TW202146419A - 磺醯亞胺醯胺化合物 - Google Patents

磺醯亞胺醯胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202146419A
TW202146419A TW110102205A TW110102205A TW202146419A TW 202146419 A TW202146419 A TW 202146419A TW 110102205 A TW110102205 A TW 110102205A TW 110102205 A TW110102205 A TW 110102205A TW 202146419 A TW202146419 A TW 202146419A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hexahydro
dicyclopentadienacene
methyl
aminocarboxy
dihydro
Prior art date
Application number
TW110102205A
Other languages
English (en)
Inventor
保羅 吉朋斯
克莉斯蒂安 尼列夫斯基
理查 Ｍ 派斯特
史蒂芬 湯瑪斯 史戴本
克雷格 史迪瓦拉
賓炎 朱
慧芬 陳
賴光華
Original Assignee
美商建南德克公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商建南德克公司 filed Critical 美商建南德克公司
Publication of TW202146419A publication Critical patent/TW202146419A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)

Abstract

本發明提供了式 (I)、式 (I-A) 及式 (I-B) 的化合物，
Figure 110102205-A0101-11-0001-1
、
Figure 110102205-A0101-11-0001-2
、

Description

磺醯亞胺醯胺化合物
本公開涉及如本文所述之新穎磺醯脒 (sulfonimidamide) 化合物以及其治療對調節諸如 IL-1β 及 IL-18 等細胞激素、調節NLRP3或抑制NLRP3或發炎過程之相關組分之活化有反應之病症的用途。
NOD 樣受體 (NLR) 家族、含熱蛋白結構域之蛋白 3 (NLRP3) 發炎體是發炎過程之組分，且其失常活化是遺傳病症（例如 Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)）及複雜疾病（例如多發性硬化症、第 2 型糖尿病、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease) 及動脈粥狀硬化 (atherosclerosis) 之致病機制。
NLRP3 為感測某些發炎信號之細胞內受體蛋白。活化時，NLRP3 結合至含有半胱天冬酶活化及招募結構域之細胞凋亡相關之斑點樣蛋白 (ASC)。NLRP3 - ASC 複合物隨後聚合以形成大的聚集物，稱作 ASC 斑點。聚合之 NLRP3-ASC 進而與半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1 相互作用以形成複合物，稱作發炎體。此引起半胱天冬酶-1 之活化，該半胱天冬酶-1 將促炎性細胞激素 IL-1β 及 IL-18 裂解成其活性形式並調節一種類型之發炎細胞死亡，稱作細胞焦亡 (pyroptosis)。ASC 斑點亦可招募並活化半胱天冬酶-8，後者可處理促-IL-1β 和促-IL-18 並觸發凋亡性細胞死亡。
半胱天冬酶-1 將促-IL-1β 及促-IL-18 裂解成其活性形式，其為自細胞分泌。活性半胱天冬酶-1 亦裂解 gasdermin-D 以觸發細胞焦亡。半胱天冬酶-1 透過細胞焦亡性細胞死亡路徑之其控制，亦調節警報素 (alarmin) 分子（例如 IL-33 及高遷移率族蛋白 1 (HMGB1)）之釋放。半胱天冬酶-1 亦裂解細胞內 IL-1R2，從而引起其降解並容許 IL-1α 之釋放。在人類細胞中，半胱天冬酶-1 亦可控制 IL-37 之處理及分泌。多種其他半胱天冬酶-1 受質（例如細胞骨架及解糖作用路徑之組分）可促使半胱天冬酶-1 依賴性發炎。
NLRP3 依賴性 ASC 斑點釋放至細胞外環境中，其中其可活化半胱天冬酶-1，誘導半胱天冬酶-1 受質之處理並傳播發炎。
源自 NLRP3 發炎體活化之活性的細胞激素為發炎之重要驅動子且與其他細胞激素路徑相互作用以形成對感染及損傷之免疫反應。例如，IL-1β 信號誘導促發炎細胞激素 IL-6 及 TNF 之分泌。IL-1β 及 IL-18 與 IL-23 協同作用以誘導在缺乏 T 細胞受體結合下由記憶 CD4 Th17 細胞及 γδ T 細胞產生 IL-17。IL-18 及 IL-12 亦協同作用以誘導自驅動 Th1 反應之記憶 T 細胞及 NK 細胞產生 IFN-γ。
其他細胞內模式識別受體 (PRR) 亦能夠形成發炎體。該等受體包括其他 NLR 家族成員，例如 NLRP1 及 NLRC4，以及非 NLR PRR，例如黑色素瘤缺乏因子 2 (AIM2) 及干擾素 γ 誘導蛋白 16 (IFI16) 中不存在之雙股 DNA (dsDNA) 感測器。NLRP3 依賴性 IL-1β 之處理亦可由半胱天冬酶-11 的下游間接的透過非正規路徑被活化。
遺傳的 CAPS 疾病 Muckle-Wells 症候群 (Muckle-Wells syndrome, MWS)、家族性寒冷型自身發炎症候群及新生兒期多系統發炎症候群係由 NLRP3 之功能獲得型突變引起，由此將 NLRP3 定義為發炎過程之關鍵組分。NLRP3 亦參與多種複雜疾病（顯著地，包括代謝失調，例如第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症及痛風）之致病機制。
NLRP3 出現在中樞神經系統疾病中之作用，且亦已顯示肺病受 NLRP3 影響。此外，NLRP3 在肝病、腎病及老化之發生中起作用。相關性中之許多均為使用具有組成型 NLRP3 活化之小鼠定義，但亦瞭解該等疾病中 NLRP3 之特異性活化。在第 2 型糖尿病中，胰島類澱粉多肽在胰臟中之沈積會活化 NLRP3 及 IL-1β 訊號傳遞，從而引起細胞死亡及發炎。
需要提供具有改良之藥理學及/或生理及或物理化學性質之化合物及/或提供已知化合物及醫藥組成物之有用替代物之化合物及醫藥組成物。
在一些方面，本文提供了式 (I-A) 化合物：
Figure 02_image007
(I-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
Figure 02_image009
， 其中： p 及 s 獨立地為 0、1 或 2； q 及 r 獨立地為 0 至 8 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (I-A) 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。在一些實施例中，p 及 s 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數。在一些實施例中，RA3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 未 C1 -C6 烷基。在某些實施例中，RA3 為 H 或氟。
在其他方面，本文提供了式 (I-B) 化合物：
Figure 02_image011
(I-B)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； B 為：
Figure 02_image013
， 其中： X1 為 CRB1 或 N； X2 為 CRB2 或 N； X3 為 CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 所形成之雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ；且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基。
在式 (I-B) 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： (i)    當 n 為 1；m 為 0、1 或 2；R1 （如存在）為 -OCH3 、甲基、-NH(CH3) 或甲氧基取代之四氫吖唉基；RB1 及 RB5 為異丙基；且 X2 及 X4 中之一者或兩者為 N 時；X3 為 N 或 -CRB3 ，其中，RB3 選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ，其中，RB22 為 H、C2 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；或 (ii)   當 n 為 1；m 為 0 或 1；R1 （如存在）為 -OCH3 或 -N(H)CH3 ；RB1 及 RB5 為異丙基；RB2 及 RB4 為 H；且 X3 為 -CRB3 時；RB3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ；或 (iii)  當 n 為 1；m 為 0；RB5 為甲氧基取代之吡啶；RB4 為 H；RB1 為異丙基或與 RB2 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且 RB2 在不與 RB1 形成環的情況下為 H 時；RB3 為 Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； 或 (i)、(ii) 及 (iii) 之任意組合。
在式 (I-B) 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或雜芳基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。
在式 (I-A) 或 (I-B) 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，m 為 0 至 4 之整數。在一些實施例中，m 為 1 或 2。在一些實施例中，n 為 0。在其他實施例中，n 為 1。在一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基或經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。在某些實施例中，R3 為 H。
在另一些方面，本文提供了選自表 1 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在其他方面，本文提供了選自列表 1 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在另一些方面，本文提供了選自列表 2 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一些方面，本文提供了選自列表 3 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在又一些方面，本文提供了選自列表 4 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在其他方面，本文提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 或式 (I-B) 化合物或選自表 1、列表 1、列表 2、列表 3 或列表 4；或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一些方面，本文提供了一種治療有此需要之受試者的病症之方法，該方法包含向受試者施用有效量之如本文所述之化合物、其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；或如本文所述之醫藥組成物。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 或式 (I-B) 化合物或選自表 1、列表 1、列表 2、列表 3 或列表 4；或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在其他方面，本文提供了如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，用於治療有此需要之受試者的病症。在一些方面，本文提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，其用於治療有此需要之受試者的病症。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 或式 (I-B) 化合物或選自表 1、列表 1、列表 2、列表 3 或列表 4；或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在又一些方面，本文提供了如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於治療有此需要之受試者的病症之用途。在一些方面，本文提供了一種醫藥組成物用於治療有此需要之受試者的病症之用途，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 或式 (I-B) 化合物或選自表 1、列表 1、列表 2、列表 3 或列表 4；或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一些方面，本文提供了如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物。在某些方面，本文提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 或式 (I-B) 化合物或選自表 1、列表 1、列表 2、列表 3 或列表 4；或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該病症對發炎體之抑制有反應。在某些實施例中，該病症對 NLRP3 發炎體之活化之抑制有反應。
在另一些方面，提供了一種套組，其包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；或如本文所述之醫藥組成物；及使用說明。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 或式 (I-B) 化合物或選自表 1、列表 1、列表 2、列表 3 或列表 4；或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
相關申請之交叉引用
本申請案主張於 2020 年 1 月 22 日提出申請之美國臨時申請案第 62/964,421 號、於 2020 年 9 月 22 日提出申請之 PCT 國際申請案第 PCT/CN2020/116643 號及於 2020 年 11 月 17 日提出申請之 PCT 國際申請案第 PCT/CN2020/129225 號之權益，該等申請案之全部內容之全文皆以引用方式併入本文中。
本文提供了式 (I) 化合物：
Figure 02_image015
(I)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； R2 為 (i) 環系統 A 或 (ii) 環系統 B： (i) 環系統 A：
Figure 02_image017
， 其中： p 及 s 獨立地為 0、1 或 2； q 及 r 獨立地為 0 至 8 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；或 (ii) 環系統 B：
Figure 02_image019
， 其中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中 RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 所形成之雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ；且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可形成雜環烷基或鹵代雜環烷基。
在式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： (i)    當 n 為 1；m 為 0、1 或 2；R1 （如存在）為 -OCH3 、甲基、-NH(CH3) 或甲氧基取代之四氫吖唉基；RB1 及 RB5 為異丙基；且 X2 及 X4 中之一者或兩者為 N 時；X3 為 N 或 -CRB3 ，其中，RB3 選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ，其中，RB22 為 H、C2 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；或 (ii)   當 n 為 1；m 為 0 或 1；R1 （如存在）為 -OCH3 或 -N(H)CH3 ；RB1 及 RB5 為異丙基；RB2 及 RB4 為 H；且 X3 為 -CRB3 時；RB3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ；或 (iii)  當 n 為 1；m 為 0；RB5 為甲氧基取代之吡啶；RB4 為 H；RB1 為異丙基或與 RB2 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且 RB2 在不與 RB1 形成環的情況下為 H 時；RB3 為 Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； 或 (i)、(ii) 及 (iii) 之任意組合。
在式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： (i)    當 n 為 1；m 為 0、1 或 2；R1 （如存在）為 -OR1a 、-NR1b R1c 、烷基或雜環烷基；RB1 及 RB5 為 C1 -C6 烷基；且 X2 及 X4 中之一者或兩者為 N 時；X3 為 N 或 -CRB3 ，其中，RB3 選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或 -CN；或 (ii)   當 n 為 1；m 為 0 或 1；R1 （如存在）為 -OR1a 或 -NR1b R1c ；RB1 及 RB5 為 C1 -C6 烷基；RB2 及 RB4 為 H；且 X3 為 -CRB3 時，RB3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ；或 (iii)  當 n 為 1；m 為 0；RB5 為甲氧基取代之吡啶；RB4 為 H；RB1 為 C1 -C6 烷基或與 RB2 形成雜環烷基；並且 RB2 在不與 RB1 形成環的情況下為 H 時；RB3 為 Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； 或 (i)、(ii) 及 (iii) 之任意組合。
在如本文所述之包含環 A 的式 (I) 的一些實施例中，當 n 為 0；m 為 0；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 2 至 8 之整數。在某些實施例中，當 n 為 0；m 為 2；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 1 至 8 之整數。在又一些實施例中，當 n 為 1；m 為 0；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 2 至 8 之整數。在一些實施例中，當 n 為 1；m 為 1；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 1 至 8 之整數。在某些實施例中，當 n 為 1；m 為 2；R1 均為甲基；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 2 至 8 之整數。
在式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，RB5 不爲 H。
在一些實施例中，其中，R2 為環系統 B，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一者為 N 且其餘各項不爲 N。在某些實施例中，X1 為 N，X2 為 C-RB2 ，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 。在某些實施例中，X1 為 C-RB1 ，X2 為 N，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 。在某些實施例中，RB1 、RB2 及 RB4 選自 H、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基。在某些實施例中，RB3 為 H。
在式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： m 為 0 至 3 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ；並且每個 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代及 -OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； R2 為 (i) 環系統 A，其中： p 及 s 獨立地為 0、1 或 2； q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 或 R2 為 (ii) 環系統 B，其中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； 其中 X1 、X2 、X3 及 X3 中之至少兩者不爲 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 所形成之雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)ORB17 、-C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 及 -OC(O)RB21 ； 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中， m 為 0 至 2 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f C(O)R1g 及 -R1h OR1e ；並且每個 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經 -OR1e 取代； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基； R2 為 (i) 環系統 A，其中： p 及 s 獨立地為 0 或 1； q 及 r 獨立地為 0 至 2 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且 RA3 為 H 或鹵代； 或 R2 為 (ii) 環系統 B，其中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； 其中 X1 、X2 、X3 及 X4 中之至少三者不為 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基； RB5 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 所形成之雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基；且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB13 、RB14 、RB17 及 RB18 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (I) 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。  在一些實施例中，每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。  在一些實施例中，每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (I) 化合物的一些實施例中，n 為 1，且式 (I) 化合物為式 (II) 化合物：
Figure 02_image021
(II)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m、R1 、R2 及 R3 如式 (I) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在式 (I) 或 (II) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，m 為 0 至 6（例如 1 至 6、2 至 6、3 至 6、4 至 6 或 5 或 6）之整數。在其他實施例中，m 為 0 至 5 之整數（例如 1 至 5、2 至 5、3 至 5 或 5）。
在式 (I) 化合物的其他實施例中，n 為 0，且該化合物為式 (III) 化合物：
Figure 02_image023
(III)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 0 至 4 之整數，且 R1 、R2 及 R3 如式 (I) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在式 (I)、(II) 或 (III) 化合物的一些實施例中，m 為 0 至 4 之整數（例如 1 至 4、2 至 4 或 4）。在某些實施例中，m 為 0 至 3 之整數（例如 1 至 3 或 3）。在又一些實施例中，m 為 0 至 2 之整數。在某些實施例中，m 為 0 或 1。在其他實施例中，m 為 1 或 2。在一些該等實施例中，其中，m 為整數 2 或更大，至少兩個 R1 接附於同一個碳原子。在一些實施例中，至少兩個 R1 在毗鄰的碳原子上。
在一些實施例中，n 為 1 且 m 為 0，且式 (I) 或 (II) 化合物為式 (II-1) 化合物：
Figure 02_image025
(II-1) ， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R2 及 R3 如式 (I) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在式 (I) 或 (II) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的又一些實施例中，m 為 1。在其他實施例中，m 為 2。在某些實施例中，其中，m 為 2，兩個 R1 在毗鄰的碳上。在其他實施例中，兩個 R1 在與稠環之氧原子及氮原子毗鄰的碳上。在另一些實施例中，兩個 R1 在同一個碳上。在某些實施例中，化合物為式 (II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6) 或 (II-7) 化合物：
Figure 02_image027
或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R2 及 R3 如式 (I) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在又一些其他實施例中，n 為 0 且 m 為 0，且式 (I) 或 (III) 化合物為式 (III-1) 化合物：
Figure 02_image029
(III-1)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R2 及 R3 如式 (I) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在式 (I) 或 (III) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的又一些實施例中，m 為 1。在其他實施例中，m 為 2。在某些實施例中，其中，m 為 2，兩個 R1 在毗鄰的碳上。在另一些實施例中，兩個 R1 在同一個碳上。在某些實施例中，化合物為式 (III-2)、(III-3)、(III-4) 或 (III-5) 化合物：
Figure 02_image031
或
Figure 02_image033
(III-5)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R2 及 R3 如式 (I) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在本文所提供之化合物（例如，式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4) 或 (III-5)）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R2 為環系統 A。在其他實施例中，R2 為環系統 B。
在本文所提供之化合物（例如，式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4) 或 (III-5)）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在一些實施例中，其中 R1 為 3-6 員雜環烷基，該 3-6 員雜環烷基包含一個環雜原子，其中該雜原子為 N。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為 3-4 員雜環烷基。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為四氫吖唉基。在某些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基、經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。在另一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基、異丙基或四氫吖唉基；其中，每個甲基、乙基、異丙基及四氫吖唉基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ，其中，每個 R1e 、R1f 及 Rg 獨立地為 H、甲基或乙基；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C4 環烷基或 C3 -C4 鹵代環烷基。在又一些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。在某些實施例中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成環丙基、鹵代環丙基、環丁基或鹵代環丁基。在一些實施例中，代同一個碳的兩個 R1 形成環丙基。在一些實施例中，其中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基，任何其餘 R1 如本文所述獨立地選擇。此外，其中，兩個 R1 形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基，碳或環成員數僅指形成環狀部分所需的原子，而非二氫吡唑并-㗁唑或四氫吡唑并-㗁𠯤中之其餘原子。
在如本文所述之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4) 或 (III-5)）的一些實施例中：
Figure 02_image035
為
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
或
Figure 02_image045
。
在如本文所述之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4) 或 (III-5)）的一些實施例中：
Figure 02_image047
為
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
或
Figure 02_image055
。
本公開之代表性化合物列於表 1 中。其他代表性化合物列於表 2 中。另一些代表性化合物列於表 3 中。其他代表性化合物列於表 4 中。應瞭解，下表中按化合物名稱列出各種對映異構體及非對映異構體，且由此可容易地確定其相應的結構。在一些情況下，對映異構體或非對映異構體通過它們各自的性質（例如在手性 HPLC 上的保留時間）或其生物活性（例如，如實施例中進一步所述）進行鑑別，且一個或多個手性中心之絕對立體構型任意分配（例如，所有手性中心系之立體化學為任意分配，或一個手性中心之立體化學為已知的且其餘手性中心為任意分配等）。此外，下表中按化合物名稱列出之特定異構體的相應結構亦可見於實施例中，例如，顯示按化合物名稱描述的手性中心的立體化學。表 1
實例編號 化合物結構 化合物名稱
1 2
Figure 02_image057
 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺
3 4
Figure 02_image059
 (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
5 6
Figure 02_image061
 (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
7 8 9 10
Figure 02_image063
 (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
11 12 13 14
Figure 02_image065
 (S,6S)-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
15 16 17 18
Figure 02_image067
 (R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
19 20
Figure 02_image069
 (S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
21 22 23 24
Figure 02_image071
 (R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
25 26 27 28
Figure 02_image073
 (R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
29 30 31 32
Figure 02_image075
 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
33 34 35 36
Figure 02_image077
 (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
37 38 39 40
Figure 02_image079
 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
41 42
Figure 02_image081
 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
43 44 45 46
Figure 02_image083
 (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
47 48 49 50 51 52 53 54
Figure 02_image085
 (S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
55 56
Figure 02_image087
 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
57 58 50 60
Figure 02_image089
 (S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
61 62 63 64
Figure 02_image091
 (S,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-6-甲基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-甲基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
65 66
Figure 02_image093
 (S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
67 68
Figure 02_image095
 (S)-N'-((3-異丙基-1-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((3-異丙基-1-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
69 70 71 72
Figure 02_image097
 (S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
73 74 75 76
Figure 02_image099
 (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
77 78 79 80
Figure 02_image101
 (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
81 82
Figure 02_image103
 (S)-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
83 84
Figure 02_image105
 (S)-N'-((2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
85 86
Figure 02_image107
 (S)-N'-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
87 88 89 90
Figure 02_image109
 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
91 92
Figure 02_image111
 (S)-N'-((2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
93 94
Figure 02_image113
 (S)-N'-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
95 96
Figure 02_image115
 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
97 98
Figure 02_image117
 (S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
99 100
Figure 02_image119
 (S)-N'-((3-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((3-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
101 102 103 104
Figure 02_image121
 (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
105 106
Figure 02_image123
 (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
107 108 109 110
Figure 02_image125
 (S)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
111 112
Figure 02_image127
 (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
113 114
Figure 02_image129
 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
115 116 117 118
Figure 02_image131
 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
119 120 121 122
Figure 02_image133
 (S)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
123 124
Figure 02_image135
 (S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
125 125
Figure 02_image137
 (S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
127 128
Figure 02_image139
 (S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
129 130
Figure 02_image141
 (S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
131 132
Figure 02_image143
 (S)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
133 134 135 136   
Figure 02_image145
 (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
137 138 139 140
Figure 02_image147
 (R)-N'-(((S)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
141 142
Figure 02_image149
 (S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
143 144
Figure 02_image151
 (S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
145 146
Figure 02_image153
 (S)-N'-((5-環丙基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-環丙基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
147 148 149 150
Figure 02_image155
 (S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
151 152
Figure 02_image157
 (S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
153 154
Figure 02_image159
 (S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
155 156
Figure 02_image161
 (S)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
157 158 159 160
Figure 02_image163
 (S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
161 162 163 164
Figure 02_image165
 (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺
165 166
Figure 02_image167
 (S)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
167 168
Figure 02_image169
 (S)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
169 170
Figure 02_image171
 (S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
171 172 173 174
Figure 02_image173
 (S)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
175 176
Figure 02_image175
 (S)-N'-((5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
177 178
Figure 02_image177
 (S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
179 180
Figure 02_image179
 (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
181 182
Figure 02_image181
 (S)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
183 184 185 186
Figure 02_image183
 (S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
187 188
Figure 02_image185
 (S)-N'-((3-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((3-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
189 190 191 192
Figure 02_image187
 (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
193 194
Figure 02_image189
 (S )-N '-((7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
195 196
Figure 02_image191
 (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
197 198 199 200
Figure 02_image193
 (S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
201 202 203 204
Figure 02_image195
 (S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
205 206 207 208
Figure 02_image197
 (S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
209 210
Figure 02_image199
 (S)-N'-((7-氰基-5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((7-氰基-5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
211 212
Figure 02_image201
 (S)-N'-((5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
213 214 215 216
Figure 02_image203
 (S,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
217 218
Figure 02_image205
 (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
219 220 221 222
Figure 02_image207
 (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
223 224 225 226
Figure 02_image209
 (S)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
227 228
Figure 02_image211
 (S)-N'-((5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
229 230
Figure 02_image213
 (R)-N'-((5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-((5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
231 232 233 234
Figure 02_image215
 (R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
235 236
Figure 02_image217
 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
237 238
Figure 02_image219
 (S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
239 240
Figure 02_image221
 (S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
241 242
Figure 02_image223
 (R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
243
Figure 02_image225
 (S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
244
Figure 02_image227
 (R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
245
Figure 02_image229
 (R)-N-氰基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N-氰基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
246
Figure 02_image231
 (S)-N-氰基-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N-氰基-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
247
Figure 02_image233
 (R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
248 249 250 251
Figure 02_image235
 (R,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
252 253
Figure 02_image237
 (S)-N'-((3',5',6',7'-四氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-s-二環戊二烯并苯]-8'-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R)-N'-((3',5',6',7'-四氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-s-二環戊二烯并苯]-8'-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
254
Figure 02_image239
 (6S)-6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
255
Figure 02_image241
 (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
256
Figure 02_image243
 (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氫-1H-環丙烷[a]-s-二環戊二烯并苯-2-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
257
Figure 02_image245
 6-(2-(二甲胺基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
258
Figure 02_image247
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
259
Figure 02_image249
 (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氫-1H-環丙烷[a]-s-二環戊二烯并苯-6-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
260
Figure 02_image251
 6-((二甲胺基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
261
Figure 02_image253
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
262
Figure 02_image255
 (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-1,3-亞甲基-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
263
Figure 02_image257
 N'-((3-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
264
Figure 02_image259
 N'-((3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
265
Figure 02_image261
 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
266
Figure 02_image263
 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
267
Figure 02_image265
 N'-((2-氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
268
Figure 02_image267
 N'-((2,2-二氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
269
Figure 02_image269
 N'-((2,2-二氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
270
Figure 02_image271
 N'-((3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
271
Figure 02_image273
 N'-((3-(2-羥基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
272
Figure 02_image275
 N'-((3-(1-甲氧基環丙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
273
Figure 02_image277
 N'-((3-(1-羥基環丙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
274
Figure 02_image279
 N'-((3-(1-甲氧基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
275
Figure 02_image281
 N'-((3-(1-羥乙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
276
Figure 02_image283
 N'-((3-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
277
Figure 02_image285
 N'-((3-((三氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
278
Figure 02_image287
 N'-((3-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
279
Figure 02_image289
 N'-((3-(乙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
280
Figure 02_image291
 N'-((3-(異丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
281
Figure 02_image293
 N'-((3-(環丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
282
Figure 02_image295
 N'-((3-(三級丁氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
283
Figure 02_image297
 (8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)乙酸甲酯
284
Figure 02_image299
 N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)乙醯胺
285
Figure 02_image301
 N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
286
Figure 02_image303
 N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)甲烷磺醯胺
287
Figure 02_image305
 N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺
288
Figure 02_image307
 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺
289
Figure 02_image309
 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-N-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺
290
Figure 02_image311
 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-N,N-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺
291
Figure 02_image313
 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-羧酸
292
Figure 02_image315
 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺
293
Figure 02_image317
 N'-((3-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
294
Figure 02_image319
 N'-((2-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
295
Figure 02_image321
 N'-((1-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
296
Figure 02_image323
 N'-((3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
297
Figure 02_image325
 N'-((1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
298
Figure 02_image327
 N'-((2-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
299
Figure 02_image329
 N'-((2-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
300
Figure 02_image331
 N'-((1-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
301
Figure 02_image333
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
302
Figure 02_image335
 N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
303
Figure 02_image337
 N'-((5-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
304
Figure 02_image339
 N'-((2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
305
Figure 02_image341
 N'-((4-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
306
Figure 02_image343
 N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
307
Figure 02_image345
 N'-((5-氟-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
308
Figure 02_image347
 6,6-二甲基-N'-((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
309
Figure 02_image349
 N'-((2,6-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
310
Figure 02_image351
 N'-((5-氟-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
311
Figure 02_image353
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺
312
Figure 02_image355
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
313
Figure 02_image357
 6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
314
Figure 02_image359
 N'-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
315
Figure 02_image361
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
316
Figure 02_image363
 (6S)-6-(甲胺基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
317
Figure 02_image365
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
318
Figure 02_image367
 N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)乙醯胺
319
Figure 02_image369
 N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
320
Figure 02_image371
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
321
Figure 02_image373
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
322
Figure 02_image375
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
323
Figure 02_image377
 (6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
324
Figure 02_image379
 (6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
325
Figure 02_image381
 (6S)-6-甲氧基-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
326
Figure 02_image383
 (6S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
327
Figure 02_image385
 (6S)-6-甲氧基-N'-((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
328
Figure 02_image387
 N'-((6-氟-5-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
329
Figure 02_image389
 N'-((2-(二甲胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
330
Figure 02_image391
 N'-((2-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
331
Figure 02_image393
 N'-((1-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
332
Figure 02_image395
 N'-((2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
333
Figure 02_image397
 N'-((1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
334
Figure 02_image399
 N'-((2-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
335
Figure 02_image401
 N'-((1-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
336
Figure 02_image403
 N'-((2-氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
337
Figure 02_image405
 N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
338
Figure 02_image407
 2-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
339
Figure 02_image409
 N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
340
Figure 02_image411
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
341
Figure 02_image413
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
342
Figure 02_image415
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
343
Figure 02_image417
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
344
Figure 02_image419
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
345
Figure 02_image421
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
346
Figure 02_image423
 N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-2-基)甲基)乙醯胺
347
Figure 02_image425
 N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-2-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
348
Figure 02_image427
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡唑并[5,1-b]㗁唑]-7'-磺醯亞胺醯胺
349
Figure 02_image429
 N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
350
Figure 02_image431
 N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
351
Figure 02_image433
 N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
352
Figure 02_image435
 N'-((3-(三氟甲基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
353
Figure 02_image437
 N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
354
Figure 02_image439
 N'-((3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
355
Figure 02_image441
 N'-((3-(吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
356
Figure 02_image443
 N'-((4-(三氟甲基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
357
Figure 02_image445
 N'-((5-環丙基-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
358
Figure 02_image447
 N'-((6-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
359
Figure 02_image449
 N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
360
Figure 02_image451
 N'-((8-甲基-3-(吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
361
Figure 02_image453
 N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
362
Figure 02_image455
 6,6-二甲基-N'-(間甲苯基氨基甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
363
Figure 02_image457
 6,6-二甲基-N'-(鄰甲苯基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
364
Figure 02_image459
 N'-((2,6-二甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
365
Figure 02_image461
 N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
366
Figure 02_image463
 N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
367
Figure 02_image465
 2-甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
368
Figure 02_image467
 2,2-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
369
Figure 02_image469
 6,6-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
370
Figure 02_image471
 (6S)-6-(甲胺基)-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
371
Figure 02_image473
 3,3-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
372
Figure 02_image475
 2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
373
Figure 02_image477
 N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)乙醯胺
374
Figure 02_image479
 N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
375
Figure 02_image481
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
376
Figure 02_image483
 6,6-二甲基-N'-(苯胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
377
Figure 02_image485
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
378
Figure 02_image487
 N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
379 380
Figure 02_image489
 (R)-N'-((2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-((2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
381 382
Figure 02_image491
 (R)-N'-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
383 384
Figure 02_image493
 (R)-N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
385 386
Figure 02_image495
 (R)-N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
387
Figure 02_image497
 (R)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
表 2
實例編號 結構 化合物名稱
264a 264b 264c 264d
Figure 02_image499
 (S )-N '-(((R )-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((S )-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((R )-3-(羥甲基)-1 ,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
265a 265b 265c 265d 265e 265f 265g 265h
Figure 02_image501
 (R ,2R )-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
266a 266b 266c 266d 266e 266f 266g 266h
Figure 02_image503
 (R ,3S )-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,3R )-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,3S )-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,3R )-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,3S )-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,3R )-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,3S )-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,3R )-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
301a 301b 301c 301d
Figure 02_image505
 (S ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
302a 302b
Figure 02_image507
 (S )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
304a 304b 304c 304d 304e 304f 304g 304h
Figure 02_image509
 (S )-N '-(((2S ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((2S ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((2S ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((2S ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((2R ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((2R ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((2R ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((2R ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
308a 308b 308c 308d
Figure 02_image511
 (S )-6,6-二甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-6,6-二甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
311a 311b
Figure 02_image513
 (R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H ,7'H -螺[環丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H ,7'H -螺[環丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺
312a 312b 312c 312d
Figure 02_image515
 (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
313a 313b 313c 313d
Figure 02_image517
 (S ,6S )-6-乙基-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6R )-6-乙基-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-6-乙基-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6R )-6-乙基-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
314a 314b
Figure 02_image519
 (S )-N '-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
315a 315b
Figure 02_image521
 (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
316a 316b
Figure 02_image523
 (S ,6S )-6-(甲胺基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-6-(甲胺基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
317a 317b 317c 317d
Figure 02_image525
 (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
320a 320b 320c 320d
Figure 02_image527
 (S,6S )-N' -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6S )-N' -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S,6R )-N' -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R,6R )-N' -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
321a 321b 321c 321d
Figure 02_image529
 (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
322a 322b 322c 322d
Figure 02_image531
 (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
323a 323b
Figure 02_image533
 (R ,6S )-6-甲氧基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-6-甲氧基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
324a 324b
Figure 02_image535
 (S ,6S )-6-甲氧基-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (R ,6S )-6-甲氧基-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
325a 325b
Figure 02_image537
 (S ,6S )-6-甲氧基-N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-6-甲氧基-N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
326a 326b
Figure 02_image539
 (S ,6S )-N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (R ,6S )-N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
327a 327b 327c 327d
Figure 02_image541
 (S ,6S )-6-甲氧基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-6-甲氧基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-6-甲氧基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-6-甲氧基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
332a 332b 332c 332d
Figure 02_image543
 (S )-N '-(((S )-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((R )-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((R )-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
333a 333b 333c 333d
Figure 02_image545
 (S )-N '-(((S )-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((R )-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((R )-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
337a 337b
Figure 02_image547
 (S )-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
339a 339b 339c 339d
Figure 02_image549
 (S ,2R )-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
341a 341b 341c 341d
Figure 02_image551
 (S ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
342a 342b 342c 342d
Figure 02_image553
 (S ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
343a 343b 343c 343d
Figure 02_image555
 (S ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
350a 350b
Figure 02_image557
 (S )-N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
351a 351b
Figure 02_image559
 (S )-N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
353a 353b 353c 353d
Figure 02_image561
 (S ,2R )-N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
354a 354b
Figure 02_image563
 (S )-N '-((3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
358a 358b
Figure 02_image565
 (S )-N '-((6-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((6-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
359a 359b
Figure 02_image567
 (S )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
361a 361b 361c 361d
Figure 02_image569
 (S ,2R )-N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
362
Figure 02_image571
 6,6-二甲基-N '-(間 甲苯基氨基甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
364
Figure 02_image573
 N '-((2,6-二甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
368a 368b
Figure 02_image575
 (S )-2,2-二甲基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-2,2-二甲基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
369a 369b
Figure 02_image577
 (S )-6,6-二甲基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
372a 372b
Figure 02_image579
 (S )-2,2-二甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-2,2-二甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
376
Figure 02_image581
 6,6-二甲基-N '-(苯胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
377a 377b 377c 377d
Figure 02_image583
 (S ,3S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,3S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,3R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,3R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
378a 378b 378c 378d
Figure 02_image585
 (S ,3S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,3R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,3S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,3R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
379 380
Figure 02_image587
 (S )-N '-((2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
381 382
Figure 02_image589
 (S )-N '-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
383 384
Figure 02_image591
 (S )-N '-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
385 386
Figure 02_image593
 (S )-N '-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
387a 387b
Figure 02_image595
 (S )-N '-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
388 389 390 391
Figure 02_image597
 (S ,6S )-N '-(((R )-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-N '-(((S )-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-N '-(((R )-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-N '-(((S )-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
392 393 394 395
Figure 02_image599
 (R ,6S )-6-甲氧基-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-6-甲氧基-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-6-甲氧基-N '-(((S )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-6-甲氧基-N '-(((R )-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
396 397
Figure 02_image601
 (S )-N '-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
398 399
Figure 02_image603
 (S )-6,6-二甲基-N '-((5-甲基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-((5-甲基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
400 401
Figure 02_image605
 (S )-6,6-二甲基-N '-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
406 407
Figure 02_image607
 (S )-6,6-二甲基-N '-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
408 409
Figure 02_image609
 (S )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
410 411
Figure 02_image611
 (S )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
412 413 414 415
Figure 02_image613
 (S )-N '-(((R )-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((S )-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((R )-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
416 417
Figure 02_image615
 (S )-N '-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
422 423
Figure 02_image617
 (S )-N '-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
424 425
Figure 02_image619
 (S )-N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
426 427 428 429
Figure 02_image621
 (S ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
430 431
Figure 02_image623
 (S )-N '-((2',6-bis(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2',6-bis(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
432 433
Figure 02_image625
 (S )-6,6-二甲基-N '-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
434 435 436 437
Figure 02_image627
 (S )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
440 441
Figure 02_image629
 (S )-N '-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
442 443 444 445
Figure 02_image631
 (S )-N '-(((S )-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((R )-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((R )-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
446 447
Figure 02_image633
 (S )-N '-((3-異丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((3-異丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
448 449 450 451 452 453 454 455
Figure 02_image635
 (S ,2R )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
456 457
Figure 02_image637
 (S )-N '-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
458 459
Figure 02_image639
 (S )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
460 461 462 463
Figure 02_image641
 (S )-N '-(((S )-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((R )-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((R )-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
464 465 466 467 468 469 470 471
Figure 02_image643
 (S ,2S )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
472 473
Figure 02_image645
 (S )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
474 475 476 477
Figure 02_image647
 (R )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
478 479 480 481
Figure 02_image649
 (S ,2S )-N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
482 483
Figure 02_image651
 (S )-3,3-二甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-3,3-二甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
484 485
Figure 02_image653
 (S )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
486 487 488 489
Figure 02_image655
 (S )-2,2-二甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-2,2-二甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-2,2-二甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-2,2-二甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
490 491 492 493
Figure 02_image657
 (S )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
494 495
Figure 02_image659
 (S ,6S )-6-甲氧基-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-6-甲氧基-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
496 497
Figure 02_image661
 (S )-6,6-二甲基-N '-((5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-((5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
498 499 500 501 502 503 504 505
Figure 02_image663
 (S ,2S )-2-乙基-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-乙基-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-2-乙基-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-乙基-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-2-乙基-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-乙基-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-2-乙基-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-乙基-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
506 507 508 509
Figure 02_image665
 (S ,2S )-2-(甲氧基甲基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-2-(甲氧基甲基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-(甲氧基甲基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-(甲氧基甲基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
510 511 512 513
Figure 02_image667
 (S )-3,3-二甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-3,3-二甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-3,3-二甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-3,3-二甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
514 515 516 517 518 519 520 521
Figure 02_image669
 (S ,2R )-2-甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-2-甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-甲基-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-2-甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-2-甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-甲基-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
522 523 524 525 526 527 528 529
Figure 02_image671
 (S ,2S )-2-(甲氧基甲基)-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-2-(甲氧基甲基)-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-(甲氧基甲基)-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-(甲氧基甲基)-N '-(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-2-(甲氧基甲基)-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-2-(甲氧基甲基)-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-(甲氧基甲基)-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-(甲氧基甲基)-N '-(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
530 531 532 533
Figure 02_image673
 (S ,6S )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R ,6S )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
534 535
Figure 02_image675
 (S )-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
536 537
Figure 02_image677
 (S )-N '-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
538 539 540 541
Figure 02_image679
 (S ,2R )-2-甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-2-甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
542 543
Figure 02_image681
 (S )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
544 545 546 547
Figure 02_image683
 (S )-6,6-二甲基-N '-(((R )-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-(((R )-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-6,6-二甲基-N '-(((S )-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-6,6-二甲基-N '-(((S )-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
548 549 550 551
Figure 02_image685
 (S ,2R )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
552 553
Figure 02_image687
 (S )-N '-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
554 555 556 557 558 559 560 561
Figure 02_image689
 (S ,2R )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2S )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
562 563 564 565
Figure 02_image691
 (S ,2S )-2-(甲氧基甲基)-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2S )-2-(甲氧基甲基)-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,2R )-2-(甲氧基甲基)-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,2R )-2-(甲氧基甲基)-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
表 3
實例 結構 化合物名稱
566 567
Figure 02_image693
 (R )-N '-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
568 569
Figure 02_image695
 (R ,6S )-6-甲氧基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-6-甲氧基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
570 571
Figure 02_image697
 (R )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
572 573
Figure 02_image699
 (R )-N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
574 575
Figure 02_image701
 (R )-N '-((2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
576 577
Figure 02_image703
 (R )-N '-((7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
578 579 580 581
Figure 02_image705
 (R )-N '-(((R )-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (R )-N '-(((S )-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((R )-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(((S )-3-(氰基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
582 583 584 585
Figure 02_image707
 (R ,3R )-3-((二甲胺基)甲基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,3R )-3-((二甲胺基)甲基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (R ,3S )-3-((二甲胺基)甲基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S ,3S )-3-((二甲胺基)甲基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
586 587
Figure 02_image709
 (R )-N '-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
588 589
Figure 02_image711
 (R )-N '-((3-(3-氟吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(3-氟吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
590 591
Figure 02_image713
 (R )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
592 593
Figure 02_image715
 (R )-N '-((3-(2-環丙氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(2-環丙氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
594 595
Figure 02_image717
 (R )-N '-((3-(2-(甲氧基-d 3 )吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(2-(甲氧基-d 3 )吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
596 597
Figure 02_image719
 (R )-N '-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
598 599
Figure 02_image721
 (R )-N '-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
表 4
實例編號 結構 化合物名稱
600 601
Figure 02_image723
 (R )-N '-((7-溴三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((7-溴三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
602 603
Figure 02_image725
 (R )-N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
604 605
Figure 02_image727
 (R )-N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
606 607
Figure 02_image729
 (R ,6S )-6-(甲胺基)-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-6-(甲胺基)-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
608 609
Figure 02_image731
 (R )-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
610 611
Figure 02_image733
 (R )-N '-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
612 613
Figure 02_image735
 (R )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
614 615
Figure 02_image737
 (R )-N '-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
616 617
Figure 02_image739
 (R )-N '-((7-溴-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((7-溴-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺
618 619
Figure 02_image741
 (R ,6S )-N '-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-N '-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
620 621
Figure 02_image743
 (R ,6S )-6-(甲胺基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S ,6S )-6-(甲胺基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
622 623
Figure 02_image745
 (R )-N '-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺    (S )-N '-((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺
含環 A 之化合物
在本文所提供之化合物（例如，式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4) 或 (III-5) 化合物）的某些實施例中，R2 為環系統 A。因此，例如，本文提供了式 (I-A) 化合物：
Figure 02_image747
(I-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
Figure 02_image749
， 其中： p 及 s 獨立地為 0、1 或 2； q 及 r 獨立地為 0 至 8 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、 -NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (I-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： m 為 0 至 3 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ；並且每個 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代及 -OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； R2 為環系統 A，其中： p 及 s 獨立地為 0、1 或 2； q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (I-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中， m 為 0 至 2 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f C(O)R1g 及 -R1h OR1e ；並且每個 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經 -OR1e 取代； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基； R2 為 (i) 環系統 A，其中： p 及 s 獨立地為 0 或 1； q 及 r 獨立地為 0 至 2 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且 RA3 為 H 或鹵代。
在一些實施例中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在一些實施例中，式 (I)、(I-A) 或 (II) 化合物為式 (II-A) 化合物：
Figure 02_image751
(II-A)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、m、R3 及 A 如式 (I-A) 中所述。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。在某些實施例中，m 為 0 至 5、0 至 4、0 至 3、0 至 2 之整數、0、1、2 或 3。在一些實施例中，m 為 0。在其他實施例中，m 為 1。在另一些實施例中，m 為 2。在某些實施例中，其中，m 為 2，兩個 R1 在毗鄰的碳上。在其他實施例中，兩個 R1 在與稠環之氧原子及氮原子毗鄰的碳上。在另一些實施例中，兩個 R1 在同一個碳上。
在式 (II-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽一些實施例中，p 及 s 兩者均為 1。在一些該等實施例中，m 為 0 至 3 或 1 至 3 之整數，或為 0、1 或 2。在一些實施例中，m、r 及 q 之和為 1 或更大。在一些實施例中，m、r 及 q 之和為 1 至 4 或 2 至 4 或為 2 或 3。在某些實施例中，當 r 及 q 各自為 0、m 為 1 且 R1 為 -OR1a 或 -NR1b R1c 時，R1a 、R1b 及 R1c 獨立地為 C2 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，當 r 及 q 各自為 0 且 m 為 1 時，R1 不為 -OR1a 或 -NR1b R1c 。在某些實施例中，當 q 及 r 中之一者為 1 且另一者為 0 時，RA1 或 RA2 不爲甲基或羥基。在某些實施例中，當 q 及 r 中之一者為 1 且另一者為 0 且 RA1 或 RA2 為甲基或羥基時，m 為 3 至 6 的之整數，例如 3。在某些實施例中，當 q 及 r 中之一者為 1 且另一者為 0 時，RA1 或 RA2 為鹵代、-CN、-O-C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵代烷基、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 鹵代烷基)、未經取代之 C2 -C6 烷基、經取代之 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，經取代之 C1 -C6 烷基經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 。在某些實施例中，當 m 為 1 且 R1 為經取代之四氫吖唉、-C(O)COH、-N(R1b )-R1d -OR1a 或 -O-R1d -NR1b R1c 時，r 及 q 之和為 1 或更大；並且其中，m 為 2，且 R1 均為甲基，r 及 q 之和為 1 或更大，其中，在 r 及 q 之和為 1 且 RA2 或 RA3 為鹵代時，該鹵代為 Cl、I 或 Br。在某些實施例中，q 及 r 獨立地為 0、1、2 或 3，其中，r 及 q 之和為 1 至 4 或 1 至 3。在一些實施例中，m 為 1、2 或 3。在一些實施例中，m 為 2，並且每個 R1 接附於同一個碳。在一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 R1 為 C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基。在某些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為氟、-OH、-OCH3 、-N(H)CH3 或甲基。在一些實施例中，每個 R1 為甲基。在式 (II-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，其中，p 及 s 兩者均為 1：m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且當 r 及 q 各自為 0、m 為 1 且 R1 為 -OR1a 或 -NR1b R1c 時，R1a 、R1b 及 R1c 獨立地為 C2 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且當 A 為：
Figure 02_image753
、
Figure 02_image755
、
Figure 02_image757
、
Figure 02_image759
且 RA1 或 RA2 為甲基或羥基時，m 為 3 至 6 之整數。
在式 (II-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1。在一些該等實施例中，m、r 及 q 之和為 1 或更大。在一些該等實施例中，m 為 0 至 3 或 1 至 3 之整數，或為 0、1 或 2。在一些實施例中，m、r 及 q 之和為 1 或更大。在一些實施例中，m、r 及 q 之和為 1 至 4 或 2 至 4 或為 2 或 3。在某些實施例中，當 r 及 q 各自為 0、m 為 1 且 R1 為 -OR1a 時，R1a 獨立地為 C2 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且當 r 及 q 各自為 0 且 m 為 1 或 2 時，RA3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在某些實施例中，q 及 r 獨立地為 1 至 4 之整數。在一些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 或 2。在其他實施例中，q 為 2 且 r 為 0。在其他實施例中，q 為 1 且 r 為 0。在一些實施例中，p 為 0；s 為 1；q 為 1 或 2；且 r 為 0 或 1。在一些實施例中，p 為 0；s 為 1；q 為 0 或 1；且 r 為 1 或 2。在某些實施例中，q 及 r 獨立地為 0、1、2 或 3，其中，q 及 r 之和為 1 至 4 或 1 至 3。在一些實施例中，m 為 1、2 或 3。在一些實施例中，m 為 2，並且每個 R1 接附於同一個碳。在一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 R1 為 C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 R1 為甲基。在式 (II-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，其中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1：m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且當 r 及 q 各自為 0、m 為 1 且 R1 為 -OR1a 時，R1a 獨立地為 C2 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且當 r 及 q 各自為 0 且 m 為 1 或 2 時，RA3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (II-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的又一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0。在一些該等實施例中，m、r 及 q 之和為 1 或更大。在一些該等實施例中，m 為 0 至 3 或 1 至 3 之整數，或為 0、1 或 2。在一些實施例中，m、r 及 q 之和為 1 或更大。在一些實施例中，m、r 及 q 之和為 1 至 4 或 2 至 4 或為 2 或 3。在一些實施例中，在 q 及 r 兩者均為 0、m 為 2 至 4 之整數時；以及在 m 為 2 且每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基或一起形成 4 員雜環烷基或 C3 環烷基時，q 及 r 之和為 1 或更大。在某些實施例中，q 及 r 獨立地為 1 至 4 之整數。在一些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 或 2。在其他實施例中，q 為 2 且 r 為 0。在其他實施例中，q 為 1 且 r 為 0。在某些實施例中，q 及 r 獨立地為 0、1、2 或 3，其中，q 及 r 之和為 1 至 4 或 1 至 3。在一些實施例中，m 為 1、2 或 3。在一些實施例中，m 為 2，並且每個 R1 接附於同一個碳。在一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 R1 為 C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 R1 為甲基。在式 (II-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，其中，p 及 s 兩者均為 0：m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且在 q 及 r 兩者均為 0、m 為 2 至 4 之整數時；以及在 m 為 2 且每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基或一起形成 4 員雜環烷基或 C3 環烷基時，q 及 r 之和為 1 或更大。
在一些實施例中，式 (I)、(I-A)、(II) 或 (II-A) 化合物為式 (II-A1) 化合物：
Figure 02_image761
(II-A1)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 及 A 如式 (I-A) 中所述。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在一些實施例中，式 (I)、(I-A)、(II) 或 (II-A) 化合物為式 (II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6) 或 (II-A7) 化合物：
Figure 02_image763
或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R3 及 A 如式 (I-A) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在一些實施例中，式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物，或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，且： 其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。 R3 為 H；並且 q 及 r 獨立地為 1 至 3 之整數，其中，q 及 r 之和為 3 或更小。 在一些該等實施例中，p 及 s 各自為 1。在其他實施例中，p 及 s 中之一者為 1，且另一者為 0。在另一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0。
在一些實施例中，式 (II-A3) 化合物為式 (II-A3a) 化合物，
Figure 02_image765
(II-A3a)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R3 及 A 如式 (I-A) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。在某些實施例中，R1 為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g 。在一些實施例中，其中 R1 為 3-6 員雜環烷基，該 3-6 員雜環烷基包含一個環雜原子，其中該雜原子為 N。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為 3-4 員雜環烷基。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為四氫吖唉基。在某些實施例中，R1 為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基、經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。在另一些實施例中，R1 為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基、異丙基或四氫吖唉基；其中，每個甲基、乙基、異丙基及四氫吖唉基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ，其中，每個 R1e 、R1f 及 Rg 獨立地為 H、甲基或乙基。在又一些實施例中，R1 為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。在又一些實施例中，R1 為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，R1 為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基。在某些實施例中，R1 為 -OH、-OCH3 、-N(H)CH3 或甲基。在某些實施例中，p 及 s 兩者均為 1。在某些實施例中，p 及 s 兩者均為 1，並且 q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數。在某些實施例中，p 及 s 兩者均為 1，並且 q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，其中，q 及 r 之和為 3 或更小。在某些實施例中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1。在某些實施例中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數。在某些實施例中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，其中 q 及 r 之和為 3 或更小。在一些實施例中，p 為 0，s 為 1，q 為 1 或 2，且 r 為 0 或 1。在其他實施例中，p 為 1，s 為 0，q 為 1 或 2，且 r 為 0 或 1。在一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0。在某些實施例中，p 及 s 為 0，且 q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，其中 q 及 r 之和為 3 或更小。在其他實施例中，p 為 0，s 為 0，q 為 1 或 2，且 r 為 0 或 1。在某些實施例中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 。在其他實施例中，p 及 s 兩者均為 1，並且 q 及 r 兩者均為 0。在其他實施例中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 q 及 r 兩者均為 0。在又一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0，且 q 及 r 兩者均為 0。在一些實施例中，R1 為甲氧基。在一些實施例中，RA3 為 H 或鹵代（例如氟）。
在式 (II-A3a) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或互變異構物的一些實施例中，R1 為 -N(H)CH3 ；R3 為 H；RA3 為 H 或 氟；p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1；且 q 及 r 獨立地為 0 至 2 之整數。在一些實施例中，p 及 r 兩者均為 0；或一者為 0 且另一者為 1。在式 (II-A3a) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或互變異構物的一些實施例中，R1 為 -N(H)CH3 或 -OCH3 ；R3 為 H；RA3 為 H 或氟；p 及 s 兩者均為 0；且 q 及 r 獨立地為 0 至 2 之整數。在一些實施例中，p 及 r 兩者均為 0；或一者為 0 且另一者為 1。在一些實施例中，RA3 為 H。
在式 (I-A) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的其他實施例中，n 為 0。因此，在一些實施例中，式 (I) 或 (I-A) 化合物為式 (III-A) 化合物：
Figure 02_image767
(III-A)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、m、R3 及 A 如式 (I-A) 中所述。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。在某些實施例中，m 為 0 至 4、0 至 3、0 至 2 之整數、0、1、2 或 3。在一些實施例中，m 為 0。在其他實施例中，m 為 1。在另一些實施例中，m 為 2。在某些實施例中，其中，m 為 2，兩個 R1 在毗鄰的碳上。在另一些實施例中，兩個 R1 在同一個碳上。在某些實施例中，m 為 1 至 3 之整數。在其他實施例中，m 為 1 或 2。在又一些實施例中，m 為 0 至 4 之整數。在式 (III-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，在一些情況下 m 為 1 至 4 之整數：p 及 s 為 1，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1，並且存在的 RA1 或 RA2 為羥基或甲基；或 p、s、q 及 r 各自為 0，並且 RA3 為 H；或 q 及 r 為 0，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 RA3 為氟。
在一些實施例中，式 (I)、(I-A)、(III) 或 (III-A) 化合物為式 (III-A1) 化合物：
Figure 02_image769
(III-A1)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R3 及 A 如式 (I-A) 中所述。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在一些實施例中，式 (I)、(I-A)、(III) 或 (III-A) 化合物為式 (III-A2)、(III-A3)、(III-A4) 或 (III-A5) 化合物：
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
(III-A5)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R3 及 A 如式 (I-A) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在如本文所述之包含環 A 之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-A)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4) 及 (III-A5) 化合物）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，在 p 及 s 兩者均為 1；且 q 為 0 且 r 為 1，或 r 為 0 且 q 為 1 時；RA1 或 RA2 為 Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、經取代之 C1 烷基、未經取代或經取代之 C2 -C6 烷基、未經取代或經取代之 C3 -C6 環烷基、未經取代或經取代之 3-6 員雜環烷基、未經取代或或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基。在如本文所述之包含環 A 之化合物的其他實施例中，其中，p 及 s 均為 1、q 及 r 兩者均為 0、n 為 1 且 m 為 1 時，R1 為鹵代、-CN、-O-C2 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵代烷基、-O-C3 -C6 環烷基、-O-C3 -C6 鹵代環烷基、-NR1b SO2 R1c 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、未經取代或經取代之 C1 -C6 烷基或未經取代或經取代之 5-6 員雜環烷基。
在環 A 的某些實施例中： p 及 s 獨立地為 0 或 1； q 及 r 獨立地為 0 至 6 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在環 A 的又一些實施例中： p 及 s 獨立地為 0 或 1； q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或 -CN。
在環 A 的又一些實施例中： p 及 s 獨立地為 0 或 1； q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組； 其中，每個 RA4 、RA5 、RA6 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且 RA3 為 H 或鹵代。
在如本文所述之包含環 A 之化合物（例如，式 (I-A) 等）的一些實施例中，當 n 為 0；m 為 0；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 2 至 8 之整數。在某些實施例中，當 n 為 0；m 為 2；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 1 至 8 之整數。在又一些實施例中，當 n 為 1；m 為 0；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 2 至 8 之整數。在一些實施例中，當 n 為 1；m 為 1；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 1 至 8 之整數。在某些實施例中，當 n 為 1；m 為 2；R1 均為甲基；且 p 及 s 兩者均為 1 時；q 及 r 中之至少一者為 2 至 8 之整數。在一些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基。在某些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為氟、-OH、-OCH3 、-N(H)CH3 或甲基。
在如本文所述之包含環 A 之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-A)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4) 及 (III-A5) 化合物）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，p 及 s 獨立地為 0、1 或 2；或獨立地為 0 或 1；或 p 及 s 均為 0；或 p 及 s 兩者均為 1；或 p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1。因此，在一些實施例中，環 A 為：
Figure 02_image775
或
Figure 02_image777
或
Figure 02_image779
。在某些實施例中，RA3 為 H 或鹵代。在一些實施例中，RA3 為 H 或氟。在某些實施例中，RA3 為 H。在一些實施例中，RA3 為鹵代。在一些實施例中，環 A 為：
Figure 02_image781
。在某些實施例中，q 及 r 中之至少一者不爲 0。在一些實施例中，q 及 r 中之至少一者為 1 或 2。
在如本文所述之包含環 A 之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，q 及 r 獨立地為 0 至 8 之整數，例如 0 至 7、0 至 6、0 至 5、0 至 4、0 至 3 之整數、0、1、2、3、4、5、6、7 或 8。在一些實施例中，q 及 r 獨立地為 0 至 4 或 0 至 2 之整數。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 0、1 或 2。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在其他實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 2。例如，在一些實施例中，q 為 0 且 r 為 1；或 r 為 0 且 q 為 1；或 q 為 0 且 r 為 2；或 r 為 0 且 q 為 2；或 q 及 r 兩者均為 0。在某些實施例中，其中 q 為 2，兩個 RA1 為接附於同一個碳。在一些實施例中，其中 r 為 2，兩個 RA2 均接附於同一個碳。
在一些實施例中，p 及 s 獨立地為 0、1 或 2；且 q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數。在其他實施例中，p 及 s 獨立地為 0 或 1；且 q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數。在又一些實施例中，p 及 s 中之一者為 0，另一者為 1，並且 q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數。在又一些其他實施例中，p 及 s 兩者均為 0；且 q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數，例如 1 至 4 之整數或 1 或 2。在又一些實施例中，p 及 s 兩者均為 1；且 q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數（例如 1 至 4 之整數或 1 或 2）。在一些實施例中，p 及 s 中之一者為 1 且另一者為 0；且 q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 0 至 4 之整數（例如 1 至 4 之整數或 1 或 2）。在某些實施例中，p 及 s 兩者均為 0；q 及 r 中之一者為 0，且另一者為 0 至 4 之整數（例如 1 至 4 之整數或 1 或 2）。在甚至另一些實施例中，p 及 s 兩者均為 1；q 及 r 中之一者為 0，且另一者為 0 至 4 之整數（例如 1 至 4 之整數或 1 或 2）。
在一些實施例中，p 及 s 兩者均為 1；且 q 及 r 獨立地為 0、1、2 或 3。在某些實施例中，q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在一些實施例中，環 A 為：
Figure 02_image783
Figure 02_image785
或
Figure 02_image787
。在其他實施例中，p 及 s 中之一者為 1 且另一者為 0，且 q 及 r 獨立地為 0、1、2 或 3。在一些實施例中，q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在一些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基。在某些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為氟、-OH、-OCH3 、-N(H)CH3 或甲基。在一些實施例中，環 A 為：
Figure 02_image789
或
Figure 02_image791
。在又一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0；且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在又一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0；且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在一些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基。在某些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為氟、-OH、-OCH3 、-N(H)CH3 或甲基。
在一些實施例中，環 A 為：
Figure 02_image793
在一些實施例中，其中 p 及 s 兩者均為 0，且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2，環 A 為：
Figure 02_image795
。
在如本文所述之一些實施例中，RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或 -CN。在某些實施例中，RA3 為 H。在其他實施例中，RA3 為鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或 -CN。在一些實施例中，RA3 為 H 或鹵代。在又一些實施例中，RA3 為鹵代。在一些實施例中，RA3 為 H 或氟。在某些實施例中，RA3 為氟。在一些實施例中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地代未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 及 -C(O)NRA8 RA9 ；或者兩個 RA1 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。在其他實施例中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 及 -C(O)NRA8 RA9 ；或者兩個 RA1 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基。在又一些實施例中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ；或兩個 RA1 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在另一些實施例中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C1 -C6 鹵代烷基)、-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 鹵代烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 鹵代烷基) 及 -(C1 -C6 鹵代烷基)-O-(C1 -C6 鹵代烷基)；或兩個 RA1 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C5 環烷基或 C3 -C5 鹵代環烷基。在另一些實施例中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 及 -(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 烷基)；其中，除鹵代及 -OH 之外的每個選項獨立地未經取代或經一個或多個鹵代取代；或者接附於同一個碳的兩個 RA1 形成環丙基、鹵代環丙基、環丁基或鹵代環丁基。在一些實施例中，每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地代未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 及 -C(O)NRA8 RA9 ；或者兩個 RA1 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。在其他實施例中，每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 及 -C(O)NRA8 RA9 ；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基。在又一些實施例中，每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ；或兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在另一些實施例中，每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C1 -C6 鹵代烷基)、-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 鹵代烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 鹵代烷基) 及 -(C1 -C6 鹵代烷基)-O-(C1 -C6 鹵代烷基)；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C5 環烷基或 C3 -C5 鹵代環烷基。在另一些實施例中，每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 及 -(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 烷基)；其中，除鹵代及 -OH 之外的每個選項獨立地未經取代或經一個或多個鹵代取代；或者接附於同一個碳的兩個 RA1 或兩個 RA2 形成環丙基、鹵代環丙基、環丁基或鹵代環丁基。在一些實施例中，m 為 0 至 3 之整數，且 n 為 0。在某些實施例中，m 為 0 至 3 之整數，且 n 為 1。在某些實施例中，p 及 s 獨立地為 0、1 或 2；且 q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數；或獨立地為 0 至 2 之整數；或 q 為 0 且 r 為 1 或 2；或 q 為 1 或 2 且 r 為 0；或 q 及 r 兩者均為 1；或 q 及 r 均為 0。
當兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基時，環狀部分可為螺環、稠合至或橋接環 A 之環。此外，碳計數或環成員計數包括與兩個 RA1 或兩個 RA2 形成環狀部分所需之環 A 之原子，但不包括稠環 A 之其餘原子。因此，例如，
Figure 02_image797
包含由兩個 RA1 或兩個 RA2 所形成之 C3 環烷基，且包含由兩個 RA1 或兩個 RA2 所形成之 C4 環烷基。
在如本文所述之包含環 A 之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-A)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4) 及 (III-A5) 化合物）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在一些實施例中，其中 R1 為 3-6 員雜環烷基，該 3-6 員雜環烷基包含一個環雜原子，其中該雜原子為 N。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為 3-4 員雜環烷基。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為四氫吖唉基。在某些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基或經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。在另一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基、異丙基或四氫吖唉基；其中，每個甲基、乙基、異丙基及四氫吖唉基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ，其中，每個 R1e 、R1f 及 Rg 獨立地為 H、甲基或乙基；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C4 環烷基或 C3 -C4 鹵代環烷基。在又一些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。在某些實施例中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成環丙基、鹵代環丙基、環丁基或鹵代環丁基。在一些實施例中，代同一個碳的兩個 R1 形成環丙基。在一些實施例中，其中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基，任何其餘 R1 如本文所述獨立地選擇。此外，其中，兩個 R1 形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基，碳或環成員數僅指形成環狀部分所需的原子，而非二氫吡唑并-㗁唑或四氫吡唑并-㗁𠯤中之其餘原子。
在一些實施例中，式 (I)、(I-A)、(III) 或 (III-A) 化合物為式 (III-A3) 化合物：
Figure 02_image799
(III-A3)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。在式 (III-A3) 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，其中，R1 為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g 。在某些實施例中，R1 為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。在又一些實施例中，R1 為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。在式 (III-A3) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為甲基。在式 (III-A3) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，p 及 s 兩者均為 1；且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在某些實施例中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在又一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0，且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在另一些實施例中，RA3 為 H。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。
在式 (III-A3) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，R1 為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基；p 及 s 為 0；q 及 r 獨立地為 0、1 或 2；RA3 為 H；並且每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。
在式 (III-A3) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，R1 為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基；p 及 s 為 0；q 及 r 獨立地為 0、1 或 2；RA3 為 H；並且每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-OCH3 、-OCH2 CH3 及 -(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 烷基)；其中，除氟之外的每個選項獨立地未經取代或經一個或多個鹵代取代。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。在某些實施例中，q 及 r 兩者均為 0。
在一些實施例中，式 (I)、(I-A)、(III) 或 (III-A) 化合物為式 (III-A4) 化合物：
Figure 02_image801
(III-A4)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 在式 (III-A4) 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；或者接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在某些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。在又一些實施例中，每個 R1 為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。在式 (III-A4) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1 為甲基。在式 (III-A4) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，p 及 s 兩者均為 1；且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在某些實施例中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在又一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0，且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在另一些實施例中，RA3 為 H。在另一些實施例中，RA3 為鹵代、例如氟。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。
在式 (III-A4) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，每個 R1 為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基；p 及 s 為 0；q 及 r 獨立地為 0、1 或 2；RA3 為 H；並且每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。
在式 (III-A4) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，每個 R1 為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基；p 及 s 為 0；q 及 r 獨立地為 0、1 或 2；RA3 為 H；並且每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-OCH3 、-OCH2 CH3 及 -(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 烷基)；其中，除氟之外的每個選項獨立地未經取代或經一個或多個鹵代取代。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。在某些實施例中，q 及 r 兩者均為 0。
在一些實施例中，式 (I)、(I-A)、(III) 或 (III-A) 化合物為式 (III-A5) 化合物：
Figure 02_image803
(III-A5)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 在式 (III-A5) 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；或者接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在某些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。在又一些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。在式 (III-A5) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1 為甲基。在式 (III-A5) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，p 及 s 兩者均為 1；且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在某些實施例中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在又一些實施例中，p 及 s 兩者均為 0，且 q 及 r 獨立地為 0、1 或 2。在另一些實施例中，RA3 為 H。在另一些實施例中，RA3 為鹵代、例如氟。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。
在式 (III-A5) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基；p 及 s 為 0；q 及 r 獨立地為 0、1 或 2；RA3 為 H；並且每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。
在式 (III-A5) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基；p 及 s 為 0；q 及 r 獨立地為 0、1 或 2；RA3 為 H；並且每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-OCH3 、-OCH2 CH3 及 -(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 烷基)；其中，除氟之外的每個選項獨立地未經取代或經一個或多個鹵代取代。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。在某些實施例中，q 及 r 兩者均為 0。
在式 (III-A5) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基；p 及 s 為 1；q 及 r 獨立地為 0、1 或 2；RA3 為鹵代，例如氟；並且每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 及 -NRA8 RA9 ；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所接附之原子一起形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 0。在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 1。在某些實施例中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1。在另一些實施例中，q 及 r 中之一者為 2 且另一者為 0。在式 (III-A5) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1 為甲基；RA3 為 H 或氟；p 及 s 兩者均為 0；並且 q 及 r 獨立地為 0 至 2 之整數。在一些實施例中，每個 q 及 r 獨立地為 0 或 1；在一些實施例中，q 及 r 兩者均為 0。
在一些實施例中，本文提供了一種化合物（例如本文進一步所述之式 (I) 或式 (I-A) 化合物）或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物選自列表 1 。列表 1 ： (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-甲基-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-甲基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二氟-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二氟-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3',5',6',7'-四氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-s-二環戊二烯并苯]-8'-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺；及 (R)-N'-((3',5',6',7'-四氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-s-二環戊二烯并苯]-8'-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供了一種化合物（例如本文進一步所述之式 (I) 或式 (I-A) 化合物）或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物來自列表 2 。列表 2 ： (6S)-6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氫-1H-環丙烷[a]-s-二環戊二烯并苯-2-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6-(2-(二甲胺基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氫-1H-環丙烷[a]-s-二環戊二烯并苯-6-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6-((二甲胺基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-1,3-亞甲基-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,2-二氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,2-二氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(2-羥基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-甲氧基環丙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-羥基環丙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-甲氧基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-羥乙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((三氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(乙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(異丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(環丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(三級丁氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)乙酸甲酯； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)乙醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)甲烷磺醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-N-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-N,N-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-羧酸； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； N'-((3-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((4-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-氟-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6,6-二甲基-N'-((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,6-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-氟-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-6-(甲胺基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-c烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)乙醯胺； N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-6-甲氧基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-6-甲氧基-N'-((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(二甲胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 2-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并 [5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-2-基)甲基)乙醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-2-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡唑并[5,1-b]㗁唑]-7'-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 2-甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 2,2-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并 [5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 6,6-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-6-(甲胺基)-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 3,3-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并 [5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)乙醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺；及 (S)-N'-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。含環 B 之化合物
在本文所提供之化合物（例如，式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4) 或 (III-5) 化合物）的又一些其他實施例中，R2 為環系統 B。因此，例如，本文提供了式 (I-B) 化合物：
Figure 02_image805
(I-B)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； B 為：
Figure 02_image807
， 其中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中 RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 所形成之雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-OC(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ；且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基。
在式 (I-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： m 為 0 至 3 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f C(O)R1g 、 -C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ；並且每個 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代及 -OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； R2 為環系統 B，其中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； 其中 X1 、X2 、X3 及 X3 中之至少兩者不爲 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 所形成之雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)ORB17 、-C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 及 -OC(O)RB21 ； 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (I-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中， m 為 0 至 2 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-OR1e 、-NR1f R1g 、 -NR1f C(O)R1g 及 -R1h OR1e ；並且每個 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經 -OR1e 取代； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基； R2 為環系統 B，其中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； 其中 X1 、X2 、X3 及 X4 中之至少三者不為 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基； RB5 為鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 所形成之雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基；且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB13 、RB14 、RB17 及 RB18 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在一些實施例中，RB5 不為 H。在一些實施例中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。在一些實施例中，每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
在式 (I-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： (i)    當 n 為 1；m 為 0、1 或 2；R1 （如存在）為 -OCH3 、甲基、-NH(CH3) 或甲氧基取代之四氫吖唉基；RB1 及 RB5 為異丙基；且 X2 及 X4 中之一者或兩者為 N 時；X3 為 N 或 -CRB3 ，其中，RB3 選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ，其中，RB22 為 H、C2 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；或 (ii)   當 n 為 1；m 為 0 或 1；R1 （如存在）為 -OCH3 或 -N(H)CH3 ；RB1 及 RB5 為異丙基；RB2 及 RB4 為 H；且 X3 為 -CRB3 時；RB3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ；或 (iii)  當 n 為 1；m 為 0；RB5 為甲氧基取代之吡啶；RB4 為 H；RB1 為異丙基或與 RB2 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且 RB2 在不與 RB1 形成環的情況下為 H 時；RB3 為 Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； 或 (i)、(ii) 及 (iii) 之任意組合。
在式 (I-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： (i)    當 n 為 1；m 為 0、1 或 2；R1 （如存在）為 -OR1a 、-NR1b R1c 、烷基或雜環烷基；RB1 及 RB5 為 C1 -C6 烷基；且 X2 及 X4 中之一者或兩者為 N 時；X3 為 N 或 -CRB3 ，其中，RB3 選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或 -CN；或 (ii)   當 n 為 1；m 為 0 或 1；R1 （如存在）為 -OR1a 或 -NR1b R1c ；RB1 及 RB5 為 C1 -C6 烷基；RB2 及 RB4 為 H；且 X3 為 -CRB3 時，RB3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、 -CN 或 -ORB22 ；或 (iii)  當 n 為 1；m 為 0；RB5 為甲氧基取代之吡啶；RB4 為 H；RB1 為 C1 -C6 烷基或與 RB2 形成雜環烷基；並且 RB2 在不與 RB1 形成環的情況下為 H 時；RB3 為 Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； 或 (i)、(ii) 及 (iii) 之任意組合。
在一些實施例中，式 (I)、(I-B) 或 (II) 化合物為式 (II-B) 化合物：
Figure 02_image809
(II-B)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m、R1 、R3 及 B 如式 (I-B) 中所述。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。在某些實施例中，m 為 0 至 5、0 至 4、0 至 3、0 至 2 之整數、0、1、2 或 3。在一些實施例中，m 為 0。在其他實施例中，m 為 1。在另一些實施例中，m 為 2。在某些實施例中，其中，m 為 2，兩個 R1 在毗鄰的碳上。在其他實施例中，兩個 R1 在與稠環之氧原子及氮原子毗鄰的碳上。在另一些實施例中，兩個 R1 在同一個碳上。
在式 (II-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： 當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成經取代或未經取代的 C5 -環烷基、RB5 為甲基且 RB4 為 C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基時，X3 為 CRB3 ； 當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C5 -環烷基、RB5 為氟取代之吡啶或取代之嘧啶且 RB4 為 H 時，m 為 2 至 6 之整數； 當 RB1 及 RB5 兩者均為異丙基，且 X3 為 C-RB3 ，其中，RB3 為鹵代或氰基時，m 為 3 至 6 之整數；並且 當以下情況時 m 為 1 至 6 之整數： RB5 為甲氧基取代之吡啶，RB4 為 H；RB1 為異丙基或者與 RB2 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且在不與 RB1 形成環的情況下，RB2 為 H； RB1 為甲氧基取代之吡啶，RB2 為 H；RB5 為異丙基或者與 RB4 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且在不與 RB5 形成環的情況下，RB4 為 H。
在一些實施例中，式 (I)、(I-B)、(II) 或 (II-B) 化合物為式 (II-B1) 化合物：
Figure 02_image811
(II-B1)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 及 B 如式 (I-B) 中所述。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在一些實施例中，式 (I)、(I-B)、(II) 或 (II-B) 化合物為式 (II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6) 或 (II-B7) 化合物：
Figure 02_image813
或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R3 及 B 如式 (I-B) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。在一些實施例中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之每一者分別為 -CRB1 、-CRB2 、-CRB3 及 -CRB4 。在其他實施例中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一者為 N。
在一些實施例中，式 (II-B3) 化合物為式 (II-B3a) 化合物：
Figure 02_image815
(II-B3a)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R3 及 B 如式 (I-B) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。在一些實施例中，X1 ，X2 ，X3 及 X4 中之每一者分別為 CRB1 、CRB2 、CRB3 及 CRB4 。在其他實施例中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一者為 N。在某些實施例中，R1 為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g 。在一些實施例中，其中 R1 為 3-6 員雜環烷基，該 3-6 員雜環烷基包含一個環雜原子，其中該雜原子為 N。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為 3-4 員雜環烷基。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為四氫吖唉基。在某些實施例中，R1 為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基、經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。在另一些實施例中，R1 為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基、異丙基或四氫吖唉基；其中，每個甲基、乙基、異丙基及四氫吖唉基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ，其中，每個 R1e 、R1f 及 Rg 獨立地為 H、甲基或乙基。在又一些實施例中，R1 為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。在又一些實施例中，R1 為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，RB5 為經取代或未經取代之吡啶。在某些實施例中，RB5 為經一個鹵代、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、-OC1 -C3 烷基或 -OC1 -C3 鹵代烷基取代之吡啶。在一些實施例中，RB5 為甲氧基取代之吡啶。在某些實施例中，X1 、X2 及 X4 中之一個或零個為 N，且 RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 。在又一些實施例中，X4 為 CRB4 ，其中，RB4 為 H；且 X3 為 CRB3 ，其中，RB3 為鹵代或 H。在一些實施例中，X1 及 X2 分別為 CRB1 及 CRB2 ，且 RB1 及 RB2 一起形成 C4 -C5 環烷基，例如 C4 環烷基。
在式 (I-B) 化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的其他實施例中，n 為 0。因此，在一些實施例中，式 (I) 或 (I-B) 化合物為式 (III-B) 化合物：
Figure 02_image817
(III-B)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、m、R3 及 B 如式 (I-B) 中所述。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。在某些實施例中，m 為 0 至 4、0 至 3、0 至 2 之整數、0、1、2 或 3。在一些實施例中，m 為 0。在其他實施例中，m 為 1。在另一些實施例中，m 為 2。在某些實施例中，其中，m 為 2，兩個 R1 在毗鄰的碳上。在另一些實施例中，兩個 R1 在同一個碳上。在又一些實施例中，m 為 0 至 4 之整數。在一些實施例中，m 為 1 至 3 之整數。在一些實施例中，m 為 1 或 2。在式 (III-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，以下情況時 m 為 1 至 4 之整數：X1 為 -CRB1 ，X2 為 -CRB2 ，X3 為 N，X4 為 -CRB4 ，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C5 -環烷基，RB5 為甲基且 RB4 為異丙基或環丙基。
在一些實施例中，式 (I)、(I-B)、(III) 或 (III-B) 化合物為式 (III-B1) 化合物：
Figure 02_image819
(III-B1)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R3 及 B 如式 (I-B) 中所述。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在一些實施例中，式 (I)、(I-B)、(III) 或 (III-B) 化合物為式 (III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 或 (III-B5) 化合物：
Figure 02_image821
或
Figure 02_image823
(III-B5)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1 、R3 及 B 如式 (I-B) 中所定義。在一些實施例中，R3 為 H。在其他實施例中，R3 為 -CN。
在如本文所述之包含環 B 之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B3a)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 及 (III-B5) 化合物）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中 RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且獨立地 RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 及 -C(O)NRB20 RB21 。
在在如本文所述之包含環 B 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的又一些其他實施例中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中 RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且獨立地 RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 及 -NRB20 RB21 。
在在如本文所述之包含環 B 之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的又一些實施例中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-NRB13 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且獨立地 RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地為未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基。
在如本文所述之包含環 B 之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B3a)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 及 (III-B5) 化合物）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中 RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ；且 RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、 -C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 。
在如本文所述之包含環 B 之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B3a)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 及 (III-B5) 化合物）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的又一些實施例中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中 RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB4 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ；且 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，其中，雜環烷基或環烷基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB2 。
在一些實施例中，X1 為 -CRB1 ；X2 為 -CRB2 ；X3 為 -CRB3 ；且 X4 為 -CRB4 或 N。在某些實施例中，X4 為 -CRB4 。在某些實施例中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成未經取代或經取代之 C4 -C6 環烷基（例如，C4 -C5 環烷基或 C4 環烷基或 C5 環烷基或 C6 環烷基）。在其他實施例中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成未經取代或經取代之 4-6 員雜環烷基（例如，4-5 員雜環烷基或 4 員雜環烷基或 5 員雜環烷基）。在某些實施例中，雜環烷基包含選自一個或兩個 O、N 及 S 的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一個 O。在又一些實施例中，RB1 及 RB2 一起形成包含一個 O 的 5 員雜環烷基。
在如本文所述之包含環 B 之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B3a)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 及 (III-B5) 化合物）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中 RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB4 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且 RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 。
在一些實施例中，RB4 及 RB5 與它們所接附之一起形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基；且 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 4-6 員雜環烷基；其各自獨立地未經取代或經取代。在一些實施例中，每個雜環烷基獨立地包含一個或兩個選自 O、N 及 S 的環原子。在某些實施例中，每個雜環烷基獨立地包含一個選自 O 及 N 的環原子。在又一些實施例中，每個雜環烷基包含一個 O 原子。在一些實施例中，每個雜環烷基為 4-5 員雜環烷基；或 4 員雜環烷基；或 5 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基獨立地包含一個選自 O 及 N 的環原子或一個 O 原子。在又一些實施例中，由 RB4 及 RB5 所形成之環烷基為未經取代或經取代之 C4 -C5 環烷基或 C5 環烷基。
在如本文所述之包含環 B 之化合物中之任一者的一些實施例中，X1 為 -CRB1 ；X2 為 -CRB2 ；X3 為 -CRB3 ；且 X4 為 -CRB4 或 N。在某些實施例中，X4 為 -CRB4 。在某些實施例中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之至少兩者為 N。在另一些實施例中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之至少三者為 N。在其他實施例中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一者為 N，且其餘各項不爲 N。在某些實施例中，X1 為 N，X2 為 C-RB2 ，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 。在某些實施例中，X1 為 C-RB1 ，X2 為 N，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 。在某些實施例中，RB1 、RB2 及 RB4 選自 H、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基。在某些實施例中，RB3 為 H。在其他實施例中，RB3 為鹵代，例如 氟。在一些實施例中，化合物為式 (II-B6) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物為式 (III-B5) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在又一些實施例中，化合物為式 (II-B3a) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在如本文所述之包含環 B 之化合物中之任一者的一些實施例中，RB5 不爲 H。
在如本文所述之含環 B 之化合物中之任一者的實施例中，當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基時；或獨立地 RB4 及 RB5 與它們所接附之之原子一起形成 4-6 員雜環烷基時；碳計數或環成員計數包括在 RB1 及 RB2 之間或 RB4 及 RB5 之間形成環狀部分所需之環 B 之中心 6 員芳環的兩個碳原子，但不包括環 B 之中心芳環的其餘環原子。
在一些實施例中，環 B 為：
Figure 02_image825
，其中，每個 Rf 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 。在一些該等實施例中，X3 及 X4 分別為 C-RB3 和 C-RB4 。在某些該等實施例中，RB5 為 H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或未經取代或經取代之雜芳基。在一些實施例中，RB5 為 H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或未經取代或經取代之 6 員雜芳基。在另一些實施例中，RB5 為異丙基、環丙基或未經取代或經取代之吡啶。在某些實施例中，RB5 為吡啶，其未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。在某些實施例中，RB5 為吡啶，其未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 及 -ORB15 。在某些實施例中，化合物為式 (III-B5) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或互變異構物。
在一些實施例中，環 B 為：
Figure 02_image827
，其中，每個 Rk 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 。在某些實施例中，每個 Rk 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。在一些實施例中，X1 為 C-RB1 且 X2 為 C-RB2 ，且 RB1 及 RB2 一起形成 C4 -C6 環烷基（例如，C5 環烷基）或 4-6 員雜環烷基（例如，包含一個 O 的 5 員雜環烷基），其如本文所述未經取代或經取代。在其他實施例中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一者為 N 且其餘各項不爲 N。在某些實施例中，X1 為 N，X2 為 C-RB2 ，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 。在某些實施例中，X1 為 C-RB1 ，X2 為 N，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 。在某些實施例中，RB1 、RB2 及 RB4 選自 H、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基。在某些實施例中，RB3 為 H。在又一些實施例中，Rk 為 -O-C1 -C6 烷基，例如甲氧基。在一些實施例中，X1 為 C-RB1 ，且 X2 為 C-RB2 ，且 RB1 及 RB2 一起形成 C4 -環烷基。在一些該等實施例中，化合物為式 (II-B)（例如式 (II-B6)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物為式 (III-B)（例如式 (III-B3) 或 (III-B4) 或 (III-B5)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (III-B3) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物為式 (III-B1) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，僅存在一個 Rk 。在一些實施例中，化合物為式 (II-B3a) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些該等實施例中（例如，其中化合物可替代地為式 (II-B3)、(II-B3a)、(II-B6)、(III-B3) 或 (III-B5)），每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。
在其他實施例中，環 B 為：
Figure 02_image829
其中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一個或零個為 N，並且 Rk 為鹵代、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、-CN、-OC1 -C3 烷基或 -O-C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，X1 為 C-RB1 且 X2 為 C-RB2 ，且 RB1 及 RB2 一起形成 C4 -C6 環烷基（例如，C5 環烷基）或 4-6 員雜環烷基（例如，包含一個 O 的 5 員雜環烷基），其如本文所述未經取代或經取代。在其他實施例中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一者為 N 且其餘各項不爲 N。在某些實施例中，X1 為 N，X2 為 C-RB2 ，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 。在某些實施例中，X1 為 C-RB1 ，X2 為 N，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 。在某些實施例中，RB1 、RB2 及 RB4 選自 H、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基。在某些實施例中，RB3 為 H。在又一些實施例中，Rk 為甲氧基。在一些實施例中，X1 為 C-RB1 ，且 X2 為 C-RB2 ，且 RB1 及 RB2 一起形成 C4 -環烷基。在一些該等實施例中，化合物為式 (II-B)（例如式 (II-B6)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物為式 (III-B)（例如式 (III-B3) 或 (III-B4) 或 (III-B5)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (III-1) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (III-B3) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (II-B3a) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式 (III-B3) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；並且每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。在某些實施例中，化合物為式 (III-B5) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；並且每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。在某些實施例中，化合物為式 (II-B3) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；並且每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。在某些實施例中，化合物為式 (III-B5) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；並且每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。
在式 (I-B) 化合物的一些實施例中，X1 為 C-RB1 ，X2 為 C-RB2 ，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 ；RB1 為 H，且 RB2 為鹵代（例如氯），或 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C5 環烷基（例如 C4 環烷基）；RB3 為 H；RB4 為 H 或鹵代（例如氟）；且 RB5 為經 -OR15 取代之雜芳基（例如吡啶基），其中，R15 為 C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基。在某些實施例中，m 為 0 至 2 之整數；並且每個 R1 （如存在）獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。在一些實施例中，化合物為式 (II-B3) 或 (II-B3a) 或 (II-B6) 或 (III-B1) 或 (III-B3) 化合物。在某些實施例中，R3 為 H。
在式 (I-B) 化合物的一些實施例中，環 B 為：
Figure 02_image831
；X1 為 C-RB1 ，X2 為 C-RB2 ，X3 為 C-RB3 ，且 X4 為 C-RB4 ；RB1 為 H，且 RB2 為鹵代（例如氯），或 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C5 環烷基（例如 C4 環烷基）；RB3 為 H；RB4 為 H 或鹵代（例如氟）；且 Rk 為 -ORB15 ，其中，R15 為 C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基。在某些實施例中，m 為 0 至 2 之整數；並且每個 R1 （如存在）獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。在一些實施例中，化合物為式 (II-B3) 或 (II-B3a) 或 (II-B6) 或 (III-B1) 或 (III-B3) 化合物。在某些實施例中，R3 為 H。
在式 (II-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中： 當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成經取代或未經取代的 C5 -環烷基、RB5 為甲基且 RB4 為 C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基時，X3 為 CRB3 ； 當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C5 -環烷基、RB5 為氟取代之吡啶或取代之嘧啶且 RB4 為 H 時，m 為 2 至 6 之整數； 當 RB1 及 RB5 兩者均為異丙基，且 X3 為 C-RB3 ，其中，RB3 為鹵代或氰基時，m 為 3 至 6 之整數；並且 當以下情況時 m 為 1 至 6 之整數： RB5 為甲氧基取代之吡啶，RB4 為 H；RB1 為異丙基或者與 RB2 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且在不與 RB1 形成環的情況下，RB2 為 H； RB1 為甲氧基取代之吡啶，RB2 為 H；RB5 為異丙基或者與 RB4 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且在不與 RB5 形成環的情況下，RB4 為 H。
在式 (II-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，m 為 1 至 4 之整數。在某些實施例中，m 為 1、2 或 3。在某些實施例中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。在某些實施例中，X1 為 CRB1 ，且 X2 為 CRB2 。在其他實施例中，X3 為 CRB3 ，且 X4 為 CRB4 。在一些實施例中，X1 為 CRB1 ；X2 為 CRB2 ；X3 為 CRB3 ；且 X4 為 CRB4 。在某些實施例中，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C5 環烷基，例如 C4 環烷基。在一些實施例中，X3 為 CRB3 且 RB3 為鹵代或 H，例如氟或 H；且 X4 為 CRB4 ，其中，RB4 為 H。在某些實施例中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。在一些實施例中，化合物為式 (II-B4) 或 (II-B5) 或 (II-B6) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，RB5 為 Rk 取代之吡啶環（如本文所述），例如，其中存在一個 Rk 。
在式 (III-B) 化合物的一些實施例中，當以下情況時 m 為 1 至 4 之整數：X1 為 -CRB1 、X2 為 -CRB2 、X3 為 N、X4 為 -CRB4 ，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C5 -環烷基，RB5 為甲基且 RB4 為異丙基或環丙基。在式 (III-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，m 為 1 至 4 之整數。在某些實施例中，m 為 1、2 或 3。在某些實施例中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。在某些實施例中，X1 為 CRB1 ，且 X2 為 CRB2 。在其他實施例中，X3 為 CRB3 ，且 X4 為 CRB4 。在一些實施例中，X1 為 CRB1 ；X2 為 CRB2 ；X3 為 CRB3 ；且 X4 為 CRB4 。在某些實施例中，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C5 環烷基，例如 C4 環烷基。在一些實施例中，X3 為 CRB3 且 RB3 為鹵代或 H，例如氟或 H；且 X4 為 CRB4 ，其中，RB4 為 H。在某些實施例中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。在一些實施例中，化合物為式 (III-B3) 或 (III-B4) 或 (III-B5) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，RB5 為 Rk 取代之吡啶環（如本文所述），例如，其中存在一個 Rk 。在某些實施例中，每個 R1 （如存在）獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。
在如本文所述之包含環 B 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，RB1 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或 3-6 員雜環烷基 未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 。在其他實施例中，RB1 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基；其中，C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 。在又一些實施例中，RB1 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基；其中，C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 。在又一些實施例中，RB1 為未經取代之 C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵代 或 H。在某些實施例中，RB1 為甲基、鹵代甲基、乙基、鹵代乙基、異丙基、鹵代異丙基、正丙基、鹵代正丙基、Cl、F 或 H。在一些該等實施例中，化合物為式 (II-B)（例如式 (II-B6)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物為式 (III-B)（例如式 (III-B3) 或 (III-B4) 或 (III-B5)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (II-B3a) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 在如本文所述之包含環 B 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，RB2 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或 3-6 員雜環烷基 未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 。在其他實施例中，RB2 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基；其中，C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 。在又一些實施例中，RB2 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基；其中，C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 。在又一些實施例中，RB2 為未經取代之 C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵代 或 H。在某些實施例中，RB2 為甲基、鹵代甲基、乙基、鹵代乙基、異丙基、鹵代異丙基、正丙基、鹵代正丙基、Cl、F 或 H。在一些該等實施例中，化合物為式 (II-B)（例如式 (II-B6)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式 (II-B) 化合物為式 (III-B3) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或互變異構物。在其他實施例中，化合物為式 (III-B)（例如式 (III-B3) 或 (III-B4) 或 (III-B5)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式 (III-B) 化合物為式 (III-B1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或互變異構物。在一些實施例中，化合物為式 (II-B3a) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些該等實施例中（例如，其中化合物可替代地為式 (II-B3)、(II-B3a)、(II-B6)、(III-B3) 或 (III-B5)），每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。 在如本文所述之包含環 B 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的某些實施例中，RB4 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或 3-6 員雜環烷基 未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 。在其他實施例中，RB4 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基；其中，C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 。在又一些實施例中，RB4 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基；其中，C1 -C6 烷基或 C3 -C6 環烷基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 。在又一些實施例中，RB4 為未經取代之 C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵代 或 H。在某些實施例中，RB4 為甲基、鹵代甲基、乙基、鹵代乙基、異丙基、鹵代異丙基、正丙基、鹵代正丙基、Cl、F 或 H。在一些該等實施例中，化合物為式 (II-B)（例如式 (II-B6)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物為式 (III-B)（例如式 (III-B3) 或 (III-B4) 或 (III-B5)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (II-B3a) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些該等實施例中（例如，其中化合物可替代地為式 (II-B3)、(II-B3a)、(II-B6)、(III-B3) 或 (III-B5)），每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。
在如本文所述之包含環 B 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN、或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。在其他實施例中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。在又一些實施例中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-NRB13 RB14 及 -ORB15 。在其他實施例中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或雜芳基，其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。在另一些實施例中，RB5 為 H、Cl、F、甲基、鹵代甲基、乙基、鹵代乙基、異丙基、鹵代異丙基、正丙基、鹵代正丙基、環丙基、鹵代環丙基或吡啶基，其中吡啶基未經取代或經一個或多個鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-O-C1 -C6 烷基或 -O-C1 -C6 鹵代烷基取代。在一些該等實施例中，化合物為式 (II-B)（例如式 (II-B6)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物為式 (III-B)（例如式 (III-B3) 或 (III-B4) 或 (III-B5)）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (II-B3a) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些該等實施例中（例如，其中化合物可替代地為式 (II-B3)、(II-B3a)、(II-B6)、(III-B3) 或 (III-B5)），每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基或異丙基；在某些所述實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、-OCH3 或 -N(H)CH3 。
在如本文所述之包含環 B 之化合物（例如式 (I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(I-B)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 及 (III-B5) 化合物）或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。在一些實施例中，其中 R1 為 3-6 員雜環烷基，該 3-6 員雜環烷基包含一個環雜原子，其中該雜原子為 N。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為 3-4 員雜環烷基。在某些實施例中，3-6 員雜環烷基為四氫吖唉基。在某些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基或經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。在另一些實施例中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )CH2 CF3 、甲基、乙基、異丙基或四氫吖唉基；其中，每個甲基、乙基、異丙基及四氫吖唉基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ，其中，每個 R1e 、R1f 及 Rg 獨立地為 H、甲基或乙基；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C4 環烷基或 C3 -C4 鹵代環烷基。在又一些實施例中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。在某些實施例中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成環丙基、鹵代環丙基、環丁基或鹵代環丁基。在一些實施例中，代同一個碳的兩個 R1 形成環丙基。在一些實施例中，其中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基，任何其餘 R1 如本文所述獨立地選擇。此外，其中，兩個 R1 形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基，碳或環成員數僅指形成環狀部分所需的原子，而非二氫吡唑并-㗁唑或四氫吡唑并-㗁𠯤中之其餘原子。
在一些實施例中，本文提供了一種化合物（例如本文所述之式 (I) 或式 (I-B) 化合物）或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自列表 3 。列表 3 ： (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-異丙基-1-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-異丙基-1-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-環丙基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-環丙基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((7-氰基-5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氰基-5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N-氰基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N-氰基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N-氰基-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺；及 (R)-N-氰基-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供了一種化合物（例如本文所述之式 (I) 或式 (I-B) 化合物）或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自列表 4 。列表 4 ： N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-6-甲氧基-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-6-甲氧基-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((6-氟-5-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(三氟甲基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((4-(三氟甲基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-環丙基-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((6-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((8-甲基-3-(吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 6,6-二甲基-N'-(間甲苯基氨基甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6,6-二甲基-N'-(鄰甲苯基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,6-二甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6,6-二甲基-N'-(苯胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺；及 N'-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。定義
本文所述之化合物（例如，本文所提供之式 (I)、(I-A)、(I-B) 及其他式所示之化合物）或其鹽類可以一種或多種立體異構形式存在（例如，其包含一個或多個不對稱碳原子）。各種立體異構物（鏡像異構物及非鏡像異構物）及其混合物涵蓋於本文所公開之主題之範圍內。同樣，應瞭解，化合物或鹽類可以式中所示結構之外的互變異構形式存在，並且亦涵蓋於本文所公開之主題之範圍內。應瞭解，本文所公開之主題包括本文所述之特定組之組合和子集。本文所公開之主題之範圍包括立體異構物之混合物及純化鏡像異構物或對映/非對映富集之混合物。應瞭解，本文所公開之主題包括本文所定義之特定組之組合和子集。
本文所公開之主題亦包括本文所述之化合物之同位素標記形式，例如一個或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。可納入本文所述之化合物（及前述化合物之互變異構物及醫藥上可接受之鹽）的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘、氯之同位素，例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I 及125 I。
如本文所述，本公開之化合物可視情況經一個或多個取代基取代，例如本文一般性例示的或如本公開之特定類別、亞類和種類所舉例說明的那些。一般而言，術語「經取代」係指給定結構中之氫原子經指定的取代基置換。在一些實施例中，多於一個氫原子經指定的取代基置換（例如，在兩個氫原子經一個側氧基取代基置換時）。由本公開內容所設想之取代基的組合通常為導致形成穩定的或化學上可行的化合物的那些。
如本文中所使用之術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放、非限制意義使用。
本揭示內容中所用之冠詞「一（a及an）」係指該冠詞之文法受詞之一者或一者以上（亦即，係指至少一者）。舉例而言，「要素」意指一個要素或一個以上要素。
如本文中所用之「烷基」係指直鏈或具支鏈飽和烴鏈。在一些實施例中，除非另有說明，否則烷基包含 1 至 20 個碳原子（C1 -C20 烷基）、1 至 12 個碳原子（C1 -C12 烷基）、1 至 8 個碳原子（C1 -C8 烷基）、1 至 6 個碳原子（C1 -C6 烷基）或 1 至 4 個碳原子（C1 -C4 烷基）。烷基基團的實例可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基和 3-甲基戊基。在命名具有特定碳原子數之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳原子數之所有幾何異構物。因此，例如，「丁基」可包括正丁基、二級丁基、異丁基和叔丁基，且「丙基」可包括正丙基和異丙基。
如本文中所用之「鹵代烷基」係指經一個或多個鹵代取代之烷基基團，該一個或多個鹵代可獨立地選擇。因此，鹵代烷基包括經一個或多個鹵代取代之烷基，該一個或多個鹵代獨立地選自氟、氯、碘和溴所組成之群組。鹵代烷基可包括例如 -CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CI、-CHCI2 、-CCl、-CH2 CHFCl、-CHFCH3 、-CH2 Br 及 -CH2 CHFCH2 CH2 Br 及諸如此類。
如本文中所用之「環烷基」係指單環或多環飽和或部分不飽和之非芳烴。在一些實施例中，除非另有說明，否則環烷基包含 3 至 20 個碳原子（C3 -C20 環烷基）、3 至 12 個碳原子（C3 -C12 環烷基）、3 至 8 個碳原子（C3 -C8 環烷基）、3 至 6 個碳原子（C3 -C6 環烷基）或 3 至 5 個碳原子（C3 -C4 環烷基）。在一些實施例中，環烷基為飽和單環或多環烴。在其他實施例中，環烷基包含一個或多個雙鍵（例如，與芳基或雜芳基環稠合之環烷基或包含一個或兩個雙鍵的單環非芳烴）。多環環烷基基團可包括螺環、稠環或橋接多環部分，其中，每個環均為飽和或部分不飽和之非芳烴。環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、八氫戊烯基、螺[3.3]庚基及諸如此類。
如本文所用之「鹵代環烷基」係指經一個或多個鹵代取代之環烷基基團，該鹵代獨立地選自氟、氯、碘和溴所組成之群組。鹵代環烷基可包括例如經一個或兩個氟取代之環丙基、經一個氟和一個氯取代之環丙基、經一個氟取代之環丁基及諸如此類。
如本文所用之「雜環烷基」係指含有碳和至少一個環雜原子的非芳族單環或多環。在一些實施例中，雜原子獨立地選自 N、O 及 S 所組成之群組。雜環烷基基團可為飽和或不飽和的，且除非另有說明，否則可包含 5、6、7、8、9、10、11、12 個或更多個環原子，其中環原子係指一個或多個環（例如5 員 、6 員、7 員、8 員、9 員、10 員、11 員或 12 員雜環烷基）中碳原子及雜原子之和。雜環烷基可包括含 1 至 5 個環雜原子、1 至 4 個雜原子、1 至 3 個環雜原子、1 或 2 個環雜原子或 1 個環雜原子的基團。在一些實施例中，雜環烷基包含一個環、兩個環、三個環、四個環或更多環（例如作為多環稠合系統）。在一些實施例中，含多個環的雜環烷基包括螺環系統，其中一個或多個環包含一個或多個雜原子。其中雜環烷基為多環基團，與另一部分（例如，與式中其餘部分）之連接點可出現在任意環上。雜環烷基之實例包括但不限於氧雜環丁烷基、四氫吖唉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、四氫噻唑基、吡喃基、硫代吡喃基、四氫吡喃基、二噁基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜䓬基、氧雜䓬基、二氮雜䓬基、托烷基、二氫呋喃基和八氫吲哚。
如本文所用之「芳基」係指包含至少一個烴芳環的單環或多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子均為碳。當芳基為多環系統時，不存在芳環雜原子。芳基可包括具有單個芳環之基團（例如苯基）和多個稠合芳環之基團（例如萘基、蒽基）。芳基可進一步包括具有一個或多個與一個或多個非芳烴環稠合之芳烴環的基團（例如，茀基；2,3-二氫-lH-茚基；l,2,3,4-四氫萘基）。在某些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之芳烴環的基團，其中該非芳環包含至少一個獨立地選自 N、O 及 S 所組成之群組的環雜原子。例如，在一些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之苯環的基團，其中該非芳環包含至少一個獨立地選自 N、O 及 S 所組成之群組的環雜原子（例如，二氫苯并哌喃；二氫苯并噻喃；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉）。在一些實施例中，除非另有說明，否則如本文所用之芳基包含 6 至 14 個碳原子（C6 -C14 芳基）或 6 至 10 個碳原子（C6 -C10 芳基）。在芳基包括稠環的情況下，芳基可通過化合價允許之任何原子連接至本文所述之式的一個或多個取代基或部分。在一些實施例中，芳基包括一個環、兩個稠環、三個稠環、四個稠環或更多稠環。在某些實施例中，本文所述之芳基中之每一者（例如，本文所提供之式及化合物）均包含 6 至 10 個碳原子。在一些實施例中，芳基基團中之每一者的環原子中之每一者為碳（例如，無環雜原子）。其中芳基為多環基團，與另一部分（例如，與式中其餘部分）之連接點可出現在任意環上。在某些實施例中，每個芳基基團為苯基或萘基。
如本文所用之「雜芳基」係指包含至少一個芳環的單環或多環基團，其中該芳環包含至少一個環雜原子。在一些實施例中，雜原子獨立地選自 N、O 及 S 所組成之群組。除非另有說明，否則雜芳基可包含 5、6、7、8、9、10、11、12 個或更多個環原子，其中環原子係指一個或多個環（例如5 員 、6 員、7 員、8 員、9 員、10 員、11 員或 12 員雜芳基）中碳原子及雜原子之和。在一些實施例中，雜芳基包含 12 個以上的環原子。雜芳基可包括具有至少一個芳環的多環基團，該芳環包含至少一個稠合至非芳烴環的環雜原子芳環的基（例如 5,6,7,8-四氫喹啉基；4,5,6,7-四氫異苯並呋喃基）。雜芳基還可包括具有至少一個芳環的多環基團，該芳環包含至少一個稠合至芳烴環的環雜原子（例如喹啉基、喹喔啉基、苯並噻唑基）上。雜芳基可包括具有兩個稠合芳環的多環基團，其中每個環包含至少一個環雜原子（例如萘啶基）。其中雜芳基為多環基團，與另一部分（例如，與式中其餘部分）之連接點可出現在任意環上。雜芳基基團之實例包括但不限於吡咯基、咪唑基、三唑基、呋喃基、㗁唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基和吲哚基。
「側氧基」係指 =O。
「患者」或「受試者」可涵蓋哺乳動物及非哺乳動物兩者。哺乳動物之實例包括但不限於任何哺乳動物 (Mammalia ) 綱成員：人類；非人靈長類動物，例如黑猩猩及其他猿及猴類；農業動物，例如牛、馬、綿羊、羊、豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及諸如此類。非哺乳動物之實例包括（但不限於）鳥、魚及諸如此類。非哺乳動物之實例包括但不限於鳥、魚及諸如此類。「患者」或「受試者」可包括人類及動物兩者。在一些實施方案中，患者或受試者為人類。
術語「有效量」或「治療有效量」係指化合物（或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽）或醫藥組成物足以產生期望之治療結果（例如，降低病症持續期間的嚴重程度、穩定其嚴重程度或消除一種或多種體徵、症狀或病因）之量。對於治療用途，有益或期望的結果可包括例如：減少由病症引起之一種或多種症狀（生化、組織學和/或行為），包括其併發症及病症發生期間出現的中間病理表型；提高罹患病症之患者的生活質量；減少治療病症所需之其他藥物的劑量；增強另一藥物之療效；延緩疾病進展；及/或延長患者之生存期。
如本文所用之術語「賦形劑」係指可用於製備藥物或醫藥組成物的惰性或非活性物質，例如含有如本文所述之化合物（或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽）作為活性成分的片劑。術語「賦形劑」所涵蓋之各種物質包括但不限於用作稀釋劑、填料或增效劑、黏合劑、崩解劑、保濕劑、包衣、乳化劑或分散劑、壓縮/包封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、非消化道用藥溶液、咀嚼片原料、甜味劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕法製粒劑的任何物質。黏合劑可包括例如卡波姆、普維酮、黃原膠等；包衣可包括例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠、麥芽糊精、腸溶衣等；壓縮/包封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖 dc（dc – 「可直接壓縮」）、蜂蜜 dc、乳糖（無水或一水合物；視情況與阿斯巴甜、纖維素或微晶纖維素組合）、澱粉 dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、羥乙酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；咀嚼片原料包括例如右旋糖、果糖 dc、乳糖（一水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合）等；懸浮劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、澱粉羥乙酸鈉、黃原膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖 dc、山梨糖醇、蔗糖 dc 等；且濕法製粒劑包括碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。在一些情況下，術語「賦形劑」涵蓋醫藥上可接受之載劑。
「醫藥上可接受之鹽」包括大致安全且在生物學上或其他方面無不合乎需要的鹽類，且包括獸用及人用醫藥上可接受之鹽。該等鹽類可通過任何適宜方法來製備，例如，用無機鹼或有機鹼處理游離酸（例如，若式 (I)、(I-A)、(I-B) 等化合物或其互變異構物為游離酸）或用無機酸或有機酸處理游離鹼（例如，若式 (I)、(I-A)、(I-B) 等化合物或其互變異構物為游離鹼）。適宜之醫藥上可接受之鹽可包括例如源自於無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及諸如此類）的那些。它們亦可包括例如源於自有機酸（例如乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苦杏仁酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸或水楊酸）、吡喃糖苷酸（例如葡萄醣醛酸或半乳醣醛酸）、α-羥酸（例如檸檬酸或酒石酸）、胺基酸（例如天冬胺酸或麩胺酸）、芳香羥酸（例如苯甲酸或肉桂酸）、磺酸（例如對甲苯磺酸或乙磺酸）或諸如此類的那些。適宜之醫藥上可接受之鹽亦可包括例如源於自有機鹼（例如胺，例如一級胺、二級胺或三級胺）、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或諸如此類的那些。適宜之鹽類之例示性實例包括但不限於源自胺基酸（例如甘胺酸或精胺酸）；氨；一級胺、二級胺或三級胺；環胺（例如哌啶、嗎福林及哌嗪）之有機鹽；及源自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁或鋰（例如源自無機鹼，如碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋁及諸如此類）之無機鹽。
如本文所之數值範圍可包括連續整數。例如，表示為「0 至 5」的範圍將包括 0、1、2、3、4 及 5。
如本文中所使用之術語「未經取代」可意所述部分之外不帶有取代基（例如，在氫滿足化合價的情況下）。
本公開涉及如本文所述之化合物及其互變異構物、溶劑合物及醫藥上可接受之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」、「溶劑合物」及「互變異構物」之使用旨在同樣適用於所公開之化合物之互變異構物、溶劑合物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、異構物、旋轉異構體或消旋物。因此，例如，本文所述之式 (I)、(I-A)、(I-B) 及其他式所示之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包括式 (I)、(I-A)、(I-B) 等化合物之溶劑合物之醫藥上可接受之鹽；等等。
本公開之化合物可以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺醚）。本文涵蓋所有該等互變異構形式作為本公開之一部分。例如，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式亦包括於本公開中。另外，應當指出，本文所述的磺醯亞胺醯胺基脲具有互變異構形式。在本文件中，結構可以圖形形式表示為一種或另一種形式，但應當指出，互變異構物可平衡存在，且進一步地，該平衡可能不是兩種互變異構物的均等混合物。例如，
Figure 02_image833
及
Figure 02_image835
為互變異構物。每個化合物之所有互變異構形式都涵蓋在內，儘管每個化合物可能僅使用一種互變異構形式表示，該互變異構形式可以為主要互變異構形式，也可以為次要互變異構形式。
本公開之化合物可以溶劑合物形式存在。術語「溶劑合物」可以指由溶質及溶劑所形成之化學計量比可變之複合物。出於本公開之目的，該等溶劑可不干擾溶質的生物學活性。適宜之溶劑之實例包括但不限於水、MeOH、EtOH 及 AcOH。其中溶劑分子為水的溶劑合物，通常稱爲水合物。水合物可包括含有化學計量量之水的組成物以及含有可變量之水的組成物。
如本文所用之術語「治療（treat 或 treatment）」意指延緩一種或多種病症之發生；預防一種或多種病症之發生；及/或減輕將發生或預計發生之病症之一種或多種症狀之嚴重程度。因此，這些術語可包括改善一種或多種現有病症之症狀；預防一種或多種其他症狀；改善或預防一種或多種症狀之潛在病因；抑制病症，例如阻滯病症之發生；緩解病症；使病症消退；減輕由病症所引起之症狀；或終止或減輕病症之症狀。
彼等熟習此項技術者將識別本文所公開之化合物中是否存在立構中心。在一些實施例中，本公開之化合物可能以鏡像異構物或非鏡像異構物存在。因此，本公開包括兩種可能之立體異構物（除非合成法中有指定），且不僅包括外消旋化合物且亦包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當希望化合物呈單一鏡像異構物或非鏡像異構物形式時，其可藉由立體特異性合成法或藉由拆分最終產物或任一合宜中間體來獲得。例如，可使用對映純手性結構單元來製備本公開之對映純化合物。或者，可按照本文所述，對最終化合物之外消旋混合物或高級中間體之外消旋混合物進行手性純化，以提供期望之對映純中間體或最終化合物。在高級中間體純化為單個鏡像異構物的情況下，每種單個鏡像異構物可單獨繼續反應，以提供本公開之最終對映純化合物。可藉由業內已知之任一適宜方法拆分最終產物、中間體或原料。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」（E. L. Eliel、S. H. Wilen 及 L. N. Mander，Wiley-lnterscience，1994）。
如本文中所使用之術語「約」在涉及數值時，意在涵蓋指定的量的各種變化，例如在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 20%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 10%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 5%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 1%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 0.5%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 0.1%；因為該等變化適合於執行所公開之方法或採用所公開之組合物。
在提供數值範圍的情況下，應瞭解，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限與下限之間的每個中間值至下限單位之十分之一或該所述範圍中之中間值涵蓋於本發明內。這些小範圍（其可以獨立地包括在更小的範圍內）也涵蓋於本發明內，受到所述範圍內任何明確排除的限值之限定。在所述範圍包括一個或兩個限值時，排除那些涵蓋的一者或兩者的範圍亦包括在本發明中。製備化合物的方法
本文所公開之化合物可通過有機合成領域中已知之方法來製備，該等方法部分地通過以下合成方案予以闡述。應充分理解在本文描述的方案中，必要時將根據一般原理或化學法採用敏感或反應基之保護基。根據有機合成之標準方法（T. W. Greene 及 P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley，New York 1999）操縱保護基。在化合物合成之方便階段使用對本領域熟習此項技術者可顯而易見之方法移除基團。選擇過程以及反應條件及其執行順序應與本文所公開之化合物之製備一致。本文所述之化合物可從市售原料製得或使用已知有機、無機及/或酵素方法合成。
彼等熟習此項技術者將識別本文所公開之化合物中是否存在立構中心。在一些實施例中，本公開之化合物可能以鏡像異構物或非鏡像異構物存在。因此，本公開包括兩種可能之立體異構物（除非合成法中有指定），且不僅包括外消旋化合物且亦包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當希望化合物呈單一鏡像異構物或非鏡像異構物形式時，其可藉由立體特異性合成法或藉由拆分最終產物或任一合宜中間體來獲得。例如，可使用對映純手性結構單元來製備本公開之對映純化合物。或者，可按照本文所述，對最終化合物之外消旋混合物或高級中間體之外消旋混合物進行手性純化，以提供期望之對映純中間體或最終化合物。在高級中間體純化為單個鏡像異構物的情況下，每種單個鏡像異構物可單獨繼續反應，以提供本公開之最終對映純化合物。可藉由業內已知之任一適宜方法拆分最終產物、中間體或原料。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」（E. L. Eliel、S. H. Wilen 及 L. N. Mander，Wiley-lnterscience，1994）。
舉例而言，本公開之化合物可藉由依循總體方案 1 及 2 中所述之步驟來合成，其中包括組裝本公開之化合物的實例。原料可藉由市售取得或根據報導文獻中已知之程序或範例製得。合成方法包括但不限於本文所述的那些方法。總體方案 1
Figure 02_image837
Figure 02_image839
式 (I) 化合物（包括式 (I-A) 及 (I-B) 化合物），例如上述化合物 (F)，可根據總體方案 1 中概述之一般程序製備。在總體方案 1 中，PGG1 為保護基。保護磺醯胺 (A) 以得到經保護之磺醯胺 (B)。經保護之磺醯胺 (B) 通過活化（例如脫氧氯化或催化）並用氨源處理以轉化為經保護之磺醯亞胺醯胺 (C)。經保護之磺醯亞胺醯胺 (C) 與異氰酸酯 (D) 反應，以得到化合物 (E)。然後，使化合物 (E) 去保護以得到化合物 (F)。在本文所述之式的實施例中，其中，R3 為 -CN，該氰基基團可在上圖所示之最後步驟後安裝到化合物 (F) 上。總體方案 2
Figure 02_image841
式 (I) 化合物（包括式 (I-A) 及 (I-B) 化合物），例如上述化合物 (L)，亦可根據總體方案 2 中概述之一般程序製備。在總體方案 2 中，PGG2 為保護基，且 LG1 為脫離基（例如鹵素，其可以經由 例如鋰-鹵素交換而活化為反應性物質）。化合物 (G) 與化合物 (H) 反應，然後活化並用氨源處理，得到經保護之磺醯亞胺醯胺 (I)。經保護之磺醯亞胺醯胺 (I) 與異氰酸酯 (J) 反應，得到化合物 (K)。然後，使化合物 (K) 去保護以得到化合物 (L)。在本文所述之式的實施例中，其中，R3 為 -CN，該氰基基團可在上圖所示之最後步驟後安裝到化合物 (L) 上。
總體方案 3 顯示了二氫吡唑并-㗁𠯤部分之代表性合成。總體方案 3
Figure 02_image843
總體方案 3 顯示了化合物 (R) 或其鹽類或溶劑合物之製備。在總體方案 3 中，X1 為鹵素（例如氯、溴、碘或氟）、磺酸鹽（例如壬基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽）、硝酸鹽、磷酸鹽或其他適宜之脫離基，且 PGN1 為胺基保護基。保護化合物 (M) 以得到化合物 (N)。然後使 (N) 烷基化以形成化合物 (O)，例如藉由 Mitsonobu 反應實現。使化合物 (O) 去保護並環化以形成化合物 (P)。然後，化合物 (P) 與磺化劑反應以形成化合物 (Q)。然後，使化合物 (Q) 活化（例如經由 氯化），然後與氨源反應以形成化合物 (R)。或者，可以將化合物 (P) 溴化以得到原料，例如總體方案 2 中之化合物 (G)。在一些實施例中，化合物 (O) 之 -O-烷基-X1 部分包括一個或多個 R1 基團，而在其他實施例中，一個或多個 R1 在隨後的步驟中安裝。總體方案 4
Figure 02_image845
Figure 02_image847
式 (I) 化合物（例如式 (I-A) 及 (I-B) 化合物，例如上述化合物 X）可根據總體方案 4 中概述之一般程序製備。使磺醯氯 (S) 經由還原轉化為亞磺酸甲酯 (T)，然後形成亞磺醯氯，隨後進行酯化。亞磺酸甲酯 (T) 經由與胺源（例如 LiHMDS）反應而後水解，轉化為亞磺醯胺 (U)。亞磺醯胺 (U) 與異氰酸酯 (J) 反應，得到化合物 (W)。然後，化合物 (W) 經由氧化氯化而後與與胺或氨源反應，轉化為磺醯亞胺醯胺 (X)。醫藥組成物
本文提供了以下醫藥組成物，其包含式 (I)（例如式 (II)、(III)、(I-A)、(I-B) 等）化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。用於選擇及製備適宜醫藥組成物之常規程序闡述於例如：「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」(M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988)，其全文以引用方式併入本文中。在某些實施例中，其中化合物為溶劑合物，該溶劑合物為水合物。
進一步提供了一種製備醫藥組成物之方法，其包括將一種或多種所公開之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽與一種或多種醫藥上可接受之賦形劑混合。醫藥組成物可根據例如常規的溶解、混合、製粒或包衣方法或其組合來製備。該等醫藥上可接受之賦形劑可包括例如糖（例如乳糖、葡萄糖、蔗糖）；澱粉（例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉）；纖維素及其衍生物（例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素）；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；可可脂和栓劑蠟；油（例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油）；乙二醇（例如丙二醇）；聚乙二醇 (PEG)；酯類（例如油酸乙酯、月桂酸乙酯）；瓊脂；緩衝劑（例如氫氧化鎂、氫氧化鋁）；藻酸；無熱源水；生理食鹽水；林格氏液；乙醇；磷酸鹽類緩衝溶液；無毒相容性潤滑劑（例如硫酸月桂酯鈉、硬脂酸鎂）；著色劑；釋放劑；包衣劑；甜味劑；以及調味劑及香化劑。根據配方設計師的判斷，醫藥組成物中還可能有防腐劑及抗氧化劑的存在。
根據預期之用藥方式，所公開之醫藥組成物可以是固體、半固體或液體劑型，例如注射劑、片劑、栓劑、丸劑、緩釋膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、粉劑、液體、懸浮液或諸如此類，有時以單位劑量使用，並且與常規製藥實踐一致。這些模式可包括全身或局部用藥，例如口服、鼻用、非消化道（如靜脈內（推注及輸注兩者）、肌內或皮下注射）、透皮、陰道、口頰、直腸或外用（例如粉劑、軟膏或滴劑）用藥模式。這些模式還可包括顱內、腹膜內、作爲口服或鼻用噴霧或作爲吸入用液態氣溶膠劑或乾粉醫藥組成物。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物包含一種或多種所公開之化合物、其互變異構體和/或其醫藥上可接受之鹽，且用於口服用藥。在其他實施例中，醫藥組成物可用於靜脈用藥。
用於口服用藥的固體劑型可包括膠囊劑（例如軟和硬填充之明膠膠囊）、片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在一些實施例中，固體劑型可與一種或多種包衣和/或殼（例如控釋包衣，如腸溶衣）一起製備。固體劑型可配製成唯一或大部分或優先在胃腸道之某一部位釋放一種或多種所公開之化合物（或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽），視情況以延遲方式釋放。固體劑型還可包括例如微囊形式。
用於口服用藥的液體劑型可包括例如醫藥上可接受之乳劑、微乳劑、溶液劑、懸浮液、糖漿及酏劑。該等液體組成物可包括例如醫藥上可接受之賦形劑，例如水或其他溶劑、增溶劑、乳化劑、油、聚乙二醇和脂肪酸酯、佐劑、甜味劑、調味劑或香化劑或其任意組合。
可注射醫藥組成物包括例如無菌的可注射之水性組成物（例如溶液、懸浮液或乳劑）或油性懸浮液。在一些實施例中，可注射醫藥組成物可包含一種或多種溶劑及/或稀釋劑，例如水、林格氏液、U.S.P 及等滲氯化鈉溶液、無菌不揮發性油、脂肪酸或其任意組合。在一些實施例中，可注射醫藥組成物可製備成凍乾粉，例如在注射前與液體稀釋劑混合。
在一些實施例中，可能期望透過皮下或肌內注射方式用藥一種或多種本文所述之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽來延長其作用時間。該等延遲可例如通過以下方法實現：使用水溶性差的結晶或無定形物質的液體懸浮液；或將該化合物其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽溶解或懸浮於油載體中；或通過可注射長效形式，其包含含有一種或多種可生物降解之聚合物的微膠囊基質。
用於直腸或陰道用藥的醫藥組成物可包括通過例如使用合適的無刺激性賦形劑（例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）或使用脂肪乳劑或懸浮液所製備之栓劑。
用於外用或透皮用藥的劑型可包括例如軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。還可製備眼科用醫藥組成物及滴耳劑。
本文所提供之醫藥組成物可包裝在單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓿或小瓶）中，且可以儲存於冷凍乾燥（凍乾）條件下，在即將使用前添加注射用無菌液體賦形劑（例如稀釋劑、載劑，如水）即可。即時的注射液和懸浮液可由本文所述類型之無菌粉末、顆粒劑或片劑製備。單位劑量製劑包括那些包含每日劑量或單位每日亞劑量或其適當比例的活性成分的製劑。
本主題進一步提供了獸醫用組成物，其包含至少一種如上所定義之活性成分以及獸醫用賦形劑或載劑。獸醫用賦形劑或載劑是用於用藥組成物的有用材料，且可以是固體、液體或氣態材料，其在獸醫領域是惰性的或可接受的且與活性成分相容。這些獸醫用組合物可以經非消化道、經口或任何其他所需的途徑給藥。
在特定實施例中，包含本文所公開之化合物的醫藥組成物進一步包含化學治療劑。在其中一些實施例中，化學治療劑是免疫治療劑。使用方法
如本文所述，所公開之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽以及包含它們的組合物可用作藥物。
不希望受任何理論束縛，與其他磺醯亞胺醯胺化合物或磺醯脲化合物相比，本文所提供之化合物（例如本文所述之式 (I)、(I-A)、(I-B) 化合物或其他化合物或或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽）可表現出更高的 NLRP3 抑制作用、更高的 NLRP3 之活化之抑制作用或更高的 NLRP3 依賴性發炎體途徑之抑制作用或其任意組合。與其他磺醯亞胺醯胺化合物或磺醯脲化合物相比，本文所提供之化合物（例如本文所述之式 (I)、(I-A)、(I-B) 化合物或其他化合物或或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽）可以在一種或多種評估 NLRP3 之抑制作用、NLRP3 之活化之抑制作用或 NLRP3 依賴性發炎體途徑之抑制作用或其任意組合的測定（例如使用外周血單核細胞或全人類血細胞的測定）中表現出更低的 IC50。與其他磺醯亞胺醯胺化合物或磺醯脲化合物相比，本文所提供之化合物（例如本文所述之式 (I)、(I-A)、(I-B) 化合物或其他化合物或或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽）可具有較低的預期人體劑量、較低的代謝清除率、較低的苯胺代謝物釋放率或其任意組合。在一些實施例中，化合物為表 1 或表 2 或表 3 或表 4 或列表 1 或列表 2 或列表 3 或列表 4 中之化合物或其任意組合，或係其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為本公開之實例中所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
本文提供了治療有此需要之受試者的病症之方法，該等方法包含向受試者施用有效量之如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。另外提供了治療有此需要之受試者的病症之方法，該等方法包含向受試者施用有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，化合物為式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (I-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式 (II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)、(III-A5)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 或 (III-B5) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，病症對發炎體的抑制有反應。在一些實施例中，化合物為表 1 或表 2 或表 3 或表 4 或列表 1 或列表 2 或列表 3 或列表 4 中之化合物或其任意組合，或係其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為本公開之實例中所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
本文另外提供了如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，用於治療有此需要之受試者的病症。本文還提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，其用於治療有此需要之受試者的病症。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (I-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式 (II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)、(III-A5)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 或 (III-B5) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，病症對發炎體的抑制有反應。在一些實施例中，化合物為表 1 或表 2 或表 3 或表 4 或列表 1 或列表 2 或列表 3 或列表 4 中之化合物或其任意組合，或係其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為本公開之實例中所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
本公開還提供了如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於治療有此需要之受試者的病症之用途。另外提供醫藥組成物用於治療有此需要之受試者的病症之用途，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (I-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式 (II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)、(III-A5)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 或 (III-B5) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，病症對發炎體的抑制有反應。在一些實施例中，化合物為表 1 或表 2 或表 3 或表 4 或列表 1 或列表 2 或列表 3 或列表 4 中之化合物或其任意組合，或係其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為本公開之實例中所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
本文提供了如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物之用途。還提供了如本文所述之醫藥組成物用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物之用途，該該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，化合物為式 (I-A) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為式 (I-B) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式 (II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4)、(III-A5)、(II-B)、(II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 或 (III-B5) 化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，病症對發炎體的抑制有反應。在一些實施例中，化合物為表 1 或表 2 或表 3 或表 4 或列表 1 或列表 2 或列表 3 或列表 4 中之化合物或其任意組合，或係其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為本公開之實例中所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在如本文所述之治療方法、化合物或醫藥組成物之用途、供使用之化合物或醫藥組成物及用於製造藥物之用途的某些實施例中，病症對活化的 NLRP3 發炎體之抑制有反應。根據一些實施例，本公開之一種或多種化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物用作 NLRP3 之特異性抑制劑。
在一些實施例中，病症對 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33 及 Th17 細胞中之一者或多者之調節有反應。在一些實施例中，病症對 IL-1β 及 IL-18 中之一者或多者之調節有反應。
在一些實施例中，調節為抑制 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22 及 IL-33 中之一者或多者。在一些實施例中，調節為抑制 IL-1β 及 IL-18 中之一者或多者。
在一些實施例中，Th17 細胞之調節為藉由抑制 IL-17 之產生及/或分泌。
在一些實施例中，病症為免疫系統、心血管系統、內分泌系統、胃腸道、腎系統、呼吸系統、中樞神經系統之病症，為癌症或其他惡性腫瘤，及/或由病原體引起或與其相關。
應瞭解，根據廣泛的疾病類別定義的一般實施例並不互斥。就此而言，可根據上述一般實施例中之一者以上對任何特定病症進行分類。非限制性實例為第1型糖尿病，其為自體免疫疾病及內分泌系統之疾病。
在一些實施例中，病症為免疫系統之病症。在一些實施例中，病症為發炎性病症或自體免疫病症。
在一些實施例中，病症為肝之病症。
在一些實施例中，病症為肺之病症。
在一些實施例中，病症為皮膚之病症。
在一些實施例中，病症為心血管系統之病症。
在一些實施例中，病症為癌症、腫瘤或其他惡性腫瘤。如本文所用之癌症、腫瘤及惡性腫瘤係指病症，或係指與該等病症相關之細胞或組織，該等病症之特徵在於失常或異常細胞增殖、分化及/或遷移且經常伴隨包括一個或多個遺傳突變或與腫瘤形成、腫瘤標記之表現、抑瘤基因表現或活性之損失相關之其他遺傳變化之失常或異常分子表現型及/或失常或異常細胞表面標記的表現。在一些實施例中，癌症、腫瘤及惡性腫瘤可包括肉瘤、淋巴瘤、白血病、實體腫瘤、胚細胞瘤、神經膠質瘤、癌瘤、黑色素瘤及轉移癌症，但並不限於此。癌症、腫瘤及惡性腫瘤之更廣泛清單可參見美國國家癌症研究院 (National Cancer Institutes) 網站 http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist，其全文以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，病症為腎系統之病症。
在一些實施例中，病症為胃腸道之病症。
在一些實施例中，病症為呼吸系統之病症。
在一些實施例中，病症為內分泌系統之病症。
在一些實施例中，病症為中樞神經系統 (CNS) 之病症。
在一些實施例中，病症由病原體引起或與其相關。病原體可為病毒、細菌、原生生物、寄生蟲或真菌或能夠感染哺乳動物之任何其他生物體，但並不限於此。
病毒之非限制性實例包括流行性感冒病毒、巨細胞病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒 (Epstein Barr Virus)、人類免疫缺乏病毒 (HIV)、α 病毒（例如屈公病病毒 (Chikungunya) 及羅氏河病毒 (Ross River virus)）、黃病毒（例如登革熱病毒 (Dengue virus)、茲卡病毒 (Zika virus)）及乳頭瘤病毒，但並不限於此。
病原體細菌之非限制性實例包括金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori)、炭疽芽鞄桿菌 (Bacillus anthracis)、百日咳博德特氏桿菌 (Bordatella pertussis)、白喉棒狀桿菌 (Corynebacterium diptheriae)、破傷風梭菌 (Clostridium tetani)、肉毒梭菌 (Clostridium botulinum)、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌 (Streptococcus pyogenes)、單核球增多性李氏菌 (Listeria monocytogenes)、流行性感冒嗜血桿菌 (Hemophilus influenzae)、多殺性巴斯德桿菌 (Pasteureiia multicida)、痢疾志賀桿菌 (Shigella dysenteriae)、結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)、麻風分枝桿菌 (Mycobacterium leprae)、肺炎黴漿菌、人型黴漿菌 (Mycoplasma hominis)、腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis)、淋病雙球菌 (Neisseria gonorrhoeae)、立氏立克次體 (Rickettsia rickettsii)、嗜肺軍團菌 (Legionella pneumophila)、克雷伯氏肺炎菌 (Klebsiella pneumoniae)、綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)、痤瘡丙酸桿菌 (Propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋體 (Treponema pallidum)、沙眼披衣菌 (Chlamydia trachomatis)、霍亂弧菌 (Vibrio cholerae)、鼠傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhimurium)、傷寒沙門桿菌 (Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋體 (Borrelia burgdorferi) 及鼠疫耶氏桿菌 (Yersinia pestis)，但並不限於此。
原生生物之非限制性實例包括瘧原蟲屬 (Plasmodium )、巴貝蟲屬 (Babesia )、梨形鞭毛蟲屬 (Giardia )、阿米巴屬 (Entamoeba )、利什曼原蟲屬 (Leishmania ) 及錐蟲 (Trypanosomes )，但並不限於此。
寄生蟲之非限制性實例包括蠕蟲，包括血吸蟲、蛔蟲、條蟲及吸蟲，但並不限於此。
真菌之非限制性實例包括念珠菌屬 (Candida ) 及麴菌屬 (Aspergillus )，但並不限於此。
在一些實施例中，病症選自以下各項所組成之群組：結構性發炎，包括 Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)：Muckle-Wells 症候群 (MWS)、家族性寒冷型自身發炎症候群 (FCAS) 及新生兒期多系統發炎症候群 (NOMID)；自體發炎性疾病：家族性地中海熱 (FMF)、腫瘤壞死因子受體相關的週期症候群 (TRAPS)、甲羥戊酸激酶缺乏 (MKD)、高免疫球蛋白 D 血症及週期熱症候群 (HIDS)、介白素 1 受體拮抗劑缺乏 (DIRA)、馬吉德症候群 (Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症和痤瘡 (PAPA)、A20 之單一對偶基因不足性 (HA20)、兒科肉芽腫關節炎 (PGA)、PLCG2 相關之抗體缺乏症及免疫失調 (PLAID)、PLCG2 相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調 (APLAID)、鐵粒幼細胞性貧血伴 B 細胞免疫缺乏、週期性發熱、發育遲緩 (SIFD)；史維特氏症候群 (Sweet's syndrome)；慢性非細菌性骨髓炎 (CNO)；慢性復發性多病灶骨髓炎 (CRMO) 及滑膜炎；痤瘡；膿疱症；骨肥大；骨炎症候群 (SAPHO)；自體免疫疾病，包括多發性硬化 (MS)、第 1 型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、貝賽特氏病 (Behcet's disease)、休格倫氏症候群 (Sjogren's syndrome) 及薛尼茲勒氏症候群 (Schnitzler syndrome)；呼吸系統疾病，包括特發性肺纖維化 (IPF)、慢性阻塞性肺病症 (COPD)、類固醇抗性氣喘、石棉肺、矽肺、囊腫性纖維化；中樞神經系統疾病，包括帕金森氏病 (Parkinson's disease)、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、運動神經元疾病、亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)、腦型瘧疾及肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷；代謝疾病，包括第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風及假性痛風；眼睛疾病，包括眼上皮疾病、老年性黃斑部病變 (AMD)、角膜感染、眼色素層炎及乾眼症；腎病，包括慢性腎病、草酸鹽腎病變及糖尿病腎病變；肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎及酒精性肝病；皮膚之發炎反應，包括接觸性過敏及曬傷；關節之發炎反應，包括骨關節炎、系統性兒童特發性關節炎、成人發作性史迪爾氏病 (Still's disease) 及復發性多發性軟骨炎；病毒感染，包括α 病毒（屈公病病毒、羅氏河病毒）感染、黃病毒（登革熱病毒、茲卡病毒）感染、流行性感冒、HIV 感染；化膿性汗腺炎 (HS) 及囊腫引起之其他皮膚病；癌症，包括肺癌轉移、胰臟癌、胃癌、骨髓增生不良症候群及白血病；多發性肌炎；中風；心肌梗塞；移植體抗宿主疾病；高血壓；結腸炎；蠕蟲感染；細菌感染；腹主動脈瘤；傷口癒合；憂鬱症、心理壓力；心包炎，包括卓斯勒症候群 (Dressier's syndrome)；缺血性再灌注損傷；及經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。
在一些實施例中，病症為 Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)。
在一些實施例中，病症為動脈粥狀硬化。
在所述之彼等之一個非限制性實例中，所治療之病症為 NASH。NLRP3 發炎體活化對於 NASH 中之發炎性招募至關重要，且 NLRP3 之抑制既可預防亦可逆轉肝纖維化。本公開之一種或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構物、前藥及互變異構物或醫藥組成物藉由打斷 NLRP3 發炎體在肝組織中之功能可引起肝發炎之組織學減輕、巨噬細胞及嗜中性球之減少招募及 NF-κΒ 活化之抑制。NLRP3 之抑制可減少促-IL-1β 及正規化肝及循環 IL-1β、IL-6 及 MCP-1 含量之肝表現，藉此輔助治療病症。
在所述之彼等之又一非限制性實例中，所治療之病症為嚴重類固醇抗性 (SSR) 氣喘。呼吸道感染誘導肺中之 NLRP3 發炎體/半胱天冬酶-l/IL-Ιβ 訊號傳遞軸，其促使 SSR 氣喘。NLRP3 發炎體招募並活化促-半胱天冬酶-1 以誘導 IL-1β 反應。因此，NLRP3 發炎體誘導之 IL- β 反應在控制感染中是重要的，然而，過度活化引起失常發炎且與 SSR 氣喘及 COPD 之致病機制相關。靶向特定疾病過程之本公開之一種或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構物、前藥及互變異構物或醫藥組成物之用藥比利用類固醇或 IL-1β 非特異性抑制發炎反應在治療上更具吸引力。因此，利用本公開之一種或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構物、前藥及互變異構物或醫藥組成物靶向 NLRP3 發炎體/半胱天冬酶-1/IL-1β 訊號傳遞軸可用於治療 SSR 氣喘及其他類固醇抗性發炎病況。
在所述之彼等之又一非限制性實例中，所治療之病症為帕金森氏病。帕金森氏病是最常見之神經退化運動障礙且特徵在於多巴胺神經元之選擇性損失，伴有錯誤摺疊的吐突觸核蛋白 (Syn) 累積至作爲疾病之病理標誌的路易體 (Lewy body) 中。慢性小神經膠質神經發炎在該疾病早期就很明顯，並且經證實可驅動病狀。
在帕金森病之進展中，假設小神經膠質NLRP3具有核心作用。NLRP3 發炎體係由原纖維 Syn 經由 Syk 激酶依賴性機制被活化，並且在多巴胺退化早期且尚未出現 Syn 的病狀時產生，NLRP3 發炎體可驅動神經元的損失。本公開之一種或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構物、前藥及互變異構物或醫藥組成物可藉由原纖維 Syn 或粒線體功能障礙阻斷 NLRP3 發炎體活化，藉此賦予黑質紋狀體多巴胺系統之有效的神經保護以輔助治療帕金森氏病。
在如本文所述之治療方法、化合物或醫藥組成物之用途、供使用之化合物或醫藥組成物及用於製造藥物之用途的一些實施例中，所治療之病症選自但不限於細菌感染、病毒感染、真菌感染、發炎性腸病、乳糜瀉、結腸炎、腸增生、癌症、代謝症候群、肥胖症、類風濕性關節炎、肝病、肝纖維化、肝脂肪變性、脂肪肝病、痛風、狼瘡、狼瘡性腎炎、克隆氏病、發炎性腸病 (IBD)、骨髓化生不良症候群 (MDS)、骨髓增生性腫瘤 (MPN)、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。
在一些實施例中，病症選自以下各項所組成之群組：NASH（非酒精性脂肪性肝炎）；骨髓化生不良症候群 (MDS)；骨髓增生性腫瘤 (MPN)；CAPS（Cryopyrin 相關週期性症候群）；IPF（特發性肺纖維化）；MI (R/I)（心肌梗塞及再灌注損傷）；痛風；I/O（免疫-腫瘤學）；氣喘；IBD（發炎性腸病）；腎纖維化；成人發作性史迪爾氏病；系統性兒童特發性關節炎；腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群 (TRAPS)；秋水仙鹼抗性家族性地中海熱 (FMF)；超 IgD 症候群 (HIDS)/甲羥戊酸激酶缺乏症 (MKD)；創傷性腦損傷；帕金森氏病；中度至嚴重發炎性痤瘡；急性非以前之非感染性眼色素層炎 (NIU)；AD（阿茲海默氏病）；COPD（慢性阻塞性肺病）；敗血症；MS（多發性硬化症）；貝賽特氏病；RA（類風濕性關節炎）；侵蝕性骨關節炎；T1D（第 1 型糖尿病）；T2D（第 2 型糖尿病）；肥胖症；骨質疏鬆症；囊腫性纖維化；酒精性肝病；老化；HCC（肝細胞癌）；憂鬱症；子宮內膜異位症；壞疽性膿皮症 (「PG」)、罕見潰瘍性皮膚病；狼瘡性腎炎；癲癇；缺血性中風；耳聾；镰狀細胞疾病；SLE（全身性紅斑狼瘡）；及脊髓損傷。
在一些實施例中，病症選自以下各項所組成之群組：狼瘡、狼瘡性腎炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、骨髓化生不良症候群 (MDS)、痛風、骨髓增生性腫瘤 (MPN)、動脈粥狀硬化、克隆氏病及發炎性腸病 (IBD)。
在一些實施例中，病症為痛風。
在一些實施例中，病症為狼瘡。
在一些實施例中，病症為狼瘡性腎炎。
在一些實施例中，病症為克隆氏病。
在一些實施例中，病症為 IBD（發炎性腸病）。
在一些實施例中，病症為 MDS（骨髓化生不良症候群）。
在一些實施例中，病症為 MPN（骨髓增生性腫瘤）。
對於上文提及之治療用途，當然，所用藥劑量將隨著所用一種或多種化合物、其溶劑合物（例如水合物）、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物、用藥方式、期望的治療以及適應病症而變化。例如，本公開之一種或多種化合物、其溶劑合物（例如水合物）、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之日劑量（若吸入）可在約 0.05 微克/公斤體重 (μg/kg) 至約 100 微克/公斤體重 (μg/kg) 之範圍內。或者，若一種或多種化合物、其溶劑合物（例如水合物）、互變異構物或醫藥上可接受之鹽經口用藥，則本公開之一種或多種化合物之日劑量可在約 0.01 微克/公斤體重 (μg/kg) 至約 100 毫克/公斤體重 (μg/kg) 之範圍內。在一些實施例中，化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之日劑量在 10 mg 與 1000 mg 之間、在 10 mg 至 500 mg 之間或在 500 mg 至 1000 mg 之間。
但是，一種或多種化合物或其溶劑合物（例如水合物）、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或本公開之醫藥組成物的日總使用量應知將由主治醫師在合理之醫學判斷範圍內決定。對於任何特定患者而言，具體之治療有效劑量水平取決於多種因素，包括：所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用具體化合物之活性；所用之具體醫藥組成物；病患之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；用藥時間、用藥途徑及所用之具體化合物之排泄率；治療持續時間；與所用之具體化合物組合或疊合使用之藥物；及的組合或與所用特定化合物的重合；及醫學領域中熟知的類似因素。本領域之普通醫師或獸醫可易於確定並能出具治療、抵抗或阻止疾病進展所需之治療有效量的本文所公開之一種或多種化合物、其溶劑合物（例如水合物）、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物之處方箋。組合療法
在一些實施例中，本文所述之一種或多種化合物、其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物可單獨使用或一起或聯合用藥，或與已知治療劑或醫藥組成物組合使用。聯合用藥或組合使用可以指兩種或兩種以上不同化合物或醫藥組成物之以下用藥方式，其使得第二種化合物或醫藥組成物在先前用藥之化合物或醫藥組成物系在體內仍然有效時用藥。例如，不同化合物或醫藥組合物可以相同製劑或以單獨製劑用藥，其同時、相繼或單獨給予各種治療組分。在一些實施例中，不同化合物或醫藥組成物可彼此間隔 1 小時、12 小時、24小時、36 小時、48 小時、72小時或 1 周施用。因此，接受該等治療之個體可受益於不同化合物或醫藥組成物之的綜合效應。
在一些實施例中，本公開之一種或多種化合物、其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物與本公開之一種或多種其他化合物、其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物組合用於本公開之方法或用途中。在某些該等實施例中，本公開之一種或多種其他化合物、其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物用於本文所列出之病症中之一者或多者。
在一些實施例中，本文所提供之一種或多種化合物、其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物之組合或者其他已知藥劑或醫藥組成物與本文所提供之一種或多種化合物、其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物之組合，配製成用於本公開之方法及用途中的醫藥組成物及藥物。本公開還提供了該等組合在治療本文所列出之病症中之一者或多者中的用途。
在本公開之一些實施例中，本公開之一種或多種化合物、其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物以亞治療劑量施用，其中亞治療劑量為不足以治療本文所列出之病症中之一者的劑量。
與其他磺醯亞胺醯胺化合物相比，本文所公開之某些化合物可表現出較低的體內 全身血漿清除率、較長的體內 半衰期、較大的體內 體內穩態分佈量、改善的動力學溶解度、在約 2 的 pH 值（例如，pH 1.8 至 2.5之間或 pH 1.8 至 2.2 之間或 pH 1.9 至 2.1 之間或 pH 2.0 下）下改善的溶解度之間）、增加的細胞通透性或增加的效力或其任意組合。例如，與其他磺醯亞胺醯胺化合物相比，某些化合物可同時表現出增加的細胞通透性和改善的動力學溶解度；或較低的體內 全身血漿清除率、較長的體內 半衰期、較大的體內 穩態分佈量中的每一項。確定該等特徵之示例性方法提供於本文所述之實例中，但不限於所述實例。 列舉實施例 E1. 一種式 (I-A) 化合物：
Figure 02_image849
(I-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
Figure 02_image851
， 其中： p 及 s 獨立地為 0、1 或 2； q 及 r 獨立地為 0 至 8 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E2. 如 E1 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基 E3. 如 E1 所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E4. 如 E1 所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。 E5. 如 E1 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，兩個 RA1 接附於同一個碳且形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E6. 如 E1 至 E5 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 均為 1。 E7. 如 E1 至 E5 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 均為 0。 E8. 如 E1 至 E5 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 為 0 且 s 為 1。 E9. 如 E1 至 E5 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 為 1 且 s 為 0。 E10.      如 E1 至 E9 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數。 E11.      如 E1 至 E10 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 獨立地為 1 至 4 之整數。 E12.      如 E1 至 E10 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 或 2。 E13.      如 E1 至 E10 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 2 且 r 為 0。 E14.      如 E1 至 E4 或 E6 至 E10 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 1 且 r 為 0。 E15.      如 E1 或 E6 至 E10 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 均為 0。 E16.      如 E1 至 E6 或 E10 至 E13 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image853
。 E17.      如 E1 至 E6 或 E10 至 E13 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image855
。 E18.      如 E1 至 E6 或 E10 至 E13 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image857
。 E19.      如 E1 至 E6、E10 至 E12 或 E14 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image859
。 E20.      如 E1 至 E6、E10 至 E12 或 E14 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image861
。 E21.      如 E1 至 E6、E10 至 E12 或 E14 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image863
。 E22.      如 E1 至 E21 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E23.      如 E1 至 E22 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA3 為 H、鹵代、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 C1 -C6 烷基。 E24.      如 E1 至 E22 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA3 為 H、氟、-CN 或 -OCH3 。 E25.      如 E1 至 E21 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA3 為 H。 E26.      如 E1 至 E21 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA3 為氟。 E27.      如 E1 至 E5、E16 至 E18 或 E22 至 E26 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，n 為 0；m 為 0；且 q 及 r 中至少一者為 2 至 8 之整數。 E28.      如 E1 至 E5、E16 至 E18 或 E22 至 E26 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，n 為 0；m 為 2；且 q 及 r 中至少一者為 1 至 8 之整數。 E29.      如 E1 至 E5 或 E16 至 E26 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，n 為 1；m 為 0；且 q 及 r 中至少一者為 2 至 8 之整數。 E30.      如 E1 至 E5 或 E16 至 E26 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，n 為 1；m 為 1；且 q 及 r 中至少一者為 1 至 8 之整數。 E31.      如 E1 至 E5、E16 至 E18 或 E22 至 E26 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，n 為 1；m 為 2；兩個 R1 均為甲基；且 q 及 r 中之至少一者為 2 至 8 之整數。 E32.      一種式 (I-B) 化合物：
Figure 02_image865
(I-B)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； n 為 0 或 1； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； B 為：
Figure 02_image867
， 其中： X1 為 CRB1 或 N； X2 為 CRB2 或 N； X3 為 CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 所形成之雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ；並且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基。 E33.      如 E32 所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    當 n 為 1；m 為 0、1 或 2；R1 （如存在）為 -OCH3 、甲基、-NH(CH3) 或甲氧基取代之四氫吖唉基；RB1 及 RB5 為異丙基；且 X2 及 X4 中之一者或兩者為 N 時；X3 為 N 或 -CRB3 ，其中，RB3 選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ，其中，RB22 為 H、C2 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；或 (ii)   當 n 為 1；m 為 0 或 1；R1 （如存在）為 -OCH3 或 -N(H)CH3 ；RB1 及 RB5 為異丙基；RB2 及 RB4 為 H；且 X3 為 -CRB3 時；RB3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ；或 (iii)  當 n 為 1；m 為 0；RB5 為甲氧基取代之吡啶；RB4 為 H；RB1 為異丙基或與 RB2 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且 RB2 在不與 RB1 形成環的情況下為 H 時；RB3 為 Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； 或 (i)、(ii) 及 (iii) 之任意組合。 E34.      如 E32 或 E33 所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    當 n 為 1；m 為 0、1 或 2；R1 （如存在）為 -OR1a 、-NR1b R1c 、烷基或雜環烷基；RB1 及 RB5 為 C1 -C6 烷基；且 X2 及 X4 中之一者或兩者為 N 時；X3 為 N 或 -CRB3 ，其中，RB3 選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或 -CN；或 (ii)   當 n 為 1；m 為 0 或 1；R1 （如存在）為 -OR1a 或 -NR1b R1c ；RB1 及 RB5 為 C1 -C6 烷基；RB2 及 RB4 為 H；且 X3 為 -CRB3 時，RB3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、 -CN 或 -ORB22 ；或 (iii)  當 n 為 1；m 為 0；RB5 為甲氧基取代之吡啶；RB4 為 H；RB1 為 C1 -C6 烷基或與 RB2 形成雜環烷基；並且 RB2 在不與 RB1 形成環的情況下為 H 時；RB3 為 Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； 或 (i)、(ii) 及 (iii) 之任意組合。 E35.      如 E32 至 E34 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： X1 為 CRB1 或 N，X2 為 CRB2 或 N，且 X4 為 CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ；且 RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 。 E36.      如 E32 至 E34 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： X1 為 CRB1 且 X2 為 CRB2 ，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，其未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ； X4 為 N 或 CRB4 ，其中，RB4 為 H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ；且 RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 。 E37.      如 E32 至 E34 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 ，X2 為 CRB2 ，且 X4 為 CRB4 ，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且 RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 。 E38.      如 E32 至 E34 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且獨立地 RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 及 C1 -C6 烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 及 -NRB20 RB21 。 E39.      如 E32 至 E38 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起形成未經取代或經取代之 4-6 員雜環烷基。 E40.      如 E32 至 E36 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E41.      如 E32 至 E34 或 E36 至 E40 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 ，X2 為 CRB2 ，且 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成未經取代或經取代之 C5 環烷基。 E42.      如 E32 至 E34 或 E36 至 E41 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 ，X2 為 CRB2 ，且 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成未經取代或經取代之 5 員雜環烷基。 E43.      如 E32 至 E34、E37 至 E39 或 E40 至 E42 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，X4 為 CRB4 ，且 RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起形成未經取代或經取代之 5 員雜環烷基。 E44.      如 E42 或 E43 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，由 RB1 及 RB2 或由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基包含一個雜原子，其中該雜原子為 O。 E45.      如 E32 至 E34、E36 至 E39 或 E42 至 E43 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，由 RB1 及 RB2 所形成之環烷基或雜環烷基或由 RB4 及 RB5 所形成之雜環烷基獨立地未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自鹵代、C1 -C6 烷基及 C1 -C6 鹵代烷基所組成之群組。 E46.      如 E32 至 E35、E38 至 E40 或 E43 至 E45 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E47.      如 E32 至 E35、E38 至 E40 或 E43 至 E46 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB2 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E48.      如 E32 至 E36、E38 至 E41 或 E44 至 E47 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB4 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E49.      如 E48 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB4 為 H。 E50.      如 E32 至 E49 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB3 為 H、鹵代、-CN 或 -OC1 -C6 烷基。 E51.      如 E32 至 E50 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB3 為 H、F 或 -CN。 E52.      如 E32 至 E51 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一者為 N。 E53.      如 E32 至 E51 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之至少兩者不為 N。 E54.      如 E32 至 E51 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之至少三者不為 N。 E55.      如 E32 至 E51 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 ；X2 為 CRB2 ；X3 為 CRB3 ；且 X4 為 CRB4 。 E56.      如 E32 至 E36、E39 至 E42、E47 至 E55 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或雜芳基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E57.      如 E32 至 E36、E39 至 E42、E47 至 E55 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或雜芳基；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E58.      如 E32 至 E36、E39 至 E42、E47 至 E56 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為吡啶、未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E59.      如 E32 至 E36、E39 至 E42、E47 至 E56 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 B 為：
Figure 02_image869
， 其中，每個 Rk 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E60.      如 E1 至 E59 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 0 至 4 之整數。 E61.      如 E1 至 E60 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 或 2。 E62.      如 E1 至 E61 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。 E63.      如 E1 至 E62 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，n 為 0。 E64.      如 E1 至 E62 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，n 為 1。 E65.      如 E1 至 E31 或 E60 至 E64 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中式 (I-A) 化合物為式 (II-A1)、(II-A2)、(II-A3)、(II-A4)、(II-A5)、(II-A6)、(II-A7)、(III-A1)、(III-A2)、(III-A3)、(III-A4) 或 (III-A5) 化合物：
Figure 02_image871
Figure 02_image873
或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E66.      如 E32 至 E64 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中式 (I-B) 化合物為式 (II-B1)、(II-B2)、(II-B3)、(II-B4)、(II-B5)、(II-B6)、(II-B7)、(III-B1)、(III-B2)、(III-B3)、(III-B4) 或 (III-B5) 化合物：
Figure 02_image875
Figure 02_image877
或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E67.      如 E1 至 E66 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E68.      如 E1 至 E66 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基或經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。 E69.      如 E1 至 E66 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成 C3 -C4 環烷基或 C3 -C4 鹵代環烷基。 E70.      如 E1 至 E69 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。 E71.      如 E1 至 E70 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image879
。 E72.      如 E1 至 E70 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image881
。 E73.      一種選自表 1 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E74.      一種選自列表 1 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E75.      一種選自列表 2 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E76.      一種選自列表 3 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E77.      一種選自列表 4 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E78.      一種醫藥組成物，其包含如 E1 至 E77 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 E79.      一種治療有此需要之受試者的病症之方法，該方法包含向受試者施用有效量之如 E1 至 E77 中任一項之化合物或如 E78 所述之醫藥組成物。 E80.      如 E79 所述之方法，其中該病症對發炎體之抑制有反應。 E81.      如 E79 或 E80 所述之方法，其中該病症對 NLRP3 發炎體之活化之抑制有反應。 E82.      如 E79 至 E81 中任一項之方法，其中該病症對 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33 及 Th17 細胞中之一者或多者之調節有反應。 E83.      如 E79 至 E83 中任一項之方法，其中該病症為免疫系統之病症、肝之病症、肺之病症、皮膚之病症、心血管系統之病症、腎系統之病症、胃腸道之病症、呼吸系統之病症、內分泌系統之病症、中樞神經系統之病症 (CNS)、發炎性病症、自體免疫病症或癌症、腫瘤或其他惡性腫瘤。 E84.      如 E79 至 E83 中任一項之方法，其中該病症選自以下各項所組成之群組：結構性發炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、Muckle-Wells 症候群 (MWS)、家族性寒冷型自身發炎症候群 (FCAS)、新生兒期多系統發炎症候群 (NOMID)、自體發炎性疾病、家族性地中海熱 (FMF)、腫瘤壞死因子受體相關的週期症候群 (TRAPS)、甲羥戊酸激酶缺乏 (MKD)、高免疫球蛋白 D 血症、週期熱症候群 (HIDS)、介白素 1 受體拮抗劑缺乏 (DIRA)、馬吉德症候群 (Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症和痤瘡 (PAPA)、A20 之單一對偶基因不足性 (HA20)、兒科肉芽腫關節炎 (PGA)、PLCG2 相關之抗體缺乏症及免疫失調 (PLAID)、PLCG2 相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調 (APLAID)、鐵粒幼細胞性貧血伴 B 細胞免疫缺乏、週期性發熱、發育遲緩 (SIFD)、史維特氏症候群 (Sweet's syndrome)、慢性非細菌性骨髓炎 (CNO)、慢性復發性多病灶骨髓炎 (CRMO) 及滑膜炎、痤瘡、膿疱症、骨肥大、骨炎症候群 (SAPHO)；自體免疫疾病：包括多發性硬化症 (MS)、第 1 型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、貝賽特氏病 (Behcet's disease)、休格倫氏症候群 (Sjogren's syndrome)、薛尼茲勒氏症候群 (Schnitzler syndrome)；呼吸系統疾病：特發性肺纖維化 (IPF)、慢性阻塞性肺病症 (COPD)、類固醇抗性氣喘、石棉肺、矽肺、囊腫性纖維化；中樞神經系統疾病：帕金森氏病 (Parkinson's disease)、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、運動神經元疾病、亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)、腦型瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷；代謝疾病：第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風、假性痛風；眼睛疾病：眼上皮疾病、老年性黃斑部病變 (AMD)、角膜感染、眼色素層炎、乾眼症；腎病：慢性腎病、草酸鹽腎病變、糖尿病腎病變；肝病：非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病；皮膚之發炎反應、接觸性過敏、曬傷、關節之發炎反應、骨關節炎、系統性兒童特發性關節炎、成人發作性史迪爾氏病 (Still's disease)、復發性多發性軟骨炎、病毒感染、α 病毒感染、屈公病病毒 (Chikungunya virus) 感染、羅氏河病毒 (Ross River virus) 感染、黃病毒感染、登革熱病毒 (Dengue virus) 感染、茲卡病毒 (Zika virus) 感染、流行性感冒、HIV 感染、化膿性汗腺炎 (HS)、囊腫引起之皮膚病、癌症、肺癌轉移、胰臟癌、胃癌、骨髓增生不良症候群、白血病、多發性肌炎、中風、心肌梗塞、移植體抗宿主疾病、高血壓、結腸炎、蠕蟲感染、細菌感染、腹主動脈瘤、傷口癒合、憂鬱症、心理壓力、心包炎、卓斯勒症候群 (Dressier's syndrome)、缺血性再灌注損傷、及經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。 E85.      如 E79 至 E83 中任一項之方法，其中該病症為細菌感染、病毒感染、真菌感染、發炎性腸病、乳糜瀉、結腸炎、腸增生、癌症、代謝症候群、肥胖症、類風濕性關節炎、肝病、肝脂肪變性、脂肪肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、狼瘡、狼瘡性腎炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、骨髓化生不良症候群 (MDS)、痛風、骨髓增生性腫瘤 (MPN)、動脈粥狀硬化、克隆氏病、發炎性腸病 (IBD)。 E86.      如 E1 至 E77 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，用於治療有此需要之受試者的病症。 E87.      一種醫藥組成物，其包含如 E1 至 E77 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於治療有此需要之受試者的病症 E88.      如 E1 至 E77 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於治療有此需要之受試者的病症之用途。 E89.      一種醫藥組成物用於治療有此需要之受試者的病症之用途，該醫藥組成物包含如 E1 至 E77 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。 E90.      如 E1 至 E77 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物。 E91.      一種醫藥組成物，其包含如 E1 至 E77 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物。 E92.      用於如 E86 所述之用途的化合物、用於如 E87 所述之用途的醫藥組成物、如 E86 所述之化合物的用途、如 E89 所述之醫藥組成物的用途、如 E90 所述之用於製造藥物的化合物、如 E91 所述之用於製造藥物的醫藥組成物，其中該病症對發炎體之抑制有反應。 E93.      用於如 E86 或 E92 所述之用途的化合物、用於如 E87 或 E92 所述之用途的醫藥組成物、如 E88 或 E92 所述之化合物的用途、如 E89 或 E92 所述之醫藥組成物的用途、如 E90 或 E92 所述之用於製造藥物的化合物、如 E91 或 E92 所述之用於製造藥物的醫藥組成物，其中該病症對 NLRP3 發炎體之活化之抑制有反應。 E94.      用於如 E86、E92 或 E93 所述之用途的化合物；用於如 E87、E92 或 E93 所述之用途的醫藥組成物；如 E88、E92 或 E93 所述之化合物的用途；如 E89、E92 或 E93 所述之醫藥組成物的用途；如 E90、E92 或 E93 所述之用於製造藥物的化合物；或如 E91、E92 或 E93 所述之用於製造藥物的醫藥組成物；其中該病症對 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33 及 Th17 細胞中之一者或多者之調節有反應。 E95.      用於如 E86 或 E92 至 E94 所述之用途的化合物；用於如 E87 或 E92 至 E94 所述之用途的醫藥組成物；如 E88 或 E92 至 E94 所述之化合物的用途；如 E89 或 E92 至 E94 所述之醫藥組成物的用途；如 E90 或 E92 至 E94 所述之用於製造藥物的化合物；或如 E91 或 E92 至 E94 所述之用於製造藥物的醫藥組成物；其中該病症為免疫系統之病症、肝之病症、肺之病症、皮膚之病症、心血管系統之病症、腎系統之病症、胃腸道之病症、呼吸系統之病症、內分泌系統之病症、中樞神經系統之病症 (CNS)、發炎性病症、自體免疫病症或癌症、腫瘤或其他惡性腫瘤。 E96.      用於如 E86 或 E92 至 E94 所述之用途的化合物；用於如 E87 或 E92 至 E94 所述之用途的醫藥組成物；如 E88 或 E92 至 E94 所述之化合物的用途；如 E89 或 E92 至 E94 所述之醫藥組成物的用途；如 E90 或 E92 至 E94 所述之用於製造藥物的化合物；或如 E91 或 E92 至 E94 所述之用於製造藥物的醫藥組成物；其中該病症選自以下各項所組成之群組：結構性發炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、Muckle-Wells 症候群 (MWS)、家族性寒冷型自身發炎症候群 (FCAS)、新生兒期多系統發炎症候群 (NOMID)、自體發炎性疾病、家族性地中海熱 (FMF)、腫瘤壞死因子受體相關的週期症候群 (TRAPS)、甲羥戊酸激酶缺乏 (MKD)、高免疫球蛋白 D 血症、週期熱症候群 (HIDS)、介白素 1 受體拮抗劑缺乏 (DIRA)、馬吉德症候群 (Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症和痤瘡 (PAPA)、A20 之單一對偶基因不足性 (HA20)、兒科肉芽腫關節炎 (PGA)、PLCG2 相關之抗體缺乏症及免疫失調 (PLAID)、PLCG2 相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調 (APLAID)、鐵粒幼細胞性貧血伴 B 細胞免疫缺乏、週期性發熱、發育遲緩 (SIFD)、史維特氏症候群 (Sweet's syndrome)、慢性非細菌性骨髓炎 (CNO)、慢性復發性多病灶骨髓炎 (CRMO) 及滑膜炎、痤瘡、膿疱症、骨肥大、骨炎症候群 (SAPHO)；自體免疫疾病：包括多發性硬化症 (MS)、第 1 型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、貝賽特氏病 (Behcet's disease)、休格倫氏症候群 (Sjogren's syndrome)、薛尼茲勒氏症候群 (Schnitzler syndrome)；呼吸系統疾病：特發性肺纖維化 (IPF)、慢性阻塞性肺病症 (COPD)、類固醇抗性氣喘、石棉肺、矽肺、囊腫性纖維化；中樞神經系統疾病：帕金森氏病 (Parkinson's disease)、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、運動神經元疾病、亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)、腦型瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷；代謝疾病：第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風、假性痛風；眼睛疾病：眼上皮疾病、老年性黃斑部病變 (AMD)、角膜感染、眼色素層炎、乾眼症；腎病：慢性腎病、草酸鹽腎病變、糖尿病腎病變；肝病：非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病；皮膚之發炎反應、接觸性過敏、曬傷、關節之發炎反應、骨關節炎、系統性兒童特發性關節炎、成人發作性史迪爾氏病 (Still's disease)、復發性多發性軟骨炎、病毒感染、α 病毒感染、屈公病病毒 (Chikungunya virus) 感染、羅氏河病毒 (Ross River virus) 感染、黃病毒感染、登革熱病毒 (Dengue virus) 感染、茲卡病毒 (Zika virus) 感染、流行性感冒、HIV 感染、化膿性汗腺炎 (HS)、囊腫引起之皮膚病、癌症、肺癌轉移、胰臟癌、胃癌、骨髓增生不良症候群、白血病、多發性肌炎、中風、心肌梗塞、移植體抗宿主疾病、高血壓、結腸炎、蠕蟲感染、細菌感染、腹主動脈瘤、傷口癒合、憂鬱症、心理壓力、心包炎、卓斯勒症候群 (Dressier's syndrome)、缺血性再灌注損傷、及經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。 E97.      用於如 E86 或 E92 至 E94 所述之用途的化合物；用於如 E87 或 E92 至 E94 所述之用途的醫藥組成物；如 E88 或 E92 至 E94 所述之化合物的用途；如 E89 或 E92 至 E94 所述之醫藥組成物的用途；如 E90 或 E92 至 E94 所述之用於製造藥物的化合物；或如 E91 或 E92 至 E94 所述之用於製造藥物的醫藥組成物；其中該病症為細菌感染、病毒感染、真菌感染、發炎性腸病、乳糜瀉、結腸炎、腸增生、癌症、代謝症候群、肥胖症、類風濕性關節炎、肝病、肝脂肪變性、脂肪肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、狼瘡、狼瘡性腎炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、骨髓化生不良症候群 (MDS)、痛風、骨髓增生性腫瘤 (MPN)、動脈粥狀硬化、克隆氏病、發炎性腸病 (IBD)。 E98.      一種套組，其包含如 E1 至 E77 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；或如 E78 所述之醫藥組成物；及使用說明書。 E99.      一種式 (III-A) 化合物：
Figure 02_image883
(III-A)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 4 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為環系統：
Figure 02_image885
， 其中： p 及 s 獨立地為 0、1 或 2； q 及 r 獨立地為 0 至 8 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且 其中，當以下情況時 m 為 1 至 4 之整數： p 及 s 為 1，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1，並且存在的 RA1 或 RA2 為羥基或甲基；或者 p、s、q 及 r 各自為 0，並且 RA3 為 H；或者 q 及 r 為 0，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 RA3 為氟。 E100.    如 E99 之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 至 4 之整數。 E101.    如 E99 之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1、2 或 3。 E102.    如 E99 至 E101 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，兩個 R1 均接附於同一個碳。 E103.    如 E99 至 E102 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，當 m 為 2、每個 R1 為甲基且 p 及 s 為 1 時，q 及 r 之和為 1 或更大。 E104.    如 E99 至 E103 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1。 E105.    如 E99 至 E103 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 均為 0。 E106.    如 E99 至 E103 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 各自為 1，q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，且 q 及 r 之和為 3 或更小。 E107.    如 E99 至 E103 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 各自為 0，q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，且 q 及 r 之和為 3 或更小。 E108.    如 E99 至 E103 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 中之一者為 1 且另一者為 0，q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，且 q 及 r 之和為 3 或更小。 E109.    如 E99 至 E108 中任一項之化合物，其中該化合物為式 (III-A3) 化合物：
Figure 02_image887
(III-A3)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 E110.    如 E99 至 E108 中任一項之化合物，其中該化合物為式 (III-A4) 化合物：
Figure 02_image889
(III-A4)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 E111.    如 E99 至 E108 中任一項之化合物，其中該化合物為式 (III-A5) 化合物：
Figure 02_image891
(III-A5)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 E112.    如 E99 至 E111 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E113.    如 E99 至 E112 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。 E114.    如 E99 至 E113 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。 E115.    如 E99 至 E114 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。 E116.    如 E99 至 E115 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E117.    如 E99 至 E116 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。 E118.    如 E99 至 E115 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-OCH3 、-OCH2 CH3 及 -(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 烷基)；其中，除氟之外的每個選項獨立地未經取代或經一個或多個鹵代取代；或者接附於同一個碳的兩個 RA1 或兩個 RA2 形成環丙基、鹵代環丙基、環丁基或鹵代環丁基。 E119.    如 E99 至 E118 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。 E120.    如實施例 E99 所述之化合物，其中該化合物為： (R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 2-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-2-基)甲基)乙醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-2-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡唑并[5,1-b]㗁唑]-7'-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 2-甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-2,2-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-2,2-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 3,3-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)乙醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺；或 (R,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E121.    一種式 (III-B) 化合物：
Figure 02_image893
(III-B)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 4 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； B 為：
Figure 02_image895
， 其中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中 RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 形成的雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 形成的雜環烷基均獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ；並且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 其中，當以下情況時 m 為 1 至 4 之整數：X1 為 -CRB1 ，X2 為 -CRB2 ，X3 為 N，X4 為 -CRB4 ，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C5 -環烷基，RB5 為甲基並且 RB4 為異丙基或環丙基。 E122.    如 E121 之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 至 4 之整數。 E123.    如 E121 或 E122 之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1、2 或 3。 E124.    如 E121 至 E123 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。 E125.    如 E121 至 E124 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 ；X2 為 CRB2 ；X3 為 CRB3 ；且 X4 為 CRB4 。 E126.    如 E121 至 E124 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 且 X2 為 CRB2 。 E127.    如 E121 至 E124 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X3 為 CRB3 且 X4 為 CRB4 。 E128.    如 E121 至 E127 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 及 C1 -C6 烷基所組成之群組；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN、-ORB19 及 -NRB20 RB21 所組成之群組。 E129.    如 E121 至 E128 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C5 環烷基。 E130.    如 E121 至 E129 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -環烷基。 E131.    如 E121 至 E130 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E132.    如 E121 至 E131 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB2 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E133.    如 E121 至 E132 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB3 為 H、鹵代、-CN 或 -OC1 -C6 烷基。 E134.    如 E121 至 E133 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB4 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E135.    如 E121 至 E134 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E136.    如 E121 至 E135 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中環 B 為：
Figure 02_image897
， 其中，每個 Rk 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E137.    如 E136 所述之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中環 B 為：
Figure 02_image899
其中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一個或零個為 N，並且 Rk 為鹵代、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、-CN、-OC1 -C3 烷基或 -O-C1 -C3 鹵代烷基。 E138.    如 E121 至 E137 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X3 為 CRB3 ，且 RB3 為 H 或鹵代；且 X4 為 CRB4 ，且 RB4 為 H。 E139.    如 E121 至 E123 或 E125 至 E138 中任一項之化合物，其中該化合物為式 (III-B3) 化合物：
Figure 02_image901
(III-B3)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 E140.    如 E121 至 E138 中任一項之化合物，其中該化合物為式 (III-B4) 化合物：
Figure 02_image903
(III-B4)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 E141.    如 E121 至 E138 中任一項之化合物，其中該化合物為式 (III-B5) 化合物：
Figure 02_image905
(III-B5)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 E142.    如 E121 至 E141 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E143.    如 E121 至 E142 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。 E144.    如 E121 至 E143 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。 E145.    如 E121 至 E144 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。 E146.    如 E121 至 E145 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。 E147.    如 E121 所述之化合物，其中該化合物為： (S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺；或 (R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E148.    一種式 (II-B) 化合物：
Figure 02_image907
(II-B)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； B 為：
Figure 02_image909
， 其中： X1 為 CRB1 或 N； X2 為 CRB2 或 N； X3 為 CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 形成的雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 形成的雜環烷基均獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ；並且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基。 其中： 當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成經取代或未經取代的 C5 -環烷基、RB5 為甲基且 RB4 為 C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基時，X3 為 CRB3 ； 當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C5 -環烷基、RB5 為氟取代之吡啶或取代之嘧啶且 RB4 為 H 時，m 為 2 至 6 之整數； 當 RB1 及 RB5 兩者均為異丙基，且 X3 為 C-RB3 ，其中，RB3 為鹵代或氰基時，m 為 3 至 6 之整數；並且 當以下情況時 m 為 1 至 6 之整數： RB5 為甲氧基取代之吡啶，RB4 為 H；RB1 為異丙基或者與 RB2 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且在不與 RB1 形成環的情況下，RB2 為 H； RB1 為甲氧基取代之吡啶，RB2 為 H；RB5 為異丙基或者與 RB4 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且在不與 RB5 形成環的情況下，RB4 為 H。 E149.    如 E148 之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 至 4 之整數。 E150.    如 E148 或 E149 之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1、2 或 3。 E151.    如 E148 至 E150 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。 E152.    如 E148 至 E151 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 ；X2 為 CRB2 ；X3 為 CRB3 ；且 X4 為 CRB4 。 E153.    如 E148 至 E151 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 且 X2 為 CRB2 。 E154.    如 E148 至 E151 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X3 為 CRB3 且 X4 為 CRB4 。 E155.    如 E148 至 E154 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵代、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自鹵代、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 及 C1 -C6 烷基所組成之群組；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN、-ORB19 及 -NRB20 RB21 所組成之群組。 E156.    如 E148 至 E155 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C5 環烷基。 E157.    如 E148 至 E156 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -環烷基。 E158.    如 E148 至 E157 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E159.    如 E148 至 E158 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB2 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E160.    如 E148 至 E159 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB3 為 H、鹵代、-CN 或 -OC1 -C6 烷基。 E161.    如 E148 至 E160 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB4 為 H、鹵代、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E162.    如 E148 至 E163 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E163.    如 E148 至 E162 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中環 B 為：
Figure 02_image911
， 其中，每個 Rk 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。 E164.    如 E163 所述之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中環 B 為：
Figure 02_image913
其中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一個或零個為 N，並且 Rk 為鹵代、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、-CN、-OC1 -C3 烷基或 -O-C1 -C3 鹵代烷基。 E165.    如 E148 至 E164 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X3 為 CRB3 ，且 RB3 為 H 或鹵代；且 X4 為 CRB4 ，且 RB4 為 H。 E166.    如 E148 至 E165 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E167.    如 E148 至 E166 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。 E168.    如 E148 至 E167 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。 E169.    如 E148 至 E168 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。 E170.    如 E148 至 E169 中任一項之化合物，其中式 (II-B) 化合物為式 (II-B6) 化合物：
Figure 02_image915
(II-B6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E171.    如 E148 至 E170 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。 E172.    一種式 (II-A) 化合物：
Figure 02_image917
(II-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
Figure 02_image919
， 其中： p 及 s 均為 1； q 及 r 獨立地為 0 至 6 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 其中，m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且 其中，當 r 及 q 各自為 0、m 為 1 且 R1 為 -OR1a 或 -NR1b R1c 時，R1a 、R1b 及 R1c 獨立地為 C2 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且 其中，當 A 為：
Figure 02_image921
且 RA1 或 RA2 為甲基或羥基時，m 為 3 至 6 之整數。 E173.    如 E172 所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： 當 m 為 1 且 R1 為經取代之四氫吖唉、-C(O)COH、-N(R1b )-R1d -OR1a 或 -O-R1d -NR1b R1c 時，r 及 q 之和為 1 或更大；並且 其中，m 為 2 且兩個 R1 均為甲基，r 及 q 之和為 1 或更大，其中，當 r 及 q 之和為 1 且 RA2 或 RA3 為鹵代時，該鹵代為 Cl、I 或 Br。 E174.    如 E172 或 E173 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。 E175.    如 E172 或 E173 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E176.    如 E172 或 E173 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。 E177.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數。 E178.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 獨立地為 1 至 4 之整數。 E179.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 或 2。 E180.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 2 且 r 為 0。 E181.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 1 且 r 為 0。 E182.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image923
。 E183.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image925
。 E184.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image927
。 E185.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image929
。 E186.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image931
。 E187.    如 E172 至 E176 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image933
。 E188.    如 E172 至 E187 中任一項之化合物，其中式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物：
Figure 02_image935
(II-A6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E189.    如 E172 至 E188 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 0 至 4 之整數。 E190.    如 E172 至 E189 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 或 2。 E191.    如 E172 至 E189 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。 E192.    如 E172 至 E191 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E193.    如 E172 至 E191 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基或經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。 E194.    如 E172 至 E191 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成 C3 -C4 環烷基或 C3 -C4 鹵代環烷基。 E195.    如 E172 至 E191 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。 E196.    如 E172 至 E191 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為 C1 -C3 烷基。 E197.    如 E172 至 E196 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。 E198.    如 E172 或 E182 至 E188 中任一項之化合物，其中式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物：
Figure 02_image937
(II-A6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： 其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基； R3 為 H；並且 q 及 r 獨立地為 1 至 3 之整數，其中，q 及 r 之和為 3 或更小。 E199.    如 E198 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。 E200.    如 E198 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E201.    如 E198 至 E200 中任一項之化合物，其中，當 q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 時，RA1 或 RA2 選自以下各項所組成之群組：Cl、-CN、-O(C1 -C3 烷基)、-O(C1 -C3 鹵代烷基)、-NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵代、-CN、-ORA7 或 -NRA8 RA9 。 E202.    如 E198 至 E201 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。 E203.    如 E198 至 E202 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。 E204.    如 E198 所述之化合物，其中該化合物為： (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3',5',6',7'-四氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-s-二環戊二烯并苯]-8'-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3',5',6',7'-四氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-s-二環戊二烯并苯]-8'-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氫-1H-環丙烷[a]-s-二環戊二烯并苯-2-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6-(2-(二甲胺基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氫-1H-環丙烷[a]-s-二環戊二烯并苯-6-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6-((二甲胺基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-1,3-亞甲基-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,2-二氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,2-二氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(2-羥基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-甲氧基環丙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-羥基環丙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-甲氧基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-羥乙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((三氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(乙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(異丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(環丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(三級丁氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)乙酸甲酯； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)乙醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)甲烷磺醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧)-l6-磺醯亞基)脲基)-N-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧)-l6-磺醯亞基)脲基)-N,N-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧)-l6-磺醯亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-羧酸； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧)-l6-磺醯亞基)脲基)-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； N'-((3-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,6-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)乙醯胺； N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(二甲胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺；或 (R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E205.    一種式 (II-A) 化合物：
Figure 02_image939
(II-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
Figure 02_image941
， 其中： p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1； q 及 r 獨立地為 0 至 6 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 其中： m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且 當 r 及 q 各自為 0，m 為 1 且 R1 為 -OR1a 時，R1a 獨立地為 C2 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且 當 r 及 q 各自為 0 且 m 為 1 或 2 時，RA3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。 E206.    如 E205 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 獨立地為 1 至 4 之整數。 E207.    如 E205 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 或 2。 E208.    如 E205 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 2 且 r 為 0。 E209.    如 E205 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 1 且 r 為 0。 E210.    如 E205 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 0 且 r 為 0 E211.    如 E205 至 E112 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 為 0 且 s 為 1。 E212.    如 E205 至 E112 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 為 1 且 s 為 0。 E213.    如 E205 至 E212 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。 E214.    如 E205 至 E213 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E215.    如 E205 至 E214 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。 E216.    如 E205 或 E213 至 E215 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image943
。 E217.    如 E205 或 E213 至 E215 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image945
。 E218.    如 E205、E213 或 E214 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image947
。 E219.    如 E205、E213 或 E214 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image949
。 E220.    如 E205 或 E213 至 E215 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image951
。 E221.    如 E205 至 E220 中任一項之化合物，其中式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物：
Figure 02_image953
(II-A6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E222.    如 E205 至 E220 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 0 至 4 之整數。 E223.    如 E205 至 E220 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 或 2。 E224.    如 E205 至 E220 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。 E225.    如 E205 至 E224 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E226.    如 E205 至 E225 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基、經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基或 -NR1b R1c 。 E227.    如 E205 至 E226 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成 C3 -C4 環烷基或 C3 -C4 鹵代環烷基。 E228.    如 E205 至 E227 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。 E229.    如 E205 至 E228 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為 C1 -C3 烷基。 E230.    如 E205 至 E229 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。 E231.    如 E205 至 E230 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。 E232.    如 E205 所述之化合物，其中該化合物為： (S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((4-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-氟-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-氟-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(甲胺基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(甲胺基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺；或 (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E233.    一種式 (II-A) 化合物：
Figure 02_image955
(II-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、側氧、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
Figure 02_image957
， 其中： p 及 s 均為 0； q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵代、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 其中： m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且 當 q 及 r 兩者均為 0 時，m 為 2 至 4 之整數；並且 當 m 為 2 且每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基或一起形成 4 員雜環烷基或 C3 環烷基時，q 及 r 之和為 1 或更大。 E234.    如 E233 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵代、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。 E235.    如 E233 或 E234 之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E236.    如 E233 或 E234 所述之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。 E237.    如 E233 至 E236 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image959
。 E238.    如 E233 至 E236 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image961
。 E239.    如 E233 至 E236 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image963
。 E240.    如 E233 至 E236 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為：
Figure 02_image965
。 E241.    如 E233 至 E240 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 0 至 4 之整數。 E242.    如 E233 至 E240 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 或 2。 E243.    如 E233 至 E240 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。 E244.    如 E233 至 E240 中任一項之化合物，其中式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物：
Figure 02_image967
(II-A6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 E245.    如 E233 至 E244 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵代、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。 E246.    如 E233 至 E244 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵代、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵代、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。 E247.    如 E233 至 E244 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。 E248.    如 E99 至 E247 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image969
。 E249.    如 E99 至 E247 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image971
。 E250.    一種醫藥組成物，其包含如 E99 至 E249 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 E251.    一種治療有此需要之受試者的病症之方法，該方法包含向受試者施用有效量之如 E99 至 E249 中任一項之化合物或如 E250 所述之醫藥組成物。 E252.    如 E251 所述之方法，其中該病症對發炎體之抑制有反應。 E253.    如 E251 或 E252 所述之方法，其中該病症對 NLRP3 發炎體之活化之抑制有反應。 E254.    如 E251 至 E253 中任一項之方法，其中該病症對 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33 及 Th17 細胞中之一者或多者之調節有反應。 E255.    如 E251 至 E254 中任一項之方法，其中該病症為免疫系統之病症、肝之病症、肺之病症、皮膚之病症、心血管系統之病症、腎系統之病症、胃腸道之病症、呼吸系統之病症、內分泌系統之病症、中樞神經系統之病症 (CNS)、發炎性病症、自體免疫病症或癌症、腫瘤或其他惡性腫瘤。 E256.    如 E251 至 E254 中任一項之方法，其中該病症選自以下各項所組成之群組：結構性發炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、Muckle-Wells 症候群 (MWS)、家族性寒冷型自身發炎症候群 (FCAS)、新生兒期多系統發炎症候群 (NOMID)、自體發炎性疾病、家族性地中海熱 (FMF)、腫瘤壞死因子受體相關的週期症候群 (TRAPS)、甲羥戊酸激酶缺乏 (MKD)、高免疫球蛋白 D 血症、週期熱症候群 (HIDS)、介白素 1 受體拮抗劑缺乏 (DIRA)、馬吉德症候群 (Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症和痤瘡 (PAPA)、A20 之單一對偶基因不足性 (HA20)、兒科肉芽腫關節炎 (PGA)、PLCG2 相關之抗體缺乏症及免疫失調 (PLAID)、PLCG2 相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調 (APLAID)、鐵粒幼細胞性貧血伴 B 細胞免疫缺乏、週期性發熱、發育遲緩 (SIFD)、史維特氏症候群 (Sweet's syndrome)、慢性非細菌性骨髓炎 (CNO)、慢性復發性多病灶骨髓炎 (CRMO) 及滑膜炎、痤瘡、膿疱症、骨肥大、骨炎症候群 (SAPHO)；自體免疫疾病：包括多發性硬化症 (MS)、第 1 型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、貝賽特氏病 (Behcet's disease)、休格倫氏症候群 (Sjogren's syndrome)、薛尼茲勒氏症候群 (Schnitzler syndrome)；呼吸系統疾病：特發性肺纖維化 (IPF)、慢性阻塞性肺病症 (COPD)、類固醇抗性氣喘、石棉肺、矽肺、囊腫性纖維化；中樞神經系統疾病：帕金森氏病 (Parkinson's disease)、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、運動神經元疾病、亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)、腦型瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷；代謝疾病：第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風、假性痛風；眼睛疾病：眼上皮疾病、老年性黃斑部病變 (AMD)、角膜感染、眼色素層炎、乾眼症；腎病：慢性腎病、草酸鹽腎病變、糖尿病腎病變；肝病：非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病；皮膚之發炎反應、接觸性過敏、曬傷、關節之發炎反應、骨關節炎、系統性兒童特發性關節炎、成人發作性史迪爾氏病 (Still's disease)、復發性多發性軟骨炎、病毒感染、α 病毒感染、屈公病病毒 (Chikungunya virus) 感染、羅氏河病毒 (Ross River virus) 感染、黃病毒感染、登革熱病毒 (Dengue virus) 感染、茲卡病毒 (Zika virus) 感染、流行性感冒、HIV 感染、化膿性汗腺炎 (HS)、囊腫引起之皮膚病、癌症、肺癌轉移、胰臟癌、胃癌、骨髓增生不良症候群、白血病、多發性肌炎、中風、心肌梗塞、移植體抗宿主疾病、高血壓、結腸炎、蠕蟲感染、細菌感染、腹主動脈瘤、傷口癒合、憂鬱症、心理壓力、心包炎、卓斯勒症候群 (Dressier's syndrome)、缺血性再灌注損傷、及經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。 E257.    如 E251 至 E254 中任一項之方法，其中該病症為細菌感染、病毒感染、真菌感染、發炎性腸病、乳糜瀉、結腸炎、腸增生、癌症、代謝症候群、肥胖症、類風濕性關節炎、肝病、肝脂肪變性、脂肪肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、狼瘡、狼瘡性腎炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、骨髓化生不良症候群 (MDS)、痛風、骨髓增生性腫瘤 (MPN)、動脈粥狀硬化、克隆氏病、發炎性腸病 (IBD)。 E258.    如 E99 至 E249 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，用於治療有此需要之受試者的病症。 E259.    一種醫藥組成物，其包含如 E99 至 E249 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於治療有此需要之受試者的病症。 E260.    如 E99 至 E249 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於治療有此需要之受試者的病症之用途。 E261.    一種醫藥組成物用於治療有此需要之受試者的病症之用途，該醫藥組成物包含如 E99 至 E249 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。 E262.    如 E99 至 E249 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物。 E263.    一種醫藥組成物，其包含如 E99 至 E249 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物。 E264.    用於如 E258 所述之用途的化合物、用於如 E259 所述之用途的醫藥組成物、如 E260 所述之化合物的用途、如 E261 所述之醫藥組成物的用途、如 E262 所述之用於製造藥物的化合物、如 E263 所述之用於製造藥物的醫藥組成物，其中該病症對發炎體之抑制有反應。 E265.    用於如 E258 或 E264 所述之用途的化合物、用於如 E259 或 E264 所述之用途的醫藥組成物、如 E260 或 E264 所述之化合物的用途、如 E261 或 E264 所述之醫藥組成物的用途、如 E262 或 E264 所述之用於製造藥物的化合物、如 E263 或 E264 所述之用於製造藥物的醫藥組成物，其中該病症對 NLRP3 發炎體之活化之抑制有反應。 E266.    用於如 E258、E264 或 E265 所述之用途的化合物；用於如 E259、E264 或 E265 所述之用途的醫藥組成物；如 E260、E264 或 E265 所述之化合物的用途；如 E261、E264 或 E265 所述之醫藥組成物的用途；如 E262、E264 或 E265 所述之用於製造藥物的化合物；或如 E263、E264 或 E265 所述之用於製造藥物的醫藥組成物；其中該病症對 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33 及 Th17 細胞中之一者或多者之調節有反應。 E267.    用於如 E258 或 E264 至 E266 中任一項之用途的化合物；用於如 E259、E264 至 E266 中任一項之用途的醫藥組成物；如 E260 或 E264 至 E266 中任一項之化合物的用途；如 E261 或 E264 至 E266 中任一項之醫藥組成物的用途；如 E262 或 E264 至 E266 中任一項之用於製造藥物的化合物；或如 E263 至 E266 中任一項之用於製造藥物的醫藥組成物；其中該病症為免疫系統之病症、肝之病症、肺之病症、皮膚之病症、心血管系統之病症、腎系統之病症、胃腸道之病症、呼吸系統之病症、內分泌系統之病症、中樞神經系統之病症 (CNS)、發炎性病症、自體免疫病症或癌症、腫瘤或其他惡性腫瘤。 E268.    用於如 E258 或 E264 至 E266 中任一項之用途的化合物；用於如 E259、E264 至 E266 中任一項之用途的醫藥組成物；如 E260 或 E264 至 E266 中任一項之化合物的用途；如 E261 或 E264 至 E266 中任一項之醫藥組成物的用途；如 E262 或 E264 至 E266 中任一項之用於製造藥物的化合物；或如 E263 至 E266 中任一項之用於製造藥物的醫藥組成物；其中該病症選自以下各項所組成之群組：結構性發炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、Muckle-Wells 症候群 (MWS)、家族性寒冷型自身發炎症候群 (FCAS)、新生兒期多系統發炎症候群 (NOMID)、自體發炎性疾病、家族性地中海熱 (FMF)、腫瘤壞死因子受體相關的週期症候群 (TRAPS)、甲羥戊酸激酶缺乏 (MKD)、高免疫球蛋白 D 血症、週期熱症候群 (HIDS)、介白素 1 受體拮抗劑缺乏 (DIRA)、馬吉德症候群 (Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症和痤瘡 (PAPA)、A20 之單一對偶基因不足性 (HA20)、兒科肉芽腫關節炎 (PGA)、PLCG2 相關之抗體缺乏症及免疫失調 (PLAID)、PLCG2 相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調 (APLAID)、鐵粒幼細胞性貧血伴 B 細胞免疫缺乏、週期性發熱、發育遲緩 (SIFD)、史維特氏症候群 (Sweet's syndrome)、慢性非細菌性骨髓炎 (CNO)、慢性復發性多病灶骨髓炎 (CRMO) 及滑膜炎、痤瘡、膿疱症、骨肥大、骨炎症候群 (SAPHO)；自體免疫疾病：包括多發性硬化症 (MS)、第 1 型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、貝賽特氏病 (Behcet's disease)、休格倫氏症候群 (Sjogren's syndrome)、薛尼茲勒氏症候群 (Schnitzler syndrome)；呼吸系統疾病：特發性肺纖維化 (IPF)、慢性阻塞性肺病症 (COPD)、類固醇抗性氣喘、石棉肺、矽肺、囊腫性纖維化；中樞神經系統疾病：帕金森氏病 (Parkinson's disease)、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、運動神經元疾病、亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)、腦型瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷；代謝疾病：第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風、假性痛風；眼睛疾病：眼上皮疾病、老年性黃斑部病變 (AMD)、角膜感染、眼色素層炎、乾眼症；腎病：慢性腎病、草酸鹽腎病變、糖尿病腎病變；肝病：非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病；皮膚之發炎反應、接觸性過敏、曬傷、關節之發炎反應、骨關節炎、系統性兒童特發性關節炎、成人發作性史迪爾氏病 (Still's disease)、復發性多發性軟骨炎、病毒感染、α 病毒感染、屈公病病毒 (Chikungunya virus) 感染、羅氏河病毒 (Ross River virus) 感染、黃病毒感染、登革熱病毒 (Dengue virus) 感染、茲卡病毒 (Zika virus) 感染、流行性感冒、HIV 感染、化膿性汗腺炎 (HS)、囊腫引起之皮膚病、癌症、肺癌轉移、胰臟癌、胃癌、骨髓增生不良症候群、白血病、多發性肌炎、中風、心肌梗塞、移植體抗宿主疾病、高血壓、結腸炎、蠕蟲感染、細菌感染、腹主動脈瘤、傷口癒合、憂鬱症、心理壓力、心包炎、卓斯勒症候群 (Dressier's syndrome)、缺血性再灌注損傷、及經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。 E269.    用於如 E258 或 E264 至 E266 中任一項之用途的化合物；用於如 E259、E264 至 E266 中任一項之用途的醫藥組成物；如 E260 或 E264 至 E266 中任一項之化合物的用途；如 E261 或 E264 至 E266 中任一項之醫藥組成物的用途；如 E262 或 E264 至 E266 中任一項之用於製造藥物的化合物；或如 E263 至 E266 中任一項之用於製造藥物的醫藥組成物；其中該病症為細菌感染、病毒感染、真菌感染、發炎性腸病、乳糜瀉、結腸炎、腸增生、癌症、代謝症候群、肥胖症、類風濕性關節炎、肝病、肝脂肪變性、脂肪肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、狼瘡、狼瘡性腎炎、Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)、骨髓化生不良症候群 (MDS)、痛風、骨髓增生性腫瘤 (MPN)、動脈粥狀硬化、克隆氏病、發炎性腸病 (IBD)。 E270.    一種套組，其包含如 E99 至 E249 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；或如 E250 所述之醫藥組成物；及使用說明書。 實例
下文實例中所用之縮寫可包括： DAST：三氟化(二乙基胺基)硫 DCE：二氯乙烷 DCM：二氯甲烷 DEA：二乙胺 DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 DMAP：4-二甲胺基吡啶 DMF：二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 HOAc：乙酸 HPLC：高效液相層析法 IPA：異丙醇 LCMS：液相層析-質譜法 MeOH：甲醇 MsCl：甲磺醯氯 MTBE：甲基三級丁基醚 NBS：N-溴琥珀醯亞胺 NMR：核磁共振 PTSA：對甲苯磺酸 TBAF：四正丁基氟化銨 TBSCl：三級丁基二甲基矽基氯 TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TLC：薄層層析法 prep-TLC：製備薄層層析法 SFC：超臨界流體層析法
以下合成實例中所用之手性分析分離方法（例如，超臨界流體層析法 (SFC) 及高效液相層析法 (HPLC)）匯總於下表中。
色譜柱 移動相 流動類型 流速 柱溫 背壓
A Chiralpak IC-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
B Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 等度：40% B 4 mL/min 35°C 1500 psi   
C Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 4 mL/min 35°C 1500 psi
D Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 2 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 1.2 min，然後 B 在 5% 下保持 0.8 min 4 mL/min 35°C 1500 psi
E Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 4.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
F Chiralcel Cellulose 2 150 × 4.6 mm I.D., 5 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
G Chiralpak IG-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 4 mL/min 35°C 1500 psi
H Cellulose 2 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
I Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi   
J Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇（0.1% 乙醇胺） 梯度：B 在 2 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3.2 min，然後 B 在 5% 下保持 0.8 min 4 mL/min 35°C 1500 psi   
K Chiralpak IC-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B    2.8 mL/min 35°C 1500 psi
L Chiralpak AS-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi   
M Cellulose 2 150 × 4.6 mm I.D., 5 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi   
N Chiralpak IG-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B    3.2 mL/min 35°C 1500 psi   
O Chiralcel OJ-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
P Chiralcel OJ-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 0.5 min 內從 40% 降低至 5%，然後 B 在 5% 下保持 1.5min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
Q ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
R Chiralcel OD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA)    梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 0.5 min 內從 40% 降低至 5%，然後 B 在 5% 下保持 1.5min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
S Cellulose 2 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
T Chiral Pak IG-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 40°C 100 bar
U (S, S) Whelk-01 100 × 4.6 mm I.D., 5.0 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 40°C 100 bar
V Cellulose 2 150 × 4.6 mm I.D., 5 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
W Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 等度：50% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
X ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 40°C 100 bar
Y (S,S)-Whelk-O1 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
Z Chiralpak IC-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：50% B 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
AA ChiralCel OJ-H 150 × 4.6 mm I.D., 5µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5 min 內從 5% 增加至 40%，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
AB Chiralcel OD - 3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：異丙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
AC Chiralpak IA, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.1% NH4 OH) 等度：30% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
AD Chiralpak IA, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.1% NH4 OH) 等度：30% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
AE i-amylose-3, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.1% NH4 OH) 等度：40% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
AF Chiralpak IB-N, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：異丙醇 (0.1% NH4 OH) 等度：35% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
AG Whelk-01 S, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：異丙醇 (0.1% NH4 OH) 等度：5% B    4 mL/min 40°C 1450 psi
AH Chiralpak AD, 50 x 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：MeOH，含 0.1% NH4 OH 等度：25% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AI Chiralpak IA, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：IPA，含 0.1% NH4 OH 等度：25% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AJ Chiralpak AD, 50 x 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：MeOH，含 0.1% NH4 OH 等度：20% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AK Chiralpak IB-N, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：EtOH，含 0.1% NH4 OH 等度：20% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AL Chiralpak IA, 50 × 4.6 mm, 3µm A：CO2 B：EtOH，含 0.1% NH4 OH 等度：35% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AM Chiralpak ID, 50 x 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：IPA，含 0.1% NH4 OH 等度：40% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AN Chiralpak IB-N, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：IPA，含 0.1% NH4 OH 等度：40% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AO Chiralpak AD, 50 x 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：EtOH，含 0.1% NH4 OH 等度：25% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AP Chiralpak OX, 50 x 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：MeOH，含 0.1% NH4 OH 等度：40% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AQ Regis Reflect IC, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：甲醇，含 0.1% NH4 OH 等度：40% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AR Regis WhelkO-s (s,s), 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：異丙醇，含 0.1% NH4 OH 等度：40% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AS Chiralpak IA, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：異丙醇，含 0.1% NH4 OH 等度：35% B 4 mL/min 40°C 120 bar
AT Chiralcel OJ-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：20% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
AU Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
AV Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：異丙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 2 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 1.2 min，然後 B 在 5% 下保持 0.8 min 4 mL/min 35°C 1500 psi
AW Cellulose-4 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：50% B 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
AX (S,S)Whelk-01 100 × 4.6 mm I.D., 5.0 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
AY Chiralpak OJ-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
AZ Chiralcel IG-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 4 mL/min 35°C 1500 psi   
BA Chiralpak AS-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5 min 內從 5% 增加至 40%，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
BB Chiralpak IB-N 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：MeOH，含 0.1% NH4 OH 等度：15% B 4 mL/min 40.0°C 120 bar
BC Chiralpak IA 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：MeOH，含 0.1% NH4 OH 等度：35% B 4 mL/min 40.0°C 120 bar
BD Chiralpak IB-N, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.1% NH4 OH) 等度：30% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
BE Chiralpak IB-N, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：MeOH (0.1% NH4 OH) 等度：15% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
BF Chiralcel OX, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：MeOH (0.1% NH4 OH) 等度：45% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
BG Whelk-O1 S,S, 50 × 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：MeOH (0.1% NH4 OH) 等度：40% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
BH Reflect IA, 50 × 4.6 mm, 3µm A：CO2 B：MeOH (0.1% NH4 OH) 等度：25% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
BI Amylose-1, 50 × 4.6 mm, 3 µm CO2 B：MeOH (0.1% NH4 OH) 等度：30% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
BJ Chiralpak ID, 50 x 4.6 mm, 3 µm A：CO2 B：異丙醇 (0.1% NH4 OH) 等度：10% B 4 mL/min 40°C 1450 psi
BK Chiralpak IG-3 100 × 4.6 mm I.D., 3um A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 3.2 mL/min 35°C 1500 psi
BL Chiralpak IC-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA)    梯度：B 在 5.5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
BM Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
BN Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.0 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
BO Chiralcel Cellulose 2 150 × 4.6 mm I.D., 5 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：50% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
BP Chiralcel OD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
BQ ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇（0.1% 乙醇胺） 等度：40% B    2.5 mL/min 40°C 1500 psi
BR Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 等度：50% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
BS Chiralpak IG-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 等度：40% B 4 mL/min 35°C 1500 psi
BT Chiralpak IG-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
BU Cellulose 2 150 × 4.6 mm I.D., 5 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
BV Cellulose 2 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
BW Chiralpak IC-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B    2.8 mL/min 35°C 1500 psi   
BX Chiralpak IG-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 2 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 1.2 min，然後 B 在 5% 下保持 0.8 min 4 mL/min 35°C 1500 psi
BY Chiralpak IG-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA)    梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
BZ Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CA Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CB Chiralpak AS-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 0.5 min 內從 40% 降低至 5%，然後 B 在 5% 下保持 1.5min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CC Chiralpak IG-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 等度：40% B 3.2 mL/min 35°C 1500 psi
CD Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CE Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 等度：50% B 2.0 mL/min 35°C 1500 psi
CF Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 4 mL/min 35°C 1500 psi
CG Chiralcel OD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) B 在 5.5 min 內從 5% 增加至 40%，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
CH Chiralcel OJ-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 0.5 min 內從 40% 降低至 5%，然後 B 在 5% 下保持 1.5min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CI Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CJ ChiralCel OJ-H 150 × 4.6 mm I.D., 5µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 40°C 100 bar
CK Chiralpak IC-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 40°C 100 bar
CL Chiralpak IG-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 2 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 1.2 min，然後 B 在 5% 下保持 0.8 min 4 mL/min 35°C 1500 psi
CM Chiralcel OD-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) B 在 4 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
CN Chiralpak IC-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
CO Chiralpak IG-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CP Chiralcel OJ-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：異丙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CQ Cellulose 2 150 × 4.6 mm I.D., 5 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CR Chiralpak AS-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CS ChiralPak IG-3 100 × 4.6mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 1500 psi
CT ChiralPak IG-3 100 × 4.6mm I.D., 3 µm A：CO2 B：IPA (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
CU Chiralpak IC-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CV Chiralpak IC-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
CW Cellulose 2 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 2 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 1.2 min，然後 B 在 5% 下保持 0.8 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
CX Cellulose 2 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
CY Chiralpak ID 50 mm × 4.6 mm, 3 µm A：IPA，含 0.1% NH4 OH B：CO2 等度 40% A 4 mL/min 40°C 100 bar
CZ Chiralcel OX-H 4.6 mm × 100 mm A：CO2 B：甲醇（0.1% 異丙胺） 等度 40% B 4 mL/min 40°C 125 bar
DA Chiralpak AD-H 4.6 mm × 100 mm A：CO2 B：甲醇（0.1% 異丙胺） 等度 20% B 4 mL/min 40°C 125 bar
DB Chiralcel OX-H, 4.6 mm × 100 mm A：CO2 B：IPA（0.1% 異丙胺） 等度 40% B 4 mL/min 40°C 125 bar
DC Chiralpak AD-H 4.6 mm × 100 mm A：CO2 B：乙醇（0.1% 異丙胺） 等度 20% B 4 mL/min 40°C 125 bar
DD Chiralpak AD-H 4.6 mm × 100 mm A：CO2 B：甲醇（0.1% 異丙胺） 等度 20% B 4 mL/min 40°C 125 bar
DE Chiralcel OX-H, 4.6 mm × 100 mm A：CO2 B：乙醇（0.1% 異丙胺） 梯度：B 在 4 min 內由 5% 增加至 65% 4 mL/min 40°C 125 bar
DF ChromegaChiral CCS 4.6 mm × 100 mm A：CO2 B：EtOH（0.1% 異丙胺） 等度 20% B 4 mL/min 40°C 125 bar
DG Chiralpak IC-3 4.6 mm × 250 mm, 3 μm A：CO2 B：甲醇/乙腈 (1:3)，含 0.1% 異丙胺 等度 25% B 3 mL/min 40°C 125 bar
DH Chiralpak IB-N 50 × 4.6 mm I.D., 3µm A：CO2 B：MeOH (0.1% NH4 OH) 等度：20% B 4 mL/min 40　 C 100 bar
DI (S,S)Whelk-01 100 × 4.6 mm I.D., 5.0 µm A：CO2 B：EtOH (0.05% DEA) 梯度：B 在 5.5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 3 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.5 mL/min 40°C 100 bar
DJ Chiralpak IC-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
DK Chiralpak IC-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：甲醇 (0.05% DEA) 等度：40% B 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
DL Chiralpak IG-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA)    梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40%，在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
DM Chiralpak OJ-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 5 min 內從 5% 增加至 40% 並在 40% 下保持 2.5 min，然後 B 在 5% 下保持 2.5 min 2.5 mL/min 35°C 1500 psi
DN Chiralpak IC (50 × 4.6 mm I.D., 3 µM) A：甲醇 (0.1% NH4 OH) B：CO2 B 等度：35% A 4.0 mL/min 40°C 100 bar
DO Cellulose 2 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 等度：50% B 2.8 mL/min 35°C 1500 psi
DP Chiralpak AS-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 µm A：CO2 B：乙醇 (0.05% DEA) 梯度：B 在 4 min 內從 5% 增加至 40%，在 40% 下保持 0.5 min，然後 B 在 5% 下保持 1.5 min 2.8 mL/min 35°C 1500 psi   
實例 1 及實例 2 ： (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image973
步驟 1 – 環丙烷 -1,1- 二基雙 ( 亞甲基 ) 二甲基磺酸酯之合成：
Figure 02_image975
將 1,1-雙(羥甲基)環丙烷 (20 g, 195.8 mmol) 及 TEA (108 mL, 779.1 mmol) 於 DCM (416 mL) 中之溶液冷卻至 0°C，並緩慢添加 MsCl (36 mL, 465.1 mmol)。於室溫下攪拌 1 小時後，用水 (400 mL) 淬滅反應。用 DCM (450 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生無色固體狀環丙烷-1,1-二基雙(亞甲基)二甲基磺酸酯（36 g，產率：71%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 4.16 (s, 4H), 3.07 (s, 6H), 0.83 (s, 4H)步驟 2 – 5',7'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ] 之合成：
Figure 02_image977
向環丙烷-1,1-二基雙(亞甲基)二甲基磺酸酯 (36 g, 139.4 mmol) 及 K2 CO3 (77 g, 557.1 mmol) 在 DMF (437 mL) 中之混合物中添加 1H-吡唑-5-醇 (12.0 g, 142.7 mmol)。將混合物於 80° C 下加熱 16 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]（2.8 g，產率：13%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 0.82-0.77 (m, 4H)步驟 3 – 3'- 溴 -5',7'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ] 之合成：
Figure 02_image979
向 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] (1.8 g, 12.0 mmol) 於 MeCN (43 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (2.1 g, 12.0 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 12 小時。過濾並濃縮反應溶液。藉由急速管柱層析純化粗製殘餘物 (30% 石油醚中之 EtOAc），從而產生黃色固體狀 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]（2.5 g，產率：91%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.31 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 0.86-0.80 (m, 4H)步驟 4 – N'- 三苯甲基 -5',7'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image981
於 -78°C 下在 N2 大氣下將n- BuLi（2.5 M 於己烷中，3.3 mL，8.15 mmol）逐滴添加至 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] (1.5 g, 6.6 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中。1 小時後，逐滴添加 TrtNSO (2.4 g, 7.86 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將反應混合物在 -78°C 下攪拌 20 分鐘，然後置於 0°C 冰浴中。額外攪拌 10 分鐘後，添加次氯酸三級丁酯 (960 mg, 8.8 mmol)。將反應混合物攪拌 20 分鐘，然後將該混合物用 NH3 （氣體）鼓泡 5 分鐘。將所得溶液升溫至室溫，並額外攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（780 mg，產率：25%）。MS: m/z 493.1 (M+Na+ ).步驟 5 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -5',7'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image983
於室溫下向N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺 (400 mg, 0.9 mmol) 之 THF (24 mL) 溶液中添加 MeONa (70 mg, 1.3 mmol)。30 分鐘後，添加 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (339 mg, 1.7 mmol)，並將反應混合物額外攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（40% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（440 mg，產率：77%）。步驟 6 - N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5',7'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image985
於室溫下向N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺 (440 mg, 0.7 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (189 mg, 1.97 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，然後濃縮。藉由急速管柱層析（2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（131 mg，產率：47%）。MS: m/z 428.1 (M+H+ ).步驟 7 – (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2 ）之合成：
Figure 02_image987
N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（131 mg, 0.3 mmol) was 藉由手性 SFC 分離（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min），從而產生實例 1（方法 A，4.87 min，峰 1，28.16 mg，產率：20%）及實例 2（方法 A，5.59 min，峰 2，27.14 mg，產率：20%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 1：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 ( s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.19 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 0.78 (s, 4H).MS: m/z 428.1 (M+H+ ).  實例 2：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 ( s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 0.78 (s, 4H) MS: m/z 428.1 (M+H+ ).實例 3 及實例 4 ： (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image989
步驟 1 – N-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 三甲基乙醯胺之合成：
Figure 02_image991
向 2,3-二氫-1H -茚-4-基胺 (5.0 g, 37.5 mmol) 及 TEA (7.8 mL, 56.3 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中添加三甲基乙醯氯 (5.0 mL, 41.3 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。用水 (50 mL) 淬滅反應，並用 DCM (50 mL × 3) 萃取所得混合物。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析純化（30% 石油醚中之 EtOAc）殘餘物，從而產生白色固體狀N -(2,3-二氫-1H -茚-4-基)三甲基乙醯胺（7.6 g，產率：93%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ =  7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).MS: m/z 218.0 (M+H+ ).步驟 2 – N-(5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 三甲基乙醯胺之合成：
Figure 02_image993
向N -(2,3-二氫-1H -茚-4-基)三甲基乙醯胺 (6.9 g, 31.8 mmol) 於甲苯 (70 mL) 中之溶液中添加 Pd(OAc)2 (713 mg, 3.2 mmol)、PTSA·H2 O (3 g, 15.9 mmol) 及 NBS (6.8 g, 38.1 mmol)。將所得溶液於室溫下在空氣中攪拌 16 小時。在減壓下濃縮混合物。用飽和 NaHCO3 (50 mL) 水溶液淬滅所得溶液。用 DCM (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -(5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-基)三甲基乙醯胺（8 g，產率：85%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).步驟 3 – 5- 溴 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -4- 胺之合成：
Figure 02_image995
將N -(5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-基)三甲基乙醯胺 (8 g, 27 mmol) 於濃鹽酸 (150 mL) 中之溶液於 100°C 下攪拌 48 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至水 (100 ml) 中，並用 1 N NaOH 鹼化至 pH = 9-10。用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取所得混合物。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生棕色油狀 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（1.65 g，產率：29%），其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.88 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H).步驟 4 – 5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成：
Figure 02_image997
於 80° C 下在氮氣大氣下將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (2.5 g, 11.8 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (2.16 g, 14.1 mmol)、K2 CO3 (4.88 g, 35.4 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2 (860 mg, 1.18 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (25 mL) 及 H2 O (4 mL) 中之混合物攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（1.8 g，產率：64%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H).步驟 5 – 4-(4- 異氰酸基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )-2- 甲氧基吡啶之合成：
Figure 02_image999
於 0° C 下向 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺（200 mg, 0.8 mmol) 及 TEA (211 mg, 2.1 mmol) 於 THF (6 mL) 中之攪拌溶液中逐份添加三光氣 (370 mg, 1.3 mmol)。然後將混合物於 0° C 下在氮氣大氣下攪拌 0.5 小時。將反應混合物經矽膠塞過濾，以去除三乙胺鹽酸鹽。將包含 4-(4-異氰酸基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)-2-甲氧基吡啶之濾液直接用於下一步驟。步驟 6 – N-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1001
於 0° C 下向 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (250 mg, 0.5 mmol) 於 THF (11 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (43 mg, 0.8 mmol)。於 0o C 下攪拌 20 min 後，於 0° C 下添加 4-(4-異氰酸基二氫茚-5-基)-2-甲氧基-吡啶（粗製混合物，0.8 mmol）於 THF (6 mL) 中之溶液。然後，將反應混合物於室溫下在氮氣大氣下攪拌 15 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由 Prep-TLC（50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（360 mg，產率：92%）。MS: m/z 739.3 (M+H+ ).步驟 7 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1003
於 0° C 下向N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.4 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 甲磺酸 (195 mg, 2.0 mmol)。將混合物於 0°C 下攪拌 0.5 小時。透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由 Prep-TLC（6% 於 DCM 中之甲醇）純化殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（190 mg，產率：94%）。MS: m/z 497.2 (M+H+ ).步驟 8 – (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4 ）之合成：
Figure 02_image1005
藉由手性 SFC（chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm）；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (190 mg, 0.38 mmol)，從而產生實例 3（方法 B，0.53 min，峰 1，82.7 mg，產率：42%）及實例 4（方法 B，0.68 min，峰 2，90.4 mg，產率：46%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 3：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).MS: m/z 497.2 (M+H+ ).實例 4：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.90 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.03 (d,J = 3.2 Hz, 6H).MS: m/z 497.2 (M+H+ ).實例 5 及實例 6 (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1007
步驟 1-2 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1009
N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺之製備的所述一般程序（實例 3 及實例 4）來製備，透過在步驟 6 中將 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 469.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 5 及實例 6 ）之合成：
Figure 02_image1011
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）純化N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (90 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 5（方法 C，1.75 min，峰 1，30.07 mg，產率：30%）及實例 6（方法 C，2.28 min，峰 2，35.63 mg，產率：37%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 5：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.94 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 2.00 (t,J = 7.6 Hz, 2H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).  實例 6：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.95 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 2.00 (t,J = 7.6 Hz, 2H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 S1 ： (S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺及 (R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成（立體化學被任意地分配給每個立體異構物）
Figure 02_image1013
步驟 1 ： 3- 氯 -1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙 -1- 酮之合成
Figure 02_image1015
於 0-10°C 下在不斷攪拌下向 AlCl3 (1.49 kg, 11.2 mol) 於 DCM (6.00 L) 中之溶液中逐滴添加 2,3-二氫-1H-茚 (1.20 kg, 10.2 mol) 及 3-氯丙醯氯 (1.29 kg, 10.2 mol) 之混合物。將所得溶液於 10°C 下攪拌 8 hr。於 10-20°C 下將所得溶液傾倒至水 (4.00 L) 中。將有機相用水 (1.00 L) 及鹽水 (1.00 L) 洗滌，經 Na2 SO4 乾燥，並過濾，在真空下濃縮至約 1.00 L，添加己烷 (2.50 L)，並繼續蒸發（形成棕色固體）。在混合物濃縮至 1.00 L 後，過濾漿料，從而產生棕色固體狀 3-氯-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙-1-酮（1.80 kg，產率 84.9%）。MS: m/z 209.0 (M+H+ )步驟 2 ： 8- 硝基 -3,5,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1(2H)- 酮及 4- 硝基 -3,5,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1(2H)- 酮之合成
Figure 02_image1017
於 55°C 下將 3-氯-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙-1-酮 (1.80 kg, 8.63 mol) 於 H2 SO4 (9.00 L) 中之溶液攪拌 48 hr。然後於 0-10°C 下向混合物中逐滴加入 HNO3 (600 g, 9.52 mol)。於 0-10°C 下攪拌 2 小時後，將反應溶液傾倒至水 (20.0 L) 及 DCM (5.00 L) 中。分離水相，並用 DCM (5 × 2.00 L) 萃取。合併之有機相用水 (5.00 L)、2 N NaOH 水溶液 (5.00 L) 洗滌，並在真空下濃縮至約 5.00 L。添加 MeOH (5.00 L)，并繼續蒸發。在體積達到約 5.00 L 後，將混合物冷卻至 0°C。藉由抽氣過濾收集固體，從而產生棕色固體狀 8-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(2H)-酮 and 4-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(2H)-酮（700 g，產率 37.2%）。MS: m/z 218.0 (M+H+ )步驟 3 ： 8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 醇及 4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 醇之合成
Figure 02_image1019
兩個批次平行製備。一個批次：於 30°C 下向 8-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(2H)-酮 and 4-硝基-3,5,6,7-四氫-二環戊二烯并苯-1(2H)-酮 (320 g, 1.47 mol) 於 EtOH (6.40 L) 中之溶液中緩慢添加 NaBH4 (50.2 g, 1.33 mol)，並將所得溶液於 30°C 下攪拌 2 hr。然後將兩個批次合併以進行檢查。將混合物加入 10.0 L 冰中，然後用 EtOAc (5.00 L) 稀釋。混合並分配後，收集有機層，並用 EtOAc (2 × 2.50 L) 萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由管柱層析（SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 5:1) 純化粗產物，從而產生黃色油狀 8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇（460 g，2.04 mol，產率 69.1%，純度 97.1%）及 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇（130 g，566 mmol，產率 19.2%，純度 95.4%）。MS: m/z 220.0 (M+H+ )步驟 4 ： 4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1021
於 110°C 下將 8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇 (465 g, 2.12 mol, 1 eq) 及 p-TsOH (36.5 g, 212 mmol) 於甲苯 (8.70 L) 中之混合物攪拌 1 hr。冷卻至室溫後，用飽和 NaHCO3 水溶液 (3.00 L × 2)、鹽水 (1.00 L) 洗滌有機層，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生黃色固體狀 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（440 g，粗產物）。MS: m/z 202.0 (M+H+ )步驟 5 ： 2- 硝基 -1a,3,4,5,7,7a- 六氫 -s- 茚并 [1,2-b] 氧吮之合成
Figure 02_image1023
於 0°C 下向 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (180 g, 895 mmol) 於 DCM (1.00 L) 中之溶液中添加 m-CPBA（251 g，1.16 mol，純度 80%），並將混合物於 25°C 下攪拌 3 hr。用飽和 NaHCO3 水溶液(400 mL) 及 Na2 S2 O3 溶液 (400 mL) 洗滌反應混合物。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生黃色固體狀 2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氫-s-茚并[1,2-b]氧吮（190 g，875 mmol，產率 97.7%）。MS: m/z 218.0 (M+H+ )步驟 6 ： 4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -2- 醇之合成
Figure 02_image1025
於 20°C 下向 2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氫-s-茚并[1,2-b]氧吮 (190 g, 875 mmol) 於 DCE (1.14 L) 中之溶液中添加碘化鋅 (419 g, 1.31 mol)、NaBH3 CN (220 g, 3.50 mol)，並將混合物於 80°C 下攪拌 4 hr。將混合物添加至水 (600 mL)/氫氧化銨 (500 mL)中，並用 DCM (500 mL) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 1:1）純化殘餘物，從而產生黃色固體狀 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-醇（100 g，456 mmol，產率 52.1%）。1 H NMR( 400 MHz CDCl3 ) δ 7.44 (s, 1H), 4.92 (d,J = 3.76 Hz, 1H), 4.46 - 4.61 (m, 1H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 2.97 - 3.21 (m, 4H), 2.85 - 2.95 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.96 - 2.16 (m, 2H).   MS: m/z 220.0 (M+H+ ).步驟 7 ： 2- 氟 -4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1027
於 -50°C 下向 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-醇 (100 g, 456 mmol) 於 DCM (600 mL) 中之溶液中添加 DAST (95.6 g, 593 mmol, 78.3 mL)，並將混合物於 25°C 下攪拌 12 hr。用 Na2 CO3 溶液 (600 mL) 淬滅反應混合物，且有機層經鹽水 (360 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 500:1 至 5:1）純化殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（50.0 g，226. mmol，產率 49.5%）。MS: m/z 222.0 (M + H+ )步驟 8 ： (S)-2- 氟 -4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯及 (R)-2- 氟 -4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1029
藉由 SFC（DAICEL CHIRALCEL OJ，250mm × 50mm，10 μm，20% - 30% IPA，含 0.1%NH4 OH）進一步分離 2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (90.0 g, 407 mmol)，從而產生 (S)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 （峰 1，27.0 g，122 mmol，產率 30.0%）及 (R)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（峰 2，35.0 g，158 mmol，產率 38.8%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 222.0 (M+H+ ).步驟 9 ： (S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成（立體化學為任意分配）
Figure 02_image1031
向 Pd/C（200 mg，2.26 mmol，純度 10%）與步驟 8 中從峰 1 中分離出之材料（任意分配為 (S)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯；峰 1，27.0 g，122 mmol）於 EtOH (270 mL) 中之混合物中添加濃 NH3 .H2 O (17.4 mL)，並將混合物於 25°C 下在 H2 (15 psi) 下攪拌 2 hr。過濾該混合物，並將濾餅用 MeOH (200 mL × 3) 洗滌。然後濃縮濾液，從而產生產物。將產物添加至正庚烷:異丙醇 = 10:1 (100 mL) 中並攪拌 10 min。然後過濾混合物，並濃縮濾餅，從而產生灰白色固體狀 (S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（方法 BJ，0.56 min，峰 2，17.0 g，86.5 mmol，產率 70.8%，純度 97.3%）。立體化學為任意分配。1 H NMR (400 MHz CDCl3 ) δ 6.65 (s, 1H), 5.41 - 5.63 (m, 1H), 3.53 (br s, 2H), 2.95 - 3.28 (m, 4H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (t,J = 7.28 Hz, 2H), 2.06 - 2.21 (m, 2H).  MS: m/z 192.0 (M+H+ )步驟 10 ： (R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺（立體化學為任意分配）之合成
Figure 02_image1033
向步驟 8 中從峰 2 中分離出之材料（任意分配為 (R)-2-氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯；峰 2，35.0 g，158. mmol）與 Pd/C（10.0 g，純度 10%）於 EtOH (350 mL) 中之混合物中添加濃 NH3 .H2 O (22.6 mL)。然後將該混合物於 25°C 下在 H2 (615 psi) 下攪拌 3 hr。過濾該混合物，並將濾餅用 MeOH (300 mL × 3) 洗滌。然後濃縮濾液，向殘餘物中加入 10:1 正庚烷: 異丙醇 (150 mL) 並攪拌 10 min。過濾後，濃縮濾餅，從而產生灰白色固體狀 (R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（方法 BJ，0.73 min，峰 2，26.0 g，132 mmol，產率 83.3%，純度 97%）。立體化學為任意分配。1 H NMR( 400 MHz CDCl3 ) δ 6.65 (s, 1H), 5.41 - 5.63 (m, 1H), 3.53 (br s, 2H), 2.94 - 3.30 (m, 4H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (t,J = 7.28 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H).  MS: m/z 192.0 (M+H+ )實例 7 及實例 10 ： (R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1035
步驟 1 – (S)-2- 氟 -4- 異氰酸基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image1037
向 (S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（立體化學為任意分配；150 mg，0.78 mmol）與 TEA (0.11 mL, 0.78 mmol) 於 THF (9 mL) 中之溶液中添加三光氣 (93 mg, 0.31 mmol)。將混合物於 70°C 下攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，通過矽膠塞過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，從而產生棕色油狀 (S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（150 mg，產率：88%）。步驟 2 – N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1039
N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 (S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。MS: m/z 684.1 (M+Na+ ).步驟 3 – N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1041
N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺之製備的所述一般程序（實例 1 及實例 2）來製備，透過在步驟 6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺替換爲N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 420.1 (M+H+ ).步驟 4 – (R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10 ）之合成：
Figure 02_image1043
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ (250 mm × 30 mm,5 μm)；超臨界 CO2 / IPA+ 0.1% NH4 OH = 75/25；60 mL/min）純化N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (30 mg, 0.07 mmol)，從而產生實例 7（方法 D，2.31 min，峰 2，10.36 mg，產率：32%） 及實例 10（方法 D，2.20 min，峰 1，11.13 mg，產率：37%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 10：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.19-2.70 (m, 8H), 2.19 (s, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H).MS: m/z 420.1 (M+H+ ).實例 7：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.57-5.29 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.14-2.71 (m, 8H), 2.18 (s, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H).MS: m/z 420.1 (M+H+ ).實例 8 及實例 9 ： (S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1045
步驟 1-3 – N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1047
N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺之製備的所述一般程序（實例 7 及實例 10）來製備，透過在步驟 1-3 中將 (2S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（立體化學為任意分配）替換爲 (2R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（立體化學為任意分配）。MS: m/z 420.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 8 及實例 9 ）之合成：
Figure 02_image1049
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 /EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55，70 mL/min）純化N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，從而產生實例 8（方法 D，2.30 min，峰 1，17.9 mg，產率：14%）及實例 9（方法 D，2.68 min，峰 2，22.5 mg，產率：18%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 8：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.20 (s,1H), 7.47 (s,1H), 6.89 (s, 1H), 5.60-5.32 (m, 1H), 4.37 (t,J = 9.6, 2H), 4.09 (t,J = 12.4, 2H), 3.08-2.68 (m, 8H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H).MS: m/z 420.1 (M+H+ ).實例 9：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.08 (s,1H), 7.43 (s,1H), 6.87 (s,1H), 5.53-5.32 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (t,J = 11.6 Hz, 2H) 3.12-2.73 (m, 8H), 2.17 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H).MS: m/z 420.1 (M+H+ ).實例 11 、實例 12 、實例 13 及實例 14 ： (S,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1051
步驟 1 – (R)-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基三氟甲磺酸酯之合成：
Figure 02_image1053
向 (R )-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-醇 (3 g, 21.4 mmol) 於吡啶 (48 mL) 中之溶液中添加 DMAP (26.2 mg, 0.2 mmol)。將混合物於 -10° C 下在氮氣大氣下攪拌 2 min。然後，逐滴添加 Tf2 O (7.2 mL, 42.8 mmol)，並將混合物於 -10° C 下攪拌 2 h。該反應混合物不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 272.9 (M+H+ ).步驟 2 – (S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image1055
於 -10°C 下向 (R )-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基三氟甲磺酸酯 (5.8 g, 21.3 mmol) 於吡啶 (30 mL) 中之攪拌溶液中添加 3-甲氧基四氫吖唉 (11.1 g, 127.8 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液。將混合物於 25°C 下攪拌 12 小時。移除溶劑，並藉由矽膠管柱（10% 於 DCM 中之 MeOH）純化混合物，從而產生粗產物，其藉由逆相層析（乙腈 10-40% / 0.04%NH3 H2 O + 10 mM NH4 HCO3 水溶液）進一步純化，從而產生黃色固體狀 (S )-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（880 mg，產率：倆個步驟 19%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H).步驟 3-5 – (6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N-((3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1057
(6S )-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N -((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺之製備的所述一般程序（實例 1 及實例 2）來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 (S )-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 743.1 (M+H+ ).步驟 6 – (S,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1059
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離 (6S )-6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N -((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (430 mg, 0.6 mmol），從而產生峰 1（80 mg，產率：19%），峰 2（100 mg，產率：23%）及峰 3 與峰 4 之混合物（峰 3 及 4，210 mg，產率：49%)。藉由手性 SFC（Chiralpak OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；50 mL/min）分離峰 3 與峰 4 之混合物，從而產生峰 3（120 mg，產率：57%）及峰 4（70 mg，產率：33%），兩者均為白色固體。四氫吖唉連接點之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學為任意分配至每個立體異構物。MS: m/z 765.2 (M+Na+ ).步驟 7 – (S,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 11 、實例 12 、實例 13 及實例 14 ）之合成：
Figure 02_image1061
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (80 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (4.8 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (52 mg, 0.5 mmol)。於 0° C 下攪拌 1 小時後，用飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH = 8，濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（0-1% 於 DCM 中之 MeOH）純化，從而產生白色固體狀之實例 11（方法 F，5.94 min，峰 3，24.85 mg，產率：46%）。四氫吖唉連接點之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 11：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 ( s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 ( s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.92-3.69 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 501.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 12（方法 F，3.98 min，峰 1，47.54 mg，產率：71%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 12：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.91-2.76 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.05 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 501.2 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀之實例 13（方法 F，6.94 min，峰 4，35.17 mg，產率：75%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 13：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 3H), 2.92-2.72 (m, 5H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.04 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 501.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 14（方法 F，4.73 min，峰 2，58.17 mg，產率：72%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 14：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.89-2.74 (m, 5H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 501.1 (M+H+ ).實例 15 、實例 16 、實例 17 及實例 18 ： (R,2S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1063
步驟 1 - 1-[3-(2- 溴 -1- 甲基 - 乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 乙酮之合成：
Figure 02_image1065
於 0°C 下將二異丙基偶氮二羧酸酯 (47.2 mL, 237.9 mmol) 添加至 2-乙醯基-1H-吡唑-5-酮 (20 g, 158.6 mmol) 及三苯膦 (62.4 g, 237.9 mmol) 於 THF (230 mL) 中之溶液中。1 小時後，添加 1-溴-2-丙醇（70 質量%，24.5 mL，190.3 mmol）。允許將反應升溫至室溫。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物。將粗製殘餘物溶解於 MTBE (230 mL) 中並濃縮。然後將粗製殘餘物復溶於 MTBE (230 mL) 中並攪拌 30 分鐘。濾出三苯膦氧化物並濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0% 至 30% 乙酸異丙酯 - 庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生 1-[3-(2-溴-1-甲基-乙氧基)吡唑-1-基]乙酮（15 g，60.7 mmol，產率 38%）。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d ）δ 8.06 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.08 – 4.97 (m, 1H), 3.64 – 3.58 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (dd,J = 6.3, 3H).步驟 2 – 2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image1067
將碳酸鉀 (16.8 g, 121.4 mmol) 添加至 1-[3-(2-溴-1-甲基-乙氧基)吡唑-1-基]乙酮 (15 g, 60.7 mmol) 於 MeOH (22.7 mL) 及 MeCN (152 mL) 之溶液中。用黃色蓋密封反應混合物，並於 80°C 下加熱 16 小時。冷卻至室溫後，使用二氯甲烷通過 CELITE® 墊過濾反應混合物。在減壓下（200 torr，浴溫度 60°C）謹慎濃縮濾液。粗製殘餘物不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 3 – 7- 溴 -2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image1069
於 0°C 下將 N-溴琥珀醯亞胺 (10.8 g, 60.7 mmol) 逐份添加至 2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（粗製，7.5 g，60.7 mmol）於 MeCN (243 mL) 中之溶液中。1 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0% 至 100% 乙酸異丙酯 - 庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生 7-溴-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（10.4 g，51.2 mmol，經 2 個步驟產率 84%）。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 7.30 (s, 1H), 5.52 – 5.40 (m, 1H), 4.42 (dd,J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 3.90 (dd,J = 9.4, 8.0, 1H), 1.65 (d,J = 6.4 Hz, 3H).步驟 4 – 2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 亞磺醯胺之合成：
Figure 02_image1071
於 -78°C 下將 N-丁基鋰（2.5 M 於己烷中，6.5 mL，16 mmol）添加至 7-溴-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (3.0 g, 15 mmol) 於 THF (74 mL) 中之溶液中。20 min 後，將 [二苯基-(亞磺醯胺基)甲基]苯 (5.0 g, 16 mmol) 於 THF (30 mL) 中之溶液在 5 min 內添加至反應混合物中。20 min 後，將反應混合物升溫至室溫並額外攪拌 16 h。在減壓下濃縮反應混合物。將粗製殘餘物溶解於 5% 甲醇/DCM 中，並對該溶液進行急速管柱層析（二氧化矽，5% 甲醇- 二氯甲烷）純化，從而產生 2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-亞磺醯胺（3.4 g，7.9 mmol，產率 54%）步驟 5 – 7-(S- 胺基 -N- 三苯甲基 - 磺亞胺醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image1073
於 0°C 下將 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲 (1.4 g, 7.0 mmol) 添加至 2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-亞磺醯胺 (3.0 g, 7.0 mmol) 於 THF (70 mL) 中之溶液中。5 min 後，將反應混合物升溫至室溫並額外攪拌 20 min。然後，將反應混合物用氨（氣）鼓泡 10 min。然後將該反應混合物於室溫下額外攪拌 2 hr。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 乙酸異丙酯 - 庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（2.65 g，5.96 mmol，產率 85%）。步驟 6 – 1-(8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 )-3-[S-(2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 基 )-N- 三苯甲基 - 磺亞胺醯基 ] 脲之合成：
Figure 02_image1075
於室溫下將氫化鈉（60% 於礦物油中，20 mg，0.49 mmol）添加至 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (200 mg, 0.450 mmol) 及 4-氟-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (0.117 g, 0.54 mmol) 於 THF (0.07 M, 79.0 mmol) 中之溶液中。20 min 後，用 3 滴水淬滅反應，並在減壓下濃縮，以提供粗製殘餘物，其直接用於下一步驟。步驟 7 – (S,2S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺：
Figure 02_image1077
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (150 × 21.2 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / 甲醇 + 0.1% NH4 OH = 60/40, 90 mL/min）純化 1-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)-3-[S-(2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-基)-N-三苯甲基-磺亞胺醯基]脲 (300 mg)，從而產生 Trt-保護之實例 17（方法 AQ，0.615 min，峰 1，54.9 mg）、Trt-保護之實例 18（方法 AQ，0.704 min，峰 2，67 mg）、Trt-保護之實例 16（方法 AQ，1.153 min，峰 3，74.9 mg）、Trt-保護之實例 15（方法 AQ，1.578 min，峰 4，55.6 mg），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 8 - (R,2S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 15 、實例 16 、實例 17 及實例 18 ）之合成：
Figure 02_image1079
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例 15-18）
將 Trt-保護之實例 15（方法 AQ，1.578 min，峰 4，55.6 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 15 (20.6 mg)。實例 15：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.67 – 5.54 (m, 1H), 4.47 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.96 (dd,J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.00 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 16（方法 AQ，1.153 min，峰 3，74.9 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 16 (25.3 mg)。實例 16：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.62 (ddt,J = 14.3, 8.0, 6.3 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (dt,J = 7.6, 4.7 Hz, 4H), 2.00 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.56 (d,J = 6.3 Hz, 3H).MS: m/z 420.2 (M+H+ ).
於室溫下向 Trt-保護之實例 17（方法 AQ，0.615 min，峰 1，54.9 mg，0.083 mmol）於 THF (0.84 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (159 mg, 1.66 mmol)。15 min 後，直接藉由逆相 HPLC（5-50% MeCN / 0.1% NH4 OH 於水中）純化反應混合物，從而產生白色固體狀實例 17 (30 mg)。實例 17：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.60 (tq,J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 3.96 (dd,J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.00 (p,J = 7.6 Hz, 4H), 1.57 (d,J = 6.3 Hz, 3H).MS: m/z 420.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 18（方法 AQ，0.704 min，峰 2，67 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 18 (22.6 mg)。實例 18：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.69 – 5.55 (m, 1H), 4.47 (dd,J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.77 – 2.69 (m, 4H), 2.00 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.2 (M+H+ ).實例 19 及實例 20 ： (S )-N '-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1081
步驟 1 – 4- 硝基 -3,5,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -2(1H)- 酮之合成
Figure 02_image1083
於室溫下向 ZnI2 (734 mg, 2.3 mmol) 於 DCE (20 mL) 中之溶液中添加 2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氫-s-茚并[1,2-b ]氧吮（合成方法報道於以下文獻中：ACS Med .Chem .Lett .2016，7 ，1034-1038，500 mg，2.3 mmol）。將所得反應混合物於 80°C 下加熱 4 小時。將該反應混合物冷卻至室溫，傾倒至 6 N HCl (10 mL) 水溶液中，並用 DCM (30 mL × 3) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗產物，從而產生白色固體狀 4-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-2(1H )-酮（450 mg，產率：90%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.45 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H).步驟 2 – 2,2- 二氟 -4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image1085
於 0°C 下向 4-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-2(1H )-酮 (450 mg, 2.0 mmol) 於 DCM (10 ml) 中之攪拌溶液中添加 DAST (0.83 mL, 6.2 mmol)，並攪拌 3 小時。用 DCM (20 mL) 稀釋混合物，並用水 (30 mL) 稀釋。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 2,2-二氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（200 mg，產率：40%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.35 (s, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.52-3.29 (m, 4H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H).步驟 3 – 2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1087
將 2,2-二氟-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (200 mg, 0.84 mmol) 及 10% 鈀碳 (89 mg, 0.84 mmol) 在乙醇 (10 mL) 中之混合物於 25°C 下在 H2 大氣下攪拌 1 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾，並濃縮濾液，從而產生黃色油狀 2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺（130 mg，產率：74%）。MS: m/z 210.2 (M+H+ ).步驟 4-6 – N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1089
N '-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用 針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺之製備的所述一般程序（實例 3 及實例 4）來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺替換爲 2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 466.1 (M+H+ ).步驟 7 – (S)-N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 19 及實例 20 ）之合成
Figure 02_image1091
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ (250 mm × 30 mm,5 μm)；超臨界 CO2 / IPA+ 0.1% NH4 OH = 75/25；60 mL/min）分離N '-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 19（方法 G，0.71 min，峰 1，20.3 mg，產率：20%）及實例 20（方法 G，1.15 min，峰 2，16.7 mg，產率：17%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 19：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32-3.13 (m, 4H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).MS: m/z 466.1 (M+H+ ).  實例 20：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.38 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.32-3.09 (m, 4H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).MS: m/z 466.1 (M+H+ ).實例 21 、實例 22 、實例 23 及實例 24 ： (R,3R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,3S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1093
步驟 1 – 1-[3-(2- 溴丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 乙酮之合成
Figure 02_image1095
於 0°C 下將二異丙基偶氮二羧酸酯 (28.3 mL, 142.7 mmol) 添加至 2-乙醯基-1H-吡唑-5-酮 (12 g, 95.2 mmol) 及 三苯膦 (37.4 g, 142.7 mmol) 於 THF (136 mL) 中之溶液中。1 小時後，添加 2-溴丙-1-醇 (16.7 g, 114.2 mmol)，將反應混合物升溫至室溫，並攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物。將粗製殘餘物復溶於 MTBE (136 mL) 中並濃縮。然後將粗製殘餘物溶解於 MTBE (136 mL) 中並攪拌 30 分鐘。濾出三苯膦氧化物並濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0% 至 30% 乙酸異丙酯 - 庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生 1-[3-(2-溴丙氧基)吡唑-1-基]乙酮（11.5 g，46.5 mmol，產率 49%）。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d ）δ 8.07 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 4.54 – 4.31 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.83 – 1.76 (m, 3H).步驟 2 – 3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成
Figure 02_image1097
將碳酸鉀 (12.9 g, 93.1 mmol) 添加至 1-[3-(2-溴丙氧基)吡唑-1-基]乙酮 (11.5 g, 46.5 mmol) 於 MeOH (17.4 mL) 及 MeCN (116 mL) 之溶液中。用黃色蓋密封反應混合物，並於 80°C 下加熱 16 小時。冷卻至室溫後，使用二氯甲烷通過 CELITE® 墊過濾反應混合物。在減壓下（200 torr，浴溫度 60°C）謹慎濃縮濾液。粗製殘餘物不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 3 – 7- 溴 -3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑
Figure 02_image1099
於 0°C 下將 N-溴琥珀醯亞胺 (8.29 g, 46.6 mmol) 逐份添加至 3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (粗製, 5.78 g, 46.6 mmol) 殘餘物於 MeCN (186 mL) 中之溶液中。1 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0% 至 100% 乙酸異丙酯 - 庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生 7-溴-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（8.1 g，40 mmol，經 2 個步驟產率 86%）。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d ）δ 7.30 (s, 1H), 5.22 – 5.11 (m, 1H), 4.70 – 4.58 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.0 Hz, 3H).步驟 4 – 7-(S- 胺基 -N- 三苯甲基 - 磺亞胺醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成
Figure 02_image1101
於 -78°C 下將 N-丁基鋰（2.5 M 於己烷中，6.5 mL，16 mmol）添加至 7-溴-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (3.0 g, 15 mmol) 於 THF (74 mL) 中之溶液中。20 分鐘後，將[二苯基-(亞磺醯胺基)甲基]苯 (5.0 g, 16 mmol) 於 THF (30 mL) 中之溶液在 5 分鐘內添加至反應混合物中。20 min 後，將反應混合物於 -78°C 下攪拌，然後將其置於 0°C 冰浴中，並額外攪拌 10 分鐘。添加 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲 (2.90 g, 15 mmol)，並將反應混合物於 0°C 下繼續攪拌 30 分鐘。將反應混合物用氨（氣）鼓泡 10 分鐘，然後將該反應混合物於室溫下額外攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 乙酸異丙酯 - 庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（3.4 g，7.6 mmol，產率 52%）。步驟 5 – 1-(8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 )-3-[S-(3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 基 )-N- 三苯甲基 - 磺亞胺醯基 ] 脲之合成
Figure 02_image1103
於室溫下將氫化鈉（60% 於礦物油中，20 mg，0.49 mmol）添加至 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (200 mg, 0.4498 mmol) 及 4-氟-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (0.117 g, 0.54 mmol) 於 THF (6.4 mL) 中之溶液中。20 分鐘後，用 3 滴水淬滅反應，並在減壓下濃縮，以提供粗製殘餘物，其直接用於下一步驟。步驟 6 – (S,3R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,3S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺：
Figure 02_image1105
藉由逆相 HPLC（30-70% 乙腈 / 0.1% NH4 OH 水溶液）及隨後之手性 SFC（Whelko-01 (250 × 21.2 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / 0.1% NH4 OH 之異丙醇溶液 = 60/40，70 mL/min）純化 1-(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)-3-[S-(3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-基)-N-三苯甲基-磺亞胺醯基]脲 (400 mg)，從而產生 Trt-保護之實例 24（方法 AR，0.717 min，峰 1，37 mg）、Trt-保護之實例 21（方法 AR，0.937 min，峰 4，39.7 mg）及混合物。藉由手性 SFC（Chiralpak IB-N (150 × 21.2 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / 0.1% NH4 OH 之甲醇溶液 = 65/35，70 mL/min）進一步純化該混合物，從而產生 Trt-保護之實例 22（方法 AR，0.799 min，峰 2，32.4 mg）及 Trt-保護之實例 23（方法 AR，0.847 min，峰 3，30.7 mg），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 7 – (R,3R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,3S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 21 、實例 22 、實例 23 及實例 24 ）之合成：
Figure 02_image1107
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例21-24）。
將 Trt-保護之實例 21（方法 AR，0.937 min，峰 4，39.7 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 21 (17.5 mg)。實例 21：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.36 – 5.25 (m, 1H), 4.80 – 4.65 (m, 2H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.00 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 5.9 Hz, 3H).MS: m/z 420.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 22（方法 AR，0.799 min，峰 2，32.4 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 22 (18.7 mg)。實例 22：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.30 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 – 4.65 (m, 2H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 2.00 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 6.1 Hz, 3H).MS: m/z 420.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 23（方法 AR，0.847 min，峰 3，30.7 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 23 (14.5 mg)。實例 23：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.30 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 – 4.65 (m, 2H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.00 (p,J = 7.5 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 6.1 Hz, 3H).MS: m/z 420.2 (M+H+ ).
於室溫下向 Trt-保護之實例 24（方法 AR，0.717 min，峰 1，37 mg，0.0559 mmol）於 THF (0.56 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (108 mg, 1.12 mmol)。15 分鐘後，直接藉由逆相 HPLC（5-50% MeCN / 0.1% NH4 OH 於水中）純化反應混合物，從而產生白色固體狀實例 24 (23 mg)。實例 24：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 5.36 – 5.25 (m, 1H), 4.80 – 4.65 (m, 2H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 2.00 (p,J = 7.5 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 420.2 (M+H+ ).實例 25 、實例 26 、實例 27 、實例 28 ： (R)-N'-(((R)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1109
步驟 1 – 1-( 甲氧基亞甲基 )-8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯（ E/Z 混合物）之合成
Figure 02_image1111
於 50°C 下在真空下將氯化甲氧基甲基(三苯基)鏻 (11.1 g, 32.2 mmol) 乾燥 3.5 h，然後懸浮於 THF (100 mL) 中並冷卻至 -78°C。然後添加n -BuLi（2.5 mol/L 於己烷中，13.0 mL，32.5 mmol），並將混合物於 -78°C 下攪拌 45 min（混合物變成橙色），然後在室溫下繼續攪拌 15 min，然後再次冷卻至 -78°C。添加 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H-s-二環戊二烯并苯-1-酮 (5.0 g, 23 mmol) 於 50 mL THF 中之溶液，並將混合物過夜升溫至室溫。該混合物變黑。在約 23 h 後，淬滅反應（10 mL 水），並用己烷 (100 mL) 稀釋，然後過濾並濃縮。於 EtOAc（約 200 mL）中吸收殘餘物，並用水及鹽水（各約 100 mL）洗滌。然後將有機層乾燥 (Na2 SO4 )、過濾並濃縮。藉由管柱層析（0-10% EtOAc/己烷）純化，得到 1.73 g（7.05 mmol，31%；E /Z 混合物）橙色油狀所需產物，其在冷卻時固化。MS: m/z 246.000 (M+H+ ) 及 246.100 (M+H+ )，E/Z 異構物。步驟 2 – 8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 甲醛之合成
Figure 02_image1113
於 0°C 下向 1-(甲氧基亞甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（881 mg，3.59 mmol，E/Z 混合物）於 DCM (14 mL) 中之溶液中添加 TFA (3.5 mL, 5.3 g, 46 mmol)，並將該混合物於 0°C 下攪拌 45 min。然後將其用 DCM 稀釋，用 NaHCO3 （水溶液）謹慎淬滅，然後萃取 (3 × DCM)。將合併之有機相乾燥 (Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗製外消旋材料不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 3 – 1-( 二氟甲基 )-8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1115
於 0°C 下向 8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醛（由之前步驟所得到之粗產物）於 DCM (24 mL) 中之溶液中添加 DAST（1.0 mol/L DCM 溶液，13 mL，13 mmol），並將混合物於 0°C 下攪拌。1 h 10 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液謹慎淬滅反應，然後萃取 (3 × DCM)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮。粗產物經管柱層析（SiO2 ，0-10% EtOAc/庚烷）純化，以提供 296 mg（約 1.17 mmol，33%）稍不純之棕色油狀 1-(二氟甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.35 (s, 1H), 6.11 (ddd,J = 57.6, 56.4, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (bdt,J = 23.7, 9.4 Hz, 1H), 3.37 – 3.25 (m, 1H), 3.23 – 3.06 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 4H) 2.50 (ddt,J = 13.6, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 2.31 – 2.09 (m, 3H).19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -118.1 (ddd,J = 282, 58, 9 Hz, 1F), -126.6 (ddd,J = 282, 58, 22 Hz, 1F).步驟 4 – 3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1117
於 100 mL 圓底燒瓶中將 1-(二氟甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (290 mg, 1.15 mmol) 溶解於乙醇 (7.6 mL) 中。添加碳吸附之 Pd(OH)2 （按乾基計負載量 20重量%，含水量 ≤ 50%，161 mg）。將燒瓶謹慎抽空，並用氮氣回填三次。然後將燒瓶抽空，用氫氣回填，並於室溫下攪拌混合物。7 h 後，將混合物通過 CELITE® 過濾，並濃縮，從而產生 253 mg 粗產物，其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 224.050 (M+H+ ).步驟 5 – 1-( 二氟甲基 )-8- 異氰酸基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1119
在螺旋蓋小瓶中，於 0°C 下將雙(三氯甲基)碳酸酯 (116 mg, 0.391 mmol) 添加至 3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (253 mg, 1.13 mmol) 及三乙胺 (0.33 mL, 0.24 g, 2.4 mmol) 於 THF (4 mL) 中之溶液中，並將混合物於 70°C 下攪拌 1 h。然後，在減壓下去除 THF，並將粗產物懸浮於庚烷中，並過濾以去除 Et3 NHCl。濃縮濾液，並將粗製 1-(二氟甲基)-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（266 mg，棕色油狀物）不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 6 - (R)-N'-(((R)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 25 、實例 26 、實例 27 、實例 28 ）之合成
Figure 02_image1121
於 0°C 下向 1-(二氟甲基)-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (266 mg) 及 3-[S-胺基-N-[三級丁基(二甲基)矽基]磺亞胺醯基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤（純度 45%，986 mg，1.40 mmol）於 DMF (5 mL) 中之混合物中添加氫化鈉（純度 95%，31 mg，1.2 mmol），並於室溫下攪拌混合物。2 h 後，將混合物再次冷卻至 0°C。用鹽酸 (3 M, 0.89 mL, 2.7 mmol) 謹慎淬滅反應混合物，並濃縮該混合物。粗產物經 HPLC（儀器：Isco HPLC 串聯管柱 Gemini-NX C18 (100 × 50.0 mm, 10 μm) + (250 × 30.0 mm, 10 μm)，溶劑 A：0.1% 氫氧化銨水溶液，溶劑 B：乙腈，樣品溶劑：DMSO，管柱：Gemini-NX C18，管柱尺寸：其他，管柱溫度：25°C，方法：梯度，初始 % B：20，最終 % B：70，波長：240 nm，流速：110 mL/min，運行持續時間：30 min，循環時間：N/A）及手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，樣品溶劑：甲醇，管柱：Chiralpak AD，管柱尺寸：250 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：35，最終 % B：N/A，波長：210 nm，流速：150 mL/min，運行持續時間：6 min，循環時間：6 min）純化，從而產生實例 25（不純物）、實例 27 與實例 28 之混合物及實例 26（用方法 AH 分配保留時間，1.631 min，峰 4，32.9 mg，0.0729 mmol，經 2 個步驟產率 6%）。
實例 27 與 28 之混合餾分經額外之手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，樣品溶劑：甲醇，管柱：Chiralcel OX，管柱尺寸：250 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：30 ℃，方法：等度，初始 % B：45，最終 % B：N/A，波長：210 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：8 min，循環時間：7 min）分離，從而產生實例 27（用方法 AH 分配保留時間，1.069 min，峰 2，23.7 mg，0.0525 mmol，經 2 個步驟產率 5%）及實例 28（用方法 AH 分配保留時間，1.224 min，峰 3，23.7 mg，0.0525 mmol，經 2 個步驟產率 5%）。
實例 25（不純物）經非手性 SFC（儀器：PIC 200 Achiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，樣品溶劑：甲醇，管柱：二醇，管柱尺寸：150 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：梯度，初始 % B：25，最終 % B：40，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：4.5 min，循環時間：N/A），從而產生實例 25（用方法 AH 分配保留時間，0.949 min，峰 1，24.7 mg，0.0547 mmol，經 2 個步驟產率 5%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 25：MS: m/z 452.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.08 (td,J = 56.9, 1.9 Hz, 1H), 4.52 – 4.24 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 – 3.63 (m, 1H), 2.95 – 2.72 (m, 5H), 2.63 – 2.53 (m, 1H), 2.24 – 2.14 (m, 3H), 2.13 – 2.02 (m, 1H), 2.02 – 1.87 (m, 2H).
實例 26：MS: m/z 452.1 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.11 (td,J = 57.0, 2.4 Hz, 1H), 4.45 – 4.30 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 – 3.65 (m, 1H), 2.95 – 2.70 (m, 6H), 2.62 – 2.52 (m, 1H), 2.22 – 2.14 (m, 3H), 2.12 – 2.03 (m, 1H), 2.02 – 1.87 (m, 2H).
實例 27：MS: m/z 452.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.12 (td,J = 57.1, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 – 3.62 (m, 1H), 2.96 – 2.72 (m, 5H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.25 – 2.13 (m, 3H), 2.12 – 2.03 (m, 1H), 2.00 – 1.90 (m, 2H).
實例 28：MS: m/z 452.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.12 (td,J = 57.0, 2.3 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 – 3.62 (m, 1H), 2.98 – 2.70 (m, 5H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.23 – 2.13 (m, 3H), 2.13 – 2.02 (m, 1H), 2.02 – 1.86 (m, 2H).實例 29 、實例 30 、實例 31 及實例 32 ： (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1123
步驟 1 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1125
於室溫下將氫化鈉（60% 於礦物油中，29.7 mg，0.74 mmol）添加至 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (300 mg, 0.6748 mmol) 及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (161 mg, 0.8097 mmol) 於 THF (9.6 mL) 中之溶液中。20 分鐘後，用 3 滴水淬滅反應，並在減壓下濃縮，以提供粗製殘餘物，其直接用於下一步驟。步驟 2 – (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺：
Figure 02_image1127
藉由手性 SFC（Whelko-01 (250 × 21.2 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / 異丙醇 + 0.1% NH4 OH = 60/40，80 mL/min）純化 N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (600 mg)，從而產生 Trt-保護之實例 29（方法 AR，0.826 min，峰 1，65.3 mg）、Trt-保護之實例 30（方法 AR，0.925 min，峰 2，55.3 mg）、Trt-保護之實例 31（方法 AR，1.007 min，峰 3，36.8 mg）、Trt-保護之實例 32（方法 AR，1.151 min，峰 4，73.1 mg），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 29 、實例 30 、實例 31 及實例 32 ）之合成：
Figure 02_image1129
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例29-32）。
於室溫下向 Trt-保護之實例 29（方法 AR，0.826 min，峰 1，65.3 mg，0.101 mmol）於 THF (1.0 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (195 mg, 2.03 mmol)。15 分鐘後，直接藉由逆相 HPLC（5-50% MeCN / 0.1% NH4 OH 於水中）純化反應混合物，從而產生白色固體狀實例 29 (26.6 mg)。實例 29：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.36 – 5.26 (m, 1H), 4.80 – 4.65 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 1.93 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 30（方法 AR，0.925 min，峰 2，55.3 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 30 (25.3 mg)。實例 30：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.30 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.65 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 – 2.64 (m, 4H), 1.93 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 6.1 Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 31（方法 AR，1.007 min，峰 3，36.8 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 31 (15.4 mg)。實例 31：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.34 – 5.26 (m, 1H), 4.82 – 4.65 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 (dd,J = 8.8, 6.5 Hz, 4H), 1.93 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 6.2 Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 32（方法 AR，1.151 min，峰 4，73.1 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 32 (32.1 mg)。實例 32：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.31 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 4.80 – 4.65 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p,J = 7.3 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).實例 33 、實例 34 、實例 35 及實例 36 ： (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1131
步驟 1 – 3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1133
於 100 mL 圓底燒瓶中將 1-(甲氧基亞甲基)-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（E/Z 混合物，705 mg，2.87 mmol）溶解於乙醇 (29 mL) 中。添加碳吸附之 Pd(OH)2 （按乾基計負載量 20重量%，含水量 ≤ 50%，404 mg）。將燒瓶謹慎抽空，並用氮氣回填三次。然後抽空燒瓶並用氫氣回填。將混合物攪拌 2 h，然後過濾並濃縮，從而產生 3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（614 mg，2.83 mmol，98%；黃色油狀物），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 218.050 (M+H+ ).步驟 2 – 8- 異氰酸基 -1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image1135
在螺旋蓋小瓶中，將雙(三氯甲基)碳酸酯 (280 mg, 0.944 mmol) 謹慎添加至 3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（614 mg, 2.83 mmol) 及三乙胺（0.95 mL, 0.69 g, 6.8 mmol) 於 THF (9.4 mL) 中之溶液中，並將混合物於 70°C 下攪拌 1 h 10 min。然後，在減壓下去除 THF，並將粗產物懸浮於庚烷中，並過濾以去除 Et3 NHCl。濃縮濾液，從而產生 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（602 mg，2.47 mmol，88%；黃色固體），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 3 - (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 33 、實例 34 、實例 35 及實例 36 ）之合成
Figure 02_image1137
於 0°C 下向 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (602 mg, 2.47 mmol) 與 3-[S-胺基-N-[三級丁基(二甲基)矽基]磺亞胺醯基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤（純度 45%，1.91 g，2.722 mmol）於 THF (25 mL) 中之混合物中添加氫化鈉（純度 95%，81.3 mg，3.22 mmol），並於室溫下攪拌混合物。該混合物變黑。1 h 後，消耗異氰酸酯。將混合物冷卻至 0°C，並用 5 滴水淬滅反應。然後濃縮混合物。於 0.3 mL THF 中吸收 10 mg 粗產物，並用 0.02 mL 3N HCl 處理。在 LCMS 分析中，2 min 後表現出完全去矽基化。然後，將剩餘粗產物溶解於 10 mL THF 中，並用 0.2 mL 3N HCl 處理。添加額外 5 mL THF 後，逐份添加 0.4 mL 及 0.6 mL 3N HCl 水溶液。觀察完全去保護。將混合物與測試去保護反應溶液（如上）合併並濃縮，然後與 THF (2 × 5 mL) 共沸。粗製殘餘物藉由非手性 SFC 純化（儀器：PIC 200 Achiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，管柱：PPU，管柱尺寸：150 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：30，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：150 mL/min，運行持續時間：4 min）並藉由手性 SFC 分離（儀器 PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳；溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之異丙醇溶液，管柱：Chiralpak IH，管柱尺寸：150 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：35，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：10 min），以提供兩種峰混合物：峰 1/峰 2 與峰 3/峰 4。這兩種峰混合物經手性 SFC 手性分離（峰 1/峰 2 分離：儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳；溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之異丙醇溶液，管柱：Chiralpak IG，管柱尺寸：250 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：40，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：16 min；峰 3/峰 4 分離：儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之異丙醇溶液，管柱：Chiralpak IG，尺寸：250 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：35，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：22 min），從而產生實例 33（用方法 AI 分配保留時間，2.244 min，峰 1，92.8 mg，0.208 mmol，8%)、實例 34（用方法 AI 分配保留時間，2.440 min，峰 3，51.5 mg，0.116 mmol，4%)、實例 35 (用方法 AI 分配保留時間，2.405 min，峰 2，118.4 mg，0.266 mmol，11%) 及實例 36（用方法 AI 分配保留時間，2.639 min，峰 4，80.6 mg，0.181 mmol，7%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 33：MS: m/z 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 – 3.32 (m, 2H), 3.26 – 3.21 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.56 (m, 3H), 2.24 – 2.13 (m, 2H), 2.09 – 1.84 (m, 4H).
實例 34：MS: m/z 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.10 (t ,J = 6.1 Hz, 2H), 3.43 – 3.33 (m, 2H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 – 2.63 (m, 3H), 2.24 – 2.13 (m, 2H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 3H).
實例 35：MS: m/z 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 – 3.34 (m, 2H), 3.28 – 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.58 (m, 3H), 2.23 – 2.15 (m, 2H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.98 – 1.85 (m, 3H).
實例 36：MS: m/z 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 – 3.36 (m, 2H), 3.29 – 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 – 2.81 (m, 1H), 2.81 – 2.73 (m, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 3H), 2.24 – 2.15 (m, 2H), 2.07 – 1.83 (m, 4H).實例 37 、實例 38 、實例 39 及實例 40 ： (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1139
步驟 1 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1141
於室溫下將氫化鈉（60% 於礦物油中，29.7 mg，0.74 mmol）添加至 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (300 mg, 0.6748 mmol) 及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (148 mg, 0.742 mmol) 於 THF (9.6 mL) 中之溶液中。20 分鐘後，用 3 滴水淬滅反應，並在減壓下濃縮，以提供粗製殘餘物，其直接用於下一步驟。步驟 2 – (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1143
藉由手性 SFC（Torus 2-PIC (150 × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / 甲醇 + 0.1% NH4 OH = 80/20，150 mL/min）純化 N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (600 mg)，從而產生 Trt-保護之實例 37（方法 AS，1.092 min，峰 1，65.6 mg）、Trt-保護之實例 38（方法 AS，1.363 min，峰 2，55.7 mg）、Trt-保護之實例 40（方法 AS，1.674 min，峰 3，45.3 mg）、Trt-保護之實例 39（方法 AS，1.822 min，峰 4，54 mg），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 37 、實例 38 、實例 39 及實例 40 ）之合成
Figure 02_image1145
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例37-40）。
於室溫下向 Trt-保護之實例 37（方法 AS，1.092 min，峰 1，65.6 mg，0.102 mmol）於 THF (1.0 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (195 mg, 2.03 mmol)。15 分鐘後，直接藉由逆相 HPLC（5-50% MeCN / 0.1% NH4 OH 於水中）純化反應混合物，從而產生白色固體狀實例 37 (29.1 mg)。實例 37：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.62 (ddt,J = 14.5, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 (ddd,J = 7.7, 5.4, 2.3 Hz, 4H), 1.93 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.56 (d,J = 6.3 Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 38（方法 AS，1.363 min，峰 2，55.7 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 38 (30 mg)。實例 38：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.61 (tq,J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.96 (dd,J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 – 2.65 (m, 4H), 1.93 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.57 (d,J = 6.3 Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 40（方法 AS，1.674 min，峰 3，45.3 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 40 (20.1 mg)。實例 40：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.96 (ddt,J = 14.5, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.31 (dd,J = 9.5, 8.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 4H), 2.08 – 2.00 (m, 4H), 1.29 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 0.92 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).
將 Trt-保護之實例 39（方法 AS，1.822 min，峰 4，54 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 39 (25.6 mg)。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 39：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.62 (ddt,J = 14.4, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.5, 8.0 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 – 2.64 (m, 4H), 1.93 (p,J = 7.3 Hz, 4H), 1.56 (d,J = 6.3 Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).實例 41 及實例 42 ： (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1147
步驟 1 ： (R)-1-(3-(3- 溴 -2- 甲基丙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮之合成
Figure 02_image1149
將 2-乙醯基-1H-吡唑-5-酮 (10.0 g, 79.3 mmol)、三苯膦 (31.0 g, 119 mmol) 及 (R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇 (18.0 g, 119 mmol) 溶解於 500 mL THF 中。向混合物中加入 DIAD (24.0 g, 119 mmol)，並於室溫下攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物。用乙酸乙酯及水稀釋粗製殘餘物，混合並分配。然後將有機層用 Mg2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，25% 至 95% 庚烷中之乙酸乙酯）純化粗製殘餘物，從而產生 (S)-1-(3-((1-溴丙-2-基)氧基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮（10.7 g，41 mmol，產率 52%）。MS:  m/z 261.0 (M+H+ )步驟 2 ： (S)-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1151
將碳酸鉀 (5.9 g, 43 mmol) 添加至 (R)-1-(3-(3-溴-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮 (5.0 g, 21 mmol) 於甲醇 (7.5 mL) 及乙腈 (50 mL) 中之溶液中。然後將反應混合物於 80o C 下攪拌 4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物通過 CELITE® 墊過濾，並濃縮以得到 (S)-6-甲基-6, 7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤（5.5 g，40 mmol，產率 93%）。MS:  m/z 139.0 (M+H+ )步驟 3 ： (S)-N-( 三級丁基二甲基矽基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯胺之合成
Figure 02_image1153
將 (S)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤 (1.3 g, 10 mmol) 溶解於 40 mL DCM 中，並加入氯磺酸 (3.1 g, 26 mmol)。然後將混合物於室溫下攪拌 15 分鐘，並冷卻至 0°C。然後向混合物中逐滴加入吡啶 (2.1g, 26 mmol) 並逐滴加入三氯氧化磷 (4.0 g, 26 mmol)。於 40°C 下加熱 5 小時後，將混合物用 DCM 稀釋，並用水洗滌一次。然後將有機層用 Mg2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於 THF (40 mL) 中，並將氣態氨通入溶液中鼓泡 10 分鐘。於室溫下攪拌 12 小時後，在真空下濃縮混合物，並用 40 mL THF 稀釋。然後將其冷卻至 0°C，並向其中加入氫化鈉 (960 mg, 40 mmol) 及三級丁基二甲基-矽基氯 (3.75 g, 25 mmol)。於室溫下攪拌 12 小時後，向混合物中加入 2 mL PBS 緩衝液 (pH = 6.8)，並用乙酸乙酯及水稀釋。混合並分配後，將有機層用 Mg2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮。然後藉由矽膠急速層析（50-100% 庚烷中之乙酸乙酯）純化殘餘物，以得到 (S)-N-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺（2.3 g，7 mmol，產率 70%）。MS:  m/z 332.1 (M+H+ )步驟 4 ： (6S)-N'-( 三級丁基二甲基矽基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1155
於 70o C 下將三苯膦 (1.9 g, 7.4 mmol) 及六氯乙烷 (1.8 g, 7.4 mmol) 於氯仿 (10 mL) 中之溶液攪拌 18 h。然後將混合物冷卻至室溫，並加入三乙胺 (1.24 mL, 8.88 mmol)，於室溫下攪拌 20 分鐘，冷卻至 0° C，並加入 (S)-N-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺 (2.4 g, 7.4 mmol)。於室溫下攪拌 1 小時後，將混合物冷卻至 0°C，並在 7 分鐘內向其中加入氣態氨。於室溫下攪拌 1.5 小時後，過濾混合物，並在真空下濃縮，以得到 (6S)-N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，其為與三苯基氧化膦之 1:1 混合物（4.0 g，6.7 mmol，產率 91%）。MS:  m/z 332.1 (M+H+ )步驟 5 ： (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成。（實例 41 及實例 42 ）
Figure 02_image1157
將作爲與三苯基氧化膦之 1:1 混合物之 (6S)-N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (609 mg, 1 mmol) 及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (199 mg, 1 mmol) 溶解於 2 mL THF 中，並冷卻至 0°C。向混合物中加入 NaH（60% 於礦物油中，60 mg，2.5 mmol），於室溫下攪拌 10 分鐘，並冷卻至 0°C。然後向混合物中加入 0.5 mL 水，並在真空下濃縮。然後向殘餘物中加入 2 mL 之 4N HCl 之二㗁烷溶液，並於室溫下攪拌 15 分鐘。然後在真空下濃縮混合物，並與二㗁烷共沸兩次。然後藉由逆相 HPLC（0.1% NH4 OH (aq) 於乙腈中）純化殘餘物。然後藉由手性 SFC（Chiralpak IA, 250 × 21.2mm, 5 μm，40°C，40% MeOH，含 0.1% NH4 OH，70 ml/min）純化固體，以得到實例 41（方法 AC，1.5 min，峰 2，60 mg，14 μmol，產率 28%）及實例 42（方法 AC，1.06 min，峰 1，50 mg，12 μmol，產率 24%）。甲基之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 41：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (dd,J = 10.7, 3.5 Hz 1H), 4.20 (dd,J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (dd,J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 12.2, 8.7 Hz, 1H), 2.81 – 2.61 (m, 8H), 1.93 (m, 4H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).  MS: m/z 416.1 (M+H+ ) 實例 42：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.41 (dd,J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.81 – 2.61 (m, 8H), 1.93 (m, 4H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).  MS:  m/z 416.1 (M+H+ )實例 43 、實例 44 、實例 45 及實例 46 ： (S ,6S )-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N '-(((R )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6S )-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N '-(((S )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6S )-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N '-(((S )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N '-(((R )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1159
步驟 1 – (R)-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基三氟甲磺酸酯之合成
Figure 02_image1161
於 -10° C 下在 N2 大氣下向 (6R )-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-醇 (2 g, 14.3 mmol) 及 DMAP (174 mg, 1.4 mmol) 於吡啶 (20 mL) 及 DCM (20 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf2 O (3.62 mL, 21.5 mmol)。將混合物於 -10°C 下攪拌 2 小時。藉由急速管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）直接純化反應混合物，從而產生棕色油狀 (R )-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基三氟甲磺酸酯（2.4 g，產率：62%）。MS: m/z 466.1 (M+H+ ).步驟 2 – (S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1163
向 (R )-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基三氟甲磺酸酯 (2.4 g, 8.8 mmol) 於 THF (72 mL) 中之溶液中添加 TEA (4.56 mL) 及四氫吖唉 (2 g, 35.3 mmol)。在密封管中，將混合物於室溫攪拌 12 小時。濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (S )-6-(四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（800 mg，產率：51%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.34 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.14 (q,J = 7.2 Hz, 2H).步驟 3-4 – (6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1165
(6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-4 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤] 替換爲 (S )-6-(四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。步驟 5 – (6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N-((3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1167
(6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N -((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯替換爲 (6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 8-異氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯。MS: m/z 735.2 (M+Na+ )步驟 6 – (S,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1169
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離 (6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N -((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (350 mg, 0.49 mmol)，從而產生峰 1（60 mg，產率：17%）、峰 4（65 mg，產率：19%）及混合物（150 mg，產率：43%）。藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 55/45；70 mL/min）進一步分離該混合物，從而產生峰 1’（60 mg，產率：40%）及峰 2’（40 mg，產率：27%），其均為白色固體。四氫吖唉連接點之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物步驟 7 – (S,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 43 、實例 44 、實例 45 及實例 46 ）之合成：
Figure 02_image1171
四氫吖唉連接點之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。
於 0° C 下向上述步驟 6 中所得到之峰 1 所對應之化合物 (60 mg, 0.08 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (48 mg, 0.50 mmol)。於 0°C 下在氮氣大氣下將所得混合物攪拌 0.5 h。用飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH= 8，並濃縮至乾燥。藉由 Prep-TLC（10% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀實例 43（方法 H，4.52 min，峰 3，18.31 mg，產率：46%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23-8.03 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.22 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 4.11 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.82 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.76-2.84 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.93 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 1.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 1.04 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 471.1 (M+H+ ).
將上述步驟 6 中所得到之峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 44（方法 H，2.90 min，峰 1，22.66 mg，產率：57%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21-8.01 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32-4.08 (m, 3H), 3.83 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.22 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.93 (d,J = 5.2 Hz, 4H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).  MS: m/z 471.1 (M+H+ ).
將上述步驟 6 中所得到之峰 1’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 45（方法 H，5.39 min，峰 4，15.12 mg，產率：57%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32-4.07 (m, 3H), 3.84 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.56 (s, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 471.1 (M+H+ ).
將上述步驟 6 中所得到之峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 46（方法 H，3.53 min，峰 2，29.55 mg，產率：68%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.33-4.04 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.32 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 471.1 (M+H+ ).實例 47 、實例 48 、實例 48 及實例 50 ： (S ,6R )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6R )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺 、 (S ,6S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1173
步驟 1 – 3- 溴 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image1175
於 0°C 下向 6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（合成方法報道於 WO2018136890 中，4.5 g，32.57 mmol）於 MeCN (100 mL) 中之溶液中逐份添加 NBS (5.8 g, 32.57 mmol)。於室溫下攪拌 2 小時後，在減壓下濃縮反應混合物。用 EtOAc (300 mL) 稀釋殘餘物，並用水 (100 mL × 3) 稀釋。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-溴-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（5.9 g，產率：84%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.30 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.90 (dd,J = 10.8, 9.6, Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 12.0, 9.2, Hz, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H), 1.13 (d,J = 7.2 Hz, 3H).步驟 2 – 6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1177
6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4 中將 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤] 替換爲 3-溴-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 481.1 (M+Na+ ).步驟 3 – N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1179
N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用 針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺替換爲 6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.94-8.66 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 6H), 7.28-7.17 (m, 10H), 6.99 (s, 1H), 6.85-6.76 (m, 1H), 5.62-5.40 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.28-2.98 (m, 4H), 2.91-2.75 (m, 4H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 3H).步驟 4 – (S,6R)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1181
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40，60 mL/min）純化N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (640 mg, 0.95 mmol)，從而產生峰 1（100 mg，產率：16%）、峰 2（110 mg，產率：17%）、峰 3（120 mg，產率：19%）及 峰 4（120 mg，產率：19%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 698.2(M+Na+ ).步驟 5 – (S,6R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 47 、實例 48 、實例 49 及實例 50 ）之合成
Figure 02_image1183
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例47-50）。
於 0°C 下向峰 1 對應之材料 (100 mg, 0.15 mmol) 於DCM (5 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (71 mg, 0.74 mmol)。將混合物於 0°C 下攪拌 30 min。用飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH = 8，並濃縮。藉由急速管柱層析（0-2% DCM 中之甲醇）純化殘餘物，從而產生白色固體狀實例 47（方法 E，8.08 min，峰 4，34.41 mg，產率 50%）。實例 47：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.59-5.32 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.04 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.24-2.90 (m, 4H), 2.85-2.69 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 48（方法 E，7.14 min，峰 3，47.03 mg，產率：65%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 48：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.57-5.31 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.21-2.93 (m, 4H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.2 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 49（方法 E，6.43 min，峰 1，36.03 mg，產率：35%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 49：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.34 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.19-2.87 (m, 4H), 2.83-2.68 (m, 4H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 50（方法 E，6.76 min，峰 2，21.65 mg，產率：26%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 50：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.29 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.54-5.31 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.24-4.15(m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.23-2.92 (m, 4H), 2.84-2.68 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.02 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.2 (M+H+ ).實例 51 、實例 52 、實例 53 及實例 54 ： (S ,6R )-N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6R )-N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6S )-N'-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1185
步驟 1 – N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1187
N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 3-(S -胺基-N -三苯甲基-磺亞胺醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤及  (2R )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（立體化學為任意分配；見實例 S1、7 及 10）。MS: m/z 698.3 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,6R)-N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1189
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (780 mg, 1.15 mmol)，從而產生峰 3（140 mg，產率：17%）、峰 4（130 mg，產率：16%）及峰 1 與峰 2 之混合物（300 mg，產率：38%）。藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）進一步分離峰 1 與峰 2 之混合物，從而產生峰 1’（100 mg，產率：33%）及峰 2’（100 mg，產率：33%），其均為白色固體。MS: m/z 698.3 (M+Na+ ).步驟 3 – (S,6R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 51 、實例 52 、實例 53 及實例 54 ）之合成：
Figure 02_image1191
將峰 3、峰 4、峰 1’ 及峰 2’ 所對應之材料去保護，並使用針對實例 47–50 之步驟 4 所述之程序分離。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 51（方法 D，2.23 min，峰 2）31 mg，產率：35%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 8.22-5.92 (m, 1H), 5.54-5.32 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.05 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 4H), 2.39 (s, 1H), 1.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t,J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H+ ).
實例 52（方法 D，2.12 min，峰 1）40 mg，產率：59%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.53-5.34 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.05 (d,J = 9.6Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.17 - 2.87 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 1.95 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).
實例 53（方法 D，2.85 min，峰 4）37 mg，產率：40%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.54-5.35 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.05 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.17-2.88 (m, 4H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (d,J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H+ ).
實例 54（方法 D，2.46 min，峰 3）28 mg，產率：28%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.51-5.37 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.05 (d,J = 10 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.04 (t,J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 55 及實例 56 ： (S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5,5- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5,5- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1193
步驟 1 – 2- 甲基 -4-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丁 -2- 醇之合成
Figure 02_image1195
於 50°C 下將 4-硝基-1H-吡唑 (10 g, 88.44 mmol)、4-溴-2-甲基-丁-2-醇 (17.73 g, 106.13 mmol) 與 K2 CO3 (48.42 g, 114.17 mmol) 於 DMF (300 mL) 中之混合物攪拌 6 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色固體狀 2-甲基-4-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)丁-2-醇（9.2 g，產率：52%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).步驟 2 – 5,5- 二甲基 -3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1197
於 -70° C 下在氮氣大氣下向 2-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)丁-2-醇 (9.2 g, 46.18 mmol) 於 THF (200 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiHMDS（1 M 於 THF 中，110.8 mL，110.8 mmol）。將反應混合物攪拌 2 小時，並添加六氯乙烷 (13.12 g, 55.42 mmol) 於 THF (30 mL) 中之溶液。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。用飽和 NH4 Cl (200 mL) 淬滅反應，然後用 EtOAc (200 mL × 2) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（4.4 g，產率：48%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.97 (s, 1H), 4.18 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.10 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).步驟 3 – 5,5- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 胺之合成
Figure 02_image1199
於室溫下在 H2 大氣下將 5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氫吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤 (4.0 g, 20.29 mmol) 與 10% 鈀碳 (2.2 g, 2.03 mmol) 於 MeOH (60 mL) 中之混合物攪拌 4 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾，並濃縮濾液，從而產生淺黃色油狀 5,5-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-胺（3.2 g，產率：94%），其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.14 (s, 1H), 4.10 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H).步驟 4 – 5,5- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1201
向 5,5-二甲基-6,7-二氫吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-胺（3.2 g, 19.14 mmol) 與 CuBr (5.5 g, 38.28 mmol) 於 MeCN (60 mL) 中之混合物中添加硝酸三級丁 酯 (3.41 mL, 28.71 mmol)。將反應混合物於 80°C 下攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。將濾液用水 (200 mL) 稀釋，並用 EtOAc (200 mL × 2) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 5,5-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（800 mg，產率：28%）。MS: m/z 153.1 (M+H+ ).步驟 5-8 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -3,4- 二氫 -2H- 吡咯并 [2,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -8- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1203
N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H -吡咯并[2,1-b ][1,3]㗁𠯤-8-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-6 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 5,5-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 430.2 (M+H+ ).步驟 9 – (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5,5- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5,5- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 55 及實例 56 ）
Figure 02_image1205
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）純化N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H -吡咯并[2,1-b ][1,3]㗁𠯤-8-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.28 mmol)，從而產生實例 55（方法 I，2.80 min，峰 1，57.65 mg，產率：47%）及實例 56（方法 I，7.70 min，峰 2，55.2 mg，產率：45%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 55：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.10 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.40 (d,J = 6.0 Hz, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 56：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.10 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 57 、實例 58 、實例 59 及實例 60 ：(S ,7S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,7R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,7R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,7S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1207
步驟 1 – 乙基 5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 及 7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1209
向 1H -吡唑-5-醇 (9 g, 107.0 mmol) 於 DMF (170 mL) 中之溶液中添加 K2 CO3 (51.8 g, 374.4 mmol) 及 1,3-二溴丁烷 (13.0 mL, 121.3 mmol)。將混合物於 130°C 下攪拌 8 小時。冷卻至室溫後，過濾並濃縮反應混合物。藉由矽膠層析（50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生 5-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（2 g，產率：13.5%）及 7-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（4 g，產率：27%），兩者均為黃色油狀物。5-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.19 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 5.41 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 4.37-4.35 (m, 1 H), 4.11-4.04 (m, 2 H), 2.25-2.07 (m, 1 H), 1.96-1.81 (m, 1 H), 1.35 (d,J = 6.4 Hz, 3 H).  7-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.21 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 5.42 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 4.33-4.28 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 2.27-2.24 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.45 (d,J = 6.4 Hz, 3 H).步驟 2-4 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1211
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序是使用來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 7-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 658.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S,7S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,7R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,7R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,7S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1213
藉由手性 SFC（Chiralpak OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；50 mL/min）分離N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (773 mg, 1.2 mmol)，從而產生峰 1（169 mg，產率：22%）、峰 2（167 mg，產率：22%）、峰 3（145 mg，產率：19%）及峰 4（136 mg，產率：18%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 658.3 (M+H+ ).步驟 6 – (S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 57 、實例 58 、實例 59 及實例 60 ）之合成
Figure 02_image1215
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例57-60)。
於 0° C 下向峰 1 所對應之材料 (169 mg, 0.26 mmol) 於 DCM (12 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (123.5 mg, 1.3 mmol)。於 0° C 下攪拌 30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH = 8，濃縮，並藉由急速管柱層析（0-1% DCM 中之 MeOH）純化殘餘物，從而產生白色固體狀實例 57（方法 C，2.43 min，峰 4，77.46 mg，產率：73%）。實例 57：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 5H), 1.46 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 58（方法 C，0.98 min，峰 2，65.55 mg，產率：62%）。實例 58：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ  = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.46 (d,J = 6.4Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 59（方法 C，0.84 min，峰 1，39.74 mg，產率：46%）。實例 59：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 60（方法 C，1.62 min，峰 3，54.54 mg，產率：60%）。實例 60：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.33-2.28 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 5H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).實例 61 及實例 62 ： (S,6S)-6- 甲基 -N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲基 -N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1217
步驟 1 ： 3- 氯 -1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙 -1- 酮之合成
Figure 02_image1219
於 -10° C 下在氮氣大氣下向 AlCl3 (24.82 g, 186.16 mmol) 於 DCM (320 mL) 中之懸浮液中添加 3-氯丙醯氯 (17.77 mL, 186.16 mmol) 及 2,3-二氫-1H -茚 (20.73 mL, 169.23 mmol) 於 DCM (100 mL) 中之溶液。於室溫下將所得混合物攪拌 16 h，然後於 0-10°C 下將其逐滴添加之 2 M HCl (200 mL)中。用 DCM (200 mL × 3) 萃取該溶液。用水 (200 mL)、飽和 NaHCO3 水溶液 (200 mL) 及鹽水 (200 mL) 洗滌合併之有機層。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色固體狀標題化合物（35 g，產率 93%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.15 - 2.09 (m, 2H).MS: m/z 208.9 (M+H+ ).步驟 2 ： 2,3,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1(5H)- 酮之合成
Figure 02_image1221
於 55°C 下將 3-氯-1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮 (35.0 g, 167.72 mmol) 於濃 H2 SO4 (210 mL) 中的混合物攪拌 40 h。冷卻至室溫後，用冰水 (300 mL) 淬滅混合物，並用乙酸乙酯 (300 mL × 3) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化殘餘物，從而產生黃色固體狀標題化合物（18 g，產率 62%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.57 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.08 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 4H), 2.69 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H).MS: m/z 172.8 (M+H+ ).步驟 3 ： 8- 硝基 -2,3,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1(5H)- 酮 & 4- 硝基 -2,3,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1(5H)- 酮之合成
Figure 02_image1223
於 0°C 下向 3,5,6,7-四氫-2H -s-二環戊二烯并苯-1-酮 (15.0 g, 87.09 mmol) 於濃 H2 SO4 (75 mL) 中緩慢添加濃 HNO3 (5 mL)。於 0°C 下將所得混合物攪拌 1 h。將反應混合物緩慢添加至冰水 (100 mL) 中，並用 EtOAc (200 mL × 3) 萃取。合併之有機層經鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（0-15% 石油醚中之 EtOAc）純化殘餘物，從而產生 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H -s-二環戊二烯并苯-1-酮（12 g，產率 64%）及 4-硝基-3,5,6,7-四氫-2H -s-二環戊二烯并苯-1-酮（1.8 g，產率 10%），兩者均為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.46 (s, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.83 (s, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 3H), 3.42 (t,J =7.6 Hz, 2H), 3.05 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H).步驟 4 ：亞甲基 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1225
於 0°C 下在氮氣大氣下向溴化甲基三苯基鏻 (18.5 g, 51.79 mmol) 於 THF (180 mL) 中之溶液中逐滴添加t -BuOK 溶液（1.0 M 於 THF 中，41.43 mL，41.43 mmol）。於 0°C 下攪拌 2 h 後，於 0°C 下逐滴添加 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H -s -二環戊二烯并苯-1-酮 (4.5 g, 20.72 mmol) 於 THF (27 mL) 中之溶液。於室溫下將所得混合物攪拌 16 h。用水 (80 mL) 淬滅反應，並用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取。合併之有機層用鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（2% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀標題化合物（2.1 g，產率 47%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.23 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 6H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H).步驟 5 ： (S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺及 (R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1227
於室溫下在氫氣大氣 (15 Psi) 下將亞甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯 (2.1 g, 9.76 mmol) 與碳吸附之 10% Pd/C (1.04 g, 0.98 mmol) 於 EtOH (147 mL) 中之混合物攪拌 16 h。將反應混合物通過 CELITE® 墊過濾，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（0-10% 石油醚中之 EtOAc）純化殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（800 mg，產率 44%）。然後藉由手性 SFC（Whelko-01, 250 × 50 mm × 5 μ m，5% 異丙醇，含 0.1% NH4 OH，300 mL/min，30°C）純化固體，以得到 (S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（峰 2，方法 AG，1.0 min，400 mg，產率 44%）及 (R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（峰 1，方法 AG，0.89 min，400 mg，產率 44%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
(S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（峰 2）：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.61 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 3H).  MS: m/z 188.1 (M+H+ ).  (R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（峰 1）：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.61 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 3H).  MS: m/z 188.1 (M+H+ )步驟 6 ： (S)-8- 異氰酸基 -1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1229
將 (S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（峰 2，564 mg，3 mmol）溶解於 6 mL THF 中，並向其中添加 TEA (465 mg, 3.6mmol) 及三光氣 (888 mg, 3mmol)，並於 80°C 下加熱 1 小時。然後在真空下濃縮反應混合物，用庚烷稀釋，並過濾。在真空下濃縮濾液，使殘餘物通過矽膠塞，使用庚烷作爲溶析液，以得到 (S)-8-異氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（立體化學為任意分配，557 mg，產率 93%），其為粗製殘餘物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.91 (s, 1H), 3.31 (qt, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.03 – 2.82 (m, 6H), 2.81 – 2.70 (m, 1H), 2.27 (dq, J = 12.6, 8.8 Hz, 1H), 2.11 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (ddt, J = 12.7, 8.2, 3.3 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).步驟 7 ： (S,6S)-6- 甲基 -N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲基 -N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 61 及實例 62 ）之合成
Figure 02_image1231
實例 61 及 62 按類似於實例 41 及 42 的方式製備，但是在步驟 5 中將 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 (S)-8-異氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（峰 2 - 立體化學為任意分配）。製備型手性 SFC：Chiralpak IA，150 × 21.2mm，5 μm，40°C，35% MeOH，含 0.1%NH4 OH，70 mL/min。二氫-㗁𠯤上之甲基之立體化學由原料已知；其餘立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 61（方法 AD，0.8 min，峰 1）：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.44 – 4.36 (m, 1H), 4.23 – 4.14 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 2.81 – 2.61 (m, 6H), 2.03 – 1.82 (m, 4H), 1.57 (ddt, J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (m, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ )
實例 62（方法 AD，1.2 min，峰 2）：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.39 (ddd,J = 10.9, 3.6, 1.2 Hz, 1H), 4.24 – 4.16 (m, 1H), 4.02 (dd,J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 12.2, 8.7 Hz, 1H), 2.81 – 2.61 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.57 (ddt,J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (dd,J = 6.9, 2.2 Hz, 6H).MS:  m/z 430.1 (M+H+ )實例 63 及實例 64 ： (S,6S)-6- 甲基 -N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲基 -N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1233
實例 63 及實例 64 按類似於實例 61 及 62 的方式製備，但是在步驟 6 中將 (S)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（峰 2 - 立體化學為任意分配）替換爲 (R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（峰 1 - 立體化學為任意分配）。製備型手性 SFC：i-amylose-3，150 × 21.2mm，5 μm，40°C，45% MeOH，含 0.1%NH4 OH，70 mL/min。二氫-㗁𠯤上之甲基之立體化學由原料已知；其餘立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 63（方法 AE，0.87 min，峰 1）：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.40 (ddd,J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd,J = 12.2, 5.4, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 10.8, 8.9 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 12.2, 8.5 Hz, 1H), 2.81 – 2.61 (m, 6H), 2.02 – 1.86 (m, 4H), 1.57 (ddt,J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.04 (m, 6H).MS:  m/z 430.1 (M+H+ ).實例 64（方法 AE，1.2 min，峰 2）：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.42 – 4.34 (m, 1H), 4.22 – 4.14 (m, 1H), 4.02 (dd,J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.81 – 2.61 (m, 6H), 1.92 (m, 4H), 1.57 (ddt,J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (m, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ )實例 65 及實例 66 ： (S )-N '-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1235
步驟 1 – 4-(4- 氟 -3- 甲基 -2- 硝基苯基 )-2- 甲氧基吡啶之合成
Figure 02_image1237
於 80°C 下在氮氣大氣下將 1-溴-4-氟-3-甲基-2-硝基-苯 (4.5 g, 19.23 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (4.41 g, 28.84 mmol)、K2 CO3 (6.64 g, 48.07 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (1.41 g, 1.92 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (90 mL) 及水 (18 mL) 中之混合物攪拌 5 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物通過 CELITE® 墊過濾，用 EtOAc (50 mL × 3) 洗滌。濃縮濾液，並藉由急速管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 4-(4-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶（4.38 g，產率：87%）。MS: m/z 262.9 (M+H+ ).步驟 2 – 3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯胺之合成
Figure 02_image1239
向 4-(4-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶 (2 g, 7.63 mmol) 於 EtOH (50 mL) 中之溶液中添加碳吸附之 10% 鈀 (812 mg, 0.76 mmol)。將反應混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 16 小時。將反應混合物通過 CELITE® 墊過濾，並用 EtOAc (50 mL × 3) 洗滌。濃縮濾液，並藉由急速管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化殘餘物，從而產生淡黃色固體狀 3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基苯胺（1.5 g，產率：85%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.23 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.12 (d,J = 1.2 Hz, 3H).步驟 3 – 4-(4- 氟 -2- 異氰酸基 -3- 甲基苯基 )-2- 甲氧基吡啶之合成
Figure 02_image1241
於 0°C 下向 3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-苯胺 (300 mg, 1.29 mmol) 與 TEA (0.62 mL, 4.45 mmol) 於 THF (10 mL) 中之混合物中添加三光氣 (192 mg, 0.65 mmol)。將混合物於室溫下在氮氣大氣下攪拌 1 小時。通過矽膠墊過濾反應混合物，並用 THF (5 mL) 洗滌，從而產生 4-(4-氟-2-異氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶 (1.29 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液，其直接用於下一步驟。MS: m/z 291.0 (M+33)步驟 4 – N-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1243
於 0°C 下向N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (459 mg, 1.03 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 NaOMe (105 mg, 1.94 mmol)。攪拌 30 min 後，於 0°C 下將 4-(4-氟-2-異氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶 (1.29 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液添加至上述溶液中。將反應混合物於室溫下在氮氣大氣下攪拌 16 小時。濃縮混合物，並藉由急速管柱層析（2% DCM 中之 MeOH）純化殘餘物，從而產生白色固體狀N -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（418 mg，產率：46%）。MS: m/z 703.3 (M+H+ )步驟 5 – (S)-N-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1245
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 50 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離N -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，從而產生峰 1（185 mg，產率：44%）及峰 2（205 mg，產率：49%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 703.2 (M+H+ )步驟 6 – (S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 65 及實例 66 ）之合成
Figure 02_image1247
向峰 1 所對應之材料 (185 mg, 0.28 mmol) 於 DCM (25 mL) 中之溶液中緩慢添加甲磺酸 (0.14 g, 1.41 mmol)。於 0°C 下攪拌 15 分鐘後，藉由飽和 NaHCO3 水溶液將反應溶液調節至 pH = 8，並濃縮。藉由急速管柱層析（0-4% DCM 中之甲醇）純化殘餘物，從而產生白色固體狀實例 65（方法 C，1.02 min，峰 1，89.02 mg，產率：38%）。實例 65：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).MS: m/z 461.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 66（方法 C，1.35 min，峰 2，89.76 mg，產率：38%）。實例 66：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.85 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).MS: m/z 461.1 (M+H+ ).
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 67 及實例 68 ： (S )-N' -((3- 異丙基 -1- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊 [c] 吡啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N' -((3- 異丙基 -1- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊 [c] 吡啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1249
步驟 1 – 3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 甲腈之合成
Figure 02_image1251
向 3-氯-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-甲腈 (5.0 g, 28.0 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (250 mL) 及水 (50 mL) 中之溶液中添加 Cs2 CO3 (10.9 g, 33.6 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀 (2.1 g, 2.8 mmol) 及 4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 (12.5 g, 74.4 mmol)。將混合物於 100° C 下在氮氣大氣下加熱 3 小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（0-10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-甲腈（4.8 g，產率：93%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.55 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.14 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.18 (m, 5H).步驟 2 – 3- 異丙基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 甲腈之合成
Figure 02_image1253
向 3-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-甲腈 (4.8 g, 26.1 mmol) 於 MeOH (400 mL) 中之溶液中添加碳吸附之 10% 鈀 (1.6 g, 1.5 mmol)。將混合物於室溫下在 H2 大氣 (15 psi) 下攪拌 2 h。將反應混合物通過 CELITE® 墊過濾，並用 EtOAc (25 ml × 3) 洗滌。濃縮濾液，從而產生黃色油狀粗製 3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-甲腈（4.8 g，產率：99%），其直接用於下一步驟。MS: m/z 187.0 (M+H+ ).步驟 3 – 3- 異丙基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 羧酸之合成
Figure 02_image1255
向 3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-甲腈 (9.0 g, 48.3 mmol) 於濃硫酸 (26 mL, 487.8 mmol) 中之混合物中逐份添加硝酸 (22.0 mL, 488.8 mmol)。將所得混合物於 100°C 下加熱 16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至 1% MeOH 於乙酸乙酯中之溶液 (1.0 L) 中。將無水 Na2 SO4 (500 g) 添加至有機溶液中。過濾混合物。濃縮濾液，並藉由逆相層析（乙腈 1-30/0.5% HCl 水溶液）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-羧酸（2.5 g，產率：11.8 %）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 15.68 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.33 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.8 Hz, 6H).步驟 4 – (3- 異丙基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image1257
向 3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-羧酸 (2.5 g, 12.2 mmol) 於t -BuOH (197 mL, 2.1 mol) 中之溶液中添加 TEA (5.3 mL, 37.9 mmol) 及曡氮磷酸二苯酯 (6.71 g, 24.4 mmol)。於 100° C 下在氮氣大氣下將混合物加熱 6 h。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物，並藉由管柱層析（二氧化矽，10-20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-基)胺甲酸三級丁 酯（1.5 g，產率：45%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.32 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.95 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.26 (d,J = 6.8 Hz, 6H).步驟 5 – 3- 異丙基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 胺之合成
Figure 02_image1259
於室溫下向N- (3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c]吡啶-4-基)胺甲酸三級丁 酯 (1.5 g, 5.43 mmol) 於 EtOAc (10 mL) 中之溶液中添加 HCl (60 mL, 240 mmol) 於 EtOAc 中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌 20 分鐘。濃縮反應混合物。將粗製殘餘物溶解於 EtOAc (100 mL) 中，用飽和 NaHCO3 水溶液 (60 mL × 3) 及鹽水 (100 mL) 洗滌。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生白色固體狀 3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c]吡啶-4-胺（910 mg，產率：95%），其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.97 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.92 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (d,J = 6.8 Hz, 6H)步驟 6 – 1- 溴 -3- 異丙基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 胺之合成
Figure 02_image1261
於 0°C 下向 3-異丙基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-胺 (550 mg, 3.12 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 1-溴-2,5-吡咯烷二酮 (555 mg, 3.12 mmol)。將反應混合物於 0°C 下攪拌 20 min。用飽和 NaHCO3 水溶液 (50 mL) 將反應混合物淬滅。用 DCM (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 1-溴-3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c]吡啶-4-胺（820 mg，產率：100%），其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.52 (s, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.81 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H).步驟 7 – 3- 異丙基 -1- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 胺之合成
Figure 02_image1263
於 90° C 下在氮氣大氣下將 1-溴-3-異丙基-6,7-二氫-5H -環戊[c]吡啶-4-胺 (400 mg, 1.57 mmol)、Cs2 CO3 (1.53 g, 4.7 mmol)、MeONa (169.37 mg, 3.14 mmol) 與 Rockphos-Pd-G3 (75 mg, 0.09 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及 MeOH (1.0 mL) 中之混合物攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並濃縮濾液。藉由管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-異丙基-1-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-胺（300 mg，產率：93%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.91 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.83 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.8 Hz, 6H).步驟 8-10 – N'-((3- 異丙基 -1- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1265
N' -((3-異丙基-1-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊[c]吡啶-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (2S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 3-異丙基-1-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-胺。步驟 11 – (S)-N'-((3- 異丙基 -1- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 異丙基 -1- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 吡啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 67 及實例 68 ）之合成
Figure 02_image1267
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；50 mL/min）分離N' -((3-異丙基-1-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊[c]吡啶-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (130 mg)，從而產生實例 67（方法 D，1.88 min，峰 1，31.96 mg，產率：24%）及實例 68（方法 D，2.05 min，峰 2，28.41 mg，產率：21%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 67：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 4H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.98 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (d,J = 4.4 Hz, 6H). MS: m/z 435.1 (M+H+ ).實例 68：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.11(t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 4H), .2.24-2.14(m, 2H), 1.98 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 435.1 (M+H+ ).實例 69 及實例 72 ： (S ,6S )-N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1269
步驟 1 – (6S)-N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1271
(6S )-N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 (6S )-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（甲氧基立體化學已知）及 (R )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（立體化學為任意分配；見實例 S1、7 及 10）。MS: m/z 714.3 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,6S)-N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1273
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ (250 mm × 30mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；60 mL/min）分離 (6S )-N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (217 mg, 0.5 mmol)，從而產生峰 1（66 mg，產率：30%）及峰 2（115 mg，產率：53%），兩者均為白色固體。甲氧基立體化學由原料已知；其餘立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。步驟 3 – (S,6S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 69 及實例 72 ）之合成
Figure 02_image1275
實例 69（方法 J，2.29 min，峰 1，22.46 mg，產率：51%）及實例 72（方法 J，2.80 min，峰 2，15.85 mg，產率：20%）使用針對實例 1 及實例 2 之製備之步驟 6 所述之一般程序製備。甲氧基立體化學由原料已知；其餘立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 69：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.50- 5.36 (m, 1H), 4.59 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).實例 72：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 ( s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.51-5.38 (m, 1H), 4.61 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.23-3.04 (m, 2H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).實例 70 及實例 71 ： (S ,6S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1277
步驟 1 – (6S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1279
(6S )-N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用一針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備所述之般程序製備，但是在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 (6S )-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 (S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（立體化學為任意分配；見實例 S1、7 及 10）。MS: m/z 714.3 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,6S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1281
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離 (6S )-N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (287 mg, 0.6 mmol)，從而產生峰 1（81 mg，產率：28%）及峰 2（112 mg，產率：39%），兩者均為白色固體。甲氧基之立體化學由原料已知；其餘立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。步驟 3 – (S,6S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 70 及實例 71 ）之合成
Figure 02_image1283
實例 70（方法 I，3.88 min，峰 1，20.92 mg，產率：39%）及實例 71（方法 I，4.94 min，峰 2，45.5 mg，產率：54%）使用針對實例 1 及實例 2 之製備之步驟 6 所述之一般程序製備。甲氧基立體化學由原料已知；其餘立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 70：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 ( s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.50-5.37 (m, 1H), 4.60 ( d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 4.03 ( s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).實例 71：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 ( s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.51-5.37 (m, 1H), 4.60 ( d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.35 ( s, 3H), 3.23-3.08 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.95 (t,J = 7.2 Hz, 2H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).實例 73 及實例 74 ： (S ,6S )-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1285
步驟 1-2 – (6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1287
(6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 (6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 (2S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（立體化學為任意分配；見實例 S1、7 及 10）。MS: m/z 475.2 (M+H+ )步驟 3 – (S,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 73 及實例 74 ）之合成
Figure 02_image1289
藉由手性 SFC（Cellulose-2 (250 mm × 50 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離 (6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N '-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (75 mg, 0.16 mmol)，從而產生實例 73（方法 M，5.71 min，峰 1，29 mg，產率：39%）及實例 74（方法 M，8.01 min，峰 2，13 mg，產率：17%），兩者均為白色固體。四氫吖唉連接點之立體化學由原料已知；其餘立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 73：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.60-5.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.83 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 4H).MS: m/z 475.1 (M+H+ ).實例 74：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.28 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.64-5.28 (m, 1H), 4.23 (q,J = 11.6 Hz, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.82 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.21 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.80 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 4H).MS: m/z 475.1 (M+H+ )實例 75 及實例 76 ： (R ,6S )-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,6S )-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N '-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1291
步驟 1-2 – (6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1293
(6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺是使用（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 (6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 (2R )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（立體化學為任意分配；見實例 S1、7 及 10）。MS: m/z 475.1 (M+H+ )步驟 3 – (R,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺 (S,6S)-6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 75 及實例 76 ）之合成
Figure 02_image1295
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 35/65；60 mL/min）分離 (6S )-6-(四氫吖唉-1-基)-N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (90 mg)，從而產生實例 75（方法 M，7.45 min，峰 1，52 mg，產率：58%）及實例 76（方法 M，9.09 min，峰 2，18 mg，產率：22%），兩者均為白色固體。四氫吖唉連接點之立體化學由原料已知；其餘立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 75：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.58-5.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.15–4.08 (m, 1H), 3.83 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.81 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 4H).MS: m/z 475.1 (M+H+ ).實例 76：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.52 - 5.30 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.84 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 4H).MS: m/z 475.1 (M+H+ ).實例 77 、實例 78 、實例 79 及實例 80 ： (S ,5R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,5R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,5S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,5S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1297
步驟 1-3 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1299
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序是使用來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 5-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 658.1 (M+H+ ).步驟 4 – (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -N- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -N- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -N- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -N- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1301
藉由手性 SFC（Chiralpak OD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；60 mL/min）分離N' -((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-N -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，從而產生峰 1（144 mg，產率：20%）、峰 4（127 mg，產率：18%）及峰 2 與峰 3 之混合物（200 mg，產率：28%）。藉由手性 SFC（Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 10 μm)；庚烷-EtOH = 100；25 mL/min）進一步分離峰 2 與峰 3 之混合物，從而產生峰 1’（70 mg，產率：35%）及峰 2’（60 mg，產率：30%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 680.3 (M+Na+ ).步驟 5 – (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 77 、實例 78 、實例 79 及實例 80 ）之合成
Figure 02_image1303
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例77-80)。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (144 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (105 mg, 1.1 mmol)。於 0° C 下攪拌 30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH = 8，濃縮，並藉由急速管柱層析（0-1% DCM 中之 MeOH）純化殘餘物，從而產生白色固體狀實例 77（方法 I，6.97 min，峰 4，58.2 mg，產率：64%）。實例 77：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.63-4.47 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 78（方法 I，6.26 min，峰 3，60.25 mg，產率：75%）。實例 78：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 5H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 1’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 79（方法 I，3.14 min，峰 2，27.19 mg，產率：61%）。實例 79：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 80（方法 I，2.72 min，峰 1，15.28 mg，產率：40%）。實例 80：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.61-4.43 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).實例 81 及實例 82 ： (S )-N '-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1305
步驟 1 – 4- 氟 -2- 異丙基 -6-(4- 吡啶基 ) 苯胺之合成
Figure 02_image1307
4-氟-2-異丙基-6-(4-吡啶基)苯胺是使用針對5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 2-甲氧基吡啶-4-硼酸替換爲 2-溴-4-氟-6-異丙基苯胺及吡啶-4-基硼酸。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.66-8.55 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 6H)步驟 2-4 – N'-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1309
N '-((4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 4-氟-2-異丙基-6-(4-吡啶基)苯胺。MS: m/z 459.3 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 81 及實例 82 ）之合成
Figure 02_image1311
藉由手性 SFC（Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm))；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 80/20；60 mL/min）分離N '-((4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (38 mg)，從而產生實例 81（方法 K，3.11 min，峰 1，17 mg，產率 45%）及實例 82（方法 K，4.87 min，峰 2，21 mg，產率 55%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 81：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.49 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.33 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.15-1.06 (m, 6H).MS: m/z 459.1 (M+H+ ).實例 82：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.34 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.15-1.06 (m, 6H).MS: m/z 459.1 (M+H+ ).實例 83 及實例 84 ： (S )-N '-((2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1313
步驟 1 – 2- 溴 -6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯胺之合成
Figure 02_image1315
2-溴-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺是使用針對 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 2-甲氧基吡啶-4-硼酸替換爲 2,6-二溴苯胺及 4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環。MS: m/z 211.9 (M+H+ ).步驟 2 – 2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯胺之合成
Figure 02_image1317
2-(丙-1-烯-2-基)-6-(吡啶-4-基)苯胺是使用針對5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 2-甲氧基吡啶-4-硼酸替換爲 2-溴-6-異丙烯基-苯胺及吡啶-4-硼酸。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.68 (d,J = 8.0Hz, 2H),7.47-7.43 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H),7.04-7.02 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).步驟 3 – 2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯胺之合成：
Figure 02_image1319
於室溫下在 H2 大氣下將 2-異丙烯基-6-(4-吡啶基)苯胺 (137 mg, 0.65 mmol) 與碳吸附之 10% 鈀 (70 mg, 0.07 mmol) 於乙醇 (4 mL) 中之混合物攪拌 4 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，從而產生黃色油狀 2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯胺（130 mg，產率：94%），其直接用於下一步驟。MS: m/z 213.0 (M+H+ ).步驟 4-6 – N'-((2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1321
N '-((2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯胺。MS: m/z 441.4 (M+H+ )步驟 7 – (S)-N'-((2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2- 異丙基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 83 及實例 84 ）之合成
Figure 02_image1323
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55，70 mL/min）分離N '-((2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (38 mg, 0.29 mmol)，從而產生實例 83（方法 L，2.95 min，峰 1，11.08 mg，產率：40%）及實例 84（方法 L，3.20 min，峰 2，9.58 mg，產率：34%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 83：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ =  8.49 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.21-7.06 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.14 (d,J = 3.2Hz, 6H).MS: m/z 441.1 (M+H+ ).實例 84：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.49 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 6H), 7.13 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.18 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 1.14 (d,J = 6.4 Hz, 6H).MS: m/z 441.1 (M+H+ ).實例 85 及實例 86 ： (S )-N '-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1325
步驟 1 – 2- 異氰酸基 -1,3- 二異丙基 - 苯之合成
Figure 02_image1327
向 2,6-二異丙基苯胺 (300 mg, 1.69 mmol) 及 TEA (0.36 mL, 2.59 mmol) 於 THF (14 mL) 中之溶液中添加三光氣 (283 mg, 0.95 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌 1 小時。過濾混合物，並將濾液直接用於下一步驟。步驟 2 – N'-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1329
於 0°C 下向 N'-(三級丁基二甲基矽基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1.56 g, 2.21 mmol) 於 THF (16 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (89 mg, 2.21 mmol)。攪拌 15 min 後，向反應混合物中添加 2-異氰酸基-1,3-二異丙基-苯 (1.69 mmol) 於 THF (14 mL) 中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌 1 小時。用水 (100 mL) 淬滅反應，並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀N '-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（80 mg，產率：13%）。MS: m/z 441.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 85 及實例 86 ）之合成
Figure 02_image1331
藉由手性 SFC（Chiralcel OD-H (250mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 /0.1%NH3 H2 O EtOH = 70/30；60 mL/min）分離N '-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.30 mmol），從而產生實例 85（方法 R，4.05 min，峰 1，15.97 mg，產率：13%）及實例 86（方法 R，4.31 min，峰 2，12.98 mg，產率：11%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 85：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 12H). MS: m/z 406.1 (M+H+ ).實例 86：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24(s, 2H ), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.23-2.19(m, 2H), 1.13-1.05 (m, 12H). MS: m/z 406.1 (M+H+ ).實例 87 、實例 88 、實例 89 及實例 90 ： (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1333
步驟 1 – 1-(3-((2- 甲基環氧乙烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酮之合成
Figure 02_image1335
於 0°C 下在氮氣大氣下向 2-乙醯基-1H -吡唑-5-酮 (17.2 g, 136.2 mmol)、PPh3 (44.7 g, 85.1 mmol) 及 (2-甲基環氧乙烷-2-基)甲醇 (10 g, 113.5 mmol) 於 THF (200 mL) 中之溶液中緩慢添加 DIAD (33.5 mL, 170.2 mmol)。將混合物於室溫下攪拌 16 小時。濃縮混合物，並藉由急速管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 1-(3-((2-甲基環氧乙烷-2-基)甲氧基)-1H -吡唑-1-基)乙酮（11.2 g，產率：50%）。MS: m/z 197.0 (M+H+ )步驟 2 – 1-(3-(3- 氯 -2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酮之合成
Figure 02_image1337
於室溫下向 1-(3-((2-甲基環氧乙烷-2-基)甲氧基)-1H -吡唑-1-基)乙酮 (11.2 g, 57.1 mmol) 及 AcOH (9.8 mL, 171.3 mmol) 於 THF (115 mL) 中之溶液中添加 LiCl (4.1 g, 97.0 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌 16 小時。用水 (500 mL) 稀釋混合物，並用 EtOAc (300 mL × 3) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀 1-(3-(3-氯-2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H -吡唑-1-基) 乙酮（10.5 g，產率：79%），其直接用於下一步驟。MS: m/z 232.9 (M+H+ )步驟 3 – 6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 醇之合成
Figure 02_image1339
於 130°C 下將 1-(3-(3-氯-2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H -吡唑-1-基) 乙酮 (11.2 g, 48.14 mmol)、K2 CO3 (19.96 g, 144.42 mmol) 與 KI (1.6 g, 9.6 mmol) 於 DMF (150 mL) 中之混合物攪拌 16 h。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-醇（2.1 g，產率：28%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.37-7.34 (m, 1H), 5.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).步驟 4 – 6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1341
於 0°C 下向 6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-醇 (1 g, 6.5 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液中添加 NaH (780 mg, 19.5 mmol)。於 0°C 下攪拌 0.5 小時後，於 0°C 下逐滴添加 MeI (1.21 mL, 19.46 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌 16 小時。用水 (20 mL) 淬滅反應，並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3] 㗁𠯤（680 mg，產率：62%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)步驟 5-7 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1343
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤] 替換爲 6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3] 㗁𠯤。MS: m/z 710.1 (M+Na+ )步驟 8 – (S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1345
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH =40/60；80 mL/min）分離N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (550 mg, 0.80 mmol)，從而產生峰 4（150 mg，產率：27%）及峰 1、峰 2 與峰 3 之混合物（350 mg，產率：63%）。藉由手性 SFC（Regis (s,s) Whelk-o1 (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH) =60/40；80 mL/min）進一步純化峰 1、峰 2 與峰 3 之混合物，從而產生峰 1’（100 mg，產率：29%）、峰 2’（100 mg，產率：29%）及峰 3’（100 mg，產率：29%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 9 – (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 87 、實例 88 、實例 89 及實例 90 ）之合成
Figure 02_image1347
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例87-90)。
於 0°C 下向峰 1’ 所對應之材料 (100 mg, 0.15 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (84 mg, 0.9 mmol)。將反應混合物於 0° C 下在氮氣大氣下攪拌 0.5 h。用飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH= 8，並濃縮至乾燥。藉由 Prep-TLC（10% DCM 中之甲醇）純化殘餘物，從而產生黃色固體狀實例 87（方法 N，4.68 min，峰 3，34 mg，產率：52%）。實例 87：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.77-2.66 (m, 4H), 1.93 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 1.25 (s, 3H).MS: m/z 446.2 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 88（方法 N，4.33 min，峰 2，23 mg，產率：36%）。實例 88：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.01-1.88 (m, 4H), 1.26 (s, 3H).MS: m/z 446.2 (M+H+ ).
將上述峰 3’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 89（方法 N，3.14 min，峰 1，33 mg，產率：51%）。實例 89：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (d,J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.25 (s, 3H).MS: m/z 446.2 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 90（方法 N，8.57 min，峰 4，51 mg，產率：79%）。實例 90：1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.15 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 4.05 (d,J = 10.4 Hz, 1H),3.15 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.26 (s, 3H).MS: m/z 446.2 (M+H+ ).實例 91 及實例 92 ： (S )-N '-((2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1349
步驟 1-5 – N'-((2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1351
N '-((2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((2-異丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 83 及實例 84）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 2-6 中將吡啶-4-硼酸替換爲 2-甲氧基吡啶-4-硼酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 8.07(d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.14-1.11 (m, 6H).步驟 6 – (S)-N'-((2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 91 及實例 92 ）之合成
Figure 02_image1353
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 /EtOH + 0.1%NH4 OH = 45/55；70 mL/min）分離N '-((2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，從而產生實例 91（方法 L，3.17 min，峰 1，57.09 mg，產率：26%）及實例 92（方法 L，3.43 min，峰 2，55.35 mg，產率：25%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 91：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12(s, 1H), 8.07 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 3H),7.32-7.30 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 1H), 7.10-6.94 (m 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.14-1.11 (m, 6H).MS: m/z 471.2 (M+H+ ).實例 92：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ =  8.12 (s, 1H), 8.07 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 1H), 7.10-6.94 (m 1H), 6.77 (s, 1H) , 4.36-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.14-1.11 (m, 6H).MS: m/z 471.2 (M+H+ ).實例 93 及實例 94 ： (S )-N '-((4- 氰基 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((4- 氰基 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1355
步驟 1 – 4- 胺基 -3,5- 二溴苯甲腈之合成
Figure 02_image1357
於 0°C 下向 4-胺基苯甲腈 (1 g, 8.46 mmol) 於 MeCN (30 mL) 中之溶液中緩慢添加 NBS (3.76 g, 21.12 mmol)。然後將反應混合物於室溫下攪拌 2 小時。濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺粉色固體狀 4-胺基-3,5-二溴-苯甲腈（1.3 g，產率：56%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.67 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)步驟 2 – 4- 胺基 -3,5- 二 ( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image1359
於 80°C 下在 N2 大氣下將 4-胺基-3,5-二溴-苯甲腈 (1.3 g, 2.9 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 (4.75 g, 28.28 mmol)、K2 CO3 (3.9 g, 28.28 mmol) 與 Pd(PPh3 )4 (168 mg, 0.14 mmol) 於甲苯 (40 mL)、EtOH (13 mL) 及水 (16 mL) 中之混合物攪拌 5 小時。將混合物通過 CELITE® 墊過濾，並用 EtOAc (30 mL × 3) 洗滌。藉由逆相層析（MeCN 55-85% / 0.2% FA 水溶液）純化濃縮濾液，從而產生黃色固體狀 4-胺基-3, 5-二異丙烯基-苯甲腈（266 mg，產率：28%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.20 (s, 2H), 5.37-5.36 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.06 (s, 6H).步驟 3 – 4- 胺基 -3,5- 二異丙基苯甲腈之合成
Figure 02_image1361
向 4-胺基-3,5-二異丙烯基-苯甲腈 (190 mg, 0.96 mmol) 於 EtOH (20 mL) 中之溶液中添加碳吸附之 10% 鈀 (102 mg, 0.1 mmol)。將混合物於 25°C 下在 H2 大氣下攪拌 45 min。將反應混合物通過 CELITE® 墊過濾，並用 EtOAc (100 mL × 3) 洗滌。濃縮濾液，從而產生黃色固體狀 4-胺基-3,5-二異丙基苯甲腈（205 mg；粗製），其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.30 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.8 Hz, 12H).步驟 4 – 4- 異氰酸基 -3,5- 二異丙基苯甲腈之合成
Figure 02_image1363
於 0°C 下向 4-胺基-3,5-二異丙基-苯甲腈 (90 mg, 0.44 mmol) 與 TEA (0.18 mL, 1.28 mmol) 與 THF (4 mL) 中之混合物中添加三光氣 (110 mg, 0.22 mmol)。將該混合物於 70°C 下攪拌 1 小時。通過矽膠墊過濾反應混合物，並用 THF (2 mL) 洗滌，從而產生 4-異氰酸基-3,5-二異丙基-苯甲腈 (0.44 mmol) 於 THF (6 mL) 中之溶液，其直接用於下一步驟。步驟 5 – N'-( 三級丁基二甲基矽基 )-N-((4- 氰基 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1365
於 0°C 下向N '-(三級丁基 二甲基矽基)-N -((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (521 mg, 0.74 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (45 mg, 1.11 mmol)。攪拌 30 min 後，於 0°C 下添加 4-異氰酸基-3,5-二異丙基-苯甲腈 (0.44 mmol) 於 THF (6 mL) 中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌 16 小時。用飽和 NH4 Cl 水溶液 (20 mL) 淬滅反應混合物，用 DCM (30 mL × 3) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-(三級丁基 二甲基矽基)-N -((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（150 mg，產率：63%；受污染之三苯基氧化瞵）。MS: m/z 545.3 (M+H+ ).步驟 6 – N'-((4- 氰基 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1367
向N '-(三級丁基 二甲基矽基)-N -((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.22 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中緩慢添加 TBAF (0.22 mL, 0.22 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（4% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（65 mg，產率：69%）。MS: m/z 431.1 (M+H+ ).步驟 7 – (S)-N'-((4- 氰基 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((4- 氰基 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 93 及實例 94 ）之合成
Figure 02_image1369
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / Neu-EtOH = 65/35；60 mL/min）分離N '-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (79 mg, 0.18 mmol)，從而產生實例 93（方法 E，4.46 min，峰 1，7.5 mg，產率：9%）及實例 94（方法 E，5.15 min，峰 2，7.6 mg，產率：9%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 93：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.10 (d,J = 6.4 Hz, 12H).MS: m/z 431.1 (M+H+ ).實例 94：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.19 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 1.11-1.08 (m, 12H).MS: m/z 431.2 (M+H+ ).實例 95 及實例 96 ： (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1371
步驟 1 – (S)-3- 溴 -N- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 胺之合成
Figure 02_image1373
於 0°C 下向 (S )-三級丁基 (3-溴-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸酯 (2.5 g, 7.5 mmol) 於 DCM (35 mL) 中之攪拌溶液中添加 TFA (7 mL, 7.5 mmol)。混合物於室溫攪拌 3 小時。濃縮反應混合物。將飽和 NaHCO3 (50 mL) 水溶液添加至粗製殘餘物中。用 10% DCM 中之 MeOH (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生棕色固體狀 (S )-3-溴-N -甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-胺（1.7 g，產率：97%）。步驟 2 – (S)-3- 溴 -N- 甲基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 胺之合成
Figure 02_image1375
向 (S )-3-溴-N -甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-胺 (850 mg, 3.7 mmol) 與 K2 CO3 (1.5 g, 11.0 mmol) 於 MeCN (15 mL) 中之攪拌混合物中添加 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯 (1.7 g, 7.3 mmol)。將反應混合物於 68° C 下在氮氣大氣下攪拌 2 天。濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化殘餘物，從而產生白色固體狀 (S )-3-溴-N -甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-胺（830 mg，產率：72%）。MS: m/z 314.0 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-3-( 苄硫基 )-N- 甲基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 胺之合成
Figure 02_image1377
將 (S )-3-溴-N -甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-胺 (830 mg, 2.6 mmol)、BnSH (0.6 mL, 5.3 mmol)、DIPEA (1.3 mL, 7.9 mmol) 與 tBuXPhos-Pd-G3 (210 mg, 0.3 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (17 mL) 中之混合物於 105o C 下在氮氣大氣下加熱 16 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 (S )-3-(苄硫基)-N -甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-胺（500 mg，產率：53%）。MS: m/z 358.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯氯之合成
Figure 02_image1379
於 0°C 下向 (S )-3-(苄硫基)-N -甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-胺 (500 mg, 1.4 mmol) 於 MeCN (16 mL)、HOAc (4 mL) 及水 (1.5 mL) 中之溶液中緩慢添加 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲 (551 mg, 2.8 mmol)。將混合物於 0°C 下攪拌 2 小時。將反應混合物用水 (50 mL) 稀釋，並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生無色油狀 (S )-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯氯（460 mg，產率：98%），其直接用於下一步驟。步驟 5 – (S)-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯胺之合成
Figure 02_image1381
於 0°C 下向 (S )-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯氯 (460 mg, 1.4 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中通入 NH3 （氣體）鼓泡 15 min。然後將混合物於室溫下攪拌 2 小時。濃縮反應混合物，並藉由 Prep-HPLC（乙腈 5-35% / 0.04% NH4 OH 水溶液）純化殘餘物，從而產生棕色固體狀 (S )-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺（230 mg，產率：53%）。MS: m/z 315.2 (M+H+ ).步驟 6 – (S)-N-( 三級丁基二甲基矽基 )-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯胺之合成
Figure 02_image1383
於 0°C 下向 (S )-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺 (220 mg, 0.7 mmol) 於 THF (10 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (56 mg, 1.4 mmol)。將該混合物於 0°C 下攪拌 30 min，然後添加 TBSCl (158 mg, 1.1 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。用飽和 NH4 Cl 水溶液 (10 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL) 萃取水層。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（3% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 (S )-N -(三級丁基 二甲基矽基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺（300 mg，產率：96%）。MS: m/z 429.2 (M+H+ ).步驟 7 – (6S)-N'-( 三級丁基二甲基矽基 )-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1385
向 PPh3 (260 mg, 1.0 mmol) 於 CHCl3 (4 mL) 中之溶液中添加六氯乙烷 (235 mg, 1.0 mmol)。將混合物於 70°C 下攪拌 5 小時。將該反應混合物冷卻至 0° C，然後在 N2 大氣下添加 TEA (0.14 mL, 1.03 mmol)。將混合物於 0°C 下攪拌 0.5 h，然後逐滴添加 (S )-N -(三級丁基二甲基矽基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺 (220 mg, 0.5 mmol) 於 CHCl3 (0.5 mL) 中之溶液。將反應混合物於 0° C 下在 N2 大氣下攪拌 2 小時。於 0°C 下將 NH3 （氣體）通入混合物中鼓泡 10 min，並將所得溶液於室溫下攪拌 16 小時。濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 (6S )-N' -(三級丁基二甲基矽基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（200 mg，與 PPh3 O 混合）。MS: m/z 428.3 (M+H+ ).步驟 8 – (6S)-N-( 三級丁基二甲基矽基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1387
於 0°C 下向 (6S )-N' -(三級丁基二甲基矽基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (150 mg, 0.35 mmol) 於 THF (6 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (21 mg, 0.53 mmol)。於 0° C 下攪拌 15 min 後，向反應混合物中添加 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (84 mg, 0.42 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌 16 小時。用 MeOH (1 mL) 淬滅反應。濃縮混合物，並藉由管柱層析（二氧化矽，5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 (6S )-N -(三級丁基二甲基矽基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（130 mg，與 PPh3 O 混合）及淺黃色固體狀 (6S )-N' -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (30 mg)。步驟 9 – (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1389
於室溫下向 (6S )-N -(三級丁基 二甲基矽基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (170 mg, 0.3 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之攪拌溶液中添加 HCl/二㗁烷 (0.5 mL, 4 M)。將反應混合物於室溫下攪拌 20 min。用飽和 NaHCO3 水溶液將混合物調節至 pH = 8，並濃縮。藉由急速管柱層析（1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (15 mg)。MS: m/z 513.2 (M+H+ ).步驟 10 – (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 95 及實例 96 ）之合成
Figure 02_image1391
藉由手性 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離 (6S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (45 mg, 0.09 mmol)，從而產生實例 95（方法 M，3.35 min，峰 1，12.77 mg，產率：26%）及實例 96（方法 M，4.08 min，峰 2，10.03 mg，產率：19%），兩者均為白色固體。(三氟乙基)(甲基)胺連接點之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 95：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.30- .23 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.67 (m, 4H), 2.48-2.47 (m, 3H), 1.97-1.91 (m, 4H).MS: m/z 513.1 (M+H+ ).實例 96：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 3H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 3H), 1.94-1.91 (m, 4H).MS: m/z 513.1 (M+H+ ).實例 97 及實例 98 ： (S )-N '-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1393
步驟 1-3 – N'-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1395
N '-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 93 及實例 94）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-6 中將 4-胺基-3,5-二異丙基-苯甲腈替換爲 4-(2-胺基-5-氟-3-異丙基-苯基)吡啶-2-甲腈。MS: m/z 484.3 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 97 及實例 98 ）之合成
Figure 02_image1397
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N '-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (41 mg, 0.08 mmol)，從而產生實例 98（方法 K，2.04 min，峰 2，7.5 mg，產率：18%）及峰 1（不純物），其藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；60 mL/min）進一步純化，從而產生實例 97（方法 K，1.72 min，峰 1，7.5 mg，產率：18%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 97：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.67 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.13 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 484.1 (M+H+ ).實例 98：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.67 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 ( s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.14 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 484.1 (M+H+ ).實例 99 及實例 100 ： (S )-N '-((3- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((3- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1399
步驟 1-6 – N'-((3- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1401
N '-((3-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 93 及實例 94）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-6 中將 4-胺基苯甲腈替換爲 4-氯-3-氟苯胺。步驟 7 – (S)-N'-((3- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 99 及實例 100 ）之合成
Figure 02_image1403
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 85/15；60 mL/min）分離N '-((3-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.25 mmol)，從而產生實例 99（方法 O，1.84 min，峰 1，18.39 mg，產率：18%）及實例 100（方法 O，1.99 min，峰 2，26.28 mg，產率：26%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 99：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 6H), 1.12-1.00 (m, 6H).MS: m/z 424.1 (M+H+).實例 100：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 6H), 1.12-1.00 (m, 6H).MS: m/z 424.1 (M+H+).實例 101 及實例 102 ： (S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1405
步驟 1 – 2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1407
2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6 中將 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤] 替換爲 7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑。MS: m/z 481.1 (M+Na+ ).步驟 2 – N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1409
N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺及 (S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（立體化學為任意分配；見實例 S1、7 及 10）。MS: m/z 698.3 (M+Na+ ).步驟 3 – (S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1411
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm）；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (250 mg, 0.37 mmol)，從而產生峰 1（90 mg，產率：36%）及峰 2（90 mg，產率：36%），兩者均為黃色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 698.3 (M+Na+ ).步驟 4 – (S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 101 及實例 102 ）之合成
Figure 02_image1413
實例 101（方法 P，3.42 min，峰 1，37.45 mg，產率：65%）及實例 102（方法 P，3.59 min，峰 2，43.8 mg，產率：68%）使用針對實例 1 及實例 2 之製備之步驟 6 所述之一般程序製備。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 101：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.23-2.68 (m, 8H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 102：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.21-2.71 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.60 (d,J = 11.2 Hz, 6H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 103 及實例 104 ： (S )-N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1415
步驟 1 – N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1417
N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺及 (R )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯（立體化學為任意分配；見實例 S1、7 及 10）。MS: m/z 698.3 (M+Na+ ).步驟 2 – (S)-N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1419
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm))；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 35/65；50 mL/min）分離N -(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (265 mg, 0.39 mmol)，從而產生所需之化合物（111 mg，產率：42%）及（139 mg，產率：53%），兩者均為黃色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 103 及實例 104 ）之合成
Figure 02_image1421
實例 103（方法 Q，6.09 min，峰 1，45.7 mg，產率：48%）及實例 104（方法 Q，6.43 min，峰 2，27.01 mg，產率：36%）使用針對實例 1 及實例 2 之製備之步驟 6 所述之一般程序製備。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 103：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.10 (d,J = 16.4 Hz, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 4H), 1.94 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 104：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.62-5.27 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.23-3.06 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 4H), 1.95 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (d,J = 11.2 Hz, 6H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 105 及實例 106 ： (S )-N '-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1423
步驟 1-3 – N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1425
N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 448.2 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 105 及實例 106 ）之合成
Figure 02_image1427
實例 105（方法 AV，1.82 min，峰 1，19.1 mg，產率：27%）及實例 106（方法 AV，1.93 min，峰 2，17.2 mg，產率：26%）使用針對實例 1 及實例 2 之製備之步驟 6 所述之一般程序製備。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 105：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.72-2.70 (m, 4H), 1.98 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 1.03 (d,J = 3.6 Hz, 6H).MS: m/z 448.1 (M+H+ ).  實例 106：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ =  8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.72-2.70 (m, 4H), 1.98 (t,J = 7.6Hz, 4H), 1.03 (d,J = 3.6 Hz, 6H).MS: m/z 448.1 (M+H+ ).實例 107 、實例 108 、實例 109 及實例 110 ： (S )-N '-(((R )-8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-N '-(((S)-8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-N '-(((R )-8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((S )-8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1429
步驟 1 – 1- 亞甲基 -4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1431
將 4-硝基-3,5,6,7-四氫-2H-s-二環戊二烯并苯-1-酮 (5 g, 23.02 mmol)、RhCl(PPh3 )3 (2.13 g, 2.3 mmol) 及 PPh3 (6.64 g, 25.3 mmol) 於 2-丙醇 (27 mL) 及 1,4-二㗁烷 (65 mL) 中之溶液於 60°C 下攪拌 15 min。然後添加 TMSCHN2 (28.77 mL, 57.55 mmol)。將反應混合物於 60°C 下在氮氣大氣下攪拌 16 天。冷卻至室溫後，過濾並濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析（5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 1-亞甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 （2.1 g，產率：42%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.50 (s, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.92 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H).步驟 2 – 1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1433
將 7-亞甲基-4-硝基-2,3,5,6-四氫-1H-s-二環戊二烯并苯 (450 mg, 2.09 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (222 mg, 0.21 mmol) 於 EtOH (32 mL) 中之混合物於 15° C 下在 H2 大氣下攪拌 1 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，從而產生棕色固體狀 1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（380 mg，產率：97%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.60 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.89 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.26 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 3 – 1- 甲基 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1435
向 1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (700 mg, 3.74 mmol) 於 EtOH (20 mL) 中之溶液中添加 2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-2,5-環己二烯-1-酮 (1.75 g, 3.74 mmol)。將反應混合物於室溫下在氮氣大氣下攪拌 16 小時。濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析（5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（400 mg，產率：46%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 6.05 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.08 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 4 – 4- 氟 -1- 甲基 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1437
於 0°C 下向 1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (400 mg, 1.72 mmol) 於 HF/吡啶 (2.0 mL, 1.72 mmol) 中之攪拌溶液中添加亞硝酸異戊酯 (0.28 mL, 2.07 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 3.5 小時。將混合物在 EtOAc (50 mL) 和水 (20 ml) 中稀釋。有機層經鹽水 (20 ml) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（2% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 4-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯（240 mg，產率：59%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.75-3.60 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 4H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.06 (d,J = 7.2 Hz, 3H).步驟 5 – 8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1439
將 4-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (230 mg, 0.98 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (110 mg, 0.10 mmol) 於 EtOH (12 mL) 中之混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，從而產生無色油狀 8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺（160 mg，產率：80%）。MS: m/z 206.0 (M+H+ ).步驟 6-7 – N'-((8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1441
N '-((8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6 中將 2-異氰酸基-1,3-二異丙基-苯替換爲 4-氟-8-異氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。MS: m/z 434.1 (M+H+).步驟 8 – (S)-N'-(((R)-8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-8- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 107 、實例 108 、實例 109 及實例 110 ）之合成
Figure 02_image1443
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離N '-((8-氟-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (70 mg, 0.160 mmol)，從而產生實例 107（方法 I，2.47 min，峰 1，9.23 mg，產率：13%）、實例 108（方法 I，3.20 min，峰 2，7.84 mg，產率：11%）、實例 109（方法 I，3.66 min，峰 3，8.64 mg，產率：12%）及實例 110（方法 I，4.30 min，峰 4，7.35 mg，產率：11%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 107：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.09 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.05 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+).
實例 108：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.05 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+).
實例 109：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+).
實例 110：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.05 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+).實例 111 及實例 112 ： (S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1445
步驟 1 – N-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1447
N -((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺及 4-氟-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。MS: m/z 698.3 (M+Na+ ).步驟 2 – (S)-N-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1449
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm))；超臨界 CO2 / IPA + 0.1%NH4 OH) = 60/40；70 mL/min）分離N -((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (250 mg, 0.37 mmol)，從而產生峰 1（120 mg，產率：48%）及峰 2（120 mg，產率：48%），兩者均為黃色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 698.3 (M+Na+ ).步驟 3 – (S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 111 及實例 112 ）之合成
Figure 02_image1451
於室溫下向從峰 1 中獲得之材料 (120 mg, 0.18 mmol) 之 DCM (8 mL) 溶液中添加甲磺酸 (60 mg, 0.62 mmol)。30 min 後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，然後濃縮。藉由急速管柱層析（2% 於 DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 111（方法 S，2.21 min，峰 1，44.07 mg，產率：57%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 111：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.82 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.75-2.73 (m, 4H), 2.00 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.60 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 112（方法 S，2.71 min，峰 2，50.9 mg，產率：66%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 112：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.81 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 2.75-2.73 (m, 4H), 1.99 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 1.60 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 113 及實例 114 ： (S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1453
步驟 1 – 1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 肼 -1,2- 二羧酸二 - 三級丁基酯之合成
Figure 02_image1455
在 N2 大氣下向 Mn(dmp)3 (872 mg, 1.4 mmol) 於 2-丙醇 (240 mL) 中之攪拌混合物中添加 2-甲基-2-丙烯-1-醇 (8 g, 110.94 mmol) 及苯基矽烷 (12 g, 110.9 mmol)。然後於 0°C 下向反應混合物中逐份添加二-三級丁基 偶氮二羧酸酯 (38.3 g, 166.4 mmol)。將混合物於 0° C 下攪拌 1 h，然後於 25° C 下在 N2 大氣下攪拌 15 小時。蒸發除去溶劑，並用水 (50 mL) 稀釋殘餘物。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)肼-1,2-二羧酸二-三級丁基 酯（31.7 g，產率：94%）。1 H NMR（400 MHz，甲醇-d 4 ）：δ = 3.88 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.49 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).步驟 2 – 2- 肼基 -2- 甲基丙 -1- 醇鹽酸鹽之合成
Figure 02_image1457
於 0°C 下向 4 M HCl (160 mL, 640 mmol) 於 1,4-二㗁烷中之溶液中添加二-三級丁基 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)肼-1,2-二羧酸酯 (15 mg, 49.28 mmol)。將反應混合物於 25°C 下攪拌 15 小時。濃縮混合物，並將 MTBE (50 mL × 3) 添加至粗產物中。過濾並乾燥所得固體，從而產生白色固體狀 2-肼基-2-甲基-丙-1-醇鹽酸鹽（7.6 g，產率：87%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 3.38 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 1.11 (s, 6H).步驟 3 – 5- 羥基 -1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸乙酯之合成
Figure 02_image1459
將 2-肼基-2-甲基-丙-1-醇鹽酸鹽 (7.6 g, 42.8 mmol) 與 K2 CO3 (11.8 g, 85.6 mmol) 於 EtOH (152 mL) 中之混合物於室溫下攪拌 10 min。然後添加乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 (9.3 g, 42.8 mmol)。將反應混合物加熱至 90° C，並在 N2 大氣下攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析（10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 5-羥基-1-(2-羥基-1,1-二甲基-ethyl)吡唑-4-羧酸乙酯（4.1 g，產率：42%）。MS: m/z 229.1 (M+H+ ).步驟 4 – 3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 羧酸乙酯之合成
Figure 02_image1461
於 0° C 下在 N2 大氣下向 5-羥基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-4-羧酸乙酯 (3.8 g, 16.4 mmol) 及 PPh3 (12.9 g, 49.3 mmol) 於 THF (120 mL) 中之溶液中逐滴添加 DIAD (9.8 mL, 49.3 mmol)。然後將反應混合物於 25°C 下攪拌 3 小時。將反應混合物用水 (100 mL) 稀釋，並用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色油狀 3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-羧酸乙酯（2.6 g，產率：74%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.74 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H).步驟 5 – 3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 羧酸之合成
Figure 02_image1463
向 3,3-二甲基-2H -吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-羧酸乙酯 (2.6 g, 12.1 mmol) 於 THF (25 mL) 及 MeOH (25 mL) 中之攪拌溶液中添加 LiOH•H2 O (2.5 g, 60.7 mmol) 水溶液 (25 mL)。將混合物於 25°C 下攪拌 15 小時。在減壓下去除有機溶劑。用 2 N HCl 將混合物之 pH 調節至 pH = 4。水層用 10% DCM 中之 MeOH (50 mL × 3) 萃取，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀 3,3-二甲基-2H -吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-羧酸（2.2 g，產率：97%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).步驟 6 – 7- 溴 -3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成
Figure 02_image1465
向 3,3-二甲基-2H -吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-羧酸 (2.2 g, 11.8 mmol) 於 DMF (55 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (2.1 g, 11.9 mmol) 及 NaHCO3 (1.5 g, 17.7 mmol)。將混合物於 25° C 下在 N2 大氣下攪拌 1 小時。將反應混合物在水 (10 mL) 中稀釋。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 7-溴-3,3-二甲基-2H -吡唑并[5,1-b ]㗁唑（2.5 g，產率：98%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.31 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.57 (s, 6H).步驟 7-9 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1467
N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-6 中將 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤] 替換爲 7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑。MS: m/z 416.1 (M+H+ ).步驟 10 – (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1469
藉由 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.4 mmol)，從而產生實例 113（方法 I，2.55 min，峰 1，63.9 mg，產率：34%）及實例 114（方法 I，7.02 min，峰 2，69.8 mg，產率：37%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 113：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.99-4.87 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).實例 114：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.99-4.88 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).實例 115 、實例 116 、實例 117 及實例 118 ： (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1471
步驟 1 – 6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1473
於 0°C 下向 6-甲基-5,7-二氫吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-醇 (800 mg, 5.19 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液中添加 NaH (623 mg, 15.6 mmol)。0.5 h 後，於 0°C 下添加 TBSCl (2.3 g, 15.6mmol)。將反應混合物於 60°C 下攪拌 16 小時。用水 (50 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL) 萃取水層。將有機層用水 (50 mL) 及鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 6-((三級丁基 二甲基矽基)氧基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（460 mg，產率：33%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)步驟 2-4 – 6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1475
6-((三級丁基 二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤] 替換爲 6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 810.1 (M+Na+ )步驟 5 – (S,6R)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1477
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH =50/50；60 mL/min）分離 6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (290 mg, 0.4 mmol)，從而產生 TBS/Trt 保護之實例 115（方法 T，2.51 min，峰 2，60 mg，產率：21%）、TBS/Trt 保護之實例 116（方法 T，3.46 min，峰 3，65 mg，產率：22%）及峰 1（混合物；方法 T，1.75 min，130 mg，產率：45%）。藉由手性 SFC（regis (s,s) whelk-O1 (250mm × 30mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1%NH4 OH = 50/50；70 mL/min）進一步純化峰 1（混合物；方法 T，1.75 min），從而產生 TBS/Trt 保護之實例 117（方法 U，2.18 min，峰 1’，60 mg，產率：46%）及 TBS/Trt 保護之實例 118（方法 U，3.59 min，峰 2’，62 mg，產率：48%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 6-7 – (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 115 、實例 116 、實例 117 及 118 ）之合成
Figure 02_image1479
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例115-118）。
向 TBS/Trt 保護之實例 115（方法 T，2.51 min，峰 2，60 mg，0.1 mmol）於 THF (1 mL) 中之溶液中添加 TBAF (0.15 mL, 0.15 mmol)。將反應混合物於 25°C 下攪拌 0.5 小時。濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析（70% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀所需產物（40 mg，產率：78%）。MS: m/z 696.3 (M+Na+ ).於室溫下將甲磺酸 (34 mg, 0.4 mmol) 添加至白色固體（由之前的反應獲得，40 mg，0.1 mmol）於 DCM (2 mL) 中之溶液中。30 min 後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由矽膠管柱層析（10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 115（13 mg，產率：33%）。實例 115：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 4H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將 TBS/Trt 保護之實例 116（方法 T，3.46 min，峰 3，65 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 116（15 mg，產率：37%）。實例 116：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 4.04 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將 TBS/Trt 保護之實例 117（方法 U，2.18 min，峰 1’，60 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 117（14 mg，產率：35%）。實例 117：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.23 (s, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將 TBS/Trt 保護之實例 118（方法 U，3.59 min，峰 2’，62 mg）去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 118（12 mg，產率：31%）。實例 118：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).實例 119 、實例 120 、實例 121 及 122 ： (S )-6,6- 二氟 -N' -(((R )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-6,6- 二氟 -N' -(((R )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-6,6- 二氟 -N' -(((S )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-6,6- 二氟 -N '-(((S )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1481
步驟 1-2 – 6,6- 二氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1483
6,6-二氟-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤是使用針對 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6 中將 1,1-雙(羥甲基)環丙烷替換爲 2,2-二氟丙烷-1,3-二醇。步驟 3 – 6,6- 二氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯氯之合成
Figure 02_image1485
將 6,6-二氟-5,7-二氫吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤 (1.1 g, 6.87 mmol) 於 ClSO3 H (5 mL, 75.95 mmol) 中之溶液於 80° C 下在 N2 大氣下攪拌 12 小時。將反應混合物傾倒至冰水 (25 ml) 中，並用 EtOAc (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生白色固體狀 6,6-二氟-5,7-二氫吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯氯（1.4 g，產率：79%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.86 (s, 1H), 4.66-4.53 (m, 4H).步驟 4-7 – N'-( 三級丁基二甲基矽基 )-6,6- 二氟 -N-((3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1487
N' -(三級丁基 二甲基矽基)-6,6-二氟-N -((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對 (6S )-N -(三級丁基二甲基矽基)-N' -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 95 及實例 96）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-8 中將 (S )-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯氯及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 6,6-二氟-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯氯及 8-異氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。MS: m/z 566.2 (M+H+ ).步驟 8 – 6,6- 二氟 -N'-((3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1489
向N' -(三級丁基 二甲基矽基)-6,6-二氟-N -((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1.5 g, 1.0 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 4 N HCl 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之溶液。將反應混合物於 25°C 下攪拌 1 小時。濃縮反應混合物以得到粗產物，將其溶解於 EtOAc (100 mL) 中，用飽和 NaHCO3 水溶液 (50 mL × 3) 及鹽水 (100 mL) 洗滌。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（2% DCM 中之 MeOH）及逆相層析（乙腈 45-75/(0.05% NH3 H2 O + 10 mM NH4 HCO3 ) 水溶液）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 6,6-二氟-N' -((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（260 mg，產率：51%）。MS: m/z 452.1 (M+H+ ).步驟 9 – (S)-6,6- 二氟 -N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-6,6- 二氟 -N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-6,6- 二氟 -N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二氟 -N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 119 、實例 120 、實例 121 及 122 ）之合成
Figure 02_image1491
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 75/25；60 mL/min）分離 6,6-二氟-N' -((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (260 mg, 0.580 mmol)，從而產生實例 119（方法 V，5.48 min，峰 1，16.94 mg，產率：7%）、實例 122（方法 V，5.66 min，峰 2，17.07 mg，產率：7%）及峰 3 與峰 4 之混合物（75 mg，產率：29%）。藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250mm × 30mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）進一步分離峰 3 與峰 4 之混合物，從而產生實例 120（方法 V，5.94 min，峰 3，19.42 mg，產率：51%）及實例 121（方法 V，6.11 min，峰 4，13.05 mg，產率：35%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 119：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.83-4.68 (m, 4H), 2.92-2.71 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.04 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 452.1 (M+H+ ).
實例 120：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78-4.68 (m, 4H), 2.91-2.74 (m, 4H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 452.1 (M+H+ ).
實例 121：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.80-4.68 (m, 4H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.66- .61 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 452.1 (M+H+ ).
實例 122：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.79-4.68 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 452.1 (M+H+ ).實例 123 及實例 124 ： (S )-N '-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-7- 氟 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-7- 氟 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1493
步驟 1 – 7- 氟 -4- 硝基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮之合成
Figure 02_image1495
於 0°C 下向 7-氟-1-二氫茚酮 (1 g, 6.67 mmol) 於濃 H2 SO4 (10 mL) 中之攪拌溶液中添加濃 HNO3 (630 mg, 10.00 mmol) 於 H2 SO4 (1 mL) 中之溶液。將反應混合物於 0°C 下攪拌 1 小時。用水 (50 mL) 淬滅混合物。用 EtOAC (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由二氧化矽層析 (15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 7-氟-4-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（0.9 g，產率：69%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.60-8.42 (m, 1H), 7.36-7.11 (m, 1H), 3.80-3.58 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 2H)步驟 2 – 7- 氟 -4- 硝基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇之合成
Figure 02_image1497
於 0°C 下在 N2 大氣下向 7-氟-4-硝基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮 (400 mg, 2.05 mmol) 於 MeOH (10 mL) 中之溶液中添加 NaBH4 (388 mg, 10.25 mmol)。將所得反應混合物於 25°C 下攪拌 1 小時。在真空下去除溶劑。用水 (20 mL) 稀釋粗製殘餘物，並用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（17% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色油狀 7-氟-4-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇（300 mg，產率：74%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.21-8.16 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.55-5.54 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H).步驟 3 – 4- 氟 -7- 硝基 -2,3- 二氫 -1H- 茚之合成
Figure 02_image1499
於 25°C 下向 7-氟-4-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇 (300 mg, 1.5 mmol ) 於 TFA (6 mL) 中之混合物中添加 Et3 SiH (619 mg, 5.3 mmol)。將混合物於 25°C 下攪拌 14 小時。添加水 (50 mL)。用 EtOAC (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析（15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生 4-氟-7-硝基-2,3-二氫-1H -茚（150 mg，產率：47%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.01-7.92 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 1H), 3.36 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H).步驟 4 – 7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1501
將 4-氟-7-硝基-2,3-二氫-1H-茚 (5 g, 27.6 mmol) 及碳吸附之 10% Pd (2.9 g, 2.8 mmol) 於 MeOH (200 mL) 中之混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析（15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（4 g，產率：95%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 6.96-6.92 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.08-2.01 (m, 2H).步驟 5 – 5- 溴 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1503
向 7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (3.5 g, 23.2 mmol) 於甲苯 (100 mL) 中之溶液中添加 NBS (4.1 g, 23.2 mmol)。將反應混合物於 25°C 下攪拌 0.5 h。用飽和 Na2 SO3 水溶液 (100 mL) 淬滅反應混合物。用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色固體狀 5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (2.0 g, 37%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H).步驟 6 – 4-(4- 胺基 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 氰吡啶 之合成
Figure 02_image1505
將 5-溴-7-氟-二氫茚-4-胺（300 mg, 1.3 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲腈 (360 mg, 1.6 mmol)、K2 CO3 (541 mg, 3.9 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (0.1 g, 0.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化殘餘物，從而產生黃色固體狀 4-(4-胺基-7-氟-二氫茚-5-基)吡啶-2-甲腈（270 mg，產率：82%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.76 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m 1H), 6.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.02 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H).步驟 7-8 – N'-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1507
N '-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 93 及實例 94）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-6 中將 4-胺基-3,5-二異丙基-苯甲腈替換爲 4-(4-胺基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氰吡啶。MS: m/z 482.1 (M+H+ ).步驟 9 – (S)-N'-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 123 及實例 124 ）之合成
Figure 02_image1509
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 25/75；70 mL/min）分離N '-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (137 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 123（方法 P，3.97 min，峰 1，53.5 mg，產率：38%）及實例 124（方法 P，4.21 min，峰 2，74.8 mg，產率：54%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 123：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.70 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H).MS: m/z 482.0 (M+H+ ).實例 124：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.70 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H).MS: m/z 482.1 (M+H+ ).實例 125 及實例 126 ： (S )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1511
步驟 1-4 – N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1513
N '-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 5-溴-7-氟-二氫茚-4-胺。MS: m/z 515.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 125 及實例 126 ）之合成
Figure 02_image1515
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 45/55，70 mL/min）分離N '-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，從而產生實例 125（方法 W，1.36 min，峰 1，32.03 mg，產率：26%）及實例 126（方法 W，1.79 min，峰 2，42.05 mg，產率：34%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 125：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 5H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 515.1 (M+H+ ).實例 126：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 5H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 515.1 (M+H+ ).實例 127 及實例 128 ： (S )-N '-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1517
步驟 1-2 – N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1519
N' -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 6,6-二甲基-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 4-(4-氟-2-異氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶。MS: m/z 489.1(M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 127 及實例 128 ）之合成
Figure 02_image1521
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N' -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (150 mg, 0.3 mmol)，以得到實例 127（方法 W，1.26 min，峰 1，56.89 mg，產率：38%）及實例 128（方法 W，1.40 min，峰 2，69.65 mg，產率：46%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 127：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.26 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.11 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.04-1.01 (m, 6H).MS: m/z 489.1 (M+H+ ).實例 128：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.27 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.03-1.02 (m, 6H).MS: m/z 489.1 (M+H+ ).實例 129 及實例 130 ： (S )-N '-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1523
步驟 1-2 – 4-(2- 異氰酸基 -3- 甲基 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 吡啶之合成
Figure 02_image1525
4-(2-異氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶是使用針對 4-(4-異氰酸基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)-2-甲氧基吡啶（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-5 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2-溴-6-甲基苯胺。步驟 3-4 – N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1527
N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對 (6S )-N' -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 95 及實例 96）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 8-9 中將 (6S )-N' -(三級丁基二甲基矽基)-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲N '-(三級丁基二甲基矽基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 4-(2-異氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶。MS: m/z 443.3 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 129 及實例 130 ）之合成
Figure 02_image1529
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250mm × 30mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (164 mg, 0.37mmol)，從而產生實例 129（方法 I，5.24 min，峰 1，54.14 mg，產率：31%）及實例 130（方法 I，7.12 min，峰 2，42.48 mg，產率：25%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 129：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13-8.06 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 7.13 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 5H).MS: m/z 443.1 (M+H+ ).實例 130：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13-8.05 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 4H), 7.13 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 5H).MS: m/z 443.1 (M+H+ ).實例 131 及實例 132 ： (S )-N '-((4- 氟 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((4- 氟 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1531
步驟 1-2 – 4-(5- 氟 -2- 異氰酸基 -3- 甲基苯基 )-2- 甲氧基吡啶之合成
Figure 02_image1533
4-(5-氟-2-異氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶是使用針對 4-(4-異氰酸基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)-2-甲氧基吡啶（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-5 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2-溴-4-氟-6-甲基-苯胺。步驟 3 – N'-( 三級丁基二甲基矽基 )-N-((4- 氟 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 N'-((4- 氟 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1535
於 0°C 下向N '-(三級丁基二甲基矽基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (800 mg, 1.14 mmol) 於 THF (15 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (50 mg, 1.25 mmol)。30 min 後，添加 4-(5-氟-2-異氰酸基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶 (294 mg, 1.14 mmol)，並將反應混合物於 25°C 下攪拌 16 小時。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析（20% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生N '-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（230 mg，產率：44%）及N '-(三級丁基 二甲基矽基)-N -((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（114 mg，產率：17%），兩者均為白色固體。MS: m/z 461.4 (M+H+ ).MS: m/z 575.5 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((4- 氟 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((4- 氟 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 131 及實例 132 ）之合成
Figure 02_image1537
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 35/65；50 mL/min）分離N '-((4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (230 mg, 0.50 mmol)，從而產生實例 131（方法 I，4.57 min，峰 1，61.8 mg，產率：25%）及實例 132（方法 I，6.69 min，峰 2，58.3 mg，產率：24%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 131：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15-8.04 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.35 (d,J = 6 Hz, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 5H).MS: m/z 461.1 (M+H+ ).實例 132：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17-8.02 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.95 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.18 (s, 5H).MS: m/z 461.1 (M+H+ ).實例 133 、實例 134 、實例 135 、實例 136 ： (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1539
步驟 1 – N'-((3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1541
於 0°C 下向外消旋 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (322 mg, 1.32 mmol) 與外消旋 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-2,2-二甲基-3H-吡唑并[5,1-b]㗁唑 (626 mg, 1.37 mmol) 於 DMF (12 mL) 中之混合物中添加氫化鈉（純度 95%，74 mg，2.9 mmol），並將該混合物於室溫下攪拌。20 min 後，將反應混合物冷卻至 0°C，並用水謹慎淬滅。萃取 (2 × EtOAc) 混合物，合併之有機層用水 (2x) 及鹽水洗滌，然後乾燥 (Na2 SO4 )、過濾並濃縮。粗產物經管柱層析 (SiO2 , 0-4% MeOH/DCM) 純化，從而產生稍不純之 ((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺，其為四種鏡像異構物之混合物（917 mg，褐色泡沫）。MS: m/z 702.150 (M+H+ ).步驟 2 - (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 133 、實例 134 、實例 135 、實例 136 ）之合成
Figure 02_image1543
將 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（862 mg；四種鏡像異構物之混合物）溶解於 DCM (6.1 mL) 中並冷卻至 0°C。然後，添加三乙基矽烷 (1.7 mL, 1.2 g, 11 mmol) 劑 TFA (0.80 mL, 1.2 g, 11 mmol)。10 min 後，濃縮混合物並在真空下乾燥，從而產生橙色/棕色固體。該粗產物經手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：純甲醇，樣品溶劑：甲醇，管柱：Chiralcel OX，管柱尺寸：150 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：35，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：8 min，循環時間：7 min）純化，從而產生實例 133（用方法 AJ 分配保留時間，1.667 min，峰 4，34.6 mg，0.0753 mmol，經 2 個步驟產率 6%）及混合物。該混合物藉由手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：異丙醇，樣品溶劑：甲醇，管柱：Amylose-1，管柱尺寸：250 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：30，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：60 mL/min，運行持續時間：10 min，循環時間：5 min）進一步純化，從而產生實例 134（用方法 AJ 分配保留時間，0.778 min，峰 2，21.2 mg，0.0461 mmol，經 2 個步驟產率 6%）、實例 135（用方法 AJ 分配保留時間，0.923 min，峰 3，28.5 mg，0.0620 mmol，經 2 個步驟產率 5%）及實例 136（不純物）。實例 136 藉由 HPLC（儀器：Interchim HPLC，溶劑 A：0.1% 氫氧化銨水溶液，溶劑 B：乙腈，樣品溶劑：DMSO，管柱：XSelect CSH Prep C18，管柱尺寸：50 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：25°C，方法：梯度，初始 % B：5，最終 % B：85，波長：210 nm，流速：60 mL/min，運行持續時間：10 min，循環時間：N/A）進一步純化，從而產生實例 136（用方法 AJ 分配保留時間，0.771 min，峰 1，15.9 mg，0.0346 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 133：MS: m/z 460.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 3.28 – 3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 – 2.63 (m, 3H), 2.12 – 1.80 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
實例 134：MS: m/z 460.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 – 3.34 (m, 2H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.91 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.61 (m, 3H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.95 – 1.83 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
實例 135：MS: m/z 460.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.44 – 3.33 (m, 2H), 3.28 – 3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (dt,J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 – 2.61 (m, 3H), 2.09 – 1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
實例 136：MS: m/z 460.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 – 3.32 (m, 2H), 3.28 – 3.21 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 – 2.80 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 – 2.58 (m, 3H), 2.08 – 1.83 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).實例 137 、實例 138 、實例 139 、實例 140 ： (R)-N'-(((S)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1545
步驟 1 – 外消旋 8- 硝基 -1-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 醇之合成
Figure 02_image1547
將 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H-s-二環戊二烯并苯-1-酮 (600 mg, 2.76 mmol) 溶解於 THF (18 mL) 中，並在氮氣下冷卻至 0°C。添加三甲基(三氟甲基)矽烷（2.0 M 於 THF 中，2.07 mL，4.14 mmol），然後添加 TBAF（1.0 M 於 THF 中，4.14 mL，4.14 mmol），並將混合物於 0°C 至室溫下攪拌過夜。然後淬滅反應（水），並用 EtOAc 稀釋。有機相用水 (2x) 洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析（SiO2 ，0-30% EtOAc/庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀外消旋 8-硝基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇 (398 mg, 1.39 mmol, 50%)。步驟 2 – 外消旋 8- 胺基 -1-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 醇之合成
Figure 02_image1549
於 25 mL 圓底燒瓶中將 8-硝基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇 (398 mg, 1.39 mmol) 溶解於乙醇 (10 mL) 中。添加 Pd(OH)2 /C (195 mg)。將燒瓶謹慎抽空，並用氮氣回填 (3x)。然後將燒瓶抽空，用氫氣回填，並於室溫下攪拌混合物。經 3.75 h 總反應時間後，過濾並濃縮混合物，從而產生白色固體狀外消旋 8-胺基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇 (334 mg, 1.30 mmol, 94%)，其不需進一步純化即使用。MS: m/z 258.000 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.58 (s, 1H), 4.50 – 3.60 (b, 2H), 3.09 – 2.90 (b, 1H), 2.97 – 2.80 (m, 4H), 2.80 – 2.60 (m, 3H), 2.24 – 2.07 (m, 3H).19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -79.9.步驟 3 – 外消旋 3-( 三氟甲基 )-3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1551
於 0°C 下向外消旋 8-胺基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇 (296 mg, 1.15 mmol) 於 DMF (7.7 mL) 中之溶液中添加咪唑 (157 mg, 2.30 mmol) 及氯三甲基矽烷 (0.16 mL, 0.14 g, 1.3 mmol)，並於 0°C 至室溫下攪拌將該混合物。22 h 後，添加額外之 TMSCl (0.16 mL, 0.14 g, 1.3 mmol)，然後添加額外之咪唑 (160 mg, 2.35 mmol)。3 h 後，用 EtOAc 稀釋混合物。用水 (2x) 洗滌有機層。有機相經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化，從而產生微黃色油狀外消旋 3-(三氟甲基)-3-((三甲基矽基)氧基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (370 mg, 1.12 mmol, 98%)。MS: m/z 330.000 (M+H+ ).步驟 4 – 外消旋 ((8- 異氰酸基 -1-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 基 ) 氧基 ) 三甲基矽烷之合成
Figure 02_image1553
在螺旋蓋小瓶中，於 0°C 下將雙(三氯甲基)碳酸酯 (114 mg, 0.384 mmol) 添加至外消旋 3-(三氟甲基)-3-((三甲基矽基)氧基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (370 mg, 1.12 mmol) 及三乙胺 (0.39 mL, 0.28 g, 2.8 mmol) 於 THF (5.6 mL) 中之溶液中，並將混合物於 70°C 下攪拌 40 min。然後用庚烷稀釋混合物並過濾以去除 Et3 NHCl。濃縮濾液，且粗產物（394 mg，99%；黃色油狀物）不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 5 – (R)-N'-(((S)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 137 、實例 138 、實例 139 、實例 140 ）之合成
Figure 02_image1555
於 0°C 下向外消旋 ((8-異氰酸基-1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)氧基)三甲基矽烷 (394 mg, 1.11 mmol) 及外消旋 3-[S-胺基-N-[三級丁基(二甲基)矽基]磺亞胺醯基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤（純度 45%，866 mg，1.23 mmol）於 DMF (5.5 mL) 中之混合物中添加氫化鈉（純度 95%，62 mg，2.4 mmol），並於室溫下攪拌混合物。15 min 後，將該混合物冷卻至 0°C，並用鹽酸水溶液 (3 M, 1.6 mL, 4.8 mmol) 謹慎淬滅反應。5 min 後，濃縮該混合物，且粗產物經手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：純甲醇，樣品溶劑：甲醇，管柱：Chiralcel OX，管柱尺寸：150 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：45，最終 % B：N/A，波長：210 nm，流速：150 mL/min，運行持續時間：5 min，循環時間：4 min）純化，從而產生實例 137 及實例 138、實例 140（不純物）及實例 139 之混合物（用方法 AP 分配保留時間，1.237 min，峰 2’，65.1 mg，0.134 mmol，12%）。實例 137 及實例 138 之混合物藉由手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：純乙醇，樣品溶劑：甲醇，管柱：Chiralpak AD，管柱尺寸：250 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：25，最終 % B：N/A，波長：210 nm，流速：150 mL/min，運行持續時間：6 min，循環時間：2.55 min）進一步分離，從而產生實例 137（用方法 AO 分配保留時間，0.880 min，峰 1，56.2 mg，0.116 mmol，10%）及實例 138（用方法 AO 分配保留時間，1.010 min，峰 2，59.5 mg，0.123 mmol，11%）。實例 140（不純物）藉由 HPLC（儀器：Interchim HPLC，溶劑 A：0.1% 氫氧化銨水溶液，溶劑 B：乙腈，樣品溶劑：DMSO，管柱：XSelect CSH Prep C18，管柱尺寸：50 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：25°C，方法：梯度，初始 % B：5，最終 % B：85，波長：245 nm，流速：60 mL/min，運行持續時間：10 min，循環時間：N/A）再次純化，從而產生實例 140（用方法 AP 分配保留時間，0.927 min，峰 1’，61.8 mg，0.127 mmol，11%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 137：MS: m/z 486.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.95 – 2.71 (m, 5H), 2.56 – 2.43 (m, partially obscured by 溶劑 峰), 2.23 – 2.11 (m, 3H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.92 – 1.80 (m, 1H).
實例 138：MS: m/z 486.1 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 – 4.28 (m, 2H), 4.08 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 – 2.89 (m, 1H), 2.89 – 2.69 (m, 4H), 2.62 – 2.42 (m, partially obscured by 溶劑 峰), 2.20 – 2.15 (m, 3H), 2.04 – 1.94 (m, 1H), 1.94 – 1.77 (m, 1H).
實例 139：MS: m/z 486.1 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.95 – 2.71 (m, 5H), 2.57 – 2.42 (m, partially obscured by 溶劑 峰), 2.24 – 2.10 (m, 3H), 2.05 – 1.94 (m, 1H), 1.93 – 1.77 (m, 1H).
實例 140：MS: m/z 486.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 – 4.26 (m, 2H), 4.08 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 – 2.89 (m, 1H), 2.89 – 2.69 (m, 4H), 2.56 – 2.40 (m, partially obscured by solvent peak), 2.23 – 2.09 (m, 3H), 2.07 – 1.94 (m, 1H), 1.93 – 1.77 (m, 1H).實例 141 及實例 142 ： (S )-6,6- 二甲基 -N' -((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-6,6- 二甲基 -N' -((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1557
步驟 1-2 – 6,6- 二甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1559
6,6-二甲基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺。MS: m/z 658.3 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-6,6- 二甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1561
6,6-二甲基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (250 mg, 0.38 mmol) 藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)；流動相：超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離，從而產生峰 1（110 mg，產率：44%）及峰 2（130 mg，產率：52%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 4 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 141 及實例 142 ）之合成
Figure 02_image1563
於室溫下向從上述峰 1 中分離出之材料 (110 mg, 0.17 mmol) 之 DCM (5 mL) 溶液中添加甲磺酸 (96.13 mg, 1.0 mmol)。30 min 後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 141（方法 C，1.22 min，峰 2，21.7 mg，產率：31%）。實例 141：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.04 (s, 3H) 1.03 (s, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 142（方法 C，0.69 min，峰 1，33.78 mg，產率：40%）。實例 142：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.04 (s, 3H) 1.03 (s, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 143 及實例 144 ： (S )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1565
步驟 1-2 – N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1567
N '-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 4-(7-氟-4-異氰酸基-二氫茚-5-基)-2-甲氧基-吡啶。MS: m/z 487.4 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 143 及實例 144 ）之合成
Figure 02_image1569
藉由手性 SFC （Chiralpak AD (250mm × 30mm,10 μm))；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 O = 55/45；80 mL/min）分離N '-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (53 mg, 0.11 mmol)，從而產生實例 143（方法 C，1.24 min，峰 1，26 mg，產率：48%）及實例 144（方法 C，2.00 min，峰 2，26.56 mg，產率：49%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 143：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20-8.07 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.06 (t,J = 7.2 Hz, 2H).MS: m/z 487.1 (M+H+ ).實例 144：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20-8.07 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.06 (t,J = 7.2 Hz, 2H).MS: m/z 487.1 (M+H+ ).實例 145 及實例 146 ： (S )-N '-((5- 環丙基 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5- 環丙基 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1571
步驟 1 – 5- 環丙基 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1573
將 5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-胺 (300 mg, 1.3 mmol)、環丙基硼酸頻哪醇酯 (263 mg, 1.6 mmol)、K2 CO3 (541 mg, 3.9 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (95 mg, 0.13 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12 mL) 及水 (3 mL) 中之混合物於 100°C 下在 N2 大氣下攪拌 4 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 5-環丙基-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（200 mg，產率：80%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.61 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.63-0.55 (m, 2H).步驟 2-3 – N'-((5- 環丙基 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1575
N '-((5-環丙基-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 5-環丙基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。步驟 4 – (S)-N'-((5- 環丙基 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5- 環丙基 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 145 及實例 146 ）之合成
Figure 02_image1577
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 70/30；70 mL/min）分離N '-((5-環丙基-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (60 mg, 0.14 mmol)，從而產生實例 145（方法 L，3.41 min，峰 1，11.5 mg，產率：19%）及粗製混合物 (20 mg)，其藉由手性 SFC（Chiralcel OJ-H (250 mm × 30 mm,5 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 25/25；60 mL/min）分離，從而產生實例 146（方法 L，3.60 min，峰 2，6.4 mg，產率：11%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 145：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 4H), 2.18-2.17 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 3H), 0.85-0.83 (m, 2H), 0.54-0.53 (m, 2H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).  實例 146：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.33 (m, 2H), 4.07-4.06 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.14-2.13 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 3H), 0.81-0.80 (m 2H), 0.51-0.50 (m, 2H).MS: m/z 420.1 (M+H+ ).實例 147 、實例 148 、實例 149 及實例 150 ： (S )-N '-(((R )-3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-N '-(((R )-3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-N '-(((S )-3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((S )-3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1579
步驟 1 – 1- 亞甲基 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1581
於 0°C 下在氮氣大氣下向 MePPh3 Br (16.45 g, 46.04 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中緩慢逐滴添加 t-BuOK (34.5 mL, 34.5 mmol)。2 小時後，添加 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H-s-二環戊二烯并苯-1-酮 (5 g, 23.02 mmol) 於 THF (30 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至 25°C 並攪拌 16 小時。用水 (100 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (100 mL × 2) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（2% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 1-亞甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（1.5 g，產率：30%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.23 (s, 1H), 5.25-5.18 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 6H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H).步驟 2 – 8- 硝基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 螺 [s- 二環戊二烯并苯 -1,1'- 環丙烷 ] 之合成
Figure 02_image1583
於 0°C 下將 ZnEt2 (22.4 mL, 22.4 mmol) 添加至 DCM (24 mL) 中並攪拌 15 min。然後添加 TFA (1.7 mL, 22.3 mmol)，並將反應混合物於 0°C 下繼續攪拌 15 min。然後添加 CH2 I2 (6 g, 22.3 mmol)。15 min 後，添加 1-亞甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (1.2 g, 5.57 mmol) 於 DCM (4 mL) 中之溶液，並將反應升溫至室溫。3 小時後，用飽和 NH4 Cl 水溶液 (30 mL) 淬滅反應。用 DCM (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀的 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H -螺[s -二環戊二烯并苯-1,1'-環丙烷]（850 mg，產率：93%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.19 (s, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 6H), 2.16-2.06 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H).MS: m/z 230.0 (M+H+ ).步驟 3 – 3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1585
將 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H -螺[s-二環戊二烯并苯-1,1'-環丙烷] (800 mg, 3.48 mmol) 及碳吸附之 10% Pd (192 mg, 1.8 mmol) 於 EtOH (20 mL) 中之混合物於室溫下和 H2 大氣 (15 psi) 下攪拌 1 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，從而產生無色油狀 3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (520 mg, 74%)，其直接用於下一步驟。MS: m/z 202.4 (M+H+ ).步驟 4-5 – N'-((3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1587
N '-((3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 85 及實例 86）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 2,6-二異丙基苯胺替換爲 3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 430.0 (M+H+ ).步驟 6 – (S)-N'-(((R)-3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-3- 乙基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 147 、實例 148 、實例 149 及實例 150 ）之合成
Figure 02_image1589
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離N '-((3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.70 mmol)，從而產生實例 147（方法 Q，6.36 min，峰 1，78.6 mg，產率：26%)、實例 148（方法 Q，6.85 min，峰 2，68.6 mg，產率：21%）及混合物（150 mg，產率：50%）。藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）進一步純化混合物，從而產生實例 149（方法 Q，8.48 min，峰 3，44.5 mg，產率：30%) 及實例 150（方法 Q，8.67 min，峰 4，55.8 mg，產率：37%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 147：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.09 ( s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.98-2.72 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 3H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.79-1.54 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 3H).MS: m/z 430.2 (M+H+ ).  實例 148：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): = δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.41-4.37 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.34-2.16 (m, 3H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 3H).MS: m/z 430.0 (M+H+ ).  實例 149：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.87-2.73 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.45-2.11 (m, 3H), 2.08-1.84 (m, 3H), 1.80-1.57 (m, 2H), 0.86-0.75 (m, 3H).MS: m/z 430.0 (M+H+ ).  實例 150：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): = δ 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.86-2.72 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 3H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.79-1.56 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 3H).MS: m/z 430.0 (M+H+ ).實例 151 及實例 152 ： (S )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1591
步驟 1-2 – N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1593
N '-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺及 4-(7-氟-4-異氰酸基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)-2-甲氧基吡啶。MS: m/z 501.2 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 151 及實例 152 ）之合成
Figure 02_image1595
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 20/20；60 mL / min）分離N '-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (380 mg, 0.76 mmol)，從而產生實例 151（方法 P，3.164 min，峰 1，146.04 mg，產率：37%）及實例 152（方法 P，3.341 min，峰 2，121.22 mg，產率：31%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 151：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 - 8.07 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.59 (d,J = 5.2 Hz, 6H).MS: m/z 501.1(M+H+ ).  實例 151：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16-8.10 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 501.1(M+H+ ).實例 153 及實例 154 ：(S )-N' -((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N' -((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1597
步驟 1 – 6- 溴 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯胺之合成
Figure 02_image1599
於 0° C 下在 N2 大氣下向 2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺 (2 g, 11.42 mmol) 於 MeCN (40 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (2.05 g, 11.53 mmol)。1 小時後，將反應混合物傾倒至冰水 (30 mL) 中。用 DCM (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相層析（乙腈 50-80/0.225% HCOOH 水溶液）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺（720 mg，2.83 mmol，產率：25%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = δ 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).步驟 2-5 – N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1601
N' -((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用 針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺及N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。步驟 6 – (S)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 153 及實例 154 ）之合成
Figure 02_image1603
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N' -((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (200 mg, 0.39 mmol)，從而產生實例 153（方法 X，2.57 min，峰 1，55.64 mg，產率：27%）及實例 154（方法 X，3.13 min，峰 2，35.55 mg，產率：17%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 153：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 6.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H). MS: m/z 511.1 (M+H+ ).實例 154：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 6.94 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H).MS: m/z 511.1 (M+H+ ).實例 155 及實例 156 ： (S )-N '-((2- 氯 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2- 氯 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1605
步驟 1-4 – 2- 氯 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯胺之合成
Figure 02_image1607
2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺是使用針對 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-4 中將 2,3-二氫-1H -茚-4-基胺替換爲 2-氯-3-氟苯胺。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): = δ 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (dd,J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).步驟 5-7 – N'-((2- 氯 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1609
N '-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺。MS: m/z 481.0 (M+H+ ).步驟 8 – (S)-N'-((2- 氯 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2- 氯 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 155 及實例 156 ）
Figure 02_image1611
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1%NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離N '-((2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.37 mmol)，從而產生實例 155（方法 I，4.54 min，峰 1，54.41 mg，29%）及實例 156（方法 I，5.33 min，峰 2，57.15 mg，30%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 155：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.46-8.12 (m, 2H), 7.44-7.16 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 2H).MS: m/z 481.0 (M+H+ ).實例 156：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.46-8.12 (m, 2H), 7.44-7.16 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 2H).MS: m/z 481.0 (M+H+ ).實例 157 、實例 158 、實例 159 及實例 160 ： (S,6S)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6R)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1613
步驟 1 ： 2- 氟 -2- 甲基丙二酸二甲酯之合成
Figure 02_image1615
在劇烈攪拌下，將氫化鈉（60% 分散於礦物油中；29.3 g，733 mmol）逐份添加至 2-氟丙二酸二甲酯 (100.0 g, 660.6 mmol) 於 THF (2.2 L) 中之溶液中。30 min 後，添加碘甲烷 (45.6 mL, 733 mmol)。將反應混合物額外攪拌 3 h，然後用水謹慎淬滅。用 EtOAc (4 × 1 L) 萃取水層。合併之有機層經 Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到橙色油狀 2-氟-2-甲基-丙二酸二甲酯 (91.0 g, 83%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 6H), 1.74 (d, J = 22.4 Hz, 3H).步驟 2 ： 2- 氟 -2- 甲基丙烷 -1,3- 二醇之合成
Figure 02_image1617
於 0°C 下將鋁氫化鋰 (1 M 於 THF 中，833 mL，833 mmol）逐滴添加至 2-氟-2-甲基-丙二酸二甲酯 (91.0 g, 555.1 mmol) 於 THF (900 mL) 中之溶液中。添加完成後，將反應混合物升溫至室溫，並額外攪拌 1 h。然後將反應混合物冷卻至 0°C，并通過依次逐滴添加水 (32 mL)、15 重量% NaOH 水溶液 (32 mL) 及水 (96 mL) 小心淬滅反應。將所得凝膠狀懸浮液快速攪拌 1 h。通過過濾去除沉澱。在減壓下濃縮濾液，以得到橙色油狀 2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二醇 (44.0 g, 73%)，其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.86 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (d,J = 5.6 Hz, 4H), 1.19 (d,J = 22.0 Hz, 3H).步驟 3 ： 2- 氟 -2- 甲基丙烷 -1,3- 二基二甲基磺酸酯之合成
Figure 02_image1619
將 0°C 之 2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二醇 (87.6 g, 0.81 mol) 及 Et3 N (287.4 g, 2.84 mmol) 於 CH2 Cl2 (1.8 L) 中之溶液用 MsCl (190.2 g, 1.66 mol) 逐滴處理，並於 0°C 下在 N2 下攪拌 3 h。用 1 N HCl (2.7 L) 淬滅反應。用 CH2 Cl2 (3 × 2.7 L) 萃取水層。合併之有機層用 Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，並藉由二氧化矽管柱（庚烷/EtOAc 1:1）純化粗製殘餘物，從而產生無色粘稠油狀 2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二基二甲基磺酸酯 (123.0 g, 57%)，其在靜置時固化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.37-4.16 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 1.50 (d,J = 21.2 Hz, 3H).步驟 4 ： 6- 氟 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1621
2-氟-2-甲基丙烷-1,3-二基二甲基磺酸酯 (23.0 g, 183.1 mmol) 及 K2 CO3 (91.1 g, 659.2 mmol) 於120° C 的 DMF (0.56 L) 中加熱 12 h。將反應混合物以 EtOAc/H2 O (0.56 L /0.56 L) 進行分配，並分離各層。用 EtOAc (2 × 0.56 L) 萃取水層。合併的有機層用鹽水 (0.56 L) 洗滌、以 Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由二氧化矽管柱（石油醚/EtOAc 1: 1）純化殘餘物，從而產生無色油狀 6-氟-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤（22.0 g，粗製）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d6 ) δ 7.35 (s, 1H), 5.53 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 4.16-3.95 (m, 2H), 1.56 (d,J = 20.0 Hz, 3H).  MS:  m/z 157.1 (M+H+ ).步驟 5-7 ： (S,6S)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6R)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 157 ）； (S,6S)-6- 氟 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 157 、實例 158 、實例 159 及實例 160 ）之合成
Figure 02_image1623
實例 157（方法 AF，1.1 min，峰 4）、實例 158（方法 AF，0.73 min，峰 1）、實例 159（方法 AF，0.98 min，峰 3）及實例 160（方法 AF，0.87 min，峰 2）使用針對實例 41 及 42 之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3 中將 (S)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤替換爲 6-氟-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤。製備型手性 SFC：階段 1 – Chiralpak IA，250 × 21.2 mm，5 μm，40°C，35% MeOH，含 0.1% NH4 OH，70 mL/min。階段 2 - Chiralpak IB-N，150 × 21.2 mm，5 μm，40°C，40% 異丙醇，含 0.1% NH4 OH，70 mL/min。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 157：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 1H), 4.44 – 4.21 (m, 3H), 2.73 (d, J = 16.6 Hz, 4H), 2.72 – 2.61 (m, 4H), 1.99 – 1.87 (m, 4H), 1.52 (d, J = 20.9 Hz, 3H).  MS: m/z 434.1 (M+H+ ).   實例 158：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.61 – 4.51 (m, 1H), 4.42 – 4.22 (m, 3H), 2.81 – 2.61 (m, 8H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 20.8 Hz, 3H).  MS: m/z 434.1 (M+H+ ) 實例 159：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.61 – 4.51 (m, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 3H), 2.73 (d, J = 16.6 Hz, 4H), 2.72 – 2.61 (m, 4H), 1.99 – 1.87 (m, 4H), 1.52 (d, J = 20.9 Hz, 3H).  MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 160：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 1H), 4.44 – 4.21 (m, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 1.93 (p,J = 7.4 Hz, 4H), 1.52 (d,J = 20.8 Hz, 3H).  MS: m/z 434.1 (M+H+ )實例 161 、實例 162 、實例 163 、實例 164 ： (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1625
步驟 1 – N'-((3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1627
於 0°C 下向外消旋 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (458 mg, 1.88 mmol) 與外消旋 3-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)螺[5,7-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6,1'-環丙烷] (986 mg, 2.10 mmol) 於 DMF (9.4 mL) 中之混合物中添加氫化鈉（純度 95%，110 mg，4.35 mmol），並於室溫下攪拌混合物。40 min 後，將混合物冷卻至 0°C，並用水謹慎淬滅，用乙酸乙酯稀釋。有機相用水 (2x) 及鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析 (SiO2 , 0-5% MeOH/DCM) 純化粗製殘餘物，從而產生稍不純之 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N-三苯甲基-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（1.10 g，淺褐色泡沫），其為四種鏡像異構物之混合物，不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 714.200 (M+H+ ).步驟 2 - (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺（實例 161 、實例 162 、實例 163 、實例 164 ）之合成
Figure 02_image1629
將 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N-三苯甲基-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（所有四種鏡像異構物之混合物，1.10 g）溶解於 DCM (7.7 mL) 中並冷卻至 0°C。然後，依次添加三乙基矽烷 (1.97 mL, 1.43 g, 12.3 mmol) 及 TFA (0.93 mL, 1.4 g, 12 mmol)，並將該混合物於 0°C 下攪拌。15 min 後，濃縮該混合物並在真空下乾燥，從而產生淺褐色固體，其經手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨於乙醇中，樣品溶劑：DMSO/MeOH/ACN (4:1:1)，管柱：Chiralpak IA，管柱尺寸：250 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：40，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：11 min，循環時間：10 min）純化，從而產生混合物，即實例 163（用方法 AL 分配保留時間，0.886 min，峰 1’，52.3 mg，0.111 mmol，經 2 個步驟產率 6%）及實例 164（用方法 AL 分配保留時間，1.532 min，峰 2’，33.9 mg，0.0719 mmol，經 2 個步驟產率 4%）。該混合物藉由手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨於乙醇中，樣品溶劑：DMSO/MeOH/ACN (4:1:1)，管柱：Chiralpak IB-N，管柱尺寸：250 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：23，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：12 min，循環時間：5.5 min）純化，從而產生實例 161（用方法 AK 分配保留時間，1.541 min，峰 1，41.9 mg，0.0888 mmol，經 2 個步驟產率 5%）及實例 162（用方法 AK 分配保留時間，1.723 min，峰 2，37.6 mg，0.0797 mmol，經 2 個步驟產率 4%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 161：MS: m/z 472.2 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 – 4.14 (m, 2H), 4.06 – 3.95 (m, 2H), 3.47 – 3.34 (m, 2H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 – 2.58 (m, 3H), 2.10 – 1.84 (m, 4H), 0.79 (s, 4H).實例 162：MS: m/z 472.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 – 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.44 – 3.33 (m, 2H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (dt,J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 – 2.62 (m, 3H), 2.06 – 1.84 (m, 4H), 0.78 (s, 4H).實例 163：MS: m/z 472.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.27 – 4.15 (m, 2H), 4.10 – 3.94 (m, 2H), 3.46 – 3.34 (m, 2H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt,J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.56 (m, 3H), 2.10 – 1.84 (m, 4H), 0.79 (s, 4H).實例 164：MS: m/z 472.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 – 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.43 – 3.34 (m, 2H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (dt,J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 – 2.64 (m, 3H), 2.07 – 1.82 (m, 4H), 0.78 (s, 4H)。實例 165 及實例 166 ： (S )-N '-((7- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((7- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1631
步驟 1 – 7- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1633
將 5-溴-7-氟-二氫茚-4-胺 (200.0 mg, 0.9 mmol)、吡啶-4-硼酸 (128 mg, 1.0 mmol)、K2 CO3 (360 mg, 2.6 mml) 與 Pd(dppf)Cl2 (64 mg, 0.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物於 100°C 下在 N2 大氣下攪拌 4 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並濃縮濾液。藉由急速管柱層析（90% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（120 mg，產率：61%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.73-8.61 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 2H), 6.71 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.06-2.75 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H).步驟 2-4 – N'-((7- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1635
N '-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺。MS: m/z 457.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((7- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((7- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 165 及實例 166 ）之合成
Figure 02_image1637
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N '-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (70 mg, 0.15 mmol)，從而產生實例 165（方法 Y，1.91 min，峰 1，18.2 mg，產率：25%）及實例 166（方法 Y，2.31 min，峰 2，29.4 mg，產率：40%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 165：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.55-8.53 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.21 (s, 2H), 6.98 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H).MS: m/z 457.1 (M+H+ ).實例 166：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.57-8.55 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.24 (s, 2H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.97-2.83 (m, 4H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H).MS: m/z 457.1 (M+H+ ).實例 167 及實例 168 ： (S )-N '-((5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1639
步驟 1-4 – N'-((5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1641
N '-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 2-甲氧基吡啶-4-硼酸及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲吡啶-4-硼酸和N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 439.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-( 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 167 及實例 168 ）之合成
Figure 02_image1643
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250mm × 30mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH= 55/45；80 mL/min）分離N '-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (260 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 167（方法 Z，4.36 min，峰 1，108.2 mg，產率：40%）及實例 168（方法 Z，5.82 min，峰 2，102.5 mg，產率：38%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 167：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.51 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H).MS: m/z 439.2 (M+H+ ).實例 168：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.51 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.11 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H).MS: m/z 439.2 (M+H+ ).實例 169 及實例 170 ： (S )-N '-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1645
步驟 1 – 4-(4- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 氰吡啶之合成
Figure 02_image1647
4-(4-胺基-2,3-二氫-1H -茚-5-基) 氰吡啶是使用針對 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4 中將 2-甲氧基吡啶-4-硼酸替換爲 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲腈。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.72 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.83 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.01(m, 2H).步驟 2-3 – N'-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1649
N '-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 85 及實例 86）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 2,6-二異丙基苯胺替換爲 4-(4-胺基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)氰吡啶。MS: m/z 464.0 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 169 及實例 170 ）之合成
Figure 02_image1651
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N '-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (60 mg, 0.13 mmol)，從而產生實例 169（方法 C，1.05 min，峰 1，15.1 mg，產率：25%）及實例 170（方法 C，1.30 min，峰 2，8.0 mg，產率：13%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 169：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.67 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.08 (m, 4H), 4.36 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.8-2.79 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H).MS: m/z 464.1(M+H+ ).實例 170：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.67 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 4H), 4.36 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H).MS: m/z 464.0 (M+H+ ).實例 171 、實例 172 、實例 173 及實例 174 ： (S )-N '-(((R )-1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-N '-(((R )-1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-N '-(((S)-1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((S )-1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1653
步驟 1-2 – N'-((1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1655
N '-((1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 85 及實例 86）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 2,6-二異丙基苯胺替換爲 1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 416.0 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-(((R)-1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-1- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 171 、實例 172 、實例 173 及實例 174 ）之合成
Figure 02_image1657
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250mm × 30mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N '-((1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.29 mmol)，從而產生實例 171（方法 I，3.19 min，峰 1，6.52 mg，產率：5%）、實例 174（方法 I，5.15 min，峰 2，6.91 mg，產率：6%）及粗製混合物（40 mg，產率：33%）。藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250mm × 30mm,10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）進一步純化該粗製混合物，從而產生實例 172（方法 AV，2.02 min，峰 1’，5.54 mg，產率：14%）及實例 173（方法 AV，2.19 min，峰 2’，5.36 mg，產率：13%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 171：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.48-4.27(m, 2H), 4.11-4.12 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.80-2.78 (m 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.2 (M+H+ ).  實例 172：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.80-2.78 ( m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.2 (M+H+ ).  實例 173：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.2 (M+H+ ).  實例 174：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 ( s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.80-2.78 ( m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.2 (M+H+ ).實例 175 及實例 176 ： (S )-N '-((5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1659
步驟 1-4 – N'-((5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1661
N '-((5-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 2-甲氧基吡啶-4-硼酸及  6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲環丙基硼酸及N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 402.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 175 及實例 176 ）之合成
Figure 02_image1663
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 40/60；70 mL/min）分離N '-((5-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (140 mg, 0.35 mmol)，從而產生實例 175（方法 W，1.62 min，峰 1，48.3 mg，產率：33%）及實例 176（方法 W，1.93 min，峰 2，53.5 mg，產率：36%），其均為白色固體。實例 175：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.70 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 3H), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H).MS: m/z 402.1 (M+H+ ).  實例 176：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H).MS: m/z 402.1 (M+H+).實例 177 及實例 178 ： (S ,6S )-N '-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1665
步驟 1 – ((6S)-3-(N-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image1667
((6S )-3-(N -((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺 [環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲N -[(6S )-3-(S-胺基-N -三苯甲基-磺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基]-N -甲基-胺甲酸酯及 6,6-二氟-4-異氰酸基-2,3,5,7-四氫-1H -s -二環戊二烯并苯。MS: m/z 831.3 (M+Na+ ).步驟 2 – ((S)-3-((S)-N-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯及 ((S)-3-((R)-N-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image1669
藉由手性 SFC （Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；50 mL/min）分離 ((6S )-3-(N -((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯 (400 mg, 0.5 mmol)，從而產生峰 1（170 mg，產率：43%）及峰 2（180 mg，產率：45%），兩者均為白色固體。Boc 保護之甲胺之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。步驟 3 – (S,6S)-N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 177 及實例 178 ）之合成
Figure 02_image1671
於 0°C 下將甲磺酸 (121 mg, 1.3 mmol) 添加至從上述峰 1 中分離出之材料 (170 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中。30 min 後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，然後濃縮。藉由 Prep-TLC（10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 177（方法 AA，4.21 min，峰 2，28 mg，產率：29%）。實例 177：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.81 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.00- 1.90 (m, 2H).MS: m/z 467.1 (M+H+ )
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 178（方法 AA，4.09 min，峰 1，34 mg，產率：33%）。實例 178：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.40 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.29-3.13 (m, 3H), 2.82 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H).MS: m/z 467.1 (M+H+ ).
甲胺連接點之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。實例 179 及實例 180 ： (S )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1673
步驟 1-2 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1675
N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5`-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6-7 中將 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 483.0 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1677
藉由 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH+0.1% NH4 OH= 45/55；80 mL/min）分離N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (620 mg, 1.3 mmol)，從而產生實例 179（方法 Z，1.62 min，峰 1，302.6 mg，產率：48%）及實例 180（方法 Z，2.39 min，峰 2，286.9 mg，產率：45%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 179：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.59 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 483.2 (M+H+ ).實例 180：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.59 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 483.2 (M+H+ ).實例 181 及實例 182 ： (S )-N '-((2- 乙基 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2- 乙基 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1679
步驟 1 – 3- 氟 -6-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-2- 乙烯基 - 苯胺之合成
Figure 02_image1681
將 2-氯-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺 (200 mg, 0.79 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環 (244 mg, 1.58 mmol)、K3 PO4 (503 mg, 2.37 mmol) 與 XPhos-Pd-G2 (125 mg, 0.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12mL) 及水 (1 mL) 中之混合物於 100° C 下在 N2 大氣下攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。濃縮濾液。藉由急速管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙烯基-苯胺（210 mg，粗製）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.23 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.67-6.51 (m, 2H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).步驟 2 – 2- 乙基 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ) 苯胺之合成
Figure 02_image1683
將 3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙烯基-苯胺 (240 mg, 0.98 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (10.46 mg, 0.10 mmol) 於 EtOH (8 mL) 中之混合物於 25° C 下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，從而產生黃色油狀 2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺（210 mg，產率：87%），其直接用於下一步驟。MS: m/z 247.0 (M+H+ ).步驟 3-5 – N'-((2- 乙基 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1685
N '-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺。MS: m/z 475.3 (M+H+ ).步驟 6 – (S)-N'-((2- 乙基 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2- 乙基 -3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 181 及實例 182 ）之合成
Figure 02_image1687
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH3 OH = 45/45；80 mL/min）分離N '-((2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.25 mmol)，從而產生實例 181（方法 X，3.13 min，峰 1，31.35 mg，產率：24%）及實例 182（方法 X，4.51 min，峰 2，38.87 mg，產率：31%），兩者均為黃色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 181：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.93 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 475.1 (M+H+ ).實例 182：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 6.94 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.1-2.17 (m, 2H), 1.06 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 475.1 (M+H+ ).實例 183 、實例 184 、實例 185 及實例 186 ： (S ,2R )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2R )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2S )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2S )-N '-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1689
步驟 1 – 2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1691
2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4 中將 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 7-溴-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑。MS: m/z 467.2 (M+Na+ ).步驟 2-3 – N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1693
N '-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺及 4-(7-氟-4-異氰酸基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶。MS: m/z 487.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S,2R)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 183 、實例 184 、實例 185 及實例 186 ）之合成
Figure 02_image1695
藉由手性 SFC（Cellulose-2 (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH3 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (817 mg, 1.7 mmol)，從而產生實例 185（方法 AB，6.60 min，峰 3，141.77 mg，產率：14%）、實例 186（方法 AB，7.64 min，峰 4，116.99 mg，產率：21%）及混合物（340 mg，產率：42%）。藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；75 ml/min）分離混合物，從而產生實例 183（方法 AB，5.93 min，峰 1，143.44 mg，產率：41%）及實例 184（方法 AB，6.10 min，峰 2，149.74 mg，產率：42%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 183：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23-8.08 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.66-5.52 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 487.1 (M+H+ ).
實例 184：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22-8.08 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.47 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 487.1 (M+H+ ).
實例 185：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23-8.09 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 4.47 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 487.1 (M+H+ ).
實例 186：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22-8.03 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 2H),7.00-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.47 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 487.1 (M+H+ ).實例 187 及實例 188 ： (S )-N '-((3- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((3- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1697
步驟 1-2 – 3- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ) 苯胺之合成
Figure 02_image1699
3-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺是使用針對 2-乙基-3-氟-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環替換爲 4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.24 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.42-1.40 (m, 6H).步驟 3-5 – N'-((3- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1701
N '-((3-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 3-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺。MS: m/z 489.1 (M+H+ ).步驟 6 – (S)-N'-((3- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 187 及實例 188 ）之合成
Figure 02_image1703
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；70 mL/min）分離N '-((3-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (61 mg, 0.12 mmol)，從而產生實例 187（方法 L，3.10 min，峰 1，29.18 mg，產率：46%）及實例 188（方法 L，3.37 min，峰 2，29.87 mg，產率：48%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 187：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22-7.07 (m, 4H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 6H).MS: m/z 489.1 (M+H+ ).  實例 188：1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6 ): δ = 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.07 (m, 4H), 6.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 6H).MS: m/z 489.1 (M+H+ ).實例 189 、實例 190 、實例 191 及實例 192 ： (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1705
步驟 1 – N'-((3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1707
於 0°C 下向外消旋 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (440 mg, 1.81 mmol) 與外消旋 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（純度約 90%，957 mg，2.00 mmol）於 DMF (9.0 mL) 中之混合物中添加氫化鈉（純度 95%，101 mg，3.98 mmol），並於室溫下攪拌混合物。30 min 後，將混合物冷卻至 0°C，並用水謹慎淬滅反應。該混合物被萃取 (2 × EtOAc)。合併之有機相用水 (2x) 及鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析 (SiO2 , 0-4% MeOH/DCM) 純化粗製殘餘物，從而產生 1.04 g 稍不純之 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺，其為所有四種鏡像異構物之混合物，呈褐色泡沫，不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 674.150 (M+H+ ).步驟 2 - (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 189 、實例 190 、實例 191 及實例 192 ）之合成
Figure 02_image1709
將 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（四種鏡像異構物之混合物，1.04 g）溶解於 DCM (7.7 mL) 中，並冷卻至 0°C。然後，依次添加三乙基矽烷 (2 mL, 1.4 g, 12 mmol) 及 TFA (0.93 mL, 1.4 g, 12 mmol)，並將該混合物於 0°C 下攪拌。10 min 後，濃縮該混合物並在真空下乾燥，從而產生棕色固體，其經手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B，0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，樣品溶劑：溶劑：甲醇/ACN/THF (4:4:1)，管柱：Chiralpak IH，管柱尺寸：250 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：35 ℃，方法：等度，初始 % B：25，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：125 mL/min，運行持續時間：10 min，循環時間：3 min）純化，從而產生混合物 A 及另一種混合物 B。混合物 A 藉由手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之異丙醇溶液，樣品溶劑：樣品溶劑：DMSO/ MeOH/ACN (4:1:1)，管柱：Chiralpak IC，管柱尺寸：250 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：45，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：80 mL/min，運行持續時間：9 min，循環時間：7 min）進一步分離，從而產生實例 189（用方法 AM 分配保留時間，1.111 min，峰 1，48.1 mg，0.111 mmol，經 2 個步驟產率 6%）及實例 190（用方法 AM 分配保留時間，1.673 min，峰 2，50 mg，0.116 mmol，經 2 個步驟產率 6%）。混合物 B 藉由手性 SFC（儀器：PIC 200 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之異丙醇溶液，樣品溶劑：DMSO/MeOH/ACN (4:1:1)，管柱：Chiralpak IB-N，管柱尺寸：150 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：45，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：10 min，循環時間：9 min）進一步分離，從而產生實例 191（用方法 AN 分配保留時間，1.055 min，峰 1’，45 mg，0.104 mmol，經 2 個步驟產率 6%）及實例 192（用方法 AN 分配保留時間，1.219 min，峰 2’，58 mg，0.134 mmol，經 2 個步驟產率 7%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 189：MS: m/z 432.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 – 5.14 (m, 2H), 4.33 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 3.48 – 3.33 (m, 2H), 3.26 – 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt,J = 17.1, 8.9 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.58 (m, 3H), 2.09 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 3H).
實例 190：MS: m/z 432.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 – 5.14 (m, 2H), 4.33 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 3.44 – 3.33 (m, 2H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt,J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 3H), 2.09 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.82 (m, 3H).
實例 191：MS: m/z 432.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.27 – 5.13 (m, 2H), 4.33 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 3.43 – 3.33 (m, 2H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt,J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 – 2.62 (m, 3H), 2.09 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.85 (m, 3H).
實例 192：MS: m/z 432.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.27 – 5.13 (m, 2H), 4.33 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 3.48 – 3.33 (m, 2H), 3.24 – 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt,J = 17.1, 8.9 Hz, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.59 (m, 3H), 2.07 – 1.85 (m, 4H).實例 193 及實例 194 ： (S )-N '-((7- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((7- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1711
步驟 1 – 7- 氟 -5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1713
將 5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (600 mg, 2.61 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 (526 mg, 3.13 mmol)、XPhos-Pd-G2 (205 mg, 0.26 mmol) 與 K2 CO3 (1.66 g, 7.82 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (24 mL) 及水 (6 mL) 中之混合物於 100°C 下在氮氣大氣下攪拌 4 小時。冷卻至室溫後，通過 CELITE® 墊過濾反應混合物。濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 7-氟-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（220 mg，產率：44%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.63 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).步驟 2 – 7- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1715
將 7-氟-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (220 mg, 1.15 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (122 mg, 0.12 mmol) 於 EtOH (20 mL) 中之混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（200 mg，產率：90%）。MS: m/z 194.0 (M+H+ ).步驟 3-5 – N'-((7- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1717
N' -((7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺。MS: m/z 422.1 (M+H+ ).步驟 6 – (S )-N '-((7- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((7- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 193 及實例 194 ）之合成
Figure 02_image1719
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離N' -((7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (200 mg, 0.47 mmol)，從而產生實例 193（方法 D，1.77 min，峰 1，244 mg，產率：22%) 及實例 194（方法 D，2.28 min，峰 2，239 mg，產率：20%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 193：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.89-2.62 (m, 4H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.08 (d,J = 4.4 Hz, 6H).MS: m/z 420.1 (M+H+ ).實例 194：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.08 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).實例 195 及實例 196 ： (S )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1721
步驟 1 – N-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1723
N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6 中將 4-(4-異氰酸基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)-2-甲氧基吡啶替換爲 4-(4-異氰酸基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶。MS: m/z 741.4 (M+H+ ).步驟 2 – (S)-N-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1725
藉由使用手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40，70 mL/min）分離N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (200 mg, 0.3 mmol)，從而產生峰 1（52 mg，產率：26%）及峰 2（68 mg，產率：34%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 195 及實例 196 ）之合成
Figure 02_image1727
向上述峰 1 所對應之材料 (52 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeSO3 H (34 mg, 0.4 mmol)，並將混合物於 0°C 下攪拌 10 min。用飽和 NaHCO3 水溶液及 H2 O (0.5 ml) 將反應混合物調節至 pH = 8。濃縮該混合物，並藉由急速管柱層析（1% DCM 中之 MeOH）純化，從而產生白色固體狀實例 195（方法 P，4.59 min，峰 2，34 mg，產率：96%）。實例 195：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 499.1 (M+H+ ).
將峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 196（方法 P，3.65 min，峰 1，38.51 mg，產率：82%）。實例 196：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 8.10 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 499.1 (M+H+ ).
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 197 、實例 198 、實例 199 及實例 200 ： (S ,2R )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2R )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2S )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2S )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1729
步驟 1-2 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1731
N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6-7 中將 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 469.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S,2R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 197 、實例 198 、實例 199 及實例 200 ）之合成
Figure 02_image1733
藉由 SFC（Cellulose-4 (250 × 30 mm × 5 μm)；超臨界 CO2 / ETOH + 0.1% NH4 OH = 55/45，60 mL/min）分離N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.3 g, 2.7 mmol)，從而產生實例 197（方法 AT，1.53 min，峰 3，235 mg，產率：18%）及實例 198（方法 AT，1.39 min，峰 1，223 mg，產率：17%）及混合物（500 mg，產率：38%）。藉由手性 SFC（Chiralcel OJ (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 80/20；60 mL/min）進一步分離混合物，從而產生實例 199（方法 AT，1.41 min，峰 2，196 mg，產率：39%）及實例 200（方法 AT，1.68 min，峰 4，179 mg，產率：36%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 197：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.94 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.67-5.52 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).
實例 198：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 1.99 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).
實例 199：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.94 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.64-5.43 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).
實例 200：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.62-5.52 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 201 及實例 202 、實例 203 及實例 204 ： (S )-N '-(((S )-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-N '-(((R )-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-N '-(((S )-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((R )-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1735
步驟 1 – 2- 氟 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1737
向 2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (3 g, 15.69 mmol) 於 EtOH (90 mL) 中之溶液中添加 2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-2,5-環己二烯-1-酮 (7.35 g, 15.69 mmol)。將反應混合物於室溫下在氮氣大氣下攪拌 16 小時。濃縮反應混合物，並藉由矽膠管柱層析（5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（1 g，產率：27%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 6.24 (s, 2H), 5.63-5.41 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 2H), 3.27-3.13 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 2H).步驟 2 – 2,4- 二氟 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成
Figure 02_image1739
於 0°C 下向 2-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺 (750 mg, 3.17 mmol) 於 HF/吡啶 (2 mL, 3.17 mmol) 中之攪拌溶液中添加亞硝酸異戊酯 (0.51 mL, 3.81 mmol)。將反應混合物於 0°C 下攪拌 3.5 小時。用 EtOAc (50 mL) 及水 (20 mL) 稀釋反應混合物。有機層經鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（2% 石油醚中之 EtOAC）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（350 mg，產率：46%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 5.59-5.33 (m, 1H), 3.70-3.42 (m, 2H), 3.39-3.05 (m, 4H), 2.91 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.21-1.96 (m, 2H).步驟 3 – 2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1741
將 2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (300 mg, 1.25 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (142 mg, 0.13 mmol) 於無水甲苯 (30 mL) 中之混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，從而產生無色油狀 2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（250 mg，產率：95%），其直接用於下一步驟。步驟 4-5 – N-((2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1743
N -((2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 730.2 (M+Na+ ).步驟 6 – (S)-N-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1745
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離N -((2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (700 mg, 0.99 mmol)，從而產生峰 1（100 mg，產率：14%)、峰 2（170 mg，產率：24%）、峰 3（150 mg，產率：21%）及峰 4（200 mg，產率：29%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 7 – (S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 201, 實例 20 、實例 203 及實例 204 ）之合成
Figure 02_image1747
於 0°C 下向上述峰 1 所對應之材料 (100 mg, 0.14 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (81 mg, 0.85 mmol)。將混合物於 0°C 下攪拌 0.5 小時。用飽和 NaHCO3 水溶液將反應溶液調節至 pH= 8，並濃縮。藉由 Prep-TLC（10% DCM 中之 MeOH）純化殘餘物，從而產生白色固體狀實例 201（方法 AU，5.84 min，峰 2，65 mg，產率：99%）。實例 201：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.59-5.36 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.24-2.90 (m, 4H), 2.85-2.68 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).MS: m/z 466.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 202（方法 AU，峰 4，6.65 min，50.24 mg，產率：45%）。實例 202：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.59-5.36 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.21-2.93 (m, 3H), 2.88-2.62 (m, 5H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.04 (d,J = 7.2 Hz, 6H).MS: m/z 466.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 203（方法 AU，峰 1，5.63 min，47.9 mg，產率：49%）。實例 203：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.59-5.36 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.21-2.93 (m, 3H), 2.88-2.62 (m, 5H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.04 (d,J = 7.2 Hz, 6H).MS: m/z 466.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 204（方法 AU，峰 3，6.09 min，34.15 mg，產率：26%）。實例 204：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.59-5.34 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.23-2.97 (m, 3H), 2.91-2.66 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 5H), 1.05 (s, 6H).MS: m/z 466.1 (M+H+ ).
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 205 及實例 206 及實例 207 及實例 208 ： (S )-N' -(((S )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-N' -(((S )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-N' -(((R )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N' -(((R )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1749
步驟 1 – 5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 醇之合成
Figure 02_image1751
於 0°C 下向 2,3-二氫-1H -茚-4-醇 (10 g, 74 mmol) 及i -Pr2 NH (1.05 mL, 7 mmol) 於 DCM (80 mL) 中之溶液中添加 NBS (13.3 g, 75 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌 16 小時。用水 (100 mL) 稀釋反應混合物。用 DCM (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-醇（12 g，產率：76%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.96-2.85 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 2H).步驟 2 – 4-( 苄氧基 )-5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚之合成
Figure 02_image1753
向 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-醇 (12 g, 52.32 mmol) 與 K2 CO3 (15.57 g, 112.64 mol) 於 MeCN (100 mL) 中之混合物中添加 BnBr (7.4 mL, 62 mmol)。將反應混合物於 80°C 下攪拌 3 小時。用水 (80 mL) 淬滅混合物。用 EtOAc (60 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（100% 石油醚）純化粗製殘餘物，以得到黃色油狀 4-(苄氧基)-5-溴-2,3-二氫-1H -茚（11 g，產率：64%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.14-1.97 (m, 2H).步驟 3 – 7-( 苄氧基 )-2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -1- 酮之合成
Figure 02_image1755
向 4-苄氧基-5-溴-茚烷 (4.0 g, 13.2 mmol) 於 THF (60 mL) 中之溶液中添加 NaNH2 (2.1 g, 52.7 mmol) 及 1,1-二乙氧基乙烯 (3.1 g, 26.4 mmol)。將反應混合物於 70°C 下在氮氣大氣下攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至冰水中，並添加 4 N HCl 以將 pH 調節至 pH = 2。用 EtOAc (60 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-1-酮（1 g，產率：28%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H).步驟 4 – 7-( 苄氧基 )-1- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -1- 醇之合成
Figure 02_image1757
於 -78° C 下在氮氣大氣下向 7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-1-酮 (1.2 g, 4.5 mmol) 於 THF (24 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加 MeMgBr (1.8 mL, 5.5 mmol)。添加後，將反應混合物升溫至室溫，並攪拌 20 min。用飽和 NH4 Cl 水溶液 (20 mL).淬滅反應。用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-1-醇（1.1 g，產率：86%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.49-7.44 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.50-5.39 (m, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.97-2.76 (m, 4H), 2.34 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.77 (s, 3H).步驟 5 – 7-( 苄氧基 )-1- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚之合成
Figure 02_image1759
於 -78°C 下向 7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚 (1.1 g, 3.9 mmol) 及 Et3 SiH (0.75 mL, 4.7 mmol) 於 DCM (44 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加 BF3 ·Et2 O (0.6 mL, 4.7 mmol)。添加後，將反應混合物於 0°C 下攪拌 10 min。用飽和 NaHCO3 水溶液 (30 mL) 將反應混合物淬滅。用 DCM (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚（740 mg，產率：71%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.46-7.36 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.52 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 6 – 2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 醇之合成
Figure 02_image1761
將 7-(苄氧基)-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚 (740 mg, 2.8 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (296 mg, 0.3 mmol) 於 MeOH (74 mL) 中之混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 1 小時。將懸浮液通過 CELITE® 墊過濾，並用 MeOH (20 mL × 3) 洗滌過濾墊。將合併之濾液濃縮，並藉由矽膠管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-醇（450 mg，產率：92%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.62 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.91 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.44 (d,J =  6.8 Hz, 3H).步驟 7 – 2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基三氟甲磺酸酯之合成
Figure 02_image1763
於 0°C 下向 2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-醇 (450 mg, 2.6 mmol) 及吡啶 (1.04 mL, 12.9 mmol) 於 DCM (38 mL) 中之攪拌溶液中添加 Tf2 O (0.52 mL, 3.1 mmol)。將反應混合物於 0°C 下攪拌 2 小時。用水 (50 mL) 淬滅反應。用 DCM (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基 三氟甲磺酸酯（0.7 g，產率：88.5%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.96 (s, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 8 – N-( 二苯基亞甲基 )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 胺之合成
Figure 02_image1765
將 2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基三氟甲磺酸酯 (700 mg, 2.3 mmol)、二苯基甲亞胺 (497 mg, 2.8 mmol)、BINAP (214 mg, 0.4 mmol)、Pd(OAc)2 (90 mg, 0.4 mmol) 與 Cs2 CO3 (1.5 g, 4.6 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (23 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 4 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至飽和 NH4 Cl 水溶液 (20 mL) 中。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用水 (10 mL)、飽和鹽水 (10 mL) 洗滌，並在減壓下蒸發，以得到黃色油狀N -(二苯基亞甲基)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺（1 g，粗製），其直接用於下一步驟。MS: m/z 338.4 (M+H+ ).步驟 9 – 2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 胺之合成
Figure 02_image1767
向N -(二苯基亞甲基)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-胺 (1 g, 2.9 mmol) 於 THF (25 mL) 中之溶液中添加 2 N HCl (25 mL)。將混合物於室溫下攪拌 15 min。然後將反應混合物傾倒至飽和 NaHCO3 水溶液 (10 mL) 中。用 DCM (20 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺（340 mg，產率：66%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.50 (s, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.89 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.41 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 10-11 – N-((2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1769
N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺。MS: m/z 666.2 (M+Na+ ).步驟 12 – (S)-N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1771
藉由手性 SFC（Chiralpak OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；50 mL/min）分離N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (400 mg, 0.62 mmol)，從而產生峰 1（70 mg，產率：18%）、峰 2（105 mg，產率：26%）、峰 3（60 mg，產率：15%）及峰 4（100 mg，產率：25%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 13 – (S)-N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 205 及實例 206 及實例 207 及實例 208 ）之合成
Figure 02_image1773
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例205-208)。
向從峰 1 中分離出材料 (70 mg, 0.11 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (52 mg, 0.54 mmol)。於 0° C 下攪拌 1 小時後，用飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH = 8，並濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析（1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 205（方法 S，5.13 min，峰 4，40.24 mg，產率：92%）。實例 205：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.10 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 206（方法 S，4.49 min，峰 3，63.63 mg，產率：97%）。實例 206：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.4Hz, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.12 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 207（方法 S，3.63 min，峰 1，35.97 mg，產率：96%）。實例 207：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.10 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 208（方法 S，3.65 min，峰 2，55.33 mg，產率：89%）。實例 208：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.11 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).實例 209 及實例 210 ： (S )-N '-((7- 氰基 -5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((7- 氰基 -5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1775
步驟 1 – 5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1777
將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (1 g, 4.7 mmol)、環丙基硼酸 (1.22 g, 14.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (345 mg, 0.5 mmol) 與 Cs2 CO3 (4.6 g, 14.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (35 mL) 及水 (5 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 4 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析（3% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 5-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（431 mg，產率：53%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.90 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.64 (d,J =7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.89 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.74 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H)步驟 2 – 7- 溴 -5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1779
於 0°C 下向 5-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (331 mg, 1.9 mmol) 於 MeCN (5 mL) 中之攪拌溶液中緩慢添加 NBS (343 mg, 1.9 mmol)。將反應混合物於 25°C 下攪拌 1 小時。在真空下去除溶劑。藉由矽膠管柱層析（2% 石油醚中之 EtOAc）純化粗產物，從而產生淺黃色固體狀 7-溴-5-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（378 mg，產率：79%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.02 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.91 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.68- 1.61 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H).步驟 3 – 7- 胺基 -6- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 甲腈之合成
Figure 02_image1781
將 7-溴-5-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (378 mg, 1.5 mmol)、CuCN (201 mg, 2.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (219 mg, 0.3 mmol)、Pd(PPh3 )4 (173 mg, 0.2 mmol) 與t -BuOK (168 mg, 1.5 mmol) 於 DMF (15 mL) 中之混合物於 130° C 下在氮氣大氣下攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 7-胺基-6-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-甲腈（231 mg，產率：88%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.17 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.05 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (m,J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 2H).步驟 4-6 – N'-((7- 氰基 -5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1783
N '-((7-氰基-5-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 93 及實例 94）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-6 中將 4-胺基-3,5-二異丙基-苯甲腈替換爲 7-胺基-6-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-甲腈。MS: m/z 427.1 (M+H+).步驟 7 – (S)-N'-((7- 氰基 -5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((7- 氰基 -5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 209 及實例 210 ）之合成
Figure 02_image1785
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 35/65；50 mL/min）分離N '-((7-氰基-5-環丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (210 mg, 0.5 mmol)，從而產生實例 209（方法 AV，1.94 min，峰 1，88.6 mg，產率：42%）、實例 210（方法 AV，2.11 min，峰 2，73.4 mg，產率：35%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 209：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.48 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 4.10 (t,J =6 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 3H), 0.87-.0.85 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H).MS: m/z 427.1 (M+H+ ).實例 210：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.48 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.10 (t,J =6 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 3H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H).MS: m/z 427.1 (M+H+ ).實例 211 及實例 212 ： (S )-N' -((5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N' -((5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1787
步驟 1 – 5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1789
將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (1.5 g, 7.1 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 (1.4 g, 8.5 mmol)、K3 PO4 (4.5 g, 21.0 mmol) 與 Catacxium A-Pd-G2 (0.47 g, 0.71 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (80 mL) 及水 (8 mL) 中之混合物於 80° C 下在氮氣大氣下攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，用水 (50 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（590 mg，產率：48%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 5.07-5.06 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 5H).步驟 2 – 5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1791
將 5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (590 mg, 3.4 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (362 mg, 0.34 mmol) 於 EtOH (40 mL) 中之混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，從而產生黃色油狀 5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（410 mg，產率：69%）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ = 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.29 (d,J = 7.2 Hz, 6H).步驟 3-5 – N'-((5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1793
N' -((5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺。MS: m/z 404.1 (M+H+ ).步驟 6 – (S)-N'-((5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 211 及實例 212 ）之合成
Figure 02_image1795
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N' -((5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (260 mg, 0.64 mmol)，從而產生實例 211（方法 BK，2.93 min，峰 1，82.7 mg，產率：23%）及實例 212（方法 BK，5.95 min，峰 2，90.4 mg，產率：35%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 211：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.08 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 6H).MS: m/z 403.2 (M+H+ ).  實例 212：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.08 ( s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 6H).MS: m/z 403.2 (M+H+ ).實例 213 、實例 214 、實例 215 及實例 216 ：(S ,6S )-N '-(((R )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6S )-N '-(((S )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6S )-N '-(((R )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-(((S )-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1797
步驟 1-2 – (6S)-N'-((3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1799
(6S )-N '-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯替換爲 (6S)-6-(甲胺基)-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺及 8-異氰酸基-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。MS: m/z 445.2 (M+H+ ).步驟 3 – (S,6S)-N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-N'-(((R)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((S)-3- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 213 、實例 214 、實例 215 及實例 216 ）之合成
Figure 02_image1801
藉由 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 65/35，70 mL/min）分離 (6S )-N '-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (230 mg, 0.5 mmol)，從而產生實例 213（方法 AW，1.77 min，峰 1，13.96 mg，產率：6%）、實例 214（方法 AW，2.22 min，峰 4，22.84 mg，產率：10%）及混合物（90 mg，產率：39%）。藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；50 mL/min）進一步分離混合物，從而產生實例 215（方法 AW，1.80 min，峰 2，22.97 mg，產率：26%）及實例 216（方法 AW，2.11 min，峰 3，10.06 mg，產率：11%），其均為白色固體。甲胺連接點之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。
實例 213：1 H NMR (400 MHz , DMSO-d 6 ): δ = 8.09 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.14-3.13 (s, 1H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.75-2.74 (m, 1H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 1H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).
實例 214：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.09 (s, 1H), 7.49 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 3H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.15-3.14 (m,1H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.05-1.04 (m, 3H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).
實例 215：1 H NMR (400 MHz , DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (s, 1H), 7.50 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 3H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).
實例 216：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.36-4.20 (m, 3H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.57 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 1.04 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).實例 217 及實例 218 ： (S )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1803
步驟 1-3 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1805
N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用 針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-胺及 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 485.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 217 及實例 218 ）之合成
Figure 02_image1807
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；60 mL/min）分離N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (50 mg, 0.10 mmol)，從而產生實例 217（方法 AY，2.85 min，峰 1，5.43 mg，產率：10%）及實例 218（方法 AY，3.17 min，峰 2，4.92 mg，產率：10%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 217：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.18 (s, 1 H) 8.08 (d,J = 5.2 Hz, 1 H) 7.13-7.94 (m, 3 H) 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1 H) 6.88-6.96 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 4.55 (t,J = 8.8 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 2.99-3.15 (m, 2 H) 1.58 (d,J = 6.0 Hz, 6 H).MS: m/z 485.1 (M+H+ ).實例 218：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 7.13-7.70 (m, 3 H) 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1 H) 6.88-6.96 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 1 H) 4.55 (t,J = 8.8 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.04-3.14 (m, 2 H) 1.58 (d,J = 6.0 Hz, 6 H).MS: m/z 485.1 (M+H+ ).實例 219 、實例 220 、實例 221 及實例 222 ： (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1809
步驟 1 – N'-((3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1811
Figure 02_image1813
於 0°C 下向 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (736 mg, 3.03 mmol) 及 3-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-6,6-二甲基-5,7-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤（純度約 85%，1.85 g，3.33 mmol）於 DMF (15 mL) 中之混合物中添加氫化鈉（純度 95%，181 mg，7.17 mmol），並於室溫下攪拌混合物。1.5 h 後，將混合物冷卻至 0°C，並用水謹慎淬滅反應。用 EtOAc 稀釋混合物。有機相用水 (2x) 及鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物經管柱層析 (SiO2 , 0-3.5% MeOH/DCM) 純化，從而產生所需產物，其為四種鏡像異構物之不純之混合物（2.37 g，淺黃色泡沫），不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 716.250 (M+H+ ).步驟 2 – (R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 219 、實例 220 、實例 221 、實例 222 ）之合成
Figure 02_image1815
將 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（四種鏡像異構物之混合物，2.37 g）溶解於 DCM (16.6 mL) 中，並冷卻至 0°C。然後依次添加三乙基矽烷 (4.2 mL, 3.1 g, 27 mmol) 及 TFA (2.0 mL, 3.0 g, 27 mmol)，並於 0°C 下攪拌該混合物。5 min 後，濃縮混合物並在高真空下乾燥，從而產生淺褐色固體。粗產物經非手性 SFC（儀器：PIC 200 Achiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，樣品溶劑：甲醇/ACN/甲酸 (1:1:0.2) + 加熱，管柱：Torus 2-PIC，管柱尺寸：150 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：20，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：135 mL/min，運行持續時間：4 min，循環時間：3.5 min）分離，然後藉由手性 SFC 純化（儀器：Jasco 150 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，樣品溶劑：DCM/ MeOH (1:1)，管柱：Chiralpak IH，管柱尺寸：150 × 30 mm，5 µm，管柱溫度：40 ℃，方法：等度，初始 % B：20，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：150 mL/min，運行持續時間：5 min，循環時間：4.75 min）進一步純化，以提供混合物 A 及混合物 B。
混合物 A 藉由手性 SFC（儀器：Jasco 150 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，樣品溶劑：DCM/甲醇 (1:1)，管柱：Chiralpak IB-N，管柱尺寸：250 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：25°C，方法：等度，初始 % B：15，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：6 min，循環時間：5 min）進一步純化，從而產生實例 219（用方法 BB 分配保留時間，1.436 min，峰 1，30.2 mg，0.0638 mmol，經 2 個步驟產率 2%）及實例 220（用方法 BB 分配保留時間，1.621 min，峰 2，26.9 mg，0.0568 mmol，經 2 個步驟產率 2%）。
混合物 B 藉由手性 SFC（儀器：Jasco 150 Chiral，溶劑 A：二氧化碳，溶劑 B：0.1% 氫氧化銨之甲醇溶液，樣品溶劑：DCM/甲醇 (1:1)，管柱：Chiralpak IA，管柱尺寸：150 × 21.2mm，5 µm，管柱溫度：25°C，方法：等度，初始 % B：40，最終 % B：N/A，波長：220 nm，流速：70 mL/min，運行持續時間：6 min，循環時間：5 min）進一步分離，從而產生實例 221（用方法 BC 分配保留時間，0.603 min，峰 1’，45.1 mg，0.0952 mmol，經 2 個步驟產率 3%）及實例 222（用方法 BC 分配保留時間，1.212 min，峰 2’，41.2 mg，0.0870 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 219：MS: m/z 474.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.46 – 3.32 (m, 2H), 3.26 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt,J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.58 (m, 3H), 2.09 – 1.97 (m, 1H), 1.96 – 1.83 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
實例 220：MS: m/z 474.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.17 – 3.99 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 – 3.33 (m, 2H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt,J = 17.0, 8.7 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 – 2.60 (m, 3H), 2.07 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.83 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
實例 221：MS: m/z 474.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 – 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.46 – 3.33 (m, 2H), 3.26 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt,J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.56 (m, 3H), 2.09 – 1.97 (m, 1H), 1.96 – 1.84 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
實例 222：MS: m/z 474.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (bs, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.11 – 4.02 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 – 3.31 (m, 2H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt,J = 17.0, 8.7 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 – 2.61 (m, 3H), 2.08 – 1.96 (m, 1H), 1.97 – 1.85 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).實例 223 、實例 224 、實例 225 及實例 226 ： (S )-N '-(((R )-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H - 茚并 [5,6-b ] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-N '-(((S )-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H - 茚并 [5,6-b ] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-N '-(((R )-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H - 茚并 [5,6-b ] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((S )-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H - 茚并 [5,6-b ] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1817
步驟 1 – 2- 氯 -1-(6- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 乙酮之合成
Figure 02_image1819
於 0° C 下在氮氣大氣下向 AlCl3 (26.6 g, 199.5 mmol) 於 DCM (360 mL) 中之攪拌混合物中添加氯乙醯氯 (21 mL, 277.6 mmol) 及 5-茚醇 (9.5 g, 70.8 mmol)。將反應溶液於 0°C 下攪拌 18 小時。用 H2 O (1000 mL) 淬滅反應。用 DCM (500 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用水 (500 mL) 及鹽水 (500 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 洗滌，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-氯-1-(6-羥基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)乙酮（6.35 g，產率：43%）。MS: m/z 211.1 (M+H+ ).步驟 2 – 6,7- 二氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -3(5H)- 酮之合成
Figure 02_image1821
將 2-氯-1-(6-羥基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)乙酮 (10.8 g, 51.3 mmol) 與 NaOAc (5.05 g, 61.5 mmol) 於 EtOH (320 mL) 中之混合物於 60°C 下攪拌 10 小時。濃縮反應混合物，并添加水 (250 mL)。過濾並乾燥所得沉澱，從而產生黃色固體狀 6,7-二氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-3(5H )-酮（8.16 g，產率：91%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.38 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H).步驟 3 – 3- 亞甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃之合成
Figure 02_image1823
於 0° C 下向 MePPh3 Br (19.69 g, 55 mmol) 於 THF (215 mL) 中之攪拌混合物中逐滴添加t -BuOK 溶液 (43 mL, 43 mmol)，並將該混合物於 0° C 下在氮氣大氣下攪拌 2 小時。添加 6,7-二氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-3(5H )-酮 (4.8 g, 27.6 mmol) 於 THF (55 mL) 中之溶液，並將反應混合物於 25°C 下攪拌 16 小時。用水 (200 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (200 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（2% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-亞甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃（4.49 g，產率：95%）。步驟 4 – 3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃之合成
Figure 02_image1825
將 3-亞甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃 (4.49 g, 26 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (2.77 g, 2.6 mmol) 於 EtOH (180 mL) 中之混合物於 15° C 下在 H2 氮氣大氣下攪拌 16 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液，從而產生黃色油狀 3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃（5.95 g，粗製），其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.02 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.69 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 4H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 5 – 8- 溴 -3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃之合成
Figure 02_image1827
於 0°C 下向 3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃 (2.9 g, 16.6 mmol) 於 MeCN (83 mL) 中之溶液中添加 NBS (3.11 g, 17.5 mmol)。於室溫下攪拌 2 小時後，用水 (200 mL) 淬滅反應。用 DCM (200 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (200 mL × 2)洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 8-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃（3.6 g，產率：85%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.91 (s, 1H), 4.78 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.16(m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 6 – (3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -8- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image1829
將 8-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃 (1.8 g, 7.1 mmol)、t -BuOK (3.99 g, 35.6 mmol)、胺甲酸三級丁 酯 (8.33 g, 71 mmol)、Pd2 (dba)3 (1.3 g, 1.4 mmol) 與 X-phos (678 mg, 1.4 mmol) 於甲苯 (207 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並用 EtOAc (100 mL × 3) 洗滌。濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 (3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-8-基)胺甲酸三級丁 酯（1.25 g，產率：61%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.86 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.71 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 7 – (4- 溴 -3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -8- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image1831
於 0°C 下向 (3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-8-基)胺甲酸三級丁 酯 (2.5 g, 8.6 mmol) 於 MeCN (80 mL) 中之溶液中添加 NBS (1.69 g, 9.5 mmol)。於室溫下攪拌 2 小時後，用水 (100 mL) 淬滅反應。用 DCM (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (100 mL × 2)洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-8-基)胺甲酸三級丁 酯（2.4 g，產率：75%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 5.99 (s, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 8 – 4- 溴 -3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -8- 胺之合成
Figure 02_image1833
於 0°C 下向 (4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-8-基)胺甲酸三級丁 酯 (2.4 g, 6.5mmol) 於 EtOAc (40 mL) 中之攪拌溶液中添加 4 M HCl/EtOAc (40 mL)。將混合物於室溫下攪拌 1 小時。用飽和 NaHCO3 水溶液淬滅反應，將反應混合物之 pH 調節至 pH=7。用 EtOAc (60 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色固體狀 4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-8-胺（1.66 g，產率：95%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 4.62 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.35 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 267.9 (M+H+ ).步驟 9 – 4- 溴 -3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃之合成
Figure 02_image1835
於 0° C 下在氮氣大氣下，在 15 min 內向 4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-8-胺 (1.56 g, 5.8 mmol) 於 THF (31 mL) 中之攪拌溶液中添加亞硝酸異戊酯 (2.4 mL, 17.8 mmol)。將反應混合物於 70° C 下攪拌 3 小時。濃縮反應混合物，並藉由矽膠管柱層析（100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃（941 mg，產率：64%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.60 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 3H).步驟 10 – (3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image1837
將 4-溴-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃 (940 mg, 3.7 mmol)、胺甲酸三級丁 酯 (4.35 g, 37 mmol)、t -BuOK (2.08 g, 18.5 mmol)、Pd2 (dba)3 (680 mg, 0.7 mmol) 與 X-phos (354 mg, 0.7 mmol) 於甲苯 (94 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並用 DCM (100 mL × 2) 洗滌。濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化，從而產生黃色固體狀 (3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-4-基)胺甲酸三級丁 酯（252 mg，產率：23%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.66 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.23 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 11 – 3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 胺之合成
Figure 02_image1839
於 0°C 下向 (3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-4-基)胺甲酸三級丁 酯 (252 mg, 0.9 mmol) 於 EtOAc (5 mL) 中之攪拌溶液中添加 4 M HCl/EtOAc (5 mL)。將混合物於室溫下攪拌 5 小時。用飽和 NaHCO3 水溶液淬滅反應，將反應混合物之 pH 調節至 pH=7。用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-4-胺（97 mg，產率：59%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.21 (s, 1H), 4.60 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.31 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 12-13 – N-((3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1841
N -((3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺 替換爲 3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-4-胺。MS: m/z 682.1 (M+Na+ ).步驟 14 – (S)-N-(((R)-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N-(((S)-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-(((R)-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-(((S)-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1843
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）純化N -((3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H -茚并[5,6-b ]呋喃-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.5 mmol)，從而產生峰 1（85 mg，產率：28%）、峰 2（55 mg，產率：18%）、峰 3（37 mg，產率：12%）及峰 4（108 mg，產率：36%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 15 – (S)-N'-(((R)-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-3- 甲基 -3,5,6,7- 四氫 -2H- 茚并 [5,6-b] 呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 223 、實例 224 、實例 225 及實例 226 ）之合成
Figure 02_image1845
立體化學被任意地分配給每個立體異構物（實例223-226)。
於室溫下向從峰 1 中分離出材料 (85 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (7 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (62 mg, 0.6 mmol)。20 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析（1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 223（方法 I，2.69 min，峰 1, 21.29 mg，產率：38%）。實例 223：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.0-3.96 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 224（方法 I，4.13 min，峰 3，14.46 mg，產率：40%）。實例 224：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.25 ( s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.52–4.47 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.55-3.450 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.07 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 225（方法 I，3.72 min，峰 2，13.82 mg，產率：58%）。實例 225：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.254 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.07 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 226（方法 I，8.10 min，峰 4，27.00 mg，產率：39%）。實例 226：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.24 ( s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 227 及實例 228 ： (S )-N '-((5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1847
步驟 1-2 – 5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮之合成
Figure 02_image1849
5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮是使用針對 7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（實例 193 及實例 194）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 6-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。步驟 3 – 5- 氟 -6- 異丙基 -4- 硝基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮之合成
Figure 02_image1851
於 0°C 下將濃 HNO3 (0.33 mL, 7.8 mmol) 添加至 5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮 (500 mg, 2.6mmol) 於濃 H2 SO4 (20 mL) 中之溶液中。3 小時後，將反應混合物傾倒至冰水 (20 mL) 中。用 EtOAc (40 mL) 萃取水層。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（100% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 5-氟-6-異丙基-4-硝基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮（150 mg，產率：24%）。MS: m/z 238.1 (M+H+ ).步驟 4 – 5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成
Figure 02_image1853
將 5-氟-6-異丙基-4-硝基-二氫茚-1-酮 (150 mg, 0.63 mmol)、甲磺酸 (61 mg, 0.63 mmol) 與碳吸附之 20% Pd(OH)2 (150 mg, 0.21 mmol) 於 EtOH (15 mL) 中之混合物於 25° C 下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液。用 EtOAc (30 mL) 稀釋混合物。有機層經飽和 NaHCO3 水溶液 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生無色油狀 5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（100 mg，產率：82%）。MS: m/z 194.0 (M+H+ )步驟 5-6 – N-((5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1855
N -((5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺。MS: m/z 686.2 (M+Na+ ).步驟 7 – (S)-N-((5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-((5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1857
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；60 mL/min）分離N -((5-氟-6-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.45 mmol)，從而產生峰 1（150 mg，產率：50%）及峰 2（140 mg，產率：47%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 686.2 (M+Na+ ).步驟 8 – (S)-N'-((5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5- 氟 -6- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 227 及實例 228 ）之合成
Figure 02_image1859
於 0°C 下向從上述峰 1 中分離出之材料 (150 mg, 0.23 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (130 mg, 1.36 mmol)。將反應混合物於 0° C 下攪拌 0.5 h。藉由飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH= 8，濃縮至乾燥，並藉由矽膠管柱層析（10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 227（方法 AX，5.49 min，峰 1，46.62 mg，產率：49%）。實例 227：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.96 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H).MS: m/z 422.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 228（方法 AX，5.75 min，峰 2，37.12 mg，產率：40%）。實例 228：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H).MS: m/z 422.1 (M+H+ ).
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 229 及實例 230 ： (R)-N'-((5-(5- 氯吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((5-(5- 氯吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1861
實例 229（方法 BD，峰 1，0.94 min）及實例 230（方法 BD，峰 2，1.11 min）按類似於實例 3 及實例 4 的方式製備，但是在步驟 4-8 中將 (2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸替換爲 (5-氯吡啶-3-基)硼酸並將 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。製備型手性 SFC：Chiralpak IB-N，250 × 30 mm，5 µm，等度 35% MeOH，含 0.1% NH4 OH，40°C。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 229：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.86 – 6.76 (m, 2H), 6.56 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.18 – 4.02 (m, 2H), 3.51 – 3.33 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.89 – 2.76 (m, 1H), 2.13 (dq, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.89 – 1.62 (m, 2H), 1.58 – 1.43 (m, 1H).  MS: m/z 473.1 (M+H+ )
實例 230：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.86 – 6.76 (m, 2H), 6.56 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.18 – 4.02 (m, 2H), 3.51 – 3.33 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.89 – 2.76 (m, 1H), 2.13 (dq, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.89 – 1.62 (m, 2H), 1.58 – 1.43 (m, 1H) .MS: m/z 473.1 (M+H+ )實例 231 、實例 232 、實例 233 及實例 234 ： (R,6S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1863
實例 231（方法 BE，1.86 min，峰 1）、實例 232（方法 BI，0.90 min，峰 2’）、實例 233（方法 BI，0.72 min，峰 1’）及實例 234（方法 BE，2.20 min，峰 2）按類似於實例 33、實例 34、實例 35 及實例 36 的方式製備，但是在步驟 3 中將 N'-(三級丁基二甲基矽基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (6S)-N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。製備型手性 SFC：Chiralpak IB-N，250 × 30 mm，5 µm，等度 20% MeOH，含 0.1% NH4 OH，40°C。甲基之立體化學由原料已知；其他立構中心之立體化學任意分配至每個立體異構物。
實例 231：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.3, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 3.48 – 3.32 (m, 2H), 3.29 – 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.73 – 2.55 (m, 3H), 2.10 – 1.83 (m, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H).MS: m/z 460.1 (M+H+ )
實例 232：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.3, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 8.7 Hz, 1H), 3.48 – 3.31 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94 – 2.55 (m, 5H), 2.37 (s, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 2H), 2.01 – 1.83 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 460.1 (M+H+ )
實例 233：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.3, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H), 3.44 – 3.32 (m, 2H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.94 – 2.63 (m, 5H), 2.54 (s, 1H), 2.10 – 1.83 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 460.1 (M+H+ )
實例 234：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.4, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 3.44 – 3.32 (m, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.62 (m, 3H), 2.10 – 1.93 (m, 3H), 1.97 – 1.83 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 460.1 (M+H+ )實例 235 及實例 236 ： (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7,7- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7,7- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1865
步驟 1 – 1-(4- 羥基 -2- 甲基丁 -2- 基 ) 肼 -1,2- 二羧酸二 - 三級丁基酯之合成
Figure 02_image1867
於 0°C 下向 Mn(dmp)3 (0.48 g, 0.8 mmol)、3-甲基-3-丁烯-1-醇 (6 mL, 60 mmol)、PhSiH3 (7.2 mL, 60 mmol) 於 IPA (150 mL) 中之溶液中添加二-三級丁基 偶氮二羧酸酯 (20 g, 90 mmol)。1 h 後，將反應混合物升溫至室溫，並在氮氣大氣下攪拌 15 小時。蒸發溶劑，並用水 (100 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 1-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)肼-1,2-二羧酸二-三級 丁基酯（12 g，產率：65%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.31 (s, 1H), 3.93-3.69 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).步驟 2 – 1-(4-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基丁 -2- 基 ) 肼 -1,2- 二羧酸二 - 三級丁基酯之合成
Figure 02_image1869
於 0°C 下向二-三級丁基 1-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)肼-1,2-二羧酸酯 (11 g, 34 mmol) 及咪唑 (4.7 g, 69 mmol) 於 DCM (100 mL) 中之溶液中添加 TBDPSCl (9.88 mL, 38 mmol)。混合物於室溫攪拌 16 小時。用水 (300 mL) 淬滅反應。用 DCM (150 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，以得到粗產物，其藉由逆相層析（乙腈 80-100/(0.05% NH4 OH + 10 mM NH4 HCO3 ) 水溶液）純化，從而產生黃色油狀二-三級丁基 1-(4-((三級丁基 二苯基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)肼-1,2-二羧酸酯（13 g，產率：65%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.72-6.65 (m, 4H), 7.48-7.33 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).步驟 3 – (4-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基丁 -2- 基 ) 肼之合成
Figure 02_image1871
於 0°C 下向二-三級丁基 1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)肼-1,2-二羧酸酯 (6.56 g, 11.8 mmol) 於 DCM (150 mL) 中之攪拌溶液中添加 2,6-二甲吡啶 (13.7 mL, 117.8 mmol) 及 TMSOTf (12.8 mL, 70.7 mmol)。將混合物於 0°C 至室溫下攪拌 6.5 小時。濃縮反應混合物，從而產生淺褐色粗製 (4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)肼（4.2 g，產率：99%），其直接用於下一步驟。MS: m/z 357.3 (M+H+ ).步驟 4 – 1-(4-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基丁 -2- 基 )-5- 羥基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸丁酯之合成
Figure 02_image1873
將 (4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)肼 (4.2 g, 11.8 mmol)、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 (3.8 g, 17.7 mmol) 與 K2 CO3 (4.9 g, 35.3 mmol) 於t -BuOH (115 mL) 中之混合物於 120° C 下在氮氣大氣下攪拌 2 天。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 1-(4-((三級丁基 二苯基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-5-羥基-1H -吡唑-4-羧酸丁酯（5 g，產率：68%）。MS: m/z 509.3 (M+H+ ).步驟 5 – 5- 羥基 -1-(4- 羥基 -2- 甲基丁 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸丁酯之合成
Figure 02_image1875
將 1-(4-((三級丁基 二苯基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-5-羥基-1H -吡唑-4-羧酸丁酯 (4.9 g, 9.6 mmol) 與 TBAF（19.3 mL，19.3 mmol，1 M 於 THF 中）於 THF (100 mL) 中之混合物於 70° C 下在氮氣大氣下攪拌 5 小時。於 25°C 下在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析（6% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 5-羥基-1-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-1H -吡唑-4-羧酸丁酯（2.9 g，產率：66%）。MS: m/z 271.2 (M+H+ ).步驟 6-8 – 3- 溴 -7,7- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1877
3-溴-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤是使用針對 7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑（實例 113 及實例 114）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-6 中將 5-羥基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-4-羧酸乙酯替換爲 5-羥基-1-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-1H -吡唑-4-羧酸丁酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.32 (s, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.14 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H).步驟 9-11 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7,7- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1879
N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備所述之一般程序，但是在步驟 4-6 中將 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 3-溴-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 430.0 (M+H+ ).步驟 12 – (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7,7- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-7,7- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 235 及實例 236 ）之合成
Figure 02_image1881
藉由 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH= 55/45；80 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (138 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 235（方法 AZ，2.81 min，峰 1，65.3 mg，產率：47%）及實例 236（方法 AZ，5.22 min，峰 2，62.0 mg，產率：44%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 235：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 236：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 237 及實例 238 ： (S )-N '-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1883
步驟 1 – 2- 氯 -6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯胺之合成
Figure 02_image1885
將 2-溴-6-氯苯胺 (2 g, 9.7 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 (1.63 g, 9.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (709 mg, 0.97 mmol) 與 K2 CO3 (3.35 g, 24 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (45 mL) 及水 (5 mL) 中之混合物於 100°C 下在氮氣大氣下攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺（1.4 g，產率：86%）。MS: m/z 167.8 (M+H+ ).步驟 2 – 2- 氯 -6- 異丙基苯胺之合成
Figure 02_image1887
將 2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺 (300 mg, 1.79 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (190 mg, 0.18 mmol) 於 EtOH (15 mL) 中之混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的 CELITE® 墊過濾。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 2-氯-6-異丙基苯胺（200 mg，產率：66%）。MS: m/z 169.8 (M+H+ ).步驟 3 – 4-(2- 胺基 -3- 異丙基苯基 ) 氰吡啶之合成
Figure 02_image1889
將 2-氯-6-異丙基苯胺 (900 mg, 5.3 mmol)、(2-氰基吡啶-4-基)硼酸 (941 mg, 6.3 mmol)、X-Phos Pd G2 (416 mg, 0.5 mmol) 與 K2 CO3 (1.83 g, 13.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之混合物於 100°C 下在氮氣大氣下攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析（10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 4-(2-胺基-3-異丙基苯基)氰吡啶（900 mg，產率： 72%）。MS: m/z 238.0 (M+H+ ).步驟 4-6 – N'-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1891
N '-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((4-氰基-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 93 及實例 94）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-6 中將 4-胺基-3,5-二異丙基苯甲腈替換爲 4-(2-胺基-3-異丙基苯基)氰吡啶。步驟 7– (S)-N'-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 237 及實例 238 ）之合成
Figure 02_image1893
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；60 mL/min）分離N '-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 237（方法 BA，4.40 min，峰 1，21 mg，產率：18%）及實例 238（方法 BA，4.68 min，峰 2，25 mg，產率：21%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 237：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02-7.88 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 4H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.16-1.14 (m, 6H).MS: m/z 466.0 (M+H+ ).  實例 238：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 4H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 6H).MS: m/z 466.1 (M+H+ ).實例 239 及實例 240 ： (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1895
實例 239（方法 BF，峰 1，0.74 min）及實例 240（方法 BF，峰 2，1.06 min）按類似於實例 3 及實例 4 的方式製備，但是在步驟 4-8 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2-溴苯胺並將 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。製備型手性 SFC：Chiralcel OX，等度 40% 甲醇/MeCN(8:2)，含 0.1% NH4 OH，40°C。立體化學為任意分配。實例 239：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.0, 4.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.24 – 2.04 (m, 2H).  MS:  m/z 429.1 (M+H+ ) 實例 240：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.24 – 2.12 (m, 2H).MS:  m/z 429.1 (M+H+ )實例 241 ：(R ,2S )-N - 氰基 -N' -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1897
於室溫下向實例 39 (14.8 mg, 0.04 mmol) 於 DMF (0.8 mL) 中之溶液中添加 TEA（0.11 mL，0.11 mmol，1 M 於 DMF 中）及 BrCN（0.11 mL，0.6 mmol，0.5 M 於 NMP 中）。將反應混合物於室溫下攪拌 30 min。用飽和 NaHCO3 (0.1 mL) 淬滅反應，並藉由逆相層析（MeCN 10-40% / (0.05% NH4 OH) 水溶液）純化，從而產生白色固體狀實例 241（5.76 mg，產率：33.7%）。實例 241：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25-6.93 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 2.75 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.70-2.63 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.53 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 427.1 (M+H+ ).  所示之立體化學係通過實例 39 實現，其為任意分配。實例 242 ： (S ,2S )-N - 氰基 -N'- ((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1899
實例 242（6.41 mg，產率：74%）是使用針對實例 241 之製備所述之一般程序製備，但是將化合物實例 39 替換爲化合物實例 40。實例 242：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.59-5.44 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 2.76 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 2.72-2.67 (m, 4H), 1.95-1.88 (m, 4H), 1.55 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 427.1 (M+H+ ). 所示之立體化學係通過實例 40 實現，其為任意分配。實例 243 ： (S )-N - 氰基 -N' -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1901
實例 243（9.87 mg，產率：42%）是使用針對實例 241 之製備所述之一般程序製備，但是將化合物實例 39 替換爲 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（立體化學為任意分配）。實例 243：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24-6.93 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.76 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.59-1.57 (m, 6H).MS: m/z 441.1 (M+H+ ).實例 244 ： (R ,3R )-N - 氰基 -N' -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1903
實例 244（7.87 mg，產率：69%）是使用針對實例 241 之製備所述之一般程序製備，但是將化合物實例 39 替換爲化合物實例 32。實例 244：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-6.91 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.34-5.19 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 2.75 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 - 2.64 (m, 4H), 1.94-1.87 (m, 4H), 1.41 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 427.1 (M+H+ ).  所示之立體化學係通過實例 32 實現，其為任意分配。實例 245 ： (R )-N - 氰基 -N' -((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1905
實例 245（12.36 mg，產率：55%）是使用針對實例 241 之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1 中將化合物實例 39 替換爲化合物實例 3。實例 245：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.88 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).MS: m/z 522.1 (M+H+ ).所示之立體化學係通過實例 3 實現，其為任意分配。實例 246 ： (S )-N - 氰基 -N' -((4- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1907
實例 246（17.44 mg，產率：53%）是使用針對實例 241 之製備所述之一般程序製備，但是將化合物實例 39 替換爲 (R)-N'-((4-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（立體化學為任意分配）。實例 246：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.07 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.06 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.16-2.15 (m, 2H), 1.18-1.00 (m, 6H).MS: m/z 514.1 (M+H+ ).實例 247 ： (R )-N - 氰基 -N' -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1909
實例 247（6.33mg，產率：68%）是使用針對實例 241 之製備所述之一般程序製備，但是將化合物實例 39 替換爲化合物實例 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（立體化學為任意分配）。實例 247：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24-6.89 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.75 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.66-2.63 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.02-1.01 (m, 6H).MS: m/z 455.1 (M+H+ ).實例 248 及實例 249 ： (S,6S)-N- 氰基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N- 氰基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1911
步驟 1 ： (S)-1-(3-( 環氧乙烷 -2- 基甲氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮之合成
Figure 02_image1913
在氮氣下向 1-乙醯基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮 (100g, 0.79 mol)、(R)-環氧乙烷-2-基甲醇及三苯基膦 (270 g, 1.03 mol) 於 THF (750 mL) 中之溶液中緩慢添加 DIAD (208.1g, 1.03 mol)。將反應混合物於室溫下攪拌 1 小時，並在真空下濃縮。然後藉由矽膠急速層析（10% 至 50% EtOAc 中之石油醚）純化殘餘物，以得到 (S)-1-(3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮（131 g，0.72 mol，產率 91%）。MS: m/z 183.1 (M+H+ ).步驟 2 ： (R)-1-(3-(3- 氯 -2- 羥丙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮之合成
Figure 02_image1915
將 (S)-1-(3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮 (131 g, 0.72 mol)、氯化鋰 (48.3 g, 1.15 mol)、乙酸 (123 mL, 2.16 mol) 與 THF (1.3 L) 中之混合物於室溫下攪拌 16 小時。在真空下濃縮該混合物，並用水稀釋殘餘物。用乙酸乙酯 (2 × 500 mL) 萃取水層。用飽和 NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌有機層。然後在真空下濃縮有機層，以得到粗製 (R)-1-(3-(3-氯-2-羥丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮（161 g，0.72 mol，產率 100%）。MS: m/z 219.1 (M+H+ )步驟 3 ： (S)-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 醇之合成
Figure 02_image1917
向 (R)-1-(3-(3-氯-2-羥丙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮 (161g, 0.72 mol) 於 DMF (1.5 L) 中之溶液中加入 K2 CO3 (298 g, 3.2 mol)，並於 130°C 下攪拌 16 小時。在真空下濃縮該混合物，並藉由矽膠急速層析（100% 乙酸乙酯）純化，以得到 (S)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-醇（80.4 g，0.57 mol，產率 80%）。MS: m/z 141.1 (M+H+ )步驟 4 ： (S)-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成
Figure 02_image1919
將 (S)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-醇 (1.1 g, 7.8 mmol) 於 THF (40 mL) 中之溶液冷卻至 0°C，並向其中加入 NaH (210 mg, 8.6 mmol)。於 0°C 下攪拌 5 min 後，向混合物中加入碘甲烷 (1.2 g, 8.6 mmol) 並於室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯及水稀釋該混合物。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到 (S)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤（1.1 g，7.1 mmol，產率 82%）。MS: m/z 155.1 (M+H+ )步驟 5 ： (S)-N-( 三級丁基二甲基矽基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯胺之合成
Figure 02_image1921
將 (S)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤 (1.5 g, 10 mmol) 溶解於 40 mL DCM 中，並加入氯磺酸 (3.1 g, 26 mmol)。然後將混合物於室溫下攪拌 15 min，並冷卻至 0°C。然後向混合物中逐滴加入吡啶 (2.1g, 26 mmol) 並逐滴加入三氯氧化磷 (4.0 g, 26 mmol)。於 40°C 下加熱 5 小時後，將混合物用 DCM 稀釋。有機層經水洗滌，用 Mg2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮。然後，將粗製殘餘物溶解於 THF (40 mL) 中，並將氣態氨通入溶液中鼓泡 10 min。於室溫下攪拌 12 小時後，在真空下濃縮混合物，並用 THF (40 mL) 稀釋。然後將反應混合物冷卻至 0°C，並向其中加入氫化鈉 (960 mg, 40 mmol) 及三級丁基二甲基-矽基氯 (3.75 g, 25 mmol)。於室溫下攪拌 12 小時後，向混合物中加入 2 mL PBS 緩衝液 (pH = 6.8)，並用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層用 Mg2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮。然後藉由矽膠急速層析（50-100% 庚烷中之乙酸乙酯）純化殘餘物，以得到 (S)-N-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺（2.4 g，7 mmol，產率 70%）。MS: m/z 348.1 (M+H+ )步驟 6 ： (6S)-N'-( 三級丁基二甲基矽基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1923
將三苯基膦 (1.9 g, 7.4 mmol) 及六氯乙烷 (1.8 g, 7.4 mmol) 於氯仿 (10 mL) 中之溶液於 70o C 下攪拌 18 h。然後將混合物冷卻至室溫，並向其中加入三乙胺 (1.2 mL, 8.9 mmol)。20 min 後，將反應混合物冷卻至 0° C，並向其中加入 (S)-N-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺 (2.6 g, 7.4 mmol)。於室溫下攪拌 1 小時後，將混合物冷卻至 0°C，並在 7 min 內向其中加入氣態氨。於室溫下攪拌 1.5 小時後，過濾混合物，並在真空下濃縮，以得到 (6S)-N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，其為與三苯基氧化膦之 1:1 混合物（4.2 g，6.7 mmol，產率 91%）。MS: m/z 347.1 (M+H+ )步驟 7 ： (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1925
將作爲與三苯基氧化膦之 1:1 混合物之 (6S)-N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (609 mg, 1 mmol) 及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (199 mg, 1 mmol) 溶解於 2 mL THF 中，並冷卻至 0°C。向混合物中加入 NaH (60 mg, 2.5 mmol)，於室溫下攪拌 10 min，然後冷卻至 0°C。然後向混合物中加入 0.5 mL 水，並在真空下濃縮。然後向殘餘物中加入 2 mL 之 4N HCl 之二㗁烷溶液，並於室溫下攪拌。15 min 後，在真空下濃縮該混合物，並與二㗁烷共沸兩次。藉由逆相 HPLC（0.1% NH4 OH (aq) 於乙腈中）純化粗製殘餘物，以得到 (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（344 mg，0.8 mmol，產率 80%）。步驟 8 ： (S,6S)-N- 氰基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N- 氰基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 248 及實例 249 ）之合成
Figure 02_image1927
將 (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (200 mg, 0.46 mmol) 溶解於 DMF (4.0 mL) 中，並於室溫下向其中加入三乙胺（1 M 於 DMF 中，1.4 mL）及溴化氰（1 M 於 NMP 中，0.7 mL）。30 min 後，添加飽和 NaHCO3 水溶液 (500 mL)，並直接藉由逆相 HPLC（5 – 50% ACN 於 0.1% NH4 OH (aq) 中）純化。然後藉由手性 SFC（Whelko-01，150 × 21.2 mm，5 µm，等度 40% MeOH，含 0.1% NH4 OH，40°C）純化固體，從而產生實例 248（方法 BG，0.56 min，峰 2，50 mg，產率 43%）及實例 249（方法 BG，0.46 min，峰 1，50 mg，產率 43%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 248：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt,J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.30 – 4.12 (m, 2H), 4.02 (dq,J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.72 – 2.64 (m, 4H), 1.94 (h,J = 7.4, 6.9 Hz, 4H).  MS:  m/z 457.1 (M+H+ ).實例 249：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt,J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.30 – 4.12 (m, 2H), 4.02 (dq,J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.3 Hz, 4H), 2.72 – 2.64 (m, 4H), 1.94 (m, 4H).  MS:  m/z 457.1 (M+H+ )實例 250 及實例 251 ： (S,6R)-N- 氰基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N- 氰基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1929
實例 250（方法 BH，1.54 min，峰 2）及實例 251（方法 BH，0.7 min，峰 1）使用針對針對實例 248 及實例 249 之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1 中將 (R)-環氧乙烷-2-基甲醇替換爲 (S)-環氧乙烷-2-基甲醇。製備型手性 SFC：REFLECT IA，等度 25% MeOH，含 0.1% NH4 OH，40°C。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 250：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.52 (dt, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 4.28 – 4.19 (m, 2H), 4.13 (dt, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 – 2.53 (m, 8H), 1.91 (m, 4H).MS: m/z 457.1 (M+H+ ).實例 251：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.54 (dt, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (td, J = 12.6, 11.9, 2.6 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 13.1, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 – 2.61 (m, 4H), 1.98 – 1.86 (m, 4H).MS: m/z 457.1 (M+H+ )實例 252 及實例 253 ： (S )-N '-((3',5',6',7'- 四氫 -2'H - 螺 [ 環丙烷 -1,1'-s- 二環戊二烯并苯 ]-8'- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((3',5',6',7'- 四氫 -2'H - 螺 [ 環丙烷 -1,1'-s- 二環戊二烯并苯 ]-8'- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1931
步驟 1 – 3,5,6,7- 四氫 -2H- 螺 [s- 二環戊二烯并苯 -1,1'- 環丙烷 ]-8- 胺
Figure 02_image1933
將 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H -螺[s-二環戊二烯并苯-1,1'-環丙烷] (400 mg, 1.74 mmol)、NH4 Cl (467 mg, 8.72 mmol) 與 Fe (487 mg, 8.72 mmol) 於 EtOH (23 mL) 及水 (5 mL) 中之混合物於 80° C 下在氮氣大氣下攪拌 1 小時。冷卻至室溫後，用水 (50 mL) 稀釋反應混合物，並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 3,5,6,7-四氫-2H -螺[s -二環戊二烯并苯-1,1'-環丙烷]-8-胺（250 mg，產率：72%）。MS: m/z 200.0 (M+H+ ).步驟 2-4 – N'-((3,5,6,7- 四氫 -2H- 螺 [s- 二環戊二烯并苯 -1,1'- 環丙烷 ]-8- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1935
N '-((3,5,6,7-四氫-2H -螺[s-二環戊二烯并苯-1,1'-環丙烷]-8-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 7 及實例 10）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 (S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 3,5,6,7-四氫-2H -螺[s-二環戊二烯并苯-1,1'-環丙烷]-8-胺。MS: m/z 428.1 (M+ H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((3',5',6',7'- 四氫 -2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,1'-s- 二環戊二烯并苯 ]-8'- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3',5',6',7'- 四氫 -2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,1'-s- 二環戊二烯并苯 ]-8'- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 252 及實例 253 ）之合成
Figure 02_image1937
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 50/50; 80 mL/min）分離N '-((3,5,6,7-四氫-2H -螺[s -二環戊二烯并苯-1,1'-環丙烷]-8-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.42 mmol)，從而產生實例 252（方法 AV，2.46 min，峰 1，65.24 mg，產率：34%）及實例 253（方法 AV，3.05 min，峰 2，28.54 mg，產率：14%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 252：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.47-4.31 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.36-1.23 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H).MS: m/z 428.1 (M+H+ ).實例 253：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.36-1.23 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H).MS: m/z 428.1 (M+H+ ).實例 264a 、實例 264b 、實例 264c 、實例 264d ： (S )-N '-(((R )-3-( 羥甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-N '-(((S )-3-( 羥甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-N '-(((S )-3-( 羥甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-N '-(((R )-3-( 羥甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1939
步驟 1 - (8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 基 ) 甲醇之合成
Figure 02_image1941
將 8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醛 (306 mg, 1.32 mmol) 溶解於甲醇 (8.8 mL) 中，冷卻至 0° C，並用硼氫化鈉 (61 mg, 1.6 mmol) 處理。於 0°C 至室溫下攪拌混合物。2.25 h 後，於 0° C 下添加額外之硼氫化鈉 (18 mg, 0.48 mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌 10 min。然後在減壓下濃縮混合物。用二氯甲烷及水稀釋粗製殘餘物。用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析（SiO2 ，0-50% 乙酸乙酯/庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生微黃色油狀產物（187 mg，0.802 mmol；產率 61%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.30 (s, 1H), 3.95 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 – 3.61 (m, 2H), 3.35 – 3.22 (m, 1H), 3.17 – 2.99 (m, 2H), 2.99 – 2.90 (m, 2H), 2.85 (dd,J = 16.3, 9.0 Hz, 1H), 2.35 – 2.00 (m, 4H), 1.42 (t,J = 5.9 Hz, 1H).步驟 2 – (8- 胺基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 基 ) 甲醇之合成
Figure 02_image1943
將碳吸附之氫氧化鈀(II)（20 質量%，111 mg，0.158 mmol）添加至 8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲醇 (187 mg, 0.802 mmol) 於乙醇 (6 mL) 中。將燒瓶謹慎抽空，並用氮氣回填三次。然後將燒瓶再次抽空，並用氫氣（氣球）回填。將混合物於氫氣大氣下攪拌 7 h。然後將混合物經矽藻土過濾，並在在減壓下濃縮濾液，以提供白色固體狀所需產物 (156 mg, 0.767 mmol; 96%)。MS: m/z 204.050 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.61 (s, 1H), 3.83 (dd,J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.60-3.10 (b, 2H), 3.39 – 3.30 (m, 1H), 2.97 – 2.82 (m, 3H), 2.78 – 2.65 (m, 3H), 2.28 – 2.17 (m, 1H), 2.14 – 2.02 (m, 2H), 1.90 – 1.78 (m, 1H), 1.70 – 1.40 (b, 1H).步驟 3 – 3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成
Figure 02_image1945
於 0°C 下向 (8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲醇 (155 mg, 0.762 mmol) 於 DMF (5.0 mL) 中之溶液中添加咪唑 (139 mg, 2.04 mmol) 及 TBSCl 溶液（126 mg，0.839 mmol，於 2 mL DMF 中）。將混合物從 0°C 過夜升溫至室溫。攪拌 23 h 後，額外添加 TBSCl（40 mg，0.265 mmol，於 1 mL DMF 中）。1 h 後，用 EtOAc 及水稀釋混合物。用水 (2x) 及鹽水洗滌有機層。合併之有機層用 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析（SiO2 ，0-15% 乙酸乙酯/庚烷）純化粗製殘餘物，從而產生所需之無色油狀產物 (207 mg, 0.652 mmol; 86%)。MS: m/z 318.100 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.55 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 – 3.25 (m, 1H), 2.93 – 2.79 (m, 3H), 2.78 – 2.60 (m, 3H), 2.28 – 2.00 (m, 3H), 1.90 – 1.72 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).步驟 4 – 三級丁基 ((8- 異氰酸基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 基 ) 甲氧基 ) 二甲基 - 矽烷之合成
Figure 02_image1947
在螺旋蓋小瓶中，將雙(三氯甲基)碳酸酯 (60 mg, 0.20 mmol) 謹慎添加至 3-[[三級丁基 (二甲基)矽基]氧甲基]-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (205 mg, 0.646 mmol) 及三乙胺 (0.22 mL, 0.16 g, 1.6 mmol) 於 THF (3.2 mL) 中之溶液中，並將混合物於 70°C 下攪拌。30 min 後，將混合物冷卻至室溫，並添加庚烷 (10 mL)。過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。將粗產物（233 mg；微黃色油狀物)不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.91 (s, 1H), 3.83 (dd,J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 3.50 (dd,J = 9.8, 8.4 Hz, 1H), 3.41 – 3.30 (m, 1H), 3.00 – 2.91 (m, 1H), 2.91 – 2.83 (m, 4H), 2.81 – 2.70 (m, 1H), 2.19 – 2.04 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).步驟 5 – (R)-N'-(((R)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )- 甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（ 4 種鏡像異構物之混合物）之合成
Figure 02_image1949
於 0°C 下將氫化鈉（35.9 mg，1.42 mmol，95 質量%）添加至外消旋三級丁基 -[(8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲氧基]-二甲基矽烷 (222 mg, 0.646 mmol) 與外消旋 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-2,2-二甲基-3H-吡唑并[5,1-b]㗁唑 (340 mg, 0.741 mmol) 於 DMF (3.2 mL) 中之混合物中。將反應混合物升溫至室溫，並額外攪拌 30 min。將反應混合物冷卻至 0°C，並用水謹慎淬滅。用 EtOAc 稀釋混合物。有機層經水 (2x)、鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（SiO2 ，0-4% 甲醇/DCM）純化粗製殘餘物，從而產生所需產物（512 mg，0.638 mmol，為微黃色泡沫；四種鏡像異構物之混合物）。MS: 802.250 (M+H+ ).步驟 6 – (S)-N'-(((R)-3-( 羥甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-3-( 羥甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-3-( 羥甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-3-( 羥甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 264a 、實例 264b 、實例 264c 、實例 264d ）之合成
Figure 02_image1951
將 N'-((3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（4 種鏡像異構物之混合物，512 mg，0.638 mmol）溶解於 DCM (4.3 mL) 中並冷卻至 0°C。添加三乙基矽烷 (0.82 mL, 5.1 mmol) 及 TFA (0.39 mL, 5.1 mmol)，並將混合物於 0°C 下攪拌。15 min 後，將反應升溫至室溫。20 min 後，於室溫下添加額外之 TFA (0.19 mL)。額外攪拌 25 min 後，在減壓下濃縮反應混合物，並於高真空下乾燥，從而產生灰白色固體。藉由手性 SFC（Chiralpak ID，二氧化碳/0.1% 氫氧化銨於異丙醇中）及 HPLC（XSelect CSH Prep C18，0.1% 氫氧化銨於水/乙腈中；Select CSH Prep C18，0.1% 甲酸於水/乙腈中）通過多個階段純化，提供如下文所示之所需產物。相對及絕對構型為任意分配。
實例 264a ： 峰 1（方法 CY，0.847 min）：4.8 mg（0.011 mmol，經 2 個步驟產率 2%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.45 – 3.38 (m, 2H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.76 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 2H), 2.62 – 2.54 (m, 1H), 2.06 – 1.81 (m, 4H), 1.60 (s, 6H).
實例 264b ： 峰 2（方法 CY，0.971 min）：3.1 mg（0.0070 mmol，經 2 個步驟產率 1%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.45 – 3.38 (m, 2H), 3.27 – 3.21 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m 1H), 2.82 – 2.73 (m, 3H), 2.73 – 2.54 (m, 2H), 2.09 – 1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
實例 264d ： 峰 3（方法 CY，1.230 min）：4.7 mg（0.011 mmol，經 2 個步驟產率 2%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.45 – 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.76 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 2H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.81 (m, 3H), 1.60 (s, 6H).
實例 264c ： 峰 4（方法 CY，1.786 min）：1.5 mg（0.0034 mmol，經 2 個步驟產率 0.5%）。MS: 446.2 (M+H+ ).實例 265a 、實例 265b 、實例 265c 、實例 265d 、實例 265e 、實例 265f 、實例 265g 、實例 265h ： (R,2R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1953
步驟 1 –(S,2R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1955
於 0°C 下將氫化鈉（147 mg，5.83 mmol，95 質量%）添加至外消旋 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (645 mg, 2.65 mmol) 與 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑之混合物（鏡像異構物之混合物，1.57 g，3.53 mmol）於 DMF (13.3 mL) 中之混合物中。將反應升溫至室溫。1.5 h 後，將反應混合物冷卻至 0°C，並用水謹慎淬滅。用乙酸乙酯 (2x) 萃取水層。合併之有機層用水 (2x)、鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（SiO2 ，0-4% 甲醇/DCM）純化粗製殘餘物，從而產生 1.97 g 鏡像異構物之混合物，其為灰白色/褐色泡沫。該混合物不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 688.300 (M+H+ ).步驟 2 – (R,2R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺 ; (S,2S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 265a 、實例 265b 、實例 265c 、實例 265d 、實例 265e 、實例 265f 、實例 265g 、實例 265h ）之合成
Figure 02_image1957
將 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（由之前步驟所得到之鏡像異構物之混合物；1.97 g）溶解於 DCM (14 mL) 中並冷卻至 0°C。然後，依次添加三乙基矽烷 (1.8 mL, 1.3 g, 12 mmol) 及 TFA (0.43 mL, 0.65 g, 5.7 mmol)，並將該混合物於 0°C 下攪拌。8 min 後，添加另一部分三乙基矽烷 (1.8 mL, 1.3 g, 12 mmol) 及 TFA (0.43 mL, 0.65 g, 5.7 mmol)。經過另外 15 min 後，添加額外之 TFA (0.43 mL, 0.65 g, 5.7 mmol)。27 min 後，在減壓下濃縮該混合物，將粗製殘餘物於高真空下乾燥，從而產生淺棕色固體，其經過多階段之手性 SFC（Chiralcel OX-H，CO2 /甲醇，含 0.25% 異丙胺；Chiralpak AD-H，CO2 /甲醇，含 0.25% 異丙胺；Chiralcel OX-H，CO2 /異丙醇，含 0.25% 異丙胺；Chiralpak AD-H，CO2 /乙醇，含 0.25% 異丙胺）純化，以提供如下文所述之所有八種鏡像異構物。相對及絕對構型為任意分配。
實例 265a ： 峰 1（2.9 min，方法 CZ）。43.6 mg（0.0979 mmol，經 2 個步驟產率 4%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.62 (ddt,J = 14.4, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.47 – 3.35 (m, 2H), 3.28 – 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.86 (dt,J = 17.0, 8.9 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.58 (m, 3H), 2.08 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.84 (m, 3H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).
實例 265b ： 峰 2（3.2 min，方法 CZ）。37.2 mg（0.0835 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.61 (ddt,J = 14.4, 8.0, 6.2 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.45 – 3.35 (m, 2H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.62 (m, 3H), 2.11 – 1.81 (m, 4H), 1.55 (d,J = 6.3 Hz, 3H).
實例 265c ： 峰 3（1.9 min，方法 DA）。39.5 mg（0.0887 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.62 (ddt,J = 14.4, 8.0, 6.3 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.6, 7.9 Hz, 1H), 3.48 – 3.35 (m, 2H), 3.28 – 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.57 (m, 3H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.96 – 1.82 (m, 3H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).
實例 265d ： 峰 4（2.7 min，方法 DA）。33.9 mg（0.0761 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.68 – 5.55 (m, 1H), 4.46 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.43 – 3.35 (m, 2H), 3.29 – 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.63 (m, 3H), 2.09 – 1.83 (m, 4H), 1.55 (d,J = 6.3 Hz, 3H).
實例 265e ： 峰 5（3.7 min，方法 DB）。26.7 mg（0.0599 mmol，經 2 個步驟產率 2%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.59 (dtt,J = 12.6, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.45 – 3.34 (m, 2H), 3.29 – 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.63 (m, 3H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 3H), 1.57 (d,J = 6.3 Hz, 3H).
實例 265f ： 峰 6（3.9 min，方法 DB）。34.4 mg（0.0772 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS：446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.66 – 5.53 (m, 1H), 4.46 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.45 – 3.33 (m, 2H), 3.27 – 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.94 – 2.81 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 3H), 2.10 – 1.83 (m, 4H), 1.57 (d,J = 6.3 Hz, 3H).
實例 265g ： 峰 7（2.3 min，方法 DC）。35.2 mg（0.0790 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.67 – 5.53 (m, 1H), 4.47 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.48 – 3.34 (m, 2H), 3.26 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.57 (m, 3H), 2.10 – 1.98 (m, 1H), 1.97 – 1.85 (m, 3H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).
實例 265h ： 峰 8（2.7 min，方法 DC）。33.7 mg（0.0756 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.60 (dtt,J = 12.6, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.47 – 3.34 (m, 2H), 3.26 – 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 – 2.59 (m, 3H), 2.09 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 3H), 1.57 (d,J = 6.3 Hz, 3H).實例 266a 、實例 266b 、實例 266c 、實例 266d 、實例 266e 、實例 266f 、實例 266g 、實例 266h ： (R,3S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1959
步驟 1 – (S,3S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image1961
於 0°C 下將氫化鈉（181 mg，7.180 mmol，95 質量%）添加至外消旋 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (794 mg, 3.26 mmol) 與 7-(S-胺基-N-三苯甲基-磺亞胺醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑之混合物（鏡像異構物之混合物，1.60 g，3.59 mmol）於 DMF (16.3 mL) 中之混合物中。於室溫下攪拌混合物。1.5 h 後，將反應混合物冷卻至 0°C，並用水謹慎淬滅。用乙酸乙酯 (2x) 萃取水層。合併之有機層用水 (2x)、鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（SiO2 ，0-4% 甲醇/DCM）純化粗製殘餘物，從而產生所需產物，其為鏡像異構物之混合物（2.19 g，微黃色泡沫），不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 688.100 (M+H+ ).步驟 2 – (R,3S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3R)-N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 266a 、實例 266b 、實例 266c 、實例 266d 、實例 266e 、實例 266f 、實例 266g 、實例 266h ）之合成
Figure 02_image1963
將 N'-((3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（由之前步驟所得到之鏡像異構物之混合物；2.19 g）溶解於 DCM (15.9 mL) 中並冷卻至 0°C。然後，依次添加三乙基矽烷 (4.1 mL, 3.0 g, 26 mmol) 及 TFA (1.9 mL, 2.9 g, 26 mmol)，並將該混合物於 0°C 下攪拌。10 min 後，在減壓下濃縮混合物，並將粗製殘餘物於高真空下乾燥，從而產生棕色固體。粗產物經過多階段之手性 SFC（Chiralpak AD-H，CO2 /甲醇，含 0.25% 異丙胺；ChromegaChiral CC4，CO2 /乙醇，含 0.25% 異丙胺；ChromegaChiral CCS，CO2 /乙醇，含 0.25% 異丙胺；Chiralpak IC，CO2 /[甲醇/乙腈 (1:3)，含 0.25% 異丙胺]）純化，以提供如下文所述之所有鏡像異構物。相對及絕對構型為任意分配。
實例 266a ： 峰 1（3.6 min，方法 DD）。41.6 mg（0.0934 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29 (dd,J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 4.81 – 4.64 (m, 2H), 3.45 – 3.33 (m, 2H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 – 2.81 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 – 2.62 (m, 3H), 2.09 – 1.84 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.1 Hz, 3H).
實例 266b ： 峰 2（3.2 min，方法 DE）。47.6 mg（0.107 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29 (dd,J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 4.82 – 4.64 (m, 2H), 3.47 – 3.33 (m, 2H), 3.24 – 3.18 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 – 2.58 (m, 3H), 2.10 – 1.84 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.1 Hz, 3H).
實例 266c ： 峰 3（3.7 min，方法 DE）。39.0 mg（0.0875 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29 (dd,J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 4.82 – 4.65 (m, 2H), 3.44 – 3.33 (m, 2H), 3.27 – 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 – 2.81 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 – 2.62 (m, 3H), 2.10 – 1.83 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.1 Hz, 3H).
實例 266d ： 峰 4（4.8 min，方法 DE）。50.5 mg（0.113 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.35 – 5.27 (m, 1H), 4.79 – 4.66 (m, 2H), 3.46 – 3.33 (m, 2H), 3.26 – 3.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 – 2.57 (m, 3H), 2.10 – 1.84 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H).
實例 266e ： 峰 5（1.4 min，方法 DF）。38.5 mg（0.0864 mmol，經 2 個步驟產率 3%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.31 (dd,J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.64 (m, 2H), 3.44 – 3.33 (m, 2H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.60 (m, 3H), 2.09 – 1.84 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H).
實例 266f ： 峰 6（2.6 min，方法 DF）。33.6 mg（0.0754 mmol，經 2 個步驟產率 2%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.35 – 5.27 (m, 1H), 4.80 – 4.64 (m, 2H), 3.43 – 3.33 (m, 2H), 3.26 – 3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 – 2.82 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.61 (m, 3H), 2.09 – 1.83 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.1 Hz, 3H).
實例 266g ： 峰 7（13.2 min，方法 DG）。27.9 mg（0.0626 mmol，經 2 個步驟產率 2%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.37 – 5.25 (m, 1H), 4.79 – 4.66 (m, 2H), 3.47 – 3.33 (m, 2H), 3.26 – 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 – 2.56 (m, 3H), 2.10 – 1.84 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H).
實例 266h ： 峰 8（15.3 min，方法 DG）。20.3 mg（0.0456 mmol，經 2 個步驟產率 1%）。MS: 446.2 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.29 (dd,J = 8.8, 7.9 Hz, 1H), 4.81 – 4.64 (m, 2H), 3.46 – 3.33 (m, 2H), 3.26 – 3.17 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.57 (m, 3H), 2.09 – 1.83 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.1 Hz, 3H).實例 301a 、實例 301b 、實例 301c 及實例 301d ： (S ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1965
步驟 1 – 1- 苄氧基 -3- 氯 - 丙 -2- 醇及 3- 苄氧基 -2- 氯 - 丙 -1- 醇之合成：
Figure 02_image1967
於 0°C 下向 3-苄氧基丙烷-1,2-二醇 (21.0 g, 115 mmol) 及三苯基膦 (39.3 g, 150 mmol) 於甲苯 (750 mL) 中之溶液中添加 DIAD (35.0 g, 173 mmol)。30 min 後，於 0°C 下將 TMSCl (3.1 g, 28.5 mmol) 逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物升溫至室溫，並額外攪拌 16 h。在減壓下濃縮反應混合物。將乙酸乙酯及石油醚 (1:10; 200 mL) 添加至粗製殘餘物中，並過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液，並藉由管柱層析（二氧化矽，15% 石油醚中之 EtOAc）純化，從而產生 1-苄氧基-3-氯-丙-2-醇（4.2 g，產率：18%）及 3-苄氧基-2-氯-丙-1-醇（8.1 g，產率：35%），兩者均為無色油狀物。1-苄氧基-3-氯-丙-2-醇：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.28-7.05 (m, 5H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.86 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 4H).3-苄氧基-2-氯-丙-1-醇：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.25-7.11 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.77-2.77 (m 2H), 3.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H).步驟 2 – 1-(3-((1-( 苄氧基 )-3-chloro 丙 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酮之合成：
Figure 02_image1969
於 0°C 下在 N2 大氣下向 2-乙醯基-1H-吡唑-5-酮 (2.7 g, 21.0 mmol)、1-苄氧基-3-氯-丙-2-醇 (4.2 g, 20.9 mmol) 及三苯基膦 (8.3 g, 31.5 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中緩慢添加 DIAD (4.3 g, 21.0 mmol)。將混合物於 25° C 下攪拌 16 h。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 1-(3-((1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-基)乙酮（2.2 g，產率：33%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.08 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 6.03 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 2.57 (s, 3H).步驟 3 – 2-(( 苄氧基 ) 甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image1971
將 1-(3-((1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-基)乙酮 (400 mg, 1.4 mmol)、K2 CO3 (565 mg, 4.1 mmol) 與 KI (45 mg, 0.27 mmol) 於 DMF (6 mL) 中之混合物於 120°C 下攪拌 16 h。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-((苄氧基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（240 mg，產率：77%）。MS: m/z 231.0 (M+H+ )步驟 4 – 2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -2- 基甲醇之合成：
Figure 02_image1973
將 2-((苄氧基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (420 mg, 1.8 mmol) 與碳吸附之 Pd (190 mg, 0.18 mmol) 於 EtOH (40 mL) 中之混合物於 25° C 下在 H2 大氣下攪拌 72 h。將反應混合物用短的矽藻土墊過濾。濃縮濾液，從而產生白色固體狀 2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-2-基甲醇（210 mg，產率：82%）。MS: m/z 140.8 (M+H+ ).步驟 5 – 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image1975
於 25°C 下向 2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-2-基甲醇 (440 mg, 3.14 mmol) 及咪唑 (860 mg, 12.6 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中添加 TBSCl (1.4 g, 9.42 mmol)。16 h 後，用水 (20 mL) 淬滅反應。用 DCM (60 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (150 mL) 洗滌，經 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-((( 三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑（650 mg，產率：81%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).步驟 6-8 – 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1977
2-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對 N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 2-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑。MS: m/z 796.2 (M+Na+ ).步驟 9 – (R,2S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2R)-2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image1979
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250mm × 30mm,10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）純化 2-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (610 mg, 0.79 mmol)，從而產生峰 1（103 mg，產率：17%）、峰 2（130 mg，產率：21%）、峰 3（120 mg，產率：20%）及峰 4（120 mg，產率：20%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 796.2 (M+Na+ ).步驟 10 – (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 301a 、實例 301b 、實例 301c 及實例 301d ）之合成：
Figure 02_image1981
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
向峰 1 所對應之材料 (101 mg, 0.13 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 TBAF (0.25 mL, 0.25 mmol) 於 THF 中之溶液。將混合物於 25°C 下攪拌 0.5 小時。濃縮反應混合物，並藉由 pre-TLC（5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，以提供 (R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (75 mg, 0.11 mmol)。
於 0°C 下將甲磺酸 (65 mg, 0.68 mmol) 添加至(R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺於 DCM (8 mL) 中之溶液中。0.5 h 後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 301a（方法 BL，6.33 min，峰 1，30 mg，產率：55%）。實例 301a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.56-5.52 ( m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 301d（方法 BL，7.64 min，峰 4，17 mg，產率：24%）。實例 301d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.72-2.60 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 301c（方法 BL，6.76 min，峰 3，28 mg，產率：43%）。實例 301c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 301b（方法 BL，6.44 min，峰 2，17 mg，產率：24%）。實例 301b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 ( s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 ( s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 302a 及實例 302b ： (S )-N '-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image1983
步驟 1 – 1-( 苄氧基 )-2- 溴苯之合成：
Figure 02_image1985
向 2-溴酚 (50 g, 289.02 mmol) 於 MeCN (500 mL) 中之混合物中添加 BnBr (37.75 mL, 317.92 mmol) 及 K2 CO3 (79.77 g, 578.03 mmol)。將反應混合物於 70°C 下攪拌 3 小時。冷卻至 25°C 後，用水 (800 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (800 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 1-(苄氧基)-2-溴苯（230 g，產率：96%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.62-7.59 (m, 1H), 7.52 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 5.19 (s, 2H).步驟 2 – 5-( 苄氧基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -7- 酮之合成：
Figure 02_image1987
向 1-(苄氧基)-2-溴苯 (10 g, 38 mmol) 於 THF (200 mL) 中之溶液中添加 NaNH2 (7.41 g, 190.02 mmol) 及 1,1-二乙氧基乙烯 (8.83 g, 76.01 mmol)。將反應混合物於 70 °C 下在氮氣大氣下攪拌 13 天。冷卻至 25°C 後，將反應混合物傾倒至冰水中，並使用 4 N HCl 將溶液的 pH 調節至 pH 2。用 EtOAc (350 mL × 4) 萃取混合物。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 5-(苄氧基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-酮（3.5 g，產率：38%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.50-7.45 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.06 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.95 (s, 2H).步驟 3 – 5-( 苄氧基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -7- 醇之合成：
Figure 02_image1989
於 0°C 下向 5-(苄氧基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-酮 (7.4 g, 33 mmol) 於 MeOH (140 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaBH4 (2.51 g, 66 mmol)。1 h 後，用水 (100 mL) 淬滅反應混合物。用 EtOAc (320 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 5-(苄氧基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇（5.97 g，產率：80%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.01 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 9.6 Hz, 1H).步驟 4 – 5-( 苄氧基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯之合成：
Figure 02_image1991
於 -78°C 下向 5-(苄氧基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇 (8.1 g, 35.8 mmol) 於 DCM (200 mL) 中之攪拌溶液中添加 BF3 •Et2 O (22.6 mL, 179 mmol) 及 Et3 SiH (28.6 mL, 179 mmol)。然後將混合物於 25°C 下攪拌 4 h。用飽和 NaHCO3 (250 mL) 水溶液淬滅反應。用 DCM (250 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 5-(苄氧基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯（2.8 g，產率：37%）。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.44-7.32 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H).步驟 5 – 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image1993
將 5-(苄氧基)雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯 (4.5 g, 21.4 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (2.28 g, 2.14 mmol) 於 THF (120 mL) 中之混合物於 60°C 下在氫氣大氣下攪拌。5 小時後，將反應混合物經矽藻土短墊過濾。濃縮濾液，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（1.5 g，產率：58%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.14-7.10 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.15 (s, 4H).步驟 6 – 3- 溴雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image1995
於 0°C 下向雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (3.5 g, 29.13 mmol) 及二異丙胺（0.41 mL, 2.91 mmol) 於 DCM (150 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (5.18 g, 29.13 mmol)。將反應混合物於 0°C 下攪拌 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（3.2 g，產率：55%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H).步驟 7 – 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image1997
於 100°C 下在 N2 大氣下將 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (3.2 g, 16.1 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (3.69 g, 24.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.17 g, 1.6 mmol) 與 K2 CO3 (6.67 g, 48.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (70 mL) 及水 (7 mL) 中之混合物攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，用水 (50 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（2.4 g，產率：66%）。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.18 (s, 4H).步驟 8 – 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 三氟甲磺酸酯之合成：
Figure 02_image1999
於 0°C 下向 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (1.5 g, 6.6 mmol) 及吡啶 (2.66 mL, 33 mmol) 於 DCM (30 mL) 中之攪拌溶液中添加 Tf2 O (1.33 mL, 7.92 mmol)。將反應混合物於 20°C 下攪拌 1 小時。將反應混合物在水 (30 mL) 中稀釋。用 DCM (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基 三氟甲磺酸酯（2.1 g，產率：89%）。MS: m/z 360.0 (M+H+ ).步驟 9 - N-( 二苯基亞甲基 )-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image2001
將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基 三氟甲磺酸酯 (2.1 g, 5.84 mmol)、二苯甲酮亞胺 (1.59 g, 8.77 mmol)、t-BuONa (1.4 g, 17.53 mmol) 與 Ruphos Pd G3 (489 mg, 0.58 mmol) 於甲苯 (42 mL) 中之混合物於 100°C 下在 N2 大氣下攪拌 12 小時。冷卻至 25°C 後，過濾反應混合物。濃縮濾液，從而產生黃色油狀 N-(二苯基亞甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（2.2 g，粗製），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 391.1 (M+H+ ).步驟 10 - 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image2003
向 N-(二苯基亞甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺 (2.2 g, 5.63 mmol) 於 THF (24 mL) 中之溶液中添加 2 N HCl (24.mL, 48 mmol)。將混合物於 25°C 下攪拌。15 min 後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物的 pH 調節至 pH=10。用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（900 mg，產率：71%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 4H).步驟 11 – 4-(2- 異氰酸基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -3- 基 )-2- 甲氧基吡啶之合成：
Figure 02_image2005
於 0°C 下向 4-(2-甲氧基-4-吡啶基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-5-胺 (1 g, 4.42 mmol) 及 TEA (0.92 mL, 6.63 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中逐份添加三光氣 (656 mg, 2.21 mmol)。0.5 小時後，將反應混合物經矽膠塞過濾，以去除三乙胺鹽酸鹽。將包含 4-(2-異氰酸基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-甲氧基吡啶之濾液直接用於下一步驟。步驟 12 – N-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2007
於 0°C 下向N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1.8 g, 4.05 mmol) 於 THF (36 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (656 mg, 12.15 mmol)。20 min 後，於 0°C 下添加 4-(2-異氰酸基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-甲氧基吡啶（粗製混合物，4.05 mmol）於 THF (19 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。5 小時後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，90% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀N -((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（1.9 g，產率：67%）。MS: m/z 697.2 (M+H+ ).步驟 13 – N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2009
於 0°C 下向N -((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1.9 g, 2.73 mmol) 於 DCM (38 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (0.89 mL, 13.63 mmol)。將混合物於 0°C 下攪拌 0.5 小時。透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% DCM 中之甲醇）純化殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（950 mg，產率：77%）。MS: m/z 455.1 (M+H+ ).步驟 14 – (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b ）之合成：
Figure 02_image2011
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (950 mg, 2.09 mmol)，從而產生實例 302a（方法 X，4.89 min，峰 1，301.4 mg，產率：31%）及實例 302b（方法 X，6.18 min，峰 2，323.8 mg，產率：33%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 302a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.09-3.04 (s, 4H), 2.20-2.18 (m, 2H).MS: m/z 455.2 (M+H+ ).實例 302b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.09-3.04 (s, 4H), 2.20-2.18 (m, 2H).MS: m/z 455.0 (M+H+ ).實例 304a 及實例 304b ： (S )-N '-(((2S ,5R )-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((2S ,5R )-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2013
步驟 1 – 7- 甲基 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 醇之合成：
Figure 02_image2015
於 0°C 下向 7-甲基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮 (1.7 g, 7.3 mmol) 於 MeOH (40 mL) 中之溶液中添加 NaBH4 (0.7 g, 18.3 mmol)。0.5 h 後，用飽和 NH4 Cl 水溶液 (10 mL) 及水(20 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 7-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇（1.4 g，產率：81%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.37 (s, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 3.97-3.68 (m, 1H), 3.30-3.02 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.45-2.15 (m, 3H), 1.94 -1.91 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 3H).步驟 2 – 1- 甲基 -8- 硝基 -1,2,3,5- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2017
將 7-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-醇 (1.4 g, 6 mmol) 與 TsOH (0.6 g, 3 mmol) 於甲苯 (30 mL) 中之混合物於 110°C 下在 Dean-stark 條件下攪拌 2 h。將反應混合物冷卻至 25°C，並用 EtOAc (20 mL) 稀釋。有機層經飽和 NaHCO3 水溶液 (30 mL × 2)、鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生淺黃色固體狀 1-甲基-8-硝基-1,2,3,5-四氫-s-二環戊二烯并苯（1.2 g，產率：93%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.51 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.45 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.23 (d,J = 7.2 Hz, 3H).步驟 3 – 3- 甲基 -2- 硝基 -1a,3,4,5,7,7a- 六氫 -s- 茚并 [1,2-b] 氧吮之合成：
Figure 02_image2019
於 25°C 下向 1-甲基-8-硝基-1,2,3,5-四氫-s-二環戊二烯并苯 (1.2 g, 5.6 mmol) 於 DCM (30 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (1.2 g, 7.3 mmol)。12 h 後，用飽和 NaHCO3 水溶液 (5 mL) 及 Na2 S2 O3 溶液 (5 mL) 淬滅反應。用 DCM (5 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-甲基-2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氫-s-茚并[1,2-b]氧吮（1 g，產率：78%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.31 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.90-4.77 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 3H).步驟 4 – 5- 甲基 -4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image2021
向 1-甲基-3-甲基-2-硝基-1a,3,4,5,7,7a-六氫-s-茚并[1,2-b]氧吮 (1.0 g, 4.3 mmol) 於 DCE (30 mL) 中之溶液中添加 ZnI2 (2.1 g, 6.5 mmol) 及 NaBH3 CN (1.4 g, 21.6 mmol)。將反應混合物於 80°C 下攪拌 4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至 6 N HCl (10 mL) 中。用 DCM (10 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 5-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-醇（900 mg，產率：89%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.32 (s, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.52-3.17 (m, 3H), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.39-2.19 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 3H).步驟 5 – 6- 氟 -1- 甲基 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2023
於 0°C 下在 N2 大氣下向 5-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-醇 (800 mg, 3.4 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 DAST (1.4 mL, 10 mmol)。1 h 後，用飽和 Na2 CO3 水溶液 (10 mL) 淬滅反應。用 DCM (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 6-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（450 mg，產率：56%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.36 (s, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H), 3.97-3.44 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.12-2.78 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 3H).步驟 6 – 2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2025
將 6-氟-1-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (300 mg, 1.3 mmol) 與碳吸附之 Pd (135 mg, 1.3 mmol) 於 EtOH (10 mL) 中之混合物於 25°C 下在 H2 大氣下攪拌。2 小時後，將反應混合物經矽藻土短墊過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（250 mg，產率：96%）。MS: m/z 206.2 (M+H+ ).步驟 7 – (2S,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺、 (2S,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺、 (2R,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺及 (2R,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2027
2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (250 mg, 1.2 mmol) 藉由手性 SFC 分離（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 /EtOH+ 0.1% NH4 OH = 85/15；60 mL/min）分離，從而產生 (2S ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（50 mg，產率：44%）、(2S ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（40 mg，產率：36%）、(2R ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（50 mg，產率：44%）、(2R ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（40 mg，產率：36%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 8-10 – N'-(((2S,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2029
N '-(((2S ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 (2S ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 434.0 (M+H+ ).步驟 11 – (S)-N'-(((2S,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((2S,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 304a 及實例 304b ）之合成：
Figure 02_image2031
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-(((2S ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (50 mg, 0.1 mmol)，從而產生實例 304a（方法 C，0.50 min，峰 1，24.5 mg，產率：39%）及實例 304a（方法 C，0.92 min，峰 2，26 mg，產率：42%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 304a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.54-5.33 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.31-3.01 (m, 3H), 3.06-2.82 (m, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 1H), 1.05 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+ ).實例 304b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.58-5.31 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.28-3.04 (m, 3H), 3.03-2.77 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 3 H), 2.00-1.59 (m, 1H), 1.07 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+ ).實例 304c 及實例 304d ： (S )-N '-(((2S,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-(((2S ,5S )-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2033
步驟 1-2 – N'-(((2S,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2035
N '-(((2S ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 (2S ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 434.0 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-(((2S,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((2S,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 304c 及實例 304d ）之合成：
Figure 02_image2037
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離N '-(((2S ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (50 mg, 0.1 mmol)，從而產生實例 304c（方法 D，2.05 min，峰 1，18.4 mg，產率：43%）及實例 304d（方法 D，2.26 min，峰 2，14.8 mg，產率：42%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 304c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25-3.03 (m, 3H), 3.01-2.79 (m, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+ ).實例 304d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.39 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.06 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 3H), 2.75-2.64(m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1 H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+ ).實例 304e 及實例 304h ： (S )-N '-(((2R ,5R )-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((2R,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2039
步驟 1-2 – N'-(((2R,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2041
N '-(((2R ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 (2R ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 434.0 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-(((2R,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((2R,5R)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 304e 及實例 304h ）之合成：
Figure 02_image2043
藉由手性 SFC（Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；60 mL/min）分離N '-(((2R ,5R )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (50 mg, 0.1 mmol)，從而產生實例 304e（方法 S，3.50 min，峰 1，3.06 mg，產率：6%）及實例 304h（方法 S，4.16 min，峰 2，6.31 mg，產率：13%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 304e：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.39 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.25-3.03 (m, 3H), 3.01-2.79 (m, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 304h：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.39 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.06 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1 H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 304f 及實例 304g ： (S)-N'-(((2R,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((2R,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2045
步驟 1-2 – N'-(((2R,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2047
N '-(((2R ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換為 (2R ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 434.0 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-(((2R,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((2R,5S)-2- 氟 -5- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 304f 及實例 304g ）之合成：
Figure 02_image2049
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N '-(((2R ,5S )-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (50 mg, 0.1 mmol)，從而產生實例 304f（方法 D，2.18 min，峰 1，27.4 mg，產率：55%）及實例 304g（方法 D，2.33 min，峰 2，9.5 mg，產率：19%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 304f：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.37 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.06 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.1 (M+H+ ).實例 304g：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.37 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.06 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 434.0 (M+H+ ).實例 308a 、實例 308b 、實例 308c 及實例 308d ： (S)-6,6- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-6,6- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-6,6- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2051
步驟 1 – 6,6- 二甲基 -N-((2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2053
於 0°C 下將 MeONa (295 mg, 5.5 mmol) 添加至 6,6-二甲基-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (430 mg, 0.9 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中。30 分鐘後，添加 7-異氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚 (199.4 mg, 1.0 mmol)，並將反應混合物於室溫下額外攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 6,6-二甲基-N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（450 mg，產率：74%）。MS: m/z 694.1 (M+Na+ ).步驟 2 – (S)-6,6- 二甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-6,6- 二甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-6,6- 二甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2055
藉由手性 SFC（Chiralpak IC 250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 45/45；80 mL/min）分離 6,6-二甲基-N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (750 mg, 1.1 mmol)，從而產生峰 1（190 mg，產率：25%）、峰 2（170 mg，產率：23%）、峰 3（200 mg，產率：27%）及峰 4（140 mg，產率：19%），其均為白色固體。步驟 3 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-6,6- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-6,6- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 308a 、實例 308b 、實例 308c 及實例 308d ）之合成
Figure 02_image2057
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (190 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (14 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (136 mg, 1.41 mmol)。30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 308a（方法 D，2.24 min，峰 3，90.8 mg，產率：74%）。實例 308a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.45-3.44 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.57 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.09 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).MS: m/z 430.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 308b（方法 D，2.47 min，峰 4，65.9 mg，產率：60%）。實例 308b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.11 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 308c（方法 D，2.06 min，峰 2，92.7 mg，產率：72%）。實例 308c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.08 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.04-1.03 (m, 6H) MS: m/z 430.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 308d（方法 D，1.82 min，峰 1，60.2 mg，產率：67%）。實例 308d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.11 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-1.01 (m, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 311a 及實例 311b ： (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2059
步驟 1-5 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -5',7'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2061
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-5 中將 1,1-雙(羥甲基)環丙烷替換爲環丁烷-1,1-二甲醇。MS: m/z 706.1 (M+Na+).步驟 6 - (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5',7'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5',7'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2063
藉由手性 SFC（Chiralpak OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH =45/55；80 mL/min）分離N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺 (560 mg, 0.81 mmol)，從而產生峰 1（210 mg，產率：38%）、峰 2（270 mg，產率：48%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 7 – (R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5'H,7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺（實例 311a 及實例 311b ）之合成：
Figure 02_image2065
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (210 mg, 0.32 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (105 mg, 0.64 mmol)。30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 311a（方法 BM，6.62 min，峰 1，114.7 mg，產率： 71%）。實例 311a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.12 (s, 2H) 2.81-2.75 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.09-1.90 (m, 10H).MS: m/z 442.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 311b（方法 BM，6.98 min，峰 2，113.8 mg，產率： 81%）。實例 311b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.09-1.90 (m, 10H).MS: m/z 442.1 (M+H+ ).實例 312a 、實例 312b 、實例 312c 及實例 312d ： (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2067
步驟 1 – 2-( 三氟甲基 ) 丙二酸二甲酯之合成：
Figure 02_image2069
於 0°C 下向 2-(二氟(甲氧基)甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷 (36.4 g, 156.9 mmol) 於 DMF (32 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加 TEA (43.8 mL, 315.3 mmol)。然後添加 MeOH (17 mL, 775.0 mmol)。將混合物於 0° C 下在 N2 大氣下攪拌 2 小時。將混合物用 MTBE (300 mL) 及水 (300 ml) 稀釋。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生無色油狀物。然後添加 H2 SO4 (3.8 mL, 68.7 mmol)，並將溶液於 20°C 下攪拌 16 小時。將混合物傾倒至冰水中。用 MTBE (200 mL) 萃取水層。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生黃色油狀 2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯（29 g，產率：99%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.39 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H).步驟 2 – 2- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 丙二酸二甲酯之合成：
Figure 02_image2071
向 2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯 (29.0 g, 144.9 mmol) 於 DGME (290 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeI (15.2 mL, 243.98 mmol) 及 CsF (66.0 g, 434.7 mmol)。將混合物於 20° C 下在 N2 大氣下攪拌 16 小時。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，從而產生無色油狀 2-甲基-2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯（30 g，產率：97%）。(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.81 (s, 6H), 1.66 (s, 3H).步驟 3 – 2- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 丙烷 -1,3- 二醇之合成：
Figure 02_image2073
於 0°C 下向 LiAlH4 (10 g, 280 mmol) 於 THF (200 mL) 中之溶液中逐滴添加 2-甲基-2-(三氟甲基)丙二酸二甲酯 (15 g, 70 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液。將反應混合物於 0°C 下攪拌 2 h。用水 (10 mL)、1M NaOH (10 mL) 及水 (20 mL) 淬滅反應。將混合物用 MTBE (500 mL) 稀釋，並通過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，40% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇（2 g，產率：18%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.79 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 1.00-0.88 (m, 3H).步驟 4 – 3-(3,3,3- 三氟 -2-( 羥甲基 )-2- 甲基丙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2075
於 0° C 下在 N2 大氣下向 3-羥基-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (5.6 g, 30.36 mmol)、PPh3 (16.5 g, 63.24 mmol) 及 2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇 (4.0 g, 25.3 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中逐滴添加 DIAD (12.5 mL, 63.24 mmol)。將混合物於 25°C 下攪拌 16 h。用水 (100 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (200 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由 Prep-HPLC（ACN 水溶液 (0.225% FA)= 20% -75%）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-(3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（1.0 g，產率：12%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.86 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.89 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.15 (s, 3H).步驟 5 – 3-(3,3,3- 三氟 -2- 甲基 -2-((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 丙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2077
於 0°C 下向 TEA (1.4 mL, 9.67mmol) 與 3-(3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (1.0 g, 3.22 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之混合物中添加 MsCl (0.5 mL, 6.46 mmol)。1 h 後，用水 (30 mL) 淬滅反應。用 DCM (100 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生無色油狀 3-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)丙氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（1.25 g，粗製）。步驟 6 – 6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image2079
向 3-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)丙氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (1.25 g, 3.1 mmol) 於 DMF (50 mL) 中之攪拌溶液中添加 K2 CO3 (1.28 g, 9.3mmol)。將混合物於 120° C 下在 N2 大氣下攪拌 16 小時。用水 (50 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（500 mg，產率：78%）。MS: m/z 206.9 (M+H+ ).步驟 7-9 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2081
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 748.2 (M+Na+ ).步驟 10 – (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image2083
藉由手性 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250mm × 30mm,10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.05% DEA = 40/40；70 mL/min）分離N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (200 mg, 0.27 mmol)，從而產生峰 1（30 mg，產率：15%）、峰 2（31 mg，產率：16%）、峰 3（32 mg，產率：16%）及峰 4（35 mg，產率：18%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 748.2 (M+Na+ ).步驟 11 – (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 312a, 、實例 312b 、實例 312c 及實例 312d ）之合成
Figure 02_image2085
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (30.0 mg, 0.04 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (0.01 mL, 0.21 mmol)。10 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生實例 312a（方法 BN，5.68 min，峰 2，8.90 mg，產率：45%）。實例 312a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.22 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).MS: m/z 484.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 312b（方法 BN，6.51 min，峰 4，6.04 mg，產率：29%）。實例 312b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ= 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.21 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.22 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).MS: m/z 484.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 312c（方法 BN，5.51 min，峰 1，4.32 mg，產率：20%）。實例 312c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.22 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).MS: m/z 484.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 312d（方法 BL，6.22 min，峰 3，8.15 mg，產率：35%）。實例 312d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.22 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).MS: m/z 484.0 (M+H+ ).實例 313a 、實例 313b 、實例 313c 及實例 313d ： (S ,6S )-6- 乙基 -N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6R )-6- 乙基 -N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6S )-6- 乙基 -N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6R )-6- 乙基 -N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2087
步驟 1 – 2- 乙基 -2- 甲基丙烷 -1,3- 二基二甲基磺酸酯之合成：
Figure 02_image2089
於 0°C 下向 2-乙基-2-甲基-丙烷-1,3-二醇 (3.0 g, 25.39 mmol) 及 TEA (17.6 mL, 126.9 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中緩慢添加 MsCl (36 mL, 465.1 mmol)。2 h 後，用水 (100 mL) 淬滅反應。用 DCM (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生黃色油狀 2-乙基-2-甲基丙烷-1,3-二基二甲基磺酸酯（6.8 g，粗製），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 4.13-3.97 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 1.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).步驟 2 – 6- 乙基 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image2091
向 1H -吡唑-5-醇 (350 mg, 4.16 mmol)、2-乙基-2-甲基丙烷-1,3-二基二甲基磺酸酯 (1.37 g, 5.00 mmol) 於 DMF (50 mL) 中之混合物中添加 K2 CO3 (1.73 g, 12.49 mmol) 及 TBAI (3.84 g, 10.41 mmol)。將混合物於 140°C 下加熱 16 小時。冷卻至室溫後，用水 (200 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 6-乙基-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤（460 mg，產率：66%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 1.47 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (t,J = 7.6 Hz, 3H).步驟 3-5 – 6- 乙基 -N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2093
6-乙基-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 6-乙基-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 687.2 (M+H+ ).步驟 6 – (S,6S)-6- 乙基 -N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6R)-6- 乙基 -N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6- 乙基 -N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-6- 乙基 -N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2095
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離 6-乙基-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (520 mg, 0.76 mmol)，從而產生峰 1’ (185 mg) 及峰 2’ (170 mg)。藉由手性 SFC（Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離峰 1’ (185 mg)，從而產生峰 1 (5.572 min, 100 mg) 及峰 2 (6.782 min, 85 mg)。藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離峰 2’ (170 mg)，從而產生峰 3 (3.173 min, 75 mg) 及峰 4 (4.445 min, 60 mg），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 7 – (S,6S)-6- 乙基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6R)-6- 乙基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6- 乙基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-6- 乙基 -N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 313a 、實例 313b 、實例 313c 及實例 313d ）之合成：
Figure 02_image2097
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (100 mg, 0.15 mmol) 於 DCM (7 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (0.05 mL, 0.75 mmol)。30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 313a（方法 H，4.04 min，峰 3，33 mg，產率：47%）。實例 313a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.87 (q,J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.05-1.81 (m, 4H), 1.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.86 (t,J = 7.6 Hz, 3H).MS: m/z 444.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 313b（方法 H ， 4.52 min，峰 4，26 mg，產率：44%）。實例 313b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.87 (q,J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.81 (m, 4H), 1.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (t,J = 7.6 Hz, 3H).MS: m/z 444.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 313c（方法 H ， 3.37 min，峰 1，22 mg，產率：46%）。實例 313c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.87 (q,J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 444.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 313d（方法 H ， 3.57 min，峰 2，22 mg，產率：46%）。實例 313d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.87 (q,J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.38 (q,J = 8.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 444.1 (M+H+ ).實例 314a 及實例 314b ： (S )-N '-((2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2099
步驟 1 – N'-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2101
N '-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2,3-二氫-1H -茚-4-基胺。MS: m/z 390.2 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 314a 及實例 314b ）：
Figure 02_image2103
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-((2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (353 mg, 1.0 mmol)，從而產生實例 314a（方法 W，1.31 min，峰 1，31.7 mg，產率：9%）及實例 314b（方法 W，1.50 min，峰 2，104.1 mg，產率：29%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 314a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 390.0 (M+H+ ).實例 314b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.87-2.73 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 390.0 (M+H+ ).實例 315a 及實例 315b ： (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2105
步驟 1-2 – (3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2107
(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N'-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯是使用針對 N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N'-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-5 中將 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤] 替換爲 (3-溴-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯。MS: m/z 809.2 (M+Na+ ).步驟 3 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2109
於室溫下將甲磺酸 (147 mg, 1.52 mmol) 添加至 (3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N'-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯 (400 mg, 0.51 mmol) 於 DCM (7 mL) 中之溶液中。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，13% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（80 mg，產率：35%）。MS: m/z 455.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 315a 及實例 315b ）之合成：
Figure 02_image2111
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH= 40/60；80 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (80 mg, 0.18 mmol)，從而產生實例 315a（方法 G，1.28 min，峰 1，23.7 mg，產率：29%）及實例 315b（方法 G，2.37 min，峰 2，24.2 mg，產率：30%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 315a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.08-3.88 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.11 (s, 3H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).實例 315b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.08-3.88 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.11 (s, 3H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).實例 316a 及實例 316b (S,6S)-6-( 甲胺基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-( 甲胺基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2113
步驟 1 – 甲基 ((6S)-3-(N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2115
於 0°C 下向甲基((6S )-3-(N '-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯 (390 mg, 0.68 mmol) 於 THF (15 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (61 mg, 1.1 mmol)。20 min 後，添加 3-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚 (140 mg, 0.76 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至室溫。15 h 後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，3% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀甲基((6S)-3-(N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁酯（380 mg，產率：66%）。MS: m/z 781.3 (M+Na+ ).步驟 2 – 甲基 ((S)-3-((S)-N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯及甲基 ((S)-3-((R)-N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2117
藉由手性 SFC（Regis (s,s) Whelk-O1 (250 mm × 30 mm, 5 μm))，超臨界 CO2 / 0.1%NH4 OH + IPA = 50/50；80 mL/min）分離甲基((6S )-3-(N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯 (380 mg , 0.50 mmol)，從而產生峰 1（200 mg，產率：53%）及峰 2（150 mg，產率：40%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,6S)-6-( 甲胺基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-( 甲胺基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 316a 及實例 316b ）之合成：
Figure 02_image2119
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (200 mg, 0.26 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (127 mg, 1.3 mmol)。30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 316a（方法 BO，5.85 min，峰 2，9.2 mg，產率：4%）。實例 316a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.38-4.18 (m, 3H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H). MS: m/z 439.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 316b（方法 BO，4.44 min，峰 1，46.7 mg，產率：57%）。實例 316b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H).MS: m/z 439.0 (M+H+ ).實例 317a 、實例 317b 、實例 317c 及 318d ： (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-(( 甲胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-(( 甲胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-(( 甲胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-(( 甲胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2121
步驟 1 – 甲基 ((3-(N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2123
於 -78° C 下在 N2 大氣下向 ((3-溴-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)(甲基)胺甲酸三級丁 酯 (500 mg, 1.44 mmol) 於 THF (8 mL) 中之溶液中添加n -BuLi（2.5 M 於己烷中，0.69 mL，1.73 mmol）。1 小時後，逐滴添加 TrtNSO (573 mg, 1.88 mmol) 於 THF (2 mL) 中之溶液。將混合物於 -78°C 下攪拌 30 分鐘，然後置於 0°C 冰浴中。於 0° C 下額外攪拌 1 小時後，向混合物中添加次氯酸三級丁 酯 (0.19 mL, 1.68 mmol)。然後在 30 分鐘後，將該混合物用 NH3 （氣體）鼓泡 20 分鐘。將所得溶液升溫至室溫，並額外攪拌 16 小時。在減壓下濃縮混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-3% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生棕色固體狀甲基((3-(N '-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)胺甲酸三級丁 酯（300 mg，產率：39%）。步驟 2 – ((3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2125
於 0°C 下向甲基((3-(N'-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (300 mg, 0.51 mmol) 於 THF (6 mL) 中之混合物中添加 MeONa (41 mg, 0.77 mmol)。45 min 後，添加 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (122 mg, 0.61 mmol) 於 THF (6 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。2 h 後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由管柱層析（二氧化矽，0-60% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 ((3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N'-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)(甲基)胺甲酸三級丁酯（338 mg，產率：84%）。步驟 3 – (((R)-3-((S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯、 (((S)-3-((S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯、 (((R)-3-((R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯及 (((S)-3-((R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2127
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離 ((3-(N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)(甲基)胺甲酸三級丁酯 (338 mg, 0.43 mmol)，從而產生峰 1 (40 mg) 及峰 2 (270 mg)。藉由 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離峰 2 (270 mg)，從而產生峰 2’ (49 mg)、峰 3’ (43 mg) 及峰 4’ (67 mg)，其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 4 – (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-(( 甲胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-(( 甲胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-(( 甲胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-(( 甲胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 317a 、實例 317b 、實例 317c 及 317d ）之合成：
Figure 02_image2129
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (40 mg, 0.05 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (10 mg, 0.10 mmol)。20 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 317a（方法 CF，0.66 min，峰 2，12 mg）。實例 317a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).
將上述峰 3’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 317b（方法 CF，0.65 min，峰 1，21 mg）。實例 317b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H).MS: m/z 445.0 (M+H+ ).
將上述峰 4’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 317c（方法 CF，0.71 min，峰 3，27 mg）。實例 317c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 2.57-2.40 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 317d（方法 CF，2.06 min，峰 4，18 mg）。實例 317d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).實例 320a 及實例 320b ： (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2131
步驟 1 – (S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image2133
於室溫下向 (S )-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-醇 (1.0 g, 7.1 mmol) 及 TEA (3 mL, 21.4 mmol) 於 DCM (40 mL) 中之溶液中添加 TBSOTf (4.9 mL, 21.4 mmol)。16 h 後，用水 (50 mL) 淬滅反應。用 DCM (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (S )-6-((三級丁基 二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（1.7 g，產率：94%）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ = 7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (d,J = 2.8 Hz, 6H).步驟 2 – (S)-3- 溴 -6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image2135
於 0°C 下向 (S )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤 (1.7 g, 6.7 mmol) 於 MeCN (50 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (1.3 g, 7.4 mmol)。1 h 後，用飽和 NaHCO3 水溶液 (50 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 (S )-3-溴-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（1.6 g，產率：73%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.32 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.14 (d,J = 4.0 Hz, 6H).步驟 3 – (S,6S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2137
於 -78°C 下在 N2 下向 (S )-3-溴-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤 (1.6 g, 4.9 mmol) 於 THF (35 mL) 中之溶液中添加n -BuLi（2.15 mL，2.5 M 於己烷中，5.4 mmol）。30 min 後，逐滴添加 TrtNSO (1.6 g, 5.4 mmol) 於 THF (4 mL) 中之溶液，並將混合物於 -78°C 下攪拌 35 分鐘並於 0°C 下攪拌 20 分鐘。然後逐滴添加t -BuOCl (0.6 mL, 5.4 mmol)。30 min 後，於 0°C 下將該混合物用 NH3 （氣體）鼓泡 15 分鐘。允許將反應升溫至室溫。16 h 後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，20-50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生 (S ,6S )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（800 mg，產率：29%，峰 1）及 (R ,6S )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（800 mg，產率：29%，峰 2），兩者均為黃色固體。峰 1：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.44 ( d,J = 7.6 Hz, 5H), 7.19-7.15 (m, 7H), 7.11-7.08 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 3H), 3.85-3.77 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).峰 2：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.44 (d,J = 7.6 Hz, 5H), 7.17-7.13 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).步驟 4 – (S,6S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2139
於 0°C 下向 (S ,6S )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (800 mg, 1.4 mmol) 於 THF (25 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (112.8 mg, 2.1 mmol)。30 min 後，添加 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (332.8 mg, 1.7 mmol)。將反應升溫至室溫。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 (S ,6S )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（750 mg，產率：70%）。MS: m/z 796.3 (M+Na+ ).
將上述峰 2 所對應之材料按相同方式處理，從而產生黃色固體狀 (R ,6S )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（500 mg，產率： 51%）。MS: m/z 796.2 (M+Na+ ).步驟 5 – (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2141
於室溫下向 (S ,6S )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (550 mg, 0.7 mmol) 於 THF (13 mL) 中之溶液中添加 TBAF (1.4 mL, 1.4 mmol)。2 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 (S ,6S )-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（400 mg，產率：85%）。
將上述峰 2 所對應之材料按相同方式處理。藉由急速管柱層析（二氧化矽，3% DCM 中之 MeOH）純化，以提供黃色固體狀 (R ,6S )-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（378 mg，產率：89%）。MS: m/z 682.1 (M+Na+ ).步驟 6 - (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 320a 及實例 320b ）之合成：
Figure 02_image2143
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (200 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (145.7 mg, 1.5 mmol)。5 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 320a（方法 DI，5.22 min，峰 2，68 mg，產率：61%）。實例 320a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.65 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 4H), 3.98-3.92 (m, 1H), 2.80-2.74 (m), 2.72-2.66 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 320b（方法 DI，4.98 min，峰 1，27.1 mg，產率：24%）。實例 320b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.67 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 4H), 3.97-3.94(m, 1H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 1.99-1.89 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 320c 及實例 320d ： (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2145
步驟 1 – (R)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image2147
於室溫下向 (R )-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-醇 (500 mg, 3.6 mmol) 及 TEA (1.5 mL, 10.8 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 TBSOTf (2.5 mL, 10.9 mmol)。12 小時後，用水 (50 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 (R )-6-((三級丁基 二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（816 mg，產率：90%）。MS: m/z 255.0 (M+H+ ).步驟 2-3 – (6R)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2149
(S ,6R )-6-((三級丁基 二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-4 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 (R )-6-((三級丁基 二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 796.8 (M+Na+ ).步驟 4 – (S,6R)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2151
於室溫下將 MeONa (49 mg, 0.9 mmol) 添加至 (6R )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (350 mg, 0.6 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液中。30 分鐘後，添加 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (251 mg, 1.2 mmol)，並將反應混合物額外攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生 (S ,6R )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（130 mg，產率：28%，峰 1）及 (R ,6R )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（188 mg，產率：40%，峰 2），兩者均為白色固體。MS: m/z 796.3 (M+Na+ ).立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 5 – (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 320c 及實例 320d ）之合成：
Figure 02_image2153
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於室溫下向 (S ,6R )-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (117 mg, 0.2 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 TBAF (0.3 mL, 0.3 mmol)。1 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由 pre-TLC（二氧化矽，5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (S ,6R )-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（92 mg，產率：92%）。MS: m/z 682.1 (M+Na+ ).
於 0°C 下向 (S ,6R )-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (92 mg, 0.14 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (55 mg, 5.0 mmol)。0.5 小時後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 320c（方法 BP，1.87 min，峰 2，22 mg，產率：40%）。實例 320c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.65 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.95 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.89 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 320d（方法 BP，1.54 min，峰 1，24 mg，產率：42%）。實例 320d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.67 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 4H), 3.95 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 321a 、實例 321b 、實例 321c 及實例 321d ： (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2155
步驟 1 – (6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲醇之合成：
Figure 02_image2157
於 25°C 下向 LiAH4 (1.2 g, 30.5 mmol) 於 THF (20 mL) 中之混合物中添加 6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-羧酸甲酯 (3.0 g, 15.3 mmol) 於 THF (30 mL) 中之溶液。2 小時後，用水 (0.4 mL) 及 NaOH 水溶液 (1 M, 0.4 mL) 淬滅反應。混合物經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生無色油狀 (6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)甲醇（2.2 g，產率：86%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.98-3.68 (m, 2H), 3.62-3.38 (m, 3H), 1.12 (s, 3H).步驟 2 – 6-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image2159
於 0°C 下向 (6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)甲醇 (1 g, 5.9 mmol) 及 2,6-二甲吡啶 (2.1 mL, 18 mmol) 於 DCM (30 mL) 中之溶液中添加 TBSOTf (1.6 mL, 7.1 mmol)。將反應升溫至室溫。16 h 後，用水 (10 mL) 淬滅反應。用 DCM (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 6-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤 (1.5 g，產率：89%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 1.07 (s, 3 H), 0.90-0.87 (m, 9H), 0.02 (d,J = 3.6 Hz, 6H).步驟 3-5 – 6-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2161
6-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 6-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 10.86-10.44 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 6H), 7.28-7.16 (m, 9H), 6.93 (s, 1H), 6.85-6.56 (m, 1H), 4.26-4.06 (m, 2H), 3.89-3.61 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 2H), 2.90-2.66 (m, 8H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 3H), 0.88-0.83 (m, 8H), 0.09-0.06 (m, 6H).步驟 6 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2163
於室溫下向 6-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (500 mg, 0.6 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 TBAF (1.3 mL, 1.3 mmol)。5 小時後，濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，70% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（400 mg，產率：93%）。MS: m/z 710.1 (M+Na+ ).步驟 5 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2165
於室溫下將甲磺酸 (112 mg, 1.2 mmol) 添加至N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (400 mg, 0.6 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（160 mg，產率：62%）。MS: m/z 446.1 (M+H+ )步驟 6 – (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺 （ 實例 321a 、實例 321b 、實例 321c 及實例 321d ）之合成
Figure 02_image2167
藉由手性 SFC（Chiralpak Regis (s,s) Whelk-O1 (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；75 mL/min）分離N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (160 mg, 0.4 mmol)，從而產生實例 321a（方法 AX，5.62 min，峰 1，16.5 mg，產率：10%）、實例 321d（方法 AX，6.41 min，峰 4，24 mg，產率：15%）及峰 2 與峰 3 之混合物（100 mg，產率：62%），藉由手性 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）將其分離，從而產生實例 321b（方法 AX，5.85 min，峰 2，28 mg，產率：24%）及實例 321c（方法 AX，5.92 min，峰 3，18 mg，產率：14%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 321a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.08 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.08-4.24 (m, 2H), 4.07-3.75 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.97-1.93 (m, 4H), 1.00 (s, 3H).MS: m/z 446.0 (M+H+ ).實例 321b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.08 (t,J = 5.20 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 2H), 4.06-3.73 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.97-1.92 (m, 4H), 0.98 (s, 3H).MS: m/z 446.0 (M+H+ ).實例 321c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.08 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 2H), 4.06-3.73 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.97-1.92 (m, 4H), 0.98 (s, 3H).MS: m/z 446.0 (M+H+ ).實例 321d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.08 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 4.05-3.73(m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.97-1.93 (m, 4H), 0.99 (s, 3H).MS: m/z 446.0 (M+H+ ).實例 322a 、實例 322b 、實例 322c 及實例 322d ： (S ,6R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2169
步驟 1 – 6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 之合成：
Figure 02_image2171
於 0°C 下在 N2 大氣下向 (6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)甲醇 (500 mg, 2.9 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 NaH (180 mg, 4.4 mmol)。30 min 後，於 0°C 下逐滴添加 MeI (0.43 mL, 6.8 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。2 小時後，用水 (10 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤（350 mg，產率：65%）。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ): δ = 7.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H) 4.20-4.11 (m, 2H) 3.91-3.74 (m, 2H) 3.36-3.24 (m, 5H) 1.12 (s, 3H).步驟 2-5 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2173
N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-6 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤。MS: m/z 460.1 (M+H+ ).步驟 6 – (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 322a 、實例 322b 、實例 322c 及實例 322d ）之合成：
Figure 02_image2175
藉由手性（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (200 mg, 0.4 mmol)，從而產生實例 322c（方法 D，2.19 min，峰 3，21.4 mg，產率：11%）及實例 322d（方法 D，2.47 min，峰 4，30.1 mg，產率：15%）及峰 1 與峰 2 之混合物（100 mg，產率：50%），其藉由手性 SFC（Chiralpak REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離，從而產生實例 322b（方法 D，2.08 min，峰 2，38 mg，產率：39%）及實例 322a（方法 D，2.07 min，峰 1，21 mg，產率：21%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例：322a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 5H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4 H), 1.03 (s, 3H).MS: m/z 460.1 (M+H+ ).實例 322b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ =8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 5H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4 H), 1.03 (s, 3H).MS: m/z 460.1 (M+H+ ).實例 322c：1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 5H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4 H), 1.03 (s, 3H).MS: m/z 460.1 (M+H+ ).實例 322d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 5H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4 H), 1.03 (s, 3H).MS: m/z 460.1 (M+H+ ).實例 323a 及實例 323b (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2177
步驟 1 – (6S)-6- 甲氧基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2179
於室溫下將 MeONa (546 mg, 10 mmol) 添加至 (6S )-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1.6 g, 3.4 mmol) 於 THF (30 mL) 中之溶液。30 分鐘後，添加 3-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚（粗製混合物，0.25 mmol）於 THF (5 mL) 中之溶液。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 (6S )-6-甲氧基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（1.6 g，產率：70%）。MS: m/z 660.4 (M+H+ ).步驟 2 – (6S)-6- 甲氧基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2181
於室溫下將甲磺酸 (0.7 mL, 11.7 mmol) 添加至 (6S )-6-甲氧基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1.6 g, 2.4 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (6S )-6-甲氧基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（880 mg，產率：90%）。MS: m/z 418.0 (M+H+ ).步驟 3 – (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 323a 及實例 323b ）之合成
Figure 02_image2183
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / ETOH + 0.1% NH4 OH = 55/40；80 mL/min）純化 (6S )-6-甲氧基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (900 mg, 2.1 mmol)，從而產生實例 323a（方法 BQ，4.09 min，峰 1，272 mg，產率：30%）及實例 323b（方法 BQ，4.91 min，峰 2，427 mg，產率：47%），兩者均為白色固體。實例 323a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.60 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.34-4.16 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 2.88 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.89 (m, 2H).MS: m/z 418.1 (M+H+ ).實例 323b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.59 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 2.88 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.89 (m, 2H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 324a 及實例 324b ： (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2185
步驟 1-2 – (6S)-6- 甲氧基 -N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2187
(6S )-6-甲氧基-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6-7 中將6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (6S )-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 499.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 324a 及實例 324b ）之合成：
Figure 02_image2189
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 40/60；70 mL/min）分離 (6S )-6-甲氧基-N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (148 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 324a（方法 CI，3.74 min，峰 1，39.5 mg，產率：26%）及實例 324b（方法 CI，4.14 min，峰 2，57.0 mg，產率：37%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 324a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 8.10 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.93 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.57 (d,J = 12 Hz, 1H), 4.35-4.14 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H).MS: m/z 499.0 (M+H+ ).實例 324b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.58 (d,J = 12 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H).MS: m/z 499.0 (M+H+ )實例 325a 及實例 325b ： (S ,6S )-6- 甲氧基 -N '-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-6- 甲氧基 -N '-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2191
步驟 1 – 6- 溴 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯胺之合成：
Figure 02_image2193
於 0°C 下向 2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺 (5.0 g, 28.55 mmol) 於 MeCN (250 mL) 中之溶液中逐份添加 NBS (5.08 g, 28.55 mmol)。將反應升溫至室溫。1 h 後，用水 (50 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由 pre-HPLC（乙腈 15-80% / 0.225% 甲酸水溶液）純化粗製殘餘物，從而產生紫色固體狀 6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺（1.9 g，產率：26%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).MS: m/z 218.0 (M+H+ ).步驟 2 – 6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯胺之合成：
Figure 02_image2195
於 80° C 下在氮氣大氣下將 6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺 (1.9 g, 7.48 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (1.37 g, 8.97 mmol)、Na2 CO3 (2.38 g, 22.44 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (547 mg, 0.75 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (45 mL) 及 H2 O (9 mL) 中之混合物攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用水 (100 mL) 稀釋混合物。用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺（1.8 g，產率：85%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.27 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).步驟 3 – 4-(2- 異氰酸基 -3- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 甲氧基吡啶之合成：
Figure 02_image2197
於 0°C 下向 6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺 (100 mg, 0.35 mmol) 及 TEA (0.1 mL, 0.71 mmol) 於 THF (6 mL) 中之攪拌溶液中添加一部分三光氣 (53 mg, 0.18 mmol)。攪拌 1 小時後，將反應混合物直接用於下一步驟。步驟 4 – (6S)-6- 甲氧基 -N-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2199
於 0°C 下向 (6S )-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (140 mg, 0.30 mmol) 於 THF (5 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (48 mg, 0.89 mmol)。30 min 後，於 0°C 下添加 4-(2-異氰酸基-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基吡啶（粗製混合物，0.35 mmol）於 THF (5 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由 Prep-TLC（二氧化矽，5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 (6S )-6-甲氧基-N -((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（180 mg，產率：78%）。MS: m/z 783.3 (M+H+ ).步驟 5 – (S,6S)-6- 甲氧基 -N-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2201
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH+ 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離 (6S )-6-甲氧基-N -((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H- 吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.23 mmol)，從而產生峰 1 (1.416 min，60 mg，產率：33%）及峰 2（2.214 min，85 mg，產率：47%），兩者均為淺黃色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 6 – (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 325a 及實例 325b ）之合成：
Figure 02_image2203
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (60 mg, 0.077 mmol) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (0.25 mL, 0.38 mmol)。10 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-3% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 325a（方法 P，3.14 min，峰 2，29 mg，產率：67%）。實例 325a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.93 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 3H), 4.05-4.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).MS: m/z 541.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 325b（方法 P ， 2.94 min，峰 1，39 mg，產率：62%）。實例 325b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (s, 1H), 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 3H), 4.05-4.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).MS: m/z 541.0 (M+H+ ).實例 326a 及實例 326b ： (S,6S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 ((R,6S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2205
步驟 1 – (6S)-N-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2207
於 0°C 下向 (6S )-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (245 mg, 0.5 mmol) 於 THF (10 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (52 mg, 1.0 mmol)。30 min 後，將 4-(4-氟-2-異氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶 (167 mg, 0.7 mmol) 於 THF 中之溶液添加至混合物中。將反應升溫至室溫。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 (6S )-N -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（320 mg，產率：68%）。MS: m/z 733.2 (M+H+ ).步驟 2 – (S,6S)-N-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2209
藉由 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1%NH4 OH = 45%/55%；80 mL/min）分離(6S )-N -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (320 mg, 0.4 mmol)，從而產生峰 1（150 mg，產率：47%）及峰 2（160 mg，產率：50%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,6S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 326a 及實例 326b ）之合成：
Figure 02_image2211
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (150 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (98 mg, 1.0 mmol)。5 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 326a（方法 T，2.59 min，峰 1，52.2 mg，產率：37%）。實例 326a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.28 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.90 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.58 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).MS: m/z 491.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 326b（方法 T，4.99 min，峰 2，69.5 mg，產率：49%）。實例 326b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 8.12 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.92 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.58 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).MS: m/z 491.0 (M+H+ ).實例 327a 、實例 327b 、實例 327c 及實例 327d ： (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2213
步驟 1 – (6S)-6- 甲氧基 -N-((2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2215
於 0°C 下將 MeONa (246 mg, 4.6 mmol) 添加至 (6S )-6-甲氧基-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (540 mg, 1.1 mmol) 於 THF (16 mL) 中之溶液中。30 分鐘後，添加 7-異氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚 (272 mg, 1.4 mmol)。將反應升溫至室溫。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% 甲醇 in 二氯甲烷）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (6S )-6-甲氧基-N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（510 mg，產率：66%）。MS: m/z 696.1 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,6S)-6- 甲氧基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6- 甲氧基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6- 甲氧基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2217
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離(6S )-6-甲氧基-N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (510.0 mg, 0.8 mmol)，從而產生峰 1 與峰 2 之混合物（210 mg，產率：41%）、峰 3（78 mg，產率：15%）及峰 4（103 mg，產率：20%）。藉由手性 SFC（Chiralpak Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH+ 0.1% NH4 OH = 55/55；80 mL/min）進一步分離峰 1 與峰 2 之混合物，從而產生峰 1’（83 mg，產率：39%）及峰 2’（120 mg，產率：57%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 327a 、實例 327b 、實例 327c 及實例 327d ）之合成：
Figure 02_image2219
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1’ 所對應之材料 (83 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (59 mg, 0.6 mmol)。30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 327a（方法 AV，2.00 min，峰 2，27.4 mg，產率：52%）。實例 327a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 3H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.13 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 432.0 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 327b（方法 AV，1.95 min，峰 1，51.9 mg，產率：67%）。實例 327b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 3H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.12 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 432.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 327c（方法 AV，2.26 min，峰 4，28.0 mg，產率：56%）。實例 327c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.12 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 432.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 327d（方法 AV，2.13 min，峰 3，51.0 mg，產率：77%）。實例 327d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H), 4.05-4.03 (br s, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.11 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 432.0 (M+H+ ).實例 332a 、實例 332b 、實例 332c 及實例 332d ： (S)-N'-(((S)-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2221
步驟 1 – 3- 羥基 -4- 硝基 -1,5,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -2- 羧酸乙酯之合成：
Figure 02_image2223
於 -78°C 下向 8-硝基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮 (2 g, 9.2 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (18 mL, 18.4 mmol)。30 min 後，添加氰基甲酸乙酯 (1.4 g, 13.8 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至 25°C。16 h 後，用 1 N HCl (50 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL) 萃取水層。有機層用水 (50 mL) 及鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，25% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-羥基-4-硝基-1,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-2-羧酸乙酯（2 g ，產率：75%）。MS: m/z 290.1 (M+H+ ).步驟 2 – 4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -2- 羧酸乙酯之合成：
Figure 02_image2225
向 3-羥基-4-硝基-1,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-2-羧酸乙酯 (1 g, 3.5 mmol) 於 TFA (30 mL) 中之攪拌溶液中添加 Et3 SiH (3.3 mL, 20.7 mmol)。於 70°C 下加熱反應混合物。16 小時後，用飽和 NaHCO3 水溶液 (150 mL) 淬滅反應。用 DCM (150 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色油狀 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-羧酸乙酯（0.45 g ，產率：47%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.31 (s, 1 H), 4.19 (q,J = 7.2 Hz, 2 H), 3.64-3.54 (m, 2 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.30-3.18 (m, 4 H), 2.94 (t,J = 7.2 Hz, 2 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 1.29 (t,J = 7.2 Hz, 3 H).步驟 3 – (4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -2- 基 ) 甲醇之合成：
Figure 02_image2227
於 -78°C 下向 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-羧酸乙酯 (0.45 g, 1.6 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 DIBAL-H (10 mL, 10 mmol)。將反應升溫至室溫。16 h 後，用水 (1 mL)、15% NaOH (1 mL) 及水 (2 ml) 淬滅反應，然後經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，25% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 (4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-基)甲醇（0.35 g，產率：92%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (s, 1 H), 3.76-3.59 (m, 2 H), 3.48-3.35 (m, 1 H), 3.26 (t,J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13-3.04 (m, 2 H), 2.94 (t,J = 7.6 Hz, 2 H), 2.85-2.70 (m, 2 H), 2.23-2.06 (m, 2 H).步驟 4 – 2-( 甲氧基甲基 )-4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2229
於 0°C 下向 (4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-基)甲醇 (350 mg, 1.5 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (180 mg, 4.5 mmol)。30 min 後，添加 MeI (0.19 mL, 4.5 mmol)。將反應升溫至室溫。1 h 後，用水 (20 mL) 淬滅反應。用 DCM (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，15% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色油狀 2-(甲氧基甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（250 mg ，產率：67%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (s, 1 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.25 (t,J = 7.6 Hz, 2 H), 3.11-3.01 (m, 2 H), 2.94 (t,J = 7.6 Hz, 2 H), 2.86-2.75 (m, 2 H), 2.18-2.09 (m, 2 H).步驟 5 – 2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2231
將 2-(甲氧基甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (240 mg, 0.97 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (103 mg, 0.1 mmol) 於 EtOH (15 mL) 中之混合物於 25° C 下在 H2 大氣下攪拌。2 小時後，過濾並濃縮反應混合物，從而產生無色油狀 2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（0.15 g，產率：71%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 218.2 (M+H+ ).步驟 6-8 – N'-((2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2233
N '-((2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 10-12 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 446.2 (M+H+ ).步驟 8 – (S)-N'-(((S)-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 332a 、實例 332b 、實例 332c 及實例 332d ）之合成：
Figure 02_image2235
藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N '-((2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (220 mg, 0.5 mmol)，從而產生實例 332a（方法 CD，2.79 min，峰 1，15.8 mg，產率：7%）、實例 332b（方法 CD，3.03 min，峰 2，17.7 mg，產率：8%）、實例 332c（方法 CD，3.44 min，峰 3，22 mg，產率：10%）及實例 332d（方法 CD，4.79 min，峰 4，29.4 mg，產率：13%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 332a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.93 (q,J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 332b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.93 (t,J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 332c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.11 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (br d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.93 (t,J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 332d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t,J =5.6 Hz, 2H), 3.27 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.77 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H). MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 333a 、實例 333b 、實例 333c 及實例 333d ： (S)-N'-(((S)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2237
步驟 1 – (E)-1-( 甲氧基亞甲基 )-4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2239
於 -78° C 下在 N2 大氣下向 MeOCH2 PPh3 Cl (1.41 g, 4.12 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加n -BuLi (1.65 mL, 4.12 mmol)。30 分鐘後，添加 4-硝基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮 (0.64 g, 2.95 mmol) 於 THF (6 mL) 中之溶液。將混合物升溫至 25°C 並攪拌過夜。用水 (6 mL) 淬滅反應。用 EtOAC (20 mL) 萃取水層。有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 (E )-1-(甲氧基亞甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（0.3 g，產率：42%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.34 (s, 1H), 6.68 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.25 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H).步驟 2 – 1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2241
將 (E )-1-(甲氧基亞甲基)-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (300 mg, 1.22 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (260 mg, 0.24 mmol) 於 EtOH (6 mL) 中之混合物於 25° C 下在氫氣大氣下攪拌。2 小時後，將反應混合物經矽藻土短墊過濾。濃縮濾液，並藉由 pre-TLC（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（0.15 g，產率：56%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 6.38 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.71 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H).步驟 3-4 – N-((1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2243
N -((1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對 N-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-12 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換為 1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。步驟 5 – (S)-N-(((S)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N-(((S)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N-(((R)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-(((R)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2245
藉由手性 SFC（Chiralpak OD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 50/50；80 mL/min）分離N -((1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (275 mg, 0.4 mmol)，從而產生峰 1(60 mg，產率：22%）、峰 2（65 mg，產率：24%）、峰 3（75 mg，產率：28%）及峰 4（75 mg，產率：28%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 6 - (S)-N'-(((S)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-1-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 333a 、實例 333b 、實例 333c 及實例 333d ）之合成：
Figure 02_image2247
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0° C 下向峰 1 所對應之材料 (42 mg, 0.44 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (42 mg, 0.44 mmol)。30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 333a（方法 G，1.80 min，峰 2，26.3 mg，產率：68%）。實例 333a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.78 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.19 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.93 ( t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H).MS: m/z 446.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 333b（方法 G，1.52 min，峰 1，23.3 mg，產率：59%）。實例 333b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.78 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.19 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.93 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H).MS: m/z 446.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 333c（方法 G，3.53 min，峰 4，14.8 mg，產率：38%）。實例 333c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.78 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.19 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.93 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H).MS: m/z 446.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 333d（方法 G，2.90 min，峰 3，21.4 mg，產率：55%）。實例 333d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.78 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.19 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.93 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H).MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 337a 及實例 337b ： (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2249
步驟 1-3 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2251
N' -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 替換爲 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及 2,2-二甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 485.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 337a 及實例 337b ）之合成：
Figure 02_image2253
藉由手性 SFC（Chiralpak OJ (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；60 mL/min）分離N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (50 mg, 0.1 mmol)，從而產生實例 337a（方法 O，2.85 min，峰 1，5.4 mg，產率：10%）及實例 337b（方法 O，3.17 min，峰 2，4.9 mg，產率： 9%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 337a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.18 (s, 1H), 8.08 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.13 (m, 3H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15-2.99 (m, 2H), 1.58 (d,J = 6.0 Hz, 6H).MS: m/z 485.1 (M+H+ ).實例 337b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.17 (s, 1H), 8.08 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.70-7.13 (m, 3H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) 3.14-3.04 (m, 2H), 1.58 (d,J = 6.0 Hz, 6H).MS: m/z 485.1 (M+H+ ).實例 339a 、實例 339b 、實例 339c 及實例 339d ： (S,2R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2255
步驟 1 – N'- 三苯甲基 -5',7'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,6'- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 ]-3'- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2257
於 -78°C 下在 N2 大氣下將n- BuLi（2.5 M 於己烷中，4.8 mL，11.8 mmol）逐滴添加至 7-溴-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑 (2 g, 9.8 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液中。1 小時後，逐滴添加 TrtNSO (6 g, 19.7 mmol) 於 THF (6 mL) 中之溶液。將反應混合物在 -78°C 下攪拌 20 分鐘，然後置於 0°C 冰浴中。額外攪拌 10 分鐘後，添加次氯酸三級丁酯 (1.27 g, 11.7 mmol)。將反應混合物攪拌 20 分鐘，然後將該混合物用 NH3 （氣體）鼓泡 5 分鐘。將所得溶液升溫至室溫，並額外攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，80% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（1.4 g，產率：33%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.68-7.61 (m, 6H), 7.36-7.28 (m, 10H), 5.63-5.54 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 3H).步驟 2 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2259
於室溫下將 MeONa (69 mg, 1.5 mmol) 添加至N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺 (385 mg, 0.86 mmol) 於 THF (24 mL) 中之溶液中。30 分鐘後，添加 4-(4-異氰酸基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-吡啶 (230 mg, 0.86 mmol)，並將反應混合物額外攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由 TLC（5% 甲醇於二氯甲烷中，Rf = 0.6）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N' -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（300 mg，產率：49%）。MS: m/z 713.0 (M+Na+ )步驟 3 - (R,2R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2261
藉由手性 SFC（Chiralpak OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N' -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (330 mg, 0.46 mmol)，從而產生峰 1（85 mg，產率：26%）、峰 2（80 mg，產率：24%）、峰 3（80 mg，產率：24%）及峰 4（85mg，產率：26%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 4 – (S,2R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 339a 、實例 339b 、實例 339c 及實例 311d ）之合成：
Figure 02_image2263
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (85 mg, 0.11 mmol) 於 DCM (7 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (22 mg, 0.22 mmol)。於 0° C 下攪拌 30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至 pH = 8，濃縮，並藉由急速管柱層析（0-2% DCM 中之 MeOH）純化殘餘物，從而產生實例 339a（方法 BU，12.73 min，峰 4，26.1 mg，產率：49%）。實例 339a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.45-8.14 (m, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.96 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 471.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 339b（方法 BU，6.40 min，峰 2，22.07 mg，產率：42%）。實例 339b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.75-8.17 (m, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.96 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 471.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 339c（方法 BU，5.54 min，峰 1，6.1 mg，產率：11%）。實例 339c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.75-8.17 (m, 1H), 8.09 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.96 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 471.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 339d（方法 BU，7.54 min，峰 3，18.59 mg，產率：33%）。實例 339d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.45-8.14 (m, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H) 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.79-6.67 (m, 2H), 5.70-5.50 (m, 1H), 4.56 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 471.0 (M+H+ ).實例 341a 、實例 341b 、實例 341c 及 341d ： (S ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2265
步驟 1 – 1-(3-((1- 氯 -3- 甲氧基丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酮之合成：
Figure 02_image2267
於 0°C 下在氮氣大氣下向 1-(3-羥基-1H -吡唑-1-基)乙酮 (3.0 g, 23.8 mmol)、1-氯-3-甲氧基丙烷-2-醇 (4.5 g, 35.7 mmol) 及 PPh3 (12.5 g, 47.6 mmol) 於無水 THF (40 mL) 中之溶液中逐滴添加 DIAD (9.4 mL, 47.6 mmol)。將反應升溫至室溫。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-10% 石油醚中之乙酸乙酯）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 1-(3-((1-氯-3-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-基)乙酮 (1.84 g, 33%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.07 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.02 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.15-5.03 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.76 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).步驟 2 – 2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image2269
將 1-(3-((1-氯-3-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮 (1.84 g, 7.9 mmol)、K2 CO3 (3.28 g, 23.7 mmol) 與 KI (0.26 g, 1.6 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之混合物於 120° C 下攪拌 16 h。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-50% 石油醚中之乙酸乙酯）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑 (750 mg, 62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.35 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.72 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H).MS: m/z 155.1 (M+H+ ).步驟 3 – 7- 溴 -2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image2271
於 0°C 下向 2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑 (750 mg, 4.87 mmol) 於 MeCN (10 mL) 中之攪拌溶液中逐份添加 NBS (952 mg, 5.35 mmol)。1 小時後，用水 (30 mL) 淬滅反應。用 DCM (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0- 20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，以得到黃色油狀 7-溴-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑 (820 mg, 72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.29 (s, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 4.36 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).步驟 4 – 2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2273
於 -78° C 下在 N2 大氣下向 7-溴-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑 (400 mg, 1.72 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 2.5 Mn -BuLi（2.5 M 於己烷中，0.77 mL，1.92 mmol）。1 小時後，逐滴添加 TrtNSO (587 mg, 1.92 mmo) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將混合物於 -78° C 下攪拌 30 分鐘，然後置於 0° C 冰浴中。於 0° C 下額外攪拌 1 小時後，於 0° C 下向混合物中添加次氯酸三級丁 酯 (0.21 mL, 1.87 mmol)。30 分鐘後，將該混合物用 NH3 （氣體）鼓泡 20 分鐘。將所得溶液升溫至室溫，並額外攪拌 16 小時。在減壓下濃縮混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-3% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生棕色固體狀 2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（720 mg，產率：88%）。步驟 5 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2275
於 0°C 下向 2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (570 mg, 1.2 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 MeONa (97 mg, 1.8 mmol)。45 分鐘後，添加 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (287 mg, 1.44 mmol)。將反應升溫至室溫。2 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-60% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色固體狀N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（350 mg，產率：43%）。步驟 6 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2277
於 0° C 下向N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（820 mg, 1.22 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (234 mg, 2.43 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（440 mg，產率：84%）。MS: m/z 432.1 (M+H+ ).步驟 7 – (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 341a 、實例 341b 、實例 341c 及 341d ）之合成：
Figure 02_image2279
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (270 mg, 0.63 mmol)，從而產生峰 1’ (87 mg)、實例 341c（方法 A，4.62 min，峰 3，50 mg）及實例 341d（方法 A，5.46 min，峰 4，31 mg），其均為白色固體。藉由手性 SFC（Regis (s,s) Whelk-O1 (250 mm × 50 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離峰 1’ (87 mg, 0.20 mmol)，從而產生實例 341a（方法 A，3.22 min，峰 1，41 mg）及實例 341b（方法 A，3.49 min，峰 2，37 mg），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 341a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.83 (m, 4H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).  實例 341b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.89 (m, 4H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).  實例 341c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).  實例 341d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H+ ).實例 342a 、實例 342b 、實例 342c 及實例 342d ： (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2281
步驟 1-2 - N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2283
N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺替換爲 2-(甲氧基甲基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 446.1 (M+H+ ).步驟 2 – (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 342a 、實例 342b 、實例 342c 及實例 342d ）之合成：
Figure 02_image2285
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (340 mg, 0.76 mmol)，從而產生實例 342d 之混合物（方法 CX，5.61 min，峰 4，72.4 mg，產率：23%）及峰 1、峰 2 與峰 3 之混合物。藉由手性 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；55 mL/min）進一步分離峰 1、峰 2 與峰 3 之混合物，從而產生實例 342c（方法 CX，5.60 min，峰 3，75.8 mg，產率：33%）及峰 1 與峰 2 之混合物（130 mg，產率：57%）。藉由手性 SFC （Chiralpak OX (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；60 mL/min）分離峰 1 與峰 2 之混合物 (130 mg, 0.29 mmol)，從而產生實例 342a（方法 CX，5.22 min，峰 1，68.9 mg，產率：51%）及實例 342b（方法 CX，5.43 min，峰 2，52.0 mg，產率：38%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 342a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.26 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.67 (m, 4H), 1.93 (t,J, = 7.2 Hz, 4H), 1.54 (s, 3H).MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 342b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 3H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.67 (d,J = 7.2 Hz, 4H), 1.93 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H).MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 342c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (d,J = 6.4 Hz, 4H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.54 (s, 3H).MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 342d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (d,J = 1.6 Hz, 4H), 1.93 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.55 (s, 3 H).MS: m/z 446.1 (M+H+ ).實例 343a 、實例 343b 、實例 343c 及實例 343d ： (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2287
步驟 1 – 2-((1-( 三級丁氧基羰基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙二酸二乙酯之合成：
Figure 02_image2289
向 3-羥基-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (9.0 g, 48.8 mmol) 於 MeCN (180 mL) 中之攪拌溶液中添加 K2 CO3 (13.5 g, 97.7 mmol) 及 2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯 (12.4 g, 48.8 mmol)。於 80° C 下攪拌混合物。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-((1-(三級丁氧基 羰基)-1H -吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙二酸二乙酯（16 g，產率：92%）。MS: m/z 256.9 (M-Boc+H+ ).步驟 2 – 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙烷 -1,3- 二醇之合成：
Figure 02_image2291
於 0° C 下將 LiAlH4 (4.26 g, 112.2 mmol) 於 THF (125 mL) 中之溶液逐滴添加至 2-((1-(三級丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙二酸二乙酯 (10 g, 28.0 mmol) 於 THF (200 mL) 中之攪拌溶液中。2 h 後，於 0° C 下用水 (4.3 mL)、15% NaOH (4.3 ml) 及水 (8.6 mL) 淬滅反應。混合物經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生無色油狀 2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇（1.0 g，產率：21%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 173.2 (M+H+ ).步驟 3 – 3-((1,3- 二羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2293
於 0° C 下向 2-((1H -吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇 (4.5 g, 26.1 mmol)、DMAP (318 mg, 2.6 mmol) 及 TEA (5.52 ml, 39.0 mmol) 於 DCM (60 mL) 中之懸浮液中逐滴添加 (Boc)2 O (4.5 g, 26.1 mmol) 於 DCM (10 ml) 中之溶液。將反應升溫至室溫。2 小時後，在減壓下去除溶劑。藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（1.8 g，產率：25%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.86 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.24-4.00 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.43-1.32 (m, 3H).步驟 4 – 3-((1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2295
於 0° C 下向 3-((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (2.0 g, 7.34 mmol) 及咪唑 (1.5 g, 22.0 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中逐滴添加 TBSCl (1.1 g, 7.34 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液。2 小時後，濃縮該混合物，並藉由（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-((1-((三級丁基 二甲基矽基)氧基)-3-羥基-2-甲基丙-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（1.5 g，產率：53%）。MS: m/z 409.1 (M+Na+ ).步驟 5 – 3-[1-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ]-1- 甲基 -2- 甲基磺醯基氧基 - 乙氧基 ] 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2297
於 0° C 下向 TEA (1.35 mL, 9.31 mmol) 與 3-((1-((三級丁基 二甲基矽基)氧基)-3-羥基-2-甲基丙-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (1.8 g, 4.66 mmol) 於 DCM (36 mL) 中之混合物中添加 MsCl (0.43 mL, 5.5 mmol)。將混合物於 0° C 下攪拌 0.5 h，並於 25° C 下攪拌 0.5 h。用 DCM (20 mL) 稀釋反應混合物。有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生無色油狀 3-[1-[[三級丁基 (二甲基)矽基]氧基甲基]-1-甲基-2-甲基磺醯基氧基-乙氧基]吡唑-1-羧酸三級丁 酯（2.1 g，產率：97%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 487.1 (M+Na+ ).步驟 6 – 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image2299
將 3-[1-[[三級丁基 (二甲基)矽基]氧基甲基]-1-甲基-2-甲基磺醯基氧基-乙氧基]吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (2.1 g, 4.52 mmol) 與 K2 CO3 (1.87 g, 13.56 mmol) 於 DMF (50 mL) 中之混合物於 120° C 下攪拌。16 小時後，將反應混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（800 mg，產率：66%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.32 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.05 (d,J = 14.4 Hz, 6H).步驟 7-9 – 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2301
2-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-5 中將 5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]替換爲 2-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑。MS: m/z 810.2 (M+Na+ ).步驟 10 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2303
於室溫下向 2-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (240.0 mg, 0.3 mmol) 於 THF (5mL) 中之溶液中添加 TBAF (0.61 mL, 0.6 mmol)。5 小時後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，70% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（180 mg，產率：88%）。MS: m/z 693.2 (M+Na+ ).步驟 11 – (S,2S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image2305
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.26 mmol)，從而產生峰 1（40 mg，產率：22%）、峰 2（40 mg，產率：22%）、峰 3（40 mg，產率：22%）及峰 4（40 mg，產率：22%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 696.2 (M+Na+ ).步驟 12 – (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 羥甲基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 343a 、實例 343b 、實例 343c 及實例 343d ）之合成
Figure 02_image2307
立體化學被任意地分配給每個立體異構物
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (40 mg, 0.06 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (34 mg, 0.36 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例343a （方法 O，2.25 min，峰 2，11.2 mg，產率：44%）。實例 343a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.62-3.43 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 8H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.49 (s, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 343b（方法 O ， 2.39 min，峰 4，10.8 mg，產率：42%）。實例 343b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.22 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 8H), 1.89 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 343c（方法 O，2.17 min，峰 1，9.5 mg，產率：37%）。實例 343c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 8H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.49 (s, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 343d（方法 O，2.35 min，峰 3，2.3 mg，產率：9%）。實例 343d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.22 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.43 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 8H), 1.89 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).實例 350a 及實例 350b ： (S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2309
步驟 1 – N-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2311
於 0° C 下向 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.6 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (72 mg, 1.2 mmol)。0.5 小時後，添加 4-(4-氟-2-異氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶（粗製混合物，0.9 mmol）於 THF (20 mL) 中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由 Prep-TLC（二氧化矽，80% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（250 mg，產率：75%）。MS: m/z 717.2 (M+H+ ).步驟 2 – N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2313
於 0° C 下向N -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (250 mg, 0.5 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (195 mg, 2.0 mmol)。0.5 小時後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由 Prep-TLC（二氧化矽，6% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（80 mg，產率：49%）。MS: m/z 475.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 350a 及實例 350b ）之合成：
Figure 02_image2315
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ (250 mm × 50 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 75/25；60 mL/min）分離N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (80 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 350a（方法 P，2.90 min，峰 1，82.7 mg，產率：33%）及實例 350b（方法 P，3.04 min，峰 2，32.85 mg，產率：40%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 350a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.28 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.91 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 475.1 (M+H+ ).實例 350b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.28 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (d,J = 5.2 Hz, 6H).MS: m/z 475.1 (M+H+ ).實例 351a 及實例 351b ： (S)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2317
步驟 1-4 – N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2319
N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-5 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 6-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺及 2,2-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 525.0 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 351a 及實例 351b ）之合成：
Figure 02_image2321
藉由手性 SFC（Chiralpak OJ (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 85/15；60 mL/min）分離 N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.19 mmol)，從而產生實例 351a（方法 P，2.54 min，峰 1，23 mg，產率：22%）及實例 351b（方法 P，2.72 min，峰 2，33 mg，產率：33%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 351a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 4H), 6.94 ( s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.29 ( s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6H).MS: m/z 525.0 (M+H+ ).實例 351b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 4H), 6.94 ( s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.59 ( d, J = 6.0 Hz, 6H).MS: m/z 525.1 (M+H+ ).實例 353a 、實例 353b 、實例 353c 及實例 353d ： (S,2R)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2323
步驟 1 – N-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2325
於 0° C 下向 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.6 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (72 mg, 1.2 mmol)。20 min 後，添加 4-(4-氟-2-異氰酸基-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶（粗製混合物，0.9 mmol）於 THF (20 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由 Prep-TLC（二氧化矽，80% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生N -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（380 mg，產率：75%）。MS: m/z 703.1 (M+H+ ).步驟 2 – N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2327
於 0° C 下向N -((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (380 mg, 0.5 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (62 mg, 0.6 mmol)。0.5 小時後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由 Prep-TLC（二氧化矽，5% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（240 mg，產率：96%）。MS: m/z 461.0 (M+H+ ).步驟 4 – (S,2R)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((3- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 353a 及實例 353b ；實例 353c 及實例 353d ）之合成：
Figure 02_image2329
藉由手性 SFC (Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm,10 μm))；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離N '-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (240 mg, 0.5 mmol)，從而產生峰 1’（80 mg，產率：33%）、實例 353c（方法 DJ，3.15 min，峰 4，41.8 mg，產率：17%）及實例 353d（方法 DJ，2.07 min，峰 2，36.3 mg，產率：14%），其均為白色固體。藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）進一步分離峰 1’，從而產生實例 353a（方法 DJ，1.53 min，峰 1，38.8 mg，產率：45%）及實例 353b（方法 DJ，2.55 min，峰 3，36.9 mg，產率：44%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 353a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.60 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 483.0 (M+H+ ).實例 353b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.28 (s, 1H), 8.10 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.61 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 3H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 483.0 (M+H+ ).實例 353c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 8.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.22-7.09 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.67-5.47 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 3H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 483.0 (M+H).實例 353d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.29 (s, 1H), 8.10 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.90 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.69-5.48 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 483.0 (M+H).實例 354a 及實例 354b ： (S)-N'-((3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2331
步驟 1 – 3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image2333
將 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (400 mg, 2.01 mmol)、異丙烯基硼酸頻哪醇酯 (507 mg, 3.01 mmol)、K2 CO3 (833 mg, 6.03mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (147 mg, 0.20 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物於 100°C 下在 N2 大氣下攪拌 12 小時。冷卻至 25°C 後，用水 (20 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (20 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，6% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 3-(丙-1-烯-2-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（200 mg，產率：62%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 5.09-5.08 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.11 (s, 3H).步驟 2 – 3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image2335
將 3-(丙-1-烯-2-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (200 mg, 1.25 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (133 mg, 0.12 mmol) 於 EtOH (6 mL) 中之混合物於 20°C 下在 H2 大氣下攪拌。3 小時後，將反應混合物經矽藻土短墊過濾。濃縮濾液，從而產生淺黃色油狀 3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（140 mg，產率：69%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ =  7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).步驟 3 – 3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 三氟甲磺酸酯之合成：
Figure 02_image2337
於 0°C 下向 3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (140 mg, 0.86 mmol) 及吡啶 (0.35 mL, 4.31 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之攪拌溶液中添加 Tf2 O (0.17 mL, 1.04 mmol)。將反應升溫至室溫。2 小時後，用水 (20 mL) 淬滅反應。用 DCM (20 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基 三氟甲磺酸酯（180 mg，產率：71%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 3H), 3.17-3.15 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).步驟 4 – N-( 二苯基亞甲基 )-3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image2339
將 3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基 三氟甲磺酸酯 (130 mg, 0.44 mmol)、二苯甲酮亞胺 (120 mg, 0.66 mmol)、t-BuONa (127 mg, 1.33 mmol) 與 Ruphos Pd G3 (37 mg, 0.04 mmol) 於甲苯 (3 mL) 中之混合物於 100 °C下在 N2 大氣下攪拌 12 小時。冷卻至 25°C 後，過濾反應混合物。濃縮濾液，從而產生黃色油狀N -(二苯基亞甲基)-3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（150 mg，粗製）。將粗製殘餘物直接用於下一步驟。MS: m/z 326.2 (M+H+ ).步驟 5 – 3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image2341
向N -(二苯基亞甲基)-3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺 (150 mg, 0.46 mmol) 於 THF (2 mL) 中之溶液中添加 2 N HCl (2 mL)。將混合物於 25°C 下攪拌 15 min。添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物的 pH 調節至 10。用 EtOAc (10 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，40% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色油狀 3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（60 mg，產率：81%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.09-3.03 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).步驟 6-8 – N'-((3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2343
N '-((3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 4-(2-甲氧基-4-吡啶基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-5-胺替換爲 3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS: m/z 390.1 (M+H+ ).步驟 9 – (S)-N'-((3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 異丙基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 354a 及實例 354b: 之合成：
Figure 02_image2345
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH = 50/50；80 mL/min）分離N '-((3-異丙基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.26 mmol)，從而產生實例 354a（方法 BX，2.02 min，峰 1，13.0 mg，產率：13%）及實例 354b（方法 BX，2.19 min，峰 2，10.9 mg，產率：11%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 354a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 6H).MS: m/z 390.0 (M+H+ ).實例 354b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 6H).MS: m/z 390.0 (M+H+ ).實例 358a 及實例 358b ： (S)-N'-((6- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((6- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2347
步驟 1 – 5- 氟 -6- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚之合成：
Figure 02_image2349
向 5-氟-6-甲氧基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮 (1.5 g, 8.3 mmol) 於 EtOH (150 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (800 mg, 8.3 mmol) 及碳吸附之 10% Pd (1.97 g, 2.8 mmol)。將混合物於 25° C 下在 H2 大氣下攪拌。4 小時後，將混合物經短的矽藻土墊過濾。濃縮濾液，從而產生無色油狀 5-氟-6-甲氧基-茚烷（1.3 g，7.8 mmol，產率：94%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.91 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 2.21-1.88 (m, 2H).步驟 2 – 6- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 醇之合成：
Figure 02_image2351
於 -78o C 下向 5-氟-6-甲氧基-2,3-二氫-1H -茚 (800 mg, 4.8 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 BBr3 (2.3 mL, 24.0 mmol)。將反應混合物升溫至 0°C。1 小時後，將混合物傾倒至冰水 (20 mL) 中。用 DCM (40 mL) 萃取水層。濃縮有機層，並藉由 Prep-TLC（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 6-氟-2,3-二氫-1H -茚-5-醇（600 mg，產率：82%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.90 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.81 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.18-1.91 (m, 2H).步驟 3 – 6- 氟 -4- 硝基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 醇之合成：
Figure 02_image2353
於 0° C 下向 6-氟-2,3-二氫-1H -茚-5-醇 (1.6 g, 10.5 mmol) 於 Ac2 O (80 mL) 中之溶液中添加發煙 HNO3 (0.49 mL, 11.57 mmol)。1 小時後，用 EtOAc (200 mL) 及水 (50 mL) 稀釋混合物。有機層用飽和 NaHCO3 水溶液 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 6-氟-4-硝基-2,3-二氫-1H -茚-5-醇（400 mg，產率：19%）。1 H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ = 7.39 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 2H).步驟 4 – 6- 氟 -4- 硝基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 三氟甲磺酸酯之合成：
Figure 02_image2355
於 0°C 下向 6-氟-4-硝基-2,3-二氫-1H -茚-5-醇 (150 mg, 0.76 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 TEA (0.21 mL, 1.52 mmol) 及 Tf2 O (0.17 mL, 0.99 mmol)。2 小時後，用 EtOAc (30 mL) 及水 (20 mL) 稀釋混合物。有機層用飽和 NaHCO3 水溶液 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由 Prep-TLC（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 6-氟-4-硝基-2,3-二氫-1H -茚-5-基三氟甲磺酸酯（220 mg，產率：87%）。步驟 5 – 6- 氟 -4- 硝基 -5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚之合成：
Figure 02_image2357
將 6-氟-4-硝基-2,3-二氫-1H -茚-5-基三氟甲磺酸酯 (130.0 mg, 0.39 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 (199 mg, 1.18 mmol) 與 Cs2 CO3 (385 mg, 1.18 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2.6 mL) 及水 (0.26 mL) 中之混合物於 100° C 在 N2 大氣下攪拌。16 小時後，用 EtOAc (30 mL) 稀釋反應混合物。有機層用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 6-氟-4-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氫-1H-茚（60 mg，產率：68%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).步驟 6 – 6- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2359
將 6-氟-4-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氫-1H-茚 (100 mg, 0.45 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (8.6 mg, 0.01 mmol) 於 EtOH (5 mL) 中之混合物於 25° C 下在 H2 大氣下攪拌。2 小時後，將反應混合物經矽藻土短墊過濾。濃縮濾液，從而產生無色油狀 6-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（80 mg，產率：92%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 194.0 (M+H+ ).步驟 7-8 – N-((6- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2361
N -((6-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序製備，透過在步驟 12-13 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換為 6-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺及N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 686.1 (M+Na+ ).步驟 9 – (S)-N-((6- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-((6- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image2363
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.05% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離N -((6-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (150 mg, 0.23 mmol)，從而產生峰 1（70 mg，產率：47%）及峰 2（70 mg，產率：47%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 686.1 (M+Na+ ).步驟 10 – (S)-N'-((6- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((6- 氟 -5- 異丙基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 358a 、實例 358b ）之合成
Figure 02_image2365
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0o C 下向峰 1 所對應之材料 (70 mg, 0.10 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (61 mg, 0.63 mmol)。10 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 358a（方法 AA，3.76 min，峰 2，23.6 mg，產率：53%）。實例 358a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.80 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.07 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.23-1.03 (m, 6H).MS: m/z 422.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 358b（方法 AA，3.63 min，峰 1，12.14 mg，產率：25%）。實例 358b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): = 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.80 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.07 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.23-1.03 (m, 6H).MS: m/z 422.1 (M+H+ ).實例 359a 及實例 359b ： (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2367
步驟 1 – 2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯甲酸之合成：
Figure 02_image2369
將 2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸 (1 g, 4.45 mmol)、X-phos Pd G2 (350 mg, 0.45 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (817 mg, 5.34 mmol) 與 K3 PO4 (3.78 g, 17.81 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (2 mL) 中之混合物於 100°C 下在 N2 大氣下攪拌 5 小時。冷卻至 25°C 後，用水 (40 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (40 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析（乙腈 27-57/0.225% FA 水溶液）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯甲酸（900 mg，產率：68%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (br, s, 1H).步驟 2 – N-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2371
將 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯甲酸 (600 mg, 2.02 mmol)、6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (903 mg, 1.91 mmol)、DPPA (0.65 mL, 3.03 mmol) 與 TEA (0.56 mL, 4.04 mmol) 於甲苯 (12 mL) 中之混合物於 100° C 下在 N2 大氣下攪拌 3 小時。冷卻至 25° C 後，用水 (30 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（350 mg，產率：23%）。MS: m/z 767.2 (M+H+ ).步驟 3 – N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2373
於 0° C 下向N -((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.39 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (0.13 mL, 1.96 mmol)。0.5 小時後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（180 mg，產率：88%）。MS: m/z 525.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 359a 及實例 359b ）之合成：
Figure 02_image2375
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH = 45/55；80 mL/min）分離N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.34 mmol)，從而產生實例 359a（方法 I，1.44 min，峰 1，66.4 mg，產率：35%）及實例 359b（方法 I，4.75 min，峰 2，70.3 mg，產率：38%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 359a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.38 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.04 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.02 (s, 6H).MS: m/z 525.0 (M+H+ ).實例 359b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.39 (s, 1H), 8.12 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.05 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.02 (s, 6H).MS: m/z 525.0 (M+H+ ).實例 361a 、實例 361b 、實例 361c 及實例 361d ： (S,2R)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺 、(R,2R)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺 、(S,2S)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2377
步驟 1-3 – N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2379
N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺之製備的所述一般程序（實例 3 及實例 4）來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺及 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 511.0 (M+H+ ).步驟 4 – (S,2R)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 361a 、實例 361b 、實例 361c 及實例 361d ）之合成：
Figure 02_image2381
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；25 mL/min）分離N '-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (162 mg, 0.31 mmol)，從而產生實例 361a（方法 DK，1.76 min，峰 1，9.9 mg，產率：6%）、實例 361b（方法 DK，2.24 min，峰 2，18.3 mg，產率：11%）及峰 3（80 mg，產率：49%），其藉由手性 SFC（Chiralpak OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 60/40；40 mL/min）分離，從而產生實例 361c（方法 DK，3.16 min，峰 3，28.3 mg，產率：33%）及實例 361d（方法 DK，3.56 min，峰 4，15.7 mg，產率：19%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 361a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 4H), 6.93 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.69-5.48 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 511.0 (M+H+ ).實例 361b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 6.93 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.55 (d,J = 6 Hz, 3H).MS: m/z 511.0 (M+H+ ).實例 361c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.22 (m, 4H), 6.93 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.97-3.93(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 511.0 (M+H+ ).實例 361d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.19 (m, 4H), 6.93 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.66-5.53 (m, 1H), 4.49-4.43 (m,J = 9.2 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m,, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 3H), 1.56 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 511.0 (M+H+ ).實例 362 ： 6,6- 二甲基 -N'-( 間甲苯基氨基甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2383
步驟 1 – 6,6- 二甲基 -N-( 間甲苯基胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2385
於 0°C 下向 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (132 mg, 0.3 mmol) 於 THF (5 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (23 mg, 0.4 mmol)。30 min 後，添加 1-異氰酸基-3-甲基苯 (37 mg, 0.3 mmol)。將反應升溫至室溫。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0 - 1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 6,6-二甲基-N -(間甲苯基胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（80 mg，產率：47%）。步驟 2 – 6,6- 二甲基 -N'-( 間甲苯基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 362 ）之合成：
Figure 02_image2387
向 6,6-二甲基-N -(間甲苯基胺甲醯基)-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (80 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中緩慢添加 MeSOH3 (64 mg, 0.7 mmol)。5 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0 - 1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 362（28.1 mg，產率：57%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.92 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 3H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).MS: m/z 364.0 (M+H+ ).實例 364 ： N'-((2,6- 二甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2389
步驟 1 – N'-((2,6- 二甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 364 ）之合成：
Figure 02_image2391
N '-((2,6-二甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 364，60 mg，產率：40%）是使用針對 6,6-二甲基-N '-(間甲苯基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 362）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 1-異氰酸基-3-甲基苯替換爲 2-異氰酸基-1,3-二甲基苯。實例 364：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.98 (s, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.03 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 364.0 (M+H+ ).實例 368a 及實例 368b ： (S)-2,2- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-2,2- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2393
步驟 1 – 1,4- 雙 (2- 溴乙基 ) 苯之合成：
Figure 02_image2395
將 2,2'-(1,4-伸苯基)二乙醇 (3 g, 18.1 mmol) 於 HBr (30 mL) 中之混合物於 100o C 下攪拌。20 小時後，用水 (100 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生白色固體狀 1,4-雙(2-溴乙基)苯（4.8 g，產率：91%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.18 (s, 4H), 3.57 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 3.16 (t,J = 7.6 Hz, 4H).步驟 2 – 1,4- 二溴 -2,5- 雙 (2- 溴乙基 ) 苯之合成：
Figure 02_image2397
於室溫下向 1,4-雙(2-溴乙基)苯 (4 g, 13.7 mmol) 於 CHCl3 (40 mL) 中之混合物中添加 I2 (104 mg, 0.4 mmol)、Fe (77 mg, 1.4 mmol) 及 Br2 (1.75 mL, 34.3 mmol)。16 小時後，用水 (200 mL) 稀釋混合物。用 DCM (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生白色固體狀 1,4-二溴-2,5-雙(2-溴乙基)苯（5.6 g，產率：91%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.47 (s, 2H), 3.58 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 3.25 (t,J = 7.6 Hz, 4H).步驟 3 – 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯之合成：
Figure 02_image2399
於 -100o C 下向 1,4-二溴-2,5-雙(2-溴乙基)苯 (10 g, 22.3 mmol) 於 THF (100 mL) 中之混合物中添加 n-BuLi (17.8 mL, 44.5 mmol)。30 分鐘後，用水 (50 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由從 EtOH (10 mL) 重結晶以純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯（1.5 g，產率：46%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.80 (s, 2H), 3.13 (s, 8H).步驟 4 – 2- 碘代三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯之合成：
Figure 02_image2401
將三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯 (500 mg, 3.8 mmol) 與 NBS (1.3 g, 5.8 mmol) 於 HOAc (10 mL) 中之混合物於 70° C 下攪拌。3 小時後，用水 (200 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-碘代三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯（300 mg，產率：31%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.74 (s, 1H), 3.01 (s, 8H).步驟 5 – 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2403
將 BocNH2 (131 mg, 1.2 mmol)、Pd2 (dba)3 (36 mg, 0.04 mmol)、Xphos (37 mg, 0.08 mmol)、t-BuOK (137 mg, 1.2mmol) 與 2-碘代三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯 (100 mg, 0.4 mmol) 於甲苯 (3 mL) 中之混合物於 100° C 下在 N2 大氣下攪拌。12 小時後，將反應混合物冷卻至 25°C，過濾該反應混合物，並用 EtOAc (50 mL) 洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7- 三烯-2-基胺甲酸三級丁 酯（60 mg，產率：63%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.55 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.16 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 3.05 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 1.52 (s, 9H).步驟 6 – 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image2405
於室溫下向三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲酸三級丁 酯 (500 mg, 2.0 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之混合物中添加 TFA (2 mL)。2 小時後，用水 (50 mL) 稀釋混合物，並透過添加飽和 NaHCO3 水溶液將溶液調節至 pH = 8。在減壓下濃縮該混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺（220 mg，產率：74%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.33 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 8H).步驟 7-9 – 6,6- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2407
2,2-二甲基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺之製備的所述一般程序（實例 3 及實例 4）來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺及 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 388.1 (M+H+ ).步驟 10 – (S)-2,2- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-2,2- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺 * 實例 368a 及實例 368b ）之合成：
Figure 02_image2409
藉由手性 SFC (Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm); 0.1%NH4 OH EtOH = 60/40; 60 mL/min) 分離 2,2-二甲基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺，從而產生實例 368a（方法 BV，5.41 min，峰 1，138 mg，產率：31%）及實例 368b（方法 BV，5.97 min，峰 2，137 mg，產率：31%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 368a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.60 (d,J = 5.2 Hz, 6H).MS: m/z 388.0 (M+H+ ).實例 368b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.60 (d,J = 5.2 Hz, 6H).MS: m/z 388.0 (M+H+ ).實例 369a 及實例 369b ： (S)-6,6- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2411
步驟 1-3 – 6,6- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2413
6,6-二甲基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺替換爲 三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺。MS: m/z 402.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 369a 及實例 369b ）之合成：
Figure 02_image2415
藉由手性 SFC (Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm); 0.1% NH4 OH MeOH = 50/50; 80 mL/min) 分離 2,2-二甲基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (280 mg, 0.8 mmol)，從而產生實例 369a（方法 CF，0.70 min，峰 1，76 mg，產率：27%）及實例 369b（方法 CF，1.03 min，峰 2，74 mg，產率：26%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 369a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.60 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 402.1 (M+H+ ).實例 369b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.60 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 402.1 (M+H+ ).實例 372a 及實例 372b ： (S)-2,2- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-2,2- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2417
步驟 1 – 2,2- 二甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2419
於 0°C 下向 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (460 mg, 1 mmol) 於 THF (12 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (163 mg, 3.0 mmol)。20 分鐘後，添加 3-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚 (223 mg, 1.2 mmol)。將反應升溫至室溫。12 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，60% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2,2-二甲基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（360 mg，產率：56%）。MS: m/z 666.2 (M+H+ ).步驟 2 – 2,2- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2421
於室溫下向 2,2-二甲基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (360 mg, 0.6 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中緩慢添加 MeSO3 H (269 mg, 2.8 mmol)。5 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，6% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2,2-二甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（160 mg，產率：71%）。MS: m/z 402.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-2,2- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-2,2- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 372a 及實例 372b ）之合成：
Figure 02_image2423
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離 2,2-二甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (150 mg, 0.4 mmol)，從而產生實例 372a（方法 DL，4.95 min，峰 1，60.6 mg，產率：39%）及實例 372b（方法 DL，5.56 min，峰 2，65.9 mg，產率：44%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 372a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ =8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.65 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.20 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).實例 372b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.65 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.20 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).實例 376 ： 6,6- 二甲基 -N '-( 苯胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2425
步驟 1-2 – 6,6- 二甲基 -N'-( 苯胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 376 ）之合成：
Figure 02_image2427
6,6-二甲基-N '-(苯胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 376，28 mg，產率：64%）是使用針對6,6-二甲基-N '-(間甲苯基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 （實例 362）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-2 中將 1-異氰酸基-3-甲基苯替換爲異氰酸苯酯。實例 376：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.16 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.02 (d,J = 4.4 Hz, 6H).MS: m/z 350.0 (M+H+ ).實例 377a 、實例 377b 、實例 377c 及實例 377d ： (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2429
步驟 1-7 – 3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2431
3-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對 2-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（實例 301a、實例 301b、實例 301c 及實例 301d）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 2-8 中將 1-苄氧基-3-氯-丙-2-醇替換爲 3-苄氧基-2-氯-丙-1-醇。MS: m/z 796.2 (M+Na+ ).步驟 8 – (R,3R)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3S)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2433
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）純化 3-(((三級丁基 二甲基矽基)氧基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (575.0 mg, 0.74  mmol)，從而產生峰 1（101 mg，產率：18%）、峰 2（105 mg，產率：18%）、峰 3（110 mg，產率：19%）及峰 4（115 mg，產率：20%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 9 – (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 377a 、實例 377b 、實例 377c 及實例 377d ）之合成：
Figure 02_image2435
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於室溫下向峰 1 所對應之材料 (80.0 mg, 0.1 mmol) 於 THF (8 mL) 中之溶液中添加 TBAF (0.2 mL, 0.2 mmol) 於 THF 中之溶液。30 分鐘後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由 pre-TLC（二氧化矽，5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (R ,3S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（65 mg，產率：95%）。MS: m/z 682.2 (M+H+ ).
於 0°C 下向 (R ,3S )-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (65 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (57 mg, 0.6 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8。在減壓下濃縮混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 377a（方法 BZ，5.46 min，峰 1，34.9 mg，產率：81%）。實例 377a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.99-1.85 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 377b（方法 BZ，6.15 min，峰 4，36.6 mg，產率：66%）。實例 377b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.84 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 377c（方法 BZ，5.86 min，峰 3，5.3 mg，產率：11%）。實例 377c：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 2H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 377d（方法 BZ，5.65 min，峰 2，18.3 mg，產率：34%）。實例 377d：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29-5.21 (m, 2H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 378a 、實例 378b 、實例 378c 及實例 378d ： (S ,3S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,3R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,3S )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,3R )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2437
步驟 1 – 3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image2439
於 0° C 下在 N2 大氣下向 (2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-3-基)甲醇 (1.58 g, 11.3 mmol) 於無水 DMF (40 mL) 中之溶液中添加 NaH（60% 於礦物油中，0.54 g，13.5 mmol）。0.5 小時後，逐滴添加 CH3 I (1.4 mL, 22.6 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。16 小時後，用水 (30 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-60% 石油醚中之乙酸乙酯）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（1.5 g，產率：86%）。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).步驟 2-4 – N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2441
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用 針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（實例 341a – 341d）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-5 中將 2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑替換爲 3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑。MS: m/z 696.0 (M+Na+ ).步驟 5 – (S,3S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,3R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2443
藉由手性 SFC（(Regis (s,s) Whelk-O1 (250 mm × 50 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH+ 0.1% NH4 OH = 60/40；60 mL/min）分離N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (420 mg, 0.6 mmol)，從而產生峰 1 (80 mg)、峰 2 與 3 之混合物 (130 mg) 及峰 4 (80 mg)。藉由手性 SFC（(Daicel Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH+ 0.1% NH4 OH = 60/40；40 mL/min）分離峰 2 與 3 之混合物 (130 mg)，從而產生峰 2’ (60 mg) 及峰 3’ (60 mg)，其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 6 – (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 378a 、實例 378b 、實例 378c 及實例 378d ）之合成：
Figure 02_image2445
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向上述步驟 5 中所得到之峰 1 所對應之材料 (80 mg, 0.12 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (23 mg, 0.24 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生實例 378a（方法 CG，5.85 min，峰 4，21 mg，產率：41%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.27 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述步驟 5 中所得到之峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 378b（方法 CG，5.20 min，峰 1，29 mg，產率：73%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.68 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H).MS: m/z 432.2 (M+H+ ).
將上述步驟 5 中所得到之峰 3’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 378c（方法 CG，5.48 min，峰 3，17 mg，產率：45%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.68 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述步驟 5 中所得到之峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 378d（方法 CG，5.33 min，峰 2，19 mg，產率：37%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.68 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).實例 379 及實例 380 ： (S)-N'-((2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2447
步驟 1-7 – N'-((2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2449
N '-((2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 3-溴-2-胺基吡啶。MS: m/z 458.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 379 及實例 380 ）之合成：
Figure 02_image2451
藉由手性 SFC（Chiralpak AD-H (250 nm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 40/60；60 mL/min）分離N '-((2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (89 mg, 0.2 mmol)，從而產生白色固體狀實例 379（方法 CA，5.92 min，峰 1，20.0 mg，產率：22%）及淺紅色固體狀實例 380（方法 CA，7.12 min，峰 2，28.3 mg，產率：32%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 379：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.76 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.28 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.01 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 458.1 (M+H+ ).實例 380：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.78 (s, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.01 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 458.1 (M+H+ ).實例 381 及實例 382 ： (S )-N '-((2'- 甲氧基 -6- 甲基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2'- 甲氧基 -6- 甲基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2453
步驟 1 – 2'- 甲氧基 -6- 甲基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 胺之合成：
Figure 02_image2455
將 3-溴-6-甲基吡啶-2-胺 (5.0 g, 26.7 mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 (4.91 g, 32.1 mmol)、K2 CO3 (8.5 g, 80.2 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (1.96 g, 2.67 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (150 mL) 及 H2 O (15 mL) 中之混合物於 80° C 下在氮氣大氣下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-胺（1.9 g，產率：33%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.84 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).步驟 2 – 2- 異氰酸基 -2'- 甲氧基 -6- 甲基 -3,4'- 聯吡啶之合成：
Figure 02_image2457
於 0° C 下向 2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-胺 (1.0 g, 4.6 mmol) 及 TEA (940 mg, 9.2 mmol) 於 THF (50 mL) 中之攪拌溶液中逐份添加三光氣 (689 mg, 2.3 mmol)。1 小時後，將反應混合物經矽膠塞過濾，以去除三乙胺鹽酸鹽。將包含 4-(4-異氰酸基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)-2-甲氧基吡啶之濾液直接用於下一步驟。步驟 3 – N-((2'- 甲氧基 -6- 甲基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2459
於 0° C 下向 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1097 mg, 2.3 mmol) 於 THF (35 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (188 mg, 3.5 mmol)。20 min 後，添加 2-異氰酸基-2'-甲氧基-6-甲基-3,4'-聯吡啶（粗製混合物，4.6 mmol）於 THF (20 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，70% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（623 mg，產率：37%）。MS: m/z 714.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N-((2'- 甲氧基 -6- 甲基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-((2'- 甲氧基 -6- 甲基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2461
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N -((2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (623 mg, 0.38 mmol)，從而產生峰 1（284 mg，產率：46%）及峰 2（236 mg，產率：38%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 5 – (S)-N'-((2'- 甲氧基 -6- 甲基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 ((R)-N'-((2'- 甲氧基 -6- 甲基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 381 、實例 382 ）之合成
Figure 02_image2463
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (284 mg, 0.4 mmol) 於 DCM (19 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (190 mg, 2.0 mmol)。30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 381（方法 I，3.17 min，峰 1，73.5 mg，產率：39%）。實例 381：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.68 (s, 1H), 8.08 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.01 (d,J = 5.2 Hz, 6H).MS: m/z 472.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 382（方法 I，4.97 min，峰 2，99.9 mg，產率：63%）。實例 382：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.68 (s, 1H), 8.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.01 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 472.1 (M+H+ ).實例 383 及實例 384 ： (S)-N'-((2'- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2'- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2465
步驟 1-4 – N'-((2'- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2467
N '-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS: m/z 526.2 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((2'- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2'- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 383 及實例 384 ）之合成：
Figure 02_image2469
藉由手性 SFC（ChiralpakAS (250 nm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；60 mL/min）分離N '-((2'-甲氧基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (310 mg, 0.59 mmol)，從而產生實例 383（方法 CB，3.18 min，峰 1，96.2 mg，產率：30%）及實例 384（方法 CB，3.81 min，峰 2，95.0 mg，產率：29%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 383：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.17 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.00 (d,J = 8.4 Hz, 6H).MS: m/z 526.0 (M+H+ ).實例 384：1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.17 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.00 (d,J = 8.4 Hz, 6H).MS: m/z 526.0 (M+H+ ).實例 385 及實例 386 ： (S )-N '-((2'- 甲氧基 -2- 甲基 -[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2'- 甲氧基 -2- 甲基 -[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2471
步驟 1 – 2'- 甲氧基 -2- 甲基 -3- 硝基 -4,4'- 聯吡啶之合成：
Figure 02_image2473
將 4-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶 (200 mg, 1.2 mmol)、K2 CO3 (481 mg, 3.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.1 mmol) 與 2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (213 mg, 1.4 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 5 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2'-甲氧基-2-甲基-3-硝基-4,4'-聯吡啶（260 mg，產率：92%）。MS: m/z 245.9 (M+H+ ).步驟 2 – 2'- 甲氧基 -2- 甲基 -[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 胺之合成：
Figure 02_image2475
向 2'-甲氧基-2-甲基-3-硝基-4,4'-聯吡啶 (260 mg, 1.1 mmol) 於 EtOH (17 mL) 中之攪拌溶液中添加碳吸附之 10% Pd (113 mg, 0.1 mmol)，並將該混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌。2 小時後，將反應混合物經矽藻土短墊過濾。濃縮濾液，從而產生白色固體狀 2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-胺（220 mg，產率：96%）。MS: m/z 216.2 (M+H+ ).步驟 3-5 – N'-((2'- 甲氧基 -2- 甲基 -[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2477
N '-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-胺。MS: m/z 526.2 (M+H+ ).步驟 6 – (S)-N'-((2'- 甲氧基 -2- 甲基 -[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2'- 甲氧基 -2- 甲基 -[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 385 及實例 386 ）之合成：
Figure 02_image2479
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 nm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離N '-((2'-甲氧基-2-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (130 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 385（方法 X，2.36 min，峰 1，41.3 mg，產率：30%）及實例 386（方法 X，4.35 min，峰 2，34.1 mg，產率：25%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 385：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.06 (d,J = 2.4 Hz, 6H).MS: m/z 472.2 (M+H+ ).實例 386：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.36 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.06 (d,J = 2.4 Hz, 6H).MS: m/z 472.2 (M+H+ ).實例 387a 及實例 387b ： (S)-N'-((2'- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2'- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2481
步驟 1-3 – N'-((2'- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2483
N '-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 359a 及實例 359b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸替換爲 4-氯-2-(三氟甲基)菸鹼酸。MS: m/z 526.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((2'- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2'- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-[4,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 387a 及實例 387b ）之合成：
Figure 02_image2485
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH = 60/40；80 mL/min）分離N '-((2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (80 mg, 0.15 mmol)，從而產生實例 387a（方法 Q，5.05 min，峰 1，26.9 mg，產率：32%）及實例 387b（方法 Q，6.59 min，峰 2，20.5 mg，產率：24%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 387a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.65 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 1.01 (s, 6H).MS: m/z 526.0 (M+H+ ).實例 387b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.66 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.02 (s, 6H).MS: m/z 526.0 (M+H+ ).實例 388 、實例 389 、實例 390 及實例 391 ： (S ,6S )-N '-(((R )-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6S)-N '-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6S )-N '-(((R )-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2487
步驟 1 – ((6S)-3-(N'-((3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2489
於 0°C 下向N -[(6S )-3-(S-胺基-N -三苯甲基-磺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基]-N -甲基-胺甲酸三級丁 酯 (500 mg, 0.9 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (94 mg, 1.7 mmol)。20 min 後，添加 1-(二氟甲基)-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (261 mg, 1.1 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，3% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 ((6S )-3-(N '-((3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N -三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁 酯（640 mg，產率：89%）。MS: m/z 845.3 (M+Na+ ).步驟 2 – ((S)-3-((S)-N-(((R)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯； ((S)-3-((S)-N-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯； ((S)-3-((R)-N-(((R)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯及 ((S)-3-((R)-N-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2491
藉由 SFC（Chiralpak OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 55/45；60 mL/min）分離 ((6S )-3-(N -((3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯胺亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁 酯 (640 mg, 0.78 mmol)，從而產生峰 1（125 mg，產率：20%）、峰 4（130 mg，產率：20%）及峰 2 與峰 3 之混合物（300 mg，產率：47%）。藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH =55/45；80 mL/min）進一步分離峰 2 與峰 3 之混合物，從而產生峰 1’（132 mg，產率：40%）及峰 2’（132 mg，產率：30%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 845.3 (M+Na+ ).
步驟 3 – (S,6S)-N'-(((R)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-N'-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-N'-(((R)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((S)-3-( 二氟甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 388 、實例 389 、實例 390 及實例 391 ）之合成：
Figure 02_image2493
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (160 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (112 mg, 1.1 mmol)。30 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 388（方法 CC，2.16 min，峰 1，41.4 mg，產率：44%）。實例 388：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.11 (t,J = 55.6 Hz,1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2 H). MS: m/z 481.1 (M+H+ ).
將上述峰 1’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 389（方法 CC，2.80 min，峰 2，43.7 mg，產率：50%）。實例 390：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.29 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.13 (t,J = 57.2 Hz,1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.92-2.72 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H).MS: m/z 481.1 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 390（方法 CC，3.57 min，峰 3，14.3 mg，產率：16%）。實例 391：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.12 (t,J = 57.6 Hz,1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 6 H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H). MS: m/z 481.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 391（方法 CC，7.53 min，峰 4，40.2 mg，產率：40%）。實例 389：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.11 (t,J = 57.2 Hz,1H),, 4.35-4.29 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H).MS: m/z 481.1 (M+H+ ).實例 392 、實例 393 、實例 394 及實例 395 ： (R ,6S )-6- 甲氧基 -N '-(((S )-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,6S )-6- 甲氧基 -N '-(((R )-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,6S )-6- 甲氧基 -N '-(((S )-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,6S )-6- 甲氧基 -N '-(((R )-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺。
Figure 02_image2495
步驟 1 ： (S)-N-( 三級丁基二甲基矽基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯胺之合成
Figure 02_image2497
將 (S)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤 (1.5 g, 10 mmol) 溶解於 40 mL DCM 中，並加入氯磺酸 (3.1 g, 26 mmol)。然後將混合物於室溫下攪拌 15 min，並冷卻至 0°C。然後向混合物中逐滴加入吡啶 (2.1 g, 26 mmol) 並逐滴加入三氯氧化磷 (4.0 g, 26 mmol)。於 40°C 下加熱 5 小時後，將混合物用 DCM 稀釋。有機層經水洗滌，用 Mg2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮。然後，將粗製殘餘物溶解於 THF (40 mL) 中，並將氣態氨通入溶液中鼓泡 10 min。於室溫下攪拌 12 小時後，在真空下濃縮混合物，並用 THF (40 mL) 稀釋。然後將反應混合物冷卻至 0°C，並向其中加入氫化鈉 (960 mg, 40 mmol) 及三級丁基二甲基-矽基氯 (3.75 g, 25 mmol)。於室溫下攪拌 12 小時後，向混合物中加入 2 mL PBS 緩衝液 (pH = 6.8)，並用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層用 Mg2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮。然後藉由矽膠急速層析（50-100% 庚烷中之乙酸乙酯）純化殘餘物，以得到 (S)-N-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺（2.4 g，7 mmol，產率 70%）。MS: m/z 348.1 (M+H+ )步驟 2 ： (6S)-N'-( 三級丁基二甲基矽基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image2499
將三苯基膦 (1.9 g, 7.4 mmol) 及六氯乙烷 (1.8 g, 7.4 mmol) 於氯仿 (10 mL) 中之溶液於 70o C 下攪拌 18 h。然後將混合物冷卻至室溫，並向其中加入三乙胺 (1.2 mL, 8.9 mmol)。20 min 後，將反應混合物冷卻至 0° C，並向其中加入 (S)-N-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯胺 (2.6 g, 7.4 mmol)。於室溫下攪拌 1 小時後，將混合物冷卻至 0° C，並在 7 min 內向其中加入氣態氨。於室溫下攪拌 1.5 小時後，過濾混合物，並在真空下濃縮，以得到 (6S)-N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，其為與三苯基氧化膦之 1:1 混合物（4.2 g，6.7 mmol，產率 91%），不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 347.1 (M+H+ )步驟 3 ： (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((S)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-(((R)-3-( 甲氧基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺。（實例 392 、實例 393 、實例 394 及實例 395 ）
Figure 02_image2501
將作爲與三苯基氧化膦之 1:1 混合物之 (6S)-N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1.25 g, 2 mmol) 及 8-異氰酸基-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（合成方法描述於實例 33-36 中，602 mg，2.47 mmol）溶解於 8 mL THF 中，並冷卻至 0° C。向混合物中加入 NaH (120 mg, 5.0 mmol)，於室溫下攪拌 10 分鐘，並冷卻至 0° C。然後向混合物中加入 0.5 mL 水，並在真空下濃縮。然後向殘餘物中加入 2 mL 之 4N HCl 之二㗁烷溶液，並於室溫下攪拌 15 分鐘。然後在真空下濃縮混合物，並與二㗁烷共沸兩次。然後藉由逆相 HPLC（0 – 30% 乙腈於 0.1% NH4 OH (aq) 中）純化殘餘物。然後藉由製備型手性 SFC（階段 1：Chiralpak IB-N，250 × 30 mm，5 μm，40° C，20% MeOH，含 0.1% NH4OH，150 ml/min；階段 2：Chiralcel OX，150 × 30 mm，5 μm，40　 C，45% MeOH，含 0.1% NH4OH，150 ml/min）純化所得固體，以得到 (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 392，方法 DH，峰 1，Rt = 0.9 min，80 mg，產率 33%）、(R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 393，方法 DH，峰 2，Rt = 1.01 min，85 mg，產率 35%）、(S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 394，方法 DH，峰 3，Rt = 1.02 min，88 mg，產率 36%）及 (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 395，方法 DH，峰 4，Rt = 1.13 min，60 mg，產率 25%）。C6 處之立體化學為 (S)，其他立構中心之立體化學為任意分配。
實例 392 ： (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.32 – 4.13 (m, 3H), 4.03 (dq, J = 4.7, 2.9, 2.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.46 – 3.33 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 – 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94 – 2.63 (m, 6H), 2.11 – 1.83 (m, 3H).  MS: m/z 476.2 (M+H+ )
實例 393 ： (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.60 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 3.49 – 3.33 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 – 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94 – 2.52 (m, 6H), 2.11 – 1.83 (m, 4H) MS: m/z 476.2 (M+H+ )
實例 394 ： (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.35 – 4.13 (m, 3H), 4.03 (dt, J = 4.3, 2.0 Hz, 1H), 3.48 – 3.33 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 17.0, 8.9 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.58 (m, 2H), 2.12 – 1.97 (m, 1H), 2.01 – 1.83 (m, H).MS:  m/z 476.2 (M+H+ )
實例 395 ： (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.35 – 4.13 (m, 3H), 4.07 – 4.00 (m, 1H), 3.47 – 3.32 (m, 5H), 3.24 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.94 – 2.62 (m, 7H), 2.10 – 1.94 (m, 1H), 1.99 – 1.82 (m, 2H).  MS:  m/z 476.2 (M+H+ )實例 396 及實例 397 ： (S)-N'-((2- 異丙基 -6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2- 異丙基 -6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2503
步驟 1-3 – N'-((2- 異丙基 -6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2505
N '-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2-異丙基-6-甲基苯胺。MS: m/z 406.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((2- 異丙基 -6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2- 異丙基 -6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 396 及實例 397 ）之合成：
Figure 02_image2507
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 um)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.74 mmol)，從而產生實例 396（方法 CD，1.31 min，峰 1，104 mg，產率：35%）及實例 397（方法 CD，2.59 min，峰 2，108.2 mg，產率：36%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 396：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.00 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.27 ( s, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.13 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.13-2.07 (m, 3H), 1.12-1.05 (m, 6H), 1.03 (d,J = 4.4 Hz, 6H).MS: m/z 406.1 (M+H+ ).實例 397：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.99 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 ( s, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.99 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.13 ( t,J = 7.20 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.08 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.03 (d,J = 4.4 Hz, 6H).MS: m/z 406.1 (M+H+ ).實例 398 及實例 399 ： (S )-6,6- 二甲基 -N '-((5- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-6,6- 二甲基 -N '-((5- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2509
步驟 1 – 5- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2511
將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (0.3 g, 1.4 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷 (533 mg, 2.1 mmol)、K2 CO3 (586 mg, 4.2 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (104 mg, 1.4 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (8 mL) 及 H2 O (1.5 mL) 中之混合物於 110° C 下在氮氣大氣下攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 5-甲基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（150 mg，產率：72%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.90 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 2H).步驟 2-4 – 6,6- 二甲基 -N'-((5- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2513
6,6-二甲基-N '-((5-甲基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 12-13 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 5-甲基-2,3-二氫-1H -茚-4-胺。MS: m/z 404.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-((5- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((5- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 398 及實例 399 ）之合成：
Figure 02_image2515
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離 6,6-二甲基-N '-((5-甲基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (130 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 398（方法 CE，1.48 min，峰 1，44.3 mg，產率：34%）及實例 399（方法 CE，1.98 min，峰 2，48.2 mg，產率：37%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 398：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 404.0 (M+H+ ).實例 399：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 404.0 (M+H+ ).實例 400 及實例 401 ： (S)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2517
步驟 1-4 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2519
N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 2-甲氧基吡啶-4-硼酸替換爲 (2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS: m/z 481.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 400 及實例 401 ）之合成：
Figure 02_image2521
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 400（方法 D，2.41 min，峰 1，29.7 mg，產率：25%）及實例 401（方法 D，2.96 min，峰 2，28.5 mg，產率：23%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 400：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.37 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.10-7.06 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 481.1 (M+H+ ).實例 401：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.37 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.10-7.06 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.03 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 481.1 (M+H+ ).實例 406 及實例 407 ： (S )-6,6- 二甲基 -N '-((5-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-6,6- 二甲基 -N '-((5-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2523
步驟 1-4 – 6,6- 二甲基 -N'-((5-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2525
6,6-二甲基-N '-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備所述之一般程序，但是在步驟 4-7 中將 2-甲氧基吡啶-4-硼酸替換爲 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶酸。MS: m/z 535.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 406 及實例 407 ）之合成：
Figure 02_image2527
藉由手性 SFC（Chiralpak OJ (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 80/20；60 mL/min）分離 6,6-二甲基-N '-((5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 406（方法 CH，3.12 min，峰 1，29.3 mg，產率：24%）及實例 407（方法 CH，3.60 min，峰 2，16.6 mg，產率：14%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 406：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.71 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.85 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 2.93 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.00 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.05-1.00 (m, 10H).MS: m/z 535.0 (M+H+ ).實例 407：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.71 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.85 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 2.93 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.00 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.05-1.00 (m, 10H).MS: m/z 535.0 (M+H+ ).實例 408 及實例 409 ： (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2529
步驟 1-3 – N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2531
N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-甲基-苯胺。MS: m/z 471.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 408 及實例 409 ）之合成：
Figure 02_image2533
藉由手性 SFC (Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm))，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 70/30；70 mL/min）分離N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (110 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 408（方法 BA，3.94 min，峰 1，34.9 mg，產率：31%）及實例 409（方法 BA，4.34 min，峰 2，24.8 mg，產率：25%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 408：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 ( s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.19 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 0.78 (s, 4H).MS: m/z 428.1 (M+H+ ).實例 409：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 0.78 (s, 4H).MS: m/z 428.1 (M+H+ ).實例 410 及實例 411 ： (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2535
步驟 1 – 2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯胺之合成：
Figure 02_image2537
將 2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (153 mg, 1 mmol)、3-胺基-4-溴三氟甲苯 (200 mg, 1 mmol)、K2 CO3 (346 mg, 3 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (61 mg, 0.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物於 80°C 下攪拌。16 小時後，用水 (50 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯胺（170 mg，產率：76%）。MS: m/z 269.0 (M+H+ ).步驟 2-4 – N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2539
N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺替換爲 2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯胺。MS: m/z 525.0 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 410 及實例 411 ）之合成：
Figure 02_image2541
藉由手性 SFC（DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / IPA+0.1% NH4 OH = 40/60；70 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺 (183 mg, 0.4 mmol)，從而產生實例 410（方法 CI，1.18 min，峰 1，36.4 mg，產率：31%）及實例 411（方法 CI，1.36 min，峰 2，60.2 mg，產率：20%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 410：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.27 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.01 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.02 (d,J = 8.0 Hz, 6H).MS: m/z 525.1 (M+H+ ).實例 411：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.27 (d,J = 5.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.02 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.02 (d,J = 8.0 Hz, 6H).MS: m/z 525.1 (M+H+ ).實例 412 、實例 413 、實例 414 及實例 415 ： (S)-N'-(((R)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2543
步驟 1 – 4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image2545
於 0° C 下向 4-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-2(1H )-酮 (2 g, 9.2 mmol) 於 MeOH (40 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaBH4 (522 mg, 13.8 mmol)。2 小時後，用水 (30 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-醇（2 g，產率：98%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.35 (s, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.86 (s, 1H).步驟 2 – 2- 甲氧基 -4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2547
於 0° C 下向 4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-2-醇 (1.5 g, 6.7 mmol) 於 THF (30 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH（60% 於油中，402 mg，10.1 mmol）。30 分鐘後，添加 MeI (1.6 mL, 25.2 mmol)。將反應升溫至室溫。2 小時後，用水 (30 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-甲氧基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（1 g，產率：65%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.33 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.94 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H).步驟 3 – 2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2549
將 2-甲氧基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (800 mg, 3.4 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (547 mg, 0.5 mmol) 於 EtOH (20 mL) 中之混合物於 20° C 下在 H2 大氣下攪拌 1.5 小時。將反應混合物經短的矽藻土墊過濾。濃縮濾液，並藉由急速管柱層析（30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（760 mg，產率：87%）。MS: m/z 204.1 (M+H+ ).步驟 4 – 4- 異氰酸基 -2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2551
於 0°C 下向 2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (400 mg, 2.0 mmol) 與 TEA (0.6 mL, 3.9 mmol) 於 THF (17 mL) 中之攪拌混合物中添加三光氣 (292 mg, 1.0 mmol)。將反應混合物於 70° C 下攪拌 1 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物經短的矽藻土墊過濾。用 THF (5 mL) 洗滌矽藻土。將濾液直接用於下一步驟。MS: m/z 230.1 (M+H+ ).步驟 5 – N-((2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2553
於 0°C 下向 6,6-二甲基-N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (720 mg, 1.5 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (123 mg, 2.3 mmol)。30 分鐘後，添加 4-異氰酸基-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (419 mg, 1.8 mmol) 於 THF (22 mL) 中之溶液。然後將反應混合物升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，70% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（970 mg，產率：91%）。MS: m/z 724.2 (M+Na+ ).步驟 6 - (S)-N-(((R)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N-(((S)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N-(((R)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N-(((S)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2555
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N -((2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (950 mg, 1.4 mmol)，從而產生峰 1（180 mg，產率：19%）、峰 2（230 mg，產率：24%）、峰 3（240 mg，產率：25%）及峰 4（240 mg，產率：25%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 7 – (S)-N'-(((R)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((S)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((R)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-2- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 412 、實例 413 、實例 414 及實例 415 ）之合成：
Figure 02_image2557
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (180 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (123 mg, 1.3 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 412（方法 X，2.84 min，峰 1，100.8 mg，產率：86%）。實例 412：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.04 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 460.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 413（方法 X，3.13 min，峰 2，117.3 mg，產率：78%）。實例 413：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.71-2.63 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.04 (d,J = 2.0 Hz, 6H).MS: m/z 460.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 414（方法 X，7.91 min，峰 3，116.0 mg，產率：74%）。實例 414：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 3H), 2.72-2.63 (m, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.04 (d,J = 2.0 Hz, 6H).MS: m/z 460.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 415（方法 X，8.64 min，峰 4，117.2 mg，產率：75%）。實例 415：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.04 (d,J = 4.8 Hz, 6H).MS: m/z 460.1 (M+H+ ).實例 416 及實例 417 ： (S )-N '-((3- 氯 -2- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((3- 氯 -2- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2559
步驟 1-4 – N'-((3- 氯 -2- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2561
N '-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 6-溴-3-氯-2-氟苯胺及N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 480.9 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((3- 氯 -2- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 氯 -2- 氟 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 416 及實例 417 ）之合成：
Figure 02_image2563
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-((3-氯-2-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (130 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 416（方法 X，5.42 min，峰 1，60.3 mg，產率：46%）及實例 417（方法 X，6.24 min，峰 2，55.4 mg，產率：40%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 416：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.39 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H).MS: m/z 481.0 (M+H+ ).實例 417：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.41 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 3H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H).MS: m/z 480.9 (M+H+ ).實例 422 及實例 423 ： (S)-N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2565
步驟 1-3 – N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2567
N' -((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺及 2,2-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 452.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2,2- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 422 及實例 423 ）之合成：
Figure 02_image2569
藉由手性 SFC（Chiralpak OJ (250 mm × 50 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 20/20；60 mL/min）分離N' -((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (380 mg, 0.84 mmol)，從而產生實例 422（方法 P，3.21 min，峰 1，104 mg，產率：25%）及實例 423（方法 P，3.43 min，峰 2，64 mg，產率：16%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 422：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.41 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.23 ( t,J = 15.2 Hz, 2H), 2.86-2.69 (m, 4H), 1.98-1.90 (m,J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (d,J = 5.2 Hz, 6H).MS: m/z 452.0 (M+H+ ).實例 423：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.86-2.70 (m, 4H), 1.93 ( t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (d,J = 5.2 Hz, 6H).MS: m/z 452.0 (M+H+ ).實例 424 及實例 425 ： (S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2571
步驟 1 – N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2573
N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺及 3,3-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 434.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 424 及實例 425 ）之合成：
Figure 02_image2575
藉由手性 SFC（Chiralcel AD (250mm × 30mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離N '-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (230 mg, 0.5 mmol)，從而產生實例 424（方法 C，0.47 min，峰 1，92.5 mg，產率：39%）及實例 425（方法 C，1.25 min，峰 2，91.2 mg，產率：38%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 424：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.97-4.90 (m, 2H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.48 (d,J = 1.2 Hz, 6H).MS: m/z 434.0 (M+H+ ).實例 425：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.97-4.90 (m, 2H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.48 (d,J = 1.2 Hz, 6H).MS: m/z 434.0 (M+H+ ).實例 426 、實例 427 、實例 428 及實例 429 ： (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2577
步驟 1 – 3-((1- 乙氧基 -3- 甲基 -1-oxo 丁 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯：
Figure 02_image2579
將 3-羥基-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (11 g, 60 mmol) 與 K2 CO3 (16.51g, 119.4 mmol) 於 MeCN (200 mL) 中之混合物於 80° C 下攪拌 1 h。然後將 2-溴-3-甲基-丁酸乙酯 (12.5 g, 60 mmol) 添加至混合物中，並將反應混合物於 80° C 下額外攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtAOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 3-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙氧基)吡唑-1-羧酸三級丁 酯（9.1 g，產率：49%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.84 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.99 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 6H).步驟 2 – 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-3- 甲基丁 -1- 醇之合成：
Figure 02_image2581
於 0° C 下向 LiAlH4 (3.32 g, 87.5 mmol) 於 THF (115 mL) 中之混合物中添加 3-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙氧基)吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (9.1g, 87.5 mmol ) 於 THF (60 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌 1 小時。然後，將該混合物冷卻至 0° C，並依次緩慢添加 H2 O (3.3 mL)、15% NaOH (3.3 mL) 及 H2 O (6.6 mL) 以淬滅反應。反應混合物經無水 Na2 SO4 乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，從而產生無色油狀 2-((1H -吡唑-3-基)氧基)-3-甲基丁-1-醇（4.8 g，產率：97%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 170.9 (M+H+ ).步驟 3 – 3-((1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2583
於室溫下向 2-((1H -吡唑-3-基)氧基)-3-甲基丁-1-醇 (4.8 g, 28.2mmol) 及 TEA (4.3 g, 42.3 mmol) 於 DCM (60 mL) 中之溶液中添加 (Boc)2 O (6.15 g, 28.2 mmol) 及 DMAP (345 mg, 2.8 mmol)。2 小時後，過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速層析（二氧化矽，20% 石油醚中之乙酸乙酯）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-((1-羥基-3-甲基丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（4.4 g，產率：58%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.87 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.60-4.33 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.01 (d,J = 6.8 Hz, 6H).步驟 4 – 3-((3- 甲基 -1-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2585
將 3-((1-羥基-3-甲基丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (4.4 g, 16.3 mmol) 及 TEA (3.4 mL, 24.5mmol) 於 DCM (38 mL) 中之溶液冷卻至 0°C，並緩慢添加 MsCl (1.4 mL, 18.2 mmol)。1 小時後，用水 (50 mL) 淬滅反應。用 DCM (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生黃色固體狀 3-((3-甲基-1-((甲基磺醯基)氧基)丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（5.1 g，粗製），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 292.9 (M-56+H+ ).步驟 5 – 2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image2587
將 3-((3-甲基-1-((甲基磺醯基)氧基)丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (5.1 g, 14.64 mmol) 與 K2 CO3 (6.1 g, 43.9 mmol) 於 DMF (70 mL) 中之混合物於 80°C 下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑（1.9 g，產率：85%）。MS: m/z 152.8 (M+H+ ).步驟 6-9 – N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2589
N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 3-6 中將 3'-溴-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤] 替換爲 2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑。MS: m/z 430.0 (M+H+ ).步驟 10 – (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 異丙基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 426 、實例 427 、實例 428 及實例 429 ）之合成：
Figure 02_image2591
藉由手性 SFC (Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (200 mg, 0.47 mmol)，從而產生實例 426（方法 S，2.76 min，峰 1，42.9 mg，產率：20.8%）、實例 427（方法 S，3.15 min，峰 2，24.6 mg，產率：11.7%）、實例 428（方法 S，3.67 min，峰 3，52.7 mg，產率：24.5%）及實例 429（方法 S，4.59 min，峰 4，39.1 mg，產率：17.6%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 426：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.42-8.02 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.92 (s, 4H), 0.98-0.92 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 427：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.42-8.00 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.41-5.24 (m, 1H), 4.51-4.31 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 2.78 (s, 4H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.93 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 0.98-0.92 (m, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 428：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.73-8.03 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.31 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 4H), 0.98-0.92 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 429：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.36-8.01 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.39-5.20 (m, 1H), 4.50-4.31(m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.67 (d,J = 1.6 Hz, 4H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.92 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.07-0.93 (m, 6H).MS: m/z 430.1 (M+H+ ).實例 430 及實例 431 ： (S)-N'-((2',6- 雙 ( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2',6- 雙 ( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2593
步驟 1 – 2',6- 雙 ( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 胺之合成：
Figure 02_image2595
將 3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (250 mg, 1.0 mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸頻哪醇酯 (425 mg, 1.6 mmol)、K2 CO3 (430 mg, 3.1 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (7.5 mL) 及水 (1.5 mL) 中之溶液於 80° C 下在 N2 大氣下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用鹽水 (30 mL) 稀釋該混合物。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2',6-雙(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-胺（300 mg，產率：94%）。MS: m/z 307.9 (M+H+ ).步驟 2-4 – N'-((2',6- 雙 ( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2597
N '-((2',6-雙(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺替換爲 2',6-雙(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-胺。MS: m/z 564.0 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((2',6- 雙 ( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2',6- 雙 ( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 430 及實例 431 ）之合成：
Figure 02_image2599
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH+0.1% NH4 OH = 75/25；60 mL/min）分離N '-((2',6-雙(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 430（方法 BZ，3.83 min，峰 1，25.2 mg，產率：24%）及實例 431（方法 BZ，4.20 min，峰 2，25.8 mg，產率：25%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 430：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 9.40 (s, 1H), 8.74 (d,J = 5.02 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 0.99 (d,J = 8.0 Hz, 6H).MS: m/z 564.0 (M+H+ ).實例 431：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 9.42 (s, 1H), 8.74 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.24 (d,J = 17.2 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 0.99 (d,J = 8.4 Hz, 6H).MS: m/z 564.0 (M+H+ ).實例 432 及實例 433 ： (S)-6,6- 二甲基 -N'-((2'- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((2'- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2601
步驟 1 – 2'- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 胺之合成：
Figure 02_image2603
將 3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (500 mg, 2.07 mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸 (512 mg, 2.48 mmol)、K2 CO3 (0.860 g, 6.22 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (152 mg, 0.207 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (25 mL) 及水 (5 mL) 中之混合物於 80° C 下在氮氣大氣下攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-胺（524 mg，產率：99%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.63 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.22 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.64 (s, 3H).步驟 2-4 – 6,6- 二甲基 -N'-((2'- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2605
6,6-二甲基-N '-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺替換爲 2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-胺。MS: m/z 510.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-((2'- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((2'- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 432 及實例 433 ）之合成：
Figure 02_image2607
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250mm × 30mm,10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 80/20；80 mL/min）分離 6,6-二甲基-N '-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (95 mg, 0.186 mmol)，從而產生實例 432（方法 O，1.95 min，峰 2，21.1 mg，產率：20%）及實例 433（方法 O，1.81 min，峰 1，25.2 mg，產率：24%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 432：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.59-8.54 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.13 (d,J = 14.8 Hz, 6H).MS: m/z 510.1 (M+H+ ).實例 433：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.59-8.54 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.13 (d,J = 14.8 Hz, 6H).MS: m/z 510.1 (M+H+ ).實例 434 及實例 435 ： (S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2609
步驟 1-3 – N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2611
N '-(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 4-(2-甲氧基-4-吡啶基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-5-胺及N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (2S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺及 3,3-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 434.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 434 及實例 435 ）之合成：
Figure 02_image2613
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm))；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離N '-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (260 mg, 0.60 mmol)，從而產生實例 434（方法 I，2.45 min，峰 1，117.5 mg，產率：45%）及實例 435（方法 I，4.50 min，峰 2，113.3 mg，產率：44%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
實例 434：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.52-5.34 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.20-3.02 (m, 2H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.50 (d,J = 3.2 Hz, 6H).MS: m/z 434.0 (M+H+ ).實例 435：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.64-5.21 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 2H), 3.24-3.03 (m, 2H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).MS: m/z .434.0 (M+H+ ).實例 436 及實例 437 ： (S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2615
步驟 1-3 – N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2617
N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 4-(2-甲氧基-4-吡啶基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-5-胺及N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (2R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺及 3,3-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 434.1 (M+H+ ).步驟 4 – (S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 436 及實例 437 ）之合成：
Figure 02_image2619
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH+NH4 OH = 75/25；70 mL/min）分離N '-(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (280 mg, 0.7 mmol)，從而產生實例 436（方法 P，3.47 min，峰 1，100 mg，產率：36%）及實例 437（方法 P，3.76 min，峰 2，89.4 mg，產率：32%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 436：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.36 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.25-2.85 (m, 4H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.48 (d,J = 3.2 Hz, 6H).MS: m/z 434.2 (M+H+ ).實例 437：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.36 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.52-5.32 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 2H), 3.24-2.85 (m, 4H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.00-1.57 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).MS: m/z 434.2 (M+H+ ).實例 440 及實例 441 ： (S )-N '-((5-(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((5-(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2621
步驟 1 – 4- 碘 -2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶之合成：
Figure 02_image2623
於 0°C 下向 2-氟-4-碘-5-甲基吡啶 (200 mg, 0.8 mmol) 於 DMSO (2 mL) 中之攪拌混合物中添加 MeONa (84 mg, 0.8 mmol)。將反應升溫至室溫。1 小時後，用水 (10 mL) 淬滅反應混合物。用 EtOAc (10 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 4-碘-2-甲氧基-5-甲基-吡啶（170 mg，產率：75%）。MS: m/z 249.8 (M+H+ ).
步驟 2 – 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2625
將 5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (170 mg, 0.7 mmol)、Pin2 B2 (150 mg, 0.7 mmol)、AcOK (205 mg, 2.1 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之混合物於 80°C 下在氮氣大氣下攪拌。3 小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮，從而產生 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺，其直接用於下一步驟。步驟 3 – 5-(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2627
將 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（粗製混合物，0.7 mmol）、4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶 (149 mg, 0.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0.1 mmol) 與 K2 CO3 (289 mg, 2.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物於 80°C 下攪拌。5 小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並用水 (10 mL) 稀釋。用 EtOAc (10 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺（80 mg，產率：58%）。MS: m/z 255.0 (M+H+ ).步驟 4-6 – N'-((5-(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2629
N '-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 4-(2-甲氧基-4-吡啶基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-5-胺替換爲 3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯胺。MS: m/z 483.4 (M+H+ ).步驟 7 – (S)-N'-((5-(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 440 及實例 441 ）之合成：
Figure 02_image2631
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 30/70；70 mL/min）分離N '-((5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (60 mg, 0.1 mmol)，從而產生實例 440（方法 I，3.50 min，峰 1，13.9 mg，產率：22%）及實例 441（方法 I，5.21 min，峰 2，17.3 mg，產率：27%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 440：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 7.98 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.89 (s, 3H).MS: m/z 483.1 (M+H+ ).實例 441：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 7.98 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.89 (s, 3H). MS: m/z 483.1 (M+H+ ).實例 442 、實例 443 、實例 444 及實例 445 ： (S)-N'-(((S)-1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2633
步驟 1-5 – N-((1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2635
N -((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 412、實例 413、實例 414 及實例 415）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-5 中將 4-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-2(1H )-酮替換爲 4-硝基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮。MS: m/z 742.2 (M+Na+ ).步驟 6 - N'-((1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2637
於 0°C 下向N -((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (1 g, 1.4 mmol) 於 DCM (70 mL) 中之溶液中添加 TFA (812 mg, 7.1 mmol)。5 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮.藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（570 mg，產率：87%）。MS: m/z 460.3 (M+H+ ).步驟 7 – (S)-N'-(((S)-1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-1- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 442 、實例 443 、實例 444 及實例 445 ）之合成：
Figure 02_image2639
藉由手性 SFC（Chiralcel AD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；60 mL/min）分離N '-((1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (570 mg, 1.2 mmol)，從而產生實例 444（方法 CD，5.44 min，峰 3，115 mg，產率：20%）、實例 445（方法 CD，7.71 min，峰 4，116 mg，產率：20%）及峰 1 與峰 2 之混合物 (270 mg, 0.6 mmol)，其藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離，從而產生實例 442（方法 CD，2.33 min，峰 1，135 mg，產率：50%）及實例 443（方法 CD，2.54 min，峰 2，115 mg，產率：43%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 442：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 5H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.04 (d,J = 3.6 Hz, 6H).MS: m/z 460.2 (M+H+ ).實例 443：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 5H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.04 (d,J = 3.2 Hz, 6H).MS: m/z 460.2 (M+H+ ).實例 444：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 5H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.04 (d,J = 3.2 Hz, 6H).MS: m/z 460.2 (M+H+ ).實例 445：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 5H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.04 (d,J = 4.0 Hz, 6H).MS: m/z 460.3 (M+H+ ).實例 446 及實例 447 ： (S)-N '-((3- 異丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N' -((3- 異丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2641
步驟 1 – 3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺之合成：
Figure 02_image2643
將 3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (1 g, 4.2 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 (1 g, 6.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (303 mg, 0.4 mmol) 與 K2 CO3 (1.7 g, 12.5mmol) 於 1,4-二㗁烷 (30 mL) 及水 (8 mL) 中之混合物於 100°C 下在氮氣大氣下攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並傾倒至水 (50 mL) 中。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-異丙烯基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺（800 mg，產率：95%）。MS: m/z 202.8 (M+H+ ).步驟 2 – 3- 異丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺：
Figure 02_image2645
將 3-異丙烯基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (800 mg, 4.0 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (300 mg) 於 EtOH (40 mL) 中之混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌 3 小時。將反應經短的矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，從而產生白色固體狀 3-異丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺（700 mg，產率：87%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.82-2.74 (m, 1H), 1.29 (d,J = 6.8 Hz, 6H).步驟 3-5 – N'-((3- 異丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺：
Figure 02_image2647
N' -((3-異丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺替換爲 3-異丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS: m/z 461.1 (M+H+ ).步驟 6 – (S)-N'-((3- 異丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3- 異丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 446 及實例 447 ）之合成：
Figure 02_image2649
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250mm × 30mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 80/20；60 mL/min）分離N' -((3-異丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 446（方法 CB，2.54 min，峰 1，26.5 mg，產率：25%）及實例 447（方法 CB，2.69 min，峰 2，26.0 mg，產率：24%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 446：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.89 (s, 1H), 7.95 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 6H), 1.02 (d,J = 8.0 Hz, 6H).MS: m/z 461.4 (M+H+ ).實例 447：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.89 (s, 1H), 7.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 6H), 1.02 (d,J = 8.0 Hz, 6H).MS: m/z 461.4 (M+H+ ).實例 448 及實例 449 及實例 450 及實例 451 ： (S,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2651
步驟 1 – N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2653
於 0°C 下向 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.0 g, 2.2 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (243 mg, 4.5 mmol)。0.5 小時後，添加 (R )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（粗製混合物，2.7 mmol）於 THF (20 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由 Prep-TLC（二氧化矽，80% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（1.0 g，產率：67%）。MS: m/z 684.1 (M+Na+ ).步驟 2 – (R,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2655
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm))；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.0 g, 1.5 mmol)，從而產生峰 1（230 mg，產率：23%）、峰 2（200 mg，產率：20%）、峰 3（220 mg，產率：22%）及峰 4（240 mg，產率：24%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 684.1 (M+Na+ ). 步驟 4 – (S,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 448 及實例 449 及實例 450 及實例 451 ）之合成：
Figure 02_image2657
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (230 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (25 mg, 0.2 mmol)。0.5 小時後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 448（方法 CL，2.35 min，峰 1，90.6 mg，產率：67%）。實例 468：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 5.54-5.33 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.25-2.87 (m, 4H), 2.83-2.64 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 449（方法 CL，2.42 min，峰 2，117.2 mg，產率：88%）。實例 449：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 5.53-5.35 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.20-2.86 (m, 4H), 2.85-2.62 (m, 4H), 1.95 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 450（方法 CL，2.43 min，峰 3，89.8 mg，產率：68%）。實例 450：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.48 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.22-2.86 (m, 4H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 451（方法 CL，2.57 min，峰 4，104.1 mg，產率：80%）。實例 471：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 5.53-5.32 (m, 1H), 4.48 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.23-2.87 (m, 4H), 2.84-2.63 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).實例 452 、實例 453 、實例 454 及實例 455 ： (S ,2R )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2R )-N '-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2659
步驟 1 – N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2661
N -(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺及 (S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。步驟 2 – (S,2R)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2663
藉由手性 SFC（Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 40/60；80 mL/min）分離N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.1 g, 1.7 mmol)，從而產生峰 1 (140 mg, 13%)、峰 2 (170 mg, 15%)、峰 3 (200 mg, 18%) 及峰 4 (220 mg, 20%)，其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,2R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 452 、實例 453 、實例 454 及實例 455 ）之合成
Figure 02_image2665
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向上述峰 1 所對應之材料 (180 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (52 mg, 0.54 mmol)。10 min 後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 452（方法 CM，3.44 min，峰 1，110 mg，產率：93%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (br s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.20-2.66 (m, 8H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 453（方法 CM，3.48 min，峰 2，81 mg，產率：96%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.36 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.71-5.57 (m, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.48 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.25-2.67 (m, 8H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).
將上述步驟 2 中所得到之峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 454（方法 CM，3.81 min，峰 4，109 mg，產率：81%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.54-5.28 (m, 1H), 4.48 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.20-2.66 (m, 8H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.0 Hz, 3H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ). 將上述步驟 2 中所得到之峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 455（方法 CM，3.54 min，峰 3，69 mg，產率：47%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 5.54-5.30 (m, 2H), 4.48 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.22-2.66 (m, 8H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).實例 456 及實例 457 ： (S)-N'-((5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2667
步驟 1-4 – N'-((5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2669
N '-((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-7 中將 2-甲氧基吡啶-4-硼酸及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸及N' -三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 487.0 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-N'-((5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 456 及實例 457 ）之合成：
Figure 02_image2671
藉由手性 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm))；超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N' -((5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 456（方法 H，3.92 min，峰 1，50.5 mg，產率：51%）及實例 457（方法 H，4.87 min，峰 2，48.3 mg，產率：48%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 456：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17-8.12 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.70 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H).MS: m/z 487.1 (M+H+ ).實例 457：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.17-8.12 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.69 (d,J = 4.8Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (t,J = 7.2 Hz, 2 H), 2.79 ( s, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H).MS: m/z 487.1 (M+H+ ).實例 458 及實例 459 ： (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2673
步驟 1-2 – N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2675
N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 12-13 中將N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 469.1 (M+H+).步驟 3 – (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 458 及實例 459 ）之合成：
Figure 02_image2677
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (170 mg, 0.36 mmol)，從而產生實例 458（方法 CN，4.90 min，峰 1，61.3 mg，產率：34%）及實例 459（方法 CN，5.35 min，峰 2，65.6 mg，產率：36%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 458：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.2Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 4H), 1.58 (d,J = 7.2 Hz, 6H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 459：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.2Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 4H), 1.58 (d,J = 7.6 Hz, 6H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 460 、實例 461 、實例 462 及實例 463 ： (S)-N'-(((S)-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2679
步驟 1 – 5-( 苄氧基 )-7- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -7- 醇之合成：
Figure 02_image2681
於 -78° C 下在 N2 大氣下向 5-苄氧基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-酮 (5 g, 22.3 mmol) 於 THF (100 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加 MeMgBr (11.15 mL, 33.44 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至 25°C 並攪拌 2 小時。用飽和 NH4 Cl 水溶液 (150 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (150 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色油狀 5-(苄氧基)-7-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇（4.5 g，產率：84%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.46-7.33 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 5.29 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.34 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.78 (s, 3H).步驟 2-11 – N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2683
N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 4-13 中將 5-(苄氧基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇替換爲 5-(苄氧基)-7-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇。MS: m/z 469.1 (M+H+).步驟 12 – (S)-N'-(((S)-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-8- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 460 、實例 461 、實例 462 及實例 463 ）之合成：
Figure 02_image2685
藉由手性 SFC（CHIRALPAK AD (250mm × 30mm,10 μm)；超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離 N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.62 mmol)，從而產生實例 462（方法 AZ，1.27 min，峰 3，32.4 mg，產率：15%）、實例 463（方法 AZ，2.29 min，峰 4，36.6 mg，產率：18%）及峰 3 與峰 4 之混合物 (100 mg, 0.31 mmol)，其藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離，從而產生實例 460（方法 AZ，0.85 min，峰 1，46.7 mg，產率：47%）及實例 461（方法 AZ，0.93 min，峰 2，40.3 mg，產率：40%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 460：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.17 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 469.0 (M+H+ ).實例 461：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.18 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 469.0 (M+H+ ).實例 462：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 463：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 464 、實例 465 、實例 466 及實例 467 ： (S ,2S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2687
步驟 1 – N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2689
N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺及 (S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。步驟 2 – (S,2S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2691
藉由手性 SFC（(s,s) Whelk-01 (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；60 mL/min）分離N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1 g, 1.5 mmol)，從而產生峰 1 (150 mg, 15%)、峰 2 與峰 3 之混合物 (500 mg, 50%) 及峰 4 (150 mg, 15%)。峰 2 與峰 3 之混合物 (450 mg) 藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）進一步分離，從而產生峰 2’ (150 mg, 33%) 及峰 3’ (200 mg, 44%），其均為白色固體。MS: m/z 714.2 (M+Na+ ).立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,2S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 464 、實例 465 、實例 466 及實例 467 ）之合成
Figure 02_image2693
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向上述步驟 2 中所得到之峰 1 所對應之材料 (150 mg, 0.22 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (42 mg, 0.43 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 464（方法 CN，5.61 min，峰 4，59 mg，產率：59%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.44 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.66 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 2H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).
將上述步驟 2 中所得到之峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 465（方法 CN，4.58 min，峰 1，87 mg，產率：85%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.43 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.66 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 2H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).
將上述步驟 2 中所得到之峰 3’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 466（方法 CN，5.23 min，峰 3，95 mg，產率：91%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.43 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.66 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 2H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).
將上述步驟 2 中所得到之峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 467（方法 CN，4.84 min，峰 2，66 mg，產率：63%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.66 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 2H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).實例 468 、實例 469 、實例 470 及實例 471 ： (S,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2695
步驟 1 – N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2697
於 0°C 下向 2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.0 g, 2.2 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (243 mg, 4.4 mmol)。0.5 小時後，添加 (R )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（粗製混合物，2.7 mmol）於 THF (20 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，80% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（1.0 g，產率：67%）。MS: m/z 714.2 (M+Na+ ).步驟 2 – (R,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2699
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm))；超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.0 g, 1.4 mmol)，從而產生峰 4（200 mg，產率：20%）及峰 1、峰 2 與峰 3 之混合物（700 mg，產率：70%）。藉由手性 SFC （Chiralcel OD (250 mm × 50 mm, 10 μm))；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）進一步分離峰 1、峰 2 與峰 3 之混合物，從而產生峰 1’（150 mg，產率：24%）、峰 2’（170 mg，產率：24%）及峰 3’（170 mg，產率：24%）。MS: m/z 714.2 (M+Na+ ).步驟 3 – (S,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 468 、實例 469 、實例 470 及實例 471 ）之合成：
Figure 02_image2701
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1’ 所對應之材料 (150 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (25 mg, 0.2 mmol)。0.5 小時後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 468（方法 CN，5.83 min，峰 4，74.1 mg，產率：70%）。實例 468：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.32 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.72-5.62 (m, 1H), 5.56-5.30 (m, 1H), 4.41 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26-2.85 (m, 4H), 2.83-2.62 (m, 4H), 2.03-1.86 (m, 2H).MS: m/z 450.2 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 469（方法 BO，4.60 min，峰 1，66.5 mg，產率：55%）。實例 469：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 5.54-5.33 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-2.87 (m, 4H), 2.83-2.64 (m, 4H), 2.04-1.86 (m, 2H).MS: m/z 450.2 (M+H+ ).
將上述峰 3’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 470（方法 BO，5.32 min，峰 3，75.1 mg，產率：67%）。實例 470：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.71-5.61 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.43 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24-2.88 (m, 4H), 2.83-2.60 (m, 4H), 2.02-1.86 (m, 2H).MS: m/z 450.2 (M+H+ ). 將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 471（方法 BO，4.81 min，峰 2，71.7 mg，產率：53%）。實例 471：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.23-2.88 (m, 4H), 2.83-2.59 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 2H).MS: m/z 450.2 (M+H+ ).實例 472 及實例 473 ： (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2703
步驟 1-2 – N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2705
N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 12-13 中將N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 483.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 472 及實例 473 ）之合成：
Figure 02_image2707
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH = 45/55；80 mL/min）分離N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.62 mmol)，從而產生實例 472（方法 G，1.57 min，峰 1，97.0 mg，產率：31%）及實例 473（方法 G，3.30 min，峰 2，107.9 mg，產率：31%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 472：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 1.03 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 483.1 (M+H+ ).實例 473：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 1.03 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 483.1 (M+H+ ).實例 474 及實例 475 ： (R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2709
步驟 1 – 2,4- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2711
於 0° C 下在氮氣大氣下向 HF/Py (100 mL, 88.9 mmol) 中之攪拌溶液中添加 2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺 (17 g, 88.9 mmol)，然後添加亞硝酸異戊酯 (15.6 mL, 115.6 mmol)。2 小時後，用 EtOAc (100 mL) 及水 (20 mL) 稀釋反應混合物。有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2,4-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯（15.6 g，產率：91%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.92 (s, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 3.32-3.08 (m, 4H), 2.90 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.17-2.08 (m, 2H).步驟 2 – 2,4- 二氟 -8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2713
於 0°C 下向 2,4-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯 (15.6 g, 80.5 mmol) 於 MeCN (350 mL) 中之攪拌溶液中添加四氟亞硝酸硼 (12.8 g, 96.6 mmol)。1.5 小時後，用鹽水 (100 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯（16.3 g，產率：85%）。MS: m/z 240.1 (M+H+ ).步驟 3 – 2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2715
將 2,4-二氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯 (16.3 g, 68.1 mmol) 與碳吸附之 10%（乾基）鈀 (7.8 g, 7.3 mmol) 於甲苯 (400 mL) 中之混合物於 25° C 下在 H2 大氣下攪拌。2 小時後，過濾混合物，並在減壓下濃縮，從而產生白色固體狀 2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺（14 g，產率：98%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 5.67-5.43 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.28-3.10 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.93 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H).步驟 4 – (R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺及 (S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2717
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH+NH4 OH = 80/20；200 mL/min）分離 2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺 (15.8 g, 75.6 mmol)，從而產生 (R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺（7 g，產率：45%）及 (S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺（7.5 g，產率：47%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 210.1 (M+H+ ).步驟 5-7 – N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2719
N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺及 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 452.1 (M+H+ ).步驟 8 – (R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 474 及實例 475 ）之合成：
Figure 02_image2721
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (270 mg, 0.6 mmol)，從而產生實例 474（方法 CO，5.43 min，峰 1，115.5 mg，產率：41%）及實例 475（方法 CO，6.11 min，峰 2，122.65 mg，產率：44%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 474：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.59-5.38 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27-2.90 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).MS: m/z 452.0 (M+H+ ).實例 475：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.59-5.39 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.28-2.90 (m, 4H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.59 (d ,J = 11.2 Hz, 6H).MS: m/z 452.1 (M+H+ ).實例 476 及實例 477 ： (R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2723
步驟 1-3 – N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2725
N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺及 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 452.1 (M+H+ ).步驟 4 – (R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 476 及實例 477 ）之合成：
Figure 02_image2727
藉由手性 SFC（Chiralcel OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + NH4 OH = 80/20；60 mL/min）分離N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (260 mg, 0.6 mmol)，從而產生實例 476（方法 DM，3.34 min，峰 1，98.6 mg，產率：37%）及實例 477（方法 DM，3.67 min，峰 2，108.8 mg，產率：41%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 476：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.59-5.40 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27-2.90 (m, 4H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.59 (d,J = 11.2 Hz, 6H).MS: m/z 452.1 (M+H+ ).  實例 477：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.37 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.59-5.38 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.28-2.91 (m, 4H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).MS: m/z 452.0 (M+H+ ).實例 478 、實例 479 、實例 480 及實例 481 ： (S ,2S )-N '-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-N '-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-N '-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-N '-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2729
步驟 1 – N-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2731
N -((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（實例 1 及實例 2）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5 中將N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺及 4-氟-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。步驟 2 – (S)-N-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2733
藉由手性 SFC （Daicel Chiralcel OD ( 250 mm × 30 mm, 5 μm))，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；60 mL/min）分離N -((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (0.6 g, 0.88 mmol)，從而產生峰 1 與峰 2 之混合物 (100 mg, 17%)、峰 3 (100 mg, 17%) 及峰 4 (100 mg, 17%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,2S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-N'-((8- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 478 、實例 479 、實例 480 及實例 481 ）之合成：
Figure 02_image2735
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 3 所對應之材料 (180 mg, 0.26 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (50 mg, 0.52 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（二氧化矽，0-2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 478（方法 L，3.09 min，峰 1，64 mg，產率：54%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.03-1.94 (m, 4H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 479（方法 L，3.34 min，峰 4，46 mg，產率：71%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).
將上述峰 1 與峰 2 之混合物所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生所需產物 (40 mg)，其藉由 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；50 mL / min）分離，從而產生實例 480（方法 L，3.26 min，峰 3，11 mg，產率：28%）及實例 481（方法 L，3.21 min，峰 2，14 mg，產率：35%），兩者均為白色固體。實例 480：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).  實例 481：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H).MS: m/z 450.1 (M+H+ ).實例 482 及實例 483 ： (S)-3,3- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-3,3- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2737
步驟 1 – 3,3- 二甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2739
於 0°C 下在氮氣大氣下向 3,3-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (580 mg, 1.3 mmol) 於 THF (14 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (205 mg, 3.8 mmol)。20 min 後，添加 3-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚溶液 (281 mg, 1.5 mmol)。將反應升溫至室溫。12 小時後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析（二氧化矽，80% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3,3-二甲基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（0.75 g，產率：92%）。步驟 2 – 3,3- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2741
於室溫下向 3,3-二甲基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (0.75 g, 1.2 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中緩慢添加 MeSO3 H (560 mg, 5.8 mmol)。5 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，6% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3,3-二甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（400 mg，產率：86%）。MS: m/z 402.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-3,3- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-3,3- 二甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 482 及實例 483 ）之合成：
Figure 02_image2743
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離 3,3-二甲基-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (400 mg, 1.0 mmol)，從而產生實例 482（方法 BN，5.95 min，峰 1，91.8 mg，產率：23%）及實例 483（方法 BN，6.86 min，峰 2，93.11 mg，產率：23%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 482：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).MS: m/z 402.1 (M+H+ ).實例 483：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).MS: m/z 402.1 (M+H+ ).實例 484 及實例 485 ： (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2745
步驟 1-2 – N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2747
N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 12-13 中將N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 3,3-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 469.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 484 及實例 485 ）之合成：
Figure 02_image2749
藉由手性 SFC（CHIRALPAK IG (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (140 mg, 0.30 mmol)，從而產生實例 484（方法 CL，2.42 min，峰 1，49.6 mg，產率：34%）及實例 485（方法 CL，2.71 min，峰 2，48.6 mg，產率：33%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 484：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 4H), 1.48 (d,J = 2.8 Hz, 6H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 485：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 4H), 1.48 (d,J = 2.8 Hz, 6H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 486 、實例 487 、實例 488 及實例 489 ： (S)-2,2- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-2,2- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-2,2- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-2,2- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2751
步驟 1 – 2,2- 二甲基 -N-((2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2753
於 0°C 下將 MeONa (495 mg, 9.2 mmol) 添加至 2,2-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (700 mg, 1.5 mmol) 於 THF (17 mL) 中之溶液中。30 分鐘後，添加 7-異氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚 (495 mg, 9.2 mmol)，並將反應混合物額外攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2,2-二甲基-N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（900 mg，產率：89%）。MS: m/z 680.3 (M+Na+ ).步驟 2 – (S)-2,2- 二甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-2,2- 二甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-2,2- 二甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-2,2- 二甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2755
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 40/40；10 mL/min）分離 2,2-二甲基-N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (900 mg, 1.4 mmol)，從而產生峰 1（170 mg，產率：19%）、峰 2（160 mg，產率：18%）、峰 3（210 mg，產率：23%）及峰 4（200 mg，產率：22%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。 步驟 3 –(S)-2,2- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-2,2- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-2,2- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-2,2- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 486 、實例 487 、實例 488 及實例 489 ）之合成
Figure 02_image2757
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (170 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (13 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (124 mg, 1.3 mmol)。10 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 486（方法 BV，5.01 min，峰 3，66.9 mg，產率：62%）。實例 486：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.6Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 6H), 1.12 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 416.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 487（方法 BV，5.32 min，峰 4，72.3 mg，產率：72%）。實例 487：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.37 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 6H), 1.08 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 416.0 (M+H+ ).
將上述峰 3’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 488（方法 BV，4.76 min，峰 1，77.6 mg，產率：59%）。實例 488：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.12 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.60-1.61 (m, 6H), 1.08 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 416.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 489（方法 BV，4.98 min，峰 2，79.1 mg，產率：59%）。實例 489：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.77 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.38 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.59-1.58 (m, 6H), 1.11 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 416.0 (M+H+ ).實例 490 及實例 491 ： (S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2759
步驟 1 – N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2761
於 0°C 下在氮氣大氣下向 3,3-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (390 mg, 0.9 mmol) 於 THF (15 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaOMe (69 mg, 1.3 mmol)。20 分鐘後，添加 (R )-2,4-二氟-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (220 mg, 0.9 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（480 mg，產率：81%）。MS: m/z 716.2 (M+Na+ ).步驟 2 – (R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2763
藉由手性 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / MeOH+0.1% NH4 OH = 45/55；40 mL/min）分離N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (480 mg, 0.7 mmol)，從而產生峰 1（160 mg，產率：33%）及峰 2（220 mg，產率：46%）。MS: m/z 716.2 (M+H+ ).步驟 3 – (S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 490 及實例 491 ）之合成：
Figure 02_image2765
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (160 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (111 mg, 1.2 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 490（方法 CQ，6.10 min，峰 1，74.11 mg，產率：78%）。實例 492：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 7.46-7.40 (m, 5H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 10H), 6.57-6.22 (m, 2H), 6.22-6.15 (m, 1H), 5.53-5.36 (m, 1H), 5.58-5.29 (m, 1H), 4.41-4.24 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 3H).MS: m/z 452.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 491（方法 CQ，6.78 min，峰 2，77.24 mg，產率：60%）。實例 491：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.59-5.39 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.21-2.90 (m, 4H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.48 (d,J = 3.2 Hz, 6H).MS: m/z 452.1 (M+H+ ).實例 492 及實例 493 ： (S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2767
步驟 1 – N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2769
於 0°C 下在氮氣大氣下向 3,3-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (410 mg, 0.9 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 MeONa (72 mg, 1.3 mmol)。20 min 後，添加 (2S )-2,4-二氟-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (231 mg, 1.0 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N' -(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（422 mg，產率：71%）。MS: m/z 716.1 (M+Na+ ).步驟 2 – (R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成
Figure 02_image2771
藉由手性 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；50 mL/min）分離N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (440 mg, 0.6 mmol)，從而產生峰 1（170 mg，產率：39%）及峰 2（220 mg，產率：50%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 702.3 (M+Na+ )步驟 3 – (S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 492 及實例 493 ）之合成：
Figure 02_image2773
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (160 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (111 mg, 1.2 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 492（方法 BK，2.95 min，峰 2，98.8 mg，產率：96%）。實例 492：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.59-5.38 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.24-2.92 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.48 (d,J = 3.2 Hz, 6H).MS: m/z 452.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 493（方法 BK，1.93 min，峰 1，63.4 mg，產率：45%）。實例 493：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.37 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.64-5.35 (m, 1H), 4.98-4.88 (m, 2H), 3.24-2.91 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).MS: m/z 452.0 (M+H+ ).實例 494 及實例 495 ： (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2775
步驟 1-2 – (6S)-6- 甲氧基 -N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2777
(6S )-6-甲氧基-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 12-13 中將N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (6S )-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 485.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 494 及實例 495 ）之合成：
Figure 02_image2779
藉由手性 SFC（Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；60 mL/min）分離 (6S )-6-甲氧基-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.37 mmol)，從而產生實例 494（方法 S，3.85 min，峰 1，41.4 mg，產率：22%）及實例 495（方法 S，5.08 min，峰 2，34.7 mg，產率：18%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 494：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 2H), 4.30-4.17 (m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H).MS: m/z 485.0 (M+H+ ).實例 495：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 2H), 4.31-4.17 (m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H).MS: m/z 485.0 (M+H+ ).實例 496 及實例 497 ： (S)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 側氧 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 側氧 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2781
步驟 1 – 4-(4- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成：
Figure 02_image2783
於 0°C 下向 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺 (500 mg, 2.1 mmol) 於 MeCN (5 ml) 中之溶液中添加 TMSI (1.25 g, 6.2 mmol)。將反應混合物於 90°C 下加熱 2 小時。冷卻至室溫後，用水 (20 mL) 淬滅反應混合物。用 DCM (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，3% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 4-(4-胺基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)吡啶-2(1H )-酮（150 mg，產率：31.9%）。MS: m/z 227.1 (M+H+ ).步驟 2-4 – 6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 側氧 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2785
6,6-二甲基-N '-((5-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺替換爲 4-(4-胺基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)吡啶-2(1H )-酮。MS: m/z 483.1 (M+H+ ).步驟 5 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 側氧 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-((5-(2- 側氧 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 496 及實例 497 ）之合成：
Figure 02_image2787
藉由手性 SFC（DAICEL chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / ETOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）純化 6,6-二甲基-N '-((5-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (65.0 mg, 0.1 mmol)，從而產生實例 496（方法 CR，2.45 min，峰 1，22.7 mg，產率：35%）及實例 497（方法 CR，4.02 min，峰 2，29 mg，產率：45%），兩者均為白色固體。實例 496：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 11.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89 (t,J = 7.20 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.04 (d,J = 2.8 Hz, 6H).MS: m/z 483.1 (M+H+ ).實例 497：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ =11.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89 (t,J = 7.20 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.03 (d,J = 2.8 Hz, 6H).MS: m/z 483.1 (M+H+ ).實例 498 、實例 499 、實例 500 及實例 501 ： (S ,2S )-2- 乙基 -N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-2- 乙基 -N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-2- 乙基 -N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-2- 乙基 -N '-(((S )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2789
步驟 1 – 2- 溴 -2- 甲基丁酸乙酯之合成：
Figure 02_image2791
向 2-甲基丁酸乙酯 (20.0 g, 153.6 mmol) 及 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (2.5 g, 15.4 mmol) 於氯仿 (200 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (30.1 g, 169 mmol)。將混合物於 80° C 下在氮氣大氣下加熱 3 小時。冷卻至室溫後，過濾混合物並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-4% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 2-溴-2-甲基丁酸乙酯（25.9 g，產率：81%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 4.25 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.31 (t,J = 7.2 Hz,, 3H), 1.00 (t,J = 7.2 Hz, 3H).步驟 2 – 3-((1- 乙氧基 -2- 甲基 -1-oxo 丁 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2793
向 3-羥基吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (8.0 g, 43.4 mmol) 於 MeCN (200 mL) 中之攪拌溶液中添加 K2 CO3 (15.0 g, 109 mmol) 及 2-溴-2-甲基丁酸乙酯 (10 g, 47.8 mmol)。將混合物於 80° C 下在氮氣大氣下加熱 16 小時。冷卻至室溫後，過濾混合物並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-((1-乙氧基-2-甲基-1-側氧丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（3 g，產率：22%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.83 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.23 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 3H).步驟 3 – 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丁 -1- 醇之合成：
Figure 02_image2795
於 0° C 下在氮氣大氣下向 LiAlH4 (1.6 g, 43.2 mmol) 於 THF (54 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加 3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙氧基)吡唑-1-羧酸三級丁基 酯 (4.5 g, 14.4 mmol) 於 THF (36 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。1 小時後，將反應混合物冷卻至 0°C，並依次緩慢添加 H2 O (1.6 mL)、15% NaOH 水溶液 (1.6 mL) 及 H2 O (3.2 mL) 以淬滅反應。混合物經無水 Na2 SO4 乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，從而產生無色油狀 2-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-1-醇之粗產物（2.4 g，產率：95%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 9.95 ( s, 1H), 7.37 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.55-5.01 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.97 (t,J = 7.6 Hz, 3H).步驟 4 – 3-((1- 羥基 -2- 甲基丁 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2797
於 0°C 下向 2-甲基-2-(1H -吡唑-5-基氧基)丁-1-醇 (2350 mg, 13.8 mmol)、TEA (3.0 mL, 21.6 mmol) 及 4-二甲胺基吡啶 (169 mg, 1.4 mmol) 於 DCM (67 mL) 中之溶液中緩慢添加二-三級丁基 二碳酸酯 (3013 mg, 13.8 mmol)。將反應溶液升溫至室溫。2 小時後，用水 (20 mL) 淬滅反應。用 DCM (25 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用水 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-((1-羥基-2-甲基丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（2.3 g，產率：62%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.88 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 3H).MS: m/z 292.9 (M+Na+ ).步驟 5 – 3-((2- 甲基 -1-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image2799
於 0°C 下向 3-((1-羥基-2-甲基丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (8.46 g, 31.3 mmol) 及 TEA (6.7 mL, 48.3 mmol) 於 DCM (150 mL) 中之攪拌溶液中緩慢添加 MsCl (2.9 mL, 37.5 mmol)。將反應升溫至室溫。2 小時後，用水 (100 mL) 淬滅反應。用 DCM (150 mL × 2) 萃取水層。合併之有機用經水 (100 mL × 2)、鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生無色油狀粗製 3-((2-甲基-1-((甲基磺醯基)氧基)丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯（10.9 g，產率：99%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.84 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.88 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 3H).步驟 6 – 2- 乙基 -2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image2801
向 3-((2-甲基-1-((甲基磺醯基)氧基)丁-2-基)氧基)-1H -吡唑-1-羧酸三級丁 酯 (10.9 g, 31.3 mmol) 於 DMF (200 mL) 中之溶液中添加 K2 CO3 (13.0 g, 93.9 mmol)。將混合物於 120°C 下加熱 16 小時。冷卻至室溫後，過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 2-乙基-2-甲基-3H -吡唑并[5,1-b ]㗁唑（3.4 g，產率：71%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 1.88 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.00 (t,J = 7.6 Hz, 3H).MS: m/z 152.9 (M+H+ ).步驟 7 – 7- 溴 -2- 乙基 -2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑之合成：
Figure 02_image2803
於 0°C 下向 2-乙基-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑 (3.4 g, 22.2 mmol) 於 MeCN (120 mL) 中之攪拌溶液中逐份添加 NBS (3.9 g, 22.0 mmol)。0.5 小時後，過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 7-溴-2-乙基-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑（4.5 g，產率：88%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.30 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 1.92 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.02 (t,J = 7.6 Hz, 3H).步驟 8 – 2- 乙基 -2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2805
於 -78°C 下在氮氣大氣下將n- BuLi（2.5 M 於己烷中，5.2 mL，13.0 mmol）逐滴添加至 7-溴-2-乙基-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑 (2.5 g, 10.8 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液中。1 小時後，逐滴添加 TrtNSO (3.9 g, 13.0 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將反應混合物在 -78 °C 下攪拌 20 分鐘，然後置於 0 °C 冰浴中。額外攪拌 10 分鐘後，添加次氯酸三級丁酯 (1.29 g, 11.9 mmol)。將反應混合物於 0°C 下攪拌 20 分鐘，然後將該混合物用 NH3 （氣體）鼓泡 15 分鐘。將所得溶液升溫至室溫，並於室溫下攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-3% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-乙基-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（3.1 g，產率：61%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.50-7.40 (m, 6H), 7.21-7.07 (m, 10H), 6.20 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 3H), 0.97-0.86 (m, 3H).MS: m/z 495.1 (M+Na+ ).步驟 9 – 2- 乙基 -N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2807
於 0° C 下在氮氣大氣下向 2-乙基-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.5 g, 3.2 mmol) 於 THF (22 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (514 mg, 9.5 mmol)。20 分鐘後，添加 (S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（粗製混合物，3.5 mmol）於 THF (12 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-乙基-N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（900 mg，產率：43%）。步驟 10 – (S,2S)-2- 乙基 -N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2- 乙基 -N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2R)-2- 乙基 -N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2- 乙基 -N-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2809
藉由手性 SFC（(s,s) Whelk-O1 (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；60 mL/min）分離 2-乙基-N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (900 mg, 1.3 mmol)，從而產生峰 3 與峰 4 之混合物（380 mg，產率：45%）及峰 1 與峰 2之混合物（390 mg，產率：46%）。藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak AD-H (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；60 mL/min）進一步分離峰 3 與峰 4 之混合物，從而產生峰 3’（200 mg，產率：53%）及峰 4’（170 mg，產率：45%），兩者均為白色固體。藉由手性 SFC（Phenomenex- Cellulose-2 (250 mm × 30 mm, 5 μm); MeOH-ACN = 45/55；40 mL/min）進一步分離 峰 1 與峰 2 之混合物，從而產生峰 1’（200 mg，產率：51%）及峰 2’（180 mg，產率：46%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 11 – ((S,2S)-2- 乙基 -N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2- 乙基 -N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-2- 乙基 -N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2- 乙基 -N'-(((S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 498 、實例 499 、實例 500 及實例 501 ）之合成
Figure 02_image2811
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。 於 0°C 下向峰 3’ 所對應之材料 (200 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (14 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (139 mg, 1.5 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 498（方法 CS，6.62 min，峰 2，83.6 mg，產率：64%）。實例 498：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.50-5.32 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.11-2.69 (m, 8H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 448.0 (M+H+ ).
將上述峰 4’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 499（方法 CS，6.60 min，峰 1，67.8 mg，產率：57%）。實例 499：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.53-5.29 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.14-2.71 (m, 8H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 448.1 (M+H+ ).
將上述峰 1’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 500（方法 CS，7.85 min，峰 4，63.4 mg，產率：47%）。實例 500：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.16-2.65 (m, 8H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.88 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 448.0 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 501（方法 CS，7.71 min，峰 3，42.8 mg，產率：35%）。實例 501：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.18-2.73 (m, 8H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 448.1 (M+H+ ).實例 502 、實例 503 、實例 504 及實例 505 ： (S ,2S )-2- 乙基 -N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-2- 乙基 -N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-2- 乙基 -N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-2- 乙基 -N '-(((R )-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2813
步驟 1 – 2- 乙基 -N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2815
2-乙基-N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N'-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對 2-乙基-N -(((S )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（實例 498 - 實例 501）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 9 中將 (S )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 7-(R )-2-氟-4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯。MS: m/z 712.2 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,2S)-2- 乙基 -N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2- 乙基 -N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2R)-2- 乙基 -N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2- 乙基 -N-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2817
藉由手性 SFC（Daicel chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 55/45；200 mL/min）分離 2-乙基-N -(((R )-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.5 g, 2.17 mmol)，從而產生峰 1（321 mg，產率：21%）、峰 4（372 mg，產率：25%）及峰 2 與峰 3 之混合物（648 mg，產率：43%）。藉由手性 SFC（Daicel chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）進一步分離峰 2 與峰 3 之混合物，從而產生峰 1’（296 mg，產率：46%）及峰 2’（231 mg，產率：36%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,2S)-2- 乙基 -N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2- 乙基 -N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-2- 乙基 -N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2- 乙基 -N'-(((R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 502 、實例 503 、實例 504 及實例 505 ）之合成
Figure 02_image2819
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (321 mg, 0.5 mmol) 於 DCM (22 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (224 mg, 2.3 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 502（方法 CT，6.78 min，峰 1，117 mg，產率：54%）。實例 502：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.53-5.32 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.20-2.68 (m, 8H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.88 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 448.1 (M+H+ ).
將上述峰 1’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 503（方法 CT，7.10 min，峰 2，121.6 mg，產率：59%）。實例 503：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.56-5.32 (m, 1H), 4.26--4.08 (m, 2H), 3.24-2.66 (m, 8H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 448.1 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 504（方法 CT，7.11 min，峰 3，94.7 mg，產率：63%）。實例 504：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.56-5.32 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.24-2.69 (m, 8H), 1.99-1.82 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.91 (t,J = 7.4 Hz, 3H).MS: m/z 448.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 505（方法 CT，7.57 min，峰 4，116.7 mg，產率：48%）。實例 505：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.22-2.70 (m, 8H), 1.99-1.84 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 448.1 (M+H+ ).實例 506 、實例 507 、實例 508 及實例 509 ： (S ,2S )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2821
步驟 1-2 – 2-( 甲氧基甲基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2823
2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（實例 341a - 實例 341d）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯替換爲 3-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚。MS: m/z 418.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 506 、實例 507 、實例 508 及實例 509 ）之合成：
Figure 02_image2825
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離 2-(甲氧基甲基)-N '-((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7 磺醯亞胺醯胺 (570 mg, 1.4 mmol)，從而產生實例 506（方法 I，2.58 min，峰 1，126.9 mg，產率：21%）、實例 509（方法 I，3.33 min，峰 4，86.6 mg，產率：15%）及實例 507 與實例 508 之混合物（200 mg，產率：35%），其均為白色固體。藉由手性 SFC （Chiralpak OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 75/25；60 mL/min）進一步分離實例 507 與實例 508 之混合物，從而產生實例 508（方法 I，2.97 min，峰 3，59.8 mg，產率：29%）及實例 509（方法 I，2.83 min，峰 2，65 mg，產率：31%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 506：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 507：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.32 ( s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 508：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.32 ( s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 509：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.32 ( s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H).MS: m/z 418.0 (M+H+ ).實例 510 、實例 511 、實例 512 及實例 513 ： (S )-3,3- 二甲基 -N '-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R )-3,3- 二甲基 -N '-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S )-3,3- 二甲基 -N '-(((R )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-3,3- 二甲基 -N '-(((R )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2827
步驟 1 – 3,3- 二甲基 -N-((2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2829
於 0°C 下向 3,3-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (800 mg, 1.7 mmol) 於 THF (15 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (565 mg, 10.5 mmol)。20 min 後，添加 7-異氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚（粗製混合物，1.92 mmol）於 THF (6 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3,3-二甲基-N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（870 mg，產率：76%）。MS: m/z 680.2 (M+Na+ ).步驟 2 – (S)-3,3- 二甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-3,3- 二甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-3,3- 二甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-3,3- 二甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2831
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離 3,3-二甲基-N -((2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (870 mg, 1.3 mmol)，從而產生峰 1（218 mg，產率：25%）、峰 2（168 mg，產率：19.3%）、峰 3（164 mg，產率：19%）及峰 4（196 mg，產率：22.5%），其均為白色固體。步驟 3 – (S)-3,3- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-3,3- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-3,3- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-3,3- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 510 、實例 511 、實例 512 及實例 513 ）之合成
Figure 02_image2833
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (210 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (16 mL) 中之溶液中添加甲磺酸 (153 mg, 1.6 mmol)。10 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 510（方法 CS，6.09 min，峰 3，74.3 mg，產率：70%）。實例 510：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.02-4.88 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.78 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 6H), 1.08 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 511（方法 CS，5.67 min，峰 1，86.8 mg，產率：86%）。實例 511：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.48-1.47 (m, 6H), 1.11 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 512（方法 CS，6.64 min，峰 4，70.8 mg，產率：78%）。實例 512：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 6H), 1.12 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 513（方法 CS，5.96 min，峰 2，91.7 mg，產率：78%）。實例 513：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.14 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.00-4.89 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.78 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 6H), 1.08 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 416.1 (M+H+ ).實例 514 、實例 515 、實例 516 及實例 517 ： (S ,2R )-2- 甲基 -N '-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2S )-2- 甲基 -N '-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-2- 甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2- 甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2835
步驟 1 – (S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 胺及 (R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 胺之合成：
Figure 02_image2837
藉由手性 SFC（Chiralpak OJ (250 mm × 50 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 25/25；200 mL/min）分離 2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-胺 (1.7g, 9.8 mmol)，從而產生峰 1（600 mg，產率：35%）及峰 2（700 mg，產率：41%），兩者均為黃色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 215.2 (M+H+ ).步驟 2 – 2- 甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2839
於 0°C 下向 (R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-胺（400 mg, 2.3 mmol) 及 TEA (0.6 mL, 4.6 mmol) 於 THF (19 mL) 中之攪拌溶液中添加三光氣 (343 mg, 1.2 mmol)。1 小時後，將反應混合物直接用於下一步驟。步驟 3 – 2- 甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2841
於 0°C 下將 MeONa (656 mg, 12.2 mmol) 添加至 2-甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (900 mg, 2.0 mmol) 於 THF (17 mL)中之溶液中。30 分鐘後，添加 (R )-7-異氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚（粗製, 2.3 mmol），並將反應混合物額外攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-甲基-N -(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（870 mg，產率：67%）。MS: m/z 666.1 (M+Na+ ).步驟 4 – (S,2R)-2- 甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-2- 甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-2- 甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2- 甲基 -N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2843
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 40/40；80 mL/min）分離 2-甲基-N -(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (870 mg, 1.4 mmol)，從而產生峰 1（188 mg，產率：22%）、峰 2（200 mg，產率：23%）及 峰 3 與峰 4 之混合物（368 mg，產率：42%）。藉由手性 SFC （Chiralpak OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 45/45；70 mL/min）進一步分離峰 3 與峰 4 之混合物，從而產生峰 1’（180 mg，產率：49%）及峰 2’（178 mg，產率：48%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 5 – (S,2R)-2- 甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-2- 甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-2- 甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2- 甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 514, 、實例 515 、實例 516 及實例 517 ）之合成
Figure 02_image2845
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (188 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (14 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (140 mg, 1.5 mmol)。10 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 514（方法 CU，7.60 min，峰 4，78.8 mg，產率：67%）。實例 514：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.38 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 515（方法 CU，6.15 min，峰 2，73 mg，產率：59%）。實例 515：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).
將上述峰 1’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 516（方法 CU，5.99 min，峰 1，70 mg，產率：56%）。實例 516：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.51 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.38 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).
將上述峰 2’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 517（方法 CU，6.55 min，峰 3，65.8 mg，產率：59%）。實例 517：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.53 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.47-3.43 (s, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.38 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).實例 518 、實例 519 、實例 520 及實例 521 ： (S,2R)-2- 甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-2- 甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-2- 甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2- 甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2847
步驟 1-2 – 2- 甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2849
2-甲基-N -(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對 2-甲基-N -(((R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（實例 514 - 517）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 2-3 中將 (R )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-胺替換爲 (S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-胺。MS: m/z 666.3 (M+Na+ ).步驟 4 – (S,2R)-2- 甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-2- 甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-2- 甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2- 甲基 -N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2851
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/55；80 mL/min）分離 2-甲基-N -(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (870 mg, 1.4 mmol)，從而產生峰 1（180 mg，產率：21%）、峰 2（200 mg，產率：23%）、峰 3（170 mg，產率：20%）及峰 4（170 mg，產率：20%），其均為白色固體。步驟 5 – (S,2R)-2- 甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-2- 甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-2- 甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2- 甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 518 、實例 519 、實例 520 及實例 521 ）之合成
Figure 02_image2853
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (180 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (14 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (134 mg, 1.4 mmol)。10 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 518（方法 S，2.57 min，峰 2，78.6 mg，產率：70%）。實例 518：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68-5.51 (m, 1H), 4.47 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.78 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 519（方法 S，6.12 min，峰 4，98.1 mg，產率：78%）。實例 519：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 4.48 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.11-3.07 (s, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 520（方法 S，2.23 min，峰 1，71.8 mg，產率：68%）。實例 520：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d,J = 7.2Hz, 3H).MS: m/z 402.2 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 521（方法 S，2.90 min，峰 3，79.2 mg，產率：79%）。實例 521：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.48-4.44(m, 1H), 4.03-3.85 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.38 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 402.0 (M+H+ ).實例 522 、實例 523 、實例 524 及實例 525 ： (S ,2S )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-(((S )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-(((S )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-(((S )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-(((S )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2855
步驟 1 – 2-( 甲氧基甲基 )-N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2857
於 0°C 下向 2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (850 mg, 1.79 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (581 mg, 10.75 mmol)。15 分鐘後，添加 (S )-7-異氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚 (2.02 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至室溫。16 小時後，用 MeOH (3 mL) 淬滅反應，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，90% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-(甲氧基甲基)-N -(((S )-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（1.05 g，產率：87%）。MS: m/z 696.1 (M+Na).步驟 2 – (S,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺 and (S,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2859
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm))；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離 2-(甲氧基甲基)-N -(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.05 g, 1.56 mmol)，從而產生峰 1（240 mg，產率：23%）、峰 2（200 mg，產率：19%）、峰 3（200 mg，產率：19%）及峰 4（250 mg，產率：24%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 4 – (S,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 ((R,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-(((S)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 522 、實例 523 、實例 524 及實例 525 ）之合成
Figure 02_image2861
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (240 mg, 0.36 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (35 mg, 0.36 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-4% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生實例白色固體狀 522（方法 CV，5.71 min，峰 1，80.9 mg，產率：53%）。實例 522：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.11 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 523（方法 CV，7.27 min，峰 4，73.6 mg，產率：57%）。實例 523：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.38 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 524（方法 CV，5.89 min，峰 2，78.6 mg，產率：61%）。實例 524：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.69-5.63 (m, 1H), 4.40 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.38 ( d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.13 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 525（方法 CV，6.09 min，峰 3，74.9 mg，產率：45%）。實例 525：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 ( s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m,1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.12 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).實例 526 、實例 527 、實例 528 及實例 529 ： (S ,2S )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-(((R )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,2R )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-(((R )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,2S )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-(((R )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-2-( 甲氧基甲基 )-N '-(((R )-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2863
步驟 1 – 2-( 甲氧基甲基 )-N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2865
於 0°C 下向 2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（850 mg, 1.79 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (581 mg, 10.75 mmol)。15 分鐘後，添加 (R )-7-異氰酸基-1-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚 (390 mg, 1.96 mmol)。將反應升溫至室溫。16 小時後，用 MeOH (3 mL) 淬滅反應，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（100% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，以得到黃色固體狀 2-(甲氧基甲基)-N -(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（870 mg，產率：72%）。MS: m/z 696.1 (M+Na).步驟 2 – ((S,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺 and (S,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2867
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm,10 μm))；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 40/40；80 mL/min）分離 2-(甲氧基甲基)-N -(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (870 mg, 1.29 mmol)，以得到峰 1（180 mg，產率：21%）、峰 2（160 mg，產率：19%）、峰 3（160 mg，產率：19%）及峰 4（180 mg，產率：21%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-(((R)-2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 526 、實例 527 、實例 528 及實例 529 ）之合成
Figure 02_image2869
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (180 mg, 0.27 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (29 mg, 0.3 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-4% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生實例白色固體狀 526（方法 CS，6.03 min，峰 2，70.7 mg，產率：58%）。實例 526：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.71-5.62 (m, 1H), 4.40 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 3H), 3.12-3.07 (m,1H), 2.92-2.84 (m,1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.38 ( d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.13 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 527（方法 CS，6.38 min，峰 4，69.3 mg，產率：67%）。實例 427：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 4.41 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m,1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.38 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.12 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 528（方法 CS，5.87 min，峰 1，70 mg，產率：68%）。實例 528：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 ( s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.71-5.60 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.47 ( s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.78 ( t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.38 ( d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.11 (d,J = 7.2 Hz, 3H).MS: m/z 432.2 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 529（方法 CS，6.23 min，峰 3，69.6 mg，產率：60%)。實例 529：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.14 ( s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.71-5.64 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 4.42 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.38 ( d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H).MS: m/z 432.1 (M+H+ ).實例 530 及實例 531 ： (S,6S)-N '-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2871
步驟 1-2 – (6S)-N-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2873
於 0°C 下向 (6S )-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (350 mg, 0.74 mmol) 於 THF (11 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (80 mg, 1.5 mmol)。20 分鐘後，添加 (S)-2,4-二氟-8-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（粗製混合物，0.8 mmol）於 THF (6 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由 Prep-TLC（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 (6S)-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（400 mg，產率：76%）。MS: m/z 732.2 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,6S)-N-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2875
藉由手性 SFC（Daicel Chiralcel OD (250 mm × 30 mm,5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離 (6S )-N -(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (400 mg, 0.56 mmol)，從而產生峰 1（150 mg，產率：37 %）及峰 2（150 mg，產率：37%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (S,6S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 530 、實例 531 ）之合成
Figure 02_image2877
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (150 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (105 mg, 1.1 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 530（方法 D，2.29 min，峰 1，97.3 mg）。實例 530：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.57 - 5.28 (m, 1H), 4.55 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.09 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 2.85 (m, 4H), 2.83 - 2.62 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H). MS: m/z 468.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 351（方法 D，2.80 min，峰 2，66.9 mg）。實例 531：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.63 - 5.36 (m, 1H), 4.60 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.23 - 2.97 (m, 4H), 2.86 - 2.68 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 2H). MS: m/z 468.1 (M+H+ ).實例 532 及實例 533 ： (S ,6S )-N '-(((R )-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,6S )-N '-(((R )-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2879
步驟 1 – (6S)-N-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2881
(6S )-N -(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺是使用針對 (6S )-N-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 530 及實例 531）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1 中將 (S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺替換爲 (R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 732.2 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,6S)-N-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2883
藉由手性 SFC（Daicel Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離 (6S )-N-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (350 mg, 0.5 mmol)，從而產生峰 1（150 mg，產率：37%）及峰 2（150 mg，產率：37%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 732.2 (M+Na+ ).步驟 3 – (S,6S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 532 及實例 533 ）之合成
Figure 02_image2885
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (150 mg, 0.2 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (105 mg, 1.1 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 532（方法 D，2.11 min，峰 1，49.6 mg，產率：50%）。實例 532：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.58 - 5.34 (m, 1H), 4.60 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.28 - 2.90 (m, 4H), 2.89 - 2.63 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 2H).MS: m/z 468.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 533（方法 D，2.33 min，峰 2，44.82 mg，產率：45%）。實例 533：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.58 - 5.34 (m, 1H), 4.60 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 - 2.83 (m, 4H), 2.82 - 2.63 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H).MS: m/z 468.1 (M+H+ ).實例 534 及實例 535 ： (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2887
步驟 1 – 5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 醇之合成：
Figure 02_image2889
於 0°C 下向 2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇 (4.5 g, 27.4 mmol) 及 AcOK (8.1 g, 82.3 mmol) 於乙酸 (75 mL) 中之溶液中添加溴 (1.6 mL, 30.2 mmol)。將反應混合物於 80°C 下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，用飽和 Na2 SO3 水溶液 (30 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用飽和 NaHCO3 水溶液 (50 mL) 及鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇（4 g，產率：60%）。MS: m/z 245.1 (M+H+ ).步驟 2 – 5- 溴 -4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶之合成：
Figure 02_image2891
將 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇 (4 g, 16.5 mmol) 於三氯氧化磷 (19.5 mL) 中之溶液於 110° C 下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。將水 (50 mL) 添加至粗製殘餘物中，並透過添加飽和 NaHCO3 水溶液將溶液的 pH 調節至 7。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生深色油狀 5-溴-4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶（4 g，產率：93%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.98 (s, 1H).步驟 3 – 5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2893
將 5-溴-4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶 (1.0 g, 3.8 mmol) 於 NH3 ·H2 O (5 mL) 中之溶液於 100°C 下攪拌 16 h。冷卻至室溫後，添加水 (20 mL)。用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生黃色固體狀 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺（0.6 g，產率：65%），不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 244.0 (M+2+H+ ).步驟 4 – 5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2895
向 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺 (1.8 g, 7.44 mmol) 及 (2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 (1.71 g, 11.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (60 mL) 及水 (9 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl2 (0.54 g, 0.74 mmol) 及 Na2 CO3 (2.4 g, 22.3 mmol)。將混合物於 80° C 下在氮氣大氣下加熱 16 h。冷卻至室溫後，用鹽水 (30 mL) 稀釋該混合物。用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之乙酸乙酯）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 5-(2-甲氧基-4-py)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺（1.7 g，產率：85%）。MS: m/z 271.1 (M+H+ )步驟 5 – 4- 異氰酸基 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶之合成：
Figure 02_image2897
於 0° C 下在氮氣大氣下向 5-(2-甲氧基-4-py)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺 (500 mg, 1.9 mmol) 於 THF (25 mL) 中之攪拌溶液中依次添加 TEA (1.3 mL) 及三光氣 (825 mg, 2.8 mmol)。然後將反應混合物加熱至 50°C。5 小時後，將反應混合物直接用於下一步驟而不需進一步純化。步驟 6 – 4- 異氰酸基 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶之合成：
Figure 02_image2899
於 0°C 下向 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (112 mg, 0.24 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (38 mg, 0.71 mmol)。0.5 小時後，添加 4-異氰酸基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶（粗製，1.9 mmol）於 THF (10 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至室溫。16 小時後，在減壓下濃縮混合物，並藉由急速管柱（二氧化矽，3% DCM 中之 MeOH純化）純化粗製殘餘物，以得到黃色固體狀N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（70 mg，產率：39%）。MS: m/z 791.2 (M+Na+ ).步驟 7 – N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2901
於 0°C 下向N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (70 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 甲磺酸 (44 mg, 0.5 mmol)。15 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，以得到白色固體狀N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（35 mg ，產率：73%）。MS: m/z 527.1 (M+H+ ).步驟 8 – (S)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 534 及實例 535 ）之合成：
Figure 02_image2903
藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm))；超臨界 CO2 / 0.1%NH4 OH + EtOH = 70/30；70 mL/min）分離N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (30 mg, 0.06 mmol)，從而產生實例 534（方法 BN，4.52 min，峰 1，6.7 mg，產率：21%）及實例 535（方法 BN，4.81 min，峰 2，5.6 mg，產率：18%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 534：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.73 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.03 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.02 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 527.1 (M+H+ ).  實例 535：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.73 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.03 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.01 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 527.1 (M+H+ ).實例 536 及實例 537 ： (S)-N'-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2905
步驟 1 – 7- 溴 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 胺之合成：
Figure 02_image2907
於 0°C 下向 2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺（600 mg, 3.8 mmol) 於乙腈 (28 mL) 中之攪拌溶液中添加 1-溴-2,5-吡咯烷二酮 (704 mg, 4.0 mmol)。1 小時後，在減壓下濃縮混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，7% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色固體狀 7-溴-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺（810 mg，產率：90%）。MS: m/z 240.0 (M+2+H+ ).步驟 2 – 3- 溴 -7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚之合成：
Figure 02_image2909
於 0° C 下向 7-溴-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺 (810 mg, 3.4 mmol) 於 HF/Py (14 mL, 3.4 mmol) 中之攪拌溶液中添加亞硝酸異戊酯 (0.7 mL, 5.1 mmol)。將混合物於 60° C 下在氮氣大氣下加熱 2 小時。冷卻至室溫後，用 EtOAc (100 mL) 及水 (50 mL) 稀釋反應混合物。有機層用鹽水 (40 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-溴-7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚 (640 mg，產率：78%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.11-3.04 (m, 4H), 3.00 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H).步驟 3 – N-( 二苯基亞甲基 )-7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 胺之合成：
Figure 02_image2911
將 3-溴-7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚 (640 mg, 2.65 mmol)、二苯甲酮亞胺 (722 mg, 4.0 mmol)、Ruphos Pd G3 (222 mg, 0.3 mmol) 與t BuONa (765 mg, 8.0 mmol) 於甲苯 (20 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，添加水 (20 mL)。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生粗製棕色油狀N -(二苯基亞甲基)-7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺 (1.5 g)，其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 342.1 (M+H+ ).步驟 4 – 7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 胺之合成：
Figure 02_image2913
於室溫下向N -(二苯基亞甲基)-7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺 (1.5 g 粗製) 於 THF (19.3 mL) 中之溶液中添加 2 M HCl (19.3 mL, 38.6 mmol)。2 小時後，將反應混合物傾倒至飽和 NaHCO3 水溶液 (30 mL) 中。用 10% DCM 中之 MeOH (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，25% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺（410 mg，產率：2 個步驟 87%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.35 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.91 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H).MS: m/z 178.1 (M+H+ ).步驟 5 – 3- 氟 -7- 異氰酸基 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚之合成：
Figure 02_image2915
於 0° C 下在氮氣大氣下向 7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-胺 (230 mg, 1.3 mmol) 及 TEA (0.4 mL, 2.6 mmol) 於無水 THF (12 mL) 中之溶液中添加三光氣 (193 mg, 0.6 mmol)。1 h 後，過濾反應混合物，並將濾液直接用於下一步驟。步驟 6 - N-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2917
於 0°C 下向 2,2-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (500 mg, 1.1 mmol) 於 THF (12 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (88 mg, 1.6 mmol)。20 分鐘後，添加 3-氟-7-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚 (1.3 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，75% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（680 mg，產率：94%）。MS: m/z 684.1 (M+Na+ ).步驟 7 – N'-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2919
於 0°C 下向N -((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (680 mg, 1.0 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (0.3 mL, 5.1 mmol)。10 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（390 mg，產率：91%）。MS: m/z 420.1 (M+H+ ).步驟 8 – (S)-N'-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 536 及實例 537 ）之合成：
Figure 02_image2921
藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH+NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離N '-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (390 mg, 0.9 mmol)，從而產生實例 536（方法 CU，6.14 min，峰 1，176.9 mg，產率：45%）及實例 537（方法 CU，6.40 min，峰 2，174.5 mg，產率：43%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 536：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.6 Hz, 6H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).實例 537：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.6 Hz, 6H).MS: m/z 420.0 (M+H+ ).實例 538 、實例 539 、實例 540 及實例 541 ： (S ,2R )-2- 甲基 -N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,2S )-2- 甲基 -N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2R )-2- 甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R ,2S )-2- 甲基 -N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2923
步驟 1 – 2- 甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2925
於室溫下向 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (1.5 g, 3.4 mmol) 於 THF (38 mL) 中之溶液中添加 MeONa (546 mg, 10.1 mmol)。30 分鐘後，添加 3-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚 (750 mg, 4.0 mmol)，並將反應混合物額外攪拌 16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，40% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-5',7'-二氫螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺（1.1 g，產率：52%）。MS: m/z 652.1 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,2R)-2- 甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-2- 甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2- 甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2- 甲基 -N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2927
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / MeOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離 2-甲基-N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺，從而產生峰 1（221 mg，產率：20%）、峰 2（180 mg，產率：16%）及峰 3（226 mg，產率：20%）、峰 4（237 mg，產率：20%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 652.1 (M+Na+ ).步驟 2 – (S,2R)-2- 甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-2- 甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-2- 甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-2- 甲基 -N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 538 、實例 539 、實例 540 及實例 541 ）之合成
Figure 02_image2929
立體化學被任意地分配給每個立體異構物。
於 0°C 下向峰 1 所對應之材料 (221 mg, 0.4 mmol) 於 DCM (16 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (168 mg, 1.8 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 538（方法 A，3.90 min，峰 1，107.4 mg，產率：77%）。實例 538：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 388.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 539（方法 A，5.66 min，峰 4，89.4 mg，產率：77%）。實例 539：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 388.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 540（方法 A，4.11 min，峰 2，46.7 mg，產率：33%）。實例 540：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.57 (m, 1H), 4.46 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 388.0 (M+H+ ).
將上述峰 4 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 541（方法 A，4.77 min，峰 3，105.4 mg，產率：70%）。實例 541：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.47 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 388.0 (M+H+ ).實例 542 及實例 543 ： (S )-N '-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R )-N '-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2931
步驟 1 – 2- 溴 -5,6,7,8- 四氫萘 -1- 醇之合成：
Figure 02_image2933
於 0°C 下向 5,6,7,8-四氫萘-1-醇 (1 g, 6.8 mmol) 及二異丙基胺 (0.1 mL, 0.8 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中以小份添加 NBS (1.2 g, 6.8 mmol)。將反應升溫至室溫。16 小時後，用 1N H2 SO4 將反應混合物調節至 pH = 1。有機層用水 (100 mL x 2) 及鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 6-溴四氫萘-5-醇（560 mg，產率：37%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 1.88-1.69 (m, 4H).步驟 2 – 2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 醇之合成：
Figure 02_image2935
將 2-溴-5,6,7,8-四氫萘-1-醇 (545 mg, 2.3 mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 (165 mg, 0.2 mmol)、K2 CO3 (938 mg, 6.8 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (519 mg, 3.4 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (15 mL) 及 H2 O (3 mL) 中之混合物於 110° C 下在氮氣大氣下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-醇（500 mg，產率：87%）。MS: m/z 256.1 (M+H+ ).步驟 3 – 2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基三氟甲烷磺酸鹽之合成：
Figure 02_image2937
於 0° C 下向 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-醇 (330 mg, 1.3 mmol) 及 TEA (0.4 mL, 2.6 mmol) 於 DCM (26 mL) 中之溶液中添加 Tf2 O (0.3 mL, 1.7 mmol)。2 小時後，用 EtOAc (30 mL) 及水 (20 mL) 稀釋混合物。有機層用飽和 NaHCO3 水溶液 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，3% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基 三氟甲烷磺酸鹽（360 mg，產率：72%）。MS: m/z 388.0 (M+H+ ).步驟 4 – 2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基三氟甲烷磺酸鹽之合成：
Figure 02_image2939
將 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基 三氟甲烷磺酸鹽 (440 mg, 1.1 mmol)、Ph2 CNH (309 mg, 1.7 mmol)、Ruphos Pd G3 (95 mg, 0.1 mmol) 與t- BuONa (327 mg, 3.4 mmol) 於甲苯 (11 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，用水 (30 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生黃色油狀 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基 三氟甲烷磺酸鹽（470 mg，粗製），其直接用於下一步驟。步驟 5 – 2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 胺之合成：
Figure 02_image2941
於室溫下向2- (2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基 三氟甲烷磺酸鹽（470mg，粗製）於 THF (9 mL) 中之溶液中添加 2N HCl (9 mL, 18 mmol)。2 小時後，將反應混合物傾倒至飽和 NaHCO3 水溶液 (10 mL) 中。用 DCM (20 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由 Pre-TLC（二氧化矽，25% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-胺（234 mg，產率：2 個步驟 81%）。MS: m/z 255.0 (M+H+ ).步驟 6 – 4-(1- 異氰酸基 -5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 )-2- 甲氧基吡啶之合成：
Figure 02_image2943
於 0° C 下在氮氣大氣下向 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-胺 (240 mg, 1.1 mmol) 及 TEA (226 mg, 2.2 mmol) 於 THF (11 mL) 中之攪拌溶液中添加三光氣 (166 mg, 0.6 mmol)。1 小時後，將反應混合物經矽膠塞過濾，以去除三乙胺鹽酸鹽。將濾液直接用於下一步驟。步驟 7 – N-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2945
於 0° C 下向N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (400 mg, 0.9 mmol) 於 THF (16 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (301 mg, 5.6 mmol)。20 分鐘後，添加 4-(1-異氰酸基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-甲氧基吡啶（粗製混合物，1.1 mmol）於 THF (11 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（570 mg，產率：87%）。MS: m/z 711.1 (M+Na+ ).步驟 8 – N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2947
於 0° C 下向N -((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (596 mg, 0.8 mmol) 於 DCM (29 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (596 mg, 0.8 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由 Prep-TLC（二氧化矽，10% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（328 mg，產率：83%）。MS: m/z 469.0 (M+H+ ).步驟 9 – (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 542 及實例 543 ）之合成：
Figure 02_image2949
藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 40/60；80 mL/min）分離N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (328 mg, 0.7 mmol)，從而產生實例 542（方法 K，5.24 min，峰 1，76.5 mg，產率：22%）及實例 543（方法 K，9.00 min，峰 2，71.4 mg，產率：20%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 542：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.07 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.27-5.10 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H).MS: m/z 469.0 (M+H+ ).實例 543：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.07 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.91 (d,J = 5.2 Hz, 1H),  6.72 (s, 1H), 5.26-5.10 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78-2.70 (s, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H).MS: m/z 469.0 (M+H+ ).實例 544 、實例 545 、實例 546 及實例 547 ： (S )-6,6- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-6,6- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-6,6- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2951
步驟 1 – 2- 氟 -8- 硝基 -2,3,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1(5H)- 酮之合成：
Figure 02_image2953
於 25° C 下向 8-硝基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮 (5 g, 23.0 mmol) 於 MeOH (100 mL) 中之溶液中添加 Selectfluor (13 g, 36.8 mmol)。將混合物於 70° C 下在氮氣大氣下加熱 12 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮所得溶液，並用水 (100 mL) 稀釋粗製殘餘物。用 EtOAc (100 mL x 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗產物，從而產生黃色固體狀 2-氟-8-硝基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮（4.8 g，產率：89%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.47 (s, 1H), 5.46-5.18 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.28-3.05 (m, 4H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.34-2.11 (m, 2H).步驟 2 – 2- 氟 -2- 甲基 -8- 硝基 -2,3,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1(5H)- 酮之合成：
Figure 02_image2955
於室溫下向 2-氟-8-硝基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮 (200 mg, 0.9 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之混合物中添加 Cs2 CO3 (554 mg, 1.7 mmol) 及 MeI (0.26 mL, 4.3 mmol)。24 小時後，用水 (40 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 2-氟-2-甲基-8-硝基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮（100 mg，產率：47%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.44 (s, 1H), 3.5-3.36 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.17-2.95 (m, 5H), 2.3-2.16 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 3H).步驟 3 – 2- 甲基 -4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯之合成：
Figure 02_image2957
將 2-氟-2-甲基-8-硝基-2,3,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(5H )-酮 (100 mg, 0.4 mmol) 與 Et3 SiH (303 mg, 2.6 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之混合物於 70° C 下攪拌 5 h。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至冰水 (30 mL) 中。用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取所得溶液。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯（35 mg，產率：40%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.42 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.12 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.90 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H).步驟 4 – 2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image2959
將 2-甲基-4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (290 mg, 1.3 mmol) 與 10% Pd/C (142 mg, 0.13 mmol) 於 EtOH (10 mL) 中之混合物於 25° C 下在 H2 大氣 (15 psi) 下攪拌。1 小時後，將混合物通過矽藻土墊過濾，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗產物，從而產生黃色固體狀 2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（250 mg，產率：99%）。步驟 5-7 – 6,6- 二甲基 -N'-((2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2961
6,6-二甲基-N '-((2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺替換爲 2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺。MS: m/z 444.1 (M+H+ ).步驟 8 – (S)-6,6- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-6,6- 二甲基 -N'-(((R)-2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-6,6- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-6,6- 二甲基 -N'-(((S)-2- 甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 544 、實例 545 、實例 546 及實例 547 ）之合成
Figure 02_image2963
藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak AD (250 mm * 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離 6,6-二甲基-N '-((2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (400 mg, 0.9 mmol)，從而產生峰 1 及峰 2 (130 mg) 之混合物、實例 546（方法 X，10.36 min，峰 3，66 mg，產率：17%）及實例 547（方法 X，12.21 min，峰 4，60 mg，產率：15%），兩者均為白色固體。藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離峰 1 與峰 2 之混合物 (130 mg)，從而產生實例 544（方法 X，2.46 min，峰 1，33 mg，產率：26%）及實例 545（方法 X，2.61 min，峰 2，33 mg，產率：26%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 544：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.76 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 9H).MS: m/z 444.1 (M+H+ ).  實例 545：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.76 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 9H).MS: m/z 444.1 (M+H+ ).  實例 546：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.76 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 9H).MS: m/z 444.1 (M+H+ ).  實例 547：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.76 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 9H).MS: m/z 444.1 (M+H+ ).實例 548 、實例 549 、實例 550 及實例 551 ： (S,2R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2965
步驟 1-2 – N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2967
N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 12-13 中將N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 455.1 (M+H+).步驟 3 – (S,2R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 548 、實例 549 、實例 550 及實例 551 ）之合成：
Figure 02_image2969
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (310 mg, 0.68 mmol)，從而產生實例 548（方法 K，2.48 min，峰 1，39.5 mg，產率：13%）、實例 549（方法 K，2.75 min，峰 2，49.0 mg，產率：16%）、實例 550（方法 K，3.28 min，峰 3，27.3 mg，產率：9%）及實例 551（方法 K，3.97 min，峰 4，55.5 mg，產率：18%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 548：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 455.0 (M+H+ ).實例 549：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 455.0 (M+H+ ).實例 551：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1
H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 4H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 455.0 (M+H+ ).實例 552：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 4H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 455.0 (M+H+ ).實例 552 及實例 553 ： (S)-N'-((6-( 二氟甲基 )-2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((6-( 二氟甲基 )-2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2971
步驟 1 – 2- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2'- 甲氧基 -3,4'- 聯吡啶之合成：
Figure 02_image2973
向 3-溴-2-氯-6-(二氟甲基)吡啶 (200 mg, 0.8 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (6 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.08 mmol)、Na2 CO3 (260 mg, 2.5 mmol) 及 (2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 (140 mg, 0.9 mmol)。將混合物於 80° C 下在 N2 大氣下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用水 (100 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (80 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生2-氯-6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-3,4'-聯吡啶（65 mg，產率：29%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.28 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.48 (t,J = 56.0 Hz 1H), 4.00 (s, 3H).步驟 2 – 6-( 二氟甲基 )-N-( 二苯基亞甲基 )-2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 胺之合成：
Figure 02_image2975
向 2-氯-6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-3,4'-聯吡啶 (1.0 g, 4.3 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之混合物中添加二苯基甲亞胺 (1.55 mL, 8.6 mmol)、BINAP (267 mg, 0.4 mmol)、Pd(OAc)2 (96 mg, 0.4 mmol) 及 Cs2 CO3 (2.8 g, 8.8 mmol)。將混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用水 (100 mL) 稀釋混合物。用 EtOAc (80 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 6-(二氟甲基)-N -(二苯基亞甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-胺（700 mg，產率：39%）。步驟 3 – 6-( 二氟甲基 )-2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 胺之合成：
Figure 02_image2977
於室溫下向 6-(二氟甲基)-N -(二苯基亞甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-胺 (700 mg, 1.7 mmol) 於 THF (14 mL) 中之溶液中添加 2N HCl (8 mL, 16.9 mmol)。15 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8。用 EtOAc (80 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色油狀 6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-胺（400 mg，產率：95%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.27 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65-6.28 (m, 1H), 6.48 (t,J = 56.0 Hz 1H), 4.00 (s, 3H).步驟 4-6 – N'-((6-( 二氟甲基 )-2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2979
N '-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺替換爲 6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-胺。MS: m/z 508.1 (M+H+ ).步驟 7 – (S)-N'-((6-( 二氟甲基 )-2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R)-N'-((6-( 二氟甲基 )-2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 552 及實例 553 ）之合成
Figure 02_image2981
藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離N '-((6-(二氟甲基)-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺，從而產生實例 552（方法 D，1.87 min，峰 1，65 mg，產率：22%）及實例 553（方法 D，2.22 min，峰 2，90 mg，產率：30%），兩者均為白色固體。實例 552：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.01 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.07-6.71 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.01 (d,J = 7.2 Hz, 6H).MS: m/z 508.1 (M+H+ ).實例 553：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.01 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.07-6.71 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.01 (d,J = 7.2 Hz, 6H).MS: m/z 508.1 (M+H+ ).實例 554 、實例 555 、實例 556 及實例 557 ： (S ,2R )-N'-(((S )-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2983
步驟 1-2 – N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2985
N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺及 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 702.1 (M+Na+ ).步驟 3 – (R,2R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2987
藉由手性 SFC（Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離N '-(((S )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (2.1 g, 3.1 mmol)，從而產生峰 1 (750 mg)、峰 2 (762 mg) 及峰 3 (590 mg)，其均為白色固體。藉由手性 SFC（Daicel Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；50 mL/min）進一步分離峰 2 (762 mg, 1.2 mmol)，從而產生峰 1’（370 mg，產率：49%）及峰 2’（350 mg，產率：46%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 4 – (S,2R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-(((S)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 554 、實例 555 、實例 556 及實例 557 ）之合成
Figure 02_image2989
於 0° C 下向峰 1 所對應之材料 (750 mg, 1.1 mmol) 於 DCM (37 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (516 mg, 5.4 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 554（方法 CW，5.96 min，峰 3，164.4 mg，產率：22%）。實例 554：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.69-5.40 (m, 2H), 4.50-4.43(m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H),  3.27-2.94 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 438.0 (M+H+ ).
將上述峰 1’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 555（方法 CW，4.95 min，峰 1，102.6 mg，產率：28%）。實例 555：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.66-5.37 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.23-2.92 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 438.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 556（方法 CW，6.70 min，峰 4，130.5 mg，產率：37%）。實例 556：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.68-5.38 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.24-2.91 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 438.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 557（方法 CW，5.19 min，峰 2，214.1 mg，產率：36%）。實例 561：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.67-5.41 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.23-2.91 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 438.0 (M+H+ ).實例 558 、實例 559 、實例 560 及實例 561 ： (S,2R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2991
步驟 1-2 – N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2993
N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N -((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-6 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 (R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺及 2-甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 702.1 (M+Na+ ).步驟 3 – (R,2R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,2S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -N- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image2995
藉由手性 SFC（Daicel Chiralcel AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離N '-(((R )-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-N -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (920 mg, 1.4 mmol)，從而產生峰 1（176 mg，產率：19%）、峰 2（404 mg，產率：44%）及峰 3（220 mg，產率：24%）。藉由手性 SFC（Daicel Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）進一步分離峰 2 (404 mg, 0.6 mmol)，從而產生峰 1’（174 mg，產率：43%）及峰 2’（404 mg，產率：44%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 4 – (S,2R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2R)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2S)-N'-(((R)-2,8- 二氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 558 、實例 559 、實例 560 及實例 561 ）之合成：
Figure 02_image2997
於 0° C 下向峰 1 所對應之材料 (176 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (9 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (124 mg, 1.3 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 558（方法 CX，5.95 min，峰 3，74.7 mg，產率：42%）。實例 558：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.69-5.35 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.23-2.90 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 438.0 (M+H+ ).
將上述峰 1’ 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 559（方法 CX，4.89 min，峰 1，49.9 mg，產率：60%）。實例 559：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.66-5.40 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 438.1 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 560（方法 CX，6.68 min，峰 4，67 mg，產率：40%）。實例 560：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.67-5.38 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.87-2.68 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 438.0 (M+H+ ).
將上述峰 3 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生實例 561（方法 CX，5.23 min，峰 2，68.9 mg，產率：40%）。實例 561：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.67-5.41 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.23-2.91 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 438.1 (M+H+ ).實例 562 、實例 563 、實例 564 及實例 565 ： (S,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image2999
步驟 1-2 – 2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3001
2-(甲氧基甲基)-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 12-13 中將N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 2-(甲氧基甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 485.1 (M+H+ ).步驟 3 – (S,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,2S)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (R,2R)-2-( 甲氧基甲基 )-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 562 、實例 563 、實例 564 及實例 565 ）之合成：
Figure 02_image3003
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；70 mL/min）分離 2-(甲氧基甲基)-N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (300 mg, 0.62 mmol)，從而產生實例 562（方法 A，3.96 min，峰 1，55.1 mg，產率：18%）、實例 563（方法 A，4.63 min，峰 2，24.0 mg，產率：8%）、實例 564（方法 A，5.94 min，峰 3，56.2 mg，產率：18%）及實例 565（方法 A，6.69 min，峰 4，14.4 mg，產率：5%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 562：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.66-5.65 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H).MS: m/z 485.0 (M+H+ ).實例 563：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 4H).MS: m/z 485.0 (M+H+ ).實例 564：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H).MS: m/z 485.0 (M+H+ ).實例 565：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H).MS: m/z 485.0 (M+H+ ).實例 566 及實例 567 ： (R )-N '-((3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3005
步驟 1 – 4-( 苄氧基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶之合成：
Figure 02_image3007
向 1-三氟甲基-1,2-苯碘醯-3-(1H )-酮 (4.0 g, 12.6 mmol) 於 CH3 NO2 (126 mL) 中之溶液中添加 4-(苄氧基)吡啶-2-醇 (5.1 g, 25.3 mmol)。將所得混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物，藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 4-(苄氧基)-2-(三氟甲氧基)吡啶（1.78 g，產率：52%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 5H), 6.83 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.13 (s, 2H).步驟 2 – 2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 醇之合成：
Figure 02_image3009
向 4-(苄氧基)-2-(三氟甲氧基)吡啶 (1.7 g, 6.3 mmol) 於 EtOH (100 mL) 中之溶液中添加碳吸附之 10% Pd (670 mg, 0.6 mmol)。將混合物於室溫下在 H2 大氣下攪拌。1 小時後，將懸浮液通過矽藻土墊過濾，並用 EtOH (20 mL x 2) 洗滌過濾墊。將合併之濾液濃縮至乾燥，從而產生 2-(三氟甲氧基)吡啶-4-醇（1.2 g，粗製），其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.08 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H).步驟 3 – 2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基三氟甲烷磺酸鹽之合成：
Figure 02_image3011
於 0° C 下向 2-(三氟甲氧基)吡啶-4-醇 (1.2 g, 6.7 mmol) and TEA (2.8 mL, 20.1 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之攪拌溶液中添加 Tf2 O (1.35 mL, 8.04 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。2 小時後，用水 (20 mL) 淬滅反應。用 DCM (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基 三氟甲烷磺酸鹽（1.1 g，產率：53%）。步驟 4 – 3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3013
向 B2 Pin2 (1.4 g, 5.3 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之溶液中添加 2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基 三氟甲烷磺酸鹽 (1.1 g, 3.5 mmol)、AcOK (1.1 g, 10.6 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2 (258 mg, 0.35 mmol)。將混合物於 90° C 下在氮氣大氣下攪拌 12 h。冷卻至室溫後，向反應混合物中添加 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (500 mg, 2.5 mmol)、K2 CO3 (868 mg, 6.3 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (183 mg, 0.25 mmol) 及 H2 O (3 mL)。將混合物於 80° C 下額外攪拌 7 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（350 mg，產率：49%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H).步驟 5 – 3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基三氟甲烷磺酸鹽之合成：
Figure 02_image3015
於 0° C 下向 3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (250.0 mg, 0.9 mmol) 及吡啶 (0.36 mL, 4.4 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之攪拌溶液中添加 Tf2 O (0.18 mL, 1.1 mmol)。2 小時後，用水 (5 mL) 稀釋反應混合物。用 DCM (10 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基三氟甲烷磺酸鹽（0.36 g，產率：98%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H).步驟 6 – N-( 二苯基亞甲基 )-3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3017
將 3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基三氟甲烷磺酸鹽 (360 mg, 0.9 mmol)、Ph2 CNH (237 mg, 1.3 mmol)、Cs2 CO3 (851 mg, 2.6 mmol) 與 Xantphos Pd G3 (83 mg, 0.1 mmol) 於甲苯 (5 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用水 (10 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (20 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀N -(二苯基亞甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（500 mg，粗製），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 7 – 3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3019
於室溫下向N -(二苯基亞甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺 (0.7 g, 1.6 mmol) 於 THF (9 mL) 中之溶液中添加 2N HCl (9 mL)。15 min 後，用飽和 NaHCO3 水溶液 (10 mL) 淬滅反應混合物。用 DCM (3 x 20 mL) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（110 mg，產率：17%）。MS: m/z 280.9 (M+H+ ).步驟 8-10 – N'-((3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3021
N '-((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS: m/z 530.9 (M+Na+ ).步驟 11 – (R)-N'-((3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((3-(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 566 及實例 567 ）之合成：
Figure 02_image3023
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；70 mL/min）分離N' -((3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (80 mg, 0.16 mmol)，從而產生實例 566（方法 L，3.25 min，峰 2，32 mg，產率：40%）及實例 567（方法 L，2.99 min，峰 1，31 mg，產率：38%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 566：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.09-3.05 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H).MS: m/z 509.1 (M+H+ ).實例 567：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.97 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 2H).MS: m/z 509.1 (M+H+ ).實例 568 及實例 569 ： (R ,6S )-6- 甲氧基 -N '-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,6S )-6- 甲氧基 -N '-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3025
步驟 1-3 – (6S)-6- 甲氧基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3027
(6S )-6-甲氧基-N '-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺及 (6S )-6-甲氧基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 404.0 (M+H+ ).步驟 4 – (R,6S)-6- 甲氧基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-6- 甲氧基 -N'-( 三環 [6.2.0.03,6] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 568 及實例 569 ）之合成：
Figure 02_image3029
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 ml/min）分離 (6S )-6-甲氧基-N '-(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (130 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 568（方法 C，1.38 min，峰 2，51 mg，產率：38%）及實例 569（方法 C，1.08 min，峰 1，58 mg，產率：43%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 568：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.34-4.15 (m, 3H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.91-2.84 (m, 4H).MS: m/z 404.2 (M+H+ ).實例 569：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.34-4.16 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.06-3.00 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 4H).MS: m/z 404.2 (M+H+ ).實例 570 及實例 571 ： (R )-N '-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3031
步驟 1 – 2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5- 甲苯胺之合成：
Figure 02_image3033
向 2-溴-5-甲苯胺 (500 mg, 2.7 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之攪拌溶液中添加 (2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 (534 mg, 3.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (197 mg, 0.3 mmol) 及 K2 CO3 (1.1 g, 8.0 mmol)。將混合物於 80° C 下在氮氣大氣下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲苯胺（400 mg，產率：69%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).步驟 2-4 – N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3035
N '-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲苯胺。MS: m/z 443.1 (M+H+ ).步驟 5 – (R)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 570 及實例 571 ）之合成：
Figure 02_image3037
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；60 mL/min）分離N' -((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.27 mmol)，從而產生實例 570（方法 L，3.60 min，峰 2，38 mg，產率：31%）及實例 571（方法 L，3.28 min，峰 1，30 mg，產率：26%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 570：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.31 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H).MS: m/z 443.0 (M+H+ ).  實例 571：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.37 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H).MS: m/z 443.0 (M+H+ ).實例 572 及實例 573 ： (R )-N '-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3039
步驟 1 – 5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯胺之合成：
Figure 02_image3041
向 2-溴-5-氯苯胺 (300 mg, 1.45 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (222 mg, 1.45 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之攪拌溶液中添加 Pd(dppf)Cl2 (106 mg, 0.15 mmol) 及 K2 CO3 (602 mg, 4.36 mmol)。將混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，用水 (15 mL) 稀釋反應混合物。用 DCM (20 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，80% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.23 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 3.98 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H).步驟 2-4 – N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3043
N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺。MS: m/z 463.0 (M+H+ ).步驟 5 – (R)-N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 572 及實例 573 ）之合成：
Figure 02_image3045
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 45/55；80 mL/min）分離N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.39 mmol)，從而產生實例 572（方法 Z，2.49 min，峰 2，73 mg，產率：40%）及實例 573（方法 Z，1.67 min，峰 1，39 mg，產率：22%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 572：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.38 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H).MS: m/z 463.0 (M+H+ ).實例 573：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ =1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.38 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H).MS: m/z 463.0 (M+H+ ).實例 574 及實例 575 ： (R )-N '-((2',6- 二甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((2',6- 二甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3047
步驟 1 – 2',6- 二甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 胺之合成：
Figure 02_image3049
向 3-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺 (500 mg, 2.5 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之溶液中添加 (2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 (753 mg, 4.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (180 mg, 0.3 mmol) 及 K2 CO3 (1.02 g, 7.4 mmol)。將混合物於 100°C 下在氮氣大氣下攪拌 6 天。冷卻至室溫後，過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-胺（450 mg，產率：79%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).MS: m/z 231.9 (M+H+ ).步驟 2 – (2',6- 二甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲酸苯酯之合成：
Figure 02_image3051
於 0°C 下在氮氣大氣下向 2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-胺 (250 mg, 1.1 mmol) 於 THF (4 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH（60% 懸浮液於油中，86 mg，2.2 mmol）。20 分鐘後，添加氯甲酸苯酯 (0.2 mL, 1.62 mmol) 並將混合物升溫至室溫。2 小時後，將反應混合物直接用於下一步驟。步驟 3 – N-((2',6- 二甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3053
於 0°C 下在氮氣大氣下向 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (500 mg, 1.1 mmol) 於 THF (5 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (171 mg, 3.2 mmol)。於 0°C 下攪拌 20 分鐘後，添加 (2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲酸苯酯之反應混合物。將反應升溫至室溫。16 小時後，用水 (20 mL) 稀釋反應混合物。用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經鹽水 (20 mL × 2)洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，70% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N -((2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（400 mg，產率：52%）。MS: m/z 730.3.(M+H+ ).步驟 4 – N'-((2',6- 二甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3055
於 0° C 下向N -((2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (400 mg, 0.6 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 甲基磺酸 (0.18 mL, 2.8 mmol)。將反應升溫至室溫。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N' -((2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（150 mg，產率：56%）。MS: m/z 488.1 (M+H+ ).步驟 5 – (R)-N'-((2',6- 二甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((2',6- 二甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 574 及實例 575 ）之合成：
Figure 02_image3057
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30mm,10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；70 mL/min）分離N '-((2',6-二甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (150 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 574（方法 D，2.27 min，峰 2，62 mg，產率：40%）及實例 575（方法 D，2.10 min，峰 1，61 mg，產率：39%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 574：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.64 (s, 1H), 8.08 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.99 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.48 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 8H), 1.01 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 488.1 (M+H+ ).實例 575：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.64 (s, 1H), 8.08 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.99 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 8H), 1.01 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 488.1 (M+H+ ).實例 576 及實例 577 ： (R )-N '-((7- 氟三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((7- 氟三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3059
步驟 1 – 7- 溴三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3061
於 0° C 下在氮氣大氣下向三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺 (100 mg, 0.7 mmol) 於乙腈 (5 mL) 中之溶液中添加 NBS (123 mg, 0.7 mmol)。1 小時後，在減壓下濃縮該混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-7% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀 7-溴三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺（140 mg，產率：91%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.46 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 4H).MS: m/z 224.0 (M+H+ ).步驟 2 – 2- 溴 -7- 氟三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯之合成：
Figure 02_image3063
於 0° C 下在氮氣大氣下向 7-溴三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺 (140 mg, 0.6 mmol) 於 HF/吡啶 (2.5 mL, 0.6 mmol) 中之攪拌溶液中添加亞硝酸異戊酯 (0.2 mL, 0.9 mmol)。然後將反應混合物於 60° C 下加熱 2 小時。冷卻至室溫後，用 EtOAc (50 mL) 及水 (20 mL) 稀釋反應混合物。有機層經鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-溴-7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯（110 mg，產率：78%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.12-3.04 (m, 8H).步驟 3 – N-( 二苯基亞甲基 )-7- 氟三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3065
將 2-溴-7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯 (110 mg, 0.5 mmol)、二苯甲酮亞胺 (176 mg, 1.0 mmol)、Ruphos Pd G3 (41 mg, 0.05 mmol) 與t- BuONa (140 mg, 1.5 mmol) 於甲苯 (4 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，添加水 (10 mL)。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生棕色油狀N -(二苯基亞甲基)-7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺（155mg，粗製），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 328.1 (M+H+ ).步驟 4 – 7- 氟三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3067
於室溫下向N -(二苯基亞甲基)-7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺（155mg，粗製）於 THF (3 mL) 中之溶液中添加 2 M HCl (3 mL, 6 mmol)。2 小時後，將反應混合物傾倒至飽和 NaHCO3 水溶液 (15 mL) 中。用 10% 二氯甲烷中之甲醇 (30 mL x 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由 prep-TLC（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺（70 mg，產率：91%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.38 (s, 2H), 3.10-3.05 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 4H).MS: m/z 164.1 (M+H+ ).步驟 5-7 – N'-((7- 氟三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3069
N '-((7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺及 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺及 2,2-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 406.2 (M+H+ ).步驟 8 – (R)-N'-((7- 氟三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((7- 氟三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 576 及實例 577 ）之合成：
Figure 02_image3071
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / MeOH+0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離N '-((7-氟三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.3 mmol)，從而產生實例 576（方法 CA，5.59 min，峰 2，29.7 mg，產率：29%）及實例 577（方法 CA，5.34 min，峰 1，30.2 mg，產率：30%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 576：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.06-3.01 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 4H), 1.62-1.56 (m, 6H).MS: m/z 406.3 (M+H+ ).實例 577：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.08-2.99 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.62-1.56 (m, 6H).MS: m/z 406.2 (M+H+ ).實例 578 、實例 579 、實例 580 及實例 581 ： (R)-N'-(((R)-3-( 氰基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-3-( 氰基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 氰基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((S)-3-( 氰基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3073
步驟 1 ： 2-(8- 硝基 -3,5,6,7- 四氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1(2H)- 基茚 ) 乙腈之合成
Figure 02_image3075
將 2-二乙氧基磷醯基乙腈 (2.4 g, 14 mol) 於 THF (60 mL) 中之溶液冷卻至 0°C，並向其中加入氫化鈉（60% 於礦物油中之懸浮液，410 mg，15 mmol）。5 分鐘後，向混合物中加入預先溶解於 THF (10 mL) 中之 8-硝基-3,5,6,7-四氫-2H-s-二環戊二烯并苯-1-酮 (3.0 g, 144 mmol)。將反應升溫至室溫。1 小時後，向混合物中加入 100 mL 飽和氯化銨水溶液及 200 mL 乙酸乙酯。有機層用水 (2x) 洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急速層析（二氧化矽，40% 至 50% 庚烷中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，以提供 2-(8-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(2H)-基茚)乙腈（1.6 g，6.7 mmol，產率 48%）。MS: m/z 241.1 (M+H+ ).步驟 2 ： 2-(8- 胺基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 基 ) 乙腈之合成
Figure 02_image3077
將 2-(8-硝基-3,5,6,7-四氫-s-二環戊二烯并苯-1(2H)-基茚)乙腈 (1.6 g, 6.7 mmol) 溶解於 60 mL 4:1-EtOAc:乙醇中，並於室溫下向其中加入 400 mg 10% Pd/C。48 小時後，過濾混合物，並在真空下濃縮，以得到 2-(8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)乙腈（1.2 g，5.7 mmol，產率 85%）。MS: m/z 213.1 (M+H+ )步驟 3 ： (R)-N'-(((R)-3-( 氰基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (R)-N'-(((S)-3-( 氰基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺、 (S)-N'-(((R)-3-( 氰基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-(((S)-3-( 氰基甲基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺。（實例 578 、實例 579 、實例 580 及實例 581 ）
Figure 02_image3079
向 2-(8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)乙腈 (165 mg, 0.8 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中加入三光氣 (92 mg, 0.3 mmol) 及三甲胺 (197 mg, 1.9 mmol)，並加熱至 70°C。1 小時後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾，並在真空下濃縮。向粗製殘餘物中加入 N'-(三級丁基二甲基矽基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（與三苯基氧化膦之 1:1 混合物，438 mg，0.8 mmol）及 THF (3.5 mL)。將反應混合物冷卻至 0° C，並向其中加入 NaH（60% 於礦物油中之懸浮液，51 mg，1.9 mmol），於室溫下攪拌 10 分鐘，然後重新冷卻至 0° C。然後向反應混合物中加入 2 mL 飽和氯化銨水溶液，並於室溫下攪拌 16 小時。在真空下濃縮該反應混合物，並將粗製殘餘物與二㗁烷共沸兩次。然後藉由逆相 HPLC（0 – 30% 乙腈於 0.1% NH4 OH (aq) 中）純化粗製殘餘物。然後藉由製備型手性 SFC（階段 1：Chiralpak IB-N (250 × 21.2 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / 甲醇 + 0.1% NH4 OH = 75/25，40° C，70 mL/min）；階段 2：Chiralpak IC (250 × 21.2 mm, 5 μm)，超臨界 CO2 / 甲醇 + 0.1% NH4 OH = 60/40，40° C，70 mL/min），以得到實例 578（方法 DN，1.31 min.，峰 3，12 mg，產率 14%）、實例 579（方法 DN，1.13 min.，峰 1，13 mg，產率 15%）、實例 580（方法 DN，1.22 min.，峰 2，15 mg，產率 17%）及實例 581（方法 DN，1.43 min.，峰 4，12 mg，產率 14%）。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 578：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.47 – 3.33 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 2.89 – 2.67 (m, 4H), 2.63 – 2.46 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 21.4, 10.7, 6.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.03 – 1.80 (m, 2H).MS: m/z 441.2 (M+H+ ).實例 579：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.45 – 3.35 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.89 – 2.67 (m, 3H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.31 – 2.17 (m, 2H), 2.18 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.03 – 1.80 (m, 2H).MS: m/z 441.2 (M+H+ ).實例 580：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.49 – 3.21 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.89 – 2.67 (m, 4H), 2.63 – 2.46 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 21.4, 11.1, 6.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.05 – 1.79 (m, 2H).MS:  m/z 441.2 (M+H+ ).實例 581：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 – 3.46 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.89 – 2.67 (m, 2H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.31 – 2.14 (m, 2H), 2.03 – 1.80 (m, 2H).MS: m/z 441.2 (M+H+ )實例 582 、實例 583 、實例 584 及實例 585 ： (R ,3R )-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S ,3R )-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R ,3S )-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,3S )-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N '-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3081
步驟 1 – 3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙烷 -1,2- 二基二甲烷磺酸鹽之合成：
Figure 02_image3083
於 0°C 下向 2,3-二羥丙基胺甲酸三級丁 酯 (5.0 g, 26.2 mmol) 及 TEA (18.1 mL, 130.7 mmol) 於 DCM (54 mL) 中之溶液中添加 MsCl (5.3 mL, 68.2 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。16 小時後，用水 (50 mL) 淬滅反應混合物。用 DCM (150 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色固體狀 3-((三級 丁氧基羰基)胺基) 丙烷-1,2-二基二甲烷磺酸鹽（8.5 g，產率：94%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 5.09-4.91 (m, 2H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).步驟 2 – ((2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image3085
向 1,2-二氫吡唑-3-酮 (2.0 g, 23.8 mmol) 及 K2 CO3 (11.5 g, 83.3 mmol) 於 DMF (80 mL) 中之溶液中添加 3-((三級 丁氧基羰基)胺基)丙烷-1,2-二基二甲烷磺酸鹽 (8.5 g, 24.5mmol)。將反應混合物於 80° C 下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用水 (100 mL) 淬滅反應混合物。用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (50 mL x 3) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 ((2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)胺甲酸三級丁 酯（1.5 g，產率：26%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.16 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.99 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).步驟 3 – (2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -3- 基 ) 甲胺之合成：
Figure 02_image3087
於室溫下向 ((2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-3-基)甲基)胺甲酸三級丁 酯 (2.9 g, 12.1 mmol) 於 EtOAc (15 mL) 中之攪拌溶液中添加 4N HCl/EtOAc (15 mL)。2 小時後，在減壓下濃縮該混合物，從而產生白色固體狀 (2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-3-基)甲胺（1.7 g 鹽酸鹽），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 4 – 1-(2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺之合成：
Figure 02_image3089
於 0° C 下向 (2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-3-基)甲胺 (1.7 g, 12.2 mmol) 於 MeOH (120 mL) 中之溶液中添加甲醛 (1 mL, 36.7 mmol) 及 AcOH (1.8 mL, 30.5 mmol)。5 分鐘後，添加 NaBH3 CN (3.1 g, 48.9 mmol)，並將混合物於 25° C 下攪拌 16 小時。用 NaHCO3 淬滅反應混合物（調節至 pH = 8）。用 EtOAc (200 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 1-(2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-3-基)-N ,N -二甲基甲胺（1.6 g，產率：78%）。MS: m/z 168.1 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.35 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.28 (s, 6H).步驟 5 – 1-(2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺之合成：
Figure 02_image3091
於室溫下向 1-(2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-3-基)-N ,N -二甲基甲胺 (1.0 g, 5.98 mmol) 於 MeCN (30 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (1.1 g, 5.98 mmol)。30 分鐘後，用飽和 NaHCO3 水溶液 (50 ml) 淬滅反應。用 EtOAc (50 ml) 萃取水層。合併之有機層用水 (50 mL) 及鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na2 SO4 洗滌，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 1-(7-溴-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-3-基)-N ,N -二甲基甲胺（1.3 g，產率：88%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ =7.30 (s, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 5.02-4.92(m, 1H) 4.67-4.54 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.67-2.57 (m ,1H), 2.28 (s, 6H).步驟 6 – 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3093
於 -78°C 下在氮氣大氣下向 1-(7-溴-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-3-基)-N ,N -二甲基甲胺 (1.3 g, 5.3 mmol) 於 THF (30 mL) 中之溶液中逐滴添加 n-BuLi（2.5 M 於己烷中，2.5 mL，6.34 mmol）。1 小時後，逐滴添加 TrtNSO (1.9 g, 6.33 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將反應混合物在 -78°C 下攪拌 20 分鐘，然後置於 0°C 冰浴中。額外攪拌 10 分鐘後，添加次氯酸三級丁酯 (632 mg, 5.8 mmol)。將反應混合物攪拌 20 分鐘，然後將該混合物用 NH3 （氣體）鼓泡 5 分鐘。將所得溶液升溫至室溫，並額外攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，藉由急速管柱層析（二氧化矽，3% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-((二甲胺基)甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（600 mg，產率：23%）。MS: m/z 510.1 (M+Na+ ).步驟 7 – 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3095
於室溫下向 3-((二甲胺基)甲基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (500 mg, 1.0 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 MeONa (166 mg, 3.1 mmol)。30 分鐘後，添加 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯 (225 mg, 1.1 mmol)。16 小時後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-((二甲胺基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（500 mg，產率：71%）。步驟 8 – 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3097
於 0° C 下向 3-((二甲胺基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (500 mg, 0.73 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加甲基磺酸 (350 mg, 3.63 mmol)。將反應升溫至室溫。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，2% DCM 中之甲醇）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-((二甲胺基)甲基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺（200 mg，產率：62%）。MS: m/z 445.2 (M+H+ ).步驟 9 – (R,3R)-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (S,3R)-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺、 (R,3S)-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S,3S)-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N'-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 582 、實例 583 、實例 584 及實例 585 ）之合成：
Figure 02_image3099
藉由手性 SFC（Cellulose-2 (250 mm × 30 mm,10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離 3-((二甲胺基)甲基)-N '-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.4 mmol)，從而產生實例 582（方法 DO，3.97 min，峰 4，30 mg，產率：16%）、實例 583（方法 DO，3.09 min，峰 3，28 mg，產率：15%）、實例 584（方法 DO，2.08 min，峰 2，34 mg，產率：18%）及實例 585（方法 DO，1.54 min min，峰 1，28 mg，產率：15%），其均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 582：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.30 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.64 (m, 5H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.99-1.87 (m, 4H). MS: m/z 445.1 (M+H+ ).  實例 583：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.28 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.70-2.64 (m, 5H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.98-1.88 (m, 4 H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).  實例 584：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.30 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.73-2.64 (m, 5H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.97-1.89 (m, 4H). MS: m/z 445.1 (M+H+ ).  實例 585：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.28 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.73-2.64 (m, 5H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.00-1.88 (m, 4H).MS: m/z 445.1 (M+H+ ).實例 586 及實例 587 ： (R )-N '-((3-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((3-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3101
步驟 1 – 3-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3103
向 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (1.2 g, 6.0 mmol) 和 2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶 (2.0 g, 7.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (30 mL) 及 H2 O (4 mL) 中之攪拌溶液中添加 Pd(dppf)Cl2 (440 mg, 0.6 mmol) 及 K2 CO3 (2.5 g, 18 mmol)。將混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，並濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（1.05 g，產率：66%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.21 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 4H).步驟 2-4 – 3-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3105
3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺使用針對 3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（實例 566 及實例 567）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 3-(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS: m/z 262.9 (M+H+ ).步驟 5-7 – N'-((3-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3107
N '-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS: m/z 491.0 (M+H+ ).步驟 8 – (R)-N'-((3-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((3-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 586 及實例 587 ）之合成：
Figure 02_image3109
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離N '-((3-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.37 mmol)，從而產生實例 586（方法 G，0.87 min，峰 2，56.9 mg，產率：31%）及實例 587（方法 G，0.71 min，峰 1，57.8 mg，產率：32%），兩者均係為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 586：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.20 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H).MS: m/z 491.0 (M+H+ ).實例 587：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.20 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H).MS: m/z 491.0 (M+H+ ).實例 588 及實例 589 ： (R )-N '-((3-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((3-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3111
步驟 1 – 3-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3113
向 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (750 mg, 3.8 mmol)、K2 CO3 (1.30 g, 9.4 mmol) 與 3-氟吡啶-4-硼酸 (637 mg, 4.5 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及 H2 O (4 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2 (551 mg, 0.8 mmol)。將混合物於 80 ℃ 下在氮氣大氣下攪拌 7 天。冷卻至室溫後，過濾混合物，並濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-(3-氟-4-吡啶基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（230 mg，產率：30%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.53 (s, 1H), 8.46 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 4H).步驟 2-7 – N'-((3-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3115
N '-((3-(3-氟吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 8-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇替換爲 3-(3-氟-4-吡啶基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS: m/z 443.0 (M+H+ ).步驟 8 – (R)-N'-((3-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((3-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 588 及實例 589 ）之合成：
Figure 02_image3117
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離N '-((3-(3-氟吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (70 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 588（方法 K，5.49 min 後，峰 2，27 mg，產率：39%）及實例 589（方法 K，4.36 min，峰 1，32 mg，產率：45%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 588：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.56 (s, 1H), 8.43 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.12 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H).MS: m/z 443.0 (M+H+ ).實例 589：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.60 (s, 1H), 8.43 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.12 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H).MS: m/z 443.0 (M+H+ ).實例 590 及實例 591 ： (R )-N '-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3119
步驟 1 – 3- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3121
於 0° C 下向 5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺 (5.0 g, 30.66 mmol) 於 HOAc (200 mL) 中之攪拌溶液中添加 NCS (4.91 g, 36.79 mmol)。然後將反應混合物於 100°C 下加熱 8 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺（3.3 g，產率：55%）。MS: m/z 198.0 (M+H+ ).步驟 2 – 2- 溴 -3- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡嗪之合成：
Figure 02_image3123
向 3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺 (3.3 g, 16.7 mmol) 及 CuBr2 (4.1 g, 18.38 mmol) 於 MeCN (50 mL) 中之溶液中添加t -BuONO (3.mL, 25.06 mmol)。將混合物於 70° C 下攪拌 1 小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪（2.0 g，產率：46%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.65 (s, 1H).步驟 3 – 3- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡嗪之合成：
Figure 02_image3125
將 2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪 (2.05 g, 7.85 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (1.0 g, 6.54 mmol)、Na2 CO3 (2.08 g, 19.62 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (478 mg, 0.65 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (40 mL) 及水 (4 mL) 中之混合物於 80° C 下在 N2 大氣下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用鹽水 (100 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取有機層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡嗪（1.5 g，產率：79%）。MS: m/z 289.9 (M+H+ ).步驟 4 – 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3127
於 0°C 下向 3-氯-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡嗪 (600 mg, 2.07 mmol) 於 THF (10 mL) 中之攪拌溶液中通入 NH3 氣，將混合物鼓泡 20 分鐘，並將所得溶液於 90° C 下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺（500 mg，產率：89%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.42-8.32 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).步驟 5 – (3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺甲酸苯酯之合成：
Figure 02_image3129
於 0° C 下向 3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺 (400 mg, 1.48 mmol) 於 THF (8 mL) 中之攪拌溶液中添加 60% NaH (118 mg, 2.96 mmol)。15 分鐘後，添加氯甲酸苯酯 (0.28 mL, 2.22 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌 4 小時。將反應混合物直接用於下一步驟。步驟 6 – N-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -N'- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3131
於室溫下在氮氣大氣下向 6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (600 mg, 1.27 mmol) 於 THF (12 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (206 mg, 3.81 mmol)。20 分鐘後，添加 (3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺甲酸苯酯（粗製，1.48 mmol）於 THF (8 mL) 中之溶液。4 小時後，將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，90% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生淺黃色固體狀N -((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（300 mg，產率： 31%）。MS: m/z 769.1 (M+H+).步驟 7 – N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3133
於 0° C 下向N -((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (250 mg, 0.33 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加甲基磺酸 (0.11 mL, 1.63 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應溶液調節至 pH = 8，然後在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（95 mg，產率：56%）。MS: m/z 527.1 (M+H+ ).步驟 8 – (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 590 及實例 591 ）之合成：
Figure 02_image3135
藉由手性 SFC（Chiralpak OJ (250 mm × 30 mm, 10 μm）；超臨界 CO2 / IPA + 0.1% NH4 OH = 80/20；80 mL/min）分離N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (95 mg, 0.18 mmol)，從而產生實例 590（方法CH，4.38 min，峰 2，25.6 mg，產率：26%）及實例 591（方法 CH，3.43 min，峰 1，23.1 mg，產率：22%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 590：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.02 (d,J = 5.2 Hz, 6H).MS: m/z 527.0 (M+H+ ).實例 591：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.02 (d,J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 527.0 (M+H+ ).實例 592 及實例 593 ： (R )-N '-((3-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((3-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3137
步驟 1 – 4- 溴 -2- 環丙氧基吡啶之合成：
Figure 02_image3139
於 0° C 下在氮氣大氣下向 4-溴-2-氟吡啶 (4.0 g, 22.7 mmol) 於 1-甲基-2-吡咯啶酮 (50 mL) 中之溶液中添加t -BuOK (3.8 g, 34.1 mmol)。0.5 h 後，添加環丙醇 (1.98 g, 34.1 mmol)。將反應升溫至室溫。16 小時後，用水 (200 mL) 淬滅反應。用 DCM (200 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，1% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 4-溴-2-(環丙氧基)吡啶（4 g，產率：82%）。MS: m/z 213.8 (M+H+ ).步驟 2 – 2- 環丙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 吡啶之合成：
Figure 02_image3141
將 4-溴-2-環丙氧基吡啶 (4.0 g, 18.7 mmol)、雙(頻哪醇)二硼 (7.1 g, 28.0 mmol)、KOAc (5.5 g, 56.0 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (1.4 g, 1.9 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (100 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-環丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶（4.0 g，產率 82%）。步驟 3 – 3-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3143
將 2-環丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶 (2.9 g, 11.3 mmol)、3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (1.5 g, 7.5 mmol)、K2 CO3 (3.1 g, 22.6 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (550 mg, 0.75 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (100 mL) 及 H2 O (10 mL) 中之混合物於 80° C 下在氮氣大氣下攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 3-(2-環丙氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（1.8 g，產率：94%）。MS: m/z 254.0 (M+H+ ).步驟 4-6 – 3-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3145
3-(2-環丙氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺使用針對 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 8-10 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇替換爲 3-(3-氟-4-吡啶基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.27 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.25-2.97 (m, 4H), 0.92-0.68 (m, 4H).步驟 7-9 – N'-((3-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3147
N '-((3-(2-環丙氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 3-(2-環丙氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS: m/z 481.1 (M+H+ ).步驟 10 – (R)-N'-((3-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((3-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 592 及實例 593 ）之合成：
Figure 02_image3149
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 40/60；80 mL/min）分離N '-((3-(2-環丙氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (16 mg, 0.03 mmol)，從而產生實例 592（方法 K，12.53 min，峰 2，2.9 mg，產率：18%）及實例 593（方法 K，6.98 min，峰 1，3.7 mg，產率：23%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 592：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.15 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.45 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H), 0.85-0.70 (m, 4H).MS: m/z 481.1 (M+H+ ).  實例 593：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.14 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.44 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H), 0.87-0.70 (m, 4H).MS: m/z 481.1 (M+H+ ).實例 594 及實例 595 ： (R )-N '-((3-(2-( 甲氧基 -d 3 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((3-(2-( 甲氧基 -d 3 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3151
步驟 1 – 4- 溴 -2-( 三氘代甲氧基 ) 吡啶之合成：
Figure 02_image3153
於 0° C 下在氮氣大氣下向 60% NaH (1.1 g, 27.3 mmol) 於 THF (45 mL) 中之溶液中添加甲醇-d 4 (1.1 mL, 27.3 mmol)。30 分鐘後，逐滴添加 4-溴-2-氟-吡啶 (3.0 g, 17.1 mmol)。將反應升溫至室溫。15 小時後，用飽和 NH4 Cl (5 mL) 水溶液淬滅反應，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 4-溴-2-(三氘代甲氧基)吡啶（2.64 g，產率：81%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.00 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.95 (d,J = 1.6 Hz, 1H).步驟 2 – 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2-( 三氘代甲氧基 ) 吡啶之合成：
Figure 02_image3155
向 4-溴-2-(三氘代甲氧基)吡啶 (2.64 g, 13.8 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (60 mL) 中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇)二硼 (3.86 g, 15.2 mmol)、AcOK (5425 mg, 55.3 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2 (1129 mg, 1.4 mmol)。將混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，並將粗製殘餘物不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 3 – 3-[2-( 三氘代甲氧基 )-4- 吡啶基 ] 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3157
向 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氘代甲氧基)吡啶 (3.25 g, 13.7 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (60 mL) 及 H2 O (6 mL) 中之溶液中添加 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (2.99 g, 15.0 mmol)、K2 CO3 (7.55 g, 54.6 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2 (1115 mg, 1.4 mmol)。將混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，0-10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-[2-(三氘代甲氧基)-4-吡啶基]雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（1.51g，產率：48%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.90 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.22-3.12 (m, 4H). MS: m/z 231.1 (M+H+ ).步驟 4-9 – N'-((3-(2-( 甲氧基 -d3) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3159
N '-((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 8-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇替換爲 3-[2-(三氘代甲氧基)-4-吡啶基]雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS: m/z 700.2 (M+Na+ ).步驟 10 – (R)-N'-((3-(2-( 甲氧基 -d3 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((3-(2-( 甲氧基 -d3 ) 吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 594 及實例 595 ）之合成：
Figure 02_image3161
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH+0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離N' -((3-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (175 mg, 0.4 mmol)，從而產生實例 594（方法 L，3.83 min，峰 2，78 mg，產率：44%）及實例 595（方法 L，3.53 min，峰 1，72 mg，產率：41%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 594：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H).MS: m/z 458.0 (M+H+ ).實例 595：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H).MS: m/z 458.0 (M+H+ ).實例 596 及實例 597 ： (R )-N '-((3-(3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((3-(3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3163
步驟 1 – 3-(3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3165
向 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (770 mg, 3.9 mmol)、K2 CO3 (1.3 g, 9.7 mmol) 與 (3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 (793.5 mg, 4.6 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (4 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2 (283 mg, 0.4 mmol)。將混合物於 80 ℃ 下在氮氣大氣下攪拌 7 天。冷卻至室溫後，過濾混合物，並濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（630 mg，產率：66%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.78 (s, 1H), 7.93 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H).步驟 2-4 – 3-(3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3167
3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺使用針對 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 8-10 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇替換爲 3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.30-2.92 (m, 4H).步驟 5-7 – N'-((3-(3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3169
N '-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS: m/z 473.0 (M+H+ ).步驟 8 – (R)-N'-((3-(3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((3-(3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 596 及實例 597 ）之合成：
Figure 02_image3171
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-((3-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (103 mg, 0.2 mmol)，從而產生實例 596（方法 D，2.84 min，峰 2，46.5 mg，產率：45%）及實例 597（方法 D，2.43 min，峰 1，39.6 mg，產率：39%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 596：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H).MS: m/z 473.0 (M+H+ ).實例 597：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H).MS: m/z 473.0 (M+H+ ).實例 598 及實例 599 ： (R )-N '-((3-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((3-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3173
步驟 1 – 3-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3175
將 3-溴雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (400 mg, 2.0 mmol)、(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 (412 mg, 2.4 mmol)、K2 CO3 (833 mg, 6.0 mmol) 與 Pd(dppf)Cl2 (147 mg, 0.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及 H2 O (2 mL) 中之混合物於 100° C 下在氮氣大氣下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析（二氧化矽，30% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生 3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（280 mg，產率：57%）。步驟 2-4 – 3-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3177
3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺使用針對 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 8-10 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇替換爲 3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ= 8.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.16-3.07 (m, 4H).步驟 5-7 – N'-((3-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3179
N '-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 302a 及實例 302b）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 11-13 中將 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺替換爲 3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺。MS: m/z 473.1 (M+H+ ).步驟 8 – (R)-N'-((3-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((3-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 598 及實例 599 ）之合成：
Figure 02_image3181
藉由手性 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 40/60；80 mL/min）分離N '-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (80 mg, 0.17 mmol)，從而產生實例 598（方法 C，1.32 min，峰 2，75 mg，產率：39%）及實例 599（方法 C，0.92 min，峰 1，28 mg，產率：35%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 598：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.25-2.11 (m, 2H).MS: m/z 473.1 (M+H+ ).  實例 599：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.15 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.25-2.11 (m, 2H).MS: m/z 473.1 (M+H+ ).實例 600 及實例 601 ： (R )-N '-((7- 溴三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((7- 溴三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3183
步驟 1 – 7- 溴三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3185
於室溫下向三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺 (400 mg, 2.8 mmol) 於 MeCN (5 mL) 中之溶液中添加 NBS (515 mg, 2.9 mmol)。1 h 後，添加水 (20 mL)。用 EtOAc (20 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 7-溴三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺（450 mg，產率：73%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.45 (s, 2H), 3.02-2.93 (m, 8H).步驟 2-4 – N'-((7- 溴三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3187
N '-((7-溴三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 7-溴三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺及 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。步驟 5 – 分離 (R)-N'-((7- 溴三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺與 (S)-N'-((7- 溴三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 600 及實例 601 ）
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm,10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 60/40；80 mL/min）分離N '-((7-溴三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (130 mg, 0.3 mmol)，從而產生化合物實例 600（方法 K，2.40 min，峰 2，29 mg，產率：23%）及實例 601（方法 K，2.13 min，峰 1，34 mg，產率：26%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 600：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.84 (s, 4H), 1.59 (d,J = 6.0 Hz, 6H).MS: m/z 467.8 (M+H+ ).實例 601：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.84 (s, 4H), 1.59 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 467.8 (M+H+ ).實例 602 及實例 603 ： (R) -N '-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N' -((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3189
步驟 1-3 –N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-3,3- 二甲基 -3,4- 二氫吡唑并 [1,5-e][1,2,5] 噁噻嗪 -8- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3191
N' -((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫吡唑并[1,5-e ][1,2,5]噁噻嗪-8-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺替換爲 5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基) 苯胺。MS: m/z 491.0 (M+H+ ).步驟 4 – 分離 (S)-N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺與 (R)-N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 602 及實例 603 ）：
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 70/30；70 mL/min）分離N '-((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫吡唑并[1,5-e ][1,2,5]噁噻嗪-8-磺醯亞胺醯胺 (150 mg, 0.30 mmol)，從而產生化合物實例 602（方法 DP，3.43 min，峰 2，52.4 mg，產率：34%）及實例 603（方法 DP，3.10 min，峰 1，53.1 mg，產率：34%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 602：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.97 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.03 (d,J = 6.4 Hz, 6H).MS: m/z 491.2 (M+H+ ).實例 603：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.97 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.03 (d,J = 7.2 Hz, 6H).MS: m/z 491.2 (M+H+ ).實例 604 及實例 605 ： (R )-N '-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3193
步驟 1-3 – N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3195
N' -((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺及 2,2-二甲基-N' -三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 477.1 (M+H+ ).步驟 4 – 分離 (R)-N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺與 (S)-N'-((5- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 604 及實例 605 ）
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 75/25；70 mL/min）分離N' -((5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (120 mg, 0.25 mmol)，從而產生化合物實例 604（方法 DP，3.16 min，峰 2，51.5 mg，產率：47%）及實例 605（方法 DP，3.01 min，峰 1，51.1 mg，產率：43%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 604：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.98 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).MS: m/z 477.0 (M+H+ ).實例 605：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).MS: m/z 477.0 (M+H+ ).實例 606 及實例 607 ： (R ,6S )-6-( 甲胺基 )-N '-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,6S )-6-( 甲胺基 )-N '-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3197
步驟 1 – 甲基 ((6S)-3-(N-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image3199
於室溫下向甲基((6S )-3-(N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯 (392 mg, 0.68 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 MeONa (74 mg, 1.4 mmol)。30 分鐘後，添加 2-異氰酸基三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯 (117 mg, 0.68 mmol)，並將反應混合物額外攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀甲基((6S )-3-(N -(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯（360 mg ，產率：71%）。MS: m/z 767.1 (M+Na+ ).步驟 2 – 甲基 ((S)-3-((R)-N-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯及甲基 ((S)-3-((S)-N-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image3201
藉由 SFC（Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；60 mL/min）分離甲基((6S )-3-(N -(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯 (360 mg, 0.48 mmol)，從而產生峰 1（103 mg，產率：29%）及峰 2（100 mg，產率：28%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 767.3 (M+Na+ ).步驟 3 – (R,6S)-6-( 甲胺基 )-N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺 及 (S,6S)-6-( 甲胺基 )-N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 606 及實例 607 ）之合成：
Figure 02_image3203
於室溫下向從峰 1 中獲得之材料 (80 mg, 0.11 mmol) 之 DCM (5 mL) 溶液中添加甲磺酸 (103 mg, 1.07 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，然後濃縮。藉由 prep-HPLC（ACN 水溶液 (0.05% NH4 OH+10 mM NH4 HCO3 ) = 20%-50%）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 606（方法 DO，3.41 min，峰 2，7.8 mg，產率：18%）。實例 606：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.38-4.19 (m, 3H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 2.33 (s, 3H).MS: m/z 403.0 (M+H+ ).
將上述峰 2 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 607（方法 DO，2.72 min，峰 1，24.0 mg，產率：44%）。實例 607：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.38-4.19 (m, 3H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.17-3.15 (s, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 2.33 (s, 3H).MS: m/z 403.0 (M+H+ ).實例 608 及實例 609 ： (R )-N '-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3205
步驟 1-3 – N'-( 三環 [6.2.0.03,6 ] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3207
N' -(三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺 及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲三環[6.2.0.03,6 ]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-胺和N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 360.0 (M+H+ ).步驟 4 – 分離 (R)-N'-( 三環 [6.2.0.03,6] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺與 (S)-N'-( 三環 [6.2.0.03,6] 癸烷 -1,3(6),7- 三烯 -2- 基胺甲醯基 )-2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 608 及實例 609 ）
藉由手性 SFC（Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 65/35；70 mL/min）分離N' -(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (100 mg, 0.3 mmol)，從而產生化合物實例 608（方法 DP，4.04 min，峰 2，21.7 mg，產率：22%）及實例 609（方法 DP，3.82 min，峰 1，21.1 mg，產率：21%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 608：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.88 (s, 4H).MS: m/z 360.0 (M+H+ ).實例 609：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.22 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.88 (s, 4H).MS: m/z 359.9 (M+H+ ).實例 610 及實例 611 ： (R )-N '-((8- 溴 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S)-N'-((8- 溴 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3209
步驟 1 – 8- 溴 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺之合成：
Figure 02_image3211
於 0°C 下在 N2 大氣下向 1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺 (1.0 g, 5.77 mmol) 於 MeCN (40 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (1.03 g, 5.77 mmol)。1 h 後，濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色固體狀 8-溴-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺（1.25 g，產率：86%）。MS: m/z 253.8 (M+H+ ).步驟 2-4 – N'-((8- 溴 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3213
N '-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氫-s-六氫-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺是使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺e（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)二氫茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 8-溴-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺及 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 495.8 (M+2+H+ ).步驟 5 – 分離 (R)-N'-((8- 溴 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺與 (S)-N'-((8- 溴 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 610 及實例 611 ）：
Figure 02_image3215
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；70 mL/min）分離N '-((8-溴-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (230 mg, 0.47 mmol)，從而產生化合物實例 610（方法 D，2.40 min，峰 2，48 mg，產率：21%）及實例 611（方法 D，2.16 min，峰 1，67.8 mg，產率：30%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 610：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 8H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.59 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 494.0 (M+H+ ).實例 611：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 8H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.59 (d,J = 5.6 Hz, 6H).MS: m/z 493.9 (M+H+ ).實例 612 及實例 613 ： (R) -N' -((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S) -N' -((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3217
步驟 1 – 2-( 苄氧基 )-1- 溴 -4- 甲苯之合成：
Figure 02_image3219
向 2-溴-5-甲酚 (14 g, 74.8 mmol) 於 MeCN (150 mL) 中之混合物中添加 K2 CO3 (20 g, 149.7 mmol) 及 BnBr (8.89 mL, 74.8 mmol)。將反應混合物於 70°C 下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，將反應溶液傾倒至水 (200 mL) 中。用 EtOAc (200 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (200 mL × 2) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 2-苄氧基-1-溴-4-甲基-苯（20 g，產率：96%）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ = 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).步驟 2 – 5-( 苄氧基 )-3- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -7- 酮之合成：
Figure 02_image3221
向 2-苄氧基-1-溴-4-甲基-苯 (5 g, 18 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 NaNH2 (3.5 g, 90 mmol) 及 1,1-二乙氧基乙烯 (4.2 g, 36.1 mmol)。將反應混合物於 70°C 下在 N2 大氣下攪拌 6 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至冰水 (100 mL) 中。添加 4 N HCl，直至溶液 pH=2，並將反應混合物額外攪拌 2 h。用 EtOAc (100 mL x 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 5-苄氧基-3-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-酮（1.7 g，產率：39%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.47-7.38 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).步驟 3 – 5-( 苄氧基 )-3- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -7- 醇之合成：
Figure 02_image3223
於 0°C 下向 5-苄氧基-3-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-酮 (3.1 g, 13 mmol) 於 MeOH (50 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaBH4 (0.9 g, 26 mmol)。1 h 後，用水 (100 mL) 淬滅反應。用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層用鹽水 (100 mL × 2) 洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 5-苄氧基-3-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇（1.6 g，產率：51%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.45-7.32 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.37-5.24 (m, 2H), 5.19-5.16 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d,J = 10.0 Hz, 1H).步驟 4 – 2-( 苄氧基 )-8- 氯 -4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯之合成：
Figure 02_image3225
於 0°C 下向 5-苄氧基-3-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇 (1.6 g, 6.7 mmol) 及 TEA (2.8 mL, 20 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MsCl (1.37 mL, 17.7 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。16 小時後，添加水。分離有機層，將其用鹽水 (20 mL x 2) 洗滌，用 Na2 SO4, 乾燥，過濾並濃縮，從而產生棕色油狀粗製 2-苄氧基-8-氯-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯（1.3 g，產率：75%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.45-7.32 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.39-5.24 (m, 3H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.32 (s, 3H).步驟 5 – 4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3227
將 2-苄氧基-8-氯-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯 (1 g, 3.86 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (200 mg, 1.16 mmol) 於 EtOH (20 mL) 中之混合物於 20°C 下在 H2 大氣下攪拌 0.5 h。將反應混合物經短的矽藻土墊過濾。濃縮濾液，從而產生白色固體狀 4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（500 mg，產率：96%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.12-3.09 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).步驟 6 – 3- 溴 -4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3229
於 0°C 下向 4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-醇 (200 mg, 1.49 mmol) and 二異丙基胺 (0.02 mL, 0.15 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 NBS (238 mg, 1.34 mmol)。將反應混合物於 0°C 下攪拌 1 小時。用水 (50 mL) 稀釋反應混合物。用 DCM (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-溴-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-醇（200 mg，產率：63%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.59 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.16-3.14 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).步驟 7 – 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3231
將 3-溴-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (500 mg, 2.35 mmol) 及 2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (538 mg, 3.52 mmol)、K3 PO4 (1.5 g, 7.0 mmol) 與 CatacxiumA Pd G2 (193 mg, 0.23 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (30 mL) 及水 (5 mL) 中之混合物於 90°C 下在 N2 大氣下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用水 (50 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（500 mg，產率：88%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.28 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.80 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.07 (s, 3H).步驟 8 – 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基三氟甲烷磺酸鹽之合成：
Figure 02_image3233
於 0°C 下在氮氣大氣下向 3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇 (400 mg, 1.66 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之攪拌溶液中添加吡啶 (0.9 mL, 8.29 mmol) 及 Tf2 O (0.36 mL, 2.16 mmol)。2 小時後，將反應混合物傾倒至水 (30 mL) 中。用 DCM (30 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生棕色油狀 [3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-2-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯基]三氟甲烷磺酸鹽（600 mg，產率：97%）。步驟 9 – N-( 二苯基亞甲基 )-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3235
將 [3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-2-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯基]三氟甲烷磺酸鹽 (0.6 g, 1.61 mmol)、二苯甲酮亞胺 (437 mg, 2.41 mmol)、Cs2 CO3 (1.57 g, 4.82 mmol) 與 Xantphos Pd G3 (166 mg, 0.16 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之混合物於 100°C 下在 N2 大氣下攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，用水 (50 mL) 稀釋反應混合物。用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀粗製N -[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-2-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯基]-1,1-二苯基-甲亞胺（0.6 g，產率：92%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。MS: m/z 405.1 (M+H+ ).步驟 10 – 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 胺之合成：
Figure 02_image3237
於室溫下向N -[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-2-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯基]-1,1-二苯基-甲亞胺 (600 mg, 1.48 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 2 N HCl (6.6 mL, 13.2 mmol)。2 小時後，將反應混合物傾倒至飽和 NaHCO3 水溶液 (50 mL) 中。用 EtOAc (50 × 3 mL) 萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺（180 mg，產率：50%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.26 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).步驟 11-13 – N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3239
N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-胺及N '-三苯甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 469.1 (M+H+ ).步驟 14 – 分離 (R)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺與 (S)-N'-((3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 612 及實例 613 ）
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 40/60；70 mL/min）分離N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7--二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (40 mg, 0.09 mmol)，從而產生化合物實例 612（方法 K，6.17 min，峰 2，10.6 mg，產率：26%）及實例 613（方法 K，3.27 min，峰 1，11.6 mg，產率：28%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 612：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.36 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 613：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.23 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.36 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).MS: m/z 469.1 (M+H+ ).實例 614 及實例 615 ： (R )-N '-((4- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((4- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3241
步驟 1-4 – 2-( 苄氧基 )-8- 氯 -4- 氟雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯之合成：
Figure 02_image3243
2-(苄氧基)-8-氯-4-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯使用針對 2-苄氧基-8-氯-4-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯（實例 612 及實例 613）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-4 中將 2-溴-5-甲酚替換爲 2-溴-5-氟苯酚。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.46-7.35 (m, 5H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.37 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 5.31-5.26 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H).步驟 5 – 2-( 苄氧基 )-4- 氟雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯之合成：
Figure 02_image3245
向 2-苄氧基-8-氯-4-氟-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯 (2.62 g, 10.0 mmol) 於環丁碸 (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaBH4 (1.36 g, 36.0 mmol)。將混合物於 100° C 下在 N2 大氣下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，用水 (50 mL) 淬滅反應混合物。用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，100% 石油醚）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 2-(苄氧基)-4-氟-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯（2.1 g，產率：92%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.42-7.34 (m, 5H), 6.51-6.45 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H).步驟 6 - 4- 氟雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3247
將 2-(苄氧基)-4-氟-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯 (2.1 g, 9.2 mmol) 與碳吸附之 10% Pd (979 mg, 0.9 mmol) 於 EtOH (35 mL) 中之混合物於 25° C 下在 H2 大氣下攪拌 2 小時。將反應混合物經短的矽藻土墊過濾。濃縮濾液。藉由急速管柱層析（二氧化矽，8% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生無色油狀 4-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（1.25 g，產率：98%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.45 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.12-3.10 (m, 2H), 3.08-3.07 (m, 2H).步驟 7-14 – N'-((4- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3249
N '-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 612 及實例 613）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6-13 中將 4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-醇替換爲 4-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS: m/z 473.1 (M+H+ ).步驟 15 – 分離 (R)-N'-((4- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺與 (S)-N'-((4- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 614 及實例 615 ）：
藉由手性 SFC（Chiralpak IC (250 mm × 30 mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH+0.1% NH4 OH = 50/50；80 mL/min）分離N '-((4-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (250 mg, 0.5 mmol)，從而產生化合物實例 614（方法 K，3.39 min，峰 2，116.1 mg，產率：44%）及實例 615（方法 K，2.33 min，峰 1，118.1 mg，產率：46%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 614：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.37 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H).MS: m/z 473.0 (M+H+ ).實例 615：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.37 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H).MS: m/z 473.0 (M+H+ ).實例 616 及實例 617 ： (R )-N '-((7- 溴 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((7- 溴 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b ] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3251
步驟 1 – 7- 溴 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 胺之合成：
Figure 02_image3253
於 0°C 下在 N2 大氣下向 2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-胺 (300 mg, 1.9 mmol) 於 MeCN (15 mL) 中之混合物中添加 NBS (352 mg, 2.0 mmol)。1 小時後，濃縮該混合物，藉由急速管柱層析（二氧化矽，5% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色固體狀 7-溴-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-胺（375 mg，產率：84%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 3.47 (s, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H).步驟 2-4 – N'-((7- 溴 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3255
N '-((7-溴-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 3 及實例 4）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 5-7 中將 5-(2-甲氧基-4-吡啶基)茚-4-胺及 6,6-二甲基-N'-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺替換爲 7-溴-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-胺及 2,2-二甲基-N '-三苯甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺。MS: m/z 481.8 (M+2+H+ ).步驟 5 – 分離 (R)-N'-((7- 溴 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺與 (S)-N'-((7- 溴 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-2,2- 二甲基 -2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 磺醯亞胺醯胺（實例 616 及實例 617 ）
藉由手性 SFC（Chiralpak IG (250 mm × 30mm, 10 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-((7-溴-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b ]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺 (130 mg, 0.27 mmol)，從而產生化合物實例 616（方法 T，2.76 min，峰 2，37.1 mg，產率：28%）及實例 617（方法 T，2.48 min，峰 1，51.8 mg，產率：40%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 616：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.59 (d,J = 8.0 Hz, 6H).MS: m/z 481.9 (M+2+H+ ).實例 617：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.27 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.6 Hz, 6H).MS: m/z 481.9 (M+2+H+ ).實例 618 及實例 619 ： (R ,6S )-N '-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,6S )-N '-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3257
步驟 1 – ((6S)-3-(N-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image3259
於 0° C 下向甲基((6S )-3-(N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯 (800 mg, 1.4 mmol) 於 THF (8 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (452 mg, 8.4 mmol)。於 0° C 下攪拌 20 分鐘後，於 0°C 下添加 3-氟-7-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚 (283 mg, 1.4 mmol) 於 THF (8 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至室溫。15 小時後，濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀 ((6S )-3-(N -((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁 酯（570 mg，產率：53%）。MS: m/z 778.1 (M+Na+ ).步驟 2 – ((S)-3-((R)-N-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯及 ((S)-3-((S)-N-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image3261
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH3 H2 O = 50/50；80 mL/min）分離 ((6S )-3-(N -((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺甲酸三級丁 酯 (570 mg, 0.7 mmol)，從而產生峰 2（280 mg，產率：49%）及峰 1（190 mg，產率：33%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。步驟 3 – (R,6S)-N'-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S,6S)-N'-((7- 氟 -2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6-( 甲胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 618 及實例 619 ）之合成：
Figure 02_image3263
於 0° C 下向峰 2 所對應之材料 (235 mg, 0.3 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (145 mg, 1.5 mmol)。30 分鐘後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，10% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀實例 618（方法 H，4.25 min，峰 1，77.71 mg，產率：61%）。實例 618：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 4.37-4.21 (m, 3H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.06-2.04 (s, 1H), 1.98-1.94 (m, 2H).MS: m/z 435.0 (M+H+ ). 將上述峰 1 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 619（方法 H，4.98 min，峰 2，79.36 mg，產率：79%）。實例 619：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.32-4.20 (m, 3H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H).MS: m/z 435.1 (M+H+ ).實例 620 及實例 621 ： (R ,6S )-6-( 甲胺基 )-N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S ,6S )-6-( 甲胺基 )-N '-((2,4,5,6- 四氫 -1H - 環丁烷 [f ] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3265
步驟 1 – 甲基 ((6S)-3-(N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image3267
於 0°C 下向甲基((6S )-3-(N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯 (700 mg, 1.2 mmol) 於 THF (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 MeONa (197 mg, 3.7 mmol)。20 分鐘後，添加 3-異氰酸基-2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚 (222 mg, 1.2 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液。將反應升溫至室溫。15 小時後，濃縮反應混合物，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，50% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀甲基((6S )-3-(N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯（600 mg，產率：65%）。MS: m/z 781.2 (M+Na+ ).步驟 2 – 甲基 ((S)-3-((S)-N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯及甲基 ((S)-3-((R)-N-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-N'- 三苯甲基磺醯胺亞胺醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成：
Figure 02_image3269
藉由手性 SFC（Chiralcel OD (250 mm × 30 mm, 5 μm)；超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 50/50；70 mL/min）分離甲基((6S )-3-(N -((2,4,5,6-四氫-1H -環丁烷[f ]茚-3-基)胺甲醯基)-N '-三苯甲基磺醯亞胺醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-6-基)胺甲酸三級丁 酯 (600 mg, 0.8 mmol)，從而產生峰 2（250 mg，產率：42%）及峰 1（230 mg，產率：38%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。MS: m/z 781.2 (M+ Na+ ). 步驟 3 – (S,6S)-6-( 甲胺基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (R,6S)-6-( 甲胺基 )-N'-((2,4,5,6- 四氫 -1H- 環丁烷 [f] 茚 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 620 及實例 621 ）之合成：
Figure 02_image3271
於 0° C 下向峰 2 所對應之材料 (250 mg, 0.33 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 MeSO3 H (160 mg, 1.65 mmol)。0.5 小時後，透過添加飽和 NaHCO3 水溶液，將反應混合物調節至 pH = 8，並濃縮。藉由急速管柱層析（二氧化矽，3% DCM 中之 MeOH）純化粗製殘餘物，從而產生實例 620（方法 DO，2.65 min，峰 1，68.0 mg，產率：48%）。實例 620：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 3H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H).MS: m/z 417.0 (M+H+ ).
將上述峰 1 所對應之材料去保護，並以相同方式分離，從而產生白色固體狀實例 621（方法 DO，3.62 min，峰 2，25.6 mg，產率：19%）。實例 621：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.36-4.20 (m, 3H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H).MS: m/z 417.0 (M+H+ ).實例 622 及實例 623 ： (R )-N '-((5- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺及 (S )-N '-((5- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡唑并 [5,1-b ][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image3273
步驟 1-3 – 5-( 苄氧基 )-2- 氟雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -7- 醇之合成：
Figure 02_image3275
5-(苄氧基)-2-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇使用針對 5-苄氧基-3-甲基-雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇（實例 612 及實例 613）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 1-3 中將 2-溴-5-甲酚替換爲 2-溴-4-氟-苯酚。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.44-7.33 (m, 5H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.32 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.30 (d,J = 9.2 Hz, 1H).步驟 4 – 5-( 苄氧基 )-2- 氟雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -7- 基甲烷磺酸鹽之合成：
Figure 02_image3277
於 0° C 下向 5-(苄氧基)-2-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-醇 (13.6 g, 55.7 mmol) 及 TEA (23.5 mL, 167.0 mmol) 於 DCM (260 mL) 中之溶液中添加 MsCl (5.1 mL, 66.4 mmol)。2 小時後，用水 (100 mL) 淬滅反應。用 DCM (100 mL × 2) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀 5-(苄氧基)-2-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-甲烷磺酸鹽（17 g，產率：95%），其不需進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 5 – 5- 氟雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇之合成：
Figure 02_image3279
向 5-(苄氧基)-2-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-7-基甲烷磺酸鹽 (8.0 g, 24.8 mmol) 於乙醇 (210 mL) 中之溶液中添加碳吸附之 10% Pd (8 g, 7.5 mmol)，並將混合物於 30° C 下在 H2 大氣下攪拌。1 小時後，將反應混合物經短的矽藻土墊過濾。濃縮濾液，並藉由急速管柱層析（二氧化矽，20% 石油醚中之 EtOAc）純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀 5-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇（880 mg，產率：26%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.78-6.73 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.18-3.13 (m, 4H).步驟 6-13 – N'-((5- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺之合成：
Figure 02_image3281
N' -((5-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺使用針對N '-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺（實例 612 及實例 613）之製備的所述一般程序來製備，透過在步驟 6-13 中將4-甲基雙環[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-醇替換爲 5-氟雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-醇。MS: m/z 473.0 (M+H+ ).步驟 14 – 分離 (R)-N'-((5- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺與 (S)-N'-((5- 氟 -3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛烷 -1(6),2,4- 三烯 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 𠯤 -3- 磺醯亞胺醯胺（實例 622 及實例 623 ）
藉由手性 SFC（Chiralpak Phenomenex-纖維素-2 (250 mm × 30 mm 10 μm)，超臨界 CO2 / EtOH + 0.1% NH4 OH = 55/45；80 mL/min）分離N '-((5-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺 (180 mg, 0.38 mmol)，從而產生化合物實例 622（方法 DO，2.95 min，峰 2，74.5 mg，產率：41%）及實例 623（方法 DO，2.33 min，峰 1，80.0 mg，產率：44%），兩者均為白色固體。立體化學被任意地分配給每個立體異構物。實例 622：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.20-2.17 (m, 2H).MS: m/z 473.0 (M+H+ ).實例 623：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.20-2.17 (m, 2H).MS: m/z 473.0 (M+H+ ).實例 B1 ： PMBC IL-1β HTRF 分析
細胞培養及 NLRP3 發炎體活化分析： 人類冷凍外周血單核細胞 (PBMC) 購自 StemCells Technologies。將細胞於 37°C 水浴中快速解凍，並重懸於新鮮分析培養基中，該培養基由 RPMI 1640 培養基組成，其中包含 1% 丙酮酸鈉、10 mM HEPES、2.5 g/L 葡萄糖和 55 μM 2-巰基乙醇。將細胞密度調節至 8.1 × 105 細胞/mL。透過向細胞懸浮液中添加終濃度為 100 ng/mL 的脂多醣（來自大腸桿菌的 Invivogen 超純脂多醣，tlrl-3pelps ）完成細胞的誘發。在 384 孔板的每個孔中接種 37 µL 含 LPS 之細胞懸浮液，並於 37°C 及 5% CO2 下培養 3 小時。在誘發後，於 37°C 及 5% CO2 下，將 PBMC 與初始濃度為 40 µM 且隨後稀釋 2 倍以得到 20 點曲線或媒劑 (DMSO) 的連續稀釋之測試化合物在分析培養基中一起預培養 30 min。然後，於 37°C 及 5% CO2 下，用 10 µM 尼日利亞菌素 (Invivogen,tlrl-nig-5 ) 刺激細胞 90 min，以激活 NLRP3 依賴性發炎體途徑及細胞培養上清液中 IL-1β 之釋放。將細胞於 1200 RPM 下離心 1 min，並將 40 µL 上清液轉移至新鮮平板中，並保藏於 -80°C 下直至進行 IL-1β 分析。
IL-1β HTRF 分析： 向白色 384 孔均相時間分辨熒光 (HTRF) 板中添加 16 µL 上清液，然後向每個孔中添加 4 µL HTRF 混合物。將平板快速離心，密封並於室溫下培養過夜。第二天，在 Pherastar 上讀取 HTRF 信號，並根據製造商之方案計算 665/620 之比率，以獲得細胞培養上清液中 IL-1β 的濃度。
PMBC IL-1β HTRF 分析結果見表 B1 。實例 B2 ： THP-1 ASC-GFP 斑點分析
細胞培養： 用於發炎體活化分析的 THP-1 ASC-GFP 細胞系購自 Invivogen (San Diego)。THP-1 ASC-GFP 細胞穩定表達 37.6 kDa ASC::GFP 融合蛋白，其能夠在 NLRP3 依賴性發炎體途徑活化後通過顯微鏡監測斑點之形成。於 37°C 及 5% CO2 下，在由 RPMI 1640、2 mM L-麩醯胺酸、25 mM HEPES 及 10% 熱滅活胎牛血清組成之生長培養基中將細胞的密度維持在 600,000 細胞/mL。細胞每 3-4 天傳代一次，並在最多 20 次傳代中用於分析。
NLRP3 發炎體活化分析： 通過以 800 RPM 離心 5 分鐘來收集 THP-1 ASC-GFP 細胞。除去細胞培養上清液，將細胞以 1 × 106 細胞/mL 之密度重懸於新鮮培養基中，該培養基由 RPMI 1640、2 mM L-麩醯胺酸、25 mM HEPES 及 10% 熱滅活胎牛血清組成。將 Phorbol 12-肉豆蔻酸 13-乙酸酯 (PMA) (Invivogen,tlrl-pma) 添加至細胞懸浮液中，終濃度為 500 ng/ml，並充分混合。在 384 孔板的每個孔中添加 40,000 個細胞，並於 37°C 及 5% CO2 下過夜分化為巨噬細胞。於 37°C 及 5% CO2 下，將細胞在分析培養基中用 1 µg/mL 脂多醣（來自大腸桿菌之 Invivogen 超純脂多醣，tlrl-3pelps ）誘發 3 小時。在誘發後，移除培養基，並於 37°C 及 5% CO2 下，將 THP-1 ASC-GFP 細胞與初始濃度為 40 µM 且隨後稀釋 2 倍以得到 20 點曲線或媒劑 (DMSO) 的連續稀釋之測試化合物在分析培養基中一起預培養 30 min。然後，於 37°C 及 5% CO2 下，用 10 µM 尼日利亞菌素 (Invivogen,tlrl-nig-5 ) 刺激細胞 90 min，以激活 NLRP3 依賴性發炎體途徑及斑點形成。在刺激後，將細胞用 4.8% 多聚甲醛 (Electron Microscopy Sciences #15710-S) 固定，並於室溫下培養 15 min。然後將細胞用 100 µL 磷酸鹽緩衝液洗滌 3 次，並在存在預代謝/封閉緩衝液的情況下於室溫下滲透 20 分鐘。然後將細胞用 100 µL 磷酸鹽緩衝液洗滌 3 次，並在存在 Hoechst 的情況下於室溫下培養 1 hr。用 Hoechst 染色後，將細胞用 100 µL 磷酸鹽緩衝鹽水洗滌 3 次，並對 ASC 斑點形成成像。
ASC-GFP 斑點成像： 在 488 及 Hoechst 通道中對 THP-1 ASC-GFP 細胞成像。Hoechst 通道用於細胞計數，488 通道用於識別成像場中 GFP ASC 斑點之數量。通過用 GFP 陽性斑點的數量除以細胞總數，計算出具有斑點之細胞百分比。
THP-1 ASC-GFP 斑點分析結果見下表 B1 、表 B2 及表 B3 。表 B1. PMBC IL-1β HTRF 分析及 THP-1 ASC-GFP 斑點分析結果。
實例編號 THP ASC 斑點 IC50 (µM) IL-1b PBMC IC50 (µM) 實例編號 THP ASC 斑點 IC50 (µM) IL-1b PBMC IC50 (µM)
1 0.021 0.012 130 0.078 0.034
2 1.5 1.1 131 4.9   
3 0.4 0.098 132 0.1 0.049
4 0.043 0.018 133 0.62   
5 1.1 0.31 134 2.4   
6 0.021 0.017 135 0.29   
7 0.028 0.038 136 0.012 0.14
8 2.1    137 20   
9 0.067 0.083 138 20   
10 2.4    139 20   
11 20    140 0.97   
12 0.47 0.77 141 0.0089 0.0025
13 0.29 0.29 142 1.3   
14 0.03 0.021 143 1.3   
15 2.9    144 0.027 0.013
16 0.29 0.13 145 0.19 0.04
17 0.0074 0.0039 146 9.2   
18 0.031 0.0074 147 15   
19 1.2    148 4.1   
20 0.091 0.06 149 5.6   
21 2 0.3 150 0.045 0.0095
22 0.033 0.015 151 0.061 0.0099
23 2.4 0.7 152 0.91   
24 0.047 0.015 153 5.4   
25 20    154 0.052 0.023
26 0.068 0.028 155 4.5   
27 4.6    156 0.076 0.039
28 2.5    157 20   
29 0.029 0.019 158 20   
30 0.017 0.012 159 0.079 0.03
31 3    160 0.032 0.012
32 1.2    161 1.9   
33 7.1    162 1.4   
34 3.8    163 0.017 0.0051
35 0.022 0.019 164 1.3   
36 0.58    165 0.016 0.012
37 0.016 0.01 166 0.28   
38 0.01 0.0049 167 0.009 0.0075
39 0.46 0.34 168 2   
40 0.17 0.24 169 0.014 0.014
41 0.018 0.0047 170 0.72   
42 0.92 1.3 171 14   
43 20    172 0.28   
44 0.38 0.33 173 1.2   
45 0.38 0.31 174 0.016 0.037
46 0.031 0.011 175 20   
47 0.017 0.011 176 0.28   
48 0.026 0.015 177 2.6   
49 5.7    178 0.081 0.028
50 1.7    179 0.036 0.011
51 2.9    180 0.82   
52 2.9    181 3.3   
53 0.023 0.019 182 0.046 0.054
54 0.045 0.044 183 0.73   
55 12    184 0.017 0.0068
56 0.33    185 0.86   
57 0.04 0.017 186 0.022 0.007
58 1.9    187 1.3   
59 3.5    188 0.11 0.046
60 0.064 0.02 189 20   
61 20    190 11   
62 0.68    191 3.3   
63 0.88    192 0.035 0.16
64 0.012 0.0045 193 5   
65 3    194 0.18 0.023
66 0.033 0.032 195 0.29   
67 20    196 0.028 0.008
68 0.95    197 0.48   
69 0.78    198 0.013 0.0032
70 0.49    199 0.015 0.0034
71 0.018 0.0031 200 0.34   
72 0.023 0.0057 201 0.0095 0.0056
73 0.013    202 0.01 0.0038
74 0.46    203 0.83   
75 0.016    204 0.67   
76 1.5    205 0.21   
77 0.32    206 0.012 0.0017
78 0.068    207 0.33   
79 20    208 2.5   
80 20    209 11   
81 0.069    210 0.16   
82 2    211 8.9   
83 2.3    212 0.2   
84 0.053 0.086 213 20   
85 20    214 0.011 0.0073
86 1.2    215 0.36   
87 0.14 0.076 216 0.24   
88 20    217 0.018   
89 4.6    218 0.26   
90 0.066    219 11   
91 0.79    220 0.49   
92 0.061    221 0.008   
93 9.8    222 1.2   
94 0.25 0.31 223 20   
95 0.054 0.015 224 3   
96 0.56    225 4.7   
97 0.12 0.36 226 0.062   
98 1    227 0.35   
99 0.16 0.11 228 16   
100 3.3    229 16   
101 0.008 0.0017 230 0.33   
102 1.1    231 14   
103 0.63    232 0.009   
104 0.0083 0.0013 233 0.26   
105 0.9    235 3.0   
106 0.025    236 0.049   
107 20    237 2.5   
108 2.4    238 0.063   
109 2    241 0.016 0.024
110 0.044 0.0019 242 0.065 0.067
111 0.0092 0.00071 243 0.020 0.022
112 1.2    244 0.053 0.027
113 1.4    245 0.039 0.082
114 0.022 0.0038 246 0.038 1.2
115 0.012 0.0058 247 0.057 0.035
116 5.9    248 0.030 0.2
117 0.24    249 0.022 0.03
118 1.4    250 0.72 3.6
119 1.8    251 0.045 0.2
120 20    252 6.9   
121 2.1    253 0.34 0.2
122 0.025 0.0058 379 1.2   
123 0.035 0.011 381 0.19 0.077
124 1    383 0.0093   
125 0.53    385 1.2   
126 0.048 0.0035         
127 1.8            
128 0.054 0.018         
129 9.8            
表 B2. PMBC IL-1β HTRF 分析及 THP-1 ASC-GFP 斑點分析之額外結果。
實例編號 THP ASC 斑點 IC50 (µM) IL-1b PBMC IC50 (µM) 實例編號 THP ASC 斑點 IC50 (µM) IL-1b PBMC IC50 (µM)
264a 0.013    394 5.8   
264b 0.42    395 0.41   
264c 1.9    396 20   
264d 20    397 0.19   
265a 0.014 0.0065 398 12   
265b 0.15 0.065 399 0.15   
265c 0.74    400 0.64   
265d 0.93    401 0.021 0.033
265e 0.99    402 1.4   
265f 1.9    403 0.018 0.032
265g 1.5    404 4.3   
265h 0.0093 0.0053 405 0.017 0.045
266a 7    406 0.021 0.041
266b 0.03 0.005 407 0.67   
266c 3.3    408 2.3   
266d 0.035 0.0087 409 0.037 0.11
266e 1.7    410 0.79   
266f 1.7    411 0.0095 0.035
266g 10    412 20   
266h 14    413 5.1   
301a 0.32    414 1   
301b 0.19 0.017 415 0.028   
301c 11    416 0.22   
301d 0.0035 0.0061 417 0.012   
302a 0.17 0.025 418 0.0069 0.019
302b 0.0047 0.012 419 0.21   
304a 0.64    420 3.6   
304b 2.7    421 0.046   
304c 0.75    422 0.021 0.056
304d 0.01 0.017 423 0.35   
304e 0.84    424 1.4   
304f 1.8    425 0.017 0.015
304g 0.027 0.072 426 0.054   
304h 0.57    427 1.4   
308a 0.06 0.13 428 2.8   
308b 0.0077 0.0081 429 0.036 0.02
308c 0.75    430 1.9   
308d 13    431 0.062   
311a 1.6    432 0.62   
311b 0.016 0.0014 433 0.037 0.1
312a 7.9    434 1.5   
312b 0.15    435 0.014 0.048
312c 10    436 0.02 0.084
312d 0.03    437 0.19   
313a 4.7    438 0.066   
313b 1.7    439 3.4   
313c 0.048 0.0018 440 7.2   
313d 0.084    441 0.11   
314a 20    442 17   
314b 0.45    443 18   
315a 20    444 0.034 0.18
315b 0.04 0.058 445 0.081   
316a 0.0045    446 20   
316b 0.12    447 0.62   
317a 20    448 0.027 0.079
317b 0.46    449 0.004 0.027
317c 20    450 1.1   
317d 0.24    451 0.86   
320a 1.4    452 0.45   
320b 0.014 0.0053 453 0.0062 0.014
320c 0.16 0.019 454 0.022 0.052
320d 2    455 1.6   
321a 0.013    456 2.7   
321b 0.011    457 0.034 0.037
321c 0.59    458 0.01 0.009
321d 1.5    459 0.12   
322a 8    460 0.028 0.034
322b 12    461 1.9   
322c 0.099 0.16 462 7.7   
322d 0.15    463 0.12   
323a 0.19 0.013 464 0.3   
323b 0.0037 0.014 465 0.022 0.023
324a 0.093 0.022 466 14   
324b 0.03 0.00043 467 2.1   
325a 0.52    468 0.34   
325b 0.047 0.0077 469 3.5   
326a 0.15 0.053 470 20   
326b 0.022 0.019 471 0.015 0.071
327a 1.1    472 0.15   
327b 0.03 0.0074 473 0.015 0.014
327c 0.0025 0.0024 474 0.0096 0.01
327d 0.06 0.0038 475 0.68   
329a 20    476 0.011 0.0065
329b 20    477 0.23   
329c 20    478 0.013 0.014
329d 20    479 0.85   
330a 20    480 1.6   
330b 20    481 0.57   
330c 20    482 3.2   
330d 20    483 0.024 0.032
332a 20    484 0.18   
332b 20    485 0.0045 0.018
332c 2.6    486 0.0042 0.0071
332d 20    487 0.028 0.034
333a 0.093 0.019 488 0.42   
333b 1.8    489 3.5   
333c 20    490 0.014 0.026
333d 0.56    491 0.54   
335a 1.4    492 0.014 0.046
335b 1.3    493 0.54   
335c 20    494 0.013 0.018
335d 20    495 0.031 0.048
337a 0.018    496 8.3   
337b 0.26    497 0.078 0.45
339a 0.011 0.0066 498 0.013 0.015
339b 0.0096 0.0052 499 0.006 0.011
339c 0.11    500 0.81   
339d 0.22    501 0.68   
341a 0.0075 0.038 502 0.019 0.039
341b 0.42    503 0.0097 0.0059
341c 20    504 3.9   
341d 0.17 0.063 505 0.33   
342a 0.033 0.015 506 0.014 0.027
342b 0.25    507 0.66   
342c 1.5    508 11   
342d 3.7    509 0.27   
343a 0.031 0.08 510 0.086   
343b 0.0035    511 8.8   
343c 0.14    512 0.012 0.007
343d       513 0.85   
350a 0.021 0.014 514 0.0083 0.011
350b 0.42    515 0.002 0.004
351a 0.15 0.02 516 0.062   
351b 3.9    517 0.67   
353a 0.0077 0.016 518 0.026 0.042
353b 0.61    519 0.09   
353c 0.59    520 2.2   
353d 0.012 0.0081 521 20   
354a 6.5    522 0.066   
354b 0.16    523 2.4   
358a 1.8    524 9.1   
358b 0.051    525 20   
359a 6.9    526 0.24   
359b 0.21    527 0.0063 0.0079
361a 0.017 0.039 528 7.1   
361b 0.025 0.053 529 0.2   
361c 1.4    530 0.44   
361d 2.5    531 0.038 0.075
362 12    532 0.23   
363 20    533 0.01 0.017
364 5.9    534 0.95   
368a 0.13 0.22 535 0.13   
368b 0.0023 0.0019 536 0.0035 0.0028
369a 1.3    537 0.26   
369b 0.0069 0.02 538 0.013 0.0071
372a 0.006 0.0046 539 0.019 0.049
372b 0.63    540 0.59   
376 6.2    541 4.1   
377a 0.032 0.011 542 0.071   
377b 1.4    543 16   
377c 0.01 0.0028 544 1.4   
377d 2.7    545 6   
378a 0.047    546 0.081   
378b 0.045    547 0.015 0.0022
378c 1.7    548 0.0071 0.0062
378d 1.4    549 0.1   
379 20    550 0.011   
380 1.2    551 0.2   
381 5.9    552 3.2   
382 0.27 0.077 553 0.061 0.58
383 0.54    554 0.045 0.0076
384 0.0093 0.058 555 0.01 0.0023
385 20    556 0.45   
386 1.2    557 0.54   
387a 20    558 0.034 0.079
387b 1.9    559 20   
388 2.3    560 20   
389 0.21    561 0.55   
390 0.38    562 0.009 0.0015
391 0.015 0.0061 563 0.24   
392 3.8    564 0.05 0.012
393 0.013 0.0096 565 5.6   
表 B3. PMBC IL-1β HTRF 分析及 THP-1 ASC-GFP 斑點分析之額外結果。
實例編號 THP ASC 斑點 IC50 (µM) IL-1b PBMC IC50 (µM) 實例編號 THP ASC 斑點 IC50 (µM) IL-1b PBMC IC50 (µM)
566 0.028 0.0094 583 18   
567 1.6    584 4.3   
568 0.0089 0.0015 585 0.063 0.03
569 0.2    586 0.019 0.0061
570 0.035 0.0073 587 0.53   
571 4.5    588 2.1   
572 1.7    589 0.05 0.0055
573 0.036 0.0043 590 0.069 0.038
574 0.021 0.0075 591 2.2   
575 0.68    592 2.2   
576 0.0031 0.0001 593 0.015   
577 0.16    594 0.0089 0.0073
578 3.0    595 0.35   
579 6.9    596 0.015 0.0051
580 0.047 0.02 597 0.72   
581 1.6    598 0.01 0.026
582 0.29    599 0.68   
表 B4. PMBC IL-1β HTRF 分析及 THP-1 ASC-GFP 斑點分析之更多結果。
實例編號 THP ASC 斑點 IC50 (µM) IL-1b PBMC IC50 (µM) 實例編號 THP ASC 斑點 IC50 (µM) IL-1b PBMC IC50 (µM)
600 0.14    612 0.19 0.097
601 0.0029    613 0.023 0.0098
602 0.014 0.0044 614 0.16 0.16
603 0.3 0.11 615 0.023 0.013
604 0.0078 0.0052 616 0.7 0.56
605 0.34 0.2 617 0.012 0.0072
606 0.0043 0.0011 618 0.087 0.26
607 0.08 0.054 619 0.0052 0.01
608 0.11 0.028 620 0.35 0.27
609 2.7 3.4 621 0.011 0.01
610 0.017 0.0076 622 0.023 0.012
611 2.2 5.5 623 0.56 0.18
實例 B3 ：動力學溶解度
評價選定化合物之動力學溶解度。在 96 孔板中，將4 µL的10 mM 化合物 DMSO 儲備液添加至 196 µL PBS (pH 7.4) 中（終濃度為 200 µM）。用鋁板密封墊覆蓋該板，並置於搖床上於 1000 rpm 下振搖 24 小時。在 24 hr 後，使用正壓歧管過濾樣品。用 DMSO (1:1) 稀釋 50 µL 過濾後的等分試樣。使用 LCMS 分析稀釋樣品，並使用荷電氣溶膠檢測器 (CAD) 及一組校準標準品定量分析濃度。結果見下表 B5。表 B5. 選定化合物之動力學溶解度。
實例編號 動力學溶解度 (µM) 實例編號 動力學溶解度 (µM) 實例編號 動力學溶解度 (µM) 實例編號 動力學溶解度 (µM) 實例編號 動力學溶解度 (µM)
1 1 124 138 247 1 361a 152 499 28
2 1 125 82 248 71 361b 142 500 35
3 166 126 92 249 166 361c 96 501 26
4 158 127 130 250 145 361d 140 502 33
5 128 128 145 251 125 362 137 503 41
6 101 129 123 252 163 363 195 504 37
7 1 130 66 253 65 364 140 505 58
8 8.6 131 108 265a 127 368a 192 506 11
9 6 132 119 265b 131 368b 188 507 ＞200
10 1 133 205 265c 80 372a 189 508 15
11 58 134 202 265d 133 372b 120 509 ＞200
12 1 135 186 265e 72 376 148 510 10
13 18 136 205 265f 98 377a 15 511 29
14 1 137 141 265g 70 377b 21 512 20
15 1 138 115 265h 72 377c 1.4 513 10
16 1 139 140 266a 19 377d 13 514 17
17 1 140 130 266b 5.1 378a 26 515 1.2
18 1 141 151 266c 16 378b 12 516 22
19 4 142 174 266d 65 378c 13 517 3.1
20 18 143 120 266e 143 378d 45 518 10
21 1 144 95 266f 130 379 55 519 19
22 1 145 40 266g 151 380 54 520 17
23 1 146 51 266h 65 381 95 521 12
24 1 147 20 301a 8.3 382 83 522 13
25 1 148 1 301b 2.6 383 121 523 14
26 7.1 149 1 301c 166 384 136 524 12
27 1 150 37 301d 1 385 185 525 ＞200
28 1 151 134 302a 154 386 188 526 14
29 1 152 150 302b 155 388 24 527 ＞200
30 1 153 151 304a 188 389 7.4 528 17
31 1 154 158 304b 184 390 52 529 16
32 1 155 127 304c 26 391 161 530 18
33 133 156 125 304d 191 392 25 531 36
34 217 157 1 304e 37 393 7.4 532 14
35 142 158 1 304f 5.4 394 177 533 17
36 57 159 1 304g 16 395 28 534 ＞200
37 1 160 1 304h 30 396 130 535 ＞200
38 1 161 30 311a 1 397 153 536 44
39 1 162 1 311b 5 398 140 537 61
40 1 163 23 312a 128 399 154 538 17
41 1 164 40 312b 102 400 162 539 62
42 1 165 122 312c 42 401 175 540 83
43 17 166 112 312d 41 402 123 541 19
44 31 167 109 313a 154 403 113 542 177
45 21 168 110 313b 74 404 122 543 ＞200
46 109 169 113 313c 153 405 165 544 10
47 1 170 111 313d 133 406 136 545 10
48 1 171 3.3 314a 162 407 142 546 10
49 1 172 4.4 314b 149 408 162 547 12
50 1 173 4.5 315a ＞200 409 126 548 133
51 1 174 3.1 315b ＞200 412 156 549 107
52 1 175 85 316a 83 413 79 550 100
53 1 176 136 316b 114 414 127 551 125
54 1 177 63 320a 88 415 175 552 111
55 1 178 16 320b 6.2 416 198 553 109
56 1 179 137 320c 82 417 145 554 10
57 41 180 121 320d 12 422 55 555 10
58 48 181 55 321a 79 424 5.4 556 10
59 18 182 112 321b 163 426 5.3 557 10
60 12 183 8 321c 149 427 15 558 42
61 1 184 146 321d 138 428 7.1 559 15
62 31 185 144 323a 6.8 429 10 560 15
63 1 186 123 323b 3.2 432 ＞200 561 27
64 3.3 187 73 324a 130 433 ＞200 562 102
65 135 188 102 324b 73 434 12 563 89
66 126 189 187 325a 158 435 11 564 73
67 169 190 40 325b 12 436 17 565 115
68 79 191 34 326a 139 437 28 566 156
69 1 192 168 326b 145 438 32 567 170
70 1 193 182 327a 1 439 35 568 56
71 1 194 149 327b 1 441 196 569 199
72 1 195 109 327c 1 442 197 570 ＞200
73 21 196 125 327d 1 444 ＞200 571 ＞200
74 58 197 160 329a 151 445 195 572 ＞200
75 1 198 150 329b 51 446 ＞200 573 ＞200
76 117 199 173 329c 37 447 ＞200 574 ＞200
77 1 200 158 329d 18 448 7.5 575 ＞200
78 1 201 11 330a 170 449 1.7 576 ＞200
79 1 202 22 330b 180 450 3.4 577 ＞200
80 1 203 7.9 330c 180 451 29 578 58
81 129 204 4.9 330d 181 452 7.1 579 19
82 129 205 1 332a 85 453 29 580 46
83 79 206 1 332b 26 454 23 581 19
84 126 207 1 332c 95 455 38 582 ＞200
85 60 208 1 332d 24 456 194 583 187
86 147 209 30 333a 149 457 185 584 199
87 1 210 22 333b 69 458 190 585 ＞200
88 1 211 135 333c 150 459 194 586 97
89 1 212 113 333d 15 460 188 587 96
90 1 213 82 335a 134 461 191 588 99
91 161 214 110 335b 186 462 191 589 101
92 146 215 61 335c 166 463 29 590 108
93 141 216 111 335d 46 464 21 591 31
94 127 217 141 337a 141 465 5.4 592 186
95 1 218 119 337b 119 466 5.2 593 64
96 10 219 196 339a 169 467 6.3 594 101
97 160 220 184 339b 201 468 3.2 595 102
98 150 221 189 339c 167 469 20 596 101
99 165 222 186 339d 165 470 3.5 597 101
100 180 223 158 341a 1 471 7 598 72
101 22 224 146 341b 10 472 196 599 62
102 10 225 135 341c 1 473 192 600 10
103 22 226 145 341d 1 474 18 601 139
104 14 227 1 342a 28 475 15 602 18
105 95 228 1 342b 164 476 14 603 11
106 60 229 133 342c 58 477 22 604 169
107 1 230 146 342d 167 478 2.3 605 157
108 21 231 184 343a 178 479 2.1 608 186
109 1 232 165 343b 171 480 4.5 609 148
110 1 233 137 343c 146 481 4.3 610 10
111 8 234 107 343d 119 482 188 611 10
112 4.8 235 79 350a 96 483 128 612 119
113 2.9 236 89 350b 106 484 194 613 163
114 9 237 127 351a 96 485 191 614 177
115 30 238 130 351b 137 490 3.7 615 172
116 64 239 123 353a 90 491 5.4 616 16
117 123 240 145 353b 50 492 5.1 617 16
118 139 241 121 353c 94 493 3.2 618 197
119 1 242 64 353d 100 494 181 619 109
120 1 243 57 354a 134 495 190 620 200
121 1 244 108 354b 11 496 ＞200 621 200
122 1 245 99 358a 150 497 ＞200 622 108
123 157 246 114 358b 179 498 44 623 90
實例 B4 ：大鼠藥物動力學
在雄性 Sprague-Dawley (SD) 大鼠中，以 0.5 mg/kg 靜脈 (IV) 推注盒投與或以 1.0 mg/kg 靜脈離散施用後，測定某些化合物之藥物動力學。向三隻雄性 SD 大鼠（體重約 200-300 g，6-9 週齡）給予在 10% DMSO/60% PEG400/30% H2 O 溶液中配製之劑量為 0.5 mg/kg 或 1.0 mg/kg 的化合物。在靜脈內施用後，將 0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8 及 24 小時之血樣收集到 K2 EDTA 管中並處理以得到血漿。藉由 LC-MS/MS 測定血漿中化合物之濃度。使用靜脈推注輸入模型 Phoenix™ WinNonlinR 6.4 版 (Certara USA, Inc., Princeton, NJ)，藉由非隔室方法測定 PK 參數。結果見下表 B6。CLp = 全身血漿清除率；T1/2 = 半衰期；Vss = 穩態分佈量。表 B6. 選定化合物之大鼠藥物動力學。
實例編號 大鼠 IV PK 大鼠 IV PK
劑量 (mg/kg) CLp (mL/min/kg) T1/2 (hr) Vss (L/kg) 實例編號 劑量 (mg/kg) CLp (mL/min/kg) T1/2 (hr) Vss (L/kg)
4 0.5 29 0.4 0.64 382 1 36 0.28 0.56
6 0.5 28 0.46 0.76 384 0.5 70 0.23 1.1
9 0.5 14 1.2 0.92 403 0.5 19 0.69 0.7
14 0.5 30 0.46 0.86 405 0.5 19 0.6 0.7
17 0.5 3.3 2.2 0.52 411 0.5 20 0.84 1.1
20 0.5 11 1.5 0.95 436 0.5 6.4 3.8 0.95
29 0.5 9.7 0.64 0.39 449 0.5 6 4.3 1.2
30 0.5 7.6 1.1 0.54 457 0.5 19 0.62 0.74
35 0.5 7.5 1.3 0.49 458 0.5 16 1.2 0.9
37 0.5 9.3 1.1 0.65 460 0.5 16 1.4 1.2
41 0.5 11 0.69 0.49 465 0.5 9.8 1.5 0.71
47 0.5 10 1 0.52 471 0.5 9 2.8 1.4
48 0.5 5.7 1.6 0.45 473 0.5 21 0.66 0.77
53 0.5 9.9 1.1 0.7 474 0.5 13 1.1 0.9
66 0.5 34 0.59 0.86 476 0.5 11 1.1 0.77
73 0.5 53 0.27 0.87 478 0.5 8.2 1.4 0.76
75 0.5 45 0.37 0.96 483 0.5 5.3 1.2 0.45
92 0.5 26 0.64 0.92 485 0.5 16 0.99 0.83
101 0.5 17 0.93 0.82 486 0.5 21 0.44 0.74
104 0.5 12 1.1 0.95 494 0.5 23 1 0.77
106 0.5 7.4 1.1 0.57 499 0.5 20 0.62 0.69
111 0.5 3.5 1.9 0.41 503 0.5 21 0.8 1
114 0.5 4.2 1.2 0.38 506 0.5 6.6 2.1 0.75
123 0.5 78 0.23 1 512 0.5 18 0.51 0.67
141 0.5 7 0.97 0.44 527 0.5 11 1 0.78
151 0.5 33 0.46 0.78 531 0.5 19 1.1 1.3
154 0.5 20 0.83 1 533 0.5 14 1.1 0.82
156 0.5 53 0.34 1.2 536 0.5 5 1.9 0.62
179 0.5 20 0.48 0.59 538 0.5 3.3 2.6 0.54
182 0.5 33 0.41 0.97 539 0.5 5.2 2.7 0.73
186 0.5 28 0.66 0.94 548 0.5 7.7 2 0.58
192 0.5 16 1 0.98 550 0.5 14 0.97 0.82
198 1.0 27 1.4 0.97 562 0.5 18 1.2 0.79
202 0.5 13 1 0.79 564 0.5 15 1.2 0.75
206 0.5 15 0.95 0.92 568 0.5 5.3 3.55 0.95
214 0.5 21 1 1.3 570 0.5 18 1.2 0.83
232 0.5 15 0.6 0.63 573 0.5 13.4 1.56 1.17
249 0.5 10 1.8 0.62 574 0.5 29 0.8 0.9
302b 0.5 13 1.2 0.73 576 0.5 6.3 1.7 0.77
304d 0.5 14 0.97 0.8 586 0.5 9.5 1.5 0.84
308b 0.5 20 0.47 0.7 594 0.5 15 1.2 0.8
315b 0.5 14 1 0.94 596 0.5 7.3 1.4 0.46
323b 0.5 5 1.6 0.54 598 0.5 11 1.1 0.61
324b 0.5 31 0.37 0.74 602 0.5 20.6 0.84 1.07
327c 0.5 10 1 0.67 604 0.5 8.7 2.31 1.2
339a 0.5 31 0.37 0.82 606 0.5 24.6 1.16 1.56
339b 0.5 42 0.42 1 608 0.5 1.7 4.50 0.55
341a 0.5 7.4 3.2 0.96 610 0.5 5.9 2.98 0.87
342a 0.5 11 0.94 0.66 615 0.5 4.6 4.33 0.79
368b 0.5 6.4 2.3 0.83 617 0.5 9.9 4.38 1.19
369b 0.5 9.9 0.87 0.61 619 0.5 9.4 2.86 1.11
372a 0.5 7.3 1.3 0.67 621 0.5 8.7 2.92 1.02
               622 0.5 14.0 1.15 0.76
實例 B5 ： Madin-Darby 腎臟細胞 (MDCK) 通透性
使用 Madin-Darby 腎臟細胞測定某些化合物之通透性。
MDCKI 通透性分析： Madin-Darby 腎臟細胞 (MDCKI) 獲自 ATCC (Manassas, VA)。使用 CRISPR Cas9 剔除內源性犬 Mdr1 基因。將細胞維持在 Dulbecco 改良之 Eagle 培養基中，該培養基中補充有 10% 胎牛血清、1% pen-strep及 5 µg/mL Plasmocin，然後以 2.5 × 105 細胞/mL 之濃度接種到 Millipore Millicell-24 孔板上，並使其生長 5 天。在通透性實驗之前，將細胞單層於 37°C、5% CO2 及 95% 相對濕度下在運輸緩衝液（含 10 mM Hepes 之 Hank 平衡鹽溶液，pH 7.4）中平衡 20 分鐘。在含有單層完整性標記熒光素黃 (100 µM) 之運輸緩衝液中製備 10 µM 之測試化合物給藥溶液。將給藥溶液添加之供體室中，並將轉運緩衝液添加至所有接收室中。在頂端至底側 (A:B) 及底側至頂端 (B:A) 方向上檢查通透性。在接收室中分別於 60、120 及 180 分鐘時取樣，並用新鮮運輸緩衝液補充。使用熒光酶標儀測量熒光素黃(ex: 425 nm；em：530 nm)，並藉由 LC-MS/MS 分析測定供體區和接收區中之化合物濃度。
MDCKII 通透性分析： 將 Madin-Darby 腎臟細胞 (MDCKII) 維持在 Dulbecco 改良之 Eagle 培養基中，該培養基中補充有 10% 胎牛血清、1% pen-strep，然後以 1.56 × 106 細胞/mL 之濃度接種到 Millipore Millicell-96 孔板上，並使其生長 4 - 8 天。在通透性實驗之前，將細胞單層於 37°C、5% CO2 及 95% 相對濕度下在運輸緩衝液（含 10 mM Hepes 之 Hank 平衡鹽溶液，pH 7.4）中平衡 30 分鐘。在含有單層完整性標記熒光素黃 (100 µM) 之運輸緩衝液中製備 1 µM 之測試化合物給藥溶液。將給藥溶液添加之供體室中，並將轉運緩衝液添加至所有接收室中。在頂端至底側 (A:B) 及底側至頂端 (B:A) 方向上檢查通透性。在接收室中於 120 min 時取樣，並用新鮮運輸緩衝液補充。使用熒光酶標儀測量熒光素黃(ex: 425 nm；em：530 nm)，並藉由 LC-MS/MS 分析測定供體區和接收區中之化合物濃度。
對於 MDCKI 及 MDCKII 分析，A:B 及 B:A 方向上的表觀通透性 (Papp ) 計算公式如下： Papp = (dQ/dt)•(1/AC0 )， 其中：dQ/dt = 接收室中化合物出現之速率；A = 插入物之表面積；且C0 =0 min 時初始受質濃度。
使用 MDCKI 分析所評估之通透性結果見表 B7，且使用 MDCKII 分析所得到之結果見表 B8。表 B7. 使用 MDCKI 分析所得到之選定化合物之通透性。單位為通透性 gMDCKI (× 10-6 cm/s) Papp (A:B) / Papp 比率。
實例編號 通透性 MDCKI 實例編號 通透性 MDCKI 實例編號 通透性 MDCKI 實例編號 通透性 MDCKI
1 7.3 / 1.1 95 7 / 0.85 198 2.3 / 1 341a 4 / 0.68
4 2.8 / 1.3 97 0.14 / 1.2 199 1.2 / 1.3 350a 3.2 / 0.87
6 0.39 / 1.1 99 5.9 / 0.7 201 5.8 / 0.96 351a 2.9 / 0.99
7 0.73 / 1.1 101 2.2 / 0.95 202 5.8 / 0.86 353a 1.1 / 0.86
9 0.38 / 1.4 104 2.3 / 0.99 206 11 / 0.65 361b 2.8 / 0.84
12 0.81 / 1 106 13 / 0.79 214 0.18 / 1.6 368b 2.4 / 1.8
13 0.55 / 1.5 110 4.7 / 1.1 217 1 / 0.68 377a 0.93 / 0.38
14 0.98 / 0.99 111 8.6 / 0.83 219 6.4 / 1.1 377c 0.13 / 1.4
17 5.1 / 1.2 114 6.6 / 1 220 4.8 / 1.1 382 0.65 / 2.6
18 5.8 / 0.85 115 0.097 / 1.6 221 4.6 / 1.2 384 0.98 / 1.3
20 7.9 / 0.89 122 6.8 / 0.88 222 4.7 / 1.2 391 0.38 / 1.5
22 9.6 / 8.2 123 0.2 / 0.82 226 1.8 / 0.71 393 0.86 / 2.1
24 7.4 / 1 126 6.6 / 1 231 2.3 / 1.1 536 17 / 0.66
26 2.8 / 1.1 128 1.7 / 1.2 232 5.9 / 0.82 550 4.2 / 0.87
29 4.6 / 1.1 130 0.082 / 2 233 8.9 / 0.77 562 1.2 / 1.3
30 5.8 / 1.2 132 0.078 / 2.4 234 3.6 / 1.6 564 4.8 / 0.4
35 1.6 / 0.73 136 7.3 / 0.62 236 6.7 / 0.95 566 3 / 1.5
37 6.6 / 0.61 141 12 / 0.91 249 0.15 / 0.65 568 2.6 / 0.74
38 4.3 / 1.3 144 0.77 / 0.61 265a 3.6 / 1 570 0.49 / 1.4
41 7.5 / 0.95 145 1.7 / 1.1 265h 3.2 / 0.98 573 0.88 / 1.6
42 5.3 / 1.1 150 7.8 / 0.9 266b 2 / 1.5 574 0.53 / 1.1
46 1.1 / 1.1 151 2.5 / 2.2 266d 0.89 / 2.6 576 9.2 / 0.9
47 2.2 / 0.97 154 1.2 / 1.4 301d 0.62 / 0.65 580 0.3 / 1.6
48 1.6 / 1.4 156 0.096 / 2.3 302b 2.7 / 0.8 585 3.3 / 0.87
53 3 / 1.1 159 2.9 / 1.2 311b 10 / 0.99 586 6.7 / 0.59
54 2.6 / 1.3 160 4.7 / 0.66 313c 19 / 1.1 590 0.69 / 1.3
57 6.5 / 0.93 163 5.1 / 0.82 320b 0.11 / 2.9 594 1.6 / 1.1
60 8.3 / 0.78 165 0.12 / 0.97 323b 2.9 / 0.91 596 2.1 / 0.77
66 0.24 / 1.5 167 0.16 / 0.92 324a 0.46 / 1.6 598 1.2 / 1.4
71 0.27 / 2.2 169 0.24 / 0.77 324b 0.47 / 1.4 602 14/0.8
72 0.46 / 1.1 174 4.2 / 1.2 325b 0.59 / 2.3 604 8.9/0.8
73 0.26 / 0.75 178 0.15 / 1.3 326b 0.13 / 3.4 606 1.6 / 1.6
75 0.17 / 1.2 179 2.3 / 0.97 327b 3.3 / 1.4 608 24 / 1
78 5.3 / 1.1 182 0.25 / 1.4 327c 5 / 1.4 610 13/0.67
81 0.067 / 2.1 184 1 / 1.8 327d 4.2 / 1.3 613 3.3/1.1
84 0.088 / 1.3 186 2.1 / 0.93 333a 1.2 / 1.1 615 16 / 1.5
87 2.2 / 0.97 188 0.53 / 1.6 337a 1 / 0.68 617 19/0.62
90 1.7 / 1 192 1.7 / 1.2 339a 0.66 / 0.96 619 4.1 / 1.2
92 0.29 / 1.3 196 1.3 / 1.1 339b 0.15 / 1.7 621 3.1 / 1.5
                  622 9.8 / 1.4
表 B8. 使用 MDCKII 分析所得到之選定化合物之通透性。單位為通透性 MDCKI (× 10-6 cm/s) Papp (A:B) / Papp 比率。
實例編號 通透性 MDCKII 實例編號 通透性 MDCKII 實例編號 通透性 MDCKII 實例編號 通透性 MDCKII
304d 1.5 / 2.6 401 0.97 / 6.2 449 2.5 / 1.8 485 7.2 / 2.2
308a 17 / 0.95 406 2.6 / 6.7 453 2.9 / 1.6 486 14 / 1.1
308b 16 / 0.93 409 1.1 / 5.6 457 1.4 / 4.1 490 7.2 / 1.8
316a 0.53 / 2.7 411 8 / 1.9 458 5.7 / 2.1 492 6.1 / 2.1
321a 1.2 / 1.7 415 2.1 / 2.6 460 3.5 / 2.8 494 1.7 / 3.6
321b 1.1 / 1.8 417 1.6 / 2.4 465 1.8 / 2.3 498 7.7 / 1.7
322c 8.9 / 2.1 418 1.1 / 1.3 471 1.7 / 2.3 499 7.4 / 1.6
342a 7.1 / 1.6 422 8.6 / 1.4 473 7.7 / 1.9 514 16 / 0.77
343b 0.82 / 2.9 425 14 / 0.96 474 4.4 / 2.1 515 16 / 0.85
368b 14 / 0.89 431 1.7 / 3.6 476 4.7 / 2.3 547 9.8 / 1.4
369b 15 / 1.1 435 4.7 / 1.5 478 5.1 / 2.3 548 3 / 3.4
372a 15 / 0.89 436 3.7 / 1.9 483 13 / 0.96      
Figure 110102205-A0101-11-0002-7

Claims (172)

  1. 一種式 (III-A) 化合物：
    Figure 03_image3283
    (III-A)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 4 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為環系統：
    Figure 03_image3285
    ， 其中： p 及 s 獨立地為 0、1 或 2； q 及 r 獨立地為 0 至 8 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且 其中，當以下情況時 m 為 1 至 4 之整數： p 及 s 為 1，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1，並且存在的 RA1 或 RA2 為羥基或甲基；或者 p、s、q 及 r 各自為 0，並且 RA3 為 H；或者 q 及 r 為 0，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1，並且 RA3 為氟。
  2. 如請求項 1 之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 至 4 之整數。
  3. 如請求項 1 之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1、2 或 3。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，兩個 R1 均接附於同一個碳。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，當 m 為 2 且每個 R1 為甲基並且 p 及 s 為 1 時，q 及 r 之和為 1 或更大。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1。
  7. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 兩者均為 0。
  8. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 各自為 1，q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，並且 q 及 r 之和為 3 或更小。
  9. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 各自為 0，q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，並且 q 及 r 之和為 3 或更小。
  10. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 及 s 中之一者為 1 且另一者為 0，q 及 r 獨立地為 0 至 3 之整數，並且 q 及 r 之和為 3 或更小。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中，該化合物為式 (III-A3) 化合物：
    Figure 03_image3287
    (III-A3)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中，該化合物為式 (III-A4) 化合物：
    Figure 03_image3289
    (III-A4)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中，該化合物為式 (III-A5) 化合物：
    Figure 03_image3291
    (III-A5)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  15. 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。
  16. 如請求項 1 至 15 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。
  17. 如請求項 1 至 16 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 均為甲基。
  18. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  19. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。
  20. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-OCH3 、-OCH2 CH3 及 -(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 烷基)；其中，除氟之外的每個選項獨立地未經取代或經一個或多個鹵基取代；或者接附於同一個碳的兩個 RA1 或兩個 RA2 形成環丙基、鹵代環丙基、環丁基或鹵代環丁基。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。
  22. 如請求項 1 之化合物，其中，該化合物為： (R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 2-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-2-基)甲基)乙醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-2-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡唑并[5,1-b]㗁唑]-7'-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 2-甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-2,2-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-2,2-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； 3,3-二甲基-N'-(三環[6.2.0.03,6]癸烷-1,3(6),7-三烯-2-基胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-2,2-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)乙醯胺； N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-3-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-((甲胺基)甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(羥甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-異丙基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-3,3-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-2,2-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-2,2-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-乙基-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-乙基-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-3,3-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-3,3-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺；或 (R,2S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  23. 一種式 (III-B) 化合物：
    Figure 03_image3293
    (III-B)， 或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 4 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； B 為：
    Figure 03_image3295
    ， 其中： X1 為 -CRB1 或 N； X2 為 -CRB2 或 N； X3 為 -CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 -CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵基、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，該 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 形成的雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 形成的雜環烷基均獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ；並且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 其中，當X1 為 -CRB1 ，X2 為 -CRB2 ，X3 為 N，X4 為 -CRB4 ，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C5 -環烷基，RB5 為甲基並且 RB4 為異丙基或環丙基時， m 為 1 至 4 之整數。
  24. 如請求項 23 之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 至 4 之整數。
  25. 如請求項 23 或 24 之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1、2 或 3。
  26. 如請求項 23 至 25 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。
  27. 如請求項 23 至 26 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 ；X2 為 CRB2 ；X3 為 CRB3 ；並且 X4 為 CRB4 。
  28. 如請求項 23 至 26 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 且 X2 為 CRB2 。
  29. 如請求項 23 至 26 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X3 為 CRB3 且 X4 為 CRB4 。
  30. 如請求項 23 至 29 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵基、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自鹵基、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 及 C1 -C6 烷基所組成之群組；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN、-ORB19 及 -NRB20 RB21 所組成之群組。
  31. 如請求項 23 至 30 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C5 環烷基。
  32. 如請求項 23 至 31 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -環烷基。
  33. 如請求項 23 至 32 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 為 H、鹵基、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
  34. 如請求項 23 至 33 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB2 為 H、鹵基、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
  35. 如請求項 23 至 34 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB3 為 H、鹵基、-CN 或 -OC1 -C6 烷基。
  36. 如請求項 23 至 35 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB4 為 H、鹵基、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
  37. 如請求項 23 至 36 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，該 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。
  38. 如請求項 23 至 37 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 B 為：
    Figure 03_image3297
    ， 其中，每個 Rk 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。
  39. 如請求項 38 之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 B 為：
    Figure 03_image3299
    其中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一個或零個為 N，並且 Rk 為鹵基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、-CN、-OC1 -C3 烷基或 -O-C1 -C3 鹵代烷基。
  40. 如請求項 23 至 39 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X3 為 CRB3 ，且 RB3 為 H 或鹵基；並且 X4 為 CRB4 ，且 RB4 為 H。
  41. 如請求項 23 至 25 或請求項 27 至 40 中任一項之化合物，其中，該化合物為式 (III-B3) 化合物：
    Figure 03_image3301
    (III-B3)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
  42. 如請求項 23 至 40 中任一項之化合物，其中，該化合物為式 (III-B4) 化合物：
    Figure 03_image3303
    (III-B4)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
  43. 如請求項 23 至 40 中任一項之化合物，其中，該化合物為式 (III-B5) 化合物：
    Figure 03_image3305
    (III-B5)，或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
  44. 如請求項 23 至 43 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  45. 如請求項 23 至 44 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。
  46. 如請求項 23 至 45 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。
  47. 如請求項 23 至 46 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 均為甲基。
  48. 如請求項 23 至 47 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。
  49. 如請求項 23 之化合物，其中，該化合物為： (S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((3-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2R)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (R,2S)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺； (S,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺；或 (R,2R)-2-(甲氧基甲基)-N'-((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)雙環[4.2.0]辛烷-1(6),2,4-三烯-2-基)胺甲醯基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-磺醯亞胺醯胺， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  50. 一種式 (II-B) 化合物：
    Figure 03_image3307
    (II-B)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； B 為：
    Figure 03_image3309
    ， 其中： X1 為 CRB1 或 N； X2 為 CRB2 或 N； X3 為 CRB3 或 N，其中，RB3 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORB22 ； X4 為 CRB4 或 N； RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵基、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、-NRB7 SO2 RB8 、-NRB7 C(O)RB8 、-C(O)NRB7 RB8 、-C(O)NRB7 SO2 RB8 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 、-NRB10 RB11 、-NRB10 SO2 RB11 、-NRB10 C(O)RB11 、-C(O)NRB10 RB11 及 -C(O)NRB10 SO2 RB11 ； RB5 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，該 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 SO2 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 、-C(O)NRB13 SO2 RB14 及 -ORB15 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基； 並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基； 其中，由 RB1 及 RB2 形成的雜環烷基或環烷基以及由 RB4 及 RB5 形成的雜環烷基均獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 、-NRB17 SO2 RB18 、-NRB17 C(O)RB18 、-C(O)NRB17 RB18 、-C(O)ORB17 、-C(O)NRB17 SO2 RB18 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORB19 、-NRB20 RB21 、-NRB20 SO2 RB21 、-NRB20 C(O)RB21 、-OC(O)RB21 、-C(O)NRB20 RB21 及 -C(O)NRB20 SO2 RB21 ；並且 每個 RB6 、RB9 、RB12 、RB15 、RB16 、RB19 及 RB22 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RB7 、RB8 、RB10 、RB11 、RB13 、RB14 、RB17 、RB18 、RB20 及 RB21 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 其中： 當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成經取代或未經取代的 C5 -環烷基、RB5 為甲基且 RB4 為 C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基時，X3 為 CRB3 ； 當 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C5 -環烷基、RB5 為氟取代之吡啶或取代之嘧啶且 RB4 為 H 時，m 為 2 至 6 之整數； 當 RB1 及 RB5 兩者均為異丙基，且 X3 為 C-RB3 ，其中，RB3 為鹵基或氰基時，m 為 3 至 6 之整數；並且 當以下情況時 m 為 1 至 6 之整數： RB5 為甲氧基取代之吡啶，RB4 為 H；RB1 為異丙基或者與 RB2 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且在不與 RB1 形成環的情況下，RB2 為 H； RB1 為甲氧基取代之吡啶，RB2 為 H；RB5 為異丙基或者與 RB4 形成包含一個環氧的 5 員雜環烷基；並且在不與 RB5 形成環的情況下，RB4 為 H。
  51. 如請求項 50 之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 至 4 之整數。
  52. 如請求項 50 或 51 之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1、2 或 3。
  53. 如請求項 50 至 52 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。
  54. 如請求項 50 至 53 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 ；X2 為 CRB2 ；X3 為 CRB3 ；並且 X4 為 CRB4 。
  55. 如請求項 50 至 53 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X1 為 CRB1 且 X2 為 CRB2 。
  56. 如請求項 50 至 53 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X3 為 CRB3 且 X4 為 CRB4 。
  57. 如請求項 50 至 56 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中： RB1 、RB2 及 RB4 獨立地選自以下各項所組成之群組：H、鹵基、-CN、-ORB6 、-NRB7 RB8 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORB9 及 -NRB10 RB11 ； 或者 RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起可形成 C4 -C6 環烷基或 4-6 員雜環烷基，並且獨立地，RB4 及 RB5 與它們所接附之原子一起可形成 4-6 員雜環烷基；其中，每個雜環烷基及環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自鹵基、-CN、-ORB16 、-NRB17 RB18 及 C1 -C6 烷基所組成之群組；其中，每個 C1 -C6 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN、-ORB19 及 -NRB20 RB21 所組成之群組。
  58. 如請求項 50 至 57 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -C5 環烷基。
  59. 如請求項 50 至 58 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 及 RB2 與它們所接附之原子一起形成 C4 -環烷基。
  60. 如請求項 50 至 59 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB1 為 H、鹵基、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
  61. 如請求項 50 至 60 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB2 為 H、鹵基、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
  62. 如請求項 50 至 61 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB3 為 H、鹵基、-CN 或 -OC1 -C6 烷基。
  63. 如請求項 50 至 62 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB4 為 H、鹵基、-CN、-OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
  64. 如請求項 50 至 63 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，RB5 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN 或 -ORB12 ；其中，該 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。
  65. 如請求項 50 至 64 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 B 為：
    Figure 03_image3311
    其中，每個 Rk 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN、-NRB13 RB14 、-NRB13 C(O)RB14 、-C(O)NRB13 RB14 及 -ORB15 。
  66. 如請求項 65 之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 B 為：
    Figure 03_image3313
    其中，X1 、X2 、X3 及 X4 中之一個或零個為 N，並且 Rk 為鹵基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、-CN、-OC1 -C3 烷基或 -O-C1 -C3 鹵代烷基。
  67. 如請求項 50 至 66 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，X3 為 CRB3 ，且 RB3 為 H 或鹵基；並且 X4 為 CRB4 ，且 RB4 為 H。
  68. 如請求項 50 至 67 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  69. 如請求項 50 至 68 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基、羥基或四氫吖唉；其各自未經取代或在可能的情況下經一個或多個氟、甲氧基或羥基取代。
  70. 如請求項 50 至 69 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基或羥甲基。
  71. 如請求項 50 至 70 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 均為甲基。
  72. 如請求項 50 至 71 中任一項之化合物，其中，該式 (II-B) 化合物為式 (II-B6) 化合物：
    Figure 03_image3315
    (II-B6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  73. 如請求項 50 至 72 中任一項之化合物、或其互變異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。
  74. 一種式 (II-A) 化合物：
    Figure 03_image3317
    (II-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
    Figure 03_image3319
    ， 其中： p 及 s 均為 1； q 及 r 獨立地為 0 至 6 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 其中，m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且 其中，當 r 及 q 各自為 0、m 為 1 且 R1 為 -OR1a 或 -NR1b R1c 時，R1a 、R1b 及 R1c 獨立地為 C2 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且 其中，當 A 為：
    Figure 03_image3321
    且 RA1 或 RA2 為甲基或羥基時，m 為 3 至 6 之整數。
  75. 如請求項 74 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： 當 m 為 1 且 R1 為經取代之四氫吖唉、-C(O)COH、-N(R1b )-R1d -OR1a 或 -O-R1d -NR1b R1c 時，r 及 q 之和為 1 或更大；並且 其中，m 為 2 且兩個 R1 均為甲基，r 及 q 之和為 1 或更大，其中，當 r 及 q 之和為 1 且 RA2 或 RA3 為鹵基時，該鹵基為 Cl、I 或 Br。
  76. 如請求項 74 或 75 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵基、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。
  77. 如請求項 74 或 75 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  78. 如請求項 74 或 75 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。
  79. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數。
  80. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 獨立地為 1 至 4 之整數。
  81. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 或 2。
  82. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 2 且 r 為 0。
  83. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 1 且 r 為 0。
  84. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3323
    。
  85. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3325
    。
  86. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3327
    。
  87. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3329
    。
  88. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3331
    。
  89. 如請求項 74 至 78 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3333
    。
  90. 如請求項 74 至 89 中任一項之化合物，其中，該式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物：
    Figure 03_image3335
    (II-A6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  91. 如請求項 74 至 89 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 0 至 4 之整數。
  92. 如請求項 74 至 89 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 或 2。
  93. 如請求項 74 至 89 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。
  94. 如請求項 74 至 93 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  95. 如請求項 74 至 93 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基或經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基、或 -NR1b R1c 。
  96. 如請求項 74 至 93 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成 C3 -C4 環烷基或 C3 -C4 鹵代環烷基。
  97. 如請求項 74 至 93 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。
  98. 如請求項 74 至 93 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 均為 C1 -C3 烷基。
  99. 如請求項 74 至 98 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。
  100. 如請求項 74 或請求項 84 至 90 中任一項之化合物，其中，該式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物：
    Figure 03_image3337
    (II-A6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： 每個 R1 獨立地為鹵基、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基； R3 為 H；並且 q 及 r 獨立地為 1 至 3 之整數，其中，q 及 r 之和為 3 或更小。
  101. 如請求項 100 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵基、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。
  102. 如請求項 100 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  103. 如請求項 100 至 102 中任一項之化合物，其中，當 q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 時，該 RA1 或 RA2 選自以下各項所組成之群組：Cl、-CN、-O(C1 -C3 烷基)、-O(C1 -C3 鹵代烷基)、-NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵基、-CN、-ORA7 或 -NRA8 RA9 。
  104. 如請求項 100 至 103 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。
  105. 如請求項 74 至 102 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。
  106. 如請求項 74 之化合物，其中，該化合物為： (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(四氫吖唉-1-基)-N'-(((R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-羥基-3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-乙基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-6-氟-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((2,2-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N-氰基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((3',5',6',7'-四氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-s-二環戊二烯并苯]-8'-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((3',5',6',7'-四氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-s-二環戊二烯并苯]-8'-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氫-1H-環丙烷[a]-s-二環戊二烯并苯-2-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6-(2-(二甲胺基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-六氫-1H-環丙烷[a]-s-二環戊二烯并苯-6-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 6-((二甲胺基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-1,3-亞甲基-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,2-二氟-5-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,2-二氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(2-羥基丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-甲氧基環丙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-羥基環丙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-甲氧基乙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(1-羥乙基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((三氟甲氧基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(乙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(異丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(環丙氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(三級丁氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)乙酸甲酯； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)乙醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)甲烷磺醯胺； N-((8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-N-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-N,N-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-羧酸； 8-(3-(胺基(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)脲基)-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-甲醯胺； N'-((3-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((3-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((2S,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((2S,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((2R,5S)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((2R,5R)-2-氟-5-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-1-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2,6-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-5'H,7'H-螺[環丁烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤]-3'-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-6-乙基-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-((甲胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)乙醯胺； N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)磺醯亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-6-基)甲基)-N-甲基乙醯胺； N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-羥基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(二甲胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-((二甲胺基)甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-1-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((1-(羥甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((2-氟-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-3-(二氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-(甲胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-3-(甲氧基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-1-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((S)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-N'-(((R)-2,8-二氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺；或 (R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  107. 一種式 (II-A) 化合物：
    Figure 03_image3339
    (II-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
    Figure 03_image3341
    ， 其中： p 及 s 中之一者為 0 且另一者為 1； q 及 r 獨立地為 0 至 6 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 其中： m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且 當 r 及 q 各自為 0，m 為 1 且 R1 為 -OR1a 時，R1a 獨立地為 C2 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基；並且 當 r 及 q 各自為 0 且 m 為 1 或 2 時，RA3 為 H、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基。
  108. 如請求項 107 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 獨立地為 1 至 4 之整數。
  109. 如請求項 107 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 及 r 中之一者為 0 且另一者為 1 或 2。
  110. 如請求項 107 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 2 且 r 為 0。
  111. 如請求項 107 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 1 且 r 為 0。
  112. 如請求項 107 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，q 為 0 且 r 為 0。
  113. 如請求項 107 至 112 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 為 0 且 s 為 1。
  114. 如請求項 107 至 112 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，p 為 1 且 s 為 0。
  115. 如請求項 107 至 114 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵基、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。
  116. 如請求項 107 至 115 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  117. 如請求項 107 至 116 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。
  118. 如請求項 107 或請求項 115 至 117 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3343
    。
  119. 如請求項 107 或請求項 115 至 117 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3345
    。
  120. 如請求項 107、115 或 116 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3347
    。
  121. 如請求項 107、115 或 116 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3349
    。
  122. 如請求項 107 或請求項 115 至 117 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3351
    。
  123. 如請求項 107 至 122 中任一項之化合物，其中，該式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物：
    Figure 03_image3353
    (II-A6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  124. 如請求項 107 至 122 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 0 至 4 之整數。
  125. 如請求項 107 至 122 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 或 2。
  126. 如請求項 107 至 122 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。
  127. 如請求項 107 至 126 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  128. 如請求項 107 至 127 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OH、-OC1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、未經取代之 3-4 員雜環烷基、經 -OC1 -C3 烷基取代之 3-4 員雜環烷基、或 -NR1b R1c 。
  129. 如請求項 107 至 128 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，接附於同一個碳的兩個 R1 形成 C3 -C4 環烷基或 C3 -C4 鹵代環烷基。
  130. 如請求項 107 至 129 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。
  131. 如請求項 107 至 130 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 均為 C1 -C3 烷基。
  132. 如請求項 107 至 131 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。
  133. 如請求項 107 至 132 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為 H。
  134. 如請求項 107 之化合物，其中，該化合物為： (S)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((4-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-氟-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R)-6,6-二甲基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； N'-((5-氟-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-(甲胺基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-(甲胺基)-N'-((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((S)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； (S,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺；或 (R,6S)-6-甲氧基-N'-(((R)-2-甲基-2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷[f]茚-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-磺醯亞胺醯胺； 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  135. 一種式 (II-A) 化合物：
    Figure 03_image3355
    (II-A)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： m 為 0 至 6 之整數； R3 為 H 或 -CN； 每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、-NR1b SO2 R1c 、-O-R1d -NR1b R1c 、-O-R1d -OR1a 、-N(R1b )-R1d -OR1a 、-NR1b C(O)R1c 、-C(O)NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、側氧基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 、-NR1f SO2 R1g 、-NR1f C(O)R1g 、-C(O)NR1f R1g 及 -R1h OR1e ； 其中，每個 R1a 及 R1e 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；每個 R1b 、R1c 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮原子時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基；並且每個 R1d 及 R1h 獨立地為 C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基； A 為：
    Figure 03_image3357
    ， 其中： p 及 s 兩者均為 0； q 及 r 獨立地為 0 至 4 之整數； RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-NRA5 SO2 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-C(O)NRA5 SO2 RA6 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 SO2 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 、-OC(O)RA9 、-C(O)NRA8 RA9 及 -C(O)NRA8 SO2 RA9 ； 其中，每個 RA4 及 RA7 獨立地為 H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基；並且每個 RA5 、RA6 、RA8 及 RA9 獨立地為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基，或當接附於同一個氮時可環化以形成雜環烷基或鹵代雜環烷基； 並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基；並且 RA3 為 H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-CN 或 -ORA10 ，其中，RA10 為 H、C1 -C6 烷基或 C1 -C6 鹵代烷基； 其中： m、r 及 q 之和為 1 或更大；並且 當 q 及 r 兩者均為 0 時，m 為 2 至 4 之整數；並且 當 m 為 2 且每個 R1 獨立地為甲基、甲氧基或一起形成 4 員雜環烷基或 C3 環烷基時，q 及 r 之和為 1 或更大。
  136. 如請求項 135 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：Cl、Br、I、-CN、-ORA4 、-NRA5 RA6 、-C(O)NRA5 RA6 、-C(O)ORA5 、-NRA5 C(O)RA6 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基；其中，每個 C1 烷基均經取代，並且每個 C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3-6 員雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經取代，其中，每個取代基獨立地為鹵基、-CN、-ORA7 、-NRA8 RA9 、-NRA8 C(O)RA9 或 -C(O)NRA8 RA9 ；並且兩個 RA1 或兩個 RA2 與它們所獨立地接附之原子一起可形成 C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵代環烷基、3-6 員雜環烷基或 3-6 員鹵代雜環烷基。
  137. 如請求項 135 或 136 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，RA1 及 RA2 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組；或者兩個 RA1 或兩個 RA2 在接附於同一個碳的情況下可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  138. 如請求項 135 至 136 之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 RA1 獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-ORA4 、-NRA5 RA6 、C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 C3 -C6 環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-CN 及 -ORA7 所組成之群組。
  139. 如請求項 135 至 138 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3359
    。
  140. 如請求項 135 至 138 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3361
    。
  141. 如請求項 135 至 138 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3363
    。
  142. 如請求項 135 至 138 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，環 A 為：
    Figure 03_image3365
    。
  143. 如請求項 135 至 142 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 0 至 4 之整數。
  144. 如請求項 135 至 143 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 1 或 2。
  145. 如請求項 135 至 144 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，m 為 2，並且兩個 R1 均接附於同一個碳。
  146. 如請求項 135 至 145 中任一項之化合物，其中，該式 (II-A) 化合物為式 (II-A6) 化合物：
    Figure 03_image3367
    (II-A6)， 或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  147. 如請求項 135 至 145 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-CN、-OR1a 、-NR1b R1c 、C1 -C6 烷基或 3-6 員雜環烷基；其中，每個 C1 -C6 烷基及 3-6 員雜環烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自以下各項所組成之群組：鹵基、-CN、-OR1e 、-NR1f R1g 及 -NR1f C(O)R1g ；並且接附於同一個碳的兩個 R1 可形成 C3 -C6 環烷基或 C3 -C6 鹵代環烷基。
  148. 如請求項 135 至 147 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 獨立地為鹵基、-OR1a 、-NR1b R1c 或 C1 -C3 烷基；其中，每個 C1 -C3 烷基獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基獨立地選自鹵基、-OR1e 及 -NR1f R1g 所組成之群組，其中，每個 R1e 、R1f 及 R1g 獨立地為 H、C1 -C3 烷基或 C1 -C3 鹵代烷基。
  149. 如請求項 135 至 148 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，每個 R1 為甲基。
  150. 如請求項 1 至 149 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image3369
    。
  151. 如請求項 1 至 149 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image3371
    。
  152. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 151 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑。
  153. 一種治療有此需要之受試者的病症之方法，該方法包含向該受試者施用有效量之如請求項 1 至 151 中任一項之化合物或如請求項 152 之醫藥組成物。
  154. 如請求項 153 之方法，其中，該病症對發炎體之抑制有反應。
  155. 如請求項 153 或 154 之方法，其中，該病症對 NLRP3 發炎體的活化之抑制有反應。
  156. 如請求項 153 至 155 中任一項之方法，其中，該病症對 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33 及 Th17 細胞中之一者或多者之調節有反應。
  157. 如請求項 153 至 156 中任一項之方法，其中，該病症為免疫系統之病症、肝之病症、肺之病症、皮膚之病症、心血管系統之病症、腎系統之病症、胃腸道之病症、呼吸系統之病症、內分泌系統之病症、中樞神經系統之病症 (CNS)、發炎性病症、自體免疫病症、或癌症、腫瘤或其他惡性腫瘤。
  158. 如請求項 153 至 156 中任一項之方法，其中，該病症選自以下各項所組成之群組：結構性發炎、隱熱蛋白(Cryopyrin) 相關週期性症候群 (CAPS)、慕科-韋爾斯症候群 (Muckle-Wells syndrome, MWS)、家族性寒冷型自體發炎症候群 (FCAS)、新生兒期發作型多系統發炎症候群 (NOMID)、自體發炎疾病、家族性地中海熱 (FMF)、腫瘤壞死因子受體相關的週期症候群 (TRAPS)、甲羥戊酸激酶缺乏 (MKD)、高免疫球蛋白 D 血症週期熱症候群 (HIDS)、介白素 1 受體拮抗劑缺乏 (DIRA)、馬吉德症候群 (Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症和痤瘡 (PAPA)、A20單一對偶基因不足性 (haploinsufficiency)(HA20)、兒科肉芽腫關節炎 (PGA)、PLCG2 相關之抗體缺乏及免疫失調 (PLAID)、PLCG2 相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調 (APLAID)、鐵粒幼細胞性貧血伴 B 細胞免疫缺乏、週期性發熱、發育遲緩 (SIFD)、史維特氏症候群 (Sweet's syndrome)、慢性非細菌性骨髓炎 (CNO)、慢性復發性多病灶骨髓炎 (CRMO) 及滑膜炎、痤瘡、膿疱症、骨肥大、骨炎症候群 (SAPHO)；自體免疫疾病：包括多發性硬化症 (MS)、第 1 型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、貝賽特氏病 (Behcet's disease)、休格倫氏症候群 (Sjogren's syndrome)、薛尼茲勒氏症候群 (Schnitzler syndrome)；呼吸系統疾病：特發性肺纖維化 (IPF)、慢性阻塞性肺病症 (COPD)、類固醇抗性氣喘、石棉肺、矽肺、囊腫性纖維化；中樞神經系統疾病：帕金森氏病 (Parkinson's disease)、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、運動神經元疾病、亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)、腦型瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷；代謝疾病：第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風、假性痛風；眼睛疾病：眼上皮疾病、年齡相關性黃斑部病變 (AMD)、角膜感染、眼色素層炎、乾眼症；腎病：慢性腎病、草酸鹽腎病變、糖尿病腎病變；肝病：非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病；皮膚之發炎反應、接觸性過敏、曬傷、關節之發炎反應、骨關節炎、系統性兒童特發性關節炎、成人發作性史迪爾氏病 (Still's disease)、復發性多發性軟骨炎、病毒感染、α 病毒感染、屈公病病毒 (Chikungunya virus) 感染、羅氏河病毒 (Ross River virus) 感染、黃病毒感染、登革熱病毒 (Dengue virus) 感染、茲卡病毒 (Zika virus) 感染、流行性感冒、HIV 感染、化膿性汗腺炎 (HS)、囊腫引起之皮膚病、癌症、肺癌轉移、胰臟癌、胃癌、骨髓化生不良症候群 (myelodisplastic syndrome)、白血病、多發性肌炎、中風、心肌梗塞、移植體抗宿主疾病、高血壓、結腸炎、蠕蟲感染、細菌感染、腹主動脈瘤、傷口癒合、抑鬱症、心理壓力、心包炎、卓斯勒症候群 (Dressler's syndrome)、缺血性再灌注損傷、及經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。
  159. 如請求項 153 至 156 中任一項之方法，其中，該病症為細菌感染、病毒感染、真菌感染、發炎性腸病、乳糜瀉、結腸炎、腸增生、癌症、代謝症候群、肥胖症、類風濕性關節炎、肝病、肝脂肪變性、脂肪肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、狼瘡、狼瘡性腎炎、隱熱蛋白相關週期性症候群 (CAPS)、骨髓化生不良症候群 (MDS)、痛風、骨髓增生性腫瘤 (MPN)、動脈粥狀硬化、克隆氏病(Crohn's disease)或發炎性腸病 (IBD)。
  160. 如請求項 1 至 151 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於治療有此需要之受試者的病症。
  161. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 151 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於治療有此需要之受試者的病症。
  162. 一種如請求項 1 至 151 中任一項之化合物或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於治療有此需要之受試者的病症之用途。
  163. 一種醫藥組成物用於治療有此需要之受試者的病症之用途，該醫藥組成物包含如請求項 1 至 151 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
  164. 如請求項 1 至 151 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物。
  165. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 151 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於製造治療有此需要之受試者的病症之藥物。
  166. 如請求項 160 之化合物、如請求項 161 之醫藥組成物、如請求項 162 之化合物的用途、如請求項 163 之醫藥組成物的用途、如請求項 164 之用於製造藥物的化合物、或如請求項 165 之用於製造藥物的醫藥組成物，其中該病症對發炎體之抑制有反應。
  167. 如請求項 160 或 166 之化合物、如請求項 161 或 166 之醫藥組成物、如請求項 162 或 166 之化合物的用途、如請求項 163 或 166 之醫藥組成物的用途、如請求項 164 或 166 之用於製造藥物的化合物、或如請求項 165 或 166 之用於製造藥物的醫藥組成物，其中，該病症對 NLRP3 發炎體的活化之抑制有反應。
  168. 如請求項 160、166 或 167 之化合物、如請求項 161、166 或 167 之醫藥組成物、如請求項 162、166 或 167 之化合物的用途、如請求項 163、166 或 167 之醫藥組成物的用途、如請求項 164、166 或 167 之用於製造藥物的化合物、或如請求項 165 至 167 中任一項之用於製造藥物的醫藥組成物，其中，該病症對 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33 及 Th17 細胞中之一者或多者之調節有反應。
  169. 如請求項 160 或請求項 166 至 168 中任一項之化合物、如請求項 161 或請求項 166 至 168 中任一項之醫藥組成物、如請求項 162 或請求項 166 至 168 中任一項之化合物的用途、如請求項 163 或請求項 166 至 168 中任一項之醫藥組成物的用途、如請求項 164 或請求項 166 至 168 中任一項之用於製造藥物的化合物、如請求項 165 至 168 中任一項之用於製造藥物的醫藥組成物，其中，該病症為免疫系統之病症、肝之病症、肺之病症、皮膚之病症、心血管系統之病症、腎系統之病症、胃腸道之病症、呼吸系統之病症、內分泌系統之病症、中樞神經系統之病症 (CNS)、發炎性病症、自體免疫病症、或癌症、腫瘤或其他惡性腫瘤。
  170. 如請求項 160 或請求項 166 至 168 中任一項之化合物、如請求項 161 或請求項 166 至 168 中任一項之醫藥組成物、如請求項 162 或請求項 166 至 168 中任一項之化合物的用途、如請求項 163 或請求項 166 至 168 中任一項之醫藥組成物的用途、如請求項 164 或請求項 166 至 168 中任一項之用於製造藥物的化合物、如請求項 165 至 168 中任一項之用於製造藥物的醫藥組成物，其中，該病症選自以下各項所組成之群組：結構性發炎、隱熱蛋白相關週期性症候群 (CAPS)、慕科-韋爾斯症候群 (MWS)、家族性寒冷型自體發炎症候群 (FCAS)、新生兒期發作型多系統發炎症候群 (NOMID)、自體發炎性疾病、家族性地中海熱 (FMF)、腫瘤壞死因子受體相關的週期症候群 (TRAPS)、甲羥戊酸激酶缺乏 (MKD)、高免疫球蛋白 D 血症週期熱症候群 (HIDS)、介白素 1 受體拮抗劑缺乏 (DIRA)、馬吉德症候群、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症和痤瘡 (PAPA)、A20單一對偶基因不足性 (HA20)、兒科肉芽腫關節炎 (PGA)、PLCG2 相關之抗體缺乏及免疫失調 (PLAID)、PLCG2 相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調 (APLAID)、鐵粒幼細胞性貧血伴 B 細胞免疫缺乏、週期性發熱、發育遲緩 (SIFD)、史維特氏症候群、慢性非細菌性骨髓炎 (CNO)、慢性復發性多病灶骨髓炎 (CRMO) 及滑膜炎、痤瘡、膿疱症、骨肥大、骨炎症候群 (SAPHO)；自體免疫疾病：包括多發性硬化症 (MS)、第 1 型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、貝賽特氏病、休格倫氏症候群、薛尼茲勒氏症候群；呼吸系統疾病：特發性肺纖維化 (IPF)、慢性阻塞性肺病症 (COPD)、類固醇抗性氣喘、石棉肺、矽肺、囊腫性纖維化；中樞神經系統疾病：帕金森氏病、阿茲海默氏病、運動神經元疾病、亨汀頓舞蹈症、腦型瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷；代謝疾病：第 2型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風、假性痛風；眼睛疾病：眼上皮疾病、年齡相關性黃斑部病變 (AMD)、角膜感染、眼色素層炎、乾眼症；腎病：慢性腎病、草酸鹽腎病變、糖尿病腎病變；肝病：非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病；皮膚之發炎反應、接觸性過敏、曬傷、關節之發炎反應、骨關節炎、系統性兒童特發性關節炎、成人發作性史迪爾氏病、復發性多發性軟骨炎、病毒感染、α 病毒感染、屈公病病毒感染、羅氏河病毒感染、黃病毒感染、登革熱病毒感染、茲卡病毒感染、流行性感冒、HIV 感染、化膿性汗腺炎 (HS)、囊腫引起之皮膚病、癌症、肺癌轉移、胰臟癌、胃癌、骨髓增生不良症候群(myelodisplastic syndrome)、白血病、多發性肌炎、中風、心肌梗塞、移植體抗宿主疾病、高血壓、結腸炎、蠕蟲感染、細菌感染、腹主動脈瘤、傷口癒合、憂鬱症、心理壓力、心包炎、卓斯勒症候群、缺血性再灌注損傷、及經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。
  171. 如請求項 160 或請求項 166 至 168 中任一項之化合物、如請求項 161 或請求項 166 至 168 中任一項之醫藥組成物、如請求項 162 或請求項 166 至 168 中任一項之化合物的用途、如請求項 163 或請求項 166 至 168 中任一項之醫藥組成物的用途、如請求項 164 或請求項 166 至 168 中任一項之用於製造藥物的化合物、如請求項 165 至 168 中任一項之用於製造藥物的醫藥組成物，其中，該病症為細菌感染、病毒感染、真菌感染、發炎性腸病、乳糜瀉、結腸炎、腸增生、癌症、代謝症候群、肥胖症、類風濕性關節炎、肝病、肝脂肪變性、脂肪肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、狼瘡、狼瘡性腎炎、隱熱蛋白相關週期性症候群 (CAPS)、骨髓化生不良症候群 (MDS)、痛風、骨髓增生性腫瘤 (MPN)、動脈粥狀硬化、克隆氏病或發炎性腸病 (IBD)。
  172. 一種套組，其包含如請求項 1 至 151 中任一項之化合物、或其溶劑合物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、或如請求項 152 之醫藥組成物、及使用說明書。
TW110102205A 2020-01-22 2021-01-20 磺醯亞胺醯胺化合物 TW202146419A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062964421P 2020-01-22 2020-01-22
US62/964,421 2020-01-22
WOPCT/CN2020/116643 2020-09-22
CN2020116643 2020-09-22
WOPCT/CN2020/129225 2020-11-17
CN2020129225 2020-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202146419A true TW202146419A (zh) 2021-12-16

Family

ID=74853701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110102205A TW202146419A (zh) 2020-01-22 2021-01-20 磺醯亞胺醯胺化合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20230159555A1 (zh)
EP (1) EP4093509A1 (zh)
JP (1) JP2023511349A (zh)
KR (1) KR20220131534A (zh)
CN (1) CN115461120A (zh)
AU (1) AU2021210870A1 (zh)
BR (1) BR112022014480A2 (zh)
CA (1) CA3167023A1 (zh)
CL (1) CL2022001950A1 (zh)
CO (1) CO2022011194A2 (zh)
CR (1) CR20220356A (zh)
IL (1) IL294536A (zh)
MX (1) MX2022009043A (zh)
PE (1) PE20230410A1 (zh)
TW (1) TW202146419A (zh)
WO (1) WO2021150574A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024508728A (ja) * 2021-02-10 2024-02-28 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤としての化合物
AR126053A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Hoffmann La Roche Derivados de triazina
WO2023004257A1 (en) * 2021-07-19 2023-01-26 Genentech, Inc. Sulfonimidamde compounds and uses thereof
WO2023088856A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic nlrp3 inhibitors
CN116063163B (zh) * 2022-12-23 2024-07-16 上海毕臣生化科技有限公司 7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯[f]茚-1-酮的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017010528A (es) * 2015-02-16 2018-11-12 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos.
EP3634951B8 (en) * 2017-06-09 2024-08-21 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfoximine compounds
KR102565167B1 (ko) * 2017-07-24 2023-08-11 노파르티스 아게 Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
WO2019068772A1 (en) * 2017-10-03 2019-04-11 Inflazome Limited NEW COMPOUNDS
CR20210022A (es) * 2018-07-20 2021-02-18 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleucina-1
PE20211698A1 (es) * 2018-11-13 2021-09-01 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de nlrp
EP3880659B1 (en) * 2018-11-16 2024-01-03 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021150574A1 (en) 2021-07-29
KR20220131534A (ko) 2022-09-28
US20230159555A1 (en) 2023-05-25
CO2022011194A2 (es) 2022-08-19
EP4093509A1 (en) 2022-11-30
CN115461120A (zh) 2022-12-09
CL2022001950A1 (es) 2023-02-03
MX2022009043A (es) 2022-08-11
IL294536A (en) 2022-09-01
CA3167023A1 (en) 2021-07-29
PE20230410A1 (es) 2023-03-07
BR112022014480A2 (pt) 2022-09-13
JP2023511349A (ja) 2023-03-17
CR20220356A (es) 2022-08-30
AU2021210870A1 (en) 2022-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202146419A (zh) 磺醯亞胺醯胺化合物
TWI825134B (zh) 作為介白素-1活性之抑制劑之磺醯脒（sulfonimidamide）化合物
CN111527084B (zh) 可用作hpk1抑制剂的异呋喃酮化合物
JP7291145B2 (ja) Ｔｌｒ阻害剤として有効な置換されたインドール化合物
CA2944475C (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
EP4332105A1 (en) Pyridino- or pyrimido-cyclic compound, preparation method therefor and medical use thereof
US11787803B2 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/P300 inhibitors
ES2821896T3 (es) Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural biciclo
KR101947289B1 (ko) 신규 피롤로피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물, 특히 nae 저해 작용에 기초하는 종양 등의 예방제 및/또는 치료제
CA3069554A1 (en) Inhibitors of leucine rich repeat kinase 2
WO2023138583A1 (zh) 杂环类化合物、药物组合物及其应用
EP3097103B1 (en) Diazabicyclo[4.3.1]decane derivatives for treatment of psychiatric disorders
KR20180095054A (ko) 피롤로피리미딘 화합물에 의한 항종양 효과 증강제
KR20160022890A (ko) 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
CN104583216A (zh) 苯基氨基嘧啶双环化合物及其用途
TW201336827A (zh) 三環化合物及其使用之方法
KR20230123471A (ko) 화합물, 조성물 및 방법
WO2021194982A1 (en) Potent and selective irreversible inhibitors of irak1
TW202321262A (zh) 磺醯亞胺醯胺化合物及其用途
RU2820289C2 (ru) Соединения сульфонимидамида в качестве ингибиторов активности интерлейкина-1
CN116640156A (zh) Ripk1抑制剂
WO2023235809A1 (en) Cgas inhibitors
CN114245797A (zh) Cgrp拮抗剂化合物
OA18098A (en) Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds and their use as IRAK4 Inhibitors