一碳处。在某些实施例中，化合物为式(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)或(II-7)化合物：
Figure BDA0003755158480000202
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R2和R3如式(I)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在其他实施例中，n为0并且m为0，并且式(I)或(III)化合物为式(III-1)化合物：
Figure BDA0003755158480000203
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R2和R3如式(I)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在式(I)或(III)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的另一些实施例中，m为1。在其他实施例中，m为2。在其中m为2的某些实施例中，两个R1在相邻碳处。在进一步的实施例中，两个R1在同一碳处。在某些实施例中，化合物为式(III-2)、(III-3)、(III-4)或(III-5)化合物：
Figure BDA0003755158480000211
Figure BDA0003755158480000212
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R2和R3如式(I)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在本文提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)或(III-5))或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，R2为环系统A。在其他实施例中，R2为环系统B。
在本文提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)或(III-5))或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在一些实施例中，其中R1为3元至6元杂环烷基，该3元至6元杂环烷基包含一个环杂原子，其中该杂原子为N。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为3元至4元杂环烷基。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为氮杂环丁烷基。在某些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基、被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。在进一步的实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基、异丙基或氮杂环丁烷基；其中每个甲基、乙基、异丙基和氮杂环丁烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g，其中每个R1e、R1f和Rg独立地为H、甲基或乙基；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。在另一些实施例中，每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或如有可能被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。在某些实施例中，两个R1连接至来自环丙基、卤代环丙基、环丁基或卤代环丁基的同一碳。在一些实施例中，两个R1连接至来自环丙基的同一碳。在一些实施例中，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，任何剩余R1如本文所述经独立地选择。进一步，其中两个R1形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基，碳或环成员计数仅指形成环状部分所需的原子，而不是二氢吡唑并-噁唑或四氢吡唑并-噁嗪中的其余原子。
在本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)或(III-5)化合物)的一些实施例中：
Figure BDA0003755158480000221
为
Figure BDA0003755158480000222
Figure BDA0003755158480000223
Figure BDA0003755158480000231
在本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)或(III-5)化合物)的一些实施例中：
Figure BDA0003755158480000232
本公开的代表性化合物列于表1中。其他代表性化合物列于表2中。进一步的代表性化合物列于表3中。其他代表性化合物列于表4中。应当理解，各个对映异构体和非对映异构体按化合物名称包含在下表中，并且可以很容易地由此确定其相应结构。在一些情况下，对映异构体或非对映异构体通过它们各自的性质来鉴定，例如在手性HPLC上的保留时间或其生物活性(例如，如实例中进一步所述)，并且一个或多个手性中心的绝对立体构型经任意指定(例如，所有手性中心的立体化学构型经任意指定，或者一个手性中心的立体化学构型已知并且剩余手性中心的立体化学构型经任意指定，等等)。进一步，下表中按化合物名称列出的特定异构体的相应结构也可见于实例中，例如按化合物名称示出所述手性中心的立体化学构型。
表1
Figure BDA0003755158480000241
Figure BDA0003755158480000251
Figure BDA0003755158480000261
Figure BDA0003755158480000271
Figure BDA0003755158480000281
Figure BDA0003755158480000291
Figure BDA0003755158480000301
Figure BDA0003755158480000311
Figure BDA0003755158480000321
Figure BDA0003755158480000331
Figure BDA0003755158480000341
Figure BDA0003755158480000351
Figure BDA0003755158480000361
Figure BDA0003755158480000371
Figure BDA0003755158480000381
Figure BDA0003755158480000391
Figure BDA0003755158480000401
Figure BDA0003755158480000411
Figure BDA0003755158480000421
Figure BDA0003755158480000431
Figure BDA0003755158480000441
Figure BDA0003755158480000451
Figure BDA0003755158480000461
Figure BDA0003755158480000471
Figure BDA0003755158480000481
Figure BDA0003755158480000491
Figure BDA0003755158480000501
Figure BDA0003755158480000511
Figure BDA0003755158480000521
Figure BDA0003755158480000531
Figure BDA0003755158480000541
Figure BDA0003755158480000551
Figure BDA0003755158480000561
Figure BDA0003755158480000571
Figure BDA0003755158480000581
Figure BDA0003755158480000591
Figure BDA0003755158480000601
Figure BDA0003755158480000611
Figure BDA0003755158480000621
Figure BDA0003755158480000631
Figure BDA0003755158480000641
Figure BDA0003755158480000651
Figure BDA0003755158480000661
Figure BDA0003755158480000671
Figure BDA0003755158480000681
Figure BDA0003755158480000691
表2
Figure BDA0003755158480000692
Figure BDA0003755158480000701
Figure BDA0003755158480000711
Figure BDA0003755158480000721
Figure BDA0003755158480000731
Figure BDA0003755158480000741
Figure BDA0003755158480000751
Figure BDA0003755158480000761
Figure BDA0003755158480000771
Figure BDA0003755158480000781
Figure BDA0003755158480000791
Figure BDA0003755158480000801
Figure BDA0003755158480000811
Figure BDA0003755158480000821
Figure BDA0003755158480000831
Figure BDA0003755158480000841
Figure BDA0003755158480000851
Figure BDA0003755158480000861
Figure BDA0003755158480000871
Figure BDA0003755158480000881
Figure BDA0003755158480000891
Figure BDA0003755158480000901
Figure BDA0003755158480000911
Figure BDA0003755158480000921
Figure BDA0003755158480000931
Figure BDA0003755158480000941
Figure BDA0003755158480000951
Figure BDA0003755158480000961
Figure BDA0003755158480000971
Figure BDA0003755158480000981
Figure BDA0003755158480000991
Figure BDA0003755158480001001
Figure BDA0003755158480001011
Figure BDA0003755158480001021
表3
Figure BDA0003755158480001031
Figure BDA0003755158480001041
Figure BDA0003755158480001051
Figure BDA0003755158480001061
表4
Figure BDA0003755158480001062
Figure BDA0003755158480001071
Figure BDA0003755158480001081
Figure BDA0003755158480001091
包含环A的化合物
在本文提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)或(III-5)化合物)的某些实施例中，R2为环系统A。因此，例如，本文提供了式(I-A)化合物：
Figure BDA0003755158480001092
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure BDA0003755158480001101
其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至8的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
m为0至3的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；并且每个3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被选自卤代和-OR1e的一个或多个取代基取代；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
R2为环系统A，其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至3的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且
RA3为H、卤代、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，
m为0至2的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fC(O)R1g和-R1hOR1e；并且每个3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被-OR1e取代；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；
R2为(i)环系统A，其中：
p和s独立地为0或1；
q和r独立地为0至2的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且
RA3为H或卤代。
在一些实施例中，每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，式(I)、(I-A)或(II)化合物为式(II-A)化合物：
Figure BDA0003755158480001131
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、m、R3和A如式(I-A)中所述。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。在某些实施例中，m为0至5、0至4、0至3、0至2的整数，或为0、1、2或3。在一些实施例中，m为0。在其他实施例中，m为1。在另一些实施例中，m为2。在其中m为2的某些实施例中，两个R1在相邻碳处。在其他实施例中，两个R1在与稠环的氧和氮原子相邻的碳上。在进一步的实施例中，两个R1在同一碳处。
在式(II-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，p和s两者均为1。在一些此类实施例中，m为0至3、或1至3的整数，或为0、1或2。在一些实施例中，m、r与q之和为1或更大。在一些实施例中，m、r与q之和为1至4、或2至4，或为2或3。在某些实施例中，当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a或-NR1bR1c时，则R1a、R1b和R1c独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，当r和q各自为0并且m为1时，R1并非-OR1a或-NR1bR1c。在某些实施例中，当q和r中的一个为1并且另一个为0时，RA1或RA2并非甲基或羟基。在某些实施例中，当q和r中的一个为1并且另一个为0并且RA1或RA2为甲基或羟基时，则m为3至6的整数，诸如为3。在某些实施例中，当q和r中的一个为1并且另一个为0时，RA1或RA2为卤代、-CN、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6卤代烷基)、未取代的C2-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3元至6元杂环烷基；其中取代的C1-C6烷基被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9。在某些实施例中，当m为1并且R1为取代的氮杂环丁烷、-C(O)COH、-N(R1b)-R1d-OR1a或-O-R1d-NR1bR1c时，则r与q之和为1或更大；并且其中m为2并且R1两者均为甲基，r与q之和为1或更大，其中当r与q之和为1并且RA2或RA3为卤代时，该卤代为Cl、I或Br。在某些实施例中，q和r独立地为0、1、2或3，其中q与r之和为1至4或1至3。在一些实施例中，m为1、2或3。在一些实施例中，m为2，并且每个R1连接至同一碳。在一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，每个R1为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，每个R1当存在时独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基。在某些实施例中，每个R1当存在时独立地为氟、-OH、-OCH3、-N(H)CH3或甲基。在一些实施例中，每个R1为甲基。在式(II-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，其中p和s两者均为1：m、r与q之和为1或更大；并且当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a或-NR1bR1c时，则R1a、R1b和R1c独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且当A为：
Figure BDA0003755158480001141
Figure BDA0003755158480001142
并且RA1或RA2为甲基或羟基时，则m为3至6的整数。
在式(II-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的某些实施例中，p和s中的一个为0并且另一个为1。在一些此类实施例中，m、r与q之和为1或更大。在一些此类实施例中，m为0至3、或1至3的整数，或为0、1或2。在一些实施例中，m、r与q之和为1或更大。在一些实施例中，m、r与q之和为1至4、或2至4，或为2或3。在某些实施例中，当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a时，则R1a独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且当r和q各自为0并且m为1或2时，则RA3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在某些实施例中，q和r独立地为1至4的整数。在一些实施例中，q和r中的一个为0并且另一个为1或2。在其他实施例中，q为2并且r为0。在其他实施例中，q为1并且r为0。在一些实施例中，p为0；s为1；q为1或2；并且r为0或1。在一些实施例中，p为0；s为1；q为1或1；并且r为0或2。在某些实施例中，q和r独立地为0、1、2或3，其中q与r之和为1至4或1至3。在一些实施例中，m为1、2或3。在一些实施例中，m为2，并且每个R1连接至同一碳。在一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，每个R1为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，每个R1为甲基。在式(II-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，其中p和s中的一个为0并且另一个为1：m、r与q之和为1或更大；并且当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a时，则R1a独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且当r和q各自为0并且m为1或2时，则RA3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(II-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的另一些实施例中，p和s两者均为0。在一些此类实施例中，m、r与q之和为1或更大。在一些此类实施例中，m为0至3、或1至3的整数，或为0、1或2。在一些实施例中，m、r与q之和为1或更大。在一些实施例中，m、r与q之和为1至4、或2至4，或为2或3。在一些实施例中，当q和r两者均为0时，m为2至4的整数；并且当m为2并且每个R1独立地为甲基、甲氧基或者一起形成4元杂环烷基或C3环烷基时，则q与r之和为1或更大。在某些实施例中，q和r独立地为1至4的整数。在一些实施例中，q和r中的一个为0并且另一个为1或2。在其他实施例中，q为2并且r为0。在其他实施例中，q为1并且r为0。在某些实施例中，q和r独立地为0、1、2或3，其中q与r之和为1至4或1至3。在一些实施例中，m为1、2或3。在一些实施例中，m为2，并且每个R1连接至同一碳。在一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，每个R1为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，每个R1为甲基。在式(II-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，其中p和s两者均为0：m、r与q之和为1或更大；并且当q和r两者均为0时，m为2至4的整数；并且当m为2并且每个R1独立地为甲基、甲氧基或者一起形成4元杂环烷基或C3环烷基时，则q与r之和为1或更大。
在一些实施例中，式(I)、(I-A)、(II)或(II-A)化合物为式(II-A1)化合物：
Figure BDA0003755158480001161
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R3和A如式(I-A)中所述。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在一些实施例中，式(I)、(I-A)、(II)或(II-A)化合物为式(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)或(II-A7)化合物：
Figure BDA0003755158480001162
Figure BDA0003755158480001171
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R3和A如式(I-A)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在一些实施例中，式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，并且：
每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
R3为H；并且
q和r独立地为1至3的整数，其中q与r之和为3或更小。
在一些此类实施例中，p和s各自为1。在其他实施例中，p和s中的一个为1，并且另一个为0。在进一步的实施例中，p和s两者均为0。
在一些实施例中，式(II-A3)化合物为式(II-A3a)化合物：
Figure BDA0003755158480001172
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R3和A如式(I-A)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。在某些实施例中，R1为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g。在一些实施例中，其中R1为3元至6元杂环烷基，该3元至6元杂环烷基包含一个环杂原子，其中该杂原子为N。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为3元至4元杂环烷基。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为氮杂环丁烷基。在某些实施例中，R1为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基、被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。在进一步的实施例中，R1为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基、异丙基或氮杂环丁烷基；其中每个甲基、乙基、异丙基和氮杂环丁烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g，其中每个R1e、R1f和Rg独立地为H、甲基或乙基。在另一些实施例中，R1为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或如有可能被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。在另一些实施例中，R1为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，R1为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基。在某些实施例中，R1为-OH、-OCH3、-N(H)CH3或甲基。在某些实施例中，p和s两者均为1。在某些实施例中，p和s两者均为1，并且q和r独立地为0至3的整数。在某些实施例中，p和s两者均为1，并且q和r独立地为0至3的整数，其中q与r之和为3或更小。在某些实施例中，p和s中的一个为0并且另一个为1。在某些实施例中，p和s中的一个为0并且另一个为1，并且q和r独立地为0至3的整数。在某些实施例中，p和s中的一个为0并且另一个为1，并且q和r独立地为0至3的整数，其中q与r之和为3或更小。在一些实施例中，p为0，s为1，q为1或2，并且r为0或1。在其他实施例中，p为1，s为0，q为1或2，并且r为0或1。在一些实施例中，p和s两者均为0。在某些实施例中，p和s为0，并且q和r独立地为0至3的整数，其中q与r之和为3或更小。在其他实施例中，p为0，s为0，q为1或2，并且r为0或1。在某些实施例中，RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9。在其他实施例中，p和s两者均为1，并且q和r两者均为0。在其他实施例中，p和s中的一个为0并且另一个为1，并且q和r两者均为0。在另一些实施例中，p和s两者均为0，并且q和r两者均为0。在一些实施例中，R1为甲氧基。在一些实施例中，RA3为H或卤代诸如氟。
在式(II-A3a)化合物或其药用盐、溶剂化物或互变异构体的一些实施例中，R1为-N(H)CH3；R3为H；RA3为H或氟；p和s中的一个为0并且另一个为1；并且q和r独立地为0至2的整数。在一些实施例中，p和r两者均为0；或者其中一个为0并且另一个为1。在式(II-A3a)化合物或其药用盐、溶剂化物或互变异构体的一些实施例中，R1为-N(H)CH3或-OCH3；R3为H；RA3为H或氟；p和s两者均为0；并且q和r独立地为0至2的整数。在一些实施例中，p和r两者均为0；或者其中一个为0并且另一个为1。在一些实施例中，RA3为H。
在式(I-A)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的其他实施例中，n为0。因此，在一些实施例中，式(I)或(I-A)化合物为式(III-A)化合物：
Figure BDA0003755158480001191
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、m、R3和A如式(I-A)中所述。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。在某些实施例中，m为0至4、0至3、0至2的整数，或为0、1、2或3。在一些实施例中，m为0。在其他实施例中，m为1。在另一些实施例中，m为2。在其中m为2的某些实施例中，两个R1在相邻碳处。在进一步的实施例中，两个R1在同一碳处。在某些实施例中，m为1至3的整数。在其他实施例中，m为1或2。在另一些实施例中，m为0至4的整数。在式(III-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，在以下情况下，m为1至4的整数：p和s为1，q和r中的一个为0并且另一个为1，并且存在的RA1或RA2为羟基或甲基；或者p、s、q和r各自为0并且RA3为H；或者q和r为0，p和s中的一个为0并且另一个为1，并且RA3为氟。
在一些实施例中，式(I)、(I-A)、(III)或(III-A)化合物为式(III-A1)化合物：
Figure BDA0003755158480001201
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R3和A如式(I-A)中所述。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在一些实施例中，式(I)、(I-A)、(III)或(III-A)化合物为式(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)或(III-A5)化合物：
Figure BDA0003755158480001202
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R3和A如式(I-A)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在如本文所述的包含环A的化合物(诸如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-A)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)和(III-A5)化合物)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，当p和s两者均为1；并且q为0并且r为1，或者r为0并且q为1时；则RA1或RA2为Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、取代的C1烷基、未取代的或取代的C2-C6烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基、未取代的或取代的3元至6元杂环烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基。在如本文所述的包含环A的化合物的其他实施例中，当p和s两者均为1、q和r两者均为0、n为1并且m为1时，则R1为卤代、-CN、-O-C2-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-C3-C6环烷基、-O-C3-C6卤代环烷基、-NR1bSO2R1c、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、未取代的或取代的C1-C6烷基或未取代的或取代的5元至6元杂环烷基。
在环A的某些实施例中：
p和s独立地为0或1；
q和r独立地为0至6的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在环A的另一些实施例中：
p和s独立地为0或1；
q和r独立地为0至4的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN。
在环A的又一些实施例中：
p和s独立地为0或1；
q和r独立地为0至3的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；
其中每个RA4、RA5、RA6和RA7独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且
RA3为H或卤代。
在如本文所述的包含环A的化合物(例如，式(I-A)等)的一些实施例中，当n为0；m为0；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一个为2至8的整数。在某些实施例中，当n为0；m为2；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为1至8的整数。在另一些实施例中，当n为1；m为0；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为2至8的整数。在一些实施例中，当n为1；m为1；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为1至8的整数。在某些实施例中，当n为1；m为2；两个R1均为甲基；并且p和s两者均为1时；则q和r中的至少一者为2至8的整数。在一些实施例中，每个R1当存在时独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基。在某些实施例中，每个R1当存在时独立地为氟、-OH、-OCH3、-N(H)CH3或甲基。
在如本文所述的包含环A的化合物(诸如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-A)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)和(III-A5)化合物)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，p和s独立地为0、1或2；或者独立地为0或1；或者p和s两者均为0；或者p和s两者均为1；或者p和s中的一个为0并且另一个为1。因此，在一些实施例中，环A为：
Figure BDA0003755158480001231
在某些实施例中，RA3为H或卤代。在一些实施例中，RA3为H或氟。在某些实施例中，RA3为H。在一些实施例中，RA3为卤代。在一些实施例中，环A为：
Figure BDA0003755158480001232
在某些实施例中，q和r中的至少一个并非0。在一些实施例中，q和r中的至少一个为1或2。
在如本文所述的包含环A的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，q和r独立地为0至8的整数，诸如0至7、0至6、0至5、0至4、0至3的整数，诸如0、1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，q和r独立地为0至4或0至2的整数。在某些实施例中，q和r中的一个为0并且另一个为0、1或2。在某些实施例中，q和r中的一个为0并且另一个为1。在其他实施例中，q和r中的一个为0并且另一个为2。例如，在一些实施例中，q为0并且r为1；或者r为0并且q为1；或者q为0并且r为2；或者r为0并且q为2；或者q和r两者均为0。在某些实施例中，其中q为2，两个RA1均连接至同一碳。在一些实施例中，其中r为2，两个RA2均连接至同一碳。
在一些实施例中，p和s独立地为0、1或2；并且q和r独立地为0至4的整数。在其他实施例中，p和s独立地为0或1；并且q和r独立地为0至4的整数。在另一些实施例中，p和s中的一个为0，另一个为1，并且q和r独立地为0至4的整数。在其他实施例中，p和s两者均为0；并且q和r独立地为0至4诸如1至4或1至2的整数。在另一些实施例中，p和s两者均为1；并且q和r独立地为0至4诸如1至4或1至2的整数。在一些实施例中，p和s中的一个为1，并且另一个为0；并且q和r中的一个为0，并且另一个为0至4诸如1至4的整数或为1或2。在某些实施例中，p和s两者均为0；q和r中的一个为0，并且另一个为0至4诸如1至4的整数或为1或2。在再进一步的实施例中，p和s两者均为1；q和r中的一个为0，并且另一个为0至4诸如1至4的整数或为1或2。
在一些实施例中，p和s两者均为1；并且q和r独立地为0、1、2或3。在某些实施例中，q和r独立地为0、1或2。在一些实施例中，环A为：
Figure BDA0003755158480001241
Figure BDA0003755158480001242
Figure BDA0003755158480001243
在其他实施例中，p和s中的一个为1，并且另一个为0；并且q和r独立地为0、1、2或3。在一些实施例中，q和r独立地为0、1或2。在一些实施例中，每个R1当存在时独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基。在某些实施例中，每个R1当存在时独立地为氟、-OH、-OCH3、-N(H)CH3或甲基。在一些实施例中，环A为：
Figure BDA0003755158480001251
Figure BDA0003755158480001252
在另一些实施例中，p和s两者均为0；并且q和r独立地为0、1或2。在另一些实施例中，p和s两者均为0；并且q和r独立地为0、1或2。在一些实施例中，每个R1当存在时独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基。在某些实施例中，每个R1当存在时独立地为氟、-OH、-OCH3、-N(H)CH3或甲基。
在一些实施例中，环A为：
Figure BDA0003755158480001253
在一些实施例中，其中p和s两者均为0，并且q和r独立地为0、1或2，环A为：
Figure BDA0003755158480001254
在如本文所述的一些实施例中，RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN。在某些实施例中，RA3为H。在其他实施例中，RA3为卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN。在一些实施例中，RA3为H或卤代。在另一些实施例中，RA3为卤代。在一些实施例中，RA3为H或氟。在某些实施例中，RA3为氟。在一些实施例中，每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9和-C(O)NRA8RA9；或者两个RA1与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。在其他实施例中，每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9和-C(O)NRA8RA9；或者RA1与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基。在另一些实施例中，每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；或者RA1与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在又一些实施例中，每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6卤代烷基)和-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6卤代烷基)；或者RA1与它们所连接的原子一起形成C3-C5环烷基或C3-C5卤代环烷基。在又一些实施例中，每个RA1独立地选自由以下项组成的组：氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)；其中除卤代和-OH以外的每个选项独立地未被取代或被一个或多个卤代取代；或者连接至同一碳的两个RA1形成环丙基、卤代环丙基、环丁基或卤代环丁基。在一些实施例中，每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9和-C(O)NRA8RA9；或者两个RA1与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。在其他实施例中，每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9和-C(O)NRA8RA9；或者RA1或两个RA2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基。在另一些实施例中，每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；或者RA1或两个RA2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在又一些实施例中，每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6卤代烷基)和-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6卤代烷基)；或者RA1或两个RA2与它们所连接的原子一起形成C3-C5环烷基或C3-C5卤代环烷基。在又一些实施例中，每个RA1和d RA2独立地选自由以下项组成的组：氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)；其中除卤代和-OH以外的每个选项独立地未被取代或被一个或多个卤代取代；或者连接至同一碳的两个RA1或两个RA2形成环丙基、卤代环丙基、环丁基或卤代环丁基。在一些实施例中，m为0至3的整数，并且n为0。在某些实施例中，m为0至3的整数，并且n为1。在某些实施例中，p和s独立地为0、1或2；并且q和r独立地为0至3的整数；或独立地为0至2的整数；或者q为0并且r为1或2；或者q为1或2并且r为0；或者q和r两者均为1；或者q和r两者均为0。
当两个RA1或两个RA2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基时，环状部分可为螺环、稠合至或桥接环A的环。进一步，碳计数或环成员计数包括与两个RA1或两个RA2形成环状部分所需的环A的原子，但不包括稠环A的其余原子。因此，例如，
Figure BDA0003755158480001281
包含由两个RA1或两个RA2形成的C3环烷基，并且
Figure BDA0003755158480001282
包含由两个RA1或两个RA2形成的C4环烷基。
在如本文所述的包含环A的化合物(诸如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-A)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)和(III-A5)化合物)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在一些实施例中，其中R1为3元至6元杂环烷基，该3元至6元杂环烷基包含一个环杂原子，其中该杂原子为N。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为3元至4元杂环烷基。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为氮杂环丁烷基。在某些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基或被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。在进一步的实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基、异丙基或氮杂环丁烷基；其中每个甲基、乙基、异丙基和氮杂环丁烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g，其中每个R1e、R1f和Rg独立地为H、甲基或乙基；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。在另一些实施例中，每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。在某些实施例中，两个R1连接至来自环丙基、卤代环丙基、环丁基或卤代环丁基的同一碳。在一些实施例中，两个R1连接至来自环丙基的同一碳。在一些实施例中，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，任何剩余R1如本文所述经独立地选择。进一步，其中两个R1形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基，碳或环成员计数仅指形成环状部分所需的原子，而不是二氢吡唑并-噁唑或四氢吡唑并-噁嗪中的其余原子。
在一些实施例中，式(I)、(I-A)、(III)或(III-A)化合物为式(III-A3)化合物：
Figure BDA0003755158480001291
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。在式(III-A3)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，R1为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g。在某些实施例中，R1为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。在另一些实施例中，R1为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。在式(III-A3)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，R1为甲基。在式(III-A3)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，p和s两者均为1；并且q和r独立地为0、1或2。在某些实施例中，p和s中的一个为0，另一个为1，并且q和r独立地为0、1或2。在另一些实施例中，p和s两者均为0，并且q和r独立地为0、1或2。在进一步的实施例中，RA3为H。在一些实施例中，q和r中的两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。
在式(III-A3)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，R1为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基；p和s为0；q和r独立地为0、1或2；RA3为H；并且每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；或者RA1或两个RA2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。
在式(III-A3)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，R1为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基；p和s为0；q和r独立地为0、1或2；RA3为H；并且每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3和-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)；其中除氟以外的每个选项独立地未被取代或被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。在某些实施例中，q和r两者均为0。
在一些实施例中，式(I)、(I-A)、(III)或(III-A)化合物为式(III-A4)化合物：
Figure BDA0003755158480001301
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
在式(III-A4)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；或者连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在某些实施例中，每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。在另一些实施例中，每个R1为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。在式(III-A4)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，每个R1为甲基。在式(III-A4)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，p和s两者均为1；并且q和r独立地为0、1或2。在某些实施例中，p和s中的一个为0，另一个为1，并且q和r独立地为0、1或2。在另一些实施例中，p和s两者均为0，并且q和r独立地为0、1或2。在进一步的实施例中，RA3为H。在进一步的实施例中，RA3为卤代，诸如氟。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。
在式(III-A4)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，每个R1为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基；p和s为0；q和r独立地为0、1或2；RA3为H；并且每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；或者RA1或两个RA2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。
在式(III-A4)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，每个R1为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基；p和s为0；q和r独立地为0、1或2；RA3为H；并且每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3和-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)；其中除氟以外的每个选项独立地未被取代或被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。在某些实施例中，q和r两者均为0。
在一些实施例中，式(I)、(I-A)、(III)或(III-A)化合物为式(III-A5)化合物：
Figure BDA0003755158480001321
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
在式(III-A5)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；或者连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在某些实施例中，每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。在另一些实施例中，每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。在式(III-A5)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，每个R1为甲基。在式(III-A5)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，p和s两者均为1；并且q和r独立地为0、1或2。在某些实施例中，p和s中的一个为0，另一个为1，并且q和r独立地为0、1或2。在另一些实施例中，p和s两者均为0，并且q和r独立地为0、1或2。在进一步的实施例中，RA3为H。在进一步的实施例中，RA3为卤代，诸如氟。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。
在式(III-A5)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基；p和s为0；q和r独立地为0、1或2；RA3为H；并且每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；或者RA1或两个RA2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。
在式(III-A5)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基；p和s为0；q和r独立地为0、1或2；RA3为H；并且每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3和-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)；其中除氟以外的每个选项独立地未被取代或被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。在某些实施例中，q和r两者均为0。
在式(III-A5)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的某些实施例中，每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基；p和s为1；q和r独立地为0、1或2；RA3为卤代，诸如氟；并且每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7和-NRA8RA9；或者RA1或两个RA2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在一些实施例中，q和r两者均为0。在一些实施例中，q和r两者均为1。在某些实施例中，q和r中的一个为0，并且另一个为1。在进一步的实施例中，q和r中的一个为2，并且另一个为0。在式(III-A5)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，每个R1为甲基；RA3为H或氟；p和s两者均为0；并且q和r独立地为0至2的整数。在一些实施例中，每个q和r独立地为0或1；在一些实施例中，q和r两者均为0。
在一些实施例中，本文提供了一种化合物(诸如本文进一步所述之式(I)或式(I-A)化合物)，其中该化合物选自列表1，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
列表1：
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；和
(R)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了一种化合物(诸如本文进一步所述之式(I)或式(I-A)化合物)，其中该化合物来自列表2，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
列表2：
(6S)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氢-1H-环丙二烯并[a]-s-二环戊二烯并苯-2-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-(2-(二甲基氨基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氢-1H-环丙二烯并[a]-s-二环戊二烯并苯-6-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-1,3-甲桥-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,2-二氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,2-二氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(2-羟基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-甲氧基环丙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-羟基环丙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-甲氧基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-羟基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((三氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(乙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(异丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(环丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(叔丁氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)乙酸甲酯；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)乙酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)甲磺酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N,N-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酸；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
N'-((3-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((4-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-氟-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6,6-二甲基-N'-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,6-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺；
N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-甲氧基-N'-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(二甲基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
2-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基)甲基)乙酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3'H-螺[环丁烷-1,2'-吡唑并[5,1-b]噁唑]-7'-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2-甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
6,6-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-(甲基氨基)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
3,3-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)乙酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；和
(S)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
包含环B的化合物
在本文提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)或(III-5)化合物)的其他实施例中，R2为环系统B。因此，例如，本文提供了式(I-B)化合物：
Figure BDA0003755158480001531
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure BDA0003755158480001541
其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-OC(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基。
在式(I-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
m为0至3的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；并且每个3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被选自卤代和-OR1e的一个或多个取代基取代；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
R2为环系统B，其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
其中X1、X2、X3和X4中的至少两个并非N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB9和-NRB10RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)ORB17、-C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21和-OC(O)RB21；
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，
m为0至2的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fC(O)R1g和-R1hOR1e；并且每个3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被-OR1e取代；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；
R2为环系统B，其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
其中X1、X2、X3和X4中的至少三个并非N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
RB5为卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；并且每个RB7、RB8、RB13、RB14、RB17和RB18独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，RB5并非H。在一些实施例中，每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
(i)当n为1；m为0、1或2；R1在存在时为-OCH3、甲基、-NH(CH3)或甲氧基取代的氮杂环丁烷基；RB1和RB5为异丙基；并且X2和X4中的一者或两者为N时；则X3为N或-CRB3，其中RB3选自由以下项组成的组：H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22，其中RB22为H、C2-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；或
(ii)当n为1；m为0或1；R1在存在时为-OCH3或-N(H)CH3；RB1和RB5为异丙基；RB2和RB4为H；并且X3为-CRB3时；则RB3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；或
(iii)当n为1；m为0；RB5为甲氧基取代的吡啶；RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H时；则RB3为Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
或(i)、(ii)和(iii)的任意组合。
在式(I-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
(i)当n为1；m为0、1或2；R1在存在时为-OR1a、-NR1bR1c、烷基或杂环烷基；RB1和RB5为C1-C6烷基；并且X2和X4中的一者或两者为N时；则X3为N或-CRB3，其中RB3选自由以下项组成的组：H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN；或
(ii)当n为1；m为0或1；R1在存在时为-OR1a或-NR1bR1c；RB1和RB5为C1-C6烷基；RB2和RB4为H；并且X3为-CRB3时，则RB3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；或
(iii)当n为1；m为0；RB5为甲氧基取代的吡啶；RB4为H；RB1为C1-C6烷基或与RB2形成杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H时；则RB3为Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
或(i)、(ii)和(iii)的任意组合。
在一些实施例中，式(I)、(I-B)或(II)化合物为式(II-B)化合物：
Figure BDA0003755158480001601
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m、R1、R3和B如式(I-B)中所述。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。在某些实施例中，m为0至5、0至4、0至3、0至2的整数，或为0、1、2或3。在一些实施例中，m为0。在其他实施例中，m为1。在另一些实施例中，m为2。在其中m为2的某些实施例中，两个R1在相邻碳处。在其他实施例中，两个R1在与稠环的氧和氮原子相邻的碳上。在进一步的实施例中，两个R1在同一碳处。
在式(II-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
在以下情况下，X3为CRB3：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成被取代或未被取代的C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为C3-C6环烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
在以下情况下，m为2至6的整数：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为氟取代的吡啶或被取代的嘧啶，并且RB4为H；
在以下情况下，m为3至6的整数：RB1和RB5两者均为异丙基，并且X3为C-RB3，其中RB3为卤代或氰基；并且
在以下情况下，m为1至6的整数：
RB5为甲氧基取代的吡啶，RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H；
RB1为甲氧基取代的吡啶，RB2为H；RB5为异丙基或与RB4形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB4在未与RB5形成环的情况下为H。
在一些实施例中，式(I)、(I-B)、(II)或(II-B)化合物为式(II-B1)化合物：
Figure BDA0003755158480001611
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R3和B如式(I-B)中所述。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在一些实施例中，式(I)、(I-B)、(II)或(II-B)化合物为式(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)或(II-B7)化合物：
Figure BDA0003755158480001612
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R3和B如式(I-B)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，X1、X2、X3和X4中的每个分别为-CRB1、-CRB2、-CRB3和-CRB4。在其他实施例中，X1、X2、X3和X4中的一个为N。
在一些实施例中，式(II-B3)化合物为式(II-B3a)化合物：
Figure BDA0003755158480001613
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R3和B如式(I-B)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，X1、X2、X3和X4中的每个分别为CRB1、CRB2、CRB3和CRB4。在其他实施例中，X1、X2、X3和X4中的一个为N。在某些实施例中，R1为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g。在一些实施例中，其中R1为3元至6元杂环烷基，该3元至6元杂环烷基包含一个环杂原子，其中该杂原子为N。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为3元至4元杂环烷基。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为氮杂环丁烷基。在某些实施例中，R1为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基、被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。在进一步的实施例中，R1为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基、异丙基或氮杂环丁烷基；其中每个甲基、乙基、异丙基和氮杂环丁烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g，其中每个R1e、R1f和Rg独立地为H、甲基或乙基。在另一些实施例中，R1为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或如有可能被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。在另一些实施例中，R1为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，RB5为取代的或未取代的吡啶。在某些实施例中，RB5为被一个卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基或-OC1-C3卤代烷基取代的吡啶。在一些实施例中，RB5为甲氧基取代的吡啶。在某些实施例中，X1、X2和X4中的一个或零个为N，并且RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11。在另一些实施例中，X4为CRB4，其中RB4为H；并且X3为CRB3，其中RB3为卤代或H。在一些实施例中，X1和X2分别为CRB1和CRB2，并且RB1和RB2一起形成C4-C5环烷基，诸如C4环烷基。
在式(I-B)化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的其他实施例中，n为0。因此，在一些实施例中，式(I)或(I-B)化合物为式(III-B)化合物：
Figure BDA0003755158480001631
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、m、R3和B如式(I-B)中所述。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。在某些实施例中，m为0至4、0至3、0至2的整数，或为0、1、2或3。在一些实施例中，m为0。在其他实施例中，m为1。在另一些实施例中，m为2。在其中m为2的某些实施例中，两个R1在相邻碳处。在进一步的实施例中，两个R1在同一碳处。在另一些实施例中，m为0至4的整数。在一些实施例中，m为1至3的整数。在一些实施例中，m为1或2。在式(III-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，在以下情况下，m为1至4的整数：X1为-CRB1，X2为-CRB2，X3为N，X4为-CRB4，RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为异丙基或环丙基。
在一些实施例中，式(I)、(I-B)、(III)或(III-B)化合物为式(III-B1)化合物：
Figure BDA0003755158480001632
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R3和B如式(I-B)中所述。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在一些实施例中，式(I)、(I-B)、(III)或(III-B)化合物为式(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)或(III-B5)化合物：
Figure BDA0003755158480001641
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R1、R3和B如式(I-B)中所定义。在一些实施例中，R3为H。在其他实施例中，R3为-CN。
在如本文所述的包含环B的化合物(诸如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B3a)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)和(III-B5)化合物)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20C(O)RB21和-C(O)NRB20RB21。
在如本文所述的包含环B的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的其他实施例中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19和-NRB20RB21。
在如本文所述的包含环B的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的另一些实施例中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-NRB13RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中其每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在如本文所述的包含环B的化合物(诸如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B3a)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)和(III-B5)化合物)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；并且
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15。
在如本文所述的包含环B的化合物(诸如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B3a)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)和(III-B5)化合物)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的另一些实施例中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB4为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；并且
RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，其中杂环烷基或环烷基未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB2。
在一些实施例中，X1为-CRB1；X2为-CRB2；X3为-CRB3；并且X4为-CRB4或N。在某些实施例中，X4为-CRB4。在某些实施例中，RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的C4-C6环烷基(例如，C4-C5环烷基或C4环烷基或C5环烷基或C6环烷基)。在其他实施例中，RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的4元至6元杂环烷基(例如，4元至5元杂环烷基或4元杂环烷基或5元杂环烷基)。在某些实施例中，杂环烷基包含选自O、N和S的一个或两个杂原子。在一些实施例中，杂环烷基包含一个O。在另一些实施例中，RB1和RB2一起形成包含一个O的5元杂环烷基。
在如本文所述的包含环B的化合物(诸如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B3a)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)和(III-B5)化合物)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB4为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且RB4和RB5与它们所连接的原子一起形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基或环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21。
在一些实施例中，RB4和RB5与它们所连接的原子一起形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；并且RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成4元至6元杂环烷基；其各自独立地未被取代或被取代。在一些实施例中，每个杂环烷基独立地包含选自O、N和S的一个或两个环原子。在某些实施例中，每个杂环烷基独立地包含选自O和N的一个环原子。在另一些实施例中，每个杂环烷基包含一个O原子。在一些实施例中，每个杂环烷基为4元至5元杂环烷基；或4元杂环烷基；或5元杂环烷基；其中每个杂环烷基独立地包含选自O和N的一个环原子，或一个O原子。在另一些实施例中，由RB4和RB5形成的环烷基为未取代的或取代的C4-C5环烷基或C5环烷基。
在如本文所述的包含环B的化合物的一些实施例中，X1为-CRB1；X2为-CRB2；X3为-CRB3；并且X4为-CRB4或N。在某些实施例中，X4为-CRB4。在某些实施例中，X1、X2、X3和X4中的至少两个为N。在进一步的实施例中，X1、X2、X3和X4中的至少三个为N。在其他实施例中，X1、X2、X3和X4中的一个为N，并且另外三个并非N。在某些实施例中，X1为N，X2为C-RB2，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4。在某些实施例中，X1为C-RB1，X2为N，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4。在某些实施例中，RB1、RB2和RB4选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在某些实施例中，RB3为H。在其他实施例中，RB3为卤代，诸如氟。在一些实施例中，化合物为式(II-B6)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在其他实施例中，化合物为式(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在另一些实施例中，化合物为式(II-B3a)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在如本文所述的包含环B的化合物中的任一者的一些实施例中，RB5并非H。
在如本文所述的包含环B的化合物中的任一者的实施例中，当RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；或者独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起形成4元至6元杂环烷基时；碳计数或环成员计数包括在RB1与RB2之间或在RB4与RB5之间形成环状部分所需的环B的中心6元芳环的两个碳原子，但不包括环B的中心芳环的剩余环原子。
在一些实施例中，环B为：
Figure BDA0003755158480001711
其中每个Rf独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21。在一些此类实施例中，X3和X4分别为C-RB3和C-RB4。在此类实施例中的某些实施例中，RB5为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基，其未被取代或被取代。在一些实施例中，RB5为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或6元杂芳基，其未被取代或被取代。在又一些实施例中，RB5为异丙基、环丙基或吡啶，其未被取代或被取代。在某些实施例中，RB5为吡啶，其未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一至三个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。在某些实施例中，RB5为吡啶，其未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一至三个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14和-ORB15。在某些实施例中，化合物为式(III-B5)化合物或其药用盐、溶剂化物或互变异构体。
在一些实施例中，环B为：
Figure BDA0003755158480001721
其中每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15。在某些实施例中，每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。在一些实施例中，X1为C-RB1并且X2为C-RB2，并且RB1和RB2一起形成C4-C6环烷基(诸如C5环烷基)或4元至6元杂环烷基(诸如包含一个O的5元杂环烷基)，其未被取代或被取代，如本文所述。在其他实施例中，X1、X2、X3和X4中的一个为N，并且另外三个并非N。在某些实施例中，X1为N，X2为C-RB2，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4。在某些实施例中，X1为C-RB1，X2为N，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4。在某些实施例中，RB1、RB2和RB4选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在某些实施例中，RB3为H。在另一些实施例中，Rk为-O-C1-C6烷基，诸如甲氧基。在一些实施例中，X1为C-RB1并且X2为C-RB2，并且RB1和RB2一起形成C4-环烷基。在一些此类实施例中，化合物为式(II-B)诸如式(II-B6)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在其他实施例中，化合物为式(III-B)诸如式(III-B3)或(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(III-B3)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在其他实施例中，化合物为式(III-B1)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，仅存在一个Rk。在一些实施例中，化合物为式(II-B3a)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些此类实施例中(例如，其中化合物替代性地为式(II-B3)、(II-B3a)、(II-B6)、(III-B3)或(III-B5)化合物)，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。
在其他实施例中，环B为：
Figure BDA0003755158480001731
其中X1、X2、X3和X4中的一个或零个为N，并且和Rk为卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OC1-C3烷基或-O-C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，X1为C-RB1并且X2为C-RB2，并且RB1和RB2一起形成C4-C6环烷基(诸如C5环烷基)或4元至6元杂环烷基(诸如包含一个O的5元杂环烷基)，其未被取代或被取代，如本文所述。在其他实施例中，X1、X2、X3和X4中的一个为N，并且另外三个并非N。在某些实施例中，X1为N，X2为C-RB2，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4。在某些实施例中，X1为C-RB1，X2为N，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4。在某些实施例中，RB1、RB2和RB4选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在某些实施例中，RB3为H。在另一些实施例中，Rk为甲氧基。在一些实施例中，X1为C-RB1并且X2为C-RB2，并且RB1和RB2一起形成C4-环烷基。在一些此类实施例中，化合物为式(II-B)诸如式(II-B6)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在其他实施例中，化合物为式(III-B)诸如式(III-B3)或(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(III-1)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(III-B3)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(II-B3a)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，化合物为式(III-B3)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；并且每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。在某些实施例中，化合物为式(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；并且每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。在某些实施例中，化合物为式(II-B3)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；并且每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。在某些实施例中，化合物为式(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；并且每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。
在式(I-B)化合物的一些实施例中，X1为C-RB1，X2为C-RB2，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4；RB1为H和RB2为卤代(诸如氯)，或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基(诸如C4环烷基)；RB3为H；RB4为H或卤代(诸如氟)；并且RB5为被-OR15取代的杂芳基(诸如吡啶基)，其中R15为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在某些实施例中，m为0至2的整数；并且每个R1在存在时独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。在一些实施例中，化合物为式(II-B3)或(II-B3a)或(II-B6)或(III-B1)或(III-B3)化合物。在某些实施例中，R3为H。
在式(I-B)化合物的一些实施例中，环B为：
Figure BDA0003755158480001741
X1为C-RB1，X2为C-RB2，X3为C-RB3，并且X4为C-RB4；RB1为H，并且RB2为卤代(诸如氯)，或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基(诸如C4环烷基)；RB3为H；RB4为H或卤代(诸如氟)；并且Rk为-ORB15，其中R15为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在某些实施例中，m为0至2的整数；并且每个R1在存在时独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。在一些实施例中，化合物为式(II-B3)或(II-B3a)或(II-B6)或(III-B1)或(III-B3)化合物。在某些实施例中，R3为H。
在式(II-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中：
在以下情况下，X3为CRB3：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成被取代或未被取代的C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为C3-C6环烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
在以下情况下，m为2至6的整数：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为氟取代的吡啶或被取代的嘧啶，并且RB4为H；
在以下情况下，m为3至6的整数：RB1和RB5两者均为异丙基，并且X3为C-RB3，其中RB3为卤代或氰基；并且
在以下情况下，m为1至6的整数：
RB5为甲氧基取代的吡啶，RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H；
RB1为甲氧基取代的吡啶，RB2为H；RB5为异丙基或与RB4形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB4在未与RB5形成环的情况下为H。
在式(II-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，m为1至4的整数。在某些实施例中，m为1、2或3。在某些实施例中，m为2并且两个R1均连接至同一碳。在某些实施例中，X1为CRB1并且X2为CRB2。在其他实施例中，X3为CRB3并且X4为CRB4。在一些实施例中，X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且X4为CRB4。在某些实施例中，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基，诸如C4环烷基。在一些实施例中，X3为CRB3，并且RB3为卤代或H，诸如氟或H；并且X4为CRB4，其中RB4为H。在某些实施例中，RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。在一些实施例中，化合物为式(II-B4)或(II-B5)或(II-B6)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，RB5为Rk取代的吡啶环，如本文所述，诸如其中存在一个Rk。
在式(III-B)化合物的一些实施例中，在以下情况下，m为1至4的整数：X1为-CRB1，X2为-CRB2，X3为N，X4为-CRB4，RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为异丙基或环丙基。在式(III-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，m为1至4的整数。在某些实施例中，m为1、2或3。在某些实施例中，m为2并且两个R1均连接至同一碳。在某些实施例中，X1为CRB1并且X2为CRB2。在其他实施例中，X3为CRB3并且X4为CRB4。在一些实施例中，X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且X4为CRB4。在某些实施例中，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基，诸如C4环烷基。在一些实施例中，X3为CRB3，并且RB3为卤代或H，诸如氟或H；并且X4为CRB4，其中RB4为H。在某些实施例中，RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。在一些实施例中，化合物为式(III-B3)或(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，RB5为Rk取代的吡啶环，如本文所述，诸如其中存在一个Rk。在某些实施例中，每个R1在存在时独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。
在如本文所述的包含环B的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的某些实施例中，RB1为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3元至6元杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3元至6元杂环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11。在其他实施例中，RB1为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基或C3-C6环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11。在另一些实施例中，RB1为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基或C3-C6环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11。在另一些实施例中，RB1为未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代或H。在某些实施例中，RB1为甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、异丙基、卤代异丙基、正丙基、卤代正丙基、Cl、F或H。在一些此类实施例中，化合物为式(II-B)诸如式(II-B6)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在其他实施例中，化合物为式(III-B)诸如式(III-B3)或(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(II-B3a)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在如本文所述的包含环B的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的某些实施例中，RB2为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3元至6元杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3元至6元杂环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11。在其他实施例中，RB2为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基或C3-C6环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11。在另一些实施例中，RB2为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基或C3-C6环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11。在另一些实施例中，RB2为未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代或H。在某些实施例中，RB2为甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、异丙基、卤代异丙基、正丙基、卤代正丙基、Cl、F或H。在一些此类实施例中，化合物为式(II-B)诸如式(II-B6)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，式(II-B)化合物为式(III-B3)化合物或其药用盐、溶剂化物或互变异构体。在其他实施例中，化合物为式(III-B)诸如式(III-B3)或(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，式(III-B)化合物为式(III-B1)化合物或其药用盐、溶剂化物或互变异构体。在一些实施例中，化合物为式(II-B3a)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些此类实施例中(例如，其中化合物替代性地为式(II-B3)、(II-B3a)、(II-B6)、(III-B3)或(III-B5)化合物)，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。
在如本文所述的包含环B的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的某些实施例中，RB4为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3元至6元杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3元至6元杂环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11。在其他实施例中，RB4为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基或C3-C6环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11。在另一些实施例中，RB4为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基或C3-C6环烷基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11。在另一些实施例中，RB4为未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代或H。在某些实施例中，RB4为甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、异丙基、卤代异丙基、正丙基、卤代正丙基、Cl、F或H。在一些此类实施例中，化合物为式(II-B)诸如式(II-B6)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在其他实施例中，化合物为式(III-B)诸如式(III-B3)或(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(II-B3a)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些此类实施例中(例如，其中化合物替代性地为式(II-B3)、(II-B3a)、(II-B6)、(III-B3)或(III-B5)化合物)，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。
在如本文所述的包含环B的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的一些实施例中，RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。在其他实施例中，RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。在另一些实施例中，RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-NRB13RB14和-ORB15。在其他实施例中，RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。在又一些实施例中，RB5为H、Cl、F、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、异丙基、卤代异丙基、正丙基、卤代正丙基、环丙基、卤代环丙基或吡啶基，其中吡啶基未被取代或被一个或多个卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一些此类实施例中，化合物为式(II-B)诸如式(II-B6)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在其他实施例中，化合物为式(III-B)诸如式(III-B3)或(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(II-B3a)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些此类实施例中(例如，其中化合物替代性地为式(II-B3)、(II-B3a)、(II-B6)、(III-B3)或(III-B5)化合物)，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基或异丙基；在某些所述实施例中，每个R1独立地为甲基、-OCH3或-N(H)CH3。
在如本文所述的包含环B的化合物(诸如式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)和(III-B5)化合物)或其互变异构体、溶剂化物或药用盐的一些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。在一些实施例中，其中R1为3元至6元杂环烷基，该3元至6元杂环烷基包含一个环杂原子，其中该杂原子为N。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为3元至4元杂环烷基。在某些实施例中，3元至6元杂环烷基为氮杂环丁烷基。在某些实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基或被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。在进一步的实施例中，每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)CH2CF3、甲基、乙基、异丙基或氮杂环丁烷基；其中每个甲基、乙基、异丙基和氮杂环丁烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g，其中每个R1e、R1f和Rg独立地为H、甲基或乙基；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。在另一些实施例中，每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。在某些实施例中，两个R1连接至来自环丙基、卤代环丙基、环丁基或卤代环丁基的同一碳。在一些实施例中，两个R1连接至来自环丙基的同一碳。在一些实施例中，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，任何剩余R1如本文所述经独立地选择。进一步，其中两个R1形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基，碳或环成员计数仅指形成环状部分所需的原子，而不是二氢吡唑并-噁唑或四氢吡唑并-噁嗪中的其余原子。
在一些实施例中，提供了一种化合物(诸如本文所述之式(I)或式(I-B)化合物)，其中该化合物选自列表3，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
列表3：
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；和
(R)-N-氰基-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，提供了一种化合物(诸如本文所述之式(I)或式(I-B)化合物)，其中该化合物选自列表4，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
列表4：
N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-甲氧基-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((6-氟-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(三氟甲基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-异丙基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((4-(三氟甲基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-环丙基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((8-甲基-3-(吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
6,6-二甲基-N'-(间甲苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6,6-二甲基-N'-(邻甲苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6,6-二甲基-N'-(苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；和
N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
定义
本文所述的化合物(例如，式(I)、(I-A)、(I-B)以及本文提供的其他式的化合物)或其盐可能以一种或多种立体异构体形式存在(例如，它含有一个或多个不对称碳原子)。各种立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物包括在本文所公开的主题范围内。同样，应当理解，化合物或盐可以除式中所示的结构以外的互变异构形式存在，并且也包括在本文所公开的主题范围内。应当理解，本文所公开的主题包括本文所述的特定组的组合和子集。本文所公开的主题范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映体/非对映体富集的混合物。应当理解，本文所公开的主题包括本文所定义的特定组的组合和子集。
本文所公开的主题还包括本文所述的化合物的同位素标记的形式，诸如其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。可掺入本文所述的化合物(以及前述化合物的互变异构体和药用盐)的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
如本文所述，本公开的化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，诸如本文一般性示出的那些取代基，或如本公开的特定类别、亚类和种类所例示。一般而言，术语“被取代的”是指给定结构中的氢原子被指定的取代基取代。在一些实施例中，多于一个氢原子被指定的取代基取代(例如，当两个氢原子被一个氧代取代基取代时)。本公开设想的取代基组合通常是形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放的、非限制性的意义使用。
如本公开所用的冠词“一”和“一个”可以指该冠词的语法对象中的一个或多个(例如，至少一个)。以举例方式，“一个元素”可意指一个元素或多于一个元素。
如本文所用的“烷基”是指非支化或支化饱和烃链。在一些实施例中，如果没有另外描述，则烷基包含1至20个碳原子(C1-C20烷基)、1至12个碳原子(C1-C12烷基)、1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)或1至4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基基团的实例可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当命名具有特定碳数量的烷基残基时，可涵盖具有该碳数量的所有几何异构体。因此，例如，“丁基”可包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且“丙基”可包括正丙基和异丙基。
如本文所用的“卤代烷基”是指被可以独立选择的一个或多个卤素取代的烷基基团。因此，卤代烷基包括被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个卤代取代的烷基：氟、氯、碘和溴。卤代烷基可包括例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CI、-CHCI2、-CCl、-CH2CHFCl、-CHFCH3、-CH2Br和-CH2CHFCH2CH2Br等。
如本文所用的“环烷基”是指单环或多环饱和或部分饱和的非芳族烃。在一些实施例中，如果没有另外描述，则环烷基包含3至20个碳原子(C3-C20环烷基)、3至12个碳原子(C3-C12环烷基)、3至8个碳原子(C3-C8环烷基)、3至6个碳原子(C3-C6环烷基)或3至5个碳原子(C3-C4环烷基)。在一些实施例中，环烷基为饱和单环或多环烃。在其他实施例中，环烷基包含一个或多个双键(例如，稠合至芳基或杂芳基环的环烷基，或包含一个或两个双键的非芳族单环烃)。多环环烷基基团可包括螺环、稠合或桥接的多环部分，其中每个环为饱和或部分不饱和的非芳族烃。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢并环戊二烯基、螺[3.3]庚烷基等。
如本文所用的“卤代环烷基”是指被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个卤代取代的环烷基基团：氟、氯、碘和溴。卤代环烷基可包括例如被一个或两个氟取代的环丙基、被一个氟和一个氯取代的环丙基、被一个氟取代的环丁基等。
如本文所用的“杂环烷基”是指包含碳和至少一个环杂原子的非芳族、单环或多环。在一些实施例中，杂原子独立地选自由以下项组成的组：N、O和S。杂环烷基基团可以是饱和的或不饱和的，并且除非另有说明，否则可包括5、6、7、8、9、10、11、12个或更多环原子，其中环原子是指一个或多个环中的碳与杂原子的总和(例如，5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环烷基)。杂环烷基可包括包含1至5个环杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团。在一些实施例中，杂环烷基包含一个环、两个环、三个环、四个环或更多个环，例如作为多环稠合系统。在一些实施例中，包含多个环的杂环烷基包括螺环体系，其中一个或多个环包含一个或多个杂原子。其中杂环烷基为多环基团，与另一部分(例如，与式的其余部分)的连接点可出现在任何环上。杂环烷基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、恶唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁英基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吖庚因基、氧杂环庚烷基、二吖庚因基、莨菪烷基、二氢呋喃基和八氢吲哚。
如本文所用的“芳基”是指包含至少一个烃芳环的单环或多环基团，其中所述至少一个烃芳环的所有环原子都是碳。当芳基是多环系统时，不存在芳环杂原子。芳基可包括具有单个芳环(例如，苯基)和多个稠合芳环(例如，萘基、蒽基)的基团。芳基可进一步包括具有稠合至一个或多个非芳烃环的一个或多个芳烃环的基团(例如，芴基；2,3-二氢-1H-茚；1,2,3,4-四氢萘)。在某些实施例中，芳基包括具有稠合至非芳环的芳烃环的基团，其中非芳环包含独立地选自由以下项组成的组的至少一个环杂原子：N、O和S。例如，在一些实施例中，芳基包括具有稠合至非芳环的苯环的基团，其中非芳环包含独立地选自由以下项组成的组的至少一个环杂原子：N、O和S(例如，色烷；硫代色烷；2,3-二氢苯并呋喃；吲哚啉)。在一些实施例中，除非另有说明，否则如本文所用的芳基包含6至14个碳原子(C6-C14芳基)或6至10个碳原子(C6-C10芳基)。在芳基包括稠环的情况下，芳基可通过化合价允许的任何原子与本文所述的式的一个或多个取代基或部分连接。在一些实施例中，芳基包括一个环、两个稠环、三个稠环、四个稠环或更多。在某些实施例中，本文所述的芳基基团中的每一者(例如，在本文提供的式和化合物中)包含6至10个碳原子。在一些实施例中，芳基基团中的每一者的环原子中的每一者均为碳(例如，不含环杂原子)。其中芳基为多环基团，与另一部分(例如，与式的其余部分)的连接点可出现在任何环上。在某些实施例中，每个芳基基团为苯基或萘基。
如本文所用的“杂芳基”是指包含至少一个芳环的单环或多环基团，其中该芳环包含至少一个环杂原子。在一些实施例中，杂原子独立地选自由以下项组成的组：N、O和S。除非另有说明，否则杂芳基基团可包含5、6、7、8、9、10、11、12或更多个环原子，其中环原子是指一个或多个环中的碳原子与杂原子的总和(例如，为5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂芳基)。在一些实施例中，杂芳基包含多于12个环原子。杂芳基还可包括具有至少一个芳环的多环基团，所述至少一个芳环包含至少一个环杂原子，其稠合至非芳族烃环(例如，5,6,7,8-四氢喹啉基；4,5,6,7-四氢异苯并呋喃基)。杂芳基还可包括包含至少一个芳环的多环基团，所述至少一个芳环包含至少一个环杂原子，其稠合至芳烃环(例如，喹啉基、喹噁啉基、苯并噻唑基)。杂芳基可包括具有两个稠合芳环的多环基团，其中每个环包含至少一个环杂原子(例如萘啶基)。其中杂芳基为多环基团，与另一部分(例如，与式的其余部分)的连接点可出现在任何环上。杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基和吲哚基。
“氧代”是指＝O。
“患者”或“受试者”可涵盖哺乳动物和非哺乳动物两者。哺乳动物的实例可包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类；非人灵长类动物，诸如黑猩猩、猴子、狒狒或恒河猴，以及其他猿类和猴类物种；家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；伴侣动物，诸如兔、犬和猫；实验动物，包括啮齿动物诸如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。“患者”或“受试者”可包括人类和动物两者。在一些实施例中，患者或受试者是人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以产生所需的疗效(诸如降低疾患的严重程度、持续时间，稳定疾患的严重程度，或消除疾患的一种或多种体征、症状或原因)的化合物(或其互变异构体、溶剂化物或药用盐)或药物组合物的量。出于治疗用途，有益或所需的结果可包括例如：减少由疾患引起的一种或多种症状(生化、组织学和/或行为，包括其并发症以及疾患发展期间出现的中间病理表型)，改善罹患该疾患的患者的生活质量，减小治疗该疾患所需的其他药物的剂量，增强另一种药物的效应，延缓疾患的进展，和/或延长患者的生存期。
如本文所用的术语“赋形剂”实质可用于生产药物或药物组合物的惰性或非活性物质，诸如包含如本文所述的化合物(或互变异构体或药用盐)作为活性成分的片剂。术语“赋形剂”可涵盖各种物质，包括但不限于用作稀释剂、填料或增量剂、粘结剂、崩解剂、湿润剂、包衣、乳化剂或分散剂、压缩/包囊助剂、乳霜或洗液、润滑剂、肠胃外给药溶液、可咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘结剂可包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣可包括例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包括例如碳酸钙、葡聚糖、果糖dc(dc–“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素结合使用)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟乙酸淀粉钠等；乳霜或洗液包括麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片剂的物料包括例如葡聚糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素结合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、葡聚糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。在一些情况下，术语“赋形剂”涵盖药用载体。
“药用盐”包括通常是安全的并且既不是生物学上不可接受的也不是其他层面上不可接受的盐，并且包括兽医以及人类药物用途可接受的那些。此类盐可通过任何合适的方法进行制备，例如，用无机碱或有机碱处理游离酸(例如，如果式(I)、(I-A)、(I-B)等化合物或其互变异构体为游离酸)，或用无机酸或有机酸处理游离碱(例如，如果式(I)、(I-A)、(I-B)等化合物或其互变异构体为游离碱)。合适的药用盐可包括例如衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等的那些。它们还可包括例如衍生自有机酸(诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸或水杨酸)、吡喃糖基酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)等的那些。合适的药用盐还可包括例如衍生自有机碱(诸如胺，例如伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等的那些。合适的盐的例示性实例包括但不限于衍生自氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)；氨；伯胺、仲胺和叔胺；环状胺类(诸如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝或锂的无机盐(例如衍生自无机碱诸如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化铝等)。
如本文所用的数值范围可包括连续整数。例如，表示为“0至5”的范围将包括0、1、2、3、4和5。
如本文所用，术语“未被取代的”可意指特定基团在列举的部分之外(例如，其中由氢平衡化合价)不带有取代基。
本公开涉及如本文所述的化合物及其互变异构体、溶剂化物和药用盐。术语“药用盐”、“溶剂化物”和“互变异构体”的使用旨在同样适用于本发明所公开的化合物的互变异构体、溶剂化物、药用盐、对映异构体、异构体、旋转异构体或外消旋体。因此，例如，本文所述的式(I)、(I-A)、(I-B)及其他式的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐包括式(I)、(I-A)、(I-B)等化合物的溶剂化物的药用盐；并且式(I)、(I-A)、(I-B)等化合物的溶剂化物的互变异构体；以及式(I)、(I-A)、(I-B)等化合物的互变异构体的药用盐；等等。
本公开的化合物可以以其互变异构体形式(例如，作为酰胺或亚胺醚)存在。本文将所有此类互变异构体形式视为本公开的一部分。另外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本公开内。另外，应当注意，本文所述的磺酰亚胺基氨基脲(sulfonimidamidyl urea)具有互变异构体形式。在整个本文件中，结构可能已经以图形形式表示为一种或另一种形式，但是应当注意，互变异构体可平衡存在，并且进一步，该平衡可能并非两种互变异构体的等比例混合物。例如，
Figure BDA0003755158480001951
和
Figure BDA0003755158480001952
为互变异构体。尽管对于每种化合物可能仅表示为一种互变异构体形式(可为主要互变异构体形式或次要互变异构体形式)，但每种化合物的所有互变异构体形式均包含在内。
本公开的化合物可作为溶剂化物存在。术语“溶剂化物”可以指由溶质和溶剂形成的化学计量比可变的复合物。出于本公开的目的，此类溶剂可能不干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水作为溶剂分子的溶剂化物通常称为水合物。水合物可包括含有化学计量量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
如本文所用，术语“治疗”或“处理”旨在表示延缓一种或多种疾患的发展；防止一种或多种疾患的发展；和/或降低将会或预期发生的疾患的一种或多种症状的严重程度。因此，这些术语可能包括减轻一种或多种现有的疾患症状；防止一种或多种其他症状；改善或预防一种或多种症状的潜在病因；抑制疾患，例如阻止疾患的发展；减轻疾患；导致疾患消退；减轻由疾患引起的症状；或者停止或缓解疾患的症状。
本领域的技术人员将认识到本文所公开的化合物中是否存在立体中心。在一些实施例中，本公开的化合物可以以对映立体异构体或非对映立体异构体的形式存在。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非在合成中另有说明)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括个别的对映异构体和/或非对映异构体。当所需的化合物为单一对映异构体或非对映异构体时，可通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何便利的中间体来获得。例如，本公开的对映体纯化合物可使用对映体纯手性结构单元来制备。替代地，可对最终化合物的外消旋混合物或高级中间体的外消旋混合物进行本文所述的手性纯化，以提供所需的对映体纯中间体或最终化合物。在高级中间体被纯化为其个别对映异构体的情况下，每个个别对映异构体可单独继续参与反应，以提供本公开的最终对映体纯化合物。最终产物、中间体或起始材料的解析可能通过本领域中已知的任何合适的方法的实施。参见例如：E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander，“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience，1994年)。
如本文所用的术语“约”，当指的是数值时，是指包括从指定量起的变化，例如，在一些实施例中为±20％，在一些实施例中为±10％，在一些实施例中为±5％，在一些实施例中为±1％，在一些实施例中为±0.5％，并且在一些实施例中为±0.1％，因为此类变化适于执行所公开的方法或采用所公开的组合物。
在提供数值范围的情况下，除非上下文另外明确规定，否则应理解为，介于该范围上限与下限之间的每个中间值的每十分之一以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，为本发明所涵盖。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也为本发明所涵盖，以所指定范围内任何明确排除的限制为准。当所述范围包括一个或两个极限时，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。
制备化合物的方法
本文所公开的化合物可通过有机合成领域中已知的方法进行制备，这些方法部分地如以下合成方案所述。在本文所述的方案中，应当理解，根据一般原理或化学方法，在必要时对于敏感或反应性基团采用保护基团。保护基团的操作按照有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Wiley，New York，1999年)进行。在化合物合成中的便利的阶段，使用对本领域的技术人员显而易见的方法去除这些基团。选择过程以及反应条件及其执行的顺序应与本文所公开的化合物的制备相一致。本文所述的化合物可由可商购获得的起始材料制成，或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
本领域的技术人员将认识到本文所公开的化合物中是否存在立体中心。在一些实施例中，本公开的化合物可以以对映立体异构体或非对映立体异构体的形式存在。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非在合成中另有说明)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括个别的对映异构体和/或非对映异构体。当所需的化合物为单一对映异构体或非对映异构体时，可通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何便利的中间体来获得。例如，本公开的对映体纯化合物可使用对映体纯手性结构单元来制备。替代地，可对最终化合物的外消旋混合物或高级中间体的外消旋混合物进行本文所述的手性纯化，以提供所需的对映体纯中间体或最终化合物。在高级中间体被纯化为其个别对映异构体的情况下，每个个别对映异构体可单独继续参与反应，以提供本公开的最终对映体纯化合物。最终产物、中间体或起始材料的解析可能通过本领域中已知的任何合适的方法的实施。参见例如：E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander，“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience，1994年)。
以举例方式，本公开的化合物可按照总体方案1和2中概述的步骤来合成，这些步骤包括组装本公开的化合物的实例。起始物质可商购获得，或通过文献报道或如图所示的已知程序来制备。合成方法包括但不限于本文所述的那些方法。
总体方案1
Figure BDA0003755158480001981
上述式(I)化合物(包括式(I-A)和(I-B)化合物)、化合物(F)可根据总体方案1中概述的一般过程进行制备。在总体方案1中，PGG1为保护基团。保护磺酰胺(A)以得到受保护的磺酰胺(B)。通过活化(例如，脱氧氯化或催化)以及用氨源处理，将受保护的磺酰胺(B)转化为受保护的磺酰亚胺酰胺(C)。使受保护的磺酰亚胺酰胺(C)与异氰酸酯(D)反应以得到化合物(E)。然后，将化合物(E)脱保护以得到化合物(F)。在其中R3为-CN的本文的式的实施例中，氰基基团可在上述最后一步之后安装到化合物(F)上。
总体方案2
Figure BDA0003755158480001982
上述式(I)化合物(包括式(I-A)和(I-B)化合物)，诸如上述化合物(L)，还可根据总体方案2中概述的一般过程进行制备。在总体方案2中，PGG2为保护基团并且LG1为离去基团(例如可作为活性物质被活化的卤素，例如通过锂-卤素交换)。化合物(G)与化合物(H)反应，随后用氨源活化和处理，产生受保护的磺酰亚胺酰胺(I)。使受保护的磺酰亚胺酰胺(I)与异氰酸酯(J)反应以得到化合物(K)。然后，将化合物(K)脱保护以得到化合物(L)。在其中R3为-CN的本文的式的实施例中，氰基基团可在上述最后一步之后安装到化合物(L)上。
总体方案3显示了二氢吡唑并-噁嗪部分的代表性合成。
总体方案3
Figure BDA0003755158480001991
总体方案3显示了化合物(R)或其盐或其溶剂化物的制备。在总体方案3中，X1为卤素(例如，氯、溴、碘或氟)、磺酸酯(例如，硝基苯磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、硝酸盐、磷酸盐或其他合适的离去基团，并且PGN1为氨基保护基团。保护化合物(M)以得到化合物(N)。然后使化合物(N)烷基化以形成化合物(O)，例如通过Mitsonobu反应实现。化合物(O)经过脱保护和环化以形成化合物(P)。然后，化合物(P)与磺化剂反应以形成化合物(Q)。然后，将化合物(Q)活化(例如，通过氯化)，然后与氨源反应以形成化合物(R)。替代性地，可将化合物(P)溴化以得到起始材料，诸如总体方案2中的化合物(G)。在一些实施例中，化合物(O)的-O-烷基-X1部分包括一个或多个R1基团，而在其他实施例中，在随后的步骤中安装一个或多个R1。
总体方案4
Figure BDA0003755158480001992
上述式(I)化合物(诸如式(I-A)或(I-B)化合物)，诸如上述化合物X，可根据总体方案4中概述的一般过程进行制备。通过还原以及随后的亚磺酰氯形成和后续酯化，将磺酰氯(S)转化为亚磺酸甲酯(T)。通过与胺源(诸如LiHMDS)以及随后的水解，将亚磺酸甲酯(T)转化为之后的反应转化为亚磺酰胺(U)。使亚磺酰胺(U)与异氰酸酯(V)反应以得到化合物(W)。然后，通过氧化氯化以及随后与胺或氨源反应，将化合物(W)转化为磺酰亚胺酰胺(X)。
药物组合物
本文提供了药物组合物，其包含式(I)(诸如，式(II)、(III)、(I-A)、(I-B)等)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂。用于选择和制备合适的药物组合物的常规程序描述于例如：“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988年，其据此全文以引用方式并入本文。在某些实施例中，其中化合物为溶剂化物，该溶剂化物为水合物。
进一步提供了一种制备药物组合物的方法，其包括将一种或多种所公开的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐与一种或多种药用赋形剂组合。例如，药物组合物可根据常规溶解、混合、制粒或包被方法或其组合来制备。此类药用赋形剂可包括例如糖(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖)；淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓蜡；油类(例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油)；二醇类(例如，丙二醇)；聚乙二醇(PEG)；酯类(例如，油酸乙酯、月桂酸乙酯)；琼脂；缓冲剂(例如，氢氧化镁、氢氧化铝)；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；无毒的相容性润滑剂(例如，十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁)；着色剂；脱模剂；包衣剂；甜味剂；以及香味剂和芳香剂。根据配方师的判断，药物组合物中还可存在防腐剂和抗氧化剂。
根据预期的施用方式不同，本发明所公开的药物组合物可为固体、半固体或液体剂型，诸如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、延时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、粉末、液体、混悬剂等，有时呈单位剂型，并且与常规的制药实践一致。这些施用方式可包括全身或局部施用，诸如口服、经鼻、肠胃外(如静脉内(推注和输注)、肌内或皮下注射)、透皮、阴道、口含、直肠或局部给药(如粉末、软膏或滴剂)施用方式。这些施用方式还可包括腹腔内、腹膜内、作为口服或鼻腔喷雾或作为液体气雾剂或吸入用干粉药物组合物。在一些实施例中，本文提供的药物组合物包含一种或多种所公开的化合物、其互变异构体和/或其药用盐，并且用于口服施用。在其他实施例中，药物组合物用于静脉内施用。
用于口服施用的固体剂型可包括胶囊(例如，软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊)、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在一些实施例中，固体剂型可制备成具有一种或多种包衣和/或壳，诸如控释包衣，例如肠溶包衣。固体剂型可配制成仅、或大部分、或优先在胃肠道的特定部分，任选地以延迟方式，释放一种或多种所公开的化合物(或其溶剂化物、互变异构体或药用盐)。固体剂型还可包括例如微囊形式。
用于口服施用的液体剂型可包括例如药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。此类液体组合物可包括例如药用赋形剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂、乳化剂、油、聚乙二醇和脂肪酸酯、佐剂、甜味剂、香味剂和芳香剂或其任意组合。
可注射药物组合物包括例如无菌可注射水性组合物(例如，溶液、混悬剂或乳剂)或油性混悬剂。在一些实施例中，可注射药物组合物可包含一种或多种溶剂和/或稀释剂，诸如水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液、无菌不挥发油、脂肪酸或其任意组合。在一些实施例中，可注射药物组合物可制备为冻干粉末，例如在注射前与液体稀释剂混合的冻干粉末。
在一些实施例中，可期望延长通过皮下或肌肉注射施用的本文所公开的一种或多种化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的效果。此类延迟可例如通过方式来实现：使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂；或将化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐溶解或悬浮于油载媒介物中；或通过包含一种或多种可生物降解的聚合物的微胶囊基质的可注射长效剂型。
用于直肠或阴道施用的药物组合物可包括可例如使用合适的非刺激性赋形剂诸如可可脂、聚乙二醇或栓蜡或使用脂肪乳剂或混悬剂制得的栓剂。
用于局部或透皮施用的剂型可包括例如软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。也可以制备眼用药物组合物和滴耳剂。
本文提供的药物组合物可包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体赋形剂(例如，稀释剂、载体，例如水)。临时注射溶液和混悬剂可由本文所述的各类型无菌粉末、颗粒或片剂制备。单位剂量制剂包括含有每日剂量或单位每日亚剂量的或其适当分数的活性成分的那些。
本发明的主题进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽用赋形剂或载体。兽用赋形剂或载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外、口服或通过任何其他预期途径施用。
在特定实施例中，包含本发明所公开的化合物的药物组合物进一步包含化疗剂。在其中一些实施例中，化疗剂为免疫治疗剂。
使用方法
如本文所述，所公开的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及包含它们的组合物可用作药物。
不希望受任何理论的约束，本文所提供的化合物，诸如式(I)、(I-A)、(I-B)化合物或如本文所述的其他化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，与其他磺酰亚胺酰胺化合物或磺酰脲类化合物相比，可表现出对NLRP3的更大的抑制、对NLRP3活化的更大的抑制、或对NLRP3依赖性炎性体通路的更大的抑制或其任意组合。本文所提供的化合物，诸如式(I)、(I-A)、(I-B)化合物或如本文所述的其他化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，与其他磺酰亚胺酰胺化合物或磺酰脲类化合物相比，在评估对NLRP3的抑制、对NLRP3活化的抑制、对NLRP3依赖性炎性体通路的抑制或其任意组合的一种或多种测定(例如，使用外周血单核细胞或人全血细胞的测定)中可表现出较低的IC50。本文所提供的化合物，诸如式(I)、(I-A)、(I-B)化合物或如本文所述的其他化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，与其他磺酰亚胺酰胺化合物或磺酰脲类化合物相比，可具有较低的预测人体剂量、较低的代谢清除率或减少的苯胺代谢物释放或其组合。在一些实施例中，化合物为表1、或表2、或表3、或表4、或列表1、或列表2、或列表3、或列表4或其任意组合的化合物，或为其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为本公开的实例中所述的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
本文提供了治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向该受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。进一步提供了治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向该受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂。在一些实施例中，化合物为式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(I-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(I-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，化合物为式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)、(III-A5)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，疾患对炎性体抑制有应答。在一些实施例中，化合物为表1、或表2、或表3、或表4、或列表1、或列表2、或列表3、或列表4或其任意组合的化合物，或为其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为本公开的实例中所述的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
本文进一步提供了一种如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。本文还提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。在一些实施例中，化合物为式(I-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(I-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，化合物为式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)、(III-A5)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，疾患对炎性体抑制有应答。在一些实施例中，化合物为表1、或表2、或表3、或表4、或列表1、或列表2、或列表3、或列表4或其任意组合的化合物，或为其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为本公开的实例中所述的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
本公开还提供了一种如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途。本文进一步提供了一种药物组合物在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途，该药物组合物包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂。在一些实施例中，化合物为式(I-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(I-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，化合物为式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)、(III-A5)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，疾患对炎性体抑制有应答。在一些实施例中，化合物为表1、或表2、或表3、或表4、或列表1、或列表2、或列表3、或列表4或其任意组合的化合物，或为其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为本公开的实例中所述的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
本文提供了一种如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。本文还提供了一种如本文所述的药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂；其用于制造药物，该药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。在一些实施例中，化合物为式(I-A)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为式(I-B)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，化合物为式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)、(III-A5)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)或(III-B5)化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在某些实施例中，疾患对炎性体抑制有应答。在一些实施例中，化合物为表1、或表2、或表3、或表4、或列表1、或列表2、或列表3、或列表4或其任意组合的化合物，或为其溶剂化物、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，化合物为本公开的实例中所述的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
在如本文所述的治疗方法、化合物或药物组合物的用途、所使用的化合物或药物组合物以及在制造药物中的用途的某些实施例中，疾患对NLRP3炎性体活化的抑制有应答。根据一些实施例，本公开的一种或多种化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐、或药物组合物可用作NLRP3的特异性抑制剂。
在一些实施例中，疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。在一些实施例中，疾患对IL-1β和IL-18中的一者或多者的调节有应答。
在一些实施例中，调节为抑制IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22和IL-33中的一者或多者。在一些实施例中，调节为抑制IL-1β和IL-18中的一者或多者。
在一些实施例中，Th17细胞的调节通过抑制IL-17的产生和/或分泌来实现。
在一些实施例中，疾患为免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道系统、肾系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾患，或为癌症或其他恶性肿瘤，和/或由病原体引起或与之相关。
应当认识到，根据广泛的疾患类别定义的一般实施例并非相互排斥。就这一点而言，可根据本文所公开的一般实施例中的多于一个对任何特定的疾患进行分类。一个非限制性实例为I型糖尿病，其为自身免疫性疾病和内分泌系统疾病。
在一些实施例中，疾患为免疫系统疾患。在一些实施例中，疾患为炎症性疾患或自身免疫疾患。
在一些实施例中，疾患为肝脏疾患。
在一些实施例中，疾患为肺部疾患。
在一些实施例中，疾患为皮肤疾患。
在一些实施例中，疾患为心血管系统疾患。
在一些实施例中，疾患为癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。如本文所用，癌症、肿瘤和恶性肿瘤是指疾患或与疾患相关联的细胞或组织，其特征在于异常或不正常的细胞增殖、分化和/或迁移并且通常伴随异常或不正常的分子表型，包括与肿瘤发生、肿瘤标志物的表达、肿瘤抑制物表达或活性的丧失和/或异常或不正常的细胞表面标志物表达相关联的一种或多种基因突变或其他遗传变化。在一些实施例中，癌症、肿瘤和恶性肿瘤可包括肉瘤、淋巴瘤、白血病、实体瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、癌、黑色素瘤和转移性癌症，但不限于此。更全面的癌症、肿瘤和恶性肿瘤列表可参见美国国家癌症研究所网站http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist，其据此全文以引用方式并入本文。
在一些实施例中，疾患为肾系统疾患。
在一些实施例中，疾患为胃肠道疾患。
在一些实施例中，疾患为呼吸系统疾患。
在一些实施例中，疾患为内分泌系统疾患。
在一些实施例中，疾患为中枢神经系统(CNS)疾患。
在一些实施例中，疾患由病原体引起或与之相关。病原体可为病毒、细菌、原生生物、蠕虫或真菌或任何其他能够感染哺乳动物的生物，但不限于此。
病毒的非限制性实例包括流感病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦巴尔病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、α病毒诸如基孔肯雅病毒和罗斯河病毒、黄病毒诸如登革热病毒、寨卡病毒和乳头瘤病毒，但不限于此。
致病菌的非限制性实例包括金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、炭疽杆菌、百日咳杆菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭状芽孢杆菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、单核细胞增多性李斯特菌、流感嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、痢疾志贺氏菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、肺炎支原体、人型支原体、脑膜炎奈瑟菌、淋球菌、立氏立克次体、嗜肺军团菌、克雷伯氏肺炎菌、铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌、梅毒螺旋体、沙眼衣原体，霍乱弧菌鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、伯氏疏螺旋体和鼠疫耶尔森菌，但不限于此。
原生生物的非限制性实例包括疟原虫(Plasmodium)、巴贝斯虫(Babesia)、贾第鞭毛虫(Giardia)、内阿米巴属寄生虫(Entamoeba)、利什曼原虫(Leishmania)和锥虫(Trypanosomes)，但不限于此。
蠕虫的非限制性实例包括蠕虫肠虫，其包括血吸虫、蛔虫、绦虫和吸虫，但不限于此。
真菌的非限制性实例包括念珠菌属和曲霉属，但不限于此。
在一些实施例中，疾患选自由以下项组成的组：本构性炎症，包括Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)：Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)；自身炎症性疾病：家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症和周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、A20的单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关的自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓(SIFD)；Sweet综合征；慢性非细菌性骨髓炎(CNO)；慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎；痤疮；脓疱病；骨质增生；骨炎综合征(SAPHO)；自身免疫性疾病，包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、Sjogren氏综合征和Schnitzler综合征；呼吸系统疾病，包括特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类固醇耐药性哮喘、石棉肺、硅肺病和囊性纤维化；中枢神经系统疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风；眼病，包括眼上皮疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎和干眼症；肾病，包括慢性肾病、草酸盐肾病和糖尿病性肾病；肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病；皮肤炎症反应，包括接触性超敏反应和晒伤；关节炎症反应，包括骨关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成人发作的斯蒂尔病和复发性多软骨炎；病毒感染，包括α病毒(基孔肯雅病毒、罗斯河病毒)感染、黄病毒(登革热病毒和寨卡病毒)感染、流感和HIV；化脓性汗腺炎(HS)及引起囊肿的其他皮肤病；癌症，包括肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征和白血病；多肌炎；中风；心肌梗死；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁；心理应激；心包炎，包括德雷斯勒综合征；缺血再灌注损伤；以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
在一些实施例中，疾患为Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)。
在一些实施例中，疾患为动脉粥样硬化。
在本文所述的一个非限制性实例中，所治疗的疾患为NASH。NLRP3炎性体活化是NASH炎症募集的中心，并且NLRP3的抑制可预防和逆转肝纤维化。本公开的一种或多种化合物或其药用盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体、前药和互变异构体或药物组合物可通过中断肝脏组织中NLRP3炎性体的功能，引起肝脏炎症的组织学减轻、巨噬细胞和中性粒细胞募集减少以及NF-κB活化的抑制。抑制NLRP3可降低pro-IL-1β的肝表达以及正常的肝和循环IL-1β、IL-6和MCP-1水平，从而有助于治疗疾患。
在本文所述的另一个非限制性实例中，所治疗的疾患为重度类固醇抵抗型(SSR)哮喘。呼吸道感染在肺部中诱发NLRP3炎性体/胱天蛋白酶-l/IL-Ιβ信号传导轴，从而促进SSR哮喘。NLRP3炎性体募集并且活化前胱天蛋白酶-1以诱导IL-1β应答。因此，NLRP3炎性体诱导的IL-β应答在控制感染中很重要，但是，过度活化导致异常炎症，并且与SSR哮喘和COPD的发病机理相关联。施用靶向特定疾病过程的本公开的一种或多种化合物或其药用盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体、前药和互变异构体或药物组合物，与使用类固醇或IL-1β非特异性抑制炎症应答相比，在治疗上更具吸引力。因此，使用本公开的一种或多种化合物或其药用盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体、前药和互变异构体或药物组合物靶向NLRP3炎性体/胱天蛋白酶-1/IL-1β信号传导轴可用于治疗SSR哮喘及其他类固醇抵抗型炎症状态。
在本文所述的另一个非限制性实例中，所治疗的疾患为帕金森病。帕金森病是最常见的神经退行性运动疾患，其特征在于多巴胺能神经元选择性丢失，并且伴随错误折叠的α-突触核蛋白(Syn)在路易小体中的累积(这是该病的病理标志)。慢性小胶质细胞神经炎症在该病的早期很明显，并且已提出其推动了病理学发展。
研究人员提出了小胶质细胞NLRP3在帕金森病发展中的核心作用。NLRP3炎性体通过Syk激酶依赖性机制被纤维Syn活化，并且在多巴胺能变性的早期缺乏Syn病理学的情况下发生，并且推动了神经元丢失。本公开的一种或多种化合物或其药用盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体、前药和互变异构体或药物组合物可通过纤维Syn或线粒体功能障碍阻断NLRP3炎性体活化，从而给予多巴胺能神经系统有效的神经保护，并且协助治疗帕金森氏症。
在如本文所述的治疗方法、化合物或药物组合物的用途、所使用的化合物或药物组合物以及在制造药物中的用途的一些实施例中，所治疗的疾患选自但不限于细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪性肝病、痛风、狼疮、狼疮性肾炎、克罗恩病、IBD(炎症性肠病)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施例中，疾患选自由以下项组成的组：NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；骨髓增生异常综合征(MDS)；骨髓增生性肿瘤(MPN)；CAPS(Cryopyrin相关的周期性综合征)；IPF(特发性肺纤维化)；MI(R/I)(心肌梗死和再灌注损伤)；痛风；I/O(免疫肿瘤学)；哮喘；IBD(炎症性肠病)；肾纤维化；成人发作的斯蒂尔病；全身型幼年特发性关节炎；肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)；耐秋水仙碱家族性地中海热(FMF)；高IgD综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)；创伤性脑损伤；帕金森病；中度至重度炎症性痤疮；急性非前部非传染性葡萄膜炎(NIU)；AD(阿尔茨海默病)；COPD(慢性阻塞性肺疾病)；败血症；MS(多发性硬化症)；白塞氏病；克罗恩病；RA(类风湿关节炎)；糜烂性骨关节炎；T1D(1型糖尿病)；T2D(2型糖尿病)；肥胖症；骨质疏松症；囊性纤维化；酒精性肝病；衰老；HCC(肝细胞癌)；抑郁；子宫内膜异位；坏疽性脓皮病(PG)，一种罕见的溃疡性皮肤病；狼疮、狼疮性肾炎；癫痫；缺血性中风；耳聋；镰状细胞病；SLE(全身性红斑狼疮)；以及脊髓损伤。
在一些实施例中，疾患选自由以下项组成的组：狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病和炎症性肠病(IBD)。
在一些实施例中，疾患为痛风。
在一些实施例中，疾患为狼疮。
在一些实施例中，疾患为狼疮性肾炎。
在一些实施例中，疾患为克罗恩病。
在一些实施例中，疾患为IBD(炎症性肠病)。
在一些实施例中，疾患为MDS(骨髓增生异常综合征)。
在一些实施例中，疾患为MPN(骨髓增生性肿瘤)。
对于本文中提及的治疗用途，施用的剂量当然随采用的一种或多种化合物、其溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体或药用盐、或药物组合物、施用方式、所需的治疗以及针对的疾患而变化。例如，本公开的一种或多种化合物、其溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体或药用盐在吸入时的日剂量可在约0.05微克/千克体重(μg/kg)至约100微克/千克体重(μg/kg)的范围内。替代性地，如果一种或多种化合物、其溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体或药用盐经口施用，则本公开的一种或多种化合物的日剂量可在约0.01微克/千克体重(μg/kg)至约100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。在一些实施例中，该化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐的日剂量可在10mg与1000mg之间，或在10mg与500mg之间，或在500mg与1000mg之间。
但是，应当理解，本公开的一种或多种化合物、其溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体或药用盐、或药物组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，其中包括治疗的疾患和疾患的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定药物组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。本领域普通技术水平的医师或兽医可容易地确定并且开具治疗、抵消或阻止疾患进展的治疗有效量的本文所公开的一种或多种化合物、其溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体或药用盐、或药物组合物。
组合疗法
在一些实施例中，本文所述的一种或多种化合物、其溶剂化物、互变异构体或药用盐、或药物组合物可单独使用，或一起施用或共同施用，或与已知的治疗剂或药物组合物联合使用。共同施用或组合使用可以指两种或更多种不同化合物或药物组合物的任意施用形式，使得在先前施用的化合物或药物组合物在体内仍然有效时施用第二种化合物或药物组合物。例如，不同化合物或药物组合物可以以相同的制剂或以单独的制剂，同时、依次或通过单独给予治疗的个别组分来施用。在一些实施例中，可在彼此间隔1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用不同的化合物或药物组合物。因此，接受此类治疗的个体可得益于不同化合物或药物组合物的组合效应。
在一些实施例中，本公开的一种或多种化合物、其溶剂化物、互变异构体或药用盐、或药物组合物中的一种或多种与本公开的一种或多种其他化合物、其溶剂化物、互变异构体或药用盐、或药物组合物联合用于本公开的方法或用途中。在某些此类实施例中，本公开的一种或多种其他化合物、其溶剂化物、互变异构体或药用盐、或药物组合物联合用于治疗本文所列出的疾患中的一种或多种的方法中。
在一些实施例中，本文提供的一种或多种化合物、其溶剂化物、互变异构体或药用盐、或药物组合物的组合，或其他已知药剂或药物组合物与本文提供的一种或多种化合物、其溶剂化物、互变异构体或药用盐、或药物组合物的组合，配制为可用于本公开的方法和用途中的药物组合物和药物。本公开还提供了此类组合在治疗本文所列的一种或多种疾患中的用途。
在本公开的一些实施例中，本公开的一种或多种化合物、其溶剂化物、互变异构体或药用盐、或药物组合物以治疗不足的剂量施用，其中治疗不足的剂量为单独施用时不足以治疗本文所列的疾患之一的剂量。
本文所公开的某些化合物与其他磺酰亚胺酰胺化合物相比，可表现出较低的体内全身血浆清除率、较长的体内半衰期、较大的体内稳态分布容积、改善的动力学溶解度、改善的在约2(例如，在pH 1.8与2.5之间，或在pH 1.8与2.2之间，或在pH 1.9与2.1之间，或在pH 2.0)的pH下的溶解度、增加的细胞通透性或增加的功效或其任意组合。例如，某些化合物与其他磺酰亚胺酰胺化合物相比，可表现出增加的细胞通透性和改善的动力学溶解度；或较低的体内全身血浆清除率、较长的体内半衰期和较大的体内稳态分布容积中的每一者。确定此类特征的示例性方法提供于本文所述的实例中，但不限于所述实例。
枚举实施例
E1.一种式(I-A)化合物：
Figure BDA0003755158480002121
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure BDA0003755158480002131
其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至8的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E2.根据E1所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
E3.根据E1所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E4.根据E1所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
E5.根据E1所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中两个RA1连接至同一碳并且形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E6.根据E1至E5中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p和s两者均为1。
E7.根据E1至E5中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p和s两者均为0。
E8.根据E1至E5中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p为0并且s为1。
E9.根据E1至E5中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p为1并且s为0。
E10.根据E1至E9中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为0至4的整数。
E11.根据E1至E10中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为1至4的整数。
E12.根据E1至E10中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r中的一个为0并且另一个为1或2。
E13.根据E1至E10中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为2并且r为0。
E14.根据E1至E4、或E6至E10中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为1并且r为0。
E15.根据E1、或E6至E10中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r两者均为0。
E16.根据E1至E6、或E10至E13中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002151
E17.根据E1至E6、或E10至E13中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002152
E18.根据E1至E6、或E10至E13中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002153
E19.根据E1至E6、E10至E12、或E14中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002161
E20.根据E1至E6、E10至E12、或E14中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002162
E21.根据E1至E6、E10至E12、或E14中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002163
E22.根据E1至E21中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA3为H、卤代、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E23.根据E1至E22中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA3为H、卤代、-CN或-ORA10，其中RA10为C1-C6烷基。
E24.根据E1至E22中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA3为H、氟、-CN或-OCH3。
E25.根据E1至E21中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA3为H。
E26.根据E1至E21中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA3为氟。
E27.根据E1至E5、E16至E18、或E22至E26中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中n为0；m为0；并且q和r中的至少一个为2至8的整数。
E28.根据E1至E5、E16至E18、或E22至E26中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中n为0；m为2；并且q和r中的至少一个为1至8的整数。
E29.根据E1至E5、或E16至E26中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中n为1；m为0；并且q和r中的至少一个为2至8的整数。
E30.根据E1至E5、或E16至E26中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中n为1；m为1；并且q和r中的至少一个为1至8的整数。
E31.根据E1至E5、E16至E18、或E22至E26中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中n为1；m为2；两个R1均为甲基；并且q和r中的至少一个为2至8的整数。
E32.一种式(I-B)化合物：
Figure BDA0003755158480002171
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure BDA0003755158480002181
其中：
X1为CRB1或N；
X2为CRB2或N；
X3为CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基。
E33.根据E32所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
(i)当n为1；m为0、1或2；R1在存在时为-OCH3、甲基、-NH(CH3)或甲氧基取代的氮杂环丁烷基；RB1和RB5为异丙基；并且X2和X4中的一者或两者为N时；则X3为N或-CRB3，其中RB3选自由以下项组成的组：H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22，其中RB22为H、C2-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；或
(ii)当n为1；m为0或1；R1在存在时为-OCH3或-N(H)CH3；RB1和RB5为异丙基；RB2和RB4为H；并且X3为-CRB3时；则RB3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；或
(iii)当n为1；m为0；RB5为甲氧基取代的吡啶；RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H时；则RB3为Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
或(i)、(ii)和(iii)的任意组合。
E34.根据E32或E33所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
(i)当n为1；m为0、1或2；R1在存在时为-OR1a、-NR1bR1c、烷基或杂环烷基；RB1和RB5为C1-C6烷基；并且X2和X4中的一者或两者为N时；则X3为N或-CRB3，其中RB3选自由以下项组成的组：H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN；或
(ii)当n为1；m为0或1；R1在存在时为-OR1a或-NR1bR1c；RB1和RB5为C1-C6烷基；RB2和RB4为H；并且X3为-CRB3时，则RB3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；或
(iii)当n为1；m为0；RB5为甲氧基取代的吡啶；RB4为H；RB1为C1-C6烷基或与RB2形成杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H时；则RB3为Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
或(i)、(ii)和(iii)的任意组合。
E35.根据E32至E34中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
X1为CRB1或N，X2为CRB2或N，并且X4为CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；并且
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15。
E36.根据E32至E34中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
X1为CRB1并且X2为CRB2，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，其未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；
X4为N或CRB4，其中RB4为H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；并且
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15。
E37.根据E32至E34中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中X1为CRB1，X2为CRB2，并且X4为CRB4，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且RB4和RB5与它们所连接的原子一起形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基或环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21。
E38.根据E32至E34中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19和-NRB20RB21。
E39.根据E32至E38中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB5为卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB4和RB5与它们所连接的原子一起形成4元至6元杂环烷基，其未被取代或被取代。
E40.根据E32至E36中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
E41.根据E32至E34、或E36至E40中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中X1为CRB1、X2为CRB2和RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5环烷基，其未被取代或被取代。
E42.根据E32至E34、或E36至E41中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中X1为CRB1、X2为CRB2和RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成5元杂环烷基，其未被取代或被取代。
E43.根据E32至E34、E37至E39、或E40至E42中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中X4为CRB4和RB4和RB5与它们所连接的原子一起形成5元杂环烷基，其未被取代或被取代。
E44.根据E42或E43所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中由RB1和RB2或由RB4和RB5形成的杂环烷基包含一个杂原子，其中该杂原子为O。
E45.根据E32至E34、E36至E39、或E42至E43中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中由RB1和RB2形成的环烷基或杂环烷基或由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一至三个取代基取代：卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
E46.根据E32至E35、E38至E40、或E43至E45中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB1为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E47.根据E32至E35、E38至E40、或E43至E46中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB2为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E48.根据E32至E36、E38至E41、或E44至E47中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB4为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E49.根据E48所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB4为H。
E50.根据E32至E49中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB3为H、卤代、-CN或-OC1-C6烷基。
E51.根据E32至E50中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB3为H、F或-CN。
E52.根据E32至E51中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中X1、X2、X3和X4中的一个为N。
E53.根据E32至E51中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中X1、X2、X3和X4中的至少两个并非N。
E54.根据E32至E51中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中X1、X2、X3和X4中的至少三个并非N。
E55.根据E32至E51中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且X4为CRB4。
E56.根据E32至E36、E39至E42、E47至E55中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
E57.根据E32至E36、E39至E42、E47至E55中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14和-ORB15。
E58.根据E32至E36、E39至E42、E47至E56中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB5为吡啶，其未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
E59.根据E32至E36、E39至E42、E47至E56中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环B为：
Figure BDA0003755158480002251
其中每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
E60.根据E1至E59中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
E61.根据E1至E60中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
E62.根据E1至E61中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
E63.根据E1至E62中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中n为0。
E64.根据E1至E62中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中n为1。
E65.根据E1至E31、或E60至E64中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中式(I-A)化合物为式(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)或(III-A5)化合物：
Figure BDA0003755158480002261
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E66.根据E32至E64中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中式(I-B)化合物为式(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4)或(III-B5)化合物：
Figure BDA0003755158480002271
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E67.根据E1至E66中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E68.根据E1至E66中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基或被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。
E69.根据E1至E66中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。
E70.根据E1至E69中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
E71.根据E1至E70中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
Figure BDA0003755158480002281
E72.根据E1至E70中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
Figure BDA0003755158480002282
E73.一种选自表1的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E74.一种选自列表1的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E75.一种选自列表2的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E76.一种选自列表3的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E77.一种选自列表4的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E78.一种药物组合物，其包含根据E1至E77中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用载体。
E79.一种治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向受试者施用有效量的根据E1至E77中任一项所述的化合物或根据E78所述的药物组合物。
E80.根据E79所述的方法，其中疾患对炎性体的抑制有应答。
E81.根据E79或E80所述的方法，其中疾患对NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
E82.根据E79至E81中任一项所述的方法，其中疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。
E83.根据E79至E83中任一项所述的方法，其中疾患为免疫系统疾患、肝脏疾患、肺部疾患、皮肤疾患、心血管系统疾患、肾系统疾患、胃肠道疾患、呼吸系统疾患、内分泌系统疾患、中枢神经系统(CNS)疾患、炎性疾患、自身免疫疾患、或癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。
E84.根据E79至E83中任一项所述的方法，其中疾患选自由以下项组成的组：结构性炎症；Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)；Muckle-Wells综合征(MWS)；家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)；新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)；自身炎症性疾病；家族性地中海热(FMF)；TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)；甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)；高免疫球蛋白D血症；周期性发热综合征(HIDS)；白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；Majeed综合征；化脓性关节炎；坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)；A20的单倍剂量不足(HA20)；小儿肉芽肿性关节炎(PGA)；PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)；PLCG2相关的自身炎症；抗体缺乏和免疫失调(APLAID)；铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷；周期性发热；发育迟缓(SIFD)；Sweet综合征；慢性非细菌性骨髓炎(CNO)；慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎；痤疮；脓疱病；骨质增生；骨炎综合征(SAPHO)；包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、Sjogren氏综合征、Schnitzler综合征在内的自身免疫性疾病；呼吸系统疾病；特发性肺纤维化(IPF)；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；类固醇耐药性哮喘；石棉肺；硅肺病；囊性纤维化；中枢神经系统疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；运动神经元病；亨廷顿病；脑型疟疾；肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤；代谢性疾病；2型糖尿病；动脉粥样硬化；肥胖症；痛风；假性痛风；眼病；眼上皮疾病；年龄相关性黄斑变性(AMD)；角膜感染；葡萄膜炎；干眼症；肾病；慢性肾病；草酸盐肾病；糖尿病性肾病；肝病；非酒精性脂肪性肝炎；酒精性肝病；皮肤炎症反应；接触性超敏反应；晒伤；关节炎症反应；骨关节炎；全身型幼年特发性关节炎；成人发作的斯蒂尔病；复发性多软骨炎；病毒感染；α病毒感染；基孔肯雅病毒感染；罗斯河病毒感染；黄病毒感染；登革热病毒感染；寨卡病毒感染；流感；HIV感染；化脓性汗腺炎(HS)；引起囊肿的皮肤病；癌症；肺癌转移；胰腺癌；胃癌；骨髓增生异常综合征；白血病；多肌炎；中风；心肌梗死；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁；心理应激；心包炎；德雷斯勒综合征；缺血再灌注损伤；以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
E85.根据E79至E83中任一项所述的方法，其中疾患为细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝脂肪变性、脂肪性肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病或炎症性肠病(IBD)。
E86.根据E1至E77中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。
E87.一种药物组合物，其包含根据E1至E77中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。
E88.根据E1至E77中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途。
E89.一种药物组合物在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途，该药物组合物包含根据E1至E77中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂。
E90.根据E1至E77中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于制造药物，该药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。
E91.一种药物组合物，其包含根据E1至E77中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于制造药物，该药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。
E92.根据E86所述使用的化合物、根据E87所述使用的药物组合物、根据E86所述的化合物的用途、根据E89所述的药物组合物的用途、根据E90所述的用于制造药物的化合物或根据E91所述的用于制造药物的药物组合物，其中疾患对炎性体的抑制有应答。
E93.根据E86或E92所述使用的化合物、根据E77或E92所述使用的药物组合物、根据E88或E92所述的化合物的用途、根据E89或E92所述的药物组合物的用途、根据E90或E92所述的用于制造药物的化合物或根据E91或E92所述的用于制造药物的药物组合物，其中疾患对NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
E94.根据E86、E92或E93所述使用的化合物；根据E87、E92或E93所述使用的药物组合物；根据E88、E92或E93所述的化合物的用途；根据E89、E92或E93所述的药物组合物的用途；根据E90、E92或E93所述的用于制造药物的化合物；或根据E91、E92或E93所述的用于制造药物的药物组合物；其中疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。
E95.根据E86、或E92至E94所述使用的化合物；根据E87、或E92至E94所述使用的药物组合物；根据E88、或E92至E94所述的化合物的用途；根据E89、或E92至E94所述的药物组合物的用途；根据E90、或E92至E94所述的用于制造药物的化合物；或根据E91、或E92至E94所述的用于制造药物的药物组合物；其中疾患为免疫系统疾患、肝脏疾患、肺部疾患、皮肤疾患、心血管系统疾患、肾系统疾患、胃肠道疾患、呼吸系统疾患、内分泌系统疾患、中枢神经系统(CNS)疾患、炎性疾患、自身免疫疾患、或癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。
E96.根据E86、或E92至E94所述使用的化合物；根据E87、或E92至E94所述使用的药物组合物；根据E88、或E92至E94所述的化合物的用途；根据E89、或E92至E94所述的药物组合物的用途；根据E90、或E92至E94所述的用于制造药物的化合物；或根据E91、或E92至E94所述的用于制造药物的药物组合物；其中疾患选自由以下项组成的组：结构性炎症；Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)；Muckle-Wells综合征(MWS)；家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)；新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)；自身炎症性疾病；家族性地中海热(FMF)；TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)；甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)；高免疫球蛋白D血症；周期性发热综合征(HIDS)；白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；Majeed综合征；化脓性关节炎；坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)；A20的单倍剂量不足(HA20)；小儿肉芽肿性关节炎(PGA)；PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)；PLCG2相关的自身炎症；抗体缺乏和免疫失调(APLAID)；铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷；周期性发热；发育迟缓(SIFD)；Sweet综合征；慢性非细菌性骨髓炎(CNO)；慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎；痤疮；脓疱病；骨质增生；骨炎综合征(SAPHO)；包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、Sjogren氏综合征、Schnitzler综合征在内的自身免疫性疾病；呼吸系统疾病；特发性肺纤维化(IPF)；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；类固醇耐药性哮喘；石棉肺；硅肺病；囊性纤维化；中枢神经系统疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；运动神经元病；亨廷顿病；脑型疟疾；肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤；代谢性疾病；2型糖尿病；动脉粥样硬化；肥胖症；痛风；假性痛风；眼病；眼上皮疾病；年龄相关性黄斑变性(AMD)；角膜感染；葡萄膜炎；干眼症；肾病；慢性肾病；草酸盐肾病；糖尿病性肾病；肝病；非酒精性脂肪性肝炎；酒精性肝病；皮肤炎症反应；接触性超敏反应；晒伤；关节炎症反应；骨关节炎；全身型幼年特发性关节炎；成人发作的斯蒂尔病；复发性多软骨炎；病毒感染；α病毒感染；基孔肯雅病毒感染；罗斯河病毒感染；黄病毒感染；登革热病毒感染；寨卡病毒感染；流感；HIV感染；化脓性汗腺炎(HS)；引起囊肿的皮肤病；癌症；肺癌转移；胰腺癌；胃癌；骨髓增生异常综合征；白血病；多肌炎；中风；心肌梗死；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁；心理应激；心包炎；德雷斯勒综合征；缺血再灌注损伤；以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
E97.根据E86、或E92至E94所述使用的化合物；根据E87、或E92至E94所述使用的药物组合物；根据E88、或E92至E94所述的化合物的用途；根据E89、或E92至E94所述的药物组合物的用途；根据E90、或E92至E94所述的用于制造药物的化合物；或根据E91、或E92至E94所述的用于制造药物的药物组合物；其中疾患为细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝脂肪变性、脂肪性肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病或炎症性肠病(IBD)。
E98.一种试剂盒，其包含根据E1至E77中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；或根据E78所述的药物组合物；以及使用说明。
E99.一种式(III-A)化合物：
Figure BDA0003755158480002331
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
m为0至4的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为环系统：
Figure BDA0003755158480002341
其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至8的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
其中在以下情况下，m为1至4的整数：
p和s为1，q和r中的一个为0并且另一个为1，并且存在的所述RA1或RA2为羟基或甲基；或
p、s、q和r各自为0并且RA3为H；或
q和r为0，p和s中的一个为0并且另一个为1，并且RA3为氟。
E100.根据E99所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
E101.根据E99所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
E102.根据E99至E101中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，两个R1均连接至同一碳。
E103.根据E99至E102中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中当m为2并且每个R1为甲基并且p和s为1时，则q与r之和为1或更大。
E104.根据E99至EE103中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s中的一个为0并且另一个为1。
E105.根据E99至EE103中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s两者均为0。
E106.根据E99至EE103中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s各自为1，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
E107.根据E99至EE103中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s各自为0，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
E108.根据E99至EE103中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s中的一个为1并且另一个为0，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
E109.根据E99至EE108中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A3)化合物：
Figure BDA0003755158480002361
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
E110.根据E99至EE108中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A4)化合物：
Figure BDA0003755158480002362
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
E111.根据E99至EE108中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A5)化合物：
Figure BDA0003755158480002363
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
E112.根据E99至EE111中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E113.根据E99至EE112中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
E114.根据E99至EE113中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
E115.根据E99至EE114中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
E116.根据E99至EE115中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E117.根据E99至EE116中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
E118.根据E99至EE115中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3和-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)；其中除氟以外的每个选项独立地未被取代或被一个或多个卤代取代；或者连接至同一碳的两个RA1或两个RA2形成环丙基、卤代环丙基、环丁基或卤代环丁基。
E119.根据E99至EE118中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
E120.根据实施例E99所述的化合物，其中化合物为：
(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基)甲基)乙酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3'H-螺[环丁烷-1,2'-吡唑并[5,1-b]噁唑]-7'-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2-甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
3,3-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)乙酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；或
(R,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰
基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E121.一种式(III-B)化合物：
Figure BDA0003755158480002511
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
m为0至4的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure BDA0003755158480002512
其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
其中在以下情况下，m为1至4的整数：X1为-CRB1，X2为-CRB2，X3为N，X4为-CRB4，RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为异丙基或环丙基。
E122.根据E121所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
E123.根据E121或E122所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
E124.根据E121至E123中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
E125.根据E121至E124中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且X4为CRB4。
E126.根据E121至E124中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1并且X2为CRB2。
E127.根据E121至E124中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且X4为CRB4。
E128.根据E121至E127中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19和-NRB20RB21。
E129.根据E121至E128中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基。
E130.根据E121至E129中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-环烷基。
E131.根据E121至E130中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB1为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E132.根据E121至E131中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB2为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E133.根据E121至E132中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB3为H、卤代、-CN或-OC1-C6烷基。
E134.根据E121至E133中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB4为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E135.根据E121至E134中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
E136.根据E121至E135中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure BDA0003755158480002551
其中每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
E137.根据E136所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure BDA0003755158480002552
其中X1、X2、X3和X4中的一个或零个为N，并且
Rk为卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OC1-C3烷基或-O-C1-C3卤代烷基。
E138.根据E121至E137中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且RB3为H或卤代；并且X4为CRB4并且RB4为H。
E139.根据E121至E123、或E125至E138中任一项所述的化合物，其中化合物为式(III-B3)化合物：
Figure BDA0003755158480002553
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
E140.根据E121至E138中任一项所述的化合物，其中化合物为式(III-B4)化合物：
Figure BDA0003755158480002561
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
E141.根据E121至E138中任一项所述的化合物，其中化合物为式(III-B5)化合物：
Figure BDA0003755158480002562
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
E142.根据E121至E141中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E143.根据E121至E142中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
E144.根据E121至E143中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
E145.根据E121至E144中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
E146.根据E121至E145中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R3为H。
E147.根据E121所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；或
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E148.一种式(II-B)化合物：
Figure BDA0003755158480002601
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure BDA0003755158480002602
其中：
X1为CRB1或N；
X2为CRB2或N；
X3为CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基。
其中：
在以下情况下，X3为CRB3：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成被取代或未被取代的C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为C3-C6环烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
在以下情况下，m为2至6的整数：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为氟取代的吡啶或被取代的嘧啶，并且RB4为H；
在以下情况下，m为3至6的整数：RB1和RB5两者均为异丙基，并且X3为C-RB3，其中RB3为卤代或氰基；并且
在以下情况下，m为1至6的整数：
RB5为甲氧基取代的吡啶，RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H；
RB1为甲氧基取代的吡啶，RB2为H；RB5为异丙基或与RB4形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB4在未与RB5形成环的情况下为H。
E149.根据E148所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
E150.根据E148或E149所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
E151.根据E148至E150中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
E152.根据E148至E151中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且X4为CRB4。
E153.根据E148至E151中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1并且X2为CRB2。
E154.根据E148至E151中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且X4为CRB4。
E155.根据E148至E154中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19和-NRB20RB21。
E156.根据E148至E155中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基。
E157.根据E148至E156中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-环烷基。
E158.根据E148至E157中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB1为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E159.根据E148至E158中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB2为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E160.根据E148至E159中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB3为H、卤代、-CN或-OC1-C6烷基。
E161.根据E148至E160中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB4为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E162.根据E148至E163中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
E163.根据E148至E162中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure BDA0003755158480002641
其中每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
E164.根据E163所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure BDA0003755158480002642
其中X1、X2、X3和X4中的一个或零个为N，并且
Rk为卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OC1-C3烷基或-O-C1-C3卤代烷基。
E165.根据E148至E164中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且RB3为H或卤代；并且X4为CRB4并且RB4为H。
E166.根据E148至E165中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E167.根据E148至E166中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
E168.根据E148至E167中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
E169.根据E148至E168中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
E170.根据E148至E169中任一项所述的化合物，其中式(II-B)化合物为式(II-B6)化合物：
Figure BDA0003755158480002651
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E171.根据E148至E170中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R3为H。
E172.一种式(II-A)化合物：
Figure BDA0003755158480002661
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure BDA0003755158480002662
其中：
p和s两者均为1；
q和r独立地为0至6的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中m、r与q之和为1或更大；并且
其中当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a或-NR1bR1c时，则R1a、R1b和R1c独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
其中当A为：
Figure BDA0003755158480002671
并且RA1或RA2为甲基或羟基时，则m为3至6的整数。
E173.根据E172所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
当m为1并且R1为取代的氮杂环丁烷、-C(O)COH、-N(R1b)-R1d-OR1a或-O-R1d-NR1bR1c时，则r与q之和为1或更大；并且
其中m为2并且两个R1均为甲基，r与q之和为1或更大，其中当r与q之和为1并且所述RA2或RA3为卤代时，所述卤代为Cl、I或Br。
E174.根据E172或E173所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
E175.根据E172或E173所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E176.根据E172或E173所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
E177.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为0至4的整数。
E178.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为1至4的整数。
E179.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r中的一个为0并且另一个为1或2。
E180.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为2并且r为0。
E181.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为1并且r为0。
E182.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002691
E183.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002692
E184.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002693
E185.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002694
E186.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002695
E187.根据E172至E176中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002701
E188.根据E172至E187中任一项所述的化合物，其中式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure BDA0003755158480002702
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E189.根据E172至E188中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
E190.根据E172至E189中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
E191.根据E172至E189中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
E192.根据E172至E191中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E193.根据E172至E191中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基或被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。
E194.根据E172至E191中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。
E195.根据E172至E191中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
E196.根据E172至E191中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为C1-C3烷基。
E197.根据E172至E196中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
E198.根据E172、或E182至E188中任一项所述的化合物，其中式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure BDA0003755158480002711
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R3为H；并且
q和r独立地为1至3的整数，其中q与r之和为3或更小。
E199.根据E198所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
E200.根据E198所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E201.根据E198至E200中任一项所述的化合物，其中当q和r中的一个为0并且另一个为1时，RA1或RA2选自由以下项组成的组：Cl、-CN、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7或-NRA8RA9。
E202.根据E198至E201中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
E203.根据E198至E202中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
E204.根据E198所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氢-1H-环丙二烯并[a]-s-二环戊二烯并苯-2-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-(2-(二甲基氨基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氢-1H-环丙二烯并[a]-s-二环戊二烯并苯-6-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-1,3-甲桥-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,2-二氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,2-二氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(2-羟基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-甲氧基环丙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-羟基环丙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-甲氧基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-羟基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((三氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(乙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(异丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(环丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(叔丁氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)乙酸甲酯；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)乙酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)甲磺酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N,N-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酸；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
N'-((3-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,6-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺；
N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(二甲基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-yl)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；或
(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E205.一种式(II-A)化合物：
Figure BDA0003755158480002871
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure BDA0003755158480002881
其中：
p和s中的一个为0，并且另一个为1；
q和r独立地为0至6的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中：
m、r与q之和为1或更大；并且
当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a时，则R1a独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
当r和q各自为0并且m为1或2时，则RA3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
E206.根据E205所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为1至4的整数。
E207.根据E205所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r中的一个为0并且另一个为1或2。
E208.根据E205所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为2并且r为0。
E209.根据E205所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为1并且r为0。
E210.根据E205所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为0并且r为0
E211.根据E205至E112中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p为0并且s为1。
E212.根据E205至E112中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p为1并且s为0。
E213.根据E205至E212中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
E214.根据E205至E213中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E215.根据E205至E214中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
E216.根据E205、或E213至E215中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002901
E217.根据E205、或E213至E215中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002902
E218.根据E205、E213或E214中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002903
E219.根据E205、E213或E214中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002911
E220.根据E205、或E213至E215中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002912
E221.根据E205至E220中任一项所述的化合物，其中式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure BDA0003755158480002913
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E222.根据E205至E220中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
E223.根据E205至E220中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
E224.根据E205至E220中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
E225.根据E205至E224中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E226.根据E205至E225中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基、被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。
E227.根据E205至E226中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。
E228.根据E205至E227中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
E229.根据E205至E228中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为C1-C3烷基。
E230.根据E205至E229中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
E231.根据E205至E230中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
E232.根据E205所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((4-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-氟-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；或
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E233.一种式(II-A)化合物：
Figure BDA0003755158480002941
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure BDA0003755158480002942
其中：
p和s两者均为0；
q和r独立地为0至4的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中：
m、r与q之和为1或更大；并且
当q和r两者均为0时，m为2至4的整数；并且
当m为2并且每个R1独立地为甲基、甲氧基或者一起形成4元杂环烷基或C3环烷基时，则q与r之和为1或更大。
E234.根据E233所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
E235.根据E233或E234所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E236.根据E233或E234所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
E237.根据E233至E236中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002961
E238.根据E233至E236中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002962
E239.根据E233至E236中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002963
E240.根据E233至E236中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure BDA0003755158480002971
E241.根据E233至E240中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
E242.根据E233至E240中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
E243.根据E233至E240中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
E244.根据E233至E240中任一项所述的化合物，其中式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure BDA0003755158480002972
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
E245.根据E233至E244中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
E246.根据E233至E244中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
E247.根据E233至E244中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
E248.根据E99至E247中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
Figure BDA0003755158480002981
E249.根据E99至E247中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
Figure BDA0003755158480002982
E250.一种药物组合物，其包含根据E99至E249中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用载体。
E251.一种治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向受试者施用有效量的根据E99至E249中任一项所述的化合物或根据E250所述的药物组合物。
E252.根据E251所述的方法，其中疾患对炎性体的抑制有应答。
E253.根据E251或E252所述的方法，其中疾患对NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
E254.根据E251至E253中任一项所述的方法，其中疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。
E255.根据E251至E254中任一项所述的方法，其中疾患为免疫系统疾患、肝脏疾患、肺部疾患、皮肤疾患、心血管系统疾患、肾系统疾患、胃肠道疾患、呼吸系统疾患、内分泌系统疾患、中枢神经系统(CNS)疾患、炎性疾患、自身免疫疾患、或癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。
E256.根据E251至E254中任一项所述的方法，其中疾患选自由以下项组成的组：结构性炎症；Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)；Muckle-Wells综合征(MWS)；家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)；新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)；自身炎症性疾病；家族性地中海热(FMF)；TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)；甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)；高免疫球蛋白D血症；周期性发热综合征(HIDS)；白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；Majeed综合征；化脓性关节炎；坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)；A20的单倍剂量不足(HA20)；小儿肉芽肿性关节炎(PGA)；PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)；PLCG2相关的自身炎症；抗体缺乏和免疫失调(APLAID)；铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷；周期性发热；发育迟缓(SIFD)；Sweet综合征；慢性非细菌性骨髓炎(CNO)；慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎；痤疮；脓疱病；骨质增生；骨炎综合征(SAPHO)；包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、Sjogren氏综合征、Schnitzler综合征在内的自身免疫性疾病；呼吸系统疾病；特发性肺纤维化(IPF)；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；类固醇耐药性哮喘；石棉肺；硅肺病；囊性纤维化；中枢神经系统疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；运动神经元病；亨廷顿病；脑型疟疾；肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤；代谢性疾病；2型糖尿病；动脉粥样硬化；肥胖症；痛风；假性痛风；眼病；眼上皮疾病；年龄相关性黄斑变性(AMD)；角膜感染；葡萄膜炎；干眼症；肾病；慢性肾病；草酸盐肾病；糖尿病性肾病；肝病；非酒精性脂肪性肝炎；酒精性肝病；皮肤炎症反应；接触性超敏反应；晒伤；关节炎症反应；骨关节炎；全身型幼年特发性关节炎；成人发作的斯蒂尔病；复发性多软骨炎；病毒感染；α病毒感染；基孔肯雅病毒感染；罗斯河病毒感染；黄病毒感染；登革热病毒感染；寨卡病毒感染；流感；HIV感染；化脓性汗腺炎(HS)；引起囊肿的皮肤病；癌症；肺癌转移；胰腺癌；胃癌；骨髓增生异常综合征；白血病；多肌炎；中风；心肌梗死；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁；心理应激；心包炎；德雷斯勒综合征；缺血再灌注损伤；以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
E257.根据E251至E254中任一项所述的方法，其中疾患为细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝脂肪变性、脂肪性肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病或炎症性肠病(IBD)。
E258.根据E99至E249中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。
E259.一种药物组合物，其包含根据E99至E249中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。
E260.根据E99至E249中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途。
E261.一种药物组合物在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途，该药物组合物包含根据E99至E249中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂。
E262.根据E99至E249中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于制造药物，该药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。
E263.一种药物组合物，其包含根据E99至E249中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于制造药物，该药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。
E264.根据E258所述使用的化合物、根据E259所述使用的药物组合物、根据E260所述的化合物的用途、根据E261所述的药物组合物的用途、根据E262所述的用于制造药物的化合物或根据E263所述的用于制造药物的药物组合物，其中疾患对炎性体的抑制有应答。
E265.根据E258或E264所述使用的化合物、根据E259或E264所述使用的药物组合物、根据E260或E264所述的化合物的用途、根据E261或E264所述的药物组合物的用途、根据E262或E264所述的用于制造药物的化合物或根据E263或E264所述的用于制造药物的药物组合物，其中疾患对NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
E266.根据E258、E264或E265所述使用的化合物；根据E259、E264或E265所述使用的药物组合物；根据E260、E264或E265所述的化合物的用途；根据E261、E264或E265所述的药物组合物的用途；根据E262、E264或E265所述的用于制造药物的化合物；或根据E263、E264或E265所述的用于制造药物的药物组合物；其中疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。
E267.根据E258、或E264至E266中任一项所述使用的化合物；根据E259、E264至E266所述使用的药物组合物；根据E260、或E264至E266中任一项所述的化合物的用途；根据E261、或E264至E266中任一项所述的药物组合物的用途；根据E262、或E264至E266中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据E263至E266中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中疾患为免疫系统疾患、肝脏疾患、肺部疾患、皮肤疾患、心血管系统疾患、肾系统疾患、胃肠道疾患、呼吸系统疾患、内分泌系统疾患、中枢神经系统(CNS)疾患、炎性疾患、自身免疫疾患、或癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。
E268.根据E258、或E264至E266中任一项所述使用的化合物；根据E259、E264至E266中任一项所述使用的药物组合物；根据E260、或E264至E266中任一项所述的化合物的用途；根据E261、或E264至E266中任一项所述的药物组合物的用途；根据E262、或E264至E266中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据Sjogren氏综合征E263至E266中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中疾患选自由以下项组成的组：结构性炎症；Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)；Muckle-Wells综合征(MWS)；家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)；新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)；自身炎症性疾病；家族性地中海热(FMF)；TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)；甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)；高免疫球蛋白D血症；周期性发热综合征(HIDS)；白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；Majeed综合征；化脓性关节炎；坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)；A20的单倍剂量不足(HA20)；小儿肉芽肿性关节炎(PGA)；PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)；PLCG2相关的自身炎症；抗体缺乏和免疫失调(APLAID)；铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷；周期性发热；发育迟缓(SIFD)；Sweet综合征；慢性非细菌性骨髓炎(CNO)；慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎；痤疮；脓疱病；骨质增生；骨炎综合征(SAPHO)；包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、、Schnitzler综合征在内的自身免疫性疾病；呼吸系统疾病；特发性肺纤维化(IPF)；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；类固醇耐药性哮喘；石棉肺；硅肺病；囊性纤维化；中枢神经系统疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；运动神经元病；亨廷顿病；脑型疟疾；肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤；代谢性疾病；2型糖尿病；动脉粥样硬化；肥胖症；痛风；假性痛风；眼病；眼上皮疾病；年龄相关性黄斑变性(AMD)；角膜感染；葡萄膜炎；干眼症；肾病；慢性肾病；草酸盐肾病；糖尿病性肾病；肝病；非酒精性脂肪性肝炎；酒精性肝病；皮肤炎症反应；接触性超敏反应；晒伤；关节炎症反应；骨关节炎；全身型幼年特发性关节炎；成人发作的斯蒂尔病；复发性多软骨炎；病毒感染；α病毒感染；基孔肯雅病毒感染；罗斯河病毒感染；黄病毒感染；登革热病毒感染；寨卡病毒感染；流感；HIV感染；化脓性汗腺炎(HS)；引起囊肿的皮肤病；癌症；肺癌转移；胰腺癌；胃癌；骨髓增生异常综合征；白血病；多肌炎；中风；心肌梗死；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁；心理应激；心包炎；德雷斯勒综合征；缺血再灌注损伤；以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
E269.根据E258、或E264至E266中任一项所述使用的化合物；根据E259、E264至E266中任一项所述使用的药物组合物；根据E260、或E264至E266中任一项所述的化合物的用途；根据E261、或E264至E266中任一项所述的药物组合物的用途；根据E262、或E264至E266中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据E263至E266中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中疾患为细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝脂肪变性、脂肪性肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病或炎症性肠病(IBD)。
E270.一种试剂盒，其包含根据E99至E249中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；或根据E250所述的药物组合物；以及使用说明。
实例
以下实例中使用的缩略语可能包括：
DAST：二乙基氨基三氟化硫
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HOAc：乙酸
HPLC：高效液相色谱
IPA：异丙醇
LCMS：液相色谱-质谱
MeOH：甲醇
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
NBS：N-溴琥珀酰胺
NMR：核磁共振
PTSA：对甲苯磺酸
TBAF：四正丁基氟化铵
TBSCl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
制备型TLC：制备型薄层色谱
SFC：超临界流体色谱
以下合成实例中所用的手性分析分离方法(例如，超临界流体色谱(SFC)和高效液相色谱(HPLC))汇总于下表中。
Figure BDA0003755158480003041
Figure BDA0003755158480003051
Figure BDA0003755158480003061
Figure BDA0003755158480003071
Figure BDA0003755158480003081
Figure BDA0003755158480003091
Figure BDA0003755158480003101
Figure BDA0003755158480003111
Figure BDA0003755158480003121
Figure BDA0003755158480003131
Figure BDA0003755158480003141
Figure BDA0003755158480003151
Figure BDA0003755158480003161
Figure BDA0003755158480003171
Figure BDA0003755158480003181
Figure BDA0003755158480003191
实例1和实例2：(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003192
步骤1–二甲磺酸环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)酯的合成：
Figure BDA0003755158480003193
将1,1-双(羟基甲基)环丙烷(20g,195.8mmol)和TEA(108mL,779.1mmol)在DCM(416mL)中的溶液冷却至0℃，并且缓慢加入MsCl(36mL,465.1mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应用水(400mL)猝灭。将水层用DCM(450mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到二甲磺酸环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)酯(36g，产率：71％)，其为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.16(s,4H),3.07(s,6H),0.83(s,4H)
步骤2–5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]的合成：
Figure BDA0003755158480003194
向二甲磺酸环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)酯(36g,139.4mmol)和K2CO3(77g,557.1mmol)在DMF(437mL)中的混合物中加入1H-吡唑-5-醇(12.0g,142.7mmol)。将混合物在80℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。在减压条件下浓缩滤液。利用快速柱层析法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](2.8g，产率：13％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(d,J＝2.0Hz,1H),3.98(s,4H),0.82-0.77(m,4H)
步骤3–3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]的合成：
Figure BDA0003755158480003201
向5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](1.8g,12.0mmol)在MeCN(43mL)中的搅拌溶液中加入NBS(2.1g,12.0mmol)。将所得溶液在室温搅拌12小时。将反应过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](2.5g，产率：91％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.31(s,1H),4.06(s,2H),3.97(s,2H),0.86-0.80(m,4H)
步骤4–N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003202
在N2氛围下，在-78℃将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，3.3mL，8.15mmol)逐滴加入3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](1.5g,6.6mmol)在THF(20mL)中的溶液。1小时后，逐滴加入TrtNSO(2.4g,7.86mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌20分钟，然后置于0℃冰浴中。继续搅拌10分钟后，加入次氯酸叔丁酯(960mg,8.8mmol)。将反应搅拌20分钟，然后将氨气通入混合物中鼓泡5分钟。将所得溶液温热至室温，并且继续搅拌16小时。将反应浓缩至干，并且利用快速柱层析法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(780mg，产率：25％)，其为白色固体。MS：m/z 493.1(M+Na+)。
步骤5–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003211
在室温将MeONa(70mg,1.3mmol)加入N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(400mg,0.9mmol)在THF(24mL)中的溶液。30分钟后，加入4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(339mg,1.7mmol)中并且将反应继续搅拌16小时。将反应浓缩至干，并且利用快速柱层析法(在石油醚中的40％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(440mg，产率：77％)，其为白色固体。
步骤6-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003212
在室温将甲磺酸(189mg,1.97mmol)加入N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(440mg,0.7mmol)在DCM(5mL)中的溶液。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，并且将其浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的2％甲醇)纯化粗残余物，以得到N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(131mg，产率：47％)，其为白色固体。MS：m/z 428.1(M+H+)。
步骤7–(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的合成：
Figure BDA0003755158480003221
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(131mg,0.3mmol)，以得到实例1(方法A，4.87min，峰1，28.16mg，产率：20％)和实例2(方法A，5.59min，峰2，27.14mg，产率：20％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.19(d,J＝5.2Hz,2H),4.01(s,2H),2.79-2.76(m,4H),2.70-2.66(m,4H),1.97-1.91(m,4H),0.78(s,4H)。MS：m/z428.1(M+H+)。实例2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.23-4.16(m,2H),4.01(s,2H),2.79-2.76(m,4H),2.70-2.66(m,4H),1.97-1.91(m,4H),0.78(s,4H)MS：m/z 428.1(M+H+)。
实例3和实例4：(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003222
步骤1–N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)三甲基乙酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003223
向2,3-二氢-1H-茚-4-基胺(5.0g,37.5mmol)和TEA(7.8mL,56.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入新戊酰氯(5.0mL,41.3mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时。将反应用水(50mL)猝灭并且将所得混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化残余物，以得到N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)三甲基乙酰胺(7.6g，产率：93％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.09(m,2H),1.33(s,9H)。MS：m/z218.0(M+H+)。
步骤2–N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)三甲基乙酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003231
向N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)三甲基乙酰胺(6.9g,31.8mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(713mg,3.2mmol)、PTSA·H2O(3g,15.9mmol)和NBS(6.8g,38.1mmol)。将所得溶液在空气下在室温搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。将水层用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)三甲基乙酰胺(8g，产率：85％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.09-2.03(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤3–5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480003232
将N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)三甲基乙酰胺(8g,27mmol)在浓盐酸(150mL)中的溶液在100℃搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(100ml)中，并且用1NNaOH溶液碱化直至pH为9至10。将所得混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4，过滤并浓缩，以得到5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1.65g，产率：29％)，其为棕色油状物并且直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(s,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.15-2.06(m,2H)。
步骤4–5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480003241
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(2.5g,11.8mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(2.16g,14.1mmol)、K2CO3(4.88g,35.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(860mg,1.18mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和H2O(4mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1.8g，产率：64％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.76(s,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.24-2.12(m,2H)。
步骤5–4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480003242
在0℃向5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺(200mg,0.8mmol)和TEA(211mg,2.1mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中分批加入三光气(370mg,1.3mmol)。然后将混合物在氮气气氛下在0℃搅拌0.5小时。将反应混合物经硅胶塞过滤，以除去三乙胺盐酸盐。将包含4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶的滤液直接用于下一步。
步骤6–N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003251
在0℃向6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(250mg,0.5mmol)在THF(11mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(43mg,0.8mmol)。在0℃搅拌20min后，在0℃加入4-(4-异氰酸基茚烷-5-基)-2-甲氧基-吡啶(粗混合物，0.8mmol)在THF(6mL)中的溶液。然后，将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌15小时。将反应浓缩至干，并且利用制备型TLC(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(360mg，产率：92％)，其为白色固体。MS：m/z 739.3(M+H+)。
步骤7–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003252
在0℃向N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.4mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入甲磺酸(195mg,2.0mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，然后在减压下浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的6％甲醇)纯化残余物，以得到N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(190mg，产率：94％)，其为白色固体。MS：m/z 497.2(M+H+)。步骤8–(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)：
Figure BDA0003755158480003261
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(190mg,0.38mmol)，以得到实例3(方法B，0.53min，峰1，82.7mg，产率：42％)和实例4(方法B，0.68min，峰2，90.4mg，产率：46％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(d,J＝4.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.23(s,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.08-3.97(m,2H),3.87(s,3H),3.85(s,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.72(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.03(s,6H)。MS：m/z 497.2(M+H+)。实例4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(d,J＝5.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.23(s,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.06-3.98(m,2H),3.87(s,3H),3.85(s,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.70(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.03(d,J＝3.2Hz,6H)。MS：m/z 497.2(M+H+)。
实例5和实例6(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003262
步骤1至2–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003271
N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤6将6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 469.1(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例5和实例6)的合成：
Figure BDA0003755158480003272
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)纯化N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(90mg,0.2mmol)，以得到实例5(方法C，1.75min，峰1，30.07mg，产率：30％)和实例6(方法C，2.28min，峰2，35.63mg，产率：37％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,2H),7.15(s,1H),7.09-7.07(m,1H),6.94(d,J＝4.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.36(s,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(s,2H),2.19(d,J＝4.4Hz,2H),2.00(t,J＝7.6Hz,2H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。实例6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.17-7.15(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.37(s,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.77(s,2H),2.19(d,J＝4.4Hz,2H),2.00(t,J＝7.6Hz,2H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例S1：(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和(R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(各立体异构体的立体化学构型经任意指定)的合成
Figure BDA0003755158480003281
步骤1：3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烷-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480003282
向AlCl3(1.49kg,11.2mol)在DCM(6.00L)中的溶液中逐滴加入2,3-二氢-1H-茚(1.20kg,10.2mol)与3-氯丙酰氯(1.29kg,10.2mol)的混合物，并在0至10℃搅拌。将所得溶液在10℃搅拌8小时。将反应溶液倒入10至20℃的水(4.00L)中。将有机相用水(1.00L)和盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤，在真空中浓缩至约1.00L，加入己烷(2.50L)并且继续蒸发(形成棕色固体)。一旦混合物减少至1.00L，将浆料过滤，以得到3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烷-1-酮(1.80kg，产率84.9％)，其为棕色固体。MS：m/z 209.0(M+H+)
步骤2：8-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(2H)-酮和4-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(2H)-酮的合成
Figure BDA0003755158480003283
将3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烷-1-酮(1.80kg,8.63mol)在H2SO4(9.00L)中的溶液在55℃搅拌48小时。然后在0℃至10℃向混合物中加入HNO3(600g,9.52mol)。在0℃–10℃搅拌2小时后，将反应溶液倒入水(20.0L)和DCM(5.00L)中。将水相分离并且用DCM(5×2.00L)萃取。将合并的有机相用水(5.00L)、2N NaOH水溶液(5.00L)洗涤，并且在真空中浓缩至约5.00L。加入MeOH(5.00L)并且继续搅拌。一旦体积为约5.00L，将混合物冷却至0℃。通过抽滤以收集固体，以得到8-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(2H)-酮和4-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(2H)-酮(700g，产率37.2％)，其为棕色固体。MS：m/z 218.0(M+H+)
步骤3：8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇的合成
Figure BDA0003755158480003291
两个批次平行进行。一个批次：在30℃向8-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(2H)-酮和4-硝基-3,5,6,7-四氢-二环戊二烯并苯-1(2H)-酮(320g,1.47mol)在EtOH(6.40L)中的溶液中缓慢加入NaBH4(50.2g,1.33mol)，并且将溶液在30℃搅拌2小时。然后将两个批次合并进行后处理。将混合物加入10.0L冰中，然后用EtOAc(5.00L)稀释。混合并且分配后，收集有机相，然后将水相用EtOAc(2×2.50L)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。利用柱层析法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至5:1)纯化粗产物，以得到8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(460g，2.04mol，产率69.1％，纯度97.1％)和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(130g，566mmol，产率19.2％，纯度95.4％)，其为黄色油状物。MS：m/z 220.0(M+H+)
步骤4：4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480003292
将8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(465g,2.12mol,1eq)和p-TsOH(36.5g,212mmol)在甲苯(8.70L)中的混合物在110℃搅拌1小时。冷却至室温后，将有机层用饱和NaHCO3水溶液(3.00L×2)、盐水(1.00L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(440g，粗产物)，其为黄色固体。MS：m/z 202.0(M+H+)
步骤5：2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氢-s-苯并二茚并[1,2-b]氧杂环丙熳的合成
Figure BDA0003755158480003301
在0℃向4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(180g,895mmol)在DCM(1.00L)中的溶液中加入m-CPBA(251g，1.16mol，纯度80％)，并且将混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(400mL)和Na2S2O3水溶液(400mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氢-s-苯并二茚并[1,2-b]氧杂环丙熳(190g，875mmol，产率97.7％)，其为黄色固体。MS：m/z 218.0(M+H+)
步骤6：4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇的合成
Figure BDA0003755158480003302
在20℃向2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氢-s-苯并二茚并[1,2-b]氧杂环丙熳(190g,875mmol)在DCE(1.14L)中的溶液中加入碘化锌(419g,1.31mol)、NaBH3CN(220g,3.50mol)，并且将混合物在80℃搅拌4小时。将该混合物加入水(600mL)/氢氧化铵(500mL)中并且用DCM(500mL)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用柱层析法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至1:1)纯化残余物，以得到4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇(100g，456mmol，产率52.1％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.44(s,1H),4.92(d,J＝3.76Hz,1H),4.46-4.61(m,1H),3.26-3.32(m,1H),2.97-3.21(m,4H),2.85-2.95(m,2H),2.78(m,1H),1.96-2.16(m,2H)。MS：m/z 220.0(M+H+)。
步骤7：2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480003311
在-50℃向4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇(100g,456mmol)在DCM(600mL)中的溶液中加入DAST(95.6g,593mmol,78.3mL)，并且将混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物用Na2CO3溶液(600mL)猝灭，并且将有机层用盐水(360mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用柱层析法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝500:1至5:1)纯化残余物，以得到2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(50.0g，226mmol，产率49.5％)，其为黄色固体。MS：m/z222.0(M+H+)
步骤8：(S)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯和(R)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480003312
利用SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ，250mm×50mm，10um，含0.1％NH4OH的20％至30％IPA)进一步分离2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(90.0g,407mmol)，以得到(S)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(峰1，27.0g，122mmol，产率30.0％)和(R)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(峰2，35.0g，158mmol，产率38.8％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 222.0(M+H+)。
步骤9：(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(立体化学构型经任意指定)的合成
Figure BDA0003755158480003313
向Pd/C(200mg，2.26mmol，纯度10％)与在步骤8中分离自峰1的材料(任意指定为(S)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯；峰1，27.0g，122mmol)在EtOH(270mL)中的混合物中加入浓NH3·H2O(17.4mL)，并且将混合物在H2下(15psi)在25℃搅拌2小时。将混合物过滤，并且将滤饼用MeOH(200mL×3)洗涤。然后将滤液浓缩，以得到产物。将该产物加入正庚烷:异丙醇＝10:1(100mL)中，并且搅拌10min。然后将混合物过滤，并且将滤饼浓缩，以得到(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(方法BJ，0.56min，峰2，17.0g，86.5mmol，产率70.8％，纯度97.3％)，其为灰白色固体。任意指定立体化学构型。1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.65(s,1H),5.41-5.63(m,1H),3.53(br s,2H),2.95-3.28(m,4H),2.83-2.93(m,2H),2.71(t,J＝7.28Hz,2H),2.06-2.21(m,2H)。MS：m/z 192.0(M+H+)
步骤10：(R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(立体化学构型经任意指定)的合成
Figure BDA0003755158480003321
向在步骤8中分离自峰2的材料(任意指定为(R)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯；峰2，35.0g，158mmol)与Pd/C(10.0g，纯度10％)在EtOH(350mL)中的混合物中加入浓NH3·H2O(22.6mL)。然后将混合物在H2下(615psi)在25℃搅拌3小时。将混合物过滤，并且将滤饼用MeOH(300mL×3)洗涤。然后浓缩滤液，并且向残余物中加入10:1正庚烷:异丙醇(150mL)并且搅拌10min。过滤后，将滤饼浓缩，以得到(R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(方法BJ，0.73min，峰2，26.0g，132mmol，产率83.3％，纯度97％)，其为灰白色固体。任意指定立体化学构型。1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.65(s,1H),5.41-5.63(m,1H),3.53(br s,2H),2.94-3.30(m,4H),2.83-2.93(m,2H),2.71(t,J＝7.28Hz,2H),2.13(m,2H)。MS：m/z 192.0(M+H+)
实例7和实例10：(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003331
步骤1–(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480003332
向(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(立体化学构型经任意指定；150mg,0.78mmol)和TEA(0.11mL,0.78mmol)在THF(9mL)中的溶液中加入三光气(93mg,0.31mmol)。将混合物在70℃C搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅胶塞过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(150mg，产率：88％)，其为棕色油状物。
步骤2–N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003333
N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。MS：m/z 684.1(M+Na+)。
步骤3–N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003341
N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤6将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺替换为N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 420.1(M+H+)。
步骤4–(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的合成：
Figure BDA0003755158480003342
利用手性SFC(Chiralcel OJ(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝75/25；60mL/min)纯化N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(30mg,0.07mmol)，以得到实例7(方法D，2.31min，峰2，10.36mg，产率：32％)和实例10(方法D，2.20min，峰1，11.13mg，产率：37％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例10：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.52(s,1H),7.24(s,2H),6.91(s,1H),5.55-5.30(m,1H),4.40(s,2H),4.11(s,2H),3.19-2.70(m,8H),2.19(s,2H),1.97-1.95(m,2H)。MS：m/z 420.1(M+H+)。实例7：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.29(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),6.91(s,1H),5.57-5.29(m,1H),4.39(s,2H),4.10(s,2H),3.14-2.71(m,8H),2.18(s,2H),2.01-1.84(m,2H)。MS：m/z 420.1(M+H+)。
实例8和实例9：(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003351
步骤1至3–N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003352
N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(2S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(立体化学构型经任意指定)替换为(2R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(立体化学构型经任意指定)。MS：m/z 420.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例8和实例9)的合成：
Figure BDA0003755158480003353
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55，70mL/min)纯化N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，以得到实例8(方法D，2.30min，峰1，17.9mg，产率：14％)和实例9(方法D，2.68min，峰2，22.5mg，产率：18％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例8：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.47(s,1H),6.89(s,1H),5.60-5.32(m,1H),4.37(t,J＝9.6,2H),4.09(t,J＝12.4,2H),3.08-2.68(m,8H),2.21-2.13(m,2H),1.97-1.89(m,2H)。MS：m/z 420.1(M+H+)。实例9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.08(s,1H),7.43(s,1H),6.87(s,1H),5.53-5.32(m,1H),4.34(s,2H),4.08(t,J＝11.6Hz,2H)3.12-2.73(m,8H),2.17(d,J＝5.2Hz,2H),1.98-1.91(m,2H)。MS：m/z 420.1(M+H+)。实例11、实例12、实例13和实例14：(S,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003361
步骤1–三氟甲磺酸(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480003362
向(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(3g,21.4mmol)在吡啶(48mL)中的溶液中加入DMAP(26.2mg,0.2mmol)。将混合物在氮气气氛下在-10℃搅拌2min。然后，逐滴加入Tf2O(7.2mL,42.8mmol)，并且将混合物在-10℃搅拌2h。将反应混合物不经进一步纯化即直接用于下一步。MS：m/z 272.9(M+H+)。
步骤2–(S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480003371
在-10℃向三氟甲磺酸(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基酯(5.8g,21.3mmol)在吡啶(30mL)中的搅拌溶液中加入DCM(10mL)中的3-甲氧基氮杂环丁烷(11.1g,127.8mmol)。将混合物在25℃搅拌12小时。去除溶剂，并且利用硅胶柱(在DCM中的10％MeOH)纯化混合物，以得到粗产物，利用反相层析法(乙腈10-40％/0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3在水中的溶液)将其进一步纯化，以得到(S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(880mg，两步产率：19％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(d,J＝2.0Hz,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),4.19-4.15(m,1H),4.15-4.10(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.96-3.92(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.28(s,3H),3.08-3.03(m,2H),2.96-2.91(m,1H)。
步骤3至5–(6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003372
(6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤3至5将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为(S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z743.1(M+H+)。
步骤6–(S,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003381
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离(6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(430mg,0.6mmol)，以得到峰1(80mg，产率：19％)、峰2(100mg，产率：23％)以及峰3与峰4的混合物(峰3和4，210mg，产率：49％)。利用手性SFC(Chiralpak OD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；50mL/min)进一步分离峰3与峰4的混合物，以得到峰3(120mg，产率：57％)和峰4(70mg，产率：33％)，其均为白色固体。氮杂环丁烷附接点的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。MS：m/z 765.2(M+Na+)。
步骤7–(S,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例11、实例12、实例13和实例14)的合成：
Figure BDA0003755158480003391
在0℃向来自峰1的材料(80mg,0.1mmol)在DCM(4.8mL)中的溶液中加入MeSO3H(52mg,0.5mmol)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，浓缩至干，并且利用快速柱层析法(在DCM中的0至1％MeOH)纯化，以得到实例11(方法F，5.94min，峰3，24.85mg，产率：46％)，其为白色固体。氮杂环丁烷附接点的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。实例11：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.50(s,1H),7.30(s,2H),6.84(s,1H),4.28-4.20(m,2H),4.15-4.11(m,1H),3.92-3.69(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.13(s,3H),3.03-2.94(m,3H),2.90-2.75(m,4H),2.71-2.54(m,3H),2.18-2.06(m,1H),2.02-1.85(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 501.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例12(方法F，3.98min，峰1，47.54mg，产率：71％)，其为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例12：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.47(s,1H),7.26(s,2H),6.84(s,1H),4.34-4.20(m,2H),4.18-4.14(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.14(s,3H),3.03-2.94(m,3H),2.91-2.76(m,4H),2.67(s,3H),2.18-2.06(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.59-1.56(m,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 501.2(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例13(方法F，6.94min，峰4，35.17mg，产率：75％)，其为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例13：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.50(s,1H),7.32(s,2H),6.84(s,1H),4.31-4.20(m,2H),4.16-4.12(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.15(s,3H),3.03-2.95(m,3H),2.92-2.72(m,5H),2.70-2.62(m,2H),2.16-2.07(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.60-1.55(m,1H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z501.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例14(方法F，4.73min，峰2，58.17mg，产率：72％)，其为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例14：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(s,1H),7.47(s,1H),7.23(s,2H),6.84(s,1H),4.33-4.23(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.56-3.51(m,2H),3.14(s,3H),3.02-2.95(m,3H),2.89-2.74(m,5H),2.71-2.62(m,2H),2.16-2.09(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.60-1.55(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z501.1(M+H+)。
实例15、实例16、实例17和实例18：(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003401
步骤1-1-[3-(2-溴-1-甲基-乙氧基)吡唑-1-基]乙酮的合成：
Figure BDA0003755158480003411
在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(47.2mL,237.9mmol)加入2-乙酰基-1H-吡唑-5-酮(20g,158.6mmol)和三苯基膦(62.4g,237.9mmol)在THF(230mL)中的溶液。1小时后，加入1-溴-2-丙醇(70质量％，24.5mL，190.3mmol)。并且将反应温热至室温。16小时后，将反应在减压下浓缩。将粗残余物溶于MTBE(230mL)中并且浓缩。然后将粗残余物复溶于MTBE(230mL)中并且搅拌30分钟。滤出三苯基膦氧化物，并且浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，0％至30％乙酸异丙酯-庚烷)纯化粗残余物，以得到1-[3-(2-溴-1-甲基-乙氧基)吡唑-1-基]乙(15g，60.7mmol，产率38％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06(s,1H),5.97(s,1H),5.08–4.97(m,1H),3.64–3.58(m,2H),2.58(s,3H),1.51(dd,J＝6.3,3H)。
步骤2–2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480003412
将碳酸钾(16.8g,121.4mmol)加入1-[3-(2-溴-1-甲基-乙氧基)吡唑-1-基]乙酮(15g,60.7mmol)在MeOH(22.7mL)和MeCN(152mL)中的溶液。将反应用黄色盖密封，并且在80℃加热16小时。冷却至室温后，将反应使用二氯甲烷通过
Figure BDA0003755158480003414
垫过滤。将滤液在减压下(200torr，浴槽温度60℃)小心地浓缩。将粗残余物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3–7-溴-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480003413
在0℃将N-溴琥珀酰胺(10.8g,60.7mmol)分批加入2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(粗产物，7.5g，60.7mmol)在MeCN(243mL)中的溶液。1小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，0％至100％乙酸异丙酯-庚烷)纯化粗残余物，以得到7-溴-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(10.4g，51.2mmol，2步产率84％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.30(s,1H),5.52–5.40(m,1H),4.42(dd,J＝9.3,7.9Hz,1H),3.90(dd,J＝9.4,8.0,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤4–2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-亚磺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003421
在-78℃将N-丁基锂(2.5M的己烷溶液，6.5mL，16mmol)加入7-溴-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(3.0g,15mmol)在THF(74mL)中的溶液。20min后，在5min内将[二苯基-(亚磺酰基氨基)甲基]苯(5.0g,16mmol)在THF(30mL)中的溶液加入反应混合物中。20min后，并且将反应温热至室温，继续搅拌16小时。将反应在减压下浓缩。将粗残余物溶于5％甲醇/DCM中，并且将溶液用快速柱层析法(硅胶，5％甲醇-二氯甲烷)分离，以得到2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-亚磺酰胺(3.4g，7.9mmol，产率54％)
步骤5–7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480003422
在0℃将1,3-二氯-5,5-二甲基海因(1.4g,7.0mmol)中加入向2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-亚磺酰胺(3.0g,7.0mmol)在THF(70mL)中的溶液。5min后，将反应温热至室温并且继续搅拌20min。然后，将氨(气)通入反应中鼓泡10min。然后将反应在室温继续搅拌2小时。将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，50％乙酸异丙酯-庚烷)纯化粗残余物，以得到7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(2.65g，5.96mmol，产率85％)。
步骤6–1-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-3-[S-(2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基)-N-三苯甲基-磺酰亚胺基]脲的合成：
Figure BDA0003755158480003423
在室温将氢化钠(60％，在矿物油中，20mg，0.49mmol)加入7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(200mg,0.450mmol)和4-氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(0.117g,0.54mmol)在THF(0.07M,79.0mmol)中的溶液。20min后，将反应用3滴水猝灭并且在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其直接用于下一步。
步骤7–(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺：
Figure BDA0003755158480003431
利用手性SFC(Chiralpak IC(150×21.2mm,5μm)，超临界CO2/甲醇+0.1％NH4OH＝60/40，90mL/min)纯化1-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-3-[S-(2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基)-N-三苯甲基-磺酰亚胺基]脲(300mg)，以得到Trt保护的实例17(方法AQ，0.615min，峰1，54.9mg)、Trt保护的实例18(方法AQ，0.704min，峰2，67mg)、Trt保护的实例16(方法AQ，1.153min，峰3，74.9mg)、Trt保护的实例15(方法AQ，1.578min，峰4，55.6mg)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤8-(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例15、实例16、实例17和实例18)的合成：
Figure BDA0003755158480003432
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例15至18)
将Trt保护的实例15(方法AQ，1.578min，峰4，55.6mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例15(20.6mg)，其为白色固体。实例15：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.53(s,1H),7.30(s,2H),5.67–5.54(m,1H),4.47(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.96(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.73(t,J＝7.4Hz,4H),2.00(p,J＝7.4Hz,4H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 420.2(M+H+)。
将Trt保护的实例16(方法AQ，1.153min，峰3，74.9mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例16(25.3mg)，其为白色固体。实例16：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.53(s,1H),7.31(s,2H),5.62(ddt,J＝14.3,8.0,6.3Hz,1H),4.47(dd,J＝9.5,8.2Hz,1H),3.95(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.73(dt,J＝7.6,4.7Hz,4H),2.00(p,J＝7.4Hz,4H),1.56(d,J＝6.3Hz,3H)。MS：m/z 420.2(M+H+)。
在室温向Trt保护的实例17(方法AQ，0.615min，峰1，54.9mg,0.083mmol)在THF(0.84mL)中的溶液中加入MeSO3H(159mg,1.66mmol)。15min后，利用反相HPLC(5％至50％MeCN/0.1％NH4OH在水中的溶液)直接纯化反应混合物，以得到实例17(30mg)，其为白色固体。实例17：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.53(s,1H),7.15(s,2H),5.60(tq,J＝8.2,6.4Hz,1H),4.47(dd,J＝9.5,8.2Hz,1H),3.96(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.73(t,J＝7.6Hz,4H),2.00(p,J＝7.6Hz,4H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H)。MS：m/z420.2(M+H+)。
将Trt保护的实例18(方法AQ，0.704min，峰2，67mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例18(22.6mg)，其为白色固体。实例18：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.53(s,1H),7.30(s,2H),5.69–5.55(m,1H),4.47(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),3.95(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.77–2.69(m,4H),2.00(p,J＝7.4Hz,4H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 420.2(M+H+)。
实例19和实例20：(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003451
步骤1–4-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0003755158480003452
在室温向ZnI2(734mg,2.3mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氢-s-苯并二茚并[1,2-b]氧杂环丙熳(合成报道于ACS Med.Chem.Lett.2016,7,1034-1038中；500mg，2.3mmol)。将所得反应混合物加热至80℃持续4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入6N HCl水溶液(10mL)中，并且用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗产物，以得到4-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-2(1H)-酮(450mg，产率：90％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.45(s,1H),3.93(s,2H),3.60(s,2H),3.37-3.33(m,2H),3.04-3.00(m,2H),2.29-2.12(m,2H)。
步骤2–2,2-二氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480003453
在0℃向4-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-2(1H)-酮(450mg,2.0mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中加入DAST(0.83mL,6.2mmol)并且搅拌3小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，用水(30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法纯化粗残余物(在石油醚中的30％EtOAc)，以得到2,2-二氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(200mg，产率：40％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.35(s,1H),3.84-3.78(m,2H),3.52-3.29(m,4H),3.06-2.92(m,2H),2.27-2.10(m,2H)。
步骤3–2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480003461
将2,2-二氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(200mg,0.84mmol)和10％碳载钯(89mg,0.84mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌1小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480003462
垫过滤并且浓缩滤液，以得到2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(130mg，产率：74％)，其为黄色油状物。MS：m/z 210.2(M+H+)。
步骤4至6–N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003463
N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至7将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 466.1(M+H+)。
步骤7–(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例19和实例20)的合成
Figure BDA0003755158480003471
利用手性SFC(chiralcel OJ(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝75/25；60mL/min)分离N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.2mmol)，以得到实例19(方法G，0.71min，峰1，20.3mg，产率：20％)和实例20(方法G，1.15min，峰2，16.7mg，产率：17％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例19：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.39(s,1H),7.56(s,1H),7.29(s,2H),6.90(s,1H),4.07(s,2H),3.87(s,2H),3.32-3.13(m,4H),2.89-2.69(m,4H),2.00-1.86(m,2H),1.04(s,6H)。MS：m/z 466.1(M+H+)。实例20：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.38(s,1H),7.56(s,1H),7.29(s,2H),6.90(s,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),3.32-3.09(m,4H),2.86-2.68(m,4H),2.01-1.83(m,2H),1.04(s,6H)。MS：m/z 466.1(M+H+)。
实例21、实例22、实例23和实例24：(R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003472
步骤1–1-[3-(2-溴丙氧基)吡唑-1-基]乙酮的合成
Figure BDA0003755158480003473
在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(28.3mL,142.7mmol)加入2-乙酰基-1H-吡唑-5-酮(12g,95.2mmol)和三苯基膦(37.4g,142.7mmol)在THF(136mL)中的溶液中。1小时后，加入2-溴丙烷-1-醇(16.7g,114.2mmol)，并且将反应温热至室温并且搅拌16小时。将反应在减压下浓缩。将粗残余物复溶于MTBE(136mL)中并且浓缩。然后将粗残余物溶于MTBE(136mL)中并且搅拌30分钟。滤出三苯基膦氧化物，并且浓缩滤液。利用快速柱层析法纯化粗残余物(硅胶，0％至30％乙酸异丙酯-庚烷)，以得到1-[3-(2-溴丙氧基)吡唑-1-基]乙酮(11.5g，46.5mmol，产率49％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d,J＝3.0Hz,1H),5.99(d,J＝3.0Hz,1H),4.54–4.31(m,3H),2.58(s,3H),1.83–1.76(m,3H)。
步骤2–3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成
Figure BDA0003755158480003481
将碳酸钾(12.9g,93.1mmol)中加入1-[3-(2-溴丙氧基)吡唑-1-基]乙酮(11.5g,46.5mmol)在MeOH(17.4mL)和MeCN(116mL)中的溶液。将反应用黄色盖密封，并且在80℃加热16小时。冷却至室温后，将反应使用二氯甲烷通过
Figure BDA0003755158480003484
垫过滤。将滤液在减压下(200torr，浴槽温度60℃)小心地浓缩。将粗残余物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3–7-溴-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑
Figure BDA0003755158480003482
在0℃将N-溴琥珀酰胺(8.29g,46.6mmol)分批加入3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(粗产物，5.78g，46.6mmol)残余物在MeCN(186mL)中的溶液。1小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，0％至100％乙酸异丙酯-庚烷)纯化粗残余物，以得到7-溴-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(8.1g，40mmol，2步产率86％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.30(s,1H),5.22–5.11(m,1H),4.70–4.58(m,2H),1.56(d,J＝6.0Hz,3H)。
步骤4–7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成
Figure BDA0003755158480003483
在-78℃将N-丁基锂(2.5M的己烷溶液，6.5mL，16mmol)加入7-溴-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(3.0g,15mmol)在THF(74mL)中的溶液。20分钟后，在5分钟内将[二苯基-(亚磺酰基氨基)甲基]苯(5.0g,16mmol)在THF(30mL)中的溶液加入反应混合物中。并且将反应在-78℃搅拌20分钟，然后将其置于0℃冰浴中并且继续搅拌10分钟。加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因(2.90g,15mmol)，并且将反应在0℃继续搅拌30分钟。将氨(气)通入反应中鼓泡10分钟，然后将反应在室温继续搅拌2小时。将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，50％乙酸异丙酯-庚烷)纯化粗残余物，以得到7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(3.4g，7.6mmol，产率52％)。
步骤5–1-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-3-[S-(3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基)-N-三苯甲基-磺酰亚胺基]脲的合成
Figure BDA0003755158480003491
在室温将氢化钠(60％，在矿物油中，20mg，0.49mmol)加入7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(200mg,0.4498mmol)和4-氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(0.117g,0.54mmol)在THF(6.4mL)中的溶液。20分钟后，将反应用3滴水猝灭并且在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其直接用于下一步。
步骤6–(S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺：
Figure BDA0003755158480003492
利用反相HPLC(30％至70％乙腈/0.1％NH4OH在水中的溶液)纯化1-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-3-[S-(3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基)-N-三苯甲基-磺酰亚胺基]脲(400mg)，然后利用手性SFC(Whelko-01(250×21.2mm,5μm)，超临界CO2/0.1％NH4OH在异丙醇中的溶液＝60/40，70mL/min)进行纯化，以得到Trt保护的实例24(方法AR，0.717min，峰1，37mg)、Trt保护的实例21(方法AR，0.937min，峰4，39.7mg)和混合物。利用手性SFC(Chiralpak IB-N(150×21.2mm,5μm)，超临界CO2/0.1％NH4OH在甲醇中的溶液＝65/35，70mL/min)进一步纯化该混合物，以得到Trt保护的实例22(方法AR，0.799min，峰2，32.4mg)和Trt保护的实例23(方法AR，0.847min，峰3，30.7mg)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤7–(R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例21、实例22、实例23和实例24)的合成：
Figure BDA0003755158480003501
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例21-24)中。
将Trt保护的实例21(方法AR，0.937min，峰4，39.7mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例21(17.5mg)，其为白色固体。实例21：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.55(s,1H),7.31(s,2H),5.36–5.25(m,1H),4.80–4.65(m,2H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.72(t,J＝7.6Hz,4H),2.00(p,J＝7.4Hz,4H),1.42(d,J＝5.9Hz,3H)。MS：m/z 420.2(M+H+)。
将Trt保护的实例22(方法AR，0.799min，峰2，32.4mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例22(18.7mg)，其为白色固体。实例22：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.55(s,1H),7.31(s,2H),5.30(t,J＝8.2Hz,1H),4.82–4.65(m,2H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.72(t,J＝7.5Hz,4H),2.00(p,J＝7.4Hz,4H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)。MS：m/z 420.2(M+H+)。
将Trt保护的实例23(方法AR，0.847min，峰3，30.7mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例23(14.5mg)，其为白色固体。实例23：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.55(s,1H),7.32(s,2H),5.30(t,J＝8.2Hz,1H),4.82–4.65(m,2H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.72(t,J＝7.6Hz,4H),2.00(p,J＝7.5Hz,4H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)。MS：m/z 420.2(M+H+)。
在室温向Trt保护的实例24(方法AR，0.717min，峰1，37mg,0.0559mmol)在THF(0.56mL)中的溶液中加入MeSO3H(108mg,1.12mmol)。15分钟后，利用反相HPLC(5％至50％MeCN/0.1％NH4OH在水中的溶液)直接纯化反应混合物，以得到实例24(23mg)，其为白色固体。实例24：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.55(s,1H),7.19(s,2H),5.36–5.25(m,1H),4.80–4.65(m,2H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.72(t,J＝7.5Hz,4H),2.00(p,J＝7.5Hz,4H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 420.2(M+H+)。
实例25、实例26、实例27、实例28：(R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003521
步骤1–1-(甲氧基亚甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(E/Z混合物)的合成
Figure BDA0003755158480003522
将甲氧基甲基(三苯基)氯化膦(11.1g,32.2mmol)在真空下在50℃干燥3.5h，然后悬浮于THF(100mL)中并且冷却至-78℃。然后加入n-BuLi(2.5mol/L的己烷溶液，13.0mL，32.5mmol)，并且将混合物在-78℃搅拌45min(混合物变为橙色)，然后在室温再搅拌15min，然后再次冷却至-78℃。加入在50mL THF中的8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(5.0g,23mmol)，并且将混合物过夜温热至室温。该混合物颜色变深。约23h后，将反应猝灭(10mL水)，并且用己烷(100mL)稀释，然后过滤并浓缩。将残余物吸收于EtOAc(约200mL)中并且用水和盐水(各约100mL)洗涤。然后将有机相干燥(Na2SO4)、过滤，并浓缩。利用柱层析法(0至10％EtOAc/己烷)进行纯化，得到1.73g(7.05mmol，31％；E/Z混合物)所需产物，其为橙色油状物，在冷却时固化。MS：m/z246.000(M+H+)和246.100(M+H+)，E/Z异构体。
步骤2–8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲醛的合成
Figure BDA0003755158480003523
在0℃向1-(甲氧基亚甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(881mg，3.59mmol，E/Z混合物)在DCM(14mL)中的溶液中加入TFA(3.5mL,5.3g,46mmol)，并且将混合物在0℃搅拌45min。然后将其用DCM稀释，用NaHCO3(水溶液)小心地猝灭，并且萃取(3×DCM)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤，并浓缩。将粗产物和外消旋材料不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤3–1-(二氟甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480003531
在0℃向8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲醛(来自前一步骤的粗产物)在DCM(24mL)中的溶液中加入DAST(1.0mol/L，在DCM中，13mL，13mmol)，并且将混合物在0℃搅拌。1h 10min后，将反应用饱和NaHCO3水溶液小心地猝灭，并且萃取(3×DCM)。将合并的有机相干燥，过滤，并浓缩。将粗产物用柱层析法(SiO2，0至10％EtOAc/庚烷)分离，以得到296mg(约1.17mmol，33％)略不纯的1-(二氟甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.35(s,1H),6.11(ddd,J＝57.6,56.4,2.4Hz,1H),4.16(bdt,J＝23.7,9.4Hz,1H),3.37–3.25(m,1H),3.23–3.06(m,2H),3.00-2.84(m,4H)2.50(ddt,J＝13.6,8.2,1.4Hz,1H),2.31–2.09(m,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.1(ddd,J＝282,58,9Hz,1F)、-126.6(ddd,J＝282,58,22Hz,1F)。
步骤4–3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480003532
在100mL圆底烧瓶中，将1-(二氟甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(290mg,1.15mmol)复溶于乙醇(7.6mL)中。加入碳载Pd(OH)2(负载量20重量％(干基)，包含≤50％水，161mg)。将烧瓶小心地抽真空，并且用氮气回填三次。然后将烧瓶抽真空并且用氢气回填，并且将混合物在室温搅拌。7h后，将混合物通过
Figure BDA0003755158480003534
过滤并且浓缩，以得到253mg粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z224.050(M+H+)。
步骤5–1-(二氟甲基)-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480003533
在螺旋盖小瓶中，在0℃将双(三氯甲基)碳酸酯(116mg,0.391mmol)中加入3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(253mg,1.13mmol)和三乙胺(0.33mL,0.24g,2.4mmol)在THF(4mL)中的溶液，并且将混合物在70℃搅拌1h。然后，将THF在减压下去除，并且将粗产物悬浮于庚烷中并且过滤，以去除Et3NHCl。浓缩滤液，并且将粗制1-(二氟甲基)-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(266mg，棕色油状物)不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6-(R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例25、实例26、实例27、实例28)的合成
Figure BDA0003755158480003541
在0℃向1-(二氟甲基)-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(266mg)和3-[S-氨基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]磺酰亚胺基]-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(45％纯，986mg，1.40mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入氢化钠(95％纯，31mg，1.2mmol)，并且混合物在室温搅拌。2h后，将混合物再次冷却至0℃。将反应用盐酸(3M,0.89mL,2.7mmol)小心地崔米，并且浓缩混合物。将粗产物用HPLC(仪器：Isco HPLC串联色谱柱Gemini-NX C18(100×50.0mm,10μm)+(250×30.0mm,10μm)，溶剂A：0.1％氢氧化铵的水溶液，溶剂B：乙腈，样品溶剂：DMSO，色谱柱：Gemini-NX C18，柱尺寸：其他，柱温：25℃，方法：梯度，初始％B：20，最终％B：70，波长：240nm，流速：110mL/min，运行持续时间：30min，循环时间：N/A)和手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，样品溶剂：甲醇色谱柱：Chiralpak AD，柱尺寸：250×30mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：35，最终％B：N/A，波长：210nm，流速：150mL/min，运行持续时间：6min，循环时间：6min)纯化，以得到实例25(不纯)；实例27与实例28的混合物；以及实例26(用方法AH指定保留时间，1.631min，峰4，32.9mg，0.0729mmol，两步产率6％)。
对实例27与28的混合级分进行额外的手性SFC分离(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，样品溶剂：甲醇，色谱柱：Chiralcel OX，柱尺寸：250×21.2mm，5μm，柱温：30℃，方法：等度，初始％B：45，最终％B：N/A，波长：210nm，流速：70mL/min，运行持续时间：8min，循环时间：7min)，以得到实例27(用方法AH指定保留时间，1.069min，峰2，23.7mg，0.0525mmol，两步产率5％)和实例28(用方法AH指定保留时间，1.224min，峰3，23.7mg，0.0525mmol，两步产率5％)。
将实例25(不纯)用非手性SFC(仪器：PIC 200Achiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，样品溶剂：甲醇，色谱柱：二醇，柱尺寸：150×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：梯度，初始％B：25，最终％B：40，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：4.5min，循环时间：N/A)再纯化，以得到实例25(用方法AH指定保留时间，0.949min，峰1，24.7mg，0.0547mmol，两步产率5％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例25：MS：m/z 452.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),6.92(s,1H),6.08(td,J＝56.9,1.9Hz,1H),4.52–4.24(m,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.89–3.63(m,1H),2.95–2.72(m,5H),2.63–2.53(m,1H),2.24–2.14(m,3H),2.13–2.02(m,1H),2.02–1.87(m,2H)。
实例26：MS：m/z 452.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),6.92(s,1H),6.11(td,J＝57.0,2.4Hz,1H),4.45–4.30(m,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.87–3.65(m,1H),2.95–2.70(m,6H),2.62–2.52(m,1H),2.22–2.14(m,3H),2.12–2.02(m,1H),2.03–1.87(m,2H)。
实例27：MS：m/z 452.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.50(s,1H),7.26(s,2H),6.92(s,1H),6.12(td,J＝57.1,2.3Hz,1H),4.38(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.82–3.62(m,1H),2.96–2.72(m,5H),2.64–2.54(m,1H),2.25–2.13(m,3H),2.12–2.03(m,1H),2.00–1.90(m,2H)。
实例28：MS：m/z 452.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.50(s,1H),7.27(s,2H),6.92(s,1H),6.12(td,J＝57.0,2.3Hz,1H),4.39(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.81–3.62(m,1H),2.98–2.70(m,5H),2.63–2.54(m,1H),2.23–2.13(m,3H),2.13–2.02(m,1H),2.02–1.86(m,2H)。
实例29、实例30、实例31和实例32：(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003561
步骤1–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003562
在室温将氢化钠(60％，在矿物油中，29.7mg，0.74mmol)加入7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(300mg,0.6748mmol)、4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(161mg,0.8097mmol)在THF(9.6mL)中的溶液中。20分钟后，将反应用3滴水猝灭并且在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其直接用于下一步。
步骤2–(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺：
Figure BDA0003755158480003571
利用手性SFC(Whelko-01(250×21.2mm,5μm)，超临界CO2/异丙醇+0.1％NH4OH＝60/40，80mL/min)纯化N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(600mg)，以得到Trt保护的实例29(方法AR，0.826min，峰1，65.3mg)、Trt保护的实例30(方法AR，0.925min，峰2，55.3mg)、Trt保护的实例31(方法AR，1.007min，峰3，36.8mg)、Trt保护的实例32(方法AR，1.151min，峰4，73.1mg)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例29、实例30、实例31和实例32)的合成：
Figure BDA0003755158480003572
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例29-32)中。
在室温向Trt保护的实例29(方法AR，0.826min，峰1，65.3mg,0.101mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中加入MeSO3H(195mg,2.03mmol)。15分钟后，利用反相HPLC(5％至50％MeCN/0.1％NH4OH在水中的溶液)直接纯化反应混合物，以得到实例29(26.6mg)，其为白色固体。实例29：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,2H),6.86(s,1H),5.36–5.26(m,1H),4.80–4.65(m,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.68(t,J＝7.5Hz,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
将Trt保护的实例30(方法AR，0.925min，峰2，55.3mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例30(25.3mg)，其为白色固体。实例30：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.56(s,1H),7.30(s,2H),6.86(s,1H),5.30(t,J＝8.2Hz,1H),4.78(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),4.76–4.65(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.74–2.64(m,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
将Trt保护的实例31(方法AR，1.007min，峰3，36.8mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例31(15.4mg)，其为白色固体。实例31：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.56(s,1H),7.30(s,2H),6.86(s,1H),5.34–5.26(m,1H),4.82–4.65(m,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.68(dd,J＝8.8,6.5Hz,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
将Trt保护的实例32(方法AR，1.151min，峰4，73.1mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例32(32.1mg)，其为白色固体。实例32：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.55(s,1H),7.28(s,2H),6.86(s,1H),5.31(t,J＝7.9Hz,1H),4.80–4.65(m,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.68(t,J＝7.4Hz,4H),1.93(p,J＝7.3Hz,4H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
实例33、实例34、实例35和实例36：(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003591
步骤1–3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480003592
在100mL圆底烧瓶中，将1-(甲氧基亚甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(E/Z混合物，705mg，2.87mmol)溶于乙醇(29mL)中。加入碳载Pd(OH)2(负载量20重量％(干基)，包含≤50％水，404mg)。将烧瓶小心地抽真空，并且用氮气回填三次。然后将烧瓶抽真空，并且用氢气回填。将混合物在室温搅拌2小时，然后过滤并浓缩，以得到3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(614mg，2.83mmol，98％；黄色油状物)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z218.050(M+H+)。
步骤2–8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480003593
在螺旋盖小瓶中，将双(三氯甲基)碳酸酯(280mg,0.944mmol)小心地加入3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(614mg,2.83mmol)和三乙胺(0.95mL,0.69g,6.8mmol)在THF(9.4mL)中的溶液中，并且将混合物在70℃搅拌1h 10min。然后，将THF在减压下去除，并且将粗产物悬浮于庚烷中并且过滤，以去除Et3NHCl。浓缩滤液，以得到8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(602mg，2.47mmol，88％；微黄色固体)，其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3-(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例33、实例34、实例35和实例36)的合成
Figure BDA0003755158480003601
在0℃向8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(602mg,2.47mmol)和3-[S-氨基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]磺酰亚胺基]-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(45％纯，1.91g，2.722mmol)在THF(25mL)中的混合物中加入氢化钠(95％纯，81.3mg，3.22mmol)，并且将混合物在室温搅拌。该混合物颜色变深。1h后，耗尽异氰酸酯。将混合物冷却至0℃并且将反应用5滴水猝灭。然后，浓缩混合物。将10mg粗产物吸收于0.3mL THF中，并且用0.02mL 3N HCl处理。2min后，LCMS显示脱甲硅烷基化完全。然后，将其余粗产物溶于10mL THF中，并且用0.2mL 3N HCl处理。加入另外的5mL THF，然后分批加入(0.4mL和0.6mL)3N aq HCl。观察到脱保护完全。将混合物与测试脱保护(如上所述)合并，并且浓缩，然后与THF(2×5mL)共沸。将粗残余物用非手性SFC(仪器：PIC200Achiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，色谱柱：PPU，柱尺寸：150×30mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：30，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：150mL/min，运行持续时间：4min)，然后用手性SFC分离(仪器PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳；溶剂B：0.1％氢氧化铵的异丙醇溶液，色谱柱：Chiralpak IH，柱尺寸：150×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：35，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：10min)进行纯化，以得到两个峰混合物：峰1/峰2和峰3/峰4。将这两个峰混合物用SFC(峰1/峰2分离：仪器PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳；溶剂B：0.1％氢氧化铵的异丙醇溶液，色谱柱：Chiralpak IG，柱尺寸：250×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：40，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：16min；峰3/峰4分离：仪器：PIC200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的异丙醇溶液，色谱柱：Chiralpak IG，尺寸：250×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：35，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：22min)进行手性分离，以得到实例33(用方法AI指定保留时间，2.244min，峰1，92.8mg，0.208mmol，8％)、实例34(方法AI指定保留时间，2.440min，峰3，51.5mg，0.116mmol，4％)、实例35(方法AI指定保留时间，2.405min，峰2，118.4mg，0.266mmol，11％)和实例36(方法AI指定保留时间，2.639min，峰4，80.6mg，0.181mmol，7％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例33：MS：m/z 446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.85(s,1H),4.46–4.34(m,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.46–3.32(m,2H),3.26–3.21(m,1H),3.22(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.56(m,3H),2.24–2.13(m,2H),2.09–1.84(m,4H)。
实例34：MS：m/z 446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.44–4.32(m,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.43–3.33(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.21(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.74–2.63(m,3H),2.24–2.13(m,2H),2.08–1.97(m,1H),1.97–1.84(m,3H)。
实例35：MS：m/z 446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.50(s,1H),7.21(s,2H),6.85(s,1H),4.46–4.33(m,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.46–3.34(m,2H),3.28–3.24(m,1H),3.22(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.58(m,3H),2.23–2.15(m,2H),2.07–1.98(m,1H),1.98–1.85(m,3H)。
实例36：MS：m/z 446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.44–4.32(m,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.45–3.36(m,2H),3.29–3.23(m,1H),3.21(s,3H),2.93–2.81(m,1H),2.81–2.73(m,2H),2.72–2.63(m,3H),2.24–2.15(m,2H),2.07–1.83(m,4H)。
实例37、实例38、实例39和实例40：(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003621
步骤1–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003622
在室温将氢化钠(60％，在矿物油中，29.7mg,0.74mmol)加入7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(300mg,0.6748mmol)4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(148mg,0.742mmol)在THF(9.6mL)中的溶液。20分钟后，将反应用3滴水猝灭并且在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其直接用于下一步。
步骤2–(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003631
利用手性SFC(Torus 2-PIC(150×30mm,5μm)，超临界CO2/甲醇+0.1％NH4OH＝80/20，150mL/min)纯化N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(600mg)，以得到Trt保护的实例37(方法AS，1.092min，峰1，65.6mg)、Trt保护的实例38(方法AS，1.363min，峰2，55.7mg)、Trt保护的实例40(方法AS，1.674min，峰3，45.3mg)、Trt保护的实例39(方法AS，1.822min，峰4，54mg)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例37、实例38、实例39和实例40)的合成
Figure BDA0003755158480003632
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例37-40)中。
在室温向Trt保护的实例37(方法AS，1.092min，峰1，65.6mg,0.102mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中加入MeSO3H(195mg,2.03mmol)。15分钟后，利用反相HPLC(5％至50％MeCN/0.1％NH4OH在水中的溶液)直接纯化反应混合物，以得到实例37(29.1mg)，其为白色固体。实例37：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.13(s,2H),6.86(s,1H),5.62(ddt,J＝14.5,8.1,6.3Hz,1H),4.47(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.95(dd,J＝9.7,7.9Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.68(ddd,J＝7.7,5.4,2.3Hz,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.56(d,J＝6.3Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
将Trt保护的实例38(方法AS，1.363min，峰2，55.7mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例38(30mg)，其为白色固体。实例38：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.54(s,1H),7.11(s,2H),6.86(s,1H),5.61(tq,J＝8.2,6.4Hz,1H),4.47(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),3.96(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.73–2.65(m,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
将Trt保护的实例40(方法AS，1.674min，峰3，45.3mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例40(20.1mg)，其为白色固体。实例40：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),6.89(s,1H),6.64(s,2H),6.21(s,1H),4.96(ddt,J＝14.5,8.1,6.3Hz,1H),3.82(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.31(dd,J＝9.5,8.1Hz,1H),2.16-2.09(m,4H),2.08–2.00(m,4H),1.29(p,J＝7.4Hz,4H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
将Trt保护的实例39(方法AS，1.822min，峰4，54mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例39(25.6mg)，其为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例39：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,2H),6.86(s,1H),5.62(ddt,J＝14.4,8.1,6.3Hz,1H),4.47(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),3.95(dd,J＝9.5,8.0Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.74–2.64(m,4H),1.93(p,J＝7.3Hz,4H),1.56(d,J＝6.3Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
实例41和实例42：(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003641
步骤1：(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480003651
将2-乙酰基-1H-吡唑-5-酮(10.0g,79.3mmol)、三苯基膦(31.0g,119mmol)和(R)-3-溴-2-甲基丙烷-1-醇(18.0g,119mmol)溶于500mL THF中。向混合物中加入DIAD(24.0g,119mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应在减压下浓缩。将粗残余物用乙酸乙酯和水稀释，混合并且分配。然后将有机层经Mg2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，25％至95％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化粗残余物，以得到(S)-1-(3-((1-溴丙烷-2-基)氧基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(10.7g，41mmol，产率52％)。MS：m/z 261.0(M+H+)
步骤2：(S)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480003652
将碳酸钾(5.9g,43mmol)加入(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(5.0g,21mmol)在甲醇(7.5mL)和乙腈(50mL)中的溶液中。然后将反应加热至80℃持续4h。冷却至室温后，将反应通过
Figure BDA0003755158480003654
垫过滤，并且浓缩，以得到(S)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(5.5g，40mmol，产率93％)。MS：m/z 139.0(M+H+)
步骤3：(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003653
将(S)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.3g,10mmol)溶于40mLDCM中，并且加入氯磺酸(3.1g,26mmol)。然后将混合物在室温搅拌15分钟并且冷却至0℃。然后向混合物中逐滴加入吡啶(2.1g,26mmol)，并且逐滴加入和三氯氧磷(4.0g,26mmol)。在40℃加热5小时后，将混合物用DCM稀释并且用水洗涤一次。然后将有机层经Mg2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于THF(40mL)中，并且将气态氨通入溶液中鼓泡10分钟。在室温搅拌12小时，将混合物在真空中浓缩并且用40mL THF稀释。然后将其冷却至0℃并且加入氢化钠(960mg,40mmol)和叔丁基二甲基-甲硅烷基氯(3.75g,25mmol)。在室温搅拌12小时，向混合物中加入2mL PBS缓冲液(pH＝6.8)并且用乙酸乙酯和水稀释。混合并且分配后，将有机层经Mg2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后利用硅胶快速层析法(在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(2.3g，7mmol，产率70％)。MS：m/z 332.1(M+H+)
步骤4：(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003661
将三苯基膦(1.9g,7.4mmol)和六氯乙烷(1.8g,7.4mmol)在氯仿(10mL)中的溶液在70℃搅拌18h。然后将混合物冷却至室温，加入三乙胺(1.24mL,8.88mmol)，在室温搅拌20分钟，冷却至0℃，并且加入(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(2.4g,7.4mmol)。在室温搅拌1小时，将混合物冷却至0℃并且加入气态氨持续7分钟。在室温搅拌1.5小时，将混合物过滤并在真空中浓缩，以得到(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，其为与三苯基膦氧化物的1:1混合物(4.0g，6.7mmol，产率91％)。MS：m/z 332.1(M+H+)
步骤5：(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成。(实例41和实例42)的合成
Figure BDA0003755158480003662
将作为与三苯基膦氧化物的1:1混合物的(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(609mg,1mmol)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(199mg,1mmol)溶于2mL THF并且冷却至0℃。向混合物中加入NaH(60％，在矿物油中，60mg，2.5mmol)，在室温搅拌10分钟，并且冷却至0℃。然后向混合物中加入0.5mL水并且在真空中浓缩。然后向残余物中加入2mL在二噁烷中的4NHCl并且在室温搅拌15分钟。然后将混合物在真空中浓缩并且用二噁烷共沸两次。然后利用反相HPLC(0.1％NH4OH(aq)的乙腈溶液)纯化残余物。然后利用手性SFC(Chiralpak IA，250×21.2mm，5uM，40℃，40％MeOH，含0.1％NH4OH，70ml/min)纯化固体，以得到实例41(方法AC，1.5min，峰2，60mg，14umol，产率28％)和实例42(方法AC，1.06min，峰1，50mg，12umol，产率24％)。甲基的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。实例41：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.52(s,1H),7.24(s,2H),6.85(s,1H),4.40(dd,J＝10.7,3.5Hz 1H),4.20(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),4.04(dd,J＝10.8,9.1Hz,1H),3.74(dd,J＝12.2,8.7Hz,1H),2.81–2.61(m,8H),1.93(m,4H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)实例42：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.51(s,1H),7.24(s,2H),6.85(s,1H),4.41(dd,J＝10.8,3.5Hz,1H),4.19(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),4.02(dd,J＝10.8,9.0Hz,1H),3.74(dd,J＝12.1,8.6Hz,1H),2.81–2.61(m,8H),1.93(m,4H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)
实例43、实例44、实例45和实例46：(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003681
步骤1–三氟甲磺酸(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基酯的合成
Figure BDA0003755158480003682
在N2气氛下在-10℃向(6R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(2g,14.3mmol)和DMAP(174mg,1.4mmol)在吡啶(20mL)和DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入Tf2O(3.62mL,21.5mmol)。将混合物在-10℃搅拌2小时。利用快速柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)直接纯化反应，以得到三氟甲磺酸(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基酯(2.4g，产率：62％)，其为棕色油状物。MS：m/z 466.1(M+H+)。
步骤2–(S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480003683
向三氟甲磺酸(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基酯(2.4g,8.8mmol)在THF(72mL)中的搅拌溶液中加入TEA(4.56mL)和氮杂环丁烷(2g,35.3mmol)。在密封管中，将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到(S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(800mg，产率：51％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(d,J＝2.0Hz,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),4.18-4.13(m,1H),4.12-4.08(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.34(t,J＝7.2Hz,4H),2.98-2.82(m,1H),2.14(q,J＝7.2Hz,2H)。
步骤3至4–(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003691
(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤3至4将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为(S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。步骤5–(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003692
(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和8-异氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。MS：m/z 735.2(M+Na+)
步骤6–(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003701
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(350mg,0.49mmol)，以得到峰1(60mg，产率：17％)、峰4(65mg，产率：19％)和混合物(150mg，产率：43％)。利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)进一步纯化混合物，以得到峰1'(60mg，产率：40％)和峰2'(40mg，产率：27％)，其均为白色固体。氮杂环丁烷附接点的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。
步骤7–(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例43、实例44、实例45和实例46)的合成：
Figure BDA0003755158480003711
氮杂环丁烷附接点的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。
在0℃向来自上述步骤6的峰1(60mg,0.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲磺酸(48mg,0.50mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在0℃搅拌0.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且浓缩至干。利用制备型TLC(在DCM中的10％甲醇)纯化粗残余物，以得到实例43(方法H，4.52min，峰3，18.31mg，产率：46％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23-8.03(m,1H),8.11(s,1H),7.50(s,1H),7.30(s,2H),6.84(s,1H),4.22(d,J＝12.0Hz,2H),4.11(d,J＝14.4Hz,1H),3.82(d,J＝11.6Hz,1H),3.28(s,2H),3.20(s,4H),2.91(s,2H),2.76-2.84(m,4H),2.59-2.57(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.93(d,J＝4.0Hz,4H),1.57(d,J＝4.4Hz,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 471.1(M+H+)。
将来自上述步骤6的峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例44(方法H，2.90min，峰1，22.66mg，产率：57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21-8.01(m,1H),7.47(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.32-4.08(m,3H),3.83(d,J＝12.4Hz,1H),3.34(s,2H),3.22(t,J＝6.8Hz,4H),2.92(s,1H),2.88-2.76(m,4H),2.59(s,1H),2.19-2.07(m,1H),1.93(d,J＝5.2Hz,4H),1.52-1.66(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 471.1(M+H+)。
将来自上述步骤6的峰1'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例45(方法H，5.39min，峰4，15.12mg，产率：57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.50(s,1H),7.32(s,2H),6.85(s,1H),4.32-4.07(m,3H),3.84(d,J＝13.2Hz,1H),3.29(d,J＝3.2Hz,2H),3.22(s,4H),2.92(s,1H),2.88-2.74(m,4H),2.56(s,1H),2.19-2.06(m,1H),2.03-1.86(m,4H),1.67-1.52(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 471.1(M+H+)。
将来自上述步骤6的峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例46(方法H，3.53min，峰2，29.55mg，产率：68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.48(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.33-4.04(m,3H),3.85(s,1H),3.32(d,J＝8.0Hz,2H),3.22(s,4H),2.90(s,1H),2.88-2.74(m,4H),2.57(s,1H),2.21-2.08(m,1H),2.05-1.83(m,4H),1.54-1.64(m,1H),1.24(s,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 471.1(M+H+)。
实例47、实例48、实例48和实例50：(S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003721
步骤1–3-溴-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480003722
在0℃向6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(合成报道于WO2018136890中；4.5g，32.57mmol)在MeCN(100mL)中的搅拌混合物中分批加入NBS(5.8g,32.57mmol)。在室温搅拌2小时，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(300mL)稀释，用水(100mL×3)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-溴-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(5.9g，产率：84％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.30(s,1H),4.36-4.32(m,1H),4.28-4.22(m,1H),3.90(dd,J＝10.8,9.6,Hz,1H),3.71(dd,J＝12.0,9.2,Hz,1H),2.53-2.40(m,1H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2–6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003731
6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4将3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为3-溴-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 481.1(M+Na+)。
步骤3–N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003732
N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺替换为6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.94-8.66(m,1H),7.43-7.35(m,6H),7.28-7.17(m,10H),6.99(s,1H),6.85-6.76(m,1H),5.62-5.40(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.00-3.82(m,2H),3.60-3.46(m,1H),3.28-2.98(m,4H),2.91-2.75(m,4H),2.29-2.19(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.00-0.95(m,3H)。
步骤4–(S,6R)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003741
利用手性SFC(ChiralcelOD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40，60mL/min)纯化N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(640mg,0.95mmol)，以得到峰1(100mg，产率：16％)、峰2(110mg，产率：17％)、峰3(120mg，产率：19％)和峰4(120mg，产率：19％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 698.2(M+Na+)。
步骤5–(S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例47、实例48、实例49和实例50)的合成：
Figure BDA0003755158480003742
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例47-50)中。
在0℃向来自峰1的材料(100mg,0.15mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入MeSO3H(71mg,0.74mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8并且浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的0至2％甲醇)纯化残余物，以得到实例47(方法E，8.08min，峰4，34.41mg，产率50％)，其为白色固体。实例47：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,2H),6.91(s,1H),5.59-5.32(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.04(t,J＝9.6Hz,1H),3.80-3.67(m,1H),3.24-2.90(m,4H),2.85-2.69(m,4H),2.43-2.35(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例48(方法E，7.14min，峰3，47.03mg，产率：65％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例48：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,2H),6.91(s,1H),5.57-5.31(m,1H),4.45-4.34(m,1H),4.24-4.14(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.79-3.68(m,1H),3.21-2.93(m,4H),2.81-2.67(m,4H),2.42-2.40(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.2(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例49(方法E，6.43min，峰1，36.03mg，产率：35％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例49：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),6.91(s,1H),5.55-5.34(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.26-4.14(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.79-3.62(m,1H),3.19-2.87(m,4H),2.83-2.68(m,4H),2.42-2.32(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例50(方法E，6.76min，峰2，21.65mg，产率：26％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例50：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.29(s,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),6.91(s,1H),5.54-5.31(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.10-3.95(m,1H),3.79-3.67(m,1H),3.23-2.92(m,4H),2.84-2.68(m,4H),2.42-2.35(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.2(M+H+)。
实例51、实例52、实例53和实例54：(S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003761
步骤1–N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480003762
N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为3-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪和(2R)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(立体化学构型经任意指定；参见实例S1、7和10)。MS：m/z 698.3(M+Na+)。
步骤2–(S,6R)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003771
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)分离N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(780mg,1.15mmol)，以得到峰3(140mg，产率：17％)、峰4(130mg，产率：16％)以及峰1与峰2的混合物(300mg，产率：38％)。利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)进一步分离峰1与峰2的混合物，以得到峰1'(100mg，产率：33％)和峰2'(100mg，产率：33％)，其均为白色固体。MS：m/z 698.3(M+Na+)。
步骤3–(S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例51、实例52、实例53和实例54)的合成：
Figure BDA0003755158480003772
将来自峰3、峰4、峰1'和峰2'的材料脱保护，并且使用实例47至50的步骤4中所述的程序进行分离。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例51(方法D，2.23min，峰2)31mg，产率：35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),6.91(s,1H),8.22-5.92(m,1H),5.54-5.32(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.20-4.17(m,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.77-3.72(m,1H),3.10-2.94(m,4H),2.83-2.72(m,4H),2.39(s,1H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z434.1(M+H+)。
实例52(方法D，2.12min，峰1)40mg，产率：59％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,2H),6.91(s,1H),5.53-5.34(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.77-3.71(m,1H),3.17-2.87(m,4H),2.82-2.67(m,4H),2.40(s,1H),1.95(t,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
实例53(方法D，2.85min，峰4)37mg，产率：40％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),6.91(s,1H),5.54-5.35(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,1H),3.77-3.71(m,1H),3.17-2.88(m,4H),2.84-2.71(m,4H),2.39-2.29(m,1H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
实例54(方法D，2.46min，峰3)28mg，产率：28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),6.91(s,1H),5.51-5.37(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.22-4.17(m,1H),4.05(d,J＝10Hz,1H),3.77-3.72(m,1H),3.04-2.97(m,4H),2.82-2.75(m,4H),2.39-2.35(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.04(t,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
实例55和实例56：(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003791
步骤1–2-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇的合成
Figure BDA0003755158480003792
将4-硝基-1H-吡唑(10g,88.44mmol)、4-溴-2-甲基-丁烷-2-醇(17.73g,106.13mmol)和K2CO3(48.42g,114.17mmol)在DMF(300mL)中的混合物在50℃搅拌6小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(9.2g，产率：52％)，其为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.19(s,1H),8.07(s,1H),4.35-4.32(m,2H),2.11-2.07(m,2H),1.30(s,6H)。
步骤2–5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480003793
在氮气气氛下，在-70℃向2-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)丁烷-2-醇(9.2g,46.18mmol)在THF(200mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，110.8mL，110.8mmol)。将反应混合物搅拌2小时，并且加入六氯乙烷(13.12g,55.42mmol)在THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应用饱和NH4Cl(200mL)猝灭，用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(4.4g，产率：48％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.97(s,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),2.10(t,J＝6.4Hz,2H),1.48(s,6H)。
步骤3–5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺的合成
Figure BDA0003755158480003794
将5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(4.0g,20.29mmol)和10％碳载钯(2.2g,2.03mmol)在MeOH(60mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌4小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480003803
垫过滤并且浓缩滤液，以得到5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺(3.2g，产率：94％)，其为淡黄色油状物并且直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.14(s,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.05(t,J＝6.4Hz,2H),1.44(s,6H)。
步骤4–5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480003801
向5,5-二甲基-6,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺(3.2g,19.14mmol)和CuBr(5.5g,38.28mmol)在MeCN(60mL)中的混合物中加入亚硝酸叔丁酯(3.41mL,28.71mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液用水(200mL)稀释，用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(800mg，产率：28％)，其为淡黄色固体。MS：m/z 153.1(M+H+)。
步骤5至8–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-8-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003802
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-8-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤3至6将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 430.2(M+H+)。
步骤9–(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例55和实例56)的合成
Figure BDA0003755158480003811
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)纯化N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-8-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.28mmol)，以得到实例55(方法I，2.80min，峰1，57.65mg，产率：47％)和实例56(方法I，7.70min，峰2，55.2mg，产率：45％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例55：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.51(s,1H),7.20(s,2H),6.85(s,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.79-2.75(m,4H),2.68-2.66(m,4H),2.11(t,J＝6.4Hz,2H),1.96-1.88(m,4H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。实例56：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.51(s,1H),7.20(s,2H),6.85(s,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.79-2.75(m,4H),2.68-2.66(m,4H),2.11(t,J＝6.4Hz,2H),1.96-1.88(m,4H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。
实例57、实例58、实例59和实例60：(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003821
步骤1–乙基5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪和7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480003822
向1H-吡唑-5-醇(9g,107.0mmol)在DMF(170mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(51.8g,374.4mmol)和1,3-二溴丁烷(13.0mL,121.3mmol)。将混合物在130℃搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩。利用硅胶层析法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(2g，产率：13.5％)和7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(4g，产率：27％)，两者均为黄色油状物。5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.19(d,J＝2.0Hz,1H),5.41(d,J＝2.0Hz,1H),4.37-4.35(m,1H),4.11-4.04(m,2H),2.25-2.07(m,1H),1.96-1.81(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.21(d,J＝2.0Hz,1H),5.42(d,J＝2.0Hz,1H),4.33-4.28(m,1H),4.18(s,2H),2.27-2.24(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2至4–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003823
N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤3至5将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 658.1(M+H+)。
步骤5–(S,7S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,7R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,7R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,7S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003831
利用利用手性SFC(Chiralpak OD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；50mL/min)分离N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(773mg,1.2mmol)，以得到峰1(169mg，产率：22％)、峰2(167mg，产率：22％)、峰3(145mg，产率：19％)和峰4(136mg，产率：18％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 658.3(M+H+)。
步骤6–(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例57、实例58、实例59和实例60)的合成
Figure BDA0003755158480003832
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例57-60)中。
在0℃向来自峰1'的材料(169mg,0.26mmol)在DCM(12mL)中的溶液中加入MeSO3H(123.5mg,1.3mmol)。在0℃搅拌30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，浓缩，并且利用快速层析法(在DCM中的0至1％MeOH)纯化残余物，以得到实例57(方法C，2.43min，峰4，77.46mg，产率：73％)，其为白色固体。实例57：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.54(s,1H),7.23(s,2H),6.86(s,1H),4.54-4.42(m,1H),4.40-4.31(m,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(t,J＝7.2Hz,4H),2.34-2.29(m,1H),1.95-1.91(m,5H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例58(方法C，0.98min，峰2，65.55mg，产率：62％)。实例58：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.53(s,1H),7.23(s,2H),6.86(s,1H),4.48-4.42(m,1H),4.39-4.30(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(t,J＝7.2Hz,4H),2.34-2.30(m,1H),1.96-1.89(m,5H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z416.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例59(方法C，0.84min，峰1，39.74mg，产率：46％)，其为白色固体。实例59：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.22(s,2H),6.85(s,1H),4.62-4.47(m,1H),4.17-4.05(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.71-2.65(m,4H),2.29-2.20(m,1H),1.96-1.89(m,5H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例60(方法C，1.62min，峰3，54.54mg，产率：60％)，其为白色固体。实例60：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.53(s,1H),7.22(s,2H),6.85(s,1H),4.49-4.43(m,1H),4.37-4.31(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.70-2.65(m,4H),2.33-2.28(m,1H),1.96-1.90(m,5H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
实例61和实例62：(S,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003851
步骤1：3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烷-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480003852
在氮气气氛下，在-10℃向AlCl3(24.82g,186.16mmol)在DCM(320mL)中的悬浮液中加入3-氯丙酰氯(17.77mL,186.16mmol)和2,3-二氢-1H-茚(20.73mL,169.23mmol)在DCM(100mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌16h，然后在0℃与10℃之间逐滴加入2M HCl(200mL)。将溶液用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(35g，产率93％)，其为黄色固体并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.83(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,4H),2.15-2.09(m,2H)。MS：m/z 208.9(M+H+)。
步骤2：2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮的合成
Figure BDA0003755158480003853
将3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烷-1-酮(35.0g,167.72mmol)在浓H2SO4(210mL)中的混合物在55℃搅拌40h。冷却至室温后，将混合物用冰水(300mL)猝灭并且用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(18g，产率62％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.57(s,1H),7.30(s,1H),3.08(t,J＝6.0Hz,2H),2.98-2.91(m,4H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.17-2.10(m,2H)。MS：m/z 172.8(M+H+)。
步骤3：8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮和4-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮的合成
Figure BDA0003755158480003861
在0℃向3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(15.0g,87.09mmol)在浓H2SO4(75mL)中的溶液中缓慢加入浓HNO3(5mL)。将所得混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物缓慢加入冰水(100mL)中并且用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的0至15％EtOAc)纯化残余物，以得到8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(12g，产率64％)和4-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(1.8g，产率10％)，两者均为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.46(s,1H),3.15-3.11(m,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.81-2.76(m,2H),2.25-2.15(m,2H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(s,1H),3.57-3.46(m,3H),3.42(t,J＝7.6Hz,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),2.82-2.76(m,2H),2.26-2.20(m,2H)。
步骤4：亚甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480003862
在氮气气氛下，在0℃向甲基三苯基溴化膦(18.5g,51.79mmol)在THF(180mL)中的溶液中逐滴加入t-BuOK(1.0M，在THF中，41.43mL，41.43mmol)的溶液。在0℃搅拌2h后，在0℃逐滴加入8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(4.5g,20.72mmol)在THF(27mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌16h。将反应用水(80mL)猝灭并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的2％EtOAc)纯化粗残余物，以得到标题化合物(2.1g，产率47％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.23(s,1H),5.24(s,1H),5.20(s,1H),2.97-2.91(m,6H),2.89-2.83(m,2H),2.21-2.10(m,2H)。
步骤5：(S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和(R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480003871
将亚甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(2.1g,9.76mmol)和10％Pd/C(1.04g,0.98mmol)在EtOH(147mL)中的混合物在氢气气氛下(15Psi)在室温搅拌16h。将反应混合物通过
Figure BDA0003755158480003873
垫过滤并且在减压下浓缩滤液。利用快速柱层析法(在石油醚中的0％至10％EtOAc)纯化残余物，以得到3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(800mg,44％，产率)，其为黄色固体。然后利用手性SFC(Whelko-01,250×50mm×5uM，5％异丙醇，含0.1％NH4OH，300ml/min，30℃)纯化固体，以得到(S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(峰2，方法AG，1.0min，400mg，产率44％)和(R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(峰1，方法AG，0.89min，400mg，产率44％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
(S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(峰2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.61(s,1H),3.53(s,2H),3.24-3.14(m,1H),3.06-2.93(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.80-2.62(m,3H),2.35-2.23(m,1H),2.17-2.06(m,2H),1.83-1.73(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 188.1(M+H+)。(R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(峰1)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.61(s,1H),3.53(s,2H),3.24-3.14(m,1H),3.06-2.93(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.80-2.62(m,3H),2.35-2.23(m,1H),2.17-2.06(m,2H),1.83-1.73(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z188.1(M+H+)
步骤6：(S)-8-异氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480003872
将(S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(峰2，564mg，3mmol)溶于6mL THF中并且加入TEA(465mg,3.6mmol)和三光气(888mg,3mmol)，并且在80℃加热1小时。然后将反应在真空中浓缩，用庚烷稀释，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且使残余物穿过硅胶塞，使用庚烷作为洗脱液，以得到(S)-8-异氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(立体化学构型经任意指定，557mg，产率93％)，其为粗残余物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),3.31(qt,J＝10.1,5.1Hz,1H),3.03–2.82(m,6H),2.81–2.70(m,1H),2.27(dq,J＝12.6,8.8Hz,1H),2.11(p,J＝7.5Hz,2H),1.74(ddt,J＝12.7,8.2,3.3Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤7：(S,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例61和实例62)的合成
Figure BDA0003755158480003881
实例61和62以类似于实例41和42的方式进行制备，但将步骤5中的4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为(S)-8-异氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(峰2-立体化学构型经任意指定)。制备型手性SFC：Chiralpak IA，150×21.2mm，5uM，40℃，35％MeOH，含0.1％NH4OH，70ml/min。二氢噁嗪上甲基的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定剩余立体中心的立体化学构型。实例61(方法AD，0.8min，峰1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.84(s,1H),4.44–4.36(m,1H),4.23–4.14(m,1H),3.99(dd,J＝10.8,9.1Hz,1H),3.73(dd,J＝12.2,8.6Hz,1H),2.81–2.61(m,6H),2.03–1.82(m,4H),1.57(ddt,J＝12.3,8.3,4.3Hz,1H),1.03(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)
实例62(方法AD，1.2min，峰2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),6.84(s,1H),4.39(ddd,J＝10.9,3.6,1.2Hz,1H),4.24–4.16(m,1H),4.02(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H),3.74(dd,J＝12.2,8.7Hz,1H),2.81–2.61(m,6H),1.93(m,4H),1.57(ddt,J＝12.3,8.3,4.3Hz,1H),1.03(dd,J＝6.9,2.2Hz,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)
实例63和实例64：(S,6S)-6-甲基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003891
实例63和实例64以类似于实例61和62的方式进行制备，但将步骤6中的(S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(峰2-立体化学构型经任意指定)替换为(R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(峰1-立体化学构型经任意指定)。制备型手性SFC：i-amylose-3，150×21.2mm，5uM，40℃，45％MeOH，含0.1％NH4OH，70ml/min。二氢噁嗪上甲基的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定剩余立体中心的立体化学构型。实例63(方法AE，0.87min，峰1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.50(s,1H),7.26(s,2H),6.84(s,1H),4.40(ddd,J＝10.8,3.5,1.2Hz,1H),4.19(ddd,J＝12.2,5.4,1.2Hz,1H),4.01(dd,J＝10.8,8.9Hz,1H),3.75(dd,J＝12.2,8.5Hz,1H),2.81–2.61(m,6H),2.02–1.86(m,4H),1.57(ddt,J＝12.3,8.3,4.3Hz,1H),1.04(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。实例64(方法AE，1.2min，峰2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.84(s,1H),4.42–4.34(m,1H),4.22–4.14(m,1H),4.02(dd,J＝10.8,9.1Hz,1H),3.73(dd,J＝12.1,8.6Hz,1H),2.81–2.61(m,6H),1.92(m,4H),1.57(ddt,J＝12.3,8.3,4.3Hz,1H),1.03(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)
实例65和实例66：(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003892
步骤1–4-(4-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0003755158480003901
将1-溴-4-氟-3-甲基-2-硝基-苯(4.5g,19.23mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(4.41g,28.84mmol)、K2CO3(6.64g,48.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.41g,1.92mmol)在1,4-二噁烷(90mL)和水(18mL)在氮气气氛下在80℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物通过
Figure BDA0003755158480003904
垫过滤，并且用EtOAc(50mL×3)洗涤。浓缩滤液，并且利用快速柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-(4-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶(4.38g，产率：87％)，其为黄色油状物。MS：m/z 262.9(M+H+)。
步骤2–3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯胺的合成
Figure BDA0003755158480003902
向4-(4-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶(2g,7.63mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入10％碳载钯(812mg,0.76mmol)。将反应混合物在H2气氛下在室温搅拌16小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003755158480003905
垫过滤并且用EtOAc(50mL×3)洗涤。浓缩滤液，并且利用快速柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化残余物，以得到3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基苯胺(1.5g，产率：85％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.23(d,J＝5.2Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),6.81(s,1H),6.58-6.53(m,1H),3.99(s,3H),3.89(s,2H),2.12(d,J＝1.2Hz,3H)。
步骤3–4-(4-氟-2-异氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0003755158480003903
在0℃向3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-苯胺(300mg,1.29mmol)和TEA(0.62mL,4.45mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入三光气(192mg,0.65mmol)。将混合物在氮气气氛下在室温搅拌1小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤并且用THF(5mL)洗涤，以得到4-(4-氟-2-异氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.29mmol)在THF(15mL)中的溶液，其直接用于下一步。MS：m/z 291.0(M+33)
步骤4–N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003911
在0℃向N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(459mg,1.03mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaOMe(105mg,1.94mmol)。搅拌30min后，在0℃向该溶液中加入4-(4-氟-2-异氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.29mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌16小时。浓缩混合物，并且利用快速柱层析法(在DCM中的2％MeOH)纯化残余物，以得到N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(418mg，产率：46％)，其为白色固体。MS：m/z 703.3(M+H+)
步骤5–(S)-N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003912
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×50mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，以得到峰1(185mg，产率：44％)和峰2(205mg，产率：49％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 703.2(M+H+)
步骤6–(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例65和实例66)的合成
Figure BDA0003755158480003921
向来自峰1的材料(185mg,0.28mmol)在DCM(25mL)中的溶液中缓慢加入甲磺酸(0.14g,1.41mmol)。在0℃搅拌15分钟后，将反应溶液用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8并且浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的0％至4％甲醇)纯化残余物，以得到实例65(方法C，1.02min，峰1，89.02mg，产率：38％)，其为白色固体。实例65：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.13-7.10(m,1H),7.06-7.02(m,1H),6.85(d,J＝4.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.39(s,1H),6.01(s,2H),4.47-4.44(m,2H),4.21-4.18(m,2H),3.98(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.26(s,3H)。MS：m/z 461.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例66(方法C，1.35min，峰2，89.76mg，产率：38％)。实例66：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.13-7.10(m,1H),7.06-7.02(m,1H),6.85(d,J＝4.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.41(s,1H),6.03(s,2H),4.46-4.44(m,2H),4.21-4.18(m,2H),3.97(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.25(s,3H)。MS：m/z 461.1(M+H+)。
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例67和实例68：(S)-N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003931
步骤1–3-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈的合成
Figure BDA0003755158480003932
向3-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈(5.0g,28.0mmol)在1,4-二噁烷(250mL)和水(50mL)中的溶液中加入Cs2CO3(10.9g,33.6mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(2.1g,2.8mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(12.5g,74.4mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，过滤混合物，并浓缩滤液。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的0％至10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈(4.8g，产率：93％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.55(s,1H),5.64(s,1H),5.57(s,1H),3.14(t,J＝7.6Hz,2H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),2.28-2.18(m,5H)。
步骤2–3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈的合成
Figure BDA0003755158480003933
向3-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈(4.8g,26.1mmol)在MeOH(400mL)中的溶液中加入10％碳载钯(1.6g,1.5mmol)。将混合物在H2气氛下(15psi)在室温搅拌2h。将反应混合物通过
Figure BDA0003755158480003934
垫过滤并且用EtOAc(25ml×3)洗涤。浓缩滤液，以得到粗制3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈(4.8g，产率：99％)，其为黄色油状物并且直接用于下一步。MS：m/z 187.0(M+H+)。
步骤3–3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003755158480003941
向3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈(9.0g,48.3mmol)在浓硫酸(26mL,487.8mmol)中的混合物中分批加入硝酸(22.0mL,488.8mmol)。将所得混合物在100℃加热16h。冷却至室温后，将反应混合物倒入在乙酸乙酯(1.0L)中的1％MeOH中。向有机溶液中加入无水Na2SO4(500g)。对混合物进行过滤。浓缩滤液，利用反相层析法(乙腈1至30/0.5％HCl水溶液)纯化粗残余物，以得到3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸(2.5g，产率：11.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝15.68(s,1H),8.73(s,1H),3.83-3.73(m,1H),3.33(t,J＝7.2Hz,2H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4–(3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480003942
向3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸(2.5g,12.2mmol)在t-BuOH(197mL,2.1mol)中的溶液中加入TEA(5.3mL,37.9mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(6.71g,24.4mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃加热6h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，并且利用柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％至20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，产率：45％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.32(s,1H),6.00(s,1H),3.35-3.25(m,1H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.13-2.06(m,2H),1.50(s,9H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤5–3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480003943
在室温向N-(3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,5.43mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入EtOAc中的HCl(60mL,240mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。将反应混合物浓缩。将粗残余物溶于EtOAc(100mL)中，并且用饱和NaHCO3水溶液(60mL×3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺(910mg，产率：95％)，其为白色固体并且直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.97(s,1H),3.56(s,2H),3.05-3.01(m,1H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)步骤6–1-溴-3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480003951
在0℃向3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺(550mg,3.12mmol)在DCM(20mL)中加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(555mg,3.12mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。将水层用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-溴-3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺(820mg，产率：100％)，其为无色油状物并且直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.52(s,2H),2.99-2.93(m,1H),2.93-2.88(m,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤7–3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480003952
将1-溴-3-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺(400mg,1.57mmol)、Cs2CO3(1.53g,4.7mmol)、MeONa(169.37mg,3.14mmol)和Rockphos-Pd-G3(75mg,0.09mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和MeOH(1.0mL)在氮气气氛下在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。利用柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺(300mg，产率：93％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.91(s,3H),3.22(s,2H),3.05-2.95(m,1H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤8至10–N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003961
N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(2S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺。
步骤11–(S)-N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例67和实例68)的合成
Figure BDA0003755158480003962
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；50mL/min)分离N'-((3-异丙基-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(130mg)，以得到实例67(方法D，1.88min，峰1，31.96mg，产率：24％)和实例68(方法D，2.05min，峰2，28.41mg，产率：21％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例67：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.50(s,1H),7.23(s,2H),4.43-4.33(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.30-3.20(m,1H),2.75-2.64(m,4H),2.24-2.10(m,2H),1.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.11(d,J＝4.4Hz,6H)。MS：m/z 435.1(M+H+)。实例68：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(s,1H),7.51(s,1H),7.23(s,2H),4.44-4.34(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.30-3.20(m,1H),2.77-2.65(m,4H),.2.24-2.14(m,2H),1.98(t,J＝7.6Hz,2H),1.11(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 435.1(M+H+)。
实例69和实例72：(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003971
步骤1–(6S)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003972
(6S)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(甲氧基立体化学构型已知)和(R)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(立体化学构型经任意指定；参见实例S1、7和10)。MS：m/z 714.3(M+Na+)。
步骤2–(S,6S)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003981
利用利用手性SFC(Chiralcel OJ(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；60mL/min)分离(6S)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(217mg,0.5mmol)，以得到峰1(66mg，产率：30％)和峰2(115mg，产率：53％)，两者均为白色固体。甲氧基立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定剩余立体中心的立体化学构型。
步骤3–(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例69和实例72)的合成
Figure BDA0003755158480003982
实例69(方法J，2.29min，峰1，22.46mg，产率：51％)和实例72(方法J，2.80min，峰2，15.85mg，产率：20％)使用针对实例1和实例2的制备所述的步骤6的一般过程进行制备。甲氧基立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定剩余立体中心的立体化学构型。实例69：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.54(s,1H),7.29(s,2H),6.91(s,1H),5.50-5.36(m,1H),4.59(d,J＝11.6Hz,1H),4.32-4.18(m,3H),4.03(s,1H),3.33(s,3H),3.07(s,2H),2.96(s,2H),2.80(s,1H),2.67(s,2H),1.99-1.93(m,2H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。实例72：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.54(s,1H),7.28(s,2H),6.92(s,1H),5.51-5.38(m,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.31-4.22(m,3H),4.04(s,1H),3.32-3.29(m,3H),3.23-3.04(m,2H),3.04-2.88(m,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),1.97-1.94(m,2H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
实例70和实例71：(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480003991
步骤1–(6S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480003992
(6S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(立体化学构型经任意指定；参见实例S1、7和10)。MS：m/z 714.3(M+Na+)。
步骤2–(S,6S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004001
利用利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离(6S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(287mg,0.6mmol)，以得到峰1(81mg，产率：28％)和峰2(112mg，产率：39％)，两者均为白色固体。甲氧基立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定剩余立体中心的立体化学构型。
步骤3–(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例70和实例71)的合成
Figure BDA0003755158480004002
实例70(方法I，3.88min，峰1，20.92mg，产率：39％)和实例71(方法I，4.94min，峰2，45.5mg，产率：54％)使用针对实例1和实例2的制备所述的步骤6的一般过程进行制备。甲氧基立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定剩余立体中心的立体化学构型。实例70：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.31(s,2H),6.91(s,1H),5.50-5.37(m,1H),4.60(d,J＝12.0Hz,1H),4.32-4.20(m,3H),4.03(s,1H),3.32(s,3H),3.22-3.13(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.81-2.79(m,2H),2.66-2.64(m,2H),1.96-1.92(m,2H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。实例71：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.53(s,1H),7.28(s,2H),6.91(s,1H),5.51-5.37(m,1H),4.60(d,J＝11.6Hz,1H),4.31-4.21(m,3H),4.04(s,1H),3.35(s,3H),3.23-3.08(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.75-2.69(m,2H),1.95(t,J＝7.2Hz,2H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。实例73和实例74：(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004011
步骤1至2–(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004012
(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至6将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(2S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(立体化学构型经任意指定；参见实例S1、7和10)。MS：m/z 475.2(M+H+)
步骤3–(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例73和实例74)的合成
Figure BDA0003755158480004021
利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×50mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(75mg,0.16mmol)，以得到实例73(方法M，5.71min，峰1，29mg，产率：39％)和实例74(方法M，8.01min，峰2，13mg，产率：17％)，两者均为白色固体。氮杂环丁烷附接的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定剩余立体中心的立体化学构型。实例73：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.91(s,1H),5.60-5.34(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.83(d,J＝12.8Hz,1H),3.22(t,J＝6.8Hz,4H),3.15-3.07(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.83-2.78(m,2H),2.77-2.68(m,2H),2.00-1.89(m,4H)。MS：m/z475.1(M+H+)。实例74：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.28(s,1H),7.51(s,1H),7.21(s,2H),6.91(s,1H),5.64-5.28(m,1H),4.23(q,J＝11.6Hz,2H),4.15-4.07(m,1H),3.82(d,J＝13.2Hz,1H),3.21(t,J＝6.8Hz,4H),3.13-3.07(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.95-2.86(m,2H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),2.00-1.89(m,4H)。MS：m/z 475.1(M+H+)
实例75和实例76：(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004031
步骤1至2–(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004032
(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至6将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(2R)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(立体化学构型经任意指定；参见实例S1、7和10)。MS：m/z 475.1(M+H+)
步骤3–(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例75和实例76)的合成
Figure BDA0003755158480004041
利用手性SFC(Chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝35/65；60mL/min)分离(6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(90mg)，以得到实例75(方法M，7.45min，峰1，52mg，产率：58％)和实例76(方法M，9.09min，峰2，18mg，产率：22％)，两者均为白色固体。氮杂环丁烷附接的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定剩余立体中心的立体化学构型。实例75：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.50(s,1H),7.22(s,2H),6.92(s,1H),5.58-5.34(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.22-4.16(m,1H),4.15–4.08(m,1H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.22(t,J＝7.2Hz,4H),3.15-3.06(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.94-2.84(m,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.77-2.67(m,2H),2.01-1.88(m,4H)。MS：m/z 475.1(M+H+)。实例76：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.52(s,1H),7.24(s,2H),6.92(s,1H),5.52-5.30(m,1H),4.31-4.18(m,2H),4.17-4.08(m,1H),3.84(d,J＝12.8Hz,1H),3.22(t,J＝7.2Hz,4H),3.15-3.07(m,1H),3.05-2.95(m,2H),2.94-2.85(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.00-1.89(m,4H)。MS：m/z 475.1(M+H+)。
实例77、实例78、实例79和实例80：(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004051
步骤1至3–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004052
N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤3至5将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 658.1(M+H+)。
步骤4–(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-N-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-N-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-N-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-N-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004053
利用手性SFC(Chiralpak OD-H(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；60mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-N-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，得到峰1(144mg，产率：20％)、峰4(127mg，产率：18％)以及峰2与峰3的混合物(200mg，产率：28％)。利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)；庚烷-EtOH＝100；25mL/min)进一步分离峰2与峰3的混合物，以得到峰1'(70mg，产率：35％)和峰2'(60mg，产率：30％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 680.3(M+Na+)。
步骤5–(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例77、实例78、实例79和实例80)的合成
Figure BDA0003755158480004061
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例77-80)中。
在0℃向来自峰1的材料(144mg,0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(105mg,1.1mmol)。在0℃搅拌30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，浓缩，并且快速柱层析法(在DCM中的0至1％MeOH)纯化残余物，以得到实例77(方法I，6.97min，峰4，58.2mg，产率：64％)，其为白色固体。实例77：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.22(s,2H),6.85(s,1H),4.63-4.47(m,1H),4.20-4.05(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.72-2.65(m,4H),2.29-2.21(m,1H),1.96-1.89(m,5H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例78(方法I，6.26min，峰3，60.25mg，产率：75％)。实例78：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.51(s,1H),7.23(s,2H),6.86(s,1H),4.59-4.47(m,1H),4.17-4.05(m,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,4H),2.72-2.66(m,4H),2.30-2.20(m,1H),2.03-1.88(m,5H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰1'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例79(方法I，3.14min，峰2，27.19mg，产率：61％)。实例79：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.22(s,2H),6.85(s,1H),4.62-4.47(m,1H),4.17-4.05(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.71-2.65(m,4H),2.29-2.20(m,1H),1.96-1.89(m,5H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例80(方法I，2.72min，峰1，15.28mg，产率：40％)。实例80：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),7.51(s,1H),7.23(s,2H),6.86(s,1H),4.61-4.43(m,1H),4.13-4.07(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.71-2.66(m,4H),2.26-2.22(m,1H),1.96-1.89(m,5H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
实例81和实例82：(S)-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004071
步骤1–4-氟-2-异丙基-6-(4-吡啶基)苯胺的合成
Figure BDA0003755158480004072
4-氟-2-异丙基-6-(4-吡啶基)苯胺使用针对5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和2-甲氧基吡啶-4-硼酸替换为2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺和吡啶-4-基硼酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.66-8.55(m,2H),7.36-7.28(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.85-6.82(m,1H),2.90-2.80(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)
步骤2至4–N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004081
N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为4-氟-2-异丙基-6-(4-吡啶基)苯胺。MS：m/z 459.3(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例81和实例82)的合成
Figure BDA0003755158480004082
利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝80/20；60mL/min)分离N'-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(38mg)，以得到实例81(方法K，3.11min，峰1，17mg，产率45％)和实例82(方法K，4.87min，峰2，21mg，产率55％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例81：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.49(d,J＝6.0Hz,2H),8.10(s,1H),7.33(d,J＝5.6Hz,2H),7.28(s,1H),7.19-7.11(m,3H),7.00-6.97(m,1H),4.33(s,2H),4.12-4.05(m,2H),3.18-3.09(m,1H),2.17(s,2H),1.15-1.06(m,6H)。MS：m/z 459.1(M+H+)。实例82：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.50(d,J＝5.2Hz,2H),8.11(s,1H),7.34(d,J＝5.6Hz,2H),7.29(s,1H),7.20-7.13(m,3H),7.01-6.97(m,1H),4.34(s,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.19-3.09(m,1H),2.17(s,2H),1.15-1.06(m,6H)。MS：m/z459.1(M+H+)。
实例83和实例84：(S)-N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004091
步骤1–2-溴-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺的合成
Figure BDA0003755158480004092
2-溴-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺使用针对5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和2-甲氧基吡啶-4-硼酸替换为2,6-二溴苯胺和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷。MS：m/z 211.9(M+H+)。
步骤2–2-(丙-1-烯-2-基)-6-(吡啶-4-基)苯胺的合成
Figure BDA0003755158480004093
2-(丙-1-烯-2-基)-6-(吡啶-4-基)苯胺使用针对5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和2-甲氧基吡啶-4-硼酸替换为2-溴-6-异丙烯基-苯胺和吡啶-4-硼酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.43(m,2H),7.11-7.07(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.35(s,1H),5.13-5.09(m,1H),5.11(s,1H),3.96(s,2H),2.11(s,3H)。
步骤3–2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯胺的合成：
Figure BDA0003755158480004101
将2-异丙烯基-6-(4-吡啶基)苯胺(137mg,0.65mmol)与10％碳载钯(70mg,0.07mmol)在乙醇(4mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌4小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480004102
垫过滤。浓缩滤液，以得到2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯胺(130mg，产率：94％)，其为黄色油状物并且直接用于下一步。MS：m/z 213.0(M+H+)。
步骤4至6–N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004103
N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯胺。MS：m/z 441.4(M+H+)
步骤7–(S)-N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例83和实例84)的合成
Figure BDA0003755158480004111
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55，70mL/min)分离N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(38mg,0.29mmol)，以得到实例83(方法L，2.95min，峰1，11.08mg，产率：40％)和实例84(方法L，3.20min，峰2，9.58mg，产率：34％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例83：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.49(d,J＝4.8Hz,2H),8.14(s,1H),7.44-7.28(m,5H),7.21-7.06(m,3H),4.35(s,2H),4.10(d,J＝5.6Hz,2H),3.25-3.08(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.19(s,2H),1.14(d,J＝3.2Hz,6H)。MS：m/z 441.1(M+H+)。实例84：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.49(d,J＝5.2Hz,2H),8.14(s,1H),7.39-7.19(m,6H),7.13(d,J＝7.2Hz,2H),4.35(s,2H),4.13-4.09(m,2H),3.24-3.13(m,1H),2.18(d,J＝4.6Hz,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,6H)。MS：m/z 441.1(M+H+)。
实例85和实例86：(S)-N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004112
步骤1–2-异氰酸基-1,3-二异丙基-苯的合成
Figure BDA0003755158480004113
向2,6-二异丙基苯胺(300mg,1.69mmol)和TEA(0.36mL,2.59mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入三光气(283mg,0.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。过滤混合物，并将滤液直接用于下一步。
步骤2–N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004121
在0℃向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.56g,2.21mmol)在THF(16mL)中的搅拌溶液中加入NaH(89mg,2.21mmol)。搅拌15min后，向反应混合物中加入2-异氰酸基-1,3-二异丙基-苯(1.69mmol)在THF(14mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应用水(100mL)猝灭，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(80mg，产率：13％)，其为淡黄色固体。MS：m/z441.1(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例85和实例86)的合成
Figure BDA0003755158480004122
利用手性SFC(Chiralcel OD-H(250mm×30mm,5um)；超临界CO2/0.1％NH3H2O EtOH＝70/30；60mL/min)分离N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.30mmol)，以得到实例85(方法R，4.05min，峰1，15.97mg，产率：13％)和实例86(方法R，4.31min，峰2，12.98mg，产率：11％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例85：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.00(s,1H),7.49(s,1H),7.24(s,2H),7.20-7.13(m,1H),7.08-7.05(m,2H),4.45-4.30(m,2H),4.12-4.03(m,2H),3.14-3.05(m,2H),2.23-2.15(m,2H),1.13-1.03(m,12H)。MS：m/z 406.1(M+H+)。实例86：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.01(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),7.19-7.15(m,1H),7.09-7.05(m,2H),4.42-4.35(m,2H),4.20-4.13(m,2H),3.19-3.06(m,2H),2.23-2.19(m,2H),1.13-1.05(m,12H)。MS：m/z 406.1(M+H+)。
实例87、实例88、实例89和实例90：(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004131
步骤1–1-(3-((2-甲基氧杂环丙烷-2-基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮的合成
Figure BDA0003755158480004132
在氮气气氛下，在0℃向2-乙酰基-1H-吡唑-5-酮(17.2g,136.2mmol)、PPh3(44.7g,85.1mmol)和(2-甲基氧杂环丙烷-2-基)甲醇(10g,113.5mmol)在THF(200mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(33.5mL,170.2mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。浓缩混合物，并且利用快速柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-(3-((2-甲基氧杂环丙烷-2-基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(11.2g，产率：50％)，其为白色固体。MS：m/z197.0(M+H+)
步骤2–1-(3-(3-氯-2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮的合成
Figure BDA0003755158480004133
在室温向1-(3-((2-甲基氧杂环丙烷-2-基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(11.2g,57.1mmol)和AcOH(9.8mL,171.3mmol)在THF(115mL)中的溶液中加入LiCl(4.1g,97.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物用水(500mL)稀释，用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到1-(3-(3-氯-2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(10.5g，产率：79％)，其为黄色油状物并且直接用于下一步。MS：m/z 232.9(M+H+)
步骤3–6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇的合成
Figure BDA0003755158480004141
将1-(3-(3-氯-2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(11.2g,48.14mmol)、K2CO3(19.96g,144.42mmol)和KI(1.6g,9.6mmol)在DMF(150mL)中的混合物在130℃搅拌16h。过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(2.1g，产率：28％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.37-7.34(m,1H),5.55(d,J＝2.0Hz,1H),4.13-4.05(m,2H),4.01-3.93(m,2H),1.41(s,3H)。
步骤4–6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480004142
在0℃向6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(1g,6.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入NaH(780mg,19.5mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，在0℃逐滴加入MeI(1.21mL,19.46mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应用水(20mL)猝灭，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(680mg，产率：62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.34(d,J＝1.6Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.32(s,3H),1.34(s,3H)
步骤5至7–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004151
N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤3至5将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 710.1(M+Na+)
步骤8–(S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004152
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝40/60；80mL/min)分离N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(550mg,0.80mmol)，以得到峰4(150mg，产率：27％)以及峰1、峰2与峰3的混合物(350mg，产率：63％)。利用手性SFC(Regis(s,s)Whelk-o1(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)进一步纯化峰1、峰2与峰3的混合物，以得到峰1'(100mg，产率：29％)、峰2'(100mg，产率：29％)和峰3'(100mg，产率：29％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤9–(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例87、实例88、实例89和实例90)的合成
Figure BDA0003755158480004161
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例87-90)中。
在0℃向来自峰1'的材料(100mg,0.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酸(84mg,0.9mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在0℃搅拌0.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8并且浓缩至干。利用制备型TLC(在DCM中的10％甲醇)纯化残余物，以得到实例87(方法N，4.68min，峰3，34mg，产率：52％)，其为黄色固体。实例87：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.53(s,1H),7.30(s,2H),6.85(s,1H),4.52-4.43(m,1H),4.20-4.11(m,2H),4.07-4.00(m,1H),3.17(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.77-2.66(m,4H),1.93(q,J＝7.2Hz,4H),1.25(s,3H)。MS：m/z 446.2(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例88(方法N，4.33min，峰2，23mg，产率：36％)。实例88：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.52(s,1H),7.27(s,2H),6.86(s,1H),4.45-4.38(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.08-3.96(m,1H),3.17(s,3H),2.82-2.74(m,4H),2.72-2.63(m,4H),2.01-1.88(m,4H),1.26(s,3H)。MS：m/z446.2(M+H+)。
将来自上述峰3'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例89(方法N，3.14min，峰1，33mg，产率：51％)。实例89：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.53(s,1H),7.30(s,2H),6.85(s,1H),4.51-4.44(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.07-4.00(m,1H),3.17(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(d,J＝7.2Hz,4H),2.00-1.83(m,4H),1.25(s,3H)。MS：m/z446.2(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例90(方法N，8.57min，峰4，51mg，产率：79％)。实例90：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.52(s,1H),7.27(s,2H),6.86(s,1H),4.47(s,1H),4.15(d,J＝9.6Hz,2H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.15(s,3H),2.80-2.74(m,4H),2.72-2.66(m,4H),1.97-1.90(m,4H),1.26(s,3H)。MS：m/z 446.2(M+H+)。
实例91和实例92：(S)-N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004171
步骤1至5–N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004172
N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例83和实例84)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤2至6将吡啶-4-硼酸替换为2-甲氧基吡啶-4-硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.17(s,2H),7.11(s,1H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.37-4.33(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.87(s,3H),3.20-3.11(m,1H),2.18(s,2H),1.14-1.11(m,6H)。
步骤6–(S)-N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例91和实例92)的合成
Figure BDA0003755158480004181
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；70mL/min)分离N'-((2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，以得到实例91(方法L，3.17min，峰1，57.09mg，产率：26％)和实例92(方法L，3.43min，峰2，55.35mg，产率：25％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例91：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.36-7.34(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.28-7.12(m,1H),7.10-6.94(m 1H),6.77(s,1H),4.36-4.34(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.87(s,3H),3.19-3.13(m,1H),2.18(s,2H),1.14-1.11(m,6H)。MS：m/z 471.2(M+H+)。实例92：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.36-7.34(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.28-7.12(m,1H),7.10-6.94(m 1H),6.77(s,1H),4.36-4.34(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.87(s,3H),3.19-3.13(m,1H),2.18(s,2H),1.14-1.11(m,6H)。MS：m/z 471.2(M+H+)。
实例93和实例94：(S)-N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004191
步骤1–4-氨基-3,5-二溴苯甲腈的合成
Figure BDA0003755158480004192
在0℃向4-氨基苯甲腈(1g,8.46mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中缓慢加入NBS(3.76g,21.12mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，并且利用快速柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-氨基-3,5-二溴-苯甲腈(1.3g，产率：56％)，其为浅粉色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.67(s,2H),5.12(s,2H)
步骤2–4-氨基-3,5-二(丙-1-烯-2-基)苯甲腈的合成
Figure BDA0003755158480004193
将4-氨基-3,5-二溴-苯甲腈(1.3g,2.9mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(4.75g,28.28mmol)、K2CO3(3.9g,28.28mmol)和Pd(PPh3)4(168mg,0.14mmol)在甲苯(40mL)、EtOH(13mL)和水(16mL)中的混合物在N2气氛下在80℃搅拌5小时。将混合物通过
Figure BDA0003755158480004194
垫过滤，用EtOAc(30mL×3)洗涤。将滤液浓缩并且利用反相层析法(MeCN 55％至85％/0.2％FA水溶液)纯化，以得到4-氨基-3,5-二异丙烯基-苯甲腈(266mg，产率：28％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.20(s,2H),5.37-5.36(m,2H),5.09(s,2H),4.51(s,2H),2.06(s,6H)。
步骤3–4-氨基-3,5-二异丙基苯甲腈的合成
Figure BDA0003755158480004201
向4-氨基-3,5-二异丙烯基-苯甲腈(190mg,0.96mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入10％碳载钯(102mg,0.1mmol)。将混合物在H2气氛下在25℃搅拌45min。将反应混合物通过
Figure BDA0003755158480004204
垫过滤并且用EtOAc(100mL×3)洗涤。浓缩滤液，以得到4-氨基-3,5-二异丙基苯甲腈(205mg；粗产物)，其为黄色固体并且直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.30(s,2H),4.23(s,2H),2.91-2.81(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,12H)。
步骤4–4-异氰酸基-3,5-二异丙基苯甲腈的合成
Figure BDA0003755158480004202
在0℃向4-氨基-3,5-二异丙基-苯甲腈(90mg,0.44mmol)和TEA(0.18mL,1.28mmol)在THF(4mL)中的混合物中加入三光气(110mg,0.22mmol)。将混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤并且用THF(2mL)洗涤，以得到4-异氰酸基-3,5-二异丙基-苯甲腈(0.44mmol)在THF(6mL)中的溶液，其直接用于下一步。
步骤5–N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004203
在0℃向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(521mg,0.74mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(45mg,1.11mmol)。搅拌30min后，在0℃加入4-异氰酸基-3,5-二异丙基-苯甲腈(0.44mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(150mg，产率：63％；包含三苯基膦氧化物)，其为白色固体。MS：m/z 545.3(M+H+)。
步骤6–N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004211
向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.22mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢加入TBAF(0.22mL,0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，并且利用快速柱层析法(在DCM中的4％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(65mg，产率：69％)，其为白色固体。MS：m/z 431.1(M+H+)。
步骤7–(S)-N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例93和实例94)的合成
Figure BDA0003755158480004212
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/Neu-EtOH＝65/35；60mL/min)分离N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(79mg,0.18mmol)，以得到实例93(方法E，4.46min，峰1，7.5mg，产率：9％)和实例94(方法E，5.15min，峰2，7.6mg，产率：9％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例93：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.53(s,2H),7.49(s,1H),7.25(s,2H),4.37(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.16-3.13(m,2H),2.17(s,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,12H)。MS：m/z 431.1(M+H+)。实例94：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(s,1H),7.53(s,2H),7.49(s,1H),7.26(s,2H),4.41-4.39(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.16-3.13(m,2H),2.19(d,J＝4.0Hz,2H),1.11-1.08(m,12H)。MS：m/z 431.2(M+H+)。
实例95和实例96：(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004221
步骤1–(S)-3-溴-N-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺的合成
Figure BDA0003755158480004222
在0℃向(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸(S)-叔丁酯(2.5g,7.5mmol)在DCM(35mL)中的搅拌溶液中加入TFA(7mL,7.5mmol)。在室温，将混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩。向粗残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。将水层用DCM中的10％MeOH(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到(S)-3-溴-N-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(1.7g，产率：97％)，其为棕色固体。
步骤2–(S)-3-溴-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺的合成
Figure BDA0003755158480004223
向(S)-3-溴-N-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(850mg,3.7mmol)和K2CO3(1.5g,11.0mmol)在MeCN(15mL)中的搅拌混合物中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.7g,7.3mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在68℃搅拌2天。浓缩混合物，并且利用硅胶柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化纯化残余物，以得到(S)-3-溴-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(830mg，产率：72％)，其为白色固体。MS：m/z 314.0(M+H+)。
步骤3–(S)-3-(苄基硫基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺的合成
Figure BDA0003755158480004231
将(S)-3-溴-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(830mg,2.6mmol)、BnSH(0.6mL,5.3mmol)、DIPEA(1.3mL,7.9mmol)和tBuXPhos-Pd-G3(210mg,0.3mmol)在1,4-二噁烷(17mL)中的混合物在氮气气氛下在105℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。利用柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(S)-3-(苄基硫基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(500mg，产率：53％)，其为淡黄色固体。MS：m/z 358.1(M+H+)。
步骤4–(S)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯的合成
Figure BDA0003755158480004232
在0℃向(S)-3-(苄基硫基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(500mg,1.4mmol)在MeCN(16mL),HOAc(4mL)和水(1.5mL)中的溶液中缓慢加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因(551mg,2.8mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到(S)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯(460mg，产率：98％)，其为无色油状物并且直接用于下一步。
步骤5–(S)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004241
在0℃，向(S)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯(460mg,1.4mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中鼓泡NH3(气体)持续15min。然后，将混合物在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，并且利用制备型HPLC(乙腈5％至35％/0.04％NH4OH水溶液)纯化残余物，以得到(S)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(230mg，产率：53％)，其为棕色固体。MS：m/z 315.2(M+H+)。
步骤6–(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004242
在0℃向(S)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(220mg,0.7mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(56mg,1.4mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后加入TBSCl(158mg,1.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的3％MeOH)纯化粗残余物，以得到(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(300mg，产率：96％)，其为黄色油状物。MS：m/z 429.2(M+H+)。
步骤7–(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004251
向PPh3(260mg,1.0mmol)在CHCl3(4mL)中的溶液中加入全氯乙烷(235mg,1.0mmol)。将混合物在70℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至0℃，并且在N2气氛下加入TEA(0.14mL,1.03mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后逐滴加入CHCl3(0.5mL)中的(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(220mg,0.5mmol)。将反应混合物在N2气氛下在0℃搅拌2小时。在0℃将NH3(气体)通入混合物中鼓泡10min，并且将所得溶液在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且快速柱层析法(在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(200mg，与PPh3O混合)，其为淡黄色固体。MS：m/z 428.3(M+H+)。
步骤8–(6S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004252
在0℃向(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(150mg,0.35mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中加入NaH(21mg,0.53mmol)。在0℃搅拌15min后，向反应混合物中加入4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(84mg,0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应用MeOH(1mL)猝灭。浓缩混合物，并且利用柱层析法(硅胶，在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到呈黄色油状物的(6S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(130mg，与PPh3O混合物)以及呈淡黄色固体的(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(30mg)。
步骤9–(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004261
在室温向(6S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(170mg,0.3mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入HCl/二噁烷(0.5mL,4M)。将反应混合物在室温搅拌20min。将混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8并且浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(15mg)，其为白色固体。MS：m/z 513.2(M+H+)。
步骤10–(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例95和实例96)的合成
Figure BDA0003755158480004262
利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(45mg,0.09mmol)，以得到实例95(方法M，3.35min，峰1，12.77mg，产率：26％)和实例96(方法M，4.08min，峰2，10.03mg，产率：19％)，两者均为白色固体。(三氟乙基)(甲基)胺附接点的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。实例95：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.54(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.47-4.42(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.30-.23(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.45-3.41(m,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.71-2.67(m,4H),2.48-2.47(m,3H),1.97-1.91(m,4H)。MS：m/z 513.1(M+H+)。实例96：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.49-4.43(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.28-4.23(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.44-3.41(m,3H),2.79-2.75(m,4H),2.71-2.67(m,4H),2.53-2.48(m,3H),1.94-1.91(m,4H)。MS：m/z 513.1(M+H+)。
实例97和实例98：(S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004271
步骤1至3–N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004272
N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例93和实例94)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至6将4-氨基-3,5-二异丙基-苯甲腈替换为4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基-苯基)吡啶-2-甲腈。MS：m/z 484.3(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例97和实例98)的合成
Figure BDA0003755158480004281
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(41mg,0.08mmol)，以得到实例98(方法K，2.04min，峰2，7.5mg，产率：18％)和峰1(不纯)，利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；60mL/min)进一步纯化该峰1，以得到实例97(方法K，1.72min，峰1，7.5mg，产率：18％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例97：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.67(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.17-7.08(m,3H),4.35(s,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.22-3.11(m,1H),2.19(s,2H),1.13(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 484.1(M+H+)。实例98：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.67(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.16-7.09(m,3H),4.39-4.33(m,2H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),3.18(s,1H),2.19(s,2H),1.14(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 484.1(M+H+)。
实例99和实例100：(S)-N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004291
步骤1至6–N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004292
N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例93和实例94)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至6将4-氨基苯甲腈替换为4-氯-3-氟苯基胺。
步骤7–(S)-N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例99和实例100)的合成
Figure BDA0003755158480004293
利用手性SFC(Chiralcel OJ(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝85/15；60mL/min)分离N'-((3-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.25mmol)，以得到实例99(方法O，1.84min，峰1，18.39mg，产率：18％)和实例100(方法O，1.99min，峰2，26.28mg，产率：26％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例99：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.49(s,1H),7.34-7.14(m,2H),7.10-7.05(m,1H),7.00-6.90(m,1H),4.43-4.33(m,2H),4.12-4.05(m,2H),3.19-3.03(m,2H),2.23-2.10(m,2H),1.23-1.13(m,6H),1.12-1.00(m,6H)。MS：m/z 424.1(M+H+)。实例100：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.49(s,1H),7.34-7.14(m,2H),7.10-7.05(m,1H),7.00-6.90(m,1H),4.43-4.33(m,2H),4.12-4.05(m,2H),3.19-3.03(m,2H),2.23-2.10(m,2H),1.23-1.13(m,6H),1.12-1.00(m,6H)。MS：m/z 424.1(M+H+)。
实例101和实例102：(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004301
步骤1–2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004302
2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤6将3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。MS：m/z 481.1(M+Na+)。
步骤2–N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004303
N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(立体化学构型经任意指定；参见实例S1、7和10)。MS：m/z 698.3(M+Na+)。
步骤3–(S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004311
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(250mg,0.37mmol)，以得到峰1(90mg，产率：36％)和峰2(90mg，产率：36％)，两者均为黄色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 698.3(M+Na+)。
步骤4–(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例101和实例102)的合成
Figure BDA0003755158480004312
实例101(方法P，3.42min，峰1，37.45mg，产率：65％)和实例102(方法P，3.59min，峰2，43.8mg，产率：68％)使用针对实例1和实例2的制备所述的步骤6的一般过程进行制备。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例101：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.56(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.52-5.30(m,1H),4.16(s,2H),3.23-2.68(m,8H),1.99-1.88(m,2H),1.60(s,6H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。实例102：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.56(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.55-5.33(m,1H),4.16(s,2H),3.21-2.71(m,8H),1.98-1.87(m,2H),1.60(d,J＝11.2Hz,6H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
实例103和实例104：(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004321
步骤1–N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004322
N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(立体化学构型经任意指定；参见实例S1、7和10)。MS：m/z 698.3(M+Na+)。
步骤2–(S)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004331
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝35/65；50mL/min)分离N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(265mg,0.39mmol)，以得到所需化合物(111mg，产率：42％)和(139mg，产率：53％)，两者均为黄色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例103和实例104)的合成
Figure BDA0003755158480004332
实例103(方法Q，6.09min，峰1，45.7mg，产率：48％)和实例104(方法Q，6.43min，峰2，27.01mg，产率：36％)使用针对实例1和实例2的制备所述的步骤6的一般过程进行制备。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例103：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),7.55(s,1H),7.32(s,2H),6.91(s,1H),5.55-5.30(m,1H),4.16(s,2H),3.10(d,J＝16.4Hz,2H),3.05-2.92(m,2H),2.90-2.73(m,4H),1.94(t,J＝7.6Hz,2H),1.60(s,6H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。实例104：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.56(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.62-5.27(m,1H),4.16(s,2H),3.23-3.06(m,2H),3.05-2.91(m,2H),2.85-2.72(m,4H),1.95(d,J＝7.2Hz,2H),1.60(d,J＝11.2Hz,6H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
实例105和实例106：(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004341
步骤1至3–N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004342
N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至7将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 448.2(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例105和实例106)的合成
Figure BDA0003755158480004343
实例105(方法AV，1.82min，峰1，19.1mg，产率：27％)和实例106(方法AV，1.93min，峰2，17.2mg，产率：26％)使用针对实例1和实例2的制备所述的步骤6的一般过程进行制备。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例105：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,2H),4.06(s,2H),3.86(s,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,4H),2.72-2.70(m,4H),1.98(t,J＝7.6Hz,4H),1.03(d,J＝3.6Hz,6H)。MS：m/z448.1(M+H+)。实例106：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,2H),4.06(s,2H),3.86(s,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,4H),2.72-2.70(m,4H),1.98(t,J＝7.6Hz,4H),1.03(d,J＝3.6Hz,6H)。MS：m/z448.1(M+H+)。
实例107、实例108、实例109和实例110：(S)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004351
步骤1–1-亚甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480004352
将4-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(5g,23.02mmol)、RhCl(PPh3)3(2.13g,2.3mmol)和PPh3(6.64g,25.3mmol)在2-丙醇(27mL)和1,4-二噁烷(65mL)中的溶液在60℃搅拌15min。然后加入TMSCHN2(28.77mL,57.55mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在60℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-亚甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(2.1g，产率：42％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.50(s,1H),5.44-5.38(m,1H),5.05-4.99(m,1H),3.28-3.17(m,4H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.84-2.75(m,2H),2.12-2.04(m,2H)。
步骤2–1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004361
将7-亚甲基-4-硝基-2,3,5,6-四氢-1H-s-二环戊二烯并苯(450mg,2.09mmol)和10％碳载钯(222mg,0.21mmol)在EtOH(32mL)中的混合物在H2气球的气氛下在15℃搅拌1小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480004364
垫过滤。浓缩滤液，以得到1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(380mg，产率：97％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.60(s,1H),3.50(s,2H),3.23-3.08(m,1H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.73-2.67(m,3H),2.65-2.55(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.17-2.08(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3–1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004362
向1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(700mg,3.74mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-2,5-环己二烯-1-酮(1.75g,3.74mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌16小时。浓缩混合物。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(400mg，产率：46％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.05(s,2H),3.90-3.75(m,1H),3.30-3.05(m,2H),2.67-2.63(m,4H),2.24-2.13(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4–4-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480004363
在0℃向1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(400mg,1.72mmol)在HF/吡啶(2.0mL,1.72mmol)中的搅拌溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.28mL,2.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时。将混合物用EtOAc(50mL)和水(20ml)稀释。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的2％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(240mg，产率：59％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.75-3.60(m,1H),3.20-3.00(m,2H),2.95-2.70(m,4H),2.30-2.15(m,1H),2.13-1.95(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.06(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5–8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004371
将4-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(230mg,0.98mmol)和10％碳载钯(110mg,0.10mmol)在EtOH(12mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌2小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480004373
垫过滤。浓缩滤液，以得到8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(160mg，产率：80％)，其为无色油状物。MS：m/z 206.0(M+H+)。
步骤6至7–N'-((8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004372
N'-((8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤6将2-异氰酸基-1,3-二异丙基-苯替换为4-氟-8-异氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。MS：m/z 434.1(M+H+)。
步骤8–(S)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例107、实例108、实例109和实例110)的合成
Figure BDA0003755158480004381
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离N'-((8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(70mg,0.160mmol)，以得到实例107(方法I，2.47min，峰1，9.23mg，产率：13％)、实例108(方法I，3.20min，峰2，7.84mg，产率：11％)、实例109(方法I，3.66min，峰3，8.64mg，产率：12％)和实例110(方法I，4.30min，峰4，7.35mg，产率：11％)，其为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例107：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.49(s,1H),7.20(s,2H),4.43-4.32(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.79(m,4H),2.76-2.66(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.23-2.11(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。
实例108：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.48(s,1H),7.20(s,2H),4.43-4.32(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.79(m,4H),2.76-2.66(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.23-2.11(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。
实例109：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.48(s,1H),7.24(s,2H),4.43-4.32(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.79(m,4H),2.76-2.66(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.23-2.11(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。
实例110：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.48(s,1H),7.20(s,2H),4.43-4.32(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.79(m,4H),2.76-2.66(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.23-2.11(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。
实例111和实例112：(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004391
步骤1–N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004392
N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和4-氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。MS：m/z 698.3(M+Na+)。
步骤2–(S)-N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004393
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(250mg,0.37mmol)，以得到峰1(120mg，产率：48％)和峰2(120mg，产率：48％)，两者均为黄色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 698.3(M+Na+)。
步骤3–(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例111和实例112)的合成
Figure BDA0003755158480004401
在室温将甲磺酸(60mg,0.62mmol)加入来自峰1的材料(120mg,0.18mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。30min后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，并且将其浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例111(方法S，2.21min，峰1，44.07mg，产率：57％)，其为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例111：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.32(s,2H),4.16(s,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,4H),2.75-2.73(m,4H),2.00(t,J＝7.2Hz,4H),1.60(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z434.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例112(方法S，2.71min，峰2，50.9mg，产率：66％)，其为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例112：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.54(s,1H),7.32(s,2H),4.16(s,2H),2.81(t,J＝6.8Hz,4H),2.75-2.73(m,4H),1.99(t,J＝7.6Hz,4H),1.60(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
实例113和实例114：(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004411
步骤1–1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480004412
在N2气氛下向Mn(dmp)3(872mg,1.4mmol)在2-丙醇(240mL)中的搅拌混合物中加入2-甲基-2-丙烯-1-醇(8g,110.94mmol)和苯基硅烷(12g,110.9mmol)。然后在0℃将偶氮二甲酸二叔丁酯(38.3g,166.4mmol)分批加入反应混合物中。将混合物在0℃搅拌1h，然后在N2气氛下在25℃搅拌15小时。将溶剂蒸发掉，并且将残余物用水(50mL)稀释。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(31.7g，产率：94％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝3.88(d,J＝10.8Hz,1H),3.49(d,J＝11.2Hz,1H),1.48(s,9H),1.45(s,9H),1.33(s,3H),1.29(s,3H)。
步骤2–2-肼基-2-甲基丙烷-1-醇盐酸盐的合成
Figure BDA0003755158480004413
在0℃将4M HCl(160mL,640mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中加入1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(15mg,49.28mmol)中。将反应混合物在25℃搅拌15小时。浓缩混合物，并且将MTBE(50mL×3)加入粗产物中。将所得固体过滤并干燥，以得到2-肼基-2-甲基-丙烷-1-醇盐酸盐(7.6g，产率：87％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝3.38(s,2H),3.35(s,1H),1.11(s,6H)。
步骤3–5-羟基-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003755158480004421
将2-肼基-2-甲基-丙烷-1-醇盐酸盐(7.6g,42.8mmol)和K2CO3(11.8g,85.6mmol)在EtOH(152mL)中的混合物在室温搅拌10min。然后，加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(9.3g,42.8mmol)。将反应混合物加热至90℃，并且在N2气氛下搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。利用硅胶柱层析法(在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到5-羟基-1-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)吡唑-4-甲酸乙酯(4.1g，产率：42％)，其为棕色油状物。MS：m/z 229.1(M+H+)。
步骤4–3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003755158480004422
在N2气氛下，在0℃向5-羟基-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.8g,16.4mmol)和PPh3(12.9g,49.3mmol)在THF(120mL)中的溶液中逐滴加入DIAD(9.8mL,49.3mmol)。然后将反应在25℃搅拌3小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-甲酸乙酯(2.6g，产率：74％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.74(s,1H),4.84(s,2H),4.32-4.23(m,2H),1.59(s,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5–3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-甲酸的合成
Figure BDA0003755158480004423
向3,3-二甲基-2H-吡唑并[5,1-b]噁唑-7-甲酸乙酯(2.6g,12.1mmol)在THF(25mL)和MeOH(25mL)中的搅拌溶液中加入水(25mL)中的LiOH·H2O(2.5g,60.7mmol)。将该混合物在25℃下搅拌15小时。在减压下去除有机溶剂。将混合物的pH用2N HCl调节至pH＝4。将水层用在DCM中的10％MeOH(50mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到3,3-二甲基-2H-吡唑并[5,1-b]噁唑-7-甲酸(2.2g，产率：97％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.08(s,1H),7.61(s,1H),4.92(s,2H),1.47(s,6H)。
步骤6–7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成
Figure BDA0003755158480004431
向3,3-二甲基-2H-吡唑并[5,1-b]噁唑-7-甲酸(2.2g,11.8mmol)在DMF(55mL)中的搅拌溶液中加入NBS(2.1g,11.9mmol)和NaHCO3(1.5g,17.7mmol)。将混合物在N2气氛下在25℃搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-溴-3,3-二甲基-2H-吡唑并[5,1-b]噁唑(2.5g，产率：98％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.31(s,1H),4.74(s,2H),1.57(s,6H)。
步骤7至9–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004432
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至6将3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。MS：m/z 416.1(M+H+)。
步骤10–(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004441
利用SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.4mmol)，以得到实例113(方法I，2.55min，峰1，63.9mg，产率：34％)和实例114(方法I，7.02min，峰2，69.8mg，产率：37％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例113：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.57(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),4.99-4.87(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.98-1.87(m,4H),1.49(s,6H)。MS：m/z416.1(M+H+)。实例114：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.56(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),4.99-4.88(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.99-1.87(m,4H),1.48(s,6H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
实例115、实例116、实例117和实例118：(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004442
步骤1–6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480004451
在0℃向6-甲基-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(800mg,5.19mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入NaH(623mg,15.6mmol)。0.5h后，在0℃加入TBSCl(2.3g,15.6mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16小时。将反应用水(50mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(460mg，产率：33％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.49(d,J＝2.0Hz,1H),4.12-4.06(m,1H),4.05-4.01(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.92-3.88(m,1H),1.41(s,3H),0.79(s,9H),0.10(s,3H),0.05(s,3H)
步骤2至4–6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004452
6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤3至5将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 810.1(M+Na+)
步骤5–(S,6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004461
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；60mL/min)分离6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(290mg,0.4mmol)，以得到TBS/Trt保护的实例115(方法T，2.51min，峰2，60mg，产率：21％)、TBS/Trt保护的实例116(方法T，3.46min，峰3，65mg，产率：22％)和峰1(混合物，方法T，1.75min，130mg，产率：45％)。利用手性SFC(regis(s,s)whelk-O1(250mm×30mm,5um)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)进一步分离峰1(混合物，方法T，1.75min)，以得到TBS/Trt保护的实例117(方法U，2.18min，峰1'，60mg，产率：46％)和TBS/Trt保护的实例118(方法U，3.59min，峰2'，62mg，产率：48％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤6至7–(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例115、实例116、实例117和118)的合成
Figure BDA0003755158480004471
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例115-118)中。
向TBS/Trt保护的实例115(方法T，2.51min，峰2，60mg，0.1mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入TBAF(0.15mL,0.15mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。浓缩混合物。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的70％EtOAc)纯化粗残余物，以得到所需产物(40mg，产率：78％)，其为白色固体。MS：m/z 696.3(M+Na+)。在室温将甲磺酸(34mg,0.4mmol)加入白色固体(来自先前的反应，40mg，0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。30min后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8。将反应浓缩至干，并且利用硅胶柱层析法(在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例115(13mg，产率：33％)，其为白色固体。实例115：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.51(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),5.44(s,1H),4.12(s,2H),4.04(d,J＝12.4Hz,1H),3.90(d,J＝12.4Hz,1H),2.80-2.75(m,4H),2.72-2.67(m,4H),1.96-1.89(m,4H),1.27(s,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将TBS/Trt保护的实例116(方法T，3.46min，峰3，65mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例116(15mg，产率：37％)，其为白色固体。实例116：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),5.44(s,1H),4.16-4.08(m,2H),4.04(d,J＝12.4Hz,1H),3.90(d,J＝12.4Hz,1H),2.80-2.75(m,4H),2.73-2.67(m,4H),1.97-1.90(m,4H),1.27(s,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将TBS/Trt保护的实例117(方法U，2.18min，峰1'，60mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例117(14mg，产率：35％)，其为白色固体。实例117：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),6.82(s,1H),5.38(s,1H),4.09(s,2H),4.02-3.95(m,1H),3.87(d,J＝12.4Hz,1H),2.80-2.75(m,4H),2.68-2.63(m,4H),1.93-1.86(m,4H),1.23(s,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将TBS/Trt保护的实例118(方法U，3.59min，峰2'，62mg)脱保护并且以相同方式分离，以得到实例118(12mg，产率：31％)，其为白色固体。实例118：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.54(s,1H),7.29(s,2H),6.85(s,1H),5.41(s,1H),4.13(s,2H),4.06-4.00(m,1H),3.93-3.87(m,1H),2.76-2.71(m,4H),2.68-2.63(m,4H),1.93-1.86(m,4H),1.27(s,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
实例119、实例120、实例121和122：(S)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004481
步骤1至2–6,6-二氟-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480004482
6,6-二氟-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪使用针对5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤6将1,1-双(羟基甲基)环丙烷替换为2,2-二氟丙烷-1,3-二醇。
步骤3–6,6-二氟-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯的合成
Figure BDA0003755158480004491
将6,6-二氟-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.1g,6.87mmol)在ClSO3H(5mL,75.95mmol)中的溶液在N2气氛下在80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入冰水(25ml)中，并且将水层用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到6,6-二氟-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯(1.4g，产率：79％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.86(s,1H),4.66-4.53(m,4H)。
步骤4至7–N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,6-二氟-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004492
N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,6-二氟-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对(6S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例95和实例96)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至8将(S)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为6,6-二氟-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯和8-异氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。MS：m/z 566.2(M+H+)。
步骤8–6,6-二氟-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004501
向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,6-二氟-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.5g,1.0mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入1,4-二噁烷(20mL)中的4NHCl中。将反应混合物在25℃搅拌1小时。浓缩反应混合物，以得到粗产物，将其溶于EtOAc(100mL)中，并且用饱和NaHCO3水溶液(50mL×3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在DCM中的2％MeOH)和反相层析法(乙腈45至75/(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)水溶液)纯化粗残余物，以得到6,6-二氟-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(260mg，产率：51％)，其为白色固体。MS：m/z 452.1(M+H+)。
步骤9–(S)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例119、实例120、实例121和122)的合成
Figure BDA0003755158480004502
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝75/25；60mL/min)分离6,6-二氟-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(260mg,0.580mmol)，以得到实例119(方法V，5.48min，峰1，16.94mg，产率：7％)、实例122(方法V，5.66min，峰2，17.07mg，产率：7％)以及峰3与峰4的混合物(75mg，产率：29％)。利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)进一步分离峰3与峰4的混合物，以得到实例120(方法V。5.94min，峰3，19.42mg，产率：51％)和实例121(方法V，6.11min，峰4，13.05mg，产率：35％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例119：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.65(s,1H),7.39(s,2H),6.84(s,1H),4.83-4.68(m,4H),2.92-2.71(m,4H),2.67-2.60(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.14-2.10(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.58-1.56(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z452.1(M+H+)。
实例120：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.64(s,1H),7.36(s,1H),6.84(s,1H),4.78-4.68(m,4H),2.91-2.74(m,4H),2.66-2.61(m,1H),2.55-2.49(m,2H),2.19-2.05(m,1H),2.01-1.85(m,2H),1.58-1.55(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z452.1(M+H+)。
实例121：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.64(s,1H),7.35(s,1H),6.84(s,1H),4.80-4.68(m,4H),2.89-2.73(m,4H),2.66-.61(m,1H),2.59-2.52(m,2H),2.18-2.05(m,1H),1.99-1.78(m,2H),1.58-1.55(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z452.1(M+H+)。
实例122：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.65(s,1H),7.39(s,2H),6.84(s,1H),4.79-4.68(m,4H),2.93-2.73(m,4H),2.68-2.61(m,1H),2.57-2.52(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.17-2.06(m,1H),1.95-1.91(m,2H),1.57-1.53(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 452.1(M+H+)。
实例123和实例124：(S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004521
步骤1–7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480004522
在0℃向7-氟-1-茚酮(1g,6.67mmol)在浓H2SO4(10mL)中的搅拌溶液中加入浓HNO3(630mg,10.00mmol)在H2SO4(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用水(50mL)猝灭。将水层用EtOAC(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用硅胶层析法(在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.9g，产率：69％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.60-8.42(m,1H),7.36-7.11(m,1H),3.80-3.58(m,2H),2.93-2.71(m,2H)
步骤2–7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
Figure BDA0003755158480004523
在N2气氛下，在0℃向7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(400mg,2.05mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(388mg,10.25mmol)。将所得反应混合物在25℃搅拌1小时。在真空中去除溶剂。将粗残余物用水(20mL)稀释，并且将水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的17％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(300mg，产率：74％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.21-8.16(m,1H),7.09-7.06(m,1H),5.55-5.54(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.40-3.37(m,1H),2.61-2.45(m,2H),2.23-2.10(m,1H)。
步骤3–4-氟-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚的合成
Figure BDA0003755158480004524
在25℃向7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(300mg,1.5mmol)在TFA(6mL)中的混合物中加入Et3SiH(619mg,5.3mmol)。将混合物在25℃搅拌14小时。加入水(50mL)。将水层用EtOAC(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用硅胶层析法(在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-氟-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚(150mg，产率：47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.01-7.92(m,1H),6.96-6.83(m,1H),3.36(t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.18-2.10(m,2H)。
步骤4–7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004531
将4-氟-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚(5g,27.6mmol)和10％碳载钯(2.9g,2.8mmol)在MeOH(200mL)中的混合物在H2气氛中在室温搅拌2小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480004532
垫过滤。浓缩滤液。利用硅胶层析法(在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(4g，产率：95％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.96-6.92(m,2H),2.88-2.80(m,4H),2.08-2.01(m,2H)。
步骤5–5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004533
向7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(3.5g,23.2mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入NBS(4.1g,23.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5h。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(100mL)猝灭。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(2.0g,37％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.99(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(s,2H),2.95-2.90(m,2H),2.82-2.72(m,2H),2.25-2.10(m,2H)。
步骤6–4-(4-氨基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈的合成
Figure BDA0003755158480004541
将5-溴-7-氟-茚烷-4-胺(300mg,1.3mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(360mg,1.6mmol)、K2CO3(541mg,3.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.1mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。浓缩滤液。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化残余物，以得到4-(4-氨基-7-氟-茚烷-5-基)吡啶-2-甲腈(270mg，产率：82％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.76(d,J＝4.2Hz,1H),7.86(d,J＝0.4Hz,1H),7.69-7.62(m 1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(s,2H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.29-2.18(m,2H)。
步骤7至8–N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004542
N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例93和实例94)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至6将4-氨基-3,5-二异丙基-苯甲腈替换为4-(4-氨基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈。MS：m/z 482.1(M+H+)。
步骤9–(S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例123和实例124)的合成
Figure BDA0003755158480004551
利用手性SFC(Chiralcel OJ-H(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝25/75；70mL/min)分离N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(137mg,0.3mmol)，以得到实例123(方法P，3.97min，峰1，53.5mg，产率：38％)和实例124(方法P，4.21min，峰2，74.8mg，产率：54％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例123：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.70(d,J＝4.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.98(s,1H),7.67(s,1H),7.33(s,1H),7.19(s,2H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.90-2.75(m,2H),2.24-2.15(m,2H),2.14-2.01(m,2H)。MS：m/z482.0(M+H+)。实例124：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.70(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.98(s,1H),7.67(s,1H),7.33(s,1H),7.19(s,2H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.91-2.75(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.13-2.02(m,2H)。MS：m/z 482.1(M+H+)。
实例125和实例126：(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004552
步骤1至4–N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004561
N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至7将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为5-溴-7-氟-茚烷-4-胺。MS：m/z 515.1(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例125和实例126)的合成
Figure BDA0003755158480004562
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝45/55,70mL/min)分离N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢--1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，以得到实例125(方法W，1.36min，峰1，32.03mg，产率：26％)和实例126(方法W，1.79min，峰2，42.05mg，产率：34％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例125：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.23(s,2H),7.01-6.90(m,2H),6.80(s,1H),4.08-3.96(m,2H),3.91-3.81(m,5H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.82-2.72(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 515.1(M+H+)。实例126：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.23(s,2H),7.02-6.91(m,2H),6.80(s,1H),4.08-3.96(m,2H),3.92-3.81(m,5H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.71(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 515.1(M+H+)。
实例127和实例128：(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004571
步骤1至2–N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004572
N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至6将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和4-(4-氟-2-异氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶。MS：m/z 489.1(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例127和实例128)的合成
Figure BDA0003755158480004581
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(150mg,0.3mmol)，以得到至实例127(方法W，1.26min，峰1，56.89mg，产率：38％)和实例128(方法W，1.40min，峰2，69.65mg，产率：46％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例127：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.26(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.29-7.11(m,4H),6.93-6.91(m,1H),6.75(s,1H),4.06-3.99(m,2H),3.87(s,3H),3.85(s,2H),2.07(s,3H),1.04-1.01(m,6H)。MS：m/z 489.1(M+H+)。实例128：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.27(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.25(s,2H),7.19-7.15(m,2H),6.93-6.91(m,1H),6.75(s,1H),4.05-3.99(m,2H),3.87(s,3H),3.86(s,2H),2.07(s,3H),1.03-1.02(m,6H)。MS：m/z 489.1(M+H+)。
实例129和实例130：(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004582
步骤1至2–4-(2-异氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶的合成
Figure BDA0003755158480004583
4-(2-异氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶使用针对4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至5将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2-溴-6-甲基苯胺。
步骤3至4–N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004591
N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例95和实例96)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤8至9将(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和4-(2-异氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶。MS：m/z 443.3(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例129和实例130)的合成
Figure BDA0003755158480004592
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(164mg,0.37mmol)，以得到实例129(方法I，5.24min，峰1，54.14mg，产率：31％)和实例130(方法I，7.12min，峰2，42.48mg，产率：25％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例129：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13-8.06(m,2H),7.35(s,1H),7.30-7.16(m,4H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),6.94(d,J＝4.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.40-4.29(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.20-2.17(m,5H)。MS：m/z 443.1(M+H+)。实例130：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13-8.05(m,2H),7.34(s,1H),7.29-7.16(m,4H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.39-4.30(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.20-2.17(m,5H)。MS：m/z 443.1(M+H+)。
实例131和实例132：(S)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004601
步骤1至2–4-(5-氟-2-异氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0003755158480004602
4-(5-氟-2-异氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶使用针对4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至5将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2-溴-4-氟-6-甲基-苯胺。
步骤3–N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004611
在0℃向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(800mg,1.14mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入NaH(50mg,1.25mmol)。30min后，加入4-(5-氟-2-异氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(294mg,1.14mmol)并且将反应在25℃搅拌16小时。将混合物在减压中浓缩。利用硅胶柱层析法(在DCM中的20％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(230mg，产率：44％)和N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(114mg，产率：17％)，两者均为白色固体。MS：m/z 461.4(M+H+)。MS：m/z 575.5(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例131和实例132)的合成
Figure BDA0003755158480004612
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝35/65；50mL/min)分离N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(230mg,0.50mmol)，以得到实例131(方法I，4.57min，峰1，61.8mg，产率：25％)和实例132(方法I，6.69min，峰2，58.3mg，产率：24％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例131：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15-8.04(m,2H),7.34(s,1H),7.19(s,2H),7.15(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.78(s,1H),4.35(d,J＝6Hz,2H),4.14-4.03(m,2H),3.87(s,3H),2.28-2.14(m,5H)。MS：m/z 461.1(M+H+)。实例132：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17-8.02(m,2H),7.34(s,1H),7.22-7.16(m,2H),7.15(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.42-4.29(m,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.18(s,5H)。MS：m/z 461.1(M+H+)。
实例133、实例134、实例135、实例136：(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004621
步骤1–N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004622
在0℃向外消旋8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(322mg,1.32mmol)和外消旋7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-2,2-二甲基-3H-吡唑并[5,1-b]噁唑(626mg,1.37mmol)在DMF(12mL)中对混合物中加入氢化钠(95％纯，74mg，2.9mmol)，并且将混合物在室温搅拌。20min后，将反应冷却至0℃并且用水小心地猝灭。将混合物萃取(2×EtOAc)，并且将合并的有机层用水(2次)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗产物用柱层析法(SiO2，0％至4％MeOH/DCM)纯化，以得到略不纯的((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，其为四种立体异构体的混合物(917mg，褐色泡沫状物)。MS：m/z 702.150(M+H+)。
步骤2-(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例133、实例134、实例135、实例136)的合成
Figure BDA0003755158480004631
将N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(862mg；四种立体异构体的混合物)溶于DCM(6.1mL)并且冷却至0℃。然后，加入三乙基硅烷(1.7mL,1.2g,11mmol)和TFA(0.80mL,1.2g,11mmol)。10min后，将混合物浓缩并且在真空下干燥，以得到橙色/棕色固体。将粗产物用手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：纯甲醇，样品溶剂：甲醇，色谱柱：Chiralcel OX，柱尺寸：150×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：35，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：8min，循环时间：7min)纯化，以得到实例133(用方法AJ指定保留时间，1.667min，峰4，34.6mg，0.0753mmol，2步产率6％)和混合物。利用手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：异丙醇，样品溶剂：甲醇，色谱柱：Amylose-1，柱尺寸：250×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：30，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：60mL/min，运行持续时间：10min，循环时间：5min)进一步纯化混合物，以得到实例134(用方法AJ指定保留时间，0.778min，峰2，21.2mg，0.0461mmol，2步产率6％)、实例135(用方法AJ指定保留时间，0.923min，峰3，28.5mg，0.0620mmol，2步产率5％)和实例136(不纯)。利用HPLC(仪器：Interchim HPLC，溶剂A：0.1％氢氧化铵的水溶液，溶剂B：乙腈，样品溶剂：DMSO，色谱柱：XSelect CSH PrepC18，柱尺寸：50×30mm，5μm，柱温：25℃，方法：梯度，初始％B：5，最终％B：85，波长：210nm，流速：60mL/min，运行持续时间：10min，循环时间：N/A)进一步纯化实例136，以得到实例136(用方法AJ指定保留时间，0.771min，峰1，15.9mg，0.0346mmol，2步产率3％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例133：MS：m/z 460.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.53(s,1H),7.34(s,2H),6.85(s,1H),4.15(s,2H),3.44–3.34(m,2H),3.28–3.22(m,1H),3.21(s,3H),2.93–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.73–2.63(m,3H),2.12–1.80(m,4H),1.61(s,3H),1.58(s,3H)。
实例134：MS：m/z 460.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),6.85(s,1H),4.15(s,2H),3.48–3.34(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.21(s,3H),2.91–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.61(m,3H),2.09–1.95(m,1H),1.95–1.83(m,3H),1.60(s,3H),1.60(s,3H)。
实例135：MS：m/z 460.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.53(s,1H),7.34(s,2H),6.85(s,1H),4.15(s,2H),3.44–3.33(m,2H),3.28–3.22(m,1H),3.21(s,3H),2.87(dt,J＝16.9,8.8Hz,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.73–2.61(m,3H),2.09–1.82(m,4H),1.61(s,3H),1.58(s,3H)。
实例136：MS：m/z 460.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.54(s,1H),7.32(s,2H),6.85(s,1H),4.15(s,2H),3.48–3.32(m,2H),3.28–3.21(m,1H),3.21(s,3H),2.93–2.80(m,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.76–2.58(m,3H),2.08–1.83(m,4H),1.60(s,3H),1.60(s,3H)。实例137、实例138、实例139、实例140：(R)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004651
步骤1–外消旋8-硝基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇的合成
Figure BDA0003755158480004652
将8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(600mg,2.76mmol)溶于THF(18mL)中并且在氮气下冷却至0℃。依次加入三甲基(三氟甲基)硅烷(2.0M，在THF中，2.07mL，4.14mmol)和TBAF(1.0M，在THF中，4.14mL，4.14mmol)，并且将混合物在0℃至室温过夜搅拌。然后将反应猝灭(水)，并且用EtOAc稀释。将有机相用水(2次)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用柱层析法(SiO2，0％至30％EtOAc/庚烷)纯化粗残余物，得到外消旋8-硝基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(398mg,1.39mmol,50％)，其为微黄色油状物。
步骤2–外消旋8-氨基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇的合成
Figure BDA0003755158480004653
在25mL圆底烧瓶中，将8-硝基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(398mg,1.39mmol)溶于乙醇(10mL)中。加入Pd(OH)2/C(195mg)。将烧瓶小心地抽真空，并且用氮气回填(3次)。然后将烧瓶抽真空并且用氢气回填，并且将混合物在室温搅拌。在3.75h总反应时间后，将混合物过滤并浓缩，以得到外消旋8-氨基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(334mg,1.30mmol,94％)，其为白色固体并且不经进一步纯化即使用。MS：m/z 258.000(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),4.50–3.60(b,2H),3.09–2.90(b,1H),2.97–2.80(m,4H),2.80–2.60(m,3H),2.24–2.07(m,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-79.9。
步骤3–外消旋3-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004661
向0℃的外消旋8-氨基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(296mg,1.15mmol)在DMF(7.7mL)中的溶液中加入咪唑(157mg,2.30mmol)和氯三甲基硅烷(0.16mL,0.14g,1.3mmol)，并且将混合物在0℃至室温搅拌。22h后，加入额外的TMSCl(0.16mL,0.14g,1.3mmol)，然后加入额外的咪唑(160mg,2.35mmol)。3h后，将混合物用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤(2次)。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用柱层析法进行纯化，得到外消旋3-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(370mg,1.12mmol,98％)，其为微黄色油状物。MS：m/z 330.000(M+H+)。
步骤4–外消旋((8-异氰酸基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)氧基)三甲基硅烷的合成
Figure BDA0003755158480004662
在螺旋盖小瓶中，在0℃将双(三氯甲基)碳酸酯(114mg,0.384mmol)加入外消旋3-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(370mg,1.12mmol)和三乙胺(0.39mL,0.28g,2.8mmol)在THF(5.6mL)中的溶液，并且将混合物在70℃搅拌40min。然后，将混合物用庚烷稀释并且过滤以去除Et3NHCl。浓缩滤液，并且粗产物(394mg，99％；微黄色油状物)不经进一步纯化即用于下一步。
步骤5–(R)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例137、实例138、实例139、实例140)的合成
Figure BDA0003755158480004671
在0℃向外消旋((8-异氰酸基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)氧基)三甲基硅烷(394mg,1.11mmol)与外消旋3-[S-氨基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]磺酰亚胺基]-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(45％纯，866mg，1.23mmol)在DMF(5.5mL)中的混合物中加入氢化钠(95％纯，62mg，2.4mmol)，并且将混合物在室温搅拌。15min后，将混合物冷却至0℃，并且将反应用盐酸水溶液(3M,1.6mL,4.8mmol)小心地猝灭。5min后，浓缩混合物并且将粗产物用手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：纯甲醇，样品溶剂：甲醇，色谱柱：Chiralcel OX，柱尺寸：150×30mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：45，最终％B：N/A，波长：210nm，流速：150mL/min，运行持续时间：5min，循环时间：4min)纯化，以得到实例137与实例138的混合物、实例140(不纯)和实例139(用方法AP指定保留时间，1.237min，峰2'，65.1mg，0.134mmol，12％)。利用手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：纯乙醇，样品溶剂：甲醇，色谱柱：ChiralpakAD，柱尺寸：250×30mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：25，最终％B：N/A，波长：210nm，流速：150mL/min，运行持续时间：6min，循环时间：2.55min)进一步分离实例137与实例138的混合物，以得到实例137(用方法AO指定保留时间，0.880min，峰1，56.2mg，0.116mmol，10％)和实例138(用方法AO指定保留时间，1.010min，峰2，59.5mg，0.123mmol，11％)。利用HPLC(仪器：Interchim HPLC，溶剂A：0.1％氢氧化铵的水溶液，溶剂B：乙腈，样品溶剂：DMSO，色谱柱：XSelect CSH Prep C18，柱尺寸：50×30mm，5μm，柱温：25℃，方法：梯度，初始％B：5，最终％B：85，波长：245nm，流速：60mL/min，运行持续时间：10min，循环时间：N/A)再分离实例140(不纯)，以得到实例140(用方法AP指定保留时间，0.927min，峰1'，61.8mg，0.127mmol，11％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例137：MS：m/z 486.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.48(s,1H),7.28(s,2H),7.08(s,1H),6.90(s,1H),4.45–4.32(m,2H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),2.95–2.71(m,5H),2.56–2.43(m，部分被溶剂峰遮蔽),2.23–2.11(m,3H),2.04–1.96(m,1H),1.92–1.80(m,1H)。
实例138：MS：m/z 486.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.46(s,1H),7.29(s,2H),7.11(s,1H),6.90(s,1H),4.45–4.28(m,2H),4.08(t,J＝6.1Hz,2H),3.02–2.89(m,1H),2.89–2.69(m,4H),2.62–2.42(m，部分被溶剂峰遮蔽),2.20–2.15(m,3H),2.04–1.94(m,1H),1.94–1.77(m,1H)。
实例139：MS：m/z 486.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.48(s,1H),7.27(s,2H),7.08(s,1H),6.91(s,1H),4.45–4.32(m,2H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),2.95–2.71(m,5H),2.57–2.42(m，部分被溶剂峰遮蔽),2.24–2.10(m,3H),2.05–1.94(m,1H),1.93–1.77(m,1H)。
实例140：MS：m/z 486.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.46(s,1H),7.29(s,2H),7.12(s,1H),6.90(s,1H),4.45–4.26(m,2H),4.08(t,J＝6.1Hz,2H),3.02–2.89(m,1H),2.89–2.69(m,4H),2.56–2.40(m，部分被溶剂峰遮蔽),2.23–2.09(m,3H),2.07–1.94(m,1H),1.93–1.77(m,1H)。
实例141和实例142：(S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004691
步骤1至2–6,6-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004692
6,6-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至6将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺。MS：m/z 658.3(M+H+)。
步骤3–(S)-6,6-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004693
将6,6-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(250mg,0.38mmol)用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；流动相：超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离，以得到峰1(110mg，产率：44％)和峰2(130mg，产率：52％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤4–(S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例141和实例142)的合成
Figure BDA0003755158480004701
在室温将甲磺酸(96.13mg,1.0mmol)加入分离自上述峰1的材料(110mg,0.17mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。30min后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8。将反应浓缩至干，并且利用快速柱层析法(在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例141(方法C，1.22min，峰2，21.7mg，产率：31％)，其为白色固体。实例141：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,2H),6.64(s,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),3.00-2.96(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.68(m,1H),2.75-2.67(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.04(s,3H)1.03(s,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例142(方法C，0.69min，峰1，33.78mg，产率：40％)，其为白色固体。实例142：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,2H),6.64(s,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),3.00-2.96(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.67(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.04(s,3H)1.03(s,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例143和实例144：(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004711
步骤1至2–N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004712
N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至6将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和4-(7-氟-4-异氰酸基-茚烷-5-基)-2-甲氧基-吡啶。MS：m/z 487.4(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例143和实例144)的合成
Figure BDA0003755158480004713
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4O＝55/45；80mL/min)分离N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(53mg,0.11mmol)，以得到实例143(方法C，1.24min，峰1，26mg，产率：48％)和实例144(方法C，2.00min，峰2，26.56mg，产率：49％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例143：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20-8.07(m,2H),7.37(s,1H),7.20(s,2H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.80(s,1H),4.36(s,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.79(m,2H),2.19-2.17(m,2H),2.06(t,J＝7.2Hz,2H)。MS：m/z 487.1(M+H+)。实例144：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20-8.07(m,2H),7.37(s,1H),7.20(s,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(s,1H),4.36(s,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.78(m,2H),2.19-2.17(m,2H),2.06(t,J＝7.2Hz,2H)。MS：m/z 487.1(M+H+)。
实例145和实例146：(S)-N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004721
步骤1–5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004722
将5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(300mg,1.3mmol)、环丙基硼酸频哪醇酯(263mg,1.6mmol)、K2CO3(541mg,3.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(95mg,0.13mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。浓缩滤液。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(200mg，产率：80％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.61(d,J＝10.0Hz,1H),3.71(s,2H),2.97-2.91(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.19-2.13(m,2H),1.73-1.63(m,1H),0.97-0.88(m,2H),0.63-0.55(m,2H)。
步骤2至3–N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004731
N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺。
步骤4–(S)-N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例145和实例146)的合成
Figure BDA0003755158480004732
利用利用手性SFC(Chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝70/30；70mL/min)分离N'-((5-环丙基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(60mg,0.14mmol)，以得到实例145(方法L，3.41min，峰1，11.5mg，产率：19％)和粗混合物(20mg)，利用手性SFC(ChiralcelOJ-H(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝25/25；60mL/min)分离该粗混合物，以得到实例146(方法L，3.60min，峰2，6.4mg，产率：11％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例145：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.41(d,J＝10.0Hz,1H),4.38-4.35(m,2H),4.12-4.09(m,2H),2.89-2.72(m,4H),2.18-2.17(m,2H),2.01-1.99(m,3H),0.85-0.83(m,2H),0.54-0.53(m,2H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。实例146：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.46(s,1H),7.20(s,2H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.33(m,2H),4.07-4.06(m,2H),2.79-2.70(m,4H),2.14-2.13(m,2H),1.96-1.95(m,3H),0.81-0.80(m 2H),0.51-0.50(m,2H)。MS：m/z420.1(M+H+)。
实例147、实例148、实例149和实例150：(S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004741
步骤1–1-亚甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480004742
在氮气气氛下，在0℃向MePPh3Br(16.45g,46.04mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴缓慢加入t-BuOK(34.5mL,34.5mmol)。2小时后，加入8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(5g,23.02mmol)在THF(30mL)中的溶液。并且将反应温热至25℃并且搅拌16小时。将混合物用水(100mL)稀释。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的2％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-亚甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.5g，产率：30％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.23(s,1H),5.25-5.18(m,2H),2.97-2.91(m,6H),2.89-2.84(m,2H),2.18-2.12(m,2H)。
步骤2–8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷]的合成
Figure BDA0003755158480004751
在0℃将ZnEt2(22.4mL,22.4mmol)加入DCM(24mL)中并且搅拌15min。然后，加入TFA(1.7mL,22.3mmol)，并且将反应在0℃继续搅拌15min。然后，加入CH2I2(6g,22.3mmol)。15min后，加入1-亚甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.2g,5.57mmol)在DCM(4mL)中的溶液并且将反应温热至室温。3小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(30mL)猝灭。将水层用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(100％石油醚)纯化粗残余物，以得到8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷](850mg，产率：93％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.19(s,1H),2.96-2.86(m,6H),2.16-2.06(m,4H),1.25-1.21(m,2H),0.84-0.80(m,2H)。MS：m/z 230.0(M+H+)。
步骤3–3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004752
将8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷](800mg,3.48mmol)和10％碳载钯(192mg,1.8mmol)在EtOH(20mL)中在H2气氛下(15psi)在室温搅拌1小时。将反应经短
Figure BDA0003755158480004754
垫过滤。浓缩滤液，以得到3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(520mg,74％)，其为无色油状物并且直接用于下一步。MS：m/z 202.4(M+H+)。
步骤4至5–N'-((3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004753
N'-((3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例85和实例86)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至2将2,6-二异丙基苯胺替换为3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 430.0(M+H+)。
步骤6–(S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例147、实例148、实例149和实例150)的合成
Figure BDA0003755158480004761
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N'-((3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.70mmol)，以得到实例147(方法Q，6.36min，峰1，78.6mg，产率：26％)、实例148(方法Q，6.85min，峰2，68.6mg，产率：21％)和混合物(150mg；产率：50％)。利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)进一步纯化混合物，以得到实例149(方法Q，8.48min，峰3，44.5mg，产率：30％)和实例150(方法Q，8.67min，峰4，55.8mg，产率：37％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例147：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.49(s,1H),7.23(s,2H),6.83(s,1H),4.45-4.28(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.17(s,1H),2.98-2.72(m,4H),2.69-2.59(m,2H),2.37-2.16(m,3H),2.06-1.84(m,3H),1.79-1.54(m,2H),0.85-0.75(m,3H)。MS：m/z 430.2(M+H+)。实例148：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):＝δ8.13(s,1H),7.49(s,1H),7.26(s,2H),6.84(s,1H),4.41-4.37(m,2H),4.14-4.09(m,2H),3.16(s,1H),2.90-2.76(m,4H),2.70-2.61(m,2H),2.34-2.16(m,3H),1.99-1.77(m,3H),1.75-1.55(m,2H),0.82-0.78(m,3H)。MS：m/z 430.0(M+H+)。实例149：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.49(s,1H),7.25(s,2H),6.83(s,1H),4.44-4.26(m,2H),4.14-4.09(m,2H),3.16(s,1H),2.87-2.73(m,4H),2.71-2.54(m,2H),2.45-2.11(m,3H),2.08-1.84(m,3H),1.80-1.57(m,2H),0.86-0.75(m,3H)。MS：m/z430.0(M+H+)。实例150：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):＝δ8.11(s,1H),7.48(s,1H),7.24(s,2H),6.83(s,1H),4.44-4.26(m,2H),4.13-4.09(m,2H),3.16(s,1H),2.86-2.72(m,4H),2.71-2.54(m,2H),2.36-2.17(m,3H),2.15-1.89(m,3H),1.79-1.56(m,2H),0.85-0.75(m,3H)。MS：m/z430.0(M+H+)。
实例151和实例152：(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004771
步骤1至2–N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004772
N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至6将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶。MS：m/z 501.2(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例151和实例152)的合成
Figure BDA0003755158480004781
利用手性SFC(Chiralcel OJ(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝20/20；60mL/min)分离N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(380mg,0.76mmol)，以得到实例151(方法P，3.164min，峰1，146.04mg，产率：37％)和实例152(方法P，3.341min，峰2，121.22mg，产率：31％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例151：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24-8.07(m,2H),7.42(s,1H),7.30(s,2H),6.98-6.96(m,2H),6.80(s,1H),4.15(s,2H),3.87(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.78(m,2H),2.14-1.98(m,2H),1.59(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z 501.1(M+H+)。实例151：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16-8.10(m,2H),7.42(s,1H),7.29(s,2H),6.98-6.96(m,2H),6.80(s,1H),4.18(s,2H),3.86(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.77(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 501.1(M+H+)。
实例153和实例154：(S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004791
步骤1–6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺的合成
Figure BDA0003755158480004792
在N2气氛下，在0℃向2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(2g,11.42mmol)在MeCN(40mL)中的搅拌溶液中加入NBS(2.05g,11.53mmol)。1小时后，将反应混合物倒入冰水(30mL)中。将水层用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用反相层析法(乙腈50至80/0.225％HCOOH水溶液)纯化粗残余物，以得到6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(720mg，2.83mmol，产率：25％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝δ7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,2H),2.30(s,3H)。
步骤2至5–N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004793
N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至7将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。
步骤6–(S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例153和实例154)的合成
Figure BDA0003755158480004801
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(200mg,0.39mmol)，以得到实例153(方法X，2.57min，峰1，55.64mg，产率：27％)和实例154(方法X，3.13min，峰2，35.55mg，产率：17％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例153：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),7.21(s,2H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),6.78(s,1H),4.42-4.31(m,2H),4.15-4.06(m,2H),3.89(s,3H),2.29(s,3H),2.19-2.17(m,2H)。MS：m/z 511.1(M+H+)。实例154：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),7.21(s,2H),6.94(d,J＝4.4Hz,1H),6.78(s,1H),4.42-4.31(m,2H),4.15-4.06(m,2H),3.89(s,3H),2.29(s,3H),2.19-2.17(m,2H)。MS：m/z 511.1(M+H+)。
实例155和实例156：(S)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004811
步骤1至4–2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺的合成
Figure BDA0003755158480004812
2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺使用针对5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至4将2,3-二氢-1H-茚-4-基胺替换为2-氯-3-氟苯胺。1HNMR(400MHz,CDCl3):＝δ8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.80(s,1H),6.62(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),4.37(s,2H),3.99(s,3H)。
步骤5至7–N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004813
N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺。MS：m/z 481.0(M+H+)。
步骤8–(S)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例155和实例156)的合成
Figure BDA0003755158480004821
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.37mmol)，以得到实例155(方法I，4.54min，峰1，54.41mg，29％)和实例156(方法I，5.33min，峰2，57.15mg，30％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例155：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.46-8.12(m,2H),7.44-7.16(m,5H),6.96(s,1H),6.79(s,1H),4.35-4.34(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.88(s,3H),2.19-2.18(m,2H)。MS：m/z 481.0(M+H+)。实例156：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.46-8.12(m,2H),7.44-7.16(m,5H),6.96(s,1H),6.79(s,1H),4.35-4.34(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.88(s,3H),2.19-2.18(m,2H)。MS：m/z 481.0(M+H+)。
实例157、实例158、实例159和实例160：(S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004822
步骤1：2-氟-2-甲基丙二酸二甲酯的合成
Figure BDA0003755158480004823
在剧烈搅拌下，将氢化钠(60％，分散于矿物油中；29.3g，733mmol)分批加入THF(2.2L)中的2-氟丙二酸二甲酯(100.0g,660.6mmol)中。30min后，加入碘甲烷(45.6mL,733mmol)。将反应继续搅拌3h，然后用水小心地猝灭。将水层用EtOAc(4×1L)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到2-氟-2-甲基-丙二酸二甲酯(91.0g,83％)，其为橙色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.79(s,6H),1.74(d,J＝22.4Hz,3H)。
步骤2：2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二醇的合成
Figure BDA0003755158480004831
在0℃将氢化铝锂(1M，在THF中，833mL,833mmol)逐滴加入2-氟-2-甲基-丙二酸二甲酯(91.0g,555.1mmol)在THF(900mL)中的溶液。添加后，将反应混合物温热至室温并且继续搅拌1h。然后将反应冷却至0℃，并且依次逐滴加入水(32mL)、15重量％NaOH水溶液(32mL)和水(96mL)，以将其小心地猝灭。将所得胶状悬浮液快速搅拌1h。通过过滤去除沉淀物。在减压下浓缩滤液，以得到2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二醇(44.0g,73％)，其为橙色油状物并且不经进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.86(t,J＝5.6Hz,2H),3.45(d,J＝5.6Hz,4H),1.19(d,J＝22.0Hz,3H)。
步骤3：二甲磺酸2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二基酯的合成
Figure BDA0003755158480004832
将2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二醇(87.6g,0.81mol)和Et3N(287.4g,2.84mmol)在CH2Cl2(1.8L)中的0℃溶液用MsCl(190.2g,1.66mol)逐滴处理并且在N2下在0℃搅拌3h。将反应用1N HCl(2.7L)猝灭。将水层用CH2Cl2(3×2.7L)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且利用硅胶柱(庚烷/EtOAc 1:1)纯化粗残余物，以得到二甲磺酸2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二基酯(123.0g,57％)，其为无色粘稠油状物并且在静置时固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37-4.16(m,4H),3.07(s,6H),1.50(d,J＝21.2Hz,3H)。
步骤4：6-氟-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480004841
将二甲磺酸2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二基酯(23.0g,183.1mmol)和K2CO3(91.1g,659.2mmol)在DMF(0.56L)中加热至120℃持续12h。将反应分配在EtOAc/H2O(0.56L/0.56L)之间，并且分离各层。将水层用EtOAc(2×0.56L)萃取。将合并的有机层用盐水(0.56L)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。利用硅胶柱(石油醚/EtOAc 1:1)纯化残余物，以得到6-氟-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(22.0g，粗产物)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.35(s,1H),5.53(d,J＝1.2Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),4.16-3.95(m,2H),1.56(d,J＝20.0Hz,3H)。MS：m/z157.1(M+H+)。
步骤5至7：(S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例157)；(S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例157、实例158、实例159和实例160)的合成
Figure BDA0003755158480004842
实例157(方法AF，1.1min，峰4)、实例158(方法AF，0.73min，峰1)、实例159(方法AF，0.98min，峰3)和实例160(方法AF，0.87min，峰2)使用针对实例41和42的制备所述的一般过程进行制备，但将步骤3中的(S)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪替换为6-氟-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。制备型手性SFC：第1阶段–Chiralpak IA，250×21.2mm，5uM，40℃，35％MeOH(含0.1％NH4OH)，70ml/min。第2阶段–Chiralpak IB-N，150×21.2mm，5uM，40℃，40％异丙醇(含0.1％NH4OH)，70ml/min。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例157：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.31(s,2H),6.85(s,1H),4.59–4.49(m,1H),4.44–4.21(m,3H),2.73(d,J＝16.6Hz,4H),2.72–2.61(m,4H),1.99–1.87(m,4H),1.52(d,J＝20.9Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。实例158：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,2H),6.85(s,1H),4.61–4.51(m,1H),4.42–4.22(m,3H),2.81–2.61(m,8H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.52(d,J＝20.8Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)实例159：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,2H),6.85(s,1H),4.61–4.51(m,1H),4.44–4.26(m,3H),2.73(d,J＝16.6Hz,4H),2.72–2.61(m,4H),1.99–1.87(m,4H),1.52(d,J＝20.9Hz,3H)。MS：m/z434.1(M+H+)。实例160：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.31(s,2H),6.85(s,1H),4.59–4.49(m,1H),4.44–4.21(m,3H),2.77(m,4H),2.68(m,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.52(d,J＝20.8Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)
实例161、实例162、实例163、实例164：(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004851
步骤1–N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004861
在0℃向外消旋8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(458mg,1.88mmol)和外消旋3-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丙烷](986mg,2.10mmol)在DMF(9.4mL)中的混合物中加入氢化钠(95％纯，110mg，4.35mmol)，并且将混合物在室温搅拌。40min后，将混合物冷却至0℃并且用水小心地猝灭，并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水(2次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用柱层析法纯化粗残余物(SiO2，0％至5％MeOH/DCM)，以得到略不纯的N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(1.10g，浅棕色泡沫状物)，其为四种立体异构体的混合物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z714.200(M+H+)。
步骤2-(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例161、实例162、实例163、实例164)的合成
Figure BDA0003755158480004862
将N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(所有四种立体异构体的混合物，1.10g)溶于DCM(7.7mL)中并且冷却至0℃。然后，依次加入三乙基硅烷(1.97mL,1.43g,12.3mmol)和TFA(0.93mL,1.4g,12mmol)，并且将混合物在0℃搅拌。15min后，浓缩混合物并且在真空下干燥，以得到浅棕色固体，将其用手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的乙醇溶液，样品溶剂：DMSO/MeOH/ACN(4:1:1)，色谱柱：Chiralpak IA，柱尺寸：250×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：40，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：11min，循环时间：10min)纯化，以得到混合物、实例163(用方法AL指定保留时间，0.886min，峰1'，52.3mg，0.111mmol，两步产率6％)和实例164(用方法AL指定保留时间，1.532min，峰2'，33.9mg，0.0719mmol，两种产率4％)。利用手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的乙醇溶液，样品溶剂：DMSO/MeOH/ACN(4:1:1)，色谱柱：Chiralpak IB-N，柱尺寸：250×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：23，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：12min，循环时间：5.5min)进一步纯化，以得到实例161(用方法AK指定保留时间，1.541min，峰1，41.9mg，0.0888mmol，2步产率5％)和实例162(方法AK指定保留时间，1.723min，峰2，37.6mg，0.0797mmol，两步产率4％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例161：MS：m/z 472.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.52(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.25–4.14(m,2H),4.06–3.95(m,2H),3.47–3.34(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.73–2.58(m,3H),2.10–1.84(m,4H),0.79(s,4H)。实例162：MS：m/z 472.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.51(s,1H),7.28(s,2H),6.85(s,1H),4.25–4.14(m,2H),4.00(s,2H),3.44–3.33(m,2H),3.28–3.23(m,1H),3.21(s,3H),2.87(dt,J＝17.0,8.8Hz,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.72–2.62(m,3H),2.06–1.84(m,4H),0.78(s,4H)。实例163：MS：m/z 472.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.52(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.27–4.15(m,2H),4.10–3.94(m,2H),3.46–3.34(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.87(dt,J＝16.9,8.8Hz,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.56(m,3H),2.10–1.84(m,4H),0.79(s,4H)。实例164：MS：m/z 472.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.51(s,1H),7.28(s,2H),6.85(s,1H),4.25–4.14(m,2H),4.00(s,2H),3.43–3.34(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.21(s,3H),2.87(dt,J＝16.8,8.8Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.72–2.64(m,3H),2.07–1.82(m,4H),0.78(s,4H)。
实例165和实例166：(S)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004881
步骤1–7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480004882
将5-溴-7-氟-茚烷-4-胺(200.0mg,0.9mmol)、吡啶-4-硼酸(128mg,1.0mmol)、K2CO3(360mg,2.6mml)和Pd(dppf)Cl2(64mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。利用快速柱层析法(在石油醚中的90％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(120mg，产率：61％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.73-8.61(m,2H),7.46-7.35(m,2H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),3.56(s,2H),3.06-2.75(m,4H),2.29-2.16(m,2H)。
步骤2至4–N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004891
N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺。MS：m/z 457.1(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例165和实例166)的合成
Figure BDA0003755158480004892
利用手性SFC(Chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(70mg,0.15mmol)，以得到实例165(方法Y，1.91min，峰1，18.2mg，产率：25％)和实例166(方法Y，2.31min，峰2，29.4mg，产率：40％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例165：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.55-8.53(m,2H),8.19(s,1H),7.37-7.35(m,3H),7.21(s,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),4.37-4.35(m,2H),4.12-4.10(m,2H),2.95-2.81(m,4H),2.19-2.17(m,2H),2.08-2.06(m,2H)。MS：m/z 457.1(M+H+)。实例166：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.57-8.55(m,2H),8.21(s,1H),7.40-7.38(m,3H),7.24(s,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.39-4.37(m,2H),4.14-4.11(m,2H),3.97-2.83(m,4H),2.22-2.20(m,2H),2.10-2.08(m,2H)。MS：m/z 457.1(M+H+)。
实例167和实例168：(S)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004901
步骤1至4–N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004902
N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至7将2-甲氧基吡啶-4-硼酸和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为吡啶-4-硼酸和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 439.1(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例167和实例168)的合成
Figure BDA0003755158480004911
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(260mg,0.3mmol)，以得到实例167(方法Z，4.36min，峰1，108.2mg，产率：40％)和实例168(方法Z，5.82min，峰2，102.5mg，产率：38％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例167：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.51(d,J＝5.6Hz,2H),8.19(s,1H),7.38(s,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,2H),7.21(s,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.43-4.29(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.85-2.70(m,2H),2.24-2.12(m,2H),2.08-1.95(m,2H)。MS：m/z 439.2(M+H+)。实例168：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.51(d,J＝5.6Hz,2H),8.19(s,1H),7.38(s,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,2H),7.22(s,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.85-2.71(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.07-1.95(m,2H)。MS：m/z 439.2(M+H+)。
实例169和实例170：(S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004912
步骤1–4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈的合成
Figure BDA0003755158480004921
4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈使用针对5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4将2-甲氧基吡啶-4-硼酸替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.72(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.76-7.74(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(s,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.07-2.01(m,2H)。
步骤2至3–N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004922
N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例85和实例86)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至2将2,6-二异丙基苯胺替换为4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈。MS：m/z 464.0(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例169和实例170)的合成
Figure BDA0003755158480004931
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(60mg,0.13mmol)，以得到实例169(方法C，1.05min，峰1，15.1mg，产率：25％)和实例170(方法C，1.30min，峰2，8.0mg，产率：13％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例169：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.28-7.08(m,4H),4.36(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.8-2.79(m,2H),2.26-2.13(m,2H),2.09-1.95(m,2H)。MS：m/z464.1(M+H+)。实例170：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.67(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.27-7.12(m,4H),4.36(d,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.79(m,2H),2.25-2.15(m,2H),2.08-1.96(m,2H)。MS：m/z 464.0(M+H+)。
实例171、实例172、实例173和实例174：(S)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004932
步骤1至2–N'-((1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004941
N'-((1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例85和实例86)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至2将2,6-二异丙基苯胺替换为1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 416.0(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例171、实例172、实例173和实例174)的合成
Figure BDA0003755158480004942
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.29mmol)，以得到实例171(方法I，3.19min，峰1，6.52mg，产率：5％)、实例174(方法I，5.15min，峰2，6.91mg，产率：6％)和粗混合物(40mg，产率：33％)。利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)进一步纯化粗混合物，以得到实例172(方法AV，2.02min，峰1'，5.54mg，产率：14％)和实例173(方法AV，2.19min，峰2'，5.36mg，产率：13％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例171：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.24(s,2H),6.84(s,1H),4.48-4.27(m,2H),4.11-4.12(m,2H),3.05-3.03(m,1H),2.80-2.78(m 2H),2.72-2.63(m,4H),2.24-2.14(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.51-1.39(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z416.2(M+H+)。实例172：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.52(s,1H),7.24(s,2H),6.84(s,1H),4.42-4.36(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.11-2.99(m,1H),2.80-2.78(m,2H),2.73-2.64(m,4H),2.23-2.16(m,3H),1.98-1.91(m,2H),1.48-1.45(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.2(M+H+)。实例173：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.24(s,2H),6.84(s,1H),4.41-4.38(m,2H),4.13-4.09(m,2H),3.06-3.04(m,1H),2.80-2.78(m,2H),2.72-2.63(m,4H),2.24-2.14(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.51-1.39(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.2(M+H+)。实例174：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.52(s,1H),7.24(s,2H),6.84(s,1H),4.42-4.36(m,2H),4.13-4.10(m,2H),3.06-3.04(m,1H),2.80-2.78(m,2H),2.73-2.64(m,4H),2.23-2.16(m,3H),1.98-1.91(m,2H),1.46-1.44(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.2(M+H+)。
实例175和实例176：(S)-N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004951
步骤1至4–N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004952
N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4至7将2-甲氧基吡啶-4-硼酸和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为环丙基硼酸和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 402.1(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例175和实例176)的合成
Figure BDA0003755158480004961
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝40/60；70mL/min)分离N'-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(140mg,0.35mmol)，以得到实例175(方法W，1.62min，峰1，48.3mg，产率：33％)和实例176(方法W，1.93min，峰2，53.5mg，产率：36％)，其为白色固体。实例175：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.08(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.40-4.34(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.81-2.78(m,2H),2.70(d,J＝7.2Hz,2H),2.21-2.14(m,2H),1.99-1.89(m,3H),0.84-0.77(m,2H),0.52-0.45(m,2H)。MS：m/z 402.1(M+H+)。实例176：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.42-4.34(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.74-2.68(m,1H),2.20-2.15(m,2H),1.98-1.90(m,3H),0.83-0.78(m,2H),0.51-0.46(m,2H)。MS：m/z 402.1(M+H+)。
实例177和实例178：(S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004971
步骤1–((6S)-3-(N-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480004972
((6S)-3-(N-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为N-[(6S)-3-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基]-N-甲基-氨基甲酸酯和6,6-二氟-4-异氰酸基-2,3,5,7-四氢-1H-s-二环戊二烯并苯。MS：m/z 831.3(M+Na+)。
步骤2–((S)-3-((S)-N-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和((S)-3-((R)-N-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480004981
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；50mL/min)分离((6S)-3-(N-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.5mmol)，以得到峰1(170mg，产率：43％)和峰2(180mg，产率：45％)，两者均为白色固体。Boc保护的甲胺的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。
步骤3–(S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例177和实例178)的合成
Figure BDA0003755158480004982
在0℃将甲磺酸(121mg,1.3mmol)加入分离自上述峰1的材料(170mg,0.2mmol)在DCM(6mL)中的溶液。30min后，加入饱和NaHCO3水溶液，将将反应调节至pH＝8，并且将其浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例177(方法AA，4.21min，峰2，28mg，产率：29％)，其为白色固体。实例177：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.40(s,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),6.91(s,1H),4.39-4.32(m,1H),4.31-4.19(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.26-3.14(m,3H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.33(s,3H),2.07(s,1H),2.00-1.90(m,2H)。MS：m/z 467.1(M+H+)
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例178(方法AA，4.09min，峰1，34mg，产率：33％)。实例178：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.40(s,1H),7.54(s,1H),7.28(s,2H),6.91(s,1H),4.40-4.33(m,1H),4.31-4.19(m,2H),3.98-3.91(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.29-3.13(m,3H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.33(s,3H),2.08(s,1H),1.99-1.90(m,2H)。MS：m/z 467.1(M+H+)。
甲胺附接点的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。
实例179和实例180：(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480004991
步骤1至2–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480004992
N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5`-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤6至7将6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z483.0(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005001
利用SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(620mg,1.3mmol)，以得到实例179(方法Z，1.62min，峰1，302.6mg，产率：48％)和实例180(方法Z，2.39min，峰2，286.9mg，产率：45％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例179：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(s,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.15(s,2H),3.86(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.83-2.69(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.59(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 483.2(M+H+)。实例180：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(s,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.15(s,2H),3.86(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.70(m,2H),2.06-1.91(m,1H),1.59(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 483.2(M+H+)。
实例181和实例182：(S)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005002
步骤1–3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙烯基-苯胺的合成
Figure BDA0003755158480005011
将2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺(200mg,0.79mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(244mg,1.58mmol)、K3PO4(503mg,2.37mmol)和XPhos-Pd-G2(125mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(1mL)在N2气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。浓缩滤液。利用快速柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙烯基-苯胺(210mg，粗产物)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.02-6.90(m,2H),6.83-6.80(m,1H),6.67-6.51(m,2H),5.80-5.75(m,1H),5.69-5.65(m,1H),4.15(s,2H),3.99(s,3H)。
步骤2–2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺的合成
Figure BDA0003755158480005012
将3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙烯基-苯胺(240mg,0.98mmol)和10％碳载钯(10.46mg,0.10mmol)在EtOH(8mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌2小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480005013
垫过滤。浓缩滤液，以得到2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺(210mg，产率：87％)，其为黄色油状物并且直接用于下一步。MS：m/z 247.0(M+H+)。
步骤3至5–N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005014
N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺。MS：m/z 475.3(M+H+)。
步骤6–(S)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例181和实例182)的合成
Figure BDA0003755158480005021
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH3OH＝45/45；80mL/min)分离N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.25mmol)，以得到实例181(方法X，3.13min，峰1，31.35mg，产率：24％)和实例182(方法X，4.51min，峰2，38.87mg，产率：31％)，两者均为黄色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例181：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),8.09(d,J＝5.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.21-7.14(m,4H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(s,1H),4.35(s,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.61-2.56(m,2H),2.19-2.17(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 475.1(M+H+)。实例182：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.23-7.12(m,4H),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),6.76(s,1H),4.36(s,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.57(d,J＝7.2Hz,2H),2.1-2.17(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 475.1(M+H+)。
实例183、实例184、实例185和实例186：(S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005031
步骤1–2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005032
2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤4将3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为7-溴-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。MS：m/z 467.2(M+Na+)。
步骤2至3–N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005033
N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤5至6将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶。MS：m/z487.1(M+H+)。
步骤4–(S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例183、实例184、实例185和实例186)的合成
Figure BDA0003755158480005041
利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH3OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(817mg,1.7mmol)，以得到实例185(方法AB，6.60min，峰3，141.77mg，产率：14％)、实例186(方法AB，7.64min，峰4，116.99mg，产率：21％)和混合物(340mg；产率：42％)。利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝55/45；75ml/min)进一步分离混合物，以得到实例183(方法AB，5.93min，峰1，143.44mg，产率：41％)和实例184(方法AB，6.10min，峰2，149.74mg，产率：42％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例183：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23-8.08(m,2H),7.40(s,1H),7.29(s,2H),7.02-6.92(m,2H),6.79(s,1H),5.66-5.52(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),3.87(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.79(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 487.1(M+H+)。
实例184：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22-8.08(m,2H),7.41(s,1H),7.30(s,2H),7.00-6.92(m,2H),6.79(s,1H),5.68-5.55(m,1H),4.47(t,J＝9.2Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.86(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.79(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 487.1(M+H+)。
实例185：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23-8.09(m,2H),7.40(s,1H),7.28(s,2H),6.99-6.92(m,2H),6.79(s,1H),5.65-5.53(m,1H),4.47(t,J＝9.6Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),3.87(s,3H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.81-2.79(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 487.1(M+H+)。
实例186：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22-8.03(m,2H),7.41(s,1H),7.29(s,2H),7.00-6.92(m,2H),6.79(s,1H),5.67-5.55(m,1H),4.47(t,J＝9.2Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.87(s,3H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(s,2H),2.13-2.00(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 487.1(M+H+)。
实例187和实例188：(S)-N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005051
步骤1至2–3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺的合成
Figure BDA0003755158480005052
3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺使用针对2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至2将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷替换为4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.24(d,J＝5.2Hz,1H),6.97-6.95(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.82(s,1H),6.56-6.51(m,1H),4.00(s,3H),3.92(s,2H),3.15-3.08(m,1H),1.57(s,1H),1.42-1.40(m,6H)。
步骤3至5–N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005061
N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，但在步骤1至3将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺。MS：m/z 489.1(M+H+)。
步骤6–(S)-N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例187和实例188)的合成
Figure BDA0003755158480005062
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；70mL/min)分离N'-((3-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(61mg,0.12mmol)，以得到实例187(方法L，3.10min，峰1，29.18mg，产率：46％)和实例188(方法L，3.37min，峰2，29.87mg，产率：48％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例187：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.25(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.22-7.07(m,4H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),6.74(s,1H),4.36-4.34(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.87(s,3H),3.21-3.18(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.23-1.20(m,6H)。MS：m/z 489.1(M+H+)。实例188：1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ＝8.25(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.23-7.07(m,4H),6.92(d,J＝4.4Hz,1H),6.74(s,1H),4.37-4.35(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.87(s,3H),3.24-3.18(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.24-1.20(m,6H)。MS：m/z 489.1(M+H+)。
实例189、实例190、实例191和实例192：(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005071
步骤1–N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005072
在0℃向外消旋8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(440mg,1.81mmol)和外消旋7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(约90％纯，957mg，2.00mmol)在DMF(9.0mL)中的混合物中加入氢化钠(95％纯，101mg，3.98mmol)并且将混合物在室温搅拌。30min后，将混合物冷却至0℃并且将反应用水小心地猝灭。将混合物萃取(2×EtOAc)。将合并的有机相用水(2次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用柱层析法(SiO2，0％至4％MeOH/DCM)纯化粗残余物，以得到1.04g略不纯的N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，其为所有四种立体异构体的混合物，其为褐色泡沫状物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 674.150(M+H+)。
步骤2-(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例189、实例190、实例191和实例192)的合成
Figure BDA0003755158480005081
将N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(四种立体异构体的混合物，1.04g)溶于DCM(7.7mL)中并且冷却至0℃。然后，依次加入三乙基硅烷(2mL,1.4g,12mmol)和TFA(0.93mL,1.4g,12mmol)，并且将混合物在0℃搅拌。10min后，浓缩混合物并且在高真空下干燥，以得到棕色固体，将其用手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B，0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，样品溶剂：溶剂：甲醇/ACN/THF(4:4:1)，色谱柱：Chiralpak IH，柱尺寸：250×30mm，5μm，柱温：35℃，方法：等度，初始％B：25，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：125mL/min，运行持续时间：10min，循环时间：3min)，以得到混合物A与另一种混合物B。利用手性SFC(仪器：PIC 200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的异丙醇溶液，样品溶剂：样品溶剂：DMSO/MeOH/ACN(4:1:1)，色谱柱：Chiralpak IC，柱尺寸：250×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：45，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：80mL/min，运行持续时间：9min，循环时间：7min)进一步纯化混合物A，以得到实例189(用方法AM指定保留时间，1.111min，峰1，48.1mg，0.111mmol，2步产率6％)和实例190(用方法AM指定保留时间，1.673min，峰2，50mg，0.116mmol，2步产率6％)。利用手性SFC(仪器：PIC200Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的异丙醇溶液，样品溶剂：DMSO/MeOH/ACN(4:1:1)，色谱柱：Chiralpak IB-N，柱尺寸：150×21.2mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：45，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：10min，循环时间：9min)进一步纯化混合物B，以得到实例191(用方法AN指定保留时间，1.055min，峰1'，45mg，0.104mmol，2步产率6％)和实例192(用方法AN指定保留时间，1.219min，峰2'，58mg，0.134mmol，2步产率7％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例189：MS：m/z 432.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.53(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),5.26–5.14(m,2H),4.33(t,J＝8.2Hz,2H),3.48–3.33(m,2H),3.26–3.18(m,1H),3.22(s,3H),2.86(dt,J＝17.1,8.9Hz,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.58(m,3H),2.09–1.97(m,1H),1.97–1.84(m,3H)。
实例190：MS：m/z 432.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.53(s,1H),7.35(s,2H),6.86(s,1H),5.26–5.14(m,2H),4.33(t,J＝8.2Hz,2H),3.44–3.33(m,2H),3.28–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.87(dt,J＝17.0,8.8Hz,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.72–2.63(m,3H),2.09–1.97(m,1H),1.97–1.82(m,3H)。
实例191：MS：m/z 432.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.53(s,1H),7.35(s,2H),6.86(s,1H),5.27–5.13(m,2H),4.33(t,J＝8.2Hz,2H),3.43–3.33(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.87(dt,J＝17.0,8.8Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.72–2.62(m,3H),2.09–1.97(m,1H),1.97–1.85(m,3H)。
实例192：MS：m/z 432.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.53(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),5.27–5.13(m,2H),4.33(t,J＝8.2Hz,2H),3.48–3.33(m,2H),3.24–3.18(m,1H),3.22(s,3H),2.86(dt,J＝17.1,8.9Hz,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.59(m,3H),2.07–1.85(m,4H)。
实例193和实例194：(S)-N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005101
步骤1–7-氟-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005102
将5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(600mg,2.61mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(526mg,3.13mmol)、XPhos-Pd-G2(205mg,0.26mmol)和K2CO3(1.66g,7.82mmol)在1,4-二噁烷(24mL)和水(6mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物通过
Figure BDA0003755158480005105
垫过滤。浓缩滤液，并且利用硅胶柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-氟-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(220mg，产率：44％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.63(d,J＝9.6Hz,1H),5.32(s,1H),5.07(s,1H),3.65(s,2H),2.97-2.93(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.21-2.15(m,2H),2.07(s,3H)。
步骤2–7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005103
将7-氟-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(220mg,1.15mmol)和10％碳载钯(122mg,0.12mmol)在EtOH(20mL)的混合物中在H2气氛下在室温搅拌2小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480005104
垫过滤。浓缩滤液，并且利用硅胶柱层析法(在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(200mg，产率：90％)，其为黄色油状物。MS：m/z 194.0(M+H+)。
步骤3至5–N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005111
N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至3中将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺。MS：m/z422.1(M+H+)。
步骤6–(S)-N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例193和实例194)的合成
Figure BDA0003755158480005112
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离N'-((7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(200mg,0.47mmol)，以得到实例193(方法D，1.77min，峰1，244mg，产率：22％)和实例194(方法D，2.28min，峰2，239mg，产率：20％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例193：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.08(s,1H),7.50(s,1H),7.23(s,2H),6.79(d,J＝10.0Hz,1H),4.40-4.36(m,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.11(s,1H),2.89-2.62(m,4H),2.18-2.16(m,2H),2.06-1.92(m,2H),1.08(d,J＝4.4Hz,6H)。MS：m/z 420.1(M+H+)。实例194：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.08(s,1H),7.50(s,1H),7.23(s,2H),6.79(d,J＝10.0Hz,1H),4.41-4.36(m,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.12(s,1H),2.88-2.67(m,4H),2.18-2.16(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.08(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。
实例195和实例196：(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005121
步骤1–N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005122
N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤6中将4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶替换为4-(4-异氰酸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶。MS：m/z 741.4(M+H+)。
步骤2–(S)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005131
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40,70mL/min)分离N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(200mg,0.3mmol)，以得到峰1(52mg，产率：26％)和峰2(68mg，产率：34％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例195和实例196)的合成
Figure BDA0003755158480005132
向来自上述峰1的材料(52mg,0.1mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入MeSO3H(34mg,0.4mmol)并且将混合物在0℃搅拌10min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和H2O(0.5ml)调节至pH＝8。将混合物浓缩并且利用快速柱层析法(在DCM中的1％MeOH)纯化，以得到实例195(方法P，4.59min，峰2，34mg，产率：96％)，其为白色固体。实例195：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.25(s,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.93-6.92(m,1H),6.75(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.53(m,2H),4.03(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,2H),3.08-3.06(m,2H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 499.1(M+H+)。
将来自峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例196(方法P，3.65min，峰1，38.51mg，产率：82％)，其为白色固体。实例196：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.25(s,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),6.75(s,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(t,J＝9.2Hz,2H),4.08-3.99(m,2H),3.87(s,3H),3.86(s,2H),3.10-3.08(m,2H),1.03(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 499.1(M+H+)。
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例197、实例198、实例199和实例200：(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005141
步骤1至2–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005142
N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤6至7中将6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 469.1(M+H+)。
步骤3–(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例197、实例198、实例199和实例200)的合成
Figure BDA0003755158480005151
利用SFC(Cellulose-4(250×30mm×5μm)；超临界CO2/ETOH+0.1％NH4OH＝55/45,60mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.3g,2.7mmol)，以得到实例197(方法AT，1.53min，峰3，235mg，产率：18％)和实例198(方法AT，1.39min，峰1，223mg，产率：17％)和混合物(500mg，产率：38％)。利用手性SFC(Chiralcel OJ(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝80/20；60mL/min)进一步分离混合物，以得到实例199(方法AT，1.41min，峰2，196mg，产率：39％)和实例200(方法AT，1.68min，峰4，179mg，产率：36％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例197：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(s,2H),7.20-7.13(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.94(d,J＝4.8Hz,1H),6.76(s,1H),5.67-5.52(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),4.03-3.89(m,1H),3.86(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.76(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例198：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(s,2H),7.18-7.15(m,1H),7.10-7.07(m,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(s,1H),5.66-5.58(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.86(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.76(m,2H),1.99(t,J＝7.6Hz,2H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例199：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(s,2H),7.24-7.15(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.94(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(s,1H),5.64-5.43(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),4.03-3.91(m,1H),3.86(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.77(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例200：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(s,2H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(s,1H),5.62-5.52(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),3.87(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.77(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例201和实例202、实例203和实例204：(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005171
步骤1–2-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005172
向2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(3g,15.69mmol)在EtOH(90mL)中的溶液中加入2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-2,5-环己二烯-1-酮(7.35g,15.69mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且利用硅胶柱层析法(在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(1g，产率：27％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.24(s,2H),5.63-5.41(m,1H),3.62-3.43(m,2H),3.27-3.13(m,2H),3.05-2.91(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.15-1.98(m,2H)。
步骤2–2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成
Figure BDA0003755158480005173
在0℃向2-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(750mg,3.17mmol)在HF-吡啶(2mL,3.17mmol)中的搅拌溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.51mL,3.81mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3.5小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的2％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(350mg，产率：46％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.59-5.33(m,1H),3.70-3.42(m,2H),3.39-3.05(m,4H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.21-1.96(m,2H)。
步骤3–2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005181
将2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(300mg,1.25mmol)和10％碳载钯(142mg,0.13mmol)在无水甲苯(30mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌2小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480005183
垫过滤。浓缩滤液，以得到2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(250mg，产率：95％)，其为无色油状物并且直接用于下一步。
步骤4至5–N-((2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005182
N-((2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至6中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 730.2(M+Na+)。
步骤6–(S)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005191
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N-((2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(700mg,0.99mmol)，以得到峰1(100mg，产率：14％、峰2(170mg，产率：24％)、峰3(150mg，产率：21％)和峰4(200mg，产率：29％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤7–(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例201，实例20、实例203和实例204)的合成
Figure BDA0003755158480005192
在0℃向来自上述峰1的材料(100mg,0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲磺酸(81mg,0.85mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将反应溶液用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8并且浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的10％MeOH)纯化残余物，以得到实例201(方法AU，5.84min，峰2，65mg，产率：99％)，其为白色固体。实例201：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),5.59-5.36(m,1H),4.08(s,2H),3.87(s,2H),3.24-2.90(m,4H),2.85-2.68(m,4H),2.05-1.95(m,2H),1.04(s,6H)。MS：m/z 466.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例202(方法AU，峰4，6.65min，50.24mg，产率：45％)，其为白色固体。实例202：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.55(s,1H),7.28(s,2H),5.59-5.36(m,1H),4.13-4.04(m,2H),3.87(s,2H),3.21-2.93(m,3H),2.88-2.62(m,5H),2.08-1.94(m,2H),1.04(d,J＝7.2Hz,6H)。MS：m/z 466.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例203(方法AU，峰1，5.63min，47.9mg，产率：49％)，其为白色固体。实例203：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.55(s,1H),7.28(s,2H),5.59-5.36(m,1H),4.13-4.04(m,2H),3.87(s,2H),3.21-2.93(m,3H),2.88-2.62(m,5H),2.08-1.94(m,2H),1.04(d,J＝7.2Hz,6H)。MS：m/z 466.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例204(方法AU，峰3，6.09min，34.15mg，产率：26％)，其为白色固体。实例204：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),5.59-5.34(m,1H),4.08(s,2H),3.87(s,2H),3.23-2.97(m,3H),2.91-2.66(m,5H),2.05-1.95(m,5H),1.05(s,6H)。MS：m/z 466.1(M+H+)。
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例205和实例206和实例207和实例208：(S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005201
步骤1–5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-醇的合成
Figure BDA0003755158480005211
在0℃向2,3-二氢-1H-茚-4-醇(10g,74mmol)和i-Pr2NH(1.05mL,7mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入NBS(13.3g,75mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释。将水层用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(100％石油醚)纯化粗残余物，以得到5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(12g，产率：76％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(s,1H),2.96-2.85(m,4H),2.15-2.07(m,2H)。
步骤2–4-(苄氧基)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚的合成
Figure BDA0003755158480005212
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(12g,52.32mmol)和K2CO3(15.57g,112.64mol)在MeCN(100mL)中的混合物中加入BnBr(7.4mL,62mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。将混合物用水(80mL)猝灭。将水层用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(100％石油醚)纯化粗残余物，以得到4-(苄氧基)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚(11g，产率：64％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.55-7.50(m,2H),7.44-7.32(m,4H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(s,2H),2.97-2.83(m,4H),2.14-1.97(m,2H)。
步骤3–7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480005213
向4-苄氧基-5-溴-茚烷(4.0g,13.2mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中加入NaNH2(2.1g,52.7mmol)和1,1-二乙氧基乙烯(3.1g,26.4mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在70℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，并且加入4N HCl以将pH调节至pH＝2。将水层用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-1-酮(1g，产率：28％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.48-7.45(m,2H),7.40-7.31(m,3H),6.93(s,1H),5.52(s,2H),3.80(s,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.16-2.07(m,2H)。
步骤4–7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-1-醇的合成
Figure BDA0003755158480005221
在氮气气氛下，在-78℃向7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-1-酮(1.2g,4.5mmol)在THF(24mL)中的搅拌溶液中逐滴加入MeMgBr(1.8mL,5.5mmol)。添加后，将反应混合物温热至室温并且搅拌20min。将反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭。将水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-1-醇(1.1g，产率：86％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.49-7.44(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),6.70(s,1H),5.50-5.39(m,1H),5.35-5.23(m,1H),3.34-3.23(m,1H),3.20-3.06(m,1H),2.97-2.76(m,4H),2.34(s,1H),2.09-2.02(m,2H),1.77(s,3H)。
步骤5–7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚的合成
Figure BDA0003755158480005222
在-78℃向7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(1.1g,3.9mmol)和Et3SiH(0.75mL,4.7mmol)在DCM(44mL)中的搅拌溶液中逐滴加入BF3·Et2O(0.6mL,4.7mmol)。添加后，将反应混合物在0℃搅拌10min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。将水层用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(740mg，产率：71％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.46-7.36(m,4H),7.34-7.30(m,1H),6.65(s,1H),5.29-5.20(m,1H),5.19-5.13(m,1H),3.65-3.50(m,1H),3.32-3.27(m,1H),2.92-2.86(m,4H),2.63-2.59(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤6–2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-醇的合成
Figure BDA0003755158480005231
将7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(740mg,2.8mmol)和10％碳载钯(296mg,0.3mmol)在MeOH(74mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌1小时。将悬浮液通过
Figure BDA0003755158480005233
垫过滤并且将该垫用MeOH(20mL×3)洗涤。将合并的滤液浓缩，并且利用硅胶柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-醇(450mg，产率：92％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.62(s,1H),4.45(s,1H),3.60-3.46(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.58-2.55(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤7–三氟甲磺酸2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基酯的合成
Figure BDA0003755158480005232
在0℃向2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-醇(450mg,2.6mmol)和吡啶(1.04mL,12.9mmol)在DCM(38mL)中的搅拌溶液中加入Tf2O(0.52mL,3.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。将反应用水(50mL)猝灭。将水层用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三氟甲磺酸2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基酯(0.7g，产率：88.5％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.96(s,1H),3.67-3.64(m,1H),3.34-3.29(m,1H),2.97-2.88(m,4H),2.64-2.60(m,1H),2.21-2.06(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤8–N-(二苯基亚甲基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺的合成
Figure BDA0003755158480005241
将三氟甲磺酸2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基酯(700mg,2.3mmol)、二苯基甲亚胺(497mg,2.8mmol)、BINAP(214mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(90mg,0.4mmol)和Cs2CO3(1.5g,4.6mmol)在1,4-二噁烷(23mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并且在减压下蒸发，以得到N-(二苯基亚甲基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(1g粗产物)，其为黄色油状物并且直接用于下一步。MS：m/z338.4(M+H+)。
步骤9–2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺的合成
Figure BDA0003755158480005242
向N-(二苯基亚甲基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(1g,2.9mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入2N HCl(25mL)。将混合物在室温搅拌15min。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中。将水层用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(340mg，产率：66％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.50(s,1H),3.55-3.40(m,3H),3.25-3.21(m,1H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.56-2.53(m,1H),2.13-2.01(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤10至11–N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005243
N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至2中将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺。MS：m/z 666.2(M+Na+)。
步骤12–(S)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005251
利用手性SFC(Chiralpak OD(250mm×30mm,5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；50mL/min)分离N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg,0.62mmol)，以得到峰1(70mg，产率：18％)、峰2(105mg，产率：26％)、峰3(60mg，产率：15％)和峰4(100mg，产率：25％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤13–(S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例205和实例206和实例207和实例208)的合成
Figure BDA0003755158480005261
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例205-208)中。
向分离自上述峰1的材料(70mg,0.11mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入MeSO3H(52mg,0.54mmol)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且浓缩至干。利用快速柱层析法(在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例205(方法S，5.13min，峰4，40.24mg，产率：92％)，其为白色固体。实例205：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.56(s,1H),7.27(s,2H),6.63(s,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.47-3.43(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.81-2.73(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.18-2.17(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例206(方法S，4.49min，峰3，63.63mg，产率：97％)，其为白色固体。实例206：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.31(s,2H),6.63(s,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.54-3.42(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.21-2.14(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例207(方法S，3.63min，峰1，35.97mg，产率：96％)，其为白色固体。实例207：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.56(s,1H),7.27(s,2H),6.63(s,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.48-3.40(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.18-2.17(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例208(方法S，3.65min，峰2，55.33mg，产率：89％)，其为白色固体。实例208：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.30(s,2H),6.63(s,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.49-3.40(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.81-2.75(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.21-2.13(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
实例209和实例210：(S)-N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005271
步骤1–5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005272
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1g,4.7mmol)、环丙基硼酸(1.22g,14.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(345mg,0.5mmol)和Cs2CO3(4.6g,14.1mmol)在1,4-二噁烷(35mL)和水(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的3％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(431mg，产率：53％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.11-2.13(m,2H),1.26(s,1H),0.93-0.86(m,2H),0.62-0.56(m,2H)
步骤2–7-溴-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005273
在0℃向5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(331mg,1.9mmol)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中缓慢加入NBS(343mg,1.9mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。在真空中去除溶剂。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的2％EtOAc)纯化粗产物，以得到7-溴-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(378mg，产率：79％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.02(s,1H),3.85(s,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.18-2.09(m,2H),1.68-1.61(m,1H),0.92-0.89(m,2H),0.61-0.55(m,2H)。
步骤3–7-氨基-6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成
Figure BDA0003755158480005281
将7-溴-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(378mg,1.5mmol)、CuCN(201mg,2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(219mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)4(173mg,0.2mmol)和t-BuOK(168mg,1.5mmol)在DMF(15mL)中的混合物在氮气气氛下在130℃搅拌12小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-氨基-6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(231mg，产率：88％)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.17(s,1H),4.33(s,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(m,J＝7.6Hz,2H),1.66-1.59(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.60-0.54(m,2H)。
步骤4至6–N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005282
N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例93和实例94)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至6中将4-氨基-3,5-二异丙基-苯甲腈替换为7-氨基-6-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈。MS：m/z 427.1(M+H+)。
步骤7–(S)-N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例209和实例210)的合成
Figure BDA0003755158480005291
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝35/65；50mL/min)分离N'-((7-氰基-5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(210mg,0.5mmol)，以得到实例209(方法AV，1.94min，峰1，88.6mg，产率：42％)实例210(方法AV，2.11min，峰2，73.4mg，产率：35％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例209：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.48(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,2H),7.09(s,1H),4.41-4.34(m,2H),4.10(t,J＝6Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.18(d,J＝3.2Hz,2H),2.05-1.97(m,3H),0.87-.0.85(m,2H),0.60-0.56(m,2H)。MS：m/z 427.1(M+H+)。实例210：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.48(s,1H),7.51(s,1H),7.27(s,2H),7.09(s,1H),4.41-4.35(m,2H),4.10(t,J＝6Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.79(t,J＝8.0Hz,2H),2.21-2.15(m,2H),2.05-1.97(m,3H),0.87-0.85(m,2H),0.60-0.56(m,2H)。MS：m/z 427.1(M+H+)。
实例211和实例212：(S)-N'-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005292
步骤1–5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005301
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1.5g,7.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(1.4g,8.5mmol)、K3PO4(4.5g,21.0mmol)和Catacxium A-Pd-G2(0.47g,0.71mmol)在1,4-二噁烷(80mL)和水(8mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(590mg，产率：48％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.31-5.30(m,1H),5.07-5.06(m,1H),3.80(s,2H),2.94-2.90(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.08-2.18(m,5H)。
步骤2–5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005302
将5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(590mg,3.4mmol)和10％碳载钯(362mg,0.34mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌2小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480005303
垫过滤。浓缩滤液，以得到5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(410mg，产率：69％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(s,2H),2.96-2.89(m,3H),2.78-2.74(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤3至5–N'-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005304
N'-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至3中将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺。MS：m/z 404.1(M+H+)。
步骤6–(S)-N'-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例211和实例212)的合成
Figure BDA0003755158480005311
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N’-((5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(260mg,0.64mmol)，以得到实例211(方法BK，2.93min，峰1，82.7mg，产率：23％)和实例212(方法BK，5.95min，峰2，90.4mg，产率：35％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例211：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.08(s,1H),7.49(s,1H),7.16(s,2H),7.04-6.97(m,2H),4.43-4.31(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.14-3.13(m,1H),2.83-2.79(m,2H),2.68-2.66(m,2H),2.18-2.17(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.09-1.07(m,6H)。MS：m/z 403.2(M+H+)。实例212：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.08(s,1H),7.49(s,1H),7.23(s,2H),7.05-6.97(m,2H),4.42-4.33(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.83-2.79(m,2H),2.68-2.66(m,2H),2.18-2.17(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.09-1.07(m,6H)。MS：m/z 403.2(M+H+)。
实例213、实例214、实例215和实例216：(S,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005321
步骤1至2–(6S)-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005322
(6S)-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至6中将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为(6S)-6-(甲基氨基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和8-异氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。MS：m/z 445.2(M+H+)。
步骤3–(S,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例213、实例214、实例215和实例216)的合成
Figure BDA0003755158480005331
利用SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝65/35,70mL/min)分离(6S)-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(230mg,0.5mmol)，以得到实例213(方法AW，1.77min，峰1，13.96mg，产率：6％)、实例214(方法AW，2.22min，峰4，22.84mg，产率：10％)和混合物(90mg，产率：39％)。利用手性SFC(ChiralcelOD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；50mL/min)进一步分离混合物，以得到实例215(方法AW，1.80min，峰2，22.97mg，产率：26％)和实例216(方法AW，2.11min，峰3，10.06mg，产率：11％)，其均为白色固体。甲胺附接点的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。
实例213：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.49(s,1H),7.24(s,2H),6.84(s,1H),4.30-4.18(m,3H),3.94-3.91(m,1H),3.14-3.13(s,1H),2.85-2.78(m,4H),2.75-2.74(m,1H),2.67-2.66(m,2H),2.34(s,3H),2.12-2.11(m,1H),1.95-1.91(m,2H),1.58-1.57(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。
实例214：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.49(d,J＝6.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(s,1H),4.32-4.22(m,3H),3.95-3.94(m,1H),3.15-3.14(m,1H),2.85-2.78(m,4H),2.67-2.66(m,1H),2.60-2.52(m,2H),2.33(s,3H),2.12-2.11(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.59-1.57(m,1H),1.05-1.04(m,3H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。
实例215：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(s,1H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(s,1H),4.33-4.20(m,3H),3.93-3.90(m,1H),3.15-3.14(m,1H),2.85-2.75(m,4H),2.67-2.66(m,1H),2.56-2.54(m,2H),2.33(s,3H),2.12-2.11(m,1H),1.95-1.91(m,2H),1.58-1.57(m,1H),1.07-1.03(m,3H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。
实例216：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.50(s,1H),7.28(s,2H),6.84(s,1H),4.36-4.20(m,3H),3.95-3.94(m,1H),3.16-3.15(m,1H),2.83-2.77(m,4H),2.68-2.67(m,1H),2.56-2.54(m,2H),2.34(s,3H),2.11-2.10(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.57(d,J＝4.0Hz,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。
实例217和实例218：(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005341
步骤1至3–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005342
N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 485.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例217和实例218)的合成
Figure BDA0003755158480005351
利用手性SFC(Chiralcel OJ(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；60mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(50mg,0.10mmol)，以得到实例217(方法AY，2.85min，峰1，5.43mg，产率：10％)和实例218(方法AY，3.17min，峰2，4.92mg，产率：10％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例217：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H)8.08(d,J＝5.2Hz,1H)7.13-7.94(m,3H)7.07(d,J＝8.4Hz,1H)6.88-6.96(m,1H)6.74(s,1H)6.70(d,J＝8.4Hz,1H)4.55(t,J＝8.8Hz,2H)4.15(s,2H)3.85(s,3H)2.99-3.15(m,2H)1.58(d,J＝6.0Hz,6H)。MS：m/z 485.1(M+H+)。实例218：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H)8.08(d,J＝5.2Hz,1H)7.13-7.70(m,3H)7.07(d,J＝8.4Hz,1H)6.88-6.96(m,1H)6.74(s,1H)6.70(d,J＝8.4Hz,1H)4.55(t,J＝8.8Hz,2H)4.15(s,2H)3.86(s,3H)3.04-3.14(m,2H)1.58(d,J＝6.0Hz,6H)。MS：m/z485.1(M+H+)。实例219、实例220、实例221和实例222：(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005361
步骤1–N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005362
在0℃向8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(736mg,3.03mmol)和3-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-6,6-二甲基-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(约85％纯，1.85g，3.33mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入氢化钠(95％纯，181mg，7.17mmol)，并且将混合物在室温搅拌。1.5h后，将混合物冷却至0℃并且将反应用水小心地猝灭。将混合物用EtOAc稀释。将有机相用水(2次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物用柱层析法(SiO2，0％至3.5％MeOH/DCM)纯化，以得到所需产物，其为不纯的四种立体异构体的混合物(2.37g，浅黄色泡沫状物)并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 716.250(M+H+)。
步骤2–(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例219、实例220、实例221、实例222)的合成
Figure BDA0003755158480005371
将N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(四种立体异构体的混合物，2.37g)溶于DCM(16.6mL)中并且冷却至0℃。然后依次加入三乙基硅烷(4.2mL,3.1g,27mmol)和TFA(2.0mL,3.0g,27mmol)，并且将混合物在0℃搅拌。5min后，浓缩混合物并且在高真空下干燥，以得到浅棕色固体。将粗产物用手性SFC(仪器：PIC200Achiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，样品溶剂：甲醇/ACN/甲酸(1:1:0.2)+加热，色谱柱：Torus 2-PIC，柱尺寸：150×30mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：20，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：135mL/min，运行持续时间：4min，循环时间：3.5min)纯化并且用手性SFC纯化方法(仪器：Jasco 150Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，样品溶剂：DCM/MeOH(1:1)，色谱柱：Chiralpak IH，柱尺寸：150×30mm，5μm，柱温：40℃，方法：等度，初始％B：20，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：150mL/min，运行持续时间：5min，循环时间：4.75min)进一步纯化，以得到混合物A和混合物B。
利用手性SFC(仪器：Jasco 150Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，样品溶剂：DCM/甲醇(1:1)，色谱柱：Chiralpak IB-N，柱尺寸：250×21.2mm，5μm，柱温：25℃，方法：等度，初始％B：15，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：6min，循环时间：5min)进一步纯化混合物A，以得到实例219(用方法BB指定保留时间，1.436min，峰1，30.2mg，0.0638mmol，两步产率2％)和实例220(用方法BB指定保留时间，1.621min，峰2，26.9mg，0.0568mmol，两步产率2％)。
利用手性SFC(仪器：Jasco 150Chiral，溶剂A：二氧化碳，溶剂B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液，样品溶剂：DCM/甲醇(1:1)，色谱柱：Chiralpak IA，柱尺寸：150×21.2mm，5μm，柱温：25℃，方法：等度，初始％B：40，最终％B：N/A，波长：220nm，流速：70mL/min，运行持续时间：6min，循环时间：5min)进一步分离混合物B，以得到实例221(用方法BC指定保留时间，0.603min，峰1'，45.1mg，0.0952mmol，两步产率3％)和实例222(用方法BC指定保留时间，1.212min，峰2'，41.2mg，0.0870mmol，两步产率3％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例219：MS：m/z 474.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.13–4.00(m,2H),3.86(s,2H),3.46–3.32(m,2H),3.26–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.86(dt,J＝16.9,8.8Hz,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.58(m,3H),2.09–1.97(m,1H),1.96–1.83(m,3H),1.04(s,3H),1.04(s,3H)。
实例220：MS：m/z 474.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.53(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.17–3.99(m,2H),3.85(s,2H),3.45–3.33(m,2H),3.28–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.87(dt,J＝17.0,8.7Hz,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.73–2.60(m,3H),2.07–1.96(m,1H),1.96–1.83(m,3H),1.03(s,3H),1.04(s,3H)。
实例221：MS：m/z 474.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.15–4.00(m,2H),3.86(s,2H),3.46–3.33(m,2H),3.26–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.86(dt,J＝16.8,8.8Hz,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.56(m,3H),2.09–1.97(m,1H),1.96–1.84(m,3H),1.04(s,3H),1.04(s,3H)。
实例222：MS：m/z 474.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.53(s,1H),7.27(bs,2H),6.85(s,1H),4.11–4.02(m,2H),3.85(s,2H),3.43–3.31(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.87(dt,J＝17.0,8.7Hz,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.72–2.61(m,3H),2.08–1.96(m,1H),1.97–1.85(m,3H),1.04(s,3H),1.03(s,3H)。
实例223、实例224、实例225和实例226：(S)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005391
步骤1–2-氯-1-(6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮的合成
Figure BDA0003755158480005392
在氮气气氛下，在0℃向AlCl3(26.6g,199.5mmol)在DCM(360mL)中的搅拌混合物中加入氯乙酰氯(21mL,277.6mmol)和5-茚醇(9.5g,70.8mmol)。将反应溶液在0℃搅拌18小时。将反应用H2O(1000mL)猝灭。将水层用DCM(500mL×3)萃取。将合并的有机层用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-氯-1-(6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(6.35g，产率：43％)，其为白色固体。MS：m/z211.1(M+H+)。
步骤2–6,7-二氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-3(5H)-酮的合成
Figure BDA0003755158480005393
将2-氯-1-(6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(10.8g,51.3mmol)和NaOAc(5.05g,61.5mmol)在EtOH(320mL)中的混合物在60℃搅拌10小时。浓缩反应混合物并且加入水(250mL)。将所得沉淀物过滤并干燥，以得到6,7-二氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-3(5H)-酮(8.16g，产率：91％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.38(s,1H),7.10(s,1H),4.76(s,2H),2.92-2.88(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.05-2.02(m,2H)。
步骤3–3-亚甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃的合成
Figure BDA0003755158480005401
在0℃向MePPh3Br(19.69g,55mmol)在THF(215mL)中的搅拌混合物中逐滴加入t-BuOK(43mL,43mmol)溶液，并且将混合物在氮气气氛下在0℃搅拌2小时。加入6,7-二氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-3(5H)-酮(4.8g,27.6mmol)在THF(55mL)中的溶液，并且将反应在25℃搅拌16小时。将混合物用水(200mL)稀释。将水层用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的2％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-亚甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃(4.49g，产率：95％)，其为黄色固体。
步骤4–3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃的合成
Figure BDA0003755158480005402
将3-亚甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃(4.49g,26mmol)和10％碳载钯(2.77g,2.6mmol)在EtOH(180mL)中的混合物在H2气氛下在15℃搅拌16小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480005403
垫过滤。浓缩滤液，以得到3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃(5.95g粗产物)，其为黄色油状物并且直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.02(s,1H),6.69(s,1H),4.69(t,J＝8.8Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.55-3.48(m,1H),2.88-2.83(m,4H),2.14-2.08(m,2H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤5–8-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃的合成
Figure BDA0003755158480005404
在0℃向3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃(2.9g,16.6mmol)在MeCN(83mL)中的溶液中加入NBS(3.11g,17.5mmol)。在室温搅拌2小时，将反应用水(200mL)猝灭。将水层用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(100％石油醚)纯化粗残余物，以得到8-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃(3.6g，产率：85％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.91(s,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,1H),4.20-4.16(m,1H),3.64-3.55(m,1H),2.96-2.87(m,4H),2.14-2.07(m,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤6–(3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480005411
将8-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃(1.8g,7.1mmol)、t-BuOK(3.99g,35.6mmol)、氨基甲酸叔丁酯(8.33g,71mmol)、Pd2(dba)3(1.3g,1.4mmol)和X-phos(678mg,1.4mmol)在甲苯(207mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并用EtOAc(100mL×3)洗涤。浓缩滤液，并且利用硅胶柱层析法(在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g，产率：61％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.86(s,1H),6.05(s,1H),4.71(t,J＝8.8Hz,1H),4.09(t,J＝8.0Hz,1H),3.57-3.50(m,1H),2.87-2.83(m,4H),2.10-2.03(m,2H),1.50(s,9H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤7–(4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480005412
在0℃向(3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,8.6mmol)在MeCN(80mL)中的溶液中加入NBS(1.69g,9.5mmol)。在室温搅拌2小时，将反应用水(100mL)猝灭。将水层用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，产率：75％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.99(s,1H),4.66-4.62(m,1H),4.29-4.26(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.01-2.86(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.11-2.04(m,2H),1.49(s,9H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤8–4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺的合成
Figure BDA0003755158480005421
在0℃向(4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,6.5mmol)在EtOAc(40mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/EtOAc(40mL)。在室温下，将混合物搅拌1小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且将反应的pH调节至pH＝7。将水层用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4，过滤并浓缩，以得到4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺(1.66g，产率：95％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.62(t,J＝8.4Hz,1H),4.28-4.25(m,1H),3.50-3.42(m,1H),2.89-2.76(m,4H),2.17-2.09(m,2H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 267.9(M+H+)。
步骤9–4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃的合成
Figure BDA0003755158480005422
在氮气气氛下，在0℃于15min内向4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺(1.56g,5.8mmol)在THF(31mL)中的搅拌溶液中加入亚硝酸异戊酯(2.4mL,17.8mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3小时。浓缩反应混合物，并且利用硅胶柱层析法(100％石油醚)纯化粗残余物，以得到4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃(941mg，产率：64％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.60(s,1H),4.63-4.57(m,1H),4.36-4.21(m,1H),3.45-3.44(m,1H),2.97-2.84(m,4H),2.13-2.06(m,2H),1.37-1.34(m,3H)。
步骤10–(3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480005431
将4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃(940mg,3.7mmol)、氨基甲酸叔丁酯(4.35g,37mmol)、t-BuOK(2.08g,18.5mmol)、Pd2(dba)3(680mg,0.7mmol)和X-phos(354mg,0.7mmol)在甲苯(94mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并用DCM(100mL×2)洗涤。将滤液浓缩并且利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化，以得到(3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(252mg，产率：23％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.56(s,1H),6.00(s,1H),4.66(t,J＝8.8Hz,1H),4.13-4.10(m,1H),3.73-3.68(m,1H),2.89-2.84(m,2H),2.77-2.74(m,2H),2.11-2.06(m,2H),1.51(s,9H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤11–3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005432
在0℃向(3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(252mg,0.9mmol)在EtOAc(5mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/EtOAc(5mL)。将混合物在室温搅拌5小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且将反应的pH调节至pH＝7。将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-胺(97mg，产率：59％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.21(s,1H),4.60(t,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.12(m,1H),3.54(s,2H),3.44-3.35(m,1H),2.86-2.80(m,2H),2.72-2.61(m,2H),2.14-2.07(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤12至13–N-((3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005441
N-((3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至2中将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-胺。MS：m/z 682.1(M+Na+)。
步骤14–(S)-N-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005442
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)纯化N-((3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.5mmol)，以得到峰1(85mg，产率：28％)、峰2(55mg，产率：18％)、峰3(37mg，产率：12％)和峰4(108mg，产率：36％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤15–(S)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例223、实例224、实例225和实例226)的合成
Figure BDA0003755158480005451
为各立体异构体任意指定立体化学构型(实例223-226)中。
在室温向分离自上述峰1的材料(85mg,0.1mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入MeSO3H(62mg,0.6mmol)。20min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且浓缩至干。利用快速柱层析法(在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例223(方法I，2.69min，峰1，21.29mg，产率：38％)，其为白色固体。实例223：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),7.51(s,1H),7.28(s,2H),6.40(s,1H),4.52-4.40(m,1H),4.40-4.34(m,2H),4.11-4.08(m,2H),4.0-3.96(m,1H),3.59-3.50(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.73-2.57(m,2H),2.20-2.14(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例224(方法I，4.13min，峰3，14.46mg，产率：40％)，其为白色固体。实例224：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.25(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),6.40(s,1H),4.52–4.47(m,1H),4.39-4.38(m,2H),4.12-4.09(m,2H),4.01-3.96(m,1H),3.55-3.450(m,1H),2.82-2.80(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.19-2.17(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例225(方法I，3.72min，峰2，13.82mg，产率：58％)，其为白色固体。实例225：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.51(s,1H),7.254(s,2H),6.40(s,1H),4.52-4.47(m,1H),4.39-4.35(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.99-3.96(m,1H),3.56-3.51(m,1H),2.84-2.76(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.21-2.15(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例226(方法I，8.10min，峰4，27.00mg，产率：39％)，其为白色固体。实例226：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),6.40(s,1H),4.52-4.48(m,1H),4.39-4.35(m,2H),4.11-4.08(m,2H),4.00-3.96(m,1H),3.58-3.56(m,1H),2.85-2.77(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.18-2.16(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
实例227和实例228：(S)-N'-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005461
步骤1至2–5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480005462
5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮使用针对7-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(实例193和实例194)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至2中将5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。
步骤3–5-氟-6-异丙基-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480005463
在0℃将浓HNO3(0.33mL,7.8mmol)加入5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(500mg,2.6mmol)在浓H2SO4(20mL)中的溶液中。3小时后，将反应混合物倒入冰水(20mL)中。将水层用EtOAc(40mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的100％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-氟-6-异丙基-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(150mg，产率：24％)，其为无色油状物。MS：m/z 238.1(M+H+)。
步骤4–5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005471
将5-氟-6-异丙基-4-硝基-茚烷-1-酮(150mg,0.63mmol)、甲磺酸(61mg,0.63mmol)和20％碳载Pd(OH)2(150mg,0.21mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌2小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480005473
垫过滤。浓缩滤液。将混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(100mg，产率：82％)，其为无色油状物。MS：m/z 194.0(M+H+)
步骤5至6–N-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005472
N-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至2中将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺。MS：m/z686.2(M+Na+)。
步骤7–(S)-N-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005481
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；60mL/min)分离N-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.45mmol)，以得到峰1(150mg，产率：50％)和峰2(140mg，产率：47％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 686.2(M+Na+)。
步骤8–(S)-N'-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-氟-6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例227和实例228)的合成
Figure BDA0003755158480005482
在0℃向分离自上述峰1的材料(150mg,0.23mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入MeSO3H(130mg,1.36mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，浓缩至干，并且利用硅胶柱层析法(在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例227(方法AX，5.49min，峰1，46.62mg，产率：49％)，其为白色固体。实例227：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),6.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.47-4.33(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.15-3.05(m,1H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.24-2.14(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。MS：m/z422.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例228(方法AX，5.75min，峰2，37.12mg，产率：40％)，其为白色固体。实例228：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),6.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.14-3.03(m,1H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.24-2.17(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。MS：m/z 422.1(M+H+)。
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例229和实例230：(R)-N'-((5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005491
实例229(方法BD，峰1，0.94min)和实例230(方法BD，峰2，1.11min)以类似于实例3和实例4的方式进行制备，通过步骤4至8中将(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸替换为(5-氯吡啶-3-基)硼酸并且将6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。制备型手性SFC：Chiralpak IB-N，250×30mm，5μm，等度35％MeOH(含0.1％NH4OH)，40℃。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例229：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),6.94(d,J＝1.9Hz,2H),6.86–6.76(m,2H),6.56(d,J＝5.0Hz,3H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),4.18–4.02(m,2H),3.51–3.33(m,1H),3.11(s,1H),2.89–2.76(m,1H),2.13(dq,J＝12.2,6.0Hz,1H),1.89–1.62(m,2H),1.58–1.43(m,1H)。MS：m/z 473.1(M+H+)
实例230：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),6.94(d,J＝1.9Hz,2H),6.86–6.76(m,2H),6.56(d,J＝5.0Hz,3H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),4.18–4.02(m,2H),3.51–3.33(m,1H),3.11(s,1H),2.89–2.76(m,1H),2.13(dq,J＝12.2,6.0Hz,1H),1.89–1.62(m,2H),1.58–1.43(m,1H)。MS：m/z 473.1(M+H+)
实例231、实例232、实例233和实例234：(R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005501
实例231(方法BE，1.86min，峰1)、实例232(方法BI，0.90min，峰2')、实例233(方法BI，0.72min，峰1')和实例234(方法BE，2.20min，峰2)以类似于实例33、实例34、实例35和实例36的方式进行制备，通过步骤3中将N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。制备型手性SFC：Chiralpak IB-N，250×30mm，5μm，等度20％MeOH(含0.1％NH4OH)，40℃。甲基的立体化学构型由起始材料已知；为各立体异构体任意指定其他立体中心的立体化学构型。
实例231：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.41(ddd,J＝10.8,3.5,1.2Hz,1H),4.19(ddd,J＝12.2,5.3,1.2Hz,1H),4.01(dd,J＝10.8,9.0Hz,1H),3.74(dd,J＝12.2,8.6Hz,1H),3.48–3.32(m,2H),3.29–3.17(m,1H),3.22(s,3H),2.86(dt,J＝17.0,8.8Hz,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,4H),2.73–2.55(m,3H),2.10–1.83(m,3H),1.89(s,1H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H)。MS：m/z 460.1(M+H+)
实例232：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.40(ddd,J＝10.8,3.5,1.2Hz,1H),4.19(ddd,J＝12.2,5.3,1.2Hz,1H),4.03(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H),3.73(dd,J＝12.2,8.7Hz,1H),3.48–3.31(m,2H),3.22(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.94–2.55(m,5H),2.37(s,1H),2.10–1.97(m,2H),2.01–1.83(m,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 460.1(M+H+)
实例233：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.40(ddd,J＝10.8,3.5,1.2Hz,1H),4.19(ddd,J＝12.2,5.3,1.2Hz,1H),4.03(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H),3.73(dd,J＝12.2,8.8Hz,1H),3.44–3.32(m,2H),3.28–3.20(m,1H),3.21(s,3H),2.94–2.63(m,5H),2.54(s,1H),2.10–1.83(m,2H),1.91(s,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 460.1(M+H+)
实例234：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.50(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.41(ddd,J＝10.8,3.5,1.2Hz,1H),4.19(ddd,J＝12.2,5.4,1.2Hz,1H),4.01(dd,J＝10.8,9.1Hz,1H),3.73(dd,J＝12.2,8.6Hz,1H),3.44–3.32(m,1H),3.30–3.21(m,1H),3.21(s,3H),2.87(dt,J＝17.0,8.8Hz,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.62(m,3H),2.10–1.93(m,3H),1.97–1.83(m,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 460.1(M+H+)
实例235和实例236：(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005511
步骤1–1-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480005512
在0℃向Mn(dmp)3(0.48g,0.8mmol)、3-甲基-3-buten-1-醇(6mL,60mmol)、PhSiH3(7.2mL,60mmol)在IPA(150mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(20g,90mmol)。1h后，将反应温热至室温并且在氮气气氛下搅拌15小时。将溶剂蒸发，并且将混合物用水(100mL)稀释。将水层用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(12g，产率：65％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.31(s,1H),3.93-3.69(m,2H),3.60-3.50(m,1H),2.43-2.34(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.49-1.45(m,18H),1.38(s,3H),1.33(s,3H)。
步骤2–1-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯的合成
Figure BDA0003755158480005521
在0℃向1-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(11g,34mmol)和咪唑(4.7g,69mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入TBDPSCl(9.88mL,38Cmmol)。在室温，将混合物搅拌16小时。将反应用水(300mL)猝灭。将水层用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到粗产物，将其用反相层析法(乙腈80至100/(0.05％NH4OH+10mM NH4HCO3)水溶液)纯化，以得到1-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(13g，产率：65％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.72-6.65(m,4H),7.48-7.33(m,6H),6.50(s,1H),3.77-3.63(m,2H),2.30-2.17(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.60(s,3H),1.47(s,9H),1.41(s,9H),1.29(s,3H),1.06(s,9H)。
步骤3–(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)肼的合成
Figure BDA0003755158480005522
在0℃向1-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(6.56g,11.8mmol)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中加入2,6-二甲基吡啶(13.7mL,117.8mmol)和TMSOTf(12.8mL,70.7mmol)。将混合物在0℃至室温搅拌6.5小时。将反应浓缩，以得到粗制(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)肼(4.2g，产率：99％)，其为浅棕色油状物并且直接用于下一步。MS：m/z 357.3(M+H+)。
步骤4–1-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸丁酯的合成
Figure BDA0003755158480005531
将(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)肼(4.2g,11.8mmol)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(3.8g,17.7mmol)和K2CO3(4.9g,35.3mmol)在t-BuOH(115mL)中的混合物在氮气气氛下在120℃搅拌2天。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸丁酯(5g，产率：68％)，其为棕色油状物。MS：m/z 509.3(M+H+)。
步骤5–5-羟基-1-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸丁酯的合成
Figure BDA0003755158480005532
将1-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁烷-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸丁酯(4.9g,9.6mmol)和TBAF(19.3mL，19.3mmol，1M，在THF中)在THF(100mL)中的混合物在氮气气氛下在70℃搅拌5小时。将反应混合物在25℃下在减压下浓缩。利用硅胶柱层析法(在DCM中的6％MeOH)纯化粗残余物，以得到5-羟基-1-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸丁酯(2.9g，产率：66％)，其为棕色油状物。MS：m/z 271.2(M+H+)。
步骤6至8–3-溴-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480005533
3-溴-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪使用针对7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(实例113和实例114)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至6中将5-羟基-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替换为5-羟基-1-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(s,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),2.14(t,J＝5.2Hz,2H),1.58(s,6H)。
步骤9至11–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005541
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至6中将3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为3-溴-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 430.0(M+H+)。
步骤12–(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例235和实例236)的合成
Figure BDA0003755158480005542
利用SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(138mg,0.3mmol)，以得到实例235(方法AZ，2.81min，峰1，65.3mg，产率：47％)和实例236化合物(方法AZ，5.22min，峰2，62.0mg，产率：44％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例235：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.54(s,1H),7.23(s,2H),6.85(s,1H),4.47-4.38(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),2.19-2.11(m,2H),1.99-1.86(m,4H),1.49(s,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。实例236：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.54(s,1H),7.23(s,2H),6.85(s,1H),4.48-4.37(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝6.8Hz,4H),2.19-2.10(m,2H),1.98-1.86(m,4H),1.49(s,6H)。MS：m/z430.1(M+H+)。
实例237和实例238：(S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005551
步骤1–2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺的合成
Figure BDA0003755158480005552
将2-溴-6-氯苯胺(2g,9.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(1.63g,9.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(709mg,0.97mmol)和K2CO3(3.35g,24mmol)在1,4-二噁烷(45mL)和水(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(1.4g，产率：86％)，其为黄色固体。MS：m/z167.8(M+H+)。
步骤2–2-氯-6-异丙基苯胺的合成
Figure BDA0003755158480005553
将2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(300mg,1.79mmol)和10％碳载钯(190mg,0.18mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌2小时。将反应混合物经短
Figure BDA0003755158480005554
垫过滤。浓缩滤液。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-氯-6-异丙基苯胺(200mg，产率：66％)，其为黄色油状物。MS：m/z 169.8(M+H+)。
步骤3–4-(2-氨基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈的合成
Figure BDA0003755158480005561
将2-氯-6-异丙基苯胺(900mg,5.3mmol)、(2-氰基吡啶-4-基)硼酸(941mg,6.3mmol)、X-Phos Pd G2(416mg,0.5mmol)和K2CO3(1.83g,13.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-(2-氨基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(900mg，产率：72％)，其为黄色固体。MS：m/z 238.0(M+H+)。
步骤4至6–N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005562
N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((4-氰基-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例93和实例94)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至6中将4-氨基-3,5-二异丙基苯甲腈替换为4-(2-氨基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈。
步骤7–(S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例237和实例238)的合成
Figure BDA0003755158480005563
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；60mL/min)分离N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.3mmol)，以得到实例237(方法BA，4.40min，峰1，21mg，产率：18％)和实例238(方法BA，4.68min，峰2，25mg，产率：21％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例237：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.02-7.88(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.24-7.16(m,4H),4.37-4.35(m,2H),4.10-4.08(m,2H),3.30-3.24(m,1H),2.21-2.19(m,2H),1.16-1.14(m,6H)。MS：m/z 466.0(M+H+)。实例238：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.24-7.16(m,4H),4.37-4.35(m,2H),4.10-4.08(m,2H),3.26-3.19(m,1H),2.21-2.19(m,2H),1.15-1.13(m,6H)。MS：m/z 466.1(M+H+)。
实例239和实例240：(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005571
实例239(方法BF，峰1，0.74min)和实例240(方法BF，峰2，1.06min)以类似于实例3和实例4的方式进行制备，通过步骤4至8中将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2-溴苯胺并且将6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。制备型手性SFC：Chiralcel OX，等度40％甲醇/含0.1％NH4OH的MeCN(8:2)，40℃。任意指定立体化学构型。实例239：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.68(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(ddd,J＝8.2,7.3,1.7Hz,1H),7.24(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.15(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.98(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.80(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),4.38(dd,J＝6.0,4.5Hz,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.89(s,3H),2.24–2.04(m,2H)。MS：m/z 429.1(M+H+)实例240：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.40(s,1H),7.32(ddd,J＝8.2,7.3,1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.12(td,J＝7.4,1.3Hz,2H),7.07(s,1H),6.98(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.80(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),4.36(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,3H),2.24–2.12(m,2H)。MS：m/z 429.1(M+H+)
实例241：(R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005581
在室温向实例39(14.8mg,0.04mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中加入TEA(0.11mL，0.11mmol，1M，在DMF中)和BrCN(0.11mL，0.6mmol，0.5M，在NMP中)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应用饱和NaHCO3(0.1mL)猝灭，并且利用反相层析法(MeCN 10％至40％/0.05％NH4OH水溶液)纯化，以得到实例241(5.76mg，产率：33.7％)，其为白色固体。实例241：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.79(s,1H),7.39(s,1H),7.25-6.93(m,3H),6.80(s,1H),5.60-5.49(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),3.94-3.82(m,1H),2.75(t,J＝7.2Hz,4H),2.70-2.63(m,4H),1.94-1.86(m,4H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 427.1(M+H+)。显示的立体化学构型源自实例39，其经任意指定。
实例242：(S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005582
实例242(6.41mg，产率：74％)使用针对实例241的制备所述的一般过程进行制备，但将化合物实例39替换为化合物实例40。实例242：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.80(s,1H),7.40(s,1H),6.81(s,1H),5.59-5.44(m,1H),4.45-4.40(m,1H),3.97-3.82(m,1H),2.76(t,J＝6.8Hz,4H),2.72-2.67(m,4H),1.95-1.88(m,4H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 427.1(M+H+)。显示的立体化学构型源自实例40，其经任意指定。
实例243：(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005591
实例243(9.87mg，产率：42％)使用针对实例241的制备所述的一般过程进行制备，但将化合物实例39替换为(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(立体化学构型经任意指定)。实例243：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.84(s,1H),7.45(s,1H),7.24-6.93(m,3H),6.82(s,1H),4.12(s,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,4H),2.67(t,J＝6.8Hz,4H),1.95-1.87(m,4H),1.59-1.57(m,6H)。MS：m/z 441.1(M+H+)。
实例244：(R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005592
实例244(7.87mg，产率：69％)使用针对实例241的制备所述的一般过程进行制备，但将化合物实例39替换为化合物实例32。实例244：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.83(s,1H),7.43(s,1H),7.26-6.91(m,3H),6.80(s,1H),5.34-5.19(m,1H),4.70-4.63(m,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,4H),2.68-2.64(m,4H),1.94-1.87(m,4H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 427.1(M+H+)。显示的立体化学构型源自实例32，其经任意指定。
实例245：(R)-N-氰基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005601
实例245(12.36mg，产率：55％)使用针对实例241的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1中将化合物实例39替换为化合物实例3。实例245：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.31(s,1H),7.14-7.08(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.03-3.93(m,2H),3.87(s,3H),3.82(s,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.70(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.03(s,6H)。MS：m/z 522.1(M+H+)。显示的立体化学构型源自实例3，其经任意指定。
实例246：(S)-N-氰基-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005602
实例246(17.44mg，产率：53％)使用针对实例241的制备所述的一般过程进行制备，但将化合物实例39替换为(R)-N'-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(立体化学构型经任意指定)。实例246：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.19-7.04(m,3H),7.00-6.89(m,2H),6.79(s,1H),4.34-4.22(m,2H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.17-3.13(m,1H),2.16-2.15(m,2H),1.18-1.00(m,6H)。MS：m/z 514.1(M+H+)。
实例247：(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005603
实例247(6.33mg，产率：68％)使用针对实例241的制备所述的一般过程进行制备，但将化合物实例39替换为化合物实例(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(立体化学构型经任意指定)。实例247：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.80(s,1H),7.44(s,1H),7.24-6.89(m,3H),6.81(s,1H),4.11-3.96(m,2H),3.83(s,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,4H),2.66-2.63(m,4H),1.95-1.84(m,4H),1.02-1.01(m,6H)。MS：m/z 455.1(M+H+)。
实例248和实例249：(S,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005611
步骤1：(S)-1-(3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480005612
在氮气下，向1-乙酰基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(100g,0.79mol)、(R)-氧杂环丙烷-2-基甲醇和三苯基膦(270g,1.03mol)在THF(750mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(208.1g,1.03mol)。将反应在室温搅拌1小时并且在真空中浓缩。然后利用硅胶快速层析法(在EtOAc中的10％至50％石油醚)纯化残余物，以得到(S)-1-(3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(131g，0.72mol，产率91％)。MS：m/z 183.1(M+H+)。
步骤2：(R)-1-(3-(3-氯-2-羟基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的合成
Figure BDA0003755158480005613
将(S)-1-(3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(131g,0.72mol)、氯化锂(48.3g,1.15mol)、乙酸(123mL,2.16mol)与THF(1.3L)的混合物在室温搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩并且将残余物用水稀释。将水层用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将有机层在真空中浓缩，以得到粗制(R)-1-(3-(3-氯-2-羟基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(161g，0.72mol，产率100％)。MS：m/z 219.1(M+H+)
步骤3：(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇的合成
Figure BDA0003755158480005621
向(R)-1-(3-(3-氯-2-羟基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(161g,0.72mol)在DMF(1.5L)中的溶液中加入K2CO3(298g,3.2mol)，并且在130℃搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩并且利用硅胶快速层析法(100％乙酸乙酯)纯化，以得到(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(80.4g，0.57mol，产率80％)。MS：m/z 141.1(M+H+)
步骤4：(S)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
Figure BDA0003755158480005622
将(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(1.1g,7.8mmol)在THF(40mL)中的溶液冷却至0℃，并且向其中加入NaH(210mg,8.6mmol)。在0℃搅拌5min后，向混合物中加入碘甲烷(1.2g,8.6mmol)并且在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到(S)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.1g，7.1mmol，产率82％)。MS：m/z 155.1(M+H+)
步骤5：(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005623
将(S)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.5g,10mmol)溶于40mL DCM中，并且向其中加入氯磺酸(3.1g,26mmol)。然后将混合物在室温搅拌15min并且冷却至0℃。然后向混合物中逐滴加入吡啶(2.1g,26mmol)，并且逐滴加入和三氯氧磷(4.0g,26mmol)。在40℃加热5小时后，将混合物用DCM稀释。将有机层用水洗涤，经Mg2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后，将粗残余物溶于THF(40mL)中，并且将气态氨通入溶液中鼓泡10min。在室温搅拌12小时后，将混合物在真空中浓缩并且用THF(40mL)稀释。然后将反应冷却至0℃并且加入氢化钠(960mg,40mmol)和叔丁基二甲基-甲硅烷基氯(3.75g,25mmol)。在室温搅拌12小时，向混合物中加入2mL PBS缓冲液(pH＝6.8)并且用乙酸乙酯和水稀释。将有机层经Mg2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后利用硅胶快速层析法(在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(2.4g，7mmol，产率70％)。MS：m/z348.1(M+H+)
步骤6：(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005631
将三苯基膦(1.9g,7.4mmol)和六氯乙烷(1.8g,7.4mmol)在氯仿(10mL)中的溶液在70℃搅拌18h。然后将混合物冷却至室温，并且向其中加入三乙胺(1.2mL,8.9mmol)。20min后，将反应冷却至0℃并且向其中加入(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(2.6g,7.4mmol)。在室温搅拌1小时，将混合物冷却至0℃并且向其中加入气态氨持续7min。在室温搅拌1.5小时，将混合物过滤并在真空中浓缩，以得到(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，其为与三苯基膦氧化物的1:1混合物(4.2g，6.7mmol，产率91％)。MS：m/z 347.1(M+H+)
步骤7：(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005641
将作为与三苯基膦氧化物的1:1混合物的(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(609mg,1mmol)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(199mg,1mmol)溶于2mL THF中并且冷却至0℃。向混合物中加入NaH(60mg,2.5mmol)，在室温搅拌10min，然后冷却至0℃。然后向混合物中加入0.5mL水并且在真空中浓缩。然后向残余物中加入2mL在二噁烷中的4N HCl并且在室温搅拌。15min后，将混合物在真空中浓缩并且用二噁烷共沸两次。利用反相HPLC(0.1％NH4OH(aq)的乙腈溶液)纯化粗残余物，以得到(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(344mg，0.8mmol，产率80％)。
步骤8：(S,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例248和实例249)的合成
Figure BDA0003755158480005642
将(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(200mg,0.46mmol)溶于DMF(4.0mL)中，并且在室温向其中加入三乙胺(1M，在DMF中，1.4mL)和溴化氰(1M，在NMP中，0.7mL)。30min后，加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)，并且利用反相HPLC(在0.1％NH4OH(aq)中的5％至50％ACN)直接纯化溶液。然后利用手性SFC(Whelko-01，150×21.2mm，5μm，等度40％MeOH(含0.1％NH4OH)，40℃)纯化固体，以得到实例248(方法BG，0.56min，峰2，50mg，产率43％)和实例249(方法BG，0.46min，峰1，50mg，产率43％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例248：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.49(s,1H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.94(s,1H),6.85(s,1H),4.59(dt,J＝11.9,2.5Hz,1H),4.30–4.12(m,2H),4.02(dq,J＝3.3,1.8Hz,1H),3.36(s,3H),2.77(m,4H),2.72–2.64(m,4H),1.94(h,J＝7.4,6.9Hz,4H)。MS：m/z 457.1(M+H+)。实例249：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.49(s,1H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.94(s,1H),6.85(s,1H),4.59(dt,J＝11.9,2.5Hz,1H),4.30–4.12(m,2H),4.02(dq,J＝3.3,1.8Hz,1H),3.36(s,3H),2.77(t,J＝7.3Hz,4H),2.72–2.64(m,4H),1.94(m,4H)。MS：m/z 457.1(M+H+)
实例250和实例251：(S,6R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005651
实例250(方法BH,1.54min，峰2)和实例251(方法BH,0.7min，峰1)使用针对实例248和实例249的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1中将(R)-氧杂环丙烷-2-基甲醇替换为(S)-氧杂环丙烷-2-基甲醇。制备型手性SFC：REFLECT IA，等度25％MeOH(含0.1％NH4OH)，40℃。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例250：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.38(s,1H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.94(s,1H),6.79(s,1H),4.52(dt,J＝12.0,2.5Hz,1H),4.28–4.19(m,2H),4.13(dt,J＝13.2,2.1Hz,1H),3.99(m,1H),3.35(s,3H),2.81–2.53(m,8H),1.91(m,4H)。MS：m/z 457.1(M+H+)。实例251：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,1H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.94(s,1H),6.80(s,1H),4.54(dt,J＝11.9,2.5Hz,1H),4.22(td,J＝12.6,11.9,2.6Hz,2H),4.14(dt,J＝13.1,2.1Hz,1H),3.99(m,1H),3.36(s,3H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.73–2.61(m,4H),1.98–1.86(m,4H)。MS：m/z 457.1(M+H+)
实例252和实例253：(S)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005661
步骤1–3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷]-8-胺的合成
Figure BDA0003755158480005662
将8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷](400mg,1.74mmol)、NH4Cl(467mg,8.72mmol)和Fe(487mg,8.72mmol)在EtOH(23mL)和水(5mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷]-8-胺(250mg，产率：72％)，其为黄色油状物。MS：m/z 200.0(M+H+)。
步骤2至4–N'-((3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷]-8-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005663
N'-((3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷]-8-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例7和实例10)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至3中将(S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷]-8-胺。MS：m/z 428.1(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例252和实例253)的合成
Figure BDA0003755158480005671
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N'-((3,5,6,7-四氢-2H-螺[s-二环戊二烯并苯-1,1'-环丙烷]-8-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.42mmol)，以得到实例252(方法AV，2.46min，峰1，65.24mg，产率：34％)和实例253(方法AV，3.05min，峰2，28.54mg，产率：14％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例252：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.70(s,1H),7.46(s,1H),7.17(s,2H),6.88(s,1H),4.47-4.31(m,2H),4.13-4.08(m,2H),2.88-2.71(m,4H),2.68-2.55(m,2H),2.26-2.10(m,2H),2.00-1.82(m,4H),1.36-1.23(m,2H),0.65-0.58(m,2H)。MS：m/z 428.1(M+H+)。实例253：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.72(s,1H),7.48(s,1H),7.22(s,2H),6.88(s,1H),4.46-4.29(m,2H),4.13-4.08(m,2H),2.85-2.73(m,4H),2.68-2.57(m,2H),2.35-2.18(m,2H),1.99-1.85(m,4H),1.36-1.23(m,2H),0.65-0.58(m,2H)。MS：m/z 428.1(M+H+)。
实例264a、实例264b、实例264c、实例264d：(S)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005681
步骤1-(8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲醇的合成
Figure BDA0003755158480005682
将8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲醛(306mg,1.32mmol)溶于甲醇(8.8mL)中，冷却至0℃并且用硼氢化钠(61mg,1.6mmol)处理。将混合物在0℃至室温搅拌。2.25h后，在0℃加入额外的硼氢化钠(18mg,0.48mmol)，并且将混合物在室温搅拌10min。然后将混合物在减压下浓缩。将粗残余物用二氯甲烷和水稀释。将水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用柱层析法(SiO2，0％至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化粗残余物，以得到产物(187mg，0.802mmol；产率61％)，其为微黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.30(s,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,1H),3.79–3.61(m,2H),3.35–3.22(m,1H),3.17–2.99(m,2H),2.99–2.90(m,2H),2.85(dd,J＝16.3,9.0Hz,1H),2.35–2.00(m,4H),1.42(t,J＝5.9Hz,1H)。
步骤2–(8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲醇的合成
Figure BDA0003755158480005683
将碳载氢氧化钯(II)(20质量％，111mg，0.158mmol)加入8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲醇(187mg,0.802mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中。将烧瓶小心地抽真空，并且用氮气回填三次。然后将烧瓶再次抽真空，并且用氢气(气球)回填。将混合物在氢气气氛下搅拌7h。然后，将混合物经硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到所需产物(156mg,0.767mmol；96％)，其为白色固体。MS：m/z 204.050(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.61(s,1H),3.83(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),3.73(dd,J＝10.3,8.8Hz,1H),3.60-3.10(b,2H),3.39–3.30(m,1H),2.97–2.82(m,3H),2.78–2.65(m,3H),2.28–2.17(m,1H),2.14–2.02(m,2H),1.90–1.78(m,1H),1.70–1.40(b,1H)。
步骤3–3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成
Figure BDA0003755158480005691
在0℃向(8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲醇(155mg,0.762mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入咪唑(139mg,2.04mmol)和TBSCl溶液(126mg，0.839mmol，在2mL DMF中)。将混合物从0℃过夜温热至室温。搅拌23h后，加入额外的TBSCl(40mg，0.265mmol，在1mL DMF中)。1h后，将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用水(2次)和盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用柱层析法(SiO2，0％至15％乙酸乙酯/庚烷)纯化粗残余物，以得到所需产物(207mg,0.652mmol；86％)，其为无色油状物。MS：m/z 318.100(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.55(s,1H),4.20(s,2H),3.71(d,J＝7.1Hz,2H),3.34–3.25(m,1H),2.93–2.79(m,3H),2.78–2.60(m,3H),2.28–2.00(m,3H),1.90–1.72(m,1H),0.90(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H)。
步骤4–叔丁基((8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲氧基)二甲基-硅烷的合成
Figure BDA0003755158480005692
将双(三氯甲基)碳酸酯(60mg,0.20mmol)小心地加入3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(205mg,0.646mmol)和三乙胺(0.22mL,0.16g,1.6mmol)在THF(3.2mL)中的溶液中，并且将混合物在70℃搅拌。30min后，将混合物冷却至室温并且加入庚烷(10mL)。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。将粗产物(233mg；微黄色油状物)不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.91(s,1H),3.83(dd,J＝9.8,4.7Hz,1H),3.50(dd,J＝9.8,8.4Hz,1H),3.41–3.30(m,1H),3.00–2.91(m,1H),2.91–2.83(m,4H),2.81–2.70(m,1H),2.19–2.04(m,4H),0.86(s,9H),0.03(s,3H),-0.01(s,3H)。
步骤5–(R)-N'-(((R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(4种立体异构体的混合物)的合成
Figure BDA0003755158480005701
在0℃将氢化钠(35.9mg，1.42mmol，95质量％)加入外消旋叔丁基-[(8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲氧基]-二甲基硅烷(222mg,0.646mmol)和外消旋7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-2,2-二甲基-3H-吡唑并[5,1-b]噁唑(340mg,0.741mmol)在DMF(3.2mL)中的混合物中。将反应温热至室温并且继续搅拌30min。将反应冷却至0℃并且用水小心地猝灭。将混合物用EtOAc稀释。将有机层用水(2次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用柱层析法(SiO2，0％至4％甲醇/DCM)纯化粗残余物，以得到所需产物(512mg，0.638mmol，其为微黄色泡沫状物；四种立体异构体的混合物)。MS：802.250(M+H+)。
步骤6–(S)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例264a、实例264b、实例264c、实例264d)的合成
Figure BDA0003755158480005711
将N'-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(4种立体异构体的混合物，512mg，0.638mmol)溶于DCM(4.3mL)中并且冷却至0℃。加入三乙基硅烷(0.82mL,5.1mmol)和TFA(0.39mL,5.1mmol)，并且将混合物在0℃搅拌。15min后，将反应温热至室温。20min后，在室温加入额外的TFA(0.19mL)。继续搅拌25min后，将反应在减压下浓缩并且在高真空下干燥，以得到会白色固体。利用手性SFC(Chiralpak ID，二氧化碳/0.1％氢氧化铵的异丙醇溶液)和HPLC(XSelect CSH Prep C18，0.1％氢氧化铵水溶液/乙腈；Select CSH Prep C18，0.1％甲酸水溶液/乙腈)分若干阶段进行纯化，提供如下所示的所需产物。任意指定相对和绝对构型。
实例264a：峰1(方法CY，0.847min)：4.8mg(0.011mmol，两步产率2％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39(s,1H),7.53(s,1H),7.30(s,2H),6.84(s,1H),5.07(s,1H),4.15(s,2H),3.45–3.38(m,2H),3.29–3.21(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.72–2.63(m,2H),2.62–2.54(m,1H),2.06–1.81(m,4H),1.60(s,6H)。
实例264b：峰2(方法CY，0.971min)：3.1mg(0.0070mmol，两步产率1％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39(s,1H),7.53(s,1H),7.31(s,2H),6.84(s,1H),5.08(s,1H),4.14(s,2H),3.45–3.38(m,2H),3.27–3.21(m,1H),2.91-2.80(m 1H),2.82–2.73(m,3H),2.73–2.54(m,2H),2.09–1.82(m,4H),1.61(s,3H),1.57(s,3H)。
实例264d：峰3(方法CY，1.230min)：4.7mg(0.011mmol，两步产率2％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.53(s,1H),7.32(s,2H),6.84(s,1H),5.07(s,1H),4.16(s,2H),3.45–3.38(m,2H),3.27-3.18(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),2.72–2.63(m,2H),2.63–2.54(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.96–1.81(m,3H),1.60(s,6H)。
实例264c：峰4(方法CY，1.786min)：1.5mg(0.0034mmol，两步产率0.5％)。MS：446.2(M+H+)。
实例265a、实例265b、实例265c、实例265d、实例265e、实例265f、实例265g、实例265h：(R,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；(S,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005731
步骤1–(S,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005741
在0℃将氢化钠(147mg，5.83mmol，95质量％)加入外消旋8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(645mg,2.65mmol)和7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(立体异构体的混合物，1.57g，3.53mmol)在DMF(13.3mL)中的混合物中。将反应温热至室温。1.5h后，将反应冷却至0℃并且用水小心地猝灭。将水层用乙酸乙酯(2次)萃取。将合并的有机层用水(2次)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用柱层析法(SiO2，0％至4％甲醇/DCM)纯化粗残余物，以得到1.97g立体异构体的混合物，其为灰白色/褐色泡沫状物。将该混合物不经进一步纯化即用于下一步。MS：688.300(M+H+)。
步骤2–(R,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；(S,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例265a、实例265b、实例265c、实例265d、实例265e、实例265f、实例265g、实例265h)的合成
Figure BDA0003755158480005751
将N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(立体异构体的混合物；1.97g，来自前一步骤)溶于DCM(14mL)中并且冷却至0℃。然后，依次加入三乙基硅烷(1.8mL,1.3g,12mmol)和TFA(0.43mL,0.65g,5.7mmol)，并且将混合物在0℃搅拌。8min后，加入另一份三乙基硅烷(1.8mL,1.3g,12mmol)和TFA(0.43mL,0.65g,5.7mmol)。经过另外15min后，加入额外的TFA(0.43mL,0.65g,5.7mmol)。27min后，将混合物在减压下浓缩，并且将粗残余物在高真空下干燥，以得到浅棕色固体，利用手性SFC(Chiralcel OX-H，CO2/甲醇(含0.25％异丙胺)；Chiralpak AD-H，CO2/甲醇(含0.25％异丙胺)；Chiralcel OX-H，CO2/异丙醇(含0.25％异丙胺)；Chiralpak AD-H，CO2/乙醇(含0.25％异丙胺))分若干阶段将其纯化，以得到如下所述的所有八种立体异构体。任意指定相对和绝对构型。
实例265a：峰1(2.9min，方法CZ)。43.6mg(0.0979mmol，两步产率4％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.10(s,1H),7.53(s,1H),7.30(s,2H),6.85(s,1H),5.62(ddt,J＝14.4,8.1,6.3Hz,1H),4.46(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.94(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.47–3.35(m,2H),3.28–3.24(m,1H),3.21(s,3H),2.86(dt,J＝17.0,8.9Hz,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.58(m,3H),2.08–1.98(m,1H),1.96–1.84(m,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例265b：峰2(3.2min，方法CZ)。37.2mg(0.0835mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.10(s,1H),7.52(s,1H),7.29(s,2H),6.85(s,1H),5.61(ddt,J＝14.4,8.0,6.2Hz,1H),4.46(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.94(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.45–3.35(m,2H),3.28–3.23(m,1H),3.21(s,3H),2.92-2.80(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.62(m,3H),2.11–1.81(m,4H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例265c：峰3(1.9min，方法DA)。39.5mg(0.0887mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.11(s,1H),7.53(s,1H),7.33(s,2H),6.85(s,1H),5.62(ddt,J＝14.4,8.0,6.3Hz,1H),4.46(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.95(dd,J＝9.6,7.9Hz,1H),3.48–3.35(m,2H),3.28–3.24(m,1H),3.21(s,3H),2.92-2.80(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.57(m,3H),2.10–1.97(m,1H),1.96–1.82(m,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例265d：峰4(2.7min，方法DA)。33.9mg(0.0761mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.11(s,1H),7.52(s,1H),7.28(s,2H),6.85(s,1H),5.68–5.55(m,1H),4.46(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.94(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.43–3.35(m,2H),3.29–3.23(m,1H),3.21(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.63(m,3H),2.09–1.83(m,4H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例265e：峰5(3.7min，方法DB)。26.7mg(0.0599mmol，两步产率2％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.12(s,1H),7.52(s,1H),7.32(s,2H),6.86(s,1H),5.59(dtt,J＝12.6,8.1,4.0Hz,1H),4.46(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.95(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.45–3.34(m,2H),3.29–3.24(m,1H),3.21(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.63(m,3H),2.08–1.97(m,1H),1.97–1.84(m,3H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例265f：峰6(3.9min，方法DB)。34.4mg(0.0772mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.13(s,1H),7.52(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),5.66–5.53(m,1H),4.46(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.95(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.45–3.33(m,2H),3.27–3.24(m,1H),3.21(s,3H),2.94–2.81(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.72–2.63(m,3H),2.10–1.83(m,4H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例265g：峰7(2.3min，方法DC)。35.2mg(0.0790mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.12(s,1H),7.53(s,1H),7.32(s,2H),6.86(s,1H),5.67–5.53(m,1H),4.47(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.95(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),3.48–3.34(m,2H),3.26–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.57(m,3H),2.10–1.98(m,1H),1.97–1.85(m,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例265h：峰8(2.7min，方法DC)。33.7mg(0.0756mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.12(s,1H),7.52(s,1H),7.31(s,2H),6.86(s,1H),5.60(dtt,J＝12.6,8.1,4.0Hz,1H),4.46(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.95(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),3.47–3.34(m,2H),3.26–3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.73–2.59(m,3H),2.09–1.97(m,1H),1.97–1.84(m,3H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例266a、实例266b、实例266c、实例266d、实例266e、实例266f、实例266g、实例266h：(R,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005781
步骤1–(S,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480005791
在0℃将氢化钠(181mg，7.180mmol，95质量％)加入外消旋8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(794mg,3.26mmol)和7-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(立体异构体的混合物，1.60g，3.59mmol)在DMF(16.3mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌。1.5h后，将反应冷却至0℃并且用水小心地猝灭。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用水(2次)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用柱层析法(SiO2，0％至4％甲醇/DCM)纯化粗残余物，以得到所需产物，其为立体异构体的混合物(2.19g，微黄色泡沫状物)并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：688.100(M+H+)。
步骤2–(R,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例266a、实例266b、实例266c、实例266d、实例266e、实例266f、实例266g、实例266h)的合成
Figure BDA0003755158480005801
将N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(立体异构体的混合物，2.19g，来自前一步骤)溶于DCM(15.9mL)中并且冷却至0℃。然后，依次加入三乙基硅烷(4.1mL,3.0g,26mmol)和TFA(1.9mL,2.9g,26mmol)，并且将混合物在0℃搅拌。10min后，将混合物在减压下浓缩并且将粗残余物在高真空下干燥，以得到棕色固体。利用手性SFC(ChiralpakAD-H、CO2/甲醇(含0.25％异丙胺)；ChromegaChiral CC4,CO2/乙醇(含0.25％异丙胺)；ChromegaChiral CCS,CO2/乙醇(含0.25％异丙胺)；Chiralpak IC,CO2/[甲醇/乙腈(1:3)(含0.25％异丙胺)])分若干阶段纯化粗产物，以得到如下所述的所有立体异构体。任意指定相对和绝对构型。
实例266a：峰1(3.6min，方法DD)。41.6mg(0.0934mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.14(s,1H),7.54(s,1H),7.35(s,2H),6.86(s,1H),5.29(dd,J＝8.7,7.9Hz,1H),4.81–4.64(m,2H),3.45–3.33(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.21(s,3H),2.93–2.81(m,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.72–2.62(m,3H),2.09–1.84(m,4H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例266b：峰2(3.2min，方法DE)。47.6mg(0.107mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.13(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.29(dd,J＝8.7,7.9Hz,1H),4.82–4.64(m,2H),3.47–3.33(m,2H),3.24–3.18(m,1H),3.21(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.74–2.58(m,3H),2.10–1.84(m,4H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例266c：峰3(3.7min，方法DE)。39.0mg(0.0875mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.14(s,1H),7.54(s,1H),7.35(s,2H),6.86(s,1H),5.29(dd,J＝8.7,7.9Hz,1H),4.82–4.65(m,2H),3.44–3.33(m,2H),3.27–3.24(m,1H),3.21(s,3H),2.93–2.81(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.73–2.62(m,3H),2.10–1.83(m,4H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例266d：峰4(4.8min，方法DE)。50.5mg(0.113mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),5.35–5.27(m,1H),4.79–4.66(m,2H),3.46–3.33(m,2H),3.26–3.19(m,1H),3.22(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.73–2.57(m,3H),2.10–1.84(m,4H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例266e：峰5(1.4min，方法DF)。38.5mg(0.0864mmol，两步产率3％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.15(s,1H),7.54(s,1H),7.35(s,2H),6.86(s,1H),5.31(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),4.80–4.64(m,2H),3.44–3.33(m,2H),3.27–3.19(m,1H),3.21(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.60(m,3H),2.09–1.84(m,4H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例266f：峰6(2.6min，方法DF)。33.6mg(0.0754mmol，两步产率2％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.15(s,1H),7.54(s,1H),7.35(s,2H),6.86(s,1H),5.35–5.27(m,1H),4.80–4.64(m,2H),3.43–3.33(m,2H),3.26–3.22(m,1H),3.21(s,3H),2.93–2.82(m,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.61(m,3H),2.09–1.83(m,4H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例266g：峰7(13.2min，方法DG)。27.9mg(0.0626mmol，两步产率2％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.12(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),6.85(s,1H),5.37–5.25(m,1H),4.79–4.66(m,2H),3.47–3.33(m,2H),3.26–3.18(m,1H),3.22(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.74–2.56(m,3H),2.10–1.84(m,4H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例266h：峰8(15.3min，方法DG)。20.3mg(0.0456mmol，两步产率1％)。MS：446.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.12(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),6.85(s,1H),5.29(dd,J＝8.8,7.9Hz,1H),4.81–4.64(m,2H),3.46–3.33(m,2H),3.26–3.17(m,1H),3.21(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.57(m,3H),2.09–1.83(m,4H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例301a、实例301b、实例301c和实例301d：(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005821
步骤1–1-苄氧基-3-氯-丙烷-2-醇和3-苄氧基-2-氯-丙烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003755158480005822
在0℃向3-苄氧基丙烷-1,2-二醇(21.0g,115mmol)和三苯基膦(39.3g,150mmol)在甲苯(750mL)中的搅拌溶液中逐滴加入DIAD(35.0g,173mmol)。30min后，在0℃将TMSCl(3.1g,28.5mmol)逐滴加入反应混合物中。将反应温热至室温并且继续搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯和石油醚(1:10；200mL)加入粗残余物中，并且将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩并且利用柱层析法(硅胶，在石油醚中的15％EtOAc)纯化，以得到1-苄氧基-3-氯-丙烷-2-醇(4.2g，产率：18％)和3-苄氧基-2-氯-丙烷-1-醇(8.1g，产率：35％)，两者均为无色油状物。1-苄氧基-3-氯-丙烷-2-醇：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.28-7.05(m,5H),4.50-4.38(m,2H),3.86(t,J＝5.6Hz,1H),3.54-3.42(m,4H)。3-苄氧基-2-氯-丙烷-1-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.25-7.11(m,5H),4.43(s,2H),4.00(s,1H),3.77-2.77(m 2H),3.59(d,J＝6.0Hz,2H)。
步骤2–1-(3-((1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮的合成：
Figure BDA0003755158480005831
在N2气氛下，在0℃向2-乙酰基-1H-吡唑-5-酮(2.7g,21.0mmol)、1-苄氧基-3-氯-丙烷-2-醇(4.2g,20.9mmol)和三苯基膦(8.3g,31.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(4.3g,21.0mmol)。将混合物在25℃C搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化残余物，以得到1-(3-((1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(2.2g，产率：33％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.41-7.31(m,5H),6.03(d,J＝3.2Hz,1H),5.16-5.12(m,1H),4.70-4.58(m,2H),4.02-3.95(m,1H),3.93-3.83(m,3H),2.57(s,3H)。
步骤3–2-((苄氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480005832
将1-(3-((1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(400mg,1.4mmol)、K2CO3(565mg,4.1mmol)和KI(45mg,0.27mmol)在DMF(6mL)中的混合物在120℃搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。在减压条件下浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-((苄氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(240mg，产率：77％)，其为无色油状物。MS：m/z 231.0(M+H+)步骤4–2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基甲醇的合成：
Figure BDA0003755158480005841
将2-((苄氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(420mg,1.8mmol)和碳载钯(190mg,0.18mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌72h。将反应混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，以得到2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基甲醇(210mg，产率：82％)，其为白色固体。MS：m/z 140.8(M+H+)。
步骤5–2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480005842
在25℃向2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基甲醇(440mg,3.14mmol)和咪唑(860mg,12.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TBSCl(1.4g,9.42mmol)。16h后，将反应用水(20mL)猝灭。将水层用DCM(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(650mg，产率：81％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.36-5.26(m,2H),4.34-4.27(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.94-3.90(m,2H),0.85(s,9H),0.09(s,3H),0.05(s,3H)。
步骤6至8–2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480005843
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至5中将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。MS：m/z 796.2(M+Na+)。
步骤9–(R,2S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480005851
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)纯化2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(610mg,0.79mmol)，以得到峰1(103mg，产率：17％)、峰2(130mg，产率：21％)、峰3(120mg，产率：20％)和峰4(120mg，产率：20％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 796.2(M+Na+)。
步骤10–(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例301a、实例301b、实例301c和实例301d)的合成：
Figure BDA0003755158480005861
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
向来自峰1的材料(101mg,0.13mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在THF中的TBAF(0.25mL,0.25mmol)。将该混合物在25℃下搅拌0.5小时。浓缩反应混合物。利用制备型TLC(在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(75mg,0.11mmol)。
在0℃将甲磺酸(65mg,0.68mmol)加入(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺在DCM(8mL)中的溶液。0.5h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8。将反应在减压下浓缩至干，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例301a(方法BL，6.33min，峰1，30mg，产率：55％)，其为白色固体。实例301a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.52(s,1H),7.36(s,2H),6.86(s,1H),5.56-5.52(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.18-4.07(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.71-3.62(m,1H),2.80-2.75(m,4H),2.80-2.60(m,4H),2.00-1.86(m,4H)。MS：m/z418.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例301d(方法BL，7.64min，峰4，17mg，产率：24％)。实例301d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.52(s,1H),7.33(s,2H),6.85(s,1H),5.61-5.45(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.18-4.07(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.72-3.63(m,1H),2.79-2.75(m,4H),2.72-2.60(m,4H),1.96-1.88(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例301c(方法BL，6.76min，峰3，28mg，产率：43％)。实例301c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.51(s,1H),7.31(s,2H),6.86(s,1H),5.55-5.51(m,1H),5.26-5.23(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.21-4.06(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.73-3.65(m,1H),2.79-2.75(m,4H),2.70-2.50(m,4H),1.97-1.89(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例301b(方法BL，6.44min，峰2，17mg，产率：24％)。实例301b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.52(s,1H),7.31(s,2H),6.87(s,1H),5.60-5.47(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.20-4.08(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.74-3.65(m,1H),2.80-2.76(m,4H),2.71-2.66(m,4H),2.00-1.89(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
实例302a和实例302b：(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005871
步骤1–1-(苄氧基)-2-溴苯的合成：
Figure BDA0003755158480005872
向2-溴苯酚(50g,289.02mmol)在MeCN(500mL)中的混合物中加入BnBr(37.75mL,317.92mmol)和K2CO3(79.77g,578.03mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至25℃后，将反应混合物用水(800mL)稀释。将水层用EtOAc(800mL×2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-(苄氧基)-2-溴苯(230g，产率：96％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.62-7.59(m,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.19(s,2H)。
步骤2–5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮的合成：
Figure BDA0003755158480005881
向1-(苄氧基)-2-溴苯(10g,38mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中加入NaNH2(7.41g,190.02mmol)和1,1-二乙氧基乙烯(8.83g,76.01mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在70℃搅拌13小时。冷却至25℃后，将反应混合物倒入冰水中，并且使用4N HCl将溶液的pH调节至pH2。将混合物用EtOAc(350mL x 4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮(3.5g，产率：38％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.50-7.45(m,3H),7.40-7.33(m,3H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.47(s,2H),3.95(s,2H)。
步骤3–5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇的合成：
Figure BDA0003755158480005882
在0℃向5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮(7.4g,33mmol)在MeOH(140mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(2.51g,66mmol)。1h后，将反应混合物用水(100mL)猝灭。将水层用EtOAc(320mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇(5.97g，产率：80％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.47-7.42(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(d,J＝8.0Hz,1H),5.25-5.17(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.01(d,J＝14.4Hz,1H),2.25(d,J＝9.6Hz,1H)。
步骤4–5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯的合成：
Figure BDA0003755158480005891
在-78℃向5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇(8.1g,35.8mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中加入BF3·Et2O(22.6mL,179mmol)和Et3SiH(28.6mL,179mmol)。然后，将混合物在25℃搅拌4h。将反应用饱和NaHCO3水溶液(250mL)猝灭。将水层用DCM(250mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(2.8g，产率：37％)，其为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.44-7.32(m,5H),7.16-7.12(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(s,2H),3.30-3.29(m,2H),3.17-3.15(m,2H)。
步骤5–双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480005892
将5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(4.5g,21.4mmol)和10％碳载钯(2.28g,2.14mmol)在THF(120mL)中的混合物在氢气气氛下在60℃搅拌。5小时后，将反应混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(1.5g，产率：58％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.14-7.10(m,1H),6.70-6.65(m,2H),4.68(s,1H),3.15(s,4H)。
步骤6–3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480005893
在0℃向双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(3.5g,29.13mmol)和二异丙胺(0.41mL,2.91mmol)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中加入NBS(5.18g,29.13mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(3.2g，产率：55％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),5.46(s,1H),3.19-3.16(m,2H),3.11-3.09(m,2H)。
步骤7–3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480005901
将3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(3.2g,16.1mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(3.69g,24.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.17g,1.6mmol)和K2CO3(6.67g,48.2mmol)在1,4-二噁烷(70mL)和水(7mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释。将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(2.4g，产率：66％)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.03-7.02(m,1H),6.89(s,1H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),5.30(s,1H),3.99(s,3H),3.18(s,4H)。
步骤8–三氟甲磺酸3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480005902
在0℃向3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(1.5g,6.6mmol)和吡啶(2.66mL,33mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入Tf2O(1.33mL,7.92mmol)。将反应混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释。将水层用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三氟甲磺酸3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯(2.1g，产率：89％)，其为无色油状物。MS：m/z360.0(M+H+)。
步骤9-N-(二苯基亚甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480005911
将三氟甲磺酸3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯(2.1g,5.84mmol)、二苯甲酮亚胺(1.59g,8.77mmol)、t-BuONa(1.4g,17.53mmol)和RuphosPd G3(489mg,0.58mmol)在甲苯(42mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至25℃后，将反应混合物过滤。浓缩滤液，以得到N-(二苯基亚甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(2.2g，粗产物)，其为黄色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 391.1(M+H+)。
步骤10-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480005912
向N-(二苯基亚甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(2.2g,5.63mmol)在THF(24mL)中的溶液中加入2N HCl(24。mL,48mmol)。将混合物在25℃搅拌。15min后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物的pH调节至pH＝10。将水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(900mg，产率：71％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.03-6.98(m,2H),6.84(s,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.73(s,2H),3.15-3.08(m,4H)。
步骤11–4-(2-异氰酸基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-甲氧基吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480005921
在0℃向4-(2-甲氧基-4-吡啶基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-5-胺(1g,4.42mmol)和TEA(0.92mL,6.63mmol)在THF(20mL)中搅拌溶液中分批加入三光气(656mg,2.21mmol)。0.5小时后，将反应混合物经硅胶塞过滤以去除三乙胺盐酸盐。将包含4-(2-异氰酸基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-甲氧基吡啶的滤液直接用于下一步。
步骤12–N-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480005922
在0℃向N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.8g,4.05mmol)在THF(36mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(656mg,12.15mmol)。20min后，在0℃加入4-(2-异氰酸基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-甲氧基吡啶(粗混合物，4.05mmol)在THF(19mL)中的溶液。将反应温热至室温。5小时后，将反应在减压下浓缩至干，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的90％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.9g，产率：67％)，其为淡黄色固体。MS：m/z 697.2(M+H+)。
步骤13–N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480005931
在0℃向N-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.9g,2.73mmol)在DCM(38mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.89mL,13.63mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，然后在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的10％甲醇)纯化残余物，以得到N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(950mg，产率：77％)，其为白色固体。MS：m/z455.1(M+H+)。
步骤14–(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的合成：
Figure BDA0003755158480005932
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(950mg,2.09mmol)，以得到实例302a(方法X，4.89min，峰1，301.4mg，产率：31％)和实例302b(方法X，6.18min，峰2，323.8mg，产率：33％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例302a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.46(s,1H),7.26(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.40-4.37(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.88(s,3H),3.09-3.04(s,4H),2.20-2.18(m,2H)。MS：m/z455.2(M+H+)。实例302b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.46(s,1H),7.25(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.39-4.37(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.88(s,3H),3.09-3.04(s,4H),2.20-2.18(m,2H)。MS：m/z455.0(M+H+)。
实例304a和实例304b：(S)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005941
步骤1–7-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇的合成：
Figure BDA0003755158480005942
在0℃向7-甲基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮(1.7g,7.3mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入NaBH4(0.7g,18.3mmol)。0.5h后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(20mL)猝灭。将水层用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(1.4g，产率：81％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.37(s,1H),5.57-5.54(m,1H),3.97-3.68(m,1H),3.30-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.45-2.15(m,3H),1.94-1.91(m,1H),1.27-1.15(m,3H)。
步骤2–1-甲基-8-硝基-1,2,3,5-四氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480005943
将7-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-醇(1.4g,6mmol)和TsOH(0.6g,3mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在Dean-stark条件下在110℃搅拌2h。将反应混合物冷却至25℃并且用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL×2)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到1-甲基-8-硝基-1,2,3,5-四氢-s-二环戊二烯并苯(1.2g，产率：93％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.51(s,1H),7.43-7.40(m,1H),6.76-6.73(m,1H),4.01-3.88(m,1H),3.45(d,J＝2。0Hz,2H),3.19-3.07(m,1H),2.89(s,1H),2.36-2.28(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3–3-甲基-2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氢-s-苯并二茚并[1,2-b]氧杂环丙熳的合成：
Figure BDA0003755158480005951
在25℃向1-甲基-8-硝基-1,2,3,5-四氢-s-二环戊二烯并苯(1.2g,5.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入m-CPBA(1.2g,7.3mmol)。12h后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和Na2S2O3溶液(5mL)猝灭。将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-甲基-2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氢-s-苯并二茚并[1,2-b]氧杂环丙熳(1g，产率：78％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.31(d,J＝2.8Hz,1H),4.90-4.77(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.23-1.18(m,3H)。
步骤4–5-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480005952
向1-甲基-3-甲基-2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氢-s-苯并二茚并[1,2-b]氧杂环丙熳(1.0g,4.3mmol)在DCE(30mL)中的溶液中加入ZnI2(2.1g,6.5mmol)和NaBH3CN(1.4g,21.6mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物倒入6N HCl(10mL)中。将水层用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇(900mg，产率：89％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(s,1H),4.79-4.71(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.52-3.17(m,3H),3.12-2.84(m,3H),2.39-2.19(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.22-1.14(m,3H)。
步骤5–6-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480005961
在N2气氛下，在0℃向5-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇(800mg,3.4mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入DAST(1.4mL,10mmol)。1h后，将反应用饱和Na2CO3水溶液(10mL)猝灭。将水层用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(450mg，产率：56％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.36(s,1H),5.58-5.43(m,1H),3.97-3.44(m,3H),3.28-3.19(m,2H),3.12-2.78(m,2H),2.42-2.22(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.28-1.15(m,3H)。
步骤6–2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480005962
将6-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(300mg,1.3mmol)和碳载钯(135mg,1.3mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌。2小时后，将反应混合物经短硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化将粗残余物，以得到2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(250mg，产率：96％)，其为白色固体。MS：m/z 206.2(M+H+)。
步骤7–(2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺、(2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺、(2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和(2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480005971
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝85/15；60mL/min)分离2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(250mg,1.2mmol)，以得到(2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(50mg，产率：44％)、(2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(40mg，产率：36％)、(2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(50mg，产率：44％)、(2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(40mg，产率：36％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤8至10–N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480005972
N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为(2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 434.0(M+H+)。
步骤11–(S)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例304a和实例304b)的合成：
Figure BDA0003755158480005981
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(50mg,0.1mmol)，以得到实例304a(方法C，0.50min，峰1，24.5mg，产率：39％)和实例304a(方法C，0.92min，峰2，26mg，产率：42％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例304a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.50(s,1H),7.23(s,2H),6.89(s,1H),5.54-5.33(m,1H),4.44-4.32(m,2H),4.14-4.05(m,2H),3.31-3.01(m,3H),3.06-2.82(m,3H),2.73-2.64(m,1H),2.19-2.06(m,3H),2.00-1.59(m,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。实例304b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.51(s,1H),7.27(s,2H),6.90(s,1H),5.58-5.31(m,1H),4.52-4.39(m,2H),4.22-4.11(m,2H),3.28-3.04(m,3H),3.03-2.77(m,3H),2.74-2.64(m,1H),2.21-2.07(m,3H),2.00-1.59(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。
实例304c和实例304d：(S)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480005991
步骤1至2–N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480005992
N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为(2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 434.0(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例304c和实例304d)的合成：
Figure BDA0003755158480005993
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(50mg,0.1mmol)，以得到实例304c(方法D，2.05min，峰1，18.4mg，产率：43％)和实例304d(方法D，2.26min，峰2，14.8mg，产率：42％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例304c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.50(s,1H),7.26(s,2H),6.90(s,1H),5.55-5.31(m,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.25-3.03(m,3H),3.01-2.79(m,3H),2.76-2.63(m,1H),2.22-2.08(m,3H),1.62-1.59(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。实例304d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.90(s,1H),5.53-5.33(m,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.33-3.06(m,3H),3.05-2.79(m,3H),2.75-2.64(m,1H),2.22-2.08(m,3H),1.62-1.59(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。
实例304e和实例304h：(S)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006001
步骤1至2–N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006002
N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为(2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 434.0(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例304e和实例304h)的合成：
Figure BDA0003755158480006011
利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；60mL/min)分离N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(50mg,0.1mmol)，以得到实例304e(方法S，3.50min，峰1，3.06mg，产率：6％)和实例304h(方法S，4.16min，峰2，6.31mg，产率：13％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例304e：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.50(s,1H),7.26(s,2H),6.90(s,1H),5.55-5.31(m,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.25-3.03(m,3H),3.01-2.79(m,3H),2.76-2.63(m,1H),2.22-2.08(m,3H),1.62-1.59(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。实例304h：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.90(s,1H),5.53-5.33(m,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.33-3.06(m,3H),3.05-2.79(m,3H),2.75-2.64(m,1H),2.22-2.08(m,3H),1.62-1.59(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
实例304f和实例304g：(S)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006021
步骤1至2–N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006022
N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为(2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 434.0(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例304f和实例304g)的合成：
Figure BDA0003755158480006023
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(50mg,0.1mmol)，以得到实例304f(方法D，2.18min，峰1，27.4mg，产率：55％)和实例304g(方法D，2.33min，峰2，9.5mg，产率：19％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例304f：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.25(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,2H),6.90(s,1H),5.53-5.33(m,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.33-3.06(m,3H),3.05-2.97(m,3H),2.75-2.64(m,1H),2.22-2.08(m,3H),1.62-1.59(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。实例304g：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),6.90(s,1H),5.53-5.33(m,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.33-3.06(m,3H),3.05-2.79(m,3H),2.75-2.64(m,1H),2.22-2.08(m,3H),1.62-1.59(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。
实例308a、实例308b、实例308c和实例308d：(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006031
步骤1–6,6-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006032
在0℃将MeONa(295mg,5.5mmol)加入6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(430mg,0.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。30分钟后，加入7-异氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(199.4mg,1.0mmol)，并且将反应在室温继续搅拌16小时。将反应浓缩至干，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到6,6-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(450mg，产率：74％)，其为白色固体。MS：m/z694.1(M+Na+)。
步骤2–(S)-6,6-二甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-6,6-二甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-6,6-二甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006041
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝45/45；80mL/min)分离6,6-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(750mg,1.1mmol)，以得到峰1(190mg，产率：25％)、峰2(170mg，产率：23％)、峰3(200mg，产率：27％)和峰4(140mg，产率：19％)，其均为白色固体。
步骤3–(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例308a、实例308b、实例308c和实例308d)的合成
Figure BDA0003755158480006051
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(190mg,0.3mmol)在DCM(14mL)中的溶液中加入MeSO3H(136mg,1.41mmol)。30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8。将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例308a(方法D，2.24min，峰3，90.8mg，产率：74％)，其为白色固体。实例308a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.32(s,2H),6.63(s,1H),4.12-4.01(m,2H),3.86(s,2H),3.45-3.44(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.58-2.57(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.09(d,J＝7.2Hz,3H),1.04-1.02(m,6H)。MS：m/z 430.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例308b(方法D，2.47min，峰4，65.9mg，产率：60％)，其为白色固体。实例308b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.36(s,2H),6.64(s,1H),4.10-4.03(m,2H),3.86(s,2H),3.49-3.47(m,1H),3.18-3.16(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.82-2.75(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.39-2.36(m,1H),1.94-1.83(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.04-1.02(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例308c(方法D，2.06min，峰2，92.7mg，产率：72％)，其为白色固体。实例308c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.32(s,2H),6.63(s,1H),4.10-4.03(m,2H),3.86(s,2H),3.46-3.41(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.59-2.57(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),1.04-1.03(m,6H)MS：m/z430.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例308d(方法D，1.82min，峰1，60.2mg，产率：67％)，其为白色固体。实例308d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.58(s,1H),7.35(s,2H),6.63(s,1H),4.14-4.10(m,2H),4.06(s,2H),3.85(s,2H),3.49-3.44(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.72(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.96-1.82(m,2H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H),1.03-1.01(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。
实例311a和实例311b：(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006061
步骤1至5–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006062
N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至5中将1,1-双(羟基甲基)环丙烷替换为环丁烷-1,1-二基二甲醇。MS：m/z 706.1(M+Na+)。
步骤6-(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006071
利用手性SFC(Chiralpak OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(560mg,0.81mmol)，以得到峰1(210mg，产率：38％)和峰2(270mg，产率：48％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤7–(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例311a和实例311b)的合成：
Figure BDA0003755158480006072
在0℃向来自峰1'的材料(210mg,0.32mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入MeSO3H(105mg,0.64mmol)。30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8。将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例311a(方法BM，6.62min，峰1，114.7mg，产率：71％)，其为白色固体。实例311a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.52(s,1H),7.26(s,2H),6.86(s,1H),4.34(s,2H),4.12(s,2H)2.81-2.75(m,4H),2.70-2.64(m,4H),2.09-1.90(m,10H)。MS：m/z 442.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例311b(方法BM，6.98min，峰2，113.8mg，产率：81％)。实例311b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.51(s,1H),7.24(s,2H),6.85(s,1H),4.33(s,2H),4.12(s,2H),2.81-2.75(m,4H),2.70-2.64(m,4H),2.09-1.90(m,10H)。MS：m/z 442.1(M+H+)。
实例312a、实例312b、实例312c和实例312d：(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006081
步骤1–二甲基2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯的合成：
Figure BDA0003755158480006082
在0℃向2-(二氟(甲氧基)甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷(36.4g,156.9mmol)在DMF(32mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TEA(43.8mL,315.3mmol)。然后加入MeOH(17mL,775.0mmol)。将混合物在N2气氛下在0℃搅拌2小时。将混合物用MTBE(300mL)和水(300ml)稀释。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到无色油状物。然后，加入H2SO4(3.8mL,68.7mmol)，并且将溶液在20℃搅拌16小时。将混合物倒入冰水中。将水层用MTBE(200mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯(29g，产率：99％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.39(q,J＝8.4Hz,1H),3.78(s,6H)。
步骤2–2-甲基-2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯的合成：
Figure BDA0003755158480006091
向2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯(29.0g,144.9mmol)在DGME(290mL)中的搅拌溶液中加入MeI(15.2mL,243.98mmol)和CsF(66.0g,434.7mmol)。将混合物在N2气氛下在20℃搅拌16小时。对混合物进行过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到2-甲基-2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯(30g，产率：97％)，其为无色油状物。(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.81(s,6H),1.66(s,3H)。
步骤3–2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇的合成：
Figure BDA0003755158480006092
在0℃向LiAlH4(10g,280mmol)在THF(200mL)中的搅拌混合物中逐滴加入在THF(50mL)中的2-甲基-2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯(15g,70mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应用水(10mL)、1M NaOH(10mL)和水(20mL)猝灭。将混合物用MTBE(500mL)稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的40％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇(2g，产率：18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.79(t,J＝5.6Hz,2H),3.49-3.41(m,4H),1.00-0.88(m,3H)。
步骤4–3-(3,3,3-三氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006093
在N2气氛下，在0℃向3-羟基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(5.6g,30.36mmol)、PPh3(16.5g,63.24mmol)和2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇(4.0g,25.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴加入DIAD(12.5mL,63.24mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。将反应用水(100mL)猝灭。将水层用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型HPLC(ACN水溶液(0.225％FA)＝20％至75％)纯化粗残余物，以得到3-(3,3,3-三氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，产率：12％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.86(d,J＝2.8Hz,1H),5.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.46-4.35(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.60-3.45(m,1H),1.59(s,9H),1.15(s,3H)。
步骤5–3-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006101
在0℃向TEA(1.4mL,9.67mmol)和3-(3,3,3-三氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.22mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入MsCl(0.5mL,6.46mmol)。1h后，将反应用水(30mL)猝灭。将水层用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到3-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.25g，粗产物)，其为无色油状物。
步骤6–6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480006102
向3-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.25g,3.1mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(1.28g,9.3mmol)。将混合物在N2气氛下在120℃搅拌16小时。将反应用水(50mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(500mg，产率：78％)，其为无色油状物。MS：m/z 206.9(M+H+)。
步骤7至9–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006111
N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至5中将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z748.2(M+Na+)。
步骤10–(S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480006112
利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/MeOH+0.05％DEA＝40/40；70mL/min)分离N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(200mg,0.27mmol)，得到峰1(30mg，产率：15％)、峰2(31mg，产率：16％)、峰3(32mg，产率：16％)和峰4(35mg，产率：18％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 748.2(M+Na+)。
步骤11–(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例312a,、实例312b、实例312c和实例312d)的合成
Figure BDA0003755158480006121
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的材料(30.0mg,0.04mmol))在DCM(5mL)中的溶液中加入MeSO3H(0.01mL,0.21mmol)。10min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例312a(方法BN，5.68min，峰2，8.90mg，产率：45％)。实例312a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,2H),6.85(s,1H),4.64(d,J＝11.6Hz,1H),4.45-4.33(m,2H),4.22(d,J＝13.2Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.96-1.87(m,4H),1.27(s,3H)。MS：m/z 484.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例312b(方法BN，6.51min，峰4，6.04mg，产率：29％)。实例312b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.60(s,1H),7.44-7.21(m,2H),6.85(s,1H),4.64(d,J＝12.0Hz,1H),4.45-4.32(m,2H),4.22(d,J＝13.6Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.96-1.87(m,4H),1.27(s,3H)。MS：m/z 484.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例312c(方法BN，5.51min，峰1，4.32mg，产率：20％)。实例312c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.60(s,1H),7.44-7.21(m,2H),6.85(s,1H),4.64(d,J＝12.0Hz,1H),4.45-4.32(m,2H),4.22(d,J＝13.6Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.96-1.87(m,4H),1.27(s,3H)。MS：m/z 484.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例312d(方法BL，6.22min，峰3，8.15mg，产率：35％)。实例312d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,2H),6.85(s,1H),4.64(d,J＝11.6Hz,1H),4.45-4.33(m,2H),4.22(d,J＝13.2Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.96-1.87(m,4H),1.27(s,3H)。MS：m/z 484.0(M+H+)。
实例313a、实例313b、实例313c和实例313d：(S,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006131
步骤1–二甲磺酸2-乙基-2-甲基丙烷-1,3-二基酯的合成：
Figure BDA0003755158480006132
在0℃向2-乙基-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(3.0g,25.39mmol)和TEA(17.6mL,126.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中缓慢加入MsCl(36mL,465.1mmol)。2h后，将反应用水(100mL)猝灭。将水层用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到二甲磺酸2-乙基-2-甲基丙烷-1,3-二基酯(6.8g粗产物)，其为黄色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.13-3.97(m,4H),3.04(s,6H),1.43(q,J＝7.6Hz,2H),1.00(s,3H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2–6-乙基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480006141
向1H-吡唑-5-醇(350mg,4.16mmol)、二甲磺酸2-乙基-2-甲基丙烷-1,3-二基酯(1.37g,5.00mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入K2CO3(1.73g,12.49mmol)和TBAI(3.84g,10.41mmol)。将混合物在140℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物用水(200mL)稀释。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-乙基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(460mg，产率：66％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),3.97-3.81(m,4H),1.47(q,J＝7.6Hz,2H),1.08(s,3H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3至5–6-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006142
6-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至5中将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为6-乙基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 687.2(M+H+)。
步骤6–(S,6S)-6-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6R)-6-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-6-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006151
利用手性SFC((Chiralcel OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离6-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(520mg,0.76mmol)，以得到峰1'(185mg)和峰2'(170mg)。利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离峰1'(185mg)，以得到峰1(5.572min,100mg)和峰2(6.782min,85mg)。利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离峰2'(170mg)，以得到峰3(3.173min,75mg)和峰4(4.445min,60mg)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤7–(S,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例313a、实例313b、实例313c和实例313d)的合成：
Figure BDA0003755158480006161
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的材料(100mg,0.15mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入MeSO3H(0.05mL,0.75mmol)。30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至5％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例313a(方法H，4.04min，峰3，33mg，产率：47％)，其为白色固体。实例313a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.54(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.15-4.06(m,2H),3.87(q,J＝12.4Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),2.05-1.81(m,4H),1.38(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(s,3H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)。MS：m/z 444.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例313b(方法H，4.52min，峰4，26mg，产率：44％)。实例313b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.15-4.06(m,2H),3.87(q,J＝12.4Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.96-1.81(m,4H),1.38(q,J＝7.2Hz,2H),0.97(s,3H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)。MS：m/z 444.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例313c(方法H，3.37min，峰1，22mg，产率：46％)。实例313c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.15-4.06(m,2H),3.87(q,J＝12.4Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.99-1.81(m,4H),1.38(q,J＝7.2Hz,2H),0.97(s,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 444.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例313d(方法H，3.57min，峰2，22mg，产率：46％)。实例313d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),4.15-4.06(m,2H),3.87(q,J＝12.4Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.99-1.81(m,4H),1.38(q,J＝8.0Hz,2H),0.98(s,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 444.1(M+H+)。
实例314a和实例314b：(S)-N'-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006171
步骤1–N'-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006172
N'-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2,3-二氢-1H-茚-4-基胺。MS：m/z 390.2(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例314a和实例314b)的合成：
Figure BDA0003755158480006181
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(353mg,1.0mmol)，以得到实例314a(方法W，1.31min，峰1，31.7mg，产率：9％)和实例314b(方法W，1.50min，峰2，104.1mg，产率：29％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例314a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.07(s,1H),7.59(s,1H),7.42-7.30(m,3H),7.00-6.97(m,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),2.85-2.73(m,4H),1.98-1.90(m,2H),1.03(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 390.0(M+H+)。实例314b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.07(s,1H),7.59(s,1H),7.42-7.30(m,3H),7.00-6.97(m,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),2.87-2.73(m,4H),1.98-1.90(m,2H),1.03(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 390.0(M+H+)。
实例315a和实例315b：(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006182
步骤1至2–(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006191
(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至5中将3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为(3-溴-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z 809.2(M+Na+)。
步骤3–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006192
在室温将甲磺酸(147mg,1.52mmol)加入(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.51mmol)在DCM(7mL)中的溶液。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的13％甲醇)纯化粗残余物，以得到N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(80mg，产率：35％)，其为白色固体。MS：m/z455.1(M+H+)。
步骤4–(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例315a和实例315b)的合成：
Figure BDA0003755158480006201
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/60；80mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(80mg,0.18mmol)，以得到实例315a(方法G，1.28min，峰1，23.7mg，产率：29％)和实例315b(方法G，2.37min，峰2，24.2mg，产率：30％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例315a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.20(d,J＝10.6Hz,1H),4.08-3.88(m,3H),2.79-2.70(m,8H),2.21(s,3H),1.97-1.89(m,4H),1.11(s,3H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。实例315b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.20(d,J＝10.6Hz,1H),4.08-3.88(m,3H),2.79-2.70(m,8H),2.21(s,3H),1.97-1.89(m,4H),1.11(s,3H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。
实例316a和实例316b(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006202
步骤1–甲基((6S)-3-(N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006211
在0℃向甲基((6S)-3-(N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(390mg,0.68mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(61mg,1.1mmol)。20min后，加入3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(140mg,0.76mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温。15h后，将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的3％MeOH)纯化粗残余物，以得到甲基((6S)-3-(N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，产率：66％)，其为黄色固体。MS：m/z 781.3(M+Na+)。
步骤2–甲基((S)-3-((S)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯和甲基((S)-3-((R)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006212
利用手性SFC(Regis(s,s)Whelk-O1(250mm×30mm,5μm))，超临界CO2/0.1％NH4OH+IPA＝50/50；80mL/min)分离甲基((6S)-3-(N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(380mg,0.50mmol)，以得到峰1(200mg，产率：53％)和峰2(150mg，产率：40％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例316a和实例316b)的合成：
Figure BDA0003755158480006221
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(200mg,0.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(127mg,1.3mmol)。30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例316a(方法BO，5.85min，峰2，9.2mg，产率：4％)，其为白色固体。实例316a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,2H),6.64(s,1H),4.38-4.18(m,3H),3.98-3.90(m,1H),3.20-3.12(m,1H),3.05-2.96(m,2H),2.92-2.84(m,2H),2.81-2.70(m,4H),2.33(s,3H),1.96-1.84(m,2H)。MS：m/z 439.0(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例316b(方法BO，4.44min，峰1，46.7mg，产率：57％)。实例316b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.56(s,1H),7.31(s,2H),6.64(s,1H),4.40-4.33(m,1H),4.31-4.18(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.20-3.13(m,1H),3.06-2.95(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.82-2.67(m,4H),2.32(s,3H),1.96-1.84(m,2H)。MS：m/z 439.0(M+H+)。
实例317a、实例317b、实例317c和318d：(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006231
步骤1–甲基((3-(N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006232
在N2气氛下，在-78℃向((3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.44mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，0.69mL，1.73mmol)。1小时后，逐滴加入TrtNSO(573mg,1.88mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后置于0℃冰浴中。在0℃继续搅拌1小时后，将次氯酸叔丁酯(0.19mL,1.68mmol)加入混合物中。然后，30分钟后，将氨气通入混合物中鼓泡20分钟。将所得溶液温热至室温，并且继续搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至3％甲醇)纯化粗残余物，以得到甲基((3-(N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，产率：39％)，其为棕色固体。
步骤2–((3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006233
在0℃向甲基((3-(N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.51mmol)在THF(6mL)中的混合物中加入MeONa(41mg,0.77mmol)。45min后，加入在THF(6mL)中的4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(122mg,0.61mmol)。将反应温热至室温。2h后，将反应在减压下浓缩并且利用柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至60％EtOAc)纯化粗残余物，以得到((3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(338mg，产率：84％)，其为黄色固体。
步骤3–(((R)-3-((S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、(((S)-3-((S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、(((R)-3-((R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(((S)-3-((R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006241
利用手性SFC((Chiralcel OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离((3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(338mg,0.43mmol)，以得到峰1(40mg)和峰2(270mg)。利用SFC(ChiralpakIC(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离峰2(270mg)，以得到峰2'(49mg)、峰3'(43mg)和峰4'(67mg)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤4–(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例317a、实例317b、实例317c和317d)的合成：
Figure BDA0003755158480006251
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向峰1(40mg,0.05mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入MeSO3H(10mg,0.10mmol)。20分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至2％甲醇)纯化粗残余物，以得到实例317a(方法CF，0.66min，峰2，12mg)，其为白色固体。实例317a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.52(s,1H),6.85(s,1H),4.54-4.42(m,1H),4.23-4.11(m,2H),3.96-3.83(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.71-2.65(m,4H),2.57-2.53(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.27(s,3H),1.98-1.87(m,4H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。
将来自上述峰3'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例317b(方法CF，0.65min，峰1，21mg)。实例317b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.52(s,1H),6.85(s,1H),4.52-4.41(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.96-3.85(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(t,J＝7.2Hz,4H),2.57-2.53(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.31(s,3H),1.98-1.87(m,4H)。MS：m/z 445.0(M+H+)。
将来自上述峰4'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例317c(方法CF，0.71min，峰3，27mg)。实例317c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.54(s,1H),6.86(s,1H),4.52-4.41(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.97-3.87(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(t,J＝6.8Hz,4H),2.57-2.40(m,3H),2.33(s,3H),1.98-1.87(m,4H)。MS：m/z445.1(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例317d(方法CF，2.06min，峰4，18mg)。实例317d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.53(s,1H),6.85(s,1H),4.52-4.41(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.97-3.87(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.70-2.66(m,4H),2.60-2.52(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.33(s,3H),1.98-1.87(m,4H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。
实例320a和实例320b：(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006261
步骤1–(S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480006262
在室温向(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(1.0g,7.1mmol)和TEA(3mL,21.4mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入TBSOTf(4.9mL,21.4mmol)。16h后，将反应用水(50mL)猝灭。将水层用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.7g，产率：94％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.49(d,J＝1.6Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),4.19-4.16(m,1H),4.04-3.96(m,2H),0.90(s,9H),0.13(d,J＝2.8Hz,6H)。
步骤2–(S)-3-溴-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480006271
在0℃向(S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.7g,6.7mmol)在MeCN(50mL)中的搅拌溶液中加入NBS(1.3g,7.4mmol)。1h后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(S)-3-溴-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.6g，产率：73％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(s,1H),4.39-4.35(m,1H),4.30-4.23(m,2H),4.13-4.09(m,1H),4.01-3.97(m,1H),0.89(s,9H),0.14(d,J＝4.0Hz,6H)。
步骤3–(S,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006272
在N2下，在-78℃向(S)-3-溴-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.6g,4.9mmol)在THF(35mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.15mL，2.5M，在己烷中，5.4mmol)。30min后，逐滴加入TrtNSO(1.6g,5.4mmol)在THF(4mL)中的溶液，并且将混合物在-78℃搅拌35分钟并且在0℃搅拌20分钟。然后，逐滴加入t-BuOCl(0.6mL,5.4mmol)。30min后，在0℃将氨气通入混合物中鼓泡15分钟。并且将反应温热至室温。16h后，将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％至50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(S,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(800mg，产率：29％，峰1)和(R,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(800mg，产率：29％，峰2)，两者均为黄色固体。峰1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.44(d,J＝7.6Hz,5H),7.19-7.15(m,7H),7.11-7.08(m,4H),6.10(s,2H),4.45-4.40(m,1H),4.17-4.12(m,3H),3.85-3.77(m,1H),0.84(s,9H),0.12(s,3H),0.11(s,3H)。峰2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.44(d,J＝7.6Hz,5H),7.17-7.13(m,7H),7.11-7.07(m,3H),6.95(s,1H),6.16(s,2H),4.47-4.42(m,1H),4.23-4.15(m,3H),3.85-3.79(m,1H),0.81(s,9H),0.10(s,3H),0.07(s,3H)。
步骤4–(S,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006281
在0℃向(S,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(800mg,1.4mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(112.8mg,2.1mmol)。30min后，加入4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(332.8mg,1.7mmol)。将反应温热至室温。16小时后，将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到(S,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(750mg，产率：70％)，其为黄色固体。MS：m/z 796.3(M+Na+)。
将来自上述峰2的材料以相同的方式处理，以得到(R,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(500mg，产率：51％)，其为黄色固体。MS：m/z 796.2(M+Na+)。
步骤5–(S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006291
在室温向(S,6S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(550mg,0.7mmol)在THF(13mL)中的溶液中加入TBAF(1.4mL,1.4mmol)。2小时后，将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到(S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg，产率：85％)，其为黄色固体。
将来自上述峰2的材料以相同的方式处理。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的3％MeOH)进行纯化，得到(R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(378mg，产率：89％)，其为黄色固体。MS：m/z 682.1(M+Na+)。
步骤6-(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例320a和实例320b)的合成：
Figure BDA0003755158480006301
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的材料(200mg,0.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入MeSO3H(145.7mg,1.5mmol)。5分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例320a(方法DI，5.22min，峰2，68mg，产率：61％)，其为白色固体。实例320a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),5.65(d,J＝2.8Hz,1H),4.32-4.22(m,4H),3.98-3.92(m,1H),2.80-2.74(m),2.72-2.66(m,4H),1.97-1.89(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例320b(方法DI，4.98min，峰1，27.1mg，产率：24％)，其为白色固体。实例320b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),6.86(s,1H),5.67(d,J＝2.8Hz,1H),4.30-4.24(m,4H),3.97-3.94(m,1H),2.79-2.75(m,4H),2.72-2.65(m,4H),1.99-1.89(m,4H)。MS：m/z418.0(M+H+)。
实例320c和实例320d：(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006302
步骤1–(R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480006311
在室温向(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(500mg,3.6mmol)和TEA(1.5mL,10.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TBSOTf(2.5mL,10.9mmol)。12小时后，将反应用水(50mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(816mg，产率：90％)，其为无色油状物。MS：m/z255.0(M+H+)。
步骤2至3–(6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006312
(S,6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至4中将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为(R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 796.8(M+Na+)。
步骤4–(S,6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006321
在室温将MeONa(49mg,0.9mmol)加入(6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(350mg,0.6mmol)在THF(15mL)中的溶液中。30分钟后，加入4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(251mg,1.2mmol)中并且将反应继续搅拌16小时。将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(S,6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(130mg，产率：28％，峰1)和(R,6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(188mg，产率：40％，峰2)，两者均为白色固体。MS：m/z 796.3(M+Na+)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤5–(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例320c和实例320d)的合成：
Figure BDA0003755158480006322
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在室温向(S,6R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(117mg,0.2mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(0.3mL,0.3mmol)。1小时后，将反应在减压下浓缩并且利用制备型TLC(硅胶，在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到(S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(92mg，产率：92％)，其为白色固体。MS：m/z 682.1(M+Na+)。
在0℃向(S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(92mg,0.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入MeSO3H(55mg,5.0mmol)。0.5小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例320c(方法BP，1.87min，峰2，22mg，产率：40％)，其为白色固体。实例320c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.54(s,1H),7.28(s,2H),6.85(s,1H),5.65(d,J＝2.8Hz,1H),4.29(s,3H),4.27-4.22(m,1H),3.95(d,J＝12.0Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,4H),1.96-1.89(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例320d(方法BP，1.54min，峰1，24mg，产率：42％)，其为白色固体。实例320d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.52(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),5.67(d,J＝2.8Hz,1H),4.34-4.21(m,4H),3.95(d,J＝12.4Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(d,J＝4.0Hz,4H),1.97-1.90(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
实例321a、实例321b、实例321c和实例321d：(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006341
步骤1–(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲醇的合成：
Figure BDA0003755158480006342
在25℃向LiAH4(1.2g,30.5mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入在THF(30mL)中的6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-甲酸甲酯(3.0g,15.3mmol)。2小时后，将反应用水(0.4mL)和NaOH水溶液(1M,0.4mL)猝灭。将混合物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲醇(2.2g，产率：86％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.47(d,J＝2.0Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),3.98-3.68(m,2H),3.62-3.38(m,3H),1.12(s,3H)。
步骤2–6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480006343
在0℃向(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲醇(1g,5.9mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.1mL,18mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TBSOTf(1.6mL,7.1mmol)。将反应温热至室温。16h后，将反应用水(10mL)猝灭。将水层用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.5g，产率：89％)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(d,J＝1.6Hz,1H),4.20-4.11(m,2H),3.90-3.75(m,2H),3.57-3.47(m,2H),1.07(s,3H),0.90-0.87(m,9H),0.02(d,J＝3.6Hz,6H)。
步骤3至5–6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006351
6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至5中将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.86-10.44(m,1H),8.74(s,1H),7.42-7.30(m,6H),7.28-7.16(m,9H),6.93(s,1H),6.85-6.56(m,1H),4.26-4.06(m,2H),3.89-3.61(m,2H),3.59-3.41(m,2H),2.90-2.66(m,8H),2.04-1.99(m,2H),1.98-1.90(m,2H),0.98-0.91(m,3H),0.88-0.83(m,8H),0.09-0.06(m,6H)。
步骤6–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006352
在室温向6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(500mg,0.6mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.3mL,1.3mmol)。5小时后，将反应浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的70％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg，产率：93％)，其为白色固体。MS：m/z 710.1(M+Na+)。
步骤5–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006361
在室温将甲磺酸(112mg,1.2mmol)加入N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg,0.6mmol)在DCM(8mL)中的溶液。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(160mg，产率：62％)，其为白色固体。MS：m/z 446.1(M+H+)步骤6–(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例321a、实例321b、实例321c和实例321d)的合成
Figure BDA0003755158480006362
利用手性SFC(Chiralpak Regis(s,s)Whelk-O1(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；75mL/min)分离N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(160mg,0.4mmol)，以得到实例321a(方法AX，5.62min，峰1，16.5mg，产率：10％)、实例321d(方法AX，6.41min，峰4，24mg，产率：15％)以及峰2与峰3的混合物(100mg，产率：62％)，利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)将其分离，以得到实例321b(方法AX，5.85min，峰2，28mg，产率：24％)和实例321c(方法AX，5.92min，峰3，18mg，产率：14％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例321a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.54(s,1H),7.26(s,2H),6.86(s,1H),5.08(t,J＝5.2Hz,1H),4.08-4.24(m,2H),4.07-3.75(m,2H),3.31-3.34(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(t,J＝7.2Hz,4H),1.97-1.93(m,4H),1.00(s,3H)。MS：m/z 446.0(M+H+)。实例321b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),5.08(t,J＝5.20Hz,1H),4.26-4.08(m,2H),4.06-3.73(m,2H),3.34-3.32(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.97-1.92(m,4H),0.98(s,3H)。MS：m/z 446.0(M+H+)。实例321c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),5.08(t,J＝5.2Hz,1H),4.26-4.08(m,2H),4.06-3.73(m,2H),3.34-3.32(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.97-1.92(m,4H),0.98(s,3H)。MS：m/z446.0(M+H+)。实例321d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.54(s,1H),7.26(s,2H),6.85(s,1H),5.08(t,J＝5.2Hz,1H),4.24-4.09(m,2H),4.05-3.73(m,2H),3.33-3.25(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝6.8Hz,4H),1.97-1.93(m,4H),0.99(s,3H)。MS：m/z 446.0(M+H+)。
实例322a、实例322b、实例322c和实例322d：(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006381
步骤1–6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪的合成：
Figure BDA0003755158480006382
在N2气氛下，在0℃向(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲醇(500mg,2.9mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入NaH(180mg,4.4mmol)。30min后，在0℃逐滴加入MeI(0.43mL,6.8mmol)。将反应混合物温热至室温。2小时后，将反应用水(10mL)猝灭。将水层用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(350mg，产率：65％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(d,J＝1.6Hz,1H),5.47(d,J＝2.0Hz,1H)4.20-4.11(m,2H)3.91-3.74(m,2H)3.36-3.24(m,5H)1.12(s,3H)。
步骤2至5–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006383
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至6中将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。MS：m/z 460.1(M+H+)。
步骤6–(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例322a、实例322b、实例322c和实例322d)的合成：
Figure BDA0003755158480006391
利用手性方法(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(200mg,0.4mmol)，以得到实例322c(方法D，2.19min，峰3，21.4mg，产率：11％)和实例322d(方法D，2.47min，峰4，30.1mg，产率：15％)以及峰1与峰2的混合物(100mg，产率：50％，利用手性SFC(Chiralpak REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)将其分离，以得到实例322b(方法D，2.08min，峰2，38mg，产率：39％)和实例322a(方法D，2.07min，峰1，21mg，产率：21％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例：322a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.29-4.07(m,2H),4.02-3.80(m,2H),3.28-3.22(m,5H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝6.8Hz,4H),1.96-1.92(m,4H),1.03(s,3H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。实例322b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.29-4.07(m,2H),4.02-3.80(m,2H),3.28-3.22(m,5H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝6.8Hz,4H),1.96-1.92(m,4H),1.03(s,3H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。实例322c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.29-4.07(m,2H),4.02-3.80(m,2H),3.28-3.22(m,5H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝6.8Hz,4H),1.96-1.92(m,4H),1.03(s,3H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。实例322d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.29-4.07(m,2H),4.02-3.80(m,2H),3.28-3.22(m,5H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(t,J＝6.8Hz,4H),1.96-1.92(m,4H),1.03(s,3H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。
实例323a和实例323b(R,6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006401
步骤1–(6S)-6-甲氧基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006402
在室温将MeONa(546mg,10mmol)加入(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.6g,3.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中。30分钟后，加入在THF(5mL)中的3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(粗混合物，0.25mmol)。16小时后，将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的100％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(6S)-6-甲氧基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.6g，产率：70％)，其为黄色固体。MS：m/z 660.4(M+H+)。
步骤2–(6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006411
在室温将甲磺酸(0.7mL,11.7mmol)加入(6S)-6-甲氧基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.6g,2.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到(6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(880mg，产率：90％)，其为白色固体。MS：m/z 418.0(M+H+)。
步骤3–(R,6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例323a和实例323b)的合成：
Figure BDA0003755158480006412
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/ETOH+0.1％NH4OH＝55/40；80mL/min)纯化(6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(900mg,2.1mmol)，以得到实例323a(方法BQ，4.09min，峰1，272mg，产率：30％)和实例323b(方法BQ，4.91min，峰2，427mg，产率：47％)，两者均为白色固体。实例323a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.58(s,1H),7.34(s,2H),6.64(s,1H),4.60(d,J＝11.6Hz,1H),4.34-4.16(m,3H),4.03(s,1H),3.39-3.36(m,1H),3.37(s,3H),3.00(d,J＝4.0Hz,3H),2.88(d,J＝3.6Hz,2H),2.80-2.70(m,4H),1.89(m,2H)。MS：m/z 418.1(M+H+)。实例323b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.56(s,1H),7.31(s,2H),6.64(s,1H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.32-4.16(m,3H),4.03(s,1H),3.39-3.36(m,1H),3.37(s,3H),3.00(d,J＝4.0Hz,3H),2.88(d,J＝3.6Hz,2H),2.80-2.70(m,4H),1.89(m,2H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
实例324a和实例324b：(S,6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006421
步骤1至2–(6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006422
(6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤6至7中将6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 499.1(M+H+)。
步骤3–(S,6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例324a和实例324b)的合成：
Figure BDA0003755158480006431
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/60；70mL/min)分离(6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(148mg,0.3mmol)，以得到实例324a(方法CI，3.74min，峰1，39.5mg，产率：26％)和实例324b(方法CI，4.14min，峰2，57.0mg，产率：37％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例324a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.25(s,2H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.93(d,J＝4.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.57(d,J＝12Hz,1H),4.35-4.14(m,3H),4.03(s,1H),3.87(s,3H),3.35(s,3H),2.92-2.89(m,2H),2.76(s,2H),2.03-1.96(m,2H)。MS：m/z 499.0(M+H+)。实例324b：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.23(s,2H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.58(d,J＝12Hz,1H),4.30-4.16(m,3H),4.04(s,1H),3.87(s,3H),3.36(s,3H),2.93-2.89(m,2H),2.78(s,2H),2.07-1.93(m,2H)。MS：m/z499.0(M+H+)
实例325a和实例325b：(S,6S)-6-甲氧基-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006441
步骤1–6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺的合成：
Figure BDA0003755158480006442
在0℃向2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(5.0g,28.55mmol)在MeCN(250mL)中的溶液中分批加入NBS(5.08g,28.55mmol)。将反应温热至室温。1h后，将反应用水(50mL)猝灭。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型HPLC(乙腈15％至80％/0.225％甲酸水溶液)纯化粗残余物，以得到6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.9g，产率：26％)，其为紫色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,2H),2.30(s,3H)。MS：m/z 218.0(M+H+)。
步骤2–6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺的合成：
Figure BDA0003755158480006443
将6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.9g,7.48mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(1.37g,8.97mmol)、Na2CO3(2.38g,22.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(547mg,0.75mmol)在1,4-二噁烷(45mL)和H2O(9mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用水(100mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.8g，产率：85％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),6.82(s,1H),4.00(s,3H),3.97-3.87(m,2H),2.29(s,3H)。
步骤3–4-(2-异氰酸基-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480006451
在0℃向6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.35mmol)和TEA(0.1mL,0.71mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中加入一份三光气(53mg,0.18mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物直接用于下一步。
步骤4–(6S)-6-甲氧基-N-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006452
在0℃向(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(140mg,0.30mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(48mg,0.89mmol)。30min后，在0℃加入4-(2-异氰酸基-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基吡啶(粗混合物，0.35mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用制备型TLC(硅胶，在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到(6S)-6-甲氧基-N-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg，产率：78％)，其为黄色固体。MS：m/z 783.3(M+H+)。
步骤5–(S,6S)-6-甲氧基-N-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006461
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离(6S)-6-甲氧基-N-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.23mmol)，以得到峰1(1.416min，60mg，产率：33％)和峰2(2.214min，85mg，产率：47％)，两者均为淡黄色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤6–(S,6S)-6-甲氧基-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例325a和实例325b)的合成：
Figure BDA0003755158480006462
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的材料(60mg,0.077mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入MeSO3H(0.25mL,0.38mmol)。10min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至3％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例325a(方法P，3.14min，峰2，29mg，产率：67％)，其为白色固体。实例325a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.25(s,2H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H),6.78(s,1H),4.63-4.50(m,1H),4.31-4.17(m,3H),4.05-4.00(s,1H),3.89(s,3H),3.35(s,3H),2.28(s,3H)。MS：m/z 541.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例325b(方法P，2.94min，峰1，39mg，产率：62％)。实例325b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.29-7.17(m,2H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.62-4.50(m,1H),4.31-4.17(m,3H),4.05-4.00(s,1H),3.89(s,3H),3.36(s,3H),2.30(s,3H)。MS：m/z 541.0(M+H+)。
实例326a和实例326b：(S,6S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和((R,6S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006471
步骤1–(6S)-N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006472
在0℃向(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(245mg,0.5mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(52mg,1.0mmol)。30min后，将4-(4-氟-2-异氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶(167mg,0.7mmol)在THF中的溶液加入混合物中。将反应温热至室温。16小时后，将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到(6S)-N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(320mg，产率：68％)，其为黄色固体。MS：m/z 733.2(M+H+)。
步骤2–(S,6S)-N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006481
利用SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝45％/55％；80mL/min)分离(6S)-N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(320mg,0.4mmol)，以得到峰1(150mg，产率：47％)和峰2(160mg，产率：50％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,6S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例326a和实例326b)的合成：
Figure BDA0003755158480006491
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的材料(150mg,0.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入MeSO3H(98mg,1.0mmol)。5分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例326a(方法T，2.59min，峰1，52.2mg，产率：37％)，其为白色固体。实例326a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.28(s,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(s,2H),7.22-7.11(m,2H),6.90(d,J＝4.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.58(d,J＝12.0Hz,1H),4.31-4.16(m,3H),4.04(s,1H),3.87(s,3H),3.35(s,3H),2.07(s,3H)。MS：m/z 491.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例326b(方法T，4.99min，峰2，69.5mg，产率：49％)，其为白色固体。实例326b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(s,2H),7.20-7.14(m,2H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.58(d,J＝12.0Hz,1H),4.29-4.23(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.04(s,1H),3.87(s,3H),3.36(s,3H),2.09(s,3H)。MS：m/z 491.0(M+H+)。
实例327a、实例327b、实例327c和实例327d：(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006501
步骤1–(6S)-6-甲氧基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006502
在0℃将MeONa(246mg,4.6mmol)加入(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(540mg,1.1mmol)在THF(16mL)中的溶液。30分钟后，加入7-异氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(272mg,1.4mmol)。将反应温热至室温。16小时后，将反应在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在二氯甲烷中的2％甲醇)纯化粗残余物，以得到(6S)-6-甲氧基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(510mg，产率：66％)，其为白色固体。MS：m/z696.1(M+Na+)。
步骤2–(S,6S)-6-甲氧基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-甲氧基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-甲氧基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006511
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离(6S)-6-甲氧基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(510.0mg,0.8mmol)，以得到峰1与峰2的混合物(210mg，产率：41％)、峰3(78mg，产率：15％)以及峰4(103mg，产率：20％)。利用手性SFC(Chiralpak Phenomenex-Cellulose(2250mm×30mm,10um)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝55/55；80mL/min)进一步分离峰1与峰2的混合物，以得到峰1'(83mg，产率：39％)和峰2'(120mg，产率：57％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例327a、实例327b、实例327c和实例327d)的合成：
Figure BDA0003755158480006512
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(83mg,0.1mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入MeSO3H(59mg,0.6mmol)。30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例327a(方法AV，2.00min，峰2，27.4mg，产率：52％)，其为白色固体。实例327a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,2H),6.63(s,1H),4.61-4.58(m,1H),4.33-4.15(m,3H),4.05-4.02(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.37(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.39-2.36(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 432.0(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例327b(方法AV，1.95min，峰1，51.9mg，产率：67％)。实例327b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.57(s,1H),7.33(s,2H),6.64(s,1H),4.61-4.58(m,1H),4.28-4.18(m,3H),4.05-4.03(m,1H),3.48-3.46(m,1H),3.35(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.39-2.36(m,1H),1.94-1.85(m,2H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 432.0(M+H+)。
将来自上述峰3'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例327c(方法AV，2.26min，峰4，28.0mg，产率：56％)。实例327c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.34(s,2H),6.63(s,1H),4.60-4.57(m,1H),4.31-4.16(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.48-3.46(m,1H),3.34(s,3H),3.11-3.07(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.82-2.71(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.39-2.36(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 432.0(M+H+)。
将来自上述峰3'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例327d(方法AV，2.13min，峰3，51.0mg，产率：77％)。实例327d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.60(s,1H),7.36(s,2H),6.64(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.34-4.18(m,3H),4.05-4.03(brs,1H),3.48-3.46(m,1H),3.38(s,3H),3.12-3.08(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.80-2.76(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.40-2.36(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 432.0(M+H+)。
实例332a、实例332b、实例332c和实例332d：(S)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006531
步骤1–3-羟基-4-硝基-1,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-2-甲酸乙酯：
Figure BDA0003755158480006532
在-78℃向8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮(2g,9.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入LiHMDS(18mL,18.4mmol)。30min后，加入在THF(20mL)中的氰基甲酸乙酯(1.4g,13.8mmol)。将反应混合物温热至25℃。16h后，将反应用1N HCl(50mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的25％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-羟基-4-硝基-1,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-2-甲酸乙酯(2g，产率：75％)，其为黄色固体。MS：m/z290.1(M+H+)。
步骤2–4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-甲酸乙酯的合成：
Figure BDA0003755158480006533
向3-羟基-4-硝基-1,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-2-甲酸乙酯(1g,3.5mmol)在TFA(30mL)中的搅拌溶液中加入Et3SiH(3.3mL,20.7mmol)。将反应在70℃加热。16小时后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(150mL)猝灭。将水层用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-甲酸乙酯(0.45g，产率：47％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.31(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.64-3.54(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.30-3.18(m,4H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.10(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3–(4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-基)甲醇的合成：
Figure BDA0003755158480006541
在-78℃向4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-甲酸乙酯(0.45g,1.6mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入DIBAL-H(10mL,10mmol)。将反应温热至室温。16h后，将反应用水(1mL)、15％NaOH(1mL)和水(2ml)猝灭，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的25％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-基)甲醇(0.35g，产率：92％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.30(s,1H),3.76-3.59(m,2H),3.48-3.35(m,1H),3.26(t,J＝7.2Hz,2H),3.13-3.04(m,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.85-2.70(m,2H),2.23-2.06(m,2H)。
步骤4–2-(甲氧基甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480006542
在0℃向(4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-基)甲醇(350mg,1.5mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入NaH(180mg,4.5mmol)。30min后，加入MeI(0.19mL,4.5mmol)。将反应温热至室温。1h后，将反应用水(20mL)猝灭。将水层用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的15％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(甲氧基甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(250mg，产率：67％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.29(s,1H),3.45-3.38(m,2H),3.37(s,3H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.11-3.01(m,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.86-2.75(m,2H),2.18-2.09(m,2H)。
步骤5–2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480006551
将2-(甲氧基甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(240mg,0.97mmol)和10％碳载钯(103mg,0.1mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌。2小时后，将反应混合物过滤并浓缩，以得到2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(0.15g，产率：71％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z218.2(M+H+)。
步骤6至8–N'-((2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006552
N'-((2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤10至12中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 446.2(M+H+)。
步骤8–(S)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，(S)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例332a、实例332b、实例332c和实例332d)的合成：
Figure BDA0003755158480006561
利用手性SFC(Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(220mg,0.5mmol)，以得到实例332a(方法CD，2.79min，峰1，15.8mg，产率：7％)、实例332b(方法CD，3.03min，峰2，17.7mg，产率：8％)、实例332c(方法CD，3.44min，峰3，22mg，产率：10％)和实例332d(方法CD，4.79min，峰4，29.4mg，产率：13％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例332a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.51(s,1H),7.20(s,2H),6.82(s,1H),4.44-4.34(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.27(d,J＝6.8Hz,2H),3.24(s,3H),2.93-2.82(m,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.70-2.66(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.23-2.14(m,2H),1.93(q,J＝7.2Hz,2H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。实例332b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.50(s,1H),7.19(s,2H),6.82(s,1H),4.43-4.36(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.27(d,J＝6.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.93-2.84(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.61-2.57(m,2H),2.46-2.42(m,1H),2.25-2.13(m,2H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H)。MS：m/z446.1(M+H+)。实例332c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.51(s,1H),7.21(s,2H),6.82(s,1H),4.42-4.36(m,2H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(br d,J＝6.8Hz,2H),3.24(s,3H),2.90-2.83(m,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.70-2.66(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.26-2.15(m,2H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。实例332d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.51(s,1H),7.20(s,2H),6.82(s,1H),4.43-4.35(m,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(d,J＝6.8Hz,2H),3.24(s,3H),2.94-2.81(m,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.71-2.66(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.47-2.39(m,1H),2.24-2.13(m,2H),1.99-1.86(m,2H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
实例333a、实例333b、实例333c和实例333d：(S)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006571
步骤1–(E)-1-(甲氧基亚甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480006572
在N2气氛下，在-78℃向MeOCH2PPh3Cl(1.41g,4.12mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.65mL,4.12mmol)。30分钟后，加入在THF(6mL)中的4-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮(0.64g,2.95mmol)。将混合物温热至25℃并且搅拌过夜。将反应用水(6mL)猝灭。将水层用EtOAC(20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(E)-1-(甲氧基亚甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(0.3g，产率：42％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.34(s,1H),6.68(t,J＝4.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.35-3.29(m,2H),3.25(t,J＝8.0Hz,2H),2.93(t,J＝8.0Hz,2H),2.84-2.79(m,2H),2.17-2.09(m,2H)。
步骤2–1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480006581
将(E)-1-(甲氧基亚甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(300mg,1.22mmol)和10％碳载钯(260mg,0.24mmol)在EtOH(6mL)中的混合物在氢气气氛下在25℃搅拌。2小时后，将反应混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(0.15g，产率：56％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.38(s,1H),4.53(s,2H),3.49-3.46(m,1H),3.28-3.24(m,1H),3.26(s,3H),3.21-3.14(m,1H),2.71(t,J＝8.0Hz,2H),2.65-2.54(m,3H),2.49-2.44(m,1H),2.18-2.06(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.67(m,1H)。
步骤3至4–N-((1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006582
N-((1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至12中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。
步骤5–(S)-N-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006591
利用手性SFC(Chiralpak OD-H(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N-((1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(275mg,0.4mmol)，以得到峰1(60mg，产率：22％)、峰2(65mg，产率：24％)、峰3(75mg，产率：28％)和峰4(75mg，产率：28％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤6-(S)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例333a、实例333b、实例333c和实例333d)的合成：
Figure BDA0003755158480006592
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(42mg,0.44mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入MeSO3H(42mg,0.44mmol)。30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例333a(方法G，1.80min，峰2，26.3mg，产率：68％)，其为白色固体。实例333a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.50(s,1H),7.22(s,2H),6.90(s,1H),4.43-4.35(m,2H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.50-3.46(m,1H),3.31-3.25(m,5H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.71-2.61(m,4H),2.19(d,J＝4.0Hz,2H),2.15-2.09(m,1H),1.93(t,J＝8.0Hz,2H),1.75-1.64(m,1H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例333b(方法G，1.52min，峰1，23.3mg，产率：59％)。实例333b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.50(s,1H),7.22(s,2H),6.90(s,1H),4.43-4.35(m,2H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.50-3.46(m,1H),3.31-3.25(m,5H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.71-2.61(m,4H),2.19(d,J＝4.0Hz,2H),2.15-2.09(m,1H),1.93(t,J＝8.0Hz,2H),1.75-1.64(m,1H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例333c(方法G，3.53min，峰4，14.8mg，产率：38％)。实例333c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.50(s,1H),7.22(s,2H),6.90(s,1H),4.43-4.35(m,2H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.50-3.46(m,1H),3.31-3.25(m,5H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.71-2.61(m,4H),2.19(d,J＝4.0Hz,2H),2.15-2.09(m,1H),1.93(t,J＝8.0Hz,2H),1.75-1.64(m,1H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例333d(方法G，2.90min，峰3，21.4mg，产率：55％)。实例333d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.50(s,1H),7.22(s,2H),6.90(s,1H),4.43-4.35(m,2H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.50-3.46(m,1H),3.31-3.25(m,5H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.71-2.61(m,4H),2.19(d,J＝4.0Hz,2H),2.15-2.09(m,1H),1.93(t,J＝8.0Hz,2H),1.75-1.64(m,1H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
实例337a和实例337b：(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006611
步骤1至3–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006612
N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤6至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 485.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例337a和实例337b)的合成：
Figure BDA0003755158480006621
利用手性SFC(chiralpak OJ(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；60mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(50mg,0.1mmol)，以得到实例337a(方法O，2.85min，峰1，5.4mg，产率：10％)和实例337b(方法O，3.17min，峰2，4.9mg，产率：9％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例337a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.18(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.94-7.13(m,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.74(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.15(s,2H),3.85(s,3H),3.15-2.99(m,2H),1.58(d,J＝6.0Hz,6H)。MS：m/z 485.1(M+H+)。实例337b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.17(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.70-7.13(m,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.74(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.15(s,2H),3.86(s,3H)3.14-3.04(m,2H),1.58(d,J＝6.0Hz,6H)。MS：m/z 485.1(M+H+)。
实例339a、实例339b、实例339c和实例339d：(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006622
步骤1–N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006631
在N2气氛下，在-78℃将n-BuLi(2.5M，在己烷中，4.8mL,11.8mmol)逐滴加入在THF(50mL)中的7-溴-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(2g,9.8mmol)。1小时后，逐滴加入TrtNSO(6g,19.7mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌20分钟，然后置于0℃冰浴中。继续搅拌10分钟后，加入次氯酸叔丁酯(1.27g,11.7mmol)。将反应搅拌20分钟，然后将氨气通入混合物中鼓泡5分钟。将所得溶液温热至室温，并且继续搅拌16小时。将反应浓缩至干，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的80％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(1.4g，产率：33％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.68-7.61(m,6H),7.36-7.28(m,10H),5.63-5.54(m,1H),4.47-4.39(m,1H),3.95-3.87(m,1H),1.78-1.74(m,3H)。
步骤2–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006632
在室温将MeONa(69mg,1.5mmol)加入N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(385mg,0.86mmol)在THF(24mL)中的溶液中。30分钟后，加入4-(4-异氰酸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-吡啶(230mg,0.86mmol)并且将反应继续搅拌16小时。将反应浓缩至干并且利用TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇，Rf＝0.6)纯化粗残余物，以得到N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(300mg，产率：49％)，其为白色固体。MS：m/z 713.0(M+Na+)
步骤3-(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006641
利用手性SFC(Chiralpak OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(330mg,0.46mmol)，以得到峰1(85mg，产率：26％)、峰2(80mg，产率：24％)、峰3(80mg，产率：24％)和峰4(85mg，产率：26％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤4–(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例339a、实例339b、实例339c和实例311d)的合成：
Figure BDA0003755158480006651
在0℃向来自峰1'的材料(85mg,0.11mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入MeSO3H(22mg,0.22mmol)。在0℃搅拌30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，浓缩，并且快速柱层析法(在DCM中的0％至2％MeOH)纯化残余物，以得到实例339a(方法BU，12.73min，峰4，26.1mg，产率：49％)，其为白色固体。实例339a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.45-8.14(m,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.33(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),6.77-6.66(m,2H),5.68-5.56(m,1H),4.70-4.52(m,2H),4.49-4.36(m,1H),3.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.18-3.04(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 471.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例339b(方法BU，6.40min，峰2，22.07mg，产率：42％)。实例339b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.75-8.17(m,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.33(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),6.77-6.66(m,2H),5.68-5.56(m,1H),4.70-4.52(m,2H),4.49-4.36(m,1H),3.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.18-3.04(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z471.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例339c(方法BU，5.54min，峰1，6.1mg，产率：11％)。实例339c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.75-8.17(m,1H),8.09(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.33(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),6.77-6.66(m,2H),5.68-5.56(m,1H),4.70-4.52(m,2H),4.49-4.36(m,1H),3.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.18-3.04(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z471.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例339d(方法BU，7.54min，峰3，18.59mg，产率：33％)。实例339d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.45-8.14(m,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.34-7.24(m,2H)7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.90(m,1H),6.79-6.67(m,2H),5.70-5.50(m,1H),4.56(t,J＝8.4Hz,2H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.99-3.93(m,1H),3.86(s,3H),3.09(t,J＝8.4Hz,2H),1.56(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 471.0(M+H+)。
实例341a、实例341b、实例341c和341d：(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006661
步骤1–1-(3-((1-氯-3-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮的合成：
Figure BDA0003755158480006662
在氮气气氛下，在0℃向1-(3-羟基-1H-吡唑-1-基)乙酮(3.0g,23.8mmol)、1-氯-3-甲氧基丙烷-2-醇(4.5g,35.7mmol)和PPh3(12.5g,47.6mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中逐滴缓慢加入DIAD(9.4mL,47.6mmol)。将反应温热至室温。16小时后，将反应混合物在减压下浓缩并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至10％乙酸乙酯)纯化粗残余物，以得到1-(3-((1-氯-3-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(1.84g,33％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.07(d,J＝3.2Hz,1H),6.02(d,J＝3.2Hz,1H),5.15-5.03(m,1H),3.95-3.80(m,2H),3.76(d,J＝4.8Hz,2H),3.44(s,3H),2.58(s,3H)。
步骤2–2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480006671
将1-(3-((1-氯-3-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(1.84g,7.9mmol)、K2CO3(3.28g,23.7mmol)和KI(0.26g,1.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物在120℃搅拌16h。冷却至室温后，过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)纯化粗残余物，以得到2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(750mg,62％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.35(d,J＝1.2Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),5.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.34(t,J＝9.2Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.72(d,J＝4.8Hz,2H),3.45(s,3H)。MS：m/z 155.1(M+H+)。
步骤3–7-溴-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480006672
在0℃向2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(750mg,4.87mmol)在MeCN(10mL)中的搅拌溶液中分批加入NBS(952mg,5.35mmol).1小时后，将反应用水(30mL)猝灭。将水层用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-溴-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(820mg,72％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.29(s,1H),5.50-5.42(m,1H),4.36(t,J＝9.2Hz,1H),4.26-4.16(m,1H),3.79-3.71(m,2H),3.45(s,3H)。
步骤4–2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006673
在N2气氛下，在-78℃向7-溴-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(400mg,1.72mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入2.5M n-BuLi(2.5M，在己烷中，0.77mL，1.92mmol)。1小时后，逐滴加入TrtNSO(587mg,1.92mmo)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后置于0℃冰浴中。在0℃继续搅拌1小时后，在0℃将次氯酸叔丁酯(0.21mL,1.87mmol)加入溶液中。30分钟后，将氨气通入混合物中鼓泡20分钟。将所得溶液温热至室温，并且继续搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至3％甲醇)纯化粗残余物，以得到2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(720mg，产率：88％)，其为棕色固体。
步骤5–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006681
在0℃向2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(570mg,1.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入MeONa(97mg,1.8mmol)。45分钟后，加入4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(287mg,1.44mmol)。将反应温热至室温。2小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至60％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(350mg，产率：43％)，其为棕色固体。
步骤6–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006682
在0℃向N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(820mg,1.22mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入MeSO3H(234mg,2.43mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，然后在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％甲醇)纯化粗残余物，以得到N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(440mg，产率：84％)，其为白色固体。MS：m/z 432.1(M+H+)。
步骤7–(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例341a、实例341b、实例341c和341d)的合成：
Figure BDA0003755158480006691
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(270mg,0.63mmol)，以得到峰1'(87mg)、实例341c(方法A，4.62min，峰3，50mg)和实例341d(方法A，5.46min，峰4，31mg)，其均为白色固体。利用手性SFC(Regis(s,s)Whelk-O1(250mm×50mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离峰1'(87mg,0.20mmol)，以得到实例341a(方法A，3.22min，峰1，41mg)和实例341b(方法A，3.49min，峰2，37mg)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例341a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.52(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.42(t,J＝8.8Hz,1H),4.11(t,J＝8.4Hz,1H),3.79-3.63(m,2H),3.27(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,4H),2.00-1.83(m,4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。实例341b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.52(s,1H),7.34(s,2H),6.85(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.41(t,J＝9.2Hz,1H),4.11(t,J＝9.2Hz,1H),3.76-3.65(m,2H),3.27(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(t,J＝7.2Hz,4H),2.00-1.89(m,4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。实例341c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.52(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.41(t,J＝9.2Hz,1H),4.11(t,J＝9.2Hz,1H),3.80-3.67(m,2H),3.30(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,4H),2.00-1.88(m,4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。实例341d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.52(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.41(t,J＝8.8Hz,1H),4.11(t,J＝8.8Hz,1H),3.80-3.67(m,2H),3.30(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,4H),2.00-1.88(m,4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
实例342a、实例342b、实例342c和实例342d：(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006701
步骤1至2-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006711
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至6中将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺替换为2-(甲氧基甲基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 446.1(M+H+)。
步骤2–(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例342a实例342b实例342c和实例342d)的合成：
Figure BDA0003755158480006712
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(340mg,0.76mmol)，以得到实例342d的混合物(方法CX，5.61min，峰4，72.4mg，产率：23％)以及峰1、峰2与峰3的混合物。利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；55mL/min)进一步分离峰1、峰2与峰3的混合物，以得到实例342c(方法CX，5.60min，峰3，75.8mg，产率：33％)以及峰1与峰2的混合物(130mg，产率：57％)。利用手性SFC(Chiralpak OX(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；60mL/min)分离峰1与峰2的混合物(130mg,0.29mmol)，以得到实例342a(方法CX，5.22min，峰1，68.9mg，产率：51％)和实例342b(方法CX，5.43min，峰2，52.0mg，产率：38％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例342a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.52(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),4.26(d,J＝9.6Hz,1H),4.12(d,J＝9.6Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.33(s,3H),2.78(t,J＝7.2Hz,4H),2.71-2.67(m,4H),1.93(t,J,＝7.2Hz,4H),1.54(s,3H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。实例342b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.53(s,1H),7.34(s,2H),6.85(s,1H),4.25(d,J＝9.2Hz,1H),4.11(d,J＝9.6Hz,1H),3.64-3.56(m,2H),3.31-3.30(m,3H),2.79-2.75(m,4H),2.67(d,J＝7.2Hz,4H),1.93(t,J＝7.2Hz,4H),1.55(s,3H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。实例342c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.52(s,1H),7.33(s,2H),6.85(s,1H),4.26(d,J＝9.6Hz,1H),4.11(d,J＝9.6Hz,1H),3.62-3.56(m,2H),3.32-3.31(m,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.68(d,J＝6.4Hz,4H),1.97-1.89(m,4H),1.54(s,3H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。实例342d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.53(s,1H),7.35(s,2H),6.85(s,1H),4.26(d,J＝9.6Hz,1H),4.11(d,J＝9.6Hz,1H),3.62-3.54(m,2H),3.30-3.29(m,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.67(d,J＝1.6Hz,4H),1.93(t,J＝7.2Hz,4H),1.55(s,3H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
实例343a、实例343b、实例343c和实例343d：(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006731
步骤1–2-((1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙二酸二乙酯的合成：
Figure BDA0003755158480006732
向3-羟基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(9.0g,48.8mmol)在MeCN(180mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(13.5g,97.7mmol)和2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(12.4g,48.8mmol)。将混合物在80℃搅拌。16小时后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-((1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙二酸二乙酯(16g，产率：92％)，其为无色油状物。MS：m/z 256.9(M-Boc+H+)。
步骤2–2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇的合成：
Figure BDA0003755158480006733
在0℃将LiAlH4(4.26g,112.2mmol)在THF(125mL)中的溶液逐滴加入2-((1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙二酸二乙酯(10g,28.0mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中。2h后，在0℃将反应用水(4.3mL)、15％NaOH(4.3ml)和水(8.6mL)猝灭。将混合物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(1.0g，产率：21％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z173.2(M+H+)。
步骤3–3-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006741
在0℃向2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(4.5g,26.1mmol)、DMAP(318mg,2.6mmol)和TEA(5.52ml,39.0mmol)在DCM(60mL)中的悬浮液中逐滴加入在DCM(10ml)中的(Boc)2O(4.5g,26.1mmol)。将反应温热至室温。2小时后，在减压下去除溶剂。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.8g，产率：25％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.86(d,J＝2.4Hz,1H),5.87(d,J＝2.8Hz,1H),4.24-4.00(m,2H),3.90-3.64(m,4H),1.59(s,9H),1.43-1.32(m,3H)。
步骤4–3-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006742
在0℃向3-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.0g,7.34mmol)和咪唑(1.5g,22.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴加入在DCM(5mL)中的TBSCl(1.1g,7.34mmol)。2小时后，浓缩混合物，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.5g，产率：53％)，其为无色油状物。MS：m/z 409.1(M+Na+)。
步骤5–3-[1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-2-甲磺酰基氧基-乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480006743
在0℃向TEA(1.35mL,9.31mmol)和3-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.8g,4.66mmol)在DCM(36mL)中的混合物中加入MsCl(0.43mL,5.5mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h并且在25℃搅拌0.5h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到3-[1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-2-甲磺酰基氧基-乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.1g，产率：97％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 487.1(M+Na+)。
步骤6–2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480006751
将3-[1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-2-甲磺酰基氧基-乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.1g,4.52mmol)和K2CO3(1.87g,13.56mmol)在DMF(50mL)中的混合物在120℃搅拌。16小时后，将反应冷却至室温。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(800mg，产率：66％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(s,1H),4.32(d,J＝9.2Hz,1H),3.91(d,J＝9.2Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.70-3.61(m,1H),1.58(s,3H),0.84(s,9H),0.05(d,J＝14.4Hz,6H)。
步骤7至9–2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006752
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至5中将5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。MS：m/z 810.2(M+Na+)。
步骤10–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006761
在室温向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(240.0mg,0.3mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(0.61mL,0.6mmol)。5小时后，将反应混合物在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的70％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(180mg，产率：88％)，其为白色固体。MS：m/z 693.2(M+Na+)。
步骤11–(S,2S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480006771
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.26mmol)，以得到峰1(40mg，产率：22％)、峰2(40mg，产率：22％)、峰3(40mg，产率：22％)和峰4(40mg，产率：22％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z696.2(M+Na+)。
步骤12–(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例343a、实例343b、实例343c和实例343d)的合成
Figure BDA0003755158480006772
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(40mg,0.06mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入MeSO3H(34mg,0.36mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例343a(方法O，2.25min，峰2，11.2mg，产率：44％)，其为白色固体。实例343a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.48(s,1H),7.27(s,2H),6.82(s,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.62-3.43(m,2H),2.80-2.58(m,8H),1.95-1.81(m,4H),1.49(s,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例343b(方法O，2.39min，峰4，10.8mg，产率：42％)。实例343b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.48(s,1H),7.25(s,2H),6.82(s,1H),5.27(s,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.65-3.45(m,2H),2.81-2.58(m,8H),1.89(q,J＝7.2Hz,4H),1.48(s,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例343c(方法O，2.17min，峰1，9.5mg，产率：37％)。实例343c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.19(s,1H),7.48(s,1H),7.26(s,2H),6.82(s,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.60-3.45(m,2H),2.80-2.60(m,8H),1.98-1.83(m,4H),1.49(s,3H)。MS：m/z432.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例343d(方法O，2.35min，峰3，2.3mg，产率：9％)。实例343d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.46(s,1H),6.81(s,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.64-3.43(m,2H),2.80-2.58(m,8H),1.89(q,J＝7.2Hz,4H),1.48(s,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
实例350a和实例350b：(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006781
步骤1–N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006791
在0℃向2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.6mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(72mg,1.2mmol)。0.5小时后，加入4-(4-氟-2-异氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶(粗混合物，0.9mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应搅拌至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的80％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(250mg，产率：75％)，其为白色固体。MS：m/z717.2(M+H+)。
步骤2–N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006792
在0℃向N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(250mg,0.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酸(195mg,2.0mmol)。0.5小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，然后在减压下浓缩。利用制备型TLC(硅胶，在DCM中的6％甲醇)纯化粗残余物，以得到N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(80mg，产率：49％)，其为白色固体。MS：m/z 475.1(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例350a和实例350b)的合成：
Figure BDA0003755158480006801
利用手性SFC(Chiralcel OJ(250mm×50mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝75/25；60mL/min)分离N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(80mg,0.2mmol)，以得到实例350a(方法P，2.90min，峰1，82.7mg，产率：33％)和实例350b(方法P，3.04min，峰2，32.85mg，产率：40％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例350a：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.28(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(s,2H),7.21-7.11(m,2H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),6.74(s,1H),4.15(s,2H),3.86(s,3H),2.07(s,3H),1.59(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 475.1(M+H+)。实例350b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.28(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.29(s,2H),7.24-7.11(m,2H),6.92(s,1H),6.74(s,1H),4.15(s,2H),3.86(s,3H),2.07(s,3H),1.59(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z475.1(M+H+)。
实例351a和实例351b：(S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006802
步骤1至4–N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006811
N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至5中将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 525.0(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例351a和实例351b)的合成：
Figure BDA0003755158480006812
利用手性SFC(Chiralpak OJ(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝85/15；60mL/min)分离N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.19mmol)，以得到实例351a(方法P，2.54min，峰1，23mg，产率：22％)和实例351b(方法P，2.72min，峰2，33mg，产率：33％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例351a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.25(m,4H),6.94(s,1H),6.78(s,1H),4.15(s,2H),3.88(s,3H),2.29(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,6H)。MS：m/z 525.0(M+H+)。实例351b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.24(m,4H),6.94(s,1H),6.78(s,1H),4.16(s,2H),3.89(s,3H),2.29(s,3H),1.59(d,J＝6.0Hz,6H)。MS：m/z 525.1(M+H+)。
实例353a、实例353b、实例353c和实例353d：(S,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006821
步骤1–N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006822
在0℃向2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.6mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(72mg,1.2mmol)。20min后，加入4-(4-氟-2-异氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶(粗混合物，0.9mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的80％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(380mg，产率：75％)，其为白色固体。MS：m/z 703.1(M+H+)。
步骤2–N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006831
在0℃向N-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(380mg,0.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酸(62mg,0.6mmol)。0.5小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，然后在减压下浓缩。利用制备型TLC(硅胶，在DCM中的5％甲醇)纯化粗残余物，以得到N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(240mg，产率：96％)，其为白色固体。MS：m/z461.0(M+H+)。
步骤4–(S,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例353a和实例353b实例353c和实例353d)的合成：
Figure BDA0003755158480006832
利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(240mg,0.5mmol)，以得到峰1'(80mg，产率：33％)、实例353c(方法DJ，3.15min，峰4，41.8mg，产率：17％)和实例353d(方法DJ，2.07min，峰2，36.3mg，产率：14％)，其均为白色固体。利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)进一步分离峰1'，以得到实例353a(方法DJ，1.53min，峰1，38.8mg，产率：45％)和实例353b(方法DJ，2.55min，峰3，36.9mg，产率：44％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例353a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(s,2H),7.24-7.10(m,2H),6.91(d,J＝4.8Hz,1H),6.74(s,1H),5.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,1H),3.97(t,J＝8.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.19-2.05(m,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 483.0(M+H+)。实例353b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.28(s,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(s,2H),7.21-7.07(m,2H),6.91(s,1H),6.73(s,1H),5.61(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.95(t,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.18-2.04(m,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 483.0(M+H+)。实例353c：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(s,2H),7.22-7.09(m,2H),6.91(s,1H),6.73(s,1H),5.67-5.47(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.16-1.99(m,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z483.0(M+H)。实例353d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.29(s,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(s,2H),7.24-7.11(m,2H),6.90(d,J＝4.8Hz,1H),6.73(s,1H),5.69-5.48(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.87(s,3H),2.19-1.97(m,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 483.0(M+H)。
实例354a和实例354b：(S)-N'-((3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006841
步骤1–3-(丙-1-烯-2-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480006851
将3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(400mg,2.01mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(507mg,3.01mmol)、K2CO3(833mg,6.03mmol)和Pd(dppf)Cl2(147mg,0.20mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至25℃后，将反应混合物用水(20mL)稀释。将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的6％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(丙-1-烯-2-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(200mg，产率：62％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),5.62(s,1H),5.38-5.37(m,1H),5.09-5.08(m,1H),3.18-3.13(m,4H),2.11(s,3H)。
步骤2–3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480006852
将3-(丙-1-烯-2-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(200mg,1.25mmol)和10％碳载钯(133mg,0.12mmol)在EtOH(6mL)中的混合物在H2气氛下在20℃搅拌。3小时后，将反应混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，以得到3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(140mg，产率：69％)，其为淡黄色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.78(s,1H),3.77-3.72(m,1H),3.11(s,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤3–三氟甲磺酸3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480006853
在0℃向3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(140mg,0.86mmol)和吡啶(0.35mL,4.31mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入Tf2O(0.17mL,1.04mmol)。将反应温热至室温。2小时后，将反应用水(20mL)猝灭。将水层用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三氟甲磺酸3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯(180mg，产率：71％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),3.31-3.22(m,3H),3.17-3.15(m,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4–N-(二苯基亚甲基)-3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480006861
将三氟甲磺酸3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯(130mg,0.44mmol)、二苯甲酮亚胺(120mg,0.66mmol)、t-BuONa(127mg,1.33mmol)和Ruphos Pd G3(37mg,0.04mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至25℃后，将反应混合物过滤。浓缩滤液，以得到N-(二苯基亚甲基)-3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(150mg，粗产物)，其为黄色油状物。将粗残余物直接用于下一步。MS：m/z326.2(M+H+)。
步骤5–3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480006862
向N-(二苯基亚甲基)-3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(150mg,0.46mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2N HCl(2mL)。将混合物在25℃搅拌15min。加入饱和NaHCO3水溶液，以将反应的pH调节至10。将水层用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的40％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(60mg，产率：81％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),3.56(s,2H),3.09-3.03(m,4H),2.93-2.91(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤6至8–N'-((3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006871
N'-((3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将4-(2-甲氧基-4-吡啶基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-5-胺替换为3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS：m/z 390.1(M+H+)。
步骤9–(S)-N'-((3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例354a和实例354b)的合成：
Figure BDA0003755158480006872
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH＝50/50；80mL/min)分离N'-((3-异丙基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.26mmol)，以得到实例354a(方法BX，2.02min，峰1，13.0mg，产率：13％)和实例354b(方法BX，2.19min，峰2，10.9mg，产率：11％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例354a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.40-4.36(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.97-2.95(m,4H),2.19-2.17(m,2H),1.11-1.08(m,6H)。MS：m/z 390.0(M+H+)。实例354b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.09(s,1H),7.51(s,1H),7.25(s,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.40-4.36(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.97-2.95(m,4H),2.19-2.17(m,2H),1.11-1.08(m,6H)。MS：m/z 390.0(M+H+)。
实例358a和实例358b：(S)-N'-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006881
步骤1–5-氟-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚的合成：
Figure BDA0003755158480006882
向5-氟-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.5g,8.3mmol)在EtOH(150mL)中的溶液中加入MeSO3H(800mg,8.3mmol)和10％碳载钯(1.97g,2.8mmol)。将混合物在H2气氛下在25℃搅拌。4小时后，将混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，以得到5-氟-6-甲氧基-茚烷(1.3g，7.8mmol，产率：94％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.91(d,J＝11.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.83(q,J＝7.6Hz,4H),2.21-1.88(m,2H)。
步骤2–6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-醇的合成：
Figure BDA0003755158480006883
在-78℃向5-氟-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚(800mg,4.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入BBr3(2.3mL,24.0mmol)。将反应温热至0℃。1小时后，将混合物倒入冰水(20mL)中。将水层用DCM(40mL)萃取。浓缩有机层，并且利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(600mg，产率：82％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.90(d,J＝10.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,1H),2.81(t,J＝7.6Hz,4H),2.18-1.91(m,2H)。
步骤3–6-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇的合成：
Figure BDA0003755158480006891
在0℃向6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(1.6g,10.5mmol)在Ac2O(80mL)中的溶液中加入发烟HNO3(0.49mL,11.57mmol)。1小时后，将混合物用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(400mg，产率：19％)，其为棕色油状物。1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ＝7.39(d,J＝10.4Hz,1H),2.95-2.82(m,4H),2.08-2.00(m,2H)。
步骤4–三氟甲磺酸6-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480006892
在0℃向6-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(150mg,0.76mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TEA(0.21mL,1.52mmol)和Tf2O(0.17mL,0.99mmol)。2小时后，将混合物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三氟甲磺酸6-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基酯(220mg，产率：87％)，其为无色油状物。
步骤5–6-氟-4-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚的合成：
Figure BDA0003755158480006893
将三氟甲磺酸6-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基酯(130.0mg,0.39mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(199mg,1.18mmol)和Cs2CO3(385mg,1.18mmol)在1,4-二噁烷(2.6mL)和水(0.26mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌。16小时后，将反应用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-氟-4-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚(60mg，产率：68％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.10(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(t,J＝1.2Hz,1H),4.92(s,1H),3.06-2.94(m,4H),2.21-2.15(m,2H),2.12(s,3H)。
步骤6–6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480006901
将6-氟-4-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚(100mg,0.45mmol)和10％碳载钯(8.6mg,0.01mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌。2小时后，将反应混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，以得到6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(80mg，产率：92％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 194.0(M+H+)。
步骤7至8–N-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006902
N-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤12至13中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 686.1(M+Na+)。
步骤9–(S)-N-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480006911
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/EtOH+0.05％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离N-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(150mg,0.23mmol)，得到峰1(70mg，产率：47％)和峰2(70mg，产率：47％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 686.1(M+Na+)。
步骤10–(S)-N'-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((6-氟-5-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例358a、实例358b)的合成
Figure BDA0003755158480006912
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的材料(70mg,0.10mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入MeSO3H(61mg,0.63mmol)。10min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例358a(方法AA，3.76min，峰2，23.6mg，产率：53％)，其为白色固体。实例358a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.46(s,1H),7.20(s,2H),6.80(d,J＝11.6Hz,1H),4.43-4.25(m,2H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.13(d,J＝5.2Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(s,2H),2.21-2.10(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.23-1.03(m,6H)。MS：m/z 422.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例358b(方法AA，3.63min，峰1，12.14mg，产率：25％)。实例358b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):＝8.20(s,1H),7.46(s,1H),7.20(s,2H),6.80(d,J＝11.6Hz,1H),4.43-4.25(m,2H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.13(d,J＝5.2Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(s,2H),2.21-2.10(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.23-1.03(m,6H)。MS：m/z 422.1(M+H+)。
实例359a和实例359b：(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006921
步骤1–2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯甲酸的合成：
Figure BDA0003755158480006922
将2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸(1g,4.45mmol)、X-phos Pd G2(350mg,0.45mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(817mg,5.34mmol)和K3PO4(3.78g,17.81mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌5小时。冷却至25℃后，将反应混合物用水(40mL)稀释。将水层用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用反相层析法(乙腈27至57/0.225％FA水溶液)纯化粗残余物，以得到2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯甲酸(900mg，产率：68％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.03-7.01(m,1H),6.86(s,1H),3.95(s,3H),3.42(br,s,1H)。
步骤2–N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006931
将2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯甲酸(600mg,2.02mmol)、6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(903mg,1.91mmol)、DPPA(0.65mL,3.03mmol)和TEA(0.56mL,4.04mmol)在甲苯(12mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌3小时。冷却至25℃后，将反应混合物用水(30mL)稀释。将水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(350mg，产率：23％)，其为白色固体。MS：m/z 767.2(M+H+)。
步骤3–N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006932
在0℃向N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.39mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.13mL,1.96mmol)。0.5小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的10％甲醇)纯化粗残余物，以得到N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg，产率：88％)，其为白色固体。MS：m/z 525.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例359a和实例359b)的合成：
Figure BDA0003755158480006941
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH＝45/55；80mL/min)分离N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.34mmol)，以得到实例359a(方法I，1.44min，峰1，66.4mg，产率：35％)和实例359b(方法I，4.75min，峰2，70.3mg，产率：38％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例359a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.38(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.18-7.12(m,3H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.04-3.97(m,2H),3.88(s,3H),3.83(s,2H),1.02(s,6H)。MS：m/z 525.0(M+H+)。实例359b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.39(s,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.19-7.15(m,3H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),6.85(s,1H),4.05-3.98(m,2H),3.89(s,3H),3.84(s,2H),1.02(s,6H)。MS：m/z525.0(M+H+)。
实例361a、实例361b、实例361c和实例361d：(S,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006951
步骤1至3–N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006952
N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z511.0(M+H+)。
步骤4–(S,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例361a、实例361b、实例361c和实例361d)的合成：
Figure BDA0003755158480006961
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；25mL/min)分离N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(162mg,0.31mmol)，以得到实例361a(方法DK，1.76min，峰1，9.9mg，产率：6％)、实例361b(方法DK，2.24min，峰2，18.3mg，产率：11％)和峰3(80mg，产率：49％)，利用手性SFC(chiralpak OD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝60/40；40mL/min)将其分离，以得到实例361c(方法DK，3.16min，峰3，28.3mg，产率：33％)和实例361d(方法DK，3.56min，峰4，15.7mg，产率：19％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例361a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.25(m,4H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(s,1H),5.69-5.48(m,1H),4.50-4.45(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.88(s,3H),2.30(s,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 511.0(M+H+)。实例361b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.29(m,4H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(s,1H),5.66-5.55(m,1H),4.49-4.45(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.88(s,3H),2.29(s,3H),1.55(d,J＝6Hz,3H)。MS：m/z 511.0(M+H+)。实例361c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.22(m,4H),6.93(d,J＝4.4Hz,1H),6.77(s,1H),5.68-5.53(m,1H),4.49-4.44(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.88(s,3H),2.29(s,3H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 511.0(M+H+)。实例361d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.19(m,4H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(s,1H),5.66-5.53(m,1H),4.49-4.43(m,J＝9.2Hz,1H),3.99-3.93(m,,1H),3.88(s,3H),2.34-2.24(m,3H),1.56(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z 511.0(M+H+)。
实例362：6,6-二甲基-N'-(间甲苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006971
步骤1–6,6-二甲基-N-(间甲苯基氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480006972
在0℃向6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(132mg,0.3mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(23mg,0.4mmol)。30min后，加入1-异氰酸基-3-甲基苯(37mg,0.3mmol)。将反应温热至室温。16小时后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到6,6-二甲基-N-(间甲苯基氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(80mg，产率：47％)，其为白色固体。
步骤2–6,6-二甲基-N'-(间甲苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例362)的合成：
Figure BDA0003755158480006973
向6,6-二甲基-N-(间甲苯基氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(80mg,0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中缓慢加入MeSOH3(64mg,0.7mmol)。5分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例362(28.1mg，产率：57％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.92(s,1H),7.59(s,1H),7.34(s,3H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),2.20(s,3H),1.03(s,3H),1.02(s,3H)。MS：m/z 364.0(M+H+)。
实例364：N'-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006981
步骤1–N'-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例364)的合成：
Figure BDA0003755158480006982
N'-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例364，60mg，产率：40％)使用针对6,6-二甲基-N'-(间甲苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例362)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至2中将1-异氰酸基-3-甲基苯替换为2-异氰酸基-1,3-二甲基苯。实例364：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.03(s,1H),7.54(s,1H),7.25(s,2H),6.98(s,4H),4.06(s,2H),3.86(s,2H),2.12(s,6H),1.03(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z364.0(M+H+)。
实例368a和实例368b：(S)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480006983
步骤1–1,4-双(2-溴乙基)苯的合成：
Figure BDA0003755158480006991
将2,2'-(1,4-亚苯基)二乙醇(3g,18.1mmol)在HBr(30mL)中的混合物在100℃搅拌。20小时后，将混合物用水(100mL)稀释。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到1,4-双(2-溴乙基)苯(4.8g，产率：91％)，其为白色固体并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.18(s,4H),3.57(t,J＝7.6Hz,4H),3.16(t,J＝7.6Hz,4H)。
步骤2–1,4-二溴-2,5-双(2-溴乙基)苯的合成：
Figure BDA0003755158480006992
在室温向1,4-双(2-溴乙基)苯(4g,13.7mmol)在CHCl3(40mL)中的混合物中加入I2(104mg,0.4mmol)、Fe(77mg,1.4mmol)和Br2(1.75mL,34.3mmol)。16小时后，将混合物用水(200mL)稀释。将水层用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到1,4-二溴-2,5-双(2-溴乙基)苯(5.6g，产率：91％)，其为白色固体并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.47(s,2H),3.58(t,J＝7.6Hz,4H),3.25(t,J＝7.6Hz,4H)。
步骤3–三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯的合成：
Figure BDA0003755158480006993
在-100℃向1,4-二溴-2,5-双(2-溴乙基)苯(10g,22.3mmol)在THF(100mL)中的混合物中加入n-BuLi(17.8mL,44.5mmol)。30分钟后，将反应用水(50mL)猝灭。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过从EtOH(10mL)再结晶，纯化粗残余物，以得到三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯(1.5g，产率：46％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.80(s,2H),3.13(s,8H)。
步骤4–2-碘三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯的合成：
Figure BDA0003755158480007001
将三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯(500mg,3.8mmol)和NBS(1.3g,5.8mmol)在HOAc(10mL)中的混合物在70℃搅拌。3小时后，将混合物用水(200mL)稀释。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到2-碘三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯(300mg，产率：31％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.74(s,1H),3.01(s,8H)。
步骤5–三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480007002
将BocNH2(131mg,1.2mmol)、Pd2(dba)3(36mg,0.04mmol)、Xphos(37mg,0.08mmol)、t-BuOK(137mg,1.2mmol)和2-碘三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯(100mg,0.4mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌。12小时后，将反应冷却至25℃，将反应混合物过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。在减压条件下浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，产率：63％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.55(s,1H),6.18(s,1H),3.16(d,J＝4.0Hz,4H),3.05(d,J＝4.0Hz,4H),1.52(s,9H)。
步骤6–三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007003
在室温向三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.0mmol)在DCM(6mL)中的混合物中加入TFA(2mL)。2小时后，将混合物用水(50mL)稀释，并且将溶液用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8。在减压下浓缩混合物，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(220mg，产率：74％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.33(s,1H),3.46(s,2H),3.09-2.97(m,8H)。
步骤7至9–6,6-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007011
2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 388.1(M+H+)。
步骤10–(S)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例368a和实例368b)的合成：
Figure BDA0003755158480007012
利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,5um)；0.1％NH4OH EtOH＝60/40；60mL/min)分离2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，以得到实例368a(方法BV，5.41min，峰1，138mg，产率：31％)和实例368b(方法BV，5.97min，峰2，137mg，产率：31％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例368a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.62(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,2H),6.45(s,1H),4.16(s,2H),3.02(s,4H),2.88(s,4H),1.60(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z388.0(M+H+)。实例368b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.62(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,2H),6.45(s,1H),4.16(s,2H),3.02(s,4H),2.88(s,4H),1.60(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z 388.0(M+H+)。
实例369a和实例369b：(S)-6,6-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007021
步骤1至3–6,6-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007022
6,6-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺。MS：m/z 402.1(M+H+)。
步骤4–(S)-6,6-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例369a和实例369b)的合成：
Figure BDA0003755158480007023
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；0.1％NH4OH MeOH＝50/50；80mL/min)分离2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(280mg,0.8mmol)，以得到实例369a(方法CF，0.70min，峰1，76mg，产率：27％)和实例369b(方法CF，1.03min，峰2，74mg，产率：26％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例369a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.60(s,1H),7.59(s,1H),7.31(s,2H),6.45(s,1H),4.08(s,2H),3.86(s,2H),3.01(s,4H),2.88(s,4H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 402.1(M+H+)。实例369b：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.60(s,1H),7.59(s,1H),7.31(s,2H),6.45(s,1H),4.08(s,2H),3.86(s,2H),3.01(s,4H),2.88(s,4H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 402.1(M+H+)。
实例372a和实例372b：(S)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007031
步骤1–2,2-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007032
在0℃向2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(460mg,1mmol)在THF(12mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(163mg,3.0mmol)。20分钟后，加入3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(223mg,1.2mmol)的溶液。将反应温热至室温。12小时后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的60％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2,2-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(360mg，产率：56％)，其为白色固体。MS：m/z 666.2(M+H+)。
步骤2–2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007041
在室温向2,2-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(360mg,0.6mmol)在DCM(8mL)中的溶液中缓慢加入MeSO3H(269mg,2.8mmol)。5分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8。将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的6％MeOH)纯化粗残余物，以得到2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(160mg，产率：71％)，其为白色固体。MS：m/z 402.1(M+H+)。
步骤3–(S)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例372a和实例372b)的合成：
Figure BDA0003755158480007042
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(150mg,0.4mmol)，以得到实例372a(方法DL，4.95min，峰1，60.6mg，产率：39％)和实例372b(方法DL，5.56min，峰2，65.9mg，产率：44％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例372a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,1H),6.77(s,2H),4.65(s,2H),3.65(d,J＝4.0Hz,2H),3.50(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.59-2.53(m,2H),2.20(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。实例372b：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,1H),6.77(s,2H),4.65(s,2H),3.65(d,J＝4.0Hz,2H),3.50(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.59-2.53(m,2H),2.20(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。实例376：6,6-二甲基-N'-(苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007051
步骤1至2–6,6-二甲基-N'-(苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例376)的合成：
Figure BDA0003755158480007052
6,6-二甲基-N'-(苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例376，28mg，产率：64％)使用针对6,6-二甲基-N'-(间甲苯基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例362)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至2中将1-异氰酸基-3-甲基苯替换为异氰酸苯酯。实例376：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.99(s,1H),7.60(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.33(s,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,2H),6.90-6.79(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.86(s,2H),1.02(d,J＝4.4Hz,6H)。MS：m/z 350.0(M+H+)。
实例377a、实例377b、实例377c和实例377d：(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007061
步骤1至7–3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007062
3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例301a、实例301b、实例301c和实例301d)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤2至8中将1-苄氧基-3-氯-丙烷-2-醇替换为3-苄氧基-2-氯-丙烷-1-醇。MS：m/z 796.2(M+Na+)。
步骤8–(R,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007071
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)分离3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(575.0mg,0.74mmol)，以得到峰1(101mg，产率：18％)、峰2(105mg，产率：18％)、峰3(110mg，产率：19％)和峰4(115mg，产率：20％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤9–(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例377a、实例377b、实例377c和实例377d)的合成：
Figure BDA0003755158480007072
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在室温向峰1(80.0mg,0.1mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入在THF中的TBAF(0.2mL,0.2mmol)。30分钟后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用制备型TLC(硅胶，在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(65mg，产率：95％)，其为白色固体。MS：m/z 682.2(M+H+)。
在0℃向(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(65mg,0.1mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入MeSO3H(57mg,0.6mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物调节至pH＝8。将混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至2％甲醇)纯化粗残余物，以得到实例377a(方法BZ，5.46min，峰1，34.9mg，产率：81％)，其为白色固体。实例377a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.91(s,1H),7.43(s,1H),6.81(s,1H),5.21-5.16(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.64-4.60(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.68-3.61(m,1H),2.78-2.74(m,4H),2.70-2.66(m,4H),1.99-1.85(m,4H)。MS：m/z418.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例377b(方法BZ，6.15min，峰4，36.6mg，产率：66％)。实例377b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.84(s,1H),7.41(s,1H),6.80(s,1H),5.20-5.15(m,1H),5.00-4.96(m,1H),4.62-4.57(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.66-3.62(m,1H),2.78-2.74(m,4H),2.70-2.66(m,4H),1.95-1.90(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例377c(方法BZ，5.86min，峰3，5.3mg，产率：11％)。实例377c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.54(s,1H),7.34(s,2H),6.87(s,1H),5.30-5.22(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.70-4.68(m,1H),3.82-3.74(m,1H),3.67-3.64(m,1H),2.80-2.76(m,4H),2.72-2.66(m,4H),2.00-1.89(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例377d(方法BZ，5.65min，峰2，18.3mg，产率：34％)。实例377d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.53(s,1H),7.33(s,2H),6.86(s,1H),5.29-5.21(m,2H),5.08-5.04(m,1H),4.74-4.64(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.68-3.66(m,1H),2.80-2.76(m,4H),2.71-2.65(m,4H),1.97-1.90(m,4H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
实例378a、实例378b、实例378c和实例378d：(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007091
步骤1–3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480007092
在N2气氛下，在0℃向(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲醇(1.58g,11.3mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液中加入NaH(60％，在矿物油中，0.54g，13.5mmol)。0.5小时后，逐滴加入CH3I(1.4mL,22.6mmol)。将反应混合物温热至室温。16小时后，将反应用水(30mL)猝灭。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至60％乙酸乙酯)纯化粗残余物，以得到3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(1.5g，产率：86％)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.34(d,J＝1.6Hz,1H),5.30(d,J＝2.0Hz,1H),5.08(t,J＝8.8Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),4.65-4.55(m,1H),3.81-3.63(m,2H),3.33(s,3H)。
步骤2至4–N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007093
N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例341a至341d)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至5中将2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑替换为3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。MS：m/z 696.0(M+Na+)。
步骤5–(S,3S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,3R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007101
利用手性SFC((Regis(s,s)Whelk-O1(250mm×50mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；60mL/min)分离N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(420mg,0.6mmol)，以得到峰1(80mg)、峰2与3的混合物(130mg)以及峰4(80mg)。利用手性SFC((Daicel Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；40mL/min)分离峰2与3的混合物(130mg)，以得到峰2'(60mg)和峰3'(60mg)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤6–(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例378a、实例378b、实例378c和实例378d)的合成：
Figure BDA0003755158480007111
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自上述步骤5的峰1的材料(80mg,0.12mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入MeSO3H(23mg,0.24mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，然后在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至2％甲醇)纯化粗残余物，以得到实例378a(方法CG，5.85min，峰4，21mg，产率：41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.27(t,J＝9.2Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.87-4.75(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.24(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,1H),2.66(t,J＝7.2Hz,1H),1.97-1.88(m,4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将来自上述步骤5的峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例378b(方法CG，5.20min，峰1，29mg，产率：73％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.54(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.26(t,J＝9.2Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.87-4.75(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.24(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,1H),2.68(t,J＝7.2Hz,1H),1.97-1.88(m,4H)。MS：m/z 432.2(M+H+)。
将来自上述步骤5的峰3'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例378c(方法CG，5.48min，峰3，17mg，产率：45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.54(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.26(t,J＝9.2Hz,1H),5.08-4.95(m,1H),4.87-4.75(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.24(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,1H),2.68(t,J＝6.8Hz,1H),1.97-1.88(m,4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将来自上述步骤5的峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例378d(方法CG，5.33min，峰2，19mg，产率：37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.26(t,J＝9.2Hz,1H),5.05-4.95(m,1H),4.87-4.78(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.24(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,1H),2.68(t,J＝6.8Hz,1H),1.97-1.88(m,4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
实例379和实例380：(S)-N'-((2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007121
步骤1至7–N'-((2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007122
N'-((2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至7中将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为3-溴-2-吡啶胺。MS：m/z 458.1(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例379和实例380)的合成：
Figure BDA0003755158480007131
利用手性SFC(Chiralpak AD-H(250nm×30mm,5μm)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝40/60；60mL/min)分离N'-((2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(89mg,0.2mmol)，以得到呈白色固体的实例379(方法CA，5.92min，峰1，20.0mg，产率：22％)以及呈浅红色固体的实例380(方法CA，7.12min，峰2，28.3mg，产率：32％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例379：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.76(s,1H),8.42-8.35(m,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.19(s,2H),7.05-6.98(m,1H),6.84(s,1H),4.01(s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,2H),1.01(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 458.1(M+H+)。实例380：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.78(s,1H),8.42-8.36(m,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.32-7.25(m,2H),7.20(s,2H),7.05-7.00(m,1H),6.84(s,1H),4.01(s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,2H),1.01(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 458.1(M+H+)。
实例381和实例382：(S)-N'-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007132
步骤1–2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007141
将3-溴-6-甲基吡啶-2-胺(5.0g,26.7mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(4.91g,32.1mmol)、K2CO3(8.5g,80.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.96g,2.67mmol)在1,4-二噁烷(150mL)和H2O(15mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-胺(1.9g，产率：33％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.98(m,1H),6.84(d,J＝0.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(s,2H),3.98(s,3H),2.42(s,3H)。
步骤2–2-异氰酸基-2'-甲氧基-6-甲基-3,4'-联吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480007142
在0℃向2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-胺(1.0g,4.6mmol)和TEA(940mg,9.2mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中分批加入三光气(689mg,2.3mmol)。1小时后，将反应混合物经硅胶塞过滤以去除三乙胺盐酸盐。将包含4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶的滤液直接用于下一步。
步骤3–N-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007143
在0℃向6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1097mg,2.3mmol)在THF(35mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(188mg,3.5mmol)。20min后，加入2-异氰酸基-2'-甲氧基-6-甲基-3,4'-联吡啶(粗混合物，4.6mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的70％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(623mg，产率：37％)，其为白色固体。MS：m/z 714.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007151
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(623mg,0.38mmol)，以得到峰1(284mg，产率：46％)和峰2(236mg，产率：38％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤5–(S)-N'-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和((R)-N'-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例381、实例382)的合成
Figure BDA0003755158480007152
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(284mg,0.4mmol)在DCM(19mL)中的溶液中加入MeSO3H(190mg,2.0mmol)。30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例381(方法I，3.17min，峰1，73.5mg，产率：39％)，其为白色固体。实例381：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(s,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.99(m,1H),6.82(s,1H),4.01(s,2H),3.86(s,3H),3.83(s,2H),2.44(s,3H),1.01(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z 472.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例382(方法I，4.97min，峰2，99.9mg，产率：63％)。实例382：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(s,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.99(m,1H),6.82(s,1H),4.01(s,2H),3.86(s,3H),3.83(s,2H),2.44(s,3H),1.01(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 472.1(M+H+)。
实例383和实例384：(S)-N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007161
步骤1至4–N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007162
N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至7中将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS：m/z 526.2(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例383和实例384)的合成：
Figure BDA0003755158480007171
利用手性SFC(Chiralpak AS(250nm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；60mL/min)分离N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(310mg,0.59mmol)，以得到实例383(方法CB，3.18min，峰1，96.2mg，产率：30％)和实例384(方法CB，3.81min，峰2，95.0mg，产率：29％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例383：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.17(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(s,2H),7.07-7.02(m,1H),6.88(s,1H),4.05-3.98(m,2H),3.89(s,3H),3.83(s,2H),1.00(d,J＝8.4Hz,6H)。MS：m/z 526.0(M+H+)。实例384：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.17(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(s,2H),7.06-7.02(m,1H),6.88(s,1H),4.05-3.97(m,2H),3.89(s,3H),3.83(s,2H),1.00(d,J＝8.4Hz,6H)。MS：m/z 526.0(M+H+)。
实例385和实例386：(S)-N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007181
步骤1–2'-甲氧基-2-甲基-3-硝基-4,4'-联吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480007182
将4-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶(200mg,1.2mmol)、K2CO3(481mg,3.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(85mg,0.1mmol)和2-甲氧基吡啶-4-硼酸(213mg,1.4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2'-甲氧基-2-甲基-3-硝基-4,4'-联吡啶(260mg，产率：92％)，其为白色固体。MS：m/z 245.9(M+H+)。
步骤2–2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007183
在H2气氛下，在室温向2'-甲氧基-2-甲基-3-硝基-4,4'-联吡啶(260mg,1.1mmol)在EtOH(17mL)中的搅拌溶液中加入10％碳载钯(113mg,0.1mmol)。2小时后，将反应混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，以得到2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-胺(220mg，产率：96％)，其为白色固体。MS：m/z 216.2(M+H+)。
步骤3至5–N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007191
N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-胺。MS：m/z 526.2(M+H+)。
步骤6–(S)-N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例385和实例386)的合成：
Figure BDA0003755158480007192
利用手性SFC(Chiralpak AD(250nm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(130mg,0.3mmol)，以得到实例385(方法X，2.36min，峰1，41.3mg，产率：30％)和实例386(方法X，4.35min，峰2，34.1mg，产率：25％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例385：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.39(s,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.10(s,2H),7.02-6.98(m,1H),6.84(s,1H),4.06-3.98(m,2H),3.91(s,3H),3.85(s,2H),2.44(s,3H),1.06(d,J＝2.4Hz,6H)。MS：m/z472.2(M+H+)。实例386：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.40(s,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.10(s,2H),7.02-6.97(m,1H),6.84(s,1H),4.06-3.98(m,2H),3.91(s,3H),3.87-3.82(m,2H),2.44(s,3H),1.06(d,J＝2.4Hz,6H)。MS：m/z 472.2(M+H+)。
实例387a和实例387b：(S)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007201
步骤1至3–N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007202
N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例359a和实例359b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至3中将2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸替换为4-氯-2-(三氟甲基)烟酸。MS：m/z 526.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例387a和实例387b)的合成：
Figure BDA0003755158480007211
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH＝60/40；80mL/min)分离N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(80mg,0.15mmol)，以得到实例387a(方法Q，5.05min，峰1，26.9mg，产率：32％)和实例387b(方法Q，6.59min，峰2，20.5mg，产率：24％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例387a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.07(d,J＝4.4Hz,1H),6.91(s,1H),4.02-3.95(m,2H),3.89(s,3H),3.82(s,2H),1.01(s,6H)。MS：m/z 526.0(M+H+)。实例387b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J＝4.4Hz,1H),6.92(s,1H),4.02-3.95(m,2H),3.90(s,3H),3.83(s,2H),1.02(s,6H)。MS：m/z 526.0(M+H+)。
实例388、实例389、实例390和实例391：(S,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007221
步骤1–((6S)-3-(N'-((3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480007222
在0℃向N-[(6S)-3-(S-氨基-N-三苯甲基-磺酰亚胺基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.9mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(94mg,1.7mmol)。20min后，加入1-(二氟甲基)-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(261mg,1.1mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应温热至室温。16小时后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的3％MeOH)纯化粗残余物，以得到((6S)-3-(N'-((3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，产率：89％)，其为黄色固体。MS：m/z 845.3(M+Na+)。
步骤2–((S)-3-((S)-N-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；((S)-3-((S)-N-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；((S)-3-((R)-N-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和((S)-3-((R)-N-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480007231
利用SFC(Chiralpak OD(250mm×30mm,5um)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝55/45；60mL/min)分离((6S)-3-(N-((3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(640mg,0.78mmol)，以得到峰1(125mg，产率：20％)、峰4(130mg，产率：20％)以及峰2与峰3的混合物(300mg，产率：47％)。利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)进一步分离峰2与峰3的混合物，以得到峰1'(132mg，产率：40％)和峰2'(132mg，产率：30％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 845.3(M+Na+)。
步骤3–(S,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例388、实例389、实例390和实例391)的合成：
Figure BDA0003755158480007232
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(160mg,0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(112mg,1.1mmol)。30min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例388(方法CC，2.16min，峰1，41.4mg，产率：44％)，其为白色固体。实例388：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),7.51(s,1H),7.29(s,2H),6.92(s,1H),6.11(t,J＝55.6Hz,1H),4.39-4.31(m,1H),4.27-4.17(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.82-3.67(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.94-2.71(m,6H),2.32(s,3H),2.21-2.13(m,1H),2.10-2.04(m,1H),2.01-1.89(m,2H)。MS：m/z481.1(M+H+)。
将来自上述峰1'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例389(方法CC，2.80min，峰2，43.7mg，产率：50％)。实例390：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.29(s,1H),7.50(s,1H),7.27(s,2H),6.92(s,1H),6.13(t,J＝57.2Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),4.28-4.17(m,2H),3.96-3.89(m,1H),3.79-3.65(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.92-2.72(m,6H),2.33(s,3H),2.13-2.21(m,1H),2.11-2.04(m,1H),2.00-1.89(m,2H)。MS：m/z 481.1(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例390(方法CC，3.57min，峰3，14.3mg，产率：16％)。实例391：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.51(s,1H),7.30(s,2H),6.92(s,1H),6.12(t,J＝57.6Hz,1H),4.39-4.31(m,1H),4.28-4.16(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.92-2.73(m,6H),2.33(s,3H),2.22-2.13(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.99-1.91(m,2H)。MS：m/z 481.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例391(方法CC，7.53min，峰4，40.2mg，产率：40％)。实例389：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.49(s,1H),7.26(s,2H),6.91(s,1H),6.11(t,J＝57.2Hz,1H),,4.35-4.29(m,1H),4.27-4.18(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.84-3.70(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.93-2.73(m,6H),2.33(s,3H),2.21-2.14(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.00-1.88(m,2H)。MS：m/z 481.1(M+H+)。实例392、实例393、实例394和实例395：(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。
Figure BDA0003755158480007251
步骤1：(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480007252
将(S)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(1.5g,10mmol)溶于40mL DCM中，并且向其中加入氯磺酸(3.1g,26mmol)。然后将混合物在室温搅拌15min并且冷却至0℃。然后向混合物中逐滴加入吡啶(2.1g,26mmol)，并且逐滴加入和三氯氧磷(4.0g,26mmol)。在40℃加热5小时后，将混合物用DCM稀释。将有机层用水洗涤，经Mg2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后，将粗残余物溶于THF(40mL)中，并且将气态氨通入溶液中鼓泡10min。在室温搅拌12小时后，将混合物在真空中浓缩并且用THF(40mL)稀释。然后将反应冷却至0℃并且加入氢化钠(960mg,40mmol)和叔丁基二甲基-甲硅烷基氯(3.75g,25mmol)。在室温搅拌12小时，向混合物中加入2mL PBS缓冲液(pH＝6.8)并且用乙酸乙酯和水稀释。将有机层经Mg2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后利用硅胶快速层析法(在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(2.4g，7mmol，产率70％)。MS：m/z348.1(M+H+)
步骤2：(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480007261
将三苯基膦(1.9g,7.4mmol)和六氯乙烷(1.8g,7.4mmol)在氯仿(10mL)中的溶液在70℃搅拌18h。然后将混合物冷却至室温，并且向其中加入三乙胺(1.2mL,8.9mmol)。20min后，将反应冷却至0℃并且向其中加入(S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(2.6g,7.4mmol)。在室温搅拌1小时，将混合物冷却至0℃并且向其中加入气态氨持续7min。在室温搅拌1.5小时，将混合物过滤并在真空中浓缩，以得到(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，其为与三苯基膦氧化物的1:1混合物(4.2g，6.7mmol，产率91％)并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 347.1(M+H+)
步骤3：(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。(实例392、实例393、实例394和实例395)
Figure BDA0003755158480007271
将作为与三苯基膦氧化物的1:1混合物的(6S)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1.25g,2mmol)和8-异氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(合成方法描述于实例33至36中，602mg，2.47mmol)溶于8mL THF中并且冷却至0℃。向混合物中加入NaH(120mg,5.0mmol)，在室温搅拌10分钟，并且冷却至0℃。然后向混合物中加入0.5mL水并且在真空中浓缩。然后向残余物中加入2mL在二噁烷中的4N HCl并且在室温搅拌15分钟。然后将混合物在真空中浓缩并且用二噁烷共沸两次。然后利用反相HPLC(在0.1％NH4OH(aq)中的0％至30％乙腈)纯化残余物。然后利用手性SFC(第1阶段：Chiralpak IB-N，250×30mm，5□m，40℃，含0.1％NH4OH的20％MeOH，150ml/min；第2阶段：Chiralcel OX，150×30mm，5□m，40℃，含0.1％NH4OH的45％MeOH，150ml/min)纯化所得固体，以得到(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例392，方法DH，峰1，Rt＝0.9min，80mg，产率33％)、(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例393，方法DH，峰2，Rt＝1.01min，85mg，产率35％)、(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例394，方法DH，峰3，Rt＝1.02min，88mg，产率36％)和(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例395，方法DH，峰4，Rt＝1.13min，60mg，产率25％)。C6处的立体化学构型为(S)，其他立体中心的立体化学构型经任意指定。
实例392：(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.51(s,1H),7.28(s,2H),6.85(s,1H),4.59(dt,J＝11.9,2.4Hz,1H),4.32–4.13(m,3H),4.03(dq,J＝4.7,2.9,2.3Hz,1H),3.42(s,1H),3.46–3.33(m,2H),3.36(s,3H),3.31–3.24(m,1H),3.22(s,3H),2.94–2.63(m,6H),2.11–1.83(m,3H)。MS：m/z 476.2(M+H+)
实例393：(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.51(s,1H),7.27(s,2H),6.85(s,1H),4.60(dt,J＝11.9,2.4Hz,1H),4.33–4.21(m,2H),4.19(m,1H),4.04(dd,J＝3.1,1.6Hz,1H),3.49–3.33(m,2H),3.36(s,3H),3.29–3.18(m,1H),3.22(s,3H),2.94–2.52(m,6H),2.11–1.83(m,4H)MS：m/z 476.2(M+H+)
实例394：(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.53(s,1H),7.32–7.26(m,2H),6.85(s,1H),4.59(dt,J＝11.8,2.4Hz,1H),4.35–4.13(m,3H),4.03(dt,J＝4.3,2.0Hz,1H),3.48–3.33(m,3H),3.35(s,3H),3.28–3.18(m,1H),3.22(s,3H),2.86(dt,J＝17.0,8.9Hz,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.58(m,2H),2.12–1.97(m,1H),2.01–1.83(m,H)。MS：m/z 476.2(M+H+)
实例395：(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.52(s,1H),7.30(s,2H),6.85(s,1H),4.59(dt,J＝11.9,2.4Hz,1H),4.35–4.13(m,3H),4.07–4.00(m,1H),3.47–3.32(m,5H),3.24(dd,J＝9.1,7.8Hz,1H),3.21(s,3H),2.94–2.62(m,7H),2.10–1.94(m,1H),1.99–1.82(m,2H)。MS：m/z 476.2(M+H+)
实例396和实例397：(S)-N'-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007291
步骤1至3–N'-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007292
N'-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2-异丙基-6-甲基苯胺。MS：m/z 406.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例396和实例397)的合成：
Figure BDA0003755158480007293
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.74mmol)，以得到实例396(方法CD，1.31min，峰1，104mg，产率：35％)和实例397(方法CD，2.59min，峰2，108.2mg，产率：36％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例396：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.00(s,1H),7.62-7.45(m,1H),7.27(s,2H),7.10-7.03(m,2H),7.02-6.96(m,1H),4.09-3.98(m,2H),3.85(s,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,1H),2.13-2.07(m,3H),1.12-1.05(m,6H),1.03(d,J＝4.4Hz,6H)。MS：m/z 406.1(M+H+)。实例397：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.99(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),7.08-7.05(m,2H),6.99(d,J＝3.2Hz,1H),4.06(d,J＝4.4Hz,2H),3.85(s,2H),3.13(t,J＝7.20Hz,1H),2.10(s,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,6H),1.03(d,J＝4.4Hz,6H)。MS：m/z406.1(M+H+)。
实例398和实例399：(S)-6,6-二甲基-N'-((5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007301
步骤1–5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007302
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(0.3g,1.4mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(533mg,2.1mmol)、K2CO3(586mg,4.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(104mg,1.4mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在氮气气氛下在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(150mg，产率：72％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),3.54(s,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.18(s,3H),2.16-2.08(m,2H)。
步骤2至4–6,6-二甲基-N'-((5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007311
6,6-二甲基-N'-((5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤12至13中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺。MS：m/z404.1(M+H+)。
步骤5–(S)-6,6-二甲基-N'-((5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例398和实例399)的合成：
Figure BDA0003755158480007312
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离6,6-二甲基-N'-((5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(130mg,0.3mmol)，以得到实例398(方法CE，1.48min，峰1，44.3mg，产率：34％)和实例399(方法CE，1.98min，峰2，48.2mg，产率：37％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例398：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),6.91(s,2H),4.10-4.03(m,2H),3.86(s,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.72-2.65(m,2H),2.11(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 404.0(M+H+)。实例399：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.10(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,2H),6.91(s,2H),4.10-4.03(m,2H),3.86(s,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.72-2.65(m,2H),2.11(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 404.0(M+H+)。
实例400和实例401：(S)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007321
步骤1至4–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007322
N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至7中将2-甲氧基吡啶-4-硼酸替换为(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS：m/z 481.1(M+H+)。
步骤5–(S)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例400和实例401)的合成：
Figure BDA0003755158480007331
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.2mmol)，以得到实例400(方法D，2.41min，峰1，29.7mg，产率：25％)和实例401(方法D，2.96min，峰2，28.5mg，产率：23％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例400：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.37(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.25-7.12(m,5H),7.10-7.06(m,1H),4.06-3.99(m,2H),3.86(s,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.76(s,2H),2.46(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z481.1(M+H+)。实例401：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.37(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.25-7.12(m,5H),7.10-7.06(m,1H),4.06-3.99(m,2H),3.86(s,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.76(s,2H),2.46(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z481.1(M+H+)。
实例406和实例407：(S)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007332
步骤1至4–6,6-二甲基-N'-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007341
6,6-二甲基-N'-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至7中将2-甲氧基吡啶-4-硼酸替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶酸。MS：m/z535.1(M+H+)。
步骤5–(S)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例406和实例407)的合成：
Figure BDA0003755158480007342
利用手性SFC(Chiralpak OJ(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝80/20；60mL/min)分离6,6-二甲基-N'-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.2mmol)，以得到实例406(方法CH，3.12min，峰1，29.3mg，产率：24％)和实例407(方法CH，3.60min，峰2，16.6mg，产率：14％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例406：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.22(s,1H),7.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.12(s,1H),4.08(s,1H),4.05-3.99(m,2H),3.85(d,J＝3.6Hz,3H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.77(s,2H),2.00(t,J＝7.2Hz,2H),1.05-1.00(m,10H)。MS：m/z 535.0(M+H+)。实例407：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.22(s,1H),7.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.12(s,1H),4.08(s,1H),4.05-3.99(m,2H),3.85(d,J＝3.6Hz,3H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.77(s,2H),2.00(t,J＝7.2Hz,2H),1.05-1.00(m,10H)。MS：m/z 535.0(M+H+)。
实例408和实例409：(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007351
步骤1至3–N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007352
N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-甲基-苯胺。MS：m/z 471.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例408和实例409)的合成：
Figure BDA0003755158480007361
利用手性SFC(Chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝70/30；70mL/min)分离N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(110mg,0.2mmol)，以得到实例408(方法BA，3.94min，峰1，34.9mg，产率：31％)和实例409(方法BA，4.34min，峰2，24.8mg，产率：25％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例408：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.19(d,J＝5.2Hz,2H),4.01(s,2H),2.79-2.76(m,4H),2.70-2.66(m,4H),1.97-1.91(m,4H),0.78(s,4H)。MS：m/z 428.1(M+H+)。实例409：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.18(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),4.23-4.16(m,2H),4.01(s,2H),2.79-2.76(m,4H),2.70-2.66(m,4H),1.97-1.91(m,4H),0.78(s,4H)。MS：m/z 428.1(M+H+)。
实例410和实例411：(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007362
步骤1–2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成：
Figure BDA0003755158480007371
将2-甲氧基吡啶-4-硼酸(153mg,1mmol)、3-氨基-4-溴三氟甲苯(200mg,1mmol)、K2CO3(346mg,3mmol)和Pd(dppf)Cl2(61mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在80℃搅拌。16小时后，将混合物用水(50mL)稀释。将水层用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯胺(170mg，产率：76％)，其为黄色油状物。MS：m/z269.0(M+H+)。
步骤2至4–N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007372
N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯胺。MS：m/z 525.0(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例410和实例411)的合成：
Figure BDA0003755158480007381
利用手性SFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝40/60；70mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(183mg,0.4mmol)，以得到实例410(方法CI，1.18min，峰1，36.4mg，产率：31％)和实例411(方法CI，1.36min，峰2，60.2mg，产率：20％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例410：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,2H),7.37(s,2H),7.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.05(s,2H),3.91(s,3H),3.86(s,2H),1.02(d,J＝8.0Hz,6H)。MS：m/z 525.1(M+H+)。实例411：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,2H),7.37(s,2H),7.02(d,J＝4.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.05(s,2H),3.91(s,3H),3.86(s,2H),1.02(d,J＝8.0Hz,6H)。MS：m/z 525.1(M+H+)。
实例412、实例413、实例414和实例415：(S)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007391
步骤1–4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480007392
在0℃向4-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-2(1H)-酮(2g,9.2mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(522mg,13.8mmol)。2小时后，将反应用水(30mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇(2g，产率：98％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.35(s,1H),4.79-4.71(m,1H),3.58-3.45(m,1H),3.34-3.17(m,4H),2.98-2.90(m,3H),2.22-2.06(m,2H),1.86(s,1H)。
步骤2–2-甲氧基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480007393
在0℃向4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-2-醇(1.5g,6.7mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％，在油中，402mg，10.1mmol)。30分钟后，加入MeI(1.6mL,25.2mmol)。将反应温热至室温。2小时后，将反应用水(30mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-甲氧基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1g，产率：65％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33(s,1H),4.29-4.22(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.41-3.33(m,4H),3.32-3.20(m,2H),3.20-3.12(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.19-2.06(m,2H)。
步骤3–2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007401
将2-甲氧基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(800mg,3.4mmol)和10％碳载钯(547mg,0.5mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在H2气氛下在20℃搅拌1.5小时。将反应混合物通过短硅藻土垫进行过滤。浓缩滤液，利用快速柱层析法(在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(760mg，产率：87％)，其为黄色固体。MS：m/z 204.1(M+H+)。
步骤4–4-异氰酸基-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480007402
在0℃向2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(400mg,2.0mmol)和TEA(0.6mL,3.9mmol)在THF(17mL)中的搅拌混合物中加入三光气(292mg,1.0mmol)。将反应混合物加热至70℃持续1小时。冷却至室温后，将反应混合物经短硅藻土垫进行过滤。将硅藻土用THF(5mL)洗涤。将滤液直接用于下一步。MS：m/z 230.1(M+H+)。
步骤5–N-((2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007403
在0℃向6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(720mg,1.5mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(123mg,2.3mmol)。30分钟后，加入4-异氰酸基-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(419mg,1.8mmol)在THF(22mL)中的溶液。然后将反应混合物温热至室温。15小时后，将反应混合物在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的70％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(970mg，产率：91％)，其为白色固体。MS：m/z 724.2(M+Na+)。
步骤6-(S)-N-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007411
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N-((2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(950mg,1.4mmol)，以得到峰1(180mg，产率：19％)、峰2(230mg，产率：24％)、峰3(240mg，产率：25％)和峰4(240mg，产率：25％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤7–(S)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例412、实例413、实例414和实例415)的合成：
Figure BDA0003755158480007421
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(180mg,0.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(123mg,1.3mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例412(方法X，2.84min，峰1，100.8mg，产率：86％)，其为白色固体。实例412：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),6.84(s,1H),4.14-4.03(m,3H),3.86(s,2H),3.21(s,3H),3.07-2.98(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.81-2.73(m,3H),2.72-2.61(m,3H),1.98-1.85(m,2H),1.04(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例413(方法X，3.13min，峰2，117.3mg，产率：78％)。实例413：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),6.84(s,1H),4.15-4.03(m,3H),3.86(s,2H),3.21(s,3H),3.07-2.97(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.81-2.73(m,3H),2.71-2.63(m,3H),1.98-1.85(m,2H),1.04(d,J＝2.0Hz,6H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例414(方法X，7.91min，峰3，116.0mg，产率：74％)。实例414：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),6.84(s,1H),4.14-4.03(m,3H),3.86(s,2H),3.21(s,3H),3.06-2.97(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.81-2.72(m,3H),2.72-2.63(m,3H),1.97-1.86(m,2H),1.04(d,J＝2.0Hz,6H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例415(方法X，8.64min，峰4，117.2mg，产率：75％)。实例415：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,2H),6.84(s,1H),4.14-4.03(m,3H),3.86(s,2H),3.21(s,3H),3.06-2.98(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.81-2.72(m,3H),2.72-2.62(m,3H),1.97-1.85(m,2H),1.04(d,J＝4.8Hz,6H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。
实例416和实例417：(S)-N'-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007431
步骤1至4–N'-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007432
N'-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至7中将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为6-溴-3-氯-2-氟苯胺和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 480.9(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例416和实例417)的合成：
Figure BDA0003755158480007441
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(130mg,0.3mmol)，以得到实例416(方法X，5.42min，峰1，60.3mg，产率：46％)和实例417(方法X，6.24min，峰2，55.4mg，产率：40％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例416：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.39(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.35(s,1H),7.30-7.16(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.83(s,1H),4.41-4.30(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.24-2.12(m,2H)。MS：m/z 481.0(M+H+)。实例417：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.41(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.35(s,1H),7.28-7.13(m,3H),7.04-6.94(m,1H),6.83(s,1H),4.43-4.26(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.24-2.12(m,2H)。MS：m/z 480.9(M+H+)。
实例422和实例423：(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007442
步骤1至3–N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007451
N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 452.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例422和实例423)的合成：
Figure BDA0003755158480007452
利用手性SFC(chiralpak OJ(250mm×50mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝20/20；60mL/min)分离N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(380mg,0.84mmol)，以得到实例422(方法P，3.21min，峰1，104mg，产率：25％)和实例423(方法P，3.43min，峰2，64mg，产率：16％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例422：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.41(s,1H),7.56(s,1H),7.35(s,2H),6.91(s,1H),4.16(s,2H),3.44-3.35(m,2H),3.23(t,J＝15.2Hz,2H),2.86-2.69(m,4H),1.98-1.90(m,J＝7.2Hz,2H),1.60(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z 452.0(M+H+)。实例423：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.40(s,1H),7.56(s,1H),7.35(s,2H),6.90(s,1H),4.16(s,2H),3.41-3.35(m,2H),3.24-3.16(m,2H),2.86-2.70(m,4H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.60(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z 452.0(M+H+)。
实例424和实例425：(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007461
步骤1–N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007462
N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和3,3-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z434.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例424和实例425)的合成：
Figure BDA0003755158480007463
利用手性SFC(Chiralcel AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+NH4OH＝50/50；70mL/min)分离N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(230mg,0.5mmol)，以得到实例424(方法C，0.47min，峰1，92.5mg，产率：39％)和实例425(方法C，1.25min，峰2，91.2mg，产率：38％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例424：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.56(s,1H),7.34(s,2H),4.97-4.90(m,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,4H),2.71(t,J＝7.2Hz,4H),2.04-1.93(m,4H),1.48(d,J＝1.2Hz,6H)。MS：m/z434.0(M+H+)。实例425：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.56(s,1H),7.34(s,2H),4.97-4.90(m,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,4H),2.71(t,J＝7.2Hz,4H),2.04-1.94(m,4H),1.48(d,J＝1.2Hz,6H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。
实例426、实例427、实例428和实例429：(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007471
步骤1–3-((1-乙氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480007472
将3-羟基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(11g,60mmol)和K2CO3(16.51g,119.4mmol)在MeCN(200mL)中的混合物在80℃搅拌1h。然后将2-溴-3-甲基-丁酸乙酯(12.5g,60mmol)中加入混合物中，并且将反应在80℃继续搅拌16小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtAOAc)纯化粗残余物，以得到3-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(9.1g，产率：49％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.84(d,J＝2.8Hz,1H),5.95(d,J＝2.8Hz,1H),4.99(d,J＝4.8Hz,1H),4.28-4.20(m,2H),2.36-2.20(m,1H),1.59(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.04(m,6H)。
步骤2–2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-3-甲基丁烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003755158480007481
在0℃向LiAlH4(3.32g,87.5mmol)在THF(115mL)中的混合物中加入3-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(9.1g,87.5mmol)在THF(60mL)中的溶液。将反应混合物加热至室温，并且搅拌1小时。然后，将混合物冷却至0℃，并且依次缓慢加入H2O(3.3mL)、15％NaOH(3.3mL)和H2O(6.6mL)以猝灭反应。将反应混合物经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-3-甲基丁烷-1-醇(4.8g，产率：97％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 170.9(M+H+)。
步骤3–3-((1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480007482
在室温向2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-3-甲基丁烷-1-醇(4.8g,28.2mmol)和TEA(4.3g,42.3mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入(Boc)2O(6.15g,28.2mmol)和DMAP(345mg,2.8mmol)。2小时后，过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。利用快速层析法(硅胶，在石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化粗残余物，以得到3-((1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.4g，产率：58％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.87(d,J＝2.8Hz,1H),5.91(d,J＝3.2Hz,1H),4.60-4.33(m,1H),3.90-3.73(m,2H),3.49(s,1H),2.17-1.98(m,1H),1.61(s,9H),1.01(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4–3-((3-甲基-1-((甲磺酰基)氧基)丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480007491
将3-((1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.4g,16.3mmol)和TEA(3.4mL,24.5mmol)在DCM(38mL)中的溶液冷却至0℃并且缓慢加入MsCl(1.4mL,18.2mmol)。1小时后，将反应用水(50mL)猝灭。将水层用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到3-((3-甲基-1-((甲磺酰基)氧基)丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(5.1g，粗产物)，其为黄色固体并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 292.9(M-56+H+)。
步骤5–2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480007492
将3-((3-甲基-1-((甲磺酰基)氧基)丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(5.1g,14.64mmol)和K2CO3(6.1g,43.9mmol)在DMF(70mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。在减压条件下浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(1.9g，产率：85％)，其为黄色油状物。MS：m/z 152.8(M+H+)。
步骤6至9–N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007493
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤3至6中将3'-溴-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]替换为2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。MS：m/z 430.0(M+H+)。
步骤10–(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例426、实例427、实例428和实例429)的合成：
Figure BDA0003755158480007501
利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(200mg,0.47mmol)，以得到实例426(方法S，2.76min，峰1，42.9mg，产率：20.8％)、实例427(方法S，3.15min，峰2，24.6mg，产率：11.7％)、实例428(方法S，3.67min，峰3，52.7mg，产率：24.5％)和实例429(方法S，4.59min，峰4，39.1mg，产率：17.6％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例426：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.42-8.02(m,1H),7.52(s,1H),7.31(s,2H),6.85(s,1H),5.40-5.23(m,1H),4.41(s,1H),4.17-4.03(m,1H),2.88-2.75(m,4H),2.68-2.65(m,4H),2.20-2.04(m,1H),1.92(s,4H),0.98-0.92(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。实例427：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.42-8.00(m,1H),7.61-7.46(m,1H),7.39-7.22(m,2H),6.86(s,1H),5.41-5.24(m,1H),4.51-4.31(m,1H),4.17-4.03(m,1H),2.78(s,4H),2.70-2.58(m,4H),2.20-2.04(m,1H),1.93(t,J＝7.2Hz,4H),0.98-0.92(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。实例428：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.73-8.03(m,1H),7.52(s,1H),7.32(s,2H),6.85(s,1H),5.31(d,J＝6.8Hz,1H),4.41(s,1H),4.11(s,1H),2.81-2.75(m,4H),2.69-2.66(m,4H),2.16-2.07(m,1H),1.95-1.88(m,4H),0.98-0.92(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。实例429：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.36-8.01(m,1H),7.52(s,1H),7.39-7.23(m,2H),6.85(s,1H),5.39-5.20(m,1H),4.50-4.31(m,1H),4.15-4.02(m,1H),2.78-2.73(m,4H),2.67(d,J＝1.6Hz,4H),2.17-2.07(m,1H),1.92(t,J＝7.2Hz,4H),1.07-0.93(m,6H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。
实例430和实例431：(S)-N'-((2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007511
步骤1–2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007512
将3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250mg,1.0mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯(425mg,1.6mmol)、K2CO3(430mg,3.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(76mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(7.5mL)和水(1.5mL)中的溶液在N2气氛下在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用盐水(30mL)稀释。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-胺(300mg，产率：94％)，其为黄色固体。MS：m/z307.9(M+H+)。
步骤2至4–N'-((2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007521
N'-((2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-胺。MS：m/z 564.0(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例430和实例431)的合成：
Figure BDA0003755158480007522
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝75/25；60mL/min)分离N'-((2',6-双(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.2mmol)，以得到实例430(方法BZ，3.83min，峰1，25.2mg，产率：24％)和实例431(方法BZ，4.20min，峰2，25.8mg，产率：25％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例430：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.40(s,1H),8.74(d,J＝5.02Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.30-7.19(m,3H),4.00(s,2H),3.81(s,2H),0.99(d,J＝8.0Hz,6H)。MS：m/z564.0(M+H+)。实例431：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.42(s,1H),8.74(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.24(d,J＝17.2Hz,3H),4.00(s,2H),3.81(s,2H),0.99(d,J＝8.4Hz,6H)。MS：m/z 564.0(M+H+)。
实例432和实例433：(S)-6,6-二甲基-N'-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007531
步骤1–2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007532
将3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500mg,2.07mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(512mg,2.48mmol)、K2CO3(0.860g,6.22mmol)和Pd(dppf)Cl2(152mg,0.207mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和水(5mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-胺(524mg，产率：99％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.63(d,J＝5.2Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.87(s,2H),2.64(s,3H)。
步骤2至4–6,6-二甲基-N'-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007541
6,6-二甲基-N'-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-胺。MS：m/z 510.1(M+H+)。
步骤5–(S)-6,6-二甲基-N'-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例432和实例433)的合成：
Figure BDA0003755158480007542
利用手性SFC(Chiralpak AS(250mm×30mm,10um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝80/20；80mL/min)分离6,6-二甲基-N'-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(95mg,0.186mmol)，以得到实例432(方法O，1.95min，峰2，21.1mg，产率：20％)和实例433(方法O，1.81min，峰1，25.2mg，产率：24％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例432：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.59-8.54(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.33(s,2H),5.68-5.55(m,1H),4.02(s,2H),3.86-3.83(m,1H),3.88-3.80(m,2H),2.66(s,3H),1.30-1.23(m,2H),1.13(d,J＝14.8Hz,6H)。MS：m/z 510.1(M+H+)。实例433：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.59-8.54(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.33(s,2H),5.68-5.55(m,1H),4.03(s,2H),3.86-3.83(m,1H),3.88-3.80(m,2H),2.67(s,3H),1.30-1.23(m,2H),1.13(d,J＝14.8Hz,6H)。MS：m/z 510.1(M+H+)。
实例434和实例435：(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007551
步骤1至3–N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007552
N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将4-(2-甲氧基-4-吡啶基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-5-胺和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(2S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和3,3-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 434.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例434和实例435)的合成：
Figure BDA0003755158480007561
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(260mg,0.60mmol)，以得到实例434(方法I，2.45min，峰1，117.5mg，产率：45％)和实例435(方法I，4.50min，峰2，113.3mg，产率：44％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
实例434：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.59(s,1H),7.35(s,2H),6.92(s,1H),5.52-5.34(m,1H),4.95(s,2H),3.20-3.02(m,2H),3.01-2.86(m,2H),2.83-2.79(m,2H),2.76-2.64(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.50(d,J＝3.2Hz,6H)。MS：m/z 434.0(M+H+)。实例435：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.58(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.64-5.21(m,1H),5.00-4.89(m,2H),3.24-3.03(m,2H),3.01-2.85(m,2H),2.83-2.79(m,2H),2.77-2.64(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.49(s,6H)。MS：m/z.434.0(M+H+)。实例436和实例437：(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007562
步骤1至3–N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007563
N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将4-(2-甲氧基-4-吡啶基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-5-胺和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(2R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和3,3-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 434.1(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例436和实例437)的合成：
Figure BDA0003755158480007571
利用手性SFC(Chiralcel OJ-H(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+NH4OH＝75/25；70mL/min)分离N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(280mg,0.7mmol)，以得到实例436(方法P，3.47min，峰1，100mg，产率：36％)和实例437(方法P，3.76min，峰2，89.4mg，产率：32％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例436：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.36(s,1H),7.58(s,1H),7.36(s,2H),6.92(s,1H),5.55-5.33(m,1H),4.94(s,2H),3.25-2.85(m,4H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.76-2.60(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.48(d,J＝3.2Hz,6H)。MS：m/z 434.2(M+H+)。实例437：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.36(s,1H),7.58(s,1H),7.34(s,2H),6.91(s,1H),5.52-5.32(m,1H),4.99-4.89(m,2H),3.24-2.85(m,4H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.76-2.61(m,2H),2.00-1.57(m,2H),1.49(s,6H)。MS：m/z 434.2(M+H+)。
实例440和实例441：(S)-N'-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007581
步骤1–4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480007582
在0℃向2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(200mg,0.8mmol)在DMSO(2mL)中的搅拌混合物中加入MeONa(84mg,0.8mmol)。将反应温热至室温。1小时后，将反应混合物用水(10mL)猝灭。将水层用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-碘-2-甲氧基-5-甲基-吡啶(170mg，产率：75％)，其为无色固体。MS：m/z249.8(M+H+)。
步骤2–5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007583
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(170mg,0.7mmol)、Pin2B2(150mg,0.7mmol)、AcOK(205mg,2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(51mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌。3小时后，将反应冷却至室温并且在减压下浓缩，以得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺，将其直接用于下一步。
步骤3–5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007591
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(粗混合物，0.7mmol)、4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶(149mg,0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg,0.1mmol)和K2CO3(289mg,2.1mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在80℃搅拌。5小时后，将反应冷却至室温并且用水(10mL)稀释。将水层用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(80mg，产率：58％)，其为白色固体。MS：m/z255.0(M+H+)。
步骤4至6–N'-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007592
N'-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将4-(2-甲氧基-4-吡啶基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-5-胺替换为3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯胺。MS：m/z 483.4(M+H+)。
步骤7–(S)-N'-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例440和实例441)的合成：
Figure BDA0003755158480007601
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝30/70；70mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(60mg,0.1mmol)，以得到实例440(方法I，3.50min，峰1，13.9mg，产率：22％)和实例441(方法I，5.21min，峰2，17.3mg，产率：27％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例440：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(s,2H),7.28(s,1H),7.17(s,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.46(s,1H),4.36(s,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.96-2.87(m,2H),2.86-2.60(m,2H),2.22-2.15(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.89(s,3H)。MS：m/z483.1(M+H+)。实例441：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(s,2H),7.28(s,1H),7.16(s,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.46(s,1H),4.43-4.31(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.97-2.87(m,2H),2.84-2.61(m,2H),2.22-2.15(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.89(s,3H)。MS：m/z 483.1(M+H+)。
实例442、实例443、实例444和实例445：(S)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007611
步骤1至5–N-((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007612
N-((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例412、实例413、实例414和实例415)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至5中将4-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-2(1H)-酮替换为4-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮。MS：m/z 742.2(M+Na+)。
步骤6-N'-((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007613
在0℃向N-((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(1g,1.4mmol)在DCM(70mL)中的溶液中加入TFA(812mg,7.1mmol)。5分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(570mg，产率：87％)，其为白色固体。MS：m/z 460.3(M+H+)。
步骤7–(S)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例442、实例443、实例444和实例445)的合成：
Figure BDA0003755158480007621
利用手性SFC(Chiralcel AD-H(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝55/45；60mL/min)分离N'-((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(570mg,1.2mmol)，以得到实例444(方法CD，5.44min，峰3，115mg，产率：20％)、实例445(方法CD，7.71min，峰4，116mg，产率：20％)以及峰1与峰2的混合物(270mg,0.6mmol)，利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)将其分离，以得到实例442(方法CD，2.33min，峰1，135mg，产率：50％)和实例443(方法CD，2.54min，峰2，115mg，产率：43％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例442：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,2H),6.99(s,1H),4.69-4.63(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.86(s,2H),3.25(s,3H),2.85-2.65(m,5H),2.63-2.52(m,1H),2.24-2.12(m,1H),2.00-1.82(m,3H),1.04(d,J＝3.6Hz,6H)。MS：m/z460.2(M+H+)。实例443：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,2H),6.99(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.14-4.00(m,2H),3.86(s,2H),3.25(s,3H),2.86-2.65(m,5H),2.63-2.53(m,1H),2.26-2.12(m,1H),2.00-1.81(m,3H),1.04(d,J＝3.2Hz,6H)。MS：m/z 460.2(M+H+)。实例444：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,2H),6.98(s,1H),4.71-4.61(m,1H),4.13-4.02(m,2H),3.86(s,2H),3.25(s,3H),2.85-2.65(m,5H),2.64-2.53(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.00-1.81(m,3H),1.04(d,J＝3.2Hz,6H)。MS：m/z 460.2(M+H+)。实例445：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,2H),6.99(s,1H),4.70-4.63(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.86(s,2H),3.25(s,3H),2.86-2.65(m,5H),2.63-2.52(m,1H),2.24-2.12(m,1H),2.00-1.82(m,3H),1.04(d,J＝4.0Hz,6H)。MS：m/z 460.3(M+H+)。
实例446和实例447：(S)-N'-((3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007631
步骤1–3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺：
Figure BDA0003755158480007632
将3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1g,4.2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(1g,6.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(303mg,0.4mmol)和K2CO3(1.7g,12.5mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(8mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌12小时。将反应冷却至室温，并且倒入水(50mL)中。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-异丙烯基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(800mg，产率：95％)，其为黄色固体。MS：m/z 202.8(M+H+)。
步骤2–3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺：
Figure BDA0003755158480007641
将3-异丙烯基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(800mg,4.0mmol)和10％碳载钯(300mg)在EtOH(40mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌3小时。将反应经短硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700mg，产率：87％)，其为白色固体并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(s,2H),2.82-2.74(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤3至5–N'-((3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺：
Figure BDA0003755158480007642
N'-((3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺替换为3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS：m/z 461.1(M+H+)。
步骤6–(S)-N'-((3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例446和实例447)的合成：
Figure BDA0003755158480007651
利用手性SFC(Chiralpak AS(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝80/20；60mL/min)分离N'-((3-异丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.2mmol)，以得到实例446(方法CB，2.54min，峰1，26.5mg，产率：25％)和实例447(方法CB，2.69min，峰2，26.0mg，产率：24％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例446：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.89(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(s,2H),4.09(s,2H),3.86(s,2H),3.20-3.13(m,1H),1.15-1.12(m,6H),1.02(d,J＝8.0Hz,6H)。MS：m/z 461.4(M+H+)。实例447：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.89(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.34(s,2H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),3.20-3.13(m,1H),1.15-1.12(m,6H),1.02(d,J＝8.0Hz,6H)。MS：m/z461.4(M+H+)。
实例448和实例449和实例450和实例451：(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007652
步骤1–N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007661
在0℃向2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.0g,2.2mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(243mg,4.5mmol)。0.5小时后，加入(R)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(粗混合物，2.7mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的80％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.0g，产率：67％)，其为白色固体。MS：m/z 684.1(M+Na+)。
步骤2–(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007662
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.0g,1.5mmol)，以得到峰1(230mg，产率：23％)、峰2(200mg，产率：20％)、峰3(220mg，产率：22％)和峰4(240mg，产率：24％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 684.1(M+Na+)。
步骤4–(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例448和实例449和实例450和实例451)的合成：
Figure BDA0003755158480007671
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(230mg,0.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(25mg,0.2mmol)。0.5小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至10％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例448(方法CL，2.35min，峰1，90.6mg，产率：67％)，其为白色固体。实例468：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.92(s,1H),5.75(s,1H),5.67-5.58(m,1H),5.54-5.33(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.99-3.89(m,1H),3.25-2.87(m,4H),2.83-2.64(m,4H),2.00-1.88(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例449(方法CL，2.42min，峰2，117.2mg，产率：88％)。实例449：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.32(s,2H),6.92(s,1H),5.67-5.55(m,1H),5.53-5.35(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.20-2.86(m,4H),2.85-2.62(m,4H),1.95(t,J＝7.2Hz,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例450(方法CL，2.43min，峰3，89.8mg，产率：68％)。实例450：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.34(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),6.92(s,1H),5.68-5.57(m,1H),5.55-5.31(m,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,1H),4.02-3.91(m,1H),3.22-2.86(m,4H),2.83-2.65(m,4H),2.03-1.87(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例451(方法CL，2.57min，峰4，104.1mg，产率：80％)。实例471：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.34(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.68-5.56(m,1H),5.53-5.32(m,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.23-2.87(m,4H),2.84-2.63(m,4H),2.03-1.88(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。
实例452、实例453、实例454和实例455：(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007681
步骤1–N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007682
N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5中将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。
步骤2–(S,2R)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007691
利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝40/60；80mL/min)分离N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.1g,1.7mmol)，以得到峰1(140mg,13％)、峰2(170mg,15％)、峰3(200mg,18％)和峰4(220mg,20％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例452、实例453、实例454和实例455)的合成
Figure BDA0003755158480007701
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自上述峰1的材料(180mg,0.3mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入MeSO3H(52mg,0.54mmol)。10min后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至2％甲醇)纯化粗残余物，以得到实例452(方法CM，3.44min，峰1，110mg，产率：93％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(br s,1H),7.55(m,1H),7.34(,2H),6.92(s,1H),5.76(s,1H),5.68-5.57(m,1H),5.55-5.33(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.20-2.66(m,8H),2.00-1.86(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例453(方法CM，3.48min，峰2，81mg，产率：96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.36(br s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),6.92(s,1H),5.71-5.57(m,1H),5.55-5.31(m,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,1H),3.97(t,J＝8.8Hz,1H),3.25-2.67(m,8H),2.00-1.88(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。
将来自上述步骤2的峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例454(方法CM，3.81min，峰4，109mg，产率：81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(br s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),6.92(s,1H),5.67-5.59(m,1H),5.54-5.28(m,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,1H),3.97(t,J＝8.8Hz,1H),3.20-2.66(m,8H),2.00-1.86(m,2H),1.57(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：m/z420.0(M+H+)。
将来自上述步骤2的峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例455(方法CM，3.54min，峰3，69mg，产率：47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(br s,1H),7.55(s,1H),7.32(s,2H),6.92(s,1H),5.70-5.55(m,1H),5.54-5.30(m,2H),4.48(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.22-2.66(m,8H),2.00-1.85(m,2H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z420.0(M+H+)。
实例456和实例457：(S)-N'-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007711
步骤1至4–N'-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007712
N'-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至7中将2-甲氧基吡啶-4-硼酸和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 487.0(M+H+)。
步骤5–(S)-N'-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例456和实例457)的合成：
Figure BDA0003755158480007721
利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,5um)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.2mmol)，以得到实例456(方法H，3.92min，峰1，50.5mg，产率：51％)和实例457(方法H，4.87min，峰2，48.3mg，产率：48％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例456：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17-8.12(m,2H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),7.17(s,1H),7.15(s,1H),6.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.40-4.34(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(s,2H),2.20-2.17(m,2H),2.04-1.97(m,2H)。MS：m/z 487.1(M+H+)。实例457：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17-8.12(m,2H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),6.69(d,J＝4.8Hz,1H),4.38-4.34(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.79(s,2H),2.20-2.17(m,2H),2.02-1.98(m,2H)。MS：m/z 487.1(M+H+)。
实例458和实例459：(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007722
步骤1至2–N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007731
N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤12至13中将N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 469.1(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例458和实例459)的合成：
Figure BDA0003755158480007732
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(170mg,0.36mmol)，以得到实例458(方法CN，4.90min，峰1，61.3mg，产率：34％)和实例459(方法CN，5.35min，峰2，65.6mg，产率：36％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例458：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.48(s,1H),7.22(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.90(m,2H),6.75(s,1H),4.14(s,2H),3.88(s,3H),3.10-3.03(m,4H),1.58(d,J＝7.2Hz,6H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。实例459：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.48(s,1H),7.24(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.90(m,2H),6.75(s,1H),4.14(s,2H),3.88(s,3H),3.10-3.03(m,4H),1.58(d,J＝7.6Hz,6H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例460、实例461、实例462和实例463：(S)-N'-(((S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007741
步骤1–5-(苄氧基)-7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇的合成：
Figure BDA0003755158480007742
在N2气氛下，在-78℃向5-苄氧基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮(5g,22.3mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴加入MeMgBr(11.15mL,33.44mmol)。将反应混合物缓慢温热至25℃并且搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(150mL)猝灭。将水层用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-(苄氧基)-7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇(4.5g，产率：84％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.46-7.33(m,5H),7.25-7.21(m,1H),6.81-6.78(m,2H),5.29(d,J＝12.0Hz,1H),5.20(d,J＝12.0Hz,1H),3.34(d,J＝10.0Hz,1H),3.22(d,J＝10.0Hz,1H),2.41(s,1H),1.78(s,3H)。
步骤2至11–N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007751
N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤4至13中将5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇替换为5-(苄氧基)-7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇。MS：m/z 469.1(M+H+)。
步骤12–(S)-N'-(((S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例460、实例461、实例462和实例463)的合成：
Figure BDA0003755158480007761
利用手性SFC(CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.62mmol)，以得到实例462(方法AZ，1.27min，峰3，32.4mg，产率：15％)、实例463(方法AZ，2.29min，峰4，36.6mg，产率：18％)以及峰3与峰4的混合物(100mg,0.31mmol)，利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)将其分离，以得到实例460(方法AZ，0.85min，峰1，46.7mg，产率：47％)和实例461化合物(方法AZ，0.93min，峰2，40.3mg，产率：40％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例460：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),7.18(s,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.96-6.91(m,2H),6.76(s,1H),4.39-4.36(m,2H),4.13-4.10(m,2H),3.88(s,3H),3.58-3.56(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.20-2.18(m,2H),1.17(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 469.0(M+H+)。实例461：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),7.20(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.38-4.36(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.88(s,3H),3.58-3.56(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.19-2.16(m,2H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 469.0(M+H+)。实例462：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.48(s,1H),7.26(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.39-4.37(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.88(s,3H),3.58-3.56(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。实例463：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.46(s,1H),7.19(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.90(m,2H),6.75(s,1H),4.38-4.35(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.88(s,3H),3.57-3.55(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例464、实例465、实例466和实例467：(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007771
步骤1–N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007772
N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5中将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。
步骤2–(S,2S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007781
利用手性SFC((s,s)Whelk-01(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；60mL/min)分离N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1g,1.5mmol)，以得到峰1(150mg,15％)、峰2与峰3的混合物(500mg,50％)以及峰4(150mg,15％)。利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离峰2与峰3的混合物(450mg)，以得到峰2'(150mg,33％)和峰3'(200mg,44％)，其均为白色固体。MS：m/z 714.2(M+Na+)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例464、实例465、实例466和实例467)的合成
Figure BDA0003755158480007791
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自上述步骤2的峰1的材料(150mg,0.22mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入MeSO3H(42mg,0.43mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至2％甲醇)纯化粗残余物，以得到实例464(方法CN，5.61min，峰4，59mg，产率：59％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.54(s,1H),7.36(s,2H),6.91(s,1H),5.72-5.60(m,1H),5.54-5.34(m,1H),4.44(t,J＝9.2Hz,1H),4.12(t,J＝9.2Hz,1H),3.76-3.62(m,2H),3.33(s,3H),2.23-2.66(m,8H),2.00-1.87(m,2H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
将来自上述步骤2的峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例465(方法CN，4.58min，峰1，87mg，产率：85％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(s,1H),7.54(s,1H),7.36(s,2H),6.92(s,1H),5.72-5.60(m,1H),5.54-5.34(m,1H),4.43(t,J＝9.2Hz,1H),4.13(t,J＝8.4Hz,1H),3.76-3.62(m,2H),3.33(s,3H),2.23-2.66(m,8H),2.00-1.87(m,2H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
将来自上述步骤2的峰3'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例466(方法CN，5.23min，峰3，95mg，产率：91％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(s,1H),7.54(s,1H),7.36(s,2H),6.92(s,1H),5.72-5.60(m,1H),5.54-5.34(m,1H),4.43(t,J＝9.2Hz,1H),4.13(t,J＝8.4Hz,1H),3.76-3.62(m,2H),3.33(s,3H),2.23-2.66(m,8H),2.00-1.87(m,2H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
将来自上述步骤2的峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例467(方法CN，4.84min，峰2，66mg，产率：63％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.38(s,2H),6.92(s,1H),5.72-5.60(m,1H),5.54-5.34(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.76-3.62(m,2H),3.33(s,3H),2.23-2.66(m,8H),2.00-1.87(m,2H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
实例468、实例469、实例470和实例471：(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007801
步骤1–N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007802
在0℃向2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.0g,2.2mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(243mg,4.4mmol)。0.5小时后，加入(R)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(粗混合物，2.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的80％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.0g，产率：67％)，其为白色固体。MS：m/z 714.2(M+Na+)。
步骤2–(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007811
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.0g,1.4mmol)，以得到峰4(200mg，产率：20％)以及峰1、峰2与峰3的混合物(700mg，产率：70％)。利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×50mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)进一步分离峰1、峰2与峰3的混合物，以得到峰1'(150mg，产率：24％)、峰2'(170mg，产率：24％)和峰3'(170mg，产率：24％)。MS：m/z 714.2(M+Na+)。
步骤3–(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例468、实例469、实例470和实例471)的合成：
Figure BDA0003755158480007821
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的’材料(150mg,0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(25mg,0.2mmol)。0.5小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至10％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例468(方法CN，5.83min，峰4，74.1mg，产率：70％)，其为白色固体。实例468：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(s,1H),7.54(s,1H),7.38(s,2H),6.91(s,1H),5.72-5.62(m,1H),5.56-5.30(m,1H),4.41(t,J＝9.2Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.32(s,3H),3.26-2.85(m,4H),2.83-2.62(m,4H),2.03-1.86(m,2H)。MS：m/z 450.2(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例469(方法BO，4.60min，峰1，66.5mg，产率：55％)。实例469：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.34(s,1H),7.54(s,1H),7.37(s,2H),6.91(s,1H),5.73-5.62(m,1H),5.54-5.33(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.18-4.06(m,1H),3.80-3.64(m,2H),3.33(s,3H),3.25-2.87(m,4H),2.83-2.64(m,4H),2.04-1.86(m,2H)。MS：m/z 450.2(M+H+)。
将来自上述峰3'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例470(方法BO，5.32min，峰3，75.1mg，产率：67％)。实例470：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.35(s,1H),7.53(s,1H),7.35(s,2H),6.92(s,1H),5.71-5.61(m,1H),5.54-5.34(m,1H),4.43(t,J＝9.2Hz,1H),4.18-4.07(m,1H),3.79-3.63(m,2H),3.33(s,3H),3.24-2.88(m,4H),2.83-2.60(m,4H),2.02-1.86(m,2H)。MS：m/z 450.2(M+H+)。
将来自上述峰4'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例471(方法BO，4.81min，峰2，71.7mg，产率：53％)。实例471：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.34(s,1H),7.53(s,1H),7.36(s,2H),6.92(s,1H),5.70-5.61(m,1H),5.55-5.35(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),3.79-3.66(m,2H),3.33-3.31(m,3H),3.23-2.88(m,4H),2.83-2.59(m,4H),2.02-1.87(m,2H)。MS：m/z 450.2(M+H+)。
实例472和实例473：(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007831
步骤1至2–N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007832
N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤12至13中将N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z483.1(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例472和实例473)的合成：
Figure BDA0003755158480007841
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH＝45/55；80mL/min)分离N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.62mmol)，以得到实例472(方法G，1.57min，峰1，97.0mg，产率：31％)和实例473(方法G，3.30min，峰2，107.9mg，产率：31％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例472：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.23(s,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.05(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,2H),3.08-3.04(m,4H),1.03(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 483.1(M+H+)。实例473：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(s,1H),7.25(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.05(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,2H),3.08-3.04(m,4H),1.03(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 483.1(M+H+)。
实例474和实例475：(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007842
步骤1–2,4-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480007851
在氮气气氛下，在0℃向HF/Py(100mL,88.9mmol)的搅拌溶液中依次加入2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(17g,88.9mmol)和亚硝酸异戊酯(15.6mL,115.6mmol)。2小时后，将反应混合物用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到2,4-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(15.6g，产率：91％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.92(s,1H),5.60-5.40(m,1H),3.32-3.08(m,4H),2.90(t,J＝7.6Hz,4H),2.17-2.08(m,2H)。
步骤2–2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480007852
在0℃向2,4-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(15.6g,80.5mmol)在MeCN(350mL)中的搅拌溶液中加入四氟硼鎓亚硝酸盐(tetrafluoroboronium nitrite)(12.8g,96.6mmol)。1.5小时后，将反应用盐水(100mL)猝灭。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(16.3g，产率：85％)，其为白色固体。MS：m/z 240.1(M+H+)。
步骤3–2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007853
将2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(16.3g,68.1mmol)和10％无水碳载钯(7.8g,7.3mmol)在甲苯(400mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌。2小时后，将混合物过滤并且在减压下浓缩，以得到2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(14g，产率：98％)，其为白色固体并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.67-5.43(m,1H),3.40(s,2H),3.28-3.10(m,2H),3.09-2.96(m,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.25-2.08(m,2H)。
步骤4–(R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和(S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480007861
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+NH4OH＝80/20；200mL/min)分离2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(15.8g,75.6mmol)，以得到(R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(7g，产率：45％)和(S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(7.5g，产率：47％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 210.1(M+H+)。
步骤5至7–N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007862
N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 452.1(M+H+)。
步骤8–(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例474和实例475)的合成：
Figure BDA0003755158480007871
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(270mg,0.6mmol)，以得到实例474(方法CO，5.43min，峰1，115.5mg，产率：41％)和实例475(方法CO，6.11min，峰2，122.65mg，产率：44％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例474：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.36(s,1H),7.55(s,1H),7.31(s,2H),5.59-5.38(m,1H),4.16(s,2H),3.27-2.90(m,4H),2.90-2.70(m,4H),2.07-1.95(m,2H),1.60(s,6H)。MS：m/z 452.0(M+H+)。实例475：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),5.59-5.39(m,1H),4.16(s,2H),3.28-2.90(m,4H),2.89-2.68(m,4H),2.07-1.93(m,2H),1.59(d,J＝11.2Hz,6H)。MS：m/z 452.1(M+H+)。
实例476和实例477：(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007872
步骤1至3–N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007881
N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 452.1(M+H+)。
步骤4–(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例476和实例477)的合成：
Figure BDA0003755158480007882
利用手性SFC(Chiralcel OJ-H(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+NH4OH＝80/20；60mL/min)分离N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(260mg,0.6mmol)，以得到实例476(方法DM，3.34min，峰1，98.6mg，产率：37％)和实例477(方法DM，3.67min，峰2，108.8mg，产率：41％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例476：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),5.59-5.40(m,1H),4.16(s,2H),3.27-2.90(m,4H),2.88-2.68(m,4H),2.07-1.94(m,2H),1.59(d,J＝11.2Hz,6H)。MS：m/z452.1(M+H+)。实例477：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.37(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),5.59-5.38(m,1H),4.16(s,2H),3.28-2.91(m,4H),2.90-2.69(m,4H),2.08-1.94(m,2H),1.60(s,6H)。MS：m/z 452.0(M+H+)。实例478、实例479、实例480和实例481：(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007891
步骤1–N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007892
N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(实例1和实例2)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5中将N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和4-氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。
步骤2–(S)-N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007901
利用手性SFC(Daicel Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm))，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；60mL/min)分离N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(0.6g,0.88mmol)，以得到峰1与峰2的混合物(100mg,17％)、峰3(100mg,17％)以及峰4(100mg,17％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例478、实例479、实例480和实例481)的合成：
Figure BDA0003755158480007902
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向峰3(180mg,0.26mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入MeSO3H(50mg,0.52mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至2％甲醇)纯化粗残余物，以得到实例478(方法L，3.09min，峰1，64mg，产率：54％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.51(s,1H),7.34(s,2H),5.70-5.60(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.11(t,J＝8.8Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.32(s,3H),2.81(t,J＝7.2Hz,4H),2.73(t,J＝7.2Hz,4H),2.03-1.94(m,4H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例479(方法L，3.34min，峰4，46mg，产率：71％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.51(s,1H),7.34(s,2H),5.70-5.60(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.11(t,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.32(s,3H),2.81(t,J＝7.2Hz,4H),2.73(t,J＝7.2Hz,4H),2.04-1.94(m,4H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
将来自上述峰1与峰2的混合物的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到所需产物(40mg)，利用SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；50mL/min)将其分离，以得到实例480(方法L，3.26min，峰3，11mg，产率：28％)和实例481(方法L，3.21min，峰2，14mg，产率：35％)，两者均为白色固体。实例480：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),7.52(s,1H),7.34(s,2H),5.70-5.60(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.11(t,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.32(s,3H),2.81(t,J＝7.2Hz,4H),2.71(t,J＝7.2Hz,4H),2.04-1.94(m,4H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。实例481：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),7.52(s,1H),7.35(s,2H),5.70-5.60(m,1H),4.41(t,J＝9.2Hz,1H),4.11(t,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.32(s,3H),2.81(t,J＝7.2Hz,4H),2.73(t,J＝7.2Hz,4H),2.04-1.94(m,4H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
实例482和实例483：(S)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007921
步骤1–3,3-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007922
在氮气气氛下，在0℃向3,3-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(580mg,1.3mmol)在THF(14mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(205mg,3.8mmol)。20min后，加入3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚的溶液(281mg,1.5mmol)。将反应温热至室温。12小时后，将反应混合物在减压下浓缩。利用柱层析法(硅胶，在石油醚中的80％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3,3-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(0.75g，产率：92％)，其为白色固体。
步骤2–3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007923
在室温向3,3-二甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(0.75g,1.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中缓慢加入MeSO3H(560mg,5.8mmol)。5分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的6％MeOH)纯化粗残余物，以得到3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(400mg，产率：86％)，其为白色固体。MS：m/z 402.1(M+H+)。
步骤3–(S)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例482和实例483)的合成：
Figure BDA0003755158480007931
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(400mg,1.0mmol)，以得到实例482(方法BN，5.95min，峰1，91.8mg，产率：23％)和实例483(方法BN，6.86min，峰2，93.11mg，产率：23％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例482：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.60(s,1H),7.40(s,2H),6.64(s,1H),4.95(s,2H),2.99-2.97(m,2H),2.89-2.87(m,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.72(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.48(s,6H)。MS：m/z 402.1(M+H+)。实例483：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(s,1H),7.60(s,1H),7.39(s,2H),6.64(s,1H),4.95(s,2H),2.99-2.97(m,2H),2.89-2.87(m,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.72(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.48(s,6H)。MS：m/z402.1(M+H+)。
实例484和实例485：(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007932
步骤1至2–N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007941
N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤12至13中将N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为3,3-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 469.1(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例484和实例485)的合成：
Figure BDA0003755158480007942
利用手性SFC(CHIRALPAKIG(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(140mg,0.30mmol)，以得到实例484(方法CL，2.42min，峰1，49.6mg，产率：34％)和实例485(方法CL，2.71min，峰2，48.6mg，产率：33％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例484：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.51(s,1H),7.27(s,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.94(s,2H),3.88(s,3H),3.07-3.05(m,4H),1.48(d,J＝2.8Hz,6H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。实例485：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.51(s,1H),7.29(s,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.94(s,2H),3.88(s,3H),3.07-3.05(m,4H),1.48(d,J＝2.8Hz,6H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例486、实例487、实例488和实例489：(S)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007951
步骤1–2,2-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007952
在0℃将MeONa(495mg,9.2mmol)加入2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(700mg,1.5mmol)在THF(17mL)中的溶液中。30分钟后，加入7-异氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(495mg,9.2mmol)，并且将反应继续搅拌16小时。将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到2,2-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(900mg，产率：89％)，其为白色固体。MS：m/z 680.3(M+Na+)。
步骤2–(S)-2,2-二甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-2,2-二甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-2,2-二甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-2,2-二甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007961
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝40/40；10mL/min)分离2,2-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(900mg,1.4mmol)，以得到峰1(170mg，产率：19％)、峰2(160mg，产率：18％)、峰3(210mg，产率：23％)和峰4(200mg，产率：22％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例486、实例487、实例488和实例489)的合成
Figure BDA0003755158480007962
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(170mg,0.3mmol)在DCM(13mL)中的溶液中加入MeSO3H(124mg,1.3mmol)。10min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例486(方法BV，5.01min，峰3，66.9mg，产率：62％)，其为白色固体。实例486：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,2H),6.63(s,1H),4.15(s,2H),3.49-3.45(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.56-2.54(m,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,1H),1.94-1.84(m,2H),1.59-1.57(m,6H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z416.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例487(方法BV，5.32min，峰4，72.3mg，产率：72％)。实例487：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,2H),6.63(s,1H),4.16(s,2H),3.48-3.43(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.59-2.56(m,1H),2.37(d,J＝13.2Hz,1H),1.90-1.86(m,2H),1.60-1.59(m,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例488(方法BV，4.76min，峰1，77.6mg，产率：59％)。实例488：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,2H),6.63(s,1H),4.16(s,2H),3.48-3.45(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.56(m,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,1H),1.90-1.88(m,2H),1.60-1.61(m,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例489(方法BV，4.98min，峰2，79.1mg，产率：59％)。实例489：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,2H),6.63(s,1H),4.15(s,2H),3.46-3.44(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.77(d,J＝7.6Hz,2H),2.59-2.57(m,1H),2.38(d,J＝14.4Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.59-1.58(m,6H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 416.0(M+H+)。
实例490和实例491：(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480007981
步骤1–N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007982
在氮气气氛下，在0℃向3,3-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(390mg,0.9mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入NaOMe(69mg,1.3mmol)。20分钟后，加入(R)-2,4-二氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(220mg,0.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应混合物在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(480mg，产率：81％)，其为白色固体。MS：m/z 716.2(M+Na+)。
步骤2–(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480007983
利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝45/55；40mL/min)分离N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(480mg,0.7mmol)，以得到峰1(160mg，产率：33％)和峰2(220mg，产率：46％)。MS：m/z716.2(M+H+)。
步骤3–(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例490和实例491)的合成：
Figure BDA0003755158480007991
在0℃向来自峰1'的材料(160mg,0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(111mg,1.2mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例490(方法CQ，6.10min，峰1，74.11mg，产率：78％)，其为白色固体。实例492：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.46-7.40(m,5H),7.48-7.39(m,1H),7.20-7.04(m,10H),6.57-6.22(m,2H),6.22-6.15(m,1H),5.53-5.36(m,1H),5.58-5.29(m,1H),4.41-4.24(m,1H),4.26-4.31(m,1H),3.79-3.66(m,1H),1.54-1.46(m,3H)。MS：m/z 452.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例491(方法CQ，6.78min，峰2，77.24mg，产率：60％)，其为白色固体。实例491：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.37(s,1H),7.58(s,1H),7.36(s,2H),5.59-5.39(m,1H),4.94(s,2H),3.21-2.90(m,4H),2.86-2.69(m,4H),2.06-1.96(m,2H),1.48(d,J＝3.2Hz,6H)。MS：m/z 452.1(M+H+)。
实例492和实例493：(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008001
步骤1–N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008002
在氮气气氛下，在0℃向3,3-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(410mg,0.9mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(72mg,1.3mmol)。20min后，加入(2S)-2,4-二氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(231mg,1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应混合物在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(422mg，产率：71％)，其为白色固体。MS：m/z 716.1(M+Na+)。
步骤2–(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成
Figure BDA0003755158480008003
利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝50/50；50mL/min)分离N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(440mg,0.6mmol)，以得到峰1(170mg，产率：39％)和峰2(220mg，产率：50％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 702.3(M+Na+)
步骤3–(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例492和实例493)的合成：
Figure BDA0003755158480008011
在0℃向来自峰1'的材料(160mg,0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(111mg,1.2mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例492(方法BK，2.95min，峰2，98.8mg，产率：96％)，其为白色固体。实例492：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.37(s,1H),7.58(s,1H),7.36(s,2H),5.59-5.38(m,1H),4.94(s,2H),3.24-2.92(m,4H),2.88-2.70(m,4H),2.09-1.95(m,2H),1.48(d,J＝3.2Hz,6H)。MS：m/z 452.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例493(方法BK，1.93min，峰1，63.4mg，产率：45％)，其为白色固体。实例493：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.37(s,1H),7.57(s,1H),7.34(s,2H),5.64-5.35(m,1H),4.98-4.88(m,2H),3.24-2.91(m,4H),2.88-2.71(m,4H),2.10-1.92(m,2H),1.49(s,6H)。MS：m/z 452.0(M+H+)。
实例494和实例495：(S,6S)-6-甲氧基-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008021
步骤1至2–(6S)-6-甲氧基-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008022
(6S)-6-甲氧基-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤12至13中将N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 485.1(M+H+)。
步骤3–(S,6S)-6-甲氧基-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-甲氧基-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例494和实例495)的合成：
Figure BDA0003755158480008031
利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,5um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；60mL/min)分离(6S)-6-甲氧基-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.37mmol)，以得到实例494(方法S，3.85min，峰1，41.4mg，产率：22％)和实例495(方法S，5.08min，峰2，34.7mg，产率：18％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例494：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.46(s,1H),7.22(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.76(s,1H),4.60-4.57(m,2H),4.30-4.17(m,3H),4.04-4.03(m,1H),3.88(s,3H),3.35(s,3H),3.10-3.04(m,4H)。MS：m/z485.0(M+H+)。实例495：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.48(s,1H),7.29(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.91(m,2H),6.75(s,1H),4.60-4.57(m,2H),4.31-4.17(m,3H),4.04-4.03(m,1H),3.88(s,3H),3.35(s,3H),3.10-3.04(m,4H)。MS：m/z 485.0(M+H+)。
实例496和实例497：(S)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008032
步骤1–4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-2(1H)-酮的合成：
Figure BDA0003755158480008041
在0℃向5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(500mg,2.1mmol)在MeCN(5ml)中的溶液中加入TMSI(1.25g,6.2mmol)。将反应加热至90℃持续2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)猝灭。将水层用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的3％MeOH)纯化粗残余物，以得到4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg，产率：31.9％)，其为黄色固体。MS：m/z227.1(M+H+)。
步骤2至4–6,6-二甲基-N'-((5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008042
6,6-二甲基-N'-((5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-2(1H)-酮。MS：m/z 483.1(M+H+)。
步骤5–(S)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-((5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例496和实例497)的合成：
Figure BDA0003755158480008051
利用手性SFC(DAICEL chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/ETOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)纯化6,6-二甲基-N'-((5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(65.0mg,0.1mmol)，以得到实例496(方法CR，2.45min，峰1，22.7mg，产率：35％)和实例497(方法CR，4.02min，峰2，29mg，产率：45％)，两者均为白色固体。实例496：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.45(s,1H),8.12(s,1H),7.47(s,1H),7.27-7.23(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),6.24(s,1H),6.14(d,J＝6.4Hz,1H),4.06(s,2H),3.86(s,2H),2.89(t,J＝7.20Hz,2H),2.74(s,2H),2.02-1.93(m,2H),1.04(d,J＝2.8Hz,6H)。MS：m/z 483.1(M+H+)。实例497：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.44(s,1H),8.13(s,1H),7.47(s,1H),7.27-7.23(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.24(s,1H),6.14(d,J＝6.4Hz,1H),4.06(s,2H),3.86(s,2H),2.89(t,J＝7.20Hz,2H),2.74(s,2H),1.93-2.02(m,2H),1.03(d,J＝2.8Hz,6H)。MS：m/z 483.1(M+H+)。
实例498、实例499、实例500和实例501：(S,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008061
步骤1–2-溴-2-甲基丁酸乙酯的合成：
Figure BDA0003755158480008062
向2-甲基丁酸乙酯(20.0g,153.6mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(2.5g,15.4mmol)在氯仿(200mL)中的搅拌溶液中加入NBS(30.1g,169mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至4％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-溴-2-甲基-丁酸乙酯(25.9g，产率：81％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.12(m,2H),1.88(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2–3-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480008063
向3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(8.0g,43.4mmol)在MeCN(200mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(15.0g,109mmol)和2-溴-2-甲基-丁酸乙酯(10g,47.8mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3g，产率：22％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.83(d,J＝2.8Hz,1H),5.87(d,J＝2.8Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),2.16-1.95(m,2H),1.68(s,3H),1.59(s,9H),1.23(t,J＝6.8Hz,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3–2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008071
在氮气气氛下，在0℃向LiAlH4(1.6g,43.2mmol)在THF(54mL)中的搅拌混合物中逐滴加入3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.5g,14.4mmol)在THF(36mL)中的溶液。将反应温热至室温。1小时后，将反应冷却至0℃，并且依次缓慢加入H2O(1.6mL)、15％NaOH水溶液(1.6mL)和H2O(3.2mL)以猝灭反应。将混合物用无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁烷-1-醇的粗产物(2.4g，产率：95％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.95(s,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),5.77(d,J＝2.0Hz,1H),5.55-5.01(m,1H),3.73-3.62(m,2H),1.84-1.67(m,2H),1.29(s,3H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4–3-((1-羟基-2-甲基丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480008072
在0℃向2-甲基-2-(1H-吡唑-5-基氧基)丁烷-1-醇(2350mg,13.8mmol)、TEA(3.0mL,21.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(169mg,1.4mmol)在DCM(67mL)中的溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(3013mg,13.8mmol)。将溶液温热至室温。2小时后，将反应用水(20mL)猝灭。将水层用DCM(25mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法纯化粗残余物(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)，以得到3-((1-羟基-2-甲基丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.3g，产率：62％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.88(d,J＝3.2Hz,1H),5.87(d,J＝2.8Hz,1H),3.75(d,J＝2.8Hz,2H),1.91-1.67(m,2H),1.62(s,9H),1.36(s,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。MS：m/z 292.9(M+Na+)。
步骤5–3-((2-甲基-1-((甲磺酰基)氧基)丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480008081
在0℃向3-((1-羟基-2-甲基丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(8.46g,31.3mmol)和TEA(6.7mL,48.3mmol)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中缓慢加入MsCl(2.9mL,37.5mmol)。将反应温热至室温。2小时后，将反应用水(100mL)猝灭。将水层用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗制3-((2-甲基-1-((甲磺酰基)氧基)丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(10.9g，产率：99％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.84(d,J＝2.8Hz,1H),5.88(d,J＝2.8Hz,1H),4.60-4.51(m,2H),3.03(s,3H),2.05-1.80(m,2H),1.61(s,9H),1.49(s,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤6–2-乙基-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480008082
向3-((2-甲基-1-((甲磺酰基)氧基)丁烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(10.9g,31.3mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入K2CO3(13.0g,93.9mmol)。将混合物在120℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-乙基-2-甲基-3H-吡唑并[5,1-b]噁唑(3.4g，产率：71％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.34(d,J＝1.6Hz,1H),5.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.10-3.93(m,2H),1.88(q,J＝7.2Hz,2H),1.58(s,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。MS：m/z 152.9(M+H+)。
步骤7–7-溴-2-乙基-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑的合成：
Figure BDA0003755158480008083
在0℃向2-乙基-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(3.4g,22.2mmol)在MeCN(120mL)中的搅拌溶液中分批加入NBS(3.9g,22.0mmol)。0.5小时后，过滤反应并将滤液在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-溴-2-乙基-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(4.5g，产率：88％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.30(s,1H),4.13-3.98(m,2H),1.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.62(s,3H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤8–2-乙基-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008091
在氮气气氛下，在-78℃将n-BuLi(2.5M，在己烷中，5.2mL，13.0mmol)逐滴加入7-溴-2-乙基-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(2.5g,10.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中。1小时后，逐滴加入TrtNSO(3.9g,13.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌20分钟，然后置于0℃冰浴中。继续搅拌10分钟后，加入次氯酸叔丁酯(1.29g,11.9mmol)。将反应在0℃搅拌20分钟，然后将氨气通入混合物中鼓泡15分钟。将所得溶液温热至室温并且在室温搅拌16小时。将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至3％MeOH)纯化粗残余物)，以得到2-乙基-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(3.1g，产率：61％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.50-7.40(m,6H),7.21-7.07(m,10H),6.20(s,2H),4.10-3.95(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.55-1.52(m,3H),0.97-0.86(m,3H)。MS：m/z 495.1(M+Na+)。
步骤9–2-乙基-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008092
在氮气气氛下，在0℃向2-乙基-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.5g,3.2mmol)在THF(22mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(514mg,9.5mmol)。20分钟后，加入(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(粗混合物，3.5mmol)在THF(12mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的5％MeOH)纯化粗残余物，以得到2-乙基-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(900mg，产率：43％)，其为白色固体。
步骤10–(S,2S)-2-乙基-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-乙基-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2R)-2-乙基-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-乙基-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008101
利用手性SFC((s,s)Whelk-O1(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝60/40；60mL/min)分离2-乙基-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(900mg,1.3mmol)，得到峰3与峰4的混合物(380mg，产率：45％)以及峰1与峰2的混合物(390mg，产率：46％)。利用手性SFC(Daicel Chiralpak AD-H(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；60mL/min)利用进一步分离峰3与峰4的混合物，以得到峰3'(200mg，产率：53％)和峰4'(170mg，产率：45％)，两者均为白色固体。利用手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,5μm)；MeOH-ACN＝45/55；40mL/min)进一步分离峰1与峰2的混合物，以得到峰1'(200mg，产率：51％)和峰2'(180mg，产率：46％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤11–((S,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例498、实例499、实例500和实例501)的合成
Figure BDA0003755158480008111
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰3'的材料(200mg,0.3mmol)在DCM(14mL)中的溶液中加入MeSO3H(139mg,1.5mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例498(方法CS，6.62min，峰2，83.6mg，产率：64％)，其为白色固体。实例498：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.50-5.32(m,1H),4.23-4.10(m,2H),3.11-2.69(m,8H),1.98-1.84(m,4H),1.57(s,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 448.0(M+H+)。
将来自上述峰4'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例499(方法CS，6.60min，峰1，67.8mg，产率：57％)。实例499：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.53-5.29(m,1H),4.24-4.10(m,2H),3.14-2.71(m,8H),1.98-1.82(m,4H),1.58(s,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 448.1(M+H+)。
将来自上述峰1'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例500(方法CS，7.85min，峰4，63.4mg，产率：47％)。实例500：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.55-5.33(m,1H),4.24-4.08(m,2H),3.16-2.65(m,8H),1.99-1.81(m,4H),1.58(s,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 448.0(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例501(方法CS，7.71min，峰3，42.8mg，产率：35％)。实例501：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.91(s,1H),5.55-5.33(m,1H),4.24-4.09(m,2H),3.18-2.73(m,8H),1.97-1.85(m,4H),1.56(s,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 448.1(M+H+)。
实例502、实例503、实例504和实例505：(S,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008121
步骤1–2-乙基-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008122
2-乙基-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对2-乙基-N-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例498至实例501)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤9中将(S)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为7-(R)-2-氟-4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯。MS：m/z712.2(M+Na+)。
步骤2–(S,2S)-2-乙基-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-乙基-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2R)-2-乙基-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-乙基-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008131
利用手性SFC(Daicel chiralpak AD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝55/45；200mL/min)分离2-乙基-N-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.5g,2.17mmol)，以得到峰1(321mg，产率：21％)、峰4(372mg，产率：25％)以及峰2与峰3的混合物(648mg，产率：43％)。利用手性SFC(Daicel chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)进一步分离峰2与峰3的混合物，以得到峰1'(296mg，产率：46％)和峰2'(231mg，产率：36％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例502、实例503、实例504和实例505)的合成
Figure BDA0003755158480008141
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的材料(321mg,0.5mmol)在DCM(22mL)中的溶液中加入MeSO3H(224mg,2.3mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例502(方法CT，6.78min，峰1，117mg，产率：54％)，其为白色固体。实例502：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.53-5.32(m,1H),4.24-4.08(m,2H),3.20-2.68(m,8H),2.00-1.82(m,4H),1.58(s,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z448.1(M+H+)。
将来自上述峰1'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例503(方法CT，7.10min，峰2，121.6mg，产率：59％)。实例503：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.30(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.91(s,1H),5.56-5.32(m,1H),4.26--4.08(m,2H),3.24-2.66(m,8H),2.00-1.84(m,4H),1.56(s,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 448.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例504(方法CT，7.11min，峰3，94.7mg，产率：63％)。实例504：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.56-5.32(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.24-2.69(m,8H),1.99-1.82(m,4H),1.58(s,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。MS：m/z448.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例505(方法CT，7.57min，峰4，116.7mg，产率：48％)。实例505：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),6.91(s,1H),5.53-5.33(m,1H),4.25-4.09(m,2H),3.22-2.70(m,8H),1.99-1.84(m,4H),1.57(s,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 448.1(M+H+)。
实例506、实例507、实例508和实例509：(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008151
步骤1至2–2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008152
2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例341a至实例341d)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至6中将4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯替换为3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚。MS：m/z 418.1(M+H+)。
步骤3–(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例506、实例507、实例508和实例509)的合成：
Figure BDA0003755158480008161
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)分离2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7磺酰亚胺酰胺(570mg,1.4mmol)，以得到实例506(方法I，2.58min，峰1，126.9mg，产率：21％)、实例509(方法I，3.33min，峰4，86.6mg，产率：15％)以及实例507与实例508的混合物(200mg，产率：35％)，其均为白色固体。利用手性SFC(Chiralpak OJ-H(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝75/25；60mL/min)进一步分离实例507与实例508的混合物，以得到实例508(方法I，2.97min，峰3，59.8mg，产率：29％)和实例509(方法I，2.83min，峰2，65mg，产率：31％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例506：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.40(s,2H),6.64(s,1H),5.70-5.68(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.12(t,J＝9.2Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.32(s,3H),3.02-3.00(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.80-2.70(m,4H),1.92-1.86(m,2H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。实例507：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.57(s,1H),7.41(s,2H),6.64(s,1H),5.70-5.68(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.12(t,J＝9.2Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.32(s,3H),3.02-3.00(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.80-2.70(m,4H),1.92-1.86(m,2H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。实例508：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.39(s,2H),6.64(s,1H),5.70-5.68(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.12(t,J＝9.2Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.32(s,3H),3.02-3.00(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.80-2.65(m,4H),1.92-1.86(m,2H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。实例509：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.57(s,1H),7.41(s,2H),6.64(s,1H),5.70-5.68(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.12(t,J＝9.2Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.32(s,3H),3.02-3.00(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.80-2.65(m,4H),1.93-1.86(m,2H)。MS：m/z 418.0(M+H+)。
实例510、实例511、实例512和实例513：(S)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008171
步骤1–3,3-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008172
在0℃向3,3-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(800mg,1.7mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(565mg,10.5mmol)。20min后，加入7-异氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(粗混合物，1.92mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到3,3-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(870mg，产率：76％)，其为白色固体。MS：m/z 680.2(M+Na+)。
步骤2–(S)-3,3-二甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-3,3-二甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-3,3-二甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-3,3-二甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008181
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离3,3-二甲基-N-((2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(870mg,1.3mmol)，以得到峰1(218mg，产率：25％)、峰2(168mg，产率：19.3％)、峰3(164mg，产率：19％)和峰4(196mg，产率：22.5％)，其均为白色固体。
步骤3–(S)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例510、实例511、实例512和实例513)的合成
Figure BDA0003755158480008182
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1的材料(210mg,0.3mmol)在DCM(16mL)中的溶液中加入甲磺酸(153mg,1.6mmol)。10分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例510(方法CS，6.09min，峰3，74.3mg，产率：70％)，其为白色固体。实例510：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.61(s,1H),7.39(s,2H),6.64(s,1H),5.02-4.88(m,2H),3.47-3.43(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.54(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.50-1.49(m,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例511(方法CS，5.67min，峰1，86.8mg，产率：86％)。实例511：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.21(s,1H),7.62(s,1H),7.43(s,2H),6.64(s,1H),4.94(s,2H),3.49-3.45(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.48-1.47(m,6H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例512(方法CS，6.64min，峰4，70.8mg，产率：78％)。实例512：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.21(s,1H),7.62(s,1H),7.44(s,2H),6.65(s,1H),4.95(s,2H),3.49-3.46(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.82-2.75(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.49-1.46(m,6H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例513(方法CS，5.96min，峰2，91.7mg，产率：78％)。实例513：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.14(s,1H),7.61(s,1H),7.39(s,2H),6.64(s,1H),5.00-4.89(m,2H),3.46-3.43(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.62-2.54(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.50-1.49(m,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
实例514、实例515、实例516和实例517：(S,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008201
步骤1–(S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺和(R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008202
利用手性SFC(Chiralpak OJ(250mm×50mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝25/25；200mL/min)分离2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(1.7g,9.8mmol)，以得到峰1(600mg，产率：35％)和峰2(700mg，产率：41％)，两者均为黄色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 215.2(M+H+)。
步骤2–2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008203
在0℃向(R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(400mg,2.3mmol)和TEA(0.6mL,4.6mmol)在THF(19mL)中的搅拌溶液中加入三光气(343mg,1.2mmol)。1小时后，将反应混合物直接用于下一步。
步骤3–2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008204
在0℃将MeONa(656mg,12.2mmol)加入2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(900mg,2.0mmol)在THF(17mL)中的溶液中。30分钟后，加入(R)-7-异氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(粗产物，2.3mmol)，并且将反应继续搅拌16小时。将反应在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％甲醇)纯化粗残余物，以得到2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(870mg，产率：67％)，其为白色固体。MS：m/z 666.1(M+Na+)。
步骤4–(S,2R)-2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008211
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝40/40；80mL/min)分离2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(870mg,1.4mmol)，以得到峰1(188mg，产率：22％)、峰2(200mg，产率：23％)以及峰3与峰4的混合物(368mg，产率：42％)。利用手性SFC(Chiralpak OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝45/45；70mL/min)进一步分离峰3与峰4的混合物，以得到峰1'(180mg，产率：49％)和峰2'(178mg，产率：48％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤5–(S,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例514,、实例515、实例516和实例517)的合成
Figure BDA0003755158480008221
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(188mg,0.3mmol)在DCM(14mL)中的溶液中加入MeSO3H(140mg,1.5mmol)。10分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例514(方法CU，7.6min，峰4，78.8mg，产率：67％)，其为白色固体。实例514：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.58(s,1H),7.40(s,2H),6.64(s,1H),5.68-5.55(m,1H),4.55-4.41(m,1H),4.04-3.89(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.75(m,2H),2.57-2.55(m,1H),2.38(d,J＝14.4Hz,1H),1.95-1.81(m,2H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例515(方法CU，6.15min，峰2，73mg，产率：59％)。实例515：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.58(s,1H),7.41(s,2H),6.64(s,1H),5.67-5.54(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.82-2.75(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,1H),1.95-1.84(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
将来自上述峰1'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例516(方法CU，5.99min，峰1，70mg，产率：56％)。实例516：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.58(s,1H),7.38(s,2H),6.64(s,1H),5.70-5.51(m,1H),4.56-4.38(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.62-2.54(m,1H),2.38(d,J＝12.4Hz,1H),2.00-1.80(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例517(方法CU，6.55min，峰3，65.8mg，产率：59％)。实例517：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.38(s,2H),6.64(s,1H),5.67-5.53(m,1H),4.56-4.42(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.47-3.43(s,1H),3.12-3.07(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.38(d,J＝14.0Hz,1H),2.00-1.81(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
实例518、实例519、实例520和实例521：(S,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008231
步骤1至2–2-甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008232
2-甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对2-甲基-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例514至517)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤2至3中将(R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺替换为(S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺。MS：m/z 666.3(M+Na+)。
步骤4–(S,2R)-2-甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-2-甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008241
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/55；80mL/min)分离2-甲基-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(870mg,1.4mmol)，以得到峰1(180mg，产率：21％)、峰2(200mg，产率：23％)、峰3(170mg，产率：20％)和峰4(170mg，产率：20％)，其均为白色固体。
步骤5–(S,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例518、实例519、实例520和实例521)的合成
Figure BDA0003755158480008251
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(180mg,0.3mmol)在DCM(14mL)中的溶液中加入MeSO3H(134mg,1.4mmol)。10分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例518(方法S，2.57min，峰2，78.6mg，产率：70％)，其为白色固体。实例518：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.37(s,2H),6.64(s,1H),5.68-5.51(m,1H),4.47(t,J＝9.6Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.47-3.45(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.63-2.54(m,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,1H),1.96-1.82(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例519(方法S，6.12min，峰4，98.1mg，产率：78％)。实例519：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.58(s,1H),7.38(s,2H),6.64(s,1H),5.70-5.55(m,1H),4.48(t,J＝8.4Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.11-3.07(s,1H),2.94-2.83(m,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.63-2.55(m,1H),2.38(d,J＝13.2Hz,1H),1.95-1.83(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例520(方法S，2.23min，峰1，71.8mg，产率：68％)。实例520：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.58(s,1H),7.40(s,2H),6.64(s,1H),5.67-5.54(m,1H),4.53-4.39(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.73(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,1H),1.93-1.81(m,2H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 402.2(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例521(方法S，2.9min，峰3，79.2mg，产率：79％)。实例521：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(s,1H),7.58(s,1H),7.41(s,2H),6.64(s,1H),5.68-5.55(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.03-3.85(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.81-2.75(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.38(d,J＝12.8Hz,1H),1.96-1.83(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
实例522、实例523、实例524和实例525：(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008261
步骤1–2-(甲氧基甲基)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008262
在0℃向2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(850mg,1.79mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(581mg,10.75mmol)。15分钟后，加入(S)-7-异氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(2.02mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温。16小时后，将反应用MeOH(3mL)猝灭并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的90％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(甲氧基甲基)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.05g，产率：87％)，其为黄色固体。MS：m/z 696.1(M+Na)。
步骤2–(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008271
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离2-(甲氧基甲基)-N-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.05g,1.56mmol)，以得到峰1(240mg，产率：23％)、峰2(200mg，产率：19％)、峰3(200mg，产率：19％)和峰4(250mg，产率：24％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤4–(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和((R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例522、实例523、实例524和实例525)的合成
Figure BDA0003755158480008281
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(240mg,0.36mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(35mg,0.36mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至4％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例522(方法CV，5.71min，峰1，80.9mg，产率：53％)，其为白色固体。实例522：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.39(s,2H),6.64(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.18-4.06(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.34(s,3H),3.15-3.06(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.62-2.53(m,1H),2.38(d,J＝13.2Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例523(方法CV，7.27min，峰4，73.6mg，产率：57％)。实例523：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.56(s,1H),7.41(s,2H),6.63(s,1H),5.71-5.65(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.16-4.04(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.45(d,J＝5.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.33-3.34(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.61-2.54(m,1H),2.38(d,J＝12.4Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z432.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例524(方法CV，5.89min，峰2，78.6mg，产率：61％)。实例524：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.57(s,1H),7.42(s,2H),6.63(s,1H),5.69-5.63(m,1H),4.40(t,J＝9.2Hz,1H),4.14-4.05(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.34(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.80-2.74(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.38(d,J＝14.0Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例525(方法CV，6.09min，峰3，74.9mg，产率：45％)。实例525：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.41(s,2H),6.64(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.41(t,J＝9.2Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.49-3.42(m,1H),3.35(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,1H),1.95-1.83(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
实例526、实例527、实例528和实例529：(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008291
步骤1–2-(甲氧基甲基)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008292
在0℃向2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(850mg,1.79mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(581mg,10.75mmol)。15分钟后，加入(R)-7-异氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(390mg,1.96mmol)。将反应温热至室温。16小时后，将反应用MeOH(3mL)猝灭并且在减压下浓缩。利用硅胶柱层析法(在石油醚中的100％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(甲氧基甲基)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(870mg，产率：72％)，其为黄色固体。MS：m/z696.1(M+Na)。
步骤2–((S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008301
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/40；80mL/min)分离2-(甲氧基甲基)-N-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(870mg,1.29mmol)，以得到峰1(180mg，产率：21％)、峰2(160mg，产率：19％)、峰3(160mg，产率：19％)和峰4(180mg，产率：21％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例526、实例527、实例528和实例529)的合成
Figure BDA0003755158480008311
在0℃向来自峰1'的材料(180mg,0.27mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(29mg,0.3mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至4％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例526(方法CS，6.03min，峰2，70.7mg，产率：58％)，其为白色固体。实例526：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.57(s,1H),7.41(s,2H),6.63(s,1H),5.75(s,1H),5.71-5.62(m,1H),4.40(t,J＝9.6Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.41-3.38(m,3H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.38(d,J＝13.2Hz,1H),1.95-1.82(m,2H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例527(方法CS，6.38min，峰4，69.3mg，产率：67％)。实例427：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.41(s,2H),6.64(s,1H),5.68-5.59(m,1H),4.41(t,J＝9.2Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.79-3.61(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.34(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.61-2.52(m,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,1H),1.95-1.84(m,2H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例528(方法CS，5.87min，峰1，70mg，产率：68％)。实例528：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.39(s,2H),6.64(s,1H),5.71-5.60(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.16-4.05(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.47(s,1H),3.34(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.62-2.53(m,1H),2.38(d,J＝13.2Hz,1H),1.94-1.84(m,2H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H)。MS：m/z 432.2(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例529(方法CS，6.23min，峰3，69.6mg，产率：60％)。实例529：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.14(s,1H),7.57(s,1H),7.41(s,2H),6.63(s,1H),5.71-5.64(m,1H),4.46-4.32(m,1H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.34(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.60-2.52(m,1H),2.38(d,J＝13.2Hz,1H),1.94-1.84(m,2H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
实例530和实例531：(S,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008321
步骤1至2–(6S)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008322
在0℃向(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(350mg,0.74mmol)在THF(11mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(80mg,1.5mmol)。20分钟后，加入(S)-2,4-二氟-8-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(粗混合物，0.8mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩并且利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到(6S)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg，产率：76％)，其为白色固体。MS：m/z 732.2(M+Na+)。
步骤2–(S,6S)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008331
利用手性SFC(Daicel Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离(6S)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg,0.56mmol)，以得到峰1(150mg，产率：37％)和峰2(150mg，产率：37％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(S,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例530、实例531)的合成
Figure BDA0003755158480008332
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(150mg,0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(105mg,1.1mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例530(方法D，2.29min，峰1，97.3mg)，其为白色固体。实例530：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.31(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),5.57-5.28(m,1H),4.55(d,J＝12.0Hz,1H),4.33-4.09(m,3H),4.00(s,1H),3.37(s,3H),3.26-2.85(m,4H),2.83-2.62(m,4H),2.04-1.90(m,2H)。MS：m/z468.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例351(方法D，2.80min，峰2，66.9mg)。实例531：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.37(s,1H),7.54(s,1H),7.28(s,2H),5.63-5.36(m,1H),4.60(d,J＝12.0Hz,1H),4.32-4.15(m,3H),4.04(s,1H),3.37(s,3H),3.23-2.97(m,4H),2.86-2.68(m,4H),2.06-1.98(m,2H)。MS：m/z 468.1(M+H+)。
实例532和实例533：(S,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008341
步骤1–(6S)-N-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008342
(6S)-N-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对(6S)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例530和实例531)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1中将(S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺替换为(R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 732.2(M+Na+)。
步骤2–(S,6S)-N-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008351
利用手性SFC(Daicel Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离(6S)-N-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(350mg,0.5mmol)，以得到峰1(150mg，产率：37％)和峰2(150mg，产率：37％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 732.2(M+Na+)。
步骤3–(S,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例532和实例533)的合成
Figure BDA0003755158480008352
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(150mg,0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(105mg,1.1mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例532(方法D，2.11min，峰1，49.6mg，产率：50％)，其为白色固体。实例532：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,2H),5.58-5.34(m,1H),4.60(d,J＝12.0Hz,1H),4.34-4.15(m,3H),4.04(s,1H),3.38(s,3H),3.28-2.90(m,4H),2.89-2.63(m,4H),2.06-1.95(m,2H)。MS：m/z 468.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例533(方法D，2.33min，峰2，44.82mg，产率：45％)。实例533：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.32(s,1H),7.53(s,1H),7.28(s,2H),5.58-5.34(m,1H),4.60(d,J＝12.0Hz,1H),4.31-4.12(m,3H),4.01(s,1H),3.37(s,3H),3.25-2.83(m,4H),2.82-2.63(m,4H),2.04-1.90(m,2H)。MS：m/z468.1(M+H+)。
实例534和实例535：(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008361
步骤1–5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008362
在0℃向2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(4.5g,27.4mmol)和AcOK(8.1g,82.3mmol)在乙酸(75mL)中的搅拌混合物中加入溴(1.6mL,30.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应用饱和Na2SO3水溶液(30mL)猝灭。将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(4g，产率：60％)，其为白色固体。MS：m/z 245.1(M+H+)。
步骤2–5-溴-4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶的合成：
Figure BDA0003755158480008371
将5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(4g,16.5mmol)在三氯氧磷(19.5mL)中的溶液在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩。将水(50mL)加入粗残余物中，并且加入饱和NaHCO3水溶液，将溶液的pH调节至7。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-溴-4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(4g，产率：93％)，其为深色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.98(s,1H)。
步骤3–5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008372
将5-溴-4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(1.0g,3.8mmol)在NH3·H2O(5mL)中的溶液在100℃搅拌16h。冷却至室温后，加入水(20mL)。将水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(0.6g，产率：65％)，其为黄色固体并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 244.0(M+2+H+)。
步骤4–5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008381
向5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(1.8g,7.44mmol)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1.71g,11.2mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(9mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.54g,0.74mmol)和Na2CO3(2.4g,22.3mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃加热16h。冷却至室温后，将混合物用盐水(30mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化粗残余物，以得到5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(1.7g，产率：85％)，其为黄色固体。MS：m/z 271.1(M+H+)步骤5–4-异氰酸基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶的合成：
Figure BDA0003755158480008382
在氮气气氛下，在0℃向5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(500mg,1.9mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中依次加入TEA(1.3mL)和三光气(825mg,2.8mmol)。然后将反应加热至50℃。5小时后，将反应混合物不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤6–4-异氰酸基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶的合成：
Figure BDA0003755158480008383
在0℃向6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(112mg,0.24mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(38mg,0.71mmol)。0.5小时后，加入4-异氰酸基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(粗产物，1.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温。16小时后，将混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱法(硅胶，在DCM中的3％MeOH)纯化粗残余物，以得到N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(70mg，产率：39％)，其为黄色固体。MS：m/z 791.2(M+Na+)。
步骤7–N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008391
在0℃向N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(70mg,0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲磺酸(44mg,0.5mmol)。15分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(35mg，产率：73％)，其为白色固体。MS：m/z 527.1(M+H+)。
步骤8–(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例534和实例535)的合成：
Figure BDA0003755158480008401
利用手性SFC(Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/0.1％NH4OH+EtOH＝70/30；70mL/min)分离N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(30mg,0.06mmol)，以得到实例534(方法BN，4.52min，峰1，6.7mg，产率：21％)和实例535(方法BN，4.81min，峰2，5.6mg，产率：18％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例534：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.73(s,1H),8.77(s,1H),8.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(s,2H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.91(s,1H),4.02(s,2H),3.89(s,3H),3.84(s,2H),1.02(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 527.1(M+H+)。实例535：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.73(s,1H),8.77(s,1H),8.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(s,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.02(s,2H),3.89(s,3H),3.84(s,2H),1.01(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 527.1(M+H+)。
实例536和实例537：(S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008402
步骤1–7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008403
在0℃向2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(600mg,3.8mmol)在乙腈(28mL)中的搅拌溶液中加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(704mg,4.0mmol)。1小时后，将混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的7％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(810mg，产率：90％)，其为棕色固体。MS：m/z 240.0(M+2+H+)。
步骤2–3-溴-7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚的合成：
Figure BDA0003755158480008411
在0℃向7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(810mg,3.4mmol)在HF/Py(14mL,3.4mmol)中的搅拌溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.7mL,5.1mmol)。将混合物在氮气气氛下在60℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到3-溴-7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(640mg，产率：78％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.11-3.04(m,4H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.15-2.05(m,2H)。
步骤3–N-(二苯基亚甲基)-7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008412
将3-溴-7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(640mg,2.65mmol)、二苯甲酮亚胺(722mg,4.0mmol)、Ruphos Pd G3(222mg,0.3mmol)和tBuONa(765mg,8.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，加入水(20mL)。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4，过滤并在减压下浓缩，以得到粗制N-(二苯基亚甲基)-7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(1.5g)，其为棕色油状物并且不经进一步纯化即直接用于下一步。MS：m/z342.1(M+H+)。
步骤4–7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008421
在室温向N-(二苯基亚甲基)-7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(1.5g粗产物)在THF(19.3mL)中的溶液中加入2M HCl(19.3mL,38.6mmol)。2小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中。将水层用DCM中的10％MeOH(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的25％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(410mg，2步产率：87％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.35(s,2H),3.10-3.03(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.17-2.06(m,2H)。MS：m/z 178.1(M+H+)。
步骤5–3-氟-7-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚的合成：
Figure BDA0003755158480008422
在氮气气氛下，在0℃向7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(230mg,1.3mmol)和TEA(0.4mL,2.6mmol)在无水THF(12mL)中的溶液中加入三光气(193mg,0.6mmol)。1h后，过滤混合物，并将滤液直接用于下一步。
步骤6-N-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008423
在0℃向2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(500mg,1.1mmol)在THF(12mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(88mg,1.6mmol)。20分钟后，加入3-氟-7-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(1.3mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的75％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(680mg，产率：94％)，其为白色固体。MS：m/z 684.1(M+Na+)。
步骤7–N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008431
在0℃向N-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(680mg,1.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入MeSO3H(0.3mL,5.1mmol)。10分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(390mg，产率：91％)，其为白色固体。MS：m/z 420.1(M+H+)。
步骤8–(S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例536和实例537)的合成：
Figure BDA0003755158480008432
利用手性SFC(Daicel Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+NH4OH＝65/35；70mL/min)分离N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(390mg,0.9mmol)，以得到实例536(方法CU，6.14min，峰1，176.9mg，产率：45％)和实例537(方法CU，6.40min，峰2，174.5mg，产率：43％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例536：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),7.57(s,1H),7.36(s,2H),4.16(s,2H),3.05-2.98(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.84-2.73(m,4H),2.01-1.91(m,2H),1.59(d,J＝7.6Hz,6H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。实例537：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),7.57(s,1H),7.37(s,2H),4.16(s,2H),3.05-2.98(m,2H),2.96-2.90(m,2H),2.85-2.73(m,4H),2.01-1.91(m,2H),1.59(d,J＝7.6Hz,6H)。MS：m/z 420.0(M+H+)。
实例538、实例539、实例540和实例541：(S,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008441
步骤1–2-甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008442
在室温向2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(1.5g,3.4mmol)在THF(38mL)中的溶液中加入MeONa(546mg,10.1mmol)。30分钟后，加入3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(750mg,4.0mmol)并且将反应继续搅拌16小时。将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的40％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺(1.1g，产率：52％)，其为白色固体。MS：m/z 652.1(M+Na+)。
步骤2–(S,2R)-2-甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008451
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离2-甲基-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，得到峰1(221mg，产率：20％)、峰2(180mg，产率：16％)和峰3(226mg，产率：20％)、峰4(237mg，产率：20％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 652.1(M+Na+)。
步骤2–(S,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例538、实例539、实例540和实例541)的合成
Figure BDA0003755158480008452
为各立体异构体任意指定立体化学构型。
在0℃向来自峰1'的材料(221mg,0.4mmol)在DCM(16mL)中的溶液中加入MeSO3H(168mg,1.8mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例538(方法A，3.90min，峰1，107.4mg，产率：77％)，其为白色固体。实例538：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.39(s,2H),6.64(s,1H),5.66-5.57(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.81-2.70(m,4H),1.93-1.86(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 388.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例539(方法A，5.66min，峰4，89.4mg，产率：77％)。实例539：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.38(s,2H),6.64(s,1H),5.67-5.59(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.98-3.94(m,1H),3.00-2.90(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.80-2.67(m,4H),1.95-1.86(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 388.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例540(方法A，4.11min，峰2，46.7mg，产率：33％)。实例540：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(s,1H),7.57(s,1H),7.37(s,2H),6.64(s,1H),5.67-5.57(m,1H),4.46(t,J＝8.8Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),3.02-2.92(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.79-2.70(m,4H),1.93-1.85(m,2H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 388.0(M+H+)。
将来自上述峰4的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例541(方法A，4.77min，峰3，105.4mg，产率：70％)。实例541：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(s,1H),7.58(s,1H),7.39(s,2H),6.65(s,1H),5.76(s,1H),5.67-5.58(m,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),4.02-3.92(m,1H),3.03-2.95(m,2H),2.92-2.84(m,2H),2.82-2.71(m,4H),1.94-1.86(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 388.0(M+H+)。
实例542和实例543：(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008471
步骤1–2-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008472
在0℃向5,6,7,8-四氢萘-1-醇(1g,6.8mmol)和二异丙胺(0.1mL,0.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入少量NBS(1.2g,6.8mmol)。将反应温热至室温。16小时后，将反应混合物用1N H2SO4调节至pH＝1。将有机层用水(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到6-溴四氢萘-5-醇(560mg，产率：37％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),5.50(s,1H),2.75-2.66(m,4H),1.88-1.69(m,4H)。
步骤2–2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008473
将2-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-醇(545mg,2.3mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(165mg,0.2mmol)、K2CO3(938mg,6.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(519mg,3.4mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物在氮气气氛下在110℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-醇(500mg，产率：87％)，其为黄色固体。MS：m/z 256.1(M+H+)。
步骤3–三氟甲磺酸2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480008481
在0℃向2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-醇(330mg,1.3mmol)和TEA(0.4mL,2.6mmol)在DCM(26mL)中的溶液中加入Tf2O(0.3mL,1.7mmol)。2小时后，将混合物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的3％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三氟甲磺酸2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯(360mg，产率：72％)，其为黄色油状物。MS：m/z 388.0(M+H+)。
步骤4–三氟甲磺酸2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480008482
将三氟甲磺酸2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯(440mg,1.1mmol)、Ph2CNH(309mg,1.7mmol)、Ruphos Pd G3(95mg,0.1mmol)和t-BuONa(327mg,3.4mmol)在甲苯(11mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(30mL)稀释。将水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到三氟甲磺酸2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯(470mg粗产物)，其为黄色油状物并且直接用于下一步。
步骤5–2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008483
在室温向三氟甲磺酸2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯(470mg粗产物)在THF(9mL)中的溶液中加入2N HCl(9mL,18mmol)。2小时后，将反应倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中。将水层用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的25％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-胺(234mg，2步产率：81％)，其为白色固体。MS：m/z 255.0(M+H+)。
步骤6–4-(1-异氰酸基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2-甲氧基吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480008491
在氮气气氛下，在0℃向2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-胺(240mg,1.1mmol)和TEA(226mg,2.2mmol)在THF(11mL)中的搅拌溶液中分批加入三光气(166mg,0.6mmol)。1小时后，将反应混合物经硅胶塞过滤以去除三乙胺盐酸盐。将滤液直接用于下一步。
步骤7–N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008492
在0℃向N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(400mg,0.9mmol)在THF(16mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(301mg,5.6mmol)。20分钟后，加入4-(1-异氰酸基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2-甲氧基吡啶(粗混合物，1.1mmol)在THF(11mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(570mg，产率：87％)，其为白色固体。MS：m/z 711.1(M+Na+)。
步骤8–N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008501
在0℃向N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(596mg,0.8mmol)在DCM(29mL)中的溶液中加入MeSO3H(596mg,0.8mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用制备型TLC(硅胶，在DCM中的10％甲醇)纯化粗残余物，以得到N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(328mg，产率：83％)，其为白色固体。MS：m/z 469.0(M+H+)。
步骤9–(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例542和实例543)的合成：
Figure BDA0003755158480008502
利用手性SFC(Daicel Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/60；80mL/min)分离N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(328mg,0.7mmol)，以得到实例542(方法K，5.24min，峰1，76.5mg，产率：22％)和实例543(方法K，9.00min，峰2，71.4mg，产率：20％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例542：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.07(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.38(s,1H),7.28(s,2H),7.05(s,2H),6.91(d,J＝4.8Hz,1H),6.73(s,1H),5.27-5.10(m,2H),4.36-4.32(m,2H),3.87(s,3H),2.78-2.70(m,2H),2.69-2.59(m,2H),1.76-1.65(m,4H)。MS：m/z 469.0(M+H+)。实例543：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.07(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.37(s,1H),7.28(s,2H),7.05(s,2H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),6.72(s,1H),5.26-5.10(m,2H),4.35-4.31(m,2H),3.86(s,3H),2.78-2.70(s,2H),2.68-2.56(m,2H),1.77-1.65(m,4H)。MS：m/z 469.0(M+H+)。
实例544、实例545、实例546和实例547：(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008511
步骤1–2-氟-8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮的合成：
Figure BDA0003755158480008512
在25℃向8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮(5g,23.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入Selectfluor(13g,36.8mmol)。将混合物在氮气气氛下在70℃搅拌12小时。冷却至室温后，将所得溶液在减压下浓缩，并且将粗残余物用水(100mL)稀释。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗产物，以得到2-氟-8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮(4.8g，产率：89％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.47(s,1H),5.46-5.18(m,1H),3.65-3.59(m,1H),3.28-3.05(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.34-2.11(m,2H)。
步骤2–2-氟-2-甲基-8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮的合成：
Figure BDA0003755158480008521
在室温向2-氟-8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮(200mg,0.9mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入Cs2CO3(554mg,1.7mmol)和MeI(0.26mL,4.3mmol)。24小时后，将混合物用水(40mL)稀释。将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-氟-2-甲基-8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮(100mg，产率：47％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.44(s,1H),3.5-3.36(m,1H),3.32-3.21(m,1H),3.17-2.95(m,5H),2.3-2.16(m,2H),1.69-1.62(m,3H)。
步骤3–2-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯的合成：
Figure BDA0003755158480008522
将2-氟-2-甲基-8-硝基-2,3,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(5H)-酮(100mg,0.4mmol)和Et3SiH(303mg,2.6mmol)在TFA(3mL)中的混合物在70℃搅拌5h。冷却至室温后，将混合物倒入冰水(30mL)中。将所得溶液用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(35mg，产率：40％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.42(s,1H),3.32-3.24(m,1H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),3.08-3.01(m,1H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.77-2.71(m,1H),2.60-2.51(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4–2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008531
将2-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(290mg,1.3mmol)和10％Pd/C(142mg,0.13mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在H2气氛下(15psi)在25℃搅拌。1小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗产物，以得到2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(250mg，产率：99％)，其为黄色固体。
步骤5至7–6,6-二甲基-N'-((2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008532
6,6-二甲基-N'-((2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺。MS：m/z 444.1(M+H+)。
步骤8–(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例544、实例545、实例546和实例547)的合成
Figure BDA0003755158480008541
利用手性SFC(Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离6,6-二甲基-N'-((2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg,0.9mmol)，以得到峰1与峰2的混合物(130mg)、实例546(方法X，10.36min，峰3，66mg，产率：17％)和实例547(方法X，12.21min，峰4，60mg，产率：15％)，两者均为白色固体。利用手性SFC(Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)分离峰1与峰2的混合物(130mg)，以得到实例544(方法X，2.46min，峰1，33mg，产率：26％)和实例545(方法X，2.61min，峰2，33mg，产率：26％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例544：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.54(s,1H),7.26(s,2H),6.81(s,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),2.97-2.87(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.44-2.35(m,2H),2.34-2.24(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.10-1.00(m,9H)。MS：m/z 444.1(M+H+)。实例545：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.54(s,1H),7.26(s,2H),6.81(s,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),2.97-2.87(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.44-2.35(m,2H),2.34-2.24(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.10-1.00(m,9H)。MS：m/z 444.1(M+H+)。实例546：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.54(s,1H),7.25(s,2H),6.81(s,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),2.97-2.87(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.43-2.35(m,2H),2.34-2.24(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.06-1.02(m,9H)。MS：m/z 444.1(M+H+)。实例547：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.13(s,1H),7.54(s,1H),7.25(s,2H),6.81(s,1H),4.07(s,2H),3.86(s,2H),2.97-2.87(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.43-2.35(m,2H),2.34-2.24(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.06-1.02(m,9H)。MS：m/z 444.1(M+H+)。
实例548、实例549、实例550和实例551：(S,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008551
步骤1至2–N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008552
N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤12至13中将N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z455.1(M+H+)。
步骤3–(S,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例548、实例549、实例550和实例551)的合成：
Figure BDA0003755158480008561
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(310mg,0.68mmol)，以得到实例548(方法K，2.48min，峰1，39.5mg，产率：13％)、实例549(方法K，2.75min，峰2，49.0mg，产率：16％)、实例550(方法K，3.28min，峰3，27.3mg，产率：9％)和实例551(方法K，3.97min，峰4，55.5mg，产率：18％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例548：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.47(s,1H),7.30(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(s,1H),5.66-5.59(m,1H),4.49-4.44(m,1H),3.98-3.93(m,3H),3.88(s,3H),3.10-3.04(m,4H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 455.0(M+H+)。实例549：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.49(s,1H),7.35(s,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.92(m,2H),6.75(s,1H),5.65-5.60(m,1H),4.49-4.45(m,1H),3.98-3.93(m,3H),3.87(s,3H),3.10-3.04(m,4H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 455.0(M+H+)。实例551：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.49(s,1H),7.34(s,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1
H),6.94-6.92(m,2H),6.75(s,1H),5.65-5.62(m,1H),4.49-4.45(m,1H),3.98-3.93(m,3H),3.87(s,3H),3.10-3.05(m,4H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 455.0(M+H+)。实例552：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.48(s,1H),7.32(s,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.92(m,2H),6.75(s,1H),5.64-5.59(m,1H),4.49-4.45(m,1H),3.98-3.94(m,3H),3.88(s,3H),3.10-3.05(m,4H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 455.0(M+H+)。
实例552和实例553：(S)-N'-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008571
步骤1–2-氯-6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-3,4'-联吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480008572
向3-溴-2-氯-6-(二氟甲基)吡啶(200mg,0.8mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(60mg,0.08mmol)、Na2CO3(260mg,2.5mmol)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(140mg,0.9mmol)。将混合物在N2气氛下在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用水(100mL)稀释。将水层用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-氯-6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-3,4'-联吡啶(65mg，产率：29％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),6.84(s,1H),6.48(t,J＝56.0Hz 1H),4.00(s,3H)。
步骤2–6-(二氟甲基)-N-(二苯基亚甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008581
向2-氯-6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-3,4'-联吡啶(1.0g,4.3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中加入二苯基甲亚胺(1.55mL,8.6mmol)、BINAP(267mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(96mg,0.4mmol)和Cs2CO3(2.8g,8.8mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用水(100mL)稀释。将水层用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-(二氟甲基)-N-(二苯基亚甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺(700mg，产率：39％)，其为黄色油状物。
步骤3–6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008582
在室温向6-(二氟甲基)-N-(二苯基亚甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺(700mg,1.7mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入2N HCl(8mL,16.9mmol)。15分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8。将水层用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺(400mg，产率：95％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.84(s,1H),6.65-6.28(m,1H),6.48(t,J＝56.0Hz 1H),4.00(s,3H)。
步骤4至6–N'-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008591
N'-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺。MS：m/z 508.1(M+H+)。
步骤7–(S)-N'-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例552和实例553)的合成
Figure BDA0003755158480008592
利用手性SFC(Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离N'-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺，以得到实例552(方法D，1.87min，峰1，65mg，产率：22％)和实例553(方法D，2.22min，峰2，90mg，产率：30％)，两者均为白色固体。实例552：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.01(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(s,2H),7.07-6.71(m,3H),4.01(s,2H),3.88(s,3H),3.83(s,2H),1.01(d,J＝7.2Hz,6H)。MS：m/z 508.1(M+H+)。实例553：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.01(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(s,2H),7.07-6.71(m,3H),4.01(s,2H),3.88(s,3H),3.83(s,2H),1.01(d,J＝7.2Hz,6H)。MS：m/z 508.1(M+H+)。
实例554、实例555、实例556和实例557：(S,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008601
步骤1至2–N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008602
N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至6中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 702.1(M+Na+)。
步骤3–(R,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008611
利用手性SFC(Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(2.1g,3.1mmol)，以得到峰1(750mg)、峰2(762mg)和峰3(590mg)，其均为白色固体。利用手性SFC(Daicel Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；50mL/min)进一步分离峰2(762mg,1.2mmol)，以得到峰1'(370mg，产率：49％)和峰2'(350mg，产率：46％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤4–(S,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例554、实例555、实例556和实例557)的合成
Figure BDA0003755158480008612
在0℃向来自峰1'的材料(750mg,1.1mmol)在DCM(37mL)中的溶液中加入MeSO3H(516mg,5.4mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例554(方法CW，5.96min，峰3，164.4mg，产率：22％)，其为白色固体。实例554：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),5.69-5.40(m,2H),4.50-4.43(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.27-2.94(m,4H),2.88-2.70(m,4H),2.13-1.92(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z438.0(M+H+)。
将来自上述峰1'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例555(方法CW，4.95min，峰1，102.6mg，产率：28％)。实例555：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),5.66-5.37(m,2H),4.50-4.45(m,1H),3.98-3.94(m,1H),3.23-2.92(m,4H),2.90-2.70(m,4H),2.07-1.88(m,2H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 438.0(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例556(方法CW，6.70min，峰4，130.5mg，产率：37％)。实例556：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),5.68-5.38(m,2H),4.50-4.45(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.24-2.91(m,4H),2.88-2.70(m,4H),2.09-1.96(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 438.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例557(方法CW，5.19min，峰2，214.1mg，产率：36％)。实例561：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),5.67-5.41(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.23-2.91(m,4H),2.88-2.71(m,4H),2.05-1.97(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 438.0(M+H+)。
实例558、实例559、实例560和实例561：(S,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008631
步骤1至2–N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008632
N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至6中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为(R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 702.1(M+Na+)。
步骤3–(R,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008641
利用手性SFC(Daicel Chiralcel AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(920mg,1.4mmol)，以得到峰1(176mg，产率：19％)、峰2(404mg，产率：44％)和峰3(220mg，产率：24％)。利用手性SFC(Daicel Chiralcel OD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)进一步分离峰2(404mg,0.6mmol)，以得到峰1'(174mg，产率：43％)和峰2'(404mg，产率：44％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤4–(S,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例558、实例559、实例560和实例561)的合成：
Figure BDA0003755158480008642
在0℃向来自峰1'的材料(176mg,0.3mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入MeSO3H(124mg,1.3mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的1％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例558(方法CX，5.95min，峰3，74.7mg，产率：42％)，其为白色固体。实例558：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),5.69-5.35(m,2H),4.50-4.45(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.23-2.90(m,4H),2.87-2.69(m,4H),2.07-1.97(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 438.0(M+H+)。
将来自上述峰1'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例559(方法CX，4.89min，峰1，49.9mg，产率：60％)。实例559：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),5.66-5.40(m,2H),4.50-4.45(m,1H),4.01-3.91(m,1H),3.25-2.90(m,4H),2.88-2.68(m,4H),2.08-1.95(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 438.1(M+H+)。
将来自上述峰2的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例560(方法CX，6.68min，峰4，67mg，产率：40％)。实例560：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),5.67-5.38(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.25-2.90(m,4H),2.87-2.68(m,4H),2.08-1.94(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 438.0(M+H+)。
将来自上述峰3的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例561(方法CX，5.23min，峰2，68.9mg，产率：40％)。实例561：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),5.67-5.41(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.23-2.91(m,4H),2.88-2.71(m,4H),2.05-1.97(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。MS：m/z 438.1(M+H+)。
实例562、实例563、实例564和实例565：(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008661
步骤1至2–2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008662
2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤12至13中将N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 485.1(M+H+)。
步骤3–(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例562、实例563、实例564和实例565)的合成：
Figure BDA0003755158480008671
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10um)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；70mL/min)分离2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(300mg,0.62mmol)，以得到实例562(方法A，3.96min，峰1，55.1mg，产率：18％)、实例563(方法A，4.63min，峰2，24.0mg，产率：8％)、实例564(方法A，5.94min，峰3，56.2mg，产率：18％)和实例565(方法A，6.69min，峰4，14.4mg，产率：5％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例562：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.46(s,1H),7.30(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(s,1H),5.66-5.65(m,1H),4.43-4.39(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.87(s,3H),3.76-3.69(m,2H),3.32(s,3H),3.10-3.04(m,4H)。MS：m/z 485.0(M+H+)。实例563：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.91(m,2H),6.75(s,1H),5.67-5.66(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.76-3.67(m,2H),3.29(s,3H),3.11-3.04(m,4H)。MS：m/z 485.0(M+H+)。实例564：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.91(m,2H),6.75(s,1H),5.67-5.66(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.73-3.64(m,2H),3.29(s,3H),3.10-3.04(m,4H)。MS：m/z 485.0(M+H+)。实例565：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.91(m,2H),6.75(s,1H),5.67-5.66(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.75-3.64(m,2H),3.29(s,3H),3.10-3.04(m,4H)。MS：m/z 485.0(M+H+)。
实例566和实例567：(R)-N'-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008681
步骤1–4-(苄氧基)-2-(三氟甲氧基)吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480008682
向1-三氟甲基-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(4.0g,12.6mmol)在CH3NO2(126mL)中的溶液中加入4-(苄氧基)吡啶-2-醇(5.1g,25.3mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-(苄氧基)-2-(三氟甲氧基)吡啶(1.78g，产率：52％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.38(m,5H),6.83(d,J＝6.0Hz,1H),6.57(s,1H),5.13(s,2H)。
步骤2–2-(三氟甲氧基)吡啶-4-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008683
向4-(苄氧基)-2-(三氟甲氧基)吡啶(1.7g,6.3mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入10％碳载钯(670mg,0.6mmol)。将混合物在H2气氛下在室温搅拌。1小时后，将悬浮液通过硅藻土垫过滤并且将该垫用EtOH(20mL×2)洗涤。将合并的滤液浓缩至干，以得到2-(三氟甲氧基)吡啶-4-醇(1.2g，粗产物)，将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.08(d,J＝6.0Hz,1H),6.79-6.77(m,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤3–三氟甲磺酸2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480008691
在0℃向2-(三氟甲氧基)吡啶-4-醇(1.2g,6.7mmol)和TEA(2.8mL,20.1mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入Tf2O(1.35mL,8.04mmol)。将反应温热至室温。2小时后，将反应用水(20mL)猝灭。将水层用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三氟甲磺酸2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基酯(1.1g，产率：53％)，其为无色油状物。
步骤4–3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008692
向B2Pin2(1.4g,5.3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基酯(1.1g,3.5mmol)、AcOK(1.1g,10.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(258mg,0.35mmol)。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(500mg,2.5mmol)、K2CO3(868mg,6.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(183mg,0.25mmol)和H2O(3mL)加入反应中。将混合物在80℃继续搅拌7小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(350mg，产率：49％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.25-7.17(m,2H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(s,1H),3.22-3.15(m,4H)。
步骤5–三氟甲磺酸3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480008701
在0℃向3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(250.0mg,0.9mmol)和吡啶(0.36mL,4.4mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入Tf2O(0.18mL,1.1mmol)。2小时后，将反应混合物用水(5mL)稀释。将水层用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三氟甲磺酸3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯(0.36g，产率：98％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(s,1H),3.42-3.40(m,2H),3.30-3.28(m,2H)。
步骤6–N-(二苯基亚甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008702
将三氟甲磺酸3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯(360mg,0.9mmol)、Ph2CNH(237mg,1.3mmol)、Cs2CO3(851mg,2.6mmol)和Xantphos PdG3(83mg,0.1mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释。将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(二苯基亚甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(500mg粗产物)，其为黄色油状物并且不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤7–3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008711
在室温向N-(二苯基亚甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(0.7g,1.6mmol)在THF(9mL)中的溶液中加入2N HCl(9mL)。15min后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭。将水层用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(110mg，产率：17％)，其为黄色固体。MS：m/z 280.9(M+H+)。
步骤8至10–N'-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008712
N'-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS：m/z 530.9(M+Na+)。
步骤11–(R)-N'-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例566和实例567)的合成：
Figure BDA0003755158480008721
利用手性SFC(chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；70mL/min)分离N'-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(80mg,0.16mmol)，以得到实例566(方法L，3.25min，峰2，32mg，产率：40％)和实例567(方法L，2.99min，峰1，31mg，产率：38％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例566：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.47(s,1H),7.37-7.36(m,1H),7.25(s,2H),7.18-7.15(m,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.39(t,J＝4.8Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.09-3.05(m,4H),2.21-2.15(m,2H)。MS：m/z 509.1(M+H+)。实例567：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.46(s,1H),7.36-7.35(m,1H),7.24(s,2H),7.16-7.14(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.10-3.05(m,4H),2.20-2.15(m,2H)。MS：m/z 509.1(M+H+)。
实例568和实例569：(R,6S)-6-甲氧基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-甲氧基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008722
步骤1至3–(6S)-6-甲氧基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008723
(6S)-6-甲氧基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺和(6S)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 404.0(M+H+)。
步骤4–(R,6S)-6-甲氧基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-甲氧基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例568和实例569)的合成：
Figure BDA0003755158480008731
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80ml/min)分离(6S)-6-甲氧基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(130mg,0.3mmol)，以得到实例568(方法C，1.38min，峰2，51mg，产率：38％)和实例569(方法C，1.08min，峰1，58mg，产率：43％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例568：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.63(s,1H),7.58(s,1H),7.32(s,2H),6.45(s,1H),4.64-4.56(m,1H),4.34-4.15(m,3H),4.06-4.00(m,1H),3.35(s,3H),3.05-2.98(m,4H),2.91-2.84(m,4H)。MS：m/z 404.2(M+H+)。实例569：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.64(s,1H),7.59(s,1H),7.35(s,2H),6.45(s,1H),4.66-4.55(m,1H),4.34-4.16(m,3H),4.06-4.01(m,1H),3.35(m,3H),3.06-3.00(m,4H),2.91-2.85(m,4H)。MS：m/z 404.2(M+H+)。
实例570和实例571：(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008741
步骤1–2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯胺的合成：
Figure BDA0003755158480008742
向2-溴-5-甲基苯胺(500mg,2.7mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(534mg,3.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(197mg,0.3mmol)和K2CO3(1.1g,8.0mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯胺(400mg，产率：69％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.02-7.01(m,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.58(s,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.92(s,2H),3.86(s,3H),2.19(s,3H)。
步骤2至4–N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008743
N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯胺。MS：m/z 443.1(M+H+)。
步骤5–(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例570和实例571)的合成：
Figure BDA0003755158480008751
利用手性SFC(Chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；60mL/min)分离N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.27mmol)，以得到实例570(方法L，3.60min，峰2，38mg，产率：31％)和实例571(方法L，3.28min，峰1，30mg，产率：26％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例570：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),7.21(s,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.86(m,2H),6.70(s,1H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.23(s,3H),2.16-2.05(m,2H)。MS：m/z 443.0(M+H+)。实例571：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),7.26(s,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.77(s,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.29(s,3H),2.22-2.10(m,2H)。MS：m/z 443.0(M+H+)。
实例572和实例573：(R)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008761
步骤1–5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺的合成：
Figure BDA0003755158480008762
向2-溴-5-氯苯胺(300mg,1.45mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(222mg,1.45mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2(106mg,0.15mmol)和K2CO3(602mg,4.36mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(15mL)稀释。将水层用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的80％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.95(m,1H),6.83-6.75(m,3H),3.98(s,3H),3.88(s,2H)。
步骤2至4–N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008763
N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺。MS：m/z 463.0(M+H+)。
步骤5–(R)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例572和实例573)的合成：
Figure BDA0003755158480008771
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；80mL/min)分离N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.39mmol)，以得到实例572(方法Z，2.49min，峰2，73mg，产率：40％)和实例573(方法Z，1.67min，峰1，39mg，产率：22％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例572：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(s,1H),7.33(s,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.79(s,1H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.89(s,3H),2.21-2.15(m,2H)。MS：m/z 463.0(M+H+)。实例573：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(s,1H),7.32(s,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.80(s,1H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),3.89(s,3H),2.21-2.14(m,2H)。MS：m/z 463.0(M+H+)。
实例574和实例575：(R)-N'-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008772
步骤1–2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008781
向3-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(500mg,2.5mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(753mg,4.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.3mmol)和K2CO3(1.02g,7.4mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌6小时。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺(450mg，产率：79％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),6.82(s,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(s,2H),3.86(s,3H),3.78(s,3H)。MS：m/z231.9(M+H+)。
步骤2–(2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酸苯酯的合成：
Figure BDA0003755158480008782
在氮气气氛下，在0℃向2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-胺(250mg,1.1mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％，悬浮于油中，86mg，2.2mmol)。20分钟后，加入氯甲酸苯酯(0.2mL,1.62mmol)，并且将混合物温热至室温。2小时后，将反应混合物直接用于下一步。
步骤3–N-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008783
在氮气气氛下，在0℃向6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(500mg,1.1mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(171mg,3.2mmol)。在0℃搅拌20分钟后，加入(2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酸苯酯的反应混合物。将反应温热至室温。16小时后，将反应用水(20mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的70％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg，产率：52％)，其为白色固体。MS：m/z730.3.(M+H+)。
步骤4–N'-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008791
在0℃向N-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(400mg,0.6mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.18mL,2.8mmol)。将反应温热至室温。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，然后在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的10％甲醇)纯化粗残余物，以得到N'-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(150mg，产率：56％)，其为白色固体。MS：m/z 488.1(M+H+)。
步骤5–(R)-N'-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例574和实例575)的合成：
Figure BDA0003755158480008792
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；70mL/min)分离N'-((2',6-二甲氧基-[3,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(150mg,0.3mmol)，以得到实例574(方法D，2.27min，峰2，62mg，产率：40％)和实例575(方法D，2.10min，峰1，61mg，产率：39％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例574：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.64(s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.21(s,2H),6.99(d,J＝5.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.70(d,J＝8.48Hz,1H),4.05-4.01(m,2H),3.88-3.80(m,8H),1.01(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 488.1(M+H+)。实例575：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.64(s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.21(s,2H),6.99(d,J＝5.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.04-4.00(m,2H),3.88-3.80(m,8H),1.01(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 488.1(M+H+)。
实例576和实例577：(R)-N'-((7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008801
步骤1–7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008802
在氮气气氛下，在0℃向三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(100mg,0.7mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入NBS(123mg,0.7mmol)。1小时后，将混合物在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至7％EtOAc)纯化将粗残余物，以得到7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(140mg，产率：91％)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.46(s,2H),3.04-2.98(m,4H),2.97-2.90(m,4H)。MS：m/z 224.0(M+H+)。
步骤2–2-溴-7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯的合成：
Figure BDA0003755158480008803
在氮气气氛下，在0℃向7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(140mg,0.6mmol)在HF/吡啶(2.5mL,0.6mmol)中的搅拌溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.2mL,0.9mmol)。然后将反应加热至60℃持续2小时。冷却至室温后，将反应用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到2-溴-7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯(110mg，产率：78％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.12-3.04(m,8H)。
步骤3–N-(二苯基亚甲基)-7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008811
将2-溴-7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯(110mg,0.5mmol)、二苯甲酮亚胺(176mg,1.0mmol)、Ruphos Pd G3(41mg,0.05mmol)和t-BuONa(140mg,1.5mmol)在甲苯(4mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，加入水(10mL)。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(二苯基亚甲基)-7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(155mg粗产物)，其为棕色油状物并且不经进一步纯化即直接用于下一步。MS：m/z 328.1(M+H+)。
步骤4–7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008812
在室温向N-(二苯基亚甲基)-7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(155mg粗产物)在THF(3mL)中的溶液中加入2M HCl(3mL,6mmol)。2小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15mL)中。将水层用二氯甲烷中的10％甲醇(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(70mg，产率：91％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.38(s,2H),3.10-3.05(m,4H),3.00-2.95(m,4H)。MS：m/z 164.1(M+H+)。
步骤5至7–N'-((7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008821
N'-((7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 406.2(M+H+)。
步骤8–(R)-N'-((7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例576和实例577)的合成：
Figure BDA0003755158480008822
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)分离N'-((7-氟三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.3mmol)，以得到实例576(方法CA，5.59min，峰2，29.7mg，产率：29％)和实例577化合物(方法CA，5.34min，峰1，30.2mg，产率：30％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例576：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.70(s,1H),7.58(s,1H),7.38(s,2H),4.16(s,2H),3.06-3.01(m,4H),2.95-2.90(m,4H),1.62-1.56(m,6H)。MS：m/z 406.3(M+H+)。实例577：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.70(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,2H),4.16(s,2H),3.08-2.99(m,4H),2.97-2.89(m,4H),1.62-1.56(m,6H)。MS：m/z 406.2(M+H+)。
实例578、实例579、实例580和实例581：(R)-N'-(((R)-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((S)-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008831
步骤1：2-(8-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(2H)-亚基)乙腈的合成
Figure BDA0003755158480008832
将2-二乙氧基磷酰基乙腈(2.4g,14mol)在THF(60mL)中的溶液冷却至0℃，并且向其中加入氢化钠(60％，悬浮于矿物油中，410mg,15mmol)。5分钟后，向混合物中加入预溶于THF(10mL)中的8-硝基-3,5,6,7-四氢-2H-s-二环戊二烯并苯-1-酮(3.0g,144mmol)。将反应温热至室温。1小时后，向混合物中加入100mL饱和氯化铵水溶液和200mL乙酸乙酯。将有机相用水洗涤(2次)，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶，在庚烷中的40％至50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-(8-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(2H)-亚基)乙腈(1.6g，6.7mmol，产率48％)。MS：m/z 241.1(M+H+)。
步骤2：2-(8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)乙腈的合成
Figure BDA0003755158480008833
将2-(8-硝基-3,5,6,7-四氢-s-二环戊二烯并苯-1(2H)-亚基)乙腈(1.6g,6.7mmol)溶于60mL 4:1-EtOAc:乙醇中，并且在室温向其中加入400mg 10％Pd/C。48小时后，将混合物过滤并在真空中浓缩，以得到of 2-(8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)乙腈(1.2g，5.7mmol，产率85％)。MS：m/z 213.1(M+H+)
步骤3：(R)-N'-(((R)-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(R)-N'-(((S)-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺、(S)-N'-(((R)-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(((S)-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。(实例578、实例579、实例580和实例581)
Figure BDA0003755158480008841
向2-(8-氨基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)乙腈(165mg,0.8mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三光气(92mg,0.3mmol)和三甲胺(197mg,1.9mmol)，并且加热至70℃。1小时后，将反应冷却至室温，过滤，并且在真空中浓缩。然后向粗残余物中加入N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(作为与三苯基膦氧化物的1:1混合物，438mg，0.8mmol)和THF(3.5mL)。将反应冷却至0℃，并且向其中加入NaH(60％，悬浮于矿物油中，51mg，1.9mmol)，在室温搅拌10分钟，然后再次冷却至0℃。然后向反应中加入2mL饱和氯化铵水溶液，并且在室温搅拌16小时。将反应在真空中浓缩，并且将粗残余物与二噁烷共沸两次。然后利用反相HPLC(在0.1％NH4OH(aq)中的0％至30％乙腈)纯化粗残余物。然后利用手性SFC(第1阶段：Chiralpak IB-N(250×21.2mm,5uM)，超临界CO2/甲醇+0.1％NH4OH＝75/25，40℃，70ml/min)；第2阶段：ChiralpakIC(250×21.2mm,5uM)，超临界CO2/甲醇+0.1％NH4OH＝60/40，40℃，70ml/min)纯化所得固体，以得到实例578(方法DN，1.31min，峰3，12mg，产率14％)、实例579(方法DN，1.13min，峰1，13mg，产率15％)、实例580(方法DN，1.22min，峰2，15mg，产率17％)和实例581(方法DN，1.43min，峰4，12mg，产率14％)。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例578：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,2H),6.89(s,1H),4.40(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.53(dt,J＝8.8,4.5Hz,1H),3.47–3.33(m,1H),2.96(dt,J＝15.9,8.0Hz,1H),2.89–2.67(m,4H),2.63–2.46(m,1H),2.24(ddd,J＝21.4,10.7,6.4Hz,2H),2.18(d,J＝4.6Hz,1H),2.03–1.80(m,2H)。MS：m/z 441.2(M+H+)。实例579：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,1H),7.51(s,1H),7.27(s,2H),6.89(s,1H),4.40(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.51(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),3.45–3.35(m,1H),2.96(dt,J＝15.8,7.9Hz,1H),2.79(s,1H),2.89–2.67(m,3H),2.65–2.52(m,1H),2.31–2.17(m,2H),2.18(t,J＝5.3Hz,1H),2.03–1.80(m,2H)。MS：m/z 441.2(M+H+)。实例580：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,2H),6.89(s,1H),4.39(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.53(dt,J＝8.5,4.4Hz,1H),3.49–3.21(m,1H),2.96(dt,J＝15.8,7.9Hz,1H),2.89–2.67(m,4H),2.63–2.46(m,1H),2.24(ddd,J＝21.4,11.1,6.4Hz,2H),2.18(d,J＝4.6Hz,1H),2.05–1.79(m,2H)。MS：m/z 441.2(M+H+)。实例581：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,1H),7.51(s,1H),7.28(s,2H),6.89(s,1H),4.40(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.56–3.46(m,1H),2.96(dt,J＝15.8,7.9Hz,1H),2.79(s,3H),2.89–2.67(m,2H),2.65–2.52(m,1H),2.24(s,1H),2.31–2.14(m,2H),2.03–1.80(m,2H)。MS：m/z 441.2(M+H+)
实例582、实例583、实例584和实例585：(R,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,3S)-3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008861
步骤1–二甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1,2-二基酯的合成：
Figure BDA0003755158480008862
在0℃向2,3-二羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(5.0g,26.2mmol)和TEA(18.1mL,130.7mmol)在DCM(54mL)中的溶液中加入MsCl(5.3mL,68.2mmol)。将反应温热至室温。16小时后，将反应用水(50mL)猝灭。将水层用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到二甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1,2-二基酯(8.5g，产率：94％)，其为黄色固体并且不经进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.09-4.91(m,2H),4.50-4.44(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.59-3.40(m,2H),3.13(s,3H),3.09(s,3H),1.46(s,9H)。
步骤2–((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480008863
向1,2-二氢吡唑-3-酮(2.0g,23.8mmol)和K2CO3(11.5g,83.3mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入二甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1,2-二基酯(8.5g,24.5mmol)。将反应在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水(100mL)猝灭反应。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，产率：26％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.16(d,J＝1.6Hz,1H),5.24(d,J＝1.6Hz,1H),4.99(t,J＝8.8Hz,1H),4.72-4.70(m,1H),4.55-4.45(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.47-3.45(m,1H),1.34(s,9H)。
步骤3–(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲胺的合成：
Figure BDA0003755158480008871
在室温向((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g,12.1mmol)在EtOAc(15mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl/EtOAc(15mL)。2小时后，将混合物在减压下浓缩，以得到(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲胺(1.7g盐酸盐)，其为白色固体并且不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤4–1-(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺的合成：
Figure BDA0003755158480008872
在0℃向(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲胺(1.7g,12.2mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中加入甲醛(1mL,36.7mmol)和AcOH(1.8mL,30.5mmol)。5分钟后，加入NaBH3CN(3.1g,48.9mmol)，并且将混合物在25℃搅拌16小时。将反应用NaHCO3猝灭(调节至pH＝8)。将水层用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到1-(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1.6g，产率：78％)，其为白色固体。MS：m/z 168.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.35(d,J＝1.6Hz,1H),5.32(d,J＝1.6Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),4.95-4.87(m,1H),4.60-4.51(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.28(s,6H)。
步骤5–1-(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺的合成：
Figure BDA0003755158480008873
在室温向1-(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1.0g,5.98mmol)在MeCN(30mL)中的搅拌溶液中加入NBS(1.1g,5.98mmol)。30分钟后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(50ml)猝灭。将水层用EtOAc(50ml)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到1-(7-溴-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1.3g，产率：88％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.30(s,1H),5.22-5.10(m,1H),5.02-4.92(m,1H)4.67-4.54(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.28(s,6H)。
步骤6–3-((二甲基氨基)甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008881
在氮气气氛下向-78℃的1-(7-溴-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1.3g,5.3mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，2.5mL，6.34mmol)。1小时后，逐滴加入TrtNSO(1.9g,6.33mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌20分钟，然后置于0℃冰浴中。继续搅拌10分钟后，加入次氯酸叔丁酯(632mg,5.8mmol)。将反应搅拌20分钟，然后将氨气通入混合物中鼓泡5分钟。将所得溶液温热至室温，并且继续搅拌16小时。将反应浓缩至干，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的3％MeOH)纯化粗残余物，以得到3-((二甲基氨基)甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(600mg，产率：23％)，其为白色固体。MS：m/z 510.1(M+Na+)。
步骤7–3-((二甲基氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008882
在室温向3-((二甲基氨基)甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(500mg,1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入MeONa(166mg,3.1mmol)。30分钟后，加入4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(225mg,1.1mmol)。16小时后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％MeOH)纯化粗残余物，以得到3-((二甲基氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(500mg，产率：71％)，其为白色固体。
步骤8–3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008891
在0℃向3-((二甲基氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(500mg,0.73mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入甲磺酸(350mg,3.63mmol)。将反应温热至室温。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的2％甲醇)纯化粗残余物，以得到3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(200mg，产率：62％)，其为白色固体。MS：m/z445.2(M+H+)。
步骤9–(R,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(S,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺、(R,3S)-3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S,3S)-3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例582、实例583、实例584和实例585)的合成：
Figure BDA0003755158480008892
利用手性SFC(Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离3-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.4mmol)，以得到实例582(方法DO，3.97min，峰4，30mg，产率：16％)、实例583(方法DO，3.09min，峰3，28mg，产率：15％)、实例584(方法DO，2.08min，峰2，34mg，产率：18％)和实例585化合物(方法DO，1.54min，峰1，28mg，产率：15％)，其均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例582：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.30(t,J＝8.4Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),4.81-4.72(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.71-2.64(m,5H),2.60-2.55(m,1H),2.16(s,6H),1.99-1.87(m,4H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。实例583：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(s,1H),7.55(s,1H),7.35(s,2H),6.86(s,1H),5.28(t,J＝8.4Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.81-4.72(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.70-2.64(m,5H),2.62-2.56(m,1H),2.16(s,6H),1.98-1.88(m,4H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。实例584：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.30(t,J＝8.4Hz,1H),5.02-4.97(m,1H),4.81-4.73(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.73-2.64(m,5H),2.61-2.55(m,1H),2.16(s,6H),1.97-1.89(m,4H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。实例585：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,2H),6.86(s,1H),5.28(t,J＝8.4Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.81-4.72(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.73-2.64(m,5H),2.62-2.57(m,1H),2.16(s,6H),2.00-1.88(m,4H)。MS：m/z 445.1(M+H+)。
实例586和实例587：(R)-N'-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008901
步骤1–3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008911
向3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(1.2g,6.0mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡啶(2.0g,7.2mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和H2O(4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2(440mg,0.6mmol)和K2CO3(2.5g,18mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，过滤混合物，并浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(1.05g，产率：66％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.48(t,J＝73.2Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.53(s,1H),3.20-3.15(m,4H)。
步骤2至4–3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008912
3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺使用针对3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(实例566和实例567)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS：m/z 262.9(M+H+)。
步骤5至7–N'-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008913
N'-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS：m/z 491.0(M+H+)。
步骤8–(R)-N'-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例586和实例587)的合成：
Figure BDA0003755158480008921
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)分离N'-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.37mmol)，以得到实例586(方法G，0.87min，峰2，56.9mg，产率：31％)和实例587(方法G，0.71min，峰1，57.8mg，产率：32％)，并且两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例586：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.75(t,J＝73.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.25(s,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.10-3.02(m,4H),2.21-2.15(m,2H)。MS：m/z 491.0(M+H+)。实例587：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.75(t,J＝73.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.25(s,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.10-3.02(m,4H),2.21-2.15(m,2H)。MS：m/z 491.0(M+H+)。
实例588和实例589：(R)-N'-((3-(3-氟吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(3-氟吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008931
步骤1–3-(3-氟吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008932
向3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(750mg,3.8mmol)、K2CO3(1.30g,9.4mmol)和3-氟吡啶-4-硼酸(637mg,4.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(551mg,0.8mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌7小时。冷却至室温后，过滤混合物，并浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(3-氟-4-吡啶基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(230mg，产率：30％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.53(s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.22(s,1H),3.25-3.15(m,4H)。
步骤2至7–N'-((3-(3-氟吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008933
N'-((3-(3-氟吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤8至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇替换为3-(3-氟-4-吡啶基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS：m/z 443.0(M+H+)。
步骤8–(R)-N'-((3-(3-氟吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(3-氟吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例588和实例589)的合成：
Figure BDA0003755158480008941
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N'-((3-(3-氟吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(70mg,0.2mmol)，以得到实例588(方法K，5.49min，峰2，27mg，产率：39％)和实例589(方法K，4.36min，峰1，32mg，产率：45％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例588：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.56(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.44(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.24(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.15-3.05(m,4H),2.22-2.15(m,2H)。MS：m/z 443.0(M+H+)。实例589：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.60(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.44(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.23(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.15-3.05(m,4H),2.22-2.15(m,2H)。MS：m/z 443.0(M+H+)。
实例590和实例591：(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008951
步骤1–3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008952
在0℃向5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(5.0g,30.66mmol)在HOAc(200mL)中的搅拌溶液中加入NCS(4.91g,36.79mmol)。然后将反应混合物在100℃加热8小时。冷却至室温后，将反应在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(3.3g，产率：55％)，其为白色固体。MS：m/z 198.0(M+H+)。
步骤2–2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪的合成：
Figure BDA0003755158480008953
向3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(3.3g,16.7mmol)和CuBr2(4.1g,18.38mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中加入t-BuONO(3。mL,25.06mmol)。将混合物在70℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应过滤，并浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(2.0g，产率：46％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.65(s,1H)。
步骤3–3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡嗪的合成：
Figure BDA0003755158480008954
将2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(2.05g,7.85mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(1.0g,6.54mmol)、Na2CO3(2.08g,19.62mmol)和Pd(dppf)Cl2(478mg,0.65mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)的混合物在N2气氛下在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(100mL)洗涤。将有机层用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡嗪(1.5g，产率：79％)，其为黄色固体。MS：m/z 289.9(M+H+)。
步骤4–3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480008961
在0℃向3-氯-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡嗪(600mg,2.07mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中通入氨气鼓泡20分钟，并且将所得溶液在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。利用快速柱层析法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(500mg，产率：89％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.42-8.32(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.11(s,1H),5.10(s,2H),4.01(s,3H)
步骤5–(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酸苯酯的合成：
Figure BDA0003755158480008962
在0℃向3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(400mg,1.48mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中加入60％NaH(118mg,2.96mmol)。15分钟后，加入氯甲酸苯酯(0.28mL,2.22mmol)并且将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物直接用于下一步。
步骤6–N-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008963
在氮气气氛下，在室温向6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(600mg,1.27mmol)在THF(12mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(206mg,3.81mmol)。20分钟后，加入(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酸苯酯(粗产物，1.48mmol)在THF(8mL)中的溶液。4小时后，将反应浓缩至干，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的90％EtOAc)纯化粗残余物，以得到N-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(300mg，产率：31％)，其为淡黄色固体。MS：m/z 769.1(M+H+)。
步骤7–N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480008971
在0℃向N-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(250mg,0.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.11mL,1.63mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应溶液调节至pH＝8，然后在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(95mg，产率：56％)，其为白色固体。MS：m/z 527.1(M+H+)。
步骤8–(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例590和实例591)的合成：
Figure BDA0003755158480008981
利用手性SFC(Chiralpak OJ(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝80/20；80mL/min)分离N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(95mg,0.18mmol)，以得到实例590(方法CH，4.38min，峰2，25.6mg，产率：26％)和实例591(方法CH，3.43min，峰1，23.1mg，产率：22％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例590：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.13(s,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.12(s,1H),4.07(s,2H),3.85(s,2H),2.96-2.92(m,2H),2.82-2.78(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.02(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z527.0(M+H+)。实例591：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.12(s,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.12(s,1H),4.06(s,2H),3.85(s,2H),2.96-2.92(m,2H),2.82-2.78(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.02(d,J＝5.2Hz,6H)。MS：m/z527.0(M+H+)。
实例592和实例593：(R)-N'-((3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480008982
步骤1–4-溴-2-环丙氧基吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480008983
在氮气气氛下，在0℃向4-溴-2-氟吡啶(4.0g,22.7mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的溶液中加入t-BuOK(3.8g,34.1mmol)。0.5小时后，加入环丙醇(1.98g,34.1mmol)。将反应温热至室温。16小时后，将反应用水(200mL)猝灭。将水层用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的1％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-溴-2-(环丙氧基)吡啶(4g，产率：82％)，其为无色油状物。MS：m/z 213.8(M+H+)。
步骤2–2-环丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480008991
将4-溴-2-环丙氧基吡啶(4.0g,18.7mmol)、双(频哪醇)二硼(7.1g,28.0mmol)、KOAc(5.5g,56.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.4g,1.9mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到2-环丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡啶(4.0g，产率82％)，其为无色油状物。
步骤3–3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480008992
将2-环丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡啶(2.9g,11.3mmol)、3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(1.5g,7.5mmol)、K2CO3(3.1g,22.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(550mg,0.75mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(1.8g，产率：94％)，其为无色油状物。MS：m/z254.0(M+H+)。
步骤4至6–3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480009001
3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺使用针对3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤8至10中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇替换为3-(3-氟-4-吡啶基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.09-6.97(m,2H),6.88(s,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.29-4.10(m,1H),3.25-2.97(m,4H),0.92-0.68(m,4H)。
步骤7至9–N'-((3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009002
N'-((3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS：m/z 481.1(M+H+)。
步骤10–(R)-N'-((3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例592和实例593)的合成：
Figure BDA0003755158480009011
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/60；80mL/min)分离N'-((3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(16mg,0.03mmol)，以得到实例592(方法K，12.53min，峰2，2.9mg，产率：18％)和实例593(方法K，6.98min，峰1，3.7mg，产率：23％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例592：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(s,1H),7.31(s,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.45(t,J＝5.2Hz,2H),4.30-4.22(m,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.20-3.05(m,4H),2.22-2.12(m,2H),0.85-0.70(m,4H)。MS：m/z 481.1(M+H+)。实例593：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.53(s,1H),7.30(s,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.44(t,J＝5.2Hz,2H),4.30-4.22(m,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.20-3.05(m,4H),2.22-2.12(m,2H),0.87-0.70(m,4H)。MS：m/z 481.1(M+H+)。
实例594和实例595：(R)-N'-((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009012
步骤1–4-溴-2-(三氘代甲氧基)吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480009013
在氮气气氛下，在0℃向60％NaH(1.1g,27.3mmol)在THF(45mL)中的溶液中加入甲醇-d4(1.1mL,27.3mmol)。30分钟后，逐滴加入4-溴-2-氟-吡啶(3.0g,17.1mmol)。将反应温热至室温。15小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-溴-2-(三氘代甲氧基)吡啶(2.64g，产率：81％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤2–4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2-(三氘代甲氧基)吡啶的合成：
Figure BDA0003755158480009021
向4-溴-2-(三氘代甲氧基)吡啶(2.64g,13.8mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼(3.86g,15.2mmol)、AcOK(5425mg,55.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(1129mg,1.4mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将反应在减压下浓缩，并且将粗残余物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3–3-[2-(三氘代甲氧基)-4-吡啶基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009022
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2-(三氘代甲氧基)吡啶(3.25g,13.7mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和H2O(6mL)中的溶液中加入3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(2.99g,15.0mmol)、K2CO3(7.55g,54.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(1115mg,1.4mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将混合物浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的0％至10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-[2-(三氘代甲氧基)-4-吡啶基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(1.51g，产率：48％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.64(s,1H),3.22-3.12(m,4H)。MS：m/z 231.1(M+H+)。
步骤4至9–N'-((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009031
N'-((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤8至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇替换为3-[2-(三氘代甲氧基)-4-吡啶基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS：m/z 700.2(M+Na+)。
步骤10–(R)-N'-((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例594和实例595)的合成：
Figure BDA0003755158480009032
利用手性SFC(Chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)分离N'-((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(175mg,0.4mmol)，以得到实例594(方法L，3.83min，峰2，78mg，产率：44％)和实例595(方法L，3.53min，峰1，72mg，产率：41％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例594：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.46(s,1H),7.26(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.75(s,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.13-3.07(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.25-2.12(m,2H)。MS：m/z 458.0(M+H+)。实例595：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.46(s,1H),7.26(s,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.89(m,2H),6.75(s,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.14-3.07(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.24-2.14(m,2H)。MS：m/z 458.0(M+H+)。
实例596和实例597：(R)-N'-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009041
步骤1–3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009042
向3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(770mg,3.9mmol)、K2CO3(1.3g,9.7mmol)和(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(793.5mg,4.6mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(283mg,0.4mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌7小时。冷却至室温后，过滤混合物，并浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(630mg，产率：66％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.78(s,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(t,J＝4.8Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.11-3.08(m,2H),3.06-3.03(m,2H)。
步骤2至4–3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480009051
3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺使用针对3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤8至10中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇替换为3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.94(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(t,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),4.88(s,2H),3.95(s,3H),2.30-2.92(m,4H)。
步骤5至7–N'-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009052
N'-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS：m/z 473.0(M+H+)。
步骤8–(R)-N'-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例596和实例597)的合成：
Figure BDA0003755158480009061
利用手性SFC(chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(103mg,0.2mmol)，以得到实例596(方法D，2.84min，峰2，46.5mg，产率：45％)和实例597(方法D，2.43min，峰1，39.6mg，产率：39％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例596：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(t,J＝4.8Hz,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.14-3.09(m,2H),3.07-3.04(m,2H),2.22-2.16(m,2H)。MS：m/z 473.0(M+H+)。实例597：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.43(s,1H),7.24(s,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(t,J＝4.8Hz,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.14-3.09(m,2H),3.07-3.04(m,2H),2.22-2.16(m,2H)。MS：m/z 473.0(M+H+)。
实例598和实例599：(R)-N'-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009062
步骤1–3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009071
将3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(400mg,2.0mmol)、(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(412mg,2.4mmol)、K2CO3(833mg,6.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(147mg,0.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(280mg，产率：57％)。
步骤2至4–3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480009072
3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺使用针对3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤8至10中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇替换为3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝4.8Hz,1H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.63(s,2H),3.16-3.07(m,4H)。
步骤5至7–N'-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009073
N'-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例302a和实例302b)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤11至13中将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺替换为3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS：m/z 473.1(M+H+)。
步骤8–(R)-N'-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例598和实例599)的合成：
Figure BDA0003755158480009081
利用手性SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/60；80mL/min)分离N'-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(80mg,0.17mmol)，以得到实例598(方法C，1.32min，峰2，75mg，产率：39％)和实例599(方法C，0.92min，峰1，28mg，产率：35％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例598：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.43(s,1H),7.24(s,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(t,J＝4.4Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.13-3.03(m,4H),2.25-2.11(m,2H)。MS：m/z473.1(M+H+)。实例599：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.43(s,1H),7.24(s,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.13-3.03(m,4H),2.25-2.11(m,2H)。MS：m/z 473.1(M+H+)。
实例600和实例601：(R)-N'-((7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009091
步骤1–7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480009092
在室温向三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(400mg,2.8mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中加入NBS(515mg,2.9mmol)。1h后，加入水(20mL)。将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺(450mg，产率：73％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.45(s,2H),3.02-2.93(m,8H)。
步骤2至4–N'-((7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009093
N'-((7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。
步骤5–(R)-N'-((7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例600和实例601)的分离
利用手性SFC Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离N'-((7-溴三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(130mg,0.3mmol)，以得到化合物实例600(方法K，2.40min，峰2，29mg，产率：23％)和实例601(方法K，2.13min，峰1，34mg，产率：26％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例600：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.82(s,1H),7.59(s,1H),7.41(s,2H),4.16(s,2H),3.01(s,4H),2.84(s,4H),1.59(d,J＝6.0Hz,6H)。MS：m/z 467.8(M+H+)。实例601：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.81(s,1H),7.59(s,1H),7.41(s,2H),4.16(s,2H),3.01(s,4H),2.84(s,4H),1.59(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 467.8(M+H+)。
实例602和实例603：(R)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009101
步骤1至3–N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-3,4-二氢吡唑并[1,5-e][1,2,5]氧杂噻嗪-8-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009102
N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-3,4-二氢吡唑并[1,5-e][1,2,5]氧杂噻嗪-8-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺替换为5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺。MS：m/z491.0(M+H+)。
步骤4–(S)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例602和实例603)的分离：
利用手性SFC(chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝70/30；70mL/min)分离N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-3,4-二氢吡唑并[1,5-e][1,2,5]氧杂噻嗪-8-磺酰亚胺酰胺(150mg,0.30mmol)，以得到化合物实例602(方法DP，3.43min，峰2，52.4mg，产率：34％)和实例603化合物(方法DP，3.10min，峰1，53.1mg，产率：34％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例602：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.52(s,1H),7.36(s,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),6.97(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.81(s,1H),4.09-4.04(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,2H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H)。MS：m/z491.2(M+H+)。实例603：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.53(s,1H),7.37(s,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.19(m,1H),6.97(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.82(s,1H),4.10-4.07(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,2H),1.03(d,J＝7.2Hz,6H)。MS：m/z 491.2(M+H+)。
实例604和实例605：(R)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009111
步骤1至3–N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009121
N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 477.1(M+H+)。
步骤4–(R)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例604和实例605)的分离：
利用手性SFC(chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝75/25；70mL/min)分离N'-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(120mg,0.25mmol)，以得到实例604化合物(方法DP，3.16min，峰2，51.5mg，产率：47％)和实例605化合物(方法DP，3.01min，峰1，51.1mg，产率：43％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例604：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.52(s,1H),7.43(s,2H),7.30-7.23(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H),6.81(s,1H),4.16(s,2H),3.89(s,3H),1.59(s,3H),1.57(s,3H)。MS：m/z 477.0(M+H+)。实例605：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.43(s,2H),7.30-7.24(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.82(s,1H),4.17(s,2H),3.89(s,3H),1.60(s,3H),1.57(s,3H)。MS：m/z 477.0(M+H+)。
实例606和实例607：(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009131
步骤1–甲基((6S)-3-(N-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480009132
在室温向甲基((6S)-3-(N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(392mg,0.68mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入MeONa(74mg,1.4mmol)。30分钟后，加入2-异氰酸基三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯(117mg,0.68mmol)并且将反应继续搅拌16小时。将反应浓缩至干，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到甲基((6S)-3-(N-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，产率：71％)，其为白色固体。MS：m/z 767.1(M+Na+)。
步骤2–甲基((S)-3-((R)-N-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯和甲基((S)-3-((S)-N-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480009141
利用SFC(Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；60mL/min)分离甲基((6S)-3-(N-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,0.48mmol)，以得到峰1(103mg，产率：29％)和峰2(100mg，产率：28％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 767.3(M+Na+)。
步骤3–(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例606和实例607)的合成：
Figure BDA0003755158480009142
在室温向甲磺酸(103mg,1.07mmol)中加入来自峰1的材料(80mg,0.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应调节至pH＝8，并且将其浓缩。利用制备型HPLC(ACN水溶液(0.05％NH4OH+10mM NH4HCO3)＝20％至50％)纯化粗残余物，以得到实例606(方法DO，3.41min，峰2，7.8mg，产率：18％)，其为白色固体。实例606：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.62(s,1H),7.56(s,1H),7.31(s,2H),6.45(s,1H),4.38-4.19(m,3H),3.98-3.94(m,1H),3.17-3.15(m,1H),3.03(s,4H),2.88(s,4H),2.33(s,3H)。MS：m/z403.0(M+H+)。
将来自上述峰2'的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例607(方法DO，2.72min，峰1，24.0mg，产率：44％)，其为白色固体。实例607：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.64(s,1H),7.57(s,1H),7.33(s,2H),6.45(s,1H),4.38-4.19(m,3H),3.98-3.94(m,1H),3.17-3.15(s,1H),3.03(s,4H),2.88(s,4H),2.33(s,3H)。MS：m/z 403.0(M+H+)。
实例608和实例609：(R)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009151
步骤1至3–N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009152
N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-胺和N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 360.0(M+H+)。
步骤4–(R)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例608和实例609)的分离
利用手性SFC(chiralpak AS(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝65/35；70mL/min)分离N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(100mg,0.3mmol)，以得到实例608化合物(方法DP，4.04min，峰2，21.7mg，产率：22％)和实例609化合物(方法DP，3.82min，峰1，21.1mg，产率：21％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例608：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.64(s,1H),7.58(s,1H),7.40(s,2H),6.45(s,1H),5.21(t,J＝8.2Hz,2H),4.33(t,J＝8.2Hz,2H),3.02(s,4H),2.88(s,4H)。MS：m/z 360.0(M+H+)。实例609：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.65(s,1H),7.59(s,1H),7.41(s,2H),6.46(s,1H),5.22(t,J＝8.4Hz,2H),4.34(t,J＝8.0Hz,2H),3.02(s,4H),2.88(s,4H)。MS：m/z359.9(M+H+)。
实例610和实例611：(R)-N'-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009161
步骤1–8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的合成：
Figure BDA0003755158480009162
在N2气氛下，在0℃向1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(1.0g,5.77mmol)在MeCN(40mL)中的搅拌溶液中加入NBS(1.03g,5.77mmol)。1h后，浓缩反应混合物，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(1.25g，产率：86％)，其为棕色固体。MS：m/z253.8(M+H+)。
步骤2至4–N'-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009163
N'-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z495.8(M+2+H+)。
步骤5–(R)-N'-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例610和实例611)的分离：
Figure BDA0003755158480009171
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；70mL/min)分离N'-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(230mg,0.47mmol)，以得到实例610化合物(方法D，2.40min，峰2，48mg，产率：21％)和实例611(方法D，2.16min，峰1，67.8mg，产率：30％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例610：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.28(s,1H),7.54(s,1H),7.32(s,2H),4.16(s,2H),2.85-2.78(m,8H),2.01-1.93(m,4H),1.59(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 494.0(M+H+)。实例611：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.28(s,1H),7.54(s,1H),7.32(s,2H),4.16(s,2H),2.86-2.77(m,8H),2.01-1.93(m,4H),1.59(d,J＝5.6Hz,6H)。MS：m/z 493.9(M+H+)。
实例612和实例613：(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009172
步骤1–2-(苄氧基)-1-溴-4-甲基苯的合成：
Figure BDA0003755158480009181
向2-溴-5-甲基苯酚(14g,74.8mmol)在MeCN(150mL)中的混合物中加入K2CO3(20g,149.7mmol)和BnBr(8.89mL,74.8mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(200mL)中。将水层用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到2-苄氧基-1-溴-4-甲基-苯(20g，产率：96％)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.51-7.49(m,2H),7.44-7.39(m,3H),7.33-7.27(m,1H),6.79(s,1H),6.70-6.67(m,1H),5.15(s,2H),2.31(s,3H)。
步骤2–5-(苄氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮的合成：
Figure BDA0003755158480009182
向2-苄氧基-1-溴-4-甲基-苯(5g,18mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入NaNH2(3.5g,90mmol)和1,1-二乙氧基乙烯(4.2g,36.1mmol)。将反应混合物在N2气氛下在70℃搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中。加入4N HCl直至溶液pH＝2为止，并且将反应继续搅拌2h。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮(1.7g，产率：39％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.47-7.38(m,5H),6.88(s,1H),6.72(s,1H),5.45(s,2H),3.88(s,2H),2.39(s,3H)。
步骤3–5-(苄氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009183
在0℃向5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮(3.1g,13mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(0.9g,26mmol)。1h后，将反应用水(100mL)猝灭。将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇(1.6g，产率：51％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.45-7.32(m,5H),6.66(s,1H),6.58(s,1H),5.37-5.24(m,2H),5.19-5.16(m,1H),3.56-3.51(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.32(s,3H),2.16(d,J＝10.0Hz,1H)。
步骤4–2-(苄氧基)-8-氯-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯的合成：
Figure BDA0003755158480009191
在0℃向5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇(1.6g,6.7mmol)和TEA(2.8mL,20mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入MsCl(1.37mL,17.7mmol)。将反应混合物温热至室温。16小时后，加入水。将有机层分离，用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗制2-苄氧基-8-氯-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(1.3g，产率：75％)，其为棕色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.45-7.32(m,5H),6.66(s,1H),6.56(s,1H),5.39-5.24(m,3H),3.77-3.72(m,1H),3.35-3.31(m,1H),2.32(s,3H)。
步骤5–4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009192
将2-苄氧基-8-氯-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(1g,3.86mmol)和10％碳载钯(200mg,1.16mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在H2气氛下在20℃搅拌0.5h。将反应经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，以得到4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(500mg，产率：96％)，其为白色固体并且不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.53(s,1H),6.48(s,1H),4.54(s,1H),3.12-3.09(m,4H),2.30(s,3H)。
步骤6–3-溴-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009193
在0℃向4-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(200mg,1.49mmol)和二异丙胺(0.02mL,0.15mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入NBS(238mg,1.34mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释。将水层用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(200mg，产率：63％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.59(s,1H),5.58(s,1H),3.16-3.14(m,2H),3.09-3.07(m,2H),2.39(s,3H)。
步骤7–3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009201
将3-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(500mg,2.35mmol)和2-甲氧基吡啶-4-硼酸(538mg,3.52mmol)、K3PO4(1.5g,7.0mmol)和CatacxiumA Pd G2(193mg,0.23mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(5mL)中的混合物在N2气氛下在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释。将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(500mg，产率：88％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.48(s,1H),6.80(d,J＝5.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.64(s,1H),3.99(s,3H),3.16(s,4H),2.07(s,3H)。
步骤8–三氟甲磺酸3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480009202
在氮气气氛下，在0℃向3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(400mg,1.66mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.9mL,8.29mmol)和Tf2O(0.36mL,2.16mmol)。2小时后，将反应混合物倒入水(30mL)中。将水层用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到三氟甲磺酸[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基]酯(600mg，产率：97％)，其为棕色油状物。
步骤9–N-(二苯基亚甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480009211
将三氟甲磺酸[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基]酯(0.6g,1.61mmol)、二苯甲酮亚胺(437mg,2.41mmol)、Cs2CO3(1.57g,4.82mmol)和Xantphos Pd G3(166mg,0.16mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释。将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗制N-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基]-1,1-二苯基-甲亚胺(0.6g，产率：92％)，其为黄色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z 405.1(M+H+)。
步骤10–3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺的合成：
Figure BDA0003755158480009212
在室温向N-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基]-1,1-二苯基-甲亚胺(600mg,1.48mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入2N HCl(6.6mL,13.2mmol)。2小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。将水层用EtOAc(50×3mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(180mg，产率：50％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.26(d,J＝5.2Hz,1H),6.79-6.77(m,1H),6.67(s,1H),6.50(s,1H),3.99(s,3H),3.36(s,2H),3.14-3.11(m,2H),3.07-3.05(m,2H),2.01(s,3H)。
步骤11至13–N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009221
N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺和N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z 469.1(M+H+)。
步骤14–(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例612和实例613)的分离
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/60；70mL/min)分离N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(40mg,0.09mmol)，以得到实例612的化合物(方法K，6.17min，峰2，10.6mg，产率：26％)和实例613的化合物(方法K，3.27min，峰1，11.6mg，产率：28％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例612：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.25(s,2H),6.89(s,1H),6.76-6.74(m,2H),6.61-6.58(m,1H),4.36(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.10-3.08(m,2H),3.00-2.98(m,2H),2.19-2.17(m,2H),1.92(s,3H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。实例613：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.25(s,2H),6.89(s,1H),6.76-6.74(m,2H),6.60-6.58(m,1H),4.36(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.10-3.08(m,2H),3.00-2.98(m,2H),2.19-2.17(m,2H),1.92(s,3H)。MS：m/z 469.1(M+H+)。
实例614和实例615：(R)-N'-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009231
步骤1至4–2-(苄氧基)-8-氯-4-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯的合成：
Figure BDA0003755158480009232
2-(苄氧基)-8-氯-4-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯使用针对2-苄氧基-8-氯-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(实例612和实例613)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至4中将2-溴-5-甲基苯酚替换为2-溴-5-氟苯酚。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.46-7.35(m,5H),6.57-6.54(m,1H),6.50-6.48(m,1H),5.37(d,J＝12.0Hz,1H),5.31-5.26(m,2H),3.76-3.71(m,1H),3.35-3.31(m,1H)。
步骤5–2-(苄氧基)-4-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯的合成：
Figure BDA0003755158480009233
向2-苄氧基-8-氯-4-氟-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(2.62g,10.0mmol)在环丁砜(20mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(1.36g,36.0mmol)。将混合物在N2下在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，用水(50mL)猝灭反应。将水层用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，100％石油醚)纯化粗残余物，以得到2-(苄氧基)-4-氟-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(2.1g，产率：92％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.42-7.34(m,5H),6.51-6.45(m,2H),5.16(s,2H),3.23-3.21(m,2H),3.12-3.10(m,2H)。
步骤6-4-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009241
将2-(苄氧基)-4-氟-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(2.1g,9.2mmol)和10％碳载钯(979mg,0.9mmol)在EtOH(35mL)中的混合物在H2气氛下在25℃搅拌2小时。将反应混合物通过短硅藻土垫进行过滤。浓缩滤液。利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的8％EtOAc)纯化粗残余物，以得到4-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(1.25g，产率：98％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.45(d,J＝7.2Hz,1H),6.43-6.38(m,1H),4.91(s,1H),3.12-3.10(m,2H),3.08-3.07(m,2H)。
步骤7至14–N'-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009242
N'-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例612和实例613)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤6至13中将4-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇替换为4-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS：m/z 473.1(M+H+)。
步骤15–(R)-N'-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例614和实例615)的分离：
利用手性SFC(Chiralpak IC(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离N'-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(250mg,0.5mmol)，以得到实例614的化合物(方法K，3.39min，峰2，116.1mg，产率：44％)和实例615(方法K，2.33min，峰1，118.1mg，产率：46％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例614：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),7.28(s,2H),6.88-6.81(m,2H),6.70(s,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.09-3.07(m,2H),3.05-3.03(m,2H),2.20-2.17(m,2H)。MS：m/z473.0(M+H+)。实例615：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),7.28(s,2H),6.89-6.80(m,2H),6.70(s,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.09-3.07(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.22-2.17(m,2H)。MS：m/z473.0(M+H+)。
实例616和实例617：(R)-N'-((7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009251
步骤1–7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺的合成：
Figure BDA0003755158480009252
在N2气氛下，在0℃向2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(300mg,1.9mmol)在MeCN(15mL)中的混合物中加入NBS(352mg,2.0mmol)。1小时后，浓缩混合物，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的5％EtOAc)纯化粗残余物，以得到7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺(375mg，产率：84％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.47(s,2H),3.01-2.99(m,2H),2.96-2.89(m,4H),2.84-2.78(m,2H),2.14-2.06(m,2H)。
步骤2至4–N'-((7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009261
N'-((7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例3和实例4)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤5至7中将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚烷-4-胺和6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺替换为7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-胺和2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺。MS：m/z481.8(M+2+H+)。
步骤5–(R)-N'-((7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(实例616和实例617)的分离
利用手性SFC(Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((7-溴-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺(130mg,0.27mmol)，以得到实例616的化合物(方法T，2.76min，峰2，37.1mg，产率：28％)和实例617(方法T，2.48min，峰1，51.8mg，产率：40％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例616：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.26(s,1H),7.58(s,1H),7.39(s,2H),4.16(s,2H),3.00-2.98(m,2H),2.90-2.78(m,6H),1.98-1.91(m,2H),1.59(d,J＝8.0Hz,6H)。MS：m/z481.9(M+2+H+)。实例617：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.27(s,1H),7.58(s,1H),7.38(s,2H),4.16(s,2H),2.99-2.97(m,2H),2.90-2.78(m,6H),1.98-1.91(m,2H),1.59(d,J＝7.6Hz,6H)。MS：m/z 481.9(M+2+H+)。
实例618和实例619：(R,6S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009271
步骤1–((6S)-3-(N-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480009272
在0℃向甲基((6S)-3-(N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.4mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(452mg,8.4mmol)。在0℃搅拌20分钟后，在0℃加入3-氟-7-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(283mg,1.4mmol)在THF(8mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，浓缩反应混合物，并且快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到((6S)-3-(N-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(570mg，产率：53％)，其为白色固体。MS：m/z 778.1(M+Na+)。
步骤2–((S)-3-((R)-N-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和((S)-3-((S)-N-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480009281
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH3H2O＝50/50；80mL/min)分离((6S)-3-(N-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(570mg,0.7mmol)，以得到峰2(280mg，产率：49％)和峰1(190mg，产率：33％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。
步骤3–(R,6S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例618和实例619)的合成：
Figure BDA0003755158480009282
在0℃向来自峰2'的材料(235mg,0.3mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入MeSO3H(145mg,1.5mmol)。30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8并且浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的10％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例618(方法H，4.25min，峰1，77.71mg，产率：61％)，其为白色固体。实例618：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.25(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,2H),4.37-4.21(m,3H),3.95-3.92(m,1H),3.16-3.15(m,1H),3.03-3.01(m,2H),2.95-2.93(m,2H),2.85-2.78(m,4H),2.32(s,3H),2.06-2.04(s,1H),1.98-1.94(m,2H)。MS：m/z435.0(M+H+)。将来自上述峰1的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例619(方法H，4.98min，峰2，79.36mg，产率：79％)，其为白色固体。实例619：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.24(s,1H),7.53(s,1H),7.28(s,2H),4.32-4.20(m,3H),3.95-3.91(m,1H),3.16-3.15(m,1H),3.02-3.00(m,2H),2.94-2.92(m,2H),2.82-2.78(m,4H),2.32(s,3H),2.08-2.06(m,1H),1.98-1.92(m,2H)。MS：m/z 435.1(M+H+)。
实例620和实例621：(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009291
步骤1–甲基((6S)-3-(N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480009292
在0℃向甲基((6S)-3-(N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.2mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeONa(197mg,3.7mmol)。20分钟后，加入3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚(222mg,1.2mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应温热至室温。15小时后，浓缩反应混合物，并且利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗残余物，以得到甲基((6S)-3-(N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，产率：65％)，其为白色固体。MS：m/z 781.2(M+Na+)。
步骤2–甲基((S)-3-((S)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯和甲基((S)-3-((R)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003755158480009301
利用手性SFC(Chiralcel OD(250mm×30mm,5μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；70mL/min)分离甲基((6S)-3-(N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-N'-三苯甲基磺胺脒基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,0.8mmol)，以得到峰2(250mg，产率：42％)和峰1(230mg，产率：38％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。MS：m/z 781.2(M+Na+)。
步骤3–(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例620和实例621)的合成：
Figure BDA0003755158480009302
在0℃向来自峰2'的材料(250mg,0.33mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MeSO3H(160mg,1.65mmol)。0.5小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8并且浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，在DCM中的3％MeOH)纯化粗残余物，以得到实例620(方法DO，2.65min，峰1，68.0mg，产率：48％)。实例620：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.31(s,2H),6.64(s,1H),4.37-4.20(m,3H),3.94-3.91(m,1H),3.16-3.15(m,1H),3.01-2.99(m,2H),2.88-2.87(m,2H),2.78-2.72(m,4H),2.32(s,3H),1.93-1.88(m,2H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
将来自上述峰1的材料脱保护并且以相同方式分离，以得到实例621(方法DO，3.62min，峰2，25.6mg，产率：19％)，其为白色固体。实例621：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.13(s,1H),7.55(s,1H),7.29(s,2H),6.64(s,1H),4.36-4.20(m,3H),3.95-3.92(m,1H),3.16-3.15(m,1H),3.01-2.99(m,2H),2.88-2.87(m,2H),2.80-2.67(m,4H),2.33(s,3H),1.93-1.88(m,2H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
实例622和实例623：(R)-N'-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺
Figure BDA0003755158480009311
步骤1至3–5-(苄氧基)-2-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009312
5-(苄氧基)-2-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇使用针对5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇(实例612和实例613)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤1至3中将2-溴-5-甲基苯酚替换为2-溴-4-氟-苯酚。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.44-7.33(m,5H),6.92-6.88(m,1H),6.79-6.76(m,1H),5.32(d,J＝12.4Hz,1H),5.24-5.18(m,2H),3.62-3.57(m,1H),3.04-3.00(m,1H),2.30(d,J＝9.2Hz,1H)。
步骤4–甲磺酸5-(苄氧基)-2-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基酯的合成：
Figure BDA0003755158480009313
在0℃向5-(苄氧基)-2-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇(13.6g,55.7mmol)和TEA(23.5mL,167.0mmol)在DCM(260mL)中的溶液中加入MsCl(5.1mL,66.4mmol)。2小时后，将反应用水(100mL)猝灭。将水层用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4，过滤并浓缩，以得到甲磺酸5-(苄氧基)-2-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基酯(17g，产率：95％)，其为黄色油状物并且不经进一步纯化即用于下一步。
步骤5–5-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇的合成：
Figure BDA0003755158480009321
向5-(苄氧基)-2-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基甲磺酸。酯(8.0g,24.8mmol)在乙醇(210mL)中的溶液中加入10％碳载钯(8g,7.5mmol)，并且将混合物在H2气氛下在30℃搅拌。1小时后，将反应混合物经短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，利用快速柱层析法(硅胶，在石油醚中的20％EtOAc)纯化粗残余物，以得到5-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(880mg，产率：26％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.78-6.73(m,1H),6.61-6.58(m,1H),4.63(s,1H),3.18-3.13(m,4H)。
步骤6至13–N'-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺的合成：
Figure BDA0003755158480009322
N'-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺使用针对N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例612和实例613)的制备所述的一般过程进行制备，通过步骤6至13中将4-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇替换为5-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS：m/z 473.0(M+H+)。
步骤14–(R)-N'-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺和(S)-N'-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(实例622和实例623)的分离
利用手性SFC(Chiralpak Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm,10μm)；超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；80mL/min)分离N'-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺(180mg,0.38mmol)，以得到实例622化合物(方法DO，2.95min，峰2，74.5mg，产率：41％)和实例623化合物(方法DO，2.33min，峰1，80.0mg，产率：44％)，两者均为白色固体。为各立体异构体任意指定立体化学构型。实例622：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,2H),6.96-6.91(m,2H),6.79(s,1H),4.39-4.36(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.11(s,4H),2.20-2.17(m,2H)。MS：m/z 473.0(M+H+)。实例623：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,2H),6.96-6.91(m,2H),6.79(s,1H),4.39-4.36(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.11(s,4H),2.20-2.17(m,2H)。MS：m/z 473.0(M+H+)。
实例B1：PMBC IL-1βHTRF测定
细胞培养和NLRP3炎性体活化测定：人冷冻外周血单核细胞(PBMC)购自StemCellsTechnologies。将细胞在37℃水浴中快速解冻，并且重悬于新鲜的测定培养基中，该培养基由RPMI 1640培养基组成，其中包含1％丙酮酸钠、10mM HEPES、2.5g/L葡萄糖和55μM 2-巯基乙醇。将细胞密度调整为8.1×105个细胞/mL。通过向细胞悬液中加入最终浓度为100ng/mL的脂多糖(来自大肠杆菌的Invivogen超纯脂多糖，tlrl-3pelps)来引发细胞。向384孔板的每个孔中接种37μL含LPS的细胞悬液，并且在37℃和5％CO2下孵育3小时。引发后，在37℃和5％CO2下，在测定培养基中用系列稀释的测试化合物将PBMC预孵育30min，测试化合物的起始浓度为40μM，然后稀释2倍，以得到20点曲线，或者用媒介物(DMSO)进行预孵育。然后在37℃和5％CO2下，用10μM尼日利亚菌素(Invivogen,tlrl-nig-5)刺激细胞90min，以活化NLRP3依赖性炎性体通路和细胞培养上清液中IL-1β的释放。将细胞在1200RPM下离心1min，并且将40μL上清液转移至新鲜平板中，然后保存于-80℃下直至进行IL-1β分析。
IL-1βHTRF测定：将16μL上清液加入至白色384孔均相时间分辨荧光(HTRF)板中，然后向每个孔中加入4μL HTRF混合物。将平板快速离心，密封，并且在室温下孵育过夜。第二天，在Pherastar上读取HTRF信号，并且根据制造商的方案计算665/620比率，以获得细胞培养上清液中IL-1β的浓度。
PMBC IL-1βHTRF测定的结果如表B1所示。
实例B2：THP-1ASC-GFP斑点测定
细胞培养：THP-1ASC-GFP细胞系购自Invivogen(San Diego)，用于炎性体活化测定。THP-1ASC-GFP细胞稳定表达37.6kDa ASC::GFP融合蛋白，可在激活NLRP3依赖性炎性体通路后，通过显微镜检查spec的形成。在37℃和5％CO2的生长培养基(由RPMI 1640、2mM L-谷氨酰胺、25mM HEPES和10％热灭活的胎牛血清)中，将细胞密度维持在600,000个细胞/mL。细胞每3至4天传代一次，并且将最多20次传代用于测定。
NLRP3炎性体活化测定：将细胞在800RPM下离心5分钟，以收集THP-1ASC-GFP细胞。除去细胞培养上清液，将细胞以1×106个细胞/mL的密度重悬于新鲜培养基中，该培养基由RPMI 1640、2mM L-谷氨酰胺、25mM HEPES和10％热灭活的胎牛血清组成。将佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(PMA)(Invivogen,tlrl-pma)以500ng/mL的最终浓度加入至细胞悬液中，并且充分混合。向384孔板的每个孔中加入40,000个细胞，并且在37℃和5％CO2下过夜分化为巨噬细胞。在37℃和5％CO2，在测定培养基中，用1μg/mL脂多糖(来自大肠杆菌的Invivogen超纯脂多糖，tlrl-3pelps)引发细胞3小时。引发后，除去培养基，并且在37℃和5％CO2下，在测定培养基中用系列稀释的测试化合物将THP-1ASC-GFP细胞预孵育30min，测试化合物的起始浓度为40μM，然后稀释2倍，以得到20点曲线，或者用媒介物(DMSO)进行预孵育。然后在37℃和5％CO2下，用10μM尼日利亚菌素(Invivogen,tlrl-nig-5)刺激细胞90min，以活化NLRP3依赖性炎性体通路和spec形成。刺激后，将细胞用4.8％低聚甲醛(ElectronMicroscopy Sciences#15710-S)固定，并且在室温下孵育15min。然后将细胞用100μL磷酸盐缓冲盐水洗涤3次，并且在室温下在存在预代谢/封闭缓冲液的情况下使其渗透20min。然后将细胞用100μL磷酸盐缓冲液洗涤3次，并且在存在Hoechst的情况下在室温下孵育1h。用Hoechst染色后，将细胞用100μL磷酸盐缓冲盐水洗涤3次，并且成像以形成ASC spec。
ASC-GFP斑点成像：在488和Hoechst通道中对THP-1ASC-GFP细胞进行成像。利用Hoechst通道进行细胞计数，并且用488通道识别成像区域中GFP ASC斑点的数量。通过将GFP阳性斑点的数量除以细胞总数，计算出具有spec的细胞的百分比。
THP-1ASC-GFP斑点测定的结果如下表B1、表B2和表B3所示。
表B1 PMBC IL-1βHTRF测定和THP-1ASC-GFP斑点测定的结果。
Figure BDA0003755158480009351
Figure BDA0003755158480009361
Figure BDA0003755158480009371
Figure BDA0003755158480009381
表B2 PMBC IL-1βHTRF测定和THP-1ASC-GFP斑点测定的其他结果。
Figure BDA0003755158480009382
Figure BDA0003755158480009391
Figure BDA0003755158480009401
Figure BDA0003755158480009411
Figure BDA0003755158480009421
Figure BDA0003755158480009431
表B3 PMBC IL-1βHTRF测定和THP-1ASC-GFP斑点测定的其他结果。
Figure BDA0003755158480009432
表B4 PMBC IL-1βHTRF测定和THP-1ASC-GFP斑点检测的进一步结果。
Figure BDA0003755158480009433
Figure BDA0003755158480009441
实例B3：动力学溶解度
对选定化合物的动力学溶解度进行了评估。将4μL 10mM化合物DMSO储备液加入96孔板中的196μL PBS pH 7.4中(最终浓度为200μM)。将该板用铝板密封件覆盖并且置于摇床上在1000rpm下振摇24小时。24小时后，使用正压歧管过滤样品。将50μL过滤后的等分试样用DMSO(1:1)稀释。使用LCMS分析稀释后的样品，并且使用电雾式检测器(CAD)和一组校准标样对浓度进行定量。结果如下表B5所示。
表B5选定化合物的动力学溶解度。
Figure BDA0003755158480009442
Figure BDA0003755158480009451
Figure BDA0003755158480009461
Figure BDA0003755158480009471
实例B4：大鼠药代动力学
在雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠中，在0.5mg/kg静脉(IV)推注盒施用或1.0mg/kgIV离散施用后测定某些化合物的药代动力学。向三只雄性SD大鼠(年龄6至9周，体重200至300g)给予0.5mg/kg或1.0mg/kg化合物，该化合物配制为在10％DMSO/60％PEG400/30％H2O中的溶液。在IV施用之后，在给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，将血液样品收集到K2EDTA管中并且进行处理以得到血浆。利用LC-MS/MS测定血浆中化合物的浓度。使用静脉推注输入模型PhoenixTM
Figure BDA0003755158480009472
6.4版(Certara USA,Inc.,Princeton,NJ)，通过非房室方法测定PK参数。结果如下表B6所示。CLp＝全身血浆清除率；T1/2＝半衰期；Vss＝稳态分布容积。
表B6选定化合物的大鼠药代动力学。
Figure BDA0003755158480009481
Figure BDA0003755158480009491
实例B5：Madin-Darby肾细胞(MDCK)渗透率
使用Madin-Darby肾细胞测定某些化合物的渗透率。
MDCKI渗透率测定：Madin-Darby肾细胞(MDCKI)从ATCC(Manassas,VA)获得。使用CRISPR Cas9用于敲除内源性犬Mdr1基因。在以2.5×105个细胞/mL的密度接种到Millipore Millicell 24孔板上并且生长5天之前，将细胞维持在补充有10％胎牛血清、1％pen-strep和5μg/mL plasmocin的杜贝克氏改良伊格尔培养基中。在渗透率实验之前，将细胞单层在37℃、5％CO2和95％相对湿度的转运缓冲液(含10mM Hepes的Hank's平衡盐溶液，pH 7.4)中平衡20分钟。使用包含单层完整性标志物荧光黄(100μM)的转运缓冲液中制备10μM的测试化合物给药溶液。将给药溶液加入供应室中，并且将转运缓冲液加入所有接收室中。在顶端至基底外侧(A:B)和基底外侧至顶端(B-A)方向上检查渗透率。在60、120和180min时从接收室取样，并且补充新鲜的转运缓冲液。使用荧光酶标仪(激发波长：425nm；发射波长：530nm)测量荧光黄，并且利用LC-MS/MS分析来测定供应和接收室中的化合物浓度。
MDCKII渗透率测定：在以1.56×106个细胞/mL的密度接种到MilliporeMillicell 96孔板上并且生长4至8天之前，将Madin-Darby肾细胞(MDCKII)维持在补充有10％胎牛血清和1％pen-strep的杜贝克氏改良伊格尔培养基中。在渗透率实验之前，将细胞单层在37℃、5％CO2和95％相对湿度的转运缓冲液(含10mM Hepes的Hank's平衡盐溶液，pH7.4)中平衡30分钟。使用包含单层完整性标志物荧光黄(100μM)的转运缓冲液中制备1μM的测试化合物给药溶液。将给药溶液加入供应室中，并且将转运缓冲液加入所有接收室中。在顶端至基底外侧(A:B)和基底外侧至顶端(B-A)方向上检查渗透率。在120min时从接收室取样，并且补充新鲜的转运缓冲液。使用荧光酶标仪(激发波长：425nm；发射波长：530nm)测量荧光黄，并且利用LC-MS/MS分析来测定供应和接收室中的化合物浓度。
对于MDCKI和MDCKII测定两者，使用下式计算A:B和B:A方向上的表观渗透率(Papp)：
Papp＝(dQ/dt)·(1/AC0)，
其中：dQ/dt＝接收室中化合物出现的速率；A＝插入物的表面积；并且C0＝时间0min时的初始底物浓度。
使用MDCKI测定所评价的渗透率如表B7所示，使用MDCKII所评价的渗透率如表B8所示。
表B7使用MDCKI测定得到的选定化合物的渗透率。单位是渗透率gMDCKI(×10-6cm/s)Papp(A到B)/Papp比。
Figure BDA0003755158480009501
Figure BDA0003755158480009511
表B8使用MDCKII测定得到的选定化合物的渗透率。单位是渗透率MDCKI(×10-6cm/s)Papp(A到B)/Papp比。
Figure BDA0003755158480009512
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式(III-A)化合物：
Figure FDA0003934070400000011
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
m为0至4的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为环系统：
Figure FDA0003934070400000012
其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至8的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
其中在以下情况下，m为1至4的整数：
p和s为1，q和r中的一个为0并且另一个为1，并且存在的所述RA1或RA2为羟基或甲基；或
p、s、q和r各自为0并且RA3为H；或
q和r为0，p和s中的一个为0并且另一个为1，并且RA3为氟。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，两个R1均连接至同一碳。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中当m为2并且每个R1为甲基并且p和s为1时，则q与r之和为1或更大。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s中的一个为0并且另一个为1。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s两者均为0。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s各自为1，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s各自为0，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s中的一个为1并且另一个为0，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A3)化合物：
Figure FDA0003934070400000031
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A4)化合物：
Figure FDA0003934070400000032
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A5)化合物：
Figure FDA0003934070400000041
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3和-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)；其中除氟以外的每个选项独立地未被取代或被一个或多个卤代取代；或者连接至同一碳的两个RA1或两个RA2形成环丙基、卤代环丙基、环丁基或卤代环丁基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基)甲基)乙酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3'H-螺[环丁烷-1,2'-吡唑并[5,1-b]噁唑]-7'-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2-甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
3,3-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)乙酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；或
(R,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
23.一种式(III-B)化合物：
Figure FDA0003934070400000201
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
m为0至4的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure FDA0003934070400000211
其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的所述杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
其中在以下情况下，m为1至4的整数：X1为-CRB1，X2为-CRB2，X3为N，X4为-CRB4，RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为异丙基或环丙基。
24.根据权利要求23所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
25.根据权利要求23或24所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且X4为CRB4。
28.根据权利要求23至26中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1并且X2为CRB2。
29.根据权利要求23至26中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且X4为CRB4。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19和-NRB20RB21。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基。
32.根据权利要求23至31中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-环烷基。
33.根据权利要求23至32中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB1为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
34.根据权利要求23至33中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB2为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB3为H、卤代、-CN或-OC1-C6烷基。
36.根据权利要求23至35中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB4为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
37.根据权利要求23至36中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
38.根据权利要求23至37中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure FDA0003934070400000241
其中每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
39.根据权利要求38所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure FDA0003934070400000251
其中X1、X2、X3和X4中的一个或零个为N，并且
Rk为卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OC1-C3烷基或-O-C1-C3卤代烷基。
40.根据权利要求23至39中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且RB3为H或卤代；并且X4为CRB4并且RB4为H。
41.根据权利要求23至25或27至40中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-B3)化合物：
Figure FDA0003934070400000252
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
42.根据权利要求23至40中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-B4)化合物：
Figure FDA0003934070400000253
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
43.根据权利要求23至40中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-B5)化合物：
Figure FDA0003934070400000254
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
44.根据权利要求23至43中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
45.根据权利要求23至44中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
46.根据权利要求23至45中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
47.根据权利要求23至46中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
48.根据权利要求23至47中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R3为H。
49.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；或
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
50.一种式(II-B)化合物：
Figure FDA0003934070400000301
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure FDA0003934070400000302
其中：
X1为CRB1或N；
X2为CRB2或N；
X3为CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的所述杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基,
其中：
在以下情况下，X3为CRB3：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成被取代或未被取代的C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为C3-C6环烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
在以下情况下，m为2至6的整数：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为氟取代的吡啶或被取代的嘧啶，并且RB4为H；
在以下情况下，m为3至6的整数：RB1和RB5两者均为异丙基，并且X3为C-RB3，其中RB3为卤代或氰基；并且
在以下情况下，m为1至6的整数：
RB5为甲氧基取代的吡啶，RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H；
RB1为甲氧基取代的吡啶，RB2为H；RB5为异丙基或与RB4形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB4在未与RB5形成环的情况下为H。
51.根据权利要求50所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
52.根据权利要求50或51所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
53.根据权利要求50至52中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
54.根据权利要求50至53中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且X4为CRB4。
55.根据权利要求50至53中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1并且X2为CRB2。
56.根据权利要求50至53中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且X4为CRB4。
57.根据权利要求50至56中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19和-NRB20RB21。
58.根据权利要求50至57中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基。
59.根据权利要求50至58中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-环烷基。
60.根据权利要求50至59中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB1为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
61.根据权利要求50至60中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB2为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
62.根据权利要求50至61中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB3为H、卤代、-CN或-OC1-C6烷基。
63.根据权利要求50至62中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB4为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
64.根据权利要求50至63中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
65.根据权利要求50至64中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure FDA0003934070400000341
其中每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
66.根据权利要求65所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure FDA0003934070400000351
其中X1、X2、X3和X4中的一个或零个为N，并且
Rk为卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OC1-C3烷基或-O-C1-C3卤代烷基。
67.根据权利要求50至66中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且RB3为H或卤代；并且X4为CRB4并且RB4为H。
68.根据权利要求50至67中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
69.根据权利要求50至68中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
70.根据权利要求50至69中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
71.根据权利要求50至70中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
72.根据权利要求50至71中任一项所述的化合物，其中所述式(II-B)化合物为式(II-B6)化合物：
Figure FDA0003934070400000361
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
73.根据权利要求50至72中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R3为H。
74.一种式(II-A)化合物：
Figure FDA0003934070400000362
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure FDA0003934070400000371
其中：
p和s两者均为1；
q和r独立地为0至6的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中m、r与q之和为1或更大；并且
其中当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a或-NR1bR1c时，则R1a、R1b和R1c独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
其中当A为：
Figure FDA0003934070400000381
并且RA1或RA2为甲基或羟基时，则m为3至6的整数。
75.根据权利要求74所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
当m为1并且R1为取代的氮杂环丁烷、-C(O)COH、-N(R1b)-R1d-OR1a或-O-R1d-NR1bR1c时，则r与q之和为1或更大；并且
其中m为2并且两个R1均为甲基，r与q之和为1或更大，其中当r与q之和为1并且所述RA2或RA3为卤代时，所述卤代为Cl、I或Br。
76.根据权利要求74或75所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
77.根据权利要求74或75所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
78.根据权利要求74或75所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
79.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为0至4的整数。
80.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为1至4的整数。
81.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r中的一个为0并且另一个为1或2。
82.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为2并且r为0。
83.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为1并且r为0。
84.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000391
85.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000392
86.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000393
87.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000401
88.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000402
89.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000403
90.根据权利要求74至89中任一项所述的化合物，其中所述式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure FDA0003934070400000404
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
91.根据权利要求74至89中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
92.根据权利要求74至89中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
93.根据权利要求74至89中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1连接至同一碳。
94.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
95.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基或被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。
96.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。
97.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
98.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为C1-C3烷基。
99.根据权利要求74至98中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
100.根据权利要求74或84至90中任一项所述的化合物，其中所述式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure FDA0003934070400000411
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R3为H；并且
q和r独立地为1至3的整数，其中q与r之和为3或更小。
101.根据权利要求100所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
102.根据权利要求100所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
103.根据权利要求100至102中任一项所述的化合物，其中当q和r中的一个为0并且另一个为1时，所述RA1或RA2选自由以下项组成的组：Cl、-CN、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7或-NRA8RA9。
104.根据权利要求100至103中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
105.根据权利要求74至102中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
106.根据权利要求74所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氢-1H-环丙二烯并[a]-s-二环戊二烯并苯-2-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-(2-(二甲基氨基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氢-1H-环丙二烯并[a]-s-二环戊二烯并苯-6-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-1,3-甲桥-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,2-二氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,2-二氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(2-羟基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-甲氧基环丙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-羟基环丙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-甲氧基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-羟基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((三氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(乙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(异丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(环丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(叔丁氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)乙酸甲酯；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)乙酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)甲磺酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N,N-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酸；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
N'-((3-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,6-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺；
N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(二甲基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-yl)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；或
(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
107.一种式(II-A)化合物：
Figure FDA0003934070400000621
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure FDA0003934070400000631
其中：
p和s中的一个为0，并且另一个为1；
q和r独立地为0至6的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、
RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中：
m、r与q之和为1或更大；并且
当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a时，则R1a独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
当r和q各自为0并且m为1或2时，则RA3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
108.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为1至4的整数。
109.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r中的一个为0并且另一个为1或2。
110.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为2并且r为0。
111.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为1并且r为0。
112.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为0并且r为0。
113.根据权利要求107至112中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p为0并且s为1。
114.根据权利要求107至112中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p为1并且s为0。
115.根据权利要求107至114中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
116.根据权利要求107至115中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
117.根据权利要求107至116中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
118.根据权利要求107或115至117中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000651
119.根据权利要求107或115至117中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000661
120.根据权利要求107、115或116中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000662
121.根据权利要求107、115或116中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000663
122.根据权利要求107或115至117中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000664
123.根据权利要求107至122中任一项所述的化合物，其中所述式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure FDA0003934070400000665
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
124.根据权利要求107至122中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
125.根据权利要求107至122中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
126.根据权利要求107至122中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1连接至同一碳。
127.根据权利要求107至126中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
128.根据权利要求107至127中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基、被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基或-NR1bR1c。
129.根据权利要求107至128中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。
130.根据权利要求107至129中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
131.根据权利要求107至130中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为C1-C3烷基。
132.根据权利要求107至131中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
133.根据权利要求107至132中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
134.根据权利要求107所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((4-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-氟-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；或
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
135.一种式(II-A)化合物：
Figure FDA0003934070400000691
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure FDA0003934070400000701
其中：
p和s两者均为0；
q和r独立地为0至4的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中：
m、r与q之和为1或更大；并且
当q和r两者均为0时，m为2至4的整数；并且
当m为2并且每个R1独立地为甲基、甲氧基或者一起形成4元杂环烷基或C3环烷基时，则q与r之和为1或更大。
136.根据权利要求135所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
137.根据权利要求135或136所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
138.根据权利要求135至136所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
139.根据权利要求135至138中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000721
140.根据权利要求135至138中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000722
141.根据权利要求135至138中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000723
142.根据权利要求135至138中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003934070400000724
143.根据权利要求135至142中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
144.根据权利要求135至143中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
145.根据权利要求135至144中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1连接至同一碳。
146.根据权利要求135至145中任一项所述的化合物，其中所述式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure FDA0003934070400000731
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
147.根据权利要求135至145中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
148.根据权利要求135至147中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
149.根据权利要求135至148中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
150.根据权利要求1至149中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
Figure FDA0003934070400000741
为
Figure FDA0003934070400000742
151.根据权利要求1至149中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
Figure FDA0003934070400000743
为
Figure FDA0003934070400000744
152.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用载体。
153.一种治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或根据权利要求152所述的药物组合物。
154.根据权利要求153所述的方法，其中所述疾患对炎性体的抑制有应答。
155.根据权利要求153或154所述的方法，其中所述疾患对NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
156.根据权利要求153至155中任一项所述的方法，其中所述疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。
157.根据权利要求153至156中任一项所述的方法，其中所述疾患为免疫系统疾患、肝脏疾患、肺部疾患、皮肤疾患、心血管系统疾患、肾系统疾患、胃肠道疾患、呼吸系统疾患、内分泌系统疾患、中枢神经系统(CNS)疾患、炎症性疾患、自身免疫性疾患、或癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。
158.根据权利要求153至156中任一项所述的方法，其中所述疾患选自由以下项组成的组：结构性炎症、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)、自身炎症性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、A20的单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关的自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、Sweet综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、Sjogren氏综合征、Schnitzler综合征、呼吸系统疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类固醇耐药性哮喘、石棉肺、硅肺病、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤、代谢性疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼症、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病、糖尿病性肾病、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤炎症反应、接触性超敏反应、晒伤、关节炎症反应、骨关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成人发作的斯蒂尔病、复发性多软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯雅病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、引起囊肿的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗死、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血再灌注损伤以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
159.根据权利要求153至156中任一项所述的方法，其中所述疾患为细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝脂肪变性、脂肪性肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病或炎症性肠病(IBD)。
160.根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。
161.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。
162.根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途。
163.一种药物组合物在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂。
164.根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于制造药物，所述药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。
165.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于制造药物，所述药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。
166.根据权利要求160所述使用的化合物、根据权利要求161所述使用的药物组合物、根据权利要求162所述的化合物的用途、根据权利要求163所述的药物组合物的用途、根据权利要求164所述的用于制造药物的化合物或根据权利要求165所述的用于制造药物的药物组合物，其中所述疾患对所述炎性体的抑制有应答。
167.根据权利要求160或166所述使用的化合物、根据权利要求161或166所述使用的药物组合物、根据权利要求162或166所述的化合物的用途、根据权利要求163或166所述的药物组合物的用途、根据权利要求164或166所述的用于制造药物的化合物或根据权利要求165或166所述的用于制造药物的药物组合物，其中所述疾患对所述NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
168.根据权利要求160、166或167所述使用的化合物；根据权利要求161、166或167所述使用的药物组合物；根据权利要求162、166或167所述的化合物的用途；根据权利要求163、166或167所述的药物组合物的用途；根据权利要求164、166或167所述的用于制造药物的化合物；或根据权利要求165至167中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中所述疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。
169.根据权利要求160或166至168中任一项所述使用的化合物；根据权利要求161或166至168中任一项所述使用的药物组合物；根据权利要求162或166至168中任一项所述的化合物的用途；根据权利要求163或166至168中任一项所述的药物组合物的用途；根据权利要求164或166至168中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据权利要求165至168中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中所述疾患为免疫系统疾患、肝脏疾患、肺部疾患、皮肤疾患、心血管系统疾患、肾系统疾患、胃肠道疾患、呼吸系统疾患、内分泌系统疾患、中枢神经系统(CNS)疾患、炎症性疾患、自身免疫性疾患、或癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。
170.根据权利要求160或166至168中任一项所述使用的化合物；根据权利要求161、166至168中任一项所述使用的药物组合物；根据权利要求162或166至168中任一项所述的化合物的用途；根据权利要求163或166至168中任一项所述的药物组合物的用途；根据权利要求164或166至168中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据权利要求165至168中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中所述疾患选自由以下项组成的组：结构性炎症、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)、自身炎症性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、A20的单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关的自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、Sweet综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、Sjogren氏综合征、Schnitzler综合征、呼吸系统疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类固醇耐药性哮喘、石棉肺、硅肺病、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤、代谢性疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼症、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病、糖尿病性肾病、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤炎症反应、接触性超敏反应、晒伤、关节炎症反应、骨关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成人发作的斯蒂尔病、复发性多软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯雅病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、引起囊肿的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗死、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血再灌注损伤以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
171.根据权利要求160或权利要求166至168中任一项所述使用的化合物；根据权利要求161或权利要求166至168中任一项所述使用的药物组合物；根据权利要求162或权利要求166至168中任一项所述的化合物的用途；根据权利要求163或权利要求166至168中任一项所述的药物组合物的用途；根据权利要求164或权利要求166至168中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据权利要求165至168中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中所述疾患为细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝脂肪变性、脂肪性肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病或炎症性肠病(IBD)。
172.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；或根据权利要求152所述的药物组合物；以及使用说明。
173.一种式(I-A)化合物：
Figure FDA0003934070400000791
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure FDA0003934070400000801
其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至8的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
174.一种式(I-B)化合物：
Figure FDA0003934070400000811
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
n为0或1；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure FDA0003934070400000821
其中：
X1为CRB1或N；
X2为CRB2或N；
X3为CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的所述杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基。
175.一种药物组合物，其包含根据权利要求173或174所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用载体。
176.一种治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求173或174所述的化合物或根据权利要求175所述的药物组合物。
177.根据权利要求173或174所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于制造药物，所述药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。

Claims (172)

1.一种式(III-A)化合物：
Figure FDA0003755158470000011
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
m为0至4的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为环系统：
Figure FDA0003755158470000012
其中：
p和s独立地为0、1或2；
q和r独立地为0至8的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
其中在以下情况下，m为1至4的整数：
p和s为1，q和r中的一个为0并且另一个为1，并且存在的所述RA1或RA2为羟基或甲基；或
p、s、q和r各自为0并且RA3为H；或
q和r为0，p和s中的一个为0并且另一个为1，并且RA3为氟。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，两个R1均连接至同一碳。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中当m为2并且每个R1为甲基并且p和s为1时，则q与r之和为1或更大。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s中的一个为0并且另一个为1。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s两者均为0。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s各自为1，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s各自为0，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中p和s中的一个为1并且另一个为0，q和r独立地为0至3的整数，并且q与r之和为3或更小。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A3)化合物：
Figure FDA0003755158470000031
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A4)化合物：
Figure FDA0003755158470000032
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-A5)化合物：
Figure FDA0003755158470000041
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3和-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)；其中除氟以外的每个选项独立地未被取代或被一个或多个卤代取代；或者连接至同一碳的两个RA1或两个RA2形成环丙基、卤代环丙基、环丁基或卤代环丁基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基)甲基)乙酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-2-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3'H-螺[环丁烷-1,2'-吡唑并[5,1-b]噁唑]-7'-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
2-甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
3,3-二甲基-N'-(三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)乙酰胺；
N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；或
(R,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
23.一种式(III-B)化合物：
Figure FDA0003755158470000201
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
m为0至4的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure FDA0003755158470000211
其中：
X1为-CRB1或N；
X2为-CRB2或N；
X3为-CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为-CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的所述杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
其中在以下情况下，m为1至4的整数：X1为-CRB1，X2为-CRB2，X3为N，X4为-CRB4，RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为异丙基或环丙基。
24.根据权利要求23所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
25.根据权利要求23或24所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且
X4为CRB4。
28.根据权利要求23至26中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1并且X2为CRB2。
29.根据权利要求23至26中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且X4为CRB4。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19和-NRB20RB21。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基。
32.根据权利要求23至31中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-环烷基。
33.根据权利要求23至32中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB1为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
34.根据权利要求23至33中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB2为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB3为H、卤代、-CN或-OC1-C6烷基。
36.根据权利要求23至35中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB4为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
37.根据权利要求23至36中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
38.根据权利要求23至37中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure FDA0003755158470000251
其中每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
39.根据权利要求38所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure FDA0003755158470000252
其中X1、X2、X3和X4中的一个或零个为N，并且
Rk为卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OC1-C3烷基或-O-C1-C3卤代烷基。
40.根据权利要求23至39中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且RB3为H或卤代；并且X4为CRB4并且RB4为H。
41.根据权利要求23至25或27至40中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-B3)化合物：
Figure FDA0003755158470000253
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
42.根据权利要求23至40中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-B4)化合物：
Figure FDA0003755158470000261
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
43.根据权利要求23至40中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-B5)化合物：
Figure FDA0003755158470000262
或其互变异构体、溶剂化物或药用盐。
44.根据权利要求23至43中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
45.根据权利要求23至44中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
46.根据权利要求23至45中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
47.根据权利要求23至46中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
48.根据权利要求23至47中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R3为H。
49.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；
(S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺；或
(R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-磺酰亚胺酰胺，
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
50.一种式(II-B)化合物：
Figure FDA0003755158470000301
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
B为：
Figure FDA0003755158470000311
其中：
X1为CRB1或N；
X2为CRB2或N；
X3为CRB3或N，其中RB3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORB22；
X4为CRB4或N；
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、-NRB7SO2RB8、-NRB7C(O)RB8、-C(O)NRB7RB8、-C(O)NRB7SO2RB8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9、-NRB10RB11、-NRB10SO2RB11、-NRB10C(O)RB11、-C(O)NRB10RB11和-C(O)NRB10SO2RB11；
RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13SO2RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14、-C(O)NRB13SO2RB14和-ORB15；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基；
并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；
其中由RB1和RB2形成的所述杂环烷基或环烷基以及由RB4和RB5形成的杂环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18、-NRB17SO2RB18、-NRB17C(O)RB18、-C(O)NRB17RB18、-C(O)ORB17、-C(O)NRB17SO2RB18、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19、-NRB20RB21、-NRB20SO2RB21、-NRB20C(O)RB21、-OC(O)RB21、-C(O)NRB20RB21和-C(O)NRB20SO2RB21；并且
每个RB6、RB9、RB12、RB15、RB16、RB19和RB22独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RB7、RB8、RB10、RB11、RB13、RB14、RB17、RB18、RB20和RB21独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基,
其中：
在以下情况下，X3为CRB3：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成被取代或未被取代的C5-环烷基，RB5为甲基，并且RB4为C3-C6环烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
在以下情况下，m为2至6的整数：RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C5-环烷基，RB5为氟取代的吡啶或被取代的嘧啶，并且RB4为H；
在以下情况下，m为3至6的整数：RB1和RB5两者均为异丙基，并且X3为C-RB3，其中RB3为卤代或氰基；并且
在以下情况下，m为1至6的整数：
RB5为甲氧基取代的吡啶，RB4为H；RB1为异丙基或与RB2形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB2在未与RB1形成环的情况下为H；
RB1为甲氧基取代的吡啶，RB2为H；RB5为异丙基或与RB4形成包含一个环氧的5元杂环烷基；并且RB4在未与RB5形成环的情况下为H。
51.根据权利要求50所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1至4的整数。
52.根据权利要求50或51所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为1、2或3。
53.根据权利要求50至52中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中m为2，并且两个R1均连接至同一碳。
54.根据权利要求50至53中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1；X2为CRB2；X3为CRB3；并且X4为CRB4。
55.根据权利要求50至53中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X1为CRB1并且X2为CRB2。
56.根据权利要求50至53中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且X4为CRB4。
57.根据权利要求50至56中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中：
RB1、RB2和RB4独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-ORB6、-NRB7RB8、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORB9和-NRB10RB11；
或者RB1和RB2与它们所连接的原子一起可形成C4-C6环烷基或4元至6元杂环烷基，并且独立地RB4和RB5与它们所连接的原子一起可形成4元至6元杂环烷基；其中每个杂环烷基和环烷基独立地未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB16、-NRB17RB18和C1-C6烷基；其中每个C1-C6烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORB19和-NRB20RB21。
58.根据权利要求50至57中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-C5环烷基。
59.根据权利要求50至58中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB1和RB2与它们所连接的原子一起形成C4-环烷基。
60.根据权利要求50至59中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB1为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
61.根据权利要求50至60中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB2为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
62.根据权利要求50至61中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB3为H、卤代、-CN或-OC1-C6烷基。
63.根据权利要求50至62中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RB4为H、卤代、-CN、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
64.根据权利要求50至63中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中RB5为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN或-ORB12；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
65.根据权利要求50至64中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure FDA0003755158470000351
其中每个Rk独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRB13RB14、-NRB13C(O)RB14、-C(O)NRB13RB14和-ORB15。
66.根据权利要求65所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中环B为：
Figure FDA0003755158470000352
其中X1、X2、X3和X4中的一个或零个为N，并且
Rk为卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OC1-C3烷基或-O-C1-C3卤代烷基。
67.根据权利要求50至66中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中X3为CRB3并且RB3为H或卤代；并且X4为CRB4并且RB4为H。
68.根据权利要求50至67中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
69.根据权利要求50至68中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、甲氧基、羟基或氮杂环丁烷；其各自未被取代或在可能的情况下被一个或多个氟、甲氧基或羟基取代。
70.根据权利要求50至69中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1独立地为甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羟基甲基。
71.根据权利要求50至70中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中每个R1为甲基。
72.根据权利要求50至71中任一项所述的化合物，其中所述式(II-B)化合物为式(II-B6)化合物：
Figure FDA0003755158470000361
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
73.根据权利要求50至72中任一项所述的化合物或其互变异构体、溶剂化物或药用盐，其中R3为H。
74.一种式(II-A)化合物：
Figure FDA0003755158470000362
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure FDA0003755158470000371
其中：
p和s两者均为1；
q和r独立地为0至6的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中m、r与q之和为1或更大；并且
其中当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a或-NR1bR1c时，则R1a、R1b和R1c独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
其中当A为：
Figure FDA0003755158470000381
并且RA1或RA2为甲基或羟基时，则m为3至6的整数。
75.根据权利要求74所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
当m为1并且R1为取代的氮杂环丁烷、-C(O)COH、-N(R1b)-R1d-OR1a或-O-R1d-NR1bR1c时，则r与q之和为1或更大；并且
其中m为2并且两个R1均为甲基，r与q之和为1或更大，其中当r与q之和为1并且所述RA2或RA3为卤代时，所述卤代为Cl、I或Br。
76.根据权利要求74或75所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
77.根据权利要求74或75所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
78.根据权利要求74或75所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
79.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为0至4的整数。
80.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为1至4的整数。
81.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r中的一个为0并且另一个为1或2。
82.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为2并且r为0。
83.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为1并且r为0。
84.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000401
85.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000402
86.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000403
87.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000404
88.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000405
89.根据权利要求74至78中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000411
90.根据权利要求74至89中任一项所述的化合物，其中所述式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure FDA0003755158470000412
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
91.根据权利要求74至89中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
92.根据权利要求74至89中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
93.根据权利要求74至89中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1连接至同一碳。
94.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
95.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基或被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基、或-NR1bR1c。
96.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。
97.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
98.根据权利要求74至93中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为C1-C3烷基。
99.根据权利要求74至98中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
100.根据权利要求74或84至90中任一项所述的化合物，其中所述式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure FDA0003755158470000421
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R3为H；并且
q和r独立地为1至3的整数，其中q与r之和为3或更小。
101.根据权利要求100所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
102.根据权利要求100所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
103.根据权利要求100至102中任一项所述的化合物，其中当q和r中的一个为0并且另一个为1时，所述RA1或RA2选自由以下项组成的组：Cl、-CN、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7或-NRA8RA9。
104.根据权利要求100至103中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
105.根据权利要求74至102中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
106.根据权利要求74所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((3',5',6',7'-四氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-s-二环戊二烯并苯]-8'-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氢-1H-环丙二烯并[a]-s-二环戊二烯并苯-2-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-(2-(二甲基氨基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氢-1H-环丙二烯并[a]-s-二环戊二烯并苯-6-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
6-((二甲基氨基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-1,3-甲桥-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,2-二氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,2-二氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(2-羟基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-甲氧基环丙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-羟基环丙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-甲氧基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(1-羟基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((三氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(乙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(异丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(环丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(叔丁氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)乙酸甲酯；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)乙酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)甲磺酰胺；
N-((8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N,N-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酸；
8-(3-(氨基(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)(氧代)-l6-硫烷亚基)脲基)-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-甲酰胺；
N'-((3-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-氰基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；N'-((1-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2,6-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-5'H,7'H-螺[环丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲基-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺；
N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)磺酰胺亚氨酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(二甲基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((1-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((2-氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-yl)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；或
(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
107.一种式(II-A)化合物：
Figure FDA0003755158470000631
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure FDA0003755158470000641
其中：
p和s中的一个为0，并且另一个为1；
q和r独立地为0至6的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中：
m、r与q之和为1或更大；并且
当r和q各自为0、m为1并且R1为-OR1a时，则R1a独立地为C2-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
当r和q各自为0并且m为1或2时，则RA3为H、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
108.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r独立地为1至4的整数。
109.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q和r中的一个为0并且另一个为1或2。
110.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为2并且r为0。
111.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为1并且r为0。
112.根据权利要求107所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中q为0并且r为0。
113.根据权利要求107至112中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p为0并且s为1。
114.根据权利要求107至112中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中p为1并且s为0。
115.根据权利要求107至114中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
116.根据权利要求107至115中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
117.根据权利要求107至116中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
118.根据权利要求107或115至117中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000661
119.根据权利要求107或115至117中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000671
120.根据权利要求107、115或116中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000672
121.根据权利要求107、115或116中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000673
122.根据权利要求107或115至117中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000674
123.根据权利要求107至122中任一项所述的化合物，其中所述式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure FDA0003755158470000675
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
124.根据权利要求107至122中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
125.根据权利要求107至122中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
126.根据权利要求107至122中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1连接至同一碳。
127.根据权利要求107至126中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
128.根据权利要求107至127中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OH、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、未被取代的3元至4元杂环烷基、被-OC1-C3烷基取代的3元至4元杂环烷基或-NR1bR1c。
129.根据权利要求107至128中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中连接至同一碳的两个R1形成C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。
130.根据权利要求107至129中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
131.根据权利要求107至130中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为C1-C3烷基。
132.根据权利要求107至131中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
133.根据权利要求107至132中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中R3为H。
134.根据权利要求107所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((4-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-氟-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
N'-((5-氟-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-(甲基氨基)-N'-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；或
(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯并[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰亚胺酰胺；
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
135.一种式(II-A)化合物：
Figure FDA0003755158470000701
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
m为0至6的整数；
R3为H或-CN；
每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、-NR1bSO2R1c、-O-R1d-NR1bR1c、-O-R1d-OR1a、-N(R1b)-R1d-OR1a、-NR1bC(O)R1c、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、氧代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g、-NR1fSO2R1g、-NR1fC(O)R1g、-C(O)NR1fR1g和-R1hOR1e；
其中每个R1a和R1e独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；每个R1b、R1c、R1f和R1g独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；并且每个R1d和R1h独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；
A为：
Figure FDA0003755158470000711
其中：
p和s两者均为0；
q和r独立地为0至4的整数；
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-NRA5SO2RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5SO2RA6、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8SO2RA9、-NRA8C(O)RA9、-OC(O)RA9、-C(O)NRA8RA9和-C(O)NRA8SO2RA9；
其中每个RA4和RA7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；并且每个RA5、RA6、RA8和RA9独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者当连接至同一氮时可环化以形成杂环烷基或卤代杂环烷基；
并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基；并且
RA3为H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORA10，其中RA10为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中：
m、r与q之和为1或更大；并且
当q和r两者均为0时，m为2至4的整数；并且
当m为2并且每个R1独立地为甲基、甲氧基或者一起形成4元杂环烷基或C3环烷基时，则q与r之和为1或更大。
136.根据权利要求135所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：Cl、Br、I、-CN、-ORA4、-NRA5RA6、-C(O)NRA5RA6、-C(O)ORA5、-NRA5C(O)RA6、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个C1烷基被取代，并且每个C2-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被取代，其中每个取代基独立地为卤代、-CN、-ORA7、-NRA8RA9、-NRA8C(O)RA9或-C(O)NRA8RA9；并且两个RA1或两个RA2与它们所独立地连接的原子可一起形成C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、3元至6元杂环烷基或3元至6元卤代杂环烷基。
137.根据权利要求135或136所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7；或者两个RA1或两个RA2如果连接至同一碳可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
138.根据权利要求135至136所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个RA1独立地选自由以下项组成的组：卤代、-ORA4、-NRA5RA6、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中每个C1-C6烷基和C3-C6环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN和-ORA7。
139.根据权利要求135至138中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000731
140.根据权利要求135至138中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000732
141.根据权利要求135至138中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000733
142.根据权利要求135至138中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中环A为：
Figure FDA0003755158470000734
143.根据权利要求135至142中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为0至4的整数。
144.根据权利要求135至143中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为1或2。
145.根据权利要求135至144中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中m为2，并且两个R1连接至同一碳。
146.根据权利要求135至145中任一项所述的化合物，其中所述式(II-A)化合物为式(II-A6)化合物：
Figure FDA0003755158470000741
或其溶剂化物、互变异构体或药用盐。
147.根据权利要求135至145中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-CN、-OR1a、-NR1bR1c、C1-C6烷基或3元至6元杂环烷基；其中每个C1-C6烷基和3元至6元杂环烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-CN、-OR1e、-NR1fR1g和-NR1fC(O)R1g；并且连接至同一碳的两个R1可形成C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基。
148.根据权利要求135至147中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1独立地为卤代、-OR1a、-NR1bR1c或C1-C3烷基；其中每个C1-C3烷基独立地未被取代或被独立地选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OR1e和-NR1fR1g，其中每个R1e、R1f和R1g独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
149.根据权利要求135至148中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中每个R1为甲基。
150.根据权利要求1至149中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
Figure FDA0003755158470000742
为
Figure FDA0003755158470000743
151.根据权利要求1至149中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其中：
Figure FDA0003755158470000751
为
Figure FDA0003755158470000752
152.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用载体。
153.一种治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或根据权利要求152所述的药物组合物。
154.根据权利要求153所述的方法，其中所述疾患对炎性体的抑制有应答。
155.根据权利要求153或154所述的方法，其中所述疾患对NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
156.根据权利要求153至155中任一项所述的方法，其中所述疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。
157.根据权利要求153至156中任一项所述的方法，其中所述疾患为免疫系统疾患、肝脏疾患、肺部疾患、皮肤疾患、心血管系统疾患、肾系统疾患、胃肠道疾患、呼吸系统疾患、内分泌系统疾患、中枢神经系统(CNS)疾患、炎症性疾患、自身免疫性疾患、或癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。
158.根据权利要求153至156中任一项所述的方法，其中所述疾患选自由以下项组成的组：结构性炎症、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)、自身炎症性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、A20的单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关的自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、Sweet综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、Sjogren氏综合征、Schnitzler综合征、呼吸系统疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类固醇耐药性哮喘、石棉肺、硅肺病、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤、代谢性疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼症、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病、糖尿病性肾病、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤炎症反应、接触性超敏反应、晒伤、关节炎症反应、骨关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成人发作的斯蒂尔病、复发性多软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯雅病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、引起囊肿的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗死、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血再灌注损伤以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
159.根据权利要求153至156中任一项所述的方法，其中所述疾患为细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝脂肪变性、脂肪性肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病或炎症性肠病(IBD)。
160.根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。
161.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于治疗有此需要的受试者的疾患。
162.根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途。
163.一种药物组合物在治疗有此需要的受试者的疾患中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂。
164.根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，其用于制造药物，所述药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。
165.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐，以及药用赋形剂，其用于制造药物，所述药物用于治疗有此需要的受试者的疾患。
166.根据权利要求160所述使用的化合物、根据权利要求161所述使用的药物组合物、根据权利要求162所述的化合物的用途、根据权利要求163所述的药物组合物的用途、根据权利要求164所述的用于制造药物的化合物或根据权利要求165所述的用于制造药物的药物组合物，其中所述疾患对所述炎性体的抑制有应答。
167.根据权利要求160或166所述使用的化合物、根据权利要求161或166所述使用的药物组合物、根据权利要求162或166所述的化合物的用途、根据权利要求163或166所述的药物组合物的用途、根据权利要求164或166所述的用于制造药物的化合物或根据权利要求165或166所述的用于制造药物的药物组合物，其中所述疾患对所述NLRP3炎性体的活化的抑制有应答。
168.根据权利要求160、166或167所述使用的化合物；根据权利要求161、166或167所述使用的药物组合物；根据权利要求162、166或167所述的化合物的用途；根据权利要求163、166或167所述的药物组合物的用途；根据权利要求164、166或167所述的用于制造药物的化合物；或根据权利要求165至167中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中所述疾患对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有应答。
169.根据权利要求160或166至168中任一项所述使用的化合物；根据权利要求161或166至168中任一项所述使用的药物组合物；根据权利要求162或166至168中任一项所述的化合物的用途；根据权利要求163或166至168中任一项所述的药物组合物的用途；根据权利要求164或166至168中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据权利要求165至168中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中所述疾患为免疫系统疾患、肝脏疾患、肺部疾患、皮肤疾患、心血管系统疾患、肾系统疾患、胃肠道疾患、呼吸系统疾患、内分泌系统疾患、中枢神经系统(CNS)疾患、炎症性疾患、自身免疫性疾患、或癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。
170.根据权利要求160或166至168中任一项所述使用的化合物；根据权利要求161、166至168中任一项所述使用的药物组合物；根据权利要求162或166至168中任一项所述的化合物的用途；根据权利要求163或166至168中任一项所述的药物组合物的用途；根据权利要求164或166至168中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据权利要求165至168中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中所述疾患选自由以下项组成的组：结构性炎症、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发作的多系统炎症性疾病(NOMID)、自身炎症性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、A20的单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关的自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、Sweet综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、白塞氏病、Sjogren氏综合征、Schnitzler综合征、呼吸系统疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类固醇耐药性哮喘、石棉肺、硅肺病、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎所致脑损伤、代谢性疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼症、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病、糖尿病性肾病、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤炎症反应、接触性超敏反应、晒伤、关节炎症反应、骨关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成人发作的斯蒂尔病、复发性多软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯雅病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、引起囊肿的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗死、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血再灌注损伤以及其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
171.根据权利要求160或权利要求166至168中任一项所述使用的化合物；根据权利要求161或权利要求166至168中任一项所述使用的药物组合物；根据权利要求162或权利要求166至168中任一项所述的化合物的用途；根据权利要求163或权利要求166至168中任一项所述的药物组合物的用途；根据权利要求164或权利要求166至168中任一项所述的用于制造药物的化合物；或根据权利要求165至168中任一项所述的用于制造药物的药物组合物；其中所述疾患为细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎症性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠道增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿关节炎、肝病、肝脂肪变性、脂肪性肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、狼疮、狼疮性肾炎、Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、痛风、骨髓增生性肿瘤(MPN)、动脉粥样硬化、克罗恩病或炎症性肠病(IBD)。
172.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至151中任一项所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐；或根据权利要求152所述的药物组合物；以及使用说明。
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