KR20230027086A - Jak1 저해제의 제조 공정 - Google Patents
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Abstract
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 6월 2일에 제출된 미국 임시 특허 출원 제63/033,618호에 대해 우선권의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
기술 분야
본 출원은 선택적인 JAK1(야누스 키나제(Janus kinase) 1) 저해제로서 유용한 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 및 이의 인산염, 뿐만 아니라 이의 염 형태, 및 이와 관련된 중간체의 제조 공정을 제공한다.
단백질 키나제(PK)는 그 중에서도 세포 성장, 생존, 분화, 장기 형성, 형태 생성, 신생혈관생성, 조직 복구 및 재생을 포함한 다양한 생물학적 공정을 조절한다. 단백질 키나제는 또한 암을 포함한 인간 질병의 숙주에서 특별한 역할을 하기도 한다. 저-분자량 폴리펩티드 또는 당단백질인 사이토카인은, 패혈증에 대한 숙주의 염증 반응에 관여하는 많은 경로를 조절한다. 사이토카인은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 주고, 전-염증 반응과 항-염증 반응을 둘 다 조절할 수 있어서, 숙주가 감염원에 대해 적절히 반응할 수 있게 된다. 넓은 범위의 사이토카인의 신호 전달은, 단백질 티로신 키나제의 야누스 키나제 패밀리(JAK)와 신호 전달자 및 전사 활성자(STAT)와 관련된다. 4개의 알려진 포유류 JAK에는: JAK1(야누스 키나제-1), JAK2, JAK3(백혈구 야누스 키나제로도 알려짐; JAKL; 및 L-JAK) 및 TYK2(단백질-티로신 키나제 2)가 있다.
사이토카인-자극성 면역 및 염증 반응은 질병의 병인에 기여하는 데: 중증 복합성 면역결핍증(SCID)과 같은 병리 증상은 면역계의 억제로부터 발생하나, 과다활성 또는 부적절한 면역/염증 반응은 자가면역 질병(예를 들어, 천식(asthma), 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 갑상선염(thyroiditis), 심근염(myocarditis))의 병리 증상과, 피부경화증(scleroderma) 및 골관절염(osteoarthritis)과 같은 병증(illness)의 원인이 된다(Ortmann, R. A., T. Cheng, 외. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
JAK의 발현 결핍은 많은 질병 상태와 관련된다. 예를 들어, Jak1-/- 마우스는 태어날 때부터 작고 약하며, 젖을 먹지 못하여, 출산 전후에 사망한다(Rodig, S. J., M. A. Meraz, 외. (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- 마우스 배아는 활력이 없고(anemic), 절대적인 적혈구 생성이 없으므로, 교배한 지 약 12.5 일 후에 사망한다.
JAK/STAT 경로, 특히 모든 4개의 JAK는, 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기관지염(bronchitis), 및 하기도의 다른 관련 염증성 질병의 병인에서 역할을 한다고 여겨진다. JAK를 통해 신호를 전달하는 다수의 사이토카인은, 전통적인 알레르기 반응이든 아니든 간에 상기도의 염증성 질병/질환, 예컨대, 코와 부비동에 발병하는 것들(예를 들어, 비염(rhinitis)과 부비동염(sinusitis))과 연관되었다. JAK/STAT 경로는 또한 눈의 염증성 질병/질환과 만성 알레르기 반응과도 연관되었다.
암에서 JAK/STAT는 사이토카인 자극(예를 들어, IL-6 또는 GM-CSF)에 의하거나, 또는 JAK 신호 전달의 내인성 억제제, 예컨대, SOCS(억제제 또는 사이토카인 신호 전달) 또는 PIAS(활성화 STAT의 단백질 저해제)의 감소에 의해 생성될 수 있다(Boudny, V. 및 Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). STAT 신호 전달의 활성화 뿐만 아니라 JAK 하류의 다른 경로(예를 들어, Akt)도, 많은 암 유형에서의 좋지 않은 예후와 관련이 있었다(Bowman, T., 외. Oncogene 19:2474-2488, 2000). JAK/STAT를 통해 신호 전달을 하는 순환 사이토카인의 수준의 증가는, 악액질(cachexia) 및/또는 만성 피로에 일상적으로 역할을 한다. 따라서, JAK 저해는 잠재적인 항-암 활성 그 이상의 이유로 암 환자에게 유익할 수 있다.
JAK2 티로신 키나제는 골수증식성 장애, 예를 들어, 진성 다혈구증(PV, polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(ET, essential thrombocythemia), 골수섬유증을 수반한 골수화생(MMM, myeloid metaplasia with myelofibrosis)이 있는 환자에게 유익할 수 있다(Levin, 외., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). JAK2V617F 키나제의 저해는 조혈 세포의 증식을 감소시키는데, 이는 PV, ET 및 MMM이 있는 환자에서 JAK2가 약학적 저해의 잠재적인 표적이라는 것을 암시한다.
JAK의 저해는 피부 면역 장애, 예컨대, 건선(psoriasis)과 피부 민감증으로 고통받는 환자에게 유익할 수 있다. 건선의 유지는 다양한 케모카인(chemokine)과 성장 인자(JCI, 113:1664-1675) 외에도 다수의 염증성 사이토카인에 의존한다고 생각되며, 이들 중 많은 부분은 JAK를 통해 신호 전달을 한다(Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
따라서, JAK와 같은 키나제를 저해하는 새롭거나 개선된 제제는, 면역과 염증 경로의 증가 또는 억제를 목적으로 하는 새롭고 더욱 효과적인 약제(예컨대, 장기 이식용 면역억제제)는 물론, 자가면역 질병, 과다 염증 반응에 관여하는 질병(예를 들어, 습진(eczema)), 알레르기, 암(예를 들어, 전립선암, 백혈병(leukemia), 다발성 골수염(multiple myeloma)), 및 치료제에 의해 유발되는 일부 면역반응(예를 들어, 피부 발진(skin rash) 또는 접촉성 피부염(contact dermatitis) 또는 설사(diarrhea))의 예방 및 치료용 제제의 개발에 계속적으로 필요하다. JAK의 저해제는 현재 개발 중에 있다. JAK 저해제와 이의 제조 공정이 기존의 문헌에 나와있기는 하지만, 안전하고 효과적인 고품질 약물 제품의 제조에 유용한 적합한 특성을 갖는 이러한 저해제의 새로운 제조 공정에 대한 필요성은 남아 있다. 본원에 기재된 본 개시 내용은 이러한 최종 목적을 위한 것이다.
본 발명의 개요
본 개시 내용은 선택적인 JAK1 저해제인 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 또는 이의 염 형태의 제조 공정을 제공하는 데, 이는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드의 인산염 및 이에 대한 중간 화합물도 포함한다.
도 1은 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조된 화합물 1 인산에 대한 대표적인 차등 주사 열량측정법(DSC, differential scanning calorimetry)의 결과(trace)를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조된 화합물 1 인산에 대한 대표적인 열중력측정 분석(TGA, thermogravimetric analysis)의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조된 화합물 1 인산에 대한 대표적인 X-선 분말 회절(XRPD)의 결과를 나타내는데, 이는 미국 특허 제 9,382,231호에 기재된 공정에 따라 제조된 화합물 1 인산의 XRPD 결과와 중첩되어 있다.
도 2는 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조된 화합물 1 인산에 대한 대표적인 열중력측정 분석(TGA, thermogravimetric analysis)의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조된 화합물 1 인산에 대한 대표적인 X-선 분말 회절(XRPD)의 결과를 나타내는데, 이는 미국 특허 제 9,382,231호에 기재된 공정에 따라 제조된 화합물 1 인산의 XRPD 결과와 중첩되어 있다.
상세한 설명
본 개시 내용은 본원에서 "화합물 1"로서 언급된 선택적인 JAK1 저해제, 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드의 제조 공정(이하 참고)을 제공한다. 상기 화합물의 유리 염기는 이하에 나타나 있다.
화합물 1 유리 염기
본 개시 내용은 또한 본원에서 "화합물 1 인산염", "화합물 1 포스페이트", 또는 "화합물 1 포스페이트 염"으로 언급된 화합물 1 유리 염기의 인산염인 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산염의 제조 공정(이하 참고)도 제공한다.
화합물 1 인산염
화합물 1 및 이의 인산염에 대한 예시적인 제조 공정은 US2014/0343030에 개시되어 있는데, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 본원에서 제공된 화합물 1 유리 염기와 이의 인산염의 제조 공정은, US2014/0343030에 개시된 공정에 비해 몇 가지 장점이 있어서, 본원에서 제공된 공정이 대규모 제조 공정에 좀더 적합하다. 예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 공정은 수율이 높은 수렴적 합성이어서, US2014/0343030의 선형 합성에 비해 다-단계 합성의 효율을 증가시킨다. 중간 산물, 예컨대, 반응식 2(이하 참고)에 나타난 것들의 수율은 약 670 그램 내지 약 2000 그램 범위의 규모에서 약 93% 내지 약 94%의 범위이다. 또한, 반응식 5(이하 참고)에 나타난 화합물 1 유리 염기와 이의 인산염의 수율은, 430 그램 내지 약 5800 그램 범위의 규모에서 약 90% 내지 약 97%의 범위이다. (S)-2,4,5-트리플루오로-N-[1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]벤즈아미드(화합물 1a, 반응식 2, 이하 참고)로부터 화합물 1 유리 염기로의 제조에서 시작하는, 본원에서 제공된 상기 공정의 총 수율은 5-단계 합성에서 약 68% 내지 약 70%이지만, 6 단계가 필요한 US2014/0343030의 공정을 사용한 총 수율은 5% 미만으로, 이는 (S)-2,4,5-트리플루오로-N-[1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]벤즈아미드로부터 화합물 1 유리 염기로의 제조에서 시작한다.
본원에 개시된 공정은 대규모일 때 양호한 생성물 순도와 높은 수율을 제공한다. 예를 들어, US2014/0343030에서, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드와 4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸의 스즈키 커플링 반응에 의해 화합물 1 유리 염기를 생성하면, 수율이 낮아지고(약 10 수율% 미만, 실시예 7), 생성물로부터 팔라듐 오염물을 제거할 필요가 있다. 본원에서 제공된 예시적인 공정에서, 팔라듐 촉매를 포함한 스즈키 커플링 단계는 별개의 병렬적인 합성으로 수행되어 비피라졸 화합물(화합물 2x, 반응식 1, 이하 참고)을 생성한 후, (S)-4-(3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드와 커플링되어, 화합물 1 유리 염기(반응식 5, 이하 참고)를 생성한다. 화합물 2x는 고 결정성 HCl 염으로서 용이하게 분리할 수 있다. 결정화 공정으로 인해, 화합물 2x는 복합 다중-질소 함유 화합물 1 유리 염기보다 더 쉽게 정제되어 팔라듐 불순물을 제거할 수 있게 된다. 이것은 저 수율의 컬럼 크로마토그래피 분리가 필요한 이전의 공정에 비해 장점을 나타낸다. 또한, 합성 공정 초기에 팔라듐 커플링 단계를 배치할 때, 총 수율이 개선되었다.
또한, 미카엘 첨가(Michael addition) 반응에서 화합물 1x과 비피라졸 화합물(화합물 2x)을 사용하면, 예상치 못하게 고도의 위치선택성이 발생하였다. 일부 구현예에서, 원하는 위치이성질체인 화합물 1 유리 염기에서 위치선택성은 원치 않는 위치이성질체(화합물 R은 이하에 나타남)에 비해 약 20:1 또는 그 이상이었다. 전자 효과에 기초할 때, 2개의 전자-공여 메틸 기가 화합물 2x의 1H-NH 기를 1'H-NH 기보다 더욱 친핵성으로 만들기 때문에, 화합물 R 위치이성질체는 예상된 생성물이었다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 1H-NH 기에서의 입체적 방해로 인해 예상하지 못하게 고도의 위치선택성이 발생한다고 여겨진다.
화합물 1 유리 염기 화합물 R
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 (화합물 1 유리 염기) 또는 이의 염의 제조 공정에 관한 것으로, (화합물 1x)을 (화합물 2x)와 반응시켜, 화합물 1 유리 염기 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1x과 화합물 2x의 반응은 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센(DBU)과 유기 용매 성분의 존재 하에서 실시된다. 일부 구현예에서, 상기 유기 용매 성분은 디메틸포름아미드(DMF)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1x과 화합물 2x의 반응은 약 40℃ 내지 약 70℃, 약 45℃ 내지 약 65℃, 또는 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 실시된다. 일부 구현예에서, 상기 온도는 약 50℃ 내지 약 60℃이다. 예를 들어, 상기 온도는 약 60℃이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1 유리 염기의 제조 공정은 반응이 완료된 후 후속 처리(work up)를 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 후속 처리는 물을 반응 혼합물에 첨가하는 단계와 여과에 의해 화합물 1 유리 염기의 고체를 여과하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 고체는 물로 씻어낼 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 화합물 1 인산염의 제조 공정을 제공하는 데, 이는 본원에 기재된 공정에 의해 제조된 화합물 1 유리 염기와 인산을 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 유리 염기와 인산을 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 생산된 화합물 1의 인산염이다.
일부 구현예에서, 화합물 1 유리 염기와 인산의 반응은 용매 성분의 존재 하에 실시된다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 메탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1 유리 염기와 인산의 반응은 약 40℃ 내지 약 70℃, 또는 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 실시된다. 예를 들어, 상기 온도는 약 50℃이다.
일부 구현예에서, 인산은 약 85 중량% 인산의 수용액이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물 1 유리 염기와 인산의 반응은 제2 용매 성분을 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 제2 용매 성분은 n-헵탄을 포함한다.
4a) 염기의 존재 하에서 상기 화합물 1c를 디에틸 시아노메틸포스포네이트와 반응시켜, 화합물 1x를 형성하는 단계를 포함한다.
작업(operation) 1a에서, (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민은 염기의 존재 하에서 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드와 반응하여 화합물 1a를 형성한다. 일부 구현예에서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 수산화나트륨 수용액이다. 일부 구현예에서, 상기 염기는 수성 수산화나트륨이다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 유기 용매 성분(예를 들어, 톨루엔)의 존재 하에서 실시된다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 실시된다. 일부 구현예에서, (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민의 염(예를 들어, HCl 염)은 과 반응하기 전에 이의 유리 염기로 변환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민염(예를 들어, HCl 염)은 제자리에서 이의 유리 염기로 변환된다. 일부 구현예에서, 작업 1a은 예를 들어, HPLC에 의해 반응이 끝난 것으로 간주된 후, 화합물 1a를 얻기 위한 후속 조치를 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 후속 조치는 반응 혼합물의 상들을 분리하는 단계와 예를 들어, 0.5 M 수산화나트륨 수용액에 의해 유기상을 씻어내는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1a의 고체는 약 50℃에서 약 1시간동안 n-헵탄 중에서 슬러리화될 수 있다. 상기 고체를 여과에 의해 모아서, n-헵탄으로 씻어낼 수 있다.
작업 2a에서, 화합물 1a은 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센(DBU)의 존재 하에서 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드와 반응하여, 화합물 1b를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 예를 들어, 아세토니트릴을 포함하는 유기 용매 성분 중에서 실시된다. 일부 구현예에서, DBU는 화합물 1a와 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드의 반응 혼합물에 조금씩 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 75℃, 또는 약 55℃ 내지 약 70℃의 온도에서 실시된다. 예를 들어, 상기 온도는 약 58℃ 내지 약 68℃이다. 일부 구현예에서, 작업 2a는 예를 들어, HPLC에 의해 반응이 끝났다고 간주된 후, 화합물 1b를 얻기 위한 후속 조치를 추가로 포함한다. 상기 후속 조치는 1.0 M 염산 수용액을 화합물 1a와 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 및 DBU의 혼합물에 첨가하는 단계, 주변 온도에서 상기 혼합물을 염산 용액과 함께 교반하는 단계, 물을 상기 교반된 혼합물에 첨가하는 단계, 물이 첨가된 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 상기 후속 조치는 주변 온도에서 화합물 1b의 고체를 단리하는 단계 및 상기 고체를 물로 헹궈내는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
작업 3a에서, 화합물 1b는 아이오도벤젠 디아세테이트 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼(TEMPO)과 반응하여, 화합물 1c를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 예를 들어, 메틸렌 클로라이드를 포함한 유기 용매 성분 중에서 실시된다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 20℃, 또는 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도에서 실시된다. 예를 들어, 상기 온도는 약 10℃ 내지 약 12℃이다. 일부 구현예에서, 작업 3a는 예를 들어, HPLC에 의해 반응이 끝났다고 간주된 후, 화합물 1c를 얻기 위한 후속 조치를 추가로 포함한다. 상기 후속 조치는 소듐 티오설페이트와 인산 칼륨의 수용액의 반응을 퀀칭하는 단계를 포함할 수 있다. 2 개의 상은 분리될 수 있고, 유기상을 물로 씻어낼 수 있다. 상기 유기 용액을 감압 하에 농축하여, 고체로서의 화합물 1c를 제공할 수 있다. 화합물 1c의 고체는 실온에서 약 30 분간 n-헵탄 중에서 재슬러리화되고, n-헵탄으로 씻어낼 수 있다.
작업 4a에서, 화합물 1c는 염기의 존재 하에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트와 반응하여, 화합물 1x를 형성할 수 있다. 상기 염기는 예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 예를 들어, THF, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 포함한 유기 용매 성분의 존재 하에서 실시된다. 일부 구현예에서, 디에틸 시아노메틸포스포네이트는 약 5℃ 내지 약 25℃에서 THF 중 1.0 M 포타슘 tert-부톡시드의 용액에 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1c에 대한 THF 중 포타슘 tert-부톡시드 용액의 몰 당량은 약 0.95이다. 일부 구현예에서, 화합물 1c에 대한 THF 중 포타슘 tert-부톡시드 용액의 몰 당량은, 약 0.95 미만(예를 들어, 약 0.94, 약 0.93, 약 0.92, 약 0.91, 또는 약 0.90)이다. 일부 구현예에서, 화합물 1c는 유기 용매 성분들(예를 들어, 에탄올 및 테트라하이드로퓨란)의 혼합물에 용해될 수 있다. 일부 구현예에서, 디에틸 시아노메틸포스포네이트와 1.0 M 포타슘 tert-부톡시드의 혼합물을, 화합물 1c를 함유한 혼합물에 첨가할 수 있다. 일부 구현예에서, 작업 4a는 예를 들어, HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 화합물 1x를 얻기 위한 후속 처리를 추가로 포함한다. 상기 후속 처리는 물을 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 여과에 의해 고체를 모아서, 물과 n-헵탄으로 씻어낼 수 있다. 일부 구현예에서는, 메틸 tert-부틸 에테르에서 고체를 추가로 재슬러리화하고, 여과에 의해 모아서, MTBE로 씻어낼 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1 유리 염기 또는 이의 염의 제조 공정은 화합물 1x의 제조 공정을 추가로 포함하되, 상기 화합물 1x는 염기의 존재 하에서 화합물 1c를 디에틸 시아노메틸포스포네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 공정은 화합물 1c의 제조 공정을 추가로 포함하되, 상기 화합물 1c는 화합물 1b를 아이오도벤젠 디아세테이트 및 TEMPO와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 공정은 화합물 1b의 제조 공정을 추가로 포함하되, 상기 화합물 1b는 DBU의 존재 하에서 화합물 1a를 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 공정은 화합물 1a의 제조 단계를 추가로 포함하되, 상기 화합물 1a는 염기의 존재 하에서 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민을 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의하여 제조될 수 있다.
3b) 화합물 2x HCl를 염기와 반응시켜 화합물 2x를 형성하는 단계를 포함한다.
작업 1b에서는, 화합물 2a를 4-브로모-3,5-디메틸피라졸과 반응시켜, 화합물 2b를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 K2HPO4, 용매 성분 및 팔라듐 복합체의 존재 하에서 실시된다. 예를 들어, 상기 용매 성분은 1-프로판올, 물 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 팔라듐 복합체는 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(Pd-118)이다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃, 또는 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도에서 실시된다. 예를 들어, 상기 온도는 약 90℃이다. 일부 구현예에서, 작업 1b는 화합물 2a를 얻기 위한 후속 조치를 추가로 포함한다. 상기 후속 조치는 반응 혼합물을 약 17℃로 냉각시키는 단계와 상을 분리하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 유기상을 활성탄과 혼합하고, 약 70℃까지 가열하고, 약 4 시간 동안 교반하고, 약 21℃까지 냉각할 수 있다. 화합물 2a를 포함한 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과될 수 있다. 일부 구현예에서, 작업 1b는 조 화합물 2a를 에틸 아세테이트 및 NaHSO3 수용액과 혼합하되, 생성된 혼합물을 약 65℃ 내지 약 70℃로 약 2.5시간동안 가열하는 단계를 추가로 포함한다. 상을 분리할 수 있고, 유기상을 NaHSO3 수용액과 혼합할 수 있으며, 생성된 혼합물을 약 65℃ 내지 약 70℃까지 약 3.5시간동안 가열한다. 상을 분리할 수 있고, 화합물 2a를 포함한 상은 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 정제된 화합물 2a를 메틸렌 클로라이드 및 Si-티올과 추가로 혼합하고, 생성된 혼합물을 여과한다.
작업 2b에서, 화합물 2b를 염산과 반응시켜, 화합물 2x HCl을 형성할 수 잇다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 유기 용매 성분의 존재 하에서 실시된다. 예를 들어, 상기 유기 용매 성분은 2-프로판올을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물 2b와 염산의 반응은 약 50℃ 내지 약 75℃, 또는 약 55℃ 내지 약 70℃의 온도에서 실시된다. 예를 들어, 상기 온도는 약 60℃ 내지 약 65℃이다. 일부 구현예에서, 작업 2b는 예를 들어, HPLC에 의해 반응이 끝났다고 간주된 후, 화합물 2b를 얻기 위한 후속 조치를 추가로 포함한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 1시간동안 교반한다. 화합물 2b의 고체를 여과에 의해 모아서, 2-프로판올로 씻어낼 수 있다.
작업 3b에서, 화합물 2x HCl을 염기와 반응시켜, 화합물 2x를 형성할 수 있다. 본 개시 내용은 또한 화합물 2x의 제조 공정에 관한 것이기도 한데, 화합물 2x HCl을 염기와 반응시키는 단계를 포함한다. 예시적인 염기는 KOH, LiOH, K2CO3, Na2CO3, 및 화합물 2x HCl을 이의 유리 염기로 중화시킬 수 있는 다른 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 염기는 NaOH이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물 2x HCl과 염기의 반응은, 약 10℃ 내지 약 20℃, 또는 약 15℃ 내지 약 20℃의 온도에서 실시된다. 예를 들어, 상기 온도는 약 15℃ 내지 약 18℃이다. 일부 구현예에서, 작업 3b는 반응이 완료된 후, 화합물 2x를 얻기 위한 후속 조치를 추가로 포함한다. 예를 들어, 화합물 2x의 고체를 여과에 의해 모아서, 물과 n-헵탄으로 씻어낼 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1 유리 염기 또는 이의 염의 제조 공정은 화합물 2x를 제조하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 화합물 2x는 화합물 2x HCl을 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 공정은 화합물 2x HCl의 제조 단계를 추가로 포함하되, 상기 화합물 2x HCl은 화합물 2b를 염산과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 상기 공정은 화합물 2b를 제조하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 화합물 2b는 화합물 2a를 4-브로모-3,5-디메틸피라졸과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의하여 제조된다.
일부 구현예에서, 본 출원은 화학식 A의 화합물의 제조 공정을 추가로 제공한다:
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 제조 공정은 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸을 화학식 B의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 데:
상기 화학식에서, Pg1은 아민 보호기이다. 일부 구현예에서, 상기 Pg1은 tert-부톡시카르보닐이다.
일부 구현예에서, 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸과 화학식 B의 화합물의 반응은, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센의 존재 하에서 수행된다.
일부 구현예에서, 1 당량의 상기 화학식 B의 화합물을 기준으로 1 당량 미만의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센이 사용된다.
일부 구현예에서, 1 당량의 상기 화학식 B의 화합물을 기준으로 약 0.2 내지 약 0.3 당량의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센이 사용된다.
일부 구현예에서, 1 당량의 상기 화학식 B의 화합물을 기준으로 약 1 당량 초과의 상기 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸이 사용된다.
일부 구현예에서, 1 당량의 상기 화학식 B의 화합물을 기준으로 약 1.0 내지 약 2.0 당량의 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸이 사용된다.
일부 구현예에서, 1 당량의 상기 화학식 B의 화합물을 기준으로 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸이 사용된다.
일부 구현예에서, 1 당량의 상기 화학식 B의 화합물을 기준으로 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸이 사용된다.
일부 구현예에서, 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸과 화학식 B의 화합물의 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸과 화학식 B의 화합물의 반응은, 용매 성분의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 디메틸 설폭사이드와 메틸렌 클로라이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 상기 공정은 화학식 A의 화합물을 탈보호하여, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
일부 구현예에서, 상기 화학식 A의 화합물의 탈보호는, 강산(예를 들어, 염산)의 존재 하에서 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 A의 화합물의 탈보호는 화학식 A의 화합물을 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 트리알킬실릴 할라이드는 트리메틸실릴 아이오다이드이다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 A의 화합물의 탈보호는 용매 성분의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 메틸렌 클로라이드와 메탄올을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 A의 화합물의 탈보호는 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 상기 공정은 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 염기와 반응시켜, 화학식 C의 화합물의 유리 염기 형태를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 상기 공정은 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 아민 염기와 반응시켜, 화학식 C의 화합물의 유리 염기 형태를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 염기는 트리(C1-6 알킬)아민이다.
일부 구현예에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염과 아민 염기의 반응은 용매 성분의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 메틸렌 클로라이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 염기는 중탄산염 염기이다.
일부 구현예에서, 상기 염기는 중탄산나트륨이다.
일부 구현예에서, 상기 알칼리 금속 할라이드는 염화리튬이다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 C의 화합물의 유리 염기 형태와 화합물 1a의 반응은, 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 C의 화합물의 유리 염기 형태와 화합물 1a의 반응은, 용매 성분의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 디메틸 설폭사이드와 이소프로필 아세테이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 상기 공정은 화합물 1과 강산을 반응시켜 화합물 1의 염 형태를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 1 당량의 화합물 1을 기준으로 1 당량 초과의 염산이 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1과 염산의 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 염산은 알콜성 염산 용액이다.
일부 구현예에서, 상기 염산은 염산의 이소프로판올 용액이다.
일부 구현예에서, 상기 염기는 중탄산칼륨이다.
일부 구현예에서, 상기 중탄산칼륨은 중탄산칼륨 수용액이다.
제69항의 방법에서, 상기 화합물 1의 유리 염기 형태와 인산의 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1의 유리 염기 형태와 인산의 반응은 용매 성분의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 물과 이소프로필 알코올을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 상기 공정은 화합물 1 인산염을 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1 인산염은 재결정화에 의해 단리된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1 인산염은 메탄올을 포함한 용매 성분으로부터 재결정화에 의해 단리된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 1 인산염은 이소프로판올을 포함한 용매 성분으로부터 재결정화에 의해 단리된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 인산염은 사이클로헥산을 포함한 용매 성분으로부터 재결정화에 의해 단리된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 인산염은 메탄올, 이소프로판올 및 메틸 사이클로헥산 중 하나 이상을 포함한 용매 성분으로부터 재결정화에 의해 단리된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 인산염은 메탄올, 이소프로판올 및 메틸 사이클로헥산을 포함한 용매 성분으로부터 재결정화에 의해 단리된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 인산염은 메탄올, 이소프로판올 및 메틸 사이클로헥산을 포함한 용매 성분으로부터 재결정화에 의해 단리된 후; 메탄올 및 이소프로판올을 포함한 용매 성분으로부터 재결정화된다.
이는:
3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸과 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트를 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센의 존재 하에서 반응시켜, 화학식 A-1의 화합물을 형성하는 단계;
상기 화학식 A-1의 화합물을 탈보호하여, 화학식 C-1의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
상기 화학식 C-1의 화합물을 트리에틸아민과 반응시켜, 화학식 C-1의 화합물의 유리 염기 형태를 형성하는 단계;
상기 화합물 1 염산염을 중탄산칼륨과 반응시켜, 화합물 1의 유리 염기 형태를 형성하는 단계; 및
상기 화합물 1의 유리 염기 형태를 인산과 반응시켜, 화합물 1 인산염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴(화합물 2x), 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸 하이드로클로라이드(화합물 2x HCl), 1-(1-에톡시에틸)-3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸(화합물 2b), 또는 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(화합물 2a), 또는 상기 언급된 어느 것의 염인 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴(화합물 2x) 또는 이의 염인 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 (S)-4-(3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 1x), (S)-2,5-디플루오로-4-(3-옥소아제티딘-1-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 1c), (S)-2,5-디플루오로-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 1b), 또는 (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 1a), 또는 상기 언급된 어느 것의 염인 화합물을 제공한다.
본원에 기재된 "약"이라는 용어는, 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 말한다.
본원에 기재된 "반응시키는"이라는 용어는, 당업계에 잘 알려져 있는데, 일반적으로 분자 수준에서 이들의 상호작용에 의해 화학적 또는 물리적 변화가 일어나게끔 화학적 시약들을 함께 모이게 하는 것을 말한다. 일부 구현예에서, 반응에는 적어도 2개의 시약이 관여한다. 일부 구현예에서, 합성 공정의 반응 단계 또는 작업에는 시약, 예컨대, 용매 및/또는 촉매 외에도 하나 이상 물질이 관여할 수 있다. 본원에 기재된 공정의 반응 단계 또는 작업은 확인된 생성물의 제조에 적합한 시간과 조건 하에서 실시될 수 있다. 화학적 반응의 시약에 대한 "조합하는" 및 "혼합하는"이라는 용어는, 본원에서 "반응시키는"이라는 용어와 상호교환적으로 사용된다. "커플링"이라는 용어는 또한 "반응시키는"과 상호교환적으로 고려될 수 있으나, 2개의 유기 절편을 연결하는 것과 관련된 반응 단계 또는 작업과 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 공정은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광측정 수단, 예컨대, 핵 자기공명 분광분석법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광측정법(예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분광측정법에 의해; 또는 크로마토그래피, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다. 상기 반응에 의해 얻은 화합물은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 적합한 흡습제(예를 들어, 실리카겔, 알루미나 등) 상의 크로마토그래피(중간 압력), HPLC 또는 조제용 박막 크로마토그래피; 증류; 승화, 분쇄 또는 재결정화. 화합물의 순도는, 일반적으로 물리적인 방법, 예컨대, (고체의 경우) 녹는 점의 측정, NMR 스펙트럼을 얻는 것, 또는 HPLC 분리의 실시에 의해 결정할 수 있다. 녹는 점이 낮아질 경우, NMR 스펙트럼 중의 원치않는 신호가 줄어든 경우, 또는 HPLC 결과 내의 관련없는(extraneous) 피크가 제거된 경우에, 화합물이 정제되었다고 할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 실질적으로 정제된다.
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호와 관계될 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성과 적절한 보호기의 선택은, 당업계의 숙련자가 용이하게 결정할 수 있다. 보호기의 화학적 성질은 예를 들어, 문헌[Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Chemistry, 4판, John Wiley & Sons: New York, 2006]에서 찾아볼 수 있고, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 기재된 공정의 반응은 당업계의 숙련자가 용이하게 결정할 수 있는 적절한 온도에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 있다고 하더라도 예를 들어, 시약과 용매의 녹는 점과 끓는 점; 반응의 열역학(예를 들어, 격렬한 발열 반응은 낮아진 온도에서 실시될 필요가 있을 수 있음); 반응의 속도론 (예를 들어, 높은 활성화 에너지 장벽은 상승된 온도가 필요할 수 있음)에 따라 달라질 것이다. "상승된 온도"는 실온보다 높은 온도(약 22℃)를 말한다.
본원에 기재된 공정의 반응은 유기 합성 업계의 숙련자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매에서 실시될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 실시되는 온도, 즉, 용매의 어는 점 내지 용매의 끓는 점의 범위일 수 있는 온도에서, 개시 물질(반응물), 중간체 또는 생성물에 대해 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매나 하나 초과의 용매들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 반응 단계 또는 작업에 따라서, 그 특정 반응 단계 또는 작업에 적합한 용매(들)이 선택될 수 있다. 적절한 용매는 물, 알칸(예컨대, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산 등 또는 이들의 혼합물), 방향족 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에테르(예컨대, 디알킬에테르, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산 등), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대, 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 아세토니트릴(ACN), 헥사메틸포스포라미드(HMPA) 및 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 포함한다. 이러한 용매는 이들의 습윤 형태나 무수 형태 중 하나로 사용될 수 있다.
화합물들의 라세미 혼합물의 분리는 당업계에 알려진 다수의 임의의 방법에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물의 분리는 광학적 활성 분리제(resolving agent)(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)와 함께 패킹된 컬럼 상에서 용출함으로써 실시될 수 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
방법
본원에서 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 유리 염기 및 화합물 1 인산염)은, JAK 저해제, 더욱 구체적으로는 선택적인 JAK1 저해제이다. JAK1 선택적인 저해제는 다른 야누스 키나제보다 우선적으로 JAK1 활성을 저해하는 화합물이다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물은 JAK2, JAK3 및 TYK2 중 하나 이상에 비해 JAK1을 우선적으로 저해한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 JAK2에 비해 JAK1을 우선적으로 저해한다(예를 들어, JAK2/JAK1 IC50 비가 >1이다). 일부 구현예에서, 상기 화합물은 JAK2보다 JAK1에 대해 약 10-배 더 선택적이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 1 mM ATP에서의 IC50을 측정하여 계산할 때(예를 들어, 실시예 A 참고), JAK2보다 JAK1에 대해 약 3-배, 약 5-배, 약 10-배, 약 15-배, 또는 약 20-배 더 선택적이다.
JAK1는 하향 조절될 때 질병 상태를 초래하거나 이에 기여할 수 있는 다수의 사이토카인 및 성장 인자의 신호 전달 경로에서 핵심 역할을 한다. 예를 들어, IL-6 수준은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)에서 상승하는 데, 이 질병에서 IL-6은 해로운 효과를 갖는다고 암시되어 왔다(Fonesca, J.E. 외., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). IL-6은 적어도 부분적으로는 JAK1을 통해 신호를 전달하기 때문에, JAK1 저해를 통해 직접 또는 간접적으로 IL-6에 대해 길항 작용을 하는 것이 임상적 이점을 제공할 것으로 기대된다(문헌[Guschin, D., N., 외 Embo J 14:1421, 1995]; 문헌[Smolen, J. S., 외. Lancet 371:987, 2008]). 게다가, 일부 암에서는 JAK1가 돌연변이화되어, 원치 않는 항시적인 종양 세포 성장과 생존을 초래한다(문헌[Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009]); 문헌[Flex E., 외. J Exp Med. 205:751-8, 2008]). 다른 자가면역 질병과 암에서는, JAK1을 활성화시키는 염증 사이토카인의 전신 수준이 높아져서 질병 및/또는 관련 증상에도 또한 기여할 수 있다. 따라서, 이러한 질병이 있는 환자는 JAK1 저해로 인해 이점을 받을 수 있다. JAK1의 선택적인 저해제는 효과적이면서도, 다른 JAK 키나제까지 저해하는 불필요하고도 잠재적으로 원치 않는 효과를 피할 수 있다.
다른 JAK 키나제에 비해, JAK1의 선택적인 저해제는 덜 선택적인 저해제에 비해 여러가지 치료적 장점을 가질 수 있다. JAK2에 대한 선택성에 대하여, 예를 들어, 에리트로포이에틴(erythropoietin, Epo)과 트롬보포이에틴(thrombopoietin, Tpo)을 포함한 다수의 중요한 사이토카인 및 성장 인자는 JAK2를 통해 신호를 전달한다(Parganas E, 외. Cell. 93:385-95, 1998). Epo는 적혈구 생산에 대한 핵심 성장 인자이므로; Epo-의존적 신호 전달이 부족하면 적혈구 수가 감소하고, 빈혈(anemia)이 발생할 수 있다 (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). JAK2-의존적 성장 인자의 다른 예인 Tpo는, 거핵구(megakaryocyte) - 혈소판이 생산되는 세포의 증식과 성숙을 조절하는 중심 역할을 한다(Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). 따라서, Tpo 신호 전달의 감소는 거핵구 수를 감소시킬 것이고(거핵구 감소증(megakaryocytopenia)), 순환하는 혈소판의 수를 감소시킬 것이다 (혈소판 감소증(thrombocytopenia)). 이로 인해 원치 않는/거나 조절되지 않는 출혈이 발생할 수 있다. 또한, 다른 JAK, 예컨대, JAK3 및 Tyk2의 저해가 감소되는 것도 바람직한데, 그 이유는 이러한 키나제의 기능성 버전이 결핍된 인간이 여러가지 질병, 예컨대, 중증-복합성 면역결핍증 또는 과다이뮤노글로불린 E 증후군을 앓는 것으로 나타났기 때문이다(문헌[Minegishi, Y, 외. Immunity 25:745-55, 2006]; 문헌[Macchi P, 외. Nature. 377:65-8, 1995]). 따라서, 다른 JAK에 대한 친화성이 감소된 JAK1 저해제는 덜-선택적인 저해제에 비해, 면역 억제, 빈혈 및 혈소판 감소증과 관련된 부작용의 감소에서 유의한 장점을 가질 것이다.
본 개시 내용의 다른 양태는 JAK-관련 질병 또는 장애의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여함으로써, 이러한 개체(예를 들어, 환자)에서 JAK-관련 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. JAK-관련 질병은 JAK의 과다 발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함한 JAK의 발현 또는 활성과 직접 또는 간접적으로 관련된 임의의 질병, 장애 또는 질환을 포함할 수 있다. JAK-관련 질병은 또한 JAK 활성을 조절하여 예방, 개선 또는 치유될 수 있는 임의의 질병, 장애 또는 질환도 포함할 수 있다.
JAK-관련 질병의 예는 예를 들어, 장기 이식의 거부반응(예를 들어, 동종이식 거부 반응(allograft rejection) 및 이식편대숙주병(graft versus host disease)를 포함한 면역계 관련 질병을 포함한다.
JAK-관련 질병의 추가적인 예는 자가면역 질병, 예컨대, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 관절염(juvenile arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), I 형 당뇨병, 루푸스(lupus), 건선, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 이뮤노글로불린 신병증(immunoglobin nephropathies), 심근염, 자가면역성 갑상선 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 자가면역성 질병은 자가면역성 수포성 피부 장애, 예컨대, 천포창(PV, pemphigus vulgaris) 또는 수포성 유천포창(BP, bullous pemphigoid)이다.
JAK-관련 질병의 추가 예는 알레르기 질환, 예컨대, 천식, 식품 알레르기, 습진성 피부염(eszematous dermatitis), 접촉성 피부염, 아토피성 피부염(아토피성 습진) 및 비염을 포함한다. JAK-관련 질병의 추가 예는 바이러스성 질병, 예컨대, 엡스테인 바 바이러스(EBV), B 형 간염, C 형 간염, HIV, HTLV 1, 수두-대상포진 바이러스(VZV) 및 인간 파필로마 바이러스(HPV)를 포함한다.
JAK-관련 질병의 추가 예는 연골 전환(cartilage turnover)과 관련된 질병, 예를 들어, 통풍성 관절염(gouty arthritis), 패혈성 또는 감염성 관절염(septic or infectious arthritis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 반사성 교감신경이영양증(reflex sympathetic dystrophy), 동통성발육이상(algodystrophy), 티체 증후군(Tietze syndrome), 늑골 관절증(costal athropathy), 변형성 골관절염(osteoarthritis deformans endemica), 므셀레니 병(Mseleni disease), 한디고두병(Handigodu disease), 섬유근육통(fibromyalgia)으로부터 발생한 퇴화, 전신 홍반성 낭창, 피부경화증(scleroderma), 또는 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)을 포함한다.
JAK-관련 질병의 추가 예는 유전성 연골용해증(hereditary chrondrolysis), 연골이형성증(chrondrodysplasias) 및 거짓 연골이형성증(예를 들어, 소이증(microtia), 에노티아(enotia), 및 골간단부 연골이형성증(metaphyseal chrondrodysplasia))을 포함한 선천성 연골 기형을 포함한다.
JAK-관련 질병 또는 질환의 추가 예는, 피부 장애, 예컨대, 건선(예를 들어, 심상성 건선(psoriasis vulgaris)), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 민감증(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기 접촉성 피부염)을 포함한다. 예를 들어, 일부 약제를 포함한 특정 물질은 국소 적용시 피부 민감증을 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용의 적어도 하나의 JAK 저해제를 원치않는 민감증을 유발하는 제제와 함께 공동-투여하거나 또는 순차적으로 투여하면, 이러한 원치않는 감작 또는 피부염을 치료하는 데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 피부 장애는 본 개시 내용의 적어도 하나의 JAK 저해제를 국소 투여하여 치료한다.
추가 구현예에서, JAK-관련 질병은 고형 종양(예를 들어, 전립선 암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종(glioblastoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 캐슬만병(Castleman's disease), 자궁 평활근육종(uterine leiomyosarcoma), 흑색종(melanoma) 등), 혈액 암(예를 들어, 림프종, 백혈병, 예컨대, 급성 림프아구성 백혈병(ALL, acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML, acute myelogenous leukemia) 또는 다발성 골수염) 피부암, 예컨대, 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 피부 B-세포 림프종을 특징으로 하는 것들을 포함한 암이다. 예시적인 CTCL은 세자리 증후군(Sezary syndrome) 및 균상식육종(mycosis fungoides)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 JAK 저해제, 또는 본원에 기재된 JAK 저해제와 다른 JAK 저해제, 예컨대, 전문이 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 공개 제20070135461호에 기록된 것들과의 조합을, 염증-관련 암을 치료하는 데 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 염증성 장 질병과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 상기 염증성 장 질환은 크론병이다. 일부 구현예에서, 상기 염증-관련 암은 대장염-관련 암이다. 일부 구현예에서, 상기 염증-관련 암은 결장 암 또는 결장직장 암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 유암종(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 간질 종양(GIST), 선암종, 소장 암, 또는 직장 암이다.
JAK-관련 질병은 JAK2 돌연변이, 예컨대, 슈도-키나제 도메인 내에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 것들(예를 들어, JAK2V617F); 슈도-키나제 도메인 밖에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 JAK2 돌연변이; JAK1 돌연변이; JAK3 돌연변이; 에리트로포이에틴 수용체(EPOR) 돌연변이의 발현; 또는 CRLF2의 비조절된 발현을 특징으로 하는 것들을 추가로 포함할 수 있다.
JAK-관련 질병은 골수증식성 장애(MPD), 예컨대, 진성 다혈구증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수화생(MMM)을 수반한 골수섬유증, 원발성 골수섬유증(PMF, primary myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML, chronic myelomonocytic leukemia), 과다호산구 증후군(HES, hypereosinophilic syndrome), 전신 비만 세포 질병(SMCD, systemic mast cell disease) 등을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 골수증식성 장애는 골수섬유증(예를 들어, 원발성 골수섬유증(PMF) 또는 진성 다혈구증/본태성 혈소판증가증-후 골수섬유증(PV/ET-후 MF))이다. 일부 구현예에서, 상기 골수증식성 장애는 본태성 혈소판증가증-후 골수섬유증(ET-후 MF)이다. 일부 구현예에서, 상기 골수증식성 장애는 진성 다혈구증-후 골수섬유증(PV-후 MF)이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 JAK 저해제는 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 상기 질병을 치료하는 데 추가로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 적혈구 수혈에 의존한다.
본원에 기재된 골수이형성 증후군은 주요 골수 세포 계열 중 하나 이상에 대한 무효조혈(ineffective hematopoiesis)을 특징으로 하는 이형 및 클론성 조혈 장애(heterogeneous and clonal hematopoietic disorder)를 포괄하는 것으로 의도된다. 골수이형성 증후군은 골수 부전(bone marrow failure), 말초혈 혈구감소증과 관련되며, 급성 골수성 백혈병(AML)으로 진행되는 경향이 있다. 게다가, 클론성 세포유전학적 이상(clonal cytogenetic abnormality)은 MDS에 의한 사례의 약 50%에서 탐지할 수 있다. 1997년에, 세계 보건 기구(WHO)는 SH(Society for Hematopathology) 및 EAHP(European Association of Hematopathology)와 협력하여 혈액 신생물에 대한 새로운 분류법을 제안하였다(문헌[Harris, 외., J Clin Oncol 1999;17:3835-3849]; 문헌[Vardiman, 외., Blood 2002;100:2292-2302]). MDS에 대하여, WHO는 FAB(French-American-British ) 분류의 형태적 기준을 이용할 뿐만 아니라 이용가능한 유전학적, 생물학적 및 임상적 특징들도 포함하여, MDS의 하위 세트를 정의하였다(문헌[Bennett, 외., Br J Haematol 1982;51:189-199]). 2008년에, MDS(표 1)의 WHO 분류법은 새로운 임상 및 과학적 정보를 포함시켜, 단계열 이형성증의 정확한 예후 관련성 하위 분류법으로 추가로 개정되었다(문헌[Vardiman, 외., Blood 2009;114:937-951]; 문헌[Swerdlow, 외, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4판. Lyon France: IARC Press; 2008:88-103]; 문헌[Bunning and Germing, 챕터 5의 "Myelodysplastic syndromes/neoplasms", Swerdlow, 외, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (4판): Lyon, France: IARC Press;2008:88-103]).
표 1. 신규한 골수이형성 증후군에 대한 2008년도 WHO 분류
일부 구현예에서, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)는 단계열 이형성 불응성 빈혈(RCUD)이다.
일부 구현예에서, 상기 골수이형성 증후군은 환상 철적모구를 수반한 불응성 빈혈 (RARS)이다.
일부 구현예에서, 상기 골수이형성 증후군은 다계열 이형성을 수반한 불응성 빈혈이다.
일부 구현예에서, 상기 골수이형성 증후군은 모세포-1이 과다한 불응성 빈혈(RAEB-1)이다.
일부 구현예에서, 상기 골수이형성 증후군은 모세포-2가 과다한 불응성 빈혈(RAEB-2)이다.
일부 구현예에서, 상기 골수이형성 증후군은 미분류 골수이형성 증후군(MDS-U)이다.
일부 구현예에서, 상기 골수이형성 증후군은 단리된 5q와 관련된 골수이형성 증후군이다.
일부 구현예에서, 상기 골수이형성 증후군은 적혈구생성-자극제에 대해 불응성이다.
본 개시 내용은 본원에서 제공된 화합물을 함유한 국소 제제의 투여에 의해 건선 또는 다른 피부 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 JAK 저해제는 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시 내용은 본원에서 제공된 화합물의 투여에 의해 다른 약제의 피부 부작용을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 예를 들어, 여러 약제들이 여드름성 발진(acneiform rash) 또는 관련 피부염으로 나타날 수 있는 원치않는 알레르기 반응을 일으킨다. 이러한 원치않는 부작용을 갖는 예시적인 약제는, 항-암 약물, 예컨대, 게피티닙(gefitinib), 세툭시맙(cetuximab), 에를로티닙(erlotinib) 등을 포함한다. 본원에서 제공된 화합물은 원치않는 피부 부작용을 갖는 약제와 조합하여 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 전신 또는 국소로(예를 들어, 피부염 병변의 근처에 위치하도록) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 약제와 함께 국소로 투여될 수 있으며, 상기 다른 약제는 국소 적용될 때 본원에서 제공된 화합물이 없는 경우에 접촉성 피부염, 알레르기 접촉성 민감증 또는 유사한 피부 장애를 유발한다. 따라서, 본 개시 내용의 조성물은 본원에서 제공된 화합물을 함유한 국소 제제와, 피부염, 피부 장애 또는 관련 부작용을 유발할 수 있는 추가 약제를 포함한다.
추가로 JAK-관련 질병은 염증 및 염증성 질병을 포함한다. 예시적인 염증성 질병은 유육종(sarcoidosis), 눈의 염증성 질병(예를 들어, 홍체염(iritis), 포도막염(uveitis), 공막염(scleritis), 결막염(conjunctivitis), 또는 관련 질병), 기도(예를 들어, 코 및 부비동을 포함한 상기도의 염증성 질병, 예컨대, 비염 또는 부비동염이나, 또는 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함한 하기도의 염증성 질병), 염증성 근병증, 예컨대, 심근염 다른 염증성 질병을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 눈의 염증성 질병은 안검염(blepharitis)이다.
본원에 기재된 JAK 저해제는 추가로 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury) 또는 염증성 허혈성 사례와 관련된 질병 또는 질환, 예컨대, 뇌졸중(stroke) 또는 심장 마비(cardiac arrest)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 JAK 저해제는 추가로 내독소-유발 질병 상태(예를 들어, 우회술(bypass surgery) 이후의 합병증, 또는 만성 심부전(chronic cardiac failure)에 기여하는 만성 내독소 상태)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 JAK 저해제는 거식증(anorexia), 악액질 또는 피로, 예컨대, 암에 의해 발생하거나 암과 연관된 피로를 치료하는 데 추가로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 JAK 저해제는 추가로 사재발협착증(restenosis), 강피증(sclerodermitis) 또는 섬유증을 치료하는 데 용될 수 있다. 본원에 기재된 JAK 저해제는 추가로 저산소증(hypoxia) 또는 성상교세포종(astrogliosis)과 연관된 질환, 예컨대, 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 암 또는 신경퇴행을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Dudley, A.C. 외. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36] 및 문헌[Sriram, K. 외. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2]를 참고하며, 상기 문헌은 둘 다 전문이 본원에 참고로서 포함된다. 본원에 기재된 JAK 저해제는 알츠하이머병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 JAK 저해제는 추가로 다른 염증성 질병, 예컨대, 전신 염증 반응 증후군(SIRS)과 패혈성 쇼크를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 JAK 저해제는 추가로 통풍(gout)과 예를 들어, 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy) 또는 양성 전립선 비후증(benign prostatic hyperplasia)에 기인한 전립선 크기 증가를 치료하는 데 사용될 수 있다.
추가적인 JAK-관련 질병은 뼈의 재흡수 질병, 예컨대, 골다공증, 골관절염을 포함한다. 뼈의 재흡수는 또한 호르몬 불균형 및/또는 호르몬 치료, 자가면역성 질병(예를 들어, 골 유육종), 또는 암(예를 들어, 골수종)과 같은 다른 질환과 연관될 수도 있다. JAK 저해제에 의한 뼈의 재흡수의 감소는, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90%일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 JAK 저해제는 추가로 안구 건조 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 "안구 건조 장애"는 DEWS(Dry Eye Workshop)의 공식적인 최근 보고서에 요약된 질병 상태를 포괄하는 것으로 의도되는데, 여기에서는 안구 건조증을 불편감, 시력 장애(visual disturbance) 및 안구 표면에 대한 잠재적인 손상으로 인한 눈물막 불안정성의 증상을 발생시키는 눈물과 안구 표면의 다인성 질병으로 정의한다. 이는 눈물막의 삼투압 증가와 안구 표면의 염증을 수반한다. 문헌["Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007], 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 수성 눈물-결핍성 안구 건조증(ADDE) 또는 증발성 안구 건조 장애, 또는 이들의 적절한 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 쇼그렌 증후군 안구 건조증(SSDE)이다. 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 비-쇼그렌 증후군 안구 건조증(NSSDE)이다.
추가 양태에서, 본 개시 내용은 결막염(conjunctivitis), 포도막염(uveitis)(만성 포도막염 포함), 맥락막염(chorioditis), 망막염(retinitis), 모양체염(cyclitis), 공막염(sclieritis), 상공막염(episcleritis), 또는 홍체염(iritis)의 치료; 각막 이식, 라식(레이저-보조 각막절삭가공성형술), 굴절교정 레이저각막절제술(photorefractive keratectomy), 또는 라섹(레이저-보조 각막상피 절삭 성형술)과 관련된 염증 또는 통증의 치료; 각막 이식, 라식, 굴절교정 레이저각막절제술 또는 라섹과 관련된 시력 손상의 방지; 또는 이식 거부의 저해를 위한 방법을 이것이 필요한 환자에게 제공하며, 이는 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 본원에서 제공된 화합물, 또는 본원에서 제공된 화합물과 다른 JAK 저해제, 예컨대, 전문이 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 일련번호 제11/637,545호에 기록된 것들의 조합이 바이러스성 감염, 예컨대, 인플루엔자 및 SARS와 관련된 호흡 기능 장애 또는 부전을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 본원에 기재된 임의의 질병 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본원의 임의의 구현예에 기재된 화합물 1 유리 염기와 화합물 1 인산염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 본원에 기재된 임의의 질병 또는 장애의 치료 방법에 사용되는 약의 제조를 위한, 본원의 임의의 구현예에 기재된 화합물 1 유리 염기와 화합물 1 인산염의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 JAK1의 조절 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물 1 유리 염기와 화합물 1 인산염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 또한 JAK1의 조절 방법에서 사용되는 약의 제조를 위한, 본원에 기재된 화합물 1 유리 염기와 화합물 1 인산염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 제공한다.
본원에 기재된 "접촉시키는"이라는 용어는, 시험관내 시스템 또는 시험관내 시스템에서 지정된 모이어티들을 함께 모우는 것을 말한다. 예를 들어, JAK와 본원에서 제공된 화합물을 "접촉하는" 이라는 것은, 본 개시 내용의 화합물을 개체 또는 환자, 예컨대, JAK가 있는 인간에게 투여할 뿐만 아니라, 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물을 JAK를 함유한 세포 또는 정제된 제제를 포함하는 샘플에 도입하는 것도 포함하다.
본원에 사용된 "개체" 또는 "환자"라는 용어는 상호교환적으로 사용되는데, 포유류, 바람직하기는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하기는 인간을 포함한 임의의 동물을 말한다.
본원에 사용된 "치료 유효량"이라는 어구는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 의료진이 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 찾고 있는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다. 일부 구현예에서, 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg이다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, (1) 질병의 억제; 예를 들어, 질병, 질환 또는 장애의 병적 측면 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병적 측면 및/또는 증상의 더이상의 발달을 저지하는 것); 및 (2) 질병의 개선; 예를 들어, 질병, 질환 또는 장애의 병적 측면 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 병적 측면 및/또는 증상의 역전), 예컨대, 질병의 심각성 감소 중 하나 이상을 말한다.
본원에 사용된 "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는, 예를 들어, 질병, 질환 또는 장애를 갖는 경향이 있을 수 있지만 아직 질병의 병적 측면이나 증상을 경험하지 않았거나 나타내지 않은 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
조합 치료
본원에 기재된 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 추가 치료제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 IMiD, 항-IL-6 제제, 항-TNF-α 제제, 저메틸화제 생물학적 반응 개질제(BRM)로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일반적으로, 상기 BRM은 질병을 치료하기 위해 살아있는 유기체로부터 만들어진 물질인데, 이는 신체에서 자연적으로 생성되거나 실험실에서 만들어질 수 있다. BRM의 예는 IL-2, 인터페론, 다양한 유형의 콜로니-자극 인자(CSF, GM-CSF, G-CSF), 단일클론 항체, 예컨대, 압식시맙(abciximab), 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 리툭시맙(rituximab), 트라스투주맙(trasturzumab) 및 고용량의 아스코르베이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항-TNF-α 제제는 인플릭시맙 또는 에타너셉트이다.
일부 구현예에서, 상기 저메틸화제는 DNA 메틸트랜스퍼라제(methyltransferase) 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제는 5 아자시티딘(azacytidine) 및 데시타빈(decitabine)으로부터 선택된다.
일반적으로, IMiD는 면역조절제로서 작용한다. 일부 구현예에서, 상기 IMiD는 탈리도미드(thalidomide), 레날리도미드(lenalidomide), 포말리도미드(pomalidomide), CC-11006 CC 및 CC-10015로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 항-갑상선 세포 글로빈, 재조합 인간 과립구 콜로니-자극 인자(G CSF), 과립구-단핵구 CSF(GM-CSF), 적혈구생성-자극제(ESA) 및 사이클로스포린(cyclosporine)으로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가적인 JAK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 추가적인 JAK 저해제는 토파시티닙(tofacitinib) 또는 룩솔리티닙(ruxolitinib)이다.
하나 이상의 추가 약제, 예컨대, 화학치료제, 항-염증제, 스테로이드, 면역억제제, 뿐만 아니라 PI3Kδ, mTor, Bcr-Abl, Flt-3, 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2006/056399에 기재된 것들과 같은 RAF 및 FAK 키나제 저해제 또는 다른 제제는, JAK-관련 질병, 장애 또는 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 하나 이상의 추가 약제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
예시적인 화학치료제는 프로테오좀 저해제(예를 들어, 보르테조밉(bortezomib)), 탈리도미드, 레빌리미드(revlimid) 및 DNA-손상제, 예컨대, 멜팔란(melphalan), 독소루비신(doxorubicin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 빈크리스틴(vincristine), 에토포시드(etoposide), 카르무스틴(carmustine) 등을 포함한다.
예시적인 스테로이드는 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손(dexamethasone) 또는 프레드니손(prednisone)을 포함한다.
예시적인 Bcr-Abl 저해제는 미국 특허 제5,521,184호, WO 04/005281 및 미국 특허 일련번호 제60/578,491호에 개시된 속과 종의 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 문헌은 모두 전문이 본원에 참고로서 포함된다.
예시적인 적합한 Flt-3 저해제는 WO 03/037347, WO 03/099771 및 WO 04/046120에 개시된 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 문헌은 모두 전문이 본원에 참고로서 포함된다.
예시적인 적합한 RAF 저해제는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에 개시된 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 문헌은 둘 다 전문이 본원에 참고로서 포함된다.
예시적인 적합한 FAK 저해제는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 및 WO 01/014402에 개시된 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 문헌은 모두 전문이 본원에 참고로서 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 유리 염기와 화합물 1 인산염)은 특히 이마티닙(imatinib) 또는 다른 키나제 저해제에 내성을 갖는 환자를 치료하기 위해, 이마티닙을 포함한 하나 이상의 다른 키나제 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 적합한 화학치료제는 항대사물질 제제, 토포이소머라제(topoisomerase) 1 저해제, 백금 유사체, 탁산(taxane), 안트라사이클린(anthracycline), EGFR 저해제 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 항대사물질 제제는 카페시타빈(capecitabine), 겜시타빈(gemcitabine) 및 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU)을 포함한다.
일부 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel), 아브락산(Abraxane)®(주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자) 및 탁소테레(Taxotere)®(도세탁셀(docetaxel))을 포함한다.
일부 구현예에서, 백금 유사체는 옥살리플라틴(oxaliplatin), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin)을 포함한다.
일부 구현예에서, 토포이소머라제 1 저해제는 이리노테칸(irinotecan) 과 토포테칸(topotecan)을 포함한다.
일부 구현예에서, 안트라사이클린은 독소루비신 또는 독소루비신의 리소좀 제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화학치료제는 폴피리녹스(FOLFIRINOX)(5-FU, 레코보린, 이리노테칸 및 옥살리플라틴)이다. 일부 구현예에서, 상기 화학치료제는 겜시타빈과 아브락산®(주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자)이다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 유리 염기 및 화합물 1 인산염)은 다발성 골수염과 같은 암의 치료에서 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있으며, 단독 화학치료제에 대한 반응에 비해 독성 효과의 악화 없이 치료 반응을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수염의 치료에 사용된 추가적인 예는, 제한 없이, 멜팔란, 멜팔란 플러스 프레드니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타손 벨베이드(Velcade)(보르테조밉)를 포함할 수 있다. 다발성 골수염의 치료에 사용된 추가적인 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 저해제를 포함한다. 부가 또는 시너지 효과는 본 개시 내용의 JAK 저해제와 추가적인 제제를 조합한 결과로서 바람직하다. 또한, 덱사메타손과 같은 제제에 대한 다발성 골수염 세포의 내성은 본 개시 내용의 JAK 저해제로 치료할 때 가역적일 수 있다. 상기 제제는 단일 또는 연속 제형으로 본원에서 제공된 화합물과 함께 조합될 수 있거나, 또는 상기 제제는 동시에 투여되거나, 또는 별도의 제형으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손은 적어도 하나의 JAK 저해제와 함께 환자에게 투여되는데, 여기에서 덱사메타손은 연속적인 경우와 반대로 간헐적으로 투여된다.
추가적인 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물과 다른 치료제의 조합은 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전, 도중 및/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide)(레티서트(Retisert)®), 또는 리멕솔론(rimexolone)(AL-2178, 벡솔(Vexol), Alcon)이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 사이클로스포린(레스타시스(Restasis)®)이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 트리암시놀론(triamcinolone), 덱사메타손, 플루오시놀론(fluocinolone), 코르티손(cortisone), 프레드니솔론, 또는 플루메톨론(flumetholone)이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 데하이드렉스(Dehydrex)™(Holles Labs), 시바미드(Civamide)(Opko), 소듐 히아루로네이트(비스메드(Vismed), Lantibio/TRB Chemedia), 사이클로스포린(ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T)(테스토스테론, Argentis), AGR1012(P)(Argentis), 에카벳(ecabet) 소듐(Senju-Ista), 게파네이트(gefarnate)(Santen), 15-(S)-하이드록시에이코사테트라엔산(15(S)-HETE), 세빌레민(cevilemine), 독시사이클린(ALTY-0501, Alacrity), 미노사이클린(minocycline), 이데스트린(iDestrin)™(NP50301, Nascent Pharmaceuticals), 사이클로스포린 A(Nova22007, Novagali), 옥시테트라사이클린(듀라마이신(Duramycin), MOLI1901, Lantibio), CF101 ((2S,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-[6-[(3-요도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸-옥솔란-2-카르바밀, Can-Fite Biopharma), 보클로스포린(voclosporin)(LX212 또는 LX214, Lux Biosciences), ARG103(Agentis), RX-10045(합성 레솔빈(resolvin) 유사체, Resolvyx), DYN15(Dyanmis Therapeutics), 리보글리타존(rivoglitazone)(DE011, Daiichi Sanko), TB4(RegeneRx), OPH-01(Ophtalmis Monaco), PCS101(Pericor Science), REV1-31(Evolutec), 라크리틴(Lacritin)(Senju), 레바미피드(rebamipide)(Otsuka-Novartis), OT-551(Othera), PAI-2(펜실베니아 대학 및 템플 대학), 필로카르핀(pilocarpine), 타크롤리무스(tacrolimus), 피메크롤리무스(pimecrolimus)(AMS981, Novartis), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 리툭시맙, 디쿼포솔(diquafosol) 테트라소듐(INS365, Inspire), KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals), 데하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone), 아나킨라(anakinra), 에팔리주맙(efalizumab), 마이코페놀레이트 소듐, 에타너셉트(엠브렐(Embrel)®), 하이드록시클로로퀸, NGX267(TorreyPines Therapeutics), 악템라(actemra), 겜시타빈, 옥살리플라틴, L-아스파라기나제, 또는 탈리도미드로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 항-혈관생성제, 콜린성(cholinergic) 작용제, TRP-1 수용체 조절제, 칼슘 채널 차단제, 뮤신 분비 촉진제(secretagogue), MUC1 자극제, 칼시뉴린(calcineurin) 저해제, 코르티코스테로이드, P2Y2 수용체 작용제, 무스카린 수용체 작용제, mTOR 저해제, 또 다른 JAK 저해제, Bcr-Abl 키나제 저해제, Flt-3 키나제 저해제, RAF 키나제 저해제 FAK 및 키나제 저해제, 예컨대, WO 2006/056399에 기재된 것들인데, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 테트라사이클린 유도체(예를 들어, 미노사이클린 또는 독시클린(doxycline))이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 FKBP12에 결합한다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 알킬화제 또는 DNA 가교제; 항-대사물질/탈메틸화제(예를 들어, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 또는 아자시티딘); 항-호르몬 치료제(예를 들어, 호르몬 수용체 길항제, SERM, 또는 아로마타제(aromotase) 저해제); 세포분열 저해제(mitotic inhibitor)(예를 들어, 빈크리스틴 또는 파클리탁셀); 토포이소머라제 (I 또는 II) 저해제(예를 들어, 미톡산트론(mitoxantrone) 및 이리노테칸); 어팝토시스 유도제(예를 들어 ABT-737); 핵산 치료제(예를 들어, 안티센스 또는 RNAi); 핵 수용체 리간드(예를 들어, 작용제 및/또는 길항제: 올-트랜스 레티노산 또는 벡사로텐(bexarotene)); 후성적 표적화제(epigenetic targeting agent), 예컨대, 히스톤 탈아세틸화제(deacetylase) 저해제(예를 들어, 보리노스타트(vorinostat)), 저메틸화제(예를 들어, 데시타빈); 단백질 안정성 조절제, 예컨대, Hsp90 저해제, 유비퀴틴 및/또는 유비퀴틴 유사 접합 또는 탈접합 분자; 또는 EGFR 저해제(에를로티닙)이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제(들)은 자극 완화성 점안제("인공 눈물"이라고도 알려짐)로서, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스,글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG400), 또는 카르복시메틸 셀룰로스를 함유한 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 인공 눈물은 보습 감소와 눈물막의 윤활 능력을 보완함으로써 안구 건조증의 치료에 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 점액용해성 약물(mucolytic drug), 예컨대, N-아세틸-시스테인인데, 이는 점액 단백질과 상호작용할 수 있으므로 눈물막의 점도를 낮춘다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항-염증제를 포함한 항-염증제 및 항-알레르기제를 포함한다. 적합한 약의 예로는 아미노글리코시드, 예컨대, 아미카신(amikacin), 겐타마이신(gentamycin), 토브라마이신(tobramycin), 스트렙토마이신, 네틸마이신(netilmycin) 및 카나마이신(kanamycin); 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 예컨대, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 노르플로사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 레보플록사신(levofloxacin) 및 에녹사신(enoxacin); 나프티리딘(naphthyridine); 술포나미드(sulfonamide); 폴리믹신(polymyxin); 클로람페니콜(chloramphenicol); 네오마이신(neomycin); 파라모마이신(paramomycin); 콜리스티메테이트(colistimethate); 바시트라신(bacitracin); 반코마이신(vancomycin); 테트라사이클린; 리팜피신(rifampin) 및 이의 유도체("리팜피신류"); 사이클로세린(cycloserine); 베타-락탐; 세팔로스포린(cephalosporins); 암포테리신(amphotericin); 플루코나졸(fluconazole); 플루시토신(flucytosine); 나타마이신(natamycin); 미코나졸(miconazole); 케토코나졸(ketoconazole); 코르티코스테로이드; 디클로페낙(diclofenac); 플루비프로펜(flurbiprofen); 케토롤락(ketorolac); 수프로펜(suprofen); 크로몰린(cromolyn); 로독사미드(lodoxamide); 레보카바스틴(levocabastin); 나파졸린(naphazoline); 안타졸린(antazoline); 페니라민(pheniramine); 또는 아잘리드(azalide) 항생제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 암과 같은 질병의 치료에서 면역 관문 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 저해제는 면역 관문 분자, 예컨대, CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제(arginase), CD137(4-1BB라고도 알려짐), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2에 대한 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극성 관문 분자이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 및 VISTA로부터 선택된 저해성 관문 분자이다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1, 예를 들어, 항-PD-1 단일클론 항체의 저해제이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(MK-3475라고도 알려짐), 피딜리주맙(pidilizumab), SHR-1210, PDR001, 또는 AMP-224이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1, 예를 들어, 항-PD-L1 단일클론 항체의 저해제이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446이라고도 알려짐), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CTLA-4, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체의 저해제이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(ipilimumab)이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예를 들어, 항-LAG3 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항-LAG3 항체는 BMS-986016 또는 LAG525이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 GITR의 저해제, 예를 들어, 항-GITR 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항-GITR 항체는 TRX518 또는 MK-4166이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 OX40의 저해제, 예를 들어, 항-OX40 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 상기 항-OX40 항체는 MEDI0562이다. 일부 구현예에서, 상기 OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
본 개시 내용의 화합물은 암과 같은 질병의 치료를 위해 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 알킬화제, 프로테오좀 저해제, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제이다. 상기 알킬화제의 예는 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL) 및 벤다무스틴(bendamustine)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 프로테오좀 저해제는 카르필조밉(carfilzomib)이다. 일부 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 구현예에서, 상기 면역조절제는 레날리도미드(LEN) 또는 포말리도미드(POM)이다.
약제 제제 및 제형
약제로서 이용될 때, 본원에서 제공된 화합물은 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며, 국소 치료가 바람직한 지 전신 치료가 바람직한 지에 따라서, 치료될 부위에 따라서 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소 투여(경피, 상피, 눈, 및 비강, 질 및 직장 전달을 포함한 점막 투여 포함), 폐 투여(예를 들어, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의함, 네뷸라이저에 의한 경우 포함; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여용 약학적 조성물과 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 기재, 증점제 등이 필요하거나 요망될 수도 있다.
본 개시 내용은 또한 예를 들어, 활성 성분으로서의 화합물 1 유리 염기 및/또는 화합물 1 인산염과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(부형제)의 조합을 함유한 약학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 개시 내용의 조성물을 제조할 때, 상기 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어, 캡슐, 샤세, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 밀봉된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 때에는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 필, 분말, 로젠지, 샤세, 카세제(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, (고체로서의 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들어, 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장된 분말을 최대 10 중량% 함유한 연고의 형태일 수 있다.
제제를 제조할 때, 본원에서 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 유리 염기와 화합물 1 인산염)은 다른 성분과 조합되기 전에 분쇄되어 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 상기 화합물 1 유리 염기 또는 화합물 1 인산염이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메쉬 미만의 임자 크기로 분쇄할 수 있다. 상기 화합물 1 유리 염기와 화합물 1 인산염이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 분쇄에 의해 제제에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록 조절될 수 있는데, 예를 들어 약 40 메쉬이다.
본원에서 제공된 화합물은 잘 알려진 분쇄 과정, 예컨대, 습윤 분쇄를 사용하여 분쇄되어, 정제 형성과 다른 제제 유형에 적절한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본원에서 제공된 화합물의 미분(나노미립자) 제제는 당업계에 알려진 공정에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2002/000196을 참고한다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산 칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 상기 제제는 추가로 윤활제, 예컨대, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁제; 방부제, 예컨대, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함한다. 본 개시 내용의 조성물은 당업계에 알려진 과정을 이용하여 환자에게 투여된 후, 활성 성분을 신속 방출하거나, 서방출하거나 또는 지연 방출하도록 제제화될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 규화 미세결정 셀룰로스(SMCC), 및 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 규화 미세결정 셀룰로스는 약 98%의 미세결정 셀룰로스 및 약 2%의 이산화실리콘 w/w을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 1 유리 염기 및/또는 화합물 1 인산염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한 서방출 조성물이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 본원에 기재된 화합물 1 유리 염기 및/또는 화합물 1 인산염, 및 미세결정 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 1 유리 염기 및/또는 화합물 1 인산염 및 미세결정 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 1 유리 염기 및/또는 화합물 1 인산염 및 미세결정 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 추가로 마그네슘 스테아레이트 또는 이산화실리콘을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 미세결정 셀룰로스는 아비셀(Avicel) PH102™이다. 일부 구현예에서, 상기 락토스 일수화물은 Fast-flo 316™이다. 일부 구현예에서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예를 들어, 메토셀(Methocel) K4 M 프리미어(Premier)™) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예를 들어, 메토셀 K00LV™)이다. 일부 구현예에서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예를 들어, 폴리옥스(Polyox) WSR 1105™)이다.
일부 구현예에서, 습윤 과립화 공정을 사용하여 조성물을 생산한다. 일부 구현예에서, 건조 과립화 공정을 사용하여 조성물을 생산한다.
상기 조성물은 단위 제형으로 제제화될 수 있는데, 각각의 제형은 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 및 약 1 mg 내지 10 mg의 활성 성분(예를 들어, 화합물 1 유리 염기 및 화합물 1 인산염)을 함유한다. 바람직하기는, 상기 제형은 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 활성 성분이다. 일부 구현예에서, 각각의 제형은 약 10 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 제형은 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 제형은 약 25 mg의 활성 성분을 함유한다. "단위 제형"이라는 용어는, 인간 대상체와 다른 포유류에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 구분되는 단위를 말하는 데, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 및 약 1 mg 내지 10 mg의 활성 성분(예를 들어, 화합물 1 유리 염기 및 화합물 1 인산염)을 포함한다. 바람직하기는, 상기 조성물은 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 활성 성분을 포함한다. 당업계의 숙련자는 이것이 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한 화합물 또는 조성물로 구현된다는 것을 알 것이다.
활성 화합물(예를 들어, 화합물 1 유리 염기와 화합물 1 인산염)은 넓은 투여 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 통상 치료될 질환, 선택된 투여 경로, 실제 투여된 화합물, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사가 결정할 것이라고 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대, 정제를 제조할 때, 원칙적인 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본 개시 내용의 화합물의 균일 혼합물을 함유한 고체 예비조제(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 예비조제 조성물이 균일하다고 하는 경우, 전형적으로 활성 성분이 조성물 전체에 골고루 분산되어, 조성물이 동등하게 유효한 단위 제형, 예컨대, 정제, 필 및 캡슐로 쉽게 나눠질 수 있다. 이러한 고체 예비조제는 이후 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 개시 내용의 활성 성분을 함유한, 상기 기재된 유형의 단위 제형으로 나눠진다.
본 개시 내용의 정제 또는 필은 코팅되거나, 그렇지 않으면 지속성 작용의 장점이 있는 제형을 제공하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 필은 내부 투여 성분과 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자의 위에 있는 외피(envelope)의 형태이다. 두 성분은 장용막으로 분리될 수 있는데, 이는 위에서의 붕해에 저항하여 내부 성분이 온전한 채로 십이지장을 통과하거나 또는 방출을 지연시키는 작용을 한다. 다양한 물질들이 이러한 장용막 또는 코팅에 사용될 수 있는데, 이러한 물질은 다수의 중합성 산, 및 중합성 산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질들의 혼합물을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물과 조성물이 경구 투여용 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는, 수용액, 적절하게 가향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 및 식용 오일, 예컨대, 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유를 포함한 가향 에멀전, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입(insufflation)용 조성물은 약학적으로 허용가능한 수용액 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 상기 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 상기 조성물은 불활성 기체를 사용하여 흡입될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 분출될 수 있거나, 또는 분무 장치가 얼굴 마스크 텐트, 또는 간헐적양압호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 상기 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 경구로 투여되거나, 또는 제제를 적절한 방식으로 전달하는 기기에서 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제제는 하나 이상의 종래의 담체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 연고는 물과 함께 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알콜과 물의 조합을 기초로 할 수 있다. 겔은 이소프로필 알콜 및 물을 다른 성분, 예컨대, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 적합하게 조합하여 사용하여 제제화될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 국소 제제는 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 중량%의 본원에서 제공된 화합물을 함유한다. 상기 국소 제제는 예를 들어, 100 g의 튜브 내에 적합하게 포장될 수 있으며, 선택적으로 선택 표시(select indication), 예를 들어, 건선 또는 다른 피부 질환의 치료를 위한 설명서와 함께 있을 수 있다.
환자에게 투여될 화합물 또는 조성물의 양은, 무엇을 투여하고 있는지, 투여 목적, 예컨대, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여의 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 응용에서, 조성물은 이미 질병을 앓고 있는 환자에게, 질병의 증상과 합병증을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 지연시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료 중인 질병 상태 뿐만 아니라 예컨대, 질병의 심각성, 환자의 나이, 체중 및 건강 상태 등과 같은 요인에 따라서 주치의의 판단에 의해 달라질 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 상기 기재된 약학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하도록 포장되거나, 동결건조될 수 있는데, 동결 건조 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하기는 5 내지 9, 가장 바람직하기는 7 내지 8일 것이다. 특정한 상기 부형제, 담체 또는 안정화제를 사용할 때, 약학적 염이 제조될 것이라고 이해된다.
본 개시 내용의 화합물의 치료 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강과 상태 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학적 조성물 중 화합물 1 유리 염기 또는 화합물 1 인산염의 비율 또는 농도는, 투여량, 화학적 특징들(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함한 여러가지 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물은 비경구 투여용 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v 함유한 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 체중을 기준으로 하루당 약 1 ㎍/kg 내지 약 1 g/kg이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 체중을 기준으로 하루당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 투여량은 질병 또는 장애의 유형과 진행 정도, 특정 환자의 전체적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 조제 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 크다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템 유래의 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물은 하나 이상의 추가 약제, 예컨대, 화학치료제, 스테로이드, 항-염증 화합물 또는 면역억제제를 추가로 포함할 수 있고, 이의 예는 본원에서 상기 나열되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1 유리 염기 또는 화합물 1 인산염은 안과용 조성물로서 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안과적으로 허용가능한 담체의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 액체 조성물, 반-고체 조성물, 삽입체, 필름, 미세 입자 또는 나노입자이다.
일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 액체 조성물이다. 일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 반-고체 조성물이다. 일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 국소 조성물이다. 상기 국소 조성물은 액체 및 반-고체 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 국소 조성물이다. 일부 구현예에서, 상기 국소 조성물은 수용액, 수성 현탁액, 연고 또는 겔을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 안구 앞에, 윗 눈꺼풀 아래에, 아랫 눈꺼풀 상에, 그리고 눈 전체에(in the cul-de-sac)에 국소적으로 적용된다. 일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 멸균된다. 멸균은 용액의 멸균 여과와 같은 공지의 기술에 의하거나, 또는 즉시 사용가능한(ready for use) 앰플 내의 용액을 가열하여 이루어질 수 있다. 본 개시 내용의 안과용 조성물은 안과용 제제의 제조에 적합한 약학적 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 부형제의 예는 방부제, 완충제, 킬레이트화제, 항산화제 및 삼투압 조절용 염이다.
본원에 기재된 "안과적으로 허용가능한 담체"라는 용어는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고 이를 방출하되, 눈에 해를 주지 않는(compatible with) 임의의 물질을 말한다. 일부 구현예에서, 안과적으로 허용가능한 담체는 물 또는 수용액 또는 현탁액이나, 오일, 예컨대, 연고 및 안구 삽입체와 같은 중합체 매트릭스를 제조할 때 사용되는 것들도 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 수성 현탁액일 수 있다. 연고와 현탁액을 둘 다 포함하는 액체 안과용 조성물은, 선택된 투여 경로에 맞는 점도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 안과용 조성물은 약 1,000 내지 약 30,000 센티포이즈 범위의 점도를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 계면활성제, 어주번트, 완충제, 항산화제, 등장성 조절제, 보존제(예를 들어, EDTA, BAK(벤즈알코늄 클로라이드), 아염소산나트륨, 소듐 퍼보레이트, 폴리쿼테리움-1), 증점제 또는 점도 변형제(예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리콜 400, 프로필렌 글리콜 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필-구아, 히알루론산 및 하이드록시프로필 셀룰로스) 등 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 제제 내의 첨가제는 염화나트륨, 중탄산나트륨, 소르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 클로르헥시딘, 피마자유 및 소듐 퍼보레이트를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
수성 안과용 조성물(용액 또는 현탁액)은 일반적으로 생리적으로 또는 안과적으로 해로운 구성 성분을 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 정화수 또는 탈이온수가 상기 조성물에 사용된다. pH는 임의의 생리적으로 안과적으로 허용가능한 pH 조절 산, 염기 또는 완충제를 첨가하여, 약 5.0 내지 8.5의 범위 내로 조절될 수 있다. 안과적으로 허용가능한 산의 예는, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등을 포함하고, 안과적으로 허용가능한 염기의 예는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 락테이트, 트로메타민, 트리스하이드록시메틸아미노-메탄 등을 포함한다. 상기 염과 완충제는 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화암모늄 및 상기 언급된 산과 염기의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 눈의 외부 표면과 접촉하는 치료제의 데포(depot)를 형성하거나 공급하는 것과 관련된다. 데포는 눈물 또는 다른 정화 기작에 의해 신속히 제거되지 않는 치료제의 공급원을 말한다. 이로 인해 단일 적용시에도 연속적이고 지속적인 고 농도의 치료제가 눈의 외부 표면에 머무르게 된다. 이론에 구애되지 않기를 바라며, 흡수와 침투는 용해된 약물의 농도 및 유체를 함유한 외부 조직과 약물과의 접촉 지속 시간 둘 다에 따라 달라질 수 있다고 여겨진다. 안액의 제거 및/또는 안 조직으로의 흡수에 의해 약물이 제거됨에 따라, 데포로부터 더 많은 약물이 보충된 안액에 제공되고, 예를 들어 용해된다. 따라서, 데포의 사용에 의해 불용성이 높은 치료제를 더욱 용이하게 안 조직에 로딩할 수 있게 된다. 일부 구현예에서, 데포는 최대 8 시간 이상 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 안과용 데포 형태는 수성 중합성 현탁액, 연고 및 고체 삽입체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 안과용 조성물은 연고 또는 겔이다. 일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 오일-계 전달 비히클이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 활성 성분에 통상 0.1 내지 2 %로 첨가되는 바세린 또는 라놀린 기재, 및 부형제를 포함한다. 통상의 기재는 미네랄 오일, 바세린 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 연고는 아랫 눈꺼풀에 띠처럼(as a ribbon) 도포한다.
일부 구현예에서, 안과용 조성물은 안과용 삽입체이다. 일부 구현예에서, 상기 안과용 삽입체는 생물학적 불황성, 연질, 생-부식성, 점탄성이며, 치료제에 노출된 후 멸균 시 안정하고, 공기 전염 박테리아의 감염에 내성을 갖고, 생-부식성, 생체적합성 및/또는 점탄성이다. 일부 구현예에서, 상기 삽입체는 안과적으로 허용가능한 매트릭스, 예를 들어, 중합체 매트릭스를 포함한다. 상기 매트릭스는 전형적으로 중합체이고, 상기 치료제는 일반적으로 중합체 매트릭스 내에 분산되거나, 또는 중합체 매트릭스와 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 치료제는 공유 결합의 용해 또는 가수분해를 통해 매트릭스로부터 천천히 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 중합체는 생부식성(가용성)이고, 이의 용해 속도는 그 속에 분산된 치료제의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 형태에서, 상기 중합체 매트릭스는 예컨대, 가수분해에 의해 파괴됨으로써 이에 결합되거나 내부에 분산된 치료제를 방출시키는 생분해성 중합체이다. 추가 구현예에서, 상기 매트릭스와 치료제는 추가적인 중합성 코팅으로 둘러싸여서 방출을 추가로 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 삽입체는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리카프로락톤(PCL), 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 나일론, 또는 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 또는 이들 중 어느 것들의 공중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 치료제는 매트릭스 물질에 분산되거나, 또는 중합되기 전에 매트릭스 물질을 제조하는 데 사용된 단량체 조성물에 분산된다. 일부 구현예에서, 상기 치료제의 양은 약 0.1 내지 약 50%, 또는 약 2 내지 약 20%이다. 추가 구현예에서는, 생분해성 또는 생부식성 중합체 매트릭스가 사용되어, 폐 삽입체를 제거할 필요가 없다. 생분해성 또는 생부식성 중합체가 분해되거나 용해됨에 따라, 치료제가 방출된다.
추가 구현예에서, 상기 안과용 삽입체는 문헌[Wagh, 외., "polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., 페이지 12-17 (Jan. 2008)]에 기재된 것들을 포함하나 이에 국한되지 않는 중합체를 포함하며, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 삽입체는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 중합체 또는 공중합체(예를 들어, Rohm 또는 Degussa 사의 중합체의 유드라짓트(Eudragit)® 패밀리), 하이드록시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리(아미도아민) 덴드리머, 폴리(디메틸 실록산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(비닐 알콜), 또는 폴리(프로필렌 푸마레이트)로부터 선택된 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 삽입체는 겔폼(Gelfoam)® R을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 삽입체는 450 kDa-시스테인 접합물의 폴리아크릴산이다.
일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 안과용 필름이다. 이러한 필름에 적합한 중합체는 문헌[Wagh, 외. (ibid)]에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 일부 구현예에서, 상기 필름은 소프트-콘택트 렌즈, 예컨대, 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트에 의해 가교된, N,N-디에틸아크릴아미드와 메타크릴산의 공중합체로 제조된 것이다.
일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 미소구체 또는 나노입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 미소구체는 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 미소구체는 눈의 뒷쪽 구역, 맥락막 공간(chroroidal space), 공맥 내, 유리체 내 또는 망막 하에 주사된다. 일부 구현예에서, 상기 미소구체 또는 나노입자는 문헌[Wagh, et al. (ibid)]에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 중합체를 포함하며, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 중합체는 키토산, 폴리카르복실산, 예컨대, 폴리아크릴산, 알부민 입자, 히알루론산 에스테르, 폴리이타콘산, 폴리(부틸)시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(이소부틸)카프로락톤, 폴리(락트산-코-글리콜 산), 또는 폴리(락트산)이다. 일부 구현예에서, 상기 미소구체 또는 나노입자는 고체 지질 입자를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 이온-교환 수지를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 이온-교환 수지는 무기 제올라이트 또는 합성 유기 수지이다. 일부 구현예에서, 상기 이온-교환 수지는 문헌[Wagh, 외. (ibid)]에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 이온-교환 수지는 부분적으로 중화된 폴리아크릴산이다.
일부 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 수성 중합성 현탁액이다. 일부 구현예에서, 상기 치료제 또는 중합성 현탁제는 수성 매질에 현탁된다. 일부 구현예에서, 상기 수성 중합성 현탁액은 눈에서, 이들이 눈에 투여되기 전과 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 점도를 보유하도록 제제화될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들은 눈물액과 접촉할 때 젤라틴화가 증가되도록 제제화될 수 있다.
키트
본 개시 내용은 예를 들어, 암과 같은 JAK-관련 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 키트도 제공하는 데, 이는 치료 유효량의 화합물 1 유리 염기 또는 화합물 1 인산염을 함유한 약학적 조성물이 포함된 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 원하는 경우, 하나 이상의 다양한 종래의 약학적 키트의 구성 요소, 예를 들어, 하나 이상 약학적으로 허용가능한 담체가 담긴 용기, 추가 용기 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 당업계의 숙련자들에게 자명한 사실일 것이다. 삽입체 또는 라벨로서의 설명서는, 투여될 성분의 양, 투여에 대한 지침 및/또는 성분들의 혼합을 위한 지침을 지정하는 데, 이것도 또한 키트 내에 포함될 수도 있다.
특정한 예를 들어 본 개시 내용을 더욱 상세히 설명할 것이다. 이하의 실시예는 설명의 목적으로 제공되며, 어떤 식으로든 본 개시 내용을 제한하지 않을 것이다. 당업계의 숙련자들은 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변경되거나 수정될 수 있는 다양한 비-중요 변수들을 용이하게 알 것이다. 본원에 기재된 적어도 하나의 검정법에 의해 실시예의 화합물이 JAK 저해제라는 사실을 발견하였다.
실시예
중간체 1. 3,5-디메틸-4,4'-비피라졸 (화합물 2x)
반응식 1.
단계 1. 1'-(1-에톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴 (화합물
2b
)
질소로 정화한 100 L 유리 반응기에, 1-프로판올(5.0 L), 정수(6.0 L), K2HPO4(1032 g), 4-브로모-3,5-디메틸피라졸(1084 g) 및 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(화합물 2a, 1502 g)을 순차적으로 첨가하였다. 18 분 동안 반응 혼합물에 질소 기체의 기포를 제공한 후, Pd-118(55.07 g)를 반응기에 채우고, 반응 혼합물에 추가 18 분 동안 질소 기체의 기포를 제공하였다. 반응 혼합물을 약 90℃로 가열하고, 약 4 시간 동안 약 90℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 약 17℃로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 유기상에 활성탄(1500 g)을 처리하고, 약 70℃로 가열하여, 약 70℃에서 약 4 시간 동안 교반하고, 약 21℃로 냉각하였다. 혼합물을 셀라이트(1500 g)로 여과하고, 필터 케이크를 2-프로판올(15.0 L)로 씻어내었다. 합친 여과물과 세척물을 진공 하에 약 58℃에서 농축하여, 원하는 조 생성물인 1'-(1-에톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴(2593 g)을 얻고, 이를 이후의 처리에 사용하였다.
조 생성물 1'-(1-에톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴(2590 g)과 에틸 아세테이트(EtOAc, 15.0 L)를 반응기에 채웠다. 별도로, NaHSO3(1500 g)와 정수(8.0 L)를 철저히 혼합하여 NaHSO3 수용액을 제조하였다. NaHSO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여, 65℃ - 70℃로 가열하고, 65℃ - 70℃에서 약 2.5 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상은 반응기에 유지하였다. 별도로, NaHSO3(1500 g)와 정수(8.0 L)를 철처히 혼합하여 NaHSO3 수용액을 제조하였다. NaHSO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 65℃ - 70℃로 가열하고, 65℃ - 70℃에서 약 3.5 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 이후, 크로마토그래피 컬럼에 바다 모래(3000 g), 에틸 아세테이트(EtOAc, 15.0 L) 및 실리카겔(SiO2, 4500 g)을 로딩하였다. 실리카겔과 용매를 혼합하고, 용매를 실리카겔의 표면으로 용출하였다. 바다 모래(3000 g)를 컬럼의 상부에 로딩하였다. 반응 혼합물을 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트(18.0 L)에 의해 용출하였다. 원하는 분획들을 합치고, 합친 용액을 진공 하에 약 55℃에서 농축하여 컬럼 정제된 생성물(1760 g)을 얻은 후, 메틸렌 클로라이드(16.0 L)가 든 반응기에 채워넣었다. Si-티올(160 g)을 상기 반응기에 채우고, 반응 혼합물을 35℃ - 40℃로 가열하고, 35℃ - 40℃에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드(3.5 L)로 씻어내었다. 합친 여과물과 세척 용액을 진공 하에서 농축하여, 잔여 용매를 함유한 정제된 원하는 생성물, 1'-(1-에톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴(1600 g)을 얻고, 이를 이후의 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.53 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.41 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.19 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.10, 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 145.7, 137.75, 135.9, 125.48, 114.94, 108.69, 86.84, 63.57, 21.84, 15.43, 13.86 ppm.
단계 2. 3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴 하이드로클로라이드 (화합물
2x
HCl)
100 L 유리 반응기를 질소로 정화시키고, 실온에서 1'-(1-에톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴(이론적 수율에 기초할 때 5723 g), 2-프로판올(IPA, 13.0 L) 및 진한 염산(HCl, 4.08 L)을 채워 넣었다. 생성된 반응 혼합물을 약 60℃ - 65℃로 가열하고, 60℃ - 65℃에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 모우고, 필터 케이크를 2-프로판올(6.5 L)로 씻어내었다. 생성물을 공기-건조시켜, 원하는 생성물인 3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴 하이드로클로라이드(3088 g, 2 단계 동안 63.6%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 2H), 2.38 (s, 6H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 141.95, 132.75, 111.78, 109.70, 10.97 ppm.
단계 3. 3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴 (화합물
2x
)
100 L 유리 반응기를 질소로 정화하고, 3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴 하이드로클로라이드(3010 g)와 정수(24.1 L)를 채우고, 반응 혼합물을 0℃ - 5℃로 냉각시켰다. 별도로, NaOH(1212 g)와 정수(6.0 L)를 철저히 혼합하여 NaOH 수용액을 제조하였다. 온도를 약 15℃로 유지하면서, NaOH 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 18℃로 가온하고, 약 18℃에서 약 14 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 모운 후, 필터 케이크를 정수(30.1 L)와 n-헵탄(13.5 L)으로 순차적으로 씻어내었다. 생성물을 약 16 시간 동안 공기-건조시킨 후, 진공 하에 약 50℃ - 60℃에서 추가로 건조시켜, 오프-화이트색 분말로서의 3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴 (2006 g, 81.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (s, 2H), 2.19 (s, 6H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 140.76, 131.92, 113.44, 109.16, 12.37 ppm.
중간체 2. (S)-4-(3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물 1x)
반응식 2
단계 1. (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물 1a)
톨루엔(9.7 L) 중 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민(520.96 g, 4.61 mol)의 혼합물을 0℃-5℃로 냉각시킨 후, 0℃-8℃에서 1.0 M 수산화나트륨 수용액(6.92 L, 6.92 mol, 1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 이후, 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드(995.62 g, 5.07 mol, 1.1 당량)를 0℃-15℃에서 상기 혼합물에 20 분 동안 적가하였다. 냉각 수조를 치우고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 추가 1시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물의 두 상을 분리하였다. 유기상을 0.5 M 수산화나트륨 수용액(4.6 L)으로 씻어내고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서의 조 생성물을 얻었다. 이후, 50℃에서 1시간동안 고체를 n-헵탄(2.3 L)에서 슬러리화한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 모아서, n-헵탄(1 L)로 씻어내고, 진공 하에 2 일 동안 건조시켜, 백색 분말로서의 (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(1203.7 g, 93.2 %)를 얻었다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 1.92 (d, J = 7.00 Hz, 3H) ppm.
단계 2. (S)-2,5-디플루오로-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물
1b
)
아세토니트릴(3.6 L) 중 (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 1a, 1807.5 g, 6.67 mol)와 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(827.9 g, 7.56 mol, 1.13 당량)의 혼합물에, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센(DBU, 2335.2 g, 15.33 mol, 2.3 당량)을 조금씩 첨가하였다. DBU의 첫 1000 g을 25 분에 걸쳐 채워넣었을 때, 발열 반응으로 인해 내부 온도가 12℃로부터 58℃로 상승하였다. 잔여 DBU를 58℃-68℃에서 20 분간 첨가하였고, 생성된 반응 혼합물은 58℃-68℃에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.0 M 염산 수용액(4.34 L)을 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 물(6 L)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 모우고, 물(2 L)로 씻어내고, 진공 하에 4 일간 건조시켜, 백색 분말로서의 (S)-2,5-디플루오로-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(2009.8 g, 93.0%)를 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 8.71 Hz , 1H), 7.26 (dd, J = 12.91 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 12.29 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.38, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.16, 3H) ppm.
단계 3. (S)-2,5-디플루오로-4-(3-옥소아제티딘-1-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물
1c
)
10℃-12℃에서, 메틸렌 클로라이드 (8.5 L) 중 2,5-디플루오로-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드(화합물 1b, 1672.6 g, 5.16 mol)와 아이오도벤젠 디아세테이트(1923.5 g, 5.98 mol, 1.16 당량)의 용액을, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼(TEMPO, 20.9 g, 0.13 mol, 0.025 당량)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃-12℃에서 교반하였고, 이 때 내부 온도는 30-60 분 동안 36℃-38℃에 달했다. IPA의 냉각 수조와 드라이아이스를 사용하여, 반응 온도을 조절하였다. 일단 내부 혼합물 온도가 25℃ 미만으로 낮아지면, 이후 반응 혼합물을 35℃-38℃로 가열하고, 35℃-38℃에서 추가 2-3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 티오설페이트(82.9 g, 0.52 mol)와 인산 칼륨(950.0 g, 4.5 mol)의 수용액(8.0 L)에 의해 퀀칭시켰다. 두 상을 분리하고, 유기상을 물(2×4 L)로 씻어내었다. 이후, 유기 용액을 감압 하에 농축하여, 고체로서의 원하는 조 생성물을 얻었다. 실온에서, 고체를 n-헵탄(10 L)에서 30 분간 슬러리화하였다. 여과에 의해 고체를 모우고, n-헵탄(2×2 L)로 씻어내고, 진공 하에 밤새 건조시켜, 황갈색 분말로서의 (S)-2,5-디플루오로-4-(3-옥소아제티딘-1-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (1552.1 g, 93.4%)를 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 12.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 12.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.56 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
단계 4. (S)-4-(3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물
1x
)
5℃-25℃에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트(422.6 g, 2.39 mol, 0.98 당량)을 질소 하에서 10 분간 THF(1996.6 g, 2.27 mol, 0.94 당량) 중 1.0 M 포타슘 tert-부톡시드의 용액에 첨가하였다. 이후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간동안 교반하여, 맑은 (용액 A)를 생성하였다. 질소 하에서, [2,5-디플루오로-4-(3-옥소아제티딘-1-일)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드(화합물 1c, 784.2 g, 2.43 mol)를 에탄올(EtOH, 0.75 L)과 테트라하이드로퓨란(THF, 2.9 L)의 혼합물에 첨가하여, 용액(용액 B)를 형성하였다. 이후, 생성된 용액 B를 드라이아이스-IPA 수조 내에서 -5℃로 냉각시키고, 용액 A를 -5℃-5℃에서 30 분간 용액 B에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃-5℃에서 60 분간 교반하였다. 이후, 10 분간 물(9.4 L)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 60 분간 교반하였다. 이후, 여과에 의해 고체를 모우고, 물(2 L)과 n-헵탄(2.4 L)으로 씻어내어, 갈색 분말을 얻었다. 갈색 고체를 밤새 실온에서 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE, 4 L)에서 슬러리화하였다. 여과에 의해 고체를 모우고, MTBE(1 L)로 씻어내고, 진공 하에 3 일간 건조시켜, 오프-화이트색 분말로서 (S)-4-(3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (671.1 g, 94%)를 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 9.95 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 12.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 5H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
중간체 3.
tert
-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (화합물 1y)
반응식 3
단계 1. 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 하이드로클로라이드
주변 온도에서, 메탄올(MeOH, 6 L) 중 디페닐메탄아민(2737 g, 15.0 mol, 1.04 당량)의 용액에 2-(클로로메틸)옥시란(1330 g, 14.5 mol)을 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반한 후, 추가 3일 동안 가온하여 환류시켰다. 다음으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 수조에서 0℃ - 5℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 모아서, 아세톤(4 L)으로 씻어내어, 원하는 조 생성물(1516 g)의 제1 크롭(crop)을 얻었다. 여과물을 감압 하에 농축하고, 생성된 반고체를 아세톤(1 L)으로 희석하였다. 이후, 이 고체를 여과에 의해 모아서, 원하는 조 생성물(221 g)의 제2 크롭을 얻었다. 조 생성물인 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(1737 g, 43.4 수율%)을, 추후 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 12.28 (br. d, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.49 (m, 5H), 6.38 (d, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.85 (m, 2H) ppm; C16H18ClNO (MW 275.77; C16H17NO for 유리 염기, MW, 239.31), LCMS (EI) m/e 240 (M+ + H).
단계 2. tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트
수성 탄산나트륨(Na2CO3, 5 L)과 디클로로메탄(CH2Cl2, 5 L)의 10% 용액 중 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(625 g, 2.27 mol)의 현탁액을, 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 두 상을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(CH2Cl2, 2 L)에 의해 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산 나트륨(Na2SO4)에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 이후, 생성된 조 생성물 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 유리 염기를 THF(6 L)에 용해시키고, 용액을 큰 파르 밤(Parr bomb)에 담았다. 디-tert-부틸 디카보네이트(BOC2O, 545 g, 2.5 mol, 1.1 당량)와 탄소 상의 20% 팔라듐 (Pd)(125 g, 50% 습윤)을 상기 파르 밤에 첨가하였다. 수소 기체(H2)로 반응관을 30 psi로 채우고, 실온에서 18시간동안 일정한 수소 대기 하에서 교반시켰다(상기 반응관을 3회 재충전하여 30 psi을 유지하였다). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 THF(4 L)로 씻어내었다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔여물을 최소량의 디클로로메탄(CH2Cl2)이 포함된 Biotage 150 컬럼에 로딩하였다. 상기 컬럼을 n-헵탄 중 20% - 50% 에틸 아세테이트에 의해 용출하고, 순수한 원하는 생성물인 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 함유한 분획들을 모아서, 합쳤다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 무색 오일로서의 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(357 g, 90.8 수율%)를 얻었고, 이를 진공 하에 주변 온도에서 방치하여 고체화시켰다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3), d 4.56 (m 1H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
단계 3. tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트
에틸 아세테이트(400 mL) 중 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(50 g, 289 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이후, 0℃ - 5℃에서 생성된 용액에 고체 TEMPO(0.5 g, 3.2 mmol, 0.011 당량)와 물(60 mL) 중 브롬화칼륨(KBr, 3.9 g, 33.2 mmol, 0.115 당량)의 용액을 처리하였다. 반응 온도를 0℃ - 5℃로 유지하면서, 포화된 수성 중탄산나트륨(NaHCO3, 450 mL)과 치아염소산나트륨 수용액(NaClO, 10% - 13% 가용 염소, 450 mL)의 용액을 첨가하였다. 추가 양의 치아염소산나트륨 용액을 첨가했을 때, 혼합물의 색상은 점차 옅어졌다. 개시 물질이 소모되면, 반응 혼합물의 색상은 더 이상 변하지 않았다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc, 500 mL)로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 유기층을 물(500 mL)과 포화 염화나트륨 수용액(500 mL)로 씻어내고, 황산 나트륨(Na2SO4)에서 건소시켰다. 이후, 감압 하에서 용매를 제거하여, 조 생성물인 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(48 g, 이론상 49.47 g, 97 수율%)를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) d 4.65 (s, 4H), 1.42 (s, 9H) ppm.
단계 4. tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트
디에틸 시아노메틸 포스페이트(745 g, 4.20 mol, 1.20 당량)와 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 9 L)을 실온에서 4-목 플라스크에 첨가하였다. 상기 용액을 얼음-메탄올 수조에 의해 -14℃로 냉각시키고, 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 3.85 L, 3.85 mol, 1.1 당량) 중 포타슘 tert-부톡시드(t-BuOK)의 1.0 M 용액을 20 분간 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간 동안 -10℃에서 교반하고, 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 2 L) 중 1-tert-부톡시카르보닐-3-아제티디논(600 g, 3.50 mol)의 용액을 2시간동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃ 내지 -10℃에서 1시간동안 교반한 후, 천천히 실온으로 가온하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(4.5 L)과 포화 염화나트륨 수용액(NaCl, 4.5 L)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(EtOAc, 2×9 L)에 의해 추출하였다. 합친 유기층을 염수(6 L)로 씻어내고, 무수 황산 나트륨 (Na2SO4)에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(CH2Cl2, 4 L)에 의해 희석한 후, 실리카겔(SiO2, 1.5 kg)에 흡수시켰다. 실리카겔에 흡수된 조 생성물을, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 3.5 kg, 0% - 25% EtOAc 및 n-헥산 구배 용출)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트(414.7 g, 61 수율%)를 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) d 5.40 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2 (MW, 194.23), LCMS (EI) m/e 217 (M+ + Na).
중간체 4. (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물 1a)의 대안적인 합성
반응식 4
단계 1. 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드
100 L 반응기에, SOCl2(34.9 kg), DMF(0.34 L), 및 2,4,5-트리플루오로벤조산(32.3 kg)을 채웠다. 배치를 80℃로 가열하고, 80℃ - 90℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 상기 배치를 50℃ - 60℃로 냉각시키고, 진공 하에서 증류가 중단될 때까지 60℃에서 증류하였다. 14 kg의 톨루엔을 반응기에 채우고, 상기 배치를 60℃에서 계속 증류하여, 조 생성물인 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드(46.28 kg, HPLC에 의할 때 88%)를 얻고, 이를 다음 반응에서 바로 이용하였다.
단계 2. (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물
1a
)
(S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드 염 (35 kg)을 함유한 수용액(158 L)을 1000 L 반응기에 채우고, 톨루엔(198 kg)을 반응기에 채운 후, K2CO3(82 kg)를 조금씩 첨가하였다. 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드(36.1 kg)를 톨루엔(40 kg)에 용해시키고, 톨루엔 용액을 아민 중간체의 톨루엔 용액이 든 반응기에 채웠다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 배치를 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔(117 kg)으로 씻어내었다. 여과물과 세척물을 1000 L 반응기에 채우고, 1N NaOH 수용액(125 kg)을 상기 반응기에 채웠다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 상이 분할되게 두었다. 수상을 버리고, 유기상을 물(135 kg)로 2회 씻어주고, 깨끗한 용기에 보관하였다(용액 1). 별도의 부분(부분 2)을 동일한 방식으로 처리하여, 용액 2를 얻었다. 용액 1과 용액 2를 1000 L 반응기에 채우고, Na2SO4(104 kg)를 상기 반응기에 채웠다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔(90 kg)으로 씻어주었다. 여과물과 세척물을 500 L 반응기에 채우고, 배치를 진공 하에 50℃에서 증류하였다. 톨루엔(14 kg)과 헵탄(166 kg)을 500 L 반응기에 채우고, 용액을 얻을 때까지 배치를 80℃에서 교반하였다. 상기 용액을 25℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크를 n-헵탄(40 kg)으로 씻어내었다. 필터 케이크를 진공 하에 ≤50℃에서 건조시켜, 조 생성물인 (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (87.0 kg; LOD에 의할 때 79.0 중량%; 총 중량: 68.7 kg; 68%; HPLC에 의할 때 69.4%; 키랄 HPLC에 의할 때 97.1 ee%)를 얻었고, 이를 이하의 과정에 따라서 IPA와 n-헵탄의 혼합물로부터 추가로 정제하였다.
500 L 반응기에, IPA(30.5 kg), 헵탄(213 kg) 및 조 생성물 (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(70 kg)를 채웠다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 교반하여, 맑은 용액을 형성하였다. 배치를 20℃로 냉각하고, 12 시간 동안 교반하였다. 배치를 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄(48 kg)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜, 정제된 생성물인 (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(37.5 kg, 54%; HPLC 순도: 98.8%; 키랄 HPLC에 의할 때 99.7 ee%)를 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 1.44 (d, J = 8.00 Hz, 3H) ppm.
실시예 1. 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산염 (화합물 1 인산염)의 합성
반응식 5
단계 1. 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 (화합물 1 유리 염기)
3,5-디메틸-1H,1'H-[4,4']비피라졸릴 하이드로클로라이드(화합물 2x HCl, 2002 g, 12.34 mol, 1.1 당량), DMF(3.9 L) 및 DBU(0.201 L, 204.6 g, 1.34 mol, 0.12 당량)를 50 L 반응기에 채우고, 반응 혼합물을 50℃-60℃로 가열하고, 약 30 분간 교반하였다. 별도로, (S)-4-(3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 1x, 3872 g, 11.21 mol)와 DMF(11.6 L)를 철저히 혼합하여 용액을 제조하였다. 이후, 온도를 약 61℃로 유지하면서, DMF 중 화합물 1x의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 3.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(77.4 L)을 상기 반응기에 첨가하였다. 온도를 약 21℃로 유지하면서, 냉각된 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 1.5 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 모우고, 필터 케이크를 정수 (38.7 L)로 씻어내었다. 습윤된 케이크를 공기-건조시켜, 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드(화합물 1 유리 염기, 5849 g)를 얻었다.
이후, 크로마토그래피 컬럼에 에틸 아세테이트(9.9 L), CH2Cl2(22.4 L) 및 실리카겔(8000 g)을 로딩하고, 철저히 혼합하고, 실리카겔의 표면으로 용출하였다. 조 화합물 1 유리 염기(1006 g), 실리카겔(4000 g) 및 CH2Cl2 (8.0 L)를 제1 회전식 증류기에 채우고, 용매 수집 없이 약 22℃에서 약 45 분간 회전시켰다. 조 화합물 1 유리 염기(1008 g)와 실리카겔(4002 g)과 CH2Cl2(8.0 L)를 제2 회전식 증류기에 채우고, 용매 수집 없이 약 23℃에서 약 45 분간 회전시켰다. 이후, 두 혼합물을 모두 감압 하에 약 34℃에서 농축시키고, 잔여물을 상기 컬럼에 로딩하였다. 바다 모래(5010 g)를 상기 컬럼에 로딩하였다. 상기 컬럼을 수집된 용출제(16 L), 30% (v/v)의 EtOAc-CH2Cl2(31.2 L의 EtOAc와 72.8 L의 CH2Cl2로부터 별도로 제조됨), 5% (v/v)의 MeOH-CH2Cl2(2.5 L의 MeOH와 47.5 L의 CH2Cl2로부터 별도로 제조됨) 및 8% (v/v)의 MeOH-CH2Cl2(4.8 L의 MeOH와 55.2 L의 CH2Cl2로부터 별도로 제조됨)에 의해 순차적으로 용출하였다. 합친 분획을 감압 하에 약 45℃에서 농축시켜, 순수한 화합물 1 유리 염기(1824 g)를 얻었다. 4개 배치의 컬럼을 정제하여, 5181 g의 순수한 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드(화합물 1 유리 염기; 91 수율%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 162.8, 156.7 (d, J = 246.6 Hz), 146.9 (d, J = 236.9 Hz), 145.2, 141.6 (t, J = 12.3 Hz), 138.3, 135.5, 125.8 (q, J = 281.9 Hz), 125.6, 117.2, 116.4 (d, J = 26.4 Hz), 115.2, 111.3 (dd, J = 15.7, 5.8 Hz), 107.7, 102.0 (d, J = 29.1 Hz), 62.4, 57.7, 45.8 (q, J = 30.8 Hz), 27.0, 13.3, 13.3, 10.4 ppm; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -76.17 (d, J = 7.4 Hz), -116.89 (s), -139.71 (s) ppm.
단계 2. 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산염 (조 화합물 1 인산염)
50℃에서 메탄올(MeOH, 520.0 mL)과 2-프로판올(IPA, 2550.0 mL) 중 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드(화합물 1 유리 염기, 405.0 g, 798.1 mmol)의 맑은 용액에, 이소프로필 알콜(IPA, 120.0 mL) 중 인산(85 중량% 수성, 119.65 g, 1037.8 mmol, 1.3 당량)의 용액을 18 분간 첨가하였다. 생성된 슬러리를 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 내부 온도를 46℃-53℃로 유지하면서, n-헵탄(4050.0 mL)을 40 분간 첨가하였다. n-헵탄의 첨가 후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 19시간동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 모우고, 2-프로판올/및 n-헵탄 (3 내지 10 부피, 2×700 mL)의 혼합물로 씻어낸 후, n-헵탄(3×550 mL)로 씻어내고, 진공 하에 실온에서 건조시켜, 조 생성물 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산염(조 화합물 1 인산염, 434.6 g, 89.9 수율%)을 얻었다.
단계 3. 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산염 (정제된 화합물 1 인산염)
실온에서, 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산염(조 화합물 1 인산염, 958.3 g, 1583 mmol)과 메탄올(MeOH, 9583.0 mL)을 22 L 플라스크에 채웠다. 생성된 슬러리를 50℃로 가열시켜, 투명한 밝은 오렌지색 용액을 얻었다. 상기 용액을 폴리시 여과하고(polish filtered), 22 L 플라스크에 옮기고, 70 분간 가열하여 메탄올을 제거하였다. 이후, 내부 온도를 50℃-65℃로 유지하면서, 2-프로판올(IPA, 7700 mL)을 상기 플라스크에 30 분간 첨가하였다. 이후, 2.5시간동안 용매 혼합물(MeOH, IPA 및 n-헵탄)의 증류를 유지하면서, n-헵탄(14400 mL)을 조금씩 첨가하였다. 총 10818 g(15000 mL)의 용매 혼합물을 증류시켰다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 17시간동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 모우고, 2-프로판올(IPA)과 n-헵탄(1 내지 5 부피, 3000 mL)의 혼합물로 씻어낸 후 n-헵탄(3×4000 mL)로 씻어내고, 진공 하에 실온에서 건조시켜, 오프-화이트색 결정 분말로서의 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산염(화합물 1 인산염, 925.7 g, 96.6 수율%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (br. s, 4H), 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 162.8, 156.7 (d, J CF = 246.5 Hz), 146.9 (d, J CF = 236.1 Hz), 141.6 (dd, J CF = 13.0, 11.7 Hz), 140.3, 138.3, 125.8 (q, J CF = 281.8 Hz), 125.6, 117.2, 116.4 (dd, J CF = 22.3, 4.6 Hz), 115.1, 111.3 (dd, J CF = 15.7, 5.8 Hz), 107.7 , 102.0 (dd, J CF = 29.5, 4.5 Hz), 62.3, 57.7, 57.7, 45.8 (q, J CF = 30.5 Hz), 27.0, 13.3 (d, J CF = 1.7 Hz), 11.7 ppm; C23H22F5N7O (MW 507.46), LCMS (EI) m/e 508.1 (M+ + H).
인산 대 화합물 1 유리 염기가 1.01일 때 인산염의 비를 1H NMR에 의해 측정하였다. 화합물 1 인산염 약물 물질의 동일한 결정형을 상기 기재된 제조 및 정제 과정에 따라서 지속적으로 제조하였다. 이 형태를 도 1에 나타난 차등 주사 열량측정법(DSC), 도 2에 나타난 열중력측정 분석(TGA) 및 도 3에 나타난 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 확인하였다.
실시예 2. 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산염 (화합물 1 인산염)의 대안적인 합성
반응식 6.
단계 1. tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
250 L 유리 라인 건조 반응기에 무수 디메틸 설폭사이드(DMSO; 57.0 L)를 채우고, 32℃로 가열하였다. 용매가 그 온도에 이르면, tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트(화합물 1y, 22.8 kg, 117.4 mol, 1.0 당량)를 상기 반응관에 채운 후, 3,5-디메틸-4,4'-비피라졸(화합물 2x, 20.0 kg, 123.3 mol, 1.05 당량)을 채웠다. 반응 혼합물을 24℃로 냉각시키고, DBU(4.4 L, 29.56 mol, 0.25 당량)를 상기 반응관에 채우고, 생성된 용액을 적어도 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(116 L)로 희석시키고, 10% 시트르산과 10% NaCl(97 L)의 수용액에 첨가하였다. 하부 유기층을 2상 혼합물로부터 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드(58 L)에 의해 추출하였다. 이후, 합친 유기층을 10% 시트르산과 10% NaCl(97 L)의 수용액으로 2회 씻어내었다. 2번째 세척물의 일부로서, 추가적인 메틸렌 클로라이드(DCM)를 상기 유기층(58 L)에 첨가하였다. 세척 후, 정적 증류를 수행하면서 이소프로필 아세테이트(465 L)를 반응 혼합물에 채웠다. 증류하는 동안 백색 고체가 형성되었다. 생성된 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 적어도 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 원하는 생성물인 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(30.4 kg, 79%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.23 (d, J = 19.5 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H) ppm; C18H24N6O2, (MW 356.42), LCMS (EI) m/e 357.4 (M++H).
단계 2. 2-(3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
450 L 유리 라인 반응기에, 메틸렌 클로라이드(300 L)와 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(30.0 kg, 84.17 mol, 1.000 당량)를 채웠다. TMSI (14.4 L, 101.45 mol, 1.205 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 적어도 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올(4.3 L, 106.12 mol, 1.261 당량)을 반응기에 채우고, 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 가열하여, 증류에 의해 메틸렌 클로라이드(150 L)를 제거하였다. 증류가 끝난 후, 25℃에서 이소프로필 아세테이트(IPAc, 150 L)를 용기에 채우고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, IPAc로 씻어내어, 노란색 고체(68 kg)로서의 2-(3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴과 2-(3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 디하이드로아이오드산 염의 조 혼합물을 얻었다.
이후, 미정제 고체를 메틸렌 클로라이드(360 L)가 채워진 450 L 유리-라인 반응기로 옮긴다. 트리에틸아민(14 L, 100.80 mol, 1.198 당량)을 30 분간 반응기에 채우고, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 1회 씻어내고, IPAc로 3회 씻어내고, 여과하고, 건조시켜, 원하는 생성물인 2-(3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(16.8 kg, 78%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.41 (s, 6H) ppm; C13H16N6, (MW 256.31), LCMS (EI) m/e 257.2 (M+ + H).
단계 3. (S)-4-(3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 염산염
250 L 유리 라인 반응기에, 2-(3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(12 kg, 46.8 mol, 1.00 당량), (S)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(14.6 kg, 53.8 mol, 1.15 당량), NaHCO3(4.1 kg, 49.1 mol, 1.05 당량), LiCl(4.0 kg, 93.6 mol, 2.00 당량) 및 DMSO(96 L, 8 V)를 채워 넣었다. 생성된 반응 혼합물을 적어도 7 시간 동안 85℃로 가열한 후, 생성된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트(147 L, 12 V)로 희석한 후, 물(120 L, 10 V)로 희석하였다. 수층을 분리하고, 잔여 유기층을 1 중량% 시트르산 수용액(88 L, 7.3 V)과 물(88 L, 7.3 V)로 희석한 후, 대략 133 L(11 V)로 농축하였다. 이후, 정적 증류를 수행하면서, 이소프로필 아세테이트(147 L, 12.25 V)을 상기 혼합물에 추가하였다. 다음으로, IPA 중 HCl의 용액(2.5 중량%, 96 L, 8 V)을 반응기에 채워 넣고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 메틸사이클로헥산(220 L, 18.1 V)을 슬러리에 채워 넣고, 생성된 현탁액을 실온에서 추가 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 습윤된 케이크를 메틸사이클로헥산과 이소프로필 아세테이트의 혼합물(3:1, 60 L, 5V)로 씻어낸 후, 메틸사이클로헥산(60L, 5V)으로 씻어내었다. 최종적으로, 습윤된 케이크를 진공 하에 50℃ - 60℃에서 건조시켜, 원하는 조 생성물인 (S)-4-(3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(22.4 kg, 88%)를 얻었다.
단계 4. (S)-4-(3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 인산염
450 L의 유리 라인 반응기에, 이소프로필 아세테이트 (286 L, 10V)와 (S)-4-(3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 염산염(28.6 kg)을 채운 후, KHCO3(86 L, 물 중 10 중량%, 3V)를 채웠다. 맑은 용액을 얻을 때까지 현탁액을 교반하였다. 다음으로, 수층을 제거하고, 유기층을 물(86 L (3V))로 씻어낸 후, 숯에 의해 제2 유리 라인 반응기로 여과하였다. 50℃에서 200 mbar - 400 mbar의 감압 하에 유기층을 농축하여, 240 L(8.4V)의 용매를 제거하였다. 50℃에서 생성된 잔여물에 이소프로판올(163 L, 5.7 V)을 채운 후, 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 적어도 2 시간 동안 IPA/물 중 14.9 kg(52 중량%)의 48 중량% H3PO4를 상기 반응기에 채우고, 생성된 용액을 적어도 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메틸사이클로헥산(172 L, 6V)을 실온에서 채우고, 혼합물을 적어도 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 1:1 IPA/메틸사이클로헥산(86 L, 3 V)으로 씻어낸 후, 메틸사이클로헥산(86 L, 3 V)로 씻어내었다. 이후, 습윤된 케이크를 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 조 생성물 (S)-4-(3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 인산염(28.0 kg (88%))을 얻었다.
450 L 유리 라인 반응기에, 조 생성물 인산염(28.0 kg)과 메탄올(336 L (12 V))을 채우고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하여, 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 폴리시 필터를 통해 별도의 반응기로 옮겼다. MeOH(28 L, 1 V)를 사용하여 제1 반응기를 헹군 후, 폴리시 필터를 통해 제2 반응기로 옮겼다. 이후, 45℃에서 300 mbar - 400 mbar의 감압 하에 196 L(7 V)의 용매를 증류시킴으로써, 여과물을 7V로 농축시켰다. 다음으로, 순수한 (S)-4-(3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 인산염(28.0 g, 0.1 중량%)의 시드(seed)를 상기 반응기에 채우고, 혼합물을 45℃에서 적어도 15 분간 교반하였다. 이소프로판올(196 L, 7 V)을 채우고, 196 L(7 V)의 용매를 약 45℃에서 100 mbar - 200 mbar의 감압 하에 증류시켰다. 이소프로판올(196 L, 7 V)을 상기 반응기에 채우고, 196 L(7 V)의 용매를 증류에 의해 제거하였다. IPC를 실시하여, 메탄올이 혼합물 중에 5% 이하라는 것을 확인하였다. 다음으로, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 케이크를 이소프로판올(56 L, 2V)로 2회 씻어낸 후, 50℃에서 감압 하에 씻어내어, 백색 고체로서의 (S)-4-(3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-[4,4'-비피라졸]-1-일)아제티딘-1-일)-2,5-디플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 인산염(24.1 kg (86.1%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.43 (m, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; C23H25F5N7O5P (MW 605.45; C23H22F5N7O: MW 507.47), LCMS (EI) m/e 508.2 (M+ + H).
실시예 A.
시험관내
JAK 키나제 검정법
문헌[Park 외., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 기재된 이하의 시험관내 검정법에 의해, 본원에서 제공된 화합물을 JAK 표적의 저해성 활성에 대해 시험하였다. 곤충 세포의 배귤로바이러스를 사용하여 N-말단 His 태그가 달린 인간 JAK1(a.a. 837-1142), JAK2(a.a. 828-1132) 및 JAK3(a.a. 781-1124)의 촉매화 도메인을 발현시키고, 이를 정제한다. 비오틴화 펩티드의 인산화를 측정하여, JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매화 활성을 검정하였다. 인산화 펩티드는 균일 시분해 형광법(HTRF, homogenous time resolved fluorescence)에 의해 검출한다. 각각의 키나제에 대한 화합물의 IC50은, 100 mM NaCl, 5 mM DTT 및 0.1 mg/mL(0.01%) BSA를 포함한 50 mM Tris(pH 7.8) 완충제 중에 상기 효소, ATP 및 500 nM 펩티드를 함유하는 40 마이크로 L 반응에서 측정한다. 1 mM IC50가 측정된 때, 상기 반응에서의 ATP 농도는 1 mM이다. 상기 반응을 실온에서 1 시간 동안 실시한 후, 검정 완충제(Perkin Elmer, 메사추세츠주 보스턴 소재) 중 20 μL의 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20으로 반응을 중단시킨다. 유로피움(Europium) 표지된 항체에 대한 결합은 40 분 동안 일어나며, HTRF 신호는 Fusion 플레이트 판독기(Perkin Elmer, 메사추세츠주 보스턴 소재)에서 측정한다. 화합물 1 유리 염기는 ≤300 nM의 IC50를 갖고, 1 mM ATP에서 JAK2/JAK1 선택성은 > 10이었다.
실시예 B. 세포 검정법
사이토카인 및 나아가 JAK/STAT 신호 전달에 의존하는 암 세포주는, 성장을 위해 RPMI 1640, 10% FBS 및 1 nG/mL의 적절한 사이토카인 중 웰당 6000개 세포(96 웰 플레이트 형식)로 분주될 수 있다. 본원에서 제공된 화합물을 DMSO/배지(최종 농도 0.2% DMSO) 중의 상기 세포에 첨가하고, 이를 72 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 세포 생존성(cell viability)에 대한 상기 화합물의 효과는, CellTiter-Glo 발광 세포 생존성 검정법(Promega)과 이후 TopCount(Perkin Elmer, 메사추세츠주 보스턴 소재) 정량화를 사용하여 평가한다. 화합물의 잠재적인 표적-외(off-target) 효과도, 동일한 검정법 판독물을 갖는 비-JAK 유도 세포주를 사용하여 병행하여 측정한다. 모든 실험은 전형적으로 2회 수행된다.
또한, 상기 세포주를 사용하여 JAK 키나제 또는 잠재적인 하류 기질, 예컨대, STAT 단백질, Akt, Shp2 또는 Erk의 인산화에 대한 본원에서 제공된 화합물의 영향을 평가할 수도 있다. 이러한 실험은 밤새 사이토카인 기아 상태 이후 화합물에 의한 간단한 전배양(preincubation)(2 시간 이하)과 대략 1 시간 이하의 사이토카인 자극을 실시한 후 수행될 수 있다. 이후, 단백질을 세포로부터 추출하여, 당업계의 숙련자들에게 익숙한 기술로 분석하는 데, 여기에는 인산화 단백질 내지 총 단백질로 분화할 수 있는 항체를 사용하는 웨스턴 블롯팅 또는 ELISA가 포함된다. 이러한 실험은 정상 세포 또는 암 세포를 이용하여, 종양 세포 생존 생물학 또는 염증성 질병의 매개체에 대한 화합물의 활성을 조사할 수 있다. 예를 들어, 후자에서는, 사이토카인, 예컨대, IL-6, IL-12, IL-23 또는 IFN을 사용하여 JAK 활성화를 자극하면, STAT 단백질(들)이 인산화되고, 잠재적으로 (어레이 또는 qPCR 기술에 의해 측정된) 전사적 특징이나 또는 IL-17과 같은 단백질의 생산 또는 분비를 발생시킨다. 화합물이 이러한 사이토카인 매개 효과를 저해하는 능력은, 당업계의 숙련자들에게 익히 알려진 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물은 또한 돌연변이 JAK, 예를 들어, 골수 증식 장애에서 발견된 JAK2V617F 돌연변이에 대한 효능과 활성을 평가하도록 고안된 세포 모델에서 시험될 수도 있다. 이러한 실험은 종종 야생-형 또는 돌연변이 JAK 키나제가 이소적으로(ectopically) 발현되는 조혈 계열의 사이토카인 의존성 세포(예를 들어 BaF/3)를 이용한다(문헌[James, C., 외. Nature 434:1144-1148]; 문헌[Staerk, J., 외. JBC 280:41893-41899]). 최종 목표는 세포 생존, 증식 및 인산화 JAK, STAT, Akt 또는 Erk 단백질에 대한 화합물의 효과를 포함한다.
본원에서 제공된 화합물은 T-세포 증식을 저해하는 활성에 대해서도 평가될 수 있다. 이러한 검정법은 제2 사이토카인(즉, JAK) 유도성 증식 검정법으로 고려되며, 면역 활성화의 면역 억제 또는 저해에 대한 간단한 검정법으로도 또한 고려될 수 있다. 이러한 실험이 어떻게 수행될 수 있는지에 대한 간단한 개요가 이하에 나와 있다. 말초혈 단핵구(PBMC)는 피콜 하이패크(Ficoll Hypaque) 분리 방법을 사용하여 인간 전혈 샘플로부터 제조되고, T-세포(fraction 2000)는 세정(elutriation)에 의해 PBMC로부터 얻을 수 있다. 새로 단리된 인간 T-세포는 37℃에서 최대 2 일간 배양 배지(10% 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640) 중에 2×106 개 세포/ml의 밀도로 유지될 수 있다. 자극된 세포의 증식 분석에서는, 먼저 T-세포에 72 시간 동안 피토헤마글루티닌(PHA, Phytohemagglutinin)을 10 μg/mL의 최종 농도로 처리한다. PBS로 1회 세척한 후, 6000 개 세포/웰로 96-웰 플레이트에 분주하고, 이에 대해 100 U/mL의 인간 IL-2(ProSpec-Tany TechnoGene; 이스라엘, 레호봇 소재)의 존재 하에서 본원에서 제공된 화합물을 배양 배지에 상이한 농도로 처리한다. 플레이트를 37℃에서 72시간동안 배양하고, 제조사가 제안한 프로토콜(Promega; 위스콘신주, 메디슨 소재)에 따라 CellTiter-Glo 발광 시약을 사용하여 증식 지수를 평가하였다.
실시예 C.
시험관내
항-암 효능
본원에서 제공된 화합물은 면역 약화 마우스의 인간 종양 이종이식 모델에서 평가할 수 있다. 예를 들어, INA-6 형질세포종(plasmacytoma) 세포주의 종양생성 변형체를 사용하여, SCID 마우스에 피하 접종할 수 있다(Burger, R., 외. Hematol J. 2:42-53, 2001). 이후, 종양 보유 동물들을 약물 또는 비히클 치료군으로 무작위 배치할 수 있고, 경구, i.p. 또는 이식 펌프를 사용하는 연속 주입을 포함한 임의의 수의 통상의 경로에 의해 본원에서 제공된 화합물을 상이한 용량으로 투여할 수 있다. 캘리퍼를 사용하여 시간의 경과에 따른 종양의 성장을 측정한다. 추가로, 상기 기재된 분석(실시예 B)을 위한 처리를 개시한 이후의 어느 시점에서도 종양 샘플을 수확하여, JAK 활성과 하류 신호 전달 경로에 대한 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 또한, 화합물의 선택성은 다른 공지의 키나제(예를 들어, Bcr-Abl)에 의해 유도된 이종이식 종양 모델, 예컨대, K562 종양 모델을 사용하여 평가할 수 있다.
실시예 D. 쥐 피부의 접촉 지연된 과다민감 반응 시험
본원에서 제공된 화합물은 또한 쥐의 T-세포 유도성 지연 과다민감성 시험 모델에서도 이들의 효능(JAK 표적의 저해)을 시험할 수 있다. 쥐 피부의 접촉성 지연-형 과다민감성(DTH) 반응은 임상적인 접촉성 피부염과 피부의 다른 T-림프구 매개성 면역 장애, 예컨대, 건선에서 유효한 모델인 것으로 간주된다(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). 쥐 DTH는 건선과 여러가지 특징들을 공유하는 데, 여기에는 면역 침윤, 염증 사이토카인들의 동반 증가 및 각질세포 과다 증식이 포함된다. 또한, 임상에서 건선의 치료에 유효한 많은 부류의 제제들은 마우스의 DTH 반응에 대해 유효한 저해제이기도 하다(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
0일 차와 1일 차에, Balb/c 마우스의 복부를 면도하고, 이에 항원 2,4,디니트로-플루오로벤젠(DNFB)을 국소 적용하여 감작시킨다. 5일 차에, engineer's micrometer를 사용하여 귀의 두께를 측정한다. 이러한 측정치를 기록하여, 기준으로 사용한다. 이후, 동물의 양쪽 귀에 총 20 μL(귓바퀴 내부에 10 μL, 귓바퀴 외부에 10 μL)의 DNFB를 0.2%의 농도로 국소 적용하여 면역 반응을 유발한다(challenge). 면역 유발한 지 24 시간 내지 72 시간 후에, 귀를 다시 측정한다. 본원에서 제공된 화합물을 감작 및 면역 유발 단계(-1 일차 내지 7 일차), 또는 면역 유발 단계 전과 그 기간 동안(통상, 4 일차의 오후 내지 7 일차) 처리한다. (상이한 농도의) 시험 화합물의 처리는 전신적으로 또는 국소적으로 투여한다(귀에 대한 치료제의 국소 적용). 시험 화합물의 효능은 처리되지 않은 상황에 비해 귀의 부종이 감소된 것으로 나타난다. 20% 이상 감소시키는 시험 화합물을 유효하다고 간주한다. 일부 실험에서, 마우스는 면역 유발되나, 감작되지는 않는다(음성 대조군).
본원에서 제공된 화합물의 (JAK-STAT 경로의 활성화를 저해하는) 저해 효과는, 면역조직학적 분석에 의해 확인할 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화는, 기능성 전사 인자의 형성과 변위(translocation)를 발생시킨다. 추가로, 면역 세포의 유입과 각질세포의 증식 증가는 또한 귀에서 조사 및 정량화할 수 있는 독특한 발현 특성의 변화를 제공할 것이다. (DTH 모델에서 면역 유발 후에 얻은) 포르말린으로 고정되고 파라핀으로 포매된 귀의 단편에 대해, 인산화 STAT3(클론 58E12, Cell Signaling Technologies)과 특이적으로 상호작용하는 항체를 사용하여 면역조직학적 분석을 실시한다. 비교를 위해, DTH 모델의 마우스의 귀에 본원에서 제공된 화합물, 비히클, 또는 덱사메타손(건선에 대한 임상 유효적 치료제)을 처리하거나, 또는 아무런 처리도 하지 않았다. 시험 화합물과 덱사메타손은 정성적으로나 정량적으로나 유사한 전사의 변화를 일으킬 수 있으며, 시험 화합물과 덱사메타손은 둘 다 침윤 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 시험 화합물의 전신 투여와 국소 투여는 둘 다 저해 효과, 즉 침윤 세포 수의 감소 및 전사 변화의 저해를 일으킬 수 있다.
실시예 E.
시험관내
항-염증 활성
본원에서 제공된 화합물은 단일 또는 복합 염증 반응을 복제하도록 고안된 설치류 또는 비-설치류의 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들어, 관절염의 설치류 모델을 사용하여, 예방적으로 또는 치료적으로 투여된 화합물의 치료 가능성을 평가할 수 있다. 이러한 모델은 마우스 또는 래트의 콜라겐-유도성 관절염, 래트의 어주번트-유도 관절염 및 콜라겐 항체-유도 관절염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 다발성 경화증, I 형-당뇨병, 포도막망막염(uveoretinitis), 갑상선염, 중증 근무력증, 이뮤노글로불린 신병증, 심근염, 기도 민감증(천식), 루푸스, 또는 대장염을 포함하나 이에 제한되지 않는 자가면역 질병도 본원에서 제공된 화합물의 치료 가능성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 이러한 모델은 연구 커뮤니티에서 잘 확립되어 있고, 당업계의 숙련자들에게도 익숙하다 (문헌[Current 프로토콜 in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. 외, Wiley Press.]; 문헌[Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.]).
실시예 F. 안구 건조증, 포도막염 및 결막염의 치료를 위한
동물 모델
제제는 당업계의 숙련자들에게 알려진 안구 건조증의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있는데, 여기에는 토끼 콘카나발린(concanavalin) A (ConA) 눈물샘 모델, 스코폴라민(scopolamine) 마우스 모델(피하 또는 경피), 보툴리눔 마우스 눈물샘 모델, 또는 눈물샘 기능부전(예를 들어, NOD-SCID, MRL/lpr, 또는 NZB/NZW)을 일으키는 임의의 다수의 자발적인 설치류 자가-면역 모델이 포함되나, 이에 제한되지 않는다(문헌[Barabino 외., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621] 및 문헌[Schrader 외., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312], 상기 문헌은 각각 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 이러한 모델에서의 최종 목표는 눈물샘과 눈(각막 등)의 조직병리학 및 가능하게는 눈물 생산을 측정하는 전통적인 쉬머(Schirmer) 검사 또는 이의 수정 버전 (Barabino 외.)을 포함할 수 있다. 활성은 다수의 투여 경로(예를 들어, 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 평가될 수 있으며, 이는 측정가능한 질병이 있기 전 또는 후에 시작할 수 있다.
제제는 당업계의 숙련자들에게 알려진 포도막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 실험적인 자가면역 포도막염(EAU) 및 내독소 유도 포도막염(EIU)의 모델을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. EAU 실험은 토끼, 래트 또는 마우스에서 수행될 수 있으며, 수동적 또는 적극적 면역화에 관한 것일 수 있다. 예를 들어, 임의의 다수의 망막 항원들을 사용하여 동물들을 관련 면역원에 대해 감작시킬 수 있으며, 그 후 동일한 항원으로 동물의 눈에 면역 유발시킬 수 있다. EIU 모델은 더욱 급성이며, 치사량에 가까운 리포다당류의 국소 또는 전신 투여와 관련된다. EIU 및 EAU 모델 둘 다의 최종 목표는 다른 것들 중에서도 안저 검사(fundoscopic exam), 조직병리학을 포함할 수 있다. 이러한 모델은 문헌[Smith 외.](Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에서도 검토되었다. 활성은 여러가지 투여 경로(예를 들어, 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 평가될 수 있는데, 이는 측정가능한 질병이 있기 전 또는 후에 시작할 수 있다. 상기 나열된 일부 모델은 또한 공막염/상공막염, 맥락막염, 모양체염 또는 홍채염도 발달시킬 수 있으므로, 이러한 질병의 치료적 처치를 위한 화합물의 잠재적인 활성을 조사하는 데 유용하다.
제제는 또한 당업계의 숙련자들에게 알려진 결막염의 하나 이상의 전임상 모델에서도 평가될 수 있다. 이들은 기니-피그, 래트, 또는 마우스를 이용한 설치류 모델을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 기니-피그 모델은 항원, 예컨대, 오발부민(ovalbumin) 또는 돼지풀(ragweed)에 의한 적극적 또는 수동적 면역화 및/또는 면역 유발 프로토콜을 이용한 것들을 포함한다(전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[Groneberg, D.A., 외., Allergy 2003, 58, 1101-1113]에서 검토됨). 래트 및 마우스 모델은 (Groneberg도 검토한) 기니-피그 모델과 전체적으로 디자인이 유사하다. 활성은 측정가능한 질병이 있기 전 또는 후에 시작할 수 있는 다수의 투여 경로(예를 들어, 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 평가될 수 있다. 이러한 연구의 최종 목표는 예를 들어, 결막과 같은 안 조직의 조직학적, 면역학적, 생화학적 또는 분자적 분석을 포함할 수 있다.
실시예 G.
시험관내
뼈의 보호
본원에서 제공된 화합물은 당업계의 숙련자들에게 알려진 골감소증(osteopenia), 골다공증 또는 뼈의 재흡수의 다양한 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들어, 난소가 제거된 설치류를 사용하여, 뼈 재모델링 및/또는 밀도의 징후 및 마커에 영향을 미치는 화합물의 능력을 평가할 수도 있다(문헌[W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207], 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 대안적으로, 뼈의 밀도와 구성(architecture)은 치료제(예를 들어, 글루코코르티코이드) 유도성 골감소증 모델의 대조군 또는 화합물 처리 설치류에서 평가될 수 있다(문헌[Yao, 외. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497]; 및 문헌[id. 58(11), 1674-1686], 상기 문헌은 둘 다 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 또한, 본원에서 제공된 화합물의 뼈의 재흡수와 밀도에 대한 효과는, 상기 논의된 관절염의 설치류 모델(실시예 E)에서 평가될 수도 있다. 모든 이러한 모델에 대한 최종 목표는 달라질 수 있으나, 종종 뼈 재모델링의 조직학적 및 방사선 평가는 물론 면역조직학적 마커와 적절한 생화학적 마커를 포함할 수도 있다.
실시예 H. S100A9 형질전환 마우스 모델
이전에, S100A9 형질전환 마우스에서는 MDSC의 골수 축적과 이에 수반된 MDS와 유사한 진행성 다발성 혈구감소증과 세포 이형성(cytological dysplasia)의 진행이 나타났었다. 추가로, 모든-트랜스-레티노산 처리 또는 CD33 신호 전달에 대한 활성 면역수용체 티로신-계 활성화 모티프-보유(ITAM-보유) 어뎁터 단백질 (DAP12) 중단에 의해 MDSC를 강제 조기 성숙화할 때, 혈액학적 표현형을 구제하고, 질병을 완화시켰다. 이 시스템은 전임상 모델에서 MDS-유사 질병에 대한 JAK1 저해의 영향을 시험하는 데 유용할 수 있다. 문헌[J. Clin. Invest., 123(11):4595-4611 (2013)]. 따라서, JAK1 선택적인 저해제는 경구 투여(oral gavage)에 의해 투여된다. S100A9 형질전환 마우스에서 관찰된 혈구감소증과 세포 이형성을 감소시키는 화합물의 능력을 모니터링한다.
상기 명세서를 볼 때, 당업계의 숙련자들에게는 본원에 기재된 것들 외에도 본 개시 내용의 다양한 변형들이 자명할 것이다. 이러한 변형들도 또한 첨부된 청구항의 범주 내에 속할 것이다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함한 각각의 참고 문헌은, 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
Claims (80)
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 1x와 화합물 2x를 반응시키는 단계는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU)과 유기 용매 성분의 존재 하에서 실시되는, 공정.
- 제2항에 있어서, 상기 유기 용매 성분은 디메틸포름아미드 (DMF)를 포함하는, 공정.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1x와 화합물 2x를 반응시키는 단계는 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 실시되는, 공정.
- 제4항에 있어서, 상기 온도는 약 60℃인, 공정.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물 1 유리 염기와 인산을 반응시키는 단계는 용매 성분의 존재 하에서 실시되는, 공정.
- 제7항에 있어서, 상기 용매 성분은 메탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 공정.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 유리 염기와 인산을 반응시키는 단계는 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 실시되는, 공정.
- 제9항에 있어서, 상기 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃인, 공정.
- 제10항에 있어서, 상기 온도는 약 50℃인, 공정.
- 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산은 약 85 중량% 인산의 수용액인, 공정.
- 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 유리 염기와 인산을 반응시키는 단계는 제2 용매 성분을 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
- 제13항에 있어서, 상기 제2 용매 성분은 n-헵탄을 포함하는, 공정.
- 제15항에 있어서, 상기 염기는 NaOH인, 공정.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 화합물 2x HCl를 염기와 반응시키는 단계는 약 15℃ 내지 약 18℃의 온도에서 실시되는, 공정.
- 제18항에 있어서, 상기 화합물 2b를 염산과 반응시키는 단계는 유기 용매 성분의 존재 하에서 실시되는, 공정.
- 제19항에 있어서, 상기 유기 용매 성분은 2-프로판올을 포함하는, 공정.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 2b를 염산과 반응시키는 단계는 약 60℃ 내지 약 65℃의 온도에서 실시되는, 공정.
- 제22항에 있어서, 상기 화합물 2a를 4-브로모-3,5-디메틸피라졸과 반응시키는 단계는 K2HPO4, 용매 성분 및 팔라듐 복합체의 존재 하에 실시되는, 공정.
- 제23항에 있어서, 상기 용매 성분은 1-프로판올, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 공정.
- 제23항에 있어서, 상기 팔라듐 복합체는 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd-118)인, 공정.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 2a를 4-브로모-3,5-디메틸피라졸과 반응시키는 단계는 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 실시되는, 공정.
- 제26항에 있어서, 상기 온도는 약 90℃인, 공정.
- 제29항에 있어서, 상기 화합물 1c를 디에틸 시아노메틸포스포네이트와 반응시키는 단계는 염기의 존재 하에서 유기 용매 성분 중에서 실시되는, 공정.
- 제30항에 있어서, 상기 유기 용매 성분은 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 공정.
- 제36항에 있어서, Pg1은 tert-부톡시카르보닐인, 공정.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센의 존재 하에서 수행되는, 공정.
- 제38항에 있어서, 1 당량의 화학식 B의 화합물을 기준으로 1 당량 미만의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센이 사용되는, 공정.
- 제38항에 있어서, 1 당량의 화학식 B의 화합물을 기준으로 약 0.2 내지 약 0.3 당량의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센이 사용되는, 공정.
- 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 1 당량의 화학식 B의 화합물을 기준으로 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸이 사용되는, 공정.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 약 실온에서 수행되는, 공정.
- 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸과 화학식 B의 화합물의 반응은 용매 성분의 존재 하에서 수행되는, 공정.
- 제43항에 있어서, 상기 용매 성분은 디메틸 설폭사이드를 포함하는, 공정.
- 제43항에 있어서, 상기 용매 성분은 디메틸 설폭사이드 및 메틸렌 클로라이드를 포함하는, 공정.
- 제46항에 있어서, 상기 탈보호하는 단계는 화학식 A의 화합물을 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 공정.
- 제47항에 있어서, 상기 트리알킬 실릴 할라이드는 트리메틸실릴 아이오다이드인, 공정.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 탈보호하는 단계는 용매 성분의 존재 하에서 수행되는, 공정.
- 제49항에 있어서, 상기 용매 성분은 메틸렌 클로라이드를 포함하는, 공정.
- 제49항에 있어서, 상기 용매 성분은 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 포함하는, 공정.
- 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈보호하는 단계는 약 실온에서 수행되는, 공정.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 아민 염기와 반응시켜, 화학식 C의 화합물의 유리 염기 형태를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
- 제53항에 있어서, 상기 아민 염기는 트리에틸아민인, 공정.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물 또는 이의 염과 아민 염기의 반응은 용매 성분의 존재 하에서 수행되는, 공정.
- 제55항에 있어서, 상기 용매 성분은 메틸렌 클로라이드를 포함하는, 공정.
- 제57항에 있어서, 상기 염기는 중탄산염 염기인, 공정.
- 제57항에 있어서, 상기 염기는 중탄산나트륨인, 공정.
- 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칼리 금속 할라이드는 염화리튬인, 공정.
- 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행되는, 공정.
- 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물의 유리 염기 형태와 화합물 1a의 반응은 용매 성분의 존재 하에서 수행되는, 공정.
- 제62항에 있어서, 상기 용매 성분은 디메틸 설폭사이드를 포함하는, 공정.
- 제62항에 있어서, 상기 용매 성분은 디메틸 설폭사이드 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는, 공정.
- 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1을 강산과 반응시켜, 화합물 1의 염 형태를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
- 제66항에 있어서, 화합물 1 염산염을 중탄산염 염기와 반응시켜, 화합물 1의 유리 염기 형태를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
- 제67항에 있어서, 상기 중탄산염 염기는 중탄산칼륨인, 공정.
- 제69항에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 약 실온에서 수행되는, 공정.
- 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 화합물 1의 유리 염기 형태와 인산의 반응은 용매 성분의 존재 하에서 수행되는, 공정.
- 제71항에 있어서, 상기 용매 성분은 물을 포함하는, 공정.
- 제71항에 있어서, 상기 용매 성분은 물 및 이소프로필 알콜을 포함하는, 공정.
- 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 인산염을 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
- 제74항에 있어서, 상기 화합물 1 인산염은 재결정화에 의해 단리되는, 공정.
- 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 화합물 1 인산염은 재결정화에 의해 메탄올, 이소프로판올 및 메틸 사이클로헥산의 혼합물로부터 단리되는, 공정.
- 화합물 1 인산염의 제조 공정으로서,
화합물 1 인산염
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센의 존재 하에서 3,5-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸을 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트와 반응시켜, 화학식 A-1의 화합물을 형성하는 단계:
;
화학식 A-1의 화합물을 탈보호하여, 화학식 C-1의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
;
상기 화학식 C-1의 화합물을 트리에틸아민과 반응시켜, 상기 화학식 C-1의 화합물의 유리 염기 형태를 형성하는 단계;
중탄산나트륨과 염화리튬의 존재 하에서 화학식 C-1의 화합물의 유리 염기 형태를 화합물 1a:
1a
와 반응시켜, 화합물 1을 형성하는 단계:
;
화합물 1을 염산과 반응시켜, 화합물 1 염산염을 형성하는 단계:
;
화합물 1 염산염을 중탄산칼륨과 반응시켜, 화합물 1의 유리 염기 형태를 형성하는 단계; 및
화합물 1의 유리 염기 형태를 인산과 반응시켜, 화합물 1 인산염을 형성하는 단계를 포함하는, 공정. - 제77항에 있어서, 화합물 1 인산염을 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
- 제78항에 있어서, 상기 화합물 1 인산염은 재결정화에 의해 단리되는, 공정.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 화합물 1 인산염은 재결정화에 의해 메탄올, 이소프로판올 및 메틸사이클로헥산의 혼합물로부터 단리되는, 공정.
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