CN116348472A - 大环化合物 - Google Patents

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CN116348472A
CN116348472A CN202080105435.6A CN202080105435A CN116348472A CN 116348472 A CN116348472 A CN 116348472A CN 202080105435 A CN202080105435 A CN 202080105435A CN 116348472 A CN116348472 A CN 116348472A
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S·雷
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Abstract

本发明提供下述通式(1)的化合物或其盐，其具有优异的IRAK‑4抑制活性，作为用于预防和/或治疗与IRAK‑4抑制相关的疾病的药物的有效成分是有用的。

Description

大环化合物
技术领域
本发明涉及新的大环化合物或以其作为有效成分的药物。
背景技术
白细胞介素1受体相关激酶4(IRAK-4)是在Toll样受体(TLRs)、白细胞介素1受体(IL-1R)、IL-18R和IL-33R的下游信号传导中发挥重要作用的蛋白磷酸化酶(非专利文献1)。TLRs/IL-1受体家族在炎症或机体防御中承担重要作用，因而认为该下游信号在包括炎症性疾病、自身免疫疾病在内的多种疾病中具有主要作用。
TLRs以来源于细菌、真菌、寄生虫、病毒等感染性微生物的病原相关分子模式(PAMPs)作为配体。此外也可识别由受到损伤的细胞或凋亡细胞释放出的损伤相关分子模式(DAMPs)并进行活化。当配体与TLRs、IL-1受体家族结合时，作为接头分子的MyD88被募集到被称为TIR(Toll/IL-1receptor)区域的共同细胞内区域。据认为，IRAK-4通过与MyD88相互作用而被募集到受体中，开始下游的信号传导(非专利文献2)。IRAK-4活化IRAK-1、IRAK-2，进一步通过下游的NF-kB、MAPK等信号分子的活化而控制细胞因子、趋化因子等炎症介质的产生。
据报道，IRAK-4基因缺损的人来源的细胞与TLR3以外的TLRs激动剂以及IL-1β、IL-18不发生反应(非专利文献3)。另外，IRAK-4基因缺损小鼠也不会与TLR3以外的TLRs激动剂以及IL-1β、IL-18发生反应(非专利文献4)。另一方面，在IRAK-1基因缺损小鼠、IRAK-2基因缺损小鼠中，仅确认到这些信号被部分地抑制(非专利文献5)。因此，在IRAK家族中，IRAK-4也被认为在这些信号传导中承担核心作用。据报告，在激酶活性缺失IRAK-4敲入小鼠中，关节炎或实验性自身免疫性脑脊髄炎、动脉硬化症模型的重症度相比于野生型小鼠得到了抑制(非专利文献6)。因此，IRAK-4的激酶活性对于参与发病的信号传导是必需的，IRAK-4抑制剂可能对于急性和慢性炎症、关节风湿病或系统性红斑狼疮等自身免疫疾病、痛风或糖尿病之类的代谢性疾病、肿瘤等疾病的治疗显示出较高的有效性。
作为具有IRAK-4抑制活性的化合物，例如已知有专利文献1～6中所记载的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2016/144846号小册子
专利文献2：国际公开第WO2016/053771号小册子
专利文献3：国际公开第WO2015/048281号小册子
专利文献4：国际公开第WO2013/042137号小册子
专利文献5：国际公开第WO2012/068546号小册子
专利文献6：国际公开第WO2015/150995号小册子
非专利文献
非专利文献1：Flannery S.&Bowie A.G.、Biochemical Pharmacology 80(2010)1981-1991
非专利文献2：Jain A.et al.,Froniters in Immunology 5(2014)Article 553
非专利文献3：Picad C.et al.,Science299(2003)2076-2079
非专利文献4：Suzuki N.et al.,Nature 416(2002)750-754
非专利文献5：Wan Y.et al.,J Biol Chem 284(2009)10367-10375
非专利文献6：Koziczak-Holbro M.et al.,Arthritis&Rheumatism 60(2009)1661-1671
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题在于提供具有IRAK-4抑制活性的新的化合物。另外，另一课题在于提供作为用于预防和/或治疗与IRAK-4抑制相关的疾病的药物的有效成分有用的新化合物。进而，另一课题在于提供含有该化合物的药物。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下式(1)所表示的本发明的化合物具有优异的IRAK-4抑制活性，这些化合物对于与IRAK-4抑制相关的疾病的预防和/或治疗是有用的，从而完成了本发明。
即，作为本发明，可以举出下述方案。
[1]下述通式(1)：
[化1]
Figure BDA0004139163970000031
[式(1)中，
R1为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(O)R12、-S(O2)R12、-C(O)NR11R12、-C(O)OR12或3～7元饱和环基，上述R1可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述G1组为由-F、羟基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，G1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述GAr组为由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-NH2组成的组；
R11为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基；
R12为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，R12中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R2为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基；
R3为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基；
Ar为6～10元芳基或5～10元杂芳基，上述Ar可以取代有选自G2组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述G2组为由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、RAr1-O-C1-3烷基、RAr1-NR13-C1-3烷基、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NH2、-NR13S(O2)R14、-S(O2)NR13R14、-NH2、-S(O2)NH2、-NR13R14和-NHC(O)NHR15组成的组；
RAr1为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或3～7元饱和环基，上述RAr1可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述G3组为由-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氧基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和3～7元饱和环基组成的组；
R13为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基C1-3烷基或3～7元饱和环基；
R14为C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基C1-3烷基或3～7元饱和环基；
R15为-H、苯基或5～6元杂芳基，上述R15可以取代有选自G4组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述G4组为由卤素、氰基、C1-3烷基和卤代C1-3烷基组成的组；
X1为N或CH；
X2为NH或O；
X3为下述通式(1-1)：
[化2]
Figure BDA0004139163970000041
或下述通式(1-2)：
[化3]
Figure BDA0004139163970000042
或下述通式(1-3)：
[化4]
Figure BDA0004139163970000051
(a、b表示键合方向)，
R21和R22各自独立地为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
X4为下述通式(2-1)：
[化5]
Figure BDA0004139163970000052
(b、c表示键合方向)；
式(2-1)中，
n为1～3的整数；
Y为NR51或O；
R31和R32各自独立地为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
或者R31与R32可以一起形成3～6元饱和环；
R41和R42各自独立地为-H、-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基；
或者R41与R42可以一起形成3～6元饱和环；
R51为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
或者R51与上述R31可以一起形成4～6元饱和环；
上述X4可以取代有选自G5组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述G5组为由-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基组成的组]。
[2]如[1]中所述的化合物或其盐，其中，Ar为5～6元杂芳基。
[2-2]如上述[1]中所述的化合物或其盐，其中，Ar为噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
[2-3]如上述[1]中所述的化合物或其盐，其中，Ar为噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
[2-4]如上述[1]中所述的化合物或其盐，其中，Ar为噻唑基、异噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
[2-5]如上述[1]中所述的化合物或其盐，其中，Ar为噻唑基或嘧啶基。
[3]如上述[1]～[2]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基，上述R1可以取代有选自G1组(G1组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[3-2]如上述[1]～[2]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基，上述R1可以取代有选自G1组(G1组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[3-3]如上述[1]～[2]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为-H、C1-6烷基或3～7元饱和环基，上述R1可以取代有选自G1组(G1组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[4]如上述[1]～[3-3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X2为NH。
需要说明的是，如上述[1]～[3-3]那样引用的项序号以范围示出，在该范围内配置有具有[3-2]等分支号的项的情况下，意味着还引用了具有[3-2]等分支号的项。以下也是同样的。
[5]如上述[1]～[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X3为下述通式(1-1)：
[化6]
Figure BDA0004139163970000061
(R21和R22与上述含义相同)。
[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X3为下述通式(1-1-1)：
[化7]
Figure BDA0004139163970000062
[7]如上述[1]～[6]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X4的通式(2-1)中，n为1。
[8]如上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为下述通式(3-1)：
[化8]
Figure BDA0004139163970000071
式(3-1)中，
RAr2为-H、-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、RAr1-O-C1-3烷基或-NR13R14(RAr1、R13和R14与上述含义相同)。
[8-2]如上述[1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为-H、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或RAr1-O-C1-3烷基(RAr1与上述含义相同)。
[8-3]如上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-C1-3烷基(RAr1与上述含义相同)。
[8-4]如上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-C1-3烷基(RAr1与上述含义相同)，RAr1为C1-6烷基或3～7元饱和环基，上述RAr1可以取代有选自G3组(G3组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[8-5]如上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-C1-3烷基(RAr1与上述含义相同)，RAr1为C1-6烷基，上述RAr1可以取代有选自G3组(G3组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[8-6]如上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-C1-3烷基(RAr1与上述含义相同)，RAr1为3～7元饱和环基，上述RAr1可以取代有选自G3组(G3组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[8-7]如上述[1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-C1-3烷基(RAr1与上述含义相同)，RAr1为C3-7环烷基，上述RAr1可以取代有选自G3组(G3组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[9]如上述[1]～[8-7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)；
式(3-1)中，
RAr2为-H、甲基、羟甲基、-CH2-O-RAr1(RAr1与上述含义相同)。
[9-2]如上述[1]～[8-7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-CH2-(RAr1与上述含义相同)，RAr1为C1-6烷基或3～7元饱和环基，上述RAr1可以取代有选自G3组(G3组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[9-3]如上述[1]～[8-7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-CH2-(RAr1与上述含义相同)，RAr1为C1-6烷基，上述RAr1可以取代有选自G3组(G3组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[9-4]如上述[1]～[8-7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-CH2-(RAr1与上述含义相同)，RAr1为3～7元饱和环基，上述RAr1可以取代有选自G3组(G3组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[9-5]如上述[1]～[8-7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为RAr1-O-CH2-(RAr1与上述含义相同)，RAr1为C3-7环烷基，上述RAr1可以取代有选自G3组(G3组与上述含义相同)中的1～3个相同或不同的取代基。
[9-6]如上述[1]～[8-7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为甲基或羟甲基。
[9-7]如上述[1]～[8-7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为甲基。
[9-8]如上述[1]～[8-7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为通式(3-1)，式(3-1)中，RAr2为羟甲基。
[10]如上述[1]～[9-8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为-H。
[11]如上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为-H或甲基。
[12]如上述[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为-H或C1-3烷基。
[12-2]如上述[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为-H。
[12-3]如上述[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为C1-3烷基。
[12-4]如上述[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为甲基或乙基。
[12-5]如上述[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为甲基。
[12-6]如上述[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为乙基。
[13]下式所表示的化合物或其盐。
[化9]
Figure BDA0004139163970000091
[14]下式所表示的化合物或其盐。
[化10]
Figure BDA0004139163970000092
[15]下式所表示的化合物或其盐。
[化11]
Figure BDA0004139163970000093
[16]下式所表示的化合物或其盐。
[化12]
Figure BDA0004139163970000094
[17]下式所表示的化合物或其盐。
[化13]
Figure BDA0004139163970000101
[18]下式所表示的化合物或其盐。
[化14]
Figure BDA0004139163970000102
[19]下式所表示的化合物或其盐。
[化15]
Figure BDA0004139163970000103
[20]一种药物，其包含上述[1]～[19]中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
[21]如上述[20]中所述的药物，其用于与IRAK4抑制相关的疾病的预防和/或治疗。
[22]如上述[20]中所述的药物，其用于风湿病的预防和/或治疗。
[23]一种IRAK4抑制剂，其包含上述[1]～[19]中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
[24]一种药物组合物，其是用于风湿病的预防和/或治疗的药物组合物，其包含上述[1]～[19]中任一项所述的化合物或其可药用盐、以及可药用载体。
[25]如上述[1]～[19]中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于风湿病的预防和/或治疗。
[26]一种预防和/或治疗哺乳动物中的风湿病的方法，其包括将有效量的上述[1]～[19]中任一项所述的化合物或其可药用盐施用至该哺乳动物的步骤。
发明的效果
“式(1)所表示的化合物或其盐”(以下有时仅记载为“本发明的化合物”)具有优异的IRAK-4抑制活性。另外，本发明的化合物的某一方式对其他激酶、特别是FLT3显示出高选择性。此外，本发明的化合物的某一方式显示出低遗传毒性。此外，本发明的化合物的某一方式可以作为用于与IRAK-4抑制相关的疾病的预防和/或治疗、例如用于自身免疫疾病的预防和/或治疗的药物的有效成分使用。此外，本发明的化合物的某一方式可以作为具有IRAK-4抑制活性的试剂使用。
具体实施方式
以下对本发明进行具体说明。
只要不特别声明，本说明书中，有时将碳原子仅以“C”表示、将氢原子以“H”表示、将氧原子以“O”表示、将硫原子以“S”表示、并且将氮原子以“N”表示。另外，有时将羰基仅以“-C(O)-”表示、将羧基以“-COO-”表示、将亚磺酰基以“-S(O)-”表示、将磺酰基以“-S(O)2-表示、将醚键以“-O-”表示、将硫醚键以“-S-”表示(这种情况下的“-”表示键接)。
只要不特别声明，本说明书中，烷基为直链状、支链状、环状或作为它们的组合的饱和烃基即可。例如可例示出甲基、乙基、丙基、丁基、它们的异构体[正(n)、异(iso)、仲(sec)、叔(t)等]、或者环丙基或环丁基等环烷基。作为烷基，可例示出碳原子数1～6个的烷基。作为其他方式，可例示出碳原子数1～3个的烷基。碳原子数1～6个的烷基有时记载为C1-6烷基。
“烷氧基”为直链状、支链状、环状或作为它们的组合的烷氧基即可。例如可例示出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、它们的异构体[正(n)、异(iso)、仲(sec)、叔(t)等]或者环丙氧基或环丁氧基等环烷氧基。作为烷氧基，可例示出碳原子数1～6个的烷氧基。作为其他方式，可例示出碳原子数1～3个的烷氧基。碳原子数1～6个的烷氧基有时被记载为C1-6烷氧基。
“亚烷基”也包括直链状或支链状的亚烷基。例如可例示出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基或1-甲基亚丁基。作为亚烷基，可例示出碳原子数1～6个的亚烷基。作为其他方式，可例示出碳原子数1～3个的亚烷基。碳原子数1～6个的亚烷基有时被记载为C1-6亚烷基。
“卤素”为氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。作为另一方式，可例示出-F或-Cl。进而，作为另一方式，可例示出-F。“卤代”是指取代有相同或不同的1～7个卤素。作为另一方式，是指取代有相同或不同的1～5个卤素。进而，作为另一方式，是指取代有1～3个卤素。进而，作为另一方式，是指取代有1个卤素。可例示出取代有-F。
作为“芳香环”，只要是具有芳香性的环就没有特别限定，可例示出单环至三环的芳香环。作为芳香环，可例示出芳香族烃环或芳香族杂环。具体地说，可例示出苯、萘、菲、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、酞嗪、喹喔啉、吡咯并吡啶或咔唑。
作为“芳香环基”，可以举出从芳香环除去任意1个氢原子而得到的1价基团。只要为单环至三环的芳香环基即可。例如可例示出芳基或杂芳基。
“芳基”只要为单环至三环的芳香族烃环基即可。与后述的饱和烃环缩合而成的芳香族烃环基也包括在芳基中。可例示出6～14元芳基。作为另一方式，可例示出6～10元芳基。进而，作为另一方式，可例示出6元芳基。具体地说，可例示出苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基。作为另一方式，为苯基，进而，作为另一方式，为萘基。茚满基和1,2,3,4-四氢萘基包括在6～10元芳基中。
“杂芳基”只要为包含1～4个杂原子作为成环原子的单环至三环的芳香族杂环基即可。作为杂原子，可例示出O、S或N。可例示出5～14元杂芳基。作为另一方式，可例示出5～10元杂芳基。进而，作为另一方式，可例示出5～6元杂芳基。具体地说，可例示出噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、酞嗪基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基或咔唑基。
作为“饱和环”可例示出饱和烃环或饱和杂环。该饱和环可以具有桥键，另外，也可以与上述芳香环缩合。
作为“饱和烃环”，只要为单环至三环的饱和烃环即可。可例示出3～10元饱和烃环。作为另一方式，可例示出3～7元饱和烃环。进而，作为另一方式，可例示出5或6元饱和烃环。该饱和烃环可以具有桥键，另外，也可以与上述芳香环缩合。具体地说，可例示出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或金刚烷。
作为“饱和杂环”，只要为包含1～4个杂原子作为成环原子的单环至三环的饱和杂环即可。作为杂原子，可例示出O、S或N。可例示出3～10元饱和杂环。作为另一方式，可例示出3～7元饱和杂环。进而，作为另一方式，可例示出5或6元饱和杂环。该饱和杂环可以具有桥键，并且也可以与上述芳香环缩合。具体地说，可例示出四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氧乙烷、四氢噻喃、四氢噻吩、吗啉、氧杂氮杂环庚烷或哌嗪。
作为“稠环”，可例示出2个以上的环共有2个或2个以上的原子并键合而成、且该2个以上的环各自独立地为3～7元饱和环的环式化合物。稠环可以具有选自O、S和N中的1～3个杂原子。作为稠环，可例示出2个环共有相邻的2个原子的环式化合物。
作为“螺环”，可例示出2个环中包含共用的1个碳原子、且该2个环各自独立地为3～7元饱和环的环式化合物。螺环可以具有选自O、S和N中的1～3个杂原子。构成螺环的原子为7至11个的情况下，有时将该螺环称为7～11元螺环。作为螺环，可例示出7～13元螺环。作为另一方式，可例示出7～11元螺环。进而，作为另一方式，可例示出7～9元螺环。
作为“饱和环基”，可以举出从饱和环中除去任意1个氢原子而得到的1价基团、或者从饱和环中的不同的2个成环原子中分别除去各1个氢原子而得到的2价基团。可例示出饱和烃环基或饱和杂环基。可例示出3～10元饱和环基。作为另一方式，可例示出3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出5元或6元饱和环基。
作为“饱和烃环基”，可以举出从饱和烃环中除去任意1个氢原子而得到的1价基团、或者从饱和烃环中的不同的2个成环原子中分别除去各1个氢原子而得到的2价基团。只要为单环至三环的饱和烃环基即可。该饱和烃环基可以具有桥键，并且也可以与上述芳香环缩合。可例示出3～10元饱和烃环基。作为另一方式，可例示出3～7元饱和烃环基。进而，作为另一方式，可例示出5元或6元饱和烃环基。作为1价基团，具体地说，可例示出环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基。作为2价基团，具体地说，可以举出从上述1价基团的具体例中的除去了氢原子的成环原子之外的成环原子中进一步除去氢原子而得到的2价基团。
作为“饱和杂环基”，可以举出从饱和杂环中除去任意1个氢原子而得到的1价基团、或者从饱和杂环中的不同的2个成环原子分别除去各1个氢原子而得到的2价基团。只要为包含1～4个杂原子作为成环原子的单环至三环的饱和杂环基即可。该饱和杂环基可以具有桥键，并且也可以与上述芳香环缩合。作为杂原子，可例示出O、S或N。可例示出3～10元杂环基。作为另一方式，可例示出3～7元饱和杂环基。进而，作为另一方式，可例示出5元或6元饱和杂环基。作为1价基团，具体地说，可例示出四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、吗啉基或哌嗪基。
“部分不饱和环基”只要是饱和环基的一部分为不饱和的环即可，可例示出部分不饱和的烃环基(部分不饱和烃环基)或部分不饱和的杂环基(部分不饱和杂环基)。可例示出3～10元部分不饱和环基。作为另一方式，可例示出3～7元部分不饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出5元或6元部分不饱和环基。
“部分不饱和烃环基”只要是饱和烃环基的一部分为不饱和的基团即可。具体地说，可例示出环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基或双环辛三烯基。
“部分不饱和杂环基”只要是饱和杂环基的一部分为不饱和的基团即可。具体地说，可例示出二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻喃基、二氢噻吩基、1,2-二氢喹啉基或1,2,3,4-四氢喹啉基。
本发明中，只要没有特别说明，异构体全部包含在本发明中。例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亚烷基、亚烯基和亚炔基中包括直链状基团和支链状基团。此外，基于双键、环或稠环的异构体(E或Z异构体、或者顺式或反式异构体)、基于不对称碳原子的存在等的异构体(R-或S-异构体、基于α-或β-构型的异构体、镜像异构体或非对映体等)、具有旋光性的光学活性体(D-或L-体、或者d-或l-体)、基于因色谱分离所致的极性差异的异构体(高极性体或低极性体)、平衡化合物、旋转异构体、或者它们的任意比例的混合物或外消旋混合物全部包括在本发明中。
本说明书中，只要不特别声明，则如本领域技术人员所明确的那样，符号：
[化16]
Figure BDA0004139163970000151
表示键合在纸平面的背面侧(即α-构型)，符号：
[化17]
Figure BDA0004139163970000152
表示键合在纸平面的前面侧(即β-构型)，符号：
[化18]
Figure BDA0004139163970000153
表示α-构型或β-构型中的任一者或者它们的混合物。
以下对式(1)所表示的化合物或其盐进行详细说明。
[化19]
Figure BDA0004139163970000154
本说明书中，只要不特别声明，“具有或不具有取代基”是指无取代或者具有相同或不同的1～5个取代基。作为另一方式，是指无取代或者具有相同或不同的1～3个取代基。进而，作为另一方式，是指无取代或者具有1个取代基。进而，作为另一方式，是指无取代。
作为R1，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(O)R12、-S(O2)R12、-C(O)NR11R12、-C(O)OR12或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出-H、C1-6烷基或3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出-H、甲基、乙基。进而，作为另一方式，可例示出甲基。
上述R1可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G1组，可例示出由-F、羟基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组。作为另一方式，可例示出由-F、羟基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基和3～7元饱和环基组成的G11组。进而，作为另一方式，可例示出由-F、羟基、C1-4烷氧基和3～7元饱和环基组成的G12组。
上述G1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自GAr组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述GAr组，可例示出由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-NH2组成的组。作为另一方式，可例示出由-F、-Cl、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基组成的GAr1组。
作为上述R11，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基。
作为上述R12，可例示出C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基。作为另一方式，可例示出C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基。进而，作为另一方式，可例示出C1-6烷基、3～7元饱和环基。
上述R12中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自GAr组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述GAr组，除了上述GAr组以外，还可例示出上述GAr1组的方式。
作为R2，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出-H、C1-6烷基或3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出-H、C1-3烷基或环丙基。进而，作为另一方式，可例示出-H或甲基。进而，作为另一方式，可例示出-H。
作为R3，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出-H、C1-6烷基或3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出-H、C1-3烷基或环丙基。进而，作为另一方式，可例示出-H或甲基。进而，作为另一方式，可例示出-H。
Ar可例示出6～10元芳基或5～10元杂芳基。作为另一方式，可例示出苯基或5～6元杂芳基。进而，作为另一方式，可例示出5～6元杂芳基。
作为Ar中的上述6～10元芳基，可例示出苯基、萘基或茚满基。作为另一方式，可例示出苯基。
另外，作为Ar中的上述5～10元杂芳基，可例示出噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、酞嗪基、喹喔啉基或吡咯并吡啶基。作为另一方式，可例示出噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基或嘧啶酮基。进而，作为另一方式，可例示出噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。进而，作为另一方式，可例示出噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。进而，作为另一方式，可例示出噻唑基、异噻唑基、吡啶基或嘧啶基。进而，作为另一方式，可例示出噻唑基或嘧啶基。进而，作为另一方式，可例示出嘧啶基。
上述Ar可以取代有选自G2组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G2组，可例示出由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、RAr1-O-C1-3烷基、RAr1-NR13-C1-3烷基、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NH2、-NR13S(O2)R14、-S(O2)NR13R14、-NH2、-S(O2)NH2、-NR13R14和-NHC(O)NHR15组成的组。作为另一方式，可例示出由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或RAr1-O-C1-3烷基组成的G21组。进而，作为另一方式，可例示出由C1-6烷基、羟基C1-6烷基或RAr1-O-C1-3烷基组成的G22组。进而，作为另一方式，可例示出由C1-6烷基、羟基C1-6烷基或RAr1-O-C1-3烷基组成的G22组。进而，作为另一方式，可例示出RAr1-O-C1-3烷基。进而，作为另一方式，可例示出RAr1-O-甲基。进而，作为另一方式，可例示出甲基。
作为上述RAr1，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出C1-6烷基或3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出C1-6烷基。进而，作为另一方式，可例示出正丙基。进而，作为另一方式，可例示出环丁基或环戊基。进而，作为另一方式，可例示出环戊基。进而，作为另一方式，可例示出3～7元饱和环基。作为上述3～7元饱和环基，可例示出C3-7环烷基或3～7元饱和杂环基。作为上述3～7元饱和杂环基，可例示出氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。作为另一方式，可例示出四氢呋喃基。
上述RAr1可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G3组，可例示出由-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氧基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和3～7元饱和环基组成的组。作为另一方式，可例示出由-F、羟基和3～7元饱和环基组成的G31组。进而，作为另一方式，可例示出由-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氧基、C1-3烷氧基和3～7元饱和环基组成的G32组。进而，作为另一方式，可例示出由-F、羟基或C3-7环烷基组成的G33组。进而，作为另一方式，可例示出由-F、羟基或环丙基组成的G34组。
作为上述R13，可例示出-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基C1-3烷基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基或卤代C1-3烷基。进而，作为另一方式，可例示出3～7元饱和环基。
作为上述R14，可例示出C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基C1-3烷基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基或卤代C1-3烷基。进而，作为另一方式，可例示出3～7元饱和环基。
作为上述R13和R14中的3～7元饱和环基，可例示出C3-7环烷基或3～7元饱和杂环基。作为另一方式，可例示出环丙基、环丁基或氧杂环丁基。
作为上述R15，可例示出-H、苯基或5～6元杂芳基。作为上述5～6元杂芳基，可例示出噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。作为上述R13的另一方式，可例示出苯基或三氟甲基苯基。
上述R15可以取代有选自G4组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G4组，可例示出由卤素、氰基、C1-3烷基和卤代C1-3烷基组成的组。作为另一方式，可例示出由-F、氰基、甲基和三氟甲基组成的G41组。
作为上述Ar的另一方式，可例示出式(3-1)。
[化20]
Figure BDA0004139163970000191
作为RAr2，可例示出-H、-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、RAr1-O-C1-3烷基或-NR13R14(RAr1、R13和R14与上述含义相同)。作为另一方式，可例示出RAr1-O-C1-3烷基。进而，作为另一方式，可例示出-CH2-O-RAr1(RAr1与上述含义相同)。进而，作为另一方式，可例示出甲基或羟甲基。进而，作为另一方式，可例示出甲基。进而，作为另一方式，可例示出羟甲基。
作为上述RAr1-O-C1-3烷基，具体地说，例如可例示出下述基团。
[化21]
Figure BDA0004139163970000192
另外，作为上述RAr1-O-C1-3烷基的另一方式，具体地说，可例示出例如下述基团。
[化22]
Figure BDA0004139163970000193
作为X1，可例示出N或CH。作为另一方式，可例示出N。进而，作为另一方式，可例示出CH。
作为X2，可例示出NH或O。作为另一方式，可例示出NH。
作为X3，可例示出下述通式(1-1)～(1-3)(a、b表示键合方向)。
[化23]
Figure BDA0004139163970000201
作为另一方式，可例示出上述通式(1-1)。进而，作为另一方式，可例示出下述通式(1-1-1)。
[化24]
Figure BDA0004139163970000202
作为R21和R22，可各自独立地例示出-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。作为另一方式，可例示出-H、甲基。进而，作为另一方式，可例示出-H。
作为X4，可例示出下述通式(2-1)(b、c表示键合方向)。
[化25]
Figure BDA0004139163970000203
作为n，可例示出1～3的整数。作为另一方式，可例示出1的整数。
作为Y，可例示出NR51或O。作为另一方式，可例示出NR51。进而，作为另一方式，可例示出O。
作为R31和R32，各自独立地例示出-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。作为另一方式，可例示出-H、甲基。进而，作为另一方式，可例示出-H。
上述R31和R32也可以一起形成3～6元饱和环。作为上述3～6元饱和环，可例示出环丙基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。作为另一方式，可例示出环丙基、环丁基、氧杂环丁基。进而，作为另一方式，可例示出环丙基、环丁基。
作为R41和R42，各自独立地例示出-H、-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基。作为另一方式，可例示出-H、-F、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基。进而，作为另一方式，可例示出-H、-F、C1-3烷基。进而，作为另一方式，可例示出-H、-F、甲基。进而，作为另一方式，可例示出-H、-F。
上述R41与R42也可以一起形成3～6元饱和环。作为上述3～6元饱和环，可例示出环丙基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。作为另一方式，可例示出环丙基、环丁基、氧杂环丁基。进而，作为另一方式，可例示出环丙基、环丁基。进而，作为另一方式，可例示出环丙基。
作为上述R51，可例示出-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。作为另一方式，可例示出-H、甲基。进而，作为另一方式，可例示出-H。
上述R51与上述R31也可以一起形成4～6元饱和环。作为上述4～6元饱和环，可例示出氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基。进而，作为另一方式，可例示出吡咯烷基。
作为上述X4，可以取代有选自G5组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G5组，可例示出由-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基组成的组。作为另一方式，可例示出由-F、羟基、C1-3烷基组成的G51组。进而，作为另一方式，可例示出由-F、羟基组成的G52组。
作为上述X4，具体地说，例如可例示出下述基团。
[化26]
Figure BDA0004139163970000211
另外，作为上述X4的另一方式，具体地说，例如可例示出下述基团。
[化27]
Figure BDA0004139163970000212
作为包括在本发明中的具体化合物，可例示出下述化合物，但本发明的范围并不限于这些。
[表1]
Figure BDA0004139163970000221
本说明书中，作为“式(1)所表示的化合物”，通常理解为式(1)所表示的游离状化合物。另外，作为该化合物的盐，可以举出下述的盐。
即，作为式(1)所表示的化合物的盐，对其种类没有特别限定，可以为酸加成盐或碱加成盐中的任一者，也可以取分子内抗衡离子的形态。特别是作为药物的有效成分时，作为该盐，优选可药用盐。本说明书中，在与作为药物的使用相关而进行公开时，作为式(1)所表示的化合物的盐，通常理解为可药用盐。作为酸加成盐，例如包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的酸加成盐、或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、马来酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸的酸加成盐。作为碱加成盐，例如可例示出与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱的碱加成盐、与甲胺、2-氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸等有机碱的碱加成盐等。特别是盐的种类并不限于这些，本领域技术人员当然可适宜地进行选择。
本发明的化合物包括水合物的形态。另外，本发明的化合物也包括无水物的形态。
本发明的化合物包括溶剂化物的形态。另外，本发明的化合物也包括无溶剂化物的形态。
本发明的化合物包括结晶的形态。另外，本发明的化合物也包括非晶态的形态。
本发明的化合物也包括利用各种放射性或非放射性同位素进行了标记的形态。
若更具体地说明，则本发明的化合物包括“式(1)所表示的化合物”的无水物且无溶剂化物、或者其水合物和/或溶剂化物，或者进一步包括它们的结晶。
另外，本发明的化合物包括“式(1)所表示的化合物的盐”的无水物且无溶剂化物、或者该盐的水合物和/或溶剂化物，或者进一步包括它们的结晶。
本发明的化合物有时也包括“式(1)所表示的化合物”的可药用前药。可药用前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下可转换成氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。例如，作为针对羟基和氨基的形成前药的基团，可例示出例如酰基、烷氧羰基。另外，作为针对羧基的形成前药的基团，可例示出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
例如可以使用相应的卤化物等前药化试剂，按照常规方法向本发明的化合物中的选自羟基和氨基中的1个以上的任意基团上导入可适宜地形成前药的基团，之后根据需要适当地按照常规方法进行分离精制，由此制造出前药。另外，也可以使用相应的醇或胺等前药化试剂，按照常规方法向本发明的化合物中的羧基上导入可适宜地形成前药的基团。
<常规制造法>
式(1)所表示的化合物可根据公知的方法、例如以下所示的方法、依据这些的方法或者实施例所示的方法进行制造。需要说明的是，以下的各制造方法中的作为原料的化合物可商业获得，或者可使用例如“Compendium of Organic Synthesis Methods,Vol.I-XII(Wiley-Interscience)”中记载的公知的方法进行制造。
几种中间体可通过公知的方法、例如“Peter G.M.Wuts,Greene’s ProtectiveGroups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,2014”中所记载的方法导入保护基、或者脱保护来进行使用。
立体异构体的混合物可通过公知的方法、例如“E.L.Eloel,S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic compounds,John Wiley&Sons,1994”中所记载的方法、依据这些的方法或者实施例所示的方法进行分离。聚集体也可通过上述方法进行分离。
用于合成本发明的化合物的反应根据公知的方法在所选择的适当的溶剂中进行。适当的溶剂与起始原料、中间体或产生在进行反应的温度(例如在溶剂的熔点至沸点的范围的温度)下实质上不发生反应。反应可以在单一溶剂或混合溶剂中实施。可利用适合于各反应的溶剂。
反应可以根据公知的方法利用适当的方法进行追踪。例如，产物可使用分光方法、例如1H或13C等的核磁共振装置(NMR)、红外分光光度计(IR)、质谱计(MS)、高效液相色谱(HPLC)、薄层色谱(TLC)等进行追踪。
适当地应用本说明书中所记载的方法和该技术领域中的技术常识，利用本说明书中所记载的方法以外的方法也可制造本发明的化合物。反应式、实施例等的目的是用于例示，并不限定本发明的范围。
以下的路线中所使用的简写符号通常依据该技术领域中使用的简写符号。本说明书和实施例中使用的化学简写符号例如如下进行定义。DMF＝N,N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲基亚砜、THF＝四氢呋喃、DME＝1,2-二甲氧基乙烷、TFA＝三氟乙酸、h＝时间、rt＝室温、RT＝保持时间、LG＝离去基团。
式(1)所表示的本发明的化合物例如可按照下述反应路线来制造。下述路线中，“STEP”是指步骤，例如“STEP1”表示步骤1。
式(1)所表示的大环化合物由4个部分构成。即，含氮双环杂环母核、取代哌啶、将a-c部位进行连结的连接基团、与含氮双环杂环母核直接连结的芳香环。
路线1是大环化合物的第一种合成法。其是下述方法：使连结取代哌啶与a-c部位的连接基团先键合，使其与含氮双环杂环母核发生反应而生成X2键合。其后形成X3键合，由此形成大元环，最后导入与含氮双环杂环母核直接连结的芳香环。
[化28]
反应路线1
Figure BDA0004139163970000241
式(1)所表示的化合物可通过例如反应路线1(各化合物的式中，M表示例如ZnI、MgBr、硼酸、硼酸酯等可通过各种偶联进行反应的取代基。另外，LG1、LG2例如表示-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团。另外，Q1、Q2例如表示羟基、或者-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团、或者烯基、硼衍生物等可形成C-O键、C-C键的取代基，并且Q3例如表示羟基、氨基等可通过与LG2基的反应而形成C-O键、C-N键的取代基)所记载的方法进行制造。式(2)～(6)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤1
关于式(1)所表示的化合物，可以通过式(2)所表示的化合物参与的使用金属催化剂的偶联反应而制造。更具体地说，可以通过式(2)所表示的化合物与式(6)所表示的试剂的铃木-宫浦偶联等而制造。作为反应催化剂，可以使用例如Pd(dppf)Cl2、PdAmphos、Pd(PPh3)4等。作为碱，可以使用碳酸铯、氟化铯、碳酸钠等。作为反应溶剂，可以使用THF、1,4-二氧六环、DMF、乙腈等。关于反应温度，通常可以在室温至180℃进行。
式(6)所表示的试剂可以使用能够商业获得的硼酸、频哪醇酯、儿茶酚酯。另外，可以利用可商业获得的芳基溴、芳基氯、芳基碘化合物通过使用金属催化剂的偶联反应、卤素-金属交换反应来制造。更具体地说，可以通过与双(频哪醇合)二硼等的铃木-宫浦偶联等来制造。作为反应催化剂，可以使用例如Pd(dppf)Cl2等。作为碱，可以使用乙酸钾等。作为反应溶剂，可以使用1,4-二氧六环等。关于反应温度，通常可以在40℃至150℃进行。另外，除了上述2法以外，通过使用铱催化剂、给电子型双齿配体、双(频哪醇合)二硼等硼源，也可以通过不经由芳基卤的C-H活化型硼化反应制备式(6)所示的试剂。
步骤2
式(2)所表示的化合物可以由式(3)所表示的化合物使用烷基化、光延反应等C-O键合形成反应、金属偶联等C-C键合形成反应来制造。光延反应中，在式(3)中的Q1.Q2部位准备OH基，在三苯基膦存在下添加偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯中的任一者进行反应。作为反应溶剂，可以使用THF、甲苯等。为了使分子内环化反应优先于分子间反应来进行，在0.1mol/L～0.001mol/L的高稀释条件下进行。关于反应温度，通常可以在室温至80℃进行。烷基化反应中，在Q1部位准备羟基、在Q2部位准备-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团，在氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺等碱的存在下在高稀释条件下进行反应。作为反应溶剂，可以使用THF、DMF、乙腈等。关于反应温度，通常可以在室温至100℃进行。
步骤3
式(3)所表示的化合物通过式(4)所表示的取代哌啶与式(5)所表示的化合物的烷基化反应或金属偶联反应而合成。作为烷基化反应，具体地说，可以在氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺等碱的存在下，使用THF、DMF、乙腈等作为反应溶剂，在室温至100℃进行反应，形成C-O或C-N键。
作为金属偶联反应，具体地说，在催化剂中加入[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)与配体二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯的混合物等，碱使用磷腈碱P2-Et、苯酚钠。作为反应溶剂，可以使用THF、1,4-二氧六环、DMF、乙腈等。关于反应温度，通常可以在室温至180℃进行反应。此外，利用本领域的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应通常使用的试剂的组合也能够合成式(3)所表示的化合物，可形成C-O或C-N键。
[化29]
反应路线2
Figure BDA0004139163970000261
式(4)所表示的化合物可通过例如反应路线2(各化合物的式中，Q2表示例如羟基、或者-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团、或者烯基、硼衍生物等能够形成C-O键、C-C键的取代基。另外，Q3表示例如羟基、氨基等能够通过与LG2基的反应而形成C-O键、C-N键的取代基)所记载的方法来制造。式(6)、(7)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤4
式(4)所表示的化合物可通过将式(6)所表示的化合物的酮部位还原来进行合成。作为还原剂，可以使用在酯、酰胺共存下仅能够还原酮部位的硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)等。溶剂使用甲醇、THF等，通常在-78℃至室温下进行反应。另外，在Q3基为氨基的情况下，将通过还原产生的羟基转换成-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团，之后转换成叠氮基，最后转换成NH2。例如，在二氯甲烷溶剂中，对于甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，可以在三乙胺等碱存在下将仲羟基转换成离去基团。通常在0℃-40℃进行反应。通过使其与叠氮化钠在DMF中发生反应，可得到Q3部位叠氮化体。可以通过使用钯-碳或氢氧化钯等的氢化反应、或者使用三苯基膦的施陶丁格反应将叠氮基还原成伯胺。
步骤5
式(6)所表示的化合物通过式(7)所表示的化合物的酰胺化反应、酯化反应或酰基化反应而合成。具体地说，使碳原子数2～5的氨基醇羟基保护体或碳原子数2～5二醇的单羟基保护体与式(7)所表示的4-氧代哌啶-2-甲酸衍生物进行酰胺键接或酯键接。作为酰胺化、酯化的缩合剂，可以使用1-丙烷膦酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、HATU等。作为酰胺化的亲核剂，可以使用HOBt、HOAt等。作为碱，可以使用二异丙基乙胺等。作为反应溶剂，例如可以使用DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。在酰基化反应中，使用草酰氯、氯甲酸异丁酯等将4-氧代哌啶-2-甲酸衍生物的羧酸部位活化，使碳原子数2～5的氨基醇羟基保护体或碳原子数2～5二醇的单羟基保护体与其反应，由此可以形成酰胺键或酯键。
路线3是大环化合物的第二种合成法。其是下述方法：首先使含氮双环杂环母核与取代哌啶反应，形成X2键，使其与连结a-c部位的连接基团键接。其后与路线1同样地经由大元环形成、芳香环向含氮双环杂环母核中的导入而得到最终物。
路线1、3中，式(2)所表示的化合物与式(6)所表示的试剂的使用金属催化剂的偶联反应(步骤1)、以及以式(3)所表示的化合物作为起始原料的大环形成反应(步骤2)是通用的。
[化30]
反应路线3
Figure BDA0004139163970000271
式(1)所表示的化合物可通过例如反应路线3(各化合物的式中，M表示例如ZnI、MgBr、硼酸、硼酸酯等可通过各种偶联进行反应的取代基。另外，LG1、LG2例如表示-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团。另外，Q1、Q2例如表示羟基、或者-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团、或者烯基、硼衍生物等可形成C-O键、C-C键的取代基，并且Q3表示例如羟基、氨基等可通过与LG2基的反应而形成C-O键、C-N键的取代基)所记载的方法进行制造。式(2)、(3)、(5)、(6)、(8)、(9)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤6
式(3)所表示的化合物可以使碳原子数2～5的氨基醇羟基保护体或碳原子数2～5二醇的单羟基保护体与式(8)所表示的羧酸进行酰胺键接或酯键接而合成。所使用的反应为酰胺化反应、酯化反应、酰基化反应等。作为酰胺化、酯化的缩合剂，可以使用1-丙烷膦酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、HATU等。作为酰胺化的亲核剂，可以使用HOBt、HOAt等。作为碱，可以使用二异丙基乙胺等。作为反应溶剂，可以使用例如DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可以在0℃至150℃进行。酰基化反应中，使用草酰氯、氯甲酸异丁酯等使羧酸部位活化，使碳原子数2～5的氨基醇羟基保护体或者碳原子数2～5二醇的单羟基保护体与其反应，由此可以形成酰胺键或酯键。
步骤7
进行式(9)所表示的取代哌啶与式(5)所表示的化合物的烷基化反应或金属偶联反应、接着进行酯的溶剂分解，来合成式(8)所表示的化合物。该烷基化反应或金属偶联反应中使用的反应条件依据路线1的步骤3。酯的水解中，使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱，以甲醇、乙醇等作为溶剂，在40℃至80℃进行反应。为了防止哌啶2位的不对称点发生异构化，推荐在40℃进行反应。式(9)所表示的化合物可以依据路线1-2的步骤5进行合成。即，以式(7)所表示的4-氧代哌啶-2-甲酸衍生物作为原料，通过基于三甲基硅基重氮甲烷的甲基酯化或者以1-丙烷膦酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、HATU等作为缩合剂的酯化来合成。
路线4是大环化合物的第三种合成法。其是下述方法：使取代哌啶与连结a-c部位的连接基团先键接，使其与含氮双环杂环母核反应而形成X3键。其后形成X2键，由此形成大元环，最后导入与含氮双环杂环母核直接连结的芳香环。
[化31]
反应路线4
Figure BDA0004139163970000291
式(1)所表示的化合物可通过例如反应路线4(各化合物的式中，M例如表示ZnI、MgBr、硼酸、硼酸酯等可通过各种偶联进行反应的取代基。另外，LG1、LG2例如表示-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团。另外，Q1、Q2例如表示羟基、或者-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs等离去基团、或者烯基、硼衍生物等可形成C-O键、C-C键的取代基，并且Q3表示例如羟基、氨基等可通过与LG2基的反应而形成C-O键、C-N键的取代基)所记载的方法进行制造。式(2)、(4)～(6)、(10)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤8
式(11)所表示的化合物例如通过依据路线3的步骤10的方法，由式(10)所表示的化合物的分子内烷基化反应或金属偶联反应而进行合成。此时，为了使分子内反应优先于分子间反应，可以通过在例如底物浓度为0.1mol/L～0.001mol/L的高稀释条件下进行反应来合成式(11)所表示的化合物。
步骤9
式(14)所表示的化合物通过式(4)所表示的化合物与式(5)所表示的化合物的分子间光延反应、或者分子间烷基化反应进行合成。反应条件依据路线1的步骤2，作为底物浓度，例如可在1.0mol/L～0.1mol/L的条件下进行反应。
本发明的化合物的制造方法并不限定于此处记载的方法。例如，本发明的化合物可以通过将通常的化学文献等中记载的反应中的一个或复数个进行组合而将作为其前体的化合物的取代基进行修饰/转换而制造。
本发明的化合物中，作为包含不对称碳原子的化合物的制造法的示例，可以举出基于不对称还原的制造方法、使用与不对称碳原子相对应的部分预先具有光学活性的市售的(或者利用公知的方法制备或能够依据公知的方法制备的)原料化合物的方法、利用酶进行光学分割、或者制造光学活性化合物的方法等。另外还具有使本发明的化合物或其前体通过常规方法制成光学活性异构体来进行分离的方法。作为该方法，例如有下述方法：利用使用光学活性柱的高效液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)的方法；形成光学活性试剂和盐，使用分级结晶化等进行分离后，解除该盐的形成的古典光学分级结晶法；或者与光学活性试剂缩合，对所生成的非对映体进行分离精制后，再次进行分解的方法等。将前体分离而制成光学活性体的情况下，其后实施前面示出的制造法，由此可以制造出光学活性的本发明的化合物。
本发明的化合物中，在化合物中包含羧基、酚羟基或四唑环等酸性官能团的情况下，也可以通过公知的手段将其制成可药用盐(例如与钠等的无机盐或者与三乙胺等的有机盐)。例如，在得到无机盐的情况下，优选将本发明的化合物溶解在含有与所期望的无机盐相对应的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等的水中。该反应中可以混合有甲醇、乙醇、丙酮或二氧六环等水混合性的惰性有机溶剂。例如，通过使用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠可得到钠盐的溶液。
另外，本发明的化合物中，在包含化合物中所包含的氨基、或者在除此以外包含碱性官能团的情况下或包含其本身具有碱性性质的芳香环(例如吡啶环等)的情况下，可以将它们通过公知的手段制成可药用盐(例如与盐酸等无机酸的盐或者与乙酸等有机酸的盐)。例如，在得到与无机酸的盐的情况下，优选将本发明的化合物溶解在含有所期望的无机酸的水溶液中。该反应中可以混合有甲醇、乙醇、丙酮或二氧六环等水混合性的惰性有机溶剂。例如，通过使用盐酸可得到盐酸盐的溶液。
所需要的是固体盐的情况下，对该溶液进行蒸发、或者进一步加入正丁醇、乙基甲基酮等具有一定程度的极性的水混合性有机溶剂，得到其固体盐即可。
本发明中记载的各种化合物可通过公知的方法、例如各种色谱法(柱色谱、闪式柱色谱、薄层、高效液相、超临界流体)进行精制。
本发明的化合物的某一方式具有IRAK-4抑制活性，可以作为IRAK-4抑制剂使用。即，本发明的化合物的某一方式可作为用于预防和/或治疗与IRAK-4抑制相关的疾病的药物使用。关于与IRAK-4抑制相关的疾病，若详细说明，则与IRAK-4抑制相关的疾病是通过IRAK-4抑制而发挥出效果的疾病，更具体地说，只要是能够通过由于抑制TLRs或IL-1家族信号传导体系而抑制TNFα、IL-6等炎症介质的产生来进行预防和/或治疗的疾病就没有特别限定。
IRAK-4抑制活性可以通过例如后述的试验例1或2所示的方法进行测定。
与IRAK-4抑制相关的疾病只要是通过IRAK-4抑制而发挥出效果的疾病就没有特别限定，具体地说，可例示出例如急性或慢性炎症、自身免疫疾病(风湿性关节病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎等)、自身炎症性疾病(TNF受体相关周期性综合症(TRAPS)、家族性地中海热、冷吡啉相关周期性发热综合症、高IgD综合症等)、代谢性疾病(痛风等)等。
如后述的试验例所示，本发明的化合物的某一方式具有TLR/IL-1β信号抑制作用，作为药物的有效成分有用。特别是本发明的化合物的某一方式优选被用于与IRAK-4信号相关的疾病的预防和/或治疗。
本发明的化合物的某一方式对其他激酶显示出高选择性。作为其他激酶，可例示出FLT3、ITK、CK2、IKKb、JAK1、Syk、PKCθ或p38。作为另一方式，特别可例示出FLT3。
本发明的药物的某一方式在与IRAK-4信号相关的疾病的预防和/或治疗中是有用的，这一点可通过例如使用免疫细胞的细胞因子产生抑制试验、或者通过胶原蛋白诱发关节炎模型来确认。具体地说，可例示出后述试验例3所记载的方法。
本发明的药物的某一方式可以以包含式(1)所表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物的形式进行制备，例如作为前药施用的化合物或其可药用盐在生物体内发生代谢而生成式(1)所表示的化合物或其可药用盐的情况也包括在本发明的药物的范围中。
本发明的药物的某一方式的给药途径没有特别限定，例如可以从口服给药、皮下给药、皮内给药、肌肉注射、静脉内给药、经鼻给药、经阴道给药、经直肠内给药或者患部局部给药等中适宜地选择。
作为本发明的药物，可以直接使用式(1)所表示的化合物或其可药用盐，但优选在式(1)所表示的化合物或其可药用盐中添加1种或2种以上的可药用载体，制备药物组合物来进行给药。另外，作为本发明的药物的有效成分，可以使用式(1)所表示的化合物或其可药用盐的水合物或溶剂化物。
作为上述药物组合物的制剂化所用的剂型，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂、胶囊剂、吸入剂或注射剂等，为了制造这些剂型，使用与这些制剂相应的各种载体。例如，作为口服剂的载体，可以举出赋形剂、粘合剂、润滑剂、流动性促进剂或着色剂。作为吸入剂，可以举出直接吸入药物组合物的粉末或者将药物组合物溶解或悬浮于溶剂中而成的试剂、或者使用被称为雾化器或喷雾吸入器的喷雾器将其制成雾状以进行吸入的方法等。另外，制成注射剂等的情况下，通常可使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇或聚乙二醇等作为稀释剂。进而可根据需要加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂、等渗剂或无痛化剂等。也可以将本发明的化合物包合于环糊精中制成包合物并将其用作本发明的药物。
在施用本发明的药物的某一方式时，适宜地选择适当的剂型，以适当的途径施用即可。例如，可以以片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂或胶囊剂等形式口服给药。另外，可以以吸入剂的形式进行气管给药。另外可以以包括点滴的注射剂的形式进行皮下、皮内、血管内、肌肉内或腹腔内给药。此外，可以以舌下剂或栓剂等形式经粘膜给药，可以以凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾剂等形式透皮给药。另外，还可以制成持续型制剂、例如缓释型注射剂或制成植入制剂(例如膜制剂等)进行给药。
本发明的药物的某一方式的给药期间没有特别限定，以在判断出疾病表现出临床症状的期间进行给药为原则，通常持续数周至一年。但是也可以根据病情进一步延长给药期间，或者还在临床症状恢复后进一步继续给药。此外，即使在没有表现出临床症状的状态下，也可根据临床医生的判断进行预防性给药。本发明的药物的某一方式的给药量没有特别限定，例如将本发明的药物进行口服给药的情况下，通常成人可以每1次给予0.01～1000mg的有效成分。这种情况下的给药频率可以是6个月1次到连日给药，优选为1次/1天。
1天和/或1次给药量、给药期间、给药频率可根据患者的年龄、体重、身体的健康程度、以及应治疗的疾病的种类、严重程度、给药途径、剂型(载体所具有的有效成分的缓释性等)等条件来适当增减。
将本发明的药物的某一方式用于上述疾病的预防和/或治疗的情况下，可以将本发明的药物的某一方式与选自以下所示的药剂中的1或2种以上的药剂同时使用或在不同时间进行合用。此外，本发明的药物的某一方式也可以与上述例示的药剂一起制备成所谓复方制剂来进行给药。作为该复方制剂，不仅可以如典型的组合物那样以活性成分的完全混合物的形式进行给药的形式，而且还包括从装配有各活性成分的复数个容器中分别给药的基于非混合型组合的给药形式、试剂盒、包装。
作为可与本发明的药物的某一方式合用的药剂，例如可以举出免疫抑制剂(他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、霉酚酸莫非替克、干扰素制剂、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)、抗炎药(类固醇(泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、可的松)、非类固醇系抗炎药(NSAIDs)(布洛芬、塞来昔布)、疾病调节抗风湿药(金制剂、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、青霉胺、艾拉莫德、氯喹、托法替尼等)、抗疟疾药(羟基氯喹等)、多发性硬化症治疗药(干扰素、抗α4整联蛋白制剂、芬戈莫德、米托蒽醌等)、抗细胞因子制剂(抗TNFα制剂、抗IL-6制剂、抗IL-12/23制剂等)。此外还可以举出：作为自身免疫疾病等的治疗药使用的生物学药剂(抗CD20制剂、CTLA-4-Ig等)、针对尿酸代谢异常的药剂(秋水仙碱、丙磺舒、布可隆(Bucolome)、苯溴马隆、别嘌呤醇等)、降血糖药(阿格列汀、那格列奈、阿卡波糖、二甲双胍、吡格列酮、胰岛素制剂等)、降压药(咪达普利、缬沙坦、坎地沙坦等)、胆汁分泌促进药(熊去氧胆酸)、支气管扩张剂(作为肾上腺素β2激动剂的沙美特罗、沙丁胺醇、作为抗胆碱药的异丙托品、噻托溴铵等)、过敏性疾病治疗药(茶碱等)、抗过敏药(非索非那定、依匹斯汀、奥洛他定、氯雷他定、西替利嗪、贝他斯汀、酮替芬、色甘酸钠、吡嘧司特、氯苯那敏等)、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普鲁司特等)、抗高脂血症药(阿托伐他汀、辛伐他汀、克利贝特、苯扎贝特、普罗布考、弹性蛋白酶、二十碳五烯酸乙酯等)、神经递质调节剂(多奈哌齐、加兰他敏、美金刚胺等)、抗氧化药(维生素E、乙酰基半胱氨酸、肉碱、甜菜碱、己酮可可碱等)、抗生素(β内酰胺系、大环内酯系、四环素系、氨基糖苷系、喹诺酮系等各种制剂、氯霉素等)。此外还可以与未来创造的各种药剂合用。只要为具有临床意义的组合，对这些合用药并没有任何限定。
本发明的化合物的某一方式包括安全性(各种毒性、安全性药理)、药代动力学性能等优异的化合物，例如可通过以下所示的方法确认其作为药物的有效成分的有用性。
作为与安全性相关的试验，例如包括以下列举的试验，但并不限定于该例示。包括：细胞毒性试验(使用HL60细胞、肝细胞的试验等)、遗传毒性试验(Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体畸变试验、微核试验等)、皮肤致敏试验(标乐法、GPMT法、APT法、LLNA试验等)、皮肤光敏试验(佐剂和角质剥离(Adjuvant and Strip)法等)、眼刺激性试验(单次滴眼、短期连续滴眼、反复滴眼等)、对于心血管系统的安全性药理试验(遥测法、APD法、hERG抑制评价法等)、对于中枢神经系统的安全性药理试验(FOB法、Irwin的改良法等)、对于呼吸系统的安全性药理试验(利用呼吸功能测定装置进行的测定法、利用血液气体分析装置进行的测定法等)、一般毒性试验、生殖发育毒性试验等。
另外，作为与药代动力学性能相关的试验，例如包括以下列举的试验，但并不限于该例示。包括细胞色素P450酶的阻断或诱导试验、细胞透过性试验(使用了CaCO-2细胞、MDCK细胞等的试验)、药物转运体ATPase assay、经口吸收性试验、血药浓度推移测定试验、代谢试验(稳定性试验、代谢分子种类试验、反应性试验等)、溶解性试验(基于浊度法的溶解度试验等)等。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如细胞毒性试验来确认。作为细胞毒性试验，可举出使用各种培养细胞(例如人白血病前期细胞HL-60细胞、肝脏细胞的原代分离培养细胞、由人末梢血制备的嗜中性白细胞级分等)的方法。可以通过以下所述的方法实施本试验，但并不仅限于该记载。将细胞制备成105个/ml至107个/ml的细胞混悬液，将0.01mL至1mL的混悬液分注于微管或微孔板等中。在其中添加细胞混悬液的1/100倍量至1倍量的溶解有化合物的溶液，在37℃、5％ CO2条件下，在化合物的最终浓度例如达到0.001μM至1000μM的细胞培养液中培养30分钟至数日。培养结束后，使用MTT法或WST-I法(Ishiyama,M.,et al.,In Vitro Toxicology,8,p.187,1995)等评价细胞存活率。通过测定化合物对细胞的细胞毒性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如遗传毒性试验来确认。作为遗传毒性试验，可以举出Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体畸变试验、微核试验等。Ames试验是指下述方法：使用指定的菌种的沙门氏菌、大肠杆菌等，在混入有化合物的培养皿上等培养菌，由此判定回复突变(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验指导原则”中的II-1.遗传毒性试验等)。另外，小鼠淋巴瘤TK试验是指以小鼠淋巴瘤L5178Y细胞的胸苷激酶基因作为靶位的基因突变能检测试验(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验指导原则”中的II-3.小鼠淋巴瘤TK试验；Clive,D.etal.,Mutat.Res.,31,pp.17-29,1975；Cole,J.,et al.,Mutat.Res.,111,pp.371-386,1983等)。另外，染色体畸变试验是指如下方法：将哺乳类培养细胞与化合物共存培养后，将细胞固定，通过进行染色体的染色、观察来判定引起染色体畸变的活性(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验指导原则”中II-2.使用哺乳类培养细胞的染色体畸变试验等)。进而，微核试验是一种评价由染色体畸变所引起的微核形成能的试验，包括使用啮齿类的方法(活体内试验)(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验指导原则”中II-4.使用啮齿类的微核试验；Hayashi,M.et al.,Mutat.Res.,312,pp.293-304,1994；Hayashi,M.etal.,Environ.Mol.Mutagen.,35,pp.234-252,2000)、使用培养细胞的方法(体外试验)(Fenech,M.et al.,Mutat.Res.,147,pp.29-36,1985；Miller,B.,et al.,Mutat.Res.,392,pp.45-59,1997)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的遗传毒性，由此可以确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如皮肤致敏试验来确认。皮肤致敏试验中，作为使用了豚鼠的皮肤致敏试验，有标乐法(Buehler,E.V.Arch.Dermatol.,91,pp.171-177,1965)、GPMT法(最大值法(Magnusson,B.et al.,J.Invest.Dermatol.,52,pp.268-276,1969))或者APT法(佐剂和贴片法(Sato,Y.et al.,Contact Dermatitis,7,pp.225-237,1981))等。进而，作为使用了小鼠的皮肤致敏试验，有LLNA(局部淋巴结实验，Local Lymph node assay)法(OECD Guideline for thetesting of chemicals 429,skin sensitization 2002；Takeyoshi,M.et al.,Toxicol.Lett.,119(3),pp.203-8,2001；Takeyoshi,M.et al.,J.Appl.Toxicol.,25(2),pp.129-34,2005)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的皮肤致敏性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如皮肤光敏试验来确认。作为皮肤光敏试验，可以举出使用了豚鼠的皮肤光敏试验(参照“医药品非临床试验指导原则解说2002”日本药事日报社2002年刊1-9：皮肤光敏试验等)等，作为其方法，可以举出佐剂和角质剥离法(Ichikawa,H.et al.,J.Invest.Dermatol.,76,pp.498-501,1981)、Harber法(Harber,L.C.,Arch.Dermatol.,96,pp.646-653,1967)、horio法(Horio,T.,J.Invest.Dermatol.,67,pp.591-593,1976)、Jordan法(Jordan,W.P.,Contact Dermatitis,8,pp.109-116,1982)、Kochever法(Kochever,I.E.et al.,J.Invest.Dermatol.,73,pp.144-146,1979)、Maurer法(Maurer,T.et al.,Br.J.Dermatol.,63,pp.593-605,1980)、Morikawa法(Morikawa,F.et al.,"Sunlight andman",Tokyo Univ.Press,Tokyo,pp.529-557,1974)、Vinson法(Vinson,L.J.,J.Soc.Cosm.Chem.,17,pp.123-130,1966)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的皮肤光敏性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如眼刺激性试验来确认。作为眼刺激性试验，可以举出使用了兔眼、猴眼等的单次滴眼试验法(仅滴眼1次)、短期连续滴眼试验法(短时间内以固定间隔滴眼多次)、反复滴眼试验法(在数日至数十日间，间歇地反复滴眼)等，有根据改良德来塞评分(Draize score)(Fukui,N.et al.,Gendai no Rinsho,4(7),pp.277-289,1970)等对于滴眼后的一定时间的眼刺激症状进行评价的方法。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的眼刺激性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如针对心血管系统的安全性药理试验来确认。作为针对心血管系统的安全性药理试验，可以举出遥测法(在无麻醉下进行化合物的给药并测定由此对心电图、心率、血压、血流量等的影响的方法(菅野茂、局博一、中田义礼编用于基础和临床的动物的心电图·超声心动·血压·病理学检查平成15年(2003年)刊丸善株式会社))、APD法(测定心肌细胞活动电位持续时间的方法(Muraki,K.et al.,AM.J.Physiol.,269,H524-532,1995；Ducic,I.et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.,30(1),pp.42-54,1997))、hERG阻断评价法(膜片钳法(Chachin,M.et al.,Nippon Yakurigaku Zasshi,119,pp.345-351,2002)、结合检测(Binding assay)法(Gilbert,J.D.et al.,J.Pharm.Tox.Methods,50,pp.187-199,2004)、Rb+流出检测(efflex assay)法(Cheng,C.S.et al.,Drug Develop.Indust.Pharm.,28,pp.177-191,2002)、膜电位检测(Membrane potential assay)法(Dorn,A.et al.,J.Biomol.Screen.,10,pp.339-347,2005)等)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物针对心血管系统的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如针对中枢神经系统的安全性药理试验来确认。作为针对中枢神经系统的安全性药理试验，可以举出FOB法(功能观察综合评价法(Mattson,J.L.et al.,J.American College ofTechnology,15(3),pp.239-254,1996))、Irwin的改良法(评价一般症状和行动观察的方法(Irwin,S.Comprehensive Observational Assessment(Berl.)13,pp.222-257,1968)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物针对中枢神经系统的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如针对呼吸系统的安全性药理试验来确认。作为针对呼吸系统的安全性药理试验，可以举出利用呼吸功能测定装置的测定法(测定呼吸数、1次换气量、分时换气量等)(Drorbaugh,J.E.et al.,Pediatrics,16,pp.81-87,1955；Epstein,M.A.et al.,Respir.Physiol.,32,pp.105-120,1978)、利用血液气体分析装置的测定法(测定血液气体、血红蛋白氧饱和度等)(Matsuo,S.Medicina,40,pp.188-,2003)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物针对呼吸系统的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如一般毒性试验来确认。一般毒性试验是指下述方法：使用大鼠、小鼠等啮齿类或者猴、犬等非啮齿类动物，通过将溶解或悬浮在适当溶剂中的化合物单次或反复(多日内)口服给药或静脉内给药等，而对给药动物的一般状态的观察、临床化学变化、病理学组织变化等进行评价。通过使用这些方法明确化合物的一般毒性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如生殖发育毒性试验来确认。生殖发育毒性试验是使用大鼠、小鼠等啮齿类或猴、犬等非啮齿类来研究化合物在诱发生殖发育过程中的不良影响的试验(参照“医药品非临床试验指导原则解说2002”日本药事日报社2002年刊1-6：生殖发育毒性试验等)。作为生殖发育毒性试验，可举出与受精能力和着床前的初期胚胎发育相关的试验、与出生前和出生后的发育以及母体功能相关的试验、与胚胎/胎儿发育相关的试验(参照2000年日本医药审第1834号附件“医药品毒性试验法指导原则”中[3]生殖发育毒性试验)等)等。通过使用这些试验方法明确化合物的生殖发育毒性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如细胞色素P450酶的阻断或诱导试验(Gomez-Lechon,M.J.et al.,Curr.Drug Metab.5(5),pp.443-462,2004)来确认。作为细胞色素P450酶的阻断或诱导试验，例如可举出使用从细胞精制得到的或者使用基因重组体制备的各分子种的细胞色素P450酶或人P450表达系微粒体，在试管内测定化合物是否阻断其酶活性的方法(Miller,V.P.etal.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,919,pp.26-32,2000)、使用人肝微粒体或细胞破碎液对各分子种的细胞色素P450酶的表达、酶活性的变化进行测定的方法(Hengstler,J.G.et al.,DrugMetab.Rev.,32,pp.81-118,2000)；或者从暴露于化合物中的人肝细胞中提取RNA并将mRNA表达量与对照进行比较以调查化合物的酶诱导能力的方法(Kato,M.et al.,DrugMetab.Pharmacokinet.,20(4),pp.236-243,2005)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物对细胞色素P450的酶阻断或酶诱导的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如反应性代谢产物生成确认试验来确认。作为反应性代谢产物生成确认试验，例如可以举出下述方法：通过将人肝微粒体和化合物在用NADPH和丹磺酰基荧光标记的谷胱甘肽(dGSH)存在下进行培养，以dGSH加成体的形式捕获反应性代谢产物，以荧光强度为指标根据dGSH加成体的生成量整体地检测由反应性代谢产物引起的峰的方法(Junping Gan.etal.,Chem.Res.Toxicol.2005,18,896-903)；将化合物的14C标记体与人肝微粒体一起在NADPH存在下进行培养，测定与蛋白质共价键合的放射能的方法(Baillie T.A.,DrugMetabolizing Enzymes.Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug Discovery andDevelopment,pp.147-154,2003)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物对于通过反应性代谢产物生成而产生的特异体质性药物毒性的发生的风险，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如细胞透过性试验来确认。作为细胞透过性试验，可以举出例如使用Caco-2细胞在试管内细胞培养体系中对化合物的细胞膜透过能进行测定的方法(Delie,F.et al.,Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.,14,pp.221-286,1997；Yamashita,S.et al.,Eur.J.Pham.Sci.,10,pp.195-204,2000；Ingels,F.M.et al.,J.Pham.Sci.,92,pp.1545-1558,2003)、或者使用MDCK细胞在试管内细胞培养体系中对于化合物的细胞膜透过能进行测定的方法(Irvine,J.D.et al.,J.Pham.Sci.,88,pp.28-33,1999)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的细胞透过性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如作为ATP结合盒(ATP-Binding Cassette,ABC)转运体的药物转运体ATPase assay来确认。作为药物转运体ATPase assay，可以举出使用P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)杆状病毒表达体系调查化合物是否为P-gp的底物的方法(Germann,U.A.,Methods Enzymol.,292,pp.427-41,1998)等。另外，可以通过例如使用从非洲爪蟾(Xenopus laevis)中采集的卵母细胞(Oocytes)作为溶质转运载体(Solute Carrier Transporter，SLC)转运体进行传输试验来确认。作为传输试验，可以举出使用OATP2表达卵母细胞来调查化合物是否为OATP2的底物的方法(Tamai I.et.al.,Pharm Res.2001Sep；18(9)：1262-1269)等。通过使用这些方法来明确化合物对于ABC转运体或SLC转运体的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如经口吸收性试验来确认。作为经口吸收性试验，可举出如下方法等：使用啮齿类、猴或犬等，将一定量的化合物溶解或悬浮在适当溶剂中，经时测定口服给药后的血药浓度，利用LC-MS/MS法(原田健一等编“生命科学のための最新マススペクトロメトリー(用于生命科学的最新质谱法)”讲谈社科学2002年刊等)对于化合物口服给药后的血中转运性进行评价。通过使用这些方法明确化合物的经口吸收性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如血药浓度推移测定试验来确认。作为血药浓度推移测定试验，可举出如下方法等：将化合物对啮齿类、猴或犬等经口或非经口(例如静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、经皮、滴眼或经鼻等)给药后，利用LC-MS/MS法(原田健一等编、“生命科学のための最新マススペクトロメトリー(用于生命科学的最新质谱法)”讲谈社科学2002年刊等)测定化合物在血中的浓度推移。通过使用这些方法明确化合物的血药浓度推移，能够确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如代谢试验来确认。作为代谢试验，可以举出血中稳定性试验法(由化合物在人或其他动物种类的肝微粒体中的代谢速度来预测活体内的代谢清除率的方法(参照Shou,W.Z.et al.,J.Mass Spectrom.,40(10),pp.1347-1356,2005；Li,C.et al.,Drug Metab.Dispos.,34(6),901-905,2006)、代谢分子种试验法、反应性代谢物试验法等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的代谢概况，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如溶解性试验来确认。在水中的溶解性的评价可例示出在酸性条件、中性条件或碱性条件下进行确认的方法，进而还包括确认有无胆汁酸所致的溶解性的变化。作为溶解性试验，可以举出基于浊度法的溶解度试验法(Lipinski,C.A.et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.,23,pp.3-26,1997；Bevan,C.D.et al.,Anal.Chem.,72,pp.1781-1787,2000)等。通过使用这些方法明确化合物的溶解性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过例如调整上消化道障碍、肾功能障碍等来确认。作为针对上消化道的药理试验，可以使用断食大鼠胃粘膜损伤模型，调查对胃粘膜的作用。作为针对肾功能的药理试验，可以举出肾血流量·肾小球过滤量测定法[生理学第18版(分光堂)、1986年、第17章]等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物对上消化道、肾功能的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
实施例
以下通过实施例和试验例(下文中有时称为“实施例等”)进一步具体说明本发明，但本发明的范围并不限于以下的实施例等。
所购入的全部试剂在不进行进一步精制的状态下使用。所购入的无水溶剂在不进行进一步干燥的状态下使用。柱层析中，将作为MS检测器的BIOTAGE Dalton与山善制造中压制备型精制系统SmartFlash或BIOTAGE公司制造中压制备型精制系统Isolera ONE连接来进行使用。柱使用Biotage公司制造SNAP Ultra、或者YMC公司制造DispoPack AT中的任一者。在某些情况下，使用Agilent公司制造BondElute SCX作为离子交换树脂进行精制。需要说明的是，下文中有时将BondElute SCX简记为SCX。作为SCX的使用例，可以举出下述方法：将萃取柱用甲醇和二氯甲烷清洗后，将粗产物溶解在最小容量的溶剂(例如二氯甲烷-甲醇的混合溶剂等)中使其吸附。其后一边施加压力一边用甲醇冲洗杂质，用2.0M氨-甲醇洗脱产物。薄层色谱(TLC)使用Precoated silica gel 60F254(默克公司制造、产品编号5715-1M)。用氯仿：甲醇(1:0～1:1)或乙酸乙酯：己烷(1:0～0:1)展开后，进行UV(254nm或365nm)照射，通过利用碘溶液、高锰酸钾水溶液、磷钼酸(乙醇溶液)等的显色来进行确认。制备型薄层色谱法(以下有时称为PTLC)中，根据试样的量使用1片或数片PLC板silica gel60F254、20×20cm、层厚2mm、带有浓缩区(4cm)(默克公司制造、产品编号13793-1M)来进行层析。有机溶剂的干燥中使用无水硫酸镁或无水硫酸钠。
NMR
1H(400MHx)核磁共振装置(以下有时简称为NMR)分析使用Bruker公司制造的AVANCE III HD-400MHz或Bruker公司制造AVANCE III HD-600MHz。
内标使用所使用的溶剂或添加物的已知的值。1HNMR数据记载了化学位移、百万分率(parts per million,以下简记为ppm)、积分值(例如记为1H)、多重峰(s、单峰；d、双重峰；t、三重峰；q、四重峰；qui、五重峰；m、多重峰；br、宽峰；dd、双二重峰；等等)。
关于LCMS，利用液相色谱-质谱(LC-MS)测定质谱。只要不特别声明，作为质谱装置使用单四极杆质谱装置SQD系统(Waters公司制造)，通过电喷射(ESI)法进行测定。液相色谱装置使用Waters公司制造AcquityΜLtra Performance LC系统。分离柱使用ACQUITYUPLCBEHC18 2.1×50mm 1.7μm(Waters公司制造)。
关于LC条件，对于有特别记载的实施例或参考例，表示在下述溶剂条件下进行测定。另外，m/z表示质谱的数据(一并记载MH+或MH-)。
(LC-1)在下述条件下进行测定：流速0.6mL/分钟，使A液＝10mM乙酸铵水溶液、B液＝乙腈，在0分钟至2.0分钟使B液以5～90％(v/v)直线梯度进行洗脱，在2.0分钟至2.5分钟使B液以90～98％(v/v)直线梯度进行洗脱。
(LC-6)在下述条件下进行测定：流速0.6mL/分钟，使A液＝10mM乙酸铵水溶液、B液＝乙腈，在0分钟至2.0分钟使B液以70～90％(v/v)直线梯度进行洗脱，在2.0分钟至2.5分钟使B液以90～98％(v/v)直线梯度进行洗脱。
关于HPLC精制，使用日本Waters公司制造的制备型精制装置，柱使用TriartC18ExRS(YMC公司制造)等，洗脱液使用10mM乙酸铵水溶液-乙腈溶液。
以下的实施例、中间体的合成方法的记载中的quant.这一标记是指目的物是定量得到的。
[化32]
方法A-1
Figure BDA0004139163970000421
中间体A-1-2：6-溴-3-氟-2-硝基苯酚
[化33]
Figure BDA0004139163970000422
将3-氟-2-硝基苯酚(中间体A-1-1；30.9g,196mmol)溶解在乙腈(20mL)中，保持在反应温度30℃以下添加浓硫酸(44mL)。接着，在冰冷却下用1.5小时滴加N-溴代丁二酰亚胺(35.4g,198mmol)乙腈溶液(281mL)。其后，一边将反应体系从0℃自然升温至室温一边搅拌12小时。反应结束后，加入冰水(300mL)用乙酸乙酯萃取，之后将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。所得到的粗产物(62.1g)为目的物的溴位置异构体的混合物，但在本阶段不进行分离精制而用于下一阶段。
LCMS(LC-1)；RT＝1.03,m/z234[M-H]+
中间体A-1-3：2-(苄氧基)-1-溴-4-氟-3-硝基苯
[化34]
Figure BDA0004139163970000431
将6-溴-3-氟-2-硝基苯酚(中间体A-1-2；62.1g,上述溴位置异构体混合物)溶解在乙腈(1000mL)中，加入苄基溴化物(24.6mL,206mmol)、碳酸钾(95.0g,689mmol)，在90℃搅拌1小时。其后在室温下向反应混合物中加入水(300mL)，利用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～40:60)进行精制，由此得到2-(苄氧基)-1-溴-4-氟-3-硝基苯(17.5g,2步骤收率27％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.95(仅UV检测)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.71(1H,dd,J＝9.2,5.6Hz),7.51-7.44(2H,m),7.43-7.34(3H,m),6.99(1H,t,8.7Hz),5.19(2H,s).
中间体A-1-4：甲基(3-(苄氧基)-4-溴-2-硝基苯基)甘氨酸酯
[化35]
Figure BDA0004139163970000432
将2-(苄氧基)-1-溴-4-氟-3-硝基苯(中间体A-1-3；30.5g,93.5mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(41.1g,327mmol)溶解在乙腈(467mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(95.0mL,542mmol)、分子筛4A(30.5g)，在50℃搅拌72小时。其后，将反应溶液进行硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行精制，由此得到粗精制物(43.1g)。对其不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.88,m/z395[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.56-7.49(3H,m),7.43-7.32(3H,m),6.39-6.30(2H,m),5.18(2H,s),3.98(2H,d,J＝5.3Hz),3.81(3H,s).
中间体A-1-5：8-(苄氧基)-7-溴-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
[化36]
Figure BDA0004139163970000441
向甲基(3-(苄氧基)-4-溴-2-硝基苯基)甘氨酸酯(中间体A-1-4；43.1g,上述粗精制物)、铁(97.5g,1744mmol)、氯化铵(58.3g,1090mmol)中加入乙醇(550mL)、水(550mL)进行混悬，在80℃搅拌4小时。反应结束后，在室温下加入乙醇(100mL)、氯仿(100mL)，进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，获得粗产物(29.6g)。对其不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.51,m/z331[M-H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.84(1H,s),7.58(2H,d,J＝6.9Hz),7.43-7.30(3H,m),6.99(1H,d,J＝8.6Hz),6.45(1H,d,J＝8.6Hz),6.22(1H,s),4.93(2H,s),3.68(2H,s).
中间体A-1-6：8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2(1H)-酮
[化37]
Figure BDA0004139163970000442
将8-(苄氧基)-7-溴-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(中间体A-1-5；29.6g,上述粗产物)溶解在四氢呋喃(592mL)中，加入二氧化锰(27.0g,311mmol)，在70℃搅拌12小时。反应结束后，在室温下加入四氢呋喃(300mL)，进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩后，向所得到的固体中加入四氢呋喃(40mL)、乙酸乙酯(250mL)、己烷(250mL)，在室温下搅拌30分钟。其后将混悬液过滤，对滤取的固体进行减压干燥，由此得到8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2(1H)-酮(19.9g,3步骤收率64％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.49,m/z331[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.05(1H,brs),8.18(1H,s),7.55-7.48(2H,m),7.47-7.36(5H,m),5.18(2H,s).
中间体A-1-7：8-(苄氧基)-7-溴-2-氯喹喔啉
[化38]
Figure BDA0004139163970000443
将8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2(1H)-酮(中间体A-1-6；1.0g,3.02mmol)溶解在亚硫酰氯(10mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.234mL,3.02mmol)，在80℃搅拌1小时。反应结束后，在室温下加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行精制，由此得到8-(苄氧基)-7-溴-2-氯喹喔啉(644mg,收率61％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.06,m/z349[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.77(1H,s),7.91(1H,d,J＝9.1Hz),7.75(1H,d,J＝9.1Hz),7.63(2H,d,J＝7.4Hz),7.42-7.31(3H,m),5.48(2H,s).
[化39]
方法A-2
Figure BDA0004139163970000451
中间体A-2-3：叔丁基(S)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯
[化40]
Figure BDA0004139163970000452
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸(中间体A-2-1；1.57g,6.46mmol)溶解在四氢呋喃(33mL)中，在冰冷却下加入三乙胺(1.32mL,9.69mmol)、氯甲酸异丁酯(1.02mL,7.75mmol)，搅拌30分钟。接着加入3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙烷-1-胺(中间体A-2-2；2.43g,7.76mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～70:30)进行精制，由此得到叔丁基(S)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(2.15g,收率62％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.26,m/z539[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.64(4H,dd,J＝7.8,1.6Hz),7.46-7.35(6H,m),6.58(1H,brs),4.82(1H,m),3.96-3.80(1H,m),3.69(2H,t,J＝5.4Hz),3.55(1H,ddd,J＝13.3,8.3,5.0Hz),3.39(2H,m),2.82(1H,dd,J＝16.5,2.8Hz),2.64-2.46(2H,m),2.45-2.35(1H,m),1.72(1H,q,J＝6.3Hz),1.59-1.52(1H,m),1.47(9H,s),1.05(9H,s).
中间体A-2-4：叔丁基(2S,4R)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯
[化41]
Figure BDA0004139163970000461
将叔丁基(S)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(中间体A-2-3；2.15g,4.00mmol)溶解在四氢呋喃(8mL)中，在-78℃加入L-Selectride(三仲丁基硼氢化锂)1M-四氢呋喃溶液(6.0mL,6.00mmol)，搅拌1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～0:100)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4R)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(1.72g,收率80％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.25,m/z541[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.65(4H,dd,J＝7.8,1.4Hz),7.46-7.35(6H,m),6.82(1H,brs),5.75(1H,brs),4.81-4.70(1H,m),4.08-4.00(1H,br),3.87-3.74(1H,m),3.73-3.53(2H,m),3.50-3.39(1H,m),3.38-3.28(1H,m),3.14(1H,td,J＝13.3,2.6Hz),2.30-2.16(1H,m),1.89-1.80(1H,m),1.79-1.67(3H,m),1.64-1.53(1H,m),1.46(9H,m),1.05(9H,s).
中间体A-2-5：叔丁基(2S,4R)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
[化42]
Figure BDA0004139163970000471
将叔丁基(2S,4R)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(中间体A-2-4；1.72g,3.19mmol)溶解在二氯甲烷(6.4mL)中，在冰冷却下加入三乙胺(0.80mL,5.74mmol)、甲烷磺酰氯(0.345mL,4.47mmol)，在0℃搅拌2小时。其后在室温下加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。所得到的粗产物(2.46g)不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝2.25,m/z619[M+H]+
中间体A-2-6：叔丁基(2S,4S)-4-叠氮基-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化43]
Figure BDA0004139163970000472
将叔丁基(2S,4R)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体A-2-5；2.46g,上述粗产物)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入叠氮化钠(388mg,5.79mmol)，在90℃搅拌6小时。反应结束后，在室温下加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～80:20)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-4-叠氮基-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(362mg,2步骤收率20％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.47,m/z566[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.64(4H,dd,J＝6.5,4.0Hz),7.46-7.35(6H,m),6.46-5.85(1H,m),4.92-4.62(1H,m),4.07-3.93(0.5H,m),3.91-3.75(0.5H,m),2.89-2.68(1H,m),2.58-2.35(1H,m),3.69(2H,t,J＝6.0Hz),3.49-3.29(2H,m),1.91-1.83(1H,m),1.73(1H,quint,J＝6.4Hz),1.49-1.23(12H,m),1.05(9H,s),0.91-0.84(1H,m).
中间体A-2-7：叔丁基(2S,4S)-4-氨基-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化44]
Figure BDA0004139163970000481
将叔丁基(2S,4S)-4-叠氮基-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体A-2-6；362mg,0.64mmol)溶解在甲醇(6.4mL)中，加入氢氧化钯(181mg,50wt％)，在氢气氛下室温搅拌2小时。将反应体系内在氮气气氛下进行置换，之后进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到叔丁基(2S,4S)-4-氨基-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(345mg,收率97％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.93,m/z540[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.64(4H,dd,J＝6.4,4.0Hz),7.46-7.34(6H,m),6.34-5.96(1H,m),4.90-4.63(1H,m),4.24-3.89(1H,m),3.75-3.64(2H,m),3.45-3.28(3H,m),3.15-2.98(0.5H,m),2.92-2.64(1.5H,m),2.55-2.30(1H,m),1.79-1.68(3.5H,m),1.46(9H,m),1.32-1.13(2.5H,m),1.05(9H,m).
[化45]
方法A-3
Figure BDA0004139163970000491
中间体A-3-1：叔丁基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化46]
Figure BDA0004139163970000492
将叔丁基(2S,4S)-4-氨基-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体A-2-7；345mg,0.64mmol)溶解在二甲基亚砜(5.8mL)中，加入8-(苄氧基)-7-溴-2-氯喹喔啉(中间体A-1-7；202mg,0.582mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.152mL,0.87mmol)，在120℃搅拌12小时。反应结束后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(147mg,收率27％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.31,m/z852[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.24-8.18(1H,m),7.68-7.57(6H,m),7.55-7.48(2H,m),7.45-7.29(9H,m),6.34(1H,brs),5.44(1H,d,J＝10.8Hz),5.29(1H,d,J＝10.8Hz),4.79(1H,d,J＝8.0Hz),4.48-3.86(1H,m),3.67(2H,t,J＝8.0Hz),3.48-3.26(2H,m),2.89-2.74(1H,m),2.72-2.57(1H,m),2.29(1H,d,J＝12.0Hz),1.75-1.65(2H,m),1.54-1.42(10H,m),1.34-1.18(2H,m),1.09-1.01(10H,m).
中间体A-3-2：叔丁基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化47]
Figure BDA0004139163970000501
将叔丁基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体A-3-1；147mg,0.172mmol)溶解在四氢呋喃(0.86mL)中，加入四丁基氟化铵1M-四氢呋喃溶液(0.863mL,0.863mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应混合物直接利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～80:20)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(104mg,收率98％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.77,m/z614[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.24-8.18(1H,m),7.61(2H,d,J＝7.3Hz),7.55-7.48(2H,m),7.42-7.30(3H,m),6.51(1H,brs),5.43(1H,d,J＝10.8Hz),5.30(1H,d,J＝10.8Hz),5.02-4.82(2H,m),4.45-3.95(1H,m),3.60-3.51(2H,m),3.06-2.94(2H,m),2.93-2.64(2H,m),2.39-2.28(1H,m),1.86-1.73(2H,m),1.50(9H,s),1.44-1.21(4H,m).
中间体A-3-3：叔丁基(2S,4S)-2-((3-(苯甲酰氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
[化48]
Figure BDA0004139163970000511
将叔丁基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体A-3-2；104mg,0.170mmol)溶解在二氯甲烷(0.85mL)与吡啶(0.85mL)的混合溶剂中，在0℃的冰冷却下加入苯甲酰氯(0.024mL,0.20mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(2mg,0.017mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物直接利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-2-((3-(苯甲酰氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(109mg,收率89％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.18,m/z718[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.22(1H,s),8.02(2H,d,J＝7.4Hz),7.61(2H,d,J＝8.0Hz),7.59-7.53(1H,m),7.51(2H,d,J＝3.2Hz),7.44(2H,t,J＝8.0Hz),7.33(2H,t,J＝7.1Hz),6.66-6.32(1H,m),5.45(1H,d,J＝10.8Hz),5.29(1H,d,J＝10.8Hz),5.12-4.88(1H,m),4.84(1H,d,J＝6.8Hz),4.39-4.25(3H,m),3.46-3.35(1H,m),3.34-3.22(1H,m),2.95-2.66(2H,m),2.37-2.26(1H,m),1.97-1.88(2H,m),1.56-1.44(11H,m),1.37-1.27(2H,m).
中间体A-3-4：3-((2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-2-甲酰胺)丙基苯甲酸酯
[化49]
Figure BDA0004139163970000512
将叔丁基(2S,4S)-2-((3-(苯甲酰氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(中间体A-3-3；108mg,0.12mmol)溶解在二氯甲烷(2.5mL)中，在冰冷却下加入三溴化硼1M-二氯甲烷溶液(0.742mL,0.74mmol)，其后搅拌30分钟。原料消失后，在0℃滴加甲醇(2.5mL)，使反应停止。将所得到的反应混合液直接利用SCX进行精制，得到3-((2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-2-甲酰胺)丙基苯甲酸酯(77mg,收率97％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.52,m/z528[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.87(1H,brs),8.18(1H,s),8.09-8.03(2H,m),7.66-7.59(1H,m),7.57-7.51(1H,m),7.48-7.40(3H,m),7.29(1H,d,J＝8.4Hz),4.91(1H,d,J＝5.6Hz),5.81(2H,t,J＝5.6Hz),5.06-4.95(1H,m),3.69(1H,t,J＝3.9Hz),3.62-3.51(2H,m),3.21(1H,d,J＝12.8Hz),3.08(1H,dt,J＝4.4,3.7Hz),2.92-2.80(1H,m),2.06(2H,quint,J＝6.5Hz),1.94-1.88(1H,m),1.54-1.45(2H,m),1.27(1H,ddd,J＝12.6,10.0,4.7Hz).
中间体A-3-5：叔丁基(2S,4S)-2-((3-(苯甲酰氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
[化50]
Figure BDA0004139163970000521
将3-((2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-2-甲酰胺)丙基苯甲酸酯(中间体A-3-4；77mg,0.146mmol)溶解在二氯甲烷(7.4mL)中，加入三乙胺(0.204mL,1.46mmol)、二碳酸二叔丁酯(240mg,1.10mmol)，在室温下搅拌1小时。其后，将反应混合物直接利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～80:20)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-2-((3-(苯甲酰氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(77mg,收率84％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.98,m/z628[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.28-8.76(1H,m),8.48-7.90(3H,m),7.78-7.16(4H,m),6.92-5.92(1H,m),4.96-4.85(1H,m),4.49-4.01(4H,m),3.52-3.33(2H,m),2.98(1H,d,J＝6.7Hz),2.10-1.88(2H,m),1.56-1.45(11H,m),1.37-1.18(4H,m).
中间体A-3-6：叔丁基(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化51]
Figure BDA0004139163970000531
将叔丁基(2S,4S)-2-((3-(苯甲酰氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(中间体A-3-5；77mg,0.12mmol)溶解在甲醇(2.5mL)中，加入碳酸钾(170mg,1.23mmol)，在室温下搅拌15分钟。其后，将反应混合物直接利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～60:40)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(45mg,收率70％)
LCMS(LC-1)；RT＝1.47,m/z524[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.88(1H,brs),8.26-8.17(1H,m),7.70-7.44(1H,m),7.33-7.28(1H,m),6.68(1H,brs),5.04-4.83(2H,m),4.45-4.00(2H,m),3.71-3.43(5H,m),3.40-2.86(2H,m),1.96(1H,d,J＝12.0Hz),1.82-1.67(2H,m),1.66-1.45(9H,m),1.42-1.17(2H,m).
中间体A-3-7：叔丁基(32S,34S)-17-溴-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化52]
Figure BDA0004139163970000532
将叔丁基(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体A-3-6；45mg,0.086mmol)溶解在四氢呋喃(17.2mL)中，加入三苯基膦(56mg,0.22mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯20％甲苯溶液(0.30mL)，在室温下搅拌12小时。其后将反应混合物减压浓缩。将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-17-溴-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(26.3mg,收率61％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.56,m/z506[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.22(1H,d,J＝5.4Hz),7.60-7.52(2H,m),5.16-5.04(1.5H,m),4.91-4.85(0.5H,m),4.47-4.38(1H,m),4.35-4.26(1.5H,m),4.19-4.01(1.5H,m),3.86-3.71(1.5H,m),3.70-3.59(0.5H,m),3.13(0.5H,dt,J＝16.0,4.0Hz),2.95(1.5H,dt,J＝16.0,4.0Hz),2.24-2.03(2H,m),1.99-1.86(1H,m),1.75-1.62(1H,m),1.53-1.45(9.5H,m),1.39-1.18(1.5H,m).
[化53]
方法B-1
Figure BDA0004139163970000541
中间体B-1-2：1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯
[化54]
Figure BDA0004139163970000542
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸(中间体B-1-1；38.9g,160mmol)溶解在甲苯(800mL)、甲醇(266mL)的混合溶剂中，在冰冷却下滴加三甲基硅基重氮甲烷2M-二乙醚溶液(100mL,200mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在冰冷却下加入乙酸(100mL)，进行减压浓缩。其后加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩，得到粗产物(41.1g)。对其不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.12,m/z258[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)5.18-5.08(0.5H,m),4.91-4.82(0.5H,m),4.16-4.02(1H,m),3.75(3H,s),3.72-3.56(1H,m),2.78(2H,d,J＝6.2Hz),2.55-2.46(2H,m),1.48(9H,s).
中间体B-1-3：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羟基哌啶-1,2-二甲酸酯
[化55]
Figure BDA0004139163970000551
将1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体B-1-2；11.1g,43.1mmol)溶解在四氢呋喃(86mL)中，在-78℃加入L-Selectride(三仲丁基硼氢化锂)1M-四氢呋喃溶液(65mL,64.7mmol)，搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～0:100)进行精制，由此得到1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羟基哌啶-1,2-二甲酸酯(8.69g,收率78％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.77,m/z260[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)5.07-4.57(1H,m),4.19-4.08(1H,m),3.96-3.60(4H,m),3.47-3.21(1H,m),2.42(1H,d,J＝14.2Hz),1.92(1H,ddd,J＝14.2,6.8,2.4Hz),1.79-1.62(3H,m),1.47(9H,s).
中间体B-1-4：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸酯
[化56]
Figure BDA0004139163970000552
将1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羟基哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体B-1-3；16.5g,63.6mmol)溶解在二氯甲烷(127mL)中，在冰冷却下加入三乙胺(36mL,255mmol)、甲烷磺酰氯(9.85mL,127mmol)，在室温下搅拌1小时。其后用乙酸乙酯萃取，之后将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。得到的粗产物(21.5g)不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.32,m/z338[M+H]+
中间体B-1-5：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸酯
[化57]
Figure BDA0004139163970000561
将1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体B-1-4；21.5g,上述粗产物)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(319mL)中，加入叠氮化钠(8.29g,127mmol)，在80℃搅拌11小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取，之后将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后进行减压浓缩。所得到的粗产物(18.1g)不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.53,m/z285[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)5.12-4.60(1H,m),4.24-4.13(0.5H,m),4.10-4.02(0.5H,m),3.81-3.72(3H,m),3.43-3.32(1H,m),3.11-2.89(1H,m),2.56-2.38(1H,m),2.04-1.85(1H,m),1.75-1.60(2H,m),1.52-1.39(9H,m).
中间体B-1-6：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯
[化58]
Figure BDA0004139163970000562
将1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体B-1-5；18.1g,63.7mmol)溶解在甲醇(318mL)中，加入氢氧化钯(3.8g,20wt％)，在氢气氛下室温搅拌21小时。将反应体系内在氮气气氛下进行置换，之后进行硅藻土过滤。将滤液进行减压浓缩，得到1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯(15.0g,3步骤收率91％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.81,m/z259[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.99(0.5H,d,J＝4.8Hz),4.80(0.5H,d,J＝4.8Hz),4.18-4.14(0.5H,m),4.12-3.94(1H,m),3.76-3.69(4H,m),3.37-3.30(0.5H,t,J＝4.0Hz),2.71(1H,t,J＝11.3Hz),2.47-2.28(1H,m),2.26-2.14(0.5H,m),1.91(0.5H,ddd,J＝14.4,6.8,2.6Hz),1.85-1.64(2H,m),1.56-1.40(9H,m),1.33-1.16(1H,m).
中间体B-1-7：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1,2-二甲酸酯
[化59]
Figure BDA0004139163970000571
将1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体B-1-6；11.2g,43.2mmol)溶解在二甲基亚砜(79mL)中，加入8-(苄氧基)-7-溴-2-氯喹喔啉(中间体A-1-7；13.7g,39.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(27.4mL,157mmol)，在100℃搅拌18小时。其后，向反应混合物中加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，由此得到1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1,2-二甲酸酯(11.7g,收率39％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.12,m/z571[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.19-8.13(1H,m),7.63-7.50(4H,m),7.44-7.28(3H,m),5.34(2H,q,J＝10.6Hz),5.16-4.87(1H,m),4.79(1H,d,J＝7.2Hz),4.23-4.12(2H,m),3.65(3H,s),3.09(1H,brs),2.64(1H,d,J＝12.6Hz),2.38-2.30(1H,m),1.72(1H,dt,J＝12.6,6.2Hz),1.54-1.27(10H,m).
中间体B-1-8：(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸
[化60]
Figure BDA0004139163970000572
将1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体B-1-7；11.7g,20.6mmol)溶解在甲醇(680mL)中，加入1M-氢氧化钠水溶液(206mL)，在40℃搅拌1小时。反应结束后，加入2M-盐酸水溶液(103mL)，用氯仿萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～80:20)进行精制，由此得到(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(8.97g,收率78％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.41,m/z555[M-H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.17(1H,brs),7.62-7.41(5H,m),7.40-7.27(4H,m),5.35-5.15(3H,m),5.12-4.84(2H,m),4.12-4.00(1H,m),3.20-3.12(1H,m),2.69(2H,s),1.47(9H,s),1.02-0.95(1H,m).
中间体B-1-9：(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-2-甲酸
[化61]
Figure BDA0004139163970000581
将(2S,4S)-4-((8-(苄氧基)-7-溴喹喔啉-2-基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(中间体B-1-8；8.97g,16.1mmol)溶解在二氯甲烷(161mL)中，在0℃的冰冷却下加入三溴化硼1M-二氯甲烷溶液(96.7mL,96.7mmol)，其后搅拌2小时。原料消失后，在0℃滴加叔丁醇(160mL)，使反应停止。将所得到的反应混合液直接利用SCX精制，得到(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-2-甲酸(6.13g,收率100％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.89,m/z367[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.00(1H,d,J＝6.6Hz),7.46-7.34(2H,m),7.26-7.09(2H,m),4.32-4.24(1H,m),3.65-3.46(2H,m),3.24-3.07(2H,m),2.48-2.29(1H,m),2.15-1.94(2H,m),1.94-1.82(1H,m),1.81-1.68(1H,m).
中间体B-1-10：(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸
[化62]
Figure BDA0004139163970000591
将(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)哌啶-2-甲酸(中间体B-1-9；5.31g,14.5mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(725mL)中，加入三乙胺(6.05mL,43.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.75g,21.8mmol)，在室温下搅拌1小时。其后加入1M-盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。所得到的粗产物不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.08,m/z467[M+H]+
[化63]
方法B-2
Figure BDA0004139163970000592
中间体B-2-1：叔丁基(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化64]
Figure BDA0004139163970000593
将(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(中间体B-1-10；4.23g,9.07mmol)、3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙烷-1-胺(4.26g,13.6mmol)溶解在二氯甲烷(45mL)中，加入N-甲基吗啉(2.49mL,22.7mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.64g,36.3mmol)、1-羟基苯并三唑(2.69g,19.9mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取，之后将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。所得到的粗产物不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝2.56,m/z764[M+H]+
中间体A-3-6：叔丁基(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化65]
Figure BDA0004139163970000601
将叔丁基(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体B-2-1；4.64g,6.10mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，加入四丁基氟化铵1M-四氢呋喃溶液(30mL,30mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物直接利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～60:40)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(2.90g,收率91％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.47,m/z524[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.88(1H,brs),8.26-8.17(1H,m),7.70-7.44(1H,m),7.33-7.28(1H,m),6.68(1H,brs),5.04-4.83(2H,m),4.45-4.00(2H,m),3.71-3.43(5H,m),3.40-2.86(2H,m),1.96(1H,d,J＝12.0Hz),1.82-1.67(2H,m),1.66-1.53(8H,m),1.50-1.45(1H,m),1.42-1.17(2H,m).
中间体A-3-7：叔丁基(32S,34S)-17-溴-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化66]
Figure BDA0004139163970000611
将叔丁基(2S,4S)-4-((7-溴-8-羟基喹喔啉-2-基)氨基)-2-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体B-3-6；2.90g,5.55mmol)溶解在THF(1109mL)中，加入三苯基膦(3.64mg,13.8mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯20％甲苯溶液(19.2mL)，在室温下搅拌2小时。其后将反应混合物减压浓缩。将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-17-溴-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(1.96g,收率70％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.56,m/z506[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.22(1H,d,J＝5.4Hz),7.60-7.52(2H,m),5.16-5.04(1.5H,m),4.91-4.85(0.5H,m),4.47-4.38(1H,m),4.35-4.26(1.5H,m),4.19-4.01(1.5H,m),3.86-3.71(1.5H,m),3.70-3.59(0.5H,m),3.13(0.5H,dt,J＝16.0,4.0Hz),2.95(1.5H,dt,J＝16.0,4.0Hz),2.24-2.03(2H,m),1.99-1.86(1H,m),1.75-1.62(1H,m),1.53-1.45(9.5H,m),1.39-1.18(1.5H,m).
[化67]
方法C-1
Figure BDA0004139163970000612
中间体C-1-1：叔丁基(32S,34S)-4-氧代-17-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化68]
Figure BDA0004139163970000621
将叔丁基(32S,34S)-17-溴-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体A-3-7；51mg,0.099mmol)、(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)硼酸(165mg,45wt％,0.25mmol)溶解在1,4-二氧六环(2.0mL)、水(0.50mL)混合溶剂中，加入碳酸钾(40mg,0.30mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(20.2mg,0.020mmol)，在微波照射下在100℃搅拌4小时。其后，将反应溶液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将粗产物利用自动胺氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：乙酸乙酯＝50:50)进行精制，得到粗精制物(313mg)。对其不进行再精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.44,m/z578[M+H]+
中间体C-1-2：(32S,34S)-17-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化69]
Figure BDA0004139163970000622
将叔丁基(32S,34S)-4-氧代-17-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体C-1-1；313mg,0.54mmol,粗精制物)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.25mL)，在室温下搅拌14小时。将所得到的反应混合液直接利用SCX进行粗精制。其后使用自动胺氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，得到(32S,34S)-17-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(29.9mg,2步骤收率63％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.02,m/z478[M+H]+
实施例a-01-07(最终体C-1-3)：(32S,34S)-31-甲基-17-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化70]
Figure BDA0004139163970000631
将(32S,34S)-17-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(中间体C-1-2；29.9mg,0.063mmol)溶解在二氯甲烷(0.32mL)、甲醇(0.32mL)混合溶剂中，加入37％甲醛水溶液(0.014mL,0.19mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(20mg,0.094mmol)，在室温下搅拌1小时。将所得到的反应混合液直接利用SCX进行粗精制，接着利用反相液相柱色谱进行精制，得到(32S,34S)-31-甲基-17-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(2,8)-喹喔啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(4.8mg,收率15％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.07,m/z492[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.05(2H,s),8.20(1H,s),7.66(1H,d,J＝8.4Hz),7.41(1H,d,J＝8.4Hz),4.78-4.65(3H,m),4.20-4.10(1H,m),3.88-3.74(3H,m),3.62(2H,t,J＝6.8Hz),3.57-3.48(1H,m),3.36-3.33(2H,m),2.93-2.73(2H,m),2.57(4H,s),2.26(1H,d,J＝7.8Hz),2.01-1.93(1H,m),1.90-1.61(5H,m),0.98(3H,t,J＝7.8Hz).
利用相同的方法合成出下表中的化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应参考该制造方法的实施例。
[表2-1]
Figure BDA0004139163970000641
[表2-2]
Figure BDA0004139163970000651
[表2-3]
Figure BDA0004139163970000661
[表2-4]
Figure BDA0004139163970000671
[表2-5]
Figure BDA0004139163970000681
[表2-6]
Figure BDA0004139163970000691
[表2-7]
Figure BDA0004139163970000701
[化71]
方法D-1
Figure BDA0004139163970000702
中间体D-1-2：喹啉-6-基乙酸酯
[化72]
Figure BDA0004139163970000703
将喹啉-6-醇(中间体D-1-1；20.0g,138mmol)溶解在二氯甲烷(222mL)中，在冰冷却下加入吡啶(13.3mL,165mmol)、乙酰氯11.7mL,164mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，在室温下搅拌45分钟直至发泡平息。用氯仿萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。所得到的粗产物(26.1g)不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.05,m/z188[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.91(1H,dd,J＝4.2,1.7Hz),8.13(2H,d,J＝1.7Hz),7.57(1H,d,J＝2.6Hz),7.47(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),7.42(1H,dd,J＝8.3,4.2Hz),2.37(3H,s).
中间体D-1-3：3-溴喹啉-6-基乙酸酯
[化73]
Figure BDA0004139163970000711
将喹啉-6-基乙酸酯(中间体D-1-2；26.1g,上述粗产物)溶解在四氯化碳(500mL)中，在冰冷却下分别用滴液漏斗加入吡啶(28mL,343mmol)、溴(50g,313mmol)。其后，在90℃搅拌3小时。反应结束后，加入二氯甲烷(300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)，在室温下搅拌15分钟。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，得到3-溴喹啉-6-基乙酸酯(25.9g,收率71％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.46,m/z266[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.89(1H,d,J＝2.1Hz),8.28(1H,d,J＝2.1Hz),8.10(1H,d,J＝8.9Hz),7.52-7.45(2H,m),2.37(3H,s).
中间体D-1-4：3-溴喹啉-6-醇
[化74]
Figure BDA0004139163970000712
将3-溴喹啉-6-基乙酸酯(中间体D-1-3；25.9g,97.6mmol)溶解在甲醇(130mL)中，加入水(78mL)、碳酸钾(27.0g,195mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇。将粗产物用水(20mL)清洗3次后，在40℃减压干燥4小时，得到3-溴喹啉-6-醇(21.0g,收率96％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.19,m/z224[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.75(1H,d,J＝2.2Hz),8.16(1H,d,J＝2.2Hz),7.99(1H,d,J＝9.3Hz),7.32(1H,dd,J＝9.3,2.6Hz),7.03(1H,d,J＝2.6Hz),5.24(1H,brs).
中间体D-1-5：3-溴-5-碘喹啉-6-醇
[化75]
Figure BDA0004139163970000721
将3-溴喹啉-6-醇(中间体D-1-4；21.0g,93.8mmol)混悬在2M氢氧化钠水溶液(204mL)中，用45分钟滴加将碘(28.6g,112mmol)溶解在20％碘化钾水溶液(碘化钾54g/水270mL)中而得到的溶液，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸(27mL)，在室温下搅拌1小时后，进行过滤。将粗产物用水(100mL)清洗3次，在40℃减压干燥12小时，得到3-溴-5-碘喹啉-6-醇(33.6g)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.54,m/z349[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.73(1H,d,J＝2.1Hz),8.42(1H,dd,J＝2.1,0.6Hz),7.98(1H,d,J＝9.2Hz),7.49(1H,d,J＝9.2Hz),5.98(1H,brs).
中间体D-1-6：6-(苄氧基)-3-溴-5-碘喹啉
[化76]
Figure BDA0004139163970000722
将3-溴-5-碘喹啉-6-醇(中间体D-1-5；33.6g,93.8mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(313mL)中，加入碳酸铯(36.6g,112mmol)、苄基溴(12.3mL,103mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入水(300mL)，在室温下搅拌45分钟后，进行过滤。将粗产物减压干燥，得到6-(苄氧基)-3-溴-5-碘喹啉(39.9g,收率96％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.32,m/z440[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.73(1H,d,J＝2.1Hz),8.64(1H,d,J＝2.1Hz),8.02(1H,d,J＝9.2Hz),7.53(2H,d,J＝7.6Hz),7.47-7.39(3H,m),7.38-7.31(1H,m),5.35(2H,s).
中间体D-1-7：(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)硼酸
[化77]
Figure BDA0004139163970000723
将6-(苄氧基)-3-溴-5-碘喹啉(中间体D-1-6；17.6g,40.0mmol)溶解在四氢呋喃(400mL)中，在室温下加入硼酸三甲酯(9.8mL,87.9mmol)。将反应溶液冷却至-78℃，用15分钟滴加异丙基氯化镁2M四氢呋喃溶液(50mL,100mmol)。其后，一边升温至室温一边搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸(200mL)、水(200mL)，在室温下搅拌30分钟。接着，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，进行减压浓缩。所得到的粗产物(11.7g)不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.45,m/z358[M+H]+
中间体D-1-8：6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-醇
[化78]
Figure BDA0004139163970000731
将(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)硼酸(中间体D-1-7；11.5g,上述粗产物)溶解在丙酮(400mL)中，加入水(200mL)、过一硫酸氢钾(Oxone)(40.2g,65.6mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)，用氯仿萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。所得到的粗产物(10.6g)不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.69,m/z330[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.76(1H,d,J＝2.2Hz),8.65-8.60(1H,m),7.63(1H,d,J＝9.3Hz),7.50(1H,d,J＝9.3Hz),7.48-7.35(5H,m),6.09(1H,s),5.25(2H,s).
[化79]
方法D-2
Figure BDA0004139163970000742
中间体D-2-2：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉-3-基)氨基)哌啶-1,2-二甲酸酯
[化80]
Figure BDA0004139163970000743
将6-(苄氧基)-3-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉(中间体D-2-1；3.60g,7.41mmol)、1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体B-1-6；3.20g,12.4mmol)溶解在甲苯(22mL)中，加入[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II)(320mg,0.37mmol)、磷腈碱P2-Et(5mL,15mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应混合物直接利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～80:20)进行精制，得到1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉-3-基)氨基)哌啶-1,2-二甲酸酯(2.10g,收率43％)。
LCMS(LC-6)；RT＝2.10,m/z664[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.24(1H,d,J＝2.8Hz),7.52-7.28(9H,m),7.15(1H,d,J＝9.2Hz),5.25-5.08(0.5H,m),4.93(0.5H,brs),4.18(0.5H,d,J＝14.2Hz),4.05(0.5H,d,J＝14.2Hz),3.80-3.71(3H,m),3.47-3.30(1H,m),3.22-2.95(1H,m),2.58(1H,brs),2.41-2.16(1H,m),2.15-1.89(1H,m),1.80-1.61(1H,m),1.53-1.42(9H,m),1.36-1.17(4H,m),1.03(18H,d,J＝7.3Hz).
中间体D-2-3：(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉-3-基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸
[化81]
Figure BDA0004139163970000751
将1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉-3-基)氨基)哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体D-2-2；2.10g,3.16mmol)溶解在甲醇(210mL)中，加入1M-氢氧化钠水溶液(32mL)，在40℃搅拌15小时。反应结束后，加入1M-盐酸水溶液(33mL)，用氯仿萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。所得到的粗产物(2.15g)不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.95,m/z650[M+H]+
中间体D-2-4：叔丁基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉-3-基)氨基)-2-((2-氟-3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化82]
Figure BDA0004139163970000752
将(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉-3-基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(中间体D-2-3；2.15g,3.16mmol)、3-氨基-2-氟丙烷-1-醇(348mg,3.79mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中，加入N-甲基吗啉(0.87mL,7.90mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.45g,12.6mmol)、1-羟基苯并三唑(1.01g,6.96mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将粗产物用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯：甲醇＝100:0～98:2)进行精制，得到叔丁基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉-3-基)氨基)-2-((2-氟-3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(886mg,收率39％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.35,m/z725[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.27-8.23(1H,m),7.54-7.46(1H,m),7.44-7.28(6H,m),7.14(1H,d,J＝9.2Hz),5.16(2H,s),4.98(1H,brs),4.77-4.44(1H,m),4.12(1H,q.J＝7.2Hz),3.71(5H,m),3.28-3.10(1H,m),2.96(1H,brs),2.75-2.49(1H,m),2.29(1H,d,J＝10.8Hz),2.05(1H,s),1.54-1.47(1H,m),1.35-1.17(9H,m),1.35-1.17(5H,m),1.03(18H,d,J＝7.3Hz).
中间体D-2-5：叔丁基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-羟基喹啉-3-基)氨基)-2-((2-氟-3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化83]
Figure BDA0004139163970000761
将叔丁基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)喹啉-3-基)氨基)-2-((2-氟-3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体D-2-4；886mg,1.22mmol)溶解于四氢呋喃(6.1mL)中，加入四丁基氟化铵1M-四氢呋喃溶液(2.44mL,2.44mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应混合物直接利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～80:20)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-羟基喹啉-3-基)氨基)-2-((2-氟-3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(660mg,收率95％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.46,m/z569[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.29(1H,d,J＝2.8Hz),7.55-7.28(6H,m),7.22-7.12(2H,m),6.92-6.37(1H,m),6.03(1H,brs),4.99(1H,brs),4.73(0.5H,brs),4.61(0.5H,brs),4.46-4.06(2H,m),3.93-3.70(3H,m),3.66(2H,brs),3.10-2.95(2H,m),2.93-2.57(2H,m),2.10(2H,d,J＝11.8Hz),1.53-1.48(9H,m),1.47-1.22(2H,m).
中间体D-2-6：叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-7-氟-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化84]
Figure BDA0004139163970000771
将叔丁基(2S,4S)-4-((6-(苄氧基)-5-羟基喹啉-3-基)氨基)-2-((2-氟-3-羟基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体D-2-5；660mg,1.161mmol)溶解在甲苯(240mL)中，加入三苯基膦(773mg,2.90mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯20％甲苯溶液(4.16mL,3.48mmol)，在室温下搅拌1小时。其后将反应混合物减压浓缩。将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-7-氟-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(431mg,收率67％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.62,m/z551[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.29(1H,d,J＝2.8Hz),7.72-7.62(1H,m),7.53-7.28(5H,m),7.21(1H,d,J＝9.4Hz),5.91(1H,d,J＝7.2Hz),5.31(1H,d,J＝12.0Hz),5.22(1H,d,J＝12.0Hz),4.96(0.5H,brs),4.91(0.5H,brs),4.81(0.5H,brs),4.61(1H,dd,J＝8.9,3.5),4.48-4.32(1.5H,m),4.07-3.99(1H,m),3.78-3.71(2H,m),3.68-3.57(1H,m),3.56-3.37(2H,m),2.72(1H,d,J＝11.6Hz),1.99-1.92(1H,m),1.85(2H,td,J＝6.8,3.2Hz),1.73-1.59(1H,m),1.53-1.39(9H,m).
[化85]
方法D-3
Figure BDA0004139163970000781
中间体D-3-1：叔丁基(32S,34S)-7-氟-16-羟基-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化86]
Figure BDA0004139163970000782
将叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-7-氟-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体D-2-6；325mg,0.59mmol)溶解在甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)混合溶剂中，加入氢氧化钯(65mg,20wt％)，在氢气氛下室温搅拌18小时。将反应体系内在氮气气氛下进行置换，之后进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，以粗产物形式得到叔丁基(32S,34S)-7-氟-16-羟基-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(330mg,收率92％)。对粗产物不进行精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.13,m/z461[M+H]+
中间体D-3-2：叔丁基(32S,34S)-7-氟-4-氧代-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化87]
Figure BDA0004139163970000791
将叔丁基(32S,34S)-7-氟-16-羟基-4-氧代-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体D-3-1；330mg,0.72mmol)溶解在1,4-二氧六环(7.2mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(6滴)、N,N-二异丙基乙胺(0.748mL,4.30mmol)、N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(824mg,2.30mmol)，在室温下搅拌7小时。反应结束后，将反应混合物直接利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-7-氟-4-氧代-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(420mg,99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.65,m/z593[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.55(1H,d,J＝2.6Hz),8.18(1H,d,J＝7.0Hz),7.75(1H,d,J＝9.2Hz),7.23(1H,d,J＝7.9Hz),7.05(1H,s),6.93-6.87(1H,m),5.14(0.5H,brs),5.08-4.93(0.5H,m),4.71(0.5H,d,J＝2.4Hz),4.65-4.52(0.5H,m),4.46-4.22(2H,m),4.11(1H,brs),3.98(1H,d,J＝9.0Hz),3.65-3.48(3H,m),3.29-3.11(2H,m),1.99-1.87(1H,m),1.59(1H,d,J＝13.4Hz),1.42-1.23(9H,m).
中间体D-3-3：叔丁基-(32S,34S)-7-氟-4-氧代-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化88]
Figure BDA0004139163970000792
将叔丁基(32S,34S)-7-氟-4-氧代-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体D-3-2；420mg,0.71mmol)、2-(丙氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.30g,31wt％,1.77mmol)溶解在1,4-二氧六环(2.8mL)、水(0.28mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(705mg,2.12mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(117mg,0.14mmol)，在微波照射下在100℃搅拌2小时。对反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，将粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，以粗精制物的形式得到叔丁基-(32S,34S)-7-氟-4-氧代-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(180mg,收率43％)。粗精制物不进行再次精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.44,m/z595[M+H]+
中间体D-3-4：(32S,34S)-7-氟-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化89]
Figure BDA0004139163970000801
将叔丁基-(32S,34S)-7-氟-4-氧代-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体D-3-3；180mg,0.30mmol)溶解在二氯甲烷(3.0mL)中，加入三氟乙酸(0.75mL)，在室温下搅拌30分钟。将所得到的反应混合液直接利用SCX进行粗精制，得到(32S,34S)-7-氟-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(148mg,收率98％)。粗精制物不进行再次精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.01,m/z495[M+H]+
实施例a-02-02(最终体D-3-5)：(32S,34S)-7-氟-31-甲基-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化90]
Figure BDA0004139163970000802
将(32S,34S)-7-氟-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(中间体D-3-4；148mg,0.30mmol)溶解在二氯甲烷(1.5mL)、甲醇(1.5mL)混合溶剂中，加入37％甲醛水溶液(0.068mL,0.91mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(96mg,0.45mmol)，在室温下搅拌1小时。将所得到的反应混合液直接利用SCX进行粗精制，接着利用反相液相柱色谱进行精制，得到(32S,34S)-7-氟-31-甲基-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(106mg,2步骤收率69％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.11,m/z509[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.07(2H,s),8.43(1H,d,J＝2.7Hz),7.87(1H,d,J＝8.7Hz),7.46-7.39(2H,m),6.64(1H,brs),5.20-4.87(1H,m),4.83(2H,s),4.23-4.10(1H,m),3.97-3.78(3H,m),3.74-3.62(3H,m),3.30-3.20(2H,m),2.84-2.76(1H,m),2.41(3H,s),2.34(1H,brs),2.21(1H,d,J＝13.1Hz),2.03(1H,d,J＝9.2Hz),1.80-1.63(4H,m),0.99(3H,t,J＝7.4Hz).
[化91]
方法E-1
Figure BDA0004139163970000811
中间体E-1-1：6-(苄氧基)-3-溴-5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙氧基)喹啉
[化92]
Figure BDA0004139163970000821
将6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-醇(中间体D-1-8；3.00g,9.1mmol)溶解在甲苯(91mL)中，加入3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙烷-1-醇(4.2g,18.2mmol)、三苯基膦(4.80g,18.2mmol)、偶氮二甲酸叔丁酯(18.2mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压去除溶剂，之后将粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～70:30)进行粗精制，以粗精制物形式得到6-(苄氧基)-3-溴-5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙氧基)喹啉(6.49g)。粗精制物不进行再次精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-6)；RT＝2.71,m/z626[M+H]+
中间体E-1-2：3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙烷-1-醇
[化93]
Figure BDA0004139163970000822
将6-(苄氧基)-3-溴-5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙氧基)喹啉(中间体E-1-1；6.49g,10.36mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，加入四丁基氟化铵(30mL,1M-THF溶液)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～50:50)进行精制，以粗精制物形式得到3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙烷-1-醇(4.72g)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.66,m/z388[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.58(1H,dd,J＝2.2,0.7Hz),7.93-7.75(1H,m),7.55-7.29(6H,m),5.27(2H,s),4.28(2H,t,J＝5.8Hz),3.90(2H,q,J＝5.8Hz),3.70(1H,brs),2.11-2.02(2H,m).
中间体E-1-3：2-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)1-(叔丁基)(2S,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸酯
[化94]
Figure BDA0004139163970000831
将3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙烷-1-醇(中间体E-1-2；4.02g,10.3mmol)、(2S,4S)-4-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(4.81g,17.8mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.06g,21.1mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(2.70g,22.1mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝90:10-0:100)进行精制，以粗精制物形式得到2-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)1-(叔丁基)(2S,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸酯(5.69g)。粗精制物不进行再次精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝2.36,m/z640[M+H]+
中间体E-1-4：2-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)1-(叔丁基)(2S,4S)-4-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯
[化95]
Figure BDA0004139163970000832
将2-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)1-(叔丁基)(2S,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体E-1-3；5.69g,8.88mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，加入三苯基膦(5.0g,19.0mmol)、水(5.0mL)，在70℃搅拌15小时。反应结束后，减压除去溶剂，将粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝90:10-0:100)进行精制，以粗精制物形式得到2-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)1-(叔丁基)(2S,4S)-4-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯(5.78g)。粗精制物不进行再次精制而用于下一步反应。
LCMS(LC-1)；RT＝1.70,m/z614[M+H]+
中间体E-1-5：叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-4-氧代-5,9-二氧杂-2-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化96]
Figure BDA0004139163970000841
将2-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)1-(叔丁基)(2S,4S)-4-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯(中间体E-1-4；5.46g,8.89mmol)溶解于1,4-二氧六环(90mL)中，加入碳酸铯(9.00g,27.6mmol)、[(2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲烷磺酸钯(II)(1.10g,1.38mmol)，在120℃搅拌3天。反应后，对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝90:10-0:100)进行精制，得到叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-4-氧代-5,9-二氧杂-2-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(360mg,收率7％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.98,m/z534[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.76(1H,d,J＝2.3Hz),8.58-8.53(1H,m),7.79(1H,d,J＝9.3Hz),7.53-7.30(6H,m),5.28-5.21(0.5H,m),4.97(0.5H,d,J＝5.3Hz),4.46-4.34(2H,m),4.25(2H,t,J＝6.2Hz),4.15-4.01(0.5H,m),3.95(0.5H,d,J＝12.5Hz),3.06-2.84(1H,m),2.66(1H,dt,J＝11.4,3.7Hz),2.31(1H,t,J＝10.0Hz),2.23-2.12(2H,m),1.80-1.63(1H,m),1.50-1.37(13H,m),1.33-1.15(1H,m).
[化97]
方法F-1
Figure BDA0004139163970000851
中间体F-1-1：叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯
[化98]
Figure BDA0004139163970000852
将6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-醇(中间体D-1-8；1.0g,3.03mmol)溶解在甲苯(15mL)中，加入叔丁基(3-羟基丙基)氨基甲酸酯(1.59g,9.09mmol)、三苯基膦(1.99g,7.57mmol)，最后加入20％二叔丁基偶氮二甲酸酯的甲苯溶液(10mL,9.09mmol)，在室温下搅拌1小时。蒸馏除去反应溶液的溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝1:1)进行精制，由此得到叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(3.11g,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.11,m/z487[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.76(1H,d,J＝2.0Hz),8.56(1H,d,J＝2.0Hz),7.80(1H,d,J＝9.0Hz),7.53(1H,s),7.40(5H,s),5.29(2H,s),5.11-4.84(2H,m),4.26-4.17(2H,m),3.44-3.32(2H,m),2.04-1.97(2H,m),1.44(9H,s).
中间体F-1-2：叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯
[化99]
Figure BDA0004139163970000861
将叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(中间体F-1-1；1.0g,3.03mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)中，加入双(频哪醇合)二硼(451mg,1.79mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(175mg,0.24mmol)、乙酸钾(237mg,2.38mmol)，在100℃搅拌14小时。将反应溶液冷却到室温，通过过滤除去析出的固体后，蒸馏除去溶剂，以粗产物形式得到叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯。
LCMS(LC-1)；RT＝2.14,m/z534[M+H]+
中间体F-1-3：叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-羟基喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯
[化100]
Figure BDA0004139163970000862
将叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(中间体F-1-2；636mg,1.19mmol)溶解在四氢呋喃(13mL)中，在冰冷却下加入1M-氢氧化钠水溶液(520μL)、20％双氧水(520μL)，在该温度下搅拌2小时。向反应混合液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和1M-盐酸，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝50:50)进行精制，由此得到叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-羟基喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(678mg,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.68,m/z425[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.65-8.48(1H,m),8.37-8.10(1H,m),8.04-7.86(1H,m),7.85-7.69(1H,m),7.52-7.43(2H,m),7.43-7.27(4H,m),5.25(2H,s),4.18-4.13(2H,m),3.61-3.50(2H,m),1.96-1.86(2H,m),1.26(2H,s),1.24(9H,s).
中间体F-1-4：5-(3-氨基丙氧基)-6-(苄氧基)喹啉-3-醇
[化101]
Figure BDA0004139163970000871
将叔丁基(3-((6-(苄氧基)-3-羟基喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(中间体F-1-3；678mg,1.60mmol)溶解于二氯甲烷(17mL)中，在室温下加入三氟乙酸(4.0mL)，搅拌20分钟。将反应混合液浓缩，用SCX柱进行处理，由此得到5-(3-氨基丙氧基)-6-(苄氧基)喹啉-3-醇(312mg,收率60％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.96,m/z325[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.64(1H,d,J＝2.5Hz),7.83-7.76(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.49-7.44(2H,m),7.43-7.28(4H,m),5.25-5.20(2H,m),4.25-4.17(2H,m),3.09-2.99(2H,m),2.03-1.90(2H,m).
中间体F-1-5：叔丁基(2S,4R)-2-((3-((6-(苄氧基)-3-羟基喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯
[化102]
Figure BDA0004139163970000872
将5-(3-氨基丙氧基)-6-(苄氧基)喹啉-3-醇(中间体F-1-4；312mg,0.81mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)中，加入N-甲基吗啉(222μL,2.01mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(627mg,3.22mmol)、1-羟基苯并三唑(239mg,1.77mmol)、(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-2-甲酸(376mg,1.45mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应混合液中加入水，用氯仿萃取，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝9:1)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4R)-2-((3-((6-(苄氧基)-3-羟基喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(122mg,收率27％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.43,m/z552[M+H]+
中间体F-1-6：叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化103]
Figure BDA0004139163970000881
将叔丁基(2S,4R)-2-((3-((6-(苄氧基)-3-羟基喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(中间体F-1-5；122mg,0.22mmol)溶解在甲苯(20mL)中，加入三苯基膦(149mg,0.54mmol)、20％二叔丁基偶氮二甲酸酯甲苯溶液(780μL,0.65mmol)，搅拌1小时30分钟。将反应混合溶液浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(84mg,72％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.60,m/z534[M+H]+
[化104]
方法F-2
Figure BDA0004139163970000891
中间体F-2-1：叔丁基(32S,34S)-16-羟基-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化105]
Figure BDA0004139163970000892
将叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体F-1-6；84mg,0.15mmol)溶解在甲醇(0.8mL)和四氢呋喃(0.8mL)中，进行氮气气氛化，加入氢氧化钯(16.6mg)，用氢气置换，在室温下剧烈搅拌14小时。通过过滤除去反应混合液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-16-羟基-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(31.2mg,收率46％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.12,m/z444[M+H]+
中间体F-2-2：叔丁基(32S,34S)-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化106]
Figure BDA0004139163970000901
将叔丁基(32S,34S)-16-羟基-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体F-2-1；31.2mg,70μmol)溶解在1,4-二氧六环(700μL)中，加入N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(85mg,0.22mmol)、二异丙基乙胺(73μL,0.42mmol)、二甲基甲酰胺(2滴)，在室温下搅拌3小时。将反应混合液浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(44.3mg,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.68,m/z576[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.80(1H,d,J＝2.5Hz),8.01(1H,s),7.93(1H,d,J＝9.5Hz),7.84-7.79(1H,m),7.53-7.47(1H,m),7.43-7.34(2H,m),7.30(3H,s),5.76-5.59(1H,m),4.74-4.64(1H,m),4.42-4.22(3H,m),4.16-3.86(4H,m),3.43-3.26(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.34-2.27(1H,m),2.21-2.13(1H,m),1.90-1.75(4H,m),1.46(9H,s).
中间体F-2-3：叔丁基(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化107]
Figure BDA0004139163970000902
将叔丁基(32S,34S)-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体F-2-2；44mg,76μmol)溶解在1,4-二氧六环(600μL)、水(60μL)中，加入(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)硼酸(175mg,0.19mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(13mg,15μmol)、碳酸铯(78mg,0.23mmol)，在100℃进行3小时微波照射。通过硅藻土过滤去除反应混合溶液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(22.8mg,收率52％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.42,m/z578[M+H]+
中间体F-2-4：(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化108]
Figure BDA0004139163970000911
将叔丁基(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-4-氧-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体F-2-3；22.8mg,39μmol)溶解于二氯甲烷(400μL)中，加入三氟乙酸(100μL)，在室温下搅拌20分钟。将反应混合液利用SCX进行处理，得到(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(13.4mg,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.98,m/z478[M+H]+
实施例a-02-25(最终体F-2-5)：(32S,34S)-31-甲基-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化109]
Figure BDA0004139163970000912
将(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(中间体F-2-4；13.4mg,39μmol)溶解于二氯甲烷(200μL)、甲醇(200μL)中，加入37％甲醛水溶液(8.7μL,0.12mmol)、三乙酰氧基硼氢化物(12.5mg,59μmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合液利用SCX处理后，使用制备型薄层色谱(洗脱液；氯仿：2M-氨甲醇溶液＝97:3)进行精制，由此得到(32S,34S)-31-甲基-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,9-二氧杂-5-氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(6.2mg,收率32％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.00,m/z492[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.19(2H,s),8.82(1H,d,J＝2.5Hz),7.97(1H,d,J＝9.0Hz),7.90-7.84(2H,m),4.78(2H,s),4.41(1H,dd,J＝2.5,2.5Hz),4.30-4.22(1H,m),4.17-4.04(1H,m),3.86-3.69(1H,m),3.69-3.55(4H,m),3.40(1H,d,J＝6.8Hz),3.29-3.11(1H,m),2.59(3H,s),2.35-2.25(1H,m),2.19-2.04(3H,m),1.98-1.84(1H,m),1.81-1.75(1H,m),1.75-1.67(2H,m),1.17(1H,t,J＝7.5Hz),0.98(3H,t,J＝7.5Hz.
[化110]
方法G-1
Figure BDA0004139163970000921
中间体G-1-3’：(2S,4S)-4-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸
[化111]
Figure BDA0004139163970000922
将按照文献(Eur.J.Org.Chem.,2004,2928-2935)制备的1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸酯(5.3g,19mmol)溶解于甲醇(220mL)中，加入1M-氢氧化钠水溶液(190mL)，在40度搅拌1小时。向反应混合液中加入1M-盐酸进行中和，利用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到包含(2S,4S)-4-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸的粗反应混合物。
LCMS(LC-1)；RT＝0.89,m/z269[M-H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)5.07(1H,brs),4.92(1H,brs),4.24-3.97(1H,m),3.49-3.36(1H,m),3.18-2.92(1H,m),2.58-2.41(1H,m),2.01-1.88(1H,m),1.54-1.41(9H,s).
中间体G-1-1：2-(4-((1s,5s)-9-硼双环[3.3.1]壬烷-9-基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[化112]
Figure BDA0004139163970000931
在冰冷却下将2-(丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2g,10mmol)溶解在0.5M-9-硼双环[3.3.1]壬烷四氢呋喃溶液(20mL)中，在该温度下搅拌1.5小时。蒸馏除去反应混合液的溶剂，得到包含2-(4-((1s,5s)-9-硼双环[3.3.1]壬烷-9-基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮的粗反应混合物。
中间体G-1-2：2-(4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[化113]
Figure BDA0004139163970000932
将6-(苄氧基)-3-溴-5-碘喹啉(中间体D-1-8；1.8g,4.1mmol)溶解在1,4-二氧六环(8.2mL)、水(820μL)中，加入2-(4-((1s,5s)-9-硼双环[3.3.1]壬烷-9-基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体G-1-1；1.3g,4.1mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(600mg,820μmol)、碳酸钾(1.7g,12mmol)，在100℃加热搅拌14小时。用硅藻土过滤除去反应混合溶液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝50:50)进行精制，由此得到2-(4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(340mg,收率16％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.29,m/z440[M+H]+
中间体G-1-3：4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁烷-1-胺
[化114]
Figure BDA0004139163970000941
将2-(4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体G-1-2；553mg,1.07mmol)溶解在乙醇(11mL)中，加入水合肼(105μL,2.15mmol)，在85度加热搅拌9小时。将所得到的粗反应混合物浓缩，过滤除去不溶物后，进一步蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝50:50→氯仿：甲醇90:10)进行精制，由此得到4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁烷-1-胺(264mg,收率64％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.30,m/z385[M+H]+
中间体G-1-4：叔丁基(2S,4S)-4-叠氮基-2-((4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化115]
Figure BDA0004139163970000942
将4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁烷-1-胺(中间体G-1-3；214mg,0.55mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2.8mL)中，加入N-甲基吗啉(150μL,1.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(638mg,3.33mmol)、1-羟基苯并三唑(223mg,1.66mmol)、(2S,4S)-4-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(中间体G-1-3’；150mg,0.55mmol)，在室温下搅拌14小时。向反应混合液中加入水，用氯仿萃取，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4R)-2-((3-((6-(苄氧基)-3-羟基喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(220mg,收率62％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.23,m/z637[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.85-8.72(1H,m),8.48-8.36(1H,m),7.98-7.89(1H,m),7.60-7.30(6H,m),6.37-6.11(1H,m),5.34-5.20(2H,m),4.88-4.72(1H,m),4.05-3.90(1H,m),3.90-3.70(1H,m),3.38-3.00(3H,m),2.87-2.39(3H,m),1.91-1.76(1H,m),1.60(1H,m),1.51-1.40(9H,m).
中间体G-1-5：叔丁基(2S,4S)-4-氨基-2-((4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯
[化116]
Figure BDA0004139163970000951
将叔丁基(2S,4R)-2-((3-((6-(苄氧基)-3-羟基喹啉-5-基)氧基)丙基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(中间体G-1-4；190mg,298μmol)溶解在四氢呋喃(1.2mL)中，加入三苯基膦(86mg,0.33mmol)，在50℃加热搅拌5.5小时。向所得到的粗反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝95:5)进行精制，由此得到叔丁基(2S,4S)-4-氨基-2-((4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(134mg,收率74％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.62,m/z611[M+H]+
中间体G-1-6：叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化117]
Figure BDA0004139163970000952
将叔丁基(2S,4S)-4-氨基-2-((4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(中间体G-1-5；27mg,44μmol)溶解于甲苯(1.5mL)中，加入[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II)(1.9mg,2.2μmol)、磷腈碱P2-Et(29μL,88μmol)，在室温下进行搅拌。将反应混合溶液利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(9mg,收率39％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.72,m/z531[M+H]+
[化118]
方法G-2
Figure BDA0004139163970000961
中间体G-2-1：叔丁基(32S,34S)-16-羟基-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化119]
Figure BDA0004139163970000962
将叔丁基(32S,34S)-16-(苄氧基)-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体G-1-6；100mg,0.19mmol)溶解在甲醇(2.7mL)、乙酸乙酯(4mL)、甲苯(2.6mL)中，进行氮气气氛化，加入氢氧化钯(25mg)，用氢气置换，在室温下剧烈搅拌14小时。过滤除去反应混合液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，得到叔丁基(32S,34S)-16-羟基-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(70mg,收率84％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.21,m/z441[M+H]+
中间体G-2-2：叔丁基(32S,34S)-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化120]
Figure BDA0004139163970000971
将叔丁基(32S,34S)-16-羟基-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体G-2-1；70mg,159μmol)溶解在1,4-二氧六环(1.6mL)中，加入N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺)(181mg,0.51mmol)、二异丙基乙胺(170μL,0.95mmol)、二甲基甲酰胺(6滴)，在室温下搅拌3小时。将反应混合液浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(88mg,收率97％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.76,m/z573[M+H]+
中间体G-2-3：叔丁基(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯
[化121]
Figure BDA0004139163970000972
将叔丁基(32S,34S)-16-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体G-2-2；44mg,76μmol)溶解于1,4-二氧六环(300μL)、水(30μL)中，加入(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)硼酸(175mg,0.19mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(32mg,38μmol)、碳酸铯(150mg,0.46mmol)，在100℃进行3小时微波照射。通过硅藻土过滤除去反应混合溶液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到叔丁基(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(44mg,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.46,m/z575[M+H]+
中间体G-2-4：(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化122]
Figure BDA0004139163970000981
将叔丁基(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-31-甲酸酯(中间体G-2-3；22.8mg,39μmol)溶解于二氯甲烷(400μL)中，加入三氟乙酸(100μL)，在室温下搅拌20分钟。将反应混合液利用SCX进行处理，由此得到(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(19mg,收率46％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.01,m/z475[M+H]+
实施例a-02-24(最终体G-2-5)：(32S,34S)-31-甲基-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化123]
Figure BDA0004139163970000982
将(32S,34S)-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(中间体G-2-4；19mg,39μmol)溶解于二氯甲烷(290μL)、甲醇(290μL)中，加入37％甲醛水溶液(10μL,0.26mmol)、三乙酰氧基硼氢化物(27.7mg,130μmol)，在室温下搅拌35分钟。将反应混合液用SCX处理后，使用HPLC进行精制，由此得到(32S,34S)-31-甲基-16-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(17.2mg,收率90％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.09,m/z489[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.82(2H,s),8.43(1H,d,J＝2.5Hz),7.82-7.74(1H,m,J＝8.5Hz),7.28-7.24(1H,m),7.05(1H,d,J＝2.5Hz),4.79(2H,s),3.88-3.77(2H,m),3.68-3.55(4H,m),3.12-3.02(1H,m),2.93-2.79(2H,m),2.57(3H,s),2.53-2.43(1H,m),2.07-2.01(2H,m),1.91-1.81(1H,m),1.78-1.66(4H,m),1.63-1.42(2H,m),0.99(3H,t,J＝7.5Hz).
[化124]
方法H-1
Figure BDA0004139163970000991
中间体H-1-2：甲基(S,E)-4-氧代-2-(三苯甲基氨基)庚-5-烯酸
[化125]
Figure BDA0004139163970001001
将按照文献(J.Org.Chem.,2012,77,10001-10009)制备的甲基(S)-5-(二甲氧基磷酰基)-4-氧代-2-(三苯甲基氨基)戊酸酯(17g,35.3mmol)溶解于乙腈(200mL)中，加入碳酸钾(5.1g,37mmol)、乙醛(5.92mL,106mmol)，在40℃搅拌48小时。将反应混合液冷却到室温，蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝75:25)进行精制，由此得到甲基(S,E)-4-氧代-2-(三苯甲基氨基)庚-5-烯酸(11.5g,收率48％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.55-7.41(6H,m),7.30-7.15(9H,m),6.80-6.72(1H,m),6.11-6.03(1H,m),3.79-3.63(1H,m),3.27(3H,s),2.90-2.72(2H,m),2.72-2.59(1H,m),1.89(3H,dd,J＝7.0,2.0Hz).
中间体H-1-3：甲基(S,E)-2-氨基-4-氧代庚-5-烯酸三氟乙酸盐
[化126]
Figure BDA0004139163970001002
将甲基(S,E)-4-氧代-2-(三苯甲基氨基)庚-5-烯酸(中间体H-1-2；11.5g,27.8mmol)溶解于二氯甲烷(92mL)中，加入三氟乙酸(92mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合液浓缩，溶解于水中后，用二乙醚清洗，蒸馏除去溶剂，得到甲基(S,E)-2-氨基-4-氧代庚-5-烯酸三氟乙酸盐(8.49g,收率99％)。
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.34(3H,brs),6.96(1H,q,J＝7.0Hz),7.00(1H,q,J＝7.0Hz),6.19(1H,m),4.37(2H,m),3.71(3H,s),3.31-3.17(2H,m),1.95-1.87(3H,m).
中间体H-1-4：甲基(2S)-1-苄基-6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯
[化127]
Figure BDA0004139163970001011
将甲基(S,E)-2-氨基-4-氧代庚-5-烯酸三氟乙酸盐(中间体H-1-3；7.92g,27.8mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，加入分子筛4A(8g)、三乙胺(3.87mL,27.8mmol)、苯甲醛(2.83mL,27.8mmol)，在室温下搅拌30分钟。通过过滤除去反应混合液中的不溶物后，蒸馏除去溶剂，之后溶解于甲醇(100mL)中，加入氰基硼氢化钠(27.8mL、27.8mmol)，在室温搅拌14小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝75:15)进行精制，由此得到甲基(2S)-1-苄基-6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(2.28g,收率31％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.54,m/z262[M+H]+
中间体H-1-5：甲基(2S)-6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯
[化128]
Figure BDA0004139163970001012
将甲基(2S)-1-苄基-6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(中间体H-1-4；100mg,0.38mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，进行氮气气氛化，加入氢氧化钯(18mg)，用氢气置换，在室温下剧烈搅拌14小时。过滤除去反应混合液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，得到包含甲基(2S)-6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯的粗产物(64mg,收率97％)。
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)4.07-4.04(1H,m),3.78(1.5H,s),3.74(1.5H,s),3.27-3.23(1H,m),3.03-2.97(1H,m),2.73-2.59(3H,m),2.44-2.37(3H,m),2.17-2.07(3H,m),1.27(1.5H,d,J＝6.0Hz),1.18(1.5H,d,J＝6.0Hz).
中间体H-1-6：甲基(2S)-1,6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯
[化129]
Figure BDA0004139163970001013
将甲基(2S)-6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(中间体H-1-5；1.54g,9.0mol)溶解于二氯甲烷(70mL)中，加入37％甲醛水溶液(7mL,86mmol)、三乙酰氧基硼氢化物(2.28g,10.8mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合液利用SCX处理，由此得到包含甲基(2S)-1,6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯的粗产物(1.48g,收率89％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.72,m/z186[M+H]+
中间体H-1-7：甲基(2S)-4-(苄基氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯
[化130]
Figure BDA0004139163970001021
将(2S)-1,6-甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(中间体H-1-6；1.48g,7.99mol)溶解于甲醇(19mL)中，加入苄基胺(4.4mL,40mmol)、四异丙氧基钛(9.5mL,40mmol)，在室温下搅拌14小时。对于反应混合液，在冰冷却下加入硼氢化钠(1.04g,27.6mmol)，在该温度下搅拌1.5小时。向反应混合液中加入25％氨水，搅拌14小时后，通过硅藻土过滤除去不溶物。将所得到的有机层的溶剂蒸馏除去后，用饱和食盐水稀释，用氯仿-甲醇(90:10)萃取，用硫酸镁干燥，使溶剂干固，得到包含甲基(2S)-4-(苄基氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯的粗产物(9.91g,收率99％)。
中间体H-1-8：甲基(2S)-4-氨基-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯
[化131]
Figure BDA0004139163970001022
将甲基(2S)-4-(苄基氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯(中间体H-1-7；2.21g,8.0mmol)溶解于甲醇(50mL)中，进行氮气气氛化，加入氢氧化钯(2.21g,15.7mmol)，用氢气置换，在室温下剧烈搅拌14小时。过滤除去反应混合液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，得到包含甲基(2S)-4-氨基-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯的粗产物(2.52g,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.76,m/z186[M+H]+
中间体H-1-9：甲基(2S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯
[化132]
Figure BDA0004139163970001031
将甲基(2S)-4-氨基-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯(中间体H-1-8；1.4g,7.52mmol)溶解于二氯甲烷(38mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.59mL,11.3mmol)、三乙胺(2.1mL,15mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应混合液浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇：25％氨水＝200:9:1)进行精制，由此得到甲基(2S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯(1.61g,收率75％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.23,m/z287[M+H]+
中间体H-1-10：(2S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸钠盐
[化133]
Figure BDA0004139163970001032
将甲基(2S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸酯(中间体H-1-9；1.61g,11.2mmol)溶解于甲醇(28mL)中，加入2M-氢氧化钠水溶液(5.6mL,11.3mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应混合液浓缩，得到(2S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸钠盐(1.51g,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.70,m/z273[M+H]+
[化134]
方法H-2
Figure BDA0004139163970001041
中间体H-2-2：(E)-2-(4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[化135]
Figure BDA0004139163970001042
将6-(苄氧基)-3-溴-5-碘喹啉(中间体D-1-6；2.0g,4.5mmol)溶解于甲苯(50mL)中，加入10％三叔丁基膦戊烷溶液(910μL,0.45mmol)、二环己基甲基胺(2.6g,13.5mmol)、按照文献(J.Org.Chem.,1974,39,1979-1980)制备的2-(丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g,5.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(206mg,0.23mmol)，在120℃加热搅拌20小时。反应溶液恢复室温后对溶剂进行浓缩，利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝86:14)进行精制，由此得到(E)-2-(4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.4g,收率61％)。
中间体H-2-3：(E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-胺
[化136]
Figure BDA0004139163970001051
将(E)-2-(4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体H-2-2；1.29g,2.51mmol)溶解在乙醇(25mL)中，加入水合肼(1.82mL,5.02mmol)，加热回流4小时。将反应溶液冷却到室温，蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于水(25mL)中，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝86:14)进行精制，由此得到(E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-胺(680mg,39％)。
中间体H-2-4：叔丁基((2S)-2-(((E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酰基)-1,6-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯
[化137]
Figure BDA0004139163970001052
将(E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-胺(中间体H-2-3；193mg,0.50mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(193mg,1.01mmol)、1-羟基苯并三唑(154mg,1.01mmol)、(2S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酸钠盐(中间体H-1-10；274mg,1.01mmol)，在50℃加热搅拌14小时。将反应混合液浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝50:50)进行精制，由此得到叔丁基((2S)-2-(((E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酰基)-1,6-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(353mg,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.95,m/z638[M+H]+
中间体H-2-5：(2S)-4-氨基-N-((E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酰胺
[化138]
Figure BDA0004139163970001061
将叔丁基((2S)-2-(((E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酰基)-1,6-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(中间体H-2-4；242mg,0.38mmol)溶解于二氯甲烷(3.8mL)中，加入三氟乙酸(290μL,3.8mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，用25％氨水中和，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到(2S)-4-氨基-N-((E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酰胺(203mg,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.42,m/z538[M+H]+
中间体H-2-6：(32S,E)-16-(苄氧基)-31,3 6-二甲基-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-4-酮
[化139]
Figure BDA0004139163970001062
将(2S)-4-氨基-N-((E)-4-(6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)丁-3-烯-1-基)-1,6-二甲基哌啶-2-甲酰胺(中间体H-2-5；210mg,0.38mmol)溶解于1,4-二氧六环(3.9mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36mg,40μmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(36mg,80μmol)、苯甲酸钠(90mg,0.78mmol)，加热回流14小时。将反应混合溶液冷却到室温后，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝9:1)进行精制，由此得到(32S,E)-16-(苄氧基)-31,36-二甲基-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-4-酮(133mg,收率75％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.49,m/z457[M+H]+
[化140]
方法H-3
Figure BDA0004139163970001071
中间体H-3-1：(32S,E)-16-羟基-31,36-二甲基-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-4-酮
[化141]
Figure BDA0004139163970001072
将(32S,E)-16-(苄氧基)-31,36-二甲基-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-4-酮(中间体H-2-6；131mg,0.29mmol)溶解于甲醇(2.8mL)中，进行氮气气氛化，加入钯碳(24mg)，用氢气置换，在室温下剧烈搅拌14小时。过滤除去反应混合液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，得到包含(32S,E)-16-羟基-31,36-二甲基-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-4-酮的粗产物(105mg,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.86,m/z367[M+H]+
中间体H-3-2：(32S,E)-31,36-二甲基-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-16-基三氟甲烷磺酸酯
[化142]
Figure BDA0004139163970001073
将(32S,E)-16-羟基-31,36-二甲基-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-4-酮(中间体H-3-1；105mg,0.29mmol)溶解于1,4-二氧六环(2.9mL)中，加入N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺)(136mg,0.57mmol)、二异丙基乙胺(80μL,0.57mmol)，在70℃搅拌14小时。将反应混合液浓缩，得到包含(32S,E)-31,36-二甲基-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-16-基三氟甲烷磺酸酯的粗产物(143mg,收率99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.61,m/z499[M+H]+
实施例a-02-17(最终体H-3-3)：(32S,E)-31,36-二甲基-16-(2-甲基嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-4-酮
[化143]
Figure BDA0004139163970001081
将(32S,E)-31,36-二甲基-4-氧代-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-16-基三氟甲烷磺酸酯(中间体H-3-2；120mg,0.24mmol)溶解于1,4-二氧六环(2.4mL)、水(240μL)中，加入2-甲基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(105mg,0.48mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(17mg,20μmol)、碳酸铯(156mg,0.48mmol)，在100℃进行3小时微波照射。通过硅藻土过滤除去反应混合溶液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，使用HPLC进行精制，由此得到(32S,E)-31,36-二甲基-16-(2-甲基嘧啶-5-基)-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-8-烯-4-酮(1.1mg,收率1％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.99,m/z443[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.78-8.72(2H,m),8.57-8.54(1H,m),8.44-8.39(1H,m),7.88-7.83(1H,m),7.51-7.47(1H,m),7.38-7.33(1H,m),6.45-6.41(1H,m),6.40-6.36(1H,m),6.20-6.10(2H,m),3.93-3.85(2H,m),3.68-3.62(2H,m),3.52-3.44(2H,m),3.19-3.09(2H,m),2.76(3H,s),2.72-2.63(2H,m),2.54(3H,s),2.05-1.95(2H,m),1.62-1.41(4H,m),1.33-1.27(2H,m),1.17(3H,d,J＝6.5Hz).
[化144]
方法I-1
Figure BDA0004139163970001091
中间体I-1-2：甲基1,2-二甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯
[化145]
Figure BDA0004139163970001092
将按照文献(Org.Lett.,2005,435-437)制备的甲基1,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶-2-甲酸酯(1.3g,7.3mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，在氮气气氛下在-78℃加入L-Selectride(R)(190mL)，在该温度下搅拌2小时。向反应混合液中加入甲醇将反应淬灭后，加热至室温，之后将反应混合液浓缩，利用SCX柱进行处理，由此得到甲基1,2-二甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯粗反应混合物。
LCMS(LC-1)；RT＝0.94,m/z186[M+H]+.
中间体I-1-3：甲基4-(苄基氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯
[化146]
Figure BDA0004139163970001093
将甲基1,2-二甲基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(中间体I-1-2；1.0g,5.47mol)溶解于甲醇(13mL)中，加入苄基胺(3.0mL,27.4mmol)、四异丙氧基钛(6.5mL,21.9mmol)，在室温下搅拌14小时。对于反应混合液，在冰冷却下加入硼氢化钠(715mg,18.9mmol)，在该温度下搅拌2小时。向反应混合液中加入25％氨水，搅拌14小时后，通过硅藻土过滤除去不溶物。将所得到的有机层的溶剂蒸馏除去后，用饱和食盐水稀释，用氯仿-甲醇(90:10)萃取，用硫酸镁干燥，使溶剂干固，得到包含甲基4-(苄基氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯的粗产物(1.51g,收率99％)。
中间体I-1-4：甲基4-氨基-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯
[化147]
Figure BDA0004139163970001101
将甲基4-(苄基氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯(中间体I-1-5；1.51g,5.47mmol)溶解于甲醇(35mL)中，进行氮气气氛化，加入氢氧化钯(800mg,5.70mmol)，用氢气置换，在室温下剧烈搅拌14小时。过滤除去反应混合液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，得到包含甲基4-氨基-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯的粗产物(1.02g,收率99％)。
中间体I-1-5：甲基4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯
[化148]
Figure BDA0004139163970001102
将甲基4-氨基-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯(中间体I-1-4；1.02g,5.47mmol)溶解于二氯甲烷(38mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(3.58mL,16.4mmol)、三乙胺(7.63mL,54.7mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应混合液浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝20:80)进行精制，由此得到甲基4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯(205mg,收率13％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.26,m/z287[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.53-4.32(1H,m),3.78-3.68(3H,m),2.90-2.76(1H,m),2.64-2.45(1H,m),2.25-2.15(2H,m),1.98-1.84(2H,m),1.80-1.68(1H,m),1.43(7H,s),1.29(2H,s).
中间体I-1-6：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸钠盐
[化149]
Figure BDA0004139163970001111
将甲基4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸酯(中间体I-1-5；687mg,2.40mmol)溶解于1M-氢氧化钠水溶液(10mL,10mmol)中，在室温下搅拌2小时。将反应混合液浓缩，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸钠盐(853mg,收率99％)。
[化150]
方法1-2
Figure BDA0004139163970001112
中间体I-2-2：3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)-2-氟丙烷-1-胺
[化151]
Figure BDA0004139163970001113
将叔丁基(S)-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)-2-氟丙基)氨基甲酸酯(中间体I-2-1；6.59g,13.0mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合液利用SCX进行处理，由此得到(S)-3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)-2-氟丙烷-1-胺(2.78g,收率53％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.38,m/z405[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.84-8.76(1H,m),8.69-8.63(1H,m),7.83(1H,d,J＝9.3Hz),7.53(1H,d,J＝9.3Hz),7.49-7.32(5H,m),5.32-5.18(2H,m),4.90-4.68(1H,m),4.40-4.29(2H,m),3.08-2.97(2H,m).
中间体I-2-3：叔丁基(2-((3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基-2-氟丙基)氨基甲酰基)-1,2-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯
[化152]
Figure BDA0004139163970001121
将3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)-2-氟丙烷-1-胺(中间体I-2-2；1.02g,2.52mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入N-甲基吗啉(695μL,2.52mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.93g,10.1mmol)、1-羟基苯并三唑(750mg,5.55mmol)、4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酸钠盐(中间体I-1-6；687mg,2.52mmol)，在室温下搅拌14小时。向反应混合液中加入水，用氯仿萃取，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝30:70)进行精制，由此得到叔丁基(2-((3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基-2-氟丙基)氨基甲酰基)-1,2-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(765mg,收率42％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.05,m/z659[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.77(1H,d,J＝2.0Hz),8.67-8.63(1H,m),7.81(1H,d,J＝9.0Hz),7.55-7.49(1H,m),7.49-7.35(5H,m),5.27(2H,s),4.98(1H,dd,J＝10.0,7.0Hz),4.92-4.64(1H,m),4.44-4.25(3H,m),4.12(1H,dd,J＝7.0,7.0Hz),3.83-3.67(1H,m),3.63-3.41(2H,m),2.89-2.63(2H,m),2.36(3H,s),2.34-2.22(1H,m),1.45-1.39(9H,m),1.29-1.24(2H,m).
中间体I-2-4：4-氨基-N-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)-2-氟丙基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酰胺
[化153]
Figure BDA0004139163970001131
将叔丁基(2-((3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基-2-氟丙基)氨基甲酰基)-1,2-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(中间体I-2-3；765mg,1.16mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌20分钟。将反应混合液利用SCX进行处理，由此得到4-氨基-N-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)-2-氟丙基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酰胺(645mg,收率100％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.43,m/z559[M+H]+
中间体I-2-5：16-(苄氧基)-7-氟-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化154]
Figure BDA0004139163970001132
将4-氨基-N-(3-((6-(苄氧基)-3-溴喹啉-5-基)氧基)-2-氟丙基)-1,2-二甲基哌啶-2-甲酰胺(中间体I-2-4；598mg,1.07mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(98mg,107μmol)、二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(102mg,214μmol)、苯甲酸钠(248mg,2.14mmol)，加热回流14小时。将反应混合溶液冷却到室温后，蒸馏除去溶剂，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯：甲醇＝90:10)进行精制，由此得到16-(苄氧基)-7-氟-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(179mg,收率32％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.39,m/z479[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.32(1H,d,J＝2.5Hz),8.00(1H,d,J＝2.5Hz),7.67(1H,d,J＝9.0Hz),7.52-7.29(5H,m),7.17(1H,d,J＝9.0Hz),5.13-4.89(1H,m),4.27(1H,dd,J＝11.5,9.0Hz),4.17-4.04(2H,m),3.97(1H,d,J＝4.4Hz),3.80-3.67(1H,m),3.54-3.26(1H,m),3.18(1H,d,J＝6.0Hz),2.92(1H,td,J＝12.0,4.0Hz),2.88-2.79(1H,m),2.69(2H,s),1.96-1.83(2H,m),1.50(3H,s),1.47-1.37(1H,m).
[化155]
方法1-3
Figure BDA0004139163970001141
中间体I-3-1：7-氟-16-羟基-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化156]
Figure BDA0004139163970001142
将16-(苄氧基)-7-氟-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(中间体I-2-5；180mg,0.38mmol)溶解于甲醇(8mL)中，进行氮气气氛化，加入10％钯碳(90mg)，用氢气置换，在室温下剧烈搅拌14小时。过滤除去反应混合液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，得到7-氟-16-羟基-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(138mg,收率95％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.83,m/z389[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)(1H,d,J＝3.0Hz),7.53-7.43(1H,m),7.33-7.20(1H,m),7.18-7.07(1H,m),7.01(1H,d,J＝9.0Hz),6.89-6.85(1H,m),5.29(1H,tdd,J＝9.0,6.5,3.0Hz),5.23-5.14(1H,m),5.12-4.94(1H,m,),4.28(1H,ddd,J＝17.5,11.0,7.5Hz),4.17-3.86(3H,m),3.78-3.65(1H,m),3.51-3.39(1H,m),3.35(3H,s),3.13-3.01(1H,m),2.86(1H,ddd,J＝11.0,5.0,2.0Hz),2.62-2.56(3H,m),2.36-2.28(1H,m),1.99(1H,d,J＝12.0Hz),1.75(1H,dq,J＝12.0,5.0Hz),1.46-1.41(3H,m),1.28-1.16(2H,m).
中间体I-3-2：7-氟-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-16-基三氟甲烷磺酸酯
[化157]
Figure BDA0004139163970001151
将7-氟-16-羟基-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(中间体I-3-1；138mg,0.36mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟甲磺酸酐(72μL,0.43mmol)、吡啶(43μL,0.53mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合液浓缩，得到包含(7-氟-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-16-基三氟甲烷磺酸酯的粗产物(185mg,收率99％)。
实施例a-02-23(最终体I-3-3)：7-氟-31,32-二甲基-16-(2-甲基嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮
[化158]
Figure BDA0004139163970001152
将7-氟-31,32-二甲基-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-16-基三氟甲烷磺酸酯(中间体I-3-2；185mg,0.36mmol)溶解于1,4-二氧六环(4mL)、水(800μL)，加入2-甲基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(147mg,1.07mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(116mg,142μmol)、碳酸铯(696mg,2.14mmol)，在80℃加热搅拌2小时。通过硅藻土过滤除去反应混合溶液的不溶物后，蒸馏除去溶剂，使用HPLC进行精制，由此得到作为低极性级分的7-氟-31,32-二甲基-16-(2-甲基嘧啶-5-基)-9-氧杂-2,5-二氮杂-1(3,5)-喹啉并-3(4,2)-哌啶并环壬蕃-4-酮(43.7mg,收率26％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.03,m/z465[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.05(2H,s),8.42(1H,d,J＝2.5Hz),7.77(1H,d,J＝8.5Hz),7.50(1H,d,J＝8.5Hz),7.03(1H,d,J＝2.5Hz),5.25(1H,d,J＝6.5Hz),5.14(1H,brs),4.26-4.12(1H,m),4.08(1H,dd,J＝12.0,2.0Hz),3.93-3.77(2H,m),3.69(1H,dt,J＝12.0,3.5Hz),3.67-3.42(1H,m),2.96-2.81(2H,m),2.77(3H,s),2.57(3H,s),2.25(1H,d,J＝13.2Hz),2.02(1H,d,J＝12.0Hz,1H),1.77(1H,dq,J＝12.0,5.0Hz),1.40(3H,s),1.34-1.20(m,1H).
[表3-1]
Figure BDA0004139163970001171
[表3-2]
Figure BDA0004139163970001181
[表3-3]
Figure BDA0004139163970001191
[表3-4]
Figure BDA0004139163970001201
<试验例1：人IRAK-4抑制活性的测定>
(1)测定方法
关于人IRAK-4(Invitrogen,Cat.PV3362)的活性，通过TR-FRET法对于10μMATP(Sigma Aldrich,Cat.A7699)存在下的IRAK-4肽底物(生物素-KKKKRFSFKKSFKC)的磷酸化进行测定。酶反应在由50mM HEPES(pH7.2)、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、1mM MnCl2、0.1％牛血清白蛋白构成的反应缓冲液中进行。为了测定IRAK-4抑制活性，向包含1nMIRAK-4、0.5μM肽底物、10μMATP的反应缓冲液中添加待检化合物，在23℃培养30分钟。接着添加由铕穴状化合物标记抗体(0.3μg/mL、抗体是以IRAK-4肽底物作为抗原而制作的)、链霉亲和素-XL665(2μg/mL、CisBio,Cat.610SAXLB)、50mM HEPES(pH7.2)、0.1％ BSA、120mMKF、66.7mM EDTA构成的检测液(各试剂均为最终浓度)，反应停止后，进一步在23℃培养60分钟。利用酶标仪测定波长665nm和620nm的荧光强度，以665nm/620nm的荧光强度之比的形式计算出酶活性。将添加12.5μM星形孢菌素(LC Laboratories,Cat.S-9300)时的IRAK-4抑制率作为100％、将未添加待检化合物时的IRAK-4抑制率作为0％，使用数据解析软件XLfit(ID Business Solutions Ltd.)的4参数逻辑斯蒂模型求出待检化合物的IC50。
需要说明的是，关于测定中的各操作、条件，可以在本领域技术人员能够理解、不会对测定带来显著影响的范围适宜地变更。
(2)测定结果
如以下所示，本发明的化合物的某一方式显示出优异的IRAK-4抑制活性。
需要说明的是，在多次测定的情况下，显示其平均值。
[表4]
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
a-01-01 1.63 a-01-21 2.29
a-01-02 0.89 a-01-22 0.89
a-01-03 2.11 a-01-23 1.21
a-01-04 4.24 a-01-24 2.48
a-01-05 1.37 a-01-25 4.43
a-01-06 2.53 a-01-26 1.41
a-01-07 1.49 a-01-27 4.25
a-01-08 1.47 a-01-28 4.04
a-01-09 1.28 a-01-29 4.14
a-01-10 43.44 a-01-30 2.8
a-01-11 0.79 a-01-31 3.42
a-01-12 1.75 a-01-32 1.59
a-01-13 2.95 a-01-33 4.79
a-01-14 1.73 a-01-34 4.19
a-01-15 2.77 a-01-35 2.84
a-01-16 1.25 a-01-36 8.86
a-01-17 3.04 a-01-37 4.52
a-01-18 1.84 a-01-38 6.73
a-01-19 1.6 a-01-39 5.12
a-01-20 1.15 a-01-40 14.78
[表5]
实施例 IC60(nM) 实施例 IC50(nM)
a-01-41 10.04 a-02-11 1.02
a-01-42 6.61 a-02-12 0.93
a-01-44 2.36 a-02-13 1.12
a-01-45 3.28 a-02-14 6.46
a-02-01 2.33 a-02-15 2.23
a-02-02 1.09 a-02-16 0.81
a-02-03 2.51 a-02-17 1.76
a-02-04 5.63 a-02-18 1.66
a-02-05 2.47 a-02-19 3.9
a-02-06 2 a-02-20 3.21
a-02-07 2.04 a-02-21 2.2
a-02-08 5.73 a-02-23 9.7
a-02-09 0.86 a-02-24 13.18
a-02-10 2.96
<试验例2：使用来源于人急性单核细胞白血病的细胞株THP-1的LPS刺激TNFα产生抑制试验>
(1)测定方法
利用THP-1分析可以评价待检化合物对于通过LPS刺激而诱导的TNFα产生所带来的影响。将THP-1细胞(ATCC，Cat.TIB-202)以1×105cells/160μL/孔接种在96孔板中，添加20μL的待检化合物，在5％C02培养器中在37℃培养1小时。接着添加20μL的LPS(最终浓度2.5ng/mL、Sigma，Cat.L2630)，进一步培养4小时。培养后对板进行离心，由各孔采集100μL的上清，用于基于HTRF(Cisbio，Cat.62TNFPEB)的TNFα量的评价。TNFa量的测定中，将上清用培养基稀释成2倍后，在384孔板中添加10μL，之后加入抗-TNFa-穴状化合物(5μL)和抗-TNFα-XL665(5μL)，静置一夜。利用酶标仪测定波长620/665nm的荧光强度比，利用校正曲线计算出上清中的TNFα量。将未添加LPS时的TNFα产生抑制率作为100％、将未添加待检化合物时的TNFα产生抑制率作为0％，使用数据解析软件XLfit(ID Business Solutions Ltd.)的4参数逻辑斯蒂模型求出待检化合物的IC50。
使用去除100μL的上清后的96孔板，进行细胞存活率的测定，评价待检化合物对脱靶效应的影响。添加5μL的CCK-8(Dojindo，Cat.CK04-10)，在37℃培养1小时后，利用酶标仪测定450nm的吸光度。将未添加LPS时的细胞存活率作为100％，使用XLfit求出待检化合物的IC50。
需要说明的是，关于测定中的各操作、条件，可以在本领域技术人员能够理解、不会对测定带来显著影响的范围适宜地变更。
(2)测定结果
如以下所示，本发明的化合物的某一方式显示出优异的TNFα产生抑制活性。
需要说明的是，在多次测定的情况下，显示其平均值。将小数点后第4位四舍五入。
[表6]
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
a-01-01 0.028 a-01-21 0.117
a-01-02 0.044 a-01-22 0.118
a-01-03 0.045 a-01-23 0.124
a-01-04 0.048 a-01-24 0.140
a-01-05 0.048 a-01-25 0.141
a-01-06 0.050 a-01-26 0.142
a-01-07 0.057 a-01-27 0.145
a-01-08 0.063 a-01-28 0.149
a-01-09 0.064 a-01-29 0.150
a-01-10 0.068 a-01-30 0.162
a-01-11 0.073 a-01-31 0.163
a-01-12 0.075 a-01-32 0.165
a-01-13 0.076 a-01-33 0.170
a-01-14 0.080 a-01-34 0.177
a-01-15 0.081 a-01-35 0.178
a-01-16 0.092 a-01-36 0.182
a-01-17 0.099 a-01-37 0.189
a-01-18 0.104 a-01-38 0.199
a-01-19 0.113 a-01-39 0.204
a-01-20 0.113 a-01-40 0.253
[表7]
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
a-01-41 0.293 a-02-11 0.045
a-01-42 0.246 a-02-12 0.047
a-01-43 0.237 a-02-13 0.048
a-01-44 0.210 a-02-14 0.058
a-01-45 0.227 a-02-15 0.064
a-02-01 0.012 a-02-16 0.065
a-02-02 0.013 a-02-17 0.066
a-02-03 0.013 a-02-18 0.081
a-02-04 0.023 a-02-19 0.102
a-02-05 0.023 a-02-20 0.117
a-02-06 0.024 a-02-21 0.135
a-02-07 0.033 a-02-22 0.324
a-02-08 0.036 a-02-23 0.716
a-02-09 0.036 a-02-24 0.378
a-02-10 0.043 a-02-25 0.500
工业实用性
通式(1)的化合物或其盐具有优异的IRAK-4抑制活性，作为用于预防和/或治疗与IRAK-4抑制相关的疾病的药物的有效成分是有用的。

Claims (19)

1.下述通式(1)所表示的化合物或其盐：
[化1]
Figure FDA0004139163950000011
通式(1)中，
R1为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(O)R12、-S(O2)R12、-C(O)NR11R12、-C(O)OR12或3～7元饱和环基，所述R1可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述G1组为由-F、羟基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，G1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述GAr组为由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-NH2组成的组；
R11为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基；
R12为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，R12中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R2为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基；
R3为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基；
Ar为6～10元芳基或5～10元杂芳基，所述Ar可以取代有选自G2组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述G2组为由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、RAr1-O-C1-3烷基、RAr1-NR13-C1-3烷基、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NH2、-NR13S(O2)R14、-S(O2)NR13R14、-NH2、-S(O2)NH2、-NR13R14和-NHC(O)NHR15组成的组；
RAr1为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或3～7元饱和环基，所述RAr1可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述G3组为由-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氧基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和3～7元饱和环基组成的组；
R13为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基C1-3烷基或3～7元饱和环基；
R14为C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基C1-3烷基或3～7元饱和环基；
R15为-H、苯基或5～6元杂芳基，所述R15可以取代有选自G4组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述G4组为由卤素、氰基、C1-3烷基和卤代C1-3烷基组成的组；
X1为N或CH；
X2为NH或O；
X3为下述通式(1-1)、下述通式(1-2)或下述通式(1-3)：
[化2]
Figure FDA0004139163950000021
[化3]
Figure FDA0004139163950000022
[化4]
Figure FDA0004139163950000031
通式(1-1)、通式(1-2)和通式(1-3)中，a、b表示键合方向；
R21和R22各自独立地为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
X4为下述通式(2-1)：
[化5]
Figure FDA0004139163950000032
通式(2-1)中，b、c表示键合方向；
通式(2-1)中，
n为1～3的整数；
Y为NR51或O；
R31和R32各自独立地为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
或者R31与R32可以一起形成3～6元饱和环；
R41和R42各自独立地为-H、-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基；
或者R41与R42可以一起形成3～6元饱和环；
R51为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
或者R51与所述R31可以一起形成4～6元饱和环；
所述X4可以取代有选自G5组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述G5组为由-F、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Ar为5～6元杂芳基。
3.如权利要求1～2中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或3～7元饱和环基，所述R1可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基，G1组与上述含义相同。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，X2为NH。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，X3为下述通式(1-1)：
[化6]
Figure FDA0004139163950000041
R21和R22与上述含义相同。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，X3为下述通式(1-1-1)：
[化7]
Figure FDA0004139163950000044
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其中，X4的通式(2-1)中，n为1。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ar为下述通式(3-1)：
[化8]
Figure FDA0004139163950000043
通式(3-1)中，
RAr2为-H、-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、RAr1-O-C1-3烷基或-NR13R14，RAr1、R13和R14与上述含义相同。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐，其中，
Ar为通式(3-1)；
通式(3-1)中，RAr2为-H、甲基、羟甲基、-CH2-O-RAr1，RAr1与上述含义相同。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为-H。
11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为-H或甲基。
12.如权利要求1～11中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为-H或C1-3烷基。
13.下式所表示的化合物或其盐：
[化9]
Figure FDA0004139163950000051
14.下式所表示的化合物或其盐：
[化10]
Figure FDA0004139163950000052
15.下式所表示的化合物或其盐：
[化11]
Figure FDA0004139163950000053
16.下式所表示的化合物或其盐：
[化12]
Figure FDA0004139163950000054
17.下式所表示的化合物或其盐：
[化13]
Figure FDA0004139163950000061
18.下式所表示的化合物或其盐：
[化14]
Figure FDA0004139163950000062
19.下式所表示的化合物或其盐：
[化15]
Figure FDA0004139163950000063
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