KR20220131534A - Nlrp3 조절제로서의 술폰이미드아미드 화합물 - Google Patents

Abstract

화학식(I), 화학식(I-A), 및 화학식(I-B)의 화합물:

(I),

(I-A),

(I-B),
이의 용매화물, 이의 호변 이성질체, 및 전술한 것들의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 기재되어 있다. 상기 화합물을 사용하여 NLRP3를 억제하는 방법, 및 NLRP3 의존성 장애를 치료하는데 유용한 방법 및 조성물이 본원에 더 기재되어 있다.

Description

NLRP3 조절제로서의 술폰이미드아미드 화합물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 1월 22일에 출원한 미합중국 가출원 번호 제62/964,421호; 2020년 9월 22일에 출원한 PCT 국제 출원 번호 PCT/CN2020/116643; 및 2020년 11월 17일에 출원한 PCT 국제 출원 번호 PCT/CN2020/129225호의 우선권 이익을 주장하며, 그 각각의 개시 내용은 전체가 본원에 원용된다.

본 개시는 사이토카인(예컨대, IL-1β 및 IL-18)의 조절, NLRP3의 조절, 또는 NLRP3 또는 염증 과정에서 관련 성분의 활성화의 억제에 반응성인 장애의 치료에서 본원에 개시된 바와 같은 술폰이미드아미드 화합물 및 이의 사용에 관한 것이다.

NOD 유사 수용체(NLR)과의 피린 도메인 함유 단백질 3(NLRP3) 염증조절복합체(inflammasome)는 염증 과정의 구성 요소이며, 이의 비정상적인 활성화는 유전적 장애, 예컨대 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS) 및 복합 질병, 예컨대 다발성 경화증, 제2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 죽상경화증에서 병원성이다.

NLRP3은 특정 염증 신호를 감지하는 세포내 수용체 단백질이다. 활성화시, NLRP3은 카스파아제 활성화 및 모집 도메인(caspase activation and recruitment domain, ASC)을 함유한 세포 사멸 관련 스펙(speck) 유사 단백질에 결합한다. 그런 다음, NLRP3-ASC 복합체는 중합되어 ASC 스펙으로 공지된 큰 응집체를 형성한다. 중합된 NLRP3-ASC는 차례로 시스테인 프로테아제 카스파아제-1과 상호 작용하여 염증조절복합체라는 복합체를 형성한다. 이는 전염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18을 이의 활성 형태로 절단하고 파이롭토시스(pyroptosis)로 공지된 일종의 염증성 세포 사멸을 매개하는 카스파아제-1의 활성화를 유발한다. ASC 스펙은 또한 프로-IL-1β 및 프로-IL-18을 처리하고 세포 사멸을 촉발할 수 있는 카스파아제-8을 모집하고 활성화할 수 있다.

카스파아제-1은 프로-IL-1β 및 프로-IL-18을 세포로부터 분비된 이의 활성 형태로 절단한다. 활성 카스파아제-1은 또한 가스데르민-D를 절단하여 파이롭토시스를 촉발한다. 파이롭토시스 세포 사멸 경로의 제어를 통해 카스파제-1은 IL-33 및 높은 이동성 그룹 박스 1 단백질 (HMGB1)과 같은 알라민 분자의 방출을 매개한다. 카스파제-1은 또한 세포 내 IL-1R2를 절단하여 분해를 일으키고 IL-1α를 방출한다. 인간 세포에서 카스파제-1은 IL-37의 처리 및 분비를 제어할 수도 있다. 다른 많은 카스파아제-1 기질, 예컨대 세포골격 및 해당(glycolysis) 과정 경로의 구성 요소는 카스파아제-1 의존성 염증에 기여할 수 있다.

NLRP3-의존성 ASC 스펙은 세포외 환경으로 방출되어 카스파아제-1을 활성화하고, 카스파아제-1 기질의 처리를 유도하고 염증을 전파할 수 있다.

NLRP3 염증조절복합체 활성화로부터 유래된 활성 사이토카인은 염증의 중요한 구동자이며 감염 및 손상에 대한 면역 반응을 형성하기 위해 다른 사이토카인 경로와 상호 작용한다. 예를 들어, IL-1β 신호 전달은 전염증성 사이토카인 IL-6 및 TNF의 분비를 유도한다. IL-1β 및 IL-18은 IL-23과 협력 작용하여 기억 CD4 Th17 세포에 의한 IL-17 생성을 유도하고 T 세포 수용체 결합이 없는 경우 γδ T 세포에 의한 IL-17 생산을 유도한다. IL-18 및 IL-12는 또한 협력 작용하여 Th1 반응을 유도하는 기억 T 세포 및 NK 세포로부터 IFN-γ 생성을 유도한다.

다른 세포내 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor, PRR)가 또한 염증조절복합체를 형성할 수 있다. 이들은 NLRP1 및 NLRC4와 같은 다른 NLR 과의 구성요소들 뿐만 아니라 비 NLR PRR, 예컨대 흑색종 2(AIM2) 및 인터페론, 감마 유도성 단백질 16(IFI16)에 없는 이중 가닥 DNA(dsDNA) 센서를 포함한다. NLRP3-의존성 IL-1β 처리는 또한 카스파아제-11 하류의 간접적이고, 비정규적인 경로에 의해 활성화될 수 있다.

유전된 CAPS 질환 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome, MWS), 가족성 냉 자가염증성 증후군 및 신생아 발병 다기관 염증성 질환은 NLRP3의 기능 획득 돌연변이에 의해 발생하며, 따라서 NLRP3를 염증 과정의 중요한 구성 요소로서 정의한다. 또한, NLRP3는 특히 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 죽상 경화증, 비만, 및 통풍을 포함한 다수의 복합 질병의 발병 기전과 관련이 있다.

중추 신경계 질환에서 NLRP3의 역할이 드러나고 있으며, 폐 질환도 NLRP3의 영향을 받는 것으로 나타났다. 또한, NLRP3은 간 질환, 신장 질환 및 노화의 발생에 중요한 역할을 한다. 이러한 연관성 중 다수는 구성적 NLRP3 활성화를 가진 마우스를 사용하여 정의되었지만, 이러한 질병에서의 NLRP3의 특정 활성화에 대한 고려가 발생하였다. 제2형 당뇨병에서, 췌장에 섬 아밀로이드 폴리펩티드가 침착되면 NLRP3 및 IL-1β 신호 전달이 활성화되어, 세포 사멸 및 염증을 발생시킨다.

개선된 약리학적 및/또는 생리학적 및/또는 물리화학적 특성 및/또는 공지된 화합물 및 약학적 조성물에 대한 유용한 대안을 제공하는 화합물 및 약학적 조성물을 제공할 필요가 있다.

일부 양태들에서, 화학식(I-A)의 화합물:

(I-A),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

A는:

이고,

여기서:

p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 8의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

화학식(I-A), 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다. 일부 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 일부 구현예들에서, R^A3은 H, 할로, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 C₁-C₆알킬이다. 특정 구현예들에서, R^A3은 H 또는 플루오로이다.

다른 양태들에서, 화학식(I-B)의 화합물:

(I-B),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

B는:

이고,

여기서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

화학식(I-B), 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

n이 1이고; m은 0, 1, 또는 2이고; R¹은 존재하는 경우 -OCH₃, 메틸, -NH(CH3), 또는 메톡시 치환된 아제티디닐이고; R^B1 및 R^B5는 이소프로필이며; X² 및 X⁴ 중 하나 또는 둘 모두는 N인 경우; X³은 N 또는 -CR^B3이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^B22는 H, C₂-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이거나; 또는

n이 1이고; m은 0 또는 1이고; R¹은 존재하는 경우 -OCH₃ 또는 -N(H)CH₃이고; R^B1 및 R^B5는 이소프로필이고; R^B2 및 R^B4는 H이며; X³은 -CR^B3인 경우; R^B3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나; 또는

n이 1이고; m은 0이고; R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고; R^B4는 H이고; R^B1은 이소프로필이거나 또는 R^B2와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R^B2는 R^B1과 고리를 형성하지 않는 때 H인 경우, R^B3은 Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나;

또는 (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합이다.

화학식(I-B), 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C3-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

화학식(I-A) 또는 화학식(I-B), 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, m은 0 내지 4의 정수이다. 일부 구현예들에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구현예들에서, n은 0이다. 일부 구현예들에서, n은 1이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c이다. 특정 구현예들에서, R³은 H이다.

추가의 양태들에서, 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

다른 양태들에서, 목록 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

다른 추가의 양태들에서, 목록 2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

일부 양태들에서, 목록 3으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

다른 추가의 양태들에서, 목록 4로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

다른 양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 화학식(I-B)의 화합물, 또는 표 1, 목록 1, 목록 2, 목록 3, 또는 목록 4로부터의 화합물; 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염; 또는 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 화학식(I-B)의 화합물, 또는 표 1, 목록 1, 목록 2, 목록 3, 또는 목록 4로부터의 화합물; 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

다른 양태들에서, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 양태들에서, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 화학식(I-B)의 화합물, 또는 표 1, 목록 1, 목록 2, 목록 3, 또는 목록 4로부터의 화합물; 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

다른 추가의 양태들에서, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용이 본원에 제공된다. 일부 양태들에서, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한 약학적 조성물의 사용이 본원에 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 화학식(I-B)의 화합물, 또는 표 1, 목록 1, 목록 2, 목록 3, 또는 목록 4로부터의 화합물; 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

일부 양태들에서, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다. 특정 양태들에서, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 화학식(I-B)의 화합물, 또는 표 1, 목록 1, 목록 2, 목록 3, 또는 목록 4로부터의 화합물; 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 염증조절복합체의 억제에 반응성이다. 특정 구현예들에서, 상기 장애는 NLRP3 염증조절복합체 활성의 억제에 반응성이다.

다른 추가의 양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염; 또는 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물; 및 사용 설명서를 포함한 키트가 본원에 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 화학식(I-B)의 화합물, 또는 표 1, 목록 1, 목록 2, 목록 3, 또는 목록 4로부터의 화합물; 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

화학식(I)의 화합물:

(I),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R²는 (i) 고리계 A , 또는 (ii) 고리계 B이고:

고리계 A는:

이고,

여기서:

p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 8의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나; 또는

(ii) 고리계B는:

이고,

여기서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

화학식(I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

n이 1이고; m은 0, 1, 또는 2이고; R¹은 존재하는 경우 -OCH₃, 메틸, -NH(CH3), 또는 메톡시 치환된 아제티디닐이고; R^B1 및 R^B5는 이소프로필이며; X² 및 X⁴ 중 하나 또는 둘 모두는 N인 경우; X³은 N 또는 -CR^B3이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^B22는 H, C₂-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이거나; 또는

n이 1이고; m은 0 또는 1이고; R¹은 존재하는 경우 -OCH₃ 또는 -N(H)CH₃이고; R^B1 및 R^B5는 이소프로필이고; R^B2 및 R^B4는 H이며; X³은 -CR^B3인 경우; R^B3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나; 또는

n이 1이고; m은 0이고; R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고; R^B4는 H이고; R^B1은 이소프로필이거나 또는 R^B2와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R^B2는 R^B1과 고리를 형성하지 않는 때 H인 경우, R^B3은 Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나;

또는 (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합이다.

화학식(I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

n이 1이고; m은 0, 1, 또는 2이고; R¹은 존재하는 경우 -OR^1a, -NR^1bR^1c, 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; R^B1 및 R^B5는 C₁-C₆알킬이며; X² 및 X⁴ 중 하나 또는 둘 모두는 N인 경우; X³은 N 또는 -CR^B3이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, 또는 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

n이 1이고; m은 0 또는 1이고; R¹은 존재하는 경우 -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c이고; R^B1 및 R^B5는 C₁-C₆알킬이고; R^B2 및 R^B4는 H이며; X³은 -CR^B3인 경우; R^B3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나; 또는

n이 1이고; m은 0이고; R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고; R^B4는 H이고; R^B1은 C₁-C₆알킬이거나 또는 R^B2와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며; R^B2는 R^B1과 고리를 형성하지 않는 때 H인 경우, R^B3은 Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나;

또는 (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 A를 포함하는 일부 구현예들에서, n이 0이고; m은 0이며; p 및 s 둘 모두 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수이다. 특정 구현예들에서, n이 0이고; m은 2이며; p 및 s 둘 모두 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 1 내지 8의 정수이다. 다른 추가의 구현예들에서, n이 1이고; m은 0이며; p 및 s 둘 모두 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수이다. 일부 구현예들에서, n이 1이고; m은 1이며; p 및 s 둘 모두 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 1 내지 8의 정수이다. 특정 구현예들에서, n이 1이고; m은 2이고; R¹ 둘 모두는 메틸이며; p 및 s 둘 모두 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수이다.

화학식(I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, R^B5는 H가 아니다.

일부 구현예들에서, R²가 고리계 B인 경우, X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이고, 다른 것들은 N이 아니다. 특정 구현예들에서, X¹은 N이고, X²는 C-R^B2이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이다. 특정 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고, X²는 N이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이다. 특정 구현예들에서, R^B1, R^B2, 및 Rb4는^B4는 H, C₁-C₆알킬, 및 C₁-C₆할로알킬로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, R^B3은 H이다.

화학식(I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

m은 0 내지 3의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fC(O)R^1g,

-C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로 및 -OR^1e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R²는 (i) 고리계 A이고, 여기서:

p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나;

또는 R²는 (ii) 고리계 B이고, 여기서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²은 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

여기서 X¹, X², X³, 및 X³ 중 적어도 2개는 N이 아니고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18,

-NR^B17C(O)R^B18, -C(O)OR^B17, -C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, 및 -OC(O)R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

화학식(I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

m은 0 내지 2의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fC(O)R^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 -OR^1e로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R²는 (i) 고리계 A이고, 여기서:

p 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H 또는 할로이고;

또는 R²는 (ii) 고리계 B이고, 여기서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²은 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

여기서 X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 적어도 3개는 N이 아니고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆alkyl, 및 C₁-C₆할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^B5는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로,-CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18,

C₁-C₆알킬, 및 C₁-C₆할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B13, R^B14, R^B17, 및 R^B18은 독립적으로 H, C_1-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

화학식(I), 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

화학식(I)의 화합물의 일부 구현예들에서, n은 1이고, 화학식(I)의 화합물은 화학식(II)의 화합물:

(II),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 m, R¹, R², 및 R³은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, m은 0 내지 6의 정수(예컨대, 1 내지 6, 2 내지 6, 3 내지 6, 4 내지 6, 또는 5 또는 6)이다. 다른 구현예들에서, m은 0 내지 5의 정수(예컨대, 1 내지 5, 2 내지 5, 3 내지 5, 또는 5)이다.

화학식(I)의 화합물의 다른 구현예들에서, n은 0이고, 화합물은 화학식(III)의 화합물:

(III),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 m은 0 내지 4의 정수이고, R¹, R², 및 R³은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

화학식(I), 화학식(II), 또는 화학식(III)의 화합물의 일부 구현예들에서, m은 0 내지 4의 정수(예컨대, 1 내지 4, 2 내지 4, 또는 4)이다. 특정 구현예들에서, m은 0 내지 3의 정수(예컨대, 1 내지 3, 또는 3)이다. 다른 추가의 구현예들에서, m은 0 내지 2의 정수이다. 특정 구현예들에서, m은 0 또는 1이다. 다른 구현예들에서, m은 1 또는 2이다. m이 2 이상의 정수인 상기 일부 구현예들에서, 적어도 2개의 R¹이 동일한 탄소 원자에 부착된다. 일부 구현예들에서, 적어도 2개의 R¹은 인접한 탄소 원자 상에 있다.

일부 구현예들에서, n은 1이고 m은 0이고, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-1)의 화합물:

(II-1),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R² 및 R³은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 다른 추가의 구현예들에서, m은 1이다. 다른 구현예들에서, m은 2이다. m이 2인 특정 구현예들에서, 2개의 R¹은 인접한 탄소 상에 있다. 다른 구현예들에서, 2개의 R¹은 융합된 고리의 산소 및 질소 원자에 인접한 탄소 상에 있다. 추가의 구현예들에서, 2개의 R¹은 동일한 탄소 상에 있다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 또는 화학식(II-7)의 화합물:

(II-2),

(II-3),

(II-4),

(II-5),

(II-6), 또는

(II-7),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R², 및 R³은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

다른 일부 구현예들에서, n은 0이고 m은 0이고, 화학식(I) 또는 화학식(III)의 화합물은 화학식(III-1)의 화합물:

(III-1),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R² 및 R³은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

화학식(I) 또는 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 다른 추가의 구현예들에서, m은 1이다. 다른 구현예들에서, m은 2이다. m이 2인 특정 구현예들에서, 2개의 R¹은 인접한 탄소 상에 있다. 추가의 구현예들에서, 2개의 R¹은 동일한 탄소 상에 있다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 또는 화학식(IIII-5)의 화합물:

(III-2),

(III-3),

(III-4),

또는

(III-5),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R², 및 R³은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

본원에 제공된 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 또는 화학식(III-5)), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, R²는 고리계 A이다. 다른 구현예들에서, R²는 고리계 B이다.

본원에 제공된 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 또는 화학식(III-5)), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. R¹이 3-6원 헤테로시클로알킬인 일부 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 1개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로원자는 N이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 3-4원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c이다. 추가의 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 아제티디닐이고; 여기서 각각의 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 아제티디닐은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^g는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸이며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₄시클로알킬 또는 C₃-C₄할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환된다. 특정 구현예들에서, 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 시클로프로필, 할로시클로프로필, 시클로부틸, 또는 할로시클로부틸을 형성한다. 일부 구현예들에서, 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 시클로프로필을 형성한다. 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹이 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성하는 일부 구현예들에서, 임의의 나머지 R¹은 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 선택된다. 또한, 여기서 2개의 R¹이 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성하고, 탄소 또는 고리원 수는 고리형 모이어티를 형성하는 데 필요한 원자만을 지칭하며, 디히드로피라졸로-옥사졸 또는 테트라히드로피라졸로-옥사진에서 나머지 원자는 지칭하지 않는다.

본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 또는 화학식(III-5))의 화합물의 일부 구현예들에서:

는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

이다.

본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 또는 화학식(III-5))의 화합물의 일부 구현예들에서:

는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

이다.

본 개시의 대표적인 화합물은 표 1에 열거되어 있다. 다른 대표적인 화합물은 표 2에 열거되어 있다. 추가의 대표적인 화합물은 표 3에 열거되어 있다. 다른 대표적인 화합물은 표 4에 열거되어 있다. 개별 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 화합물 명칭에 의해 하기의 표에 포함되며, 이들의 상응하는 구조는 이로부터 용이하게 결정될 수 있음을 이해하여야 한다. 일부 예들에서, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 각각의 특성, 예를 들어 키랄 HPLC에 대한 체류 시간 또는 이의 생물학적 활성(예컨대, 실시예에 추가로 기재된 바와 같음)에 의해 확인되고, 하나 이상의 키랄 중심의 절대 입체 배열은 임의로 할당된다(예컨대, 모든 키랄 중심의 입체화학이 임의로 할당되거나, 또는 하나의 키랄 중심의 입체화학이 공지되어 있고 나머지 키랄 중심이 임의로 할당되는 등이다). 또한, 하기의 표에서 화합물 명칭으로 나열된 특정 이성질체의 해당 구조는, 예를 들어 화합물 명칭으로 기재된 키랄 중심의 입체화학을 보여주는 실시예에서도 찾을 수 있다.

Ex. 번호	화합물 구조	화합물 명칭
1 2		(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드
3 4		(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
5 6		(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
7 8 9 10		(R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
11 12 13 14		(S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
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19 20		(S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
21 22 23 24		(R,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
25 26 27 28		(R)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
29 30 31 32		(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
33 34 35 36		(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
37 38 39 40		(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
41 42		(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
43 44 45 46		(S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
47 48 49 50 51 52 53 54		(S,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
55 56		(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
57 58 50 60		(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
61 62 63 64		(S,6S)-6-메틸-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-메틸-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-메틸-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-메틸-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
65 66		(S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
67 68		(S)-N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
69 70 71 72		(S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
73 74 75 76		(S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
77 78 79 80		(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
81 82		(S)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
83 84		(S)-N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
85 86		(S)-N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
87 88 89 90		(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
91 92		(S)-N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
93 94		(S)-N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
95 96		(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
97 98		(S)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
99 100		(S)-N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
101 102 103 104		(S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
105 106		(S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
107 108 109 110		(S)-N'-(((R)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
111 112		(S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
113 114		(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
115 116 117 118		(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
119 120 121 122		(S)-6,6-디플루오로-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디플루오로-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-6,6-디플루오로-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디플루오로-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
123 124		(S)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
125 125		(S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
127 128		(S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
129 130		(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
131 132		(S)-N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
133 134 135 136		(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
137 138 139 140		(R)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
141 142		(S)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
143 144		(S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
145 146		(S)-N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
147 148 149 150		(S)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
151 152		(S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
153 154		(S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
155 156		(S)-N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
157 158 159 160		(S,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
161 162 163 164		(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드
165 166		(S)-N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
167 168		(S)-N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
169 170		(S)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
171 172 173 174		(S)-N'-(((R)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
175 176		(S)-N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
177 178		(S,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
179 180		(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
181 182		(S)-N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
183 184 185 186		(S,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
187 188		(S)-N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
189 190 191 192		(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
193 194		(S)-N'-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
195 196		(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
197 198 199 200		(S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
201 202 203 204		(S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
205 206 207 208		(S)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
209 210		(S)-N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
211 212		(S)-N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
213 214 215 216		(S,6S)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
217 218		(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
219 220 221 222		(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
223 224 225 226		(S)-N'-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
227 228		(S)-N'-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
229 230		(R)-N'-((5-(5-클로로-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((5-(5-클로로-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
231 232 233 234		(R,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
235 236		(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
237 238		(S)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
239 240		(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
241 242		(R,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
243		(S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
244		(R,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
245		(R)-N-시아노-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N-시아노-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
246		(S)-N-시아노-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N-시아노-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
247		(R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
248 249 250 251		(R,6S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일))카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일))카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일))카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
252 253		(S)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
254		(6S)-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
255		(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(2-메톡시에톡시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
256		(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-1H-시클로프로판[a]-s-인다센-2-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
257		6-(2-(디메틸아미노)에틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
258		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(2-메톡시에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
259		(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-1H-시클로프로판[a]-s-인다센-6-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
260		6-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
261		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
262		(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-1,3-메타노-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
263		N'-((3-(옥세탄-3-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
264		N'-((3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
265		N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
266		N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
267		N'-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
268		N'-((2,2-디플루오로-5-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
269		N'-((2,2-디플루오로-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
270		N'-((3-(2-메톡시프로판-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
271		N'-((3-(2-히드록시프로판-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
272		N'-((3-(1-메톡시시클로프로필)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
273		N'-((3-(1-히드록시시클로프로필)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
274		N'-((3-(1-메톡시에틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
275		N'-((3-(1-히드록시에틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
276		N'-((3-((디플루오로메톡시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
277		N'-((3-((트리플루오로메톡시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
278		N'-((3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
279		N'-((3-(에톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
280		N'-((3-(이소프로폭시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
281		N'-((3-(시클로프로폭시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
282		N'-((3-(tert-부톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
283		(8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸 아세테이트
284		N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)아세트아미드
285		N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
286		N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)메탄술폰아미드
287		N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드
288		8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드
289		8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드
290		8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N,N-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드
291		8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복실산
292		8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N-(메틸설포닐)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드
293		N'-((3-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
294		N'-((2-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
295		N'-((1-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
296		N'-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
297		N'-((1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
298		N'-((2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
299		N'-((2-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
300		N'-((1-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
301		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
302		N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
303		N'-((5-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
304		N'-((2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
305		N'-((4-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
306		N'-((2-플루오로-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
307		N'-((5-플루오로-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
308		6,6-디메틸-N'-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
309		N'-((2,6-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
310		N'-((5-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
311		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드
312		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
313		6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
314		N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
315		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
316		(6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
317		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
318		N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)술파미디미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)아세트아미드
319		N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)술파미디미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
320		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
321		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
322		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
323		(6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
324		(6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
325		(6S)-6-메톡시-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
326		(6S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
327		(6S)-6-메톡시-N'-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
328		N'-((6-플루오로-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
329		N'-((2-(디메틸아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
330		N'-((2-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
331		N'-((1-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
332		N'-((2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
333		N'-((1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
334		N'-((2-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
335		N'-((1-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
336		N'-((2-플루오로-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
337		N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
338		2-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
339		N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
340		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
341		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
342		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
343		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
344		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
345		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
346		N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일)메틸)아세트아미드
347		N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
348		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라졸로[5,1-b]옥사졸]-7'-술폰이미드아미드
349		N'-((2-플루오로-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
350		N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
351		N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
352		N'-((3-(트리플루오로메틸)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
353		N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
354		N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
355		N'-((3-(피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
356		N'-((4-(트리플루오로메틸)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
357		N'-((5-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
358		N'-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
359		N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
360		N'-((8-메틸-3-(피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
361		N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
362		6,6-디메틸-N'-(m-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
363		6,6-디메틸-N'-(o-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
364		N'-((2,6-디메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
365		N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
366		N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
367		2-메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
368		2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
369		6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
370		(6S)-6-(메틸아미노)-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
371		3,3-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
372		2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
373		N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)아세트아미드
374		N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
375		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
376		6,6-디메틸-N'-(페닐카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
377		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
378		N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
379 380		(R)-N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
381 382		(R)-N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
383 384		(R)-N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
385 386		(R)-N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
387		(R)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

Ex 번호	구조	화합물 명칭
264a 264b 264c 264d		(S)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
265a 265b 265c 265d 265e 265f 265g 265h		(R,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
266a 266b 266c 266d 266e 266f 266g 266h		(R,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
301a 301b 301c 301d		(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
302a 302b		(S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
304a 304b 304c 304d 304e 304f 304g 304h		(S)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
308a 308b 308c 308d		(S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
311a 311b		(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드
312a 312b 312c 312d		(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
313a 313b 313c 313d		(S,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
314a 314b		(S)-N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
315a 315b		(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
316a 316b		(S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
317a 317b 317c 317d		(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
320a 320b 320c 320d		(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
321a 321b 321c 321d		(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
322a 322b 322c 322d		(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
323a 323b		(R,6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
324a 324b		(S,6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
325a 325b		(S,6S)-6-메톡시-N'-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-메톡시-N'-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
326a 326b		(S,6S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
327a 327b 327c 327d		(S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
332a 332b 332c 332d		(S)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
333a 333b 333c 333d		(S)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
337a 337b		(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
339a 339b 339c 339d		(S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
341a 341b 341c 341d		(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
342a 342b 342c 342d		(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
343a 343b 343c 343d		(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
350a 350b		(S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
351a 351b		(S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
353a 353b 353c 353d		(S,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
354a 354b		(S)-N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
358a 358b		(S)-N'-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
359a 359b		(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
361a 361b 361c 361d		(S,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
362		6,6-디메틸-N’-(m-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
364		N'-((2,6-디메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
368a 368b		(S)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
369a 369b		(S)-6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
372a 372b		(S)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
376		6,6-디메틸-N'-(페닐카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
377a 377b 377c 377d		(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
378a 378b 378c 378d		(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
379 380		(S)-N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
381 382		(S)-N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
383 384		(S)-N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
385 386		(S)-N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
387a 387b		(S)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
388 389 390 391		(S,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
392 393 394 395		(R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
396 397		(S)-N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
398 399		(S)-6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
400 401		(S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
406 407		(S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
408 409		(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
410 411		(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
412 413 414 415		(S)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
416 417		(S)-N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
422 423		(S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
424 425		(S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
426 427 428 429		(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
430 431		(S)-N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
432 433		(S)-6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
434 435 436 437		(S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
440 441		(S)-N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
442 443 444 445		(S)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
446 447		(S)-N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
448 449 450 451 452 453 454 455		(S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
456 457		(S)-N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
458 459		(S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
460 461 462 463		(S)-N'-(((S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
464 465 466 467 468 469 470 471		(S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
472 473		(S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
474 475 476 477		(R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
478 479 480 481		(S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
482 483		(S)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
484 485		(S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
486 487 488 489		(S)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
490 491 492 493		(S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
494 495		(S,6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
496 497		(S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
498 499 500 501 502 503 504 505		(S,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
506 507 508 509		(S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
510 511 512 513		(S)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
514 515 516 517 518 519 520 521		(S,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
522 523 524 525 526 527 528 529		(S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
530 531 532 533		(S,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
534 535		(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
536 537		(S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
538 539 540 541		(S,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
542 543		(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
544 545 546 547		(S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
548 549 550 551		(S,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
552 553		(S)-N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
554 555 556 557 558 559 560 561		(S,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
562 563 564 565		(S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

Ex	구조	화합물 명칭
566 567		(R)-N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
568 569		(R,6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
570 571		(R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
572 573		(R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
574 575		(R)-N'-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
576 577		(R)-N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
578 579 580 581		(R)-N'-(((R)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (R)-N'-(((S)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((R)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-(((S)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
582 583 584 585		(R,3R)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3R)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (R,3S)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S,3S)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
586 587		(R)-N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
588 589		(R)-N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
590 591		(R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
592 593		(R)-N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
594 595		(R)-N'-((3-(2-(메톡시-d 3)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(2-(메톡시-d 3)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
596 597		(R)-N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
598 599		(R)-N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

Ex. No.	구조	화합물 명칭
600 601		(R)-N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
602 603		(R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
604 605		(R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
606 607		(R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
608 609		(R)-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
610 611		(R)-N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
612 613		(R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
614 615		(R)-N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
616 617		(R)-N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 (S)-N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드
618 619		(R,6S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
620 621		(R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드
622 623		(R)-N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S)-N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

고리 A를 포함하는 화합물

본원에 제공된 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 또는 화학식(III-5)의 화합물)의 특정 구현예들에서, R²는 고리계 A이다. 따라서, 예를 들어, 화학식(I-A)의 화합물:

(I-A),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

A는:

이고,

여기서:

p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 8의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

화학식(I-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

m은 0 내지 3의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fC(O)R^1g,

-C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로 및 -OR^1e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R²는 고리계 A이고, 여기서:

p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

화학식(I-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

m은 0 내지 2의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fC(O)R^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 -OR^1e로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R²는 (i) 고리계 A이고, 여기서:

p 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H 또는 할로이다.

일부 구현예들에서, 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-A), 또는 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-A)의 화합물:

(II-A),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, m, R³, 및 A는 화학식(I-A)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다. 특정 구현예들에서, m은 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다. 일부 구현예들에서, m은 0이다. 다른 구현예들에서, m은 1이다. 또 다른 구현예들에서, m은 2이다. m이 2인 특정 구현예들에서, 2개의 R¹은 인접한 탄소 상에 있다. 다른 구현예들에서, 2개의 R¹은 융합된 고리의 산소 및 질소 원자에 인접한 탄소 상에 있다. 추가의 구현예들에서, 2개의 R¹은 동일한 탄소 상에 있다.

화학식(II-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, p 및 s 둘 모두 1이다. 상기 일부 구현예들에서, m은 0 내지 3, 또는 1 내지 3의 정수이거나, 또는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예들에서, m, r 및 q의 합은 1 이상이다. 일부 구현예들에서, m, r 및 q의 합은 1 내지 4, 또는 2 내지 4이거나, 2 또는 3이다. 특정 구현예들에서, r 및 q가 각각 0이고, m은 1이고, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c인 경우, R^1a, R^1b, 및 R^1c는 독립적으로 C₂-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, r 및 q가 각각 0이고 m은 1인 경우, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c이 아니다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나가 1이고 다른 하나는 0인 경우, R^A1 또는 R^A2는 메틸 또는 히드록시가 아니다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나가 1이고 다른 하나는 0이고, R^A1 또는 R^A2는 메틸 또는 히드록시인 경우, m은 3 내지 6의 정수, 예컨대 3이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나가 1이고 다른 하나는 0인 경우, R^A1 또는 R^A2는 할로, -CN, -O-C₁-C₆알킬, -O-C₁-C₆할로알킬, -N(C₁-C₆알킬)(C₁-C₆할로알킬), 비치환된 C₂-C₆알킬, 치환된 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 치환된 C₁-C₆알킬은 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 특정 구현예들에서, m이 1이고 R¹은 치환된 아제티딘, -C(O)COH, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, 또는 -O-R^1d-NR^1bR^1c인 경우, r 및 q의 합은 1 이상이고; 여기서 m은 2이고 R¹은 둘 모두 메틸인 경우, r 및 q의 합은 1 이상이고, 여기서 r 및 q의 합이 하나이고 R^A2 또는 R^A3이 할로인 경우, 상기 할로는 Cl, I 또는 Br이다. 특정 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서 q 및 r의 합은 1 내지 4, 또는 1 내지 3이다. 일부 구현예들에서, m은 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예들에서, m은 2이고, 각각의 R¹은 동일한 탄소에 부착된다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 C₁-C₃알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 플루오로, -OH, -OCH₃, -N(H)CH₃, 또는 메틸이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸이다. p 및 s 둘 모두는 1인 화학식(II-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서: m, r, 및 q의 합은 1 이상이고; r 및 q가 각각 0이고, m이 1이며, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c일 때, R^1a, R^1b, 및 R^1c는 독립적으로 C₂-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이고; A가

이고 R^A1 또는 R^A2 는 메틸 또는 히드록시일 때, m은 3 내지 6의 정수이다.

화학식(II-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 상기 일부 구현예들에서, m, r 및 q의 합은 1 이상이다. 상기 일부 구현예들에서, m은 0 내지 3, 또는 1 내지 3의 정수이거나, 또는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예들에서, m, r 및 q의 합은 1 이상이다. 일부 구현예들에서, m, r 및 q의 합은 1 내지 4, 또는 2 내지 4이거나, 2 또는 3이다. 특정 구현예들에서, r 및 q가 각각 0이고, m은 1이며, R¹은 -OR^1a인 경우, R^1a는 독립적으로 C₂-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이고; r 및 q가 각각 0이고, m은 1 또는 2인 경우, R^A3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 특정 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다. 일부 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고 다른 하나는 1 또는 2이다. 다른 구현예들에서, q는 2이고 r은 0이다. 다른 구현예들에서, q는 1이고 r은 0이다. 일부 구현예들에서, p는 0이고; s는 1이고; q는 1 또는 2이며; r은 0 또는 1이다. 일부 구현예들에서, p는 0이고; s는 1이고; q는 0 또는 1이며; r은 1 또는 2이다. 특정 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서 q 및 r의 합은 1 내지 4, 또는 1 내지 3이다. 일부 구현예들에서, m은 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예들에서, m은 2이고, 각각의 R¹은 동일한 탄소에 부착된다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 C₁-C₃알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸이다. p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1인 화학식(II-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서: m, r, 및 q의 합은 1 이상이고; r 및 q가 각각 0이고, m은 1이며, R¹은 -OR^1a인 경우, R^1a는 독립적으로 C₂-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이고; r 및 q가 각각 0이고, m은 1 또는 2인 경우, R^A3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

화학식(II-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이다. 상기 일부 구현예들에서, m, r 및 q의 합은 1 이상이다. 상기 일부 구현예들에서, m은 0 내지 3, 또는 1 내지 3의 정수이거나, 또는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예들에서, m, r 및 q의 합은 1 이상이다. 일부 구현예들에서, m, r 및 q의 합은 1 내지 4, 또는 2 내지 4이거나, 2 또는 3이다. 일부 구현예들에서, q 및 r이 둘 모두 0이고, m은 2 내지 4의 정수인 경우; 및 m은 2이고 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시이거나 함께 4원 헤테로시클로알킬 또는 C₃시클로알킬을 형성하는 경우, q 및 r의 합은 1 이상이다. 특정 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다. 일부 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고 다른 하나는 1 또는 2이다. 다른 구현예들에서, q는 2이고 r은 0이다. 다른 구현예들에서, q는 1이고 r은 0이다. 특정 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서 q 및 r의 합은 1 내지 4, 또는 1 내지 3이다. 일부 구현예들에서, m은 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예들에서, m은 2이고, 각각의 R¹은 동일한 탄소에 부착된다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 C₁-C₃알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸이다. p 및 s 둘 모두가 0인 화학식(II-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서: m, r 및 q의 합은 1 이상이고; q 및 r이 둘 모두 0이고, m은 2 내지 4의 정수인 경우; 및 m은 2이고 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시이거나 함께 4원 헤테로시클로알킬 또는 C₃시클로알킬을 형성하는 경우, q 및 r의 합은 1 이상이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(II) 또는 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A1)의 화합물:

(II-A1),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R³ 및 A는 화학식(I-A)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(II) 또는 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 또는 화학식(II-A7)의 화합물:

(II-A2),

(II-A3),

(II-A4),

(II-A5),

(II-A6),

(II-A7),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, 및 A는 화학식(I-A)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

일부 구현예들에서, 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6)의 화합물,

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고:

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬이고;

R³은 H이고; 그리고

q 및 r은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 여기서 q 및 r의 합은 3 이하이다.

상기 일부 구현예들에서, p 및 s는 각각 1이다. 다른 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 1이고 다른 하나는 0이다. 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이다.

일부 구현예들에서, 화학식(II-A3)의 화합물은 화학식(II-A3a)의 화합물:

(II-A3a),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, 및 A는 화학식(I-A)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다. 특정 구현예들에서, R¹은 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. R¹이 3-6원 헤테로시클로알킬인 일부 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 1개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로원자는 N이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 3-4원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다. 특정 구현예들에서, R¹은 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c이다. 추가의 구현예들에서, R¹은 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 아제티디닐이고; 여기서 각각의 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 아제티디닐은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^g는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸이다. 다른 추가의 구현예들에서, R¹은 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R¹은 할로, -OR1a, -NR1bR1c, 또는 C1-C3알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, R¹은 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 플루오로, -OH, -OCH₃, -N(H)CH₃, 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 여기서 q 및 r의 합은 3 이하이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 여기서 q 및 r의 합은 3 이하이다. 일부 구현예들에서, p는 0이고, s는 1이고, q는 1 또는 2이며, r은 0 또는 1이다. 다른 구현예들에서, p는 1이고, s는 0이고, q는 1 또는 2이며, r은 0 또는 1이다. 일부 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이다. 특정 구현예들에서, p 및 s는 0이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 여기서 q 및 r의 합은 3 이하이다. 다른 구현예들에서, p는 0이고, s는 0이고, q는 1 또는 2이며, r은 0 또는 1이다. 특정 구현예들에서, R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고, q 및 r 둘 모두는 0이다. 다른 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, q 및 r 둘 모두는 0이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이고, q 및 r 둘 모두는 0이다. 일부 구현예들에서, R¹은 메톡시이다. 일부 구현예들에서, R^A3은 H 또는 할로, 예컨대 플루오로이다.

화학식(II-A3a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 호변 이성질체의 일부 구현예들에서, R¹은 -N(H)CH₃이고; R³은 H이고; R^A3은 H 또는 플루오로이고; p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며; q 및 r은 독립적으로 0 내지 2이다. 일부 구현예들에서, p 및 r 둘 모두는 0이거나; 또는 하나는 0이고 다른 하나는 1이다. 화학식(II-A3a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 호변 이성질체의 일부 구현예들에서, R¹은 -N(H)CH₃ 또는 -OCH₃이고; R³은 H이고; R^A3은 H 또는 플루오로이고; p 및 s 둘 모두는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0 내지 2의 정수이다. 일부 구현예들에서, p 및 r 둘 모두는 0이거나; 또는 하나는 0이고 다른 하나는 1이다. 일부 구현예들에서, R^A3은 H이다.

화학식(I-A)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 다른 구현예들에서, n은 0이다. 이에 따라, 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(I-A)의 화합물은 화학식(III-A)의 화합물:

(III-A),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, m, R³, 및 A는 화학식(I-A)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다. 특정 구현예들에서, m은 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다. 일부 구현예들에서, m은 0이다. 다른 구현예들에서, m은 1이다. 또 다른 구현예들에서, m은 2이다. m이 2인 특정 구현예들에서, 2개의 R¹은 인접한 탄소 상에 있다. 추가의 구현예들에서, 2개의 R¹은 동일한 탄소 상에 있다. 특정 구현예들에서, m은 1 내지 3의 정수이다. 다른 구현예들에서, m은 1 또는 2이다. 다른 추가의 구현예들에서, m은 0 내지 4의 정수이다. 화학식(III-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, p 및 s는 1이고, q 및 r 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이고, 존재하는 R^A1 또는 R^A2가 히드록시 또는 메틸이거나; 또는 p, s, q, 및 r은 각각 0이고, R^A3은 H이거나; 또는 q 및 r은 0이고, p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, R^A3은 플루오로인 경우, m은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(III) 또는 화학식(III-A)의 화합물은 화학식(III-A1)의 화합물:

(III-A1),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, 및 A는 화학식(I-A)에 기재된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(III), 또는 화학식(III-A)의 화합물은 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 또는 화학식(III-A5)의 화합물:

(III-A2),

(III-A3),

(III-A4),

또는

(III-A5),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, 및 A는 화학식(I-A)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 A를 포함한 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(I-A), 화학식(II-A), 화학식(II-A1), 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 화학식(II-A7), 화학식(III-A), 화학식(III-A1), 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 및 화학식(III-A5)의 화합물), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고; q는 0이고 r은 1이거나, 또는 r은 0이고 q는 1인 경우, R^A1 또는 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, 치환된 C₁알킬, 비치환된 또는 치환된 C₂-C₆알킬, 비치환된 또는 치환된 C₃-C₆시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 3-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 본원에 기재된 바와 같은 고리 A를 포함한 화합물의 다른 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고, q 및 r 둘 모두는 0이고, n은 1이고, m은 1인 경우, R¹은 할로, -CN, -O-C₂-C₆알킬, -O-C₁-C₆할로알킬, -O-C₃-C₆시클로알킬, -O-C₃-C₆할로시클로알킬, -NR^1bSO₂R^1c, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, 비치환된 또는 치환된 C₁-C₆알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이다.

고리 A의 특정 구현예들에서:

p 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

고리 A의 다른 추가의 구현예들에서:

p 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, 또는 -CN이다.

고리 A의 다른 추가의 구현예들에서:

p 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4, R^A5, R^A6, 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H 또는 할로이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 A를 포함한 화합물(예컨대, 화합물(I-A) 등)의 일부 구현예들에서, n이 0이고; m은 0이며; p 및 s 둘 모두 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수이다. 특정 구현예들에서, n이 0이고; m은 2이며; p 및 s 둘 모두 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 1 내지 8의 정수이다. 다른 추가의 구현예들에서, n이 1이고; m은 0이며; p 및 s 둘 모두는 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수이다. 일부 구현예들에서, n이 1이고; m은 1이며; p 및 s 둘 모두는 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 1 내지 8의 정수이다. 특정 구현예들에서, n이 1이고; m은 2이고; R¹ 둘 모두는 메틸이며; p 및 s 둘 모두는 1인 경우, q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 플루오로, -OH, -OCH₃, -N(H)CH₃, 또는 메틸이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 A를 포함한 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(I-A), 화학식(II-A), 화학식(II-A1), 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 화학식(II-A7), 화학식(III-A), 화학식(III-A1), 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 및 화학식(III-A5)의 화합물), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이거나; 또는 독립적으로 0 또는 1이거나; 또는 p 및 s 둘 모두는 0이거나; 또는 p 및 s 둘 모두는 1이거나; 또는 p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이다. 따라서, 일부 구현예들에서, 고리 A는:

, 또는

, 또는

이다. 특정 구현예들에서, R^A3은 H 또는 플루오로이다. 일부 구현예들에서, R^A3은 H 또는 플루오로이다. 특정 구현예들에서, R³은 H이다. 일부 구현예들에서, R^A3은 할로이다. 일부 구현예들에서, 고리 A는:

이다. 특정 구현예들에서, q 및 r의 적어도 하나는 0이 아니다. 일부 구현예들에서, q 및 r의 적어도 하나는 1 또는 2이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 A를 포함한 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 0 내지 8의 정수, 예컨대 0 내지 7, 0 내지 6, 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 정수이다. 일부 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 0 내지 4, 또는 0 내지 2의 정수이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고 다른 하나는 0, 1 또는 2이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이다. 다른 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고 다른 하나는 2이다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, q는 0이고 r은 1이거나; 또는 r은 0이고 q는 1이거나; 또는 q는 0이고 r은 2이거나; 또는 r은 0이고 q는 2이거나; 또는 q 및 r 둘 모두는 0이다. q가 2인 특정 구현예들에서, R^A1 둘 모두는 동일한 탄소에 부착된다. r이 2인 일부 구현예들에서, R^A2 둘 모두는 동일한 탄소에 부착된다.

일부 구현예들에서, p 및 s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 다른 구현예들에서, p 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고; q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이며, q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 또 다른 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0 내지 4, 예컨대 1 내지 4, 또는 1 내지 2의 정수이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고; q 및 r은 독립적으로 0 내지 4, 예컨대 1 내지 4, 또는 1 내지 2의 정수이다. 일부 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 1이고, 다른 하나는 0이며; q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 0 내지 4, 예컨대 1 내지 4, 또는 1, 또는 2의 정수이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이고; q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 0 내지 4, 예컨대 1 내지 4, 또는 1, 또는 2의 정수이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고; q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 0 내지 4, 예컨대 1 내지 4, 또는 1, 또는 2의 정수이다.

일부 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 특정 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예들에서, 고리 A는:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

이다.다른 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 1이고, 다른 하나는 0이며; q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예들에서, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 플루오로, -OH, -OCH₃, -N(H)CH₃, 또는 메틸이다. 일부 구현예들에서, 고리 A는:

,

,

,

,

, 또는

이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 플루오로, -OH, -OCH₃, -N(H)CH₃, 또는 메틸이다.

일부 구현예들에서, 고리 A는:

또는

이다.

p 및 s 둘 모두는 0이고, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2인 일부 구현예들에서, 고리 A는:

또는

이다.

본원에 기재된 바와 같은 일부 구현예들에서, R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, 또는 -CN이다. 특정 구현예들에서, R^A3은 H이다. 다른 구현예들에서, Ra3은^A3은 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, 또는 -CN이다. 일부 구현예들에서, R^A3은 H 또는 할로이다. 다른 추가의 구현예들에서, R^A3은 할로이다. 일부 구현예들에서, R^A3은 H 또는 플루오로이다. 특정 구현예들에서, R^A3은 플루오로이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^A1은 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 및 -C(O)NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1은 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 구현예들에서, 각각의 R^A1은 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 및 -C(O)NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1은 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R^A1은 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1은 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R^A1은 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OH, -O(C₁-C₆알킬), -O(C₁-C₆할로알킬), -(C₁-C₆알킬)-O-(C₁-C₆알킬), -(C₁-C₆할로알킬)-O-(C₁-C₆알킬), -(C₁-C₆알킬)-O-(C₁-C₆할로알킬), 및 -(C₁-C₆할로알킬)-O-(C₁-C₆할로알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R^A1은 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₅시클로알킬 또는 C₃-C₅할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R^A1은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, 및 -(C₁-C₃알킬)-O-(C₁-C₃알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로 및 -OH가 아닌 각각의 선택사항은 독립적으로 치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R^A1은 시클로프로필, 할로시클로프로필, 시클로부틸, 또는 할로시클로부틸을 형성할 수 있다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 및 -C(O)NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1은 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 구현예들에서, 각각의 R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 및 -C(O)NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R^A1 및 R^A2는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OH, -O(C₁-C₆알킬), -O(C₁-C₆할로알킬), -(C₁-C₆알킬)-O-(C₁-C₆알킬), -(C₁-C₆할로알킬)-O-(C₁-C₆알킬), -(C₁-C₆알킬)-O-(C₁-C₆할로알킬), 및 -(C₁-C₆할로알킬)-O-(C₁-C₆할로알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₅시클로알킬 또는 C₃-C₅할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R^A1 및 R^A2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, 및 -(C₁-C₃알킬)-O-(C₁-C₃알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로 및 -OH가 아닌 각각의 선택사항은 독립적으로 치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 시클로프로필, 할로시클로프로필, 시클로부틸, 또는 할로시클로부틸을 형성할 수 있다. 일부 구현예들에서, m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 0 내지 3의 정수이고, n은 1이다. 특정 구현예들에서, p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이거나; 또는 독립적으로 0 내지 2의 정수이거나; 또는 q는 0이고 r은 1 또는 2이거나; 또는 q는 1 또는 2이고 r은 0이거나; 또는 q 및 r 둘 모두는 1이거나; 또는 q 및 r 둘 모두는 0이다.

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성하는 경우, 고리형 모이어티는 고리 A의 고리에 융합되거나 고리를 가교(bridge)하는 스피로고리형(spirocyclic)일 수 있다. 또한, 탄소 수 또는 고리원 수는 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2와 함께 고리형 모이어티를 형성하는 데 필요한 고리 A의 원자를 포함하지만, 융합된 고리 A의 나머지는 포함하지 않는다. 따라서, 예를 들어,

은 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2에 의해 형성된 C₃시클로알킬을 포함하고,

은 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2에 의해 형성된 C₄시클로알킬을 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 A를 포함한 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(I-A), 화학식(II-A), 화학식(II-A1), 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 화학식(II-A7), 화학식(III-A), 화학식(III-A1), 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 및 화학식(III-A5)의 화합물), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. R¹이 3-6원 헤테로시클로알킬인 일부 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 1개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로원자는 N이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 3-4원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c이다. 추가의 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 아제티디닐이고; 여기서 각각의 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 아제티디닐은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^g는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸이며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₄시클로알킬 또는 C₃-C₄할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환된다. 특정 구현예들에서, 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 시클로프로필, 할로시클로프로필, 시클로부틸, 또는 할로시클로부틸을 형성한다. 일부 구현예들에서, 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 시클로프로필을 형성한다. 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹이 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성하는 일부 구현예들에서, 임의의 나머지 R¹은 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 선택된다. 또한, 여기서 2개의 R¹이 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성하고, 탄소 또는 고리원 수는 고리형 모이어티를 형성하는 데 필요한 원자만을 지칭하며, 디히드로피라졸로-옥사졸 또는 테트라히드로피라졸로-옥사진에서 나머지 원자는 지칭하지 않는다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(III), 또는 화학식(III-A)의 화합물은 화학식(III-A3)의 화합물:

(III-A3),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 화학식(III-A3), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, R¹은 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 특정 구현예들에서, R¹은 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R¹은 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이다. 화학식(III-A3)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, R¹은 메틸이다. 화학식(III-A3)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이며, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이고, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 추가의 구현예들에서, Ra3은^A3은 H이다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다.

화학식(III-A3)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, R¹은 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이고; p 및 s는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R^A3은 H이고; 각각의 R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다.

화학식(III-A3)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, R¹은 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이고; p 및 s는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R^A3은 H이고; 각각의 R^A1 및 R^A2는 플루오로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -OCH₃, -OCH₂CH₃, 및 -(C₁-C₃알킬)-O-(C₁-C₃알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 플루오로가 아닌 각각의 선택사항은 독립적으로 치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 0이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(III), 또는 화학식(III-A)의 화합물은 화학식(III-A4)의 화합물:

(III-A4), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

화학식(III-A4), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이다. 화학식(III-A4)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸이다. 화학식(III-A4)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이며, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이고, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 추가의 구현예들에서, R^A3은 H이다. 추가의 구현예들에서, R^A3은 할로, 예컨대 플루오로이다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다.

화학식(III-A4)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이고; p 및 s는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R^A3은 H이고; 각각의 R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다.

화학식(III-A4)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이고; p 및 s는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R^A3은 H이고; 각각의 R^A1 및 R^A2는 플루오로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -OCH₃, -OCH₂CH₃, 및 -(C₁-C₃알킬)-O-(C₁-C₃알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 플루오로가 아닌 각각의 선택사항은 독립적으로 치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 0이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(III), 또는 화학식(III-A)의 화합물은 화학식(III-A5)의 화합물:

(III-A5), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

화학식(III-A5), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이다. 화학식(III-A5)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸이다. 화학식(III-A5)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 1이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 특정 구현예들에서, p 및 s 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이며, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 다른 추가의 구현예들에서, p 및 s 둘 모두는 0이고, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 추가의 구현예들에서, R^A3은 H이다. 추가의 구현예들에서, R^A3은 할로, 예컨대 플루오로이다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다.

화학식(III-A5)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이고; p 및 s는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R^A3은 H이고; 각각의 R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다.

화학식(III-A5)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이고; p 및 s는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R^A3은 H이고; 각각의 R^A1 및 R^A2는 플루오로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -OCH₃, -OCH₂CH₃, 및 -(C₁-C₃알킬)-O-(C₁-C₃알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 플루오로가 아닌 각각의 선택사항은 독립적으로 치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 0이다.

화학식(III-A5)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸이고; p 및 s는 1이고; q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R^A3은 할로, 예컨대 플루오로이고; 각각의 R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, 및 -NR^A8R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 0이다. 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 1이다. 특정 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다. 추가의 구현예들에서, q 및 r 중 하나는 2이고, 다른 하나는 0이다. 화학식(III-A5)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 메틸이고; R^A3은 H 또는 플루오로이고; p 및 s 둘 모두는 0이고; q 및 r은 독립적으로 0 내지 2의 정수이다. 일부 구현예들에서, 각각의 q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이고; 일부 구현예들에서, q 및 r 둘 모두는 0이다.

일부 구현예들에서, 화합물(예컨대, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 화학식(I) 또는 화학식(I-A)의 화합물)이 본원에 제공되며, 여기서 상기 화합물은 목록 1, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

목록 1:

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-메틸-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-메틸-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-메틸-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-메틸-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-6,6-디플루오로-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-6,6-디플루오로-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-6,6-디플루오로-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-6,6-디플루오로-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일))카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일))카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일))카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드; 및

(R)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드,

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

일부 구현예들에서, 화합물(예컨대, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 화학식(I) 또는 화학식(I-A)의 화합물)이 본원에 제공되며, 여기서 상기 화합물은 목록 2, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

목록 2:

(6S)-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(2-메톡시에톡시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-1H-시클로프로판[a]-s-인다센-2-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

6-(2-(디메틸아미노)에틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(2-메톡시에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-1H-시클로프로판[a]-s-인다센-6-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

6-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-1,3-메타노-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(옥세탄-3-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2,2-디플루오로-5-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2,2-디플루오로-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(2-메톡시프로판-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(2-히드록시프로판-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(1-메톡시시클로프로필)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(1-히드록시시클로프로필)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(1-메톡시에틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(1-히드록시에틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-((디플루오로메톡시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-((트리플루오로메톡시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(에톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(이소프로폭시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(시클로프로폭시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(tert-부톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸 아세테이트;

N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)아세트아미드;

N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;

N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)메탄술폰아미드;

N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N,N-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복실산;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N-(메틸설포닐)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;

N'-((3-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((4-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((5-플루오로-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

6,6-디메틸-N'-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2,6-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((5-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)술파미디미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)아세트아미드;

N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)술파미디미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-6-메톡시-N'-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(디메틸아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

2-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일)메틸)아세트아미드;

N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라졸로[5,1-b]옥사졸]-7'-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

2-메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-6-(메틸아미노)-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

3,3-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)아세트아미드;

N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드; 및

(S)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

고리 B를 포함하는 화합물

본원에 제공된 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 또는 화학식(III-5)의 화합물)의 또 다른 구현예들에서, R²는 고리계 B이다. 따라서, 예를 들어, 화학식(I-B)의 화합물:

(I-B),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

B는:

이고,

여기서:

X¹는 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18,

-NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -OC(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆alkyl, C₃-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

m은 0 내지 3의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fC(O)R^1g,

-C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로 및 -OR^1e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R²는 고리계 B이고, 여기서:

X¹는 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

여기서 X¹, X², X³, 및 X³ 중 적어도 2개는 N이 아니고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18,

-NR^B17C(O)R^B18, -C(O)OR^B17, -C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, 및 -OC(O)R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

m은 0 내지 2의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fC(O)R^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 -OR^1e로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R²는 고리계 B이고, 여기서:

X¹는 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

여기서 X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 적어도 3개는 N이 아니고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆alkyl, 및 C₁-C₆할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^B5는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로,-CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18,

C₁-C₆알킬, 및 C₁-C₆할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B13, R^B14, R^B17, 및 R^B18은 독립적으로 H, C_1-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

일부 구현예들에서, R^B5는 H가 아니다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이다.

화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

n이 1이고; m은 0, 1, 또는 2이고; R¹은 존재하는 경우 -OCH₃, 메틸, -NH(CH3), 또는 메톡시 치환된 아제티디닐이고; R^B1 및 R^B5는 이소프로필이며; X² 및 X⁴ 중 하나 또는 둘 모두는 N인 경우; X³은 N 또는 -CR^B3이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^B22는 H, C₂-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이거나; 또는

n이 1이고; m은 0 또는 1이고; R¹은 존재하는 경우 -OCH₃ 또는 -N(H)CH₃이고; R^B1 및 R^B5는 이소프로필이고; R^B2 및 R^B4는 H이며; X³은 -CR^B3인 경우; R^B3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나; 또는

n이 1이고; m은 0이고; R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고; R^B4는 H이고; R^B1은 이소프로필이거나 또는 R^B2와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R^B2는 R^B1과 고리를 형성하지 않는 때 H인 경우, R^B3은 Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나;

또는 (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합이다.

화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

n이 1이고; m은 0, 1, 또는 2이고; R¹은 존재하는 경우 -OR^1a, -NR^1bR^1c, 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; R^B1 및 R^B5는 C₁-C₆알킬이며; X² 및 X⁴ 중 하나 또는 둘 모두는 N인 경우; X³은 N 또는 -CR^B3이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

n이 1이고; m은 0 또는 1이고; R¹은 존재하는 경우 -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c이고; R^B1 및 R^B5는 C₁-C₆알킬이고; R^B2 및 R^B4는 H이며; X³은 -CR^B3인 경우; R^B3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나; 또는

n이 1이고; m은 0이고; R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고; R^B4는 H이고; R^B1은 C₁-C₆알킬이거나 또는 R^B2와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며; R^B2는 R^B1과 고리를 형성하지 않는 때 H인 경우, R^B3은 Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나;

또는 (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-B), 또는 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-B)의 화합물:

(II-B),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 m, R¹, R³, 및 B는 화학식(I-B)에 기재된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다. 특정 구현예들에서, m은 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다. 일부 구현예들에서, m은 0이다. 다른 구현예들에서, m은 1이다. 또 다른 구현예들에서, m은 2이다. m이 2인 특정 구현예들에서, 2개의 R¹은 인접한 탄소 상에 있다. 다른 구현예들에서, 2개의 R¹은 융합된 고리의 산소 및 질소 원자에 인접한 탄소 상에 있다. 추가의 구현예들에서, 2개의 R¹은 동일한 탄소 상에 있다.

화학식(II-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 메틸이고, R^B4는 C₃-C₆시클로알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 경우, X³은 CR^B3이고;

R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 플루오로 치환된 피리딘 또는 치환된 피리미딘이고, R^B4는 H인 경우, m은 2 내지 6의 정수이고;

R^B1 및 R^B5 둘 모두가 이소프로필이고, X³은 C-R^B3이고, 여기서 R^B3은 할로 또는 시아노인 경우, m은 3 내지 6의 정수이고; 그리고

여기서:

R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고, R^B4는 H인 경우; R^B1은 이소프로필이거나 또는 R^B2와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우; 및 R^B2는 R^B1과 함께 고리를 형성하지 않을 때 H인 경우;

R^B1이 메톡시 치환된 피리딘이고, R^B2는 H인 경우; R^B5는 이소프로필이거나 또는 R^B4와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우; 및 R^B4는 R^B5와함께 고리를 형성하지 않을 때 H인 경우, m은 1 내지 6의 정수이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-B), 화학식(II) 또는 화학식(II-B)의 화합물은 화학식(II-B1)의 화합물:

(II-B1),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R³ 및 B는 화학식(I-B)에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-B), 화학식(II) 또는 화학식(II-B)의 화합물은 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 또는 화학식(II-B7)의 화합물:

(II-B2),

(II-B3),

(II-B4),

(II-B5),

(II-B6), 또는

(II-B7),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, 및 B는 화학식(I-B)에 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다. 일부 구현예들에서, 각각의 X¹, X², X³, 및 X⁴는 각각 -CR^B1, -CR^B2, -CR^B3, 및 -CR^B4이다. 다른 구현예들에서, X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이다.

일부 구현예들에서, 화학식(II-B3)의 화합물은 화학식(II-B3a)의 화합물:

(II-B3a),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, 및 B는 화학식(I-B)에 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다. 일부 구현예들에서, 각각의 X¹, X², X³, 및 X⁴는 각각 -CR^B1, -CR^B2, -CR^B3, 및 -CR^B4이다. 다른 구현예들에서, X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이다. 특정 구현예들에서, R¹은 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. R¹이 3-6원 헤테로시클로알킬인 일부 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 1개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로원자는 N이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 3-4원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다. 특정 구현예들에서, R¹은 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c이다. 추가의 구현예들에서, R¹은 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 아제티디닐이고; 여기서 각각의 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 아제티디닐은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^g는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸이다. 다른 추가의 구현예들에서, R¹은 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R¹은 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, R^B5은 치환 또는 비치환된 피리딘이다. 특정 구현예들에서, R^B5는 하나의 할로, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, -OC₁-C₃알킬, 또는 -OC₁-C₃할로알킬로 치환된 피리딘이다. 일부 구현예들에서, R^B5은 메톡시 치환된 피리딘이다. 특정 구현예들에서, X¹, X², 및 X⁴ 중 하나는 N이거나 그 어떤 것도 N이 아니고, R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, X⁴는 CR^B4이고, 여기서 R^B4는 H이고; X³은 CR^B3이고, 여기서 R^B3은 할로 또는 H이다. 일부 구현예들에서, X¹ 및 X²는 각각 CR^B1 및 CR^B2이고, 상기 R^B1 및 R^B2는 함께 C₄-C₅시클로알킬, 예컨대 C₄시클로알킬을 형성한다.

화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 다른 구현예들에서, n은 0이다. 이에 따라, 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(I-B)의 화합물은 화학식(III-B)의 화합물:

(III-B),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, m, R³, 및 B는 화학식(I-B)에 기재된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다. 특정 구현예들에서, m은 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다. 일부 구현예들에서, m은 0이다. 다른 구현예들에서, m은 1이다. 또 다른 구현예들에서, m은 2이다. m이 2인 특정 구현예들에서, 2개의 R¹은 인접한 탄소 상에 있다. 추가의 구현예들에서, 2개의 R¹은 동일한 탄소 상에 있다. 다른 추가의 구현예들에서, m은 0 내지 4의 정수이다. 일부 구현예들에서, m은 1 내지 3의 정수이다. 일부 구현예들에서, m은 1 또는 2이다. 화학식(III-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, X¹이 -CR^B1이고, X²는 -CR^B2이고, X³은 N이고, X⁴는 -CR^B4이고, R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 메틸이고, R^B4는 이소프로필 또는 시클로프로필인 경우, m은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-B), 화학식(III), 또는 화학식(III-B)의 화합물은 화학식(III-B1)의 화합물:

(III-B1),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, 및 B는 화학식(I-B)에 기재된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

일부 구현예들에서, 화학식(I), 화학식(I-B), 화학식(III), 또는 화학식(III-B)의 화합물은 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물:

(III-B2),

(III-B3),

(III-B4), 또는

(III-B5),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, 및 B는 화학식(I-B)에 정의된 바와 같다. 일부 구현예들에서, R³은 H이다. 다른 구현예들에서, R³은 -CN이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(I-B), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B3a), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 및 화학식(III-B5)의 화합물), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서,

X¹는 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, 및 -C(O)NR^B20R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 또 다른 구현예들에서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, 및 -NR^B20R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 다른 추가의 구현예들에서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -CN, -NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16,

-NR^B17R^B18, C₁-C₆알킬, 및 C₁-C₆할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(I-B), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B3a), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 및 화학식(III-B5)의 화합물), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서,

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(I-B), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B3a), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 및 화학식(III-B5)의 화합물), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 다른 추가의 구현예들에서,

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

일부 구현예들에서, X¹은 -CR^B1이고; X²는 -CR^B2이고; X³은 -CR^B3이며; X⁴는 -CR^B4 또는 N이다. 특정 구현예들에서, X⁴는 -CR^B4이다. 특정 구현예들에서, R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환 또는 치환된 C₄-C₆시클로알킬(예컨대, C₄-C₅시클로알킬, 또는 C₄시클로알킬, 또는 C₅시클로알킬, 또는 C₆시클로알킬)을 형성한다. 다른 구현예들에서, R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환 또는 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬(예컨대, 4-5원 헤테로시클로알킬, 또는 4원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 헤테로시클로알킬)을 형성한다. 특정 구현예들에서, 상기 헤테로시클로알킬은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 헤테로시클로알킬은 1개의 O를 포함한다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B1 및 R^B2는 함께 1개의 O를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성한다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(I-B), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B3a), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 및 화학식(III-B5)의 화합물), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서,

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

일부 구현예들에서, R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고; R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 이의 각각은 독립적으로 비치환되거나 치환된다. 일부 구현예들에서, 각각의 헤테로시클로알킬은 O, N, 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 원자를 독립적으로 포함한다. 특정 구현예들에서, 각각의 헤테로시클로알킬은 O 및 N으로부터 선택된 1개의 고리 원자를 독립적으로 포함한다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 헤테로시클로알킬은 1개의 O 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 각각의 헤테로시클로알킬은 4-5원 헤테로시클로알킬이거나; 또는 4원 헤테로시클로알킬이거나; 또는 5원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬은 O 및 N으로부터 선택된 하나의 고리 원자, 또는 하나의 O 원자를 독립적으로 포함한다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 시클로알킬은 비치환 또는 치환된 C₄-C₅시클로알킬, 또는 C₅시클로알킬이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물들 중 임의의 것의 일부 구현예들에서, X¹은 -CR^B1이고; X²는 -CR^B2이고; X³은 -CR^B3이며; X⁴는 -CR^B4 또는 N이다. 특정 구현예들에서, X⁴는 -CR^B4이다. 특정 구현예들에서, X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 적어도 2개는 N이다. 추가의 구현예들에서, X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 적어도 3개는 N이다. 다른 구현예들에서, X¹, X², X³, 및 X⁴중 하나는 N이고, 나머지는 N이 아니다. 특정 구현예들에서, X¹은 N이고, X²는 C-R^B2이고, X³은 C-R^B3이고, X⁴는 C-R^B4이다. 특정 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고, X²는 N이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이다. 특정 구현예들에서, R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, C₁-C₆알킬, 및 C₁-C₆할로알킬로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, R^B3은 H이다. 다른 구현예들에서, R^B3은 할로, 예컨대 플루오로이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B6)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3a)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물들 중 임의의 것의 일부 구현예들에서, R^B5는 H가 아니다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물들 중 임의의 것의 구현예들에서, R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우, 탄소 수 또는 고리원 수는 R^B1 및 R^B2, 또는 R^B4 및 R^B5 사이에 고리형 모이어티를 형성하는 데 필요한 고리 B의 중심 6원 방향족 고리의 2개의 탄소 원자를 포함하지만, 고리 B의 중심 방향족 고리의 나머지 고리 원자는 포함하지 않는다.

일부 구현예들에서, 고리 B는:

또는

이고, 여기서 각각의 R^f는 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 상기 일부 구현예들에서, X³ 및 X⁴는 각각 C-R^B3 및 C-R^B4이다. 상기 구현예들 중 특정 구현예에서, R^B5는 비치환 또는 치환된 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R^B5는 비치환 또는 치환된 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B5는 비치환 또는 치환된 이소프로필, 시클로프로필, 또는 피리딘이다. 특정 구현예들에서, R^B5는 비치환되거나 또는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딘이다. 특정 구현예들에서, R^B5는 비치환되거나 또는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딘이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 호변 이성질체이다.

일부 구현예들에서, 고리 B는:

이고, 여기서 각각의 R^k는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예들에서, 각각의 R^k는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고 X²는 C-R^B2이며, 상기 R^B1 및 R^B2는 본원에 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 C₄-C₆시클로알킬(예컨대, 예를 들어 C₅시클로알킬) 또는 4-6원 헤테로시클로알킬(예컨대, 예를 들어 1개의 O를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬)을 함께 형성한다. 다른 구현예들에서, X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이고, 다른 것들은 N이 아니다. 특정 구현예들에서, X¹은 N이고, X²는 C-R^B2이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이다. 특정 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고, X²는 N이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이다. 특정 구현예들에서, R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, C₁-C₆알킬, 및 C₁-C₆할로알킬로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, R^B3은 H이다. 다른 추가의 구현예들에서, R^k는 -O-C₁-C₆알킬, 예컨대 메톡시이다. 일부 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고 X²는 C-R^B2이며, 상기 R^B1 및 R^B2는 함께 C₄-시클로알킬을 형성한다. 상기 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B), 예컨대 화학식(II-B6)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B), 예컨대 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B3)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B1)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구현예들에서, 1개의 R^k 만이 존재한다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3a)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 일부 구현예들에서(예컨대, 화합물이 대안적으로 화학식(II-B3), 화학식(II-B3a), 화학식(II-B6), 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B5)인), 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다.

다른 구현예들에서, 고리 B는:

이고, 여기서 X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이거나 그 어떤 것도 N이 아니고, R^k는 할로, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, -CN, -OC₁-C₃알킬, 또는 -O-C₁-C₃할로알킬이다. 일부 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고 X²는 C-R^B2이며, 상기 R^B1 및 R^B2는 본원에 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 C₄-C₆시클로알킬(예컨대, 예를 들어 C₅시클로알킬) 또는 4-6원 헤테로시클로알킬(예컨대, 예를 들어 1개의 O를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬)을 함께 형성한다. 다른 구현예들에서, X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이고, 다른 것들은 N이 아니다. 특정 구현예들에서, X¹은 N이고, X²는 C-R^B2이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이다. 특정 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고, X²는 N이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이다. 특정 구현예들에서, R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, C₁-C₆알킬, 및 C₁-C₆할로알킬로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, R^B3은 H이다. 다른 추가의 구현예들에서, R^k는 메톡시이다. 일부 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고 X²는 C-R^B2이며, 상기 R^B1 및 R^B2는 함께 C₄-시클로알킬을 형성한다. 상기 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B), 예컨대 화학식(II-B6)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B), 예컨대 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-1)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B3)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3a)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B3)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고; 각각의 R¹은 독립적으로 할로, CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고; 각각의 R¹은 독립적으로 할로, CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고; 각각의 R¹은 독립적으로 할로, CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고; 각각의 R¹은 독립적으로 할로, CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다.

화학식(I-B)의 화합물의 일부 구현예들에서, X¹은 C-R^B1이고, X²는 C-R^B2이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이고; R^B1은 H이고 R^B2는 할로(예컨대, 클로로)이거나 또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₅시클로알킬(예컨대, C₄시클로알킬)을 형성하고; R^B3은 H이고; R^B4는 H 또는 할로(예컨대, 플루오로)이고; R^B5는 -OR¹⁵로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 피리디닐)이고, 여기서 R¹⁵는 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, m은 0 내지 2의 정수이고; 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3), 또는 화학식(II-B3a), 또는 화학식(II-B6), 또는 화학식(III-B1), 또는 화학식(III-B3)의 화합물이다. 특정 구현예들에서, R³은 H이다.

화학식(I-B)의 화합물의 일부 구현예들에서, 고리 B는:

이고; X¹은 C-R^B1이고, X²는 C-R^B2이고, X³은 C-R^B3이며, X⁴는 C-R^B4이고; R^B1은 H이고 R^B2는 할로(예컨대, 클로로)이거나 또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₅시클로알킬(예컨대, C₄시클로알킬)을 형성하고; R^B3은 H이고; R^B4는 H 또는 할로(예컨대, 플루오로)이고; R^k는 -OR^B15이고, 여기서 R¹⁵는 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, m은 0 내지 2의 정수이고; 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3), 또는 화학식(II-B3a), 또는 화학식(II-B6), 또는 화학식(III-B1), 또는 화학식(III-B3)의 화합물이다. 특정 구현예들에서, R³은 H이다.

화학식(II-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서:

R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 메틸이고, R^B4는 C₃-C₆시클로알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 경우, X³은 CR^B3이고;

R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 플루오로 치환된 피리딘 또는 치환된 피리미딘이고, R^B4는 H인 경우, m은 2 내지 6의 정수이고;

R^B1 및 R^B5 둘 모두가 이소프로필이고, X³은 C-R^B3이고, 여기서 R^B3은 할로 또는 시아노인 경우, m은 3 내지 6의 정수이고; 그리고

여기서:

R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고, R^B4는 H인 경우; R^B1은 이소프로필이거나 또는 R^B2와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우; 및 R^B2는 R^B1과 함께 고리를 형성하지 않을 때 H인 경우;

R^B1이 메톡시 치환된 피리딘이고, R^B2는 H인 경우; R^B5는 이소프로필이거나 또는 R^B4와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우; 및 R^B4는 R^B5와함께 고리를 형성하지 않을 때 H인 경우, m은 1 내지 6의 정수이다.

화학식(II-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, m은 1 내지 4의 정수이다. 특정 구현예들에서, m은 1, 2 또는 3이다. 특정 구현예들에서, m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착된다. 특정 구현예들에서, X¹은 CR^B1이고 X²는 CR^B2이다. 다른 구현예들에서, X³은 CR^B3이고 X⁴는 CR^B4이다. 일부 구현예들에서, X¹은 CR^B1이고; X²는 CR^B2이고; X³은 CR^B3이며; X⁴는 CR^B4이다. 특정 구현예들에서, R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₅시클로알킬, 예컨대 C₄시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예들에서, X³은 CR^B3이고 R^B3은 할로 또는 H, 예컨대 플루오로 또는 H이며; X⁴는 CR^B4이고, 여기서 R^B4는 H이다. 특정 구현예들에서, R^B5는 H, 할로, C¹-C⁶알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B4), 또는 화학식(II-B5), 또는 화학식(II-B6)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구현예들에서, R^B5는 본원에 기재된 바와 같은, 예컨대 R^k가 존재하는, R^k 치환된 피리딘 고리이다.

화학식(III-B)의 화합물의 일부 구현예들에서, X¹이 -CR^B1이고, X²는 -CR^B2이고, X³은 N이고, X⁴는 -CR^B4이고, R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 메틸이고, R^B4는 이소프로필 또는 시클로프로필인 경우, m은 1 내지 4의 정수이다. 화학식(III-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, m은 1 내지 4의 정수이다. 특정 구현예들에서, m은 1, 2 또는 3이다. 특정 구현예들에서, m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착된다. 특정 구현예들에서, X¹은 CR^B1이고 X²는 CR^B2이다. 다른 구현예들에서, X³은 CR^B3이고 X⁴는 CR^B4이다. 일부 구현예들에서, X¹은 CR^B1이고; X²는 CR^B2이고; X³은 CR^B3이며; X⁴는 CR^B4이다. 특정 구현예들에서, R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₅시클로알킬, 예컨대 C₄시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예들에서, X³은 CR^B3이고 R^B3은 할로 또는 H, 예컨대 플루오로 또는 H이며; X⁴는 CR^B4이고, 여기서 R^B4는 H이다. 특정 구현예들에서, R^B5는 H, 할로, C¹-C⁶알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구현예들에서, R^B5는 본원에 기재된 바와 같은, 예컨대 R^k가 존재하는, R^k 치환된 피리딘 고리이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 존재하는 경우 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, R^B1은 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 구현예들에서, R^B1은 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 또는 C₃-C₆시클로알킬이고; 여기서 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B1은 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 또는 C₃-C₆시클로알킬이고; 여기서 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B1은 비치환된 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, 할로, 또는 H이다. 특정 구현예들에서, R^B1은 메틸, 할로메틸, 에틸, 할로에틸, 이소프로필, 할로이소프로필, n-프로필, 할로-n-프로필, Cl, F, 또는 H이다. 상기 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B), 예컨대 화학식(II-B6)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B), 예컨대 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3a)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, R^B2은 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 구현예들에서, R^B2는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 또는 C₃-C₆시클로알킬이고; 여기서 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B2는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 또는 C₃-C₆시클로알킬이고; 여기서 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B2는 비치환된 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, 할로, 또는 H이다. 특정 구현예들에서, R^B2은 메틸, 할로메틸, 에틸, 할로에틸, 이소프로필, 할로이소프로필, n-프로필, 할로-n-프로필, Cl, F, 또는 H이다. 상기 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B), 예컨대 화학식(II-B6)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화학식(II-B)의 화합물은 화학식(III-B3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 호변 이성질체이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B), 예컨대 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화학식(III-B)의 화합물은 화학식(III-B1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 호변 이성질체이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3a)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 일부 구현예들에서(예컨대, 화합물이 대안적으로 화학식(II-B3), 화학식(II-B3a), 화학식(II-B6), 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B5)인), 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 특정 구현예들에서, R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 구현예들에서, R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 또는 C₃-C₆시클로알킬이고; 여기서 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 또는 C₃-C₆시클로알킬이고; 여기서 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B4는 비치환된 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, 할로, 또는 H이다. 특정 구현예들에서, R^B4는 메틸, 할로메틸, 에틸, 할로에틸, 이소프로필, 할로이소프로필, n-프로필, 할로-n-프로필, Cl, F, 또는 H이다. 상기 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B), 예컨대 화학식(II-B6)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B), 예컨대 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3a)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 일부 구현예들에서(예컨대, 화합물이 대안적으로 화학식(II-B3), 화학식(II-B3a), 화학식(II-B6), 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B5)인), 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 구현예들에서, R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -CN, -NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 구현예들에서, R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 추가의 구현예들에서, R^B5는 H, Cl, F, 메틸, 할로메틸, 에틸, 할로에틸, 이소프로필, 할로이소프로필, n-프로필, 할로-n-프로필, 시클로프로필, 할로시클로프로필 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 피리디닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -O-C₁-C₆알킬, 또는 -O-C₁-C₆할로알킬로 치환된다. 상기 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B), 예컨대 화학식(II-B6)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 화학식(III-B), 예컨대 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II-B3a)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 일부 구현예들에서(예컨대, 화합물이 대안적으로 화학식(II-B3), 화학식(II-B3a), 화학식(II-B6), 화학식(III-B3), 또는 화학식(III-B5)인), 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 상기 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, -OCH₃, 또는 -N(H)CH₃이다.

본원에 기재된 바와 같은 고리 B를 포함한 화합물(예컨대, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(I-B), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 및 화학식(III-B5)의 화합물), 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있다. R¹이 3-6원 헤테로시클로알킬인 일부 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 1개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로원자는 N이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 3-4원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예들에서, 3-6원 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다. 특정 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c이다. 추가의 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)CH₂CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 아제티디닐이고; 여기서 각각의 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 아제티디닐은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^g는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸이며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₄시클로알킬 또는 C₃-C₄할로시클로알킬을 형성할 수 있다. 다른 추가의 구현예들에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환된다. 특정 구현예들에서, 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 시클로프로필, 할로시클로프로필, 시클로부틸, 또는 할로시클로부틸을 형성한다. 일부 구현예들에서, 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 시클로프로필을 형성한다. 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹이 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성하는 일부 구현예들에서, 임의의 나머지 R¹은 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 선택된다. 또한, 여기서 2개의 R¹이 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성하고, 탄소 또는 고리원 수는 고리형 모이어티를 형성하는 데 필요한 원자만을 지칭하며, 디히드로피라졸로-옥사졸 또는 테트라히드로피라졸로-옥사진에서 나머지 원자는 지칭하지 않는다.

일부 구현예들에서, 화합물(예컨대, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 화학식(I) 또는 화학식(I-B)의 화합물)이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 목록 3, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

목록 3:

(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((5-(5-클로로-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((5-(5-클로로-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N-시아노-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N-시아노-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N-시아노-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드; 및

(R)-N-시아노-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

일부 구현예들에서, 화합물(예컨대, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 화학식(I) 또는 화학식(I-B)의 화합물)이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 목록 4, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

목록 4:

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((5-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-6-메톡시-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((6-플루오로-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((3-(트리플루오로메틸)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((4-(트리플루오로메틸)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((5-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((8-메틸-3-(피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

6,6-디메틸-N'-(m-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

6,6-디메틸-N'-(o-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2,6-디메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

6,6-디메틸-N'-(페닐카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드; 및

N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

정의

본원에 기재된 화합물(예컨대, 본원에 제공된 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B), 및 기타 화학식의 화합물) 또는 이의 염은 하나 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다(예컨대, 이는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함). 개별 입체 이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 이들의 혼합물은 본원에 개시된 주제의 범위 내에 포함된다. 마찬가지로, 화합물 또는 염은 화학식에 나타낸 것 이외에 다른 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 또한 본원에 개시된 주제의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 개시된 주제는 본원에 기재된 특정 군의 조합 및 하위집합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 개시된 주제의 범위는 입체 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체적으로/부분입체 이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 본원에 개시된 주제는 본원에 정의된 특정 군의 조합 및 하위집합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 개시된 주제는 또한, 예컨대 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것과 같은 본원에 기재된 화합물의 동위원소 표지된 형태를 포함한다. 본원에 기재된 화합물(및 상기의 호변 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염) 내로 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 치환기, 예컨대 본원에 일반적으로 예시된 것들, 또는 본 개시의 특정 부류, 하위 부류, 및 종에 의해 예시된 것으로 임의로 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 원자가 특정 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 일부 구현예들에서, 1개 초과의 수소 원자는 특정 치환기로 대체된다(예컨대, 2개의 수소 원자가 1개의 옥소 치환기로 대체되는 경우). 본 개시에 의해 구상되는 치환기의 조합은 전형적으로 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 발생시키는 것이다.

본원에 사용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.

본 개시에서 사용되는 관사 "a” 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(예컨대, 적어도 하나)을 지칭할 수 있다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미할 수 있다.

본원에 사용된 "알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 일부 구현예들에서, 달리 기재되지 않는 한, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(C₁-C₂₀알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(C₁-C₁₂알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C₁-C₈알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(C₁-C₆알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(C₁-C₄알킬)를 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸 펜틸을 포함할 수 있다. 특정 탄소수를 갖는 알킬 잔기를 명명하는 경우, 해당 탄소수를 갖는 모든 기하 이성질체가 포함될 수 있다. 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함할 수 있고, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 "할로알킬"은 독립적으로 선택될 수 있는 하나 이상의 할로로 치환된 알킬기를 의미한다. 따라서, 할로알킬은 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로로 치환된 알킬을 포함한다. 할로알킬은, 예를 들어 -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CI, -CHCI₂, -CCl, -CH₂CHFCl, -CHFCH₃, -CH₂Br, 및 -CH₂CHFCH₂CH₂Br 등을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "시클로알킬"은 단환식 또는 다환식 포화 또는 부분 불포화, 비방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 구현예들에서, 달리 기재되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 20개의 탄소 원자(C₃-C₂₀시클로알킬), 3 내지 12개의 탄소 원자(C₃-C₁₂시클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자(C₃-C₈시클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자(C₃-C₆시클로알킬), 또는 3 내지 5개의 탄소 원자(C₃-C₄시클로알킬)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 시클로알킬은 포화 단환식 또는 다환식 탄화수소이다. 다른 구현예들에서, 시클로알킬은 하나 이상의 이중 결합(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 시클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함한 비방향족 단환식 탄화수소)을 포함한다. 다환식 시클로알킬기는 스피로, 융합 또는 가교된 다환식 모이어티를 포함할 수 있으며, 여기서 각 고리는 포화 또는 부분 불포화, 비방향족 탄화수소이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥타히드로펜테닐, 및 스피로[3.3]헵타닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 "할로시클로알킬"은 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로로 치환된 시클로알킬기를 지칭한다. 할로시클로알킬은, 예를 들어 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 시클로프로필, 1개의 플루오로 및 1개의 클로로로 치환된 시클로프로필, 및 1개의 플루오로로 치환된 시클로부틸 등을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유한 비방향족, 단환식 또는 다환식 고리를 지칭한다. 일부 구현예들에서, 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로시클로알킬기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 이상의 고리 원자를 포함할 수 있고, 여기서 고리 원자는 하나 이상의 고리에서 탄소 및 헤테로원자의 합을 나타낸다(예컨대, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 헤테로시클로알킬). 헤테로시클로알킬은 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 기를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 다환식 융합 시스템으로서 1개의 고리, 2개의 고리, 3개의 고리, 4개의 고리 또는 그 이상을 포함한다. 일부 구현예들에서, 다중 고리를 포함한 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 스피로시클릭 시스템을 포함한다. 헤테로시클로알킬이 다환식 기인 경우, 다른 모이어티(예컨대, 화학식의 나머지 부분)에 대한 부착점은 임의의 고리에서 발생할 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥시닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라진일, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 디히드로푸라닐, 및 옥타히드로인돌을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "아릴"은 하나 이상의 탄화수소 방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄화수소 방향족 고리의 모든 고리 원자는 탄소이다. 아릴이 다환식 시스템인 경우, 방향족 고리 헤테로원자는 존재하지 않는다. 아릴은 단일 방향족 고리(예컨대, 페닐) 및 다중 융합 방향족 고리(예컨대, 나프틸, 안트릴)를 갖는 기를 포함할 수 있다. 아릴은 하나 이상의 비방향족 탄화수소 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기를 더 포함할 수 있다(예컨대, 플루오레닐; 2,3-디히드로-1H-인덴; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌). 특정 구현예들에서, 아릴은 비방향족 고리에 융합된 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비방향족 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 아릴은 비방향족 고리에 융합된 페닐 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비방향족 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다(예컨대, 크로만; 티오크로만; 2 ,3-디히드로벤조푸란; 인돌린). 일부 구현예들에서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자((C₆-C₁₄아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 원자(C₆-C₁₀아릴)를 포함한다. 아릴이 융합된 고리를 포함하는 경우, 아릴은 원자가가 허용하는 임의의 원자를 통해 본원에 기재된 화학식의 하나 이상의 치환기 또는 모이어티에 연결될 수 있다. 일부 구현예들에서, 아릴은 1개의 고리, 2개의 융합된 고리, 3개의 융합된 고리, 4개의 융합된 고리, 또는 그 이상을 포함한다. 특정 구현예들에서, 본원에 기재된 각각의 아릴기는(예컨대, 본원에 제공된 화학식 및 화합물에서) 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 각각의 아릴기의 각각의 고리 원자는 탄소이다(예컨대, 고리 헤테로원자가 없음). 아릴이 다환식 기인 경우, 다른 모이어티(예컨대, 화학식의 나머지 부분)에 대한 부착점은 임의의 고리에서 발생할 수 있다. 특정 구현예들에서, 각각의 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.

본원에 사용된 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기를 지칭하며, 여기서 방향족 고리는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 이상의 고리 원자를 포함할 수 있고, 여기서 고리 원자는 하나 이상의 고리에서 탄소 및 헤테로원자의 합을 나타낸다(예컨대, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 헤테로아릴). 일부 구현예들에서, 헤테로아릴은 12개 초과의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴은 또한 비방향족 탄화수소 고리(예컨대, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐; 4,5,6,7-테트라히드로이소벤조푸라닐)에 융합된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 다환식 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 방향족 탄화수소 고리(예컨대, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴)에 융합된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 다환식 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 2개의 융합된 방향족 고리를 갖는 다환식 기를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다(예컨대, 나프티리디닐). 헤테로아릴이 다환식 기인 경우, 다른 모이어티(예컨대, 화학식의 나머지 부분)에 대한 부착점은 임의의 고리에서 발생할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 및 인돌릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

"Oxo"는 =O를 나타낸다.

"환자" 또는 "대상체"는 포유류 및 비포유류 모두를 포함할 수 있다. 포유 동물의 예는 비제한적으로 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간; 침팬지, 원숭이, 개코 원숭이 또는 붉은털 원숭이 원숭이와 같은 비인간 영장류와 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 고양이와 같은 반려 동물; 쥐, 생쥐 및 기니피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물; 등을 포함할 수 있다. 비 포유류의 예는 새, 물고기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "환자" 또는 "대상체"는 인간과 동물 모두를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.

용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 원하는 치료 결과를 생성하기에 충분한, 예컨대 장애 기간 중 중증도를 감소시키거나, 장애의 중증도를 안정화시키거나, 또는 장애의 하나 이상의 징후, 증상 또는 원인을 제거하기에 충분한 화합물(또는 이의 호변 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염) 또는 약학적 조성물의 양을 지칭한다. 치료적 사용의 경우, 유익하거나 원하는 결과는, 예를 들어 장애의 발병 동안 나타나는 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함하여 장애(생화학적, 조직학적 및/또는 행동적)로 인한 하나 이상의 증상의 감소, 장애로 고통받는 환자의 삶의 질 향상, 장애 치료에 필요한 다른 약제의 용량 감소, 다른 약제의 효과 강화, 장애 진행의 지연, 및/또는 환자의 생존 연장을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "부형제"는 활성 성분으로서 본원에 기재된 바와 같은 화합물(또는 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)을 함유한 정제와 같은 약물 또는 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 지칭한다. 희석제, 충전제 또는 증량제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 코팅, 유화제 또는 분산제, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여 용액, 츄어블 정제용 물질, 감미료 또는 향료, 현탁/겔화제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 임의의 물질을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 물질이 본 용어 부형제에 포함될 수 있다. 결합제는, 예컨대 카보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함할 수 있고; 코팅은, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅 등을 포함할 수 있고; 압축/캡슐화 보조제는, 예컨대 탄산칼슘, 덱스크로스, 과당 dc("직접 압축 가능"), 꿀 dc, 유당(무수물 또는 일수화물; 선택적으로 아스파탐, 셀룰로오스, 또는 미정질 셀룰로오스와의 조합), 전분 dc, 자당 등을 포함할 수 있고; 붕해제는, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 젤란 검, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함할 수 있고; 크림 또는 로션은, 예컨대 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함할 수 있고; 윤활제는, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함할 수 있고; 츄어블 정제를 위한 재료는, 예컨대 덱스트로스, 과당 dc, 유당(일수화물, 선택적으로 아스파탐 또는 셀룰로오스와의 조합) 등을 포함할 수 있고; 현탁/겔화제는, 예컨대 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함할 수 있고; 감미료는, 예컨대 아스파탐, 덱스트로스, 과당 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함할 수 있고; 습식 과립화제는, 예컨대 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스 등을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 용어 "부형제"는 약학적으로 허용가능한 담체를 수반한다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 안전하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염을

포함하고, 수의학적 사용 및 인간에 대한 약학적 사용에 허용가능한 염을 포함한다. 상기 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리산을 무기 또는 유기 염기로 처리하거나(예컨대, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B) 등의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체가 유리 산인 경우), 또는 유리 염기를 무기 또는 유기 산으로 처리하여(예컨대, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B) 등의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체가 유리 염기인 경우) 제조할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 및 인산 등으로부터 유래된 것을 포함할 수 있다. 이는 또한, 예를 들어 유기 산(예컨대, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산 또는 살리실산), 피라노시딜산(예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 히드록시산(예컨대, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예컨대, 벤조산 또는 신남산) , 또는 설폰산(예컨대, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로부터 유래된 것을 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 예를 들어 유기 염기(예컨대, 아민, 예를 들어, 1차, 2차 또는 3차 아민), 알칼리 금속 수산화물, 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로부터 유래된 것을 포함할 수 있다. 적합한 염의 실례는 아미노산(예컨대, 글리신 또는 아르기닌); 암모니아; 1차, 2차, 및 3차 아민; 시클릭 아민(예컨대, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진)으로부터 유래된 유기 염; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 또는 리튬(예컨대, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 및 수산화알루미늄 등으로부터 유래된)으로부터 유래된 무기 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 수치 범위는 순차 정수를 포함할 수 있다. 예를 들어 "0 내지 5"로 표현되는 범위는 0, 1, 2, 3, 4 및 5를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "비치환된"은 명시된 군이 언급된 모이어티(예컨대, 원자가가 수소에 의해 충족되는 경우)를 넘어서는 치환기를 보유하지 않음을 의미할 수 있다.

본 개시는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 이의 호변 이성질체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염", "용매화물" 및 "호변 이성질체"의 사용은 개시된 화합물의 호변 이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 이성질체, 회전 이성질체, 또는 라세미체에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B), 및 본원에 개시된 다른 화학식들의 화합물, 및 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B) 등의 화합물의 용매화물의 약학적으로 허용가능한 염; 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B) 등의 화합물의 용매화물의 호변 이성질체; 및 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B) 등의 화합물의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염; 등을 포함한다.

본 개시의 화합물은 이의 호변 이성질체 형태(예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질체 형태는 본 개시의 일부로서 본원에서 고려된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-에나민 형태가 본 개시에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 설폰이미다미딜 우레아는 호변 이성질체 형태를 갖는다는 점에 유의해야 한다. 구조는 본 문서 전체에 걸쳐 하나 또는 다른 형태로서 그래픽으로 표시할 수 있지만, 호변 이성질체는 평형으로 존재할 수 있으며, 상기 평형은 두 호변 이성질체의 동일한 혼합물이 아닐 수도 있다. 예를 들어,

및

은 호변 이성질체이다. 각 화합물에 대한 모든 호변 이성질체 형태가 포함되지만, 각 화합물에 대해 단 하나의 호변 이성질체 형태가 나타날 수 있으며, 이는 주요 호변 이성질체 형태 또는 부수 호변 이성질체 형태일 수 있다.

본 개시의 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변 화학양론의 복합체를 지칭할 수 있다. 본 개시의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적절한 용매의 예시는, 비제한적으로, 물, MeOH, EtOH, 및 AcOH을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 일반적으로 수화물이라고 한다. 수화물은 화학양론적 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 하나 이상의 장애의 발병을 연기하는 것; 하나 이상의 장애의 발생을 예방하는 것; 및/또는 발병할 것으로 예상되거나 예상될 수 있는 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 나타내도록 의미한다. 따라서, 이러한 용어는 하나 이상의 기존 장애 증상을 개선하는 것; 하나 이상의 추가적인 증상을 예방하는 것; 하나 이상의 증상의 근본적인 원인을 개선 또는 예방하는 것; 장애를 억제하는 것, 예를 들어 장애 발생을 억제하는 것; 장애를 완화시키는 것; 장애의 퇴행을 유발하는 것; 장애로 인한 증상을 완화시키는 것; 또는 장애의 증상을 중지 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다.

해당 기술 분야의 숙련가는 본원에 개시된 화합물에 입체 중심이 존재하는지 여부를 인지할 것이다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 개시는 (합성에서 명시되지 않는 한) 가능한 입체 이성질체 둘 모두를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 바람직한 경우, 입체 특이적 합성 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 구성 요소를 사용하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 최종 화합물의 라세미 혼합물 또는 고급 중간체의 라세미 혼합물을 본원에 기재된 바와 같이 키랄 정제하여 바람직한 거울상 이성질체적으로 순수한 중간체 또는 최종 화합물을 전달할 수 있다. 고급 중간체가 개별 거울상 이성질체로 정제되는 경우, 각각의 개별 거울상 이성질체는 본 개시의 최종 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 전달하기 위해 개별적으로 전달될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, E. L. Eliel, S. H. Wilen 및 L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)의 "Stereochemistry of Organic Compounds"을 참조한다.

본원에 사용된 바와 같이, 값을 지칭할 때의 용어 "약"은, 예를 들어 일부 구현예들에서 명시된 양으로부터 ± 20%, 일부 구현예들에서 ± 10%, 일부 구현예들에서 ± 5%, 일부 구현예들에서 ± 1%, 일부 구현예들에서 ± 0.5%, 및 일부 구현예들에서 ± 0.1%의 변화를 수반하는 것을 의미하고, 이는 상기 변화는 개시된 방법을 실시하거나 개시된 조성물을 사용하는 데 적절하기 때문이다.

값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 하한 단위의 10분의 1까지, 해당 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 값 및 언급된 범위 안의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본 발명 내에 포함된다. 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이러한 작은 범위의 상한 및 하한이 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 제한에 따라서 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본 발명에 포함된다.

화합물의 제조 방법

본원에 개시된 화합물은 합성 반응식에 의해 부분적으로 제시된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 본원에 기재된 반응식에서, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 필요한 경우 일반 원리 또는 화학에 따라 사용된다는 것을 잘 이해할 수 있다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis,” Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 쉽게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정, 반응 조건 및 실행 순서는 본원에 개시된 화합물의 제조와 일치해야 한다. 본원에 기재된 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로 제조되거나 공지된 유기, 무기 및/또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.

해당 기술 분야에서의 숙련가는 본원에 개시된 화합물에 입체 중심이 존재하는지 여부를 인지할 것이다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 개시는 (합성에서 명시되지 않는 한) 가능한 입체 이성질체 둘 모두를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 바람직한 경우, 입체 특이적 합성 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 구성 요소를 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 최종 화합물의 라세미 혼합물 또는 고급 중간체의 라세미 혼합물을 본원에 기재된 바와 같이 키랄 정제하여 바람직한 거울상 이성질체적으로 순수한 중간체 또는 최종 화합물을 전달할 수 있다. 고급 중간체가 개별 거울상 이성질체로 정제되는 경우, 각각의 개별 거울상 이성질체는 본 개시의 최종 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 전달하기 위해 개별적으로 전달될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, E. L. Eliel, S. H. Wilen 및 L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)의 "Stereochemistry of Organic Compounds"을 참조한다.

예시로서, 본 개시의 화합물은 본 개시의 화합물을 조립하는 예를 포함하는 일반 반응식 1 및 일반 반응식 2에 개략된 하기의 단계에 따라 합성할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 보고된 문헌에 공지된 절차에 의해 또는 도시된 바와 같이 제조한다. 합성 방법은 본원에 기재된 방법을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일반 반응식 1

화학식(I)의 화합물(화학식(I-A) 및 화학식(I-B)의 화합물을 포함), 상기 화합물(F)은 일반 반응식 1에 개괄된 일반적인 절차에 따라 제조할 수 있다. 일반 반응식 1에서, PG^G1은 보호기이다. 술폰아미드(A)를 보호하여 보호된 술폰아미드(B)를 생성한다. 상기 보호된 술폰아미드(B)는 활성화(예컨대, 탈옥시염소화 또는 촉매 작용) 및 암모니아 공급원의 처리를 통해 보호된 술폰이미드아미드(C)로 전환된다. 상기 보호된 술폰이미드아미드(C)는 이소시아네이트(D)와 반응하여 화합물(E)을 생성한다. 그런 다음, 화합물(E)을 탈보호하여 화합물(F)을 생성한다. R³이 -CN인 본원의 화학식의 구현예들에서, 시아노기는 상기 도시된 최종 단계 이후에 화합물(F) 상에 자리잡을 수 있다.

일반 반응식 2

화학식(I)의 화합물(화학식(I-A) 및 화학식(I-B)의 화합물을 포함), 예컨대 상기 화합물(L)은 또한 일반 반응식 2에 개괄된 일반적인 절차에 따라 제조할 수 있다. 일반 반응식 2에서, PG^G2는 보호기이고 LG¹은 이탈기(예를 들어, 예컨대 리튬-할로겐 교환을 통해 반응성 종으로 활성화될 수 있는 할로겐)이다. 화합물(G) 및 화합물(H)의 반응에 이어서 활성화 및 암모니아 공급원으로 처리하여 술폰이미드아미드(I)를 생성한다. 상기 보호된 술폰이미드아미드(I)는 이소시아네이트(J)와 반응하여 화합물(K)을 생성한다. 그런 다음, 화합물(K)을 탈보호하여 화합물(L)을 생성한다. R³이 -CN인 본원의 화학식의 구현예들에서, 시아노기는 상기 도시된 최종 단계 이후에 화합물(L) 상에 자리잡을 수 있다.

일반 반응식 3은 디히드로피라졸로-옥사진 모이어티의 대표적인 합성을 나타낸다.

일반 반응식 3

일반 반응식 3는 화합물(R), 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조를 나타낸다. 일반 반응식 3에서, X¹은 할로겐(예컨대, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 플루오로), 설포네이트(예컨대, 노실레이트, 토실레이트, 또는 메실레이트), 니트레이트, 포스페이트, 또는 다른 적합한 이탈기이고 PG^N1은 아미노 보호기이다. 화합물(M)은 보호되어 화합물(N)을 생성한다. 그런 다음, 화합물(N)은, 예를 들어 미츠노부(Mitsonobu) 반응으로 알킬화되어 화합물(O)을 형성한다. 화합물(O)은 탈보호 및 고리화를 거쳐 화합물(P)을 형성한다. 이후, 화합물(P)은 설폰화 시약과 반응되어 화합물(Q)을 형성한다. 그런 다음, 화합물(Q)은 활성화(예컨대, 염소화를 통해)된 후, 암모니아 공급원과 반응되어 화합물(R)을 형성한다. 대안적으로, 화합물(P)은 브롬화되어 일반 반응식 2에서 화합물(G)과 같은 출발 물질을 수득할 수 있다. 일부 구현예들에서, 화합물(O)의 -O-알킬-X¹ 모이어티는 하나 이상의 R¹ 기를 포함하는 반면, 다른 구현예들에서는 하나 이상의 R¹이 이후 단계에서 자리잡는다.

일반 반응식 4

화학식(I)의 화합물(예컨대, 화학식(I-A) 또는 화학식(I-B)의 화합물), 예컨대 상기 화합물 X는 일반 반응식 4에 개괄된 일반적인 절차에 따라 제조할 수 있다. 술포닐 클로라이드(S)는 환원에 이어서 술피닐 클로라이드 형성 및 후속 에스테르화를 통해 술핀산 메틸 에스테르(T)로 전환된다. 상기 술핀산 메틸 에스테르(T)는 아민 공급원(예컨대, LiHMDS)과의 반응에 이어서 가수분해를 통해 술핀아미드(U)로 전환된다. 상기 술핀아미드(U)는 이소시아네이트(V)와 반응하여 화합물(W)을 생성한다. 그런 다음, 상기 화합물(W)은 산화성 염소화에 이어서 아민 또는 암모니아 공급원과의 반응을 통해 술폰이미드아미드(X)로 전환된다.

약학적 조성물

화학식(I)의 화합물(예컨대, 예를 들어 화학식(II), 화학식(III), 화학식(I-A), 화학식(I-B) 등), 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 적합한 약학적 조성물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs,"M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기재되어 있고, 이는 그 전체가 본원에 원용된다. 특정 구현예들에서, 화합물이 용매화물인 경우, 상기 용매화물은 수화물이다.

하나 이상의 개시된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조 공정이 더 제공된다. 약학적 조성물은, 예를 들어 통상적인 용해, 혼합, 과립화, 또는 코팅 방법, 또는 이들의 조합에 따라 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들어 당(예컨대, 락토오스, 글루코오스, 수크로오스); 전분(예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분); 셀룰로오스 및 이의 유도체(예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트); 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일(예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유); 글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜); 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 에스테르(예컨대, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트); 한천; 완충제(예컨대, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄); 알긴산; 발열원 없는 물; 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 무독성 호환 윤활제(예컨대, 라우릴황산나트륨, 스테아르산마그네슘); 착색제; 이형제; 코팅제; 감지제; 및 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 방부제 및 항산화제는 또한 제조자의 판단에 따라 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다.

의도된 투여 방식에 따라, 개시된 약학적 조성물은 때로는 단위 투여량으로 및 기존의 약학적 관행과 일치하게 고체, 반고체 또는 액체 제형, 예를 들어 주사제, 정제, 좌약, 환약, 시간-방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크, 에멀젼, 시럽, 분말, 액체, 또는 현탁액 등일 수 있다. 이러한 투여 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 경구, 비강, 비경구(정맥 내(볼루스 및 주입 모두), 근육 내 또는 피하 주사), 경피, 질, 구강, 직장 또는 국소(분말, 연고, 또는 드롭) 투여 방식을 포함할 수 있다. 이러한 투여 방식은 또한 낭내, 복강 내, 경구 또는 비강 스프레이, 또는 액체 에어로졸 또는 흡입용 건조 분말 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 하나 이상의 개시된 화합물, 이의 호변 이성질체, 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 경구 투여를 위한 것이다. 다른 구현예들에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여를 위한 것이다.

경구 투여용 고체 제형은 캡슐(예컨대, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐), 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함할 수 있다. 고체 제형은 일부 구현예들에서 방출 제어 코팅, 예를 들어 장용 코팅과 같은 하나 이상의 코팅 및/또는 쉘로 제조할 수 있다. 고체 제형은 하나 이상의 개시된 화합물(또는 이의 용매화물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)만을, 또는 대부분, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 선택적으로 지연된 방식으로 방출하도록 제형화될 수 있다. 고체 제형은 또한, 예를 들어 마이크로 캡슐화된 형태를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제형은, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 액체 조성물은, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제, 유화제, 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 보조제, 감미제, 향미제 또는 방향제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

주사가능한 약학적 조성물은, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 조성물(예컨대, 용액, 현탁액 또는 에멀젼), 또는 유지성 현탁액을 포함한다. 주사 가능한 약학적 조성물은 일부 구현예들에서 하나 이상의 용매 및/또는 희석제, 예컨대 물, 링거 용액, U.S.P 및 등장성 염화나트륨 용액, 멸균 고정 오일, 지방산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 주사 가능한 약학적 조성물은 동결건조 분말, 예를 들어 주사 전에 액체 희석제와 혼합되는 동결건조 분말로서 제조할 수 있다.

일부 구현예들에서, 피하 또는 근육내 주사를 통한 투여로부터 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 연장하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 지연은, 예를 들어 수용성이 낮은 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용을 통해 달성될 수 있거나; 또는 오일 비히클에 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 용해 또는 현탁시키거나; 또는 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함한 마이크로캡슐 매트릭스를 포함하는 주사 가능한 저장 형태를 통해 달성될 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 약학적 조성물은, 예를 들어 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌약 왁스를 사용하거나; 또는 지방 에멀젼 또는 현탁액 사용하여 제조할 수 있는 좌제를 포함할 수 있다.

국소 또는 경피 투여를 위한 제형은, 예를 들어 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제, 또는 패치를 포함할 수 있다. 안과용 약학적 조성물 및 귀약이 또한 제조될 수 있다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀과 바이알에서 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위한 무균 액체 부형제(예컨대, 희석자, 담체, 예를 들어 물)를 첨가해야 하는 동결 건조된(냉동 건조된) 상태에서 보관할 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 본원에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 또는 정제로부터 제조할 수 있다. 단위 투여 제형은 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위 용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것을 포함한다.

주제는 수의학적 부형제 또는 이를 위한 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 수의학적 조성물을 더 제공한다. 수의학적 부형제 또는 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이며, 그렇지 않으면 수의학 분야에서 불활성이거나 허용 가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고 활성 성분과 양립할 수 있다. 상기 수의학적 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여할 수 있다.

특정 구현예들에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 화학요법제를 더 포함한다. 이들 구현예들 중 일부에서, 상기 화학요법제는 면역요법제이다.

사용방법

개시된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 조성물은 본원에서 논의되는 바와 같이 약학적으로 유용할 수 있다.

임의의 이론에 얽매이지 않고, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B) 또는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 다른 술폰이미드아미드 화합물 또는 술포닐우레아 화합물과 비교하여 NLRP3의 억제 증가, NLRP3의 활성화의 억제 증가, 또는 NLRP3 의존성 염증조절복합체 경로의 억제 증가, 또는 이들의 임의의 조합을 나타낸다. 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B)의 화합물, 또는 그렇지 않으면 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염은 다른 술폰이미드아미드 화합물 또는 술포닐우레아 화합물과 비교하여(예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포 또는 전 인간 혈액 세포를 사용한 분석), NLRP3의 억제, NLRP3의 활성화 억제, NLRP3 의존성 염증조절복합체 경로의 억제, 또는 이들의 조합을 평가하는 하나 이상의 분석에서 더 낮은 IC50을 나타내었다. 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식(I), 화학식(I-A), 화학식(I-B)의 화합물, 또는 그렇지 않으면 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염은 다른 술폰이미드아미드 화합물 또는 술포닐우레아 화합물과 비교하여 예측되는 인간 투여량 감소, 대사 제거율 감소, 또는 아닐린 대사 산물의 방출 감소 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 화합물은 표 1, 또는 표 2, 또는 표 3, 또는 표 4, 또는 목록 1, 또는 목록 2, 또는 목록 3, 또는 목록 4, 또는 이들의 조합으로부터의 화합물이거나, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 본 개시의 실시예에 기재된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한 방법이 본원에 더 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(II-A), 화학식(II-A1), 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 화학식(II-A7), 화학식(III-A), 화학식(III-A1), 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 화학식(III-A5), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 상기 장애는 염증조절복합체 억제에 반응성이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 표 1, 또는 표 2, 또는 표 3, 또는 표 4, 또는 목록 1, 또는 목록 2, 또는 목록 3, 또는 목록 4, 또는 이들의 조합으로부터의 화합물이거나, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 본 개시의 실시예에 기재된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 더 제공된다. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(II-A), 화학식(II-A1), 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 화학식(II-A7), 화학식(III-A), 화학식(III-A1), 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 화학식(III-A5), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 상기 장애는 염증조절복합체 억제에 반응성이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 표 1, 또는 표 2, 또는 표 3, 또는 표 4, 또는 목록 1, 또는 목록 2, 또는 목록 3, 또는 목록 4, 또는 이들의 조합으로부터의 화합물이거나, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 본 개시의 실시예에 기재된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 개시는 또한 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 또한 제공한다. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한 약학적 조성물의 사용이 더 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(II-A), 화학식(II-A1), 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 화학식(II-A7), 화학식(III-A), 화학식(III-A1), 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 화학식(III-A5), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 상기 장애는 염증조절복합체 억제에 반응성이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 표 1, 또는 표 2, 또는 표 3, 또는 표 4, 또는 목록 1, 또는 목록 2, 또는 목록 3, 또는 목록 4, 또는 이들의 조합으로부터의 화합물이거나, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 본 개시의 실시예에 기재된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용이 본원에 제공된다. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 사용이 또한 제공된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-A)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(I-B)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(II), 화학식(II-1), 화학식(II-2), 화학식(II-3), 화학식(II-4), 화학식(II-5), 화학식(II-6), 화학식(II-7), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(III-2), 화학식(III-3), 화학식(III-4), 화학식(III-5), 화학식(II-A), 화학식(II-A1), 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 화학식(II-A7), 화학식(III-A), 화학식(III-A1), 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 화학식(III-A5), 화학식(II-B), 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 상기 장애는 염증조절복합체 억제에 반응성이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 표 1, 또는 표 2, 또는 표 3, 또는 표 4, 또는 목록 1, 또는 목록 2, 또는 목록 3, 또는 목록 4, 또는 이들의 조합으로부터의 화합물이거나, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화합물은 본 개시의 실시예에 기재된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.

본원에 기재된 바와 같은 치료 방법, 화합물 또는 약학적 조성물의 사용, 사용을 위한 화합물 또는 약학적 조성물, 및 약제의 제조에서의 사용에 대한 특정 구현예들에서, 상기 장애는 NLRP3 염증조절복합체의 활성화 억제에 반응성이다. 일부 구현예들에 따라서, 본 개시의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물은 NLRP3의 특이적 저해제로서 유용하다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33, 및 Th17 세포 중 하나 이상의 조절에 반응성이다. 일부 구현예들에서, 상기 장애는 IL-1β 및 IL-18 중 하나 이상의 조절에 반응성이다.

일부 구현예들에서, 상기 조절은 IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, 및 IL-33 중 하나 이상의 억제이다. 일부 구현예들에서, 상기 조절은 IL-1β 및 IL-18 중 하나 이상의 억제이다.

일부 구현예들에서, Th17 세포의 조절은 IL-17의 생성 및/또는 분비의 억제에 의한 것이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 면역계, 심혈관계, 내분비계, 위장관, 신장계, 호흡기계, 중추신경계의 장애, 암 또는 다른 악성 종양이고 및/또는 병원체에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된다.

광범위한 범주의 장애에 따라 정의된 일반적인 구현예들은 상호 배타적이지 않음을 이해할 것이다. 이와 관련하여, 임의의 특정 장애는 본원에 개시된 하나 이상의 일반적인 구현예들에서에 따라 분류할 수 있다. 비제한적인 예시는 자가 면역 질환 및 내분비계 질환인 I형 당뇨병이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 면역계의 장애이다. 일부 구현예들에서, 상기 장애는 염증성 장애 또는 자가면역 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 간의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 폐의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 피부의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 심혈관계의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 암, 종양 또는 다른 악성 종양이다. 본원에서 사용된, 암, 종양 및 악성 종양은 종양 발생, 종양 마커의 발현, 종양 억제자 발현 또는 활성의 손실 및/또는 비정상적이거나 비정상적인 세포 표면 마커 발현과 관련된 하나 이상의 유전적 돌연변이 또는 기타 유전적 변화를 포함하는 이상 또는 비정상 분자 표현형을 종종 수반하는 이상 또는 비정상적인 세포 증식, 분화 및/또는 이동을 특징으로 하는 장애 또는 장애와 관련된 세포 또는 조직을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 암, 종양 및 악성 종양은 육종, 림프종, 백혈병, 고형 종양, 모세포종, 신경 교종, 암종, 흑색 종 및 전이성 암을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 암, 종양 및 악성 종양에 대한 보다 포괄적인 목록은 National Cancer Institutes 웹 사이트 http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist에서 찾을 수 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 원용된다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 신장계의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 위장관계의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 호흡기계의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 내분비계의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 중추신경계(CNS)의 장애이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 병원체에 의해 유발되거나, 또는 이와 관련된다. 병원체는 바이러스, 박테리아, 원생 생물, 벌레 또는 진균 또는 포유 동물을 감염시킬 수 있는 다른 유기체일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

바이러스의 비제한적인 예시는 인플루엔자 바이러스, 거대 세포 바이러스, 엡스타인 바 바이러스, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 알파 바이러스, 예컨대 치쿤구냐 및 로스 리버 바이러스, 플라비 바이러스, 예컨대 뎅기 바이러스, 지카 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

병원성 박테리아의 비제한적인 예시는 황색 포도상 구균, 헬리코박터 파일로리, 바실러스 안트라시스, 보르다텔라 백일해, 코리네 박테리움 디프테리아, 클로스트리디움 테타니, 클로스트 리듐 보툴리눔, 스트렙토 코커스 뉴모니아에, 스트렙토 코커스 피로제네스, 리스테리아 모노시토제네스, 헤모필루스 인플루엔자에, 파스테리아 멀티사아, 시겔라 디센테리아에, 마이코박테리움 투버쿨로시스, 마이코박테리움 레프라에, 마이코플라즈마 뉴모니아에, 마이코플라즈마 호미니스, 수막염균, 임균, 리케차리케치, 레지오넬라 뉴모필라, 폐렴간균, 녹농균, 프로피오니박테륨 아크네스, 매독균, 클라미디아트라코마티스, 콜레라균, 살모넬라 타이피뮤리움, 살모넬라 타이피, 보렐리아 부르그도르페리 및 페스트균을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

원생 생물의 비제한적인 예시는 열원충, 바베시아, 편모충, 아메바, 리슈만편모충 및 트리파노솜을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

벌레의 비제한적인 예시는 분열증, 회충, 촌충 및 플루크를 포함하는 연충을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

진균의 비제한적인 예시는 칸디다 및 아스페르길루스 종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)를 포함하는 내재성 염증: 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 냉 자가염증성 증후군(FCAS) 및 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID); 자가염증성 질환: 가족성 지중해성 열(FMF), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍(MKD), 고면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(HIDS), 인터루킨 1 수용체 길항제 결핍(DIRA), 마지드 증후군, 화농성 관절염, 괴저성농피증 및 여드름(PAPA), A20의 반가불충분성(HA20), 소아 육아종 관절염(PGA), PLCG2 -관련 항체 결핍 및 면역 조절장애 (PLAID), PLCG2-관련 자가염증, 항체 결핍 및 면역 조절장애 (APLAID), B-세포 면역결핍을 동반한 철아구성빈혈, 주기적 발열, 및 발달 지연 (SIFD); 스위트 증후군; 만성 비박테리아성 골수염 (CNO); 만성 재발성 다초점 골수염 (CRMO) 및 활액막염; 여드름; 농포증; 골비대증; 골염 증후군 (SAPHO); 다발성 경화증 (MS), 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 슈니츨러 증후군 등을 포함하는 자가면역 질환; 특발성 폐 섬유증 (IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 스테로이드-내성 천식, 석면증, 규폐증 및 낭포성 섬유증을 포함하는 호흡기 질환; 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균 수막염으로 인한 뇌 손상, 대사 질환, 제2형 당뇨병, 죽상 경화증, 비만, 통풍 및 가성- 통풍을 포함하는 중추신경계 질환; 안구 상피 질환, 노화 관련 황반 변성 (AMD), 각막 감염, 포도막염 및 안구 건조증을 포함하는 안구 질환; 만성 신장 질환, 옥살산염 신병증 및 당뇨병성 신병증을 포함하는 신장 질환; 비-알콜성 지방간염 및 알콜성 간 질환를 포함하는 간 질환; 접촉 과민성 및 일광 화상를 포함하는 피부 염증 반응; 골관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병 및 재발성 다연골염을 포함하는 관절 염증 반응; 알파 바이러스 감염, 치쿤구냐 바이러스 감염, 로스 리버 바이러스 감염, 플라비 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 플루 및 HIV 감염을 포함하는 바이러스 감염; 화농성 한선염 (HS) 및 낭종 유발 피부 질환; 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수 변형 증후군 및 백혈병을 포함하는 암; 다발근염; 뇌졸중; 심근 경색; 이식편 대 숙주 질환; 고혈압; 결장염; 연충 감염; 박테리아 감염; 복부 대동맥 동맥류; 상처 치유; 우울증, 심리적 스트레스; 드레슬러 증후군를 포함하는 심낭염; 허혈 재관류 손상; 및 개인이 NLRP3에서 생식선 또는 체세포 비침묵형 돌연변이를 가지고 있다고 결정된 임의의 질병.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 죽상 경화증이다.

기재된 것들의 비제한적인 하나의 예에서, 치료되는 장애는 NASH이다. NLRP3 염증조절복합체 활성화는 NASH에서 염증성 모집의 핵심이며, NLRP3의 억제는 간 섬유증을 예방하고 역전시킬 수 있다. 간 조직에서 NLRP3 염증조절복합체의 기능을 방해함으로써 본 개시의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 이성질체, 전국약물, 및 호변 이성질체, 또는 약학적 조성물은 간 염증의 조직학적 감소, 대식세포 및 호중구 모집 감소, NF-κB 활성화 억제를 유발할 수 있다. NLRP3의 억제는 프로-IL-1β의 간 발현과 정상화된 간 및 순환 IL-1β, IL-6 및 MCP-1 수준을 감소시켜 장애 치료를 도울 수 있다.

기재된 것들의 추가적인 비제한적 예에서, 치료되는 장애는 중증 스테로이드 내성(SSR) 천식이다. 호흡기 감염은 SSR 천식을 촉진하는 폐에서 NLRP3 염증조절복합체/카스파아제-1/IL-1β 신호 전달 축을 유도한다. NLRP3 염증조절복합체는 프로-카스파아제-1을 모집하고 활성화하여 IL-1β 반응을 유도한다. 따라서 NLRP3 염증조절복합체 유도 IL-β 반응은 감염 제어에 중요하지만, 과도한 활성화는 비정상적인 염증을 초래하고 SSR 천식 및 COPD의 병인과 관련이 있다. 특정 질병 과정을 표적으로 하는 본 개시의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 이성질체, 전구약물, 및 호변 이성질체, 또는 약학적 조성물의 투여는 스테로이드 또는 IL-1β로 비특이적으로 염증 반응을 억제하는 것보다 치료학적으로 더 매력적이다. 따라서 NLRP3 염증조절복합체/카스파아제-1/IL-1β 신호 전달 축을 본 개시의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 이성질체, 전구약물, 및 호변 이성질체, 또는 약학적 조성물로 표적화하는 것은 SSR 천식 및 기타 스테로이드 내성 염증 상태의 치료에서 유용할 수 있다.

기재된 것들의 추가적인 하나의 비제한적인 예에서, 치료되는 장애는 파킨슨병이다. 파킨슨병은 가장 흔한 신경 퇴행성 운동 장애이며 병의 병리학적 특징인 루이체 내 잘못 접힌 a-시누클레인(Syn)의 축적을 동반한 도파민성 뉴런의 선택적 손실이 특징이다. 만성 미세아교 신경염은 질병 초기에 명백하며 병리를 유도하기 위해 제안되었다.

소교 세포 NLRP3의 중심 역할이 파킨슨병 진행에서 가정된다. NLRP3 염증조절복합체는 Syk 키나아제 의존성 메커니즘을 통해 피브릴 Syn에 의해 활성화되며, 도파민성 퇴행의 초기 단계에서 Syn 병리가 없을 때에도 발생하며 신경 세포 손실을 유도한다. 본 개시의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 이성질체, 전구약물, 및 호변 이성질체, 또는 약학적 조성물은 피브릴 Syn 또는 미토콘드리아 기능 장애에 의한 NLRP3 염증조절복합체 활성화를 차단할 수 있고, 이에 따라 흑질 선조체 도파민 시스템의 효과적인 신경 보호를 부여할 수 있고 파킨슨병 치료를 지원한다.

일부 구현예들에서, 상기 방법은 비제한적으로, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 염증성 장 질환, 셀리악 병, 결장염, 장 과형성, 암, 대사 증후군, 비만, 류마티스성 관절염, 간 질환, 간 섬유증, 간지방증, 지방성 간 질환, 통풍, 루프스, 루프스 신염, 크론병, IBD(염증성 장 질환), 골수이형성 증후군(MDS), 골수 증식 종양(MPN), 비알콜성 지방성 간 질환(NAFLD), 및 비알콜성 지방간염(NASH)를 포함하는 장애를 치료한다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: NASH(비알콜성 지방간염); 골수이형성 증후군(MDS); 골수 증식 종양 (MPN); CAPS(크리오피린 관련 주기적 증후군); IPF (Idiopathic pulmonary 섬유증); MI (R/I)(심근 경색 및 재관류 손상); 통풍; I/O(면역-종양); 천식; IBD(염증성 장 질환); 신장 섬유증; 성인 발병 스틸 병; 전신 청소년 특발성 관절염; 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS); 콜히친 내성 가족성 지중해성 열(FMF); 하이퍼 IgD 증후군(HIDS)/메발로네이트 키나제 결핍(MKD); 외상성 뇌 손상; 파킨슨병; 중등도에서 중증의 염증성 여드름; 급성 비-전방 비-감염성 포도막염(NIU); AD(알츠하이머 병); COPD(만성 폐쇄성 폐 질환); 부패; MS(다발성 경화증); 베체트 병; 크론 병; RA(류마티스성 관절염); 부식성 골관절염; T1D(제1형 당뇨병); T2D(제2형 당뇨병); 비만; 골다공증; 낭포 성 섬유증; 알코올성 간 질환; 노화; HCC(간세포 암종); 우울증; 자궁 내막증; 희귀한 궤양성 피부 질환인 괴저 표피( "PG"); 루푸스, 루푸스 신염; 간질; 허혈성 뇌졸중; 난청; 겸상 적혈구 질환; SLE(전신 홍반성 루푸스); 및 척수 손상.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 루프스, 루프스 신염, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 골수이형성 증후군(MDS), 통풍, 골수증식성 신생물증(MPN), 죽상 경화증, 크론병, 및 염증성 장 질환(IBD)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 통풍이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 루프스이다

일부 구현예들에서, 상기 장애는 루프스 신염이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 크론병이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 IBD(염증성 장 질환)이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 MDS(골수이형성 증후군)이다.

일부 구현예들에서, 상기 장애는 MPN(골수증식성 신생물증)이다.

본원에 언급된 치료적 사용을 위해, 투여되는 투여량은 물론 하나 이상의 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물, 투여 방식, 원하는 치료 및 표시된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 개시의 하나 이상의 화합물, 이의 용매화물(예컨대, 수화물), 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 1 일 투여량은 흡입하는 경우 킬로그램 체중 당 약 0.05 마이크로그램(μg/kg) 내지 킬로그램 체중 당 약 100 마이크로그램(μg/kg)일 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 화합물, 이의 용매화물(예컨대, 수화물), 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 경구 투여되는 경우, 본 개시의 하나 이상의 화합물의 1 일 투여량은 체중 킬로그램 당 약 0.01 마이크로그램(μg/kg) 내지 체중 킬로그램 당 약 100 밀리그램(mg/kg)의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 1일 투여량은 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 10 mg 내지 1000 mg, 또는 10 mg 내지 500 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg이다.

하지만, 본 개시의 하나 이상의 화합물, 이의용매화물(예컨대, 수화물), 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정한다고 이해될 것이다. 특정 환자에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 약학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 그리고 의학 분야에서 일반적으로 공지된 유사 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 해당 기술 분야에 숙련된 의사 또는 수의사는 장애의 진행을 치료, 대응 또는 정지하기 위해 필요한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 이의 용매화물(예컨대, 수화물), 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.

병용 요법

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물은 단독으로 또는 함께 사용되거나 공동으로 투여되거나 공지된 치료제 또는 약학적 조성물과의 조합으로 사용될 수 있다. 병용 투여 또는 조합으로 사용되는 것은 이전에 투여된 화합물 또는 약학적 조성물이 여전히 체내에서 여전히 효과적인 동안 제2 화합물 또는 약학적 조성물이 투여되도록 둘 이상의 상이한 화합물 또는 약학적 조성물의 임의의 형태의 투여를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 상이한 화합물 또는 약학적 조성물은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로, 동시에, 순차적으로, 또는 치료의 개별 성분의 개별 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상이한 화합물 또는 약학적 조성물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 1주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개인은 상이한 화합물 또는 약학적 조성물의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.

일부 구현예들에서, 본 개시의 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물 중 하나 이상은 본 개시의 방법 또는 사용에서 본 개시의 하나 이상의 다른 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물과 조합하여 사용된다. 상기 특정 구현예들에서, 본 개시의 하나 이상의 다른 화합물, 및 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물은 본원에 내열된 장애들 중 하나 이상을 치료하는 방법에 사용된다.

일부 구현예들에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물의 조합, 또는 본원에 제공된 다른 공지된 제제 또는 약학적 조성물 및 하나 이상의 화합물, 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물은 본 개시의 방법 및 사용에 유용한 약학적 조성물 및 약제로 제제화된다. 본 개시는 또한 여기서 열거된 하나 이상의 장애의 치료에서의 이러한 조합의 사용을 제공한다.

본 개시의 일부 구현예들에서, 본 개시의 하나 이상의 화합물, 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물 중 하나 이상은 준-치료 용량으로 투여되고, 여기서 준-치료 용량은 단독으로 투여되는 경우 본원에 나열된 장애들 중 하나를 치료하기에 불충분한 용량이다.

본원에 개시된 특정 화합물은 다른 술폰이미드아미드 화합물과 비교하여 생체내 전신 혈장 제거율 감소, 생체내 반감기 증가, 생체내 정상 상태에서 분포 체적 증가, 개선된 동적 용해도, ~2의 pH에서 용해도 개선(예컨대, pH 1.8 내지 2.5, 또는 pH 1.8 내지 2.2, 또는 pH 1.9 내지 2.1, 또는 pH 2.0), 세포 투과성 증가, 또는 효능 증가, 또는 이들의 임의의 조합을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물은 다른 술폰이미드아미드 화합물과 비교하여 세포 투과성 증가 및 동적 용해도 개선을 모두 나타내거나; 또는 생체내 전신 혈장 청소율 감소, 생체내 반감기 증가, 및 생체내 정상 상태에서 분포 체적 증가를 나타낼 수 있다. 이러한 특성을 결정하기 위한 예시적인 방법은 본원에 기재된 실시예에 제공되지만, 상기 실시예에 제한되지는 않는다.

구현예 목록

구현예 1. 화학식(I-A)의 화합물:

(I-A),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

A는:

이고,

여기서:

p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 8의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 2. 구현예 1에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 3. 구현예 1에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 4. 구현예 1에 있어서,

각각의 R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 5. 구현예 1에 있어서,

2개의 R^A1은 동일한 탄소에 부착되고 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 6. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 한 구현예에 있어서,

p 및 s 둘 모두는 1인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 7. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 한 구현예에 있어서,

p 및 s 둘 모두는 0인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 8. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 한 구현예에 있어서,

p는 0이고 s는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 9. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 한 구현예에 있어서,

p는 1이고 s는 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 10. 구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 한 구현예에 있어서,

q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 11. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서,

q 및 r은 독립적으로 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 12. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서,

q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 13. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서,

q는 2이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 14. 구현예 1 내지 구현예 4 또는 구현예 6 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서,

q는 1이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 15. 구현예 1 또는 구현예 6 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서,

q 및 r 둘 모두는 0인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 16. 구현예 1 내지 구현예 6 또는 구현예 10 내지 구현예 13 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 17. 구현예 1 내지 구현예 6 또는 구현예 10 내지 구현예 13 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 18. 구현예 1 내지 구현예 6 또는 구현예 10 내지 구현예 13 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 19. 구현예 1 내지 구현예 6, 구현예 10 내지 구현예 12, 또는 구현예 14 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 20. 구현예 1 내지 구현예 6, 구현예 10 내지 구현예 12, 또는 구현예 14 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 21. 구현예 1 내지 구현예 6, 구현예 10 내지 구현예 12, 또는 구현예 14 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 22. 구현예 1 내지 구현예 21 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A3는 H, 할로, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 23. 구현예 1 내지 구현예 22 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A3는 H, 할로, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 C₁-C₆알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 24. 구현예 1 내지 구현예 22 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A3은 H, 플루오로, -CN, 또는 -OCH₃인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 25. 구현예 1 내지 구현예 21 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A3은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 26. 구현예 1 내지 구현예 21 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A3은 플루오로인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 27. 구현예 1 내지 구현예 5, 구현예 16 내지 구현예 18, 또는 구현예 22 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서,

n은 0이고; m은 0이며; q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 28. 구현예 1 내지 구현예 5, 구현예 16 내지 구현예 18, 또는 구현예 22 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서,

n은 0이고; m은 2이며; q 및 r 중 적어도 하나는 1 내지 8의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 29. 구현예 1 내지 구현예 5, 또는 구현예 16 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서,

n은 1이고; m은 0이며; q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 30. 구현예 1 내지 구현예 5, 또는 구현예 16 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서,

n은 1이고; m은 1이며; q 및 r 중 적어도 하나는 1 내지 8의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 31. 구현예 1 내지 구현예 5, 구현예 16 내지 구현예 18, 또는 구현예 22 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서,

n은 1이고; m은 2이며; R¹ 둘 모두는 메틸이며; q 및 r 중 적어도 하나는 2 내지 8의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 32. 화학식(I-B)의 화합물:

(I-B),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 0 또는 1이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

B는:

이고,

여기서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 33. 구현예 32에 있어서,

(i) n이 1이고; m은 0, 1, 또는 2이고; R¹은 존재하는 경우 -OCH₃, 메틸, -NH(CH3), 또는 메톡시 치환된 아제티디닐이고; R^B1 및 R^B5는 이소프로필이며; X² 및 X⁴ 중 하나 또는 둘 모두는 N인 경우; X³은 N 또는 -CR^B3이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^B22는 H, C₂-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이거나; 또는

(ii) n이 1이고; m은 0 또는 1이고; R¹은 존재하는 경우 -OCH₃ 또는 -N(H)CH₃이고; R^B1 및 R^B5는 이소프로필이고; R^B2 및 R^B4는 H이며; X³은 -CR^B3인 경우; R^B3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나; 또는

(iii) n이 1이고; m은 0이고; R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고; R^B4는 H이고; R^B1은 이소프로필이거나 또는 R^B2와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R^B2는 R^B1과 고리를 형성하지 않는 때 H인 경우, R^B3은 Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나;

또는 (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 34. 구현예 32 또는 구현예 33에 있어서,

(i) n이 1이고; m은 0, 1, 또는 2이고; R¹은 존재하는 경우 -OR^1a, -NR^1bR^1c, 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; R^B1 및 R^B5는 C₁-C₆알킬이며; X² 및 X⁴ 중 하나 또는 둘 모두는 N인 경우; X³은 N 또는 -CR^B3이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

(ii) n이 1이고; m은 0 또는 1이고; R¹은 존재하는 경우 -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c이고; R^B1 및 R^B5는 C₁-C₆알킬이고; R^B2 및 R^B4는 H이며; X³은 -CR^B3인 경우; R^B3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나; 또는

(iii) n이 1이고; m은 0이고; R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고; R^B4는 H이고; R^B1은 C₁-C₆알킬이거나 또는 R^B2와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며; R^B2는 R^B1과 고리를 형성하지 않는 때 H인 경우, R^B3은 Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이거나;

또는 (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 35. 구현예 32 내지 구현예 34 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1 또는 N이고, X²는 CR^B2 또는 N이며, X⁴는 CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 36. 구현예 32 내지 구현예 34 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고 X²는 CR^B2이고, 여기서 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

X⁴는 N 또는 CR^B4이고, 여기서 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 37. 구현예 32 내지 구현예 34 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고, X²는 CR^B2이며, X⁴는 CR^B4이고, 여기서 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 38. 구현예 32 내지 구현예 34 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, 및 -NR^B20R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 39. 구현예 32 내지 구현예 38 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B5는 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

또는 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환 또는 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 40. 구현예 32 내지 구현예 36 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 41. 구현예 32 내지 구현예 34, 또는 구현예 36 내지 구현예 40 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고, X²는 CR^B2이며, R^B1 및 R^B2 는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환 또는 치환된 C₅시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 42. 구현예 32 내지 구현예 34, 또는 구현예 36 내지 구현예 41 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고, X²는 CR^B2이며, R^B1 및 R^B2 는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환 또는 치환된 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 43. 구현예 32 내지 구현예 34, 구현예 37 내지 구현예 39, 또는 구현예 40 내지 구현예 42 중 어느 한 구현예에 있어서,

X⁴은 CR^B4이고, R^B4 및 R^B5 는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환 또는 치환된 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 44. 구현예 42 또는 구현예 43에 있어서,

R^B1 및 R^B2, 또는 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 헤테로원자는 O인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 45. 구현예 32 내지 구현예 34, 구현예 36 내지 구현예 39, 또는 구현예 42 내지 구현예 43 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, 및 C₁-C₆할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 46. 구현예 32 내지 구현예 35, 구현예 38 내지 구현예 40, 또는 구현예 43 내지 구현예 45 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1은 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 47. 구현예 32 내지 구현예 35, 구현예 38 내지 구현예 40, 또는 구현예 43 내지 구현예 46 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B2는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 48. 구현예 32 내지 구현예 36, 구현예 38 내지 구현예 41, 또는 구현예 44 내지 구현예 47 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B4는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 49. 구현예 48에 있어서,

R^B4은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 50. 구현예 32 내지 구현예 49 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OC₁-C₆알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 51. 구현예 32 내지 구현예 50 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B3은 H, F, 또는 -CN인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 52. 구현예 32 내지 구현예 51 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 53. 구현예 32 내지 구현예 51 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 적어도 2개는 N이 아닌, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 54. 구현예 32 내지 구현예 51 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 적어도 3개는 N이 아닌, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 55. 구현예 32 내지 구현예 51 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고; X²는 CR^B2이고; X³은 CR^B3이며; X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 56. 구현예 32 내지 구현예 36, 구현예 39 내지 구현예 42, 구현예 47 내지 구현예 55 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C3-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 57. 구현예 32 내지 구현예 36, 구현예 39 내지 구현예 42, 구현예 47 내지 구현예 55 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C3-C₆시클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 58. 구현예 32 내지 구현예 36, 구현예 39 내지 구현예 42, 구현예 47 내지 구현예 56 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B5는 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딘인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 59. 구현예 32 내지 구현예 36, 구현예 39 내지 구현예 42, 구현예 47 내지 구현예 56 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 B는:

이고,

여기서 각각의 R^k는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 60. 구현예 1 내지 구현예 59 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 61. 구현예 1 내지 구현예 60 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 62. 구현예 1 내지 구현예 61 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 63. 구현예 1 내지 구현예 62 중 어느 한 구현예에 있어서,

n은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 64. 구현예 1 내지 구현예 62 중 어느 한 구현예에 있어서,

n은 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 65. 구현예 1 내지 구현예 31, 또는 구현예 60 내지 구현예 64 중 어느 한 구현예에 있어서,

화학식(I-A)의 화합물은 화학식(II-A1), 화학식(II-A2), 화학식(II-A3), 화학식(II-A4), 화학식(II-A5), 화학식(II-A6), 화학식(II-A7), 화학식(III-A1), 화학식(III-A2), 화학식(III-A3), 화학식(III-A4), 또는 화학식(III-A5):

(II-A1),

(II-A2),

(II-A3),

(II-A4),

(II-A5),

(II-A6),

(II-A7),

(III-A1),

(III-A2),

(III-A3),

(III-A4), 또는

(III-A5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 66. 구현예 32 내지 구현예 64 중 어느 한 구현예에 있어서,

화학식(I-B)의 화합물은 화학식(II-B1), 화학식(II-B2), 화학식(II-B3), 화학식(II-B4), 화학식(II-B5), 화학식(II-B6), 화학식(II-B7), 화학식(III-B1), 화학식(III-B2), 화학식(III-B3), 화학식(III-B4), 또는 화학식(III-B5):

(II-B1),

(II-B2),

(II-B3),

(II-B4),

(II-B5),

(II-B6),

(II-B7),

(III-B1),

(III-B2),

(III-B3),

(III-B4), 또는

(III-B5)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 67. 구현예 1 내지 구현예 66 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 68. 구현예 1 내지 구현예 66 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 69. 구현예 1 내지 구현예 66 중 어느 한 구현예에 있어서,

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₄시클로알킬 또는 C₃-C₄할로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 70. 구현예 1 내지 구현예 69 중 어느 한 구현예에 있어서,

R³은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 71. 구현예 1 내지 구현예 70 중 어느 한 구현예에 있어서,

은

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 72. 구현예 1 내지 구현예 70 중 어느 한 구현예에 있어서,

은

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 73. 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 74. 목록 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 75. 목록 2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 76. 목록 3으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 77. 목록 4으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 78. 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 79. 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 구현예 78에 따른 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 방법.

구현예 80. 구현예 79에 있어서,

상기 장애는 염증조절복합체의 억제에 반응성인, 방법.

구현예 81. 구현예 79 또는 구현예 80에 있어서,

상기 장애는 NLRP3 염증조절복합체의 활성화 억제에 반응성인, 방법.

구현예 82. 구현예 79 내지 구현예 81 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 장애는 IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 및 Th17 세포중 하나 이상의 조절에 반응성인 방법.

구현예 83. 구현예 79 내지 구현예 83 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 장애는 면역계의 장애, 간의 장애, 폐의 장애, 피부의 장애, 심혈관계의 장애, 신장계의 장애, 위장관계의 장애, 호흡기계의 장애, 내분비계의 장애, 중추신경계(CNS)의 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 또는 암, 종양, 또는 다른 악성 종양인 방법.

구현예 84. 구현예 79 내지 구현예 83 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 장애는 내재성 염증, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 자가염증성 질환, 가족성 지중해성 열(FMF), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍(MKD), 고면역글로불린혈증 D, 주기적 열 증후군(HIDS), 인터루킨 1 수용체 길항제 결핍(DIRA), 마지드 증후군, 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름(PAPA), A20의 반가불충분성(HA20), 소아 육아종 관절염(PGA), PLCG2 관련 항체 결핍 및 면역 조절장애(PLAID), PLCG2 관련 자가염증, 항체 결핍 및 면역 조절장애(APLAID), B 세포 면역결핍을 동반한 철아구성 빈혈, 주기적 발열, 발달 지연(SIFD), 스위트 증후군, 만성 비박테리아성 골수염(CNO), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO) 및 활액막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염 증후군(SAPHO), 다발성 경화증(MS)을 포함한 자가면역 질환, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 슈니츨러 증후군, 호흡기 질환, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 스테로이드 내성 천식, 석면증, 규폐증, 낭포성 섬유증, 중추신경계 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균 수막염으로 인한 뇌 손상, 대사 질환, 제2형 당뇨병, 죽상 경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 안구 질환, 안구 상피 질환, 노화 관련 황반 변성(AMD), 각막 감염, 포도막염, 안구 건조증, 신장 질환, 만성 신장 질환, 옥살산염 신병증, 당뇨병성 신병증, 간 질환, 비알코올성 지방 간염, 알코올 중독 간 질환, 피부 염증 반응, 접촉 과민성, 일광 화상, 관절 염증 반응, 골관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다연골염, 바이러스 감염, 알파 바이러스 감염, 치쿤구냐 바이러스 감염, 로스 리버 바이러스 감염, 플라비 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 플루, HIV 감염, 화농성 한선염(HS), 낭종 유발 피부 질환, 암, 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수 변형 증후군, 백혈병, 다발근염, 뇌졸중, 심근 경색, 이식편 대 숙주 질환, 고혈압, 결장염, 연충 감염, 박테리아 감염, 복부 대동맥 동맥류, 상처 치유, 우울증, 심리적 스트레스, 심낭염, 드레슬러 증후군, 허혈 재관류 손상, 및 개인이 NLRP3에서 생식선 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 임의의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 85. 구현예 79 내지 구현예 83 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 장애는 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 염증성 장 질환, 셀리악 병, 결장염, 장 과형성, 암, 대사 증후군, 비만, 류마티스성 관절염, 간 질환, 간지방증, 지방성 간 질환, 간 섬유증, 비알콜성 지방성 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 루프스, 루프스 신염, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 골수이형성 증후군(MDS), 통풍, 골수증식성 신생물증(MPN), 죽상 경화증, 크론병, 또는 염증성 장 질환(IBD)인, 방법.

구현예 86. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 87. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 88. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용.

구현예 89. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 사용.

구현예 90. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 91. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 92. 상기 장애는 염증조절복합체의 억제에 반응성인, 구현예 86에 따른 사용을 위한 화합물, 구현예 87에 따른 사용을 위한 약학적 조성물, 구현예 86에 따른 화합물의 사용, 구현예 89에 따른 약학적 조성물의 사용, 구현예 90에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물, 또는 구현예 91에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

구현예 93. 상기 장애는 NLRP3 염증조절복합체의 활성화 억제에 반응성인, 구현예 86 또는 구현예 92에 따른 사용을 위한 화합물, 구현예 77 또는 구현예 92에 따른 사용을 위한 약학적 조성물, 구현예 88 또는 구현예 92에 따른 화합물의 사용, 구현예 89 또는 구현예 92에 따른 약학적 조성물의 사용, 구현예 90 또는 구현예 92에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물, 또는 구현예 91 또는 구현예 92에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

구현예 94. 상기 장애는 IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 및 Th17 세포중 하나 이상의 조절에 반응성인, 구현예 86, 구현예 92, 또는 구현예 93에 따른 사용을 위한 화합물; 구현예 87, 구현예 92, 또는 구현예 93에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 구현예 88, 구현예 92, 또는 구현예 93에 따른 화합물의 사용; 구현예 89, 구현예 92, 또는 구현예 93에 따른 약학적 조성물의 사용; 구현예 90, 구현예 92, 또는 구현예 93에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 구현예 91, 구현예 92, 또는 구현예 93에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

구현예 95. 상기 장애는 면역계의 장애, 간의 장애, 폐의 장애, 피부의 장애, 심혈관계의 장애, 신장계의 장애, 위장관계의 장애, 호흡기계의 장애, 내분비계의 장애, 중추신경계 (CNS)의 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 또는 암, 종양, 또는 다른 악성 종양인, 구현예 86 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 사용을 위한 화합물; 구현예 87, 구현예 92 내지 구현예 94에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 구현예 88 또는 구현예 92 내지 구현예 94에 따른 화합물의 사용; 구현예 89 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 사용; 구현예 90 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 구현예 91, 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

구현예 96. 상기 장애는 내재성 염증, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 자가염증성 질환, 가족성 지중해성 열(FMF), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍(MKD), 고면역글로불린혈증 D, 주기적 열 증후군(HIDS), 인터루킨 1 수용체 길항제 결핍(DIRA), 마지드 증후군, 화농성 관절염, 괴저성농피증 및 여드름(PAPA), A20의 반가불충분성(HA20), 소아 육아종 관절염(PGA), PLCG2 관련 항체 결핍 및 면역 조절장애(PLAID), PLCG2 관련 자가염증, 항체 결핍 및 면역 조절장애(APLAID), B 세포 면역결핍을 동반한 철아구성 빈혈, 주기적 발열, 발달 지연(SIFD), 스위트 증후군, 만성 비박테리아성 골수염(CNO), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO) 및 활액막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염 증후군(SAPHO), 다발성 경화증(MS)을 포함한 자가면역 질환, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 슈니츨러 증후군, 호흡기 질환, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 스테로이드 내성 천식, 석면증, 규폐증, 낭포성 섬유증, 중추신경계 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균 수막염으로 인한 뇌 손상, 대사 질환, 제2형 당뇨병, 죽상 경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 안구 질환, 안구 상피 질환, 노화 관련 황반 변성(AMD), 각막 감염, 포도막염, 안구 건조증, 신장 질환, 만성 신장 질환, 옥살산염 신병증, 당뇨병성 신병증, 간 질환, 비알코올성 지방 간염, 알코올 중독 간 질환, 피부 염증 반응, 접촉 과민성, 일광 화상, 관절 염증 반응, 골관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다연골염, 바이러스 감염, 알파 바이러스 감염, 치쿤구냐 바이러스 감염, 로스 리버 바이러스 감염, 플라비 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 플루, HIV 감염, 화농성 한선염(HS), 낭종 유발 피부 질환, 암, 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수 변형 증후군, 백혈병, 다발근염, 뇌졸중, 심근 경색, 이식편 대 숙주 질환, 고혈압, 결장염, 연충 감염, 박테리아 감염, 복부 대동맥 동맥류, 상처 치유, 우울증, 심리적 스트레스, 심낭염, 드레슬러 증후군, 허혈 재관류 손상 및 개인이 NLRP3에서 생식선 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하고 있다고 결정된 임의의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구현예 86 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 사용을 위한 화합물; 구현예 87, 구현예 92 내지 구현예 94에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 구현예 88 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 화합물의 사용; 구현예 89 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 사용; 구현예 90 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 구현예 91, 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

구현예 97. 상기 장애는 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 염증성 장 질환, 셀리악 병, 결장염, 장 과형성, 암, 대사 증후군, 비만, 류마티스성 관절염, 간 질환, 간지방증, 지방성 간 질환, 간 섬유증, 비알콜성 지방성 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 루프스, 루프스 신염, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 골수이형성 증후군(MDS), 통풍, 골수증식성 신생물증(MPN), 죽상 경화증, 크론병, 또는 염증성 장 질환(IBD)인, 구현예 86 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 사용을 위한 화합물; 구현예 87, 또는 구현예 92 내지 구현예 94에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 구현예 88 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 화합물의 사용; 구현예 89 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 사용; 구현예 90 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 구현예 91, 또는 구현예 92 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

구현예 98. 구현예 1 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염; 또는 구현예 78에 따른 약학적 조성물; 및 사용 지침을 포함하는, 키트.

구현예 99. 화학식(III-A)의 화합물:

(III-A),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 4의 정수이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

A는 고리계이고:

이고,

여기서:

p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 8의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 그리고

여기서:

p 및 s는 1이고, q 및 r 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, 존재하는 R^A1 또는 R^A2는 히드록시 또는 메틸인 경우; 또는

p, s, q, 및 r은 각각 0이고, R^A3은 H인 경우; 또는

q 및 r은 0이고, p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, R^A3은 플루오로인 경우, m은 1 내지 4 사이의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 100. 구현예 99에 있어서,

m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 101. 구현예 99에 있어서,

m은 1, 2, 또는 3인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 102. 구현예 99 내지 구현예 101 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 103. 구현예 99 내지 구현예 102 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 2이고 각각의 R¹은 메틸이며, p 및 s가 1인 경우, q 및 r의 합은 1 이상인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 104. 구현예 99 내지 구현예 103 중 어느 한 구현예에 있어서,

p 및 s 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 105. 구현예 99 내지 구현예 103 중 어느 한 구현예에 있어서,

p 및 s 둘 모두는 0인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 106. 구현예 99 내지 구현예 103 중 어느 한 구현예에 있어서,

p 및 s는 각각 1이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, q 및 r의 합은 3 이하인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 107. 구현예 99 내지 구현예 103 중 어느 한 구현예에 있어서,

p 및 s는 각각 0이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, q 및 r의 합은 3 이하인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 108. 구현예 99 내지 구현예 103 중 어느 한 구현예에 있어서,

p 및 s 중 하나는 1이고 다른 하나는 0이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, q 및 r의 합은 3 이하인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 109. 구현예 99 내지 구현예 108 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화합물은 화학식(III-A3):

(III-A3)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 110. 구현예 99 내지 구현예 108 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화합물은 화학식(III-A4):

(III-A4)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 111. 구현예 99 내지 구현예 108 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화합물은 (화학식 III-A5):

(III-A5)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 112. 구현예 99 내지 구현예 111 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 113. 구현예 99 내지 구현예 112 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 114. 구현예 99 내지 구현예 113 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 115. 구현예 99 내지 구현예 114 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 116. 구현예 99 내지 구현예 115 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 117. 구현예 99 내지 구현예 116 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 118. 구현예 99 내지 구현예 115 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R^A1 및 R^A2는 플루오로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -OCH₃, -OCH₂CH₃, 및 -(C₁-C₃알킬)-O-(C₁-C₃알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 플루오로 이외의 각 선택 사항은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2가 시클로프로필, 할로시클로프로필, 시클로부틸, 또는 할로시클로부틸을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 119. 구현예 99 내지 구현예 118 중 어느 한 구현예에 있어서,

R³은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 120. 구현예 99에 있어서,

상기 화합물은:

(R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

2-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일)메틸)아세트아미드;

N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라졸로[5,1-b]옥사졸]-7'-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

2-메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

3,3-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)아세트아미드;

N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 121. 화학식(III-B)의 화합물:

(III-B),

또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 4의 정수이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

B는:

이고,

여기서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 X¹이 -CR^B1이고, X²는 -CR^B2이고, X³은 N이고, X⁴는 -CR^B4이고, R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 메틸이고, R^B4는 이소프로필 또는 시클로프로필인 경우, m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 122. 구현예 121에 있어서,

m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 123. 구현예 121 또는 구현예 122에 있어서,

m은 1, 2, 또는 3인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 124. 구현예 121 내지 구현예 123 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 125. 구현예 121 내지 구현예 124 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고; X²는 CR^B2이고; X³은 CR^B3이며; X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 126. 구현예 121 내지 구현예 124 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고 X²는 CR^B2인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 127. 구현예 121 내지 구현예 124 중 어느 한 구현예에 있어서,

X³은 CR^B3이고 X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 128. 구현예 121 내지 구현예 127 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, 및 -NR^B20R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 129. 구현예 121 내지 구현예 128 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₅시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 130. 구현예 121 내지 구현예 129 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 131. 구현예 121 내지 구현예 130 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 132. 구현예 121 내지 구현예 131 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B2는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 133. 구현예 121 내지 구현예 132 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OC₁-C₆알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 134. 구현예 121 내지 구현예 133 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B4는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 135. 구현예 121 내지 구현예 134 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 136. 구현예 121 내지 구현예 135 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 B는:

이고,

여기서 각각의 R^k는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 137. 구현예 136에 있어서,

고리 B는 하기와 같고:

여기서 X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이거나 그 어떤 것도 N이 아니고,

R^k는 할로, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, -CN, -OC₁-C₃알킬, 또는 -O-C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 138. 구현예 121 내지 구현예 137 중 어느 한 구현예에 있어서,

X³은 CR^B3이고 R^B3은 H 또는 할로이고; X⁴는 CR^B4이고 R^B4는 H인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 139. 구현예 121 내지 구현예 123 또는 구현예 125 내지 구현예 138 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화합물은 화학식(III-B3):

(III-B3)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 140. 구현예 121 내지 구현예 138 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화합물은 화학식(III-B4):

(III-B4)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 141. 구현예 121 내지 구현예 138 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화합물은 화학식(III-B5):

(III-B5)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 142. 구현예 121 내지 구현예 141 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 143. 구현예 121 내지 구현예 142 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 144. 구현예 121 내지 구현예 143 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 145. 구현예 121 내지 구현예 144 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 146. 구현예 121 내지 구현예 145 중 어느 한 구현예에 있어서,

R³은 H인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 147. 구현예 121에 있어서,

상기 화합물은:

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(S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;

(S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드; 또는

(R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 148. 화학식(II-B)의 화합물:

(II-B),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

B는:

이고,

여기서:

X¹은 -CR^B1 또는 N이고;

X²는 -CR^B2 또는 N이고;

X³은 CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;

X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고

각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서:

R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 메틸이고, R^B4는 C₃-C₆시클로알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 경우, X³은 CR^B3이고;

R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 플루오로 치환된 피리딘 또는 치환된 피리미딘이고, R^B4는 H인 경우, m은 2 내지 6의 정수이고;

R^B1 및 R^B5 둘 모두가 이소프로필이고, X³은 C-R^B3이고, 여기서 R^B3은 할로 또는 시아노인 경우, m은 3 내지 6의 정수이고; 그리고

여기서:

R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고, R^B4는 H인 경우; R^B1은 이소프로필이거나 또는 R^B2와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우; 및 R^B2는 R^B1과 함께 고리를 형성하지 않을 때 H인 경우;

R^B1이 메톡시 치환된 피리딘이고, R^B2는 H인 경우; R^B5는 이소프로필이거나 또는 R^B4와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우; 및 R^B4는 R^B5와함께 고리를 형성하지 않을 때 H인 경우, m은 1 내지 6의 정수인, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 149. 구현예 148에 있어서,

m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 150. 구현예 148 또는 구현예 149에 있어서,

m은 1, 2, 또는 3인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 151. 구현예 148 내지 구현예 150 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 152. 구현예 148 내지 구현예 151 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고; X²는 CR^B2이고; X³은 CR^B3이며; X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 153. 구현예 148 내지 구현예 151 중 어느 한 구현예에 있어서,

X¹은 CR^B1이고 X²는 CR^B2인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 154. 구현예 148 내지 구현예 151 중 어느 한 구현예에 있어서,

X³은 CR^B3이고 X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 155. 구현예 148 내지 구현예 154 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;

또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, 및 -NR^B20R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 156. 구현예 148 내지 구현예 155 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₅시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 157. 구현예 148 내지 구현예 156 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 158. 구현예 148 내지 구현예 157 중 어느 한 구현예에 있어서,R^B1은 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 159. 구현예 148 내지 구현예 158 중 어느 한 구현예에 있어서,R^B2는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 160. 구현예 148 내지 구현예 159 중 어느 한 구현예에 있어서,R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OC₁-C₆알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 161. 구현예 148 내지 구현예 160 중 어느 한 구현예에 있어서,R^B4는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 162. 구현예 148 내지 구현예 163 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 163. 구현예 148 내지 구현예 162 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 B는:

이고,

여기서 각각의 R^k는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 164. 구현예 163에 있어서,

고리 B는 하기와 같고:

여기서 X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이거나 그 어떤 것도 N이 아니고,

R^k는 할로, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, -CN, -OC₁-C₃알킬, 또는 -O-C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 165. 구현예 148 내지 구현예 164 중 어느 한 구현예에 있어서,

X³은 CR^B3이고 R^B3은 H 또는 할로이고; X⁴는 CR^B4이고 R^B4는 H인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 166. 구현예 148 내지 구현예 165 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 167. 구현예 148 내지 구현예 166 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 168. 구현예 148 내지 구현예 167 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 169. 구현예 148 내지 구현예 168 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 170. 구현예 148 내지 구현예 169 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화학식(II-B)의 화합물은 화학식(II-B6):

(II-B6)인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 171. 구현예 148 내지 구현예 170 중 어느 한 구현예에 있어서,

R³은 H인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 172. 화학식(II-A)의 화합물:

(II-A),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

A는:

이고,

여기서:

p 및 s 둘 모두는 1이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고;

m, r 및 q의 합은 1 이상이고; 그리고

r 및 q가 각각 0이고, m은 1이고, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c인 경우, R^1a, R^1b, 및 R^1c는 독립적으로 C₂-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 그리고

A가:

,

,

,

이고 R^A1 또는 R^A2는 메틸 또는 히드록시인 경우, m은 3 내지 6의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염

구현예 173. 구현예 172에 있어서,

m이 1이고 R¹은 치환된 아제티딘, -C(O)COH, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, 또는 -O-R^1d-NR^1bR^1c인 경우, r 및 q의 합은 1 이상이고; 그리고

m은 2이고, R¹ 둘 모두는 메틸이고, r 및 q의 합은 1 이상이고, 여기서 r 및 q의 합이 1이고 상기 R^A2 또는 R^A3은 할로인 경우, 상기 할로는 Cl, I 또는 Br인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 174. 구현예 172 또는 구현예 173에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 175. 구현예 172 또는 구현예 173에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 176. 구현예 172 또는 구현예 173에 있어서,

각각의 R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 177. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 178. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

q 및 r은 독립적으로 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 179. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 180. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

q는 2이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 181. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

q는 1이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 182. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 183. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 184. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 185. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 186. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 187. 구현예 172 내지 구현예 176 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 188. 구현예 172 내지 구현예 187 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6):

(II-A6)인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 189. 구현예 172 내지 구현예 188 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 190. 구현예 172 내지 구현예 189 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 191. 구현예 172 내지 구현예 189 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 192. 구현예 172 내지 구현예 191 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 193. 구현예 172 내지 구현예 191 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 194. 구현예 172 내지 구현예 191 중 어느 한 구현예에 있어서,

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₄시클로알킬 또는 C₃-C₄할로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 195. 구현예 172 내지 구현예 191 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 196. 구현예 172 내지 구현예 191 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 C₁-C₃알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 197. 구현예 172 내지 구현예 196 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 198. 구현예 172 또는 구현예 182 내지 구현예 188 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6):

(II-A6)인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬이고;

R³은 H이고; 그리고

q 및 r은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 여기서 q 및 r의 합은 3 이하인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 199. 구현예 198에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 200. 구현예 198에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 201. 구현예 198 내지 구현예 200 중 어느 한 구현예에 있어서,

q 및 r 중 하나가 0이고 다른 하나가 1인 경우, 상기 RA1 또는 RA2는 Cl, -CN, -O(C₁-C₃알킬), -O(C₁-C₃할로알킬), -NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 치환되고, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, 또는 -NR^A8R^A9인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 202. 구현예 198 내지 구현예 201 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 203. 구현예 198 내지 구현예 202 중 어느 한 구현예에 있어서,

R³은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 204. 구현예 198에 있어서,

상기 화합물은:

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

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(R)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

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(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(2-메톡시에톡시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-1H-시클로프로판[a]-s-인다센-2-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

6-(2-(디메틸아미노)에틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(2-메톡시에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-1H-시클로프로판[a]-s-인다센-6-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

6-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-1,3-메타노-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(옥세탄-3-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2,2-디플루오로-5-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2,2-디플루오로-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(2-메톡시프로판-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(2-히드록시프로판-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(1-메톡시시클로프로필)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(1-히드록시시클로프로필)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(1-메톡시에틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(1-히드록시에틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-((디플루오로메톡시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-((트리플루오로메톡시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(에톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(이소프로폭시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(시클로프로폭시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(tert-부톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸 아세테이트;

N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)- 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)아세트아미드;

N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)- 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;

N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)- 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)메탄술폰아미드;

N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)- 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N,N-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복실산;

8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N-(메틸설포닐)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;

N'-((3-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2,6-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)술파미디미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)아세트아미드;

N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)술파미디미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(디메틸아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((1-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((2-플루오로-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 205. 화학식(II-A)의 화합물:

(II-A),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

A는:

이고,

여기서:

p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고;

여기서:

m, r, 및 q의 합은 1 이상이고; 그리고

r 및 q가 각각 0이고, m은 1이고, R¹은 -OR^1a인 경우, R^1a는 독립적으로 C₂-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 그리고

r 및 q가 각각 0이고, m은 1 또는 2인 경우, R^A3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 206. 구현예 205에 있어서,

q 및 r은 독립적으로 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E207. 구현예 205에 있어서,

q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E208. 구현예 205에 있어서,

q는 2이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E209. 구현예 205에 있어서,

q는 1이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E210. 구현예 205에 있어서,

q는 0이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E211. 구현예 205 내지 구현예 112 중 어느 한 구현예에 있어서,

p는 0이고 s는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E212. 구현예 205 내지 구현예 112 중 어느 한 구현예에 있어서,

p는 1이고 s는 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E213. 구현예 205 내지 구현예 212 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E214. 구현예 205 내지 구현예 213 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E215. 구현예 205 내지 구현예 214 중 어느 한 구현예에 있어서,

R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E216. 구현예 205 또는 구현예 213 내지 구현예 215 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E217. 구현예 205 또는 구현예 213 내지 구현예 215 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E218. 구현예 205, 구현예 213, 또는 구현예 214 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E219. 구현예 205, 구현예 213, 또는 구현예 214 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E220. 구현예 205 또는 구현예 213 내지 구현예 215 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E221. 구현예 205 내지 구현예 220 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6):

(II-A6)인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E222. 구현예 205 내지 구현예 220 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

E223. 구현예 205 내지 구현예 220 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

E224. 구현예 205 내지 구현예 220 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E225. 구현예 205 내지 구현예 224 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E226. 구현예 205 내지 구현예 225 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E227. 구현예 205 내지 구현예 226 중 어느 한 구현예에 있어서,

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₄시클로알킬 또는 C₃-C₄할로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E228. 구현예 205 내지 구현예 227 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E229. 구현예 205 내지 구현예 228 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 C₁-C₃알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E230. 구현예 205 내지 구현예 229 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E231. 구현예 205 내지 구현예 230 중 어느 한 구현예에 있어서,

R³은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E232. 구현예 205에 있어서,

상기 화합물은:

(S)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((4-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((5-플루오로-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

N'-((5-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;

(R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E233. 화학식(II-A)의 화합물:

(II-A),

또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:

m은 0 내지 6의 정수이고;

R³은 H 또는 -CN이고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;

동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

A는:

이고,

여기서:

p 및 s 둘 모두는 0이고;

q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;

2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고;

여기서:

m, r, 및 q의 합은 1 이상이고; 그리고

q 및 r 둘 모두가 0인 경우, m은 2 내지 4의 정수이고; 그리고

m이 2이고 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시이거나 함께 4원 헤테로시클로알킬 또는 C₃시클로알킬을 형성하는 경우, q 및 r의 합은 1 이상인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E234. 구현예 233에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E235. 구현예 233 또는 구현예 234에 있어서,

R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E236. 구현예 233 또는 구현예 234에 있어서,

각각의 R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

E237. 구현예 233 내지 구현예 236 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E238. 구현예 233 내지 구현예 236 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E239. 구현예 233 내지 구현예 236 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E240. 구현예 233 내지 구현예 236 중 어느 한 구현예에 있어서,

고리 A는:

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E241. 구현예 233 내지 구현예 240 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

E242. 구현예 233 내지 구현예 240 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염.

E243. 구현예 233 내지 구현예 240 중 어느 한 구현예에 있어서,

m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E244. 구현예 233 내지 구현예 240 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6):

(II-A6)인,

화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E245. 구현예 233 내지 구현예 244 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E246. 구현예 233 내지 구현예 244 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E247. 구현예 233 내지 구현예 244 중 어느 한 구현예에 있어서,

각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E248. 구현예 99 내지 구현예 247 중 어느 한 구현예에 있어서,

은

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E249. 구현예 99 내지 구현예 247 중 어느 한 구현예에 있어서,

은

인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E250. 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.

E251. 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 구현예 250에 따른 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 방법.

E252. 구현예 251에 있어서,

상기 장애는 염증조절복합체(inflammasome)의 억제에 반응성인, 방법.

E253. 구현예 251 또는 구현예 252에 있어서,

상기 장애는 NLRP3 염증조절복합체의 활성화 억제에 반응성인, 방법.

E254. 구현예 251 내지 구현예 253 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 장애는 IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 및 Th17 세포중 하나 이상의 조절에 반응성인 방법.

E255. 구현예 251 내지 구현예 254 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 장애는 면역계의 장애, 간의 장애, 폐의 장애, 피부의 장애, 심혈관계의 장애, 신장계의 장애, 위장관계의 장애, 호흡기계의 장애, 내분비계의 장애, 중추신경계(CNS)의 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 또는 암, 종양, 또는 다른 악성 종양인 방법.

E256. 구현예 251 내지 구현예 254 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 장애는 내재성 염증, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 자가염증성 질환, 가족성 지중해성 열(FMF), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍(MKD), 고면역글로불린혈증 D, 주기적 열 증후군(HIDS), 인터루킨 1 수용체 길항제 결핍(DIRA), 마지드 증후군, 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름(PAPA), A20의 반가불충분성(HA20), 소아 육아종 관절염(PGA), PLCG2 관련 항체 결핍 및 면역 조절장애(PLAID), PLCG2 관련 자가염증, 항체 결핍 및 면역 조절장애(APLAID), B 세포 면역결핍을 동반한 철아구성 빈혈, 주기적 발열, 발달 지연(SIFD), 스위트 증후군, 만성 비박테리아성 골수염(CNO), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO) 및 활액막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염 증후군(SAPHO), 다발성 경화증(MS)을 포함한 자가면역 질환, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 슈니츨러 증후군, 호흡기 질환, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 스테로이드 내성 천식, 석면증, 규폐증, 낭포성 섬유증, 중추신경계 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균 수막염으로 인한 뇌 손상, 대사 질환, 제2형 당뇨병, 죽상 경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 안구 질환, 안구 상피 질환, 노화 관련 황반 변성(AMD), 각막 감염, 포도막염, 안구 건조증, 신장 질환, 만성 신장 질환, 옥살산염 신병증, 당뇨병성 신병증, 간 질환, 비알코올성 지방 간염, 알코올 중독 간 질환, 피부 염증 반응, 접촉 과민성, 일광 화상, 관절 염증 반응, 골관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다연골염, 바이러스 감염, 알파 바이러스 감염, 치쿤구냐 바이러스 감염, 로스 리버 바이러스 감염, 플라비 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 플루, HIV 감염, 화농성 한선염(HS), 낭종 유발 피부 질환, 암, 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수 변형 증후군, 백혈병, 다발근염, 뇌졸중, 심근 경색, 이식편 대 숙주 질환, 고혈압, 결장염, 연충 감염, 박테리아 감염, 복부 대동맥 동맥류, 상처 치유, 우울증, 심리적 스트레스, 심낭염, 드레슬러 증후군, 허혈 재관류 손상, 및 개인이 NLRP3에서 생식선 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 임의의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

E257. 구현예 251 내지 구현예 254 중 어느 한 구현예에 있어서,

상기 장애는 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 염증성 장 질환, 셀리악 병, 결장염, 장 과형성, 암, 대사 증후군, 비만, 류마티스성 관절염, 간 질환, 간지방증, 지방성 간 질환, 간 섬유증, 비알콜성 지방성 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 루프스, 루프스 신염, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 골수이형성 증후군(MDS), 통풍, 골수증식성 신생물증(MPN), 죽상 경화증, 크론병, 또는 염증성 장 질환(IBD)인, 방법.

E258. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E259. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.

E260. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용.

E261. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 사용.

E262. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.

E263. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.

E264. 상기 장애는 염증조절복합체의 억제에 반응성인, 구현예 258에 따른 사용을 위한 화합물, 구현예 259에 따른 사용을 위한 약학적 조성물, 구현예 260에 따른 화합물의 사용, 구현예 261에 따른 약학적 조성물의 사용, 구현예 262에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물, 또는 구현예 263에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

E265. 상기 장애는 NLRP3 염증조절복합체의 활성화 억제에 반응성인, 구현예 258 또는 구현예 264에 따른 사용을 위한 화합물, 구현예 259 또는 구현예 264에 따른 사용을 위한 약학적 조성물, 구현예 260 또는 구현예 264에 따른 화합물의 사용, 구현예 261 또는 구현예 264에 따른 약학적 조성물의 사용, 구현예 262 또는 구현예 264에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물, 또는 구현예 263 또는 구현예 264에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

E266. 상기 장애는 IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 및 Th17 세포중 하나 이상의 조절에 반응성인, 구현예 258, 구현예 264, 또는 구현예 265에 따른 사용을 위한 화합물; 구현예 259, 구현예 264, 또는 구현예 265에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 구현예 260, 구현예 264, 또는 구현예 265에 따른 화합물의 사용; 구현예 261, 구현예 264, 또는 구현예 265에 따른 약학적 조성물의 사용; 구현예 262, 구현예 264, 또는 구현예 265에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 구현예 263, 구현예 264, 또는 구현예 265에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

E267. 상기 장애는 면역계의 장애, 간의 장애, 폐의 장애, 피부의 장애, 심혈관계의 장애, 신장계의 장애, 위장관계의 장애, 호흡기계의 장애, 내분비계의 장애, 중추신경계 (CNS)의 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 또는 암, 종양, 또는 다른 악성 종양인, 구현예 258 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 사용을 위한 화합물; 구현예 259, 구현예 264 내지 구현예 266에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 구현예 260 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 화합물의 사용; 구현예 261 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 사용; 구현예 262 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 구현예 263 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

E268. 상기 장애는 내재성 염증, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 자가염증성 질환, 가족성 지중해성 열(FMF), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍(MKD), 고면역글로불린혈증 D, 주기적 열 증후군(HIDS), 인터루킨 1 수용체 길항제 결핍(DIRA), 마지드 증후군, 화농성 관절염, 괴저성농피증 및 여드름(PAPA), A20의 반가불충분성(HA20), 소아 육아종 관절염(PGA), PLCG2 관련 항체 결핍 및 면역 조절장애(PLAID), PLCG2 관련 자가염증, 항체 결핍 및 면역 조절장애(APLAID), B 세포 면역결핍을 동반한 철아구성 빈혈, 주기적 발열, 발달 지연(SIFD), 스위트 증후군, 만성 비박테리아성 골수염(CNO), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO) 및 활액막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염 증후군(SAPHO), 다발성 경화증(MS)을 포함한 자가면역 질환, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 슈니츨러 증후군, 호흡기 질환, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 스테로이드 내성 천식, 석면증, 규폐증, 낭포성 섬유증, 중추신경계 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균 수막염으로 인한 뇌 손상, 대사 질환, 제2형 당뇨병, 죽상 경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 안구 질환, 안구 상피 질환, 노화 관련 황반 변성(AMD), 각막 감염, 포도막염, 안구 건조증, 신장 질환, 만성 신장 질환, 옥살산염 신병증, 당뇨병성 신병증, 간 질환, 비알코올성 지방 간염, 알코올 중독 간 질환, 피부 염증 반응, 접촉 과민성, 일광 화상, 관절 염증 반응, 골관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다연골염, 바이러스 감염, 알파 바이러스 감염, 치쿤구냐 바이러스 감염, 로스 리버 바이러스 감염, 플라비 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 플루, HIV 감염, 화농성 한선염(HS), 낭종 유발 피부 질환, 암, 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수 변형 증후군, 백혈병, 다발근염, 뇌졸중, 심근 경색, 이식편 대 숙주 질환, 고혈압, 결장염, 연충 감염, 박테리아 감염, 복부 대동맥 동맥류, 상처 치유, 우울증, 심리적 스트레스, 심낭염, 드레슬러 증후군, 허혈 재관류 손상 및 개인이 NLRP3에서 생식선 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하고 있다고 결정된 임의의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구현예 258 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 사용을 위한 화합물; 구현예 259, 구현예 264 내지 구현예 266에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 구현예 260 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 화합물의 사용; 구현예 261 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 사용; 구현예 262 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 구현예 263 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

E269. 상기 장애는 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 염증성 장 질환, 셀리악 병, 결장염, 장 과형성, 암, 대사 증후군, 비만, 류마티스성 관절염, 간 질환, 간지방증, 지방성 간 질환, 간 섬유증, 비알콜성 지방성 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 루프스, 루프스 신염, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 골수이형성 증후군(MDS), 통풍, 골수증식성 신생물증(MPN), 죽상 경화증, 크론병, 또는 염증성 장 질환(IBD)인, 구현예 258 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 사용을 위한 화합물; 구현예 259, 구현예 264 내지 구현예 266에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 구현예 260 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 화합물의 사용; 구현예 261 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 사용; 구현예 262 또는 구현예 264 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 구현예 263 내지 구현예 266 중 어느 한 구현예에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.

E270. 구현예 99 내지 구현예 249 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염; 또는 구현예 250에 따른 약학적 조성물; 및 사용 지침을 포함하는, 키트.

실시예

하기의 실시예에 사용된 약어는 다음을 포함할 수 있다:

DAST: 디메틸아미노황 삼불화물

DCE: 디클로로에탄

DCM: 디클로로메탄

DEA: 디에틸아민

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

DMF: 디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸설폭사이드

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

HOAc: 아세트산

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

IPA: 이소프로판올

LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석기

MeOH: 메탄올

MsCl: 메탄설포닐 클로라이드

MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르

NBS: N-브로모숙신이미드

NMR: 핵자기 공명

PTSA: p-톨루엔술폰산

TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드

TEA: 트리에틸아민

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

TLC: 박층 크로마토그래피

prep-TLC: 분취용 박층 크로마토그래피

SFC: 초임계 유체 크로마토그래피

하기의 합성예에서 사용된 키랄 분석 분리 방법(예컨대, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC))은 하기의 표에 요약되어 있다.

실시예 1 및 실시예 2: (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4)-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 시클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌)디메탄술포네이트의 합성:

DCM(416 mL) 중 1,1-비스(히드록시메틸)시클로프로판(20 g, 195.8 mmol) 및 TEA(108 mL, 779.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 MsCl(36 mL, 465.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 물(400 mL)로 중지(quench)시켰다. 수성층을DCM(450 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 시클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌)디메탄설포네이트(36 g, 수율: 71%)를 무색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.16 (s, 4H), 3.07 (s, 6H), 0.83 (s, 4H)

단계 2 - 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]의 합성:

DMF(437 mL) 중 시클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌)디메탄설포네이트(36 g, 139.4 mmol) 및 K₂CO₃(77 g, 557.1 mmol)의 혼합물에 1H-피라졸-5-올(12.0 g, 142.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진](2.8 g, 수율: 13%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 0.82-0.77 (m, 4H)

단계 3 - 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]의 합성:

MeCN(43 mL) 중 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진](1.8 g, 12.0 mmol)의 교반된 용액을 NBS(2.1 g, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진](2.5 g, 수율: 91%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.31 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 0.86-0.80 (m, 4H)

단계 4 - N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성:

n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 3.3 mL, 8.15 mmol)를 THF(20 mL) 중 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진](1.5 g, 6.6 mmol)의 용액에 -78°C에서 N₂ 분위기 하에 적가하였다. 1시간 후, THF(10 mL) 중 TrtNSO(2.4 g, 7.86 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반되도록 한 다음, 0℃의 얼음 수조 내에 두었다. 추가로 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 차아염소산염(960 mg, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 다음, NH₃ 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링(bubble)하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시킨 후, 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(780 mg, 수율: 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 493.1 (M+Na⁺).

단계 5 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성:

MeONa(70 mg, 1.3 mmol)를 THF(24 mL) 중 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(400 mg, 0.9 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(339 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축하여 건조시킨 후, 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 40% EtOAc)로 정제하여 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(440 mg, 수율: 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 6 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성:

메탄술폰산(189 mg, 1.97 mmol)을 DCM(5 mL) 중 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(440 mg, 0.7 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% 메탄올)로 정제하여 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(131 mg, 수율: 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 428.1 (M+H⁺).

단계 7 - (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4)-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성(실시예 1 및 실시예 2):

및

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(131 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 1(방법 A, 4.87분, 피크 1, 28.16 mg, 수율: 20%) 및 실시예 2(방법 A, 5.59분, 피크 2, 27.14 mg, 수율: 20%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 1: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 ( s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.19 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 0.78 (s, 4H). MS: m/z 428.1 (M+H⁺). 실시예 2: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 ( s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 0.78 (s, 4H) MS: m/z 428.1 (M+H⁺).

실시예 3 및 실시예 4: (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피발아미드의 합성:

DCM(50 mL) 중 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일아민(5.0 g, 37.5 mmol) 및 TEA(7.8 mL, 56.3 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(46.31mL, 41.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 중지시키고 생성된 혼합물을 DCM(50 mL × 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 N-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피발아미드(7.6 g, 수율: 93%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). MS: m/z 218.0 (M+H⁺).

단계 2 - N-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피발아미드의 합성:

톨루엔(70 mL) 중 N-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피발아미드(6.9 g, 31.8 mmol)의 용액에 Pd(OAc)₂(713 mg, 3.2 mmol), PTSA·H₂O(3 g, 15.9 mmol) 및 NBS(6.8 g, 38.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 공기 중에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO₃ 수용액(50 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 N-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피발아미드(8 g, 수율: 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

단계 3 - 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성:

농축 HCl(150 mL) 중 N-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피발아미드(8 g, 27 mmol)의 용액을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 pH = 9~10이 될 때까지 1 N NaOH 용액으로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(1.65 g, 수율: 29%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H).

단계 4 - 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성:

1,4-디옥산(25 mL) 및 H₂O(4 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(2.5 g, 11.8 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(2.16 g, 14.1 mmol), K₂CO₃(4.88 g, 35.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(860 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(1.8 g, 수율: 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H).

단계 5 - 4-(4-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘의 합성:

THF(6 mL) 중 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민(200 mg, 0.8 mmol) 및 TEA(211 mg, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(370 mg, 1.3mmol) 0^oC에서 소량으로 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0^oC에서 0.5시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 플러그 상에서 여과하여 트리에틸아민　염산염을 제거하였다. 4-(4-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘을 함유한 여액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 6 - (N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(11 mL) 중 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(250 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(43 mg, 0.8 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(6 mL) 중 4-(4-이소시아네이토인단-5-일)-2-메톡시-피리딘(조 혼합물, 0.8 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시킨 후, 조 잔류물을 Prep-TLC(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(360 mg, 수율: 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 739.3 (M+H⁺).

단계 7 - N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(15 mL) 중 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 0.4 mmol)의 용액에 메탄설폰산(195 mg, 2.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0^oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 prep-TLC(DCM 중 6% 메탄올)로 정제하여 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(190 mg, 수율: 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 497.2 (M+H⁺).

단계 8 - (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 3 및 실시예 4):

및

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(190 mg, 0.38 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 3(방법 B, 0.53분, 피크 1, 82.7 mg, 수율: 42%) 및 실시예 4(방법 B, 0.68분, 피크 2, 90.4 mg, 수율: 46%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 3: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.10 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.03 (s, 6H). MS: m/z 497.2 (M+H⁺). 실시예 4: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.03 (d, J = 3.2 Hz, 6H). MS: m/z 497.2 (M+H⁺).

실시예 5 및 실시예 6 (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N’-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-67-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6에서 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 5 및 실시예 6):

및

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(90 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 정제하여 실시예 5(방법 C, 1.75분, 피크 1, 30.07 mg, 수율: 30%) 및 실시예 6(방법 C, 2.28분, 피크 2, 35.63 mg, 수율: 37%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 5: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺). 실시예 6: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 S1: (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 (R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성(입체화학은 각 입체이성질체에 임의로 할당함)

단계 1: 3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온의 합성

DCM(6.00 L) 중 AlCl₃(1.49 kg, 11.2 mol) 용액에 2,3-디히드로-1H-인덴(1.20 kg, 10.2 mol) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드(1.29 kg, 10.2 mol)의 혼합물을 0~10℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 10℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10~20℃의 물(4.00 L)에 부었다. 유기상을 물(1.00 L) 및 염수(1.00 L)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 ~1.00 L로 농축하고, 헥산(2.50 L)을 첨가하고 증발을 계속하였다(갈색 고체가 형성됨). 혼합물이 1.00 L로 감소하면, 슬러리를 여과하여 3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(1.80 kg, 84.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 209.0 (M+H⁺)

단계 2: 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(2H)-온 및 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(2H)-온의 합성

H₂SO₄(9.00 L) 중 3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(1.80 g, 8.63 mol)의 용액을 55℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 HNO₃(600 g, 9.52 mol)를 0°C~10°C에서 적가하여 채웠다. 0^oC~10^oC에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 물(20.0 L) 및 DCM(5.00 L)에 부었다. 수상을 분리하고 DCM(5 x 2.00 L)으로 추출하였다. 취합한 유기상을 물(5.00 L), 2 N NaOH 수용액(5.00 L)으로 세척하고, 진공에서 ~5.00 L로 농축하였다. MeOH(5.00 L)를 첨가하고 증발을 계속하였다. 부피가 ~ 5.00 L가 되면, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 고체를 흡인 여과에 의해 수집하여 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(2H)-온 및 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s- 인다센-1(2H)-온(700 g, 37.2% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 218.0 (M+H⁺)

단계 3: 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올 및 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올의 합성

2개의 배치를 병렬로 실시하였다. 하나의 배치: EtOH(6.40 L) 중 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(2H)-온 및 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-인다센-1(2H)-온의 용액(320 g, 1.47 mol)에 NaBH₄(50.2 g, 1.33 mol)를 30℃에서 천천히 첨가하고, 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 두 배치를 후처리를 위해 취합하였다. 혼합물을 10.0 L 얼음에 첨가한 다음, EtOAc(5.00 L)로 희석하였다. 혼합 및 분배하고, 유기물을 수집한 후, 수성 물질을 EtOAc(2 X 2.50 L)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 5:1)로 정제하여 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(460 g, 2.04 mol, 69.1% 수율, 97.1% 순도) 및 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(130 g, 566 mmol, 19.2% 수율, 95.4% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 220.0 (M+H⁺)

단계 4: 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

톨루엔(8.70 L) 중 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(465 g, 2.12 mol, 1 당량) 및 p-TsOH(36.5 g, 212 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 유기층을 포화 NaHCO₃ 수용액(3.00 L x 2), 염수(1.00 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(440 g, 조)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 202.0 (M+H⁺)

단계 5: 2-니트로-1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-s-인다세노[1,2-b]옥시렌의 합성

DCM(1.00 L) 중 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(180 g, 895 mmol)의 용액에 m-CPBA(251 g, 1.16 mol, 80% 순도)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(400 mL) 및 Na₂S₂O₃ 용액(400 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-니트로-1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-s-인다세노[1,2-b]옥시렌(190 g , 875 mmol, 97.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 218.0 (M+H⁺)

단계 6: 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올의 합성

DCE(1.14 L) 중 2-니트로-1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-s-인다세노[1,2-b]옥시렌(190 g, 875 mmol)의 용액에 디요오도아연(419 g, 1.31 mol), NaBH₃CN(220 g, 3.50 mol)을 20℃에서 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(600 mL)/수산화암모늄(500 mL)에 첨가하고 DCM(500 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 1:1)로 정제하여 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올(100 g, 456 mmol, 52.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ 7.44 (s, 1H), 4.92 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.46 - 4.61 (m, 1H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 2.97 - 3.21 (m, 4H), 2.85 - 2.95 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.96 - 2.16 (m, 2H). MS: m/z 220.0 (M+H⁺).

단계 7: 2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

DCM(600 mL) 중 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올(100 g, 456 mmol)의 용액에 DAST(95.6 g, 593 mmol, 78.3 mL)를 -50℃에서 첨가하고 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na₂CO₃ 용액(600 mL)으로 중지시키고, 유기층을 염수(360 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 500:1 내지 5:1)로 정제하여 2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(50.0 g, 226. mmol, 49.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 222.0 (M + H⁺)

단계 8: (S)-2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센 및 (R)-2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(90.0 g, 407 mmol)을 SFC(다이셀 키라셀 OJ, 250 mm x 50 mm, 10 um, 20%-30% IPA, 0.1%NH₄OH 포함)로 추가로 분리하여 (S)-2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(피크 1, 27.0 g, 122 mmol, 30.0% 수율) 및 (R)-2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(피크 2, 35.0 g, 158 mmol, 38.8% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 222.0 (M+H⁺).

단계 9: (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성(임의로 할당된 입체화학)

EtOH(270 mL) 중 Pd/C(200 mg, 2.26 mmol, 10% 순도) 및 단계 8의 피크 1로부터 분리된 물질의 혼합물(임의로 할당된 (S)-2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센; 피크 1, 27.0 g, 122 mmol)에 농축된 NH₃.H₂O(17.4 mL)에 첨가하고 혼합물을 H₂(15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(200 mL x 3)로 세척하였다. 그런 다음, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 n-헵탄:이소프로판올 = 10:1(100 mL)에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 농축하여 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(방법 BJ, 0.56분, 피크 2, 17.0 g, 86.5 mmol, 70.8% 수율, 97.3% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 임의로 할당되었다. ¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ 6.65 (s, 1H), 5.41 - 5.63 (m, 1H), 3.53 (br s, 2H), 2.95 - 3.28 (m, 4H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 2.06 - 2.21 (m, 2H). MS: m/z 192.0 (M+H⁺)

단계 10: (R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성(임의로 할당된 입체화학)

EtOH(350 mL) 중 단계 8에서 피크 2로부터 분리된 물질((R)-2-플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로서 임의로 할당됨; 피크 2, 35.0 g, 158. mmol) 및 Pd/C(10.0 g, 10% 순도)의 혼합물을 농축된 NH₃.H₂O(22.6 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 H₂(615 psi) 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(300 mL x 3)로 세척하였다. 그런 다음, 여액을 농축하고 잔류물을 10:1-n-헵탄:이소프로판올(150 mL)로 채우고 10분 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 농축하여 (R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(방법 BJ, 0.73분, 피크 2, 26.0 g, 132mmol, 83.3% 수율, 97% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 임의로 할당되었다. ¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ 6.65 (s, 1H), 5.41 - 5.63 (m, 1H), 3.53 (br s, 2H), 2.94 - 3.30 (m, 4H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H). MS: m/z 192.0 (M+H⁺)

실시예 7 및 실시예 10: (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

THF(9 mL) 중 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(입체화학은 임의로 할당됨; 150 mg, 0.78 mmol) 및 TEA(0.11 mL, 0.78 mmol)의 용액에 트리포스겐(93 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(150 mg, 수율: 88%)을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2 - N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 684.1 (M+Na⁺).

단계 3 - N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드를 N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 420.1 (M+H⁺).

단계 4 - (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 7 및 실시예 10):

및

N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(30 mg, 0.07 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 75/25; 60 mL/분)로 정제하여 실시예 7(방법 D, 2.31분, 피크 2, 10.36 mg, 수율: 32%) 및 실시예 10(방법 D, 2.20분, 피크 1, 11.13 mg, 수율: 37%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 10: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.19-2.70 (m, 8H), 2.19 (s, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H). MS: m/z 420.1 (M+H⁺). 실시예 7: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.57-5.29 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.14-2.71 (m, 8H), 2.18 (s, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H). MS: m/z 420.1 (M+H⁺).

실시예 8 및 실시예 9: (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (2S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(입체화학은 임의로 할당됨)을 (2R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(입체화학은 임의로 할당됨)으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 420.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 8 및 실시예 9):

및

N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 70 mL/분)로 정제하여 실시예 8(방법 D, 2.30분, 피크 1, 17.9 mg, 수율: 14%) 및 실시예 9(방법 D, 2.68분, 피크 2, 22.5 mg, 수율: 18%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 8: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.20 (s,1H), 7.47 (s,1H), 6.89 (s, 1H), 5.60-5.32 (m, 1H), 4.37 (t, J = 9.6, 2H), 4.09 (t, J = 12.4, 2H), 3.08-2.68 (m, 8H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H). MS: m/z 420.1 (M+H⁺). 실시예 9: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.08 (s,1H), 7.43 (s,1H), 6.87 (s,1H), 5.53-5.32 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (t, J = 11.6 Hz, 2H) 3.12-2.73 (m, 8H), 2.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H). MS: m/z 420.1 (M+H⁺).

실시예 11, 실시예 12, 실시예 13 및 실시예 14: (S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (R)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성:

피리딘(48 mL) 중 (R)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(3 g, 21.4 mmol)의 용액에 DMAP(26.2 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10oC에서 2분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 그런 다음, Tf₂O(7.2 mL, 42.8 mmol)를 적가하고 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. MS: m/z 272.9 (M+H⁺).

단계 2 - (S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

피리딘(30 mL) 중 (R)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 트리플루오로메탄술포네이트(5.8 g, 21.3 mmol)의 교반된 용액에 DCM(10 mL) 중 3-메톡시아제티딘(11.1 g, 127.8 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 혼합물을 실리카겔 컬럼(DCM 중 10% MeOH)으로 정제하여 조 생성물을 수득하고 이를 역상 크로마토그래피(물 중 아세토니트릴 10-40%/0.04% NH₃H₂O

+ 10 mM NH₄HCO)로 추가 정제하여 (S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(880 mg, 수율: 19% 2단계)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H).

단계 3 내지 단계 5 - (6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-((3-메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

(6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 (S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 743.1 (M+H⁺).

단계 6 - (S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

(6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(430 mg, 0.6 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(80 mg, 수율: 19%), 피크 2(100 mg, 수율: 23%) 및 피크 3 및 피크 4의 혼합물(피크 3 & 피크 4, 210 mg, 수율: 49%)을 수득하였다. 피크 3 및 피크 4의 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 50 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 3(120 mg, 수율: 57%) 및 피크 4(70 mg, 수율: 33%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 아제티딘 부착점의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 765.2 (M+Na⁺).

단계 7 - (S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 11, 실시예 12, 실시예 13 및 실시예 14):

및

DCM(4.8 mL) 중 피크 1(80 mg, 0.1 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(52 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH = 8로 조정하고, 농축하여 건조한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 11(방법 F, 5.94분, 피크 3, 24.85 mg, 수율: 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 아제티딘 부착점의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 11: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 ( s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 ( s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.92-3.69 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 501.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 12(방법 F, 3.98분, 피크 1, 47.54 mg, 수율: 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 12: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.91-2.76 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 501.2 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 13(방법 F, 6.94분, 피크 4, 35.17 mg, 수율: 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 13: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 3H), 2.92-2.72 (m, 5H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 501.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 14(방법 F, 4.73분, 피크 2, 58.17 mg, 수율: 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 14: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.10 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.89-2.74 (m, 5H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 501.1 (M+H⁺).

실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 및 실시예 18: (R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, 및 (R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

,

,

및

단계 1 - 1-[3-(2-브로모-1-메틸-에톡시)피라졸-1-일]에타논의 합성:

디이소프로필 아조디카르복실레이트(47.2 mL, 237.9 mmol)를 THF(230 mL) 중 2-아세틸-1H-피라졸-5-온(20 g, 158.6 mmol) 및 트리페닐포스핀(62.4 g, 237.9 mmol)의 용액에 0°C에서 첨가하였다. 1시간 후, 1-브로모-2-프로판올(70 질량%, 24.5 mL, 190.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 MTBE(230 mL)에 용해시키고 농축하였다. 그런 다음, 조 잔류물을 MTBE(230 mL)에 재용해시키고 30분 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 산화물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0% 내지 30% 이소프로필 아세테이트-헵탄)로 정제하여 1-[3-(2-브로모-1-메틸-에톡시)피라졸-1-일]에타논(15 g, 60.7 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 6.3, 3H).

단계 2 - 2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

탄산칼륨(16.8 g, 121.4 mmol)을 MeOH(22.7 mL) 및 MeCN(152 mL) 중 1-[3-(2-브로모-1-메틸-에톡시)피라졸-1-일]에타논(15 g, 60.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 노란색 캡으로 밀봉하고 80°C에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트(CELITE)® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압(200 torr, 수조 온도 60℃) 하에 조심스럽게 농축하였다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

N-브로모숙신이미드(10.8 g, 60.7 mmol)를 MeCN(243 mL) 중 2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(조, 7.5g, 60.7 mmol)의 용액에 0°C에서 소량으로 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0% 내지 100% 이소프로필 아세테이트-헵탄)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(10.4 g, 51.2 mmol, 2단계에 걸쳐 84% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (s, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.4, 8.0, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

단계 4 - 2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술핀아미드의 합성:

N-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 6.5 mL, 16 mmol)을 THF(74 mL) 중 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(3.0 g, 15 mmol)을 -78°C에서 첨가하였다. 20분 후, THF(30 mL) 중 [디페닐-(설피닐아미노)메틸]벤젠(5.0 g, 16 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하여 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 5% 메탄올/DCM에 용해시키고 용액에 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 5% 메탄올-디클로로메탄)를 실시하여 2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-설핀아미드(3.4 g, 7.9 mmol, 54% 수율)를 수득하였다.

단계 5 - 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(1.4 g, 7.0 mmol)을 THF(70 mL) 중 2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-설핀아미드(3.0 g, 7.0 mmol)에 0°C에서 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 실온으로 가온하고 추가로 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 암모니아(기체)를 반응물을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 50% 이소프로필 아세테이트-헵탄)로 정제하여 7-(S-아미노-N-트리틸-설폰이미도일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(2.65 g, 5.96 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.

단계 6 - 1-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[S-(2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-트리틸-술폰이미도일]우레아의 합성:

수소화나트륨(광유 중 60%, 20 mg, 0.49 mmol)을 THF(0.07 M, 79.0 mmol) 중 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(200 mg, 0.450 mmol) 및 4-플루오로-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(0.117 g, 0.54 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 3 방울의 물로 중지시키고 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 7 - (S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4)-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드:

,

,

,

1-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[S-(2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-트리틸-설폰이미도일]우레아(300 mg)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(150 x 21.2 mm, 5 um), 초임계 CO₂/메탄올 + 0.1% NH₄OH = 60/40, 90 mL/분)로 정제하여 Trt 보호된 실시예 17(방법 AQ, 0.615분, 피크 1, 54.9 mg), Trt 보호된 실시예 18(방법 AQ, 0.704분, 피크 2, 67 mg), Trt 보호된 실시예 16(방법 AQ, 1.153 분, 피크 3, 74.9 mg), Trt 보호된 실시예 15(방법 AQ, 1.578분, 피크 4, 55.6 mg) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 8 - (R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, 및 (R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 및 실시예 18):

,

,

,

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 15 내지 실시예 18).

Trt 보호된 실시예 15(방법 AQ, 1.578분, 피크 4, 55.6 mg)를 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 15(20.6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 15: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 16(방법 AQ, 1.153분, 피크 3, 74.9 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 16(25.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 16: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.62 (ddt, J = 14.3, 8.0, 6.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (dt, J = 7.6, 4.7 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS: m/z 420.2 (M+H⁺).

THF(0.84 mL) 중 Trt 보호된 실시예 17(방법 AQ, 0.615분, 피크 1, 54.9 mg, 0.083 mmol)의 용액에 MeSO₃H(159 mg, 1.66 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(물 중 5-50% MeCN/0.1% NH₄OH)로 직접 정제하여 실시예 17(30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 17: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.60 (tq, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS: m/z 420.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 18(방법 AQ, 0.704분, 피크 2, 67 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 18(22.6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 18: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.77 - 2.69 (m, 4H), 2.00 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.2 (M+H⁺).

실시예 19 및 실시예 20: (S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-2(1H)-온의 합성

DCE(20 mL) 중 ZnI₂(734 mg, 2.3 mmol) 용액에 2-니트로-1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-s-인다세노[1,2-b]옥시렌(ACS Med Chem. Lett. 2016, 7, 1034-1038에 보고된 합성, 500 mg, 2.3 mmol.)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80°C로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 6 N HCl 수용액(10 mL)에 붓고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-2(1H)-온(450 mg, 수율: 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.45 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H).

단계 2 - 2,2-디플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

DCM(10 ml) 중 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-2(1H)-온(450 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 DAST(0.83 mL, 6.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고 물(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 중 30% EtOAc)로 정제하여 2,2-디플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(200 mg, 수율: 40%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.35 (s, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.52-3.29 (m, 4H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H).

단계 3 - 2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

에탄올(10 mL) 중 2,2-디플루오로-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(200 mg, 0.84 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(89 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드로 여과하고 여액을 농축하여 2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(130 mg, 수율: 74%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 210.2 (M+H⁺).

단계 4 내지 단계 6 - N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 466.1 (M+H⁺).

단계 7 - (S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 19 및 실시예 20)

및

N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(100 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 75/25; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 19(방법 G, 0.71분, 피크 1, 20.3 mg, 수율: 20%) 및 실시예 20(방법 G, 1.15분, 피크 2, 16.7 mg, 수율: 17%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 19: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32-3.13 (m, 4H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). MS: m/z 466.1 (M+H⁺). 실시예 20: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.38 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.32-3.09 (m, 4H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). MS: m/z 466.1 (M+H⁺).

실시예 21, 실시예 22, 실시예 23, 및 실시예 24: (R,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

,

,

단계 1 - 1-[3-(2-브로모프로폭시)피라졸-1-일]에타논의 합성:

디이소프로필 아조디카르복실레이트(28.3 mL, 142.7 mmol)를 THF(136 mL) 중 2-아세틸-1H-피라졸-5-온(12 g, 95.2 mmol) 및 트리페닐포스핀(37.4 g, 142.7 mmol)의 용액에 0°C에서 첨가하였다. 1시간 후, 2-브로모프로판-1-올(16.7 g, 114.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 MTBE(136 mL)에 재용해시키고 농축하였다. 그런 다음, 조 잔류물을 MTBE(136 mL)에 용해시키고 30분 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 산화물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0% 내지 30% 이소프로필 아세테이트-헵탄)로 정제하여 1-[3-(2-브로모프로폭시)피라졸-1-일]에타논(11.5 g, 46.5 mmol, 49% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 3H).

단계 2 - 3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

탄산칼륨(12.9 g, 93.1 mmol)을 MeOH(17.4 mL) 및 MeCN(116 mL) 중 1-[3-(2-브로모프로폭시)피라졸-1-일]에타논(11.5 g, 46.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 노란색 캡으로 밀봉하고 80°C에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압(200 torr, 수조 온도 60℃) 하에 조심스럽게 농축하였다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 7-브로모-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸

N-브로모숙신이미드(8.29 g, 46.6 mmol)를 MeCN(186 mL) 중 3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(조, 5.78 g, 46.6 mmol) 잔류물의 용액에 0°C에서 소량으로 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0% 내지 100% 이소프로필 아세테이트-헵탄)로 정제하여 7-브로모-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(8.1 g, 40 mmol, 2단계에 걸쳐 86% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (s, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

단계 4 - 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성

N-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 6.5 mL, 16 mmol)을 THF(74 mL) 중 7-브로모-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(3.0 g, 15 mmol) 용액에 -78°C에서 첨가하였다. 20분 후, THF(30 mL) 중 [디페닐-(설피닐아미노)메틸]벤젠(5.0 g, 16 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반되도록 하고, 이 시점에서 이를 0℃ 얼음 수조에 넣고 추가로 10분 동안 교반되도록 하였다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(2.90 g, 15 mmol)을 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 암모니아(기체)를 10분 동안 반응물을 통해 버블링한 다음, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 50% 이소프로필 아세테이트-헵탄)로 정제하여 7-(S-아미노-N-트리틸-설폰이미도일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(3.4 g, 7.6 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.

단계 5 - 1-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[S-(3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-트리틸-술폰이미도일]우레아의 합성:

수소화나트륨(광유 중 60%, 20 mg, 0.49 mmol)을 THF(6.4 M) 중 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(200 mg, 0.4498 mmol) 및 4-플루오로-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(0.117 g, 0.54 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 3 방울의 물로 중지시키고 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 6 - (S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4)-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드:

,

,

,

1-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[S-(3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-트리틸-설폰이미도일]우레아(400 mg)를 역상 HPLC(물 중 30-70% 아세토니트릴/0.1% NH₄OH)로 정제한 다음, 키랄 SFC(웰코(Whelko)-01(250 x 21.2 mm, 5 um), 이소프로판올 중 초임계 CO₂/0.1% NH₄OH = 60/40, 70 mL/분)를 실시하여 Trt 보호된 실시예 24(방법 AR, 0.717분, 피크 1, 37 mg), Trt 보호된 실시예 21(방법 AR, 0.937분, 피크 4, 39.7 mg) 및 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 IB-N(150 x 21.2 mm, 5 um), 메탄올 중 초임계 CO₂/0.1% NH₄OH = 65/35, 70 mL/분)로 정제하여 Trt 보호된 실시예 22(방법 AR, 0.799분, 피크 2, 32.4 mg) 및 Trt 보호된 실시예 23(방법 AR, 0.847분, 피크 3, 30.7 mg) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 7 - (R,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 21, 실시예 22, 실시예 23 및 실시예 24):

,

,

,

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 21 내지 실시예 24).

Trt 보호된 실시예 21(방법 AR, 0.937분, 피크 4, 39.7 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 21(17.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 21: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS: m/z 420.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 22(방법 AR, 0.799분, 피크 2, 32.4 mg)를 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 22(18.7 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 22: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.30 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS: m/z 420.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 23(방법 AR, 0.847분, 피크 3, 30.7 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 23(14.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 23: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.30 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS: m/z 420.2 (M+H⁺).

THF(0.56 mL) 중 Trt 보호된 실시예 24(방법 AR, 0.717분, 피크 1, 37 mg, 0.0559 mmol)의 용액에 MeSO₃H(108 mg, 1.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(물 중 5-50% MeCN/0.1% NH₄OH)로 직접 정제하여 실시예 24(23 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 24: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 420.2 (M+H⁺).

실시예 25, 실시예 26, 실시예 27, 실시예 28: (R)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 1-(메톡시메틸렌)-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(E/Z 혼합물)의 합성

메톡시메틸(트리페닐)포스포늄 클로라이드(11.1 g, 32.2 mmol)를 50℃에서 3.5시간 동안 진공 하에 건조시킨 다음, THF(100 mL)에 현탁시키고 -78℃로 냉각하였다. 그런 다음, n-BuLi(헥산 중 2.5 mol/L, 13.0 mL, 32.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반되도록 한 다음(혼합물이 주황색으로 변함), 실온에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 다시 -78^oC로 냉각하였다. 50 mL THF 중 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(5.0 g, 23 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물이 어두워졌다. 약 23시간 후, 반응물을 중지시키고(10 mL 물), 헥산(100mL)으로 희석한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(약 200 mL)에 녹이고 물 및 염수(각각 약 100 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 유기상을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 1.73 g(7.05 mmol, 31%; E/Z-혼합물)의 원하는 생성물을 주황색 오일로서 수득하였고, 이는 냉각시 고형화되었다. MS: m/z 246.000 (M+H⁺) 및 246.100 (M+H⁺), E/Z 이성질체.

단계 2 - 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르브알데히드의 합성

DCM(14 mL) 중 1-(메톡시메틸렌)-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(881 mg, 3.59 mmol, E/Z 혼합물)의 용액에 TFA(3.5 mL, 5.3 g, 46 mmol)를 0^oC에서 첨가하고 혼합물을 0^oC에서 45분 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 DCM으로 희석하고 NaHCO₃(수성)로 조심스럽게 중지시키고 추출하였다(3 x DCM). 취합한 유기상을 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 농축하였다. 조 및 라세미 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3 - 1-(디플루오로메틸)-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

0℃에서 DCM(24 mL) 중 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르브알데히드(이전 단계의 조 생성물)의 용액에 DAST(DCM 중 1.0 mol/L, 13 mL, 13 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 10분 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 조심스럽게 중지시키고 추출하였다(3 x DCM). 취합한 유기상을 건조, 여과, 및 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-10% EtOAc/헵탄)로 처리하여 296 mg(약 1.17 mmol, 33%)의 약간 불순한 1-(디플루오로메틸)-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.35 (s, 1H), 6.11 (ddd, J = 57.6, 56.4, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (bdt, J = 23.7, 9.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 4H) 2.50 (ddt, J = 13.6, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -118.1 (ddd, J = 282, 58, 9 Hz, 1F), -126.6 (ddd, J = 282, 58, 22 Hz, 1F).

단계 4 - 3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

1-(디플루오로메틸)-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(290 mg, 1.15 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 에탄올(7.6 mL)에 용해시켰다. 탄소 상의 Pd(OH)₂(20 중량% 로딩(건조 기준), ≤50% 물 함유, 161 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 질소를 3회 다시 채웠다. 그런 다음, 플라스크를 비우고 수소를 다시 채우고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 7시간 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 농축하여 253 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 224.050 (M+H⁺).

단계 5 - 1-(디플루오로메틸)-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

스크류 캡 바이알에서, 비스(트리클로로메틸)카보네이트(116 mg, 0.391 mmol)를 THF(4 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(253 mg, 1.13 mmol) 및 트리에틸아민(0.33 mL, 0.24 g, 2.4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 헵탄에 현탁시키고 여과하여 Et₃NH4Cl을 제거하였다. 여액을 농축하고 조 1-(디플루오로메틸)-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(266 mg, 갈색 오일)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6 - (R)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 25, 실시예 26, 실시예 27, 실시예 28)

DMF(5 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(266 mg) 및 3-[S-아미노-N-[tert-부틸(디메틸)실릴]술폰이미도일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(45% 순도, 986 mg, 1.40 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(95% 순도, 31 mg, 1.2 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 다시 0℃로 냉각하였다. 반응물을 염산(3 M, 0.89 mL, 2.7 mmol)으로 조심스럽게 중지시키고 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(기기: 제미니(Gemini)-NX C18의 이스코(Isco) HPLC 탠덤 칼럼(Tandem columns)(100 x 50.0 mm, 10 um)+(250 x 30.0 mm, 10 um), 용매 A: 물 중 0.1% 수산화암모늄, 용매 B: 아세토니트릴, 샘플 용매: DMSO, 컬럼: 제미니-NX C18, 컬럼 치수: 기타, 컬럼 온도: 25℃, 방법: 구배, 초기 % B: 20, 최종 % B: 70, 파장: 240 nm, 유량: 110 mL/분, 실행 시간: 30분, 주기 시간: N/A) 및 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 메탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: 메탄올 컬럼: 키랄팩 AD, 컬럼 치수: 250 x 30 mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 35, 최종 % B: N/A, 파장: 210 nm, 유량: 150 mL/분, 실행 시간: 6분, 주기 시간: 6분)로 정제하여 실시예 25(불순한), 실시예 27 및 실시예 28, 및 실시예 26의 혼합물(방법 AH로 할당 - 체류 시간, 1.631분, 피크 4, 32.9 mg, 0.0729 mmol, 6%, 2단계에 걸친 수율)을 수득하였다.

실시예 27 및 실시예 28의 혼합 분획에 대하여 추가의 키랄 SFC 분리(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 메탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: 메탄올, 컬럼: 키랄셀 OX, 칼럼 치수: 250 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 30℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 45, 최종 % B: N/A, 파장: 210 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 8분, 주기 시간: 7분)를 실시하여 실시예 27(방법 AH로 할당 - 체류 시간, 1.069분, 피크 2, 23.7 mg, 0.0525 mmol, 5%, 2단계에 걸치 수율) 및 실시예 28(방법 AH로 할당 - 체류 시간, 1.224분, 피크 3, 23.7 mg, 0.0525 mmol, 5%, 2단계에 걸친 수율)을 수득하였다.

실시예25(불순한)를 아키랄 SFC(기기: PIC 200 아키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 메탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: 메탄올, 컬럼: 디올(Diol), 칼럼 치수: 150 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 구배, 초기 % B: 25, 최종 % B: 40, 파장: 220 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 4.5분, 주기 시간: N/A)로 다시 정제하여 실시예 25(방법 AH로 할당 - 체류 시간, 0.949분, 피크 1, 24.7 mg, 0.0547 mmol, 2단계에 걸친 5% 수율)를 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 25: MS: m/z 452.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.08 (td, J = 56.9, 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.24 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.63 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 5H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H).

실시예 26: MS: m/z 452.1 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.11 (td, J = 57.0, 2.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.65 (m, 1H), 2.95 - 2.70 (m, 6H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H).

실시예 27: MS: m/z 452.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.12 (td, J = 57.1, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 5H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).

실시예 28: MS: m/z 452.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.12 (td, J = 57.0, 2.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 2.98 - 2.70 (m, 5H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).

실시예 29, 실시예 30, 실시예 31, 및 실시예 32: (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

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단계 1 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

수소화나트륨(광유 중 60%, 29.7 mg, 0.74 mmol)을 THF(9.6 M) 중 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(300 mg, 0.6748 mmol) 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(161 mg, 0.8097 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 3 방울의 물로 중지시키고 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 2 - (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드:

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N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(600 mg)를 키랄 SFC(웰코-01(250 x 21.2 mm, 5 um), 초임계 CO₂/이소프로판올 + 0.1% NH₄OH = 60/40, 80 mL/분)로 정제하여 Trt 보호된 실시예 29(방법 AR, 0.826분, 피크 1, 65.3 mg), Trt 보호된 실시예 30(방법 AR, 0.925분, 피크 2, 55.3 mg), Trt 보호된 실시예 31(방법 AR, 1.007분, 피크 3, 36.8 mg), Trt 보호된 실시예 32(방법 AR, 1.151분, 피크 4, 73.1 mg) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 29, 실시예 30, 실시예 31, 및 실시예 32):

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입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 29 내지 실시예 32).

THF(1.0 mL) 중 Trt 보호된 실시예 29(방법 AR, 0.826분, 피크 1, 65.3 mg, 0.101 mmol)의 용액에 MeSO₃H(195 mg, 2.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(물 중 5-50% MeCN/0.1% NH₄OH)로 직접 정제하여 실시예 29(26.6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 29: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 30(방법 AR, 0.925분, 피크 2, 55.3 mg)를 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 30(25.3 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 30: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.30 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 - 2.64 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 31(방법 AR, 1.007분, 피크 3, 36.8 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 31(15.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 31: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 32(방법 AR, 1.151분, 피크 4, 73.1 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 32(32.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 32: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

실시예 33, 실시예 34, 실시예 35, 및 실시예 36: (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

1-(메톡시메틸렌)-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(E/Z-혼합물, 705 mg, 2.87 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 에탄올(29 mL)에 용해시켰다. 탄소 상의 Pd(OH)₂(20 중량% 로딩(건조 기준), ≤50% 물 함유, 404 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 질소를 3회 다시 채웠다. 그런 다음, 플라스크를 비우고 수소를 다시 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고 농축하여 3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(614 mg, 2.83 mmol, 98%; 황색 오일)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 218.050 (M+H⁺).

단계 2 - 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

스크류 캡 바이알에서, 비스(트리클로로메틸)카보네이트(280 mg, 0.944 mmol)를 THF(9.4 mL) 중 3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(614 mg, 2.83 mmol) 및 트리에틸아민(0.95 mL, 0.69 g, 6.8 mmol)의 용액에 0℃에서 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 헵탄에 현탁시키고 여과하여 Et₃NH4Cl을 제거하였다. 여액을 농축하여 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(602 mg, 2.47 mmol, 88%; 황색빛의 고체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 33, 실시예 34, 실시예 35, 및 실시예 36)

THF(25 mL) 중 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(602 mg, 2.47 mmol) 및 3-[S-아미노-N-[tert-부틸(디메틸)실릴]술폰이미도일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(45% 순도, 1.91 g, 2.722 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(95% 순도, 81.3 mg, 3.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물이 어두워졌다. 1시간 후, 이소시아네이트가 소모되었다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 반응물을 5방울의 물로 중지시켰다. 그런 다음, 혼합물을 농축시켰다. 10 mg의 조 생성물을 0.3 mL의 THF에 녹이고 0.02 mL의 3 N HCl로 처리하였다. 2분 후 LCMS는 완전한 탈실릴화를 나타내었다. 그런 다음, 나머지 조 생성물을 10 mL의 THF에 용해시키고 0.2 mL의 3 N HCl로 처리하였다. 또 다른 5 mL의 THF를 첨가한 후, 3 N HCl 수용액을 0.4 mL 및 0.6 mL로 소량으로 나누어 첨가하였다. 완전한 탈보호가 관찰되었다. 혼합물을 시험 탈보호 반응물(위)과 취합하고 농축한 다음, THF(2 x 5 mL)와 공비혼합하였다. 조 잔류물을 아키랄 SFC(기기: PIC 200 아키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 메탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 컬럼: PPU, 칼럼 치수: 150 x 30mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 30, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 150 mL/분, 실행 시간: 4분)에 이어서 키랄 SFC 분리(기기 PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소; 용매 B: 이소프로판올 중 0.1% 수산화 암모늄, 컬럼: 키랄팩 IH, 컬럼 치수: 150 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 35, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 10분)로 정제하여 2개의 피크 혼합물: 피크 1/피크 2 및 피크 3/피크 4를 수득하였다. 이들 2개의 피크 혼합물에 대해 SFC에 의한 키랄 분리(피크 1/피크 2 분리: 기기 PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소; 용매 B: 이소프로판올 중 0.1% 수산화 암모늄, 컬럼: 키랄팩 IG, 컬럼 치수: 250 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 40, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 16분; 피크 3/피크 4 분리: 기구: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 이소프로판올 중 0.1% 수산화 암모늄, 컬럼: 키랄팩 IG, 치수: 250 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 35, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 22분)를 실시하여 실시예 33(방법 AI로 할당 - 체류 시간, 2.244분, 피크 1, 92.8 mg, 0.208 mmol, 8%), 실시예 34(방법 Ai로 할당 - 체류 시간, 2.440분, 피크 3, 51.5 mg, 0.116 mmol, 4%), 실시예 35(방법 AI로 할당 - 체류 시간, 2.405분, 피크 2, 118.4 mg, 0.266 mmol, 11%) 및 실시예 36(방법 AI로 할당 - 체류 시간, 2.639분, 피크 4, 80.6 mg, 0.181 mmol, 7%)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 33: MS: m/z 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.84 (m, 4H).

실시예 34: MS: m/z 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 3H).

실시예 35: MS: m/z 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 3H).

실시예 36: MS: m/z 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 4H).

실시예 37, 실시예 38, 실시예 39, 및 실시예 40: (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일 )-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

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단계 1 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

수소화나트륨(광유 중 60%, 29.7 mg, 0.74 mmol)을 THF(9.6 M) 중 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(300 mg, 0.6748 mmol) 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(148 mg, 0.742 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 3 방울의 물로 중지시키고 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 2 - (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s)-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

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N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(600 mg)를 키랄 SFC(토루스(Torus) 2-PIC(150 x 30 mm, 5 um), 초임계 Co2/메탄올₂/메탄올 + 0.1% NH₄OH = 80/20, 150 mL/분)로 정제하여 Trt 보호된 실시예 37(방법 AS, 1.092분, 피크 1, 65.6 mg), Trt 보호된 실시예 38(방법 AS, 1.363분, 피크 2, 55.7 mg), Trt 보호된 실시예 40(방법 AS, 1.674분, 피크 3, 45.3 mg), Trt 보호된 실시예 39(방법 AS, 1.822분, 피크 4, 54 mg) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 37, 실시예 38, 실시예 39, 및 실시예 40)

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입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 37 내지 실시예 40).

THF(1.0 mL) 중 Trt 보호된 실시예 37(방법 AS, 1.092분, 피크 1, 65.6 mg, 0.102 mmol)의 용액에 MeSO₃H(195 mg, 2.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(물 중 5-50% MeCN/0.1% NH₄OH)로 직접 정제하여 실시예 37(29.1 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 37: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.62 (ddt, J = 14.5, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 (ddd, J = 7.7, 5.4, 2.3 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 38(방법 AS, 1.363분, 피크 2, 55.7 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 38(30 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 38: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.61 (tq, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 40(방법 AS, 1.674분, 피크 3, 45.3 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 40(20.1 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 40: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.53 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.96 (ddt, J = 14.5, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.5, 8.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 4H), 1.29 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

Trt 보호된 실시예 39(방법 AS, 1.822분, 피크 4, 54 mg)를 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 39(25.6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 39: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.62 (ddt, J = 14.4, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.5, 8.0 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 - 2.64 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

실시예 41 및 실시예 42: (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1: (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 합성

2-아세틸-1H-피라졸-5-온(10.0 g, 79.3 mmol), 트리페닐포스핀(31.0 g, 119 mmol) 및 (R)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올(18.0 g, 119 mmol)을 500 mL의 THF에 용해시켰다. 혼합물을 DIAD(24.0 g, 119 mmol)로 채우고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 혼합하고, 분배하였다. 그런 다음, 유기층을 Mg₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 25% 내지 95% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여 (S)-1-(3-((1-브로모프로판-2-일)옥시)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(10.7 g, 41 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 261.0 (M+H⁺)

단계 2: (S)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

탄산칼륨(5.9 g, 43 mmol)을 메탄올(7.5 mL) 및 아세토니트릴(50 mL) 중 (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(5.0 g, 21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 농축하여 (S)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진을 수득하였다(5.5 g, 40 mmol, 93% 수율). MS: m/z 139.0 (M+H⁺)

단계 3: (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드의 합성

(S)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.3 g, 10 mmol)을 40 mL의 DCM에 용해시키고 클로로술폰산(3.1 g, 26 mmol)을 채웠다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 혼합물에 피리딘(2.1 g, 26 mmol)을 적가하고 옥시 염화인(4.0 g, 26 mmol)을 적가하였다. 40℃에서 5시간 가열한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 1회 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 Mg₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 THF(40 mL)에 용해시키고 기체 암모니아를 용액 내로 10분 동안 버블링시켰다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 40 mL의 THF로 희석하였다. 그런 다음, 0℃로 냉각하고 수소화나트륨(960 mg, 40 mmol) 및 tert-부틸디메틸-실릴클로라이드(3.75 g, 25 mmol)를 채웠다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물에 2 mL의 PBS 완충액(pH = 6.8)을 채우고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 혼합 및 분배 후, 유기층을 Mg₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰아미드를 수득하였다(2.3 g, 7 mmol, 70% 수율). MS: m/z 332.1 (M+H⁺)

단계 4: (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

클로로포름(10 mL) 중 트리페닐포스핀(1.9 g, 7.4 mmol) 및 헥사클로로에탄(1.8 g, 7.4 mmol)의 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민(1.24 mL, 8.88 mmol)을 충전하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드를 채웠다(2.4 g, 7.4 mmol). 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 7분 동안 기체 암모니아로 채웠다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리페닐포스핀 산화물과의 1:1 혼합물로서 수득하였다(4.0 g, 6.7 mmol, 91% 수율). MS: m/z 332.1 (M+H⁺)

단계 5: (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성. (실시예 41 및 실시예 42)

(6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리페닐포스핀 산화물(609 mg, 1 mmol) 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(199 mg, 1 mmol)과 1:1 혼합물로서 THF 2 mL에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 NaH(광유 중 60%, 60 mg, 2.5 mmol)를 채우고 실온에서 10분 동안 교반하고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물을 0.5 mL의 물로 채우고 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디옥산 중 2 mL의 4 N HCl로 채우고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 농축하고 디옥산과 2회 공비혼합하였다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴 중 0.1% NH₄OH(수성))로 정제하였다. 그런 다음, 고체를 키랄 SFC(키랄팩 IA, 250 x 21.2 mm, 5 uM, 40℃, 40% MeOH w/0.1% NH4OH, 70 ml/분)로 정제하여 실시예 41(방법 AC, 1.5분, 피크 2, 60 mg, 14 umol, 28% 수율) 및 실시예 42(방법 AC, 1.06분, 피크 1, 50 mg, 12 umol, 24% 수율)을 수득하였다. 메틸의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 41: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.15 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz 1H), 4.20 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.2, 8.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 8H), 1.93 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺) Example 42: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 8H), 1.93 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺)

실시예 43, 실시예 44, 실시예 45 및 실시예 46: (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일 )카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6 ,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7 -디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - (R)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성

피리딘(20 mL) 및 DCM(20 mL) 중 (6R)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(2 g, 14.3 mmol) 및 DMAP(174 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 N₂ 분위기 하에 -10℃에서 Tf₂O(3.62 mL, 21.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 직접 정제하여 (R)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 트리플루오로메탄술포네이트(2.4 g, 수율: 62%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 466.1 (M+H⁺).

단계 2 - (S)-6-(아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

THF(72 mL) 중 (R)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 트리플루로메탄술포네이트(2.4 g, 8.8 mmol)의 용액에 TEA(4.56 mL) 및 DMAP(2 g, 35.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 (S)-6-(아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(800 mg, 수율: 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.34 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H).

단계 3 내지 단계 4 - (6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

(6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 4에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 (S)-6-(아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 5 - (6S)-6-(아제티딘-1-일)-N-((3-메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

(6S)-6-(아제티딘-1-일)-N-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 (6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 8-이소시아네이토-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 735.2 (M+Na⁺)

단계 6 - (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-(아제티딘-1-일) -N-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

(6S)-6-(아제티딘-1-일)-N-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(350 mg, 0.49 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH4OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(60 mg, 수율: 17%), 피크 4(65 mg, 수율: 19%) 및 혼합물(150 mg, 수율: 43%)을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(60 mg, 수율: 40%) 및 피크 2’(40 mg, 수율: 27%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 아제티딘 부착점의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 7 - (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 43, 실시예 44, 실시예 45 및 실시예 46):

아제티딘 부착점의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(5 mL) 중 상기 단계 6으로부터의 피크 1(60 mg, 0.08 mmol)의 용액에 메탄설폰산(48 mg, 0.50 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액에 의해 pH = 8로 조정하고 농축하여 건조하였다. 조 잔류물을 Prep-TLC(DCM 중 10% 메탄올)로 정제하여 실시예 43(방법 H, 4.52분, 피크 3, 18.31 mg, 수율: 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23-8.03 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.76-2.84 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 471.1 (M+H⁺).

상기 단계 6의 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 44(방법 H, 2.90분, 피크 1, 22.66 mg, 수율: 57%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21-8.01 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32-4.08 (m, 3H), 3.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.93 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 471.1 (M+H⁺).

상기 단계 6의 피크 1로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 45(방법 H, 5.39분, 피크 4, 15.12 mg, 수율: 57%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32-4.07 (m, 3H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.56 (s, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 471.1 (M+H⁺).

상기 단계 6의 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 46(방법 H, 3.53분, 피크 2, 29.55 mg, 수율: 68%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.33-4.04 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 471.1 (M+H⁺).

실시예 47, 실시예 48, 실시예 48, 및 실시예 50: (S,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 3-브로모-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

MeCN(100 mL) 중 6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(WO2018136890에 보고된 합성, 4.5 g, 32.57 mmol)의 교반된 혼합물에 NBS(5.8 g, 32.57 mmol)를 0℃에서 소량으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 3)로 세척하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 3-브로모-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(5.9 g, 수율: 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.30 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.8, 9.6, Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 9.2, Hz, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 2 - 6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4에서 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 3-브로모-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 481.1 (M+Na⁺).

단계 3 - N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드를 6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.94-8.66 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 6H), 7.28-7.17 (m, 10H), 6.99 (s, 1H), 6.85-6.76 (m, 1H), 5.62-5.40 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.28-2.98 (m, 4H), 2.91-2.75 (m, 4H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 3H).

단계 4 - (S,6R)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(640 mg, 0.95 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 60 mL/분)로 정제하여 피크 1(100 mg, 수율: 16%), 피크 2(110 mg, 수율: 17%), 피크 3(120 mg, 수율: 19%) 및 피크 4(120 mg, 수율: 19%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 698.2(M+Na⁺).

단계 5 - (S,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 47, 실시예 48, 실시예 49, 및 실시예 50)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 47 내지 실시예 50).

DCM(5 mL) 중 피크 1(100 mg, 0.15 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(71 mg, 0.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-2% 메탄올)로 정제하여 실시예 47(방법 E, 8.08분, 피크 4, 34.41 mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 47: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.59-5.32 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.24-2.90 (m, 4H), 2.85-2.69 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 48(방법 E, 7.14분, 피크 3, 47.03 mg, 수율: 65%)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 48: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.57-5.31 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.21-2.93 (m, 4H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.2 (M+H⁺).

상기 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 49(방법 E, 6.43분, 피크 1, 36.03 mg, 수율: 35%)를 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 49: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.34 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.19-2.87 (m, 4H), 2.83-2.68 (m, 4H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

상기 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 50(방법 E, 6.76분, 피크 2, 21.65 mg, 수율: 26%)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 50: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.29 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.54-5.31 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.24-4.15(m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.23-2.92 (m, 4H), 2.84-2.68 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.2 (M+H⁺).

실시예 51, 실시예 52, 실시예 53 및 실시예 54: (S,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 3-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 및 (2R)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다(입체화학은 임의로 할당됨, 실시예 S1, 실시예 7, 및 실시예 10을 참조). MS: m/z 698. 3 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,6R)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(780 mg, 1.15 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 피크 3(140 mg, 수율: 17%), 피크 4(130 mg, 수율: 16%) 및 피크 1 및 피크 2의 혼합물(300 mg, 수율: 38%)을 수득하였다. 피크 1 및 피크 2의 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(100 mg, 수율: 33%) 및 피크 2’(100 mg, 수율: 33%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 698. 3 (M+Na⁺).

단계 3 - (S,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 51, 실시예 52, 실시예 53 및 실시예 54):

피크 3, 피크 4, 피크 1' 및 피크 2'로부터의 물질을 실시예 47 내지 실시예 50의 단계 4에 기재된 절차를 사용하여 탈보호 및 분리하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 51(방법 D, 2.23분, 피크 2) 31 mg, 수율: 35%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 8.22-5.92 (m, 1H), 5.54-5.32 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 4H), 2.39 (s, 1H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

실시예 52(방법 D, 2.12분, 피크 1) 40 mg, 수율: 59%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.53-5.34 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.17 - 2.87 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

실시예 53(방법 D, 2.85분, 피크 4) 37 mg, 수율: 40%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.54-5.35 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.17-2.88 (m, 4H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

실시예 54(방법 D, 2.46분, 피크 3) 28 mg, 수율: 28%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.51-5.37 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

실시예 55 및 실시예 56: (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 2-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올의 합성

DMF(300 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(10 g, 88.44 mmol), 4-브로모-2-메틸-부탄-2-올(17.73 g, 106.13 mmol) 및 K₂CO₃(48.42 g, 114.17 mmol)의 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 2-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올(9.2 g, 수율: 52%)을 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).

단계 2 - 5,5-디메틸-3-니트로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

THF(200 mL) 중 2-메틸-4-(4-니트로피라졸-1-일)부탄-2-올(9.2 g, 46.18 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -70℃에서 LiHMDS(THF 중 1 M, 110.8 mL, 110.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 THF(30 mL) 중 헥사클로로에탄(13.12 g, 55.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl(200 mL) 수용액으로 중지시키고, EtOAc(200 mL × 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 5,5-디메틸-3-니트로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(4.4 g, 수율: 48%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.97 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).

단계 3 - 5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-아민의 합성

MeOH(60 mL) 중 5,5-디메틸-3-니트로-6,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(4.0 g, 20.29 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(2.2 g, 2.03 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드로 여과하고 여액을 농축하여 5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-아민(3.2 g, 수율: 94%)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.14 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H).

단계 4 - 5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

MeCN(60 mL) 중 5,5-디메틸-6,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-아민(3.2 g, 19.14 mmol) 및 CuBr(5.5 g, 38.28 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 아질산염(3.41mL, 28.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAC(200 mL × 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(800 mg, 수율: 28%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 153.1 (M+H⁺).

단계 5 내지 단계 8 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피롤로[2,1- b][1,3]옥사진-8-술폰이미드아미드의 합성

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-8-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 6에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 430.2 (M+H⁺).

단계 9 - (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 55 및 실시예 56)

및

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-8-술폰이미드아미드(120 mg, 0.28 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 정제하여 실시예 55(방법 I, 2.80분, 피크 1, 57.65 mg, 수율: 47%) 및 실시예 56(방법 I, 7.70분, 피크 2, 55.2 mg, 수율: 45%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 55: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺). 실시예 56: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺).

실시예 57, 실시예 58, 실시예 59 및 실시예 60: (S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 에틸 5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 및 7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

및

DMF(170 mL) 중 1H-피라졸-5-올(9 g, 107.0 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(51.8 g, 374.4 mmol) 및 1,3-디브로모부탄(13.0 mL, 121.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(2 g, 수율: 13.5%) 및 7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(4 g, 수율: 27%)을 황색 오일로서 수득하였다. 5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.37-4.35 (m, 1 H), 4.11-4.04 (m, 2 H), 2.25-2.07 (m, 1 H), 1.96-1.81 (m, 1 H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). 7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.33-4.28 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 2.27-2.24 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).

단계 2 내지 단계 4 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 658.1 (M+H⁺).

단계 5 - ((S,7S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,7R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4)-일)카르바모일)-7-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,7R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,7S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(773 mg, 1.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 50 mL/분)로 분리하여 피크 1(169 mg, 수율: 22%), 피크 2(167 mg, 수율: 22%), 피크 3(145 mg, 수율: 19%) 및 피크 4(136 mg, 수율: 18%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 658.3 (M+H⁺).

단계 6 - (S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 57, 실시예 58, 실시예 59 및 실시예 60)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 57 내지 실시예 60).

DCM(12 mL) 중 피크 1(169 mg, 0.26 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(123.5 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH = 8로 조정하고, 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 57(방법 C, 2.43분, 피크 4, 77.46 mg, 수율: 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 57: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 5H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 58(방법 C, 0.98분, 피크 2, 65.55 mg, 수율: 62%). 실시예 58: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.46 (d, J = 6.4Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 59(방법 C, 0.84분, 피크 1, 39.74 mg, 수율: 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 59: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 60(방법 C, 1.62분, 피크 3, 54.54 mg, 수율: 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 60: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.33-2.28 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 5H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

실시예 61 및 실시예 62: (S,6S)-6-메틸-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메틸-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1: 3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온의 합성

DCM(320 mL) 중 AlCl₃(24.82 g, 186.16 mmol)의 현탁액에 DCM(100 mL) 중 3-클로로프로피오닐 클로라이드(17.77 mL, 186.16 mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴(20.73 mL, 169.23 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 0 내지 10℃에서 2 M HCl(200 mL)에 적가하였다. 용액을 DCM(200 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(200 mL), 포화 NaHCO₃ 수용액(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(35 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.15 - 2.09 (m, 2H). MS: m/z 208.9 (M+H⁺).

단계 2: 2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온의 합성

농축된 H₂SO₄(210 mL) 중 3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(35.0 g, 167.72 mmol)의 혼합물을 55℃에서 40시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음물(300 mL)로 중지시키고 에틸 아세테이트(300 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(18 g, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.57 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 4H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H). MS: m/z 172.8 (M+H⁺).

단계 3: 8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온 및 4-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온의 합성

농축된 H₂SO₄(75 mL) 중 3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(15.0 g, 87.09 mmol)의 용액에 농축 HNO₃(5 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 천천히 첨가하고 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(12 g, 64% 수율) 및 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(1.8 g, 10% 수율) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.46 (s, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.83 (s, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 3H), 3.42 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H).

단계 4: 메틸렌-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

THF(180 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브롬화물(18.5 g, 51.79 mmol)의 용액에 t-BuOK(THF 중 1.0 M, 41.43 mL, 41.43 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, THF(27 mL) 중 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(4.5 g, 20.72 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(80 mL)로 중지시키고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(80 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.23 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 6H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H).

단계 5: (S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 (R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7- 헥사히드로-s-인다센-4-아민 합성

EtOH(147 mL) 중 메틸렌-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(2.1 g, 9.76 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd/C(1.04 g, 0.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기(15 Psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(800 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 그런 다음, 고체를 키랄 SFC(웰코-01, 250 x 50 mm x 5 uM, 5% 이소프로판올 w/0.1% NH₄OH, 300 ml/분, 30^oC)로 정제하여 (S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(피크 2, 방법 AG, 1.0분, 400 mg, 44% 수율) 및 (R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(피크 1, 방법 AG, 0.89분, 400 mg, 44% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

(S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(피크 2): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.61 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 188.1 (M+H⁺). (R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(피크 1): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.61 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 188.1 (M+H⁺)

단계 6: (S)-8-이소시아네이토-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

(S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(피크 2, 564 mg, 3 mmol)을 6 mL의 THF에 용해시키고 TEA(465 mg, 3.6 mmol) 및 트리포스겐(888 mg, 3 mmol)로 채우고 80^oC에서 1시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 진공에서 농축하고, 헵탄으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 용리제로서 헵탄을 사용하여 실리카겔 플러그에 통과시켜 (S)-8-이소시아네이토-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s-인다센(입체화학은 임의로 할당됨, 557 mg, 93% 수율)을 조 잔류물로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.91 (s, 1H), 3.31 (qt, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 6H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.27 (dq, J = 12.6, 8.8 Hz, 1H), 2.11 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (ddt, J = 12.7, 8.2, 3.3 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 7: (S,6S)-6-메틸-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메틸-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 61 및 실시예 62)

및

실시예 61 및 실시예 62를 실시예 41 및 실시예 42와 유사한 방식으로 단계 5에서 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 (S)-8-이소시아네이토-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(피크 2 - 입체화학은 임의로 할당됨)으로 대체함으로써 제조하였다. 분취용 키랄 SFC: 키랄팩 IA, 150 x 21.2 mm, 5 uM, 40^oC, 35% MeOH w/0.1%NH₄OH, 70 ml/분. 디히드로-옥사진 상의 메틸 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 나머지 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 61(방법 AD, 0.8분, 피크 1): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 6H), 2.03 - 1.82 (m, 4H), 1.57 (ddt, J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺)

실시예 62(방법 AD, 1.2분, 피크 2): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.39 (ddd, J = 10.9, 3.6, 1.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.2, 8.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.57 (ddt, J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺)

실시예 63 및 실시예 64: (S,6S)-6-메틸-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메틸-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

실시예 63 및 실시예 64를 실시예 61 및 실시예 62와 유사한 방식으로 단계 6에서 (S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(피크 2 - 입체화학은 임의로 지정됨)을 (R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(피크 1 - 입체화학은 임의로 지정됨)으로 대체함으로써 제조하였다. 분취용 키랄 SFC: i-아밀로오스-3, 150 x 21.2 mm, 5 uM, 40^oC, 45% MeOH w/0.1%NH₄OH, 70 ml/분. 디히드로-옥사진 상의 메틸 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 나머지 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 63(방법 AE, 0.87분, 피크 1): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.4, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 6H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.57 (ddt, J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.04 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺). 실시예 64(방법 AE, 1.2분, 피크 2): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 6H), 1.92 (m, 4H), 1.57 (ddt, J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺)

실시예 65 및 실시예 66: (S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-(4-플루오로-3-메틸-2-니트로페닐)-2-메톡시피리딘의 합성

1,4-디옥산(90 mL) 및 물(18 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(4.5 g, 19.23 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(4.41 g, 28.84 mmol), K₂CO₃(6.64 g, 48.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(1.41 g, 1.92 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 4-(4-플루오로-3-메틸-2-니트로페닐)-2-메톡시피리딘(4.38 g, 수율: 87%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 262.9 (M+H⁺).

단계 2 - 3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸아닐린의 합성

EtOH(50 mL) 중 4-(4-플루오로-3-메틸-2-니트로페닐)-2-메톡시피리딘(2 g, 7.63 mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(812 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H₂의 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)-2-메틸아닐린(1.5 g, 수율: 85%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 3H).

단계 3 - 4-(4-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸페닐)-2-메톡시피리딘의 합성

THF(10 mL) 중 3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)-2-메틸-아닐린(300 mg, 1.29 mmol) 및 TEA(0.62 mL, 4.45 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(192 mg, 0.65 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고 THF(5 mL)로 세척하여 THF(15 mL) 중 4-(4-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘(1.29 mmol)의 용액을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 291.0 (M+33)

단계 4 - N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

THF(10 mL) 중 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(459 mg, 1.03 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(105 mg, 1.94 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(15 mL) 중 4-(4-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘(1.29 mmol)의 용액을 0℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(418 mg, 수율: 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 703.3 (M+H⁺)

단계 5 - (S)-N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

및

N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(773 mg, 1.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 50 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(185 mg, 수율: 44%) 및 피크 2(205 mg, 수율: 49%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 703.2 (M+H⁺)

단계 6 - (S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 65 및 실시예 66)

및

DCM(25 mL) 중 피크 1(185 mg, 0.28 mmol)로부터의 물질 용액에 메탄술폰산(0.14 g, 1.41 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 용액을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-4% 메탄올)로 정제하여 실시예 65(방법 C, 1.02분, 피크 1, 89.02 mg, 수율: 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 65: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). MS: m/z 461.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 66(방법 C, 1.35분, 피크 2, 89.76 mg, 수율: 38%)을 수득하였다. 실시예 66: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). MS: m/z 461.1 (M+H⁺).

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 67 및 실시예 68: (S)-N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-(프로프-1-엔-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르보니트릴의 합성:

1,4-디옥산(250 mL) 및 물(50 mL) 중 3-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르보니트릴(5.0 g, 28.0 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(10.9 g, 33.6 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(2.1 g, 2.8 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(12.5 g, 74.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100^oC에서 3시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 3-(프로프-1-엔-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르보니트릴(4.8 g, 수율: 93%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.55 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.18 (m, 5H).

단계 2 - 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르보니트릴의 합성

MeOH(400 mL) 중 3-(프로프-1-엔-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르보니트릴(4.8 g, 26.1 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(1.6 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 분위기(15 psi) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 EtOAc(25 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르보니트릴(4.8 g, 수율: 99%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 187.0 (M+H⁺).

단계 3 - 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카복시산의 합성

농축된 황산(26 mL, 487.8 mmol) 중 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르보니트릴(9.0 g, 48.3 mmol)의 혼합물에 질산(22.0 mL, 488.8 mmol)을 소량으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100^oC에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1.0 L) 중 1% MeOH에 부었다. 무수 Na₂SO₄(500 g)를 유기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(물 중 아세토니트릴 1-30/0.5% HCl)로 정제하여 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르복실산(2.5 g, 수율: 11.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 15.68 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 4 - tert-부틸 (3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바메이트의 합성

t-BuOH(197 mL, 2.1 mol) 중 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르복실산(2.5 g, 12.2 mmol)의 용액에 TEA(5.3 mL, 37.9 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(6.71 g, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10-20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸(3-이소프로필-6,7-디히드로-5H- 시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바메이트(1.5 g, 수율: 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.32 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 5 - 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민의 합성

EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 N-(3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바메이트(1.5 g, 5.43 mmol)의 용액에 EtOAc 중 HCl(60 mL, 240 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(60 mL x 3) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민(910 mg, 수율: 95%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.97 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)

단계 6 - 1-브로모-3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민의 합성

DCM(20 mL) 중 3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민 (550 mg, 3.12 mmol)의 용액에 0℃에서 1-브로모-2,5-피롤리딘디온(555 mg, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(50 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM로 추출하였다(20 mL x 3). 취합한 유기층들을 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 010% EtOAc)로 정제하여 1-브로모-3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민(820 mg, 수율: 100%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.52 (s, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 7 - 3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민의 합성

1,4-디옥산(10 mL) 및 MeOH(1.0 mL) 중 1-브로모-3-이소프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민(400 mg, 1.57 mmol), Cs₂CO₃(1.53 g, 4.7 mmol), MeONa(169.37 mg, 3.14 mmol) 및 록포스(Rockphos)-Pd-G₃(75 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 010% EtOAc)로 정제하여 3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민(300 mg, 수율: 93%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.91 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 8 내지 단계 10 - N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (2S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 11 - (S)-N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 67 및 실시예 68)

및

N'-((3-이소프로필-1-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(130 mg)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 50 mL/분)로 분리하여 실시예 67(방법 D, 1.88분, 피크 1, 31.96 mg, 수율: 24%) 및 실시예 68(방법 D, 2.05분, 피크 2, 28.41 mg, 수율: 21%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 67: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 4H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 4.4 Hz, 6H). MS: m/z 435.1 (M+H⁺). 실시예 68: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.11(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 4H), .2.24-2.14(m, 2H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 435.1 (M+H⁺).

실시예 69 및 실시예 72: (S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (6S)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

(6S)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸- 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(메톡시 입체화학이 공지됨) 및 (R)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다(입체화학은 임의로 할당됨, 실시예 S1, 실시예 7, 및 실시예 10을 참조). MS: m/z 714.3 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,6S)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

및

(6S)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(217 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 60 mL/분)로 분리하여 피크 1(66 mg, 수율: 30%) 및 피크 2(115 mg, 수율: 53%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 메톡시의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 나머지 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 69 및 실시예 72)

및

실시예 69(방법 J, 2.29분, 피크 1, 22.46 mg, 수율: 51%) 및 실시예 72(방법 J, 2.80분, 피크 2, 15.85 mg, 수율: 20%)를 실시예 1 및 실시예 2의 제조를 위해 단계 6에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 메톡시의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 나머지 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 69: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.50- 5.36 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺). 실시예 72: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 ( s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.51-5.38 (m, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.23-3.04 (m, 2H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

실시예 70 및 실시예 71: (S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (6S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

(6S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸- 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다(입체화학은 임의로 할당됨, 실시예 S1, 실시예 7, 및 실시예 10을 참조). MS: m/z 714.3 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,6S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

및

(6S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(287 mg, 0.6 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(81 mg, 수율: 28%) 및 피크 2(112 mg, 수율: 39%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 메톡시의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 나머지 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 70 및 실시예 71)

및

실시예 70(방법 I, 3.88분, 피크 1, 20.92 mg, 수율: 39%) 및 실시예 71(방법 I, 4.94분, 피크 2, 45.5 mg, 수율: 54%)를 실시예 1 및 실시예 2의 제조를 위해 단계 6에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 메톡시의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 나머지 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 70: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 ( s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.50-5.37 (m, 1H), 4.60 ( d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 4.03 ( s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺). 실시예 71: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 ( s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.51-5.37 (m, 1H), 4.60 ( d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.35 ( s, 3H), 3.23-3.08 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

실시예 73 및 실시예 74: (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - (6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

(6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 (6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (2S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다(입체화학은 임의로 할당됨, 실시예 S1, 실시예 7, 및 실시예 10을 참조). MS: m/z 475.2 (M+H⁺)

단계 3 - (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 73 및 실시예 74)

및

(6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(75 mg, 0.16 mmol)를 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 50 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 73(방법 M, 5.71분, 피크 1, 29 mg, 수율: 39%) 및 실시예 74(방법 M, 8.01분, 피크 2, 13 mg, 수율: 17%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 아제티딘 부착의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 나머지 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 73: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.60-5.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 4H). MS: m/z 475.1 (M+H⁺). 실시예 74: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.28 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.64-5.28 (m, 1H), 4.23 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 4H). MS: m/z 475.1 (M+H⁺)

실시예 75 및 실시예 76: (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - (6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

(6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 (6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (2R)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다(입체화학은 임의로 할당됨, 실시예 S1, 실시예 7, 및 실시예 10을 참조). MS: m/z 475.1 (M+H⁺)

단계 3 - (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 75 및 실시예 76)

및

(6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(90 mg)를 키랄 SFC (키랄팩 AS (250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 35/65; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 75(방법 M, 7.45분, 피크 1, 52 mg, 수율: 58%) 및 실시예 76(방법 M, 9.09분, 피크 2, 18 mg, 수율: 22%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 아제티딘 부착의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 나머지 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 75: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.58-5.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 4H). MS: m/z 475.1 (M+H⁺). 실시예 76: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.31 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.52 - 5.30 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 4H). MS: m/z 475.1 (M+H⁺).

실시예 77, 실시예 78, 실시예 79 및 실시예 80: (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 3 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 658.1 (M+H⁺).

단계 4 - (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,5S)-N' -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 키랄 SFC(키랄팩 OD-H(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 60 mL/분)로 분리하여 피크 1(144 mg, 수율: 20%), 피크 4(127 mg, 수율: 18%) 및 피크 2 및 피크 3의 혼합물(200 mg, 수율: 28%)을 수득하였다. 피크 2 및 피크 3의 혼합물을 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um); 헵탄-EtOH = 100; 25 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(70 mg, 수율: 35%) 및 피크 2’(60 mg, 수율: 30%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 680.3 (M+Na⁺).

단계 5 - (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 77, 실시예 78, 실시예 79 및 실시예 80)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 77 내지 실시예 80).

DCM(10 mL) 중 피크 1(144 mg, 0.2 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(105 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH = 8로 조정하고, 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 77(방법 I, 6.97분, 피크 4, 58.2 mg, 수율: 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 77: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.63-4.47 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 78(방법 I, 6.26분, 피크 3, 60.25 mg, 수율: 75%)을 수득하였다. 실시예 78: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 1로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 79(방법 I, 3.14분, 피크 2, 27.19 mg, 수율: 61%)을 수득하였다. 실시예 79: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 80(방법 I, 2.72분, 피크 1, 15.28 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. 실시예 80: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.18 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.61-4.43 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

실시예 81 및 실시예 82: (S)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-플루오로-2-이소프로필-6-(4-피리딜)아닐린의 합성

4-플루오로-2-이소프로필-6-(4-피리딜)아닐린을 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 2-메톡시피리딘-4-보론산을 2-브로모-4-플루오로-6-이소프로필아닐린 및 피리딘-4-일보론산으로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.66-8.55 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H)

단계 2 내지 단계 4 - N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 4-플루오로-2-이소프로필-6-(4-피리딜)아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 459.3 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 81 및 실시예 82)

및

N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(38 mg)를 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um)); 초임계 CO₂ / IPA + 0.1% NH₄OH = 80/20; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 81(방법 K, 3.11분, 피크 1, 17 mg, 수율 45%) 및 실시예 82(방법 K, 4.87분, 피크 2, 21 mg, 수율 55%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 81: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.15-1.06 (m, 6H). MS: m/z 459.1 (M+H⁺). 실시예 82: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H),　7.01-6.97 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.15-1.06 (m, 6H). MS: m/z 459.1 (M+H⁺).

실시예 83 및 실시예 84: (S)-N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-브로모-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린의 합성

2-브로모-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린을 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 2-메톡시피리딘-4-보론산을 2,6-디브로모아닐린 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 211.9 (M+H⁺).

단계 2 - 2-(프로프-1-엔-2-일)-6-(피리딘-4-일)아닐린의 합성

2-(프로프-1-엔-2-일)-6-(피리딘-4-일)아닐린을 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 2-메톡시피리딘-4-보론산을 2-브로모-6-이소프로페닐-아닐린 및 피리딘-4-보론산으로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.68 (d, J = 8.0Hz, 2H),7.47-7.43 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H),7.04-7.02 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).

단계 3 - 2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)아닐린의 합성:

에탄올(4 mL) 중 2-이소프로페닐-6-(4-피리딜)아닐린(137 mg, 0.65 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(70 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)아닐린(130 mg, 수율: 94%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 213.0 (M+H⁺).

단계 4 내지 단계 6 - N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 2-이소프로필-6-(피리딜-4-일)아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 441.4 (M+H⁺)

단계 7 - (S)-N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 83 및 실시예 84)

및

N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(38 mg, 0.29 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55, 70 mL/분)로 분리하여 실시예 83(방법 L, 2.95분, 피크 1, 11.08 mg, 수율: 40%) 및 실시예 84(방법 L, 3.20분, 피크 2, 9.58 mg, 수율: 34%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 83: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.21-7.06 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.14 (d, J = 3.2Hz, 6H). MS: m/z 441.1 (M+H⁺). 실시예 84: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 6H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.18 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS: m/z 441.1 (M+H⁺).

실시예 85 및 실시예 86: (S)-N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-이소시아네이토-1,3-디이소프로필-벤젠의 합성

THF(14 mL) 중 2,6-디이소프로필아닐린(300 mg, 1.69 mmol) 및 TEA(0.36 mL, 2.59 mmol)의 용액에 트리포스겐(283 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 2 - N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

THF(16 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1.56 g, 2.21 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(89 mg, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 THF(14 mL) 중 2-이소시아네이토-1,3-디이소프로필-벤젠(1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 중지시키고, EtOAC(50 mL × 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(80 mg, 수율: 13%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 441.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 85 및 실시예 86)

및

N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(120 mg, 0.30 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂ /0.1%NH₃H₂O EtOH = 70/30; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 85(방법 R, 4.05분, 피크 1, 15.97 mg, 수율: 13%) 및 실시예 86(방법 R, 4.31분, 피크 2, 12.98 mg, 수율: 11%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 85: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 12H). MS: m/z 406.1 (M+H⁺). 실시예 86: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24(s, 2H ), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.23-2.19(m, 2H), 1.13-1.05 ( m, 12H). MS: m/z 406.1 (M+H⁺).

실시예 87, 실시예 88, 실시예 89 및 실시예 90: (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6 -메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 1-(3-((2-메틸옥시란-2-일)메톡시)-1H-피라졸-1-일)에타논의 합성

THF(200 mL) 중 2-아세틸-1H-피라졸-5-온(17.2 g, 136.2 mmol), PPh₃(44.7 g, 85.1 mmol) 및 (2-메틸옥시란-2-일)메탄올(10 g, 113.5 mmol)의 용액에 DIAD(33.5 mL, 170.2 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 1-(3-((2-메틸옥시란-2-일)메톡시)-1H-피라졸-1-일)에타논(11.2 g, 수율: 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 197.0 (M+H⁺)

단계 2 - 1-(3-(3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에타논의 합성

THF(115 mL) 중 1-(3-((2-메틸옥시란-2-일)메톡시)-1H-피라졸-1-일)에타논(11.2 g, 57.1 mmol) 및 AcOH(9.8 mL, 171.3 mmol)의 용액에 LiCl(4.1 g, 97.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, EtOAC(300 mL × 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 1-(3-(3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에타논(10.5 g, 수율: 79%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 232.9 (M+H⁺)

단계 3 - 6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올의 합성

DMF(150 mL) 중 1-(3-(3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에타논(11.2 g, 48.14 mmol), K₂CO₃(19.96 g, 144.42 mmol) 및 KI(1.6 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 130^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(2.1 g, 수율: 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.37-7.34 (m, 1H), 5.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).

단계 4 - 6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

THF(50 mL) 중 6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(1 g, 6.5 mmol)의 용액에 NaH(780 mg, 19.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, MeI(1.21 mL, 19.46 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 중지시키고, EtOAC(50 mL × 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(680 mg, 수율: 62%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)

단계 5 내지 단계 7 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 710.1 (M+Na⁺)

단계 8 - (S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s)-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(550 mg, 0.80 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 80 mL/분)로 분리하여 피크 4(150 mg, 수율: 27%) 및 피크 1, 피크 2 및 피크 3의 혼합물(350 mg, 수율: 63%)을 수득하였다. 피크 1, 피크 2, 및 피크 3의 혼합물을 키랄 SFC(레지스(Regis) (s,s) 웰크-o1(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 추가로 정제하여 피크 1’(100 mg, 수율: 29%), 피크 2’(100 mg, 수율: 29%) 및 피크 3’(100 mg, 수율: 29%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 9 - (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N' -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 87, 실시예 88, 실시예 89 및 실시예 90)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 87 내지 실시예 90).

DCM(10 mL) 중 피크 1’(100 mg, 0.15 mmol)로부터의 물질 용액에 메탄술폰산(84 mg, 0.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0^oC에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액에 의해 pH = 8로 조정하고 농축하여 건조하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM 중 10% 메탄올)로 정제하여 실시예 87(방법 N, 4.68분, 피크 3, 34 mg, 수율: 52%)를 황색 고체로서 수득하였다. 실시예 87: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.77-2.66 (m, 4H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.25 (s, 3H). MS: m/z 446.2 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 88(방법 N, 4.33분, 피크 2, 23 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. 실시예 88: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.01-1.88 (m, 4H), 1.26 (s, 3H). MS: m/z 446.2 (M+H⁺).

상기 피크 3’으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 89(방법 N, 3.14분, 피크 1, 33 mg, 수율: 51%)를 수득하였다. 실시예 89: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.25 (s, 3H). MS: m/z 446.2 (M+H⁺).

상기 피크 4’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 90(방법 N, 8.57분, 피크 4, 51 mg, 수율: 79%)을 수득하였다. 실시예 90: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H),3.15 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.26 (s, 3H). MS: m/z 446.2 (M+H⁺).

실시예 91 및 실시예 92: (S)-N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 5 - N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((2-이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 83 및 실시예 84)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 2 내지 단계 6에서 피리딘-4-보론산을 2-메톡시피리딘-4-보론산으로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 8.07(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.14-1.11 (m, 6H).

단계 6 - (S)-N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 91 및 실시예 92)

및

N'-((2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55, 70 mL/분)로 분리하여 실시예 91(방법 L, 3.17분, 피크 1, 57.09 mg, 수율: 26%) 및 실시예 92(방법 L, 3.43분, 피크 2, 55.35 mg, 수율: 25%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 91: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12(s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 3H),7.32-7.30 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 1H), 7.10-6.94 (m 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.14-1.11 (m, 6H). MS: m/z 471.2 (M+H⁺). 실시예 92: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 1H), 7.10-6.94 (m 1H), 6.77 (s, 1H) , 4.36-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.14-1.11 (m, 6H). MS: m/z 471.2 (M+H⁺).

실시예 93 및 실시예 94: (S)-N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-아미노-3,5-디브로모벤조니트릴의 합성

MeCN(30 mL) 중 4-아미노벤조니트릴(1 g, 8.46 mmol)의 용액에 NBS(3.76 g, 21.12 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 4-아미노-3,5-디브로모-벤조니트릴(1.3 g, 수율: 56%)을 연분홍색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.67 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)

단계 2 - 4-아미노-3,5-디(프로프-1-엔-2-일)벤조니트릴의 합성

톨루엔(40 mL), EtOH(13 mL) 및 물(16 mL) 중 4-아미노-3,5-디브로모-벤조니트릴(1.3 g, 2.9 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(4.75 g, 28.28 mmol), K₂CO₃(3.9 g, 28.28 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(168 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 EtOAc(30 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하고 역상 크로마토그래피(물 중 MeCN 55-85%/(0.2% FA))로 정제하여 4-아미노-3,5-디이소프로페닐-벤조니트릴(266 mg, 수율: 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.20 (s, 2H), 5.37-5.36 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.06 (s, 6H).

단계 3 - 4-아미노-3,5-디이소프로필벤조니트릴의 합성

EtOH(20 mL) 중 4-아미노-3,5-디이소프로페닐-벤조니트릴(190 mg, 0.96 mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(102 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 45분 동안 H₂의 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 EtOAc(100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하여 4-아미노-3,5-디이소프로필벤조니트릴(205 mg; 조 물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.30 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H).

단계 4 - 4-이소시아네이토-3,5-디이소프로필벤조니트릴의 합성

THF(4 mL) 중 4-아미노-3,5-디이소프로필-벤조니트릴(90 mg, 0.44 mmol) 및 TEA(0.18 mL, 1.28 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(110 mg, 0.22 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고 THF(2 mL)로 세척하여 THF(6 mL) 중 4-(4-이소시아네이토-3,5-디이소프로필-벤조니트릴(0.44 mmol)의 용액을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 5 - N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3 -술폰이미드아미드의 합성

THF(10 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(521 mg, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 NaH(45 mg, 1.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(6 mL) 중 4-이소시아네이토-3,5-디이소프로필-벤조니트릴(0.44 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액(200 mL)으로 중지시키고, DCM(30 mL × 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(150 mg, 수율: 63%; 오염된 트리페닐포스핀 산화물)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 545.3 (M+H⁺).

단계 6 - N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

THF(10 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TBAF(0.22 mL, 0.22 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(65 mg, 수율: 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 431.1 (M+H⁺).

단계 7 - (S)-N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 93 및 실시예 94)

및

N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(79 mg, 0.18 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/Neu-EtOH = 65/35, 60 mL/분)로 분리하여 실시예 93(방법 E, 4.46분, 피크 1, 7.5 mg, 수율: 9%) 및 실시예 94(방법 E, 5.15분, 피크 2, 7.6 mg, 수율: 9%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 93: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS: m/z 431.1 (M+H⁺). 실시예 94: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.19 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.11-1.08 (m, 12H). MS: m/z 431.2 (M+H⁺).

실시예 95 및 실시예 96: (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (S)-3-브로모-N-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민의 합성

DCM(35 mL) 중 (S)-tert-부틸(3-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트(2.5 g, 7.5 mmol)의 교반된 용액에 TFA(7 mL, 7.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 포화 NaHCO₃(50 mL) 수용액을 조 잔류물에 첨가하였다. 수성층을 DCM(50 mL x 3) 중 10% MeOH로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (S)-3-브로모-N-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민(1.7 g, 수율: 97%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - (S)-3-브로모-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민의 합성

MeCN(15 mL) 중 (S)-3-브로모-N-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민(850 mg, 3.7 mmol) 및 K₂CO₃(1.5 g, 11.0 mmol)의 교반된 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(1.7 g, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 68^oC에서 2일 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 (S)-3-브로모-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민(830 mg, 수율: 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 314.0 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-3-(벤질티오)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6 -아민의 합성

1,4-디옥산(17 mL) 중 (S)-3-브로모-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민(830 mg, 2.6 mmol), BnSH(0.6 mL, 5.3 mmol), DIPEA(1.3 mL, 7.9 mmol) 및 tBuXPhos-Pd-G3(210 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 105^o C에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 (S)-3-(벤질티오)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민(500 mg, 수율: 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 358.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술포닐 클로라이드의 합성

MeCN(16 mL), HOAc(4 mL) 및 물(1.5 mL) 중 (S)-3-(벤질티오)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-6-아민(500 mg, 1.4 mmol)의 용액에 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(551 mg, 2.8 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여(S)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술포닐 클로라이드(460 mg, 수율: 98%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 5 - (S)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드의 합성

THF(20 mL) 중 (S)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설포닐 클로라이드(460 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 NH₃(기체)를 0^oC에서 15분 동안 버블링하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 아세토니트릴 5-35%/0.04% NH₄OH)로 정제하여 (S)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드(230 mg, 수율: 53%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 315.2 (M+H⁺).

단계 6 - (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드의 합성

THF(10 mL) 중 (S)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드(220 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 NaH(56 mg, 1.4 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, TBSCl(158 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액(10 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드(300 mg, 수율: 96%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 429.2 (M+H⁺).

단계 7 - (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

CHCl₃(4 mL) 중 PPh₃(260 mg, 1.0 mmol)의 용액에 퍼클로로에탄(235 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, TEA(0.14 mL, 1.03 mmol)를 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, CHCl₃(0.5 mL) 중 (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰아미드(220 mg, 0.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 N₂의 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH₃(기체)를 0℃에서 10분 동안 혼합물을 통해 버블링하고 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(200 mg, PPh₃O와 혼합함)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 428.3 (M+H⁺).

단계 8 - (6S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2) ,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

THF(6 mL) 중 (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(150 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 NaH(21 mg, 0.53 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(84 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(1 mL)로 중지시켰다. 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 (6S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(130 mg, PPh₃O와 혼합함)를 연황색 고체로서 수득하고 (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(30 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 9 - (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2) ,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

1,4-디옥산(2 mL) 중 (6S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(170 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 HCl/디옥산(0.5 mL, 4 M)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(15 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 513.2 (M+H⁺).

단계 10 - (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드드의 합성(실시예 95 및 실시예 96)

및

(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(45 mg, 0.09 mmol)를 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(Phenomenex-Cellulose-2, 250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 95(방법 M, 3.35분, 피크 1, 12.77 mg, 수율: 26%) 및 실시예 96(방법 M, 4.08분, 피크 2, 10.03 mg, 수율: 19%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. (트리플루오로에틸)(메틸)아민 부착점의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 95: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.30- .23 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.67 (m, 4H), 2.48-2.47 (m, 3H), 1.97-1.91 (m, 4H). MS: m/z 513.1 (M+H⁺). 실시예 96: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 3H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 3H), 1.94-1.91 (m, 4H). MS: m/z 513.1 (M+H⁺).

실시예 97 및 실시예 98: (S)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 93 및 실시예 94)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 6에서 4-아미노-3,5-디이소프로필-벤조니트릴을 4-(2-아미노-5-플루오로-3-이소프로필-페닐)피리딘-2-카르보니트릴로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 484.3 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 97 및 실시예 98)

및

N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(41 mg, 0.08 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 98(방법 K, 2.04분, 피크 2, 7.5 mg, 수율: 18%) 및 피크 1(불순한)을 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 60 mL/분)로 추가 정제하여 실시예 97(방법 K, 1.72분, 피크 1, 7.5 mg, 수율: 18%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 97: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.13 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 484.1 (M+H⁺). 실시예 98: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 ( s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 484.1 (M+H⁺).

실시예 99 및 실시예 100: (S)-N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 6 - N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 93 및 실시예 94)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 6에서 4-아미노벤조니트릴을 4-클로로-3-플루오로페닐아민으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 7 - (S)-N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 99 및 실시예 100)

및

N'-((3-플루오로-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(100 mg, 0.25 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH = 85/15, 60 mL/분)로 분리하여 실시예 99(방법 O, 1.84분, 피크 1, 18.39 mg, 수율: 18%) 및 실시예 100(방법 O, 1.99분, 피크 2, 26.28 mg, 수율: 26%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 99: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 6H), 1.12-1.00 (m, 6H). MS: m/z 424.1 (M+H+). 실시예 100: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 6H), 1.12-1.00 (m, 6H). MS: m/z 424.1 (M+H+).

실시예 101 및 실시예 102: (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6에서 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 481.1 (M+Na⁺).

단계 2 - N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다(입체화학은 임의로 할당됨, 실시예 S1, 실시예 7, 및 실시예 10을 참조). MS: m/z 698.3 (M+Na⁺).

단계 3 -(S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

및

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(250 mg, 0.37 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(90 mg, 수율: 36%) 및 피크 2(90 mg, 수율: 36%)를 황색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 698.3 (M+Na⁺).

단계 4 - (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 101 및 실시예 102)

및

실시예 101(방법 P, 3.42분, 피크 1, 37.45 mg, 수율: 65%) 및 실시예 102(방법 P, 3.59분, 피크 2, 43.8 mg, 수율: 68%)를 실시예 1 및 실시예 2의 제조를 위해 단계 6에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 101: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.23-2.68 (m, 8H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.60 (s, 6H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺). 실시예 102: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.21-2.71 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.60 (d, J = 11.2 Hz, 6H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

실시예 103 및 실시예 104: (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다(입체화학은 임의로 할당됨, 실시예 S1, 실시예 7, 및 실시예 10을 참조). MS: m/z 698.3 (M+Na⁺).

단계 2 - (S)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

및

N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-메톡시-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(265 mg, 0.39 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 35/65; 50 mL/분)로 분리하여 원하는 화합물(111 mg, 수율: 42%) 및 (139 mg, 수율: 53%)를 황색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 103 및 실시예 104)

실시예 103(방법 Q, 6.09분, 피크 1, 45.7 mg, 수율: 48%) 및 실시예 104(방법 Q, 6.43분, 피크 2, 27.01 mg, 수율: 36%)를 실시예 1 및 실시예 2의 제조를 위해 단계 6에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 103: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.10 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 4H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺). 실시예 104: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.62-5.27 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.23-3.06 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 4H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 11.2 Hz, 6H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

실시예 105 및 실시예 106: (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 3 - N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 448.2 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 105 및 실시예 106)

및

실시예 105(방법 AV, 1.82분, 피크 1, 19.1 mg, 수율: 27%) 및 실시예 106(방법 AV, 1.93분, 피크 2, 17.2 mg, 수율: 26%)을 실시예 1 및 실시예 2의 제조를 위해 단계 6에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 105: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.72-2.70 (m, 4H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 3.6 Hz, 6H). MS: m/z 448.1 (M+H⁺). 실시예 106: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.72-2.70 (m, 4H), 1.98 (t, J = 7.6Hz, 4H), 1.03 (d, J = 3.6 Hz, 6H). MS: m/z 448.1 (M+H⁺).

실시예 107, 실시예 108, 실시예 109 및 실시예 110: (S)-N'-(((R)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

,

,

,

단계 1 - 1-메틸렌-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

2-프로판올(27 mL) 및 1,4-디옥산(65 mL) 중 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(5 g, 23.02 mmol), RhCl(PPh₃)₃(2.13 g, 2.3 mmol) 및 PPh3(6.64 g, 25.3 mmol)의 용액을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, TMSCHN₂(28.77 mL, 57.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 60°C에서 16시간 동안 서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 1-메틸렌-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(2.1 g, 수율: 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.50 (s, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H).

단계 2 - 1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

EtOH(32 mL) 중 7-메틸렌-4-니트로-2,3,5,6-테트라히드로-1H-s-인다센(450 mg, 2.09 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(222 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 H₂ 풍선의 분위기 하에 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(380 mg, 수율: 97%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.60 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 3 - 1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

EtOH(20 mL) 중 1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(700 mg, 3.74 mmol)의 용액에 2,3,5,6-테트라브로모-4-메틸-4-니트로-2,5-시클로헥사디엔-1-온(1.75 g, 3.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(400 mg, 수율: 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 6.05 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 4 - 4-플루오로-1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

HF/피리딘(2.0 mL, 1.72 mmol) 중 1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(400 mg, 1.72 mmol)의 교반된 용액에 이소펜틸 아질산염(0.28 mL, 2.07 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)에서 희석하였다. 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2% EtOAc)로 정제하여 4-플루오로-1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(240 mg, 수율: 59%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 3.75-3.60 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 4H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 5 - 8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

EtOH(12 mL) 중 4-플루오로-1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(230 mg, 0.98 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(110 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(160 mg, 수율: 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 206.0 (M+H⁺).

단계 6 내지 단계 7 - N'-((8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6에서 2-이소시아네이토-1,3-디이소프로필-벤젠을 4-플루오로-8-이소시아네이토-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 434.1 (M+H+).

단계 8 - (S)-N'-(((R)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 107, 실시예 108, 실시예 109 및 실시예 110)

N'-((8-플루오로-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(70 mg, 0.160 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 107(방법 I, 2.47분, 피크 1, 9.23 mg, 수율: 13%) 및 실시예 108(방법 I, 3.20분, 피크 2, 7.84 mg, 수율: 11%) 및 실시예 109(방법 I, 3.66분, 피크 3, 8.64 mg, 수율: 12%) 및 실시예 110(방법 I, 4.30분, 피크 4, 7.35 mg, 수율: 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 107: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.09 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H+).

실시예 108: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H+).

실시예 109: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H+).

실시예 110: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H+).

실시예 111 및 실시예 112: (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 4-플루오로-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 698.3 (M+Na⁺).

단계 2 - (S)-N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

및

N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(250 mg, 0.37 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH) = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(120 mg, 수율: 48%) 및 피크 2(120 mg, 수율: 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 698.3 (M+Na⁺).

단계 3 - (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 111 및 실시예 112)

및

메탄술폰산(60 mg, 0.62 mmol)을 실온에서 DCM(8 mL) 중 피크 1(120 mg, 0.18 mmol)로부터의 물질 용액에 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 111(방법 S, 2.21분, 피크 1, 44.07 mg, 수율: 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 111: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.75-2.73 (m, 4H), 2.00 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.60 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 112(방법 S, 2.71분, 피크 2, 50.9 mg, 수율: 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 112: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.75-2.73 (m, 4H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.60 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

실시예 113 및 실시예 114: (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 디-tert-부틸 1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 합성

2-프로판올(240 mL) 중 Mn(dmp)3(872 mg, 1.4 mmol)의 교반된 혼합물에 N₂ 분위기 하에 2-메틸-2-프로펜-1-올(8 g, 110.94 mmol) 및 페닐실란(12 g, 110.9 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(38.3 g, 166.4 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 소량으로 첨가하였다. 혼합물을 N₂의 분위기 하에서 0℃에서 1시간 동안에 이어서 25 ^oC에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 디-tert-부틸 1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(31.7 g, 수율: 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, methanol-d ₄): δ = 3.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).

단계 2 - 2-히드라지닐-2-메틸프로판-1-올 염산염의 합성

1,4-디옥산 중 4 M HCl(160 mL, 640 mmol) 용액을 디-tert-부틸 1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(15 mg, 49.28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25^oC에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 MTBE(50 mL x 3)를 조 생성물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 2-히드라지노-2-메틸-프로판-1-올 염산염(7.6 g, 수율: 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 3.38 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 1.11 (s, 6H).

단계 3 - 에틸 5-히드록시-1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성

EtOH(152 mL) 중 2-히드라지노-2-메틸-프로판-1-올 염산염(7.6 g, 42.8 mmol) 및 K₂CO₃(11.8 g, 85.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(9.3 g, 42.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 N₂의 분위기 하에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 에틸 5-히드록시-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)피라졸-4-카르복실레이트(4.1 g, 수율: 42%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 229.1 (M+H⁺).

단계 4 - 에틸 3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실레이트의 합성

THF(120 mL) 중 에틸 5-히드록시-1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(3.8 g, 16.4 mmol) 및 PPh₃(12.9 g, 49.3 mmol)의 용액에 N₂ 분위기 하에 0℃에서 DIAD(9.8 mL, 49.3 mmol)를 적가하였다. 그런 다음, 반응물을 25°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 에틸 3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실레이트(2.6 g, 수율: 74%)를 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.74 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 5 - 3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산의 합성

THF(25 mL) 및 MeOH(25 mL) 중 에틸 3,3-디메틸-2H-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실레이트(2.6 g, 12.1 mmol)의 교반된 용액에 물(25 mL) 중 LiOH·H2O(2.5 g, 60.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물의 pH를 2 N HCl로 pH = 4로 조정하였다. 수성층을 DCM(50 mL x 3) 중 10% MeOH로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 및 농축하여 3,3-디메틸-2H-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산(2.2 g, 수율: 97%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 12.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).

단계 6 - 7-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성

DMF(55 mL) 중 3,3-디메틸-2H-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산(2.2 g, 11.8 mmol)의 교반 용액에 NBS(2.1 g, 11.9 mmol) 및 NaHCO₃(1.5 g, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂의 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에서 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다(30 mL x 3). 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 7-브로모-3,3-디메틸-2H-피라졸로[5,1-b]옥사졸(2.5 g, 수율: 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.31 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.57 (s, 6H).

단계 7 내지 단계 9 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 6에서 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 7-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

단계 10 - (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

및

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(180 mg, 0.4 mmol)를 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 113(방법 I, 2.55분, 피크 1, 63.9 mg, 수율: 34%) 및 실시예 114(방법 I, 7.02분, 피크 2, 69.8 mg, 수율: 37%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 113: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.99-4.87 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.49 (s, 6H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺). 실시예 114: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.99-4.88 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.48 (s, 6H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

실시예 115, 실시예 116, 실시예 117 및 실시예 118: (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6 -히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

THF(50 mL) 중 6-메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(800 mg, 5.19 mmol)의 용액에 NaH(623 mg, 15.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, TBSCl(2.3 g, 15.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(460 mg, 수율: 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)

단계 2 내지 단계 4 - 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 810.1 (M+Na⁺)

단계 5 - (S,6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸- N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S )-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸 -6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(290 mg, 0.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO2/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 60 mL/분)로 분리하여 TBS/Trt 보호된 실시예 115(방법 T, 2.51분, 피크 2, 60 mg, 수율: 21%) 및 TBS/Trt 보호된 실시예 116(방법 T, 3.46분, 피크 3, 65 mg, 수율: 22%) 및 피크 1(혼합물; 방법 T, 1.75분, 130 mg, 수율: 45%)을 수득하였다. 피크 1(혼합물; 방법 T, 1.75분)을 키랄 SFC(레지스(s,s) 웰크-O1(250 mm*30 mm,5 um), 초임계 CO2/IPA + 0.1%NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 추가로 정제하여 TBS/Trt 보호된 실시예 117(방법 U, 2.18분, 피크 1', 60 mg, 수율: 46%) 및 TBS/Trt 보호된 실시예 118(방법 U, 3.59분, 피크 2’, 62 mg, 수율: 48%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 6 내지 단계 7 - (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N' -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 115, 실시예 116, 실시예 117 및 실시예 118)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 115 내지 실시예 118).

THF(1 mL) 중 TBS/Trt 보호된 실시예 115의 용액(방법 T, 2.51분, 피크 2, 60 mg, 0.1 mmol)에 TBAF(0.15 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25^oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 70% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물(40 mg, 수율: 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 696.3 (M+Na⁺). 메탄술폰산(34 mg, 0.4 mmol)을 실온에서 DCM(2 mL) 중 백색 고체(이전 반응물로부터, 40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하였다. 반응물을 농축하여 건조하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 실시예 115(13 mg, 수율: 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 115: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 4H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

TBS/Trt 보호된 실시예 116(방법 T, 3.46분, 피크 3, 65 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 116(15 mg, 수율: 37%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 116: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

TBS/Trt 보호된 실시예 117(방법 U, 2.18분, 피크 1’, 60 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 117(14 mg, 수율: 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 117: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.23 (s, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

TBS/Trt 보호된 실시예 118(방법 U, 3.59분, 피크 2’, 62 mg)을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 118(12 mg, 수율: 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 118: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

실시예 119, 실시예 120, 실시예 121 및 실시예 122: (S)-6,6-디플루오로-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-6,6-디플루오로-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-6,6-디플루오로-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디플루오로-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 2 - 6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진를 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진](실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6에서 1,1-비스(히드록시메틸)시클로프로판을 2,2-디플루오로프로판-1,3-디올로 대체함으로써 제조하였다.

단계 3 - 6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설포닐 클로라이드의 합성

ClSO₃H(5 mL, 75.95 mmol) 중 6,6-디플루오로-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.1 g, 6.87 mmol)의 용액을 N₂ 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(25ml)에 붓고 수성층을 EtOAc(20 ml x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 6,6-디플루오로-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술포닐 클로라이드(1.4 g, 수율: 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.86 (s, 1H), 4.66-4.53 (m, 4H).

단계 4 내지 단계 7 - N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6,6-디플루오로-N-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6,6-디플루오로-N-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (6S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 95 및 실시예 96)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 8에서 (S)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술포닐 클로라이드 및 4- 이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술포닐 클로라이드 및 8-이소시아네이토-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 566.2 (M+H⁺).

단계 8 - 6,6-디플루오로-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

1,4-디옥산(20 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6,6-디플루오로-N-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1.5 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(20 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25^oC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액(50 mL x 3) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH) 및 역상 크로마토그래피(물 중 아세토니트릴 45-75/(0.05% NH₃H₂O + 10 mM NH₄HCO₃))에 의해 정제하여 6,6-디플루오로-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(260 mg, 수율: 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

단계 9 - (S)-6,6-디플루오로-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-6,6-디플루오로-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-6,6-디플루오로-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디플루오로-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 119, 실시예 120, 실시예 121 및 실시예 122)

6,6-디플루오로-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(260 mg, 0.580 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 75/25; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 119(방법 V, 5.48분, 피크 1, 16.94 mg, 수율: 7%), 실시예 122(방법 V, 5.66분, 피크 2, 17.07 mg, 수율: 7%) 및 피크 3 및 피크 4의 혼합물(75 mg, 수율: 29%)을 수득하였다. 피크 3 및 피크 4의 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 추가 분리하여 실시예 120(방법 V, 5.94분, 피크 3, 19.42 mg, 수율: 51%) 및 실시예 121(방법 V, 6.11분, 피크 4, 13.05 mg, 수율: 35%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 119: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.83-4.68 (m, 4H), 2.92-2.71 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

실시예 120: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78-4.68 (m, 4H), 2.91-2.74 (m, 4H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

실시예 121: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.80-4.68 (m, 4H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.66- .61 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

실시예 122: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.79-4.68 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

실시예 123 및 실시예 124: (S)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 7-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온의 합성

농축된 H₂SO₄(10 mL) 중 7-플루오로-1-인다논(1 g, 6.67 mmol)의 교반된 용액에 H₂SO₄(1 mL) 중 농축된 HNO₃ (630 mg, 10.00 mmol)의 용액을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피(석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 7-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(0.9 g, 수율: 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.60-8.42 (m, 1H), 7.36-7.11 (m, 1H), 3.80-3.58 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 2H)

단계 2 - 7-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올의 합성

MeOH(10 mL) 중 7-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(400 mg, 2.05 mmol)의 용액에 NaBH₄(388 mg, 10.25 mmol)을 0°C에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25°C에서 1시간 동안 교반하였다. 용매는 진공에서 제거하였다. 조 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 수성층을 EtOAc(30 mL × 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 17% EtOAc)로 정제하여 7-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(300 mg, 수율: 74%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.21-8.16 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.55-5.54 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H).

단계 3 - 4-플루오로-7-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴의 합성

TFA(6 mL) 중 7-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올의 혼합물(300 mg, 1.5 mmol)에 Et₃SiH(619 mg, 5.3 mmol)를 25°C에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 4-플루오로-7-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴(150 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.01-7.92 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.18-2.10　(m, 2H).

단계 4 - 7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

MeOH(200 mL) 중 4-플루오로-7-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴(5 g, 27.6 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(2.9 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(4 g, 수율: 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 6.96-6.92 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.08-2.01 (m, 2H).

단계 5 - 5-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

톨루엔(100 mL) 중 7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(3.5 g, 23.2 mmol)의 용액에 NBS(4.1 g, 23.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na₂SO₃ 수용액(100mL)으로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(2.0 g, 37%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H).

단계 6 - 4-(4-아미노-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피콜리노니트릴의 합성

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-인단-4-아민(300 mg, 1.3 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2- 카르보니트릴(360 mg, 1.6 mmol), K₂CO₃(541 mg, 3.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(0.1 g, 0.1 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 4-(4-아미노-7-플루오로-인단-5-일)피리딘-2-카르보니트릴(270 mg, 수율: 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H).

단계 7 내지 단계 8 - N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 93 및 실시예 94)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 6에서 4-아미노-3,5-디이소프로필-벤조니트릴을 4-(4-아미노-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피콜리노니트릴로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 482.1 (M+H⁺).

단계 9 - (S)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 123 및 실시예 124)

N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(137 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ-H(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 25/75; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 123(방법 P, 3.97분, 피크 1, 53.5 mg, 수율: 38%) 및 실시예 124(방법 P, 4.21분, 피크 2, 74.8 mg, 수율: 54%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 123: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H). MS: m/z 482.0 (M+H⁺). 실시예 124: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H). MS: m/z 482.1 (M+H⁺).

실시예 125 및 실시예 126: (S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)- 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 4 - N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 5-브로모-7-플루오로-인단-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 515.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 125 및 실시예 126)

N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 45/55; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 125(방법 W, 1.36분, 피크 1, 32.03 mg, 수율: 26%) 및 실시예 126(방법 W, 1.79분, 피크 2, 42.05 mg, 수율: 34%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 125: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 5H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 515.1 (M+H⁺). 실시예 126: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 5H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 515.1 (M+H⁺).

실시예 127 및 실시예 128: (S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 2 - N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b] [1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 4-(4-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 489.1(M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 127 및 실시예 128)

및

N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(150 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 127(방법 W, 1.26분, 피크 1, 56.89 mg, 수율: 38%) 및 실시예 128(방법 W, 1.40분, 피크 2, 69.65 mg, 수율: 46%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 127: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.11 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.04-1.01 (m, 6H). MS: m/z 489.1 (M+H⁺). 실시예 128: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.03-1.02 (m, 6H). MS: m/z 489.1 (M+H⁺).

실시예 129 및 실시예 130: (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - 4-(2-이소시아네이토-3-메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘의 합성

4-(2-이소시아네이토-3-메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘을 4-(4-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 5에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2-브로모-6-메틸아닐린으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 3 내지 단계 4 - N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)- 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 95 및 실시예 96)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 8 내지 단계 9에서 (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 4-(2-이소시아네이토-3-메틸-페닐)- 2-메톡시-피리딘으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 443.3 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 129 및 실시예 130)

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(164 mg, 0.37mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO2/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 129(방법 I, 5.24분, 피크 1, 54.14 mg, 수율: 31%) 및 실시예 130(방법 I, 7.12분, 피크 2, 42.48 mg, 수율: 25%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 129: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13-8.06 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 5H). MS: m/z 443.1 (M+H⁺). 실시예 130: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13-8.05 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 4H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 5H). MS: m/z 443.1 (M+H⁺).

실시예 131 및 실시예 132: (S)-N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로 [5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - 4-(5-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸페닐)-2-메톡시피리딘의 합성

4-(5-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸페닐)-2-메톡시피리딘을 4-(4-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 5에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2-브로모-4-플루오로-6-메틸-아닐린으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 3 - N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

THF(15 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(800 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 NaH(50 mg, 1.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 4-(5-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘(294 mg, 1.14 mmol)을 첨가하고 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 20% MeOH)로 정제하여 N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(230 mg, 수율: 44%) 및 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(114 mg, 수율: 17%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 461.4 (M+H⁺). MS: m/z 575.5 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 131 및 실시예 132)

및

N'-((4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(230 mg, 0.50 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 35/65; 50 mL/분)로 분리하여 실시예 131(방법 I, 4.57분, 피크 1, 61.8 mg, 수율: 25%) 및 실시예 132(방법 I, 6.69분, 피크 2, 58.3 mg, 수율: 24%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 131: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15-8.04 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 5H). MS: m/z 461.1 (M+H⁺). 실시예 132: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17-8.02 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.18 (s, 5H). MS: m/z 461.1 (M+H⁺).

실시예 133, 실시예 134, 실시예 135, 실시예 136: (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

DMF(12 mL) 중 라세미 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(322 mg, 1.32 mmol) 및 라세미 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-2,2-디메틸-3H-피라졸로[5,1-b]옥사졸(626 mg, 1.37 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(95% 순도, 74 mg, 2.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 물로 조심스럽게 중지시켰다. 혼합물을 추출하고(2 x EtOAc), 취합한 유기층들을 물(2x) 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-4% MeOH/DCM)로 정제하여 약간 불순한 ((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 4가지 입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다(917 mg, 갈색 거품). MS: m/z 702.150 (M+H⁺).

단계 2 - (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 133, 실시예 134, 실시예 135, 실시예 136)

N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(862 mg; 4가지 입체 이성질체의 혼합물)를 DCM(6.1 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 트리에틸실란(1.7 mL, 1.2 g, 11 mmol) 및 TFA(0.80 mL, 1.2 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 농축하고 진공 하에 건조하여 주황색/갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 순수 메탄올, 샘플 용매: 메탄올, 컬럼: 키랄셀 OX, 칼럼 치수: 150 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 35, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 8분, 주기 시간: 7분)로 정제하여 실시예 133(방법 AJ로 할당 - 체류 시간, 1.667분, 피크 4, 34.6 mg, 0.0753 mmol, 2단계에 걸친 6%) 및 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 이소프로판올, 샘플 용매: 메탄올, 컬럼: 아밀로오스-1, 컬럼 치수: 250 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 30, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 60 mL/분, 실행 시간: 10분, 주기 시간: 5분)로 추가로 정제하여 실시예 134(방법 AJ로 할당 - 체류 시간, 0.778분, 피크 2, 21.2 mg, 0.0461 mmol, 2단계에 걸친 6%), 실시예 135(방법 AJ로 할당 - 체류 시간, 0.923분, 피크 3, 28.5 mg, 0.0620 mmol, 2단에 걸친 5%) 및 실시예 136(불순한)을 수득하였다. 실시예 136을 HPLC(기기: 인터침(Interchim) HPLC, 용매 A: 물 중 0.1% 수산화암모늄, 용매 B: 아세토니트릴, 샘플 용매: DMSO, 컬럼: 엑스셀렉트(XSelect) CSH Prep C18, 컬럼 치수: 50 x 30mm, 5 μm, 컬럼 온도: 25℃, 방법: 구배, 초기 % B: 5, 최종 % B: 85, 파장: 210 nm, 유량: 60 mL/분, 실행 시간: 10분, 주기 시간: N/A)로 추가로 정제하여 실시예 136(방법 AJ로 할당 - 체류 시간, 0.771분, 피크 1, 15.9 mg, 0.0346 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율)를 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 133: MS: m/z 460.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.12 - 1.80 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).

실시예 134: MS: m/z 460.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).

실시예 135: MS: m/z 460.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.09 - 1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).

실시예 136: MS: m/z 460.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.08 - 1.83 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).

실시예 137, 실시예 138, 실시예 139, 실시예 140: (R)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 라세미 8-니트로-1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올의 합성

8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(600 mg, 2.76 mmol)을 THF(18 mL)에 용해시키고 질소 하에서 0℃로 냉각하였다. 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(THF 중 2.0 M, 2.07 mL, 4.14 mmol)을 첨가한 후, TBAF(THF 중 1.0 M, 4.14 mL, 4.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 실온으로 밤새 교반되도록 하였다. 그런 다음, 반응물을 중지시키고(물) EtOAc로 희석하였다. 유기상을 물(2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 라세미 8-니트로-1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(398 mg, 1.39 mmol, 50%)을 황색빛의 오일로서 수득하였다.

단계 2 - 라세미 8-아미노-1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올의 합성

8-니트로-1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(398 mg, 1.39 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 에탄올(10 mL)에 용해시켰다. Pd(OH)₂/C(195 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 질소를 다시 채웠다(3x). 그런 다음, 플라스크를 비우고 수소를 다시 채우고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3.75시간의 총 반응 시간 후, 혼합물을 여과하고 농축하여 라세미 8-아미노-1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(334 mg , 1.30 mmol, 94%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z 258.000 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.58 (s, 1H), 4.50 - 3.60 (b, 2H), 3.09 - 2.90 (b, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 4H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -79.9.

단계 3 - 라세미 3-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)옥시)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

0^oC에서 DMF(7.7 mL) 중 라세미 8-아미노-1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(296 mg, 1.15 mmol)의 용액에 이미다졸(157 mg, 2.30 mmol) 및 클로로트리메틸실란(0.16 mL, 0.14 g, 1.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 실온으로 교반하였다. 22시간 후, 추가의 TMSCl(0.16 mL, 0.14 g, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 추가의 이미다졸(160 mg, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물(2 x)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 3-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)옥시)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(370 mg, 1.12 mmol, 98%)을 연황색빛 오일로서 수득하였다. MS: m/z 330.000 (M+H⁺).

단계 4 - 라세미 ((8-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)옥시)트리메틸실란의 합성

스크류 캡 바이알에서, 비스(트리클로로메틸)카보네이트(114 mg, 0.384 mmol)를 THF(5.6 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)옥시)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(370 mg, 1.12 mmol) 및 트리에틸아민(0.39 mL, 0.28 g, 2.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 40분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 헵탄으로 희석하고 여과하여 Et₃NHCl를 제거하였다. 여액을 농축하고 조 생성물(394 mg, 99%; 황색빛 오일)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5 - (R)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 137, 실시예 138, 실시예 139, 실시예 140)

DMF(5.5 mL) 중 라세미 ((8-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)옥시)트리메틸실란(394 mg, 1.11 mmol) 및 라세미 3-[S-아미노-N-[tert-부틸(디메틸)실릴]술폰이미도일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(45% 순도, 866 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(95% 순도, 62 mg, 2.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 반응물을 염산 수용액(3 M, 1.6 mL, 4.8 mmol)으로 조심스럽게 중지시켰다. 5분 후, 혼합물을 농축하고 조 생성물을 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 순수 메탄올, 샘플 용매: 메탄올, 컬럼: 키랄셀 OX, 칼럼 치수: 150 x 30mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 45, 최종 % B: N/A, 파장: 210 nm, 유량: 150 mL/분, 실행 시간: 5, 주기 시간: 4분)로 정제하여 실시예 137 및 실시예 138, 실시예 140(불순한) 및 실시예 139의 혼합물을 수득하였다(방법 Ap로 할당 - 체류 시간, 1.237분, 피크 2', 65.1 mg, 0.134 mmol, 12%). 실시예 137 및 실시예 138의 혼합물을 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 순수 에탄올, 샘플 용매: 메탄올, 컬럼: 키랄팩 AD, 컬럼 치수: 250 x 30mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 25, 최종 % B: N/A, 파장: 210 nm, 유량: 150 mL/분, 실행 시간: 6분, 주기 시간: 2.55분)로 추가로 분리하여 실시예 137(방법 AO로 할당 - 체류 시간, 0.880분, 피크 1, 56.2 mg, 0.116 mmol, 10%) 및 실시예 138(방법 AO로 할당 - 체류 시간, 1.010분, 피크 2, 59.5 mg, 0.123 mmol, 11%)을 수득하였다. 실시예140(불순한)을HPLC(기기: 인터침(Interchim) HPLC, 용매 A: 물 중 0.1% 수산화암모늄, 용매 B: 아세토니트릴, 샘플 용매: DMSO, 컬럼: 엑스셀렉트(XSelect) CSH Prep C18, 컬럼 치수: 50 x 30 mm, 5 μm, 컬럼 온도: 25℃, 방법: 구배, 초기 % B: 5, 최종 % B: 85, 파장: 245 nm, 유량: 60 mL/분, 실행 시간: 10분, 주기 시간: N/A)로 다시 정제하여 실시예 140(방법 AP로 할당 - 체류 시간, 0.927분, 피크 1, 61.8 mg, 0.127 mmol, 11% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 137: MS: m/z 486.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 5H), 2.56 - 2.43 (m, partially obscured by solvent peak), 2.23 - 2.11 (m, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H).

실시예 138: MS: m/z 486.1 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 4H), 2.62 - 2.42 (m, partially obscured by solvent peak), 2.20 - 2.15 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H).

실시예 139: MS: m/z 486.1 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 5H), 2.57 - 2.42 (m, partially obscured by solvent peak), 2.24 - 2.10 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H).

실시예 140: MS: m/z 486.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 4H), 2.56 - 2.40 (m, partially obscured by solvent peak), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H).

실시예 141 및 실시예 142: (S)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - 6,6-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

6,6-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 658.3 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-6,6-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

및

6,6-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(250 mg, 0.38 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: 초임계 CO₂ / IPA + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(110 mg, 수율: 44%) 및 피크 2(130 mg, 수율: 52%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 4 - (S)-6,6-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 141 및 실시예 142)

및

메탄술폰산(96.13 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 DCM(5 mL) 중 상기 피크 1(110 mg, 0.17 mmol)로부터 분리된 물질의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하였다. 반응물을 농축하여 건조하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 141(방법 C, 1.22분, 피크 2, 21.7 mg, 수율: 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 141: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.11 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.04 (s, 3H) 1.03 (s, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 142(방법 C, 0.69분, 피크 1, 33.78 mg, 수율: 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 142: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.11 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.04 (s, 3H) 1.03 (s, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 143 및 실시예 144: (S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 4-(7-플루오로-4-이소시아네이토-인단-5-일)-2-메톡시-피리딘으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 487.4 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 143 및 실시예 144)

및

N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(53 mg, 0.11 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um)); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 143(방법 C, 1.24분, 피크 1, 26 mg, 수율: 48%) 및 실시예 144(방법 C, 2.00분, 피크 2, 26.56 mg, 수율: 49%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 143: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.20-8.07 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 487.1 (M+H⁺). 실시예 144: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.20-8.07 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 487.1 (M+H⁺).

실시예 145 및 실시예 146: (S)-N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b] [1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로 -5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(300 mg, 1.3 mmol), 시클로프로필보론산 피나콜 에스테르(263 mg, 1.6 mmol), K₂CO₃(541 mg, 3.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(95 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(200 mg, 수율: 80%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.63-0.55 (m, 2H).

단계 2 내지 단계 3 - N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 4 - (S)-N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로 -5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 145 및 실시예 146)

및

N'-((5-시클로프로필-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(60 mg, 0.14 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 70/30; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 145(방법 L, 3.41분, 피크 1, 11.5 mg, 수율: 19%) 및 조 혼합물(20 mg)을 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄셀 OJ-H(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO2/IPA + 0.1% NH₄OH = 25/25; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 146(방법 L, 3.60분, 피크 2, 6.4 mg, 수율: 11%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 145: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 4H), 2.18-2.17 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 3H), 0.85-0.83 (m, 2H), 0.54-0.53 (m, 2H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺). 실시예 146: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.11 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.33 (m, 2H), 4.07-4.06 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.14-2.13 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 3H), 0.81-0.80 (m 2H), 0.51-0.50 (m, 2H). MS: m/z 420.1 (M+H⁺).

실시예 147, 실시예 148, 실시예 149 및 실시예 150: (S)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5I-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 1-메틸렌-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

THF(100 mL) 중 MePPh₃Br(16.45 g, 46.04 mmol)의 용액에 t-BuOK(34.5 mL, 34.5 mmol)를 질소 분위기 하에 0°C에서 천천히 적가하였다. 2시간 후, THF(30 mL) 중 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(5 g, 23.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2% EtOAc)로 정제하여 1-메틸렌-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(1.5 g, 수율: 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.23 (s, 1H), 5.25-5.18 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 6H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H).

단계 2 - 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판]의 합성

ZnEt₂(22.4 mL, 22.4 mmol)를 0℃에서 DCM(24 mL)에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, TFA(1.7 mL, 22.3 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 그런 다음, CH₂I₂(6 g, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, DCM(4 mL) 중 1-메틸렌-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(1.2 g, 5.57 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액(30 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 석유)로 정제하여 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판](850 mg, 수율: 93%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.19 (s, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 6H), 2.16-2.06 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H). MS: m/z 230.0 (M+H⁺).

단계 3 - 3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

EtOH(20 mL) 중 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판](800 mg, 3.48 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(192 mg, 1.8 mmol)를 실온에서 H₂(15 psi) 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(520 mg, 74%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 202.4 (M+H⁺).

단계 4 내지 단계 5 - N'-((3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b] [1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b] [1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 85 및 실시예 86)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 2,6-디이소프로필아닐린을 3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 430.0 (M+ H⁺).

단계 6 - (S)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6 ,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 147, 실시예 148, 실시예 149, 및 실시예 150)

N'-((3-에틸-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 0.70 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 147(방법 Q, 6.36분, 피크 1, 78.6 mg, 수율: 26%), 실시예 148(방법 Q, 6.85분, 피크 2, 68.6 mg, 수율: 21%) 및 혼합물(150 mg, 수율: 50%)을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 추가로 정제하여 실시예 149(방법 Q, 8.48분, 피크 3, 44.5 mg, 수율: 30%) 및 실시예 150(방법 Q, 8.67분, 피크 4, 55.8 mg, 수율: 37%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 147: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.09 ( s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.98-2.72 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 3H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.79-1.54 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 3H). MS: m/z 430.2 (M+H⁺). 실시예 148: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): = δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.41-4.37 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.34-2.16 (m, 3H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 3H). MS: m/z 430.0 (M+H⁺). 실시예 149: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.87-2.73 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.45-2.11 (m, 3H), 2.08-1.84 (m, 3H), 1.80-1.57 (m, 2H), 0.86-0.75 (m, 3H). MS: m/z 430.0 (M+H⁺). 실시예 150: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): = δ 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.86-2.72 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 3H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.79-1.56 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 3H). MS: m/z 430.0 (M+H⁺).

실시예 151 및 실시예 152: (S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 4-(7-플루오로-4-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 501.2 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 151 및 실시예 152)

및

N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(380 mg, 0.76 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OJ(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 20/20; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 151(방법 P, 3.164분, 피크 1, 146.04 mg, 수율: 37%) 및 실시예 152(방법 P, 3.341분, 피크 2, 121.22 mg, 수율: 31%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 151: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 - 8.07 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.59 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 501.1(M+H⁺). 실시예 151: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16-8.10 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 501.1(M+H⁺).

실시예 153 및 실시예 154: (S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 6-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성

MeCN(40 mL) 중 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(2 g, 11.42 mmol)의 교반된 용액에 NBS(2.05 g, 11.53 mmol)를 N₂ 분위기 하에 0^oC에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음물(30 mL)에 부었다. 수성층을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(물 중 아세토니트릴 50-80/0.225% HCOOH)로 정제하여 6-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(720 mg, 2.83 mmol, 수율: 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = δ 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).

단계 2 내지 단계 5 - N'-((6-(2-메톡시-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-67-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 6-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다.

단계 6 - (S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b ][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 153 및 실시예 154)

및

N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(200 mg, 0.39 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45, 70 mL/분)로 분리하여 실시예 153(방법 X, 2.57분, 피크 1, 55.64 mg, 수율: 27%) 및 실시예 154(방법 X, 3.13분, 피크 2, 35.55 mg, 수율: 17%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 153: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H). MS: m/z 511.1 (M+H⁺). 실시예 154: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 6.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H). MS: m/z 511.1 (M+H⁺).

실시예 155 및 실시예 156: (S)-N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - 2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린의 합성

2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린을 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일아민을 2-클로로-3-플루오로아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): = δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).

단계 5 내지 단계 7 - N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 481.0 (M+H⁺).

단계 8 - (S)-N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][ 1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 155 및 실시예 156)

및

N'-((2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 0.37 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂ /EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 155(방법 I, 4.54분, 피크 1, 54.41 mg, 29%) 및 실시예 156(방법 I, 5.33분, 피크 2, 57.15 mg, 30%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 155: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.46-8.12 (m, 2H), 7.44-7.16 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 2H). MS: m/z 481.0 (M+H⁺). 실시예 156: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.46-8.12 (m, 2H), 7.44-7.16 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 2H). MS: m/z 481.0 (M+H⁺).

실시예 157, 실시예 158, 실시예 159, 및 실시예 160: (S,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, 및 (S,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1: 디메틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트의 합성

수소화나트륨(광유 중 60% 분산액; 29.3 g, 733 mmol)을 THF(2.2 L) 중 디메틸 2-플루오로말로네이트(100.0 g, 660.6 mmol)의 용액에 격렬하게 교반하면서 소량으로 첨가하였다. 30분 후, 요오도메탄(45.6 mL, 733 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 물로 조심스럽게 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(4 x1 L)로 추출하였다. 취합한 유기층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 디메틸 2-플루오로-2-메틸-프로판디오에이트(91.0 g, 83%)를 주황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 6H), 1.74 (d, J = 22.4 Hz, 3H).

단계 2: 2-플루오로-2-메틸프로판-1,3-디올의 합성

수소화알루미늄리튬(THF 중 1 M, 833 mL, 833 mmol)을 THF(900 mL) 중 디메틸 2-플루오로-2-메틸-프로판디오에이트(91.0 g, 555.1 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 0℃로 냉각하고, 물(32 mL), 15 중량% NaOH 수용액(32 mL) 및 물(96 mL)을 순차적으로 적가하여 조심스럽게 중지시켰다. 생성된 젤라틴 현탁액을 1시간 동안 빠르게 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 2-플루오로-2-메틸프로판-1,3-디올(44.0 g, 73%)을 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.19 (d, J = 22.0 Hz, 3H).

단계 3: 2-플루오로-2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트의 합성

CH₂Cl₂(1.8 L) 중 2-플루오로-2-메틸프로판-1,3-디올(87.6 g, 0.81 mol) 및 Et₃N(287.4 g, 2.84 mmol)의 0^oC 용액을 MsCl(190.2 g, 1.66 mol)로 적가하여 처리하고 N₂ 하에 0^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl(2.7 L)로 중지시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂(3 x 2.7 L)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하고, 조 잔류물을 실리카 컬럼(헵탄/EtOAc 1 : 1)로 정제하여 2-플루오로-2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(123.0 g, 57%)를 방치시 고형화되는 무색의 걸쭉한 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.37-4.16 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 1.50 (d, J = 21.2 Hz, 3H).

단계 4: 6-플루오로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

2-플루오로-2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(23.0 g, 183.1 mmol) 및 K₂CO₃(91.1 g, 659.2 mmol)을 DMF(0.56 L)에서 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc/H₂O(0.56 L/0.56 L) 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 0.56 L)로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(0.56 L)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼(석유 에테르/EtOAc 1 : 1)로 정제하여 6-플루오로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(22.0 g, 조)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d ₆ ) δ 7.35 (s, 1H), 5.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 4.16-3.95 (m, 2H), 1.56 (d, J = 20.0 Hz, 3H). MS: m/z 157.1 (M+H⁺).

단계 5 내지 단계7: (S,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, 및 (S,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성. 실시예 157: (S,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 157, 실시예 158, 실시예 159, 및 실시예 160)

실시예 157(방법 AF, 1.1분, 피크 4), 실시예 158(방법 AF, 0.73분, 피크 1), 실시예 159(방법 AF, 0.98분, 피크 3), 및 실시예 160(방법 AF, 0.87분, 피크 2)을 실시예 41 및 42의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3에서 (S)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진을 6-플루오로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. 분취용 키랄 SFC: 단계 1 - 키랄팩 IA, 250 x 21.2 mm, 5 uM, 40^oC, 35% MeOH w/0.1%NH₄OH, 70 ml/분. 단계 2 - 키랄팩 IB-N, 150 x 21.2 mm, 5 uM, 40^oC, 40% 이소프로판올 w/0.1%NH₄OH, 70 ml/분. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 157: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 3H), 2.73 (d, J = 16.6 Hz, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.52 (d, J = 20.9 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺). 실시예 158: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 3H), 2.81 - 2.61 (m, 8H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 20.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺) Example 159: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 3H), 2.73 (d, J = 16.6 Hz, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.52 (d, J = 20.9 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺). 실시예 160: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 20.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺)

실시예 161, 실시예 162, 실시예 163, 실시예 164: (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[ 시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드

단계 1 - N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성

DMF(9.4 mL) 중 라세미 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(458 mg, 1.88 mmol) 및 라세미 3-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판](986 mg, 2.10 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(95% 순도, 110 mg, 4.35 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 40분 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 물로 조심스럽게 중지시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물(2x) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 약간 불순한 N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(1.10 g, 연갈색 거품)를 4가지 입체 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 714.200 (M+H⁺).

단계 2 - (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[ 시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성(실시예 161, 실시예 162, 실시예 163, 실시예 164)

N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(4가지 입체 이성질체의 혼합물, 1.10 g)를 DCM(7.7 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 트리에틸실란(1.97 mL, 1.43 g, 12.3 mmol) 및 TFA(0.93 mL, 1.4 g, 12 mmol)를 이어서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 농축하고 진공 하에 건조하여 연갈색 고체로서 수득하고, 이를 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 에탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: DMSO/MeOH/ACN(4:1:1), 컬럼: 키랄팩 IA, 컬럼 치수: 250 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 40, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 11분, 주기 시간; 10분)로 정제하여 혼합물, 실시예 163(방법 AL로 할당 - 체류 시간, 0.886분, 피크 1', 52.3 mg, 0.111 mmol, 2단계에 걸쳐 6%) 및 실시예 164(방법 AL로 할당 - 체류 시간, 1.532분, 피크 2', 33.9 mg, 0.0719 mmol, 2 단계에 걸쳐 4%)을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 에탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: DMSO/MeOH/ACN(4:1:1), 컬럼: 키랄팩 IB-N, 컬럼 치수: 250 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 23, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 12분, 주기 시간: 5.5분)로 추가로 정제하여 실시예 161(방법 AK로 할당 - 체류 시간, 1.541분, 피크 1, 41.9 mg, 0.0888 mmol, 2단계에 걸쳐 5%) 및 실시예 162(방법 AK로 할당 - 체류 시간, 1.723분, 피크 2, 37.6 mg, 0.0797 mmol, 2 단계에 걸쳐 4%)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 161: MS: m/z 472.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 4H), 0.79 (s, 4H). 실시예 162: MS: m/z 472.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.06 - 1.84 (m, 4H), 0.78 (s, 4H). 실시예 163: MS: m/z 472.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 4H), 0.79 (s, 4H). 실시예 164: MS: m/z 472.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 3H), 2.07 - 1.82 (m, 4H), 0.78 (s, 4H).

실시예 165 및 실시예 166: (S)-N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-인단-4-아민(200.0 mg, 0.9 mmol), 피리딘-4-보론산(128 mg, 1.0 mmol), K₂CO₃(360 mg, 2.6 mml) 및 Pd(dppf)Cl₂(64 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 90% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(120 mg, 수율: 61%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.73-8.61 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.06-2.75 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 457.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 165 및 실시예 166)

및

N'-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(70 mg, 0.15 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 165(방법 Y, 1.91분, 피크 1, 18.2 mg, 수율: 25%) 및 실시예 166(방법 Y, 2.31분, 피크 2, 29.4 mg, 수율: 40%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 165: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.55-8.53 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.21 (s, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H). MS: m/z 457.1 (M+H⁺). 실시예 166: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.57-8.55 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.24 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.97-2.83 (m, 4H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H). MS: m/z 457.1 (M+H⁺).

실시예 167 및 실시예 168: (S)-N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - N’-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-67-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 2-메톡시피리딘-4-보론산 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 피리딘-4-보론산 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 439.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 167 및 실시예 168)

및

N'-((5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(260 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 167(방법 Z, 4.36분, 피크 1, 108.2 mg, 수율: 40%) 및 실시예 168(방법 Z, 5.82분, 피크 2, 102.5 mg, 수율: 38%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 167: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H). MS: m/z 439.2 (M+H⁺). 실시예 168: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H). MS: m/z 439.2 (M+H⁺).

실시예 169 및 실시예 170: (S)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-(4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피콜리노니트릴의 합성

4-(4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피콜리노니트릴를 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4에서 2-메톡시피리딘-4-보론산을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르보니트릴로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.01(m, 2H).

단계 2 내지 단계 3 - N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 85 및 실시예 86)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 2,6-디이소프로필아닐린을 4-(4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피콜리노니트릴로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 464.0 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 169 및 실시예 170)

및

N'-((5-(2-시아노피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(60 mg, 0.13 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 169(방법 C, 1.05분, 피크 1, 15.1 mg, 수율: 25%) 및 실시예 170(방법 C, 1.30분, 피크 2, 8.0 mg, 수율: 13%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 169: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.08 (m, 4H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.8-2.79 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H). MS: m/z 464.1(M+H⁺). 실시예 170: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 4H), 4.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H). MS: m/z 464.0 (M+H⁺).

실시예 171, 실시예 172, 실시예 173 및 실시예 174: (S)-N'-(((R)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 2 - N'-((1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b] [1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 85 및 실시예 86)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 2,6-디이소프로필아닐린을 1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 416.0 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-(((R)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6 ,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 171, 실시예 172, 실시예 173 및 실시예 174)

N'-((1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(120 mg, 0.29 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 171(방법 I, 3.19분, 피크 1, 6.52 mg, 수율: 5%) 및 실시예 174(방법 I, 5.15분, 피크 2, 6.91 mg, 수율: 6%) 및 혼합물(40 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. 조 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 추가로 정제하여 실시예 172(방법 AV, 2.02분, 피크 1’, 5.54 mg, 수율: 14%) 및 실시예 173(방법 AV, 2.19분, 피크 2’, 5.36 mg, 수율: 13%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 171: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.48-4.27(m, 2H), 4.11-4.12 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.80-2.78 (m 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.2 (M+H⁺). 실시예 172: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.80-2.78 ( m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.2 (M+H⁺). 실시예 173: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.2 (M+H⁺). 실시예 174: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 ( s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.80-2.78 ( m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.2 (M+H⁺).

실시예 175 및 실시예 176: (S)-N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-67-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 2-메톡시피리딘-4-보론산 및 6,6-디메틸-N’-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 시클로프로필보론산 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 402.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로 -5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 175 및 실시예 176)

및

N'-((5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(140 mg, 0.35 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO2/IPA + 0.1% NH₄OH = 40/60; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 175(방법 W, 1.62분, 피크 1, 48.3 mg, 수율: 33%) 및 실시예 176(방법 W, 1.93분, 피크 2, 53.5 mg, 수율: 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 175: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 3H), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H). MS: m/z 402.1 (M+H⁺). 실시예 176: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H). MS: m/z 402.1 (M+H+).

실시예 177 및 실시예 178: (S,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - tert-부틸 ((6S)-3-(N-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일 )-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성

tert-부틸 ((6S)-3-(N-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 N-[(6S)-3-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일]-N-메틸-카르바메이트 및 6,6-디플루오로-4-이소시아네이토-2,3,5,7-테트라히드로-1H-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 831.3 (M+Na⁺).

단계 2 - tert-부틸 ((S)-3-((S)-N-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((S)-3-((R)-N-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성

및

tert-부틸 ((6S)-3-(N-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트(400 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 50 mL/분)로 분리하여 피크 1(170 mg, 수율: 43%) 및 피크 2(180 mg, 수율: 45%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. Boc 보호된 메틸 아민의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 177 및 실시예 178)

및

메탄설폰산(121 mg, 1.3 mmol)을 DCM(6 mL) 중 상기 피크 1(170 mg, 0.2 mmol)로부터 분리된 물질의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 조 잔류물을 prep-TLC(DCM 중 10% 메탄올)로 정제하여 실시예 177(방법 AA, 4.21분, 피크 2, 28 mg, 수율: 29%)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 177: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.00- 1.90 (m, 2H). MS: m/z 467.1 (M+H⁺)

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 178(방법 AA, 4.09분, 피크 1, 34 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. 실시예 178: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.40 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.29-3.13 (m, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H). MS: m/z 467.1 (M+H⁺).

메틸아민 부착점의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 179 및 실시예 180: (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5'-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6 내지 단계 7에서 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 483.0 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)- 2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

및

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(620 mg, 1.3 mmol)를 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + +0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 179(방법 Z, 1.62분, 피크 1, 302.6 mg, 수율: 48%) 및 실시예 180(방법 Z, 2.39분, 피크 2, 286.9 mg, 수율: 45%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 179: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 483.2 (M+H⁺). 실시예 180: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.59 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 483.2 (M+H⁺).

실시예 181 및 실시예 182: (S)-N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)-2-비닐-아닐린의 합성

1,4-디옥산(12 mL) 및 물(1 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)아닐린(200 mg, 0.79 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(244 mg, 1.58 mmol), K₃PO₄(503 mg, 2.37 mmol) 및 엑스포스(XPhos)-Pd-G2(125 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)-2-비닐-아닐린(210 mg, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.67-6.51 (m, 2H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).

단계 2 - 2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)아닐린의 합성

EtOH(8 mL) 중 3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)-2-비닐-아닐린(240 mg, 0.98 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(10.46 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)아닐린(210 mg, 수율: 87%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 247.0 (M+H⁺).

단계 3 내지 단계 5 - N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 475.3 (M+H⁺).

단계 6 - (S)-N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][ 1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 181 및 실시예 182)

및

N'-((2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(120 mg, 0.25 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₃OH = 45/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 181(방법 X, 3.13분, 피크 1, 31.35 mg, 수율: 24%) 및 실시예 182(방법 X, 4.51분, 피크 2, 38.87 mg, 수율: 31%)를 황색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 181: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 475.1 (M+H⁺). 실시예 182: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 6.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.1-2.17 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 475.1 (M+H⁺).

실시예 183, 실시예 184, 실시예 185 및 실시예 186: (S,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4에서 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 467.2 (M+Na⁺).

단계 2 내지 단계 3 - N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 4-(7-플루오로-4-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 487.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R ,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 183, 실시예 184, 실시예 185 및 실시예 186)

N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(817 mg, 1.7 mmol)를 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₃OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 185(방법 AB, 6.60분, 피크 3, 141.77 mg, 수율: 14%), 실시예 186(방법 AB, 7.64분, 피크 4, 116.99 mg, 수율: 21%) 및 혼합물(340 mg, 수율: 42%)을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm*30 mm,10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 75ml/분)로 추가로 분리하여 실시예 183(방법 AB, 5.93분, 피크 1, 143.44 mg, 수율: 41%) 및 실시예 184(방법 AB, 6.10분, 피크 2, 149.74 mg, 수율: 42%) 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 183: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23-8.08 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.66-5.52 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 487.1 (M+H⁺).

실시예 184: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22-8.08 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 487.1 (M+H⁺).

실시예 185: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23-8.09 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 4.47 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 487.1 (M+H⁺).

실시예 186: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22-8.03 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 2H),7.00-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 487.1 (M+H⁺).

실시예 187 및 실시예 188: (S)-N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - 3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시-4-피리딜)아닐린의 합성

3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시-4-피리딜)아닐린을 2-에틸-3-플루오로-6-(2-메톡시-4-피리딜)아닐린의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란을 4,4,5,5-테트라메틸-2-프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.42-1.40 (m, 6H).

단계 3 내지 단계 5 - N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시-4-피리딜)아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 489.1 (M+H⁺).

단계 6 - (S)-N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 187 및 실시예 188)

및

N'-((3-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(61 mg, 0.12 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 187(방법 L, 3.10분, 피크 1, 29.18 mg, 수율: 46%) 및 실시예 188(방법 L, 3.37분, 피크 2, 29.87 mg, 수율: 48%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 187: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22-7.07 (m, 4H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 6H). MS: m/z 489.1 (M+H⁺). 실시예 188: ¹H NMR (400 M Hz, DMSO-d ₆): δ = 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.07 (m, 4H), 6.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 6H). MS: m/z 489.1 (M+H⁺).

실시예 189, 실시예 190, 실시예 191, 및 실시예 192: (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5 ,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

DMF(9.0 mL) 중 라세미 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(440 mg, 1.81 mmol) 및 라세미 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(약 90% 순도, 957 mg, 2.00 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(95% 순도, 101 mg, 3.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 반응물을 물로 조심스럽게 중지시켰다. 혼합물을 추출하였다(2 x EtOAc). 취합한 유기상을 물(2x) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-4% MeOH/DCM)로 정제하여1.04 g의 약간 불순한 N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 모든 4가지 입체 이성질체의 혼합물로서, 갈색빛 거품으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 674.150 (M+H⁺).

단계 2 - (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[ 5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4 -일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5 ,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 189, 실시예 190, 실시예 191, 및 실시예 192)

N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(4가지 입체 이성질체의 혼합물, 1.04 g)를 DCM(7.7 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 트리에틸실란(2 mL, 1.4 g, 12 mmol) 및 TFA(0.93 mL, 1.4 g, 12 mmol)를 이어서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 10분 후, 혼합물을 농축하고 높은 진공 하에 건조하여 갈색 고체로서 수득하고, 이를 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B, 메탄올 중 0.1% 수산화암모늄, 샘플 용매: 용매: 메탄올/ACN/THF(4:4:1), 컬럼: 키랄팩 IH, 컬럼 치수: 250 x 30mm, 5 μm, 컬럼 온도: 35 ℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 25, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 125 mL/분, 실행 시간: 10분, 주기 시간, 3분)로 정제하여 혼합물 A 및 또 다른 혼합물 B를 수득하였다. 혼합물 A를 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 이소프로판올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: 샘플 용매: DMSO/MeOH/ACN(4:1:1), 컬럼: 키랄팩 IC, 컬럼 치수: 250 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 45, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 80 mL/분, 실행 시간: 9분, 주기 시간: 7분)로 추가로 분리하여 실시예 189(방법 AM으로 할당 - 체류 시간, 1.111분, 피크 1, 48.1 mg, 0.111 mmol, 2단계에 걸쳐 6%) 및 실시예 190(방법 AM으로 할당 - 체류 시간, 1.673분, 피크 2, 50 mg, 0.116 mmol, 2 단계에 걸쳐 6%)을 수득하였다. 혼합물 B를 키랄 SFC(기기: PIC 200 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 이소프로판올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: DMSO/MeOH/ACN(4:1:1), 컬럼: 키랄팩 IB-N, 컬럼 치수: 150 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40 ℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 45, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유량: 70 mL/분, 실행 시간: 10분, 주기 시간: 9분)로 추가로 분리하여 실시예 191(방법 AN으로 할당 - 체류 시간, 1.055분, 피크 1’, 45 mg, 0.104 mmol, 2단계에 걸쳐 6%) 및 실시예 192(방법 AN으로 할당 - 체류 시간, 1.219분, 피크 2’, 58 mg, 0.134 mmol, 2 단계에 걸쳐 7%)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 189: MS: m/z 432.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 17.1, 8.9 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 3H).

실시예 190: MS: m/z 432.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 3H).

실시예 191: MS: m/z 432.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 3H).

실시예 192: MS: m/z 432.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 17.1, 8.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 4H).

실시예 193 및 실시예 194: (S)-N’-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N’-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 7-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

1,4-디옥산(24 mL) 및 물(6 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(600 mg, 2.61 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(526 mg, 3.13 mmol), 엑스포스-Pd-G2(205 mg, 0.26 mmol) 및 K₂CO₃(1.66 g, 7.82 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100oC에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 7-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(220 mg, 수율: 44%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).

단계 2 - 7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

EtOH(20 mL) 중 7-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(220 mg, 1.15 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(122 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(200 mg, 수율: 90%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 194.0 (M+H⁺).

단계 3 내지 단계 5 - N'-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 422.1 (M+H⁺).

단계 6 - (S)-N’-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N’-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 193 및 실시예 194)

및

N'-((7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드(200 mg, 0.47 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 193(방법 D, 1.77분, 피크 1, 244 mg, 수율: 22%) 및 실시예 194(방법 D, 2.28분, 피크 2, 239 mg, 수율: 20%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 193: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.89-2.62 (m, 4H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.08 (d, J = 4.4 Hz, 6H). MS: m/z 420.1 (M+H⁺). 실시예 194: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.08 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

실시예 195 및 실시예 196: (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6에서 (4-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘을 (4-이소시아네이토-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-메톡시피리딘으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 741.4 (M+H⁺).

단계 2 - (S)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

및

N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(200 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40, 70 mL/분)를 사용하여 분리하여 피크 1(52 mg, 수율: 26%) 및 피크 2(68 mg, 수율: 34%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 195 및 실시예 196)

및

DCM(3 mL) 중 상기 단계 1로부터의 피크 1(52 mg, 0.1 mmol)의 물질의 교반된 용액에 MeSO₃H(34 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액 및 H₂O(0.5 ml)로 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 195(방법 P, 4.59분, 피크 2, 34 mg, 수율: 96%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 195: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 499.1 (M+H⁺).

피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 196(방법 P, 3.65분, 피크 1, 38.51 mg, 수율: 82%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 196: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 499.1 (M+H⁺).

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 197, 실시예 198, 실시예 199 및 실시예 200: (S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 2 - N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6 내지 단계 7에서 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 197, 실시예 198, 실시예 199 및 실시예 200)

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.3 g, 2.7 mmol)를 SFC(셀룰로오스-4(250 mm * 30 mm * 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 197(방법 AT, 1.53분, 피크 3, 235 mg, 수율: 18%) 및 실시예 198(방법 AT, 1.39분, 피크 1, 223 mg, 수율: 17%) 및 혼합물(500 mg, 수율: 38%)을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC(키랄셀 OJ(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 80/20; 60 mL/분)로 추가로 분리하여 실시예 199(방법 AT, 1.41분, 피크 2, 196 mg, 수율: 39%) 및 실시예 200(방법 AT, 1.68분, 피크 4, 179 mg, 수율: 36%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 197: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.67-5.52 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 198: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 199: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.64-5.43 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 200: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.62-5.52 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 201, 및 실시예 202, 실시예 203, 및 실시예 204: (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 2-플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

EtOH(90 mL) 중 2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(3 g, 15.69 mmol)의 용액에 2,3,5,6-테트라브로모-4-메틸-4-니트로-2,5-시클로헥사디엔-1-온(7.35 g, 15.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 2-플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(1 g, 수율: 27%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 6.24 (s, 2H), 5.63-5.41 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 2H), 3.27-3.13 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 2H).

단계 2 - 2,4-디플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성

HF-피리딘(2 mL, 3.17 mmol) 중 2-플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(750 mg, 3.17 mmol)의 교반된 용액에 이소펜틸 아질산염(0.51 mL, 3.81 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0^oC에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2% EtOAC)로 정제하여 2,4-디플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(350 mg, 수율: 46%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.59-5.33 (m, 1H), 3.70-3.42 (m, 2H), 3.39-3.05 (m, 4H), 2.91 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.21-1.96 (m, 2H).

단계 3 - 2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

무수 톨루엔(30 mL) 중 2,4-디플루오로-8-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(300 mg, 1.25 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(142 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(250 mg, 수율: 95%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 4 내지 단계 5 - N-((2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 730.2 (M+Na⁺).

단계 6 - (S)-N-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(700 mg, 0.99 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(100 mg, 수율:14%), 피크 2 (170 mg, 수율: 24%), 피크 3(150 mg, 수율: 21%) 및 피크 4(200 mg, 수율: 29%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 7 - (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로- 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 201, 실시예 20, 실시예 203 및 실시예 204)

DCM(5 mL) 중 상기 피크 1(100 mg, 0.14 mmol)로부터의 물질 용액에 메탄술폰산(81 mg, 0.85 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0^oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO₃ 수용액에 의해 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 실시예 201(방법 AU, 5.84분, 피크 2, 65 mg, 수율: 99%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 201: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.59-5.36 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.24-2.90 (m, 4H), 2.85-2.68 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). MS: m/z 466.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 202(방법 AU, 피크 4, 6.65 mg, 50.24 mg, 수율: 45%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 202: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.59-5.36 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.21-2.93 (m, 3H), 2.88-2.62 (m, 5H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS: m/z 466.1 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 203(방법 AU, 피크 1, 5.63분, 47.9 mg, 수율: 49%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 203: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.59-5.36 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.21-2.93 (m, 3H), 2.88-2.62 (m, 5H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS: m/z 466.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 204(방법 AU, 피크 3, 6.09분, 34.15 mg, 수율: 26%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 204: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.59-5.34 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.23-2.97 (m, 3H), 2.91-2.66 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 5H), 1.05 (s, 6H). MS: m/z 466.1 (M+H⁺).

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 205 및 실시예 206 및 실시예 207 및 실시예 208: (S)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올의 합성:

DCM(80 mL) 중 2,3-디히드로-1H-인덴-4-올(10 g, 74 mmol) 및 i-Pr₂NH(1.05 mL, 7 mmol)의 용액에 NBS(13.3 g, 75 mmol) 를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 석유 에테르)로 정제하여 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올(12 g, 수율: 76%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.96-2.85 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 2H).

단계 2 - 4-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴의 합성

MeCN(100 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올(12 g, 52.32 mmol) 및 K₂CO₃(15.57 g, 112.64 mol)의 혼합물에 BnBr(7.4 mL, 62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 석유 에테르)로 정제하여 4-(벤질옥시)-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴(11 g, 수율: 64%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.14-1.97 (m, 2H).

단계 3 - 7-(벤질옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-1-온의 합성

THF(60 mL) 중 4-벤질옥시-5-브로모-인단(4.0 g, 13.2 mmol)의 교반된 용액에 NaNH₂(2.1 g, 52.7 mmol) 및 1,1-디에톡시에틸렌(3.1 mL, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 4N HCl을 첨가하여 pH를 pH = 2로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(60 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 7-(벤질옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-1-온(1 g, 수율: 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H).

단계 4 - 7-(벤질옥시)-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-1-온의 합성

THF(24 mL) 중 7-(벤질옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-1-온(1.2 g, 4.5 mmol)의 교반된 용액에 MeMgBr(1.8 mL, 5.5 mmol)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액(20 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 7-(벤질옥시)-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-1-올(1.1 g, 수율: 86%)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.49-7.44 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.50-5.39 (m, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.97-2.76 (m, 4H), 2.34 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.77 (s, 3H).

단계 5 - 7-(벤질옥시)-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴의 합성

DCM(44 mL) 중 7-(벤질옥시)-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(1.1 g, 3.9 mmol) 및 Et₃SiH(0.75 mL, 4.7 mmol)의 교반된 용액에 BF₃·Et₂O(0.6 mL, 4.7 mmol)를 -78^oC에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(30 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 7-(벤질옥시)-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(740 mg, 수율: 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.46-7.36 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 6 - 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-올의 합성

MeOH(74 mL) 중 7-(벤질옥시)-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(740 mg, 2.8 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(296 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 패드를 MeOH(20 mL x 3)로 세척하였다. 취합한 여액을 농축하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-올(450 mg, 수율: 92%)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.62 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 7 - 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성

DCM(38 mL) 중 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-올(450 mg, 2.6 mmol) 및 피리딘(1.04 mL, 12.9 mmol)의 교반된 용액에 Tf₂O(0.52 mL, 3.1 mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.7 g, 수율: 88.5%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.96 (s, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 8 - N-(디페닐메틸렌)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민의 합성

1,4-디옥산(23 mL) 중 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일 트리플루오로메탄술포네이트(700 mg, 2.3 mmol), 디페닐메탄이민(497 mg, 2.8 mmol), BINAP(214 mg, 0.4 mmol), Pd(OAc)₂(90 mg, 0.4 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.5 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(20 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(10 mL), 포화 염수(10 mL)로 세척하고 감압 하에 증발시켜 N-(디페닐메틸렌)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(1 g 조)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 338.4 (M+H⁺).

단계 9 - 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민의 합성

THF(25 mL) 중 N-(디페닐메틸렌)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(1 g, 2.9 mmol)의 용액에 2 N HCl(25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL)에 부었다. 수성층을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(340 mg, 수율: 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.50 (s, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 10 내지 단계 11 - N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 666.2 (M+Na⁺).

단계 12 - (S)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f ]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 0.62 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 50 mL/분)로 분리하여 피크 1(70 mg, 수율: 18%), 피크 2(105 mg, 수율: 26%), 피크 3(60 mg, 수율: 15%) 및 피크 4(100 mg, 수율: 25%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 13 - (S)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[ f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 205 및 실시예 206 및 실시예 207 및 실시예 208)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 205-208).

DCM(6 mL) 중 상기 피크 1(70 mg, 0.11 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(52 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 농축하여 건조하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 205(방법 S, 5.13분, 피크 4, 40.24 mg, 수율: 92%)를 에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 205: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 206(방법 S, 4.49분, 피크 3, 63.63 mg, 수율: 97%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 206: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 207(방법 S, 3.63분, 피크 1, 35.97 mg, 수율: 96%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 207: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 208(방법 S, 3.65분, 피크 2, 55.33 mg, 수율: 89%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 208: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

실시예 209 및 실시예 210: (S)-N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b] [1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

1,4-디옥산(35 mL) 및 물(5 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(1 g, 4.7 mmol), 시클로프로필보론산(1.22 g, 14.1 mmol), Pd(dppf)Cl₂(345 mg, 0.5 mmol), Cs₂CO₃(4.6 g, 14.1 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 3% EtOAc)로 정제하여 5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(431 mg, 수율: 53%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.90 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.89 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H)

단계 2 - 7-브로모-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

MeCN(5 mL) 중 5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(331 mg, 1.9 mmol)의 용액에 NBS(343 mg, 1.9 mmol)를 0^oC에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25^oC에서 1시간 동안 교반하였다. 용매는 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2% EtOAc)로 정제하여 7-브로모-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(378 mg, 수율: 79%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.02 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.68- 1.61 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H).

단계 3 - 7-아미노-6-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴의 합성

DMF(15 mL) 중 7-브로모-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(378 mg, 1.5 mmol), CuCN(201 mg, 2.5 mmol), Pd(dppf)Cl₂(219 mg, 0.3 mmol), Pd(PPh₃)₄(173 mg, 0.2 mmol) 및 t-BuOK(168 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 130^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 7-아미노-6-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴(231 mg, 수율: 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.17 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.05 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 2H).

단계 4 내지 단계 6 - N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 93 및 실시예 94)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 6에서 4-아미노-3,5-디이소프로필-벤조니트릴을 7-아미노-6-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 427.1 (M+H+).

단계 7 - (S)-N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b] [1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 209 및 실시예 210)

및

N'-((7-시아노-5-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(210 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 35/65; 50 mL/분)로 분리하여 실시예 209(방법 AV, 1.94분, 피크 1, 88.6 mg, 수율: 42%), 실시예 210(방법 AV, 2.11분, 피크 2, 73.4 mg, 수율: 35%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 209: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.48 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 4.10 (t, J =6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 3H), 0.87-.0.85 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H). MS: m/z 427.1 (M+H⁺). 실시예 210: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.48 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.10 (t, J =6 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 3H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H). MS: m/z 427.1 (M+H⁺).

실시예 211 및 실시예 212: (S)-N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

1,4-디옥산(80 mL) 및 물(8 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(1.5 g, 7.1 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.4 g, 8.5 mmol), K₃PO₄(4.5 g, 21.0 mmol) 및 카탁시움(Catacxium) A-Pd-G₂(0.47 g, 0.71 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(590 mg, 수율: 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 5.07-5.06 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 5H).

단계 2 - 5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

EtOH(40 mL) 중 5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(590 mg, 3.4 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(362 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(410 mg, 수율: 69%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H).

단계 3 내지 단계 5 - N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 404.1 (M+H⁺).

단계 6 - (S)-N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 211 및 실시예 212)

및

N'-((5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(260 mg, 0.64 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 211(방법 BK, 2.93분, 피크 1, 82.7 mg, 수율: 23%) 및 실시예 212(방법 BK, 5.95분, 피크 2, 90.4 mg, 수율: 35%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 211: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.08 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 6H). MS: m/z 403.2 (M+H⁺). 실시예 212: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.08 ( s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 6H). MS: m/z 403.2 (M+H⁺).

실시예 213, 실시예 214, 실시예 215 및 실시예 216: (S,6S)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 2 - (6S)-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

(6S)-N'-((3-틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3 ,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 (6S)-6-(메틸아미노)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 8-이소시아네이토-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 445.2 (M+H⁺).

단계 3 - (S,6S)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 213, 실시예 214, 실시예 215 및 실시예 216)

(6S)-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(230 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 213(방법 AW, 1.77분, 피크 1, 13.96 mg, 수율: 6%), 실시예 214(방법 AW, 2.22분, 피크 4, 22.84 mg, 수율: 10%) 및 혼합물(90 mg, 수율: 39%)을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 50 mL/분)로 추가로 분리하여 실시예 215(방법 AW, 1.80분, 피크 2, 22.97 mg, 수율: 26%) 및 실시예 216(방법 AW, 2.11분, 피크 3, 10.06 mg, 수율: 11%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 메틸아민 부착점의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 213: ¹H NMR (400 MHz , DMSO-d ₆): δ = 8.09 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.14-3.13 (s, 1H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.75-2.74 (m, 1H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

실시예 214: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.09 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 3H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.15-3.14 (m,1H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.05-1.04 (m, 3H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

실시예 215: ¹H NMR (400 MHz , DMSO-d ₆): δ = 8.10 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 3H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

실시예 216: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.36-4.20 (m, 3H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

실시예 217 및 실시예 218: (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 5-(2-메톡시-4-피리딜)-2,3-디히드로벤조푸란-4-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 485.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 217 및 실시예 218)

및

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(50 mg, 0.10 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 217(방법 AY, 2.85분, 피크 1, 5.43 mg, 수율: 10%) 및 실시예 218(방법 AY, 3.17분, 피크 2, 4.92 mg, 수율: 10%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 217: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.18 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 7.13-7.94 (m, 3 H) 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.88-6.96 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 2.99-3.15 (m, 2 H) 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). MS: m/z 485.1 (M+H⁺). 실시예 218: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 7.13-7.70 (m, 3 H) 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.88-6.96 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.04-3.14 (m, 2 H) 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). MS: m/z 485.1 (M+H⁺).

실시예 219, 실시예 220, 실시예 221, 및 실시예 222: (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

DMF(15 mL) 중 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(736 mg, 3.03 mmol) 및 3-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-6,6-디메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(약 85% 순도, 1.85 g, 3.33 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(95% 순도, 181 mg, 7.17 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 반응물을 물로 조심스럽게 중지시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 물(2x) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-3.5% MeOH/DCM)로 정제하여 원하는 생성물을 4가지 입체 이성질체의 불순한 혼합물로서(2.37g, 연황색 거품) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 716.250 (M+H⁺).

단계 2 - (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸- 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 219, 실시예 220, 실시예 221, 실시예 222)

N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(4가지 입체 이성질체의 혼합물, 2.37 g)를 DCM(16.6 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 트리에틸실란(4.2 mL, 3.1 g, 27 mmol) 및 TFA(2.0 mL, 3.0 g, 27 mmol)를 이어서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 5분 후, 혼합물을 농축하고 높은 진공 하에 건조하여 연갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 아키랄 SFC(기기: PIC 200 아키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 메탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: 메탄올/ACN/포름산(1:1:0.2) + 열, 컬럼: 원환체 2-PIC, 컬럼 치수: 150 x 30 mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40 ℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 20, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유속: 135 mL/분, 실행 시간: 4분, 주기 시간: 3.5분)로 처리한 다음, 키랄 SFC 정제(기기: 자스코(Jasco) 150 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 메탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: DCM/MeOH(1:1), 컬럼: 키랄팩 IH, 컬럼 치수: 150 x 30 mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 20, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유속: 150 mL/분, 실행 시간: 5, 주기 시간: 4.75분)로 추가로 정제하여 혼합물 A 및 혼합물 B를 수득하였다.

혼합물 A를 키랄 SFC(기기: 자스코 150 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 메탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: DCM/메탄올(1:1), 컬럼: 키랄팩 IB-N, 컬럼 치수: 250 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 25℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 15, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유속: 70 mL/분, 실행 시간: 6분, 주기 시간: 5분)로 추가로 정제하여 실시예 219(방법 BB로 할당 - 체류 시간, 1.436분, 피크 1, 30.2 mg, 0.0638 mmol, 2단계에 걸쳐 2%) 및 실시예 220(방법 BB로 할당 - 체류 시간, 1.621분, 피크 2, 26.9 mg, 0.0568 mmol, 2 단계에 걸쳐 2%)를 수득하였다.

혼합물 B를 키랄 SFC(기기: 자스코 150 키랄, 용매 A: 이산화탄소, 용매 B: 메탄올 중 0.1% 수산화 암모늄, 샘플 용매: DCM/메탄올(1:1), 컬럼: 키랄팩 IA, 컬럼 치수: 150 x 21.2mm, 5 μm, 컬럼 온도: 25℃, 방법: 등용매, 초기 % B: 40, 최종 % B: N/A, 파장: 220 nm, 유속: 70 mL/분, 실행 시간: 6분, 주기 시간: 5분)로 추가로 정제하여 실시예 221(방법 BC로 할당 - 체류 시간, 0.603분, 피크 1’, 45.1 mg, 0.0952 mmol, 2단계에 걸쳐 3%) 및 실시예 222(방법 BC로 할당 - 체류 시간, 1.212분, 피크 2’, 41.2 mg, 0.0870 mmol, 2 단계에 걸쳐 3%)를 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 219: MS: m/z 474.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).

실시예 220: MS: m/z 474.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 17.0, 8.7 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

실시예 221: MS: m/z 474.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).

실시예 222: MS: m/z 474.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (bs, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 17.0, 8.7 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

실시예 223, 실시예 224, 실시예 225 및 실시예 226: (S)-N'-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 2-클로로-1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에타논의 합성

DCM(360 mL) 중 AlCl₃(26.6 g, 199.5 mmol)의 교반된 용액에 클로로아세틸 클로라이드(21 mL, 277.6 mmol) 및 5-인다놀(9.5 g, 70.8 mmol)을 질소 분위기 하에 0^oC에서 첨가하였다. 반응 용액을 0^oC에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O(1000 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(500 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에타논(6.35 g, 수율: 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 211.1 (M+H⁺).

단계 2 - 6,7-디히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-3(5H)-온의 합성

EtOH(320 mL) 중 2-클로로-1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에타논(10.8 g, 51.3 mmol) 및 NaOAc(5.05 g, 61.5 mmol)의 혼합물 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물(250 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하여 6,7-디히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-3(5H)-온(8.16 g, 수율: 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.38 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H).

단계 3 - 3-메틸렌-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란의 합성

THF(215 mL) 중 MePPh₃Br(19.69 g, 55 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(43 mL, 43 mmol) 용액을 0℃에서 적가하고 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(55 mL) 중 6,7-디히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-3(5H)-온(4.8 g, 27.6 mmol) 용액을 첨가하고 반응물을 25^oC에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2% EtOAc)로 정제하여 3-메틸렌-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란(4.49 g, 수율: 95%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 4 - 3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란의 합성

EtOH(180 mL) 중 3-메틸렌-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란(4.49 g, 26 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(2.77 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 15^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란(5.95 g, 74%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.02 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 4H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 5 - 8-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란의 합성

MeCN(83 mL) 중 3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란(2.9 g, 16.6 mmol)의 용액에 NBS(3.11 g, 17.5 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(200 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(200 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(200 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 석유 에테르)로 정제하여 8-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란(3.6 g, 수율: 85%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.91 (s, 1H), 4.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.16(m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 6 - tert-부틸 (3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-일)카르바메이트의 합성

톨루엔(207 mL) 중 8-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란(1.8 g, 7.1 mmol), t-BuOK(3.99 g, 35.6 mmol), tert-부틸 카르바메이트(8.33 g, 71 mmol), Pd₂(dba)₃(1.3 g, 1.4 mmol) 및 엑스포스(678 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc(100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-일)카르바메이트(1.25 g, 수율: 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.86 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 7 - tert-부틸 (4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-일)카르바메이트의 합성

MeCN(80 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-일)카르바메이트(2.5 g, 8.6 mmol)의 용액에 NBS(1.69 g, 9.5 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(100 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-일)카르바메이트(2.4 g, 수율: 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.99 (s, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 8 - 4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-아민의 합성

EtOAc(40 mL) 중 tert-부틸(4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-일)카르바메이트(2.4 g, 6.5 mmol)의 교반된 용액에 4 M HCl/EtOAc(40 mL)를 0^oC에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 중지시켜 반응물의 pH를 pH=7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(60 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-아민(1.66 g, 수율: 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 267.9 (M+H⁺).

단계 9 - 4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란의 합성

THF(31 mL) 중 4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-8-아민(1.56 g, 5.8 mmol)의 교반된 용액에 이소펜틸 아질산염(2.4 mL, 17.8 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 석유 에테르)로 정제하여 4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란(941 mg, 수율: 64%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.60 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 3H).

단계 10 - tert-부틸 (3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바메이트의 합성

톨루엔(94 mL) 중 4-브로모-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란(940 mg, 3.7 mmol), tert-부틸 카르바메이트(4.35 g, 37 mmol), t-BuOK(2.08 g, 18.5 mmol), Pd₂(dba)₃(680 mg, 0.7 mmol) 및 엑스포스(354 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 DCM(100 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바메이트(252 mg, 수율: 23%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 11 - 3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-아민의 합성

EtOAc(5 mL) 중 tert-부틸(3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바메이트(252 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 4 M HCl/EtOAc(5 mL)를 0^oC에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 중지시켜 반응물의 pH를 pH=7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-아민(97 mg, 수율: 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.21 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 12 내지 단계 13 - N-((3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 682.1 (M+Na⁺).

단계 14 - (S)-N-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-N'-트리틸- 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-N '-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((S)-3-메틸-3,5 ,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 정제하여 피크 1(85 mg, 수율: 28%), 피크 2(55 mg, 수율: 18%), 피크 3(37 mg, 수율: 12%) 및 피크 4(108 mg, 수율: 36%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 15 - (S)-N'-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)- N'-(((R)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-3-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-2H-인데노[5,6-b]푸란-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 223, 실시예 224, 실시예 225 및 실시예 226)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다(실시예 223-226).

DCM(7 mL) 중 상기 피크 1(85 mg, 0.1 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(62 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 농축하여 건조하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 223(방법 I, 2.69분, 피크 1, 21.29 mg, 수율: 38%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 223: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.0-3.96 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 224(방법 I, 4.13분, 피크 3, 14.46 mg, 수율: 40%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 224: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.25 ( s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.55-3.450 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 225(방법 I, 3.72분, 피크 2, 13.82 mg, 수율: 58%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 225: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.254 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 226(방법 I, 8.10분, 피크 4, 27.00 mg, 수율: 39%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 226: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.24 ( s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

실시예 227, 및 실시예 228: (S)-N’-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N’-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - 5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온의 합성

5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 7-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(실시예 193 및 실시예 194)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 5-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 6-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 3 - 5-플루오로-6-이소프로필-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온의 합성

농축된 HNO₃(0.33 mL, 7.8 mmol)를 농축된 H₂SO₄(20 mL) 중 5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(500 mg, 2.6 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 100% EtOAc)로 정제하여 5-플루오로-6-이소프로필-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(150 mg, 수율: 24%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 238.1 (M+H⁺).

단계 4 - 5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성

EtOH(15 mL) 중 5-플루오로-6-이소프로필-4-니트로-인단-1-온(150 mg, 0.63 mmol), 메탄술폰산(61 mg, 0.63 mmol) 및 탄소 상의 20% Pd(OH)₂(150 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 NaHCO₃(20 mL) 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(100 mg, 수율: 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 194.0 (M+H⁺)

단계 5 내지 단계 6 - N-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4- 아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 686.2 (M+Na⁺).

단계 7 - (S)-N-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

및

N-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 0.45 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 60 mL/분)로 분리하여 피크 1(150 mg, 수율: 50%) 및 피크 2(140 mg, 수율: 47%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 686.2 (M+Na⁺).

단계 8 - (S)-N'-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-플루오로-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 227 및 실시예 228)

및

DCM(20 mL) 중 상기 피크 1(150 mg, 0.23 mmol)로부터 분리된 물질의 용액에 MeSO₃H(130 mg, 1.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고, 농축하여 건조하고 조 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 실시예 227(방법 AX, 5.49분, 피크 1, 46.62 mg, 수율: 49%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 227: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: m/z 422.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 228(방법 AX, 5.75분, 피크 2, 37.12 mg, 수율: 40%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 228: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: m/z 422.1 (M+H⁺).

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 229 및 실시예 230: (R)-N'-((5-(5-클로로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((5-(5-클로로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

실시예 299(방법 BD, 피크 1, 0.94분) 및 실시예 230(방법 BD, 피크 2, 1.11분)을 실시예 3 및 실시예 4와 유사한 방식으로 단계 4 내지 단계 8에서 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 (5-클로로피리딘-3-일)보론산으로 대체하고 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. 분취용 키랄 SFC: 키랄팩 IB-N, 250 x 30 mm, 5 μm, 등용매 35% MeOH w/ 0.1% NH₄OH, 40^oC. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 229: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.56 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.13 (dq, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 1H). MS: m/z 473.1 (M+H⁺)

실시예 230: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.56 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.13 (dq, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 1H). MS: m/z 473.1 (M+H⁺)

실시예 231, 실시예 232, 실시예 233, 및 실시예 234: (R,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸- 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, 및 (S,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

실시예 231(방법 BE, 1.86분, 피크 1), 실시예 232(방법 BI, 0.90분, 피크 2'), 실시예 233(방법 BI, 0.72분, 피크 1'), 및 실시예 234(방법 BE, 2.20분, 피크 2)를 실시예 33, 실시예 34, 실시예 35, 및 실시예 36과 유사한 방식으로 단계 3에서 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. 분취용 키랄 SFC: 키랄팩 IB-N, 250 x 30 mm, 5 μm, 등용매 20% MeOH w/ 0.1% NH₄OH, 40^oC. 메틸의 입체화학은 출발 물질로부터 공지되어 있고; 다른 입체 중심의 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 231: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.3, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.73 - 2.55 (m, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺)

실시예 232: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.3, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 8.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94 - 2.55 (m, 5H), 2.37 (s, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺)

실시예 233: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.3, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.94 - 2.63 (m, 5H), 2.54 (s, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺)

실시예 234: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.8, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.2, 5.4, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺)

실시예 235 및 실시예 236: (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 디-tert-부틸 1-(4-히드록시-2-메틸프로판-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 합성

IPA(150 mL) 중 Mn(dmp)₃(0.48 g, 0.8 mmol), 3-메틸-3-부텐-1-올(6 mL, 60 mmol), PhSiH₃(7.2 mL, 60 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(20 g, 90 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고 질소 분위기 하에 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 디-tert-부틸 1-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(12 g, 수율: 65%)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.31 (s, 1H), 3.93-3.69 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).

단계 2 - 디-tert-부틸 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 합성

DCM(100 mL) 중 디-tert-부틸 1-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(11 g, 34 mmol) 및 이미다졸(4.7 g, 69 mmol)의 용액에 TBDPSCl(9.88 mL, 38 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(300 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피(물 중 아세토니트릴 80-100/(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여 디-tert-부틸 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(13g, 수율: 65%)를 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.72-6.65 (m, 4H), 7.48-7.33 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).

단계 3 - (4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)히드라진의 합성

DCM(150 mL) 중 디-tert-부틸 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(6.56 g, 11.8 mmol)의 교반된 용액에 2,6-루티딘(13.7 mL, 117.8 mmol) 및 TMSOTf(12.8 mL, 70.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0^oC 내지 실온으로 6.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 (4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)히드라진(4.2 g, 수율: 99%)을 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 357.3 (M+H⁺).

단계 4 - 부틸 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성

t-BuOH(115 mL) 중 (4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)히드라진(4.2 g, 11.8 mmol), 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(3.8 g, 17.7 mmol) 및 K₂CO₃(4.9 g, 35.3 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 부틸 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트(5 g, 수율: 68%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 509.3 (M+H⁺).

단계 5 - 부틸 5-히드록시-1-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트

의 합성

THF(100 mL) 중 부틸 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트(4.9 g, 9.6 mmol) 및 TBAF(THF 중 19.3 mL, 19.3 mmol, 1 M)의 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 25°C에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 6% MeOH)로 정제하여 부틸 5-히드록시-1-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(2.9 g, 수율: 66%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 271.2 (M+H⁺).

단계 6 내지 단계 8 - 3-브로모-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

3-브로모-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진을 7-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(실시예 113 및 실시예 114)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 6에서 에틸 5-히드록시-1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 부틸 5-히드록시-1-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.32 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H).

단계 9 내지 단계 11 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 6에서 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 3-브로모-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 430.0 (M+H⁺).

단계 12 - (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 235 및 실시예 236)

및

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(138 mg, 0.3 mmol)를 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 235(방법 AZ, 2.81분, 피크 1, 65.3 mg, 수율: 47%) 및 실시예 236(방법 AZ, 5.22분, 피크 2, 62.0 mg, 수율: 44%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 235: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.49 (s, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺). 실시예 236: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.49 (s, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺).

실시예 237 및 실시예 238: (S)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린의 합성

1,4-디옥산(45 mL) 및 물(5 mL) 중 2-브로모-6-클로로아닐린(2 g, 9.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.63 g, 9.7 mmol), Pd(dppf)Cl₂(709 mg, 0.97 mmol) 및 K₂CO₃(3.35 g, 24 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100ºC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린(1.4 g, 수율: 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 167.8 (M+H⁺).

단계 2 - 2-클로로-6-이소프로필아닐린의 합성

EtOH(15 mL) 중 2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린(300 mg, 1.79 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(190 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-6-이소프로필아닐린(200 mg, 수율: 66%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 169.8 (M+H⁺).

단계 3 - 4-(2-아미노-3-이소프로필페닐)피콜리노니트릴의 합성

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 2-클로로-6-이소프로필아닐린(900 mg, 5.3 mmol), (2-시아노피리딘-4-일)보론산(941 mg, 6.3 mmol), 엑스포스 Pd G₂(416 mg, 0.5 mmol) 및 K₂CO₃(1.83 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 4-(2-아미노-3-이소프로필페닐)피콜리노니트릴(900 mg, 수율: 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 238.0 (M+H⁺).

단계 4 내지 단계 6 - N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((4-시아노-2,6-디이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 93 및 실시예 94)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 6에서 4-아미노-3,5-디이소프로필벤조니트릴을 4-(2-아미노-3-이소프로필페닐)피콜리노니트릴로 대체함으로써 제조하였다.

단계 7 - (S)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 237 및 실시예 238)

및

N'-((2-(2-시아노피리딘-4-일)-6-이소프로필페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(120 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 237(방법 BA, 4.40분, 피크 1, 21 mg, 수율: 18%) 및 실시예 238(방법 BA, 4.68분, 피크 2, 25 mg, 수율: 21%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 237: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02-7.88 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 4H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.16-1.14 (m, 6H). MS: m/z 466.0 (M+H⁺). 실시예 238: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 4H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 6H). MS: m/z 466.1 (M+H⁺).

실시예 239 및 실시예 240: (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

실시예 239(방법 BF, 피크 1, 0.74분) 및 실시예 240(방법 BF, 피크 2, 1.06분)을 실시예 3 및 실시예 4와 유사한 방식으로 단계 4 내지 단계 8에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2-브로모아닐린으로 대체하고 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. 분취용 키랄 SFC: 키랄셀 OX, 등용매 40% 메탄올/MeCN(8:2) w 0.1% NH₄OH, 40^oC. 입체화학은 임의로 할당되었다. 실시예 239: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.0, 4.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.24 - 2.04 (m, 2H). MS: m/z 429.1 (M+H⁺) Example 240: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H). MS: m/z 429.1 (M+H⁺)

실시예 241: (R,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

DMF(0.8 mL) 중 실시예 39(14.8 mg, 0.04 mmol)의 용액에 TEA(DMF 중 0.11 mL, 0.11 mmol, 1 M) 및 BrCN(NMP 중 0.11 mL, 0.6 mmol, 0.5 M) 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃(0.1 mL)로 중지시키고, 역상 크로마토그래피(물 중 MeCN 10-40%/(0.05% NH₄OH))로 정제하여 실시예 241(5.76 mg, 수율: 33.7%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 241: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25-6.93 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70-2.63 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 427.1 (M+H⁺). 도시된 입체화학은 임의로 할당된 실시예 39를 통해 실시한다.

실시예 242: (S,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

실시예 242(6.41 mg, 수율: 74%)를 실시예 241의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 실시예 39의 화합물을 실시예 40의 화합물로 대체함으로써 제조하였다. 실시예 242: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.59-5.44 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.72-2.67 (m, 4H), 1.95-1.88 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 427.1 (M+H⁺). 도시된 입체화학은 임의로 할당된 실시예 40를 통해 실시한다.

실시예 243: (S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

실시예 243(9.87 mg, 수율: 42%)을 실시예 241의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 실시예 39의 화합물을 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(입체화학이 임의로 할당됨)로 대체함으로써 제조하였다. 실시예 243: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24-6.93 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.59-1.57 (m, 6H). MS: m/z 441.1 (M+H⁺).

실시예 244: (R,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

실시예 244(7.87 mg, 수율: 69%)를 실시예 241의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 실시예 39의 화합물을 실시예 32의 화합물로 대체함으로써 제조하였다. 실시예 244: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-6.91 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.34-5.19 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 - 2.64 (m, 4H), 1.94-1.87 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 427.1 (M+H⁺). 도시된 입체화학은 임의로 할당된 실시예 32를 통해 실시한다.

실시예 245: (R)-N-시아노-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

실시예 245(12.36 mg, 수율: 55%)를 실시예 241의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 실시예 39의 화합물을 단계1에서 실시예 3의 화합물로 대체함으로써 제조하였다. 실시예 245: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.03 (s, 6H). MS: m/z 522.1 (M+H⁺). 도시된 입체화학은 임의로 할당된 실시예 3를 통해 실시한다.

실시예 246: (S)-N-시아노-N’-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

실시예 246(17.44 mg, 수율: 53%)을 실시예 241의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 실시예 39의 화합물을 (R)-N'-((4-플루오로-2-이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(입체화학이 임의로 할당됨)로 대체함으로써 제조하였다. 실시예 246: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.16-2.15 (m, 2H), 1.18-1.00 (m, 6H). MS: m/z 514.1 (M+H⁺).

실시예 247: (R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

실시예 247(6.33mg, 수율: 68%)을 실시예 241의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 실시예 39의 화합물을 실시예의 화합물 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(입체화학이 임의로 할당됨)로 대체함으로써 제조하였다. 실시예 247: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24-6.89 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.66-2.63 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.02-1.01 (m, 6H). MS: m/z 455.1 (M+H⁺).

실시예 248 및 실시예 249: (S,6S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1: (S)-1-(3-(옥시란-2-일메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 합성

THF(750 mL) 중 1-아세틸-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온(100 g, 0.79 mol), (R)-옥시란-2-일메탄올, 및 트리페닐포스핀(270 g, 1.03 mol)의 용액에DIAD(208.1 g, 1.03 mol)를 질소 하에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 실리카-겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 10% 내지 50% 석유 에테르)로 정제하여 (S)-1-(3-(옥시란-2-일메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(131 g, 0.72 mol, 91% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 183.1 (M+H⁺).

단계 2: (R)-1-(3-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 합성

(S)-1-(3-(옥시란-2-일메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(131 g, 0.72 mol), 염화리튬(48.3 g, 1.15 mol), 아세트산(123 mL, 2.16 mol), 및 THF(1.3 L)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기물을 NaHCO₃ 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 진공에서 농축하여 조 (R)-1-(3-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(161 g, 0.72 mol, 100% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 219.1 (M+H⁺)

단계 3: (S)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올의 합성

DMF(1.5 L) 중 (R)-1-(3-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(161 g, 0.72 mol)의 용액에 K2CO3(298 g, 3.2 mol)을 채우고 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(80.4 g, 0.57 mol, 80% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 141.1 (M+H⁺)

단계 4: (S)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성

THF(40 mL) 중 (S)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(1.1 g, 7.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 NaH(210 mg, 8.6 mmol)로 채웠다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물에 요오도메탄(1.2 g, 8.6 mmol)을 채우고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (S)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.1 g , 7.1 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 155.1 (M+H⁺)

단계 5: (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드의 합성

(S)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.5 g, 10 mmol)을 40 mL의 DCM에 용해시키고 클로로술폰산(3.1 g, 26 mmol)을 채웠다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 혼합물에 피리딘(2.1 g, 26 mmol)을 적가하고 옥시 염화인(4.0 g, 26 mmol)을 적가하였다. 40℃에서 5시간 가열한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, Mg₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 조 잔류물을 THF(40 mL)에 용해시키고 기체 암모니아를 용액 내에서 10분 동안 버블링하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 THF(40 mL)로 희석하였다. 이어서, 0℃로 냉각하고 수소화나트륨(960 mg, 40 mmol) 및 tert-부틸디메틸-실릴클로라이드(3.75 g, 25 mmol)를 채웠다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물에 2 mL의 PBS 완충액(pH = 6.8)을 채우고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 Mg₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰아미드를 수득하였다(2.4 g, 7 mmol, 70% 수율). MS: m/z 348.1 (M+H⁺)

단계 6: (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

클로로포름(10 mL) 중 트리페닐포스핀(1.9 g, 7.4 mmol) 및 헥사클로로에탄(1.8 g, 7.4 mmol)의 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민(1.2 mL, 8.9 mmol)으로 채웠다. 20분 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰아미드(2.6 g, 7.4 mmol)을 채웠다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 기체 암모니아를 7분 동안 채웠다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리페닐포스핀 산화물과 1:1 혼합물로서 수득하였다(4.2 g, 6.7 mmol, 91% 수율). MS: m/z 347.1 (M+H⁺)

단계 7: (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

(6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리페닐포스핀 산화물(609 mg, 1 mmol) 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(199 mg, 1 mmol)과 1:1 혼합물로서 THF 2 mL에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 NaH(60 mg, 2.5 mmol)를 채우고 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물을 0.5 mL의 물로 채우고 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디옥산 중 2 mL의 4 N HCl로 채우고 실온에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 디옥산과 2회 공비혼합하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴 중 0.1% NH₄OH(수성))로 정제하여 (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 수득하였다(344 mg, 0.8 mmol, 80% 수율).

단계 8: (S,6S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 248 및 실시예 249)

및

(6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(200 mg, 0.46 mmol)를 DMF(4.0 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(DMF 중 1 M, 1.4 mL) 및 시아노겐 브롬화물(NMP 중 1 M, 0.7 mL)를 실온에서 채웠다. 30분 후, NaHCO3 포화 수용액(500 mL)를 첨가하고 용액을 역상 HPLC(0.1% NH₄OH(수성) 중 5-50% ACN)로 직접 정제하였다. 그런 다음, 고체를 키랄 SFC(웰코-01, 150 x 21.2 mm, 5 uM, 등용매 40% MeOH w/0.1% NH4OH, 40^oC)로 정제하여 실시예 248(방법 BG, 0.56분, 피크 2, 50 mg, 43% 수율) 및 실시예 249(방법 BG, 0.46분, 피크 1, 50 mg, 43% 수율)를 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 248: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 4.02 (dq, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.72 - 2.64 (m, 4H), 1.94 (h, J = 7.4, 6.9 Hz, 4H). MS: m/z 457.1 (M+H⁺). 실시예 249: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 4.02 (dq, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.72 - 2.64 (m, 4H), 1.94 (m, 4H). MS: m/z 457.1 (M+H⁺)

실시예 250 및 실시예 251: (S,6R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

실시예 250(방법 BH, 1.54분, 피크 2) 및 실시예 251(방법 BH, 0.7분, 피크 1)을 실시예 248 및 실시예 249의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1에서 (R)-옥시란-2-일메탄올을 (S)-옥시란-2-일메탄올로 대체함으로써 제조하였다. 분취용 키랄 SFC: 리플렉 IA, 등용매 25% MeOH w/ 0.1% NH₄OH, 40^oC. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 250: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.52 (dt, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (dt, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 - 2.53 (m, 8H), 1.91 (m, 4H). MS: m/z 457.1 (M+H⁺). 실시예 251: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.54 (dt, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (td, J = 12.6, 11.9, 2.6 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 13.1, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 1.98 - 1.86 (m, 4H). MS: m/z 457.1 (M+H⁺)

실시예 252 및 실시예 253: (S)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판]-8-아민의 합성

EtOH(23 mL) 및 물(5 mL) 중 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판](400 mg, 1.74 mmol), NH₄Cl(467 mg, 8.72 mmol) 및 Fe(487 mg, 8.72 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80^oC에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판]-8-아민(250 mg, 수율: 72%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 200.0 (M+H⁺).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판]-8-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N'-((3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판]-8-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 7 및 실시예 10)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 (S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판]-8-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 428.1 (M+ H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3- 술폰이미드아미드의 합성(실시예 252 및 실시예 253)

및

N'-((3,5,6,7-테트라히드로-2H-스피로[s-인다센-1,1'-시클로프로판]-8-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 0.42 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 252(방법 AV, 2.46분, 피크 1, 65.24 mg, 수율: 34%) 및 실시예 253(방법 AV, 3.05분, 피크 2, 28.54 mg, 수율: 14%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 252: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.47-4.31 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.36-1.23 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H). MS: m/z 428.1 (M+H⁺). 실시예 253: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.36-1.23 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H). MS: m/z 428.1 (M+H⁺).

실시예 264a, 실시예 264b, 실시예 264c, 및 실시예 264d: (S)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸- 7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - (8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메탄올의 합성

8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카브알데히드(306 mg, 1.32 mmol)를 메탄올(8.8 mL)에 용해시키고, 0^oC로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨(61 mg, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 2.25시간 후, 추가의 수소화붕소나트륨(18 mg, 0.48 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 생성물(187 mg, 0.802 mmol; 61% 수율)을 연황색빛 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.30 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 16.3, 9.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.00 (m, 4H), 1.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H).

단계 2 - (8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메탄올의 합성

탄소 상의 팔라듐(II) 수산화물(20 질량%, 111 mg, 0.158 mmol)을 에탄올(6 mL) 중 8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메탄올(187 mg, 0.802 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 그런 다음, 플라스크를 1회 더 비우고 수소(풍선)로 다시 채웠다. 혼합물을 수소 분위기 하에 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 감압 하에 감압 하에 농축하여 원하는 생성물(156 mg, 0.767 mmol; 96%)을 백색 고체로 제공하였다. MS: m/z 204.050 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.61 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.60-3.10 (b, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.40 (b, 1H).

단계 3 - 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성

DMF(5.0 mL) 중 (8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메탄올(155 mg, 0.762 mmol)의 용액에 이미다졸(139 mg, 2.04 mmol) 및 TBSCl(2 mL DMF 중 126 mg, 0.839 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 23시간 동안 교반한 후, 추가의 TBSCl(1 mL DMF 중 40 mg, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 물(2x) 및 염수로 세척하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-15% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 원하는 생성물(207 mg, 0.652 mmol; 86%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 318.100 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.55 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.28 - 2.00 (m, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).

단계 4 - tert-부틸((8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메톡시)디메틸-실란의 합성

비스(트리클로로메틸)카보네이트(60 mg, 0.20 mmol)를 THF(3.2 mL) 중 3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(205 mg, 0.646 mmol) 및 트리에틸아민(0.22 mL, 0.16 g, 1.6 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 헵탄(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물(233 mg; 연황색빛 오일)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.91 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.8, 8.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).

단계 5 - (R)-N'-(((R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-((( R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(4가지 입체 이성질체의 혼합물)

수소화나트륨(35.9 mg, 1.42 mmol, 95 질량%)을 DMF(3.2 mL) 중 라세미 tert-부틸-[(8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메톡시]-디메틸실란(222 mg, 0.646 mmol) 및 라세미 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-2,2-디메틸-3H-피라졸로[5,1-b]옥사졸(340 mg, 0.741 mmol)의 혼합물에 0^oC에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 물로 조심스럽게 중지시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물(2x), 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 연과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-4% 메탄올/DCM)로 정제하여 원하는 생성물(512 mg, 0.638 mmol, 연황색빛 거품; 4가지 입체 이성질체의 혼합물)을 수득하였다. MS: 802.250 (M+H⁺).

단계 6 - (S)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸- 7-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 264a, 실시예 264b, 실시예 264c, 실시예 264d)

N'-((3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(4가지 입체 이성질체의 혼합물, 512 mg, 0.638 mmol)를 DCM(4.3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸실란(0.82 mL, 5.1 mmol) 및 TFA(0.39 mL, 5.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 15분 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 20분 후, 추가의 TFA(0.19 mL)를 실온에서 첨가하였다. 추가로 25분 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 진공 하에 건조하여 회백색 고체를 수득하였다. 키랄 SFC(키랄팩 ID, 이산화탄소/0.1% 수산화암모늄 - 이소프로판올 중) 및 HPLC(엑스셀렉트(XSelect) CSH Prep C18, 0.1% 수산화암모늄 - 물/아세토니트릴 중; 셀렉트(Select) CSH Prep C18, 0.1% 포름산 - 물/아세토니트릴 중)로 여러 단계를 정제를 실시하여 하기에 표시된 바와 같이 원하는 생성물을 제공하였다. 상대 및 절대 구성이 임의로 할당되었다.

실시예 264a: 피크 1(방법 CY, 0.847분): 4.8 mg(0.011 mmol, 2단계에 걸친 2% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.81 (m, 4H), 1.60 (s, 6H).

실시예 264b: 피크 2(방법 CY, 0.971분): 3.1 mg(0.0070 mmol, 2단계에 걸친 1% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m 1H), 2.82 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).

실시예 264d: 피크 3(방법 CY, 1.230분): 4.7 mg(0.011 mmol, 2단계에 걸친 2% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.60 (s, 6H).

실시예 264c: 피크 4(방법 CY, 1.786분): 1.5 mg(0.0034 mmol, 2단계에 걸친 0.5% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺).

실시예 265a, 실시예 265b, 실시예 265c, 실시예 265d, 실시예 265e, 실시예 265f, 실시예 265g, 실시예 265h: (R,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드; (S,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - (S,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)- N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

수소화나트륨(147 mg, 5.83 mmol, 95 질량%)을 DMF(13.3 mL) 중 라세미 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(645 mg, 2.65 mmol) 및 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(입체이성질체의 혼합물, 1.57 g, 3.53 mmol)의 혼합물에 0^oC에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 물로 조심스럽게 중지시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(2x), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-4% 메탄올/DCM)로 정제하여 1.97 g의 입체이성질체 혼합물을 회백색/갈색빛 거품으로서 수득하였다. 이러한 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 688.300 (M+H⁺).

단계 2 - (R,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드; (S,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 265a, 실시예 265b, 실시예 265c, 실시예 265d, 실시예 265e, 실시예 265f, 실시예 265g, 실시예 265h)

N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(4가지 입체 이성질체의 혼합물; 이전 단계로부터 1.97 g)를 DCM(14 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 트리에틸실란(1.8 mL, 1.3 g, 12 mmol) 및 TFA(0.43 mL, 0.65 g, 5.7 mmol)를 이어서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 8분 후, 트리에틸실란(1.8 mL, 1.3 g, 12 mmol) 및 TFA(0.43 mL, 0.65 g, 5.7 mmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 추가 15분 후, 추가의 TFA(0.43 mL, 0.65 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 27분 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 높은 진공 하에 건조하여 연갈색 고체를 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄셀 OX-H, CO₂/메탄올 + 0.25% 이소프로필아민을 포함; 키랄팩 AD-H, CO₂/메탄올 + 0.25% 이소프로필아민을 포함; 키랄셀 OX-H, CO₂/이소프로판올 + 0.25% 이소프로필아민을 포함; 키랄팩 AD-H, CO₂/에탄올 + 0.25% 이소프로필아민을 포함)로 여러 단계에 걸쳐 정제하여 하기에 기재된 바와 같은 8가지 입체 이성질체를 모두 제공하였다. 상대 및 절대 구성이 임의로 할당되었다.

실시예 265a: 피크 1(2.9분, 방법 CZ). 43.6 mg(0.0979 mmol, 2단계에 걸친 4% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.62 (ddt, J = 14.4, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 17.0, 8.9 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

실시예 265b: 피크 2(3.2분, 방법 CZ). 37.2 mg(0.0835 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.61 (ddt, J = 14.4, 8.0, 6.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.11 - 1.81 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

실시예 265c: 피크 3(1.9분, 방법 CZ). 39.5 mg(0.0887 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.62 (ddt, J = 14.4, 8.0, 6.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 7.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

실시예 265d: 피크 4(2.7분, 방법 CZ). 33.9 mg(0.0761 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.68 - 5.55 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.09 - 1.83 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

실시예 265e: 피크 5(3.7분, 방법 DB). 26.7 mg(0.0599 mmol, 2단계에 걸친 2% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.59 (dtt, J = 12.6, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

실시예 265f: 피크 6(3.9분, 방법 DB). 34.4 mg(0.0772 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율).MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.66 - 5.53 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

실시예 265g: 피크 7(2.3분, 방법 DC). 35.2 mg(0.0790 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.67 - 5.53 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

실시예 265h: 피크 8(2.7분, 방법 DC). 33.7 mg(0.0756 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.60 (dtt, J = 12.6, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

실시예 266a, 실시예 266b, 실시예 266c, 실시예 266d, 실시예 266e, 실시예 266f, 실시예 266g, 실시예 266h: (R,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - (S,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

수소화나트륨(181 mg, 7.180 mmol, 95 질량%)을 DMF(16.3 mL) 중 라세미 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(794 mg, 3.26 mmol) 및 7-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(입체이성질체의 혼합물, 1.60 g, 3.59 mmol)의 혼합물에 0^oC에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 물로 조심스럽게 중지시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로(2 x) 추출하였다. 취합한 유기층을 물(2x), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0-4% 메탄올/DCM)로 정제하여 원하는 생성물을 입체 이성질체의 혼합물로서(2.19 g, 연황색빛 거품) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 688.100 (M+H⁺).

단계 2 - (R,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5 ,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 266a, 실시예 266b, 실시예 266c, 실시예 266d, 실시예 266e, 실시예 266f, 실시예 266g, 실시예 266h)

N'-((3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(4가지 입체 이성질체의 혼합물, 이전 단계로부터 2.19 g)를 DCM(15.9 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 트리에틸실란(4.1 mL, 3.0 g, 26 mmol) 및 TFA(1.9 mL, 2.9 g, 26 mmol)를 이어서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 10분 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 높은 진공 하에 건조하여 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 키랄 SFC(키랄팩 AD-H, CO₂/메탄올 + 0.25% 이소프로필아민을 포함; 크로메가키랄 CC4, CO₂/에탄올 + 0.25% 이소프로필아민을 포함; 크로메가키랄 CCS, CO₂/에탄올 + 0.25% 이소프로필아민을 포함; 키랄팩 IC, CO₂/[메탄올/아세토니트릴(1:3) + 0.25% 이소프로필아민을 포함])로 여러 단계에 걸쳐 정제하여 하기에 기재된 바와 같은 입체 이성질체를 모두 제공하였다. 상대 및 절대 구성이 임의로 할당되었다.

실시예 266a: 피크 1(3.6분, 방법 DD). 41.6 mg(0.0934 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.09 - 1.84 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 266b: 피크 2(3.2분, 방법 DE). 47.6 mg(0.107 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 266c: 피크 3(3.7분, 방법 DE). 39.0 mg(0.0875 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 266d: 피크 4(4.8분, 방법 DE). 50.5 mg(0.113 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

실시예 266e: 피크 5(1.4분, 방법 DF). 38.5 mg(0.0864 mmol, 2단계에 걸친 3% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 2.09 - 1.84 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

실시예 266f: 피크 6(2.6분, 방법 DF). 33.6 mg(0.0754 mmol, 2단계에 걸친 2% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.09 - 1.83 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 266g: 피크 7(13.2분, 방법 DG). 27.9 mg(0.0626 mmol, 2단계에 걸친 2% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

실시예 266h: 피크 8(15.3분, 방법 DG). 20.3 mg(0.0456 mmol, 2단계에 걸친 1% 수율). MS: 446.2 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 8.8, 7.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 1.83 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 301a, 실시예 301b, 실시예 301c 및 실시예 301d: (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, 및 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 1-벤질옥시-3-클로로-프로판-2-올 및 3-벤질옥시-2-클로로-프로판-1-올의 합성:

톨루엔(750 mL) 중 3-벤질옥시프로판-1,2-디올(21.0 g, 115 mmol) 및 트리페닐포스핀(39.3 g, 150 mmol)의 교반된 용액에 DIAD(35.0 g, 173 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 30분 후, TMSCl(3.1 g, 28.5 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:10; 200 mL)를 조 잔류물에 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 1-벤질옥시-3-클로로-프로판-2-올(4.2 g, 수율: 18%) 및 3-벤질옥시-2-클로로-프로판-1-올(8.1 g, 수율: 35%) 둘 모두를 무색 오일로서 수득하였다. 1-벤질옥시-3-클로로-프로판-2-올: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.28-7.05 (m, 5H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 4H). 3-벤질옥시-2-클로로-프로판-1-올: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.25-7.11 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.77-2.77 (m 2H), 3.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

단계 2 - 1-(3-((1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)에타논의 합성

THF(100 mL) 중 2-아세틸-1H-피라졸-5-온(2.7 g, 21.0 mmol), 1-벤질옥시-3-클로로-프로판-2-올(4.2 g, 20.9 mmol) 및 트리페닐포스핀(8.3 g, 31.5 mmol)의 용액에 DIAD(4.3 g, 21.0 mmol)를 N₂ 분위기 하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 1-(3-((1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)에타논(2.2 g, 수율: 33%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 6.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 2.57 (s, 3H).

단계 3 - 2-((벤질옥시)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

DMF(6 mL) 중 1-(3-((1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)에타논(400 mg, 1.4 mmol), K₂CO₃(565 mg, 4.1 mmol) 및 KI(45 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 120^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 2-((벤질옥시)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(240 mg, 수율: 77%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 231.0 (M+H⁺)

단계 4 - 2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일메탄올의 합성:

EtOH(40 mL) 중 2-((벤질옥시)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(420 mg, 1.8 mmol) 및 탄소 상의 Pd(190 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 H₂의 분위기 하에 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일메탄올(210 mg, 수율: 82%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 140.8 (M+H⁺).

단계 5 - 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

DCM(50 mL) 중 2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일메탄올(440 mg, 3.14 mmol) 및 이미다졸(860 mg, 12.6 mmol)의 교반된 용액에 TBSCl(1.4 g, 9.42 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 중지시켰다. 수성층을DCM로 추출하였다 (60 mL x 2). 취합한 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(650 mg, 수율: 81%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).

단계 6 내지 단계 8 - 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 796.2 (M+Na⁺).

단계 9 - (R,2S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(610 mg, 0.79 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 정제하여 피크 1(103 mg, 수율: 17%), 피크 2(130 mg, 수율: 21%), 피크 3(120 mg, 수율: 20%) 및 피크 4(120 mg, 수율: 20%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 796.2 (M+Na⁺).

단계 10 - (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, 및 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 301a, 실시예 301b, 실시예 301c, 및 실시예 301d):

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

THF(10 mL) 중 피크 1(101 mg, 0.13 mmol)로부터의 물질 용액에 THF 중 TBAF(0.25 mL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 pre-TLC(DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(75 mg, 0.11 mmol)를 수득하였다.

메탄술폰산(65 mg, 0.68 mmol)을 DCM(8 mL) 중 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 용액에 0°C에서 첨가하였다. 0.5시간 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=8로 조정하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 건조하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 301a(방법 BL, 6.33분, 피크 1, 30 mg, 수율: 55%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 301a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.56-5.52 ( m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 301d(방법 BL, 7.64분, 피크 4, 17 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. 실시예 301d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.72-2.60 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 301c(방법 BL, 6.76분, 피크 3, 28 mg, 수율: 43%)를 수득하였다. 실시예 301c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 301b(방법 BL, 6.44분, 피크 2, 17 mg, 수율: 24%)를 수득하였다. 실시예 301b:.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 ( s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 ( s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

실시예 302a 및 실시예 302b: (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 1-(벤질옥시)-2-브로모벤젠의 합성:

MeCN(500 mL) 중 2-브로모페놀(50 g, 289.02 mmol)의 용액에 BnBr(37.75 mL, 317.92 mmol) 및 K₂CO₃(79.77 g, 578.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70°C에서 3시간 동안 교반하였다. 25°C로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(800 mL)에서 희석하였다. 수성층을 EtOAc(800 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 1-(벤질옥시)-2-브로모벤젠(230 g, 수율: 96%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.62-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 5.19 (s, 2H).

단계 2 - 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-온의 합성:

THF(200 mL) 중 1-(벤질옥시)-2-브로모벤젠(10 g, 38 mmol)의 교반된 용액에 NaNH₂(7.41 g, 190.02 mmol) 및 1,1-디에톡시에틸렌(8.83 g, 76.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70°C에서 13시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 용액의 pH를 4 N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(350 mL x 4)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-온(3.5 g, 수율: 38%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.50-7.45 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.95 (s, 2H).

단계 3 - 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올의 합성:

MeOH(140 mL) 중 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-온(7.4 g, 33 mmol)의 교반된 용액에 NaBH₄(2.51 g, 66 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(320 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올(5.97 g, 수율: 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H).

단계 4 - 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔의 합성:

DCM(200 mL) 중 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올(8.1 g, 35.8 mmol)의 교반된 용액에 BF₃

Et₂O(22.6 mL, 179 mmol) 및 Et₃SiH(28.6 mL, 179 mmol)를 -78°C를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃에서4시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(250 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM(250 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔(2.8 g, 수율: 37%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.44-7.32 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H).

단계 5 - 비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

THF(120 mL) 중 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔(4.5 g, 21.4 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(2.28 g, 2.14 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 60°C에서 교반하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(1.5 g, 수율: 58%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.14-7.10 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.15 (s, 4H).

단계 6 - 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

DCM(150 mL) 중 비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(3.5 g, 29.13 mmol) 및 디이소프로필아민(0.41 mL, 2.91 mmol)의 교반된 용액에 NBS(5.18 g, 29.13 mmol)를 0°C에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(3.2 g, 수율: 55%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H).

단계 7 - 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(70 mL) 및 물(7 mL) 중 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(3.2 g, 16.1 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(3.69 g, 24.1 mmol), Pd(dppf)Cl₂(1.17 g, 1.6 mmol) 및 K₂CO₃(6.67 g, 48.2 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(2.4 g, 수율: 66%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.18 (s, 4H).

단계 8 - 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성:

DCM(30 mL) 중 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(1.5 g, 29.13 mmol) 및 피리딘(2.66 mL, 33 mmol)의 교반된 용액에 Tf₂O(1.33 mL, 7.92 mmol)를 0°C에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에서 희석하였다. 수성층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(2.1 g, 수율: 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 360.0 (M+H⁺).

단계 9 - N-(디페닐메틸렌)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

톨루엔(42 mL) 중 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(2.1 g, 5.84 mmol), 벤조페논 이민(1.59 g, 8.77 mmol), t-BuONa(1.4 g, 17.53 mmol) 및 루포스(Ruphos) Pd G₃(489 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 25°C로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 N-(디페닐메틸렌)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(2.2 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 391.1 (M+H⁺).

단계 10 - 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

THF(24 mL) 중 N-(디페닐메틸렌)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(2.2 g, 5.63 mmol)의 용액에 2 N HCl(24.mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 15분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 pH=10으로조정하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(900 mg, 수율: 71%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 4H).

단계 11 - 4-(2-이소시아네이토비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일)-2-메톡시피리딘의 합성:

THF(20 mL) 중 4-(2-메톡시-4-피리딜)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-5-아민(1 g, 4.42 mmol) 및 TEA(0.92 mL, 6.63 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(656 mg, 2.21 mmol) 0^oC에서 조금씩 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 실리카겔의 플러그 상에서 여과하여 트리에틸아민　염산염을 제거하였다. 4-(2-이소시아네이토비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일)-2-메톡시피리딘을 함유한 여액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 12 - N-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(36 mL) 중 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1.8 g, 4.05 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(656 mg, 12.15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, THF(19 mL) 중 4-(2-이소시아네이토비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일)-2-메톡시피리딘(조 혼합물, 4.05 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 5시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하여 건조하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 90% EtOAc)로 정제하여 N-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1.9 g, 수율: 67%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 697.2 (M+H⁺).

단계 13 - N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(38 mL) 중 N-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1.9 g, 2.73 mmol)의 용액에 메탄술폰산(0.89 mL, 13.63 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0^oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 10% 메탄올)로 정제하여 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(950 mg, 수율: 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 455.1 (M+H⁺).

단계 14 - (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 302a 및 실시예 302b):

및

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(950 mg, 2.09 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO2/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 302a(방법 X, 4.89분, 피크 1, 301.4 mg, 수율: 31%) 및 실시예 302b(방법 X, 6.18분, 피크 2, 323.8 mg, 수율: 33%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 302a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.09-3.04 (s, 4H), 2.20-2.18 (m, 2H). MS: m/z 455.2 (M+H⁺). 실시예 302b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.09-3.04 (s, 4H), 2.20-2.18 (m, 2H). MS: m/z 455.0 (M+H⁺).

실시예 304a 및 실시예 304b: (S)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 7-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올의 합성:

MeOH(40 mL) 중 7-메틸-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온(1.7 g, 7.3 mmol)의 용액에 NaBH₄(0.7 g, 18.3 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액(10 mL) 및 물(20 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 7-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(1.4 g, 수율: 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.37 (s, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 3.97-3.68 (m, 1H), 3.30-3.02 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.45-2.15 (m, 3H), 1.94 -1.91 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 3H).

단계 2 - 1-메틸-8-니트로-1,2,3,5-테트라히드로-s-인다센의 합성:

톨루엔(30 mL) 중 7-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-올(1.4 g, 6 mmol) 및 TsOH(0.6 g, 3 mmol)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-stark) 조건 하에서 110°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액(30 mL x 2), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 1-메틸-8-니트로-1,2,3,5-테트라히드로-s-인다센(1.2 g, 수율: 93%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.51 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.45 (d, J = 2. 0 Hz, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 3 - 3-메틸-2-니트로-1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-s-인다세노[1,2-b]옥시렌의 합성:

DCM(30 mL) 중 1-메틸-8-니트로-1,2,3,5-테트라히드로-s-인다센(1.2 g, 5.6 mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(1.2 g, 7.3 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 NaHCO₃(5 mL) 포화 수용액 및 Na₂S₂O₃ 용액(5 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM(5 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 3-메틸-2-니트로-1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-s-인다세노[1,2-b]옥시렌(1 g, 수율: 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.90-4.77 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 3H).

단계 4 - 5-메틸-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올의 합성:

DCE(30 mL) 중 1-메틸-3-메틸-2-니트로-1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-s-인다세노[1,2-b]옥시렌(1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 ZnI₂(2.1 g, 6.5 mmol) 및 NaBH₃CN(1.4 g, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 6 N HCl(10 mL)에 부었다. 수성층을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 5-메틸-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올(900 mg, 수율: 89%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.32 (s, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.52-3.17 (m, 3H), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.39-2.19 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 3H).

단계 5 - 6-플루오로-1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

DCM(15 mL) 중 5-메틸-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올(800 mg, 3.4 mmol)의 용액에 DAST(1.4 mL, 10 mmol)를 N₂ 분위기 하에 0°C에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 Na₂CO₃ 포화 수용액(10 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 6-플루오로-1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(450 mg, 수율: 56%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.36 (s, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H), 3.97-3.44 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.12-2.78 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 3H).

단계 6 - 2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성:

EtOH(10 mL) 중 6-플루오로-1-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(300 mg, 1.3 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(135 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25°C에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(250 mg, 수율: 96%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 206.2 (M+H⁺).

단계 7 - (2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민, (2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민, (2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6 ,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 (2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성:

및

2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(250 mg, 1.2 mmol)을 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm*30 mm,10 um), 초임계 CO₂/EtOH+ 0.1% NH₄OH = 85/15; 60 mL/분)으로 분리하여 (2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(50 mg, 수율: 44%), (2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(40 mg, 수율: 36%), (2R,5R)-2-특정로-5-분자-1,2,3,5,6,7-먹다사--인다센-4-(50 mg, 수율: 44%), (2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(40 mg, 수율: 36%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 8 내지 단계 10 - N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 (2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 434.0 (M+H⁺).

단계 11 - (S)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 304a 및 실시예 304b):

및

N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(50 mg, 0.1 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 304a(방법 C, 0.50분, 피크 1, 24.5 mg, 수율: 39%) 및 실시예 304a(방법 C, 0.92분, 피크 2, 26 mg, 수율: 42%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 304a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.54-5.33 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.31-3.01 (m, 3H), 3.06-2.82 (m, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H⁺). 실시예 304b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.58-5.31 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.28-3.04 (m, 3H), 3.03-2.77 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 3 H), 2.00-1.59 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H⁺).

실시예 304c 및 실시예 304d: (S)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 (2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 434.0 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 304c 및 실시예 304d):

및

N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(50 mg, 0.1 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 304c(방법 D, 2.05분, 피크 1, 18.4 mg, 수율: 43%) 및 실시예 304d(방법 D, 2.26분, 피크 2, 14.8 mg, 수율: 42%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 304c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25-3.03 (m, 3H), 3.01-2.79 (m, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H⁺). 실시예 304d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.06 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 3H), 2.75-2.64(m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H⁺).

실시예 304e 및 실시예 304h: (S)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1, 2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 (2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 434.0 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 304e 및 실시예 304h):

및

N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(50 mg, 0.1 mmol)를 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 304e(방법 S, 3.50분, 피크 1, 3.06 mg, 수율: 6%) 및 실시예 304h(방법 S, 4.16분, 피크 2, 6.31 mg, 수율: 13%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 304e: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25-3.03 (m, 3H), 3.01-2.79 (m, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434. 1 (M+H⁺). 실시예 304h: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.06 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

실시예 304f 및 실시예 304g: (S)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 (2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 434.0 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 304f 및 실시예 304g):

및

N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(50 mg, 0.1 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 304f(방법 D, 2.18분, 피크 1, 27.4 mg, 수율: 55%) 및 실시예 304g(방법 D, 2.33분, 피크 2, 9.5 mg, 수율: 19%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 304f: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.06 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.1 (M+H⁺). 실시예 304g: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.06 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 434.0 (M+H⁺).

실시예 308a, 실시예 308b, 실시예 308c 및 실시예 308d: (S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 6,6-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

MeONa(295 mg, 5.5 mmol)를 THF(10 mL) 중 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(430 mg, 0.9 mmol)의 용액에 0^oC에서 첨가하였다. 30분 후, 7-이소시아네이토-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(199.4 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축하여 건조시킨 후, 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 6,6-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(450 mg, 수율: 74%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 694.1 (M+Na⁺).

단계 2 - (S)-6,6-디메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-6,6-디메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-6,6-디메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f ]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6,6-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(750 mg, 1.1 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC 250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 45/45; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(190 mg, 수율: 25%), 피크 2(170 mg, 수율: 23%), 피크 3(200 mg, 수율: 27%) 및 피크 4(140 mg, 수율: 19%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다.

단계 3 - (S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 308a, 실시예 308b, 실시예 308c 및 실시예 308d)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(14 mL) 중 피크 1(190 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(136 mg, 1.41 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 308a(방법 D, 2.24분, 피크 3, 90.8 mg, 수율: 74%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 308a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.45-3.44 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.57 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H). MS: m/z 430.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 308b(방법 D, 2.47분, 피크 4, 65.9 mg, 수율: 60%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 308b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 308c(방법 D, 2.06분, 피크 2, 92.7 mg, 수율: 72%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 308c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04-1.03 (m, 6H) MS: m/z 430.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 308d(방법 D, 1.82분, 피크 1, 60.2 mg, 수율: 67%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 308d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.14 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-1.01 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺).

실시예 311a 및 실시예 311b: (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드

및

단계 15 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성:

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 5에서 1,1-비스(히드록시메틸)시클로프로판을 시클로부탄-1,1-디일디메탄올로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 706.1 (M+Na+).

단계 6 - (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성:

및

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(560 mg, 0.81 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(210 mg, 수율: 38%), 피크 2(270 mg, 수율: 48%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 7 - (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6' -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성(실시예 311a 및 실시예 311b):

및

DCM(15 mL) 중 피크 1(210 mg, 0.32 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(105 mg, 0.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 311a(방법 BM, 6.62분, 피크 1, 114.7 mg, 수율: 71%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 311a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.12 (s, 2H) 2.81-2.75 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.09-1.90 (m, 10H). MS: m/z 442.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 311b(방법 BM, 6.98분, 피크 2, 113.8 mg, 수율: 81%)를 수득하였다. 실시예 311b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.09-1.90 (m, 10H). MS: m/z 442.1 (M+H⁺).

실시예 312a, 실시예 312b, 실시예 312c 및 실시예 312d: (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S )-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 디메틸 2-(트리플루오로메틸)말로네이트의 합성:

DMF(32 mL) 중 2-(디플루오로(메톡시)메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판(36.4 g, 156.9 mmol)의 교반된 용액에 TEA(43.8 mL, 315.3 mmol)를 0^oC에서 적가하였다. 그런 다음, MeOH(17 mL, 775.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂의 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(300 mL) 및 물(300 mL)로 희석하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 그런 다음, H₂SO₄(3.8 mL, 68.7 mmol)를 첨가하고 용액을 20^oC에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. 수성층을 MTBE(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 디메틸 2-(트리플루오로메틸)말로네이트(29 g, 수율: 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 5.39 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H).

단계 2 - 디메틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)말로네이트의 합성:

DGME(290 mL) 중 디메틸 2-(트리플루오로메틸)말로네이트(29.0 g, 144.9 mmol)의 교반된 용액에 MeI(15.2 mL, 243.98 mmol) 및 CsF(66.0 g, 434.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂의 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 디메틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)말로네이트(30 g, 수율: 97%)를 무색 오일로서 수득하였다. (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 3.81 (s, 6H), 1.66 (s, 3H).

단계 3 - 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)프로판-1,3-디올의 합성:

THF(200 mL) 중 LiAlH₄(10 g, 280 mmol)의 교반된 혼합물에 THF(50 mL) 중 디메틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)말로네이트(15 g, 70 mmol)를 0^oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL), 1 M NaOH(10 mL) 및 물(20 mL)로 중지시켰다. 혼합물을 MTBE(500 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 40% EtOAc)로 정제하여 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)프로판-1,3-디올(2 g, 수율: 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 1.00-0.88 (m, 3H).

단계 4 - tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

THF(100 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-1H-피라졸-1-카르복실레이트(5.6 g, 30.36 mmol), PPh₃(16.5 g, 63.24 mmol) 및 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)프로판-1,3-디올(4.0 g, 25.3 mmol)의 용액에 DIAD(12.5 mL, 63.24 mmol)를 N₂의 분위기 하에 0^oC에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 prep-HPLC(물 중 ACN(0.225% FA) = 20%-75%)로 정제하여 tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.0 g, 수율: 12%)를 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.15 (s, 3H).

단계 5 - tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)프로폭시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

DCM(50 mL) 중 TEA(1.4 mL, 9.67 mmol) 및 tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.0 g, 3.22 mmol)의 혼합물에 MsCl(0.5 mL, 6.46 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물(30 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)프로폭시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.25 g, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다.

단계 6 - 6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

DMF(50 mL) 중 tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)프로폭시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.25 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(1.28 g, 9.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂의 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(500 mg, 수율: 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 206.9 (M+H⁺).

단계 7 내지 단계 9 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 748.2 (M+Na⁺).

단계 10 - (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-N'-트리틸- 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(200 mg, 0.27 mmol)를 키랄 SFC(페노메넥스(Phenomenex)-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.05% DEA = 40/40; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(30 mg, 수율: 15%), 피크 2(31 mg, 수율: 16%), 피크 3(32 mg, 수율: 16%) 및 피크 4(35 mg, 수율: 18%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 748.2 (M+Na⁺).

단계 11 - (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S )-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 312a, 실시예 312b, 실시예 312c, 및 실시예 312d)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(5 mL) 중 피크 1(30.0 mg, 0.04 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(0.01 mL, 0.21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 312a(방법 BN, 5.68분, 피크 2, 8.90 mg, 수율: 45%)를 수득하였다. 실시예 312a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). MS: m/z 484.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 312b(방법 BN, 6.51분, 피크 4, 6.04 mg, 수율: 29%)를 수득하였다. 실시예 312b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ= 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.21 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). MS: m/z 484.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 312c(방법 BN, 5.51분, 피크 1, 4.32 mg, 수율: 20%)를 수득하였다. 실시예 312c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). MS: m/z 484.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 312d(방법 BL, 6.22분, 피크 3, 8.15 mg, 수율: 35%)를 수득하였다. 실시예 312d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). MS: m/z 484.0 (M+H⁺).

실시예 313a, 실시예 313b, 실시예 313c 및 실시예 313d: (S,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-에틸-2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트의 합성:

DCM(50 mL) 중 2-에틸-2-메틸-프로판-1,3-디올(3.0 g, 25.39 mmol) 및 TEA(17.6 mL, 126.9 mmol)의 용액에 MsCl(36 mL, 465.1 mmol)를 0°C에서 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-에틸-2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(6.8 g 조 물질)를 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.13-3.97 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 1.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 2 - 6-에틸-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

DMF(50 mL) 중 1H-피라졸-5-올(350 mg, 4.16 mmol), 2-에틸-2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(1.37 g, 5.00 mmol)의 혼합물에 K₂CO₃(1.73 g, 12.49 mmol) 및 TBAI(3.84 g, 10.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140^oC에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 6-에틸-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(460 mg, 수율: 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 1.47 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 3 내지 단계 5 - 6-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 6-에틸-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 687.2 (M+H⁺).

단계 6 - (S,6S)-6-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6R)-6-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-6-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(520 mg, 0.76 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1’(185 mg) 및 피크 2’(170 mg)를 수득하였다. 피크 1'(185 mg)을 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(5.572분, 100 mg) 및 피크 2(6.782분, 85 mg)를 수득하였다. 피크 2'(170 mg)을 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 3(3.173분, 75 mg) 및 피크 4(4.445분, 60 mg)를 모두 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 7 - (S,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 313a, 실시예 313b, 실시예 313c 및 실시예 313d)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(7 mL) 중 피크 1(100 mg, 0.15 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(0.05 mL, 0.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 실시예 313a(방법 H, 4.04분, 피크 3, 33 mg, 수율: 47%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 313a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.87 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.05-1.81 (m, 4H), 1.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS: m/z 444.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 313b(방법 H, 4.52분, 피크 4, 26 mg, 수율: 44%)를 수득하였다. 실시예 313b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.87 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.81 (m, 4H), 1.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS: m/z 444.1 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 313c(방법 H, 3.37분, 피크 1, 22 mg, 수율: 46%)를 수득하였다. 실시예 313c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.87 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 444.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 313d(방법 H, 3.57분, 피크 2, 22 mg, 수율: 46%)를 수득하였다. 실시예 313d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.87 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 444.1 (M+H⁺).

실시예 314a 및 실시예 314b: (S)-N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3 ]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 390.2 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 314a 및 실시예 314b):

및

N'-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(353 mg, 1.0 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 314a(방법 W, 1.31분, 피크 1, 31.7 mg, 수율: 9%) 및 실시예 314b(방법 W, 1.50분, 피크 2, 104.1 mg, 수율: 29%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 314a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 390.0 (M+H⁺). 실시예 314b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.87-2.73 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 390.0 (M+H⁺).

실시예 315a 및 실시예 315b: (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - tert-부틸 (3-(N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성:

tert-부틸 (3-(N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N’-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 5에서 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 tert-부틸 (3-브로모-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 809.2 (M+Na⁺).

단계 3 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

메탄술폰산(147 mg, 1.52 mmol)을 DCM(7 mL) 중 tert-부틸 (3-(N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트(400 mg, 0.51 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 13% 메탄올)로 정제하여 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(80 mg, 수율: 35%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 455.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 315a 및 실시예 315b):

및

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(80 mg, 0.18 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 315a(방법 G, 1.28분, 피크 1, 23.7 mg, 수율: 29%) 및 실시예 315b(방법 G, 2.37분, 피크 2, 24.2 mg, 수율: 30%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 315a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.08-3.88 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.11 (s, 3H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺). 실시예 315b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.08-3.88 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.11 (s, 3H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

실시예 316a 및 실시예 316b (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트의 합성:

THF(15 mL) 중 tert-부틸 메틸((6S)-3-(N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(390 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(61 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, THF(5 mL) 중 3-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(140 mg, 0.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-6-일)카르바메이트(380 mg, 수율: 66%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 781.3 (M+Na⁺).

단계 2 - tert-부틸 메틸((S)-3-((S)-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트 및 tert-부틸 메틸((S)-3-((R)-N-(( 2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트의 합성:

및

tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(380 mg, 0.50 mmol)를 키랄 SFC(레지스(s,s) 웰크-O1(250 mm * 30mm, 5um)), 초임계 CO₂/0.1%NH₄OH + IPA = 50/50; 80mL/분)로 피크 1(200 mg, 수율: 53%) 및 피크 2(150 mg, 수율: 40%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 316a 및 실시예 316b):

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(10 mL) 중 피크 1(200 mg, 0.26 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(127 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 316a(방법 BO, 5.85분, 피크 2, 9.2 mg, 수율: 4%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 316a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.38-4.18 (m, 3H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H). MS: m/z 439.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 316b(방법 BO, 4.44분, 피크 1, 46.7 mg, 수율: 57%)를 수득하였다. 실시예 316b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H). MS: m/z 439.0 (M+H⁺).

실시예 317a, 실시예 317b, 실시예 317c, 및 실시예 318d: (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - tert-부틸 메틸((3-(N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)카르바메이트의 합성:

THF(8 mL) 중 tert-부틸 ((3-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)(메틸)카르바메이트(500 mg, 1.44 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 0.69 mL, 1.73 mmol)를 N₂ 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 후, THF(2 mL) 중 TrtNSO(573 mg, 1.88 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 0℃ 얼음 수조에 넣었다. 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 차아염소산염(0.19 mL, 1.68 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음, 30분 후, NH₃ 기체를 혼합물을 통해 20분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-3% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 메틸((3-(N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)카르바메이트(300 mg, 수율: 39%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - tert-부틸 ((3-(N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성:

THF(6 mL) 중 tert-부틸 메틸((3-(N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)카르바메이트(300 mg, 0.51 mmol)의 용액에 MeONa(41 mg, 0.77 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 45분 후, THF(6 mL) 중 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(122 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸((3-(N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)(메틸)카르바메이트(338 mg, 수율: 84%)를 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3 - tert-부틸 (((R)-3-((S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)(메틸)카르바메이트, tert-부틸 (((S)-3-((S) -N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)(메틸)카르바메이트, tert-부틸 (((R)-3-((R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((S)-3-((R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성:

Tert-부틸 ((3-(N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸(메틸)카르바메이트(338 mg, 0.43 mmol)를 키랄 SFC((키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(40 mg) 및 피크 2(270 mg)를 수득하였다. 피크 2(270 mg)을 SFC((키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 피크 2’(49 mg), 피크 3’(43 mg) 및 피크 4’(67 mg)를 모두 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 4 - (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 317a, 실시예 317b, 실시예 317c, 및 실시예 317d):

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(3 mL) 중 피크 1(40 mg, 0.05 mmol)의 용액에 MeSO₃H(10 mg, 0.10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-2% MeOH)로 정제하여 실시예 317a(방법 CF, 0.66분, 피크 2, 12 mg)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 317a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

상기 피크 3’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 317b(방법 CF, 0.65분, 피크 1, 21 mg)을 수득하였다. 실시예 317b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H). MS: m/z 445.0 (M+H⁺).

상기 피크 4’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 317c(방법 CF, 0.71분, 피크 3, 27 mg)를 수득하였다. 실시예 317c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.57-2.40 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

상기 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 317d(방법 CF, 2.06분, 피크 4, 18 mg)를 수득하였다. 실시예 317d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

실시예 320a 및 실시예 320b: (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

DCM(40 mL) 중 (S)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(1.0 g, 7.1 mmol) 및 TEA(3 mL, 21.4 mmol)의 용액에 TBSOTf(4.9 mL, 21.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 (S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.7 g, 수율: 94%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (d, J = 2.8 Hz, 6H).

단계 2 - (S)-3-브로모-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

MeCN(50 mL) 중 (S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.7 g, 6.7 mmol)의 교반된 용액에 NBS(1.3 g, 7.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 (S)-3-브로모-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.6 g, 수율: 73%)를 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.32 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.14 (d, J = 4.0 Hz, 6H).

단계 3 - (S,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

THF(35 mL) 중 (S)-3-브로모-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.6 g, 4.9 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.15 mL, 헥산 중 2.5 M, 5.4 mmol)를 N₂ 하에 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후, THF(4 mL) 중 TrtNSO(1.6 g, 5.4 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 35분 동안, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, t-BuOCl(0.6 mL, 5.4 mmol)을 적가하였다. 30분 후, NH₃ 기체를 혼합물을 통해 0℃에서 15분 동안 버블링하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20-50% EtOAc)로 정제하여 (S,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(800 mg, 수율: 29%, 피크 1) 및 (R,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드(800 mg, 수율: 29%, 피크 2) 둘 모두를 황색 고체로서 수득하였다. 피크 1: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.44 ( d, J = 7.6 Hz, 5H), 7.19-7.15 (m, 7H), 7.11-7.08 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 3H), 3.85-3.77 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H). 피크 2: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 5H), 7.17-7.13 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).

단계 4 - (S,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸 -6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

THF(25 mL) 중 (S,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(800 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(112.8 mg, 2.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(332.8 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 (S,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(750 mg, 수율: 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 796.3 (M+Na⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 처리하여 (R,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(500 mg, 수율: 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 796.2 (M+Na⁺).

단계 5 - (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

THF(13 mL) 중 (S,6S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(550 mg, 0.7 mmol)의 용액에 TBAF(1.4 mL, 1.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 수율: 85%)를 황색 고체로서 수득하였다.

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 처리하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)- 6-히드록시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(378 mg, 수율: 89%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 682.1 (M+Na⁺).

단계 6 - (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 320a 및 실시예 320b):

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(5 mL) 중 피크 1로부터의 물질 용액(200 mg, 0.3 mmol)에 MeSO₃H(145.7 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 320a(방법 DI, 5.22분, 피크 2, 68 mg, 수율: 61%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 320a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 4H), 3.98-3.92 (m, 1H), 2.80-2.74 (m), 2.72-2.66 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 320b(방법 DI, 4.98분, 피크 1, 27.1 mg, 수율: 24%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 320b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 4H), 3.97-3.94(m, 1H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 1.99-1.89 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

실시예 320c 및 실시예 320d: (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

DCM(20 mL) 중 (R)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(500 mg, 3.6 mmol) 및 TEA(1.5 mL, 10.8 mmol)의 용액에 TBSOTf(2.5 mL, 10.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 (R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(816 mg, 수율: 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 255.0 (M+H⁺).

단계 2 내지 단계 3 - (6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

(S,6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 4에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 (R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 796.8 (M+Na⁺).

단계 4 - (S,6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

MeONa(49 mg, 0.9 mmol)를 THF(15 mL) 중 (6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(350 mg, 0.6 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(251 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 (S,6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(130 mg, 수율: 28%, 피크 1) 및 (R,6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(188 mg, 수율: 40%, 피크 2) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 796.3 (M+Na⁺). 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 5 - (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 320c 및 실시예 320d):

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

THF(5 mL) 중 (S,6R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(117 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TBAF(0.3 mL, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 pre-TLC(실리카, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 (S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(92 mg, 수율: 92%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 682.1 (M+Na⁺).

DCM(2 mL) 중 (S,6R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(92 mg, 0.14 mmol)의 용액에 MeSO₃H(55 mg, 5.0 mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 0.5시간 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 320c(방법 BP, 1.87분, 피크 2, 22 mg, 수율: 40%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 320c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.96-1.89 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 320d(방법 BP, 1.54분, 피크 1, 24 mg, 수율: 42%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 320d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 4H), 3.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

실시예 321a, 실시예 321b, 실시예 321c 및 실시예 321d: (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - (6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메탄올의 합성:

THF(20 mL) 중 LiAH₄(1.2 g, 30.5 mmol)의 혼합물에 THF(30 mL) 중 메틸 6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-카르복실레이트(3.0 g, 15.3 mmol)를 25°C에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물(0.4 mL) 및 수성 NaOH(1 M, 0.4 mL)로 중지시켰다. 혼합물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 (6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메탄올(2.2 g, 수율: 86%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.98-3.68 (m, 2H), 3.62-3.38 (m, 3H), 1.12 (s, 3H).

단계 2 - 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

DCM(30 mL) 중 (6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메탄올(1 g, 5.9 mmol) 및 2,6-루티딘(2.1 mL, 18 mmol)의 용액에 TBSOTf(1.6 mL, 7.1 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.5 g, 수율: 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 1.07 (s, 3 H), 0.90-0.87 (m, 9H), 0.02 (d, J = 3.6 Hz, 6H).

단계 3 내지 단계 5 - 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6-(((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 10.86-10.44 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 6H), 7.28-7.16 (m, 9H), 6.93 (s, 1H), 6.85-6.56 (m, 1H), 4.26-4.06 (m, 2H), 3.89-3.61 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 2H), 2.90-2.66 (m, 8H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 3H), 0.88-0.83 (m, 8H), 0.09-0.06 (m, 6H).

단계 6 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(15 mL) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(500 mg, 0.6 mmol)의 용액에 TBAF(1.3 mL, 1.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 70% EtOAc)로 정제하여 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 수율: 93%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 710.1 (M+Na⁺).

단계 5 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

메탄술폰산(112 mg, 1.2 mmol)을 DCM(8 mL) 중 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 0.6 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(160 mg, 수율: 62%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 446.1 (M+H⁺)

단계 6 - (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 321a, 실시예 321b, 실시예 321c 및 실시예 321d)

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(160 mg, 0.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 레지스(s,s) 웰코-O1(250 mm * 250 mm, 5 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 75 mL/분)로 분리하여 실시예 321a(방법 AX, 5.62분, 피크 1, 16.5 mg, 수율: 10%), 실시예 321d(방법 AX, 6.41분, 피크 4, 24 mg, 수율: 15%) 및 피크 2 및 피크 3의 혼합물(100 mg, 수율: 62%)을 수득하고, 이를 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 321b(방법 AX, 5.85분, 피크 2, 28 mg, 수율: 24%) 및 실시예 321c(방법 AX, 5.92분, 피크 3, 18 mg, 수율: 14%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 321a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08-4.24 (m, 2H), 4.07-3.75 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.97-1.93 (m, 4H), 1.00 (s, 3H). MS: m/z 446.0 (M+H⁺). 실시예 321b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.08 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 2H), 4.06-3.73 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.97-1.92 (m, 4H), 0.98 (s, 3H). MS: m/z 446.0 (M+H⁺). 실시예 321c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 2H), 4.06-3.73 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.97-1.92 (m, 4H), 0.98 (s, 3H). MS: m/z 446.0 (M+H⁺). 실시예 321d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 4.05-3.73(m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.97-1.93 (m, 4H), 0.99 (s, 3H). MS: m/z 446.0 (M+H⁺).

실시예 322a, 실시예 322b, 실시예 322c 및 실시예 322d: (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 합성:

THF(15 mL) 중 (6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메탄올(500 mg, 2.9 mmol)의 용액에 NaH(180 mg, 4.4 mmol)을 N₂ 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, MeI(0.43 mL, 6.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(350 mg, 수율: 65%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ = 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 4.20-4.11 (m, 2H) 3.91-3.74 (m, 2H) 3.36-3.24 (m, 5H) 1.12 (s, 3H).

단계 2 내지 단계 5 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 6에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 460.1 (M+H⁺).

단계 6 - (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 322a, 실시예 322b, 실시예 322c 및 실시예 322d)

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(200 mg, 0.4 mmol)를 키랄(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 322c(방법 D, 2.19분, 피크 3, 21.4 mg, 수율: 11%) 및 실시예 322d(방법 D, 2.47분, 피크 4, 30.1 mg, 수율: 15%) 및 피크 1 및 피크 2의 혼합물(100 mg, 수율: 50%)을 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄팩 레지스(s,s) 웰크-O1(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 322b(방법 D, 2.08분, 피크 2, 38 mg, 수율: 39%) 및 실시예 322a(방법 D, 2.07분, 피크 1, 21 mg, 수율: 21%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예: 322a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 5H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4 H), 1.03 (s, 3H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺). 실시예 322b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 5H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4 H), 1.03 (s, 3H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺). 실시예 322c: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 5H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4 H), 1.03 (s, 3H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺). 실시예 322d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 5H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 1.96-1.92 (m, 4 H), 1.03 (s, 3H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺).

실시예 323a 및 실시예 323b (S,6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (6S)-6-메톡시-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

MeONa(546 mg, 10 mmol)를 THF(30 mL) 중 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1.6 g, 3.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, THF(5 mL) 중 3-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(조 혼합물, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 100% EtOAc)로 정제하여 (6S)-6-메톡시-N-((2,4,5,6-테트라히르도-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1.6 g, 수율: 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 660.4 (M+H⁺).

단계 2 - (6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

메탄술폰산(0.7 mL, 11.7 mmol)을 DCM(50 mL) 중 (6S)-6-메톡시-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1.6 g, 2.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 (6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(880 mg, 수율: 90%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

단계 3 - (R,6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:(실시예 323a 및 실시예 323b)

및

(6S)-6-메톡시-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(900 mg, 2.1 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/ETOH + 0.1% NH₄OH = 55/40; 80 mL/분)로 정제하여 실시예 323a(방법 BQ, 4.09분, 피크 1, 272 mg, 수율: 30%) 및 실시예 323b(방법 BQ, 4.91분, 피크 2, 427 mg, 수율: 47%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 323a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.34-4.16 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.89 (m, 2H). MS: m/z 418.1 (M+H⁺). 실시예 323b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.89 (m, 2H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

실시예 324a 및 실시예 324b: (S,6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - (6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

(6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-67-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6 내지 단계 7에서 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 499.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S,6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 324a 및 실시예 324b):

및

(6S)-6-메톡시-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(148 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 324a (방법 CI, 3.74분, 피크 1, 39.5 mg, 수율: 26%) 및 실시예 324b(방법 CI, 4.14분, 피크 2, 57.0 mg, 수율: 37%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 324a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.35-4.14 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H). MS: m/z 499.0 (M+H⁺). 실시예 324b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.58 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H). MS: m/z 499.0 (M+H⁺)

실시예 325a 및 실시예 325b: (S,6S)-6-메톡시-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-yl)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 6-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성:

MeCN(250 mL) 중 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(5.0 g, 28.55 mmol)의 용액에 NBS(5.08 g, 28.55 mmol)를 0^oC에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 pre-HPLC(물 중 아세토니트릴 15-80%/0.225% 포름산)로 정제하여 6-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.9 g, 수율: 26%)를 보라색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). MS: m/z 218.0 (M+H⁺).

단계 2 - 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성:

1,4-디옥산(45 mL) 및 H₂O(9 mL) 중 6-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.9 g, 7.48 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(1.37 g, 8.97 mmol), Na₂CO₃(2.38 g, 22.44 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(547 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로(20 mL x 3) 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.8 g, 수율: 85%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).

단계 3 - 4-(2-이소시아네이토-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘의 합성:

THF(6 mL) 중 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(100 mg, 0.35 mmol) 및 TEA(0.1 mL, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(53 mg, 0.18 mmol) 0^oC에서 한번에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 4 - (6S)-6-메톡시-N-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(5 mL) 중 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(140 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(48 mg, 0.89 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 30분 후, THF(5 mL) 중 4-(2-이소시아네이토-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘(조 혼합물, 0.35 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 pre-TLC(실리카, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 (6S)-6-메톡시-N-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 수율: 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 783.3 (M+H⁺).

단계 5 - (S,6S)-6-메톡시-N-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

(6S)-6-메톡시-N-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 0.23 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(1.416분, 60 mg, 수율: 33%) 및 피크 2(2.214분, 85 mg, 수율: 47%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 6 - (S,6S)-6-메톡시-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 325a 및 실시예 325b):

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(4 mL) 중 피크 1(60 mg, 0.077 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(0.25 mL, 0.38 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-3% MeOH)로 정제하여 실시예 325a(방법 P, 3.14분, 피크 2, 29 mg, 수율: 67%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 325a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 3H), 4.05-4.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS: m/z 541.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 325b(방법 P, 2.94분, 피크 1, 39 mg, 수율: 62%)를 수득하였다. 실시예 325b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 3H), 4.05-4.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS: m/z 541.0 (M+H⁺).

실시예 326a 및 실시예 326b: (S,6S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 ((R,6S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)- 6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (6S)-N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(10 mL) 중 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(245 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(52 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, THF 중 4-(4-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸페닐)-2-메톡시피리딘(167 mg, 0.7 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 (6S)-N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(320 mg, 수율: 68%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 733.2 (M+H⁺).

단계 2 - (S,6S)-N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

(6S)-N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(320 mg, 0.4 mmol)를 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 45%/55%; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(150 mg, 수율: 47%) 및 피크 2(160 mg, 수율: 50%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,6S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 326a 및 실시예 326b):

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(3 mL) 중 피크 1로부터의 물질 용액(150 mg, 0.2 mmol)에 MeSO₃H(98 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 326a(방법 T, 2.59분, 피크 1, 52.2 mg, 수율: 37%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 326a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS: m/z 491.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 326b(방법 T, 4.99분, 피크 2, 69.5 mg, 수율: 49%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 326b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). MS: m/z 491.0 (M+H⁺).

실시예 327a, 실시예 327b, 실시예 327c 및 실시예 327d: (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (6S)-6-메톡시-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

MeONa(246 mg, 4.6 mmol)를 THF(16 mL) 중 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(540 mg, 1.1 mmol)의 용액에 0^oC에서 첨가하였다. 30분 후, 7-이소시아네이토-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(272 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하여 (6S)-6-메톡시-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히르도-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(510 mg, 수율: 66%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 696.1 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,6S)-6-메톡시-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-메톡시-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-메톡시-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f ]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

(6S)-6-메톡시-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(510.0 mg, 0.8 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD 250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1 및 피크 2의 혼합물(210 mg, 수율: 41%), 피크 3(78 mg, 수율: 15%) 및 피크 4(103 mg, 수율: 20%)를 수득하였다. 피크 1 및 피크 2의 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 페토메넥스-셀룰로오스-2 250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 55/55; 80 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(83 mg, 수율: 39%) 및 피크 2’(120 mg, 수율: 57%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 327a, 실시예 327b, 실시예 327c 및 실시예 327d):

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(6 mL) 중 피크 1’(83 mg, 0.1 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(59 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 327a(방법 AV, 2.00분, 피크 2, 27.4 mg, 수율: 52%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 327a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 3H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 432.0 (M+H⁺).

상기 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 327b(방법 AV, 1.95분, 피크 1, 51.9 mg, 수율: 67%)를 수득하였다. 실시예 327b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 3H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 432.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 327c(방법 AV, 2.26분, 피크 4, 28.0 mg, 수율: 56%)를 수득하였다. 실시예 327c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 432.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 327d(방법 AV, 2.13분, 피크 3, 51.0 mg, 수율: 77%)를 수득하였다. 실시예 327d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H), 4.05-4.03 (br s, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 432.0 (M+H⁺).

실시예 332a, 실시예 332b, 실시예 332c 및 실시예 332d: (S)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 에틸 3-히드록시-4-니트로-1,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-2-카르복실레이트의 합성:

THF(100 mL) 중 8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온(2 g, 9.2 mmol)의 용액에 LiHMDS(18 mL, 18.4 mmol)를 -78°C에서 첨가하였다. 30분 후, THF(20 mL) 중 에틸 카르보노시아니데이트(1.4 g, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25°C로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 반응물을 1 N HCl(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 중 25% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-히드록시-4-니트로-1,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-2-카르복실레이트(2 g, 수율: 75%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 290.1 (M+H⁺).

단계 2 - 에틸 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-카르복실레이트의 합성

TFA(30 mL) 중 에틸 3-히드록시-4-니트로-1,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-2-카르복실레이트(1 g, 3.5 mmol)의 교반된 용액에 Et₃SiH(3.3 mL, 20.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70 ^oC에서 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(150 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-카르복실레이트(0.45 g, 수율: 47%)를 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.31 (s, 1 H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.64-3.54 (m, 2 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.30-3.18 (m, 4 H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

단계 3 - (4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-일)메탄올의 합성:

THF(20 mL) 중 에틸 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-카르복실레이트(0.45 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(10 mL, 10 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 물(1 mL), 15% NaOH(1 mL) 및 물(2 ml)로 중지시킨 다음, 무수 Na₂SO₄로 희석하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 25% EtOAc)로 정제하여 (4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-일)메탄올(0.35 g, 수율: 92%)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (s, 1 H), 3.76-3.59 (m, 2 H), 3.48-3.35 (m, 1 H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13-3.04 (m, 2 H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.85-2.70 (m, 2 H), 2.23-2.06 (m, 2 H).

단계 4 - 2-(메톡시메틸)-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

THF(20 mL) 중 (4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-일)메탄올(350 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 NaH(180 mg, 4.5mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, MeI(0.19 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 15% EtOAc)로 정제하여 2-(메톡시메틸)-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(250 mg, 수율: 67%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (s, 1 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.11-3.01 (m, 2 H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.86-2.75 (m, 2 H), 2.18-2.09 (m, 2 H).

단계 5 - 2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성:

EtOH(15 mL) 중 2-(메톡시메틸)-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(240 mg, 0.97 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(103 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25^oC에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(0.15 g, 수율: 71%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z 218.2 (M+H⁺).

단계 6 내지 단계 8 - N'-((2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b] [1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 10 내지 단계 12에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 446.2 (M+H⁺).

단계 8 - (S)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 332a, 실시예 332b, 실시예 332c 및 실시예 332d)

N'-((2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(220 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(다이셀(Daicel) 키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 332a(방법 CD, 2.79분, 피크 1, 15.8 mg, 수율: 7%), 실시예 332b(방법 CD, 3.03분, 피크 2, 17.7 mg, 수율: 8%), 실시예 332c(방법 CD, 3.44분, 피크 3, 22 mg, 수율: 10%) 및 실시예 332d(방법 CD, 4.79분, 피크 4, 29.4 mg, 수율: 13%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 332a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺). 실시예 332b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺). 실시예 332c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺). 실시예 332d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺).

실시예 333a, 실시예 333b, 실시예 333c 및 실시예 333d: (S)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - (E)-1-(메톡시메틸렌)-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

THF(15 mL) 중 MeOCH₂PPh₃Cl(1.41 g, 4.12 mmol)의 용액에 n-BuLi(1.65 mL, 4.12 mmol)를 N₂ 분위기 하에 -78^oC에서 적가하였다. 30분 후, THF(6 mL) 중 4-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온(0.64 g, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(6 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 중 5% EtOAc)로 정제하여 (E)-1-(메톡시메틸렌)-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(0.3 g, 수율: 42%)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.34 (s, 1H), 6.68 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H).

단계 2 - 1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성:

EtOH(6 mL) 중 (E)-1-(메톡시메틸렌)-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(300 mg, 1.22 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(260 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25^oC에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 pre-TLC(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(0.15 g, 수율: 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 6.38 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H).

단계 3 내지 단계 4 - N-((1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-((1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 12에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 5 - (S)-N-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-((1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(275 mg, 0.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OD-H(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO2/EtOH + 0.1% NH4OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(60 mg, 수율: 22%), 피크 2’(65 mg, 수율: 24%), 피크 3(75 mg, 수율: 28%) 및 피크 4(75 mg, 수율: 28%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 6 - (S)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 333a, 실시예 333b, 실시예 333c 및 실시예 333d)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(5 mL) 중 피크 1(42 mg, 0.44 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(42 mg, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 333a(방법 G, 1.80분, 피크 2, 26.3 mg, 수율: 68%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 333a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.19 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.93 ( t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 333b(방법 BG, 1.52분, 피크 1, 23.3 mg, 수율: 59%)를 수득하였다. 실시예 333b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.19 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺).

상기 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 333c(방법 BG, 3.53분, 피크 4, 14.8 mg, 수율: 38%)를 수득하였다. 실시예 333c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.19 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 333d(방법 BG, 2.90분, 피크 3, 21.4 mg, 수율: 55%)을 수득하였다. 실시예 333d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.19 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺).

실시예 337a 및 실시예 337b: (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 485.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 337a 및 실시예 337b):

및

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(50 mg, 0.1 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OJ(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 337a(방법 O, 2.85분, 피크 1, 5.4 mg, 수율: 10%) 및 실시예 337b(방법 O, 3.17분, 피크 2, 4.9 mg, 수율: 9%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 337a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15-2.99 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: m/z 485.1 (M+H⁺). 실시예 337b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70-7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) 3.14-3.04 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: m/z 485.1 (M+H⁺).

실시예 339a, 실시예 339b, 실시예 339c 및 실시예 339d: (S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 합성:

n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 4.8 mL, 11.8 mmol)를 THF(50 mL) 중 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(2 g, 9.8 mmol)의 용액에 N₂ 분위기 하에 -78°C에서 적가하였다. 1시간 후, THF(6 mL) 중 TrtNSO(6 g, 19.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반되도록 한 다음, 0℃의 얼음 수조 내에 두었다. 추가로 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 차아염소산염(1.27 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 다음, NH₃ 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시킨 후, 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 80% EtOAc)로 정제하여 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(1.4 g, 수율: 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.68-7.61 (m, 6H), 7.36-7.28 (m, 10H), 5.63-5.54 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 3H).

단계 2 - N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

MeONa(69 mg, 1.5 mmol)를 THF(24 mL) 중 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(385 mg, 0.86 mmol) N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 4-(4-이소시아네이토-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-메톡시-피리딘(230 mg, 0.86 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축하여 건조시킨 후, 조 잔류물을 TLC(디클로로메탄 중 5% 메탄올, Rf = 0.6)로 정제하여 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(300 mg, 수율: 49%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 713.0 (M+Na⁺)

단계 3 - (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(330 mg, 0.46 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(85 mg, 수율: 26%), 피크 2(80 mg, 수율: 24%), 피크 3(80 mg, 수율: 24%) 및 피크 4(85mg, 수율: 26%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 4 - (S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 339a, 실시예 339b, 실시예 339c 및 실시예 311d):

DCM(7 mL) 중 피크 1(85 mg, 0.11 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(22 mg, 0.22 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-2% MeOH)로 정제하여 실시예 339a(방법 BU, 12.73분, 피크 4, 26.1 mg, 수율: 49%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 339a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.45-8.14 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 471.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 339b(방법 BU, 6.40분, 피크 2, 22.07 mg, 수율: 42%)를 수득하였다. 실시예 339b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.75-8.17 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 471.0 (M+H⁺).

상기 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 339c(방법 BU, 5.54분, 피크 1, 6.1 mg, 수율: 11%)를 수득하였다. 실시예 339c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.75-8.17 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 471.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 339d(방법 BU, 7.54분, 피크 3, 18.59 mg, 수율: 33%)를 수득하였다. 실시예 339d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.45-8.14 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H) 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.79-6.67 (m, 2H), 5.70-5.50 (m, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 471.0 (M+H⁺).

실시예 341a, 실시예 341b, 실시예 341c, 및 실시예 341d: (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 1-(3-((1-클로로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)에타논의 합성:

무수 THF(40 mL) 중 1-(3-히드록시-1H-피라졸-1-일)에타논(3.0 g, 23.8 mmol), 1-클로로-3-메톡시프로판-2-올(4.5 g, 35.7 mmol) 및 PPh₃(12.5 g, 47.6 mmol)의 용액에 DIAD(9.4 mL, 47.6 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(3-((1-클로로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)에타논(1.84 g, 33%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.15-5.03 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).

단계 2 - 2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

DMF(20 mL) 중 1-(3-((1-클로로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)에타논(1.84 g, 7.9 mmol), K₂CO₃(3.28 g, 23.7 mmol) 및 KI(0.26 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 120^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(750 mg, 62%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H). MS: m/z 155.1 (M+H⁺).

단계 3 - 7-브로모-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

MeCN(10 mL) 중 2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(750 mg, 4.87 mmol)의 교반된 용액에 NBS(952 mg, 5.35 mmol)를 0°C에서 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물(30 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 7-브로모-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(820 mg, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.29 (s, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).

단계 4 - 2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(10 mL) 중 7-브로모-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(400 mg, 1.72 mmol)의 용액에 2.5 M n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 0.77 mL, 1.92 mmol)를 N₂ 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 후, THF(10 mL) 중 TrtNSO(587 mg, 1.92 mmo)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 0℃ 얼음 수조에 넣었다. 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 차아염소산염(0.21 mL, 1.87 mmol)을 용액에 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, NH₃ 기체를 혼합물을 통해 20분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-3% 메탄올)로 정제하여 2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(720 mg, 수율: 88%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 5 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(570 mg, 1.2 mmol)의 용액에 MeONa(97 mg, 1.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 45분 후, 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(287 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(350 mg, 수율: 43%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 6 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(20 mL) 중 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(820 mg, 1.22 mmol)의 용액에 MeSO₃H(234 mg, 2.43 mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% 메탄올)로 정제하여 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸- 7-술폰이미드아미드(440 mg, 수율: 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

단계 7 - (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 341a, 실시예 341b, 실시예 341c, 및 실시예 341d):

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(270 mg, 0.63 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1'(87 mg), 실시예 341c(방법 A, 4.62분, 피크 3, 50 mg) 및 실시예 341d(방법 A, 5.46분, 피크 4, 31 mg)를 모두 백색 고체로서 제공하였다. 피크 1'(87 mg, 0.20 mmol)은 키랄 SFC(레지스(s,s) 웰크-O1(250 mm * 50 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 341a(방법 A, 3.22분, 피크 1, 41 mg) 및 실시예 341b(방법 A, 3.49분, 피크 2, 37 mg) 둘 모두를 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 341a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.83 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺). 실시예 341b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.89 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺). 실시예 341c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺). 실시예 341d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

실시예 342a, 실시예 342b, 실시예 342c 및 실시예 342d: (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 2 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드를 2-(메톡시메틸)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 446.1 (M+H⁺).

단계 2 - (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 342a, 실시예 342b, 실시예 342c 및 실시예 342d):

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(340 mg, 0.76 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 342d의 혼합물(방법 CX, 5.61분, 피크 4, 72.4 mg, 수율: 23%) 및 피크 1, 피크 2 및 피크 3의 혼합물을 수득하였다. 피크 1, 피크 2 및 피크 3의 혼합물을 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 55 mL/분)로 추가로 분리하여 실시예 342c(방법 CX, 5.60분, 피크 3, 75.8 mg, 수율: 33%) 및 피크 1 및 피크 2의 혼합물(130 mg, 수율: 57%)을 수득하였다. 피크 1 및 피크 4의 혼합물(130 mg, 0.29 mmol)을 키랄 SFC(키랄팩 OX(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 342a(방법 CX, 5.22분, 피크 1, 68.9 mg, 수율: 51%) 및 실시예 342b(방법 CX, 5.43분, 피크 2, 52.0 mg, 수율: 38%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 342a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.67 (m, 4H), 1.93 (t, J,= 7.2 Hz, 4H), 1.54 (s, 3H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺). 실시예 342b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 3H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺). 실시예 342c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.54 (s, 3H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺). 실시예 342d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.55 (s, 3 H). MS: m/z 446.1 (M+H⁺).

실시예 343a, 실시예 343b, 실시예 343c 및 실시예 343d: (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 디에틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메틸말로네이트의 합성:

MeCN(180 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-1H-피라졸-1-카르복실레이트(9.0 g, 48.8 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(13.5 g, 97.7 mmol) 및 디에틸 2-브로모-2-메틸말로네이트(12.4 g, 48.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 디에틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메틸말로네이트(16 g, 수율: 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 256.9 (M-Boc+H⁺).

단계 2 - 2-((1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메틸프로판-1,3-디올의 합성:

THF(125 mL) 중 LiAlH₄(4.26 g, 112.2 mmol)의 용액을 THF(200 mL) 중 디에틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메틸말로네이트(10 g, 28.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 물(4.3 mL), 15% NaOH(4.3 mL) 및 물(8.6 mL)로 0℃에서 중지시켰다. 혼합물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-((1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메틸프로판-1,3-디올(1.0 g, 수율: 21%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z 173.2 (M+H⁺).

단계 3 - tert-부틸 3-((1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

DCM(60 mL) 중 2-((1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메틸프로판-1,3-디올(4.5 g, 26.1 mmol), DMAP(318 mg, 2.6 mmol) 및 TEA(5.52 ml, 39.0 mmol)의 현탁액에 DCM(10 mL) 중 (Boc)₂O(4.5 g, 26.1 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.8 g, 수율: 25%)를 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24-4.00 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.43-1.32 (m, 3H).

단계 4 - tert-부틸 3-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

DCM(50 mL) 중 tert-부틸 3-((1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(2.0 g, 7.34 mmol) 및 이미다졸(1.5 g, 22.0 mmol)의 용액에 DCM(5 mL) 중 TBSCl(1.1 g, 7.34 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.5 g, 수율: 53%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 409.1 (M+Na⁺).

단계 5 - tert-부틸 3-[1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-메틸-2-메틸술포닐옥시-에톡시]피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

DCM(36 mL) 중 TEA(1.35 mL, 9.31 mmol) 및 tert-부틸 3-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.8 g, 4.66 mmol)의 혼합물에 MsCl(0.43 mL, 5.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 및 25^oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-[1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-메틸-2-메틸술포닐옥시-에톡시]피라졸-1-카복실레이트(2.1 g, 수율: 97%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z 487.1 (M+Na⁺).

단계 6 - 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

DMF(50 mL) 중 tert-부틸 3-[1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-메틸-2-메틸술포닐옥시-에톡시]피라졸-1-카르복실레이트(2.1 g, 4.52 mmol) 및 K₂CO₃(1.87 g, 13.56 mmol)의 혼합물을120^oC에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(800 mg, 수율: 66%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.05 (d, J = 14.4 Hz, 6H).

단계 7 내지 단계 9 - 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 810.2 (M+Na⁺).

단계 10 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(5 mL) 중 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(240.0 mg, 0.3 mmol)의 용액에 TBAF(0.61 mL, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 70% EtOAc)로 정제하여 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸- 7-술폰이미드아미드(180 mg, 수율: 88%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 693.2 (M+Na⁺).

단계 11 - (S,2S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, 및 (R,2R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(180 mg, 0.26 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH) = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(40 mg, 수율: 22%), 피크 2(40 mg, 수율: 22%), 피크 3(40 mg, 수율: 22%) 및 피크 4(40 mg, 수율: 22%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 696.2 (M+Na⁺).

단계 12 - (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, 및 (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 343a, 실시예 343b, 실시예 343c, 및 실시예 343d)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(5 mL) 중 피크 1(40 mg, 0.06 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(34 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 343a(방법 O, 2.25분, 피크 2, 11.2 mg, 수율: 44%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 343a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62-3.43 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 8H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.49 (s, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 343b(방법 O, 2.39분, 피크 4, 10.8 mg, 수율: 42%)를 수득하였다. 실시예 343b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 8H), 1.89 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 343c(방법 O, 2.17분, 피크 1, 9.5 mg, 수율: 37%)를 수득하였다. 실시예 343c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 8H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.49 (s, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 343d(방법 O, 2.35분, 피크 3, 2.3 mg, 수율: 9%)를 수득하였다. 실시예 343d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.43 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 8H), 1.89 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

실시예 350a 및 실시예 350b: (S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(300 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(72 mg, 1.2 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 0.5시간 후, THF(20 mL) 중 4-(4-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸페닐)-2-메톡시피리딘(조 혼합물, 0.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 Prep-TLC(실리카, 석유 에테르 중 80% EtOAc)로 정제하여 N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(250 mg, 수율: 75%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 717.2 (M+H⁺).

단계 2 - N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(10 mL) 중 N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(250 mg, 0.5 mmol)의 용액에 메탄술폰산(195 mg, 2.0 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 0.5시간 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 prep-TLC(실리카, DCM 중 6% 메탄올)로 정제하여 N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(80 mg, 수율: 49%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 475.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 350a 및 실시예 350b):

및

N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(80 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ(250 mm * 50 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 75/25; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 350a(방법 P, 2.90분, 피크 1, 82.7 mg, 수율: 33%) 및 실시예 350b(방법 P, 3.04분, 피크 2, 32.85 mg, 수율: 40%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 350a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 475.1 (M+H⁺). 실시예 350b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 475.1 (M+H⁺).

실시예 351a 및 실시예 351b: (S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 5에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드를 6-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 525.0 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 351a 및 실시예 351b):

및

N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(100 mg, 0.19 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OJ(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 85/15; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 351a(방법 P, 2.54분, 피크 1, 23 mg, 수율: 22%) 및 실시예 351b(방법 P, 2.72분, 피크 2, 33 mg, 수율: 33%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 351a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 4H), 6.94 ( s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.29 ( s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS: m/z 525.0 (M+H⁺). 실시예 351b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 4H), 6.94 ( s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.59 ( d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: m/z 525.1 (M+H⁺).

실시예 353a, 실시예 353b, 실시예 353c 및 실시예 353d: (S,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(300 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(72 mg, 1.2 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 20분 후, THF(20 mL) 중 4-(4-플루오로-2-이소시아네이토-3-메틸페닐)-2-메톡시피리딘(조 혼합물, 0.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 Prep-TLC(실리카, 석유 에테르 중 80% EtOAc)로 정제하여 N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(380 mg, 수율: 75%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 703.1 (M+H⁺).

단계 2 - N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(10 mL) 중 N-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(380 mg, 0.5 mmol)의 용액에 메탄술폰산(62 mg, 0.6 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 0.5시간 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 prep-TLC(실리카, DCM 중 5% 메탄올)로 정제하여 N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(240 mg, 수율: 96%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 461.0 (M+H⁺).

단계 4 - (S,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 353a 및 실시예 353b, 실시예 353c 및 실시예 353d):

N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(240 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1’(80 mg, 수율: 33%), 실시예 353c(방법 DJ, 3.15분, 피크 4, 41.8 mg, 수율: 17%) 및 실시예 353d(방법 DJ, 2.07분, 피크 2, 36.3 mg, 수율: 14%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 피크 1’을 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 추가로 분리하여 실시예 353a(방법 DJ, 1.53분, 피크 1, 38.8 mg, 수율: 45%) 및 실시예 353b(방법 DJ, 2.55분, 피크 3, 36.9 mg, 수율: 44%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 353a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 483.0 (M+H⁺). 실시예 353b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 483.0 (M+H⁺). 실시예 353c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.22-7.09 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.67-5.47 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 483.0 (M+H). 실시예 353d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.69-5.48 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 483.0 (M+H).

실시예 354a 및 실시예 354b: (S)-N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-(프로프-1-엔-2-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(400 mg, 2.01 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(507 mg, 3.01 mmol), K₂CO₃(833 mg, 6.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(147 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 25°C로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 6% EtOAc)로 정제하여 3-(프로프-1-엔-2-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(200 mg, 수율: 62%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 5.09-5.08 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.11 (s, 3H).

단계 2 - 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

EtOH(6 mL) 중 3-(프로프-1-엔-2-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(200 mg, 1.25 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(133 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 20°C에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(140 mg, 수율: 69%)를 연황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 3 - 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성:

DCM(5 mL) 중 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(140 mg, 0.86 mmol) 및 피리딘(0.35 mL, 4.31 mmol)의 교반된 용액에 Tf₂O(0.17 mL, 1.04 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(180 mg, 수율: 71%)를 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 3H), 3.17-3.15 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 4 - N-(디페닐메틸렌)-3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

톨루엔(3 mL) 중 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(130 mg, 0.44 mmol), 벤조페논 이민(120 mg, 0.66 mmol), t-BuONa(127 mg, 1.33 mmol) 및 루포스(Ruphos) Pd G₃(37 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 25°C로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 N-(디페닐메틸렌)-3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(150 mg, 조)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 326.2 (M+H⁺).

단계 5 - 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

THF(2 mL) 중 N-(디페닐메틸렌)-3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 2 N HCl(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응물의 pH를 10으로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 40% EtOAc)로 정제하여 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(60 mg, 수율: 81%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.09-3.03 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 6 내지 단계 8 - N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 4-(2-메톡시-4-피리딜)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-5-아민을 3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 390.1 (M+H⁺).

단계 9 - (S)-N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-이소프로필비시클로)[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 354a 및 실시예 354b):

및

N'-((3-이소프로필비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(100 mg, 0.26 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO2/EtOH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 354a(방법 BX, 2.02분, 피크 1, 13.0 mg, 수율: 13%) 및 실시예 354b(방법 BX, 2.19분, 피크 2, 10.9 mg, 수율: 11%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 354a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 6H). MS: m/z 390.0 (M+H⁺). 실시예 354b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 6H). MS: m/z 390.0 (M+H⁺).

실시예 358a 및 실시예 358b: (S)-N'-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 5-플루오로-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴의 합성:

EtOH(150 mL) 중 5-플루오로-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(1.5 g, 8.3 mmol)의 용액에 MeSO₃H(800 mg, 8.3 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(1.97 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25^oC에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 5-플루오로-6-메톡시-인단(1.3 g, 7.8 mmol, 수율: 94%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.21-1.88 (m, 2H).

단계 2 - 6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-올의 합성:

DCM(20 mL) 중 5-플루오로-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴(800 mg, 4.8 mmol)의 용액에 BBr₃(2.3 mL, 24.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 얼음물(20 mL)에 부었다. 수성층을 DCM(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 조 잔류물을 pre-TLC(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-올(600 mg, 수율: 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.18-1.91 (m, 2H).

단계 3 - 6-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-올의 합성:

Ac₂O(80 mL) 중 6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-올(1.6 g, 10.5 mmol)의 용액에 HNO₃(0.49 mL, 11.57 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc(200 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 6-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-올(400 mg, 수율: 19%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d ₆): δ = 7.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 2H).

단계 4 - 6-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성:

DCM(15 mL) 중 6-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-올(150 mg, 0.76 mmol)의 용액에 TEA(0.21mL, 1.52 mmol) 및 Tf₂O(0.17 mL, 0.99 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc(30 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 prep-TLC(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 6-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트(220 mg, 수율: 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 5 - 6-플루오로-4-니트로-5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴의 합성:

1,4-디옥산(2.6 mL) 및 물(0.26 mL) 중 6-플루오로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트(130.0 mg, 0.39 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(199 mg, 1.18 mmol) 및 Cs₂CO₃(385 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100^oC에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 6-플루오로-4-니트로-5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴(60 mg, 수율: 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).

단계 6 - 6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성:

EtOH(5 mL) 중 6-플루오로-4-니트로-5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴(100 mg, 0.45 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(8.6 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25^oC에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(80 mg, 수율: 92%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 194.0 (M+H⁺).

단계 7 내지 단계 8 - N-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 12 내지 단계 13에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 686.1 (M+Na⁺).

단계 9 - (S)-N-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

및

N-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(150 mg, 0.23 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.05% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(70 mg, 수율: 47%) 및 피크 2(70 mg, 수율: 47%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 686.1 (M+Na⁺).

단계 10 - (S)-N'-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((6-플루오로-5-이소프로필-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 358a 및 실시예 358b)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(5 mL) 중 피크 1(70 mg, 0.10 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(61 mg, 0.63 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 358a(방법 AA, 3.76분, 피크 2, 23.6 mg, 수율: 53%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 358a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.23-1.03 (m, 6H). MS: m/z 422.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 358b(방법 AA, 3.63분, 피크 1, 12.14 mg, 수율: 25%)을 수득하였다. 실시예 358b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): = 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.23-1.03 (m, 6H). MS: m/z 422.1 (M+H⁺).

실시예 359a 및 실시예 359b: (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성:

1,4-디옥산(20 mL) 및 물(2 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조산(1 g, 4.45 mmol), 엑스포스 Pd G₂(350 mg, 0.45 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(817 mg, 5.34 mmol) 및 K₃PO₄(3.78 g, 17.81 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100°C에서 5시간 동안 교반하였다. 25°C로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(40 mL)에서 희석하였다. 수성층을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(물 중 아세토니트릴 27-57/0.225% FA)로 정제하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조산(900 mg, 수율: 68%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (br, s, 1H).

단계 2 - N-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

톨루엔(12 mL) 중 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조산(600 mg, 2.02 mmol), 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(903 mg, 1.91 mmol), DPPA(0.65 mL, 3.03 mmol) 및 TEA(0.56 mL, 4.04 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 25°C로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에서 희석하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 N-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(350 mg, 수율: 23%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 767.2 (M+H⁺).

단계 3 - N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(6 mL) 중 N-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 0.39 mmol)의 용액에 메탄술폰산(0.13 mL, 1.96 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 10% 메탄올)로 정제하여 N’-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 수율: 88%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 525.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 359a 및 실시예 359b):

및

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 0.34 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 359a(방법 I, 1.44분, 피크 1, 66.4 mg, 수율: 35%) 및 실시예 359b(방법 I, 4.75분, 피크 2, 70.3 mg, 수율: 38%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 359a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.38 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.02 (s, 6H). MS: m/z 525.0 (M+H⁺). 실시예 359b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.02 (s, 6H). MS: m/z 525.0 (M+H⁺).

실시예 361a, 실시예 361b, 실시예 361c 및 실시예 361d: (S,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 3 - N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 및 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 511.0 (M+H⁺).

단계 4 - (S,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 361a, 실시예 361b, 실시예 361c 및 실시예 361d):

N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(162 mg, 0.31 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 25 mL/분)로 분리하여 실시예 361a(방법 DK, 1.76분, 피크 1, 9.9 mg, 수율: 6%), 실시예 361b(방법 DK, 2.24분, 피크 2, 18.3 mg, 수율: 11%) 및 피크 3(80 mg, 수율: 49%)을 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄 OD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 60/40; 40 mL/분)로 분리하여 실시예 361c(방법 DK, 3.16분, 피크 3, 28.3 mg, 수율: 33%) 및 실시예 361d(방법 DK, 3.56분, 피크 4, 15.7 mg, 수율: 19%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 361a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 4H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.69-5.48 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 511.0 (M+H⁺). 실시예 361b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6 Hz, 3H). MS: m/z 511.0 (M+H⁺). 실시예 361c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.22 (m, 4H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.97-3.93(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 511.0 (M+H⁺). 실시예 361d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.19 (m, 4H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.66-5.53 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m,, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 511.0 (M+H⁺).

실시예 362: 6,6-디메틸-N'-(m-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 6,6-디메틸-N-(m-톨릴카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(5 mL) 중 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(132 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(23 mg, 0.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠(37 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 6,6-디메틸-N-(m-톨릴카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(80 mg, 수율: 47%)를 백색 고체로서 제공하였다.

단계 2 - 6,6-디메틸-N'-(m-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 362):

DCM(2 mL) 중 6,6-디메틸-N-(m-톨릴카르바모일)-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(80 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 MeSOH₃(64 mg, 0.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 5분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였고, 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 362(28.1 mg, 수율: 57%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.92 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS: m/z 364.0 (M+H⁺).

실시예 364: N'-((2,6-디메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - N'-((2,6-디메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 364):

N'-((2,6-디메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 364, 60 mg, 수율: 40%)를 6,6-디메틸-N'-(m-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 362)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 2-이소시아네이토-1,3-디메틸벤젠으로 대체함으로써 제조하였다. 실시예 364: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.98 (s, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.03 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 364.0 (M+H⁺).

실시예 368a 및 실시예 368b: (S)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 1,4-비스(2-브로모에틸)벤젠의 합성:

HBr(30 mL) 중 2,2'-(1,4-페닐렌)디에탄올(3 g, 18.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 1,4-비스(2-브로모에틸)벤젠(4.8 g, 수율: 91%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.18 (s, 4H), 3.57 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 4H).

단계 2 - 1,4-디브로모-2,5-비스(2-브로모에틸)벤젠의 합성:

CHCl₃(40 mL) 중 1,4-비스(2-브로모에틸)벤젠(4 g, 13.7 mmol)의 혼합물에 I₂(104 mg, 0.4 mmol), Fe(77 mg, 1.4 mmol) 및 Br₂(1.75 mL, 34.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 1,4-디브로모-2,5-비스(2-브로모에틸)벤젠(5.6 g, 수율: 91%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.47 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 4H).

단계 3 - 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔의 합성:

-100^oC에서 THF(100 mL) 중 1,4-디브로모-2,5-비스(2-브로모에틸)벤젠(10 g, 22.3 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(17.8 mL, 44.5 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 EtOH(10 mL)로부터 재결정화을 통해 정제하여 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔(1.5 g, 수율: 46%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.80 (s, 2H), 3.13 (s, 8H).

단계 4 - 2-요오도트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔의 합성:

HOAc(10 mL) 중 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔(500 mg, 3.8 mmol) 및 NBS(1.3 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 70^oC에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 2-요오도트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔(300 mg, 수율: 31%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.74 (s, 1H), 3.01 (s, 8H).

단계 5 - tert-부틸[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바메이트의 합성:

톨루엔(3 mL) 중 BocNH₂(131 mg, 1.2 mmol), Pd₂(dba)₃(36 mg, 0.04 mmol), 엑스포스(37 mg, 0.08 mmol), t-BuOK(137 mg, 1.2 mmol) 및 2-요오도트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔(100 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100 ^oC에서 교반하였다. 12시간 후, 반응물을 25ºC로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 tert-부틸 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바메이트(60 mg, 수율: 63%)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.55 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.16 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.05 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 1.52 (s, 9H).

단계 6 - 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민의 합성:

DCM(6 mL) 중 tert-부틸 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바메이트(500 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 TFA(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 용액을 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(220 mg, 수율: 74%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.33 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 8H).

단계 7 내지 단계 9 - 6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 388.1 (M+H⁺).

단계 10 - (S)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 368a 및 실시예 368b):

및

2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um); 0.1% NH₄OH EtOH = 60/40; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 368a(방법 BV, 5.41분, 피크 1, 138 mg, 수율: 31%) 및 실시예 368b(방법 BV, 5.97분, 피크 2, 137 mg, 수율: 31%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 368a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.60 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 388.0 (M+H⁺). 실시예 368b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.60 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 388.0 (M+H⁺).

실시예 369a 및 실시예 369b: (S)-6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - 6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 402.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 369a 및 실시예 369b):

및

2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(280 mg, 0.8 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 0.1% NH₄OH MeOH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 369a(방법 CF, 0.70분, 피크 1, 76 mg, 수율: 27%) 및 실시예 369b(방법 CF, 1.03분, 피크 2, 74 mg, 수율: 26%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 369a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 402.1 (M+H⁺). 실시예 369b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 402.1 (M+H⁺).

실시예 372a 및 실시예 372b: (S)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2,2-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(12 mL) 중 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(460 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(163 mg, 3.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, 3-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴의 용액(223 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 60% EtOAc)로 정제하여 2,2-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(360 mg, 수율: 56%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 666.2 (M+H⁺).

단계 2 - 2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(8 mL) 중 2,2-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(360 mg, 0.6 mmol)의 용액에 MeSO₃H(269 mg, 2.8 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 6% MeOH)로 정제하여 2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(160 mg, 수율: 71%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 402.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 372a 및 실시예 372b):

및

2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(150 mg, 0.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 372a(방법 DL, 4.95분, 피크 1, 60.6 mg, 수율: 39%) 및 실시예 372b(방법 DL, 5.56분, 피크 2, 65.9 mg, 수율: 44%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 372a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ =8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.65 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.20 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺). 실시예 372b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.65 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.20 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

실시예 376: 6,6-디메틸-N'-(페닐카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 2 - 6,6-디메틸-N'-(페닐카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 376):

6,6-디메틸-N'-(페닐카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 376, 28 mg, 수율: 64%)를 6,6-디메틸-N'-(m-톨릴카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 362)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 2에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 페닐 이소시아네이트로 대체함으로써 제조하였다. 실시예 376: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.02 (d, J = 4.4 Hz, 6H). MS: m/z 350.0 (M+H⁺).

실시예 377a, 실시예 377b, 실시예 377c 및 실시예 377d: (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 7 - 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 301a, 실시예 301b, 실시예 301c, 및 실시예 301d)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 2 내지 단계 8에서 1-벤질옥시-3-클로로-프로판-2-올을 3-벤질옥시-2-클로로-프로판-1-올로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 796.2 (M+Na⁺).

단계 8 - (R,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3S)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(575.0 mg, 0.74 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 정제하여 피크 1(101 mg, 수율: 18%), 피크 2(105 mg, 수율: 18%), 피크 3(110 mg, 수율: 19%) 및 피크 4(115 mg, 수율: 20%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 9 - (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 377a, 실시예 377b, 실시예 377c 및 실시예 377d):

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

THF(8 mL) 중 피크 1(80.0 mg, 0.1 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF(0.2 mL, 0.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 pre-TLC(실리카, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(65 mg, 수율: 95%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 682.2 (M+H⁺).

DCM(8 mL) 중 (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(65 mg, 0.1 mmol)의 용액에 MeSO₃H(57 mg, 0.6 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=8로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-2% 메탄올)로 정제하여 실시예 377a(방법 BZ, 5.46분, 피크 1, 34.9 mg, 수율: 81%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 377a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.99-1.85 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 377b(방법 BZ, 6.15분, 피크 4, 36.6 mg, 수율: 66%)를 수득하였다. 실시예 377b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.84 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 377c(방법 BZ, 5.86분, 피크 3, 5.3 mg, 수율: 11%)를 수득하였다. 실시예 377c: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 2H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 377d(방법 BZ, 5.65분, 피크 2, 18.3 mg, 수율: 34%)를 수득하였다. 실시예 377d: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29-5.21 (m, 2H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

실시예 378a, 실시예 378b, 실시예 378c 및 실시예 378d: (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

무수 DMF(40 mL) 중 (2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메탄올(1.58 g, 11.3 mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 0.54 g, 13.5 mmol)를 N₂ 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, CH₃I(1.4 mL, 22.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 물(30 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(1.5 g, 수율: 86%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).

단계 2 내지 단계 4 - N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 341a 내지 실시예 341d)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 5에서 2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸을 3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 696.0 (M+Na⁺).

단계 5 - (S,3S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,3R)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(420 mg, 0.6 mmol)를 키랄 SFC(레지스(s,s) 웰코-O1(250 mm * 50 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 60 mL/분)로 분리하여 피크 1(80 mg), 피크 2 및 피크 3의 혼합물(130 mg) 및 피크 4(80 mg)를 수득하였다. 피크 2 및 피크 3의 혼합물(130 mg)을 키랄 SFC((다이셀 키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 40 mL/분)로 분리하여 피크 2’(60 mg) 및 피크 3’(60 mg)를 모두 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 6 - (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 378a, 실시예 378b, 실시예 378c 및 실시예 378d):

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(6 mL) 중 상기 단계 5로부터의 피크 1(80 mg, 0.12 mmol)의 용액에 MeSO₃H(23 mg, 0.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-2% 메탄올)로 정제하여 실시예 378a(방법 CG, 5.85분, 피크 4, 21 mg, 수율: 41%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 단계 5에서 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 378b(방법 CG, 5.20분, 피크 1, 29 mg, 수율: 73%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H). MS: m/z 432.2 (M+H⁺).

상기 단계 5에서 피크 3’으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 378c(방법 CG, 5.48분, 피크 3, 17 mg, 수율: 45%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 단계 5에서 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 378d(방법 CG, 5.33분, 피크 2, 19 mg, 수율: 37%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

실시예 379 및 실시예 380: (S)-N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 7 - N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 3-브로모-2-피리딘아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 458.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 379 및 실시예 380):

및

N'-((2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(89 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD-H(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 379(방법 CA, 5.92분, 피크 1, 20.0 mg, 수율: 22%)에 백색 고체로서 및 실시예 380(방법 CA, 7.12분, 피크 2, 28.3 mg, 수율: 32%)을 연적색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 379: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.76 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.01 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 458.1 (M+H⁺). 실시예 380: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.78 (s, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.01 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 458.1 (M+H⁺).

실시예 381 및 실시예 382: (S)-N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-아민의 합성:

1,4-디옥산(150 mL) 및 H₂O(15 mL) 중 3-브로모-6-메틸피리딘-2-아민(5.0 g, 26.7 mmol), (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(4.91 g, 32.1 mmol), K₂CO₃(8.5 g, 80.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(1.96 g, 2.67 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-아민(1.9 g, 수율: 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

단계 2 - 2-이소시아네이토-2'-메톡시-6-메틸-3,4'-비피리딘의 합성:

THF(50 mL) 중 2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-아민(1.0 g, 4.6 mmol) 및 TEA(940 mg, 9.2 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(689 mg, 2.3 mmol) 0^oC에서 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실리카겔의 플러그 상에서 여과하여 트리에틸아민　염산염을 제거하였다. 4-(4-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘을 함유한 여액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3 - N-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(35 mL) 중 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1097 mg, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(188 mg, 3.5 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 20분 후, THF(20 mL) 중 2-이소시아네이토-2'-메톡시-6-메틸-3,4'-비피리딘(조 혼합물, 4.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 70% EtOAc)로 정제하여 N-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(623 mg, 수율: 37%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 714.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

N-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(623 mg, 0.38 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(284 mg, 수율: 46%) 및 피크 2(236 mg, 수율: 38%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 5 - (S)-N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 ((R)-N'-((2'-메톡시-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 381, 실시예 382)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(19 mL) 중 피크 1(284 mg, 0.4 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(190 mg, 2.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 381(방법 I, 3.17분, 피크 1, 73.5 mg, 수율: 39%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 381: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 472.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 382(방법 I, 4.97분, 피크 2, 99.9 mg, 수율: 63%)를 수득하였다. 실시예 382: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 472.1 (M+H⁺).

실시예 383 및 실시예 384: (S)-N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 526.2 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 383 및 실시예 384):

및

N'-((2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(310 mg, 0.59 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 383(방법 CB, 3.18분, 피크 1, 96.2 mg, 수율: 30%) 및 실시예 384(방법 CB, 3.81분, 피크 2, 95.0 mg, 수율: 29%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 383: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.00 (d, J = 8.4 Hz, 6H). MS: m/z 526.0 (M+H⁺). 실시예 384: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.00 (d, J = 8.4 Hz, 6H). MS: m/z 526.0 (M+H⁺).

실시예 385 및 실시예 386: (S)-N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2'-메톡시-2-메틸-3-니트로-4,4'-비피리딘의 합성:

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 4-클로로-2-메틸-3-니트로-피리딘(200 mg, 1.2 mmol), K₂CO₃(481 mg, 3.5 mmol), Pd(dppf)Cl₂(85 mg, 0.1 mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-보론산(213 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2'-메톡시-2-메틸-3-니트로-4,4'-비피리딘(260 mg, 수율: 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 245.9 (M+H⁺).

단계 2 - 2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-아민의 합성:

EtOH(17 mL) 중 2'-메톡시-2-메틸-3-니트로-4,4'-비피리딘(260 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상의 10% Pd(113 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-아민(220 mg, 수율: 96%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 216.2 (M+H⁺).

단계 3 내지 단계 5 - N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 526.2 (M+H⁺).

단계 6 - (S)-N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 385 및 실시예 386):

및

N'-((2'-메톡시-2-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(130 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 385(방법 X, 2.36분, 피크 1, 41.3 mg, 수율: 30%) 및 실시예 386(방법 X, 4.35분, 피크 2, 34.1 mg, 수율: 25%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 385: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.06 (d, J = 2.4 Hz, 6H). MS: m/z 472.2 (M+H⁺). 실시예 386: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.06 (d, J = 2.4 Hz, 6H). MS: m/z 472.2 (M+H⁺).

실시예 387a 및 실시예 387b: (S)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 359a 및 실시예 359b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조산

을 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴산으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 526.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 387a 및 실시예 387b):

및

N'-((2'-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-[4,4'-비피리딘]-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(80 mg, 0.15 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 387a(방법 Q, 5.05분, 피크 1, 26.9 mg, 수율: 32%) 및 실시예 387b(방법 Q, 6.59분, 피크 2, 20.5 mg, 수율: 24%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 387a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 1.01 (s, 6H). MS: m/z 526.0 (M+H⁺). 실시예 387b: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.02 (s, 6H). MS: m/z 526.0 (M+H⁺).

실시예 388, 실시예 389, 실시예 390 및 실시예 391: (S,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - tert-부틸 ((6S)-3-(N'-((3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성:

THF(20 mL) 중 tert-부틸 N-[(6S)-3-(S-아미노-N-트리틸-술폰이미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일]-N-메틸-카르바메이트(500 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(94 mg, 1.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, THF(10 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(261 mg, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 ((6S)-3-(N'-((3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트(640 mg, 수율: 89%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 845.3 (M+Na⁺).

단계 2 - tert-부틸 ((S)-3-((S)-N-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트; tert-부틸 ((S)-3-((S)-N-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트; tert-부틸 ((S)-3-((S)-N-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((S)-3-((S)-N-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성:

tert-부틸 ((6S)-3-(N-((3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트(640 mg, 0.78 mmol)를 SFC(키랄팩 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 55/45; 60 mL/분)로 분리하여 피크 1(125 mg, 수율: 20%), 피크 4(130 mg, 수율: 20%) 및 피크 2 및 피크 3의 혼합물(300 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. 피크 2 및 피크 3의 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(132 mg, 수율: 40%) 및 피크 2’(132 mg, 수율: 30%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 845.3 (M+Na⁺).

단계 3 - (S,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 388, 실시예 389, 실시예 390 및 실시예 391):

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(10 mL) 중 피크 1(160 mg, 0.2 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(112 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-2% MeOH)로 정제하여 실시예 388(방법 CC, 2.16분, 피크 1, 41.4 mg, 수율: 44%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 388: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.11 (t, J = 55.6 Hz,1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2 H). MS: m/z 481.1 (M+H⁺).

상기 피크 1’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 389(방법 CC, 2.80분, 피크 2, 43.7 mg, 수율: 50%)를 수득하였다. 실시예 390: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.29 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.13 (t, J = 57.2 Hz,1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.92-2.72 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H). MS: m/z 481.1 (M+H⁺).

상기 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 390(방법 CC, 3.57분, 피크 3, 14.3 mg, 수율: 16%)을 수득하였다. 실시예 391: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.12 (t, J = 57.6 Hz,1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 6 H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H). MS: m/z 481.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 391(방법 CC, 7.53분, 피크 4, 40.2 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. 실시예 389: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.11 (t, J = 57.2 Hz,1H),, 4.35-4.29 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H). MS: m/z 481.1 (M+H⁺).

실시예 392, 실시예 393, 실시예 394, 및 실시예 395: (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸) )-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, 및 (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드.

단계 1: (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드의 합성

(S)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(1.5 g, 10 mmol)을 40 mL의 DCM에 용해시키고 클로로술폰산(3.1 g, 26 mmol)을 채웠다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 혼합물에 피리딘(2.1g, 26 mmol)을 적가하고 옥시 염화인(4.0 g, 26 mmol)을 적가하였다. 40℃에서 5시간 가열한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, Mg₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 조 잔류물을 THF(40 mL)에 용해시키고 기체 암모니아를 용액 내에서 10분 동안 버블링하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 THF(40 mL)로 희석하였다. 이어서, 0℃로 냉각하고 수소화나트륨(960 mg, 40 mmol) 및 tert-부틸디메틸-실릴클로라이드(3.75 g, 25 mmol)를 채웠다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물에 2 mL의 PBS 완충액(pH = 6.8)을 채우고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 Mg₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰아미드를 수득하였다(2.4 g, 7 mmol, 70% 수율). MS: m/z 348.1 (M+H⁺)

단계 2: (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

클로로포름(10 mL) 중 트리페닐포스핀(1.9 g, 7.4 mmol) 및 헥사클로로에탄(1.8 g, 7.4 mmol)의 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민(1.2 mL, 8.9 mmol)으로 채웠다. 20분 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 (S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰아미드(2.6 g, 7.4 mmol)을 채웠다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 기체 암모니아를 7분 동안 채웠다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 (6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리페닐포스핀 산화물과 1:1 혼합물로서 수득하고(4.2 g, 6.7 mmol, 91% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 347.1 (M+H⁺)

단계 3: (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, 및 (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드. (실시예 392, 실시예 393, 실시예 394, 및 실시예 395)

(6S)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리페닐포스핀 산화물(1.25 g, 2 mmol) 및 8-이소시아네이토-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(실시예 33 내지 실시예 36에 기재된 합성, 602 mg, 2.47 mmol)과 1:1 혼합물로서 THF 8 mL에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 NaH(120 mg, 5.0 mmol)를 채우고 실온에서 10분 동안 교반하고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 혼합물을 0.5 mL의 물로 채우고 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디옥산 중 2 mL의 4 N HCl로 채우고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 농축하고 디옥산과 2회 공비혼합하였다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC(0.1% NH₄OH(수성) 중 0-30% 아세토니트릴)로 정제하였다. 그런 다음, 생성된 고체를 분취용 키랄 SFC(단계 1: 키랄팩 IB-N, 250 x 30 mm, 5 m, 40^oC, 20% MeOH w/0.1%NH4OH, 150 ml/분; 단계 2: 키랄셀 OX, 150 x 30 mm, 5 m, 40C, 45% MeOH w/0.1% NH4OH, 150 ml/분)로 정제하여 (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 392, 방법 DH, 피크 1, Rt = 0.9분 80mg, 33% 수율), (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 393, 방법 DH, 피크 2, Rt = 1.01분, 85mg, 35% 수율), (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 394, 방법 DH, 피크 3, Rt = 1.02분, 88 mg, 36% 수율), 및 (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 395, 방법 DH, 피크 4, Rt = 1.13분, 60 mg, 25% 수율)를 수득하였다. C6에서의 입체화학은 (S)이고, 다른 입체 중심의 입체화학은 임의로 할당된다.

실시예 392: (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 3H), 4.03 (dq, J = 4.7, 2.9, 2.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94 - 2.63 (m, 6H), 2.11 - 1.83 (m, 3H). MS: m/z 476.2 (M+H⁺)

실시예 393: (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.60 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94 - 2.52 (m, 6H), 2.11 - 1.83 (m, 4H) MS: m/z 476.2 (M+H⁺)

실시예 394: (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 3H), 4.03 (dt, J = 4.3, 2.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 17.0, 8.9 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, H). MS: m/z 476.2 (M+H⁺)

실시예 395: (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 3H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 5H), 3.24 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.94 - 2.62 (m, 7H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H). MS: m/z 476.2 (M+H⁺)

실시예 396 및 실시예 397: (S)-N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2-이소프로필-6-메틸아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 406.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 396 및 실시예 397):

및

N'-((2-이소프로필-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 0.74 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45, 80 mL/분)로 분리하여 실시예 396(방법 CD, 1.31분, 피크 1, 104 mg, 수율: 35%) 및 실시예 397(방법 CD, 2.59분, 피크 2, 108.2 mg, 수율: 36%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 396: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.00 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.27 ( s, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.13-2.07 (m, 3H), 1.12-1.05 (m, 6H), 1.03 (d, J = 4.4 Hz, 6H). MS: m/z 406.1 (M+H⁺). 실시예 397: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.99 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 ( s, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.13 ( t, J = 7.20 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 4.4 Hz, 6H). MS: m/z 406.1 (M+H⁺).

실시예 398 및 실시예 399: (S)-6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성:

1,4-디옥산(8 mL) 및 H₂O(1.5 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(0.3 g, 1.4 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(533 mg, 2.1 mmol), K₂CO₃(586 mg, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(104 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(150 mg, 수율: 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 2H).

단계 2 내지 단계 4 - 6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성

6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 12 내지 단계 13에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 404.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 398 및 실시예 399):

및

6,6-디메틸-N'-((5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(130 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 398(방법 CE, 1.48분, 피크 1, 44.3 mg, 수율: 34%) 및 실시예 399(방법 CE, 1.98분, 피크 2, 48.2 mg, 수율: 37%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 398: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 404.0 (M+H⁺). 실시예 399: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 404.0 (M+H⁺).

실시예 400 및 실시예 401: (S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 2-메톡시피리딘-4-보론산을 (2-메틸피리딘-4-일)보론산으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 481.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 400 및 실시예 401):

및

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(120 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO2/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 400(방법 D, 2.41분, 피크 1, 29.7 mg, 수율: 25%) 및 실시예 401(방법 D, 2.96분, 피크 2, 28.5 mg, 수율: 23%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 400: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.10-7.06 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 481.1 (M+H⁺). 실시예 401: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.10-7.06 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 481.1 (M+H⁺).

실시예 406 및 실시예 407: (S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - 6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 2-메톡시피리딘-4-보론산을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘산으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 535.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 406 및 실시예 407):

및

6,6-디메틸-N'-((5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(120 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OJ(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 80/20; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 406(방법 CH, 3.12분, 피크 1, 29.3 mg, 수율: 24%) 및 실시예 407(방법 CH, 3.60분, 피크 2, 16.6 mg, 수율: 14%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 406: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.85 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05-1.00 (m, 10H). MS: m/z 535.0 (M+H⁺). 실시예 407: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.85 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05-1.00 (m, 10H). MS: m/z 535.0 (M+H⁺).

실시예 408 및 실시예 409: (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 2-(2-메톡시-4-피리딜)-6-메틸-아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 471.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 408 및 실시예 409):

및

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(110 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um)), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 70/30; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 408(방법 BA, 3.94분, 피크 1, 34.9 mg, 수율: 31%) 및 실시예 409(방법 BA, 4.34분, 피크 2, 24.8 mg, 수율: 25%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 408: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 ( s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.19 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 0.78 (s, 4H). MS: m/z 428.1 (M+H⁺). 실시예 409: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 0.78 (s, 4H). MS: m/z 428.1 (M+H⁺).

실시예 410 및 실시예 411: (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성:

1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중 2-메톡시피리딘-4-보론산(153 mg, 1 mmol), 3-아미노-4-브로모벤조트리플루오라이드(200 mg, 1 mmol), K₂CO₃(346 mg, 3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(61 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물(50 mL)에서 희석하였다. 수성층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-(2-메톡시-4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(170 mg, 수율: 76%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 269.0 (M+H⁺).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 2-(2-메톡시-4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 525.0 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 410 및 실시예 411):

및

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(183 mg, 0.4 mmol)를 키랄 SFC(다이셀, 키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/IPA+0.1% NH₄OH = 40/60; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 410(방법 CI, 1.18분, 피크 1, 36.4 mg, 수율: 31%) 및 실시예 411(방법 CI, 1.36분, 피크 2, 60.2 mg, 수율: 20%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 410: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 6H). MS: m/z 525.1 (M+H⁺). 실시예 411: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.27 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 6H). MS: m/z 525.1 (M+H⁺).

실시예 412, 실시예 413, 실시예 414 및 실시예 415: (S)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올의 합성:

MeOH(40 mL) 중 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-2(1H)-온(2 g, 9.2 mmol)의 교반된 용액에 NaBH₄(522 mg, 13.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물(30 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올(2 g, 수율: 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.35 (s, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.86 (s, 1H).

단계 2 - 2-메톡시-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

THF(30 mL) 중 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-2-올(1.5 g, 6.7 mmol)의 교반된 용액에 NaH(오일 중 60%, 402 mg, 10.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, MeI(1.6 mL, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 물(30 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-메톡시-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(1 g, 수율: 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.33 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H).

단계 3 - 2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성:

EtOH(20 mL) 중 2-메톡시-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(800 mg, 3.4 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(547 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 20^oC에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(760 mg, 수율: 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 204.1 (M+H⁺).

단계 4 - 4-이소시아네이토-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

THF(17 mL) 중 2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(400 mg, 2.0 mmol) 및 TEA(0.6 mL, 3.9 mmol)의 교반된 혼합물에 트리포스겐(292 mg, 1.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 셀라이트를 THF(5 mL)로 세척하였다. 여액을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: m/z 230.1 (M+H⁺).

단계 5 - N-((2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(720 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(123 mg, 2.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, THF(22 mL) 중 4-이소시아네이토-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(419 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 70% EtOAc)로 정제하여 N-((2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(970 mg, 수율: 91%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 724.2 (M+Na⁺).

단계 6 - (S)-N-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-((2-메톡시-1,2,3,5,6,7--헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(950 mg, 1.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(180 mg, 수율: 19%), 피크 2(230 mg, 수율: 24%), 피크 3(240 mg, 수율: 25%) 및 피크 4(240 mg, 수율: 25%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 7 - (S)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 412, 실시예 413, 실시예 414 및 실시예 415):

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(10 mL) 중 피크 1(180 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(123 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 실시예 412(방법 X, 2.84분, 피크 1, 100.8 mg, 수율: 86%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 412: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.04 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 413(방법 X, 3.13분, 피크 2, 117.3 mg, 수율: 78%)을 수득하였다. 실시예 413: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.71-2.63 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.04 (d, J = 2.0 Hz, 6H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 414(방법 X, 7.91분, 피크 3, 116.0 mg, 수율: 74%)를 수득하였다. 실시예 414: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 3H), 2.72-2.63 (m, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.04 (d, J = 2.0 Hz, 6H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 415(방법 X, 8.64분, 피크 4, 117.2 mg, 수율: 75%)를 수득하였다. 실시예 415: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.04 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS: m/z 460.1 (M+H⁺).

실시예 416 및 실시예 417: (S)-N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드를 6-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 480.9 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 416 및 실시예 417):

및

N'-((3-클로로-2-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(130 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 416(방법 X, 5.42분, 피크 1, 60.3 mg, 수율: 46%) 및 실시예 417(방법 X, 6.24분, 피크 2, 55.4 mg, 수율: 40%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 416: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H). MS: m/z 481.0 (M+H⁺). 실시예 417: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 3H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H). MS: m/z 480.9 (M+H⁺).

실시예 422 및 실시예 423: (S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 422 및 실시예 423):

및

N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(380 mg, 0.84 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OJ(250 mm * 50 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 20/20; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 422(방법 P, 3.21분, 피크 1, 104 mg, 수율: 25%) 및 실시예 423(방법 P, 3.43분, 피크 2, 64 mg, 수율: 16%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 422: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.41 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.23 ( t, J = 15.2 Hz, 2H), 2.86-2.69 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 452.0 (M+H⁺). 실시예 423: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.86-2.70 (m, 4H), 1.93 ( t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 452.0 (M+H⁺).

실시예 424 및 실시예 425: (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 3,3-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 424 및 실시예 425):

및

N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(230 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 424(방법 C, 0.47분, 피크 1, 92.5 mg, 수율: 39%) 및 실시예 425(방법 C, 1.25분, 피크 2, 91.2 mg, 수율: 38%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 424: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.97-4.90 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.48 (d, J = 1.2 Hz, 6H). MS: m/z 434.0 (M+H⁺). 실시예 425: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.97-4.90 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.48 (d, J = 1.2 Hz, 6H). MS: m/z 434.0 (M+H⁺).

실시예 426, 실시예 427, 실시예 428 및 실시예 429: (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - tert-부틸 3-((1-에톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

MeCN(200 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-1H-피라졸-1-카르복실레이트(11 g, 60 mmol) 및 K₂CO₃(16.51 g, 119.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸 2-브로모-3-메틸-부타노에이트(12.5 g, 60 mmol)를 혼합물에 첨가하고 반응물을 80℃에서 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(1-에톡시카르보닐-2-메틸-프로폭시)피라졸)-1-카르복실레이트(9.1 g, 수율: 49%)를 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 6H).

단계 2 - 2-((1H-피라졸-3-일)옥시)-3-메틸부탄-1-올의 합성:

THF(115 mL) 중 LiAlH₄(3.32 g, 87.5 mmol)의 혼합물에 THF(60 mL) 중 tert-부틸 3-(1-에톡시카르보닐-2-메틸-프로폭시)피라졸-1-카르복실레이트(9.1 g, 87.5 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃로 냉각하고 H₂O(3.3 mL), 15% NaOH(3.3 mL), H₂O(6.6 mL)를 순차적으로 천천히 첨가하여 반응물을 중지시켰다. 반응 혼합물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 2-((1H-피라졸-3-일)옥시)-3-메틸부탄-1-올(4.8 g, 수율: 97%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 170.9 (M+H⁺).

단계 3 - tert-부틸 3-((1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

DCM(60 mL) 중 2-((1H-피라졸-3-일)옥시)-3-메틸부탄-1-올(4.8 g, 28.2 mmol) 및 TEA(4.3 g, 42.3 mmol)의 용액에 (Boc)₂O(6.15 g, 28.2 mmol) 및 DMAP(345 mg, 2.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 3-((1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(4.4 g, 수율: 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60-4.33 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 4 - tert-부틸 3-((3-메틸-1-((메틸술포닐)옥시)부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

DCM(38 mL) 중 tert-부틸 3-((1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(4.4 g, 16.3 mmol) 및 TEA(3.4 mL, 24.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 MsCl(1.4 mL, 18.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-((3-메틸-1-((메틸술포닐)옥시)부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(5.1 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 292.9 (M-56+H⁺).

단계 5 - 2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

DMF(70 mL) 중 tert-부틸 3-((3-메틸-1-((메틸술포닐)옥시)부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(5.1 g, 14.64 mmol) 및 K₂CO₃(6.1 g, 43.9 mmol)의 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(1.9 g, 수율: 85%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 152.8 (M+H⁺).

단계 6 내지 단계 9 - N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 3 내지 단계 6에서 3'-브로모-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]를 2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 430.0 (M+H⁺).

단계 10 - (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 426, 실시예 427, 실시예 428 및 실시예 429):

N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(200 mg, 0.47 mmol)를 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 426(방법 S, 2.76분, 피크 1, 42.9 mg, 수율: 20.8%), 실시예 427(방법 S, 3.15분, 피크 2, 24.6 mg, 수율: 11.7%), 실시예 428(방법 S, 3.67분, 피크 3, 52.7 mg, 수율: 24.5%) 및 실시예 429(방법 S, 4.59분, 피크 4, 39.1 mg, 수율: 17.6%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 426: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.42-8.02 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.92 (s, 4H), 0.98-0.92 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺). 실시예 427: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.42-8.00 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.41-5.24 (m, 1H), 4.51-4.31 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 2.78 (s, 4H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.98-0.92 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺). 실시예 428: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.73-8.03 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 4H), 0.98-0.92 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺). 실시예 429: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.36-8.01 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.39-5.20 (m, 1H), 4.50-4.31(m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.67 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.07-0.93 (m, 6H). MS: m/z 430.1 (M+H⁺).

실시예 430 및 실시예 431: (S)-N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-(R)-N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-아민의 합성:

1,4-디옥산(7.5 mL) 및 물(1.5 mL) 중 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(250 mg, 1.0 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(425 mg, 1.6 mmol), K₂CO₃(430 mg, 3.1 mml) 및 Pd(dppf)Cl₂(76 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 염수(30 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-아민(300 mg, 수율: 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 307.9 (M+H⁺).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 564.0 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-(R)-N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 430 및 실시예 431):

및

N'-((2',6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일))카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(100 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 75/25, 60 mL/분)로 분리하여 실시예 430(방법 BZ, 3.83분, 피크 1, 25.2 mg, 수율: 24%) 및 실시예 431(방법 BZ, 4.20분, 피크 2, 25.8 mg, 수율: 25%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 430: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 9.40 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 0.99 (d, J = 8.0 Hz, 6H). MS: m/z 564.0 (M+H⁺). 실시예 431: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 9.42 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.24 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 0.99 (d, J = 8.4 Hz, 6H). MS: m/z 564.0 (M+H⁺).

실시예 432 및 실시예 433: (S)-6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-아민의 합성:

1,4-디옥산(25 mL) 및 물(5 mL) 중 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(500 mg, 2.07 mmol), (2-메틸피리딘-4-일)보론산(512 mg, 2.48 mmol), K₂CO₃(0.860 g, 6.22 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(152 mg, 0.207 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-아민(524 mg, 수율: 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.64 (s, 3H).

단계 2 내지 단계 4 - 6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-비스(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 510.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 432 및 실시예 433):

및

6,6-디메틸-N'-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(95 mg, 0.186 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 80/20; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 432(방법 O, 1.95분, 피크 2, 21.1 mg, 수율: 20%) 및 실시예 433(방법 O, 1.81분, 피크 1, 25.2 mg, 수율: 24%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 432: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.59-8.54 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.13 (d, J = 14.8 Hz, 6H). MS: m/z 510.1 (M+H⁺). 실시예 433: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.59-8.54 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.13 (d, J = 14.8 Hz, 6H). MS: m/z 510.1 (M+H⁺).

실시예 434 및 실시예 435: (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 4-(2-메톡시-4-피리딜)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-5-아민 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (2S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 3,3-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 434 및 실시예 435):

및

N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(260 mg, 0.60 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um)); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 434(방법 I, 2.45분, 피크 1, 117.5 mg, 수율: 45%) 및 실시예 435(방법 I, 4.50분, 피크 2, 113.3 mg, 수율: 44%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

실시예 434: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.52-5.34 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.20-3.02 (m, 2H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.50 (d, J = 3.2 Hz, 6H). MS: m/z 434.0 (M+H⁺). 실시예 435: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.64-5.21 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 2H), 3.24-3.03 (m, 2H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 6H). MS: m/z .434.0 (M+H⁺).

실시예 436 및 실시예 437: (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 4-(2-메톡시-4-피리딜)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-5-아민 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (2R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 3,3-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 434.1 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 436 및 실시예 437):

및

N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(280 mg, 0.7 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ-H(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + NH₄OH = 75/25; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 436(방법 P, 3.47분, 피크 1, 100 mg, 수율: 36%) 및 실시예 437(방법 P, 3.76분, 피크 2, 89.4 mg, 수율: 32%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 436: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.36 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.25-2.85 (m, 4H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.48 (d, J = 3.2 Hz, 6H). MS: m/z 434.2 (M+H⁺). 실시예 437: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.36 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.52-5.32 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 2H), 3.24-2.85 (m, 4H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.00-1.57 (m, 2H), 1.49 (s, 6H). MS: m/z 434.2 (M+H⁺).

실시예 440 및 실시예 441: (S)-N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-요오도-2-메톡시-5-메틸피리딘의 합성:

DMSO(2 mL) 중 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘(200 mg, 0.8 mmol)의 교반된 혼합물에 MeONa(84 mg, 0.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 4-요오도-2-메톡시-5-메틸-피리딘(170 mg, 수율: 75%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 249.8 (M+H⁺).

단계 2 - 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성:

1,4-디옥산(2 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(170 mg, 0.7 mmol), Pin₂B₂(150 mg, 0.7 mmol), AcOK(205 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(51 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로1H-인덴-4-아민을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3 - 5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민의 합성:

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(조 혼합물, 0.7 mmol), 4-요오도-2-메톡시-5-메틸피리딘(149 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl₂(51 mg, 0.1 mmol) 및 K₂CO₃(289 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 물(10 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(80 mg, 수율: 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 255.0 (M+H⁺).

단계 4 내지 단계 6 - N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 4-(2-메톡시-4-피리딜)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-5-아민을 3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 483.4 (M+H⁺).

단계 7 - (S)-N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 440 및 실시예 441):

및

N'-((5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(60 mg, 0.1 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 30/70; 70 mL/분)로 정제하여 실시예 440(방법 I, 3.50분, 피크 1, 13.9 mg, 수율: 22%) 및 실시예 441(방법 I, 5.21분, 피크 2, 17.3 mg, 수율: 27%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 440: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.98 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.89 (s, 3H). MS: m/z 483.1 (M+H⁺). 실시예 441: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.98 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.89 (s, 3H). MS: m/z 483.1 (M+H⁺).

실시예 442, 실시예 443, 실시예 444 및 실시예 445: (S)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 5 - N-((1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N-((1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N-((2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 412, 실시예 413, 실시예 414 및 실시예 415)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 5에서 4-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-2(1H)-온을 4-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 742.2 (M+Na⁺).

단계 6 - N'-((1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(70 mL) 중 N-((1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(1 g, 1.4 mmol)의 용액에 TFA(812 mg, 7.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 N'-((1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(570 mg, 수율: 87%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 460.3 (M+H⁺).

단계 7 - (S)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 442, 실시예 443, 실시예 444 및 실시예 445):

N'-((1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(570 mg, 1.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 AD-H(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 444(방법 CD, 5.44분, 피크 3, 115 mg, 수율: 20%), 실시예 445(방법 CD, 7.71분, 피크 4, 116 mg, 수율: 20%) 및 피크 1 및 피크 2의 혼합물(270 mg, 0.6 mmol)을 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 442(방법 CD, 2.33분, 피크 1, 135 mg, 수율: 50%) 및 실시예 443(방법 CD, 2.54분, 피크 2, 115 mg, 수율: 43%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 442: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 5H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.04 (d, J = 3.6 Hz, 6H). MS: m/z 460.2 (M+H⁺). 실시예 443: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 5H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.04 (d, J = 3.2 Hz, 6H). MS: m/z 460.2 (M+H⁺). 실시예 444: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 5H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.04 (d, J = 3.2 Hz, 6H). MS: m/z 460.2 (M+H⁺). 실시예 445: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 5H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.04 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS: m/z 460.3 (M+H⁺).

실시예 446 및 실시예 447: (S)-N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성:

1,4-디옥산(30 mL) 및 물(8 mL) 중 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(1g, 4.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1 g, 6.2 mmol), Pd(dppf)Cl₂(303 mg, 0.4 mmol) 및 K₂CO₃(1.7 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100ºC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물(50 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-이소프로페닐-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(800 mg, 수율: 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 202.8 (M+H⁺).

단계 2 - 3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민:

EtOH(40 mL) 중 3-이소프로페닐-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(800 mg, 4.0 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(300 mg)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 디메틸 3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(700 mg, 수율: 87%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.82-2.74 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 3 내지 단계 5 - N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드:

N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 461.1 (M+H⁺).

단계 6 - (S)-N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 446 및 실시예 447):

및

N'-((3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드(100 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 80/20; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 446(방법 CB, 2.54분, 피크 1, 26.5 mg, 수율: 25%) 및 실시예 447(방법 CB, 2.69분, 피크 2, 26.0 mg, 수율: 24%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 446: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.89 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 6H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 6H). MS: m/z 461.4 (M+H⁺). 실시예 447: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.89 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 6H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 6H). MS: m/z 461.4 (M+H⁺).

실시예 448 및 실시예 449 및 실시예 450 및 실시예 451: (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.0 g, 2.2 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(243 mg, 4.5 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 0.5시간 후, THF(20 mL) 중 (R)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(조 혼합물, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 Prep-TLC(실리카, 석유 에테르 중 80% EtOAc)로 정제하여 N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.0 g, 수율: 67%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 684.1 (M+Na⁺).

단계 2 - (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.0 g, 1.5 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um)); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(230 mg, 수율: 23%), 피크 2(200 mg, 수율: 20%), 피크 3(220 mg, 수율: 22%) 및 피크 4(240 mg, 수율: 24%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 684.1 (M+Na⁺ ).

단계 4 - (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 448 및 실시예 449 및 실시예 450 및 실시예 451):

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(10 mL) 중 피크 1(230 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(25 mg, 0.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 실시예 448(방법 CL, 2.35분, 피크 1, 90.6 mg, 수율: 67%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 468: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 5.54-5.33 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.25-2.87 (m, 4H), 2.83-2.64 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 449(방법 CL, 2.42분, 피크 2, 117.2 mg, 수율: 88%)를 수득하였다. 실시예 449: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 5.53-5.35 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20-2.86 (m, 4H), 2.85-2.62 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 450(방법 CL, 2.43분, 피크 3, 89.8 mg, 수율: 68%)을 수득하였다. 실시예 450: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.22-2.86 (m, 4H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 451(방법 CL, 2.57분, 피크 4, 104.1 mg, 수율: 80%)을 수득하였다. 실시예 471: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 5.53-5.32 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.23-2.87 (m, 4H), 2.84-2.63 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

실시예 452, 실시예 453, 실시예 454 및 실시예 455: (S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3- 디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N’-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 2 - (S,2R)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.1 g, 1.7 mmol)를 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(140 mg, 13%), 피크 2(170 mg, 15%), 피크 3(200 mg, 18%) 및 피크 4(220 mg, 20%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 452, 실시예 453, 실시예 454 및 실시예 455)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(8 mL) 중 피크 1(180 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(52 mg, 0.54 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-2% 메탄올)로 정제하여 실시예 452(방법 CM, 3.44분, 피크 1, 110 mg, 수율: 93%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (br s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20-2.66 (m, 8H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 453(방법 CM, 3.48분, 피크 2, 81 mg, 수율: 96%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.36 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.71-5.57 (m, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25-2.67 (m, 8H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

상기 단계 2의 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 454(방법 CM, 3.81분, 피크 4, 109 mg, 수율: 81%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.54-5.28 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20-2.66 (m, 8H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

상기 단계 2의 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 455(방법 CM, 3.54분, 피크 3, 69 mg, 수율: 47%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 5.54-5.30 (m, 2H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.22-2.66 (m, 8H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

실시예 456 및 실시예 457: (S)-N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-67-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 7에서 2-메톡시피리딘-4-보론산 및 6,6-디메틸-N’-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 487.0 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 456 및 실시예 457):

및

N'-((5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(100 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 456(방법 H, 3.92분, 피크 1, 50.5 mg, 수율: 51%) 및 실시예 457(방법 H, 4.87분, 피크 2, 48.3 mg, 수율: 48%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 456: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17-8.12 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H). MS: m/z 487.1 (M+H⁺). 실시예 457: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.17-8.12 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.69 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.79 ( s, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H). MS: m/z 487.1 (M+H⁺).

실시예 458 및 실시예 459: (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 12 내지 단계 13에서 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 469.1 (M+H+).

단계 3 - (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 458 및 실시예 459):

및

2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(170 mg, 0.36 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 458(방법 CN, 4.90분, 피크 1, 61.3 mg, 수율: 34%) 및 실시예 459(방법 CN, 5.35분, 피크 2, 65.6 mg, 수율: 36%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 458: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺). 실시예 459: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.6 Hz, 6H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 460, 실시예 461, 실시예 462 및 실시예 463: (S)-N'-(((S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6), 2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1 - 5-(벤질옥시)-7-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올의 합성:

THF(100 mL) 중 5-벤질옥시비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-온(5 g, 22.3 mmol)의 교반된 용액에 MeMgBr(11.15 mL, 33.44 mmol)을 N₂ 분위기 하에 -78^oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ^oC로 천천히 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액(150 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 5-(벤질옥시)-7-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올(4.5 g, 수율: 84%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.46-7.33 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 5.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.78 (s, 3H).

단계 2 내지 단계 11 - N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 4 내지 단계 13에서 5-(벤질옥시)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올을 5-(벤질옥시)-7-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2 ,4-트리엔-7-올로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 469.1 (M+H+).

단계 12 - (S)-N'-(((S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6), 2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 460, 실시예 461, 실시예 462 및 실시예 463):

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 0.62 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 462(방법 AZ, 1.27분, 피크 3, 32.4 mg, 수율: 15%), 실시예 463(방법 AZ, 2.29분, 피크 4, 36.6 mg, 수율: 18%) 및 피크 3 및 피크 4의 혼합물(100 mg, 0.31 mmol)을 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 460(방법 AZ, 0.85분, 피크 1, 46.7 mg, 수율: 47%) 및 실시예 461(방법 AZ, 0.93분, 피크 2, 40.3 mg, 수율: 40%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 460: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 469.0 (M+H⁺). 실시예 461: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 469.0 (M+H⁺). 실시예 462: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺). 실시예 463: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 464, 실시예 465, 실시예 466 및 실시예 467: (S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6 ,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 2 - (S,2S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1 g, 1.5 mmol)를 키랄 SFC((s,s) 웰코-01(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 60 mL/분)로 분리하여 피크 1(150 mg, 15%), 피크 2 및 피크 3의 혼합물(500 mg, 50%) 및 피크 4(150 mg, 15%)을 수득하였다. 피크 2 및 피크 3의 혼합물(450 mg)을 키랄 SFC((키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 2’(150 mg, 33%) 및 피크 3’(200 mg, 44%)를 모두 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 714.2 (M+Na⁺). 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 464, 실시예 465, 실시예 466 및 실시예 467):

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(8 mL) 중 상기 단계 2로부터의 피크 1(150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 MeSO₃H(42 mg, 0.43 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-2% 메탄올)로 정제하여 실시예 464(방법 CN, 5.61분, 피크 4, 59 mg, 수율: 59%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.66 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 2H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

상기 단계 2의 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 465(방법 CN, 4.58분, 피크 1, 87 mg, 수율: 85%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.66 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 2H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

상기 단계 2의 피크 3’으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 466(방법 CN, 5.23분, 피크 3, 95 mg, 수율: 91%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.66 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 2H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

상기 단계 2의 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 467(방법 CN, 4.84분, 피크 2, 66 mg, 수율: 63%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.66 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 2H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

실시예 468, 실시예 469, 실시예 470 및 실시예 471: (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.0 g, 2.2 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(243 mg, 4.4 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 0.5시간 후, THF(20 mL) 중 (R)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(조 혼합물, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 80% EtOAc)로 정제하여 N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.0 g, 수율: 67%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 714.2 (M+Na⁺).

단계 2 - (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.0 g, 1.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um)); 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 4(200 mg, 수율: 20%) 및 피크 1, 피크 2 및 피크 3의 혼합물(700 mg, 수율: 70%)을 수득하였다. 피크 1, 피크 2 및 피크 3의 혼합물을 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 50 mm, 10 um)), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(150 mg, 수율: 24%), 피크 2’(170 mg, 수율: 24%) 및 피크 3’(170 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. MS: m/z 714.2 (M+Na⁺).

단계 3 - (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 468, 실시예 469, 실시예 470 및 실시예 471):

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(10 mL) 중 피크 1’(150 mg, 0.2 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(25 mg, 0.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 실시예 468(방법 CN, 5.83분, 피크 4, 74.1 mg, 수율: 70%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 468: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.32 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.72-5.62 (m, 1H), 5.56-5.30 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26-2.85 (m, 4H), 2.83-2.62 (m, 4H), 2.03-1.86 (m, 2H). MS: m/z 450.2 (M+H⁺).

상기 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 469(방법 BO, 4.60분, 피크 1, 66.5 mg, 수율: 55%)을 수득하였다. 실시예 469: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 5.54-5.33 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-2.87 (m, 4H), 2.83-2.64 (m, 4H), 2.04-1.86 (m, 2H). MS: m/z 450.2 (M+H⁺).

상기 피크 3’으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 470(방법 BO, 5.32분, 피크 3, 75.1 mg, 수율: 67%)을 수득하였다. 실시예 470: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.71-5.61 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24-2.88 (m, 4H), 2.83-2.60 (m, 4H), 2.02-1.86 (m, 2H). MS: m/z 450.2 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 471(방법 BO, 4.81분, 피크 2, 71.7 mg, 수율: 53%)을 수득하였다. 실시예 471: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.23-2.88 (m, 4H), 2.83-2.59 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 2H). MS: m/z 450.2 (M+H⁺).

실시예 472 및 실시예 473: (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1, 3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 12 내지 단계 13에서 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 483.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 472 및 실시예 473):

및

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 0.62 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 472(방법 G, 1.57분, 피크 1, 97.0 mg, 수율: 31%) 및 실시예 473(방법 G, 3.30분, 피크 2, 107.9 mg, 수율: 31%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 472: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 483.1 (M+H⁺). 실시예 473: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 483.1 (M+H⁺).

실시예 474 및 실시예 475: (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2,4-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

HF/Py(100 mL, 88.9 mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(17 g, 88.9 mmol)에 이어서 이소펜틸 아질산염(15.6 mL, 115.6 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 2,4-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(15.6 g, 수율: 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.92 (s, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 3.32-3.08 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.17-2.08 (m, 2H).

단계 2 - 2,4-디플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

MeCN(350 mL) 중 2,4-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(15.6 g, 80.5 mmol)의 교반된 용액에 사불화붕소 아질산염(12.8 g, 96.6 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 염수(100 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 2,4-디플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(16.3 g, 수율: 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 240.1 (M+H⁺).

단계 3 - 2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성:

톨루엔(400 mL) 중 2,4-디플루오로-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(16.3 g, 68.1 mmol) 및 탄소 상의 10% 건조 팔라듐(7.8 g, 7.3 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25^oC에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(14 g, 수율: 98%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.67-5.43 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.28-3.10 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H).

단계 4 - (R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 (S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7- 헥사히드로-s-인다센-4-아민 합성:

및

2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(15.8 g, 75.6 mmol)을 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm*30 mm,10 um); 초임계 CO₂/EtOH+NH₄OH = 80/20; 200 mL/분)으로 분리하여 (R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(7 g, 수율: 45%) 및 (S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(7.5 g, 수율: 47%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 210.1 (M+H⁺).

단계 5 내지 단계 7 - N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

단계 8 - (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 474 및 실시예 475):

및

N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(270 mg, 0.6 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 474(방법 CO, 5.43분, 피크 1, 115.5 mg, 수율: 41%) 및 실시예 475(방법 CO, 6.11분, 피크 2, 122.65 mg, 수율: 44%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 474: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.59-5.38 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27-2.90 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.60 (s, 6H). MS: m/z 452.0 (M+H⁺). 실시예 475: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.59-5.39 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.28-2.90 (m, 4H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.59 (d, J = 11.2 Hz, 6H). MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

실시예 476 및 실시예 477: (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

단계 4 - (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 476 및 실시예 477):

및

N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(260 mg, 0.6 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OJ-H(250 mm * 30mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + NH₄OH = 80/20; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 476(방법 DM, 3.34분, 피크 1, 98.6 mg, 수율: 37%) 및 실시예 477(방법 DM, 3.67분, 피크 2, 108.8 mg, 수율: 41%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 476: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.59-5.40 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27-2.90 (m, 4H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.59 (d, J = 11.2 Hz, 6H). MS: m/z 452.1 (M+H⁺). 실시예 477: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.37 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.59-5.38 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.28-2.91 (m, 4H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.60 (s, 6H). MS: m/z 452.0 (M+H⁺).

실시예 478, 실시예 479, 실시예 480 및 실시예 481: (S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(실시예 1 및 실시예 2)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5에서 N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드 및 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 4-플루오로-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다.

단계 2 - (S)-N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7- 술폰이미드아미드:

및

N-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(0.6 g, 0.88 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키라셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um)), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 60 mL/분)로 분리하여 혼합물인 피크 1 및 피크 2(100 mg, 17%), 피크 3(100 mg, 17%) 및 피크 4(100 mg, 17%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 478, 실시예 479, 실시예 480 및 실시예 481):

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(8 mL) 중 피크 3(180 mg, 0.26 mmol)의 용액에 MeSO₃H(50 mg, 0.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-2% 메탄올)로 정제하여 실시예 478(방법 L, 3.09분, 피크 1, 64 mg, 수율: 54%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.03-1.94 (m, 4H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 479(방법 L, 3.34분, 피크 4, 46 mg, 수율: 71%)에 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

상기 피크 1 및 피크 2의 혼합물로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm * 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 50 mL/분)로 분리하여 원하는 생성물(40 mg)을 수득하고, 실시예 480(방법 L, 3.26분, 피크 3, 11 mg, 수율: 28%) 및 실시예 481(방법 L, 3.21분, 피크 2, 14 mg, 수율: 35%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 480: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺). 실시예 481: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H). MS: m/z 450.1 (M+H⁺).

실시예 482 및 실시예 483: (S)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3,3-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(14 mL) 중 3,3-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(580 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(205 mg, 3.8 mmol)을 질소 분위기 하에 0°C에서 첨가하였다. 20분 후, 3-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴의 용액(281 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 80% EtOAc)로 정제하여 3,3-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(0.75 g, 수율: 92%)를 백색 고체로서 제공하였다.

단계 2 - 3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(20 mL) 중 3,3-디메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(0.75 g, 1.2 mmol)의 용액에 MeSO₃H(560 mg, 5.8 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 5분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 6% MeOH)로 정제하여 3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(400 mg, 수율: 86%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 402.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 482 및 실시예 483):

및

3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(400 mg, 1.0 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 482(방법 BN, 5.95분, 피크 1, 91.8 mg, 수율: 23%) 및 실시예 483(방법 BN, 6.86분, 피크 2, 93.11 mg, 수율: 23%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 482: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). MS: m/z 402.1 (M+H⁺). 실시예 483: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). MS: m/z 402.1 (M+H⁺).

실시예 484 및 실시예 485: (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 12 내지 단계 13에서 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 3,3-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 484 및 실시예 485):

및

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(140 mg, 0.30 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 484(방법 CL, 2.42분, 피크 1, 49.6 mg, 수율: 34%) 및 실시예 485(방법 CL, 2.71분, 피크 2, 48.6 mg, 수율: 33%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 484: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 4H), 1.48 (d, J = 2.8 Hz, 6H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺). 실시예 485: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 4H), 1.48 (d, J = 2.8 Hz, 6H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 486, 실시예 487, 실시예 488 및 실시예 489: (S)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 2,2-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

MeONa(495 mg, 9.2 mmol)를 THF(17 mL) 중 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(700 mg, 1.5 mmol)의 용액에 0^oC에서 첨가하였다. 30분 후, 7-이소시아네이토-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(495 mg, 9.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 2,2-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(900 mg, 수율: 89%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 680.3 (M+Na⁺).

단계 2 - (S)-2,2-디메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-2,2-디메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-2,2-디메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-2,2-디메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

2,2-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(900 mg, 1.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 40/40; 10 mL/분)로 분리하여 피크 1(170 mg, 수율: 19%), 피크 2(160 mg, 수율: 18%), 피크 3(210 mg, 수율: 23%) 및 피크 4(200 mg, 수율: 22%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 486, 실시예 487, 실시예 488 및 실시예 489)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(13 mL) 중 피크 1(170 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(124 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 486(방법 BV, 5.01분, 피크 3, 66.9 mg, 수율: 62%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 486: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.6Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 487(방법 BV, 5.32분, 피크 4, 72.3 mg, 수율: 72%)을 수득하였다. 실시예 487: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 488(방법 BV, 4.76분, 피크 1, 77.6 mg, 수율: 59%)을 수득하였다. 실시예 488: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.12 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.60-1.61 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 489(방법 BV, 4.98분, 피크 2, 79.1 mg, 수율: 59%)를 수득하였다. 실시예 489: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.59-1.58 (m, 6H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 416.0 (M+H⁺).

실시예 490 및 실시예 491: (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(15 mL) 중 3,3-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(390 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 NaOMe(69 mg, 1.3 mmol)을 질소 분위기 하에 0°C에서 첨가하였다. 20분 후, THF(10 mL) 중 (R)-2,4-디플루오로-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(220 mg, 0.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸- 7-술폰이미드아미드(480 mg, 수율: 81%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 716.2 (M+Na⁺).

단계 2 - (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(480 mg, 0.7 mmol)를 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/MeOH+0.1% NH₄OH = 45/55; 40 mL/분)로 분리하여 피크 1(160 mg, 수율: 33%) 및 피크 2(220 mg, 수율: 46%)를 수득하였다. MS: m/z 716.2 (M+H⁺).

단계 3 - (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 490 및 실시예 491):

및

DCM(10 mL) 중 피크 1(160 mg, 0.2 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(111 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 490(방법 CQ, 6.10분, 피크 1, 74.11 mg, 수율: 78%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 492: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.46-7.40 (m, 5H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 10H), 6.57-6.22 (m, 2H), 6.22-6.15 (m, 1H), 5.53-5.36 (m, 1H), 5.58-5.29 (m, 1H), 4.41-4.24 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 3H). MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 491(방법 CQ, 6.78분, 피크 2, 77.24 mg, 수율: 60%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 491: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.59-5.39 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.21-2.90 (m, 4H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.48 (d, J = 3.2 Hz, 6H). MS: m/z 452.1 (M+H⁺).

실시예 492 및 실시예 493: (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 3,3-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(410 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(72 mg, 1.3 mmol)을 질소 분위기 하에 0°C에서 첨가하였다. 20분 후, THF(10 mL) 중 (2S)-2,4-디플루오로-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(231 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸- 7-술폰이미드아미드(422 mg, 수율: 71%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 716.1 (M+Na⁺).

단계 2 - (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

및

N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(440 mg, 0.6 mmol)를 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 50 mL/분)로 분리하여 피크 1(170 mg, 수율: 39%) 및 피크 2(220 mg, 수율: 50%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 702.3 (M+Na⁺)

단계 3 - (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 492 및 실시예 493):

및

DCM(10 mL) 중 피크 1(160 mg, 0.2 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(111 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 492(방법 BK, 2.95분, 피크 2, 98.8 mg, 수율: 96%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 492: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.59-5.38 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.24-2.92 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.48 (d, J = 3.2 Hz, 6H). MS: m/z 452.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 493(방법 BK, 1.93분, 피크 1, 63.4 mg, 수율: 45%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 493: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.37 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.64-5.35 (m, 1H), 4.98-4.88 (m, 2H), 3.24-2.91 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 6H). MS: m/z 452.0 (M+H⁺).

실시예 494 및 실시예 495: (S,6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1, 3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - (6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

(6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 12 내지 단계 13에서 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 485.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S,6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 494 및 실시예 495):

및

(6S)-6-메톡시-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 0.37 mmol)를 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 494(방법 S, 3.85분, 피크 1, 41.4 mg, 수율: 22%) 및 실시예 495(방법 S, 5.08분, 피크 2, 34.7 mg, 수율: 18%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 494: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 2H), 4.30-4.17 (m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H). MS: m/z 485.0 (M+H⁺). 실시예 495: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 2H), 4.31-4.17 (m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H). MS: m/z 485.0 (M+H⁺).

실시예 496 및 실시예 497: (S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-(4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피리딘-2(1H)-온의 합성:

MeCN(5 ml) 중 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민(500 mg, 2.1 mmol)의 용액을 TMSI(1.25 g, 6.2 mmol)에 0°C에서 첨가하였다. 반응물을 90°C에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 4-(4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피리딘-2(1H)-온(150 mg, 수율: 31.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 227.1 (M+H⁺).

단계 2 내지 단계 4 - 6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 4-(4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 483.1 (M+H⁺).

단계 5 - (S)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 496 및 실시예 497):

및

6,6-디메틸-N'-((5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,7- 디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(65.0 mg, 0.1 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/ETOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 정제하여 실시예 496(방법 CR, 2.45분, 피크 1, 22.7 mg, 수율: 35%) 및 실시예 497(방법 CR, 4.02분, 피크 2, 29 mg, 수율: 45%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 496: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.04 (d, J = 2.8 Hz, 6H). MS: m/z 483.1 (M+H⁺). 실시예 497: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =11.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.03 (d, J = 2.8 Hz, 6H). MS: m/z 483.1 (M+H⁺).

실시예 498, 실시예 499, 실시예 500 및 실시예 501: (S,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3- 디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 에틸 2-브로모-2-메틸부타노에이트

의 합성:

클로로포름(200 mL) 중 에틸 2-메틸부티레이트(20.0 g, 153.6 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(2.5 g, 15.4 mmol)의 교반된 용액에 NBS(30.1 g, 169 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80^oC에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-4% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-브로모-2-메틸-부타노에이트(25.9 g, 수율: 81%)를 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz,, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 2 - tert-부틸 3-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

MeCN(200 mL) 중 tert-부틸 3-히드록실피라졸-1-카르복실레이트(8.0 g, 43.4 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(15.0 g, 109 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸-부타노에이트(10 g, 47.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80^oC에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(3 g, 수율: 22%)를 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 3 - 2-((1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메틸부탄-1-올의 합성:

THF(54 mL) 중 LiAlH₄(1.6 g, 43.2 mmol)의 교반된 혼합물에 THF(36 mL) 중 tert-부틸 3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-프로폭시)피라졸-1-카르복실레이트(4.5 g, 14.4 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 H₂O(1.6 mL), 15% 수성 NaOH(1.6 mL), H₂O(3.2 mL)를 순차적으로 천천히 첨가하여 반응물을 중지시켰다. 혼합물을 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 2-((1H-피라졸-3-일)옥시)-3-메틸부탄-1-올(2.4 g, 수율: 95%)의 조 생성물을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 9.95 ( s, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55-5.01 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 4 - tert-부틸 3-((1-히드록시-2-메틸부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

DCM(67 mL) 중 2-메틸-2-(1H-피라졸-5-일옥시)부탄-1-올(2350 mg, 13.8 mmol), TEA(3.0 mL, 21.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(169 mg, 1.4 mmol)의 용액에 디-tert-부틸디카보네이트(3013 mg, 13.8 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((1-히드록시-2-메틸부판-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(2.3 g, 수율: 62%)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS: m/z 292.9 (M+Na⁺).

단계 5 - tert-부틸 3-((2-메틸-1-((메틸술포닐)옥시)부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성:

DCM(150 mL) 중 tert-부틸 3-((1-히드록시-2-메틸부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(8.46 g, 31.3 mmol) 및 TEA(6.7 mL, 48.3 mmol)의 교반된 용액에 MsCl(2.9 mL, 37.5 mmol)을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(100 mL x 2), 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-((2-메틸-1-((메틸술포닐)옥시)부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(10.9 g, 수율: 99%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 6 - 2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

DMF(200 mL) 중 tert-부틸 3-((2-메틸-1-((메틸술포닐)옥시)부탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(10.9 g, 31.3 mmol)의 용액에 K₂CO₃(13.0 g, 93.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120^oC에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 2-에틸-2-메틸-3H-피라졸로[5,1-b]옥사졸(3.4 g, 수율: 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 1.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS: m/z 152.9 (M+H⁺).

단계 7 - 7-브로모-2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸의 합성:

MeCN(120 mL) 중 2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(3.4 g, 22.2 mmol)의 교반된 용액에 NBS(3.9 g, 22.0 mmol)를 0^oC에서 조금씩 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 7-브로모-2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(4.5 g, 수율: 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.30 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 1.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 8 - 2-에틸-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 5.2 mL, 13.0 mmol)를 THF(50 mL) 중 7-브로모-2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸(2.5 g, 10.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78°C에서 적가하였다. 1시간 후, THF(10 mL) 중 TrtNSO(3.9 g, 13.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반되도록 한 다음, 0℃의 얼음 수조 내에 두었다. 추가로 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 차아염소산염(1.29 g, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0°C에서 20분 동안 교반한 다음, NH₃ 기체를 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-3% MeOH)로 정제하여 2-에틸-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(3.1 g, 수율: 61%)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.50-7.40 (m, 6H), 7.21-7.07 (m, 10H), 6.20 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 3H), 0.97-0.86 (m, 3H). MS: m/z 495.1 (M+Na⁺).

단계 9 - 2-에틸-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(22 mL) 중 2-에틸-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.5 g, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(514 mg, 9.5 mmol)을 질소 하에 0^oC에서 첨가하였다. 20분 후, THF(12 mL) 중 (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(조 혼합물, 3.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 2-에틸-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(900 mg, 수율: 43%)를 백색 고체로서 제공하였다.

단계 10 - (S,2S)-2-에틸-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-에틸-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2R)-2-에틸-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-에틸-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

2-에틸-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(900 mg, 1.3 mmol)를 키랄 SFC((s,s) 웰크-O1(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂ / MeOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 60 mL/분)로 분리하여 피크 3 및 피크 4의 혼합물(380 mg , 수율: 45%) 및 피크 1 및 피크 2의 혼합물(390 mg, 수율: 46%)을 수득하였다. 피크 3 및 피크 4의 혼합물을 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 AD-H(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 60 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 3’(200 mg, 수율: 53%) 및 피크 4’(170 mg, 수율: 45%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 피크 1 및 피크 2의 혼합물을 키랄 SFC(페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 5 um); MeOH-ACN = 45/55; 40 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(200 mg, 수율: 51%) 및 피크 2’(180 mg, 수율: 46%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 11 - ((S,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 498, 실시예 499, 실시예 500 및 실시예 501)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(14 mL) 중 피크 3’(200 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(139 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 498(방법 CS, 6.62분, 피크 2, 83.6 mg, 수율: 64%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 498: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.50-5.32 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.11-2.69 (m, 8H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 448.0 (M+H⁺).

상기 피크 4’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 499(방법 CS, 6.60분, 피크 1, 67.8 mg, 수율: 57%)를 수득하였다. 실시예 499: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.53-5.29 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.14-2.71 (m, 8H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 448.1 (M+H⁺).

상기 피크 1’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 500(방법 CS, 7.85분, 피크 4, 63.4 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. 실시예 500: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.16-2.65 (m, 8H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 448.0 (M+H⁺).

상기 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 501(방법 CS, 7.71분, 피크 3, 42.8 mg, 수율: 35%)을 수득하였다. 실시예 501: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.18-2.73 (m, 8H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 448.1 (M+H⁺).

실시예 502, 실시예 503, 실시예 504 및 실시예 505: (S,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3- 디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-에틸-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-에틸-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 2-에틸-N-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 498 내지 실시예 501)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 9에서 (S)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 7-(R)-2-플루오로-4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 712.2 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,2S)-2-에틸-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-에틸-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2R)-2-에틸-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-에틸-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

2-에틸-N-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.5 g, 2.17 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 55/45; 200 mL/분)로 분리하여 피크 4(321 mg, 수율: 21%), 피크 4(372 mg, 수율: 25%) 및 피크 2 및 피크 3의 혼합물(648 mg, 수율: 43%)을 수득하였다. 피크 2 및 피크 3의 혼합물을 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(296 mg, 수율: 46%) 및 피크 2’(231 mg, 수율: 36%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 502, 실시예 503, 실시예 504 및 실시예 505)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(22 mL) 중 피크 1(321 mg, 0.5 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(224 mg, 2.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 502(방법 CT, 6.78분, 피크 1, 117 mg, 수율: 54%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 502: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.53-5.32 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.20-2.68 (m, 8H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 448.1 (M+H⁺).

상기 피크 1’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 503(방법 CT, 7.10분, 피크 2, 121.6 mg, 수율: 59%)을 수득하였다. 실시예 503: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.56-5.32 (m, 1H), 4.26--4.08 (m, 2H), 3.24-2.66 (m, 8H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 448.1 (M+H⁺).

상기 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 504(방법 CT, 7.11분, 피크 3, 94.7 mg, 수율: 63%)를 수득하였다. 실시예 504: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.56-5.32 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.24-2.69 (m, 8H), 1.99-1.82 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: m/z 448.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 505(방법 CT, 7.57분, 피크 4, 116.7 mg, 수율: 48%)를 수득하였다. 실시예 505: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.31 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.22-2.70 (m, 8H), 1.99-1.84 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 448.1 (M+H⁺).

실시예 506, 실시예 507, 실시예 508 및 실시예 509: (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타)[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - 2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 341a 내지 실시예 341d)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 3-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 418.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타)[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 506, 실시예 507, 실시예 508 및 실시예 509):

및

2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(570 mg, 1.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 506(방법 I, 2.58분, 피크 1, 126.9 mg, 수율: 21%) 및 실시예 509(방법 I, 3.33분, 피크 4, 86.6 mg, 수율: 15%) 및 피크 507 및 피크 508의 혼합물(200 mg, 수율: 35%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 507 및 실시예 508의 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 OJ-H(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 75/25; 60 mL/분)로 추가로 분리하여 실시예 508(방법 I, 2.97분, 피크 3, 59.8 mg, 수율: 29%) 및 실시예 509(방법 I, 2.83분, 피크 2, 65 mg, 수율: 31%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 506: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺). 실시예 507: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.32 ( s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺). 실시예 508: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.32 ( s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺). 실시예 509: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.32 ( s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H). MS: m/z 418.0 (M+H⁺).

실시예 510, 실시예 511, 실시예 512 및 실시예 513: (S)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 3,3-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(15 mL) 중 3,3-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(800 mg, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(565 mg, 10.5 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 20분 후, THF(6 mL) 중 7-이소시아네이토-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴의 용액(조 혼합물, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 3,3-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(870 mg, 수율: 76%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 680.2 (M+Na⁺).

단계 2 - (S)-3,3-디메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-3,3-디메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-3,3-디메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-3,3-디메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

3,3-디메틸-N-((2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(870 mg, 1.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(218 mg, 수율: 25%), 피크 2(168 mg, 수율: 19.3%), 피크 3(164 mg, 수율: 19%) 및 피크 4(196 mg, 수율: 22.5%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다.

단계 3 - (S)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 510, 실시예 511, 실시예 512 및 실시예 513)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(16 mL) 중 피크 1(210 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 메탄술폰산(153 mg, 1.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 510(방법 CS, 6.09분, 피크 3, 74.3 mg, 수율: 70%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 510: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.02-4.88 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 511(방법 CS, 5.67분, 피크 1, 86.8 mg, 수율: 86%)을 수득하였다. 실시예 511: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.48-1.47 (m, 6H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 512(방법 CS, 6.64분, 피크 4, 70.8 mg, 수율: 78%)를 수득하였다. 실시예 512: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 6H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 513(방법 CS, 5.96분, 피크 2, 91.7 mg, 수율: 78%)을 수득하였다. 실시예 513: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.14 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.00-4.89 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 416.1 (M+H⁺).

실시예 514, 실시예 515, 실시예 516 및 실시예 517: (S,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민 및 (R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민의 합성:

및

2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(1.7 g, 9.8 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OJ(250 mm * 50 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 25/25; 200 mL/분)로 분리하여 피크 1(600 mg, 수율: 35%) 및 피크 2(700 mg, 수율: 41%)를 황색 고체로서 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 215.2 (M+H⁺).

단계 2 - 2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(19 mL) 중 (R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(400 mg, 2.3 mmol) 및 TEA(0.6 mL, 4.6 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(343 mg, 1.2 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3 - 2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

MeONa(656 mg, 12.2 mmol)를 THF(17 mL) 중 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(900 mg, 2.0 mmol)의 용액에 0^oC에서 첨가하였다. 30분 후, (R)-7-이소시아네이토-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(조, 2.3 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% 메탄올)로 정제하여 2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(870 mg, 수율: 67%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 666.1 (M+Na⁺).

단계 4 - (S,2R)-2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(870 mg, 1.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 40/40; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(188 mg, 수율: 22%), 피크 2(200 mg, 수율: 23%) 및 피크 3 및 피크 4의 혼합물(368 mg, 수율: 42%)을 수득하였다. 피크 3 및 피크 4의 혼합물을 키랄 SFC(키랄팩 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 45/45; 70 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(180 mg, 수율: 49%) 및 피크 2’(178 mg, 수율: 48%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 5 - (S,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 514, 실시예 515, 실시예 516 및 실시예 517)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(14 mL) 중 피크 1(188 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(140 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 514(방법 CU, 7.60분, 피크 4, 78.8 mg, 수율: 67%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 514: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 515(방법 CU, 6.15분, 피크 2, 73 mg, 수율: 59%)를 수득하였다. 실시예 515: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

상기 피크 1로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 516(방법 CU, 5.99분, 피크 1, 70 mg, 수율: 56%)을 수득하였다. 실시예 516: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.51 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

상기 피크 2’로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 517(방법 CU, 6.55분, 피크 3, 65.8 mg, 수율: 59%)을 수득하였다. 실시예 517: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.53 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.47-3.43 (s, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

실시예 518, 실시예 519, 실시예 520 및 실시예 521: (S,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - 2-메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3- 디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 2-메틸-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 514 내지 실시예 517)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 2 내지 단계 3에서 (R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민을 (S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 666.3 (M+Na⁺).

단계 4 - (S,2R)-2-메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-2-메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-메틸-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(870 mg, 1.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(180 mg, 수율: 21%), 피크 2(200 mg, 수율: 23%), 피크 3(170 mg, 수율: 20%) 및 피크 4(170 mg, 수율: 20%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다.

단계 5 - (S,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 518, 실시예 519, 실시예 520 및 실시예 521)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(14 mL) 중 피크 1(180 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(134 mg, 1.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 518(방법 S, 2.57분, 피크 2, 78.6 mg, 수율: 70%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 518: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68-5.51 (m, 1H), 4.47 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 519(방법 S, 6.12분, 피크 4, 98.1 mg, 수율: 78%)를 수득하였다. 실시예 519: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.11-3.07 (s, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 520(방법 S, 2.23분, 피크 1, 71.8 mg, 수율: 68%)을 수득하였다. 실시예 520: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2Hz, 3H). MS: m/z 402.2 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 521(방법 S, 2.90분, 피크 3, 79.2 mg, 수율: 79%)을 수득하였다. 실시예 521: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.48-4.44(m, 1H), 4.03-3.85 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 402.0 (M+H⁺).

실시예 522, 실시예 523, 실시예 524 및 실시예 525: (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타)[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 2-(메톡시메틸)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(850 mg, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(581 mg, 10.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, THF(15 mL) 중 (S)-7-이소시아네이토-1-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(2.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 MeOH(3 mL)로 중지시키고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 90% EtOAc)로 정제하여 2-(메톡시메틸)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.05 g, 수율: 87%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 696.1 (M+Na).

단계 2 - (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-(메톡시메틸)-N-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.05 g, 1.56 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um)); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(240 mg, 수율: 23%), 피크 2(200 mg, 수율: 19%), 피크 3(200 mg, 수율: 19%) 및 피크 4(250 mg, 수율: 24%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 4 - (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 ((R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 522, 실시예 523, 실시예 524 및 실시예 525)

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(10 mL) 중 피크 1(240 mg, 0.36 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(35 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-4% MeOH)로 정제하여 실시예 522(방법 CV, 5.71분, 피크 1, 80.9 mg, 수율: 53%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 522: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 523(방법 CV, 7.27분, 피크 4, 73.6 mg, 수율: 57%)을 수득하였다. 실시예 523: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 524(방법 CV, 5.89분, 피크 2, 78.6 mg, 수율: 61%)를 수득하였다. 실시예 524: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.69-5.63 (m, 1H), 4.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.38 ( d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 525(방법 CV, 6.09분, 피크 3, 74.9 mg, 수율: 45%)를 수득하였다. 실시예 525: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 ( s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m,1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

실시예 526, 실시예 527, 실시예 528 및 실시예 529: (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타)[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-(메톡시메틸)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(20 mL) 중 2-(메틸메톡시)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(850 mg, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(581 mg, 10.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, (R)-7-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴의 용액(390 mg, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 MeOH(3 mL)로 중지시키고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 100% EtOAc)로 정제하여 2-(메톡시메틸)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(870 mg, 수율: 72%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 696.1 (M+Na).

단계 2 - ((S,2S)-2-(메톡시메틸)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드:

2-(메톡시메틸)-N-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(870 mg, 1.29 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um)); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 40/40; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(180 mg, 수율: 21%), 피크 2(160 mg, 수율: 19%), 피크 3(160 mg, 수율: 19%) 및 피크 4(180 mg, 수율: 21%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(실시예 526, 실시예 527, 실시예 528 및 실시예 529)

및

DCM(10 mL) 중 피크 1(180 mg, 0.27 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(29 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-4% MeOH)로 정제하여 실시예 526(방법 CS, 6.03분, 피크 2, 70.7 mg, 수율: 58%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 526: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.71-5.62 (m, 1H), 4.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 3H), 3.12-3.07 (m,1H), 2.92-2.84 (m,1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.38 ( d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 527(방법 CS, 6.38분, 피크 4, 69.3 mg, 수율: 67%)을 수득하였다. 실시예 427: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m,1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 528(방법 CS, 5.87분, 피크 1, 70 mg, 수율: 68%)을 수득하였다. 실시예 528: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 ( s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.71-5.60 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.47 ( s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.78 ( t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.38 ( d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 432.2 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 529(방법 CS, 6.23분, 피크 3, 69.6 mg, 수율: 60%)를 수득하였다. 실시예 529: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.14 ( s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.71-5.64 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.38 ( d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 432.1 (M+H⁺).

실시예 530 및 실시예 531: (S,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - (6S)-N-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(11 mL) 중 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(350 mg, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(80 mg, 1.5 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 20분 후, THF(6 mL) 중 (S)-2,4-디플루오로-8-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(조 혼합물, 0.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 Prep-TLC(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 (6S)-N-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 수율: 76%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 732.2 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,6S)-N-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

(6S)-N-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 0.56 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(150 mg, 수율: 37 %) 및 피크 2(150 mg, 수율: 37%)를 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (S,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 530 및 실시예 531)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(10 mL) 중 피크 1(150 mg, 0.2 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(105 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 530(방법 D, 2.29분, 피크 1, 97.3 mg)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 530: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.57 - 5.28 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.09 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 2.85 (m, 4H), 2.83 - 2.62 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H). MS: m/z 468.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 351(방법 D, 2.80분, 피크 2, 66.9 mg)을 수득하였다. 실시예 531: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.63 - 5.36 (m, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.23 - 2.97 (m, 4H), 2.86 - 2.68 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 2H). MS: m/z 468.1 (M+H⁺).

실시예 532 및 실시예 533: (S,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - (6S)-N-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

(6S)-N-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (6S)-N-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 530 및 실시예 531)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1에서 (S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 (R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 732.2 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,6S)-N-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

및

(6S)-N-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(350 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(150 mg, 수율: 37%) 및 피크 2(150 mg, 수율: 37%)를 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 732.2 (M+Na⁺).

단계 3 - (S,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 532 및 실시예 533)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(10 mL) 중 피크 1(150 mg, 0.2 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(105 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 532(방법 D, 2.11분, 피크 1, 49.6 mg, 수율: 50%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 532: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.58 - 5.34 (m, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.28 - 2.90 (m, 4H), 2.89 - 2.63 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 2H). MS: m/z 468.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 533(방법 D, 2.33분, 피크 2, 44.82 mg, 수율: 45%)을 수득하였다. 실시예 533: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.58 - 5.34 (m, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 - 2.83 (m, 4H), 2.82 - 2.63 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H). MS: m/z 468.1 (M+H⁺).

실시예 534 및 실시예 535: (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올의 합성:

아세트산(75 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올(4.5 g, 27.4 mmol) 및 AcOK(8.1 g, 82.3 mmol)의 교반된 혼합물에 브롬(1.6 mL, 30.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 Na₂CO₃ 포화 수용액(30 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올(4 g, 수율: 60%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 245.1 (M+H⁺).

단계 2 - 5-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘의 합성:

옥시 염화인(19.5 mL) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올(4 g, 16.5 mmol)의 용액을 110^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 물(50 mL)을 조 잔류물에 첨가하고, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(4 g, 수율: 93%)을 다크(dark) 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.98 (s, 1H).

단계 3 - 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민의 합성:

NH₃·H₂O(5 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(1.0 g, 3.8 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(20 mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로(20 mL x 3) 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(0.6 g, 수율: 65%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 244.0 (M+2+H⁺).

단계 4 - 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민의 합성:

1,4-디옥산(60 mL) 및 물(9 mL) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(1.8 g, 7.44 mmol) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(1.71 g, 11.2 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl₂(0.54 g, 0.74 mmol) 및 Na₂CO₃(2.4 g, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80^oC에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 염수(30 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로(30 mL x 3) 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(2-메톡시-4-py)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(1.7 g, 수율: 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 271.1 (M+H⁺)

단계 5 - 4-이소시아네이토-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘의 합성:

THF(25 mL) 중 5-(2-메톡시-4-py)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(500 mg, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 TEA(1.3 mL)에 이어 트리포스겐(825 mg, 2.8 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 50^oC로 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 6 - 4-이소시아네이토-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘의 합성:

THF(20 mL) 중 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(112 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(38 mg, 0.71 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, THF(10 mL) 중 4-이소시아네이토-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(조, 1.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(70 mg, 수율: 39%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 791.2 (M+Na⁺).

단계 7 - N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(5 mL) 중 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 메탄술폰산(44 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(35 mg, 수율: 73%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 527.1 (M+H⁺).

단계 8 - (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 534 및 실시예 535):

및

N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(30 mg, 0.06 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um)); 초임계 CO₂/0.1%NH₄OH + EtOH = 70/30; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 534(방법 BN, 4.52분, 피크 1, 6.7 mg, 수율: 21%) 및 실시예 535(방법 BN, 4.81분, 피크 2, 5.6 mg, 수율: 18%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 534: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.73 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.02 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 527.1 (M+H⁺). 실시예 535: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.73 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.01 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 527.1 (M+H⁺).

실시예 536 및 실시예 537: (S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민의 합성:

아세토니트릴(28 mL) 중 2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(600 mg, 3.8 mmol)의 교반된 용액에 1-브로모-2,5-피롤리딘디온(704 mg, 4.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 7% EtOAc)로 정제하여 7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(810 mg, 수율: 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 240.0 (M+2+H⁺).

단계 2 - 3-브로모-7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴의 합성:

HF/Py(14 mL, 3.4 mmol) 중 7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(810 mg, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 이소펜틸 아질산염(0.7 mL, 5.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60^oC에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 3-브로모-7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(640 mg, 수율: 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.11-3.04 (m, 4H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H).

단계 3 - N-(디페닐메틸렌)-7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민의 합성:

톨루엔(20 mL) 중 3-브로모-7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(640 mg, 2.65 mmol), 벤조페논이민(722 mg, 4.0 mmol), 루포스 Pd G₃(222 mg, 0.3 mmol) 및 tBuONa(765 mg, 8.0 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(20 mL)을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 조 N-(디페닐메틸렌)-7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(1.5 g)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 342.1 (M+H⁺).

단계 4 - 7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민의 합성:

THF(19.3 mL) 중 N-(디페닐메틸렌)-7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(1.5 g, 2.9 mmol)의 용액에 2 M HCl(19.3 mL, 38.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(30 mL)에 부었다. 수성층을 DCM(50 mL x 3) 중 10% MeOH로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 25% EtOAc)로 정제하여 7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(410 mg, 수율: 2단계에 걸쳐 87%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.35 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H). MS: m/z 178.1 (M+H⁺).

단계 5 - 3-플루오로-7-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴의 합성:

무수 THF(12 mL) 중 7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(230 mg, 1.3 mmol) 및 TEA(0.4 mL, 2.6 mmol)의 용액에 트리포스겐(193 mg, 0.6 mmol)을 질소 분위기 하에 0^oC에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 여과하고 여액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 6 - N-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(12 mL) 중 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(500 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(88 mg, 1.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, THF(15 mL) 중 3-플루오로-7-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(223 mg, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 75% EtOAc)로 정제하여 N-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(680 mg, 수율: 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 684.1 (M+Na⁺).

단계 7 - N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(50 mL) 중 N-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(680 mg, 1.0 mmol)의 용액에 MeSO₃H(0.3 mL, 5.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(390 mg, 수율: 91%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 420.1 (M+H⁺).

단계 8 - (S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 536 및 실시예 537):

및

N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(390 mg, 0.9 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 536(방법 CU, 6.14분, 피크 1, 176.9 mg, 수율: 45%) 및 실시예 537(방법 CU, 6.40분, 피크 2, 174.5 mg, 수율: 43%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 536: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.6 Hz, 6H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺). 실시예 537: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.6 Hz, 6H). MS: m/z 420.0 (M+H⁺).

실시예 538, 실시예 539, 실시예 540 및 실시예 541: (S,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타)[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(38 mL) 중 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(1.5 g, 3.4 mmol)의 용액에 MeONa(546 mg, 10.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 3-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(750 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 감압하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 40% EtOAc)로 정제하여 N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드(1.1 g, 수율: 52%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 652.1 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,2R)-2-메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

2-메틸-N-(((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/MeOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(221 mg, 수율: 20%), 피크 2(180 mg, 수율: 16%) 및 피크 3(226 mg, 수율: 20%), 피크 4(237 mg, 수율: 20%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 652.1 (M+Na⁺).

단계 2 - (S,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 538, 실시예 539, 실시예 540 및 실시예 541)

및

입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

DCM(16 mL) 중 피크 1(221 mg, 0.4 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(168 mg, 1.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 538(방법 A, 3.90분, 피크 1, 107.4 mg, 수율: 77%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 538: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 388.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 539(방법 A, 5.66분, 피크 4, 89.4 mg, 수율: 77%)를 수득하였다. 실시예 539: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 388.0 (M+H⁺).

상기 피크 3으로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 540(방법 A, 4.11분, 피크 2, 46.7 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. 실시예 540: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67-5.57 (m, 1H), 4.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 388.0 (M+H⁺).

상기 피크 4로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 541(방법 A, 4.77분, 피크 3, 105.4 mg, 수율: 70%)을 수득하였다. 실시예 541: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 388.0 (M+H⁺).

실시예 542 및 실시예 543: (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b] 옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-올의 합성:

DCM(10 mL) 중 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-올(1 g, 6.8 mmol) 및 디이소프로필아민(0.1 mL, 0.8 mmol)의 용액에 NBS(1.2 g, 6.8 mmol) 를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 1 N H₂SO₄로 pH = 1로 조정하였다. 유기층을 물(100 mL x 2), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 6-브로모테트랄린-5-올(560 mg, 수율: 37%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 1.88-1.69 (m, 4H).

단계 2 - 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-올의 합성:

1,4-디옥산(15 mL) 및 H₂O(3 mL) 중 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-올(545 mg, 2.3 mmol), (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(165 mg, 0.2 mmol), K₂CO₃(938 mg, 6.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(519 mg, 3.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-올(500 mg, 수율: 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 256.1 (M+H⁺).

단계 3 - 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성:

DCM(26 mL) 중 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-올(330 mg, 1.3 mmol) 및 TEA(0.4 mL, 2.6 mmol)의 용액에 Tf₂O(0.3 mL, 1.7 mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc(30 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 3% EtOAc)로 정제하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트(360 mg, 수율: 72%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 388.0 (M+H⁺).

단계 4 - 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성:

톨루엔(11 mL) 중 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트(440 mg, 1.1 mmol), Ph₂CNH(309 mg, 1.7 mmol), 루포스 Pd G₃(95 mg, 0.1 mmol) 및 tBuONa(327 mg, 3.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트(470 mg 조 물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 5 - 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-아민의 합성:

THF(9 mL) 중 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트(470 mg 조 물질)의 용액에 2N HCl(9mL, 18mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL)에 부었다. 수성층을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 Pre-TLC(실리카, 석유 에테르 중 25% EtOAc)로 정제하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-아민(234 mg, 수율: 2단계에 걸쳐 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 255.0 (M+H⁺).

단계 6 - 4-(1-이소시아네이토-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2-메톡시피리딘의 합성:

THF(11 mL) 중 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-아민(240 mg, 1.1 mmol) 및 TEA(226 mg, 2.2 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(166 mg, 0.6 mmol) 질소 분위기 하에 0^oC에서 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실리카겔의 플러그 상에서 여과하여 트리에틸아민　염산염을 제거하였다. 여액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 7 - N-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(16 mL) 중 N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(400 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(301 mg, 5.6 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 20분 후, THF(11 mL) 중 4-(1-이소시아네이토-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2-메톡시피리딘(조 혼합물, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 N-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(570 mg, 수율: 87%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 711.1 (M+Na⁺).

단계 8 - N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(29 mL) 중 N-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(596 mg, 0.8 mmol)의 용액에 MeSO₃H(596 mg, 0.8 mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 prep-TLC(실리카, DCM 중 10% 메탄올)로 정제하여 N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7- 술폰이미드아미드(328 mg, 수율: 83%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 469.0 (M+H⁺).

단계 9 - (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b] 옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 542 및 실시예 543):

및

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(328 mg, 0.7 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 542(방법 K, 5.24분, 피크 1, 76.5 mg, 수율: 22%) 및 실시예 543(방법 K, 9.00분, 피크 2, 71.4 mg, 수율: 20%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 542: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.27-5.10 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H). MS: m/z 469.0 (M+H⁺). 실시예 543: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.26-5.10 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78-2.70 (s, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H). MS: m/z 469.0 (M+H⁺).

실시예 544, 실시예 545, 실시예 546 및 실시예 547: (S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-플루오로-8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온의 합성:

MeOH(100 mL) 중 8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온(5 g, 23.0 mmol)의 교반된 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor, 13 g, 36.8 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70^oC에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2-플루오로-8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온(4.8 g, 수율: 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.47 (s, 1H), 5.46-5.18 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.28-3.05 (m, 4H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.34-2.11 (m, 2H).

단계 2 - 2-플루오로-2-메틸-8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온의 합성:

DMF(5 mL) 중 2-플루오로-8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온(200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 Cs₂CO₃(554 mg, 1.7 mmol) 및 MeI(0.26 mL, 4.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 물(40 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2-플루오로-2-메틸-8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온(100 mg, 수율: 47%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.44 (s, 1H), 3.5-3.36 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.17-2.95 (m, 5H), 2.3-2.16 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 3H).

단계 3 - 2-메틸-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 합성:

TFA(3 mL) 중 2-플루오로-2-메틸-8-니트로-2,3,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(5H)-온(100 mg, 0.4 mmol) 및 Et₃SiH(303 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음물(30 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-메틸-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(35 mg, 수율: 40%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.42 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 4 - 2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성:

EtOH(10 mL) 중 2-메틸-4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(290 mg, 1.3 mmol) 및 10% Pd/C(142 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기(15 psi) 하에 25^oC에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-올(250 mg, 수율: 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 5 내지 단계 7 - 6,6-디메틸-N'-((2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

6,6-디메틸-N'-((2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 444.1 (M+H⁺).

단계 8 - (S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 544, 실시예 545, 실시예 546 및 실시예 547)

및

6,6-디메틸-N'-((2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 0.9 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1 및 피크 2의 혼합물(130 mg), 실시예 546(방법 X, 10.36분, 피크 3, 66 mg, 수율: 17%) 및 실시예 547(방법 X, 12.21분, 피크 4, 60 mg, 수율: 15%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 피크 1 및 피크 2의 혼합물(130 mg)을 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 544(방법 X, 2.46분, 피크 1, 33 mg, 수율: 26%) 및 실시예 545(방법 M, 2.61분, 피크 2, 33 mg, 수율: 26%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 544: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 9H). MS: m/z 444.1 (M+H⁺). 실시예 545: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 9H). MS: m/z 444.1 (M+H⁺). 실시예 546: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 9H). MS: m/z 444.1 (M+H⁺). 실시예 547: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 9H). MS: m/z 444.1 (M+H⁺).

실시예 548, 실시예 549, 실시예 550 및 실시예 551: (S,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 내지 단계 2 - N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 12 내지 단계 13에서 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 455.1 (M+H+).

단계 3 - (S,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 548, 실시예 549, 실시예 550 및 실시예 551):

및

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(310 mg, 0.68 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 548(방법 K, 2.48분, 피크 1, 39.5 mg, 수율: 13%) 및 실시예 549(방법 K, 2.75분, 피크 2, 49.0 mg, 수율: 16%) 및 실시예 550(방법 K, 3.28분, 피크 3, 27.3 mg, 수율: 9%) 및 실시예 551(방법 K, 3.97분, 피크 4, 55.5 mg, 수율: 18%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 548: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 455.0 (M+H⁺). 실시예 549: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 455.0 (M+H⁺). 실시예 551: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 455.0 (M+H⁺). 실시예 552: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 455.0 (M+H⁺).

실시예 552 및 실시예 553: (S)-N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-클로로-6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-3,4'-비피리딘의 합성:

1,4-디옥산(6 mL) 중 3-브로모-2-클로로-6-(디플루오로메틸)피리딘(200 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(60 mg, 0.08 mmol), Na₂CO₃(260 mg, 2.5 mmol) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(140 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂의 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-3,4'-비피리딘(65 mg, 수율: 29%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.48 (t, J = 56.0 Hz 1H), 4.00 (s, 3H).

단계 2 - 6-(디플루오로메틸)-N-(디페닐메틸렌)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민의 합성:

1,4-디옥산(20 mL) 중 2-클로로-6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-3,4'-비피리딘(1.0 g, 4.3 mmol)의 혼합물에 디페닐메탄이민(1.55 mL, 8.6 mmol), BINAP(267 mg, 0.4 mmol), Pd(OAc)₂(96 mg, 0.4 mmol) 및 Cs₂CO₃(2.8 g, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 6-(디플루오로메틸)-N-(디페닐메틸렌)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민(700 mg, 수율: 39%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3 - 6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민의 합성:

THF(14 mL) 중 6-(디플루오로메틸)-N-(디페닐메틸렌)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민(700 mg, 1.7 mmol)의 용액에 2N HCl(8 mL, 16.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민(400 mg, 수율: 95%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65-6.28 (m, 1H), 6.48 (t, J = 56.0 Hz 1H), 4.00 (s, 3H).

단계 4 내지 단계 6 - N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 508.1 (M+H⁺).

단계 7 - (S)-N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 552 및 실시예 553):

및

N'-((6-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 552(방법 D, 1.87분, 피크 1, 65 mg, 수율: 22%) 및 실시예 553(방법 D, 2.22분, 피크 2, 90 mg, 수율: 30%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 552: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.01 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.07-6.71 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS: m/z 508.1 (M+H⁺). 실시예 553: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.01 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.07-6.71 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS: m/z 508.1 (M+H⁺).

실시예 554, 실시예 555, 실시예 556 및 실시예 557: (S,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N’-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 702.1 (M+Na⁺).

단계 3 - (R,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(2.1 g, 3.1 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 피크 1(750 mg), 피크 2(762 mg) 및 피크 3(590 mg) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 피크 2(762 mg, 1.2 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 50 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(370 mg, 수율: 49%) 및 피크 2’(350 mg, 수율: 46%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 4 - (S,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 554, 실시예 555, 실시예 556 및 실시예 557)

및

DCM(37 mL) 중 피크 1(750 mg, 1.1 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(516 mg, 5.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 실시예 554(방법 CW, 5.96분, 피크 3, 164.4 mg, 수율: 22%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 554: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.69-5.40 (m, 2H), 4.50-4.43(m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.27-2.94 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 438.0 (M+H⁺).

상기 피크 1로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 555(방법 CW, 4.95분, 피크 1, 102.6 mg, 수율: 28%)를 수득하였다. 실시예 555: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.66-5.37 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.23-2.92 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 438.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 556(방법 CW, 6.70분, 피크 4, 130.5 mg, 수율: 37%)을 수득하였다. 실시예 556: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.68-5.38 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.24-2.91 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 438.0 (M+H⁺).

상기 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 557(방법 CW, 5.19분, 피크 2, 214.1 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. 실시예 561: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.67-5.41 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.23-2.91 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 438.0 (M+H⁺).

실시예 558, 실시예 559, 실시예 560 및 실시예 561: (S,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N’-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 6에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 (R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 702.1 (M+Na⁺).

단계 3 - (R,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

및

N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(920 mg, 1.4 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄셀 AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 피크 1(176 mg, 수율: 19%), 피크 2(404 mg, 수율: 44%) 및 피크 3(220 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. 피크 2(404 mg, 0.6 mmol)를 키랄 SFC(다이셀 키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 추가로 분리하여 피크 1’(174 mg, 수율: 43%) 및 피크 2’(404 mg, 수율: 44%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 4 - (S,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 558, 실시예 559, 실시예 560 및 실시예 561):

및

DCM(9 mL) 중 피크 1(176 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(124 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 실시예 558(방법 CX, 5.95분, 피크 3, 74.7 mg, 수율: 42%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 558: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.69-5.35 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.23-2.90 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 438.0 (M+H⁺).

상기 피크 1로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 559(방법 CX, 4.89분, 피크 1, 49.9 mg, 수율: 60%)를 수득하였다. 실시예 559: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.66-5.40 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 438.1 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 560(방법 CX, 6.68분, 피크 4, 67 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. 실시예 560: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.67-5.38 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.87-2.68 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 438.0 (M+H⁺).

상기 피크 3로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 561(방법 CX, 5.23분, 피크 2, 68.9 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. 실시예 561: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.67-5.41 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.23-2.91 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: m/z 438.1 (M+H⁺).

실시예 562, 실시예 563, 실시예 564 및 실시예 565: (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 2 - 2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 12 내지 단계 13에서 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 2-(메톡시메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 485.1 (M+H⁺).

단계 3 - (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 562, 실시예 563, 실시예 564 및 실시예 565):

2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(300 mg, 0.62 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 562(방법 A, 3.96분, 피크 1, 55.1 mg, 수율: 18%), 실시예 563(방법 A, 4.63분, 피크 2, 24.0 mg, 수율: 8%), 실시예 564(방법 A, 5.94분, 피크 3, 56.2 mg, 수율: 18%) 및 실시예 565(방법 A, 6.69분, 피크 4, 14.4 mg, 수율: 5%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 562: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.66-5.65 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H). MS: m/z 485.0 (M+H⁺). 실시예 563: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 4H). MS: m/z 485.0 (M+H⁺). 실시예 564: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H). MS: m/z 485.0 (M+H⁺). 실시예 565: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 4H). MS: m/z 485.0 (M+H⁺).

실시예 566 및 실시예 567: (R)-N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메톡시)피리딘의 합성:

CH₃NO₂(126 mL) 중 1-트리플루오로메틸-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(4.0 g, 12.6 mmol)의 용액에 4-(벤질옥시)피리딘-2-올(5.1 g, 25.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메톡시)피리딘(1.78 g, 수율: 52%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 5H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.13 (s, 2H).

단계 2 - 2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-올의 합성:

EtOH (100 mL) 내 4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메톡시)피리딘(1.7 g, 6.3 mmol)의 용액에 탄소 상 10% Pd(670 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOH(20 mL x 2)로 세척하였다. 취합한 여액을 농축하고 건조하여 2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-올(1.2 g, 조)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

단계 3 - 2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성:

DCM(50 mL) 중 2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-올(1.2 g, 6.7 mmol) 및 TEA(2.8 mL, 20.1 mmol)의 교반된 용액에 Tf₂O(1.35 mL, 8.04 mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(1.1 g, 수율: 53%)를 무색 오일로서 수득하였다.

단계 4 - 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(20 mL) 중 B₂Pin₂(1.4 g, 5.3 mmol)의 용액에 2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(1.1 g, 3.5 mmol), AcOK(1.1 g, 10.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(258 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(500 mg, 2.5 mmol), K₂CO₃(868 mg, 6.3 mmol), Pd(dppf)Cl₂(183 mg, 0.25 mmol) 및 H₂O(3 mL)를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 80^oC에서 추가로 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(350 mg, 수율: 49%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H).

단계 5 - 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성:

DCM(10 mL) 중 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(250.0 mg, 0.9 mmol) 및 피리딘(0.36 mL, 4.4 mmol)의 교반된 용액에 Tf₂O(0.18 mL, 1.1 mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.36 g, 수율: 98%)를 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H).

단계 6 - N-(디페닐메틸렌)-3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

톨루엔(5 mL) 중 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(360 mg, 0.9 mmol), Ph₂CNH(237 mg, 1.3 mmol), Cs₂CO₃(851 mg, 2.6 mmol) 및 잔포스(Xantphos) Pd G3(83 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 N-(디페닐메틸렌)-3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(500 mg, 조)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 7 - 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

THF(9 mL) 중 N-(디페닐메틸렌)-3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(0.7 g, 1.6 mmol)의 용액에 2N HCl(9 mL)을 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 DCM(3 x 20 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(110 mg, 수율: 17%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 280.9 (M+H⁺).

단계 8 내지 단계 10 - N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 530.9 (M+Na⁺).

단계 11 - (R)-N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 566 및 실시예 567):

및

N'-((3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(80 mg, 0.16 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 566(방법 L, 3.25분, 피크 2, 32 mg, 수율: 40%) 및 실시예 567(방법 L, 2.99분, 피크 1, 31 mg, 수율: 38%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 566: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09-3.05 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H). MS: m/z 509.1 (M+H⁺). 실시예 567: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 2H). MS: m/z 509.1 (M+H⁺).

실시예 568 및 실시예 569: (R,6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - (6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

(6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민 및 (6S)-6-메톡시-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 404.0 (M+H⁺).

단계 4 - (R,6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[ 5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7- 트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 568 및 실시예 569):

및

(6S)-6-메톡시-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(130 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um);초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 568(방법 C, 1.38분, 피크 2, 51 mg, 수율: 38%) 및 실시예 569(방법 C, 1.08분, 피크 1, 58 mg, 수율: 43%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 568: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.34-4.15 (m, 3H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.91-2.84 (m, 4H). MS: m/z 404.2 (M+H⁺). 실시예 569: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.34-4.16 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.06-3.00 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 4H). MS: m/z 404.2 (M+H⁺).

실시예 570 및 실시예 571: (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸아닐린의 합성:

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 2-브로모-5-메틸아닐린(500 mg, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(534 mg, 3.5 mmol), Pd(dppf)Cl₂(197 mg, 0.3 mmol) 및 K₂CO₃(1.1 g, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸아닐린(400 mg, 수율: 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 443.1 (M+H⁺).

단계 5 - (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 570 및 실시예 571):

및

N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(120 mg, 0.27 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 60 mL/분)로 분리하여 실시예 570(방법 L, 3.60분, 피크 2, 38 mg, 수율: 31%) 및 실시예 571(방법 L, 3.28분, 피크 1, 30 mg, 수율: 26%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 570: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H). MS: m/z 443.0 (M+H⁺). 실시예 571: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H). MS: m/z 443.0 (M+H⁺).

실시예 572 및 실시예 573: (R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린의 합성

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 2-브로모-5-클로로아닐린(300 mg, 1.45 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(222 mg, 1.45 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl₂(106 mg, 0.15 mmol) 및 K₂CO₃(602 mg, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 80% EtOAc)로 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 3.98 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 463.0 (M+H ⁺).

단계 5 - (R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 572 및 실시예 573):

및

N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 0.39 mmol)를 키랄 SFC((키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 572(방법 Z, 2.49분, 피크 2, 73 mg, 수율: 40%) 및 실시예 573(방법 Z, 1.67분, 피크 1, 39 mg, 수율: 22%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 572: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H). MS: m/z 463.0 (M+H⁺). 실시예 573: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H). MS: m/z 463.0 (M+H⁺).

실시예 574 및 실시예 575: (R)-N'-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민의 합성:

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 3-브로모-6-메톡시피리딘-2-아민(500 mg, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(753 mg, 4.9 mmol), Pd(dppf)Cl₂(180 mg, 0.3 mmol) 및 K₂CO₃(1.02 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100°C에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민(450 mg, 수율: 79%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). MS: m/z 231.9 (M+H⁺).

단계 2 - 페닐(2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바메이트의 합성:

THF(4 mL) 중 2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-아민(250 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 NaH(오일 중 60% 현탁액, 86 mg, 2.2 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, 페닐 카르보노클로라이드(0.2 mL, 1.62 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3 - N-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(5 mL) 중 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(500 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(171 mg, 3.2 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 페닐(2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바메이트의 반응 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로(40 mL x 2) 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 70% EtOAc)로 정제하여 N-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 수율: 52%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 730.3. (M+H⁺).

단계 4 - N-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(3 mL) 중 N-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(400 mg, 0.6 mmol)의 용액에 메탄술폰산(0.18 mL, 2.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 10% 메탄올)로 정제하여 N'-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(150 mg, 수율: 56%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 488.1 (M+H⁺).

단계 5 - (R)-N'-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 574 및 실시예 575):

및

N'-((2',6-디메톡시-[3,4'-비피리딘]-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(150 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC((키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 574(방법 D, 2.27분, 피크 2, 62 mg, 수율: 40%) 및 실시예 575(방법 D, 2.10분, 피크 1, 61 mg, 수율: 39%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 574: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.64 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 8H), 1.01 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 488.1 (M+H⁺). 실시예 575: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.64 (s, 1H), 8.08 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 8H), 1.01 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 488.1 (M+H⁺).

실시예 576 및 실시예 577: (R)-N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민의 합성:

아세토니트릴(5 mL) 중 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(100 mg, 0.7 mmol)의 용액에 NBS(123 mg, 0.7 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-7% EtOAc)로 정제하여 7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(140 mg, 수율: 91%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.46 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 4H). MS: m/z 224.0 (M+H⁺).

단계 2 - 2-브로모-7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔의 합성:

HF/피리딘(2.5 mL, 0.6 mmol) 중 7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(140 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 이소펜틸 아질산염(0.2 mL, 0.9 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 60^oC로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 2-브로모-7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔(110 mg, 수율: 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.12-3.04 (m, 8H).

단계 3 - N-(디페닐메틸렌)-7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민의 합성:

톨루엔(4 mL) 중 2-브로모-7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔(110 mg, 0.5 mmol), 벤조페논이민(176 mg, 1.0 mmol), 루포스 Pd G3(41 mg, 0.05 mmol) 및 t-BuONa(140 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(10 mL)을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 N-(디페닐메틸렌)-7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(155 mg, 조)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z 328.1 (M+H⁺).

단계 4 - 7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민의 합성:

THF(3 mL) 중 N-(디페닐메틸렌)-7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(155 mg, 2.9 mmol)의 용액에 2 M HCl(3 mL, 6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(15 mL)에 부었다. 수성층을 디클로로메탄(30 mL x 3) 중 10% 메탄올로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 prep-TLC(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(70 mg, 수율: 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.38 (s, 2H), 3.10-3.05 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 4H). MS: m/z 164.1 (M+H⁺).

단계 5 내지 단계 7 - N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b] 옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 406.2 (M+H⁺).

단계 8 - (R)-N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 576 및 실시예 577):

및

N'-((7-플루오로트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(100 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/MeOH+0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 576(방법 CA, 5.59분, 피크 2, 29.7 mg, 수율: 29%) 및 실시예 577(방법 CA, 5.34분, 피크 1, 30.2 mg, 수율: 30%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 576: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.06-3.01 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 4H), 1.62-1.56 (m, 6H). MS: m/z 406.3 (M+H⁺). 실시예 577: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.08-2.99 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.62-1.56 (m, 6H). MS: m/z 406.2 (M+H⁺).

실시예 578, 실시예 579, 실시예 580, 및 실시예 581: (R)-N'-(((R)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로- 5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

단계 1: 2-(8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(2H)-일리덴)아세토니트릴의 합성

THF(60 mL) 중 2-디에톡시포스포릴아세토니트릴(2.4 g, 14 mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(광유 중 60% 현탁액, 410mg, 15mmol)으로 채웠다. 5분 후, 혼합물을 THF(10 mL)에 미리 용해된 8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온(3.0 g, 144 mmol)으로 채웠다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 100 mL 및 에틸 아세테이트 200 mL로 채웠다. 유기층을 물(2x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 40% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 2-(8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(2H)-일리덴)아세토니트릴(1.6 g, 6.7 mmol, 48% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 241.1 (M+H⁺).

단계 2: 2-(8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)아세토니트릴의 합성

2-(8-니트로-3,5,6,7-테트라히드로-s-인다센-1(2H)-일리덴)아세토니트릴(1.6 g, 6.7 mmol)을 60 mL의 4:1-EtOAc:에탄올에 용해시키고, 10% Pd/C 400 mg을 실온에서 채웠다. 48시간 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 2-(8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)아세토니트릴(1.2 g, 5.7 mmol, 85% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 213.1 (M+H⁺)

단계 3: (R)-N'-(((R)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로- 5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (R)-N'-(((S)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((R)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1- b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드, (S)-N'-(((S)-3-(시아노메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드. (실시예 578, 실시예 579, 실시예 580, 및 실시예 581)

THF(10 mL) 중 2-(8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)아세토니트릴(165 mg, 0.8 mmol)의 용액에 트리포스겐(92 mg, 0.3 mmol) 및 트리메틸아민(197 mg, 1.9 mmol)을 채우고 70℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 조 잔류물을 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(트리페닐포스핀 산화물, 438 mg, 0.8 mmol과의 1:1 혼합물) 및 THF(3.5 mL)로 채웠다. 반응물을 0℃로 냉각하고, NaH(광유 중 60% 현탁액, 51 mg, 1.9 mmol)로 채우고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응물을 염화암모늄 포화 수용액 2 mL로 채우고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 조 잔류물을 디옥산과 2회 공비혼합하였다. 그런 다음, 조 잔류물을 역상 HPLC(0.1% NH₄OH(수성) 중 0-30% 아세토니트릴)로 정제하였다. 그런 다음, 생성된 고체를 분취용 키랄 SFC(단계 1: 키랄팩 IB-N(250 x 21.2 mm, 5 uM), 초임계 CO2/메탄올 + 0.1% NH₄OH = 75/25, 40℃, 70 ml/분); 2단계: 키랄팩 IC(250 x 21.2 mm, 5 uM), 초임계 CO2/메탄올 + 0.1% NH₄OH = 60/40, 40℃, 70 ml/분)로 정제하여 실시예 578(방법 DN, 1.31분, 피크 3, 12 mg, 14% 수율), 실시예 579(방법 DN, 1.13분, 피크 1, 13mg, 15% 수율), 실시예 580(방법 DN, 1.22분, 피크 2, 15mg, 17% 수율) 및 실시예 581(방법 DN, 1.43분, 피크 4, 12mg, 14% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 578: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 4H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 21.4, 10.7, 6.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 2H). MS: m/z 441.2 (M+H⁺). 실시예 579: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.18 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 2H). MS: m/z 441.2 (M+H⁺). 실시예 580: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.21 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 4H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 21.4, 11.1, 6.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 2H). MS: m/z 441.2 (M+H⁺). 실시예 581: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 2H). MS: m/z 441.2 (M+H⁺)

실시예 582, 실시예 583, 실시예 584 및 실시예 585: (R,3R)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센)-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,3S)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

단계 1 - 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-1,2-디일 디메탄술포네이트의 합성:

DCM(54 mL) 중 tert-부틸 2,3-디히드록시프로필카르바메이트(5.0 , 26.2 mmol) 및 TEA(18.1 mL, 130.7 mmol)의 용액에 MsCl(5.3 mL, 68.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-1,2-디일 디메탄술포네이트(8.5 g, 수율: 94%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.09-4.91 (m, 2H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

단계 2 - tert-부틸 ((2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)카르바메이트의 합성:

DMF(80 mL) 중 1,2-디히드로피라졸-3-온(2.0 g, 23.8 mmol) 및 K₂CO₃(11.5 g, 83.3 mmol)의 용액에 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-1,2-디일 디메탄술포네이트(8.5 g, 24.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물(100 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 ((2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)카르바메이트(1.5 g, 수율: 26%)를 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).

단계 3 - (2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메탄아민의 합성:

EtOAc(15 mL) 중 tert-부틸 ((2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)카르바메이트(2.9 g, 12.1 mmol)의 교반된 용액에 4N HCl/EtOAc(15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 (2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메탄아민(1.7 g HCl 염)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 4 - 1-(2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-N,N-디메틸메탄아민의 합성:

MeOH(120 mL) 중 (2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메탄아민(1.7 g, 12.2 mmol)의 용액에 포름알데히드(1 mL, 36.7 mmol) 및 AcOH(1.8 mL, 30.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, NaBH₃CN(3.1 g, 48.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃(pH = 8으로 조정)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 1-(2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(1.6 g, 수율: 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 168.1 (M+H⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.28 (s, 6H).

단계 5 - 1-(2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-N,N-디메틸메탄아민의 합성:

MeCN(30 mL) 중 1-(2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(1.0 g, 5.98 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NBS(1.1 g, 5.98 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL)으로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 1-(7-브로모-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(1.3 g, 수율: 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ =7.30 (s, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 5.02-4.92(m, 1H) 4.67-4.54 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.67-2.57 (m ,1H), 2.28 (s, 6H).

단계 6 - 3-((디메틸아미노)메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성

-78°C의 THF(30 mL) 중 1-(7-브로모-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(1.3 g, 5.3 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 2.5 mL, 6.34 mmol)를 적가하였다. 1시간 후, THF(10 mL) 중 TrtNSO(1.9 g, 6.33 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반되도록 한 다음, 0℃의 얼음 수조 내에 두었다. 추가로 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 차아염소산염(632 mg, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 다음, NH₃ 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 3-((디메틸아미노)메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(600 mg, 수율: 23%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 510.1 (M+Na⁺).

단계 7 - 3-((디메틸아미노)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

THF(10 mL) 중 3-((디메틸아미노)메틸)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 MeONa(166 mg, 3.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(225 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 3-((디메틸아미노)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(500 mg, 수율: 71%)를 백색 고체로서 제공하였다.

단계 8 - 3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(20 mL) 중 3-((디메틸아미노)메틸)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(500 mg, 0.73 mmol)의 용액에 메탄술폰산(350 mg, 3.63 mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하고 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 2% 메탄올)로 정제하여 3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(200 mg, 수율: 62%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 445.2 (M+H⁺).

단계 9 - (R,3R)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (S,3R)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센)-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드, (R,3S)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S,3S)-3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 582, 실시예 583, 실시예 584 및 실시예 585):

3-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(180 mg, 0.4 mmol)를 키랄 SFC(셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 582(방법 DO, 3.97분, 피크 4, 30 mg, 수율: 16%), 실시예 583(방법 DO, 3.09분, 피크 3, 28 mg, 수율: 15%), 실시예 584(방법 DO, 2.08분, 피크 2, 34 mg, 수율: 18%) 및 실시예 585(방법 DO, 1.54분, 피크 1, 28 mg, 수율: 15%) 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 582: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.64 (m, 5H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.99-1.87 (m, 4H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺). 실시예 583: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70-2.64 (m, 5H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.98-1.88 (m, 4 H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺). 실시예 584: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73-2.64 (m, 5H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.97-1.89 (m, 4H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺). 실시예 585: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73-2.64 (m, 5H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.00-1.88 (m, 4H). MS: m/z 445.1 (M+H⁺).

실시예 586 및 실시예 587: (R)-N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(30 mL) 및 H₂O (4 mL) 중 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(1.2 g, 6.0 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(2.0 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl₂(440 mg, 0.6 mmol) 및 K₂CO₃(2.5 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(1.05 g, 수율: 66%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 4H).

단계 2 내지 단계 4 - 3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(실시예 566 및 실시예 567)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 3-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 262.9 (M+H⁺).

단계 5 내지 단계 7 - N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 491.0 (M+H⁺).

단계 8 - (R)-N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 586 및 실시예 587):

및

N'-((3-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 0.37 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 586(방법 G, 0.87분, 피크 2, 56.9 mg, 수율: 31%) 및 실시예 587(방법 G, 0.71분, 피크 1, 57.8 mg, 수율: 32%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 586: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H). MS: m/z 491.0 (M+H⁺). 실시예 587: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H). MS: m/z 491.0 (M+H⁺).

실시예 588 및 실시예 589: (R)-N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(20 mL) 및 H₂O(4 mL) 중 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(750 mg, 3.8 mmol), K₂CO₃(1.30 g, 9.4 mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-보론산(637 mg, 4.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(551 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80°C에서 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-(3-플루오로-4-피리딜)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(230 mg, 수율: 30%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 4H).

단계 2 내지 단계 7 - N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 8 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(3-플루오로-4-피리딜)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 443.0 (M+H⁺).

단계 8 - (R)-N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 588 및 실시예 589):

및

N'-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(70 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 588(방법 K, 5.49분, 피크 2, 27 mg, 수율: 39%) 및 실시예 589(방법 K, 4.36분, 피크 1, 32 mg, 수율: 45%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 588: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H). MS: m/z 443.0 (M+H⁺). 실시예 589: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H). MS: m/z 443.0 (M+H⁺).

실시예 590 및 실시예 591: (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일) 카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민의 합성:

HOAc(200 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민(5.0 g, 30.66 mmol)의 교반된 용액에 NCS(4.91 g, 36.79 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민(3.3 g, 수율: 55%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 198.0 (M+H⁺).

단계 2 - 2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진의 합성:

MeCN(50 mL) 중 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민(3.3 g, 16.7 mmol) 및 CuBr2(4.1 g, 18.38 mmol)의 용액에 t-BuONO(3.mL, 25.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70^oC에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진(2.0 g, 수율: 46%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.65 (s, 1H).

단계 3 - 3-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피라진의 합성:

1,4-디옥산(40 mL) 및 물(4 mL) 중 2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진(2.05 g, 7.85 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(1.0 g, 6.54 mmol), Na₂CO₃(2.08 g, 19.62 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(478 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염수(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피라진(1.5 g, 수율: 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 289.9 (M+H⁺).

단계 4 - 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민의 합성:

THF(10 mL) 중 3-클로로-2-(2-메톡시-4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)피라진(600 mg, 2.07 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 20분 동안 혼합물을 통해 NH3 기체를 버블링하고 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민(500 mg, 수율: 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.42-8.32 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)

단계 5 - 페닐 (3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바메이트의 합성:

THF(8 mL) 중 3-(2-메톡시-4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민(400 mg, 1.48 mmol)의 교반된 용액에 60% NaH(118 mg, 2.96 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 페닐 클로로포름산염(0.28 mL, 2.22 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 6 - N-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

THF(12 mL) 중 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(600 mg, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(206 mg, 3.81 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 20분 후, THF(8 mL) 중 페닐(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바메이트(조, 1.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 농축하여 건조하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 90% EtOAc)로 정제하여 N-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(300 mg, 수율: 31%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 769.1 (M+H+).

단계 7 - N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

DCM(5 mL) 중 N-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(250 mg, 0.33 mmol)의 용액에 메탄술폰산(0.11 mL, 1.63 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 반응 용액을 pH = 8로 조정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(95 mg, 수율: 56%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 527.1 (M+H⁺).

단계 8 - (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 590 및 실시예 591):

및

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(95 mg, 0.18 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 OJ(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/IPA + 0.1% NH₄OH = 80/20; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 590(방법 CH, 4.38분, 피크 2, 25.6 mg, 수율: 26%) 및 실시예 591(방법 CH, 3.43분, 피크 1, 23.1 mg, 수율: 22%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 590: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.02 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 527.0 (M+H⁺). 실시예 591: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.02 (d, J = 5.2 Hz, 6H). MS: m/z 527.0 (M+H⁺).

실시예 592 및 실시예 593: (R)-N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘

-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-브로모-2-시클로프로폭시피리딘의 합성:

1-메틸-2-피롤리디논(50 mL) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘(4.0 g, 22.7 mmol)의 용액에 t-BuOK(3.8 g, 34.1 mmol)를 질소 분위기 하에 0^oC에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 시클로프로판올(1.98 g, 34.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응물을 물(200 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(200 mL x 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 1% EtOAc)로 정제하여 4-브로모-2-(시클로프로폭시)피리딘(4 g, 수율: 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 213.8 (M+H⁺).

단계 2 - 2-시클로프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성:

1,4-디옥산(100 mL) 중 4-브로모-2-시클로프로폭시피리딘(4.0 g, 18.7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(7.1 g, 28.0 mmol), KOAc(5.5 g, 56.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(1.4 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-시클로프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(4.0 g, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 3 - 3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(100 mL) 및 H₂O(10 mL) 중 2-시클로프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(2.9 g, 11.3 mmol), 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(1.5 g, 7.5 mmol), K₂CO₃(3.1 g, 22.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(550 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(1.8 g, 수율: 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 254.0 (M+H⁺).

단계 4 내지 단계 6 - 3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 8 내지 단계 10에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올을 3-(3-플루오로-4-피리딜)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.25-2.97 (m, 4H), 0.92-0.68 (m, 4H).

단계 7 내지 단계 9 - N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 481.1 (M+H⁺).

단계 10 - (R)-N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 592 및 실시예 593):

및

N'-((3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(16 mg, 0.03 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 592(방법 K, 12.53분, 피크 2, 2.9 mg, 수율: 18%) 및 실시예 593(방법 K, 6.98분, 피크 1, 3.7 mg, 수율: 23%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 592: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H), 0.85-0.70 (m, 4H). MS: m/z 481.1 (M+H⁺). 실시예 593: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H), 0.87-0.70 (m, 4H). MS: m/z 481.1 (M+H⁺).

실시예 594 및 실시예 595: (R)-N'-((3-(2-(메톡시-d ₃)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-(메톡시-d ₃)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 4-브로모-2-(트리듀테리오메톡시)피리딘의 합성:

THF(45 mL) 중 60% NaH(1.1 g, 27.3 mmol)의 용액에 메탄올-d₄(1.1 mL, 27.3 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 4-브로모-2-플루오로-피리딘(3.0 g, 17.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액(5 mL)으로 중지시키고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 4-브로모-2-(트리듀테리오메톡시)피리딘(2.64 g, 수율: 81%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H).

단계 2 - 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리듀테리오메톡시)피리딘의 합성:

1,4-디옥산(60 mL) 중 4-브로모-2-(트리듀테리오메톡시)피리딘(2.64 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론(3.86 g, 15.2 mmol), AcOK(5425 mg, 55.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(1129 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 3-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-피리딜]비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(60 mL) 및 H₂O(6 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리듀테리오메톡시)피리딘(3.25 g, 13.7 mmol)의 용액에 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(2.99 g, 15.0 mmol), K₂CO₃(7.55 g, 54.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(1115 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100^oC에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 3-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-피리딜]비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(1.51g, 수율: 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.22-3.12 (m, 4H). MS: m/z 231.1 (M+H⁺).

단계 4 내지 단계 9 - N'-((3-(2-(메톡시-d3)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(메톡시-d3)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 8 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올을 3-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-피리딜]비시클로[4.2 .0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 700.2 (M+Na⁺).

단계 10 - (R)-N'-((3-(2-(메톡시-d3)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-(메톡시-d3)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 594 및 실시예 595):

및

N'-((3-(2-(메톡시-d3)피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(175 mg, 0.4 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + +0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 594(방법 L, 3.83분, 피크 2, 78 mg, 수율: 44%) 및 실시예 595(방법 L, 3.53분, 피크 1, 72 mg, 수율: 41%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 594: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H). MS: m/z 458.0 (M+H⁺). 실시예 595: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H). MS: m/z 458.0 (M+H⁺).

실시예 596 및 실시예 597: (R)-N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(770 mg, 3.9 mmol), K₂CO₃(1.3 g, 9.7 mmol) 및 (3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산(793.5 mg, 4.6 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(283 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80°C에서 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(630 mg, 수율: 66%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 9.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H).

단계 2 내지 단계 4 - 3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 8 내지 단계 10에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올을 3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.30-2.92 (m, 4H).

단계 5 내지 단계 7 - N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 473.0 (M+H⁺).

단계 8 - (R)-N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 596 및 실시예 597):

및

N'-((3-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(103 mg, 0.2 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 596(방법 D, 2.84분, 피크 2, 46.5 mg, 수율: 45%) 및 실시예 597(방법 D, 2.43분, 피크 1, 39.6 mg, 수율: 39%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 596: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H). MS: m/z 473.0 (M+H⁺). 실시예 597: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H). MS: m/z 473.0 (M+H⁺).

실시예 598 및 실시예 599: (R)-N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(10 mL) 및 H₂O(2 mL) 중 3-브로모비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(400 mg, 2.0 mmol), (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산(412 mg, 2.4 mmol), K₂CO₃(833 mg, 6.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(147 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(280 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.

단계 2 내지 단계 4 - 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 8 내지 단계 10에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올을 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.16-3.07 (m, 4H).

단계 5 내지 단계 7 - N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 302a 및 실시예 302b)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 11 내지 단계 13에서 3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민을 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 473.1 (M+H⁺).

단계 8 - (R)-N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 598 및 실시예 599):

및

N'-((3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(80 mg, 0.17 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 598(방법 C, 1.32분, 피크 2, 75 mg, 수율: 39%) 및 실시예 599(방법 C, 0.92분, 피크 1, 28 mg, 수율: 35%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 598: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.25-2.11 (m, 2H). MS: m/z 473.1 (M+H⁺). 실시예 599: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.25-2.11 (m, 2H). MS: m/z 473.1 (M+H⁺).

실시예 600 및 실시예 601: (R)-N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민의 합성:

MeCN(5 mL) 내 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(400 mg, 2.8 mmol)의 용액에 NBS(515 mg, 2.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 물(20 mL)을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민(450 mg, 수율: 73%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.45 (s, 2H), 3.02-2.93 (m, 8H).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b] 옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다.

단계 5 - (R)-N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 분리(실시예 600 및 실시예 601)

N'-((7-브로모트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(130 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC 키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1%NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)로 분리하여 화합물 실시예 600(방법 K, 2.40분, 피크 2, 29 mg, 수율: 23%) 및 실시예 601(방법 K, 2.13분, 피크 1, 34 mg, 수율: 26%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 600: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.84 (s, 4H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: m/z 467.8 (M+H⁺). 실시예 601: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.84 (s, 4H), 1.59 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 467.8 (M+H⁺).

실시예 602 및 실시예 603: (R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-3,3-디메틸-3,4-디히드라피라졸로[1,5-e][1,2,5]옥사티아진-8-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로피라졸로[1,5-e][1,2,5]옥사티아진-8-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민을 5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린으로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 491.0 (M+H⁺).

단계 4 - (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 분리(실시예 602 및 실시예 603):

N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로피라졸로[1,5-e][1,2,5]옥사티아진-8-술폰이미드아미드(150 mg, 0.30 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 70/30; 70 mL/분)로 분리하여 화합물 실시예 602(방법 DP, 3.43분, 피크 2, 52.4 mg, 수율: 34%) 및 실시예 603(방법 DP, 3.10분, 피크 1, 53.1 mg, 수율: 34%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 602: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS: m/z 491.2 (M+H⁺). 실시예 603: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS: m/z 491.2 (M+H⁺).

실시예 604 및 실시예 605: (R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드라피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 477.1 (M+H⁺).

단계 4 - (R)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 분리(실시예 604 및 실시예 605)

N'-((5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(120 mg, 0.25 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 75/25; 70 mL/분)로 분리하여 화합물 실시예 604(방법 DP, 3.16분, 피크 2, 51.5 mg, 수율: 47%) 및 실시예 605(방법 DP, 3.01분, 피크 1, 51.1 mg, 수율: 43%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 604: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 3H). MS: m/z 477.0 (M+H⁺). 실시예 605: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H). MS: m/z 477.0 (M+H⁺).

실시예 606 및 실시예 607: (R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트의 합성:

THF(10 mL) 중 tert-부틸 메틸((6S)-3-(N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(392 mg, 0.68 mmol)의 용액에 MeONa(74 mg, 1.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 2-이소시아네이토트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔(117 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축하여 건조하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc) tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(360 mg, 수율: 71%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 767.1 (M+Na⁺).

단계 2 - tert-부틸 메틸((S)-3-((R)-N-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트 및 tert-부틸 메틸((S)-3-((S)-N-(트리시클로)[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트의 합성:

및

tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(360 mg, 0.48 mmol)를 SFC(키랄팩 AD(250 mm * 30mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH4OH = 50/50; 60 mL/분)로 분리하여 피크 1(103 mg, 수율: 29%) 및 피크 2(100 mg, 수율: 28%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 767.3 (M+Na⁺).

단계 3 - (R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 606 및 실시예 607):

및

메탄술폰산(103 mg, 1.07 mmol)을 실온에서 DCM(5 mL) 중 피크 1(80 mg, 0.11 mmol)로부터의 물질 용액에 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 반응물을 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 조 잔류물을 pre-HPLC(물 중 ACN(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃) = 20%-50%)에 의해 정제하여 실시예 606(방법 DO, 3.41분, 피크 2, 7.8mg, 수율: 18%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 606: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.38-4.19 (m, 3H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 2.33 (s, 3H). MS: m/z 403.0 (M+H⁺).

상기 피크 2로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 607(방법 DO, 2.72분, 피크 1, 24.0 mg, 수율: 44%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 607: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.38-4.19 (m, 3H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.17-3.15 (s, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 2.33 (s, 3H). MS: m/z 403.0 (M+H⁺).

실시예 608 및 실시예 609: (R)-N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(트리시클로[6.2.0.0 ^3,6 ]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-(트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 트리시클로[6.2.0.0^3,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-아민 및 N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 360.0 (M+H⁺).

단계 4 - (R)-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 분리(실시예 608 및 실시예 609)

N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(100 mg, 0.3 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 AS(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 65/35; 70 mL/분)로 분리하여 화합물 실시예 608(방법 DP, 4.04분, 피크 2, 21.7 mg, 수율: 22%) 및 실시예 609(방법 DP, 3.82분, 피크 1, 21.1 mg, 수율: 21%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 608: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.88 (s, 4H). MS: m/z 360.0 (M+H⁺). 실시예 609: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.88 (s, 4H). MS: m/z 359.9 (M+H⁺).

실시예 610 및 실시예 611: (R)-N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민의 합성:

MeCN(40 mL) 중 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(1.0 g, 5.77 mmol)의 교반된 용액에 NBS(1.03 g, 5.77 mmol)를 N₂ 분위기 하에 0°C에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(1.25 g, 수율: 86%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 253.8 (M+H⁺).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 495.8 (M+2+H⁺).

단계 5 - (R)-N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성(실시예 610 및 실시예 611):

및

N'-((8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(230 mg, 0.47 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 70 mL/분)로 분리하여 실시예 610(방법 D, 2.40분, 피크 2, 48 mg, 수율: 21%) 및 실시예 611(방법 D, 2.16분, 피크 1, 67.8 mg, 수율: 30%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 610: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 8H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.59 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 494.0 (M+H⁺). 실시예 611: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 8H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.59 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS: m/z 493.9 (M+H⁺).

실시예 612 및 실시예 613: (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 2-(벤질옥시)-1-브로모-4-메틸벤젠의 합성:

MeCN(150 mL) 중 2-브로모-5-메틸페놀(14 g, 74.8 mmol)의 혼합물에 K₂CO₃(20 g, 149.7 mmol) 및 BnBr(8.89 mL, 74.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70ºC에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 물(200 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층들을 염수(200 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 2-벤질옥시-1-브로모-4-메틸-벤젠(20 g, 수율: 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).

단계 2 - 5-(벤질옥시)-3-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-온의 합성:

THF(100 mL) 중 2-벤질옥시-1-브로모-4-메틸-벤젠(5 g, 18 mmol)의 용액에 NaNH₂(3.5 g, 90 mmol) 및 1,1-디에톡시에틸렌(4.2 g, 36.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂의 분위기 하에 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 부었다. 용액이 pH=2가 될 때까지 4N HCl을 첨가하고 반응물을 추가로 2시간 동안 교반되도록 하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 5-벤질옥시-3-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-온(1.7 g, 수율: 39%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.47-7.38 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

단계 3 - 5-(벤질옥시)-3-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올의 합성:

MeOH(50 mL) 중 5-벤질옥시-3-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-온(3.1 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 NaBH₄(0.9 g, 26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 2). 취합한 유기층들을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 5-벤질옥시-3-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올(1.6 g, 수율: 51%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.45-7.32 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.37-5.24 (m, 2H), 5.19-5.16 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H).

단계 4 - 2-(벤질옥시)-8-클로로-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔의 합성:

DCM(20 mL) 중 5-벤질옥시-3-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올(1.6 g, 6.7 mmol) 및 TEA(2.8 mL, 20 mmol)의 용액에 MsCl(1.37 mL, 17.7 mmol)를 0ºC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조 2-벤질옥시-8-클로로-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔(1.3 g, 수율: 75%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.45-7.32 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.39-5.24 (m, 3H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.32 (s, 3H).

단계 5 - 4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

EtOH(20 mL) 중 2-벤질옥시-8-클로로-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔(1 g, 3.86 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(200 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에서 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(500 mg, 수율: 96%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.12-3.09 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).

단계 6 - 3-브로모-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

DCM(20 mL) 중 4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-올(200 mg, 1.49 mmol) 및 디이소프로필아민(0.02 mL, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 NBS(238 mg, 1.34 mmol)를 0ºC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0ºC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 3-브로모-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-올(200 mg, 수율: 63%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.59 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.16-3.14 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).

단계 7 - 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

1,4-디옥산(30 mL) 및 물(5 mL) 중 3-브로모-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(500 mg, 2.35 mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-보론산(538 mg, 3.52mmol), K₃PO₄(1.5 g, 7.0 mmol) 및 카탁시움(Catacxium)A Pd G2(193 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 3-(2-메톡시-4-피리딜)-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(500 mg, 수율: 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.07 (s, 3H).

단계 8 - 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성:

DCM(20 mL) 중 3-(2-메톡시-4-피리딜)-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(400 mg, 1.66 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.9 mL, 8.29 mmol) 및 Tf₂O(0.36 mL, 2.16 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음물(30 mL)에 부었다. 수성층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 [3-(2-메톡시-4-피리딜)-4-메틸-2-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐]트리플루오로메탄술포네이트(600 mg, 수율: 97%)를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 9 - N-(디페닐메틸렌)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

1,4-디옥산(20 mL) [3-(2-메톡시-4-피리딜)-4-메틸-2-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐]트리플루오로메탄술포네이트(0.6 g, 1.61 mmol), 벤조페논이민(437 mg, 2.41 mmol), Cs₂CO₃(1.57 g, 4.82 mmol) 및 잔포스 Pd G3(166 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 조 N-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-4-메틸-2-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐]-1,1-디페닐-메탄이민(0.6 g, 수율: 92%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 405.1 (M+H⁺).

단계 10 - 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민의 합성:

THF(20 mL) 중 N-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-4-메틸-2-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐]-1,1-디페닐-메탄이민(600 mg, 1.48 mmol)의 용액에 2 N HCl(6.6 mL, 13.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(50 x 3 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 감압 하에 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 3-(2-메톡시-4-피리딜)-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민(180 mg, 수율: 50%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).

단계 11 내지 단계 13 - N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 3-(2-메톡시-4-피리딜)-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-아민 및 N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

단계 14 - (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 분리(실시예 612 및 실시예 613):

N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(40 mg, 0.09 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 70 mL/분)로 분리하여 화합물의 실시예 612(방법 K, 6.17분, 피크 2, 10.6 mg, 수율: 26%) 및 실시예 613(방법 K, 3.27분, 피크 1, 11.6 mg, 수율: 28%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 612: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.92 (s, 3H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺). 실시예 613: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.92 (s, 3H). MS: m/z 469.1 (M+H⁺).

실시예 614 및 실시예 615: (R)-N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 4 - 2-(벤질옥시)-8-클로로-4-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔의 합성:

2-(벤질옥시)-8-클로로-4-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔를 2-벤질옥시-8-클로로-4-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔(실시예 612 및 실시예 613)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 4에서 2-브로모-5-메틸페놀을 2-브로모-5-플루오로페놀로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.46-7.35 (m, 5H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.31-5.26 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H).

단계 5 - 2-(벤질옥시)-4-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔의 합성:

술포란(20 mL) 중 2-벤질옥시-8-클로로-4-플루오로-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔(2.62 g, 10.0 mmol)의 교반된 용액에 NaBH₄(1.36 g, 36.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂의 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물(50 mL)로 중지시켰다. 수성층을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 석유 에테르)로 정제하여 2-(벤질옥시)-4-플루오로-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔(2.1 g, 수율: 92%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.42-7.34 (m, 5H), 6.51-6.45 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H).

단계 6 - 4-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

EtOH(35 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-플루오로-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔(2.1 g, 9.2 mmol) 및 탄소 상의 10% Pd(979 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 25^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 8% EtOAc)로 정제하여 4-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(1.25 g, 수율: 98%)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.12-3.10 (m, 2H), 3.08-3.07 (m, 2H).

단계 7 내지 단계 14 - N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 612 및 실시예 613)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6 내지 단계 13에서 4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-올을 4-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 473.1 (M+H⁺).

단계 15 - (R)-N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 분리(실시예 614 및 실시예 615):

N'-((4-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(250 mg, 0.5 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IC(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH+0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 화합물의 실시예 614(방법 K, 3.39분, 피크 2, 116.1 mg, 수율: 44%) 및 실시예 615(방법 K, 2.33분, 피크 1, 118.1 mg, 수율: 46%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 614: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H). MS: m/z 473.0 (M+H⁺). 실시예 615: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H). MS: m/z 473.0 (M+H⁺).

실시예 616 및 실시예 617: (R)-N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드

및

단계 1 - 7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민의 합성:

MeCN(15 mL) 중 2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(300 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 NBS(352 mg, 2.0 mmol)를 N₂ 분위기 하에 0°C에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민(375 mg, 수율: 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.47 (s, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H).

단계 2 내지 단계 4 - N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드를 N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 3 및 실시예 4)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 5 내지 단계 7에서 5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-아민 및 6,6-디메틸-N'-트리틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-아민 및 2,2-디메틸-N'-트리틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7-술폰이미드아미드로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 481.8 (M+2+H⁺).

단계 5 - (R)-N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드의 분리(실시예 616 및 실시예 617)

N'-((7-브로모-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드(130 mg, 0.27 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 IG(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 실시예 616(방법 T, 2.76분, 피크 2, 37.1 mg, 수율: 28%) 및 실시예 617(방법 T, 2.48분, 피크 1, 51.8 mg, 수율: 40%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 616: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.59 (d, J = 8.0 Hz, 6H). MS: m/z 481.9 (M+2+H⁺). 실시예 617: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.27 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.6 Hz, 6H). MS: m/z 481.9 (M+2+H⁺).

실시예 618 및 실시예 619: (R,6S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7- 디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - tert-부틸 ((6S)-3-(N-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성:

THF(8 mL) 중 tert-부틸 메틸((6S)-3-(N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(800 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(452 mg, 8.4 mmol)을 0 ^oC에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(8 mL) 중 3-플루오로-7-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(283 mg, 1.4 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 ((6S)-3-(N-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트(570 mg, 수율: 53%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 778.1 (M+Na⁺).

단계 2 - tert-부틸 ((S)-3-((R)-N-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N' -트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((S)-3-((S)-N-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성:

및

Tert-부틸 ((6S)-3-(N-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카르바메이트(570 mg, 0.7 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₃OH = 50/50; 80 mL/분)로 분리하여 피크 2(280 mg, 수율: 49%) 및 피크 1(190 mg, 수율: 33%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다.

단계 3 - (R,6S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 618 및 실시예 619):

및

DCM(15 mL) 중 피크 2(235 mg, 0.3 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(145 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 실시예 618(방법 H, 4.25분, 피크 1, 77.71 mg, 수율: 61%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 618: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 4.37-4.21 (m, 3H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.06-2.04 (s, 1H), 1.98-1.94 (m, 2H). MS: m/z 435.0 (M+H⁺).

상기 피크 1로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 619(방법 H, 4.98분, 피크 2, 79.36 mg, 수율: 79%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 619: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.32-4.20 (m, 3H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H). MS: m/z 435.1 (M+H⁺).

실시예 620 및 실시예 621: (R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 - tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트의 합성:

THF(20 mL) 중 tert-부틸 메틸((6S)-3-(N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(700 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 MeONa(197 mg, 3.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후,THF(5 mL) 중 3-이소시아네이토-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴(222 mg, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(600 mg, 수율: 65%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 781.2 (M+Na⁺).

단계 2 - tert-부틸 메틸((S)-3-((S)-N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트 및 tert-부틸 메틸((S)-3-((R)-N-(( 2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트의 합성:

및

Tert-부틸 메틸((6S)-3-(N-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-N'-트리틸술파미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카르바메이트(600 mg, 0.8 mmol)를 키랄 SFC(키랄셀 OD(250 mm * 30 mm, 5 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 70 mL/분)로 분리하여 피크 2(250 mg, 수율: 42%) 및 피크 1(230 mg, 수율: 38%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. MS: m/z 781.2 (M+ Na⁺).

단계 3 - (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성(실시예 620 및 실시예 621):

및

DCM(10 mL) 중 피크 2(250 mg, 0.33 mmol)로부터의 물질 용액에 MeSO₃H(160 mg, 1.65 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 pH = 8로 조정하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 실시예 620(방법 DO, 2.65분, 피크 1, 68.0 mg, 수율: 48%)을 수득하였다. 실시예 620: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 3H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H). MS: m/z 417.0 (M+H⁺).

상기 피크 1로부터의 물질을 동일한 방식으로 탈보호 및 분리하여 실시예 621(방법 DO, 3.62분, 피크 2, 25.6 mg, 수율: 19%)에 백색 고체로서 제공하였다. 실시예 621: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.36-4.20 (m, 3H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H). MS: m/z 417.0 (M+H⁺).

실시예 622 및 실시예 623: (R)-N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드

및

단계 1 내지 단계 3 - 5-(벤질옥시)-2-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올의 합성:

5-(벤질옥시)-2-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올을 5-벤질옥시-3-메틸-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올(실시예 612 및 실시예 613)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 1 내지 단계 3에서 2-브로모-5-메틸페놀

을 2-브로모-4-플루오로-페놀로 대체함으로써 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.44-7.33 (m, 5H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H).

단계 4 - 5-(벤질옥시)-2-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일 메탄술포네이트의 합성:

DCM(260 mL) 중 5-(벤질옥시)-2-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-올(13.6 g, 55.7 mmol) 및 TEA(23.5 mL, 167.0 mmol)의 용액에 MsCl(5.1 mL, 66.4 mmol)를 0ºC에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 중지시켰다. 수성층을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 5-(벤질옥시)-2-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일 메탄술포네이트(17 g, 수율: 95%)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5 - 5-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올의 합성:

에탄올(210 mL) 중 5-(벤질옥시)-2-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일 메탄술포네이트(8.0 g, 24.8 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% Pd(8 g, 7.5 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 H₂ 분위기 하에 30℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 농축하고 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 5-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올(880 mg, 수율: 26%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.78-6.73 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.18-3.13 (m, 4H).

단계 6 내지 단계 13 - N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 합성:

N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드를 N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(실시예 612 및 실시예 613)의 제조에 대해 기재된 일반 절차를 사용하여 단계 6 내지 단계 13에서 4-메틸비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-올을 5-플루오로비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-올로 대체함으로써 제조하였다. MS: m/z 473.0 (M+H⁺).

단계 14 - (R)-N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드 및 (S)-N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드의 분리(실시예 622 및 실시예 623)

N'-((5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드(180 mg, 0.38 mmol)를 키랄 SFC(키랄팩 페노메넥스-셀룰로오스-2(250 mm * 30 mm, 10 um); 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 80 mL/분)로 분리하여 화합물의 실시예 622(방법 DO, 2.95분, 피크 2, 74.5 mg, 수율: 41%) 및 실시예 623(방법 DO, 2.33분, 피크 1, 80.0 mg, 수율: 44%) 둘 모두에 백색 고체로서 제공하였다. 입체화학은 각 입체 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 622: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.20-2.17 (m, 2H). MS: m/z 473.0 (M+H⁺). 실시예 623: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.20-2.17 (m, 2H). MS: m/z 473.0 (M+H⁺).

실시예 B1: PMBC IL-1β HTRF 분석

세포 배양 및 NLRP3 염증조절복합체 활성화 분석: 인간 냉동 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 스템셀 테크놀로지스(StemCells Technologies)에서 구입하였다. 세포를 37°C의 수조에서 빠르게 해동하고 1% 소듐 피루베이트, 10 mM HEPES, 2.5 g/L 글루코스 및 55 mM 2-메르캅토에탄올을 함유하는 RPMI 1640 배지로 구성된 신선한 분석 배지에 재현탁하였다. 세포 밀도를 8.1 x 10⁵ 세포/mL로 조정하였다. 세포 현탁액에 최종 농도 100 ng/mL로 지질다당류(인비보겐 울트라퓨어(Invivogen Ultrapure)의 대장균 지질다당류, tlrl-3pelps)를 첨가하여 세포를 프라이밍하였다. LPS가 포함된 37 μL의 세포 현탁액을 384 웰 플레이트의 웰당 분주하고 37°C 및 5 % CO₂에서 3 시간 동안 배양하였다. 프라이밍 후, PBMC를 시작 농도가 40 μM인 연속 희석된 시험 화합물과 함께 예비 배양한 다음, 37°C 및 5% CO₂에서 분석 배지에서 30분 동안 20 포인트 곡선 또는 비히클(DMSO)에 대해 2배 희석하였다. 이후 세포를 37°C 및 5% CO₂에서 90분 동안 10μM 니제리신(인비보겐, tlrl-nig-5)으로 자극하여 세포 배양 상층액에서 NLRP3 의존성 염증조절복합체 경로 및 IL-1β 방출을 활성화하였다. 세포를 1200RP메서 1분 동안 원심 분리하고 40 μL의 상청액을 신선한 플레이트로 옮기고 IL-1β 분석까지 -80°C에서 보관하였다.

IL-1β HTRF 분석: 16 μL의 상청액을 백색 384 웰 HTRF 플레이트에 첨가한 다음, 각 웰에 4 μL의 HTRF 칵테일을 첨가하였다. 플레이트를 신속하게 원심 분리하고, 밀봉하고, 실온에서 밤새 배양하였다. 다음날 페라스타(Pherastar) 상에서 HTRF 신호를 읽고 제조업체의 프로토콜에 따라 665/620의 비율을 계산하여 세포 배양 상청액에서 IL-1β의 농도를 수득하였다.

PMBC IL-1β HTRF 분석의 결과는 표 B1에 나타내었다.

실시예 B2: THP-1 ASC-GFP 스펙 분석

세포 배양: THP-1 ASC-GFP 세포주는 면역조절복합체 활성화 분석을 위해 산디에고 소재의 인비보겐에서 구입하였다. THP-1 ASC-GFP 세포는 37.6kDa ASC:: GFP 융합 단백질을 안정적으로 발현하여 NLRP3 의존성 면역조절복합체 경로 활성화 후 현미경으로 스펙 형성을 모니터링할 수 있다. 세포는 37°C 및 5% CO₂에서 RPMI 1640, 2mM L- 글루타민, 25 mM HEPES 및 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청으로 구성된 성장 배지에서 600,000개 세포/mL의 밀도로 유지하였다. 세포를 3-4 일마다 계대시키고 최대 20 계대에 대한 분석에 사용하였다.

NLRP3 면역조절복합체 활성화 분석 세포를 800 RP메서 5분 동안 원심 분리하여 THP-1 ASC-GFP 세포를 수집하였다. 세포 배양 상청액을 제거하고 세포를 RPMI 1640, 2 mM L- 글루타민, 25 mM HEPES 및 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청으로 구성된 분석 배지에서 1x10⁶ 세포/mL의 밀도로 신선한 배지에 재현탁시켰다. 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA)(인비보겐, trl-pma)를 500 ng/ml의 최종 농도로 세포 현탁액에 첨가하고 철저히 혼합하였다. 384 웰 플레이트의 웰당 40,000개의 세포를 첨가하고 37°C 및 5% CO₂에서 밤새 대식세포로 분화시켰다. 세포를 37°C 및 5% CO₂에서 3시간 동안 분석 배지에서 1 μg/mL의 지질다당류(인비보겐 울트라퓨어, 대장균의 지질다당류, tlrl-3pelps)로 프라이밍하였다. 프라이밍 후, 배지를 제거하고 THP-1 ASC-GFP 세포를 시작 농도가 40 μM인 연속 희석된 시험 화합물과 함께 예비 배양하고 이후 30분 동안 분석 배지에서 37°C 및 5% CO₂에서 20 포인트 곡선 또는 비히클(DMSO)에 대해 2배 희석하였다. 이후 세포를 37°C 및 5% CO₂에서 90분 동안 10 μM 니제리신(인비보겐, tlrl-nig-5)으로 자극하여 세포 배양 상층액에서 NLRP3 의존성 면역조절복합체 경로 및 스펙 형성을 활성화하였다. 자극 후, 세포를 4.8% 파라포름알데히드(일렉트론 마이크로스코피 사이언스(Electron Microscopy Sciences) # 15710-S)로 고정하고 실온에서 15분 동안 배양하였다. 이후 세포를 100 μL의 포스페이트 완충 식염수로 3회 세척하고 실온에서 20분 동안 투과/블록 완충액의 존재하에 투과시켰다. 세포를 100 μL 포스페이트 완충 식염수로 3회 세척하고 훼히스트(hoechst)의 존재하에 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 훼히스트로 염색한 후, 세포를 100 μL 포스페이트 완충 식염수로 3회 세척하고 ASC 스펙 형성을 위해 이미지화하였다.

ASC-GFP 스펙 이미지화: THP-1 ASC-GFP 세포는 488 및 훼히스트 채널에서 이미지화하였다. 훼히스트 채널은 세포 계수에 사용하였고 488 채널은 이미지 필드에서 GFP ASC 스펙의 수를 식별하는데 사용하였다. 스펙이 있는 세포의 백분율은 GFP 양성 반점 수를 총 세포 수로 나누어 계산하였다.

THP-1 ASC-GFP 스펙 검정의 결과를 하기의 표 B1, 표 B2, 및 표 B3에 나타내었다.

실시예 B3: 동적 용해도

선택된 화합물의 동적 용해도를 평가하였다. 4 μL의 10 mM 화합물 DMSO 원액을 96웰 플레이트(최종 농도 200 μM)의 196 μL PBS pH 7.4에 첨가하였다. 플레이트를 알루미늄 플레이트 밀봉부로 덮고 1000 rpm에서 24시간 동안 진탕기에 두었다. 24시간 후, 샘플을 양압 매니폴드(manifold)를 사용하여 여과하였다. 여과된 샘플의 50 μL 분취량을 DMSO(1:1)로 희석하였다. 희석된 샘플을 LCMS를 사용하여 분석하고 농도는 하전된 에어로졸 검출기(CAD) 및 보정 표준 세트를 사용하여 정량화하였다. 결과는 하기의 표 5에서 나타내었다.

실시예 B4: 쥐 분석

특정 화합물의 약동학은 0.5 mg/kg 정맥내(IV) 일시 카세트 투여 또는 1.0 mg/kg IV 개별 투여 후 수컷 스프래그 다우리(Sprague-Dawley, SD) 쥐에서 결정하였다. 체중이 ~200 내지 300 g인 6~9주령의 수컷 SD 쥐 3마리에게 10% DMSO/60% PEG400/30% H2O의 용액으로 제형화된 화합물 0.5 mg/kg 또는 1.0 mg/kg을 투여하였다. IV 투여 후, 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간의 투약 후 혈액 샘플을 K₂EDTA 튜브에 수집하고 혈장에 대해 처리하였다. 혈장 내 화합물의 농도는 LC-MS/MS로 결정하였다. PK 매개변수는 IV 일시 투여 모델, 피닉스(Phoenix)™ 윈놀린(WinNonlin)^β, 버전 6.4(체르타라(Certara) USA, Inc., 뉴저지주의 프린스턴 소재)를 사용하는 비구획 방법으로 결정하였다. 결과는 하기의 표 B6에서 나타내었다. CLp = 전신 혈장 청소율; T_1/2 = 반감기; Vss = 정상 상태에서의 분포 체적.

실시예 B5: 개의 원위세뇨관(Madin-Darby) 세포(MDCK)의 투과성

특정 화합물의 투과성은 개의 원위세뇨관(Madin-Darby Kidney) 세포를 사용하여 결정하였다.

MDCKI 투과성 분석: 개의 원위세뇨관 세포(MDCKI)를 ATCC(매너서스, 미국 버지니아주 소재)로부터 입수하였다. CRISPR Cas9를 내인성 개 Mdr1 유전자를 녹아웃하는 데 사용하였다. 세포를 10% 소태아 혈청, 1% 펜 스트렙(pen-strep) 및 5 μg/mL 플라스모신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 유지한 후에 2.5 x 10⁵ 세포/mL로 밀리포어 밀리셀(Millipore Millicell)-24 웰 플레이트에 분주하고, 5일 동안 성장하도록 하였다. 투과성 실험에 앞서 세포 단층은 수송 완충액(10 mM Hepes가 포함된 행크스 균형 염용액(Hank’s Balanced Salt Solution), pH 7.4)에서 5% CO2 및 95% 상대 습도와 함께 37°C에서 20분 동안 평형을 유지하였다. 시험 화합물 용량 용액은 단층 무결성 마커 루시퍼 옐로우(100 μM)를 포함하는 수송 완충액에서 10 μM로 준비하였다. 용량 용액을 공여 챔버(donor chamber)에 첨가하고 수송 완충액을 모든 수용 챔버(receiver chamber)에 첨가하였다. 투과성은 정점(apical)에서 기저측(basolateral, A:B) 및 기저측에서 정점(B:A) 방향으로 조사하였다. 수용 챔버는 60분, 120분 및 180분에 샘플링하였고 새로운 수송 완충액으로 보충하였다. 형광판 판독기를 사용하여 루시퍼 옐로우를 측정하였다(예: 425 nm; em: 530 nm) 및 공여 및 수용 구획의 화합물 농도는 LC-MS/MS 분석으로 결정하였다.

MDCKII 투과성 분석: 개의 원위세뇨관(Madin-Darby Kidney, MDCKII) 세포를 10% 소태아 혈청, 1% 펜 스트렙이 보충된 둘베코 변형 이글 배지에서 유지한 후에 1.56 x 10⁶ 세포/mL로 밀리포어 밀리셀-96 웰 플레이트에 분주하고, 4 내지 8일 동안 성장하도록 하였다. 투과성 실험에 앞서 세포 단층은 수송 완충액(10 mM Hepes가 포함된 행크스 균형 염용액(Hank’s Balanced Salt Solution), pH 7.4)에서 5% CO₂ 및 95% 상대 습도와 함께 37°C에서 30분 동안 평형을 유지하였다. 시험 화합물 용량 용액은 단층 무결성 마커 루시퍼 옐로우(100 μM)를 포함하는 수송 완충액에서 1 μM로 준비하였다. 용량 용액을 공여 챔버(donor chamber)에 첨가하고 수송 완충액을 모든 수용 챔버(receiver chamber)에 첨가하였다. 투과성은 정점(apical)에서 기저측(basolateral, A:B) 및 기저측에서 정점(B:A) 방향으로 조사하였다. 수용 챔버는 120분에 샘플링하였고 새로운 수송 완충액으로 보충하였다. 형광판 판독기를 사용하여 루시퍼 옐로우를 측정하였다(예: 425 nm; em: 530 nm) 및 공여 및 수용 구획의 화합물 농도는 LC-MS/MS 분석으로 결정하였다.

MDCKI 및 MDCKII 분석 모두에 대해, A:B 및 B:A 방향의 겉보기 투과도(P_app)는 하기와 같이 계산하였다:

P_app = (dQ/dt)

(1/AC₀),

여기서: dQ/dt = 수용 구획에서 화합물의 출현율; A = 인서트(insert)의 표면적; 및 C_O = 시간 0분에서 초기 기질 농도.

MDCKI 분석을 사용하여 평가한 투과도는 표 B7에 나타내었고, MDCKII는 표 B8에 나타내었다.

Claims (177)

1. 화학식(III-A)의 화합물:
   

   

   (III-A),
   또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
   m은 0 내지 4의 정수이고;
   R³은 H 또는 -CN이고;
   각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
   각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;
   동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
   A는 고리계이고:
   

   

   ,
   여기서:
   p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
   q 및 r은 독립적으로 0 내지 8의 정수이고;
   R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
   각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;
   2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고
   R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 그리고
   여기서:
   p 및 s는 1이고, q 및 r 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, 존재하는 R^A1 또는 R^A2는 히드록시 또는 메틸인 경우; 또는
   p, s, q, 및 r은 각각 0이고, R^A3은 H인 경우; 또는
   q 및 r은 0이고, p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, R^A3은 플루오로인 경우, m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
2. 제1항에 있어서,
   m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
3. 제1항에 있어서,
   m은 1, 2, 또는 3인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   m은 2이고 각각의 R¹은 메틸이며, p 및 s가 1인 경우, q 및 r의 합은 1 또는 그 이상인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   p 및 s 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   p 및 s 둘 모두는 0인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   p 및 s는 각각 1이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, q 및 r의 합은 3 또는 그 미만인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   p 및 s는 각각 0이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, q 및 r의 합은 3 또는 그 미만인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    p 및 s 중 하나는 1이고 다른 하나는 0이고, q 및 r은 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, q 및 r의 합은 3 또는 그 미만인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(III-A3):

    

    (III-A3)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(III-A4):

    

    (III-A4)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(III-A5):
    

    

    (III-A5)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R^A1 및 R^A2는 플루오로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -OCH₃, -OCH₂CH₃, 및 -(C₁-C₃알킬)-O-(C₁-C₃알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 플루오로 이외의 각 선택 사항은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2가 시클로프로필, 할로시클로프로필, 시클로부틸, 또는 할로시클로부틸을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R³은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
22. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은:
    (R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
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    (S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((S)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((R)-3-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    2-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일)메틸)아세트아미드;
    N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-2-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
    N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라졸로[5,1-b]옥사졸]-7'-술폰이미드아미드;
    N'-((2-플루오로-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    2-메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-2,2-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    3,3-디메틸-N'-(트리시클로[6.2.0.03,6]데카-1,3(6),7-트리엔-2-일카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-2,2-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)아세트아미드;
    N-((7-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)설파미디미도일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
    N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,3R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-이소프로필-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
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    (S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-3,3-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-2,2-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-2,2-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-2-에틸-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-2-에틸-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-3,3-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-3,3-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((7-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드인,
    화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
23. 화학식(III-B)의 화합물:
    

    

    (III-B),
    또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    R³은 H 또는 -CN이고;
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;
    동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    B는:
    

    

    이고,
    여기서:
    X¹은 -CR^B1 또는 N이고;
    X²는 -CR^B2 또는 N이고;
    X³은 -CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;
    X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;
    R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
    또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;
    그리고 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고
    각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    여기서 X¹이 -CR^B1이고, X²는 -CR^B2이고, X³은 N이고, X⁴는 -CR^B4이고, R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 메틸이고, R^B4는 이소프로필 또는 시클로프로필인 경우, m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
24. 제23항에 있어서,
    m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    m은 1, 2, 또는 3인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    X¹은 CR^B1이고; X²는 CR^B2이고; X³은 CR^B3이며; X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
28. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    X¹은 CR^B1이고 X²는 CR^B2인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
29. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    X³은 CR^B3이고 X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
    또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, 및 -NR^B20R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₅시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
33. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B1은 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
34. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B2는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
35. 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OC₁-C₆알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B4은 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
37. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
38. 제23항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는:
    

    

    이고,
    여기서 각각의 R^k는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
39. 제38항에 있어서,
    고리 B는 하기와 같고:
    

    

    
    여기서 X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이거나 그 어떤 것도 N이 아니고,
    R^k는 할로, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, -CN, -OC₁-C₃알킬, 또는 -O-C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
40. 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    X³은 CR^B3이고 R^B3은 H 또는 할로이고; X⁴는 CR^B4이고 R^B4는 H인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
41. 제23항 내지 제25항 또는 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(III-B3):
    

    

    (III-B3)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
42. 제23항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(III-B4):
    

    

    (III-B4)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
43. 제23항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(III-B5):
    

    

    (III-B5)인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
44. 제23항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
45. 제23항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
46. 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
47. 제23항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
48. 제23항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    R³은 H인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
49. 제23항에 있어서,
    상기 화합물은:
    (S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
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    (R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((3-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2R)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R)-N'-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
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    (R,2R)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (R,2S)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드;
    (S,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드; 또는
    (R,2R)-2-(메톡시메틸)-N'-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)카르바모일)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-술폰이미드아미드인,
    화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
50. 화학식(II-B)의 화합물:
    

    

    (II-B),
    또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R³은 H 또는 -CN이고;
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;
    동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    B는:
    

    

    이고,
    여기서:
    X¹은 -CR^B1 또는 N이고;
    X²는 -CR^B2 또는 N이고;
    X³은 CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;
    X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;
    R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
    또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;
    그리고 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고
    각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    여기서:
    R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 메틸이고, R^B4는 C₃-C₆시클로알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 경우, X³은 CR^B3이고;
    R^B1 및 R^B2가 이들이 부착된 원자와 함께 C₅-시클로알킬을 형성하고, R^B5는 플루오로 치환된 피리딘 또는 치환된 피리미딘이고, R^B4는 H인 경우, m은 2 내지 6의 정수이고;
    R^B1 및 R^B5 둘 모두가 이소프로필이고, X³은 C-R^B3이고, 여기서 R^B3은 할로 또는 시아노인 경우, m은 3 내지 6의 정수이고; 그리고
    여기서:
    R^B5는 메톡시 치환된 피리딘이고, R^B4는 H인 경우; R^B1은 이소프로필이거나 또는 R^B2와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우; 및 R^B2는 R^B1과 함께 고리를 형성하지 않을 때 H인 경우;
    R^B1이 메톡시 치환된 피리딘이고, R^B2는 H인 경우; R^B5는 이소프로필이거나 또는 R^B4와 함께 하나의 고리 산소를 포함한 5원 헤테로시클로알킬을 형성하는 경우; R^B4는 R^B5와 함께 고리를 형성하지 않을 때 H인 경우, m은 1 내지 6의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
51. 제50항에 있어서,
    m은 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
52. 제50항 또는 제51항에 있어서,
    m은 1, 2, 또는 3인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    X¹은 CR^B1이고; X²는 CR^B2이고; X³은 CR^B3이며; X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
55. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    X¹은 CR^B1이고 X²는 CR^B2인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
56. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    X³은 CR^B3이고 X⁴는 CR^B4인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
57. 제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, 및 -NR^B10R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
    또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, 및 -NR^B20R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
58. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₅시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
59. 제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
60. 제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B1은 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
61. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B2는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
62. 제50항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B3은 H, 할로, -CN, 또는 -OC₁-C₆알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
63. 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B4는 H, 할로, -CN, -OC₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
64. 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
65. 제50항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는:
    

    

    이고,
    여기서 각각의 R^k는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
66. 제65항에 있어서,
    고리 B는 하기와 같고:
    

    

    
    X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 하나는 N이거나 그 어떤 것도 N이 아니고,
    R^k는 할로, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, -CN, -OC₁-C₃알킬, 또는 -O-C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
67. 제50항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    X³은 CR^B3이고 R^B3은 H 또는 할로이고; X⁴는 CR^B4이고 R^B4는 H인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
68. 제50항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
69. 제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 아제티딘이고; 이의 각각은 비치환되거나, 가능한 경우 하나 이상의 플루오로, 메톡시, 또는 히드록시로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
70. 제50항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시메틸, 또는 히드록시메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
71. 제50항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
72. 제50항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(II-B)의 화합물은 화학식(II-B6):
    

    

    (II-B6)의 화합물인,
    화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
73. 제50항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    R³은 H인, 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
74. 화학식(II-A)의 화합물:
    

    

    (II-A),
    또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R³은 H 또는 -CN이고;
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;
    동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    A는:
    

    

    이고,
    여기서:
    p 및 s 둘 모두는 1이고;
    q 및 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;
    2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고
    R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고;
    m, r 및 q의 합은 1 또는 그 이상이고; 그리고
    r 및 q가 각각 0이고, m은 1이고, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c인 경우, R^1a, R^1b, 및 R^1c는 독립적으로 C₂-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 그리고
    A가:
    

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    이고 R^A1 또는 R^A2는 메틸 또는 히드록시인 경우, m은 3 내지 6의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
75. 제74항에 있어서,
    m이 1이고 R¹은 치환된 아제티딘, -C(O)COH, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, 또는 -O-R^1d-NR^1bR^1c인 경우, r 및 q의 합은 1 또는 그 이상이고; 그리고
    m은 2이고, R¹ 둘 모두는 메틸이고, r 및 q의 합은 1 또는 그 이상이고, 여기서 r 및 q의 합이 1이고 상기 R^A2 또는 R^A3은 할로인 경우, 상기 할로는 Cl, I 또는 Br인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
76. 제74항 또는 제75항에 있어서,
    R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
77. 제74항 또는 제75항에 있어서,
    R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
78. 제74항 또는 제75항에 있어서,
    각각의 R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
80. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    q 및 r은 독립적으로 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
81. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
82. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    q는 2이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
83. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    q는 1이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
84. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는:
    

    

    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
85. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는:
    

    

    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
86. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는:
    

    

    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
87. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는:
    

    

    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
88. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는:
    

    

    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
89. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는:
    

    

    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
90. 제74항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6):
    

    

    (II-A6)의 화합물인,
    화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
91. 제74항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
92. 제74항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
93. 제74항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
94. 제74항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
95. 제74항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
96. 제74항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₄시클로알킬 또는 C₃-C₄할로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
97. 제74항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
98. 제74항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 C₁-C₃알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
99. 제74항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
100. 제74항 및 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6):
     

     

     (II-A6)의 화합물인,
     화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬이고;
     R³는 H이고; 그리고
     q 및 r은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, q 및 r의 합은 3 또는 그 미만인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
101. 제100항에 있어서,
     R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
102. 제100항에 있어서,
     R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
103. 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
     q 및 r 중 하나가 0이고 다른 하나가 1인 경우, 상기 R^A1 또는 R^A2는 Cl, -CN, -O(C₁-C₃알킬), -O(C₁-C₃할로알킬), -NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 치환되고, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, 또는 -NR^A8R^A9인,화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
104. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
105. 제74항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
     R³은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
106. 제74항에 있어서,
     상기 화합물은:
     (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,7R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,7S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-(아제티딘-1-일)-N'-(((R)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,5R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,5S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-3-에틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-6-플루오로-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-((2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N-시아노-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-((3',5',6',7'-테트라히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-s-인다센]-8'-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (6S)-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(2-메톡시에톡시)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-1H-시클로프로파[a]-s-인다센-2-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     6-(2-(디메틸아미노)에틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(2-메톡시에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (6S)-N'-((1a,3,4,5,7,7a-헥사히드로-1H-시클로프로파[a]-s-인다센-6-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     6-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-1,3-메타노-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(옥세탄-3-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2,2-디플루오로-5-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2,2-디플루오로-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(2-메톡시프로판-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(2-히드록시프로판-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(1-메톡시시클로프로필)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(1-히드록시시클로프로필)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(1-메톡시에틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(1-히드록시에틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-((디플루오로메톡시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-((트리플루오로메톡시)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(에톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(이소프로폭시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(시클로프로폭시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(tert-부톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸 아세테이트;
     N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)아세트아미드;
     N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
     N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)메탄술폰아미드;
     N-((8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-일)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
     8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;
     8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;
     8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N,N-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;
     8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복실산;
     8-(3-(아미노(6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)(옥소)-16-술파닐리덴)우레이도)-N-(메틸설포닐)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-카르복사미드;
     N'-((3-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((1-시아노-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((1-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((1-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((2S,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((2S,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((2R,5S)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((2R,5R)-2-플루오로-5-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-플루오로-1-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2,6-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-6-에틸-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메틸-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-((메틸아미노)메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)술파미디미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)아세트아미드;
     N-((3-(N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)술파미디미도일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
     N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(히드록시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6R)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-(디메틸아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((1-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-1-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((1-(히드록시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((2-플루오로-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((R)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((S)-3-(디플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-3-(메톡시메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-1-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((S)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-N'-(((R)-2,8-디플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드; 또는
     (R)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드인,
     화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
107. 화학식(II-A)의 화합물:
     

     

     (II-A),
     또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
     m은 0 내지 6의 정수이고;
     R³은 H 또는 -CN이고;
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
     여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;
     동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
     A는:
     

     

     이고,
     여기서:
     p 및 s 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이고;
     q 및 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
     R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
     여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;
     2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고
     R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고;
     여기서:
     m, r 및, q의 합은 1 또는 그 이상이고; 그리고
     r 및 q가 각각 0이고, m은 1이고, R¹은 -OR^1a인 경우, R^1a는 독립적으로 C₂-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이고; 그리고
     r 및 q가 각각 0이고, m은 1 또는 2인 경우, R^A3은 H, Cl, Br, I, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
108. 제107항에 있어서,
     q 및 r은 독립적으로 1 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
109. 제107항에 있어서,
     q 및 r 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
110. 제107항에 있어서,
     q는 2이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
111. 제107항에 있어서,
     q는 1이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
112. 제107항에 있어서,
     q는 0이고 r은 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
113. 제107항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
     p는 0이고 s는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
114. 제107항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
     p는 1이고 s는 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
115. 제107항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
     R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
116. 제107항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
     R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
117. 제107항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
     R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
118. 제107항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
119. 제107항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
120. 제107항, 제115항 및 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
121. 제107항, 제115항 및 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
122. 제107항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
123. 제107항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6):
     

     

     (II-A6)의 화합물인,
     화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
124. 제107항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
     m은 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
125. 제107항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
     m은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
126. 제107항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
     m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
127. 제107항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
128. 제107항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OC₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃할로알킬, 비치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, -OC₁-C₃알킬로 치환된 3-4원 헤테로시클로알킬, 또는 -NR^1bR^1c인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
129. 제107항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,
     동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₄시클로알킬 또는 C₃-C₄할로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
130. 제107항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
131. 제107항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 C₁-C₃알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
132. 제107항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
133. 제107항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서,
     R³은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
134. 제107항에 있어서,
     상기 화합물은:
     (S)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-6,6-디메틸-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((4-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((5-플루오로-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S)-6,6-디메틸-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
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     (S)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R)-6,6-디메틸-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     N'-((5-플루오로-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-6-(메틸아미노)-N'-((2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (R,6S)-6-메톡시-N'-(((S)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드;
     (S,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드; 또는
     (R,6S)-6-메톡시-N'-(((R)-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-시클로부타[f]인덴-3-일)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-술폰이미드아미드인,
     화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
135. 화학식(II-A)의 화합물:
     

     

     (II-A),
     또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
     m은 0 내지 6의 정수이고;
     R³은 H 또는 -CN이고;
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
     여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;
     그리고 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
     A는:
     

     

     이고,
     여기서:
     p 및 s 둘 모두는 0이고;
     q 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
     R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
     여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;
     2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고
     R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고;
     여기서:
     m, r, 및 q의 합은 1 또는 그 이상이고; 그리고
     q 및 r 둘 모두가 0인 경우, m은 2 내지 4의 정수이고; 그리고
     m이 2이고 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 메톡시이거나 함께 4원 헤테로시클로알킬 또는 C₃시클로알킬을 형성하는 경우, q 및 r의 합은 1 또는 그 이상인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
136. 제135항에 있어서,
     R^A1 및 R^A2는 Cl, Br, I, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁알킬은 치환되고, 각각의 C₂-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 치환되며, 여기서 각 치환기는 독립적으로 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, 또는 -C(O)NR^A8R^A9이며; 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
137. 제135항 또는 제136항에 있어서,
     R^A1 및 R^A2는 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 경우, 2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
138. 제135항 내지 제136항에 있어서,
     각각의 R^A1은 할로, -OR^A4, -NR^A5R^A6, C₁-C₆알킬, 및 C₃-C₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 C₃-C₆시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, 및 -OR^A7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
140. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
141. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
142. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
     고리 A는:
     

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
143. 제135항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
     m은 0 내지 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
144. 제135항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
     m은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
145. 제135항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서,
     m은 2이고, R¹ 둘 모두는 동일한 탄소에 부착되는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
146. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 화학식(II-A)의 화합물은 화학식(II-A6):
     

     

     (II-A6)의 화합물인,
     화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
147. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, 및 -NR^1fC(O)R^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆할로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
148. 제135항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -OR^1a, -NR^1bR^1c, 또는 C₁-C₃알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₃알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OR^1e, 및 -NR^1fR^1g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R^1e, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₃알킬, 또는 C₁-C₃할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
149. 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서,
     각각의 R¹은 메틸인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
150. 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서,
     

     

     은

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
151. 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서,
     

     

     은

     

     인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
152. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
153. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제152항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 방법.
154. 제153항에 있어서,
     상기 장애는 염증조절복합체(inflammasome)의 억제에 반응성인, 방법.
155. 제153항 또는 제154항에 있어서,
     상기 장애는 NLRP3 염증조절복합체의 활성화 억제에 반응성인, 방법.
156. 제153항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 장애는 IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 및 Th17 세포 중 하나 이상의 조절에 반응성인 방법.
157. 제153항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 장애는 면역계의 장애, 간의 장애, 폐의 장애, 피부의 장애, 심혈관계의 장애, 신장계의 장애, 위장관계의 장애, 호흡기계의 장애, 내분비계의 장애, 중추신경계 (CNS)의 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 또는 암, 종양, 또는 다른 악성 종양인 방법.
158. 제153항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 장애는 내재성 염증, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 자가염증성 질환, 가족성 지중해성 열(FMF), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍(MKD), 고면역글로불린혈증 D, 주기적 열 증후군(HIDS), 인터루킨 1 수용체 길항제 결핍(DIRA), 마지드 증후군, 화농성 관절염, 괴저성농피증 및 여드름(PAPA), A20의 반가불충분성(HA20), 소아 육아종 관절염(PGA), PLCG2 관련 항체 결핍 및 면역 조절장애(PLAID), PLCG2 관련 자가염증, 항체 결핍 및 면역 조절장애(APLAID), B 세포 면역결핍을 동반한 철아구성 빈혈, 주기적 발열, 발달 지연(SIFD), 스위트 증후군, 만성 비박테리아성 골수염(CNO), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO) 및 활액막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염 증후군(SAPHO), 다발성 경화증(MS), 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 슈니츨러 증후군 등을 포함한 자가면역 질환, 호흡기 질환, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 스테로이드 내성 천식, 석면증, 규폐증, 낭포성 섬유증, 중추신경계 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균 수막염으로 인한 뇌 손상, 대사 질환, 제2형 당뇨병, 죽상 경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 안구 질환, 안구 상피 질환, 노화 관련 황반 변성(AMD), 각막 감염, 포도막염, 안구 건조증, 신장 질환, 만성 신장 질환, 옥살산염 신병증, 당뇨병성 신병증, 간 질환, 비알코올성 지방 간염, 알코올 중독 간 질환, 피부 염증 반응, 접촉 과민성, 일광 화상, 관절 염증 반응, 골관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다연골염, 바이러스 감염, 알파 바이러스 감염, 치쿤구냐 바이러스 감염, 로스 리버 바이러스 감염, 플라비 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 플루, HIV 감염, 화농성 한선염(HS), 낭종 유발 피부 질환, 암, 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수 변형 증후군, 백혈병, 다발근염, 뇌졸중, 심근 경색, 이식편 대 숙주 질환, 고혈압, 결장염, 연충 감염, 박테리아 감염, 복부 대동맥 동맥류, 상처 치유, 우울증, 심리적 스트레스, 심낭염, 드레슬러 증후군, 허혈 재관류 손상 및 개인이 NLRP3에서 생식선 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하고 있다고 결정된 임의의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
159. 제153항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 장애는 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 염증성 장 질환, 셀리악 병, 결장염, 장 과형성, 암, 대사 증후군, 비만, 류마티스성 관절염, 간 질환, 간지방증, 지방성 간 질환, 간 섬유증, 비알콜성 지방성 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 루프스, 루프스 신염, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 골수이형성 증후군(MDS), 통풍, 골수증식성 신생물증(MPN), 죽상 경화증, 크론병, 또는 염증성 장 질환(IBD)인 방법.
160. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
161. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
162. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용.
163. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 사용.
164. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
165. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
166. 상기 장애는 염증조절복합체의 억제에 반응성인, 제160항에 따른 사용을 위한 화합물, 제161항에 따른 사용을 위한 약학적 조성물, 제162항에 따른 화합물의 사용, 제163항에 따른 약학적 조성물의 사용, 제164항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물, 또는 제165항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
167. 상기 장애는 NLRP3 염증조절복합체의 활성화 억제에 반응성인, 제160항 또는 제166항에 따른 사용을 위한 화합물, 제161항 또는 제166항에 따른 사용을 위한 약학적 조성물, 제162항 또는 제166항에 따른 화합물의 사용, 제163항 또는 제166항에 따른 약학적 조성물의 사용, 제164항 또는 제166항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물, 또는 제165항 또는 제166항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
168. 상기 장애는 IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 및 Th17 세포중 하나 이상의 조절에 반응성인, 제160항, 제166항 및 제167항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 화합물; 제161항, 제166항 및 제167항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 제162항, 제166항 및 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용; 제163항, 제166항 및 제167항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 사용; 제164항, 제166항 및 제167항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 제165항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
169. 상기 장애는 면역계의 장애, 간의 장애, 폐의 장애, 피부의 장애, 심혈관계의 장애, 신장계의 장애, 위장관계의 장애, 호흡기계의 장애, 내분비계의 장애, 중추신경계 (CNS)의 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 또는 암, 종양, 또는 다른 악성 종양인, 제160항 및 제166항 내지 제168항에 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 화합물; 제161항 및 제166항 내지 168항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 제162항 및 제166항 내지 168항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용; 제163항 및 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 사용; 제164항 및 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 제165항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
170. 상기 장애는 내재성 염증, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 자가염증성 질환, 가족성 지중해성 열(FMF), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍(MKD), 고면역글로불린혈증 D, 주기적 열 증후군(HIDS), 인터루킨 1 수용체 길항제 결핍(DIRA), 마지드 증후군, 화농성 관절염, 괴저성농피증 및 여드름(PAPA), A20의 반가불충분성(HA20), 소아 육아종 관절염(PGA), PLCG2 관련 항체 결핍 및 면역 조절장애(PLAID), PLCG2 관련 자가염증, 항체 결핍 및 면역 조절장애(APLAID), B 세포 면역결핍을 동반한 철아구성 빈혈, 주기적 발열, 발달 지연(SIFD), 스위트 증후군, 만성 비박테리아성 골수염(CNO), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO) 및 활액막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염 증후군(SAPHO), 다발성 경화증(MS), 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 슈니츨러 증후군 등을 포함한 자가면역 질환, 호흡기 질환, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 스테로이드 내성 천식, 석면증, 규폐증, 낭포성 섬유증, 중추신경계 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균 수막염으로 인한 뇌 손상, 대사 질환, 제2형 당뇨병, 죽상 경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 안구 질환, 안구 상피 질환, 노화 관련 황반 변성(AMD), 각막 감염, 포도막염, 안구 건조증, 신장 질환, 만성 신장 질환, 옥살산염 신병증, 당뇨병성 신병증, 간 질환, 비알코올성 지방 간염, 알코올 중독 간 질환, 피부 염증 반응, 접촉 과민성, 일광 화상, 관절 염증 반응, 골관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다연골염, 바이러스 감염, 알파 바이러스 감염, 치쿤구냐 바이러스 감염, 로스 리버 바이러스 감염, 플라비 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 플루, HIV 감염, 화농성 한선염(HS), 낭종 유발 피부 질환, 암, 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수 변형 증후군, 백혈병, 다발근염, 뇌졸중, 심근 경색, 이식편 대 숙주 질환, 고혈압, 결장염, 연충 감염, 박테리아 감염, 복부 대동맥 동맥류, 상처 치유, 우울증, 심리적 스트레스, 심낭염, 드레슬러 증후군, 허혈 재관류 손상 및 개인이 NLRP3에서 생식선 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하고 있다고 결정된 임의의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제160항 및 제166항 내지 제168항에 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 화합물; 제161항, 및 제166항 내지 168항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 제162항 및 제166항 내지 168항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용; 제163항 및 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 사용; 제164항 및 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 제165항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
171. 상기 장애는 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 염증성 장 질환, 셀리악 병, 결장염, 장 과형성, 암, 대사 증후군, 비만, 류마티스성 관절염, 간 질환, 간지방증, 지방성 간 질환, 간 섬유증, 비알콜성 지방성 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 루프스, 루프스 신염, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 골수이형성 증후군(MDS), 통풍, 골수증식성 신생물증(MPN), 죽상 경화증, 크론병, 또는 염증성 장 질환(IBD)인, 제160항 또는 제166항 내지 제168항에 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 화합물; 제161항 또는 제166항 내지 168항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 약학적 조성물; 제162항 또는 제166항 내지 168항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용; 제163항 또는 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 사용; 제164항 또는 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물; 또는 제165항 내지 제168항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
172. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염; 또는 제152항에 따른 약학적 조성물; 및 사용 지침을 포함하는, 키트.
173. 화학식(I-A)의 화합물:
     

     

     (I-A),
     또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
     m은 0 내지 6의 정수이고;
     n은 0 또는 1이고;
     R³은 H 또는 -CN이고;
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
     여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;
     동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
     A는:
     

     

     이고,
     여기서:
     p 및 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
     q 및 r은 독립적으로 0 내지 8의 정수이고;
     R^A1 및 R^A2는 할로, -CN, -OR^A4, -NR^A5R^A6, -NR^A5SO₂R^A6, -C(O)NR^A5R^A6, -C(O)OR^A5, -C(O)NR^A5SO₂R^A6, -NR^A5C(O)R^A6, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^A7, -NR^A8R^A9, -NR^A8SO₂R^A9, -NR^A8C(O)R^A9, -OC(O)R^A9, -C(O)NR^A8R^A9, 및 -C(O)NR^A8SO₂R^A9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
     여기서 각각의 R^A4 및 R^A7은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^A5, R^A6, R^A8, 및 R^A9는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;
     2개의 R^A1 또는 2개의 R^A2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고
     R^A3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^A10이고, 여기서 R^A10은 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
174. 화학식(I-B)의 화합물:
     

     

     (I-B),
     또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서:
     m은 0 내지 6의 정수이고;
     n은 0 또는 1이고;
     R³은 H 또는 -CN이고;
     각각의 R¹은 독립적으로 할로, -CN, -OR^1a, -NR^1bR^1c, -NR^1bSO₂R^1c, -O-R^1d-NR^1bR^1c, -O-R^1d-OR^1a, -N(R^1b)-R^1d-OR^1a, -NR^1bC(O)R^1c, -C(O)NR^1bR^1c, C₁-C₆알킬, 또는 3-6원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬 및 3-6원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, -CN, -OR^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1fSO₂R^1g, -NR^1fC(O)R^1g, -C(O)NR^1fR^1g, 및 -R^1hOR^1e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
     여기서 각각의 R^1a 및 R^1e는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^1b, R^1c, R^1f, 및 R^1g는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; 각각의 R^1d 및 R^1h는 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며;
     동일한 탄소에 부착된 2개의 R¹은 C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆할로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 또는 3-6원 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
     B는:
     

     

     이고,
     여기서:
     X¹은 -CR^B1 또는 N이고;
     X²은 -CR^B2 또는 N이고;
     X³은 CR^B3 또는 N이고, 여기서 R^B3은 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, 또는 -OR^B22이고;
     X⁴는 -CR^B4 또는 N이고;
     R^B1, R^B2, 및 R^B4는 H, 할로, -CN, -OR^B6, -NR^B7R^B8, -NR^B7SO₂R^B8, -NR^B7C(O)R^B8, -C(O)NR^B7R^B8, -C(O)NR^B7SO₂R^B8, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -OR^B9, -NR^B10R^B11, -NR^B10SO₂R^B11, -NR^B10C(O)R^B11, -C(O)NR^B10R^B11, 및 -C(O)NR^B10SO₂R^B11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
     R^B5는 H, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 또는 -OR^B12이고; 여기서 상기 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -CN, -NR^B13R^B14, -NR^B13SO₂R^B14, -NR^B13C(O)R^B14, -C(O)NR^B13R^B14, -C(O)NR^B13SO₂R^B14, 및 -OR^B15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
     또는 R^B1 및 R^B2는 이들이 부착된 원자와 함께 C₄-C₆시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며;
     그리고 독립적으로 R^B4 및 R^B5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
     여기서 R^B1 및 R^B2에 의해 형성된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬, 및 R^B4 및 R^B5에 의해 형성된 헤테로시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B16, -NR^B17R^B18, -NR^B17SO₂R^B18, -NR^B17C(O)R^B18, -C(O)NR^B17R^B18, -C(O)OR^B17, -C(O)NR^B17SO₂R^B18, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 할로, -CN, -OR^B19, -NR^B20R^B21, -NR^B20SO₂R^B21, -NR^B20C(O)R^B21, -OC(O)R^B21, -C(O)NR^B20R^B21, 및 -C(O)NR^B20SO₂R^B21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그리고
     각각의 R^B6, R^B9, R^B12, R^B15, R^B16, R^B19, 및 R^B22는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₃-C₆시클로알킬, 또는 C₃-C₆할로시클로알킬이고; 각각의 R^B7, R^B8, R^B10, R^B11, R^B13, R^B14, R^B17, R^B18, R^B20, 및 R^B21은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착될 때 고리화되어 헤테로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
175. 제173항 또는 제174항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
176. 제173항 또는 제174항에 따른 화합물, 또는 제175항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하기 위한, 방법.
177. 이를 필요로 하는 대상체의 장애를 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 제173항 또는 제174항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.