CN107735400B - 环化氨磺酰基芳基酰胺衍生物及其作为用于治疗乙型肝炎的药物的用途 - Google Patents

环化氨磺酰基芳基酰胺衍生物及其作为用于治疗乙型肝炎的药物的用途 Download PDF

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Abstract

披露了具有化学式(I‑A)的HBV复制的抑制剂，包括其立体化学异构形式、以及盐、水合物、溶剂化物，其中Ra至Rd、以及R1至R8具有如在此所定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独地或与其他HBV抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。

Description

环化氨磺酰基芳基酰胺衍生物及其作为用于治疗乙型肝炎的 药物的用途
发明领域
本发明涉及HBV复制的抑制剂。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独地或与其他HBV 抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。
发明背景
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。
在感染后，该部分地双链的DNA基因组(松环DNA；rcDNA) 在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA 进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分地双链的dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。此外，HBV是丁型肝炎病毒(HDV)的辅助病毒，并且据估计，全世界超过1500万人可能是HBV/HDV共同感染的，与仅患有HBV的患者相比，具有增加的快速发展为肝硬化的风险和增加的肝代偿失调(休斯(Hughes)， S.A.等人，柳叶刀(Lancet)2011，378，73-85)。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
另外，杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，抗病毒研究(Antiviral Res.)54：69-78)。
2013年1月10日公开的WO 2013/006394涉及有效对抗HBV的氨磺酰基-芳基酰胺的亚类。
2013年6月26日公开的WO 2013/096744涉及对抗HBV的活性化合物。
在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差、可溶性低以及合成困难。
对于额外的HBV抑制剂存在一种需要，这些抑制剂可以克服这些不利条件中的至少一种或者这些抑制剂具有额外的优势，如增加的效力或者增加的安全窗。
发明概述
本发明涉及一种具有化学式(I-A)的化合物
Figure BDA0001532893080000021
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中
Figure BDA0001532893080000022
表示可任选包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基，特别是甲基、C3-C4环烷基、 -CN和卤素；
Figure BDA0001532893080000031
表示可任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、氟、和-OH；
Z表示杂原子，优选地是NH或氧并且更优选地是氧，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C10烷基，该组由以下各项组成：-OH、氟、和氧；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢；可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C10烷基，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、和-C(＝O)OC1-C4烷基；C1-C3烷基-R7； C2-C4炔基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；其中该C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基各自可任选地被一个或多个R8取代基取代；
R3是氢或可任选地被-OH取代的C1-6烷基；特别是氢或甲基；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，并且可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、 -C(＝O)OC1-C4烷基、苄基、和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
R7表示单环芳基，该单环芳基可任选地包含一个或两个杂原子，并且可任选地被一个或两个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素和C1-3烷基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和可任选地被一个或多个氟取代基取代的C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式(I-A)的化合物和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(I-A)的化合物用于作为一种药物，优选地用于在哺乳动物中在HBV感染的预防和治疗中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(I-A)的化合物和另一种HBV抑制剂的一种组合。
发明详细说明
本发明涉及一种如在上文中所定义的具有化学式(I-A)的化合物。
更具体而言，本发明涉及一种具有化学式(I-A)的化合物
Figure BDA0001532893080000041
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中
Figure BDA0001532893080000051
表示可任选包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基，特别是甲基、C3-C4环烷基、 -CN和卤素；
Figure BDA0001532893080000052
表示可任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-C4烷基和-OH；
Z表示杂原子，优选地是氧，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基 -R7，可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢或C1-6烷基；特别是氢或甲基；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该 3-7元饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环可任选地被一个或多个R8取代；
R7表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个具体的实施例中，本发明涉及具有化学式(I-A)的化合物
Figure BDA0001532893080000061
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
Figure BDA0001532893080000062
表示可任选包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基，特别是甲基、C3-C4环烷基、 -CN和卤素；
Figure BDA0001532893080000063
表示可任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-C4烷基和-OH；
Z表示杂原子，优选地是氧，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷基 -R7、3-7元饱和环(其可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N)、和单环芳基(该单环芳基可任选地包含一个或两个杂原子)，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、 3-7元饱和环或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该 3-7元饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环可任选地被一个或多个R8取代；
R7表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个具体的实施例中，本发明涉及如在此定义的具有化学式 (I-A)的化合物或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
Figure BDA0001532893080000071
表示可任选包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基，特别是甲基、C3-C4环烷基、 -CN和卤素；
Figure BDA0001532893080000081
表示可任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个或多个C1-C4烷基或-OH取代；
Z表示杂原子，优选地是氧，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷基 -R7、3-7元饱和环(其可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N)、和单环芳基(该单环芳基可任选地包含一个或两个杂原子)，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、 3-7元饱和环或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该 3-7元饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环可任选地被一个或多个R8取代；
R7表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及一种如在此所定义的具有化学式(I-A)的化合物及其立体异构体或互变异构形式，其中：
Figure BDA0001532893080000091
表示
Figure BDA0001532893080000092
其中
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；特别是甲基；
R5是氢或卤素；特别是氟；
并且其中R6选自氢、甲基、-CN和卤素；特别是氢或甲基；特别是氢或氟，特别是氢；
并且所有其他变量是如化学式(I-A)中所定义的；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步具体涉及一种具有化学式(A)的化合物
Figure BDA0001532893080000093
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
Figure BDA0001532893080000094
表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基可任选地被一个或多个甲基、-CN或卤素取代；
Figure BDA0001532893080000095
表示可任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个或多个 C1-C4烷基或-OH取代；
Z表示杂原子，优选地是氧，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷基 -R7、3-7元饱和环(其可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N)、和单环芳基(该单环芳基可任选地包含一个或两个杂原子)，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、 3-7元饱和环或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该 3-7元饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环可任选地被一个或多个R8取代；
R7表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，包括一种具有化学式(A) 的化合物和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(A)的化合物用作一种药物，优选地用于在预防或治疗哺乳动物的HBV感染中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(A)的化合物和另一种HBV抑制剂的一种组合。
每当在下文中使用时，术语“具有化学式(I-A)的化合物”或“具有化学式(A)的化合物”，
Figure BDA0001532893080000111
或“本发明的化合物”或相似的术语意思是包括具有通式(I-A)、 (A)、(A*)、(B)、或(C)的所有化合物、其盐、立体异构形式和外消旋混合物或任何亚组。
本发明特别涉及具有化学式(A)的化合物
Figure BDA0001532893080000112
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
Figure BDA0001532893080000113
表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基可任选地被一个或多个甲基、-CN或卤素取代；
Figure BDA0001532893080000114
表示可任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个或多个 C1-C4烷基或-OH取代；
Z表示杂原子，优选地是氧，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基 -R7，可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该 3-7元饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环可任选地被一个或多个R8取代；
R7表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(A)的化合物
Figure BDA0001532893080000121
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
Figure BDA0001532893080000122
表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基可任选地被一个或多个甲基、-CN或卤素取代；
Figure BDA0001532893080000123
表示可任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个或多个 C1-C4烷基取代；
Z表示杂原子，优选地是氧，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷基 -R7和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C6烷基、 C1-C3烷基-R7或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该 3-7元饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环可任选地被一个或多个氟和/或-OH、或可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基取代；
R7表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(B)
Figure BDA0001532893080000131
或化学式(C)的化合物
Figure BDA0001532893080000141
其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基和-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷基 -R7和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C6烷基、 C1-C3烷基-R7或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该 3-7元饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环可任选地被一个或多个氟和/或-OH、可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基取代；
R4是氢、-C1-C3烷基或C3-C4环烷基，优选是甲基；
R5是氢或卤素，优选是氟；
R6选自氢、甲基、-CN和卤素；
R7表示可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；
并且每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、和可任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另外的实施例中，本发明涉及具有如在此描述的化学式(I-A)、 (A)、(A*)、(B)或(C)的化合物，其中R1是氢或可任选地被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，特别是1-3个各自独立地选自下组的取代基，该组由以下各项组成：-OH、和氟。
本发明的另外的实施例涉及具有化学式(I-A)的化合物，特别是具有化学式(I-AA1)或化学式(I-AA2)
Figure BDA0001532893080000151
其中
环B表示苯基或4-吡啶基；
其中在化学式(I-AA2)中，
Figure BDA0001532893080000152
表示单键或双键；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基 -R7，可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢或-C1-C6烷基，特别是氢或甲基；
R4是C1-C3烷基，特别是甲基；
R6是氢或甲基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；
或-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
Ra选自氢和卤素，特别是氢；
当环B是吡啶基时，Rb是不存在的或当环B是苯基时，Rb是氢或卤素，特别是氢；
Rc选自卤素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；
Rd选自氢和卤素，特别是氢；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另外的实施例涉及具有化学式(I-A)的化合物，特别是具有化学式(I-A1)或化学式(I-A2)
Figure BDA0001532893080000161
其中
环B表示苯基或4-吡啶基；
其中在化学式(I-A2)中，
Figure BDA0001532893080000162
表示单键或双键；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基 -R7，可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R4是C1-C3烷基，特别是甲基；
R6是氢或甲基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或
-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
Ra选自氢和卤素，特别是氢；
当环B是吡啶基时，Rb是不存在的或当环B是苯基时，Rb是氢或卤素，特别是氢；
Rc选自卤素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；
Rd选自氢和卤素，特别是氢；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有化学式(I-A)的化合物，特别是具有化学式(I-A1’)或化学式(I-A2’)
Figure BDA0001532893080000171
其中
环B表示苯基或4-吡啶基；
其中在化学式(I-A2)中，
Figure BDA0001532893080000172
表示单键或双键；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、 3-7元饱和环(其可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N)、和单环芳基(该单环芳基可任选地包含一个或两个杂原子)，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、 3-7元饱和环或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R4是C1-C3烷基，特别是甲基；
R6是氢或甲基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或
-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
Ra选自氢和卤素，特别是氢；
当环B是吡啶基时，Rb是不存在的或当环B是苯基时，Rb是氢或卤素，特别是氢；
Rc选自卤素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；
Rd选自氢和卤素，特别是氢；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及如在此定义的具有化学式 (I-A)的化合物，特别是具有化学式(I-A1’)或化学式(I-A2’)，其中 R2是可任选地被1-4个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下各项组成：-OH、氟、和甲氧基，特别是-OH和氟；环B表示苯基；Ra选自氢和卤素；
Rb是氢或卤素，特别是卤素；并且Rc选自卤素、CH3、CHF2、 CF3、和-CN；并且其余的变量是如在此定义的。
本发明的另一个实施例涉及具有化学式(I-A)、化学式(I-AA1)、化学式(I-AA2)、化学式(I-A1)、化学式(I-A2)、化学式(I-A1’)、化学式(I-A2’)、化学式(A)、化学式(B)、或化学式(C)的那些化合物或其任何亚组，如任何其他实施例中所提及，其中适用以下限制中的一者或多者：
(a)环C由6至8个原子组成，优选地是7个原子。
(b)Y表示线性C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被 1-3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成氟和 -OH。
(c)Y表示线性C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被 -OH取代。
(d)R2是C1-C6烷基，可任选地被一个或多个各自独立选择的氟和/或-OH取代基取代。优选地，R2是被一个或多个氟取代基取代的支链C1-C6烷基。
(e)R2是可任选地被一个或多个-OH取代基取代的C1-C6烷基。特别地，R2是被一个-OH取代的C1-6烷基。
(f)R2是可任选地被一个或多个氟取代基取代的C1-C4烷基。
(g)R2是可任选地被一个或多个氟取代基取代的C3-C6烷基。
(h)R3是C1-C4烷基，特别是甲基。
(i)R3是C1-C4烷基，特别是甲基；并且R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C6烷基或单环芳基可任选地被一个或多个R8取代，其中R8是如在此定义的。
(j)R4是C1-C3烷基，优选地是甲基。
(k)Rb是氢或氟。
(l)Rb和Rc独立地选自氢、氟和-CN。
(m)Rb和Rc独立地选自氢或氟。
(n)Rb和Rc独立地选自氟和-CN。
(o)Ra和/或Rd是氢
(p)Ra和Rd都是氢。
(q)Rb和/或Rc是氟。
(r)R1是氢或可任选地被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，特别是1-4个取代基，各自独立地选自下组，该组由以下各项组成： -OH和氟。
(s)R1是氢。
(t)
Figure BDA0001532893080000191
表示苯基。
(u)
Figure BDA0001532893080000201
表示被一个或多个卤素取代基取代的苯基。
(v)
Figure BDA0001532893080000202
表示被至少一个卤素，更优选地是至少一个氟，甚至更优选地是至少2个氟取代的苯基。
(w)R7是3-7元饱和环，特别是环丙基。
(x)R2选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、异丙基、
Figure BDA0001532893080000203
CF3、CHF2、CF2CH3、
Figure BDA0001532893080000204
CH2OH、
Figure BDA0001532893080000205
Figure BDA0001532893080000206
CH2OCH3、
Figure BDA0001532893080000207
(y)R2选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、异丙基、
Figure BDA0001532893080000208
CF3、CF2CH3、
Figure BDA0001532893080000209
CH2OH、
Figure BDA00015328930800002010
Figure BDA00015328930800002011
(z)
Figure BDA00015328930800002012
表示苯基，并且Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CF3、 -OCF3、-CN、C3-C4环烷基和-C1-C4烷基。
(aa)
Figure BDA00015328930800002013
表示苯基，并且Ra选自氢和卤素；Rb是氢或卤素，特别是卤素；Rc选自卤素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；并且Rd选自氢和卤素，特别是氢。
(bb)
Figure BDA0001532893080000211
表示苯基，并且Ra选自氢和卤素；Rb是氢或卤素，特别是卤素；Rc选自卤素、CH3、CF3、和-CN；并且Rd选自氢和卤素，特别是氢。
还设想了任何这些实施例的进一步组合处于本发明的范围内。
在另外的实施例中，本发明涉及一种如在此所定义的具有化学式 (I-A)的化合物或其立体异构体或互变异构形式，其中
Figure BDA0001532893080000212
表示选自下组的单环5或6元芳基或杂芳基，该组由以下各项组成：吡咯基、苯硫基、吡唑基、苯基、和吡啶基，各自可任选地被一个或两个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基(特别是甲基)、C3-C4环烷基、-CN和卤素；
Figure BDA0001532893080000213
表示苯基或吡啶基；
X表示-CR2R3-；
Y表示线性C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成氟和-OH；
Z表示氧、或单键；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基和-C1-C4烷基；
R1是氢或可任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下各项组成：-OH和氟；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢；可任选地被1-4个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下各项组成： -OH、氟、甲氧基、氧、和-C(＝O)OC1-C4烷基；C1-C3烷基-R7；C2-C4炔基；任选地包含一个或两个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；和可任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；其中该C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基各自可任选地被一个或多个R8取代基取代；
R3是氢或可任选地被-OH取代的C1-6烷基；特别是氢或甲基；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，并且可任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、苄基、和C1-C4烷基；
R7表示单环芳基，该单环芳基可任选地包含一个或两个杂原子，并且可任选地被一个或两个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素和C1-3烷基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和可任选地被一个或多个氟取代基取代的C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另外的实施例中，本发明涉及一种如在此所定义的具有化学式 (I-A)的化合物或其立体异构体或互变异构形式，其中
Figure BDA0001532893080000221
表示选自下组的单环5元杂芳基，该组由以下各项组成：吡咯基、苯硫基、和吡唑基，各自可任选地被一个或两个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基，特别是甲基；
Figure BDA0001532893080000231
表示苯基或吡啶基；
X表示-CR2R3-；
Y表示线性C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氟和 -OH；
Z表示氧、或单键；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基和-C1-C4烷基；
R1是氢或可任选地被一个、两个、或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C3烷基，该组由以下各项组成：-OH和氟；更特别地是氢；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢；可任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下各项组成
-OH、氟、和甲氧基；C1-C3烷基-R7；C2-C4炔基；任选地包含一个或两个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，该饱和环选自下组，该组由以下各项组成：环丙基、四氢吡喃基和哌啶基；和可任选地包含一个或两个选自下组的杂原子的单环芳基，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、和噁唑基；其中该C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基各自可任选地被一个或多个R8取代基取代；
R3是氢或可任选地被-OH取代的C1-3烷基；特别是氢或甲基；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成各自可任选地被苄基取代的环丙基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基环；
R7是选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、和噁唑基，各自可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素和C1-3烷基；环丙基；和 -NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和可任选地被一个或多个氟取代基取代的C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧、-C(＝O)OC1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、和可任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及如在此定义的具有化学式 (I-A)、(A)或(A*)的化合物，其中
Figure BDA0001532893080000241
选自下组，该组由以下各项组成：吡咯基、噻吩基和吡唑基，各自可任选地被一个或两个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基(特别是甲基)-CN和卤素。
在另外的实施例中，本发明涉及如在此定义的本发明的化合物，其中
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选地被1-4个取代基取代的C1-C6烷基(这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟和甲氧基)；可任选地被-OH取代的C1-C3烷基-R7；选自哌啶基和四氢吡喃基的杂环基，各自可任选地被C1-C4烷基取代，该C1-C4烷基可任选地被1-3个氟取代基取代；并且芳基或杂芳基选自下组，该组由以下各项组成：各自可任选地被甲基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、和噁唑基；其中R7选自下组，该组由以下各项组成：各自可任选地被1-3个各自独立选自卤素和甲基的取代基取代的环丙基、苯基、吡啶基、噁唑基、吡唑基和咪唑基；和-NR9R10，其中R9和R10各自独立地选自氢、C1-C3烷基和被1-3个氟取代基取代的C1-C3烷基；
R3是氢或可任选地被-OH取代的C1-6烷基；特别是氢或甲基；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成可任选地被苄基(特别是环氧丙烷基或四氢呋喃基环)取代的环丙基、环氧丙烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基环。
在另外的实施例中，本发明涉及如在此定义的本发明的化合物，其中
R2选自下组，该组由以下各项组成：可任选地被1-4个取代基取代的C1-C6烷基(这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH和氟)；可任选地被-OH取代的C1-C3烷基-R7；
哌啶基或四氢吡喃基，其各自可任选地被C1-C4烷基取代，该 C1-C4烷基可任选地被1-3个氟取代基取代；
苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基，其各自可任选地被甲基取代；
其中R7选自环丙基、苯基、吡啶基、噁唑基、吡唑基和咪唑基，其各自可任选地被1-3个各自独立选自卤素和甲基的取代基取代；和 -NR9R10，其中R9和R10各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R3是氢或C1-6烷基；特别是氢或甲基；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环氧丙烷基或四氢呋喃基，特别是环氧丙烷基或四氢呋喃基环。
根据本发明的优选化合物是具有如化合物合成部分中表示的一个化学式的化合物或其一种立体异构体或互变异构形式，并且它们的活性展示于表1中。
定义
术语“芳基”意指包括碳原子、和氢原子的单环或多环芳环。若指出此芳环可以包括一个或多个杂原子(则又称杂芳基)，优选地是 1至3个杂原子，独立地选自氮、氧、和硫，优选地是氮。如本领域的普通技术人员所熟知的，杂芳基环比它们的全碳对应物(counterpart)具有更少芳香性。因此，为了本发明的目的，杂芳基基团仅需具有某一程度的芳香性。芳基基团的说明性实例可任选地被苯基取代。根据本发明的杂芳基基团的说明性实例包括可任选地经取代的吡咯、吡啶、和咪唑。因此，可任选地包含一个或多个杂原子(例如，一个或两个杂原子)的术语单环芳基，例如，是指5-或6-元芳基或杂芳基基团，诸如但不限于：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和噁唑基。
术语“C1-x烷基”和C1-Cx烷基可以互换地使用。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-10)烷基”、“C1-6烷基”、“C1-3烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是从1到10、从 1到6、或从1到3范围内的数字。例如，在C1-3烷基与另一个基团偶联的情况下，它是指化学式CnH2n。C1-3烷基基团包括从1到3个碳原子，更优选地是1到2个碳原子。C1-3烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基基团，并且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基。
作为基团或基团的一部分的C1-4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-3烷基和丁基等定义的基团。
作为基团或基团的一部分的C1-6烷基和C2-6烷基定义了具有从1 到6个碳原子、或从2到6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对 C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定义的基团。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-7烷二基”定义了具有从1 到7个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如甲烷二基、乙烷二基、丙烷二基、丁烷二基、戊烷二基、己烷二基以及庚烷二基。
作为基团或基团的一部分的术语“C2-7烯二基”定义了具有从2 到7个碳原子并且具有至少一个双键，优选地是一个双键的直链或支链二价烃基，例如乙烯二基、丙烯二基、丁烯二基、戊烯二基、己烯二基以及庚烯二基等。
术语“C3-C4环烷基”对于环丙烷和环丁烷是通用的。
如在此使用的，术语“3-7元饱和环”意为具有3个、4个、5个、 6个或7个碳原子的饱和环烃(环烷基)，并且对于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基是通用的。
此种饱和环任选地包含一个或多个杂原子(也被称作杂环基)，这样使得至少一个碳原子被选自N、O以及S，特别是选自N和O的杂原子替代。实例包括环氧丙烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、硫杂环戊烷1，1-二氧化物以及吡咯烷基。优选的是具有3个或4个碳原子和1个氧原子的饱和的环状烃。实例包括环氧丙烷基和四氢呋喃基。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
术语卤基和卤素一般是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是溴、氟以及氯。
术语“杂原子”是指如在此定义的环结构或饱和主链中非碳或氢的原子。典型的杂原子包括N(H)、O或S。
结构式中描述的*R和*S指示化合物的外消旋混合物被分离成为它的2种对映体。第一洗脱对映体用*R指示并且第二洗脱对映体用*S 指示。因此*R和*S两者都指示具体的分离的对映体，但是不确定该立体中心构象。
还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3- 戊基。
术语
Figure BDA0001532893080000271
或环B表示任选地包含一个氮原子的6元芳基。因此环B可以被称作苯基或吡啶基。
Figure BDA0001532893080000281
表示任选地包含一个或两个杂原子的单环5元或6元芳基，此芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基(特别是甲基)、C3-C4环烷基、 -CN以及卤素。如在此定义的此单环5元或6元芳基或杂芳基包括但不限于苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基以及噁唑基。环A可被替代地描述为在具体位置具有任选的取代基C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CN以及卤素，如在此定义的，如果适用的话，称此类取代基为R4、R5以及R6。
从取代基画向环系统的线指示该键可以附接至任何适合的环原子。
在环B上指出的位置(例如邻位、间位和/或对位)是相对于将芳基B连接到主结构上的键指出的。关于间位Ra的位置的一个实例，如化学式(A*)中所示的，位置是相对于连接到主结构的氮(*)指出的。
Figure BDA0001532893080000282
当任何变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何组成物中出现一次以上时，每一定义是独立的。
短语“一个或多个取代基”具体是指1个、2个、3个、4个或更多个取代基，特别是1个、2个、3个、或4个取代基，更特别地是指1个、2个、或3个取代基。
取代基和/或变量的组合是可容许的，只要这样的组合产生化学上稳定化合物即可。“稳定化合物”意欲指示充分地稳固以经受住从反应混合物分离到适用纯度程度和配制为一种治疗剂的化合物。
为了治疗使用，具有化学式(I-A)、(A)、(B)、(C)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上或生理学上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的具有化学式(I-A)、(A)、(B)、(C)的化合物的制备或纯化中，还可以发现具有非药学上可接受的平衡离子的盐的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用适当的酸方便地制备，这些适当的酸如例如是无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
术语“溶剂化物”包括本发明的化合物能够形成的溶剂加成形式及盐。这样的溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明化合物还可以按其互变异构形式存在。例如，酰胺 (-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式中明确指出，但是也旨在包括在本发明的范围之内。
如在上文中使用的术语“本发明的化合物的立体化学异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯态的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被包括在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间物，更尤其是具有90％到100％立体异构过量、甚至更尤其具有94％到100％立体异构过量并且最尤其具有97％到100％立体异构过量的化合物或中间物。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量或非对映异构过量。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的色谱技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。
具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物的立体异构形式可以通过常规方法单独地获得。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和色谱(例如柱色谱)。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况下，氢包括氚和氘同位素。碳包括 C-13和C-14同位素。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种治疗或预防有效量的如在此指定的具有化学式(I-A)或化学式 (A)、(B)或(C)的化合物，以及药学上可接受的载体。这种背景下，一种预防有效量是足以预防处于被感染风险中的受试者的HBV感染的量。在这种背景下，一种治疗有效量是一种在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或根除HBV感染的量。在再另一个方面，本发明涉及制备如在此指定的药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与治疗或预防有效量的如在此指定的具有化学式(I-A)、(A)、(B)或(C)的化合物紧密混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给药目的的不同的药用形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式或溶剂化物形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况中采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以使用任何本领域已知的递送系统经由呈溶液、悬浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入来给予。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单元剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的多种剂型。
具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物作为HBV复制循环的抑制剂是有活性的并且可以用于治疗和预防HBV感染或与HBV 相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。HBV充当HDV的辅助病毒，HDV只感染遭受HBV感染的受试者。因此，在一个具体的实施例中，所述具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物可以用于治疗和/或预防 HBV/HDV共感染，或与HBV/HDV共感染相关的疾病。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们的抗HBV特性，具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物或其任何亚组在HBV复制循环的抑制中是有用的，特别是在感染HBV的温血动物(特别是人类) 的治疗中以及用于HBV感染的预防方面是有用的。此外本发明涉及治疗被HBV感染或处于被HBV感染的风险中的温血动物(特别是人类)的方法，所述方法包括给予治疗上有效量的具有化学式(I-A)、(A)、 (B)、或(C)的化合物。在一个具体的实施例中，温血动物(特别是人类)可以是HBV/HDV共感染的，或处于HBV/HDV共感染风险下的。
因此，如在此指定的具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物可以被用作一种药物，特别是作为治疗或预防HBV感染的药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相关病症的量或有效预防HBV感染的量全身性给药到HBV感染的受试者或易受HBV感染的受试者。在一个具体的实施例中，所述HBV感染具体是HBV/HDV共感染。
本发明还涉及本发明的化合物在药物制造中的用途。本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。在一个具体的实施例中，本发明涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV/HDV共感染的药物中的用途。
总体上，考虑的是抗病毒有效的日量将是从约0.01mg/kg至约50 mg/kg体重，或从约0.01mg/kg至约30mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
本发明还涉及如在此指定的具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C) 的化合物或其任何亚组与其他抗HBV剂的组合。术语“组合”还涉及一种产品或试剂盒，该产品和试剂盒包含(a)如以上指定的具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物，和(b)至少一种能够治疗HBV感染的其他化合物/剂(在此称为抗-HBV剂)，作为一种组合制剂以用于在HBV感染的治疗中同时、分别或依序使用。在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物或其任何亚组与至少一种抗HBV剂的组合。在一个具体的实施例中，本发明涉及具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物或其任何亚组与至少两种抗HBV剂的组合。在一个具体的实施例中，本发明涉及具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物或其任何亚组与至少三种抗HBV剂的组合。在一个具体的实施例中，本发明涉及具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物或其任何亚组与至少四种抗HBV剂的组合。
术语抗-HBV试剂还包括为治疗性核酸、抗体或蛋白质的、处于它们的天然形式或化学地修饰以及或稳定的化合物。术语治疗性核酸包括但不限于核苷酸和核苷、寡核苷酸、多核苷酸，其中非限制性实例是反义寡核苷酸、miRNA、siRNA、shRNA、治疗性载体以及 DNA/RNA编辑成分。
术语抗HBV剂还包括能够经由免疫调节治疗HBV感染的化合物。免疫调节剂的实例是干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α或先天免疫系统的刺激剂，如Toll样受体7和/或8激动剂以及治疗或预防性疫苗。本发明的一个实施例涉及一种如在此指定的具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物或其任何亚组与一种免疫调节化合物(更确切地说是一种Toll样受体7和/或8激动剂)的组合。
另外的一种或多种HBV抗病毒药物可以例如选自：治疗性疫苗、 RNA干扰治疗剂/反义寡核苷酸(siRNA、ddRNA、shRNA)、免疫调节剂(TLR激动剂(TLR7、TLR8或TLR9激动剂)、STING激动剂、RIG-I调节剂、NKT调节剂、IL激动剂、白细胞介素或其他免疫活性蛋白、治疗性和预防性疫苗以及免疫检查点调节剂)、HBV进入抑制剂、cccDNA调节剂、衣壳装配抑制剂/调节剂、核心或X蛋白靶向剂；核苷酸类似物、核苷类似物、干扰素或经修饰的干扰素、具有不同或未知机理的HBV抗病毒药物、亲环蛋白抑制剂、以及sAg释放抑制剂。
具体地，先前已知的抗HBV试剂(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、3TC、泰诺福韦、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定以及阿德福韦或其组合)与具有化学式(I-A)、(A)、(B)、或(C)的化合物或其任何亚组的组合可以在组合疗法中用作一种药物。
此类HBV抗病毒药物的具体实例包括但不限于：
-RNA干扰(RNAi)治疗剂：TKM-HBV(还称为ARB-1467)、 ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、 ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836、和GS3389404；
-HBV进入抑制剂：Myrcludex B、IVIG-Tonrol、GC-1102；
-HBV衣壳抑制剂/调节剂、核心或X蛋白靶向剂、正向cccDNA 抑制剂、cccDNA形成抑制剂或cccDNA表观遗传修饰剂：BAY 41-4109、NVR 3-778、GLS-4、NZ-4(还称为W28F)、Y101、ARB-423、 ARB-199、ARB-596、JNJ-56136379、ASMB-101(还称为AB-V102)、 ASMB-103、CHR-101、CC-31326；AT-130
-HBV聚合酶抑制剂：恩替卡韦(Baraclude、Entavir)、拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、和Epivir-HBV)、替比夫定(Tyzeka、 Sebivo)、克拉夫定、besifovir、阿德福韦(hepsera)、替诺福韦(特别是富马酸替诺福韦酯(Viread)、替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF))、乳清酸替诺福韦酯(还称为DA-2802)、天冬氨酸替诺福韦酯(还称为CKD-390)、AGX-1009、和CMX157)；
-齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、和阿巴卡韦；
-亲环蛋白抑制剂：OCB-030(还称为NVP-018)、SCY-635、 SCY-575、和CPI-431-32；
-二核苷酸：SB9200；
-具有不同或未知机理的化合物，例如但不限于AT-61((E)-N-(1- 氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、((E)-N-(1- 溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)、和相似的类似物；REP-9AC(还称为REP-2055)、REP-9AC’ (还称为REP-2139)、REP-2165和HBV-0259；
-TLR激动剂(TLR7、8和/或9)：RG7795(还称为RO-6864018)、 GS-9620、SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和 AZD 8848(甲基[3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-吡啶-9- 基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸盐)；ARB-1598；
-RIG-I调节剂：SB-9200；
-SMAC抑制剂：Birinapant
-检查点抑制剂：BMS-936558(OpdiVo(纳武单抗))、
Figure BDA0001532893080000361
(派姆单抗)；
-治疗性疫苗：HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、 GS-4774、GX-110(还称为HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944(还称为INO-1800)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、 KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557HBV MVA、PepTcell；
-IL激动剂和免疫作用蛋白：INO-9112；重组IL12；
-干扰素：干扰素α(IFN-α)、干扰素α-2a、重组干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2a(Pegasys)、干扰素α-2b(Intron A)、重组干扰素α-2b、干扰素α-2b XL、聚乙二醇干扰素α-2b、糖化干扰素α-2b、干扰素α-2c、重组干扰素α-2c、干扰素β、干扰素β-1a、聚乙二醇干扰素β-1a、干扰素δ、干扰素λ(IFN-λ)、聚乙二醇干扰素λ-1、干扰素ω、干扰素τ、干扰素γ(IFN-γ)、复合α干扰素-1(interferon alfacon-1)、albinterferonα-n1、干扰素α-n3、alb干扰素α-2b、BLX-883、 DA-3021、P1101(还称为AOP2014)、PEG-干复津、Belerofon、 INTEFEN-IFN、白蛋白/干扰素α2a融合蛋白、rHSA-IFNα2a、 rHSA-IFNα2b、PEG-IFN-SA、干扰素αbiobetter；特别是，聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、糖化干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a、和聚乙二醇干扰素λ-1；更特别地是聚乙二醇干扰素α-2a；
-HDV靶向剂：洛那法尼。
在另一个实施例中，另外的HBV抗病毒化合物选自以下各项中披露的化合物：WO2013102655、WO 2013174962、WO 2014033167、 WO 2014033170、WO 2014033176、WO2014131847、WO 2014161888、 WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015011281、WO2015059212、 WO 2015118057、WO 2013/096744、WO 2014/165128、WO 2015/073774、WO2015/109130。
在另一个实施例中，另外的HBV抗病毒化合物选自基于HAP骨架的化合物，特别是罗氏的Roche US 20160083383(特别是化合物19、 21、22、25、27、30、34、36；38、42、43、54、55、59、62、73、 76、82B、86B、87B、88B，和91B)WO 2014184328、WO 2014037480、 US20150252057、WO 2015132276(A1)、WO 2013144129
Medshine Discovery公司
WO 2015180631
东阳光药业有限公司(Sunshine lake pharma co)
WO 2015144093中披露的那些。
通用合成
在这一通用合成部分中由Ra，b，c，d或R1表示的取代基意欲包括在不对本领域普通技术人员造成过度负担的情况下适用于转化成根据本发明的任何Ra，b，c，d或R1取代基的任何取代基或反应性物质。
具有通式(I)的化合物的一种可能的合成被描述于方案1、2、3 和4中。
例如像在乙腈或DCM的一种有机溶剂中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的一种有机碱、或者在例如像碳酸氢钠的一种无机碱的存在下，可以将具有通式(II)的化合物与一种具有通式(III)的胺(其中 X具有如权利要求中定义的含义(例如任选地被一个或多个各自独立地选自-OH、氟、以及氧组成的组中的取代基取代的C1-C6烷二基)) 进行反应。在赫克反应条件(Heck conditions)下，用如双(三-叔-丁基膦)钯(0)的一种配体，可以将形成的具有通式(IV)的化合物进行闭环以得到具有通式(V)的化合物。在铃木反应条件(Suzukiconditions)下，用如双(三-叔-丁基膦)钯(0)的一种配体，在无机碱如 Cs2CO3的存在下，可以将具有通式(IV)的化合物与烯丙基三氟硼酸钾进行反应以给出具有通式(VII)的化合物与具有通式(VIII)的化合物的混合物。在复分解条件下，用如第2代格鲁布斯(Grubbs)催化剂的一种催化剂，可以将具有通式(VII)的化合物或具有通式 (VIII)的化合物进行闭环，导致形成具有通式(V)的化合物。在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在例如像THF的一种溶剂中，这种具有通式(V)的化合物可以与一种具有通式(VI)的胺进行反应，导致形成具有通式(Ia)的化合物(其中Y*表示烯二基并且Z表示单键)。双键的氢化形成具有通式(Ib)的化合物(其中 Y**表示烷二基并且Z表示单键)。可替代地，可以经本领域的技术人员已知的经典路径如(不受任何限制的)经该酸和如HATU的一种偶联试剂或经对酰氯的激活，并且与具有通式(VI)的胺进行反应形成该酰胺。
在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在例如像THF的一种溶剂中，也可以将具有通式(IV)的化合物与一种具有通式(VI)的胺进行反应，导致形成具有通式(XXXIV)的化合物。在赫克反应条件下，用如双(三-叔-丁基膦)钯(0)的一种配体，可以将形成的具有通式(XXXIV)的化合物进行闭环以得到具有通式(Ia) 的化合物(其中Y*表示烯二基并且Z表示单键)。
例如像在乙腈或DCM的一种有机溶剂中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的一种有机碱、或者在例如像碳酸氢钠的一种无机碱的存在下，可以将具有通式(II)的化合物与一种具有通式(XXXI)的氨基醇(其中X具有如权利要求中定义的含义(例如任选地被一个或多个各自独立地选自-OH、氟、以及氧组成的组中的取代基取代的C1-C6烷二基))进行反应。形成的具有通式(XXXII)的化合物可以在如 THF的一种溶剂中用如2-碘酰基苯甲酸的一种氧化剂进行氧化，产生具有通式(XXXIII)的化合物。在维蒂希反应条件(Wittig conditions)下，具有通式(XXXIII)可以进行反应以得到具有通式(IV)的化合物。
Figure BDA0001532893080000391
方案1
可替代地，如方案2中所描述的，例如像在乙腈或DCM的一种有机溶剂中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的一种有机碱、或者在例如像碳酸氢钠的一种无机碱的存在下，可以将具有通式(II)的化合物与一种具有通式(IX)的胺进行反应。在铃木反应条件下，用如双(三-叔-丁基膦)钯(0)的一种配体，在无机碱如Cs2CO3的存在下，可以将形成的具有通式(X)的化合物与烯丙基三氟硼酸钾进行反应以给出具有通式(XI)的化合物与具有通式(XII)的化合物的混合物。在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在例如像THF的一种溶剂中，可以将具有通式(XI)的化合物或具有通式(XII)的化合物与一种具有通式(VI)的胺进行反应，导致形成具有通式(XIII) 的化合物或具有通式(XV)的化合物。在光延反应条件(Mitsunobu conditions)下，可以将具有通式(XIII)的化合物或具有通式(XV)的化合物与具有通式(XVII)的一种醇(其中X具有如权利要求中定义的含义(例如任选地被一个或多个各自独立地选自-OH、氟、以及氧组成的组中的取代基取代的C1-C6烷二基))进行反应，并且产生具有通式(XIV)的化合物或具有通式(XVI)的化合物。在复分解条件下，用如第2代格鲁布斯催化剂的一种催化剂，可以将具有通式(XIV) 的化合物或具有通式(XVI)的化合物进行闭环，导致形成具有通式 (Ia)的化合物(其中Y*表示烯二基并且Z表示单键)。双键的氢化形成具有通式(Ib)的化合物(其中Y**表示烷二基并且Z表示单键)。
Figure BDA0001532893080000401
Figure BDA0001532893080000411
Figure BDA0001532893080000421
方案2
可替代地，如方案3中所描述的，例如像在THF或DCM的一种有机溶剂中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的一种有机碱、或者在例如像碳酸氢钠的一种无机碱的存在下，可以将具有通式(XVIII)的化合物与一种具有通式(XIX)的醇进行反应。在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在例如像THF的一种溶剂中，可以将形成的具有通式(XX)的化合物与一种具有通式(VI)的胺进行偶联。在如CsF的一种碱的存在下，可以将形成的具有通式(XXI)的化合物进行闭环，产生具有通式(Ic)的化合物，其中Z是氧。
在例如像THF或DCM的一种有机溶剂与水的混合物中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的一种有机碱、或者在例如像碳酸钠的一种无机碱的存在下，可以将具有通式(XXII)的化合物与一种具有通式 (XIX)的醇进行反应。在例如像HATU的一种活化试剂和如三乙胺或 DIPEA的一种有机碱的存在下，可以将形成的具有通式(XXIII)的化合物与一种具有通式(VI)的胺进行偶联，得到一种具有通式(XXI) 的化合物。
Figure BDA0001532893080000431
方案3
可替代地，如方案4中所描述的，可以用在如二噁烷的溶剂中的氨水处理具有化学式(II)的化合物，得到具有通式(XXIV)的化合物。可以将形成的化合物(XXIV)与1-3-二酮烷如戊烷-2，4-二酮或庚烷-3，5-二酮进行偶联，得到具有通式(XXV)的化合物(其中Ry是C1-C4烷基)，或在Stille条件下与锡烷如(Z)-1-乙氧基-2-(三丁基甲锡烷基)乙烯进行偶联，得到具有通式(XXIX)的化合物。可以将具有通式(XXV)的化合物在酸的条件下使用如TFA的一种酸进行闭环，以得到具有通式(XXVI)的化合物(其中Rz是C1-C4烷基)。可以将具有通式(XXIX)的化合物在酸的条件下使用如TFA的一种酸进行闭环，以得到具有通式(XXVI)的化合物(其中Rz是氢)。也可以将形成的具有通式(XXVI)的化合物进行氢化以形成具有通式 (XXVII)的化合物，或在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下、在例如像THF的一种溶剂中，将其与一种具有通式(VI)的胺进行偶联，得到具有通式(XXX)的化合物。具有通式(XXVII)的化合物可以例如用烷基溴化物进行烷基化，随后在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下、在例如像THF的一种溶剂中与一种具有通式(VI)的胺进行偶联，得到具有通式(Ib)的化合物(其中 Y**表示烷二基并且Z表示单键)。具有通式(XXX)的化合物可以进行氢化以得到具有通式(Id)的化合物(其中Y**表示烷二基并且Z表示单键)。在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在例如像THF的一种溶剂中，可以将具有通式(XXVII)的化合物与一种具有通式(VI)的胺进行偶联，得到具有通式(Id)的化合物(其中Y**表示烷二基并且Z表示单键)。
Figure BDA0001532893080000441
Figure BDA0001532893080000451
方案4
可替代地，如方案5中描述的，在如胡宁氏碱(Hunigs’base)的一种有机碱存在下，用如双(三-叔-丁基膦)钯(0)的配体，在铃木反应条件下，例如在如DMF的一种溶剂中，可以将具有化学式(XXXV) 的化合物与具有通式(XXXVI)的化合物(其中X具有如权利要求中定义的含义(例如任选地被一个或多个各自独立地选自-OH、氟、以及氧组成的组中的取代基取代的C1-C6烷二基))进行反应。在氢气氛围下，在催化剂条件下使用钯碳，可以将形成的具有通式(XXXVII) 的化合物进行还原。可以将具有通式(XXXVIII)的化合物用如乙二胺的一种试剂、在如正丁醇的一种溶剂中进行脱保护以形成具有通式 (XXXIX)的化合物。可以将具有通式(XXXIX)的化合物在氯磺酸和亚硫酰氯存在下进行氯磺化并且然后在如NaHCO3或Na2CO3的一种无机碱的饱和水溶液中经淬灭进行闭环，以得到具有通式(XXXX) 的化合物(其中Y**表示烷二基并且Z表示单键)。在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在例如像THF的一种溶剂中，可以将具有通式(XXXX)的化合物与一种具有通式(VI)的胺进行反应，导致形成具有通式(Ib)的化合物。
Figure BDA0001532893080000461
方案5
可替代地，如方案6中描述的，例如在如ACN的一种溶剂中，在如胡宁氏碱(Hunigs’base)的一种有机碱存在下，可以将具有式 (XXXXI)的化合物与具有通式(XXXXII)化合物(其中X具有如权利要求中定义的含义(例如任选地被一个或多个各自独立地选自-OH、氟、以及氧组成的组中的取代基取代的C1-C6烷二基))进行反应。可以将形成的具有通式(XXXXIII)的化合物经光延反应条件进行闭环。形成的具有通式(XXXXIV)的化合物在脱保护后，并且在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在例如像THF的一种溶剂中，与一种具有通式(VI)的胺进行反应，可以形成具有通式 (Ic)的化合物。
Figure BDA0001532893080000471
方案6
可替代地，如方案7中描述的，例如在如二噁烷的一种溶剂中、在碳酸银存在下可以将具有式(XXXXV)的化合物与具有通式 (XXXXVI)的化合物进行反应。可以在如DCM的一种溶剂中使用 TFA将形成的具有通式(XXXXVII)的化合物的叔丁基酯进行裂解。在如DMF的溶剂中、在如Cs2CO3的无机碱存在下用甲基碘进行的连续酯化可以得到具有通式(XXXXVIII)的化合物。可以将具有通式 (XXXXVIII)的化合物在氯磺酸和亚硫酰氯存在下进行氯磺化并且然后在如NaHCO3或Na2CO3的一种无机碱的饱和水溶液中经淬灭进行闭环。在如THF的一种溶剂中，可以将所得的具有通式(XXXXIX)的化合物与如甲基溴化镁的一种格氏(Grignard)试剂进行反应，以形成具有通式(XXXXX)的化合物。在例如像双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在例如像THF的一种溶剂中，可以将形成的具有通式(XXXXX)的化合物与一种具有通式(VI)的胺进行反应，导致形成具有通式(XXXXXI)的化合物。
Figure BDA0001532893080000481
方案7
通用程序LCMS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在熟练人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子) 和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器，
LCMS方法
(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
Figure BDA0001532893080000491
Figure BDA0001532893080000501
用于SFC-MS方法的通用程序
使用分析型超临界流体层析(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(MS)，来自柱的流被带至该(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(BPR))。
Figure BDA0001532893080000502
Figure BDA0001532893080000511
Figure BDA0001532893080000521
Figure BDA0001532893080000531
Figure BDA0001532893080000541
Figure BDA0001532893080000551
以℃报导的熔点(MP)是指在差示扫描量热法(DSC)中观察到的峰值：以10℃/min从30℃到300℃。
化合物的合成
化合物1：(9E)-N-(3，4-二氟苯基)-4，14-二甲基-2，2-二氧-2λ6-硫杂-3，14-二氮 杂二环[10.3.0]十五-1(15)，9，12-三烯-13-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000561
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg，1.58 mmol)、辛-7-烯-2-胺(221mg，1.74mmol)以及胡宁氏碱(0.82mL， 0.75g/mL，4.74mmol)溶解于THF(5mL)中并且在室温下搅拌过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈油状的甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基庚-6- 烯基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯(507mg)，其在静置时固化。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δppm 1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.36(m，4H)， 1.37-1.50(m，2H)，1.89-2.06(m，2H)，3.11-3.38(m，1H)，3.91(s，3H)，3.92-3.95(m，3H)，4.53(d，J＝7.7Hz，1H)，4.89-5.01(m，2H)， 5.76(ddt，J＝17.1，10.3，6.7，6.7Hz，1H)，7.35(s，1H)。
将甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯 (100mg，0.25mmol)、烯丙基三氟硼酸钾(109mg，0.74mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(12.6mg，0.025mmol)以及Cs2CO3(240mg， 0.74mmol)溶解于DME(5mL)和水(1mL)的混合物中并且在微波烘箱中在120℃下加热30分钟。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈透明油状的甲基3-烯丙基-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯(62mg)。
将甲基3-烯丙基-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯(62mg，0.17mmol)溶解于DCE(50mL)中并且加热至80℃，同时将N2鼓泡通过该反应混合物。添加第2代格鲁布斯催化剂(14.3 mg，0.017mmol)并且持续加热2小时。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生甲基 (9Z)-4，14-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-3，14-二氮杂二环[10.3.0]十五 -1(15)，9，12-三烯-13-甲酸酯(35mg)。方法B；Rt：1.19min.m/z：341 (M+H)+精确质量：340.1。
将甲基(9Z)-4，14-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-3，14-二氮杂二环[10.3.0] 十五-1(15)，9，12-三烯-13-甲酸酯(35mg，0.1mmol)和3，4-二氟苯胺 (12.4μL，1.29g/mL，0.12mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.31mL，1M在THF中，0.31mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X5mL) 萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化。将所获得的产物从DCM：DIPE混合物结晶，产生呈灰白色粉末状的化合物1。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 1.15-1.21(m，1H)1.22(d，J＝6.5Hz，3H)1.23-1.30(m，1H)1.41- 1.49(m，3H)1.66-1.73(m，1H)2.02-2.10(m，1H)2.32(br d，J＝13.5 Hz，1H)3.27(dt，J＝12.3，6.2Hz，1H)3.64(br d，J＝18.5Hz，1H)3.85 (br dd，J＝18.3，5.0Hz，1H)3.91(s，3H)4.24(d，J＝6.2Hz，1H)5.28- 5.36(m，1H)5.93(br d，J＝15.6Hz，1H)7.01-7.06(m，1H)7.06-7.12 (m，1H)7.31(s，1H)7.58(ddd，J＝12.0，7.1，2.6Hz，1H)7.94(br s，1 H)。方法B；Rt：1.17min.m/z：438(M+H)+精确质量：437.2。
化合物2a和2b：8Z-N-(3，4-二氟苯基)-4，13-二甲基-2，2-二氧-2λ6-硫杂-3，13- 二氮杂二环[9.3.0]十四-1(14)，8，11-三烯-12-甲酰胺和8E-N-(3，4-二氟苯基)-4，13-二 甲基-2，2-二氧-2λ6-硫杂-3，13-二氮杂二环[9.3.0]十四-1(14)，8，11-三烯-12-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000571
将甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯 (420mg，1.03mmol)、烯丙基三氟硼酸钾(458mg，3.09mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(52.7mg，0.1mmol)以及Cs2CO3(1008mg， 3.09mmol)溶解于DME(5mL)和水(1mL)的混合物中并且在微波烘箱中在120℃下加热30分钟。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈透明油状的甲基3-烯丙基-1-甲基-4-[[(E)-1-甲基庚-5-烯基]氨磺酰基]吡咯-2- 甲酸酯(258mg)。
将甲基3-烯丙基-1-甲基-4-[[(E)-1-甲基庚-5-烯基]氨磺酰基]吡咯 -2-甲酸酯(258mg，0.7mmol)溶解于DCE(50mL)中并且将N2鼓泡通过该反应混合物。添加第2代格鲁布斯催化剂(38.7mg，0.046 mmol)并且将该反应混合物加热5小时。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈灰白色粉末状的甲基(8Z)-4，13-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-3，13-二氮杂二环 [9.3.0]十四-1(14)，8，11-三烯-12-甲酸酯。
将甲基(8Z)-4，13-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-3，13-二氮杂二环[9.3.0] 十四-1(14)，8，11-三烯-12-甲酸酯(22mg，0.067mmol)和3，4-二氟苯胺(8.2μL，1.29g/mL，0.081mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M在THF中)(202μL，1M在THF 中，0.2mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化。将所获得的产物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30x 250mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生化合物2a(7.2mg)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.30(d，J＝6.4Hz， 3H)，1.36-1.48(m，4H)，1.84(br dd，J＝13.0，5.1Hz，1H)，1.93-2.10 (m，1H)，3.30-3.41(m，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.77-3.84(m，1H)， 3.85(s，3H)，4.02-4.26(m，1H)，5.54-5.74(m，2H)，7.09-7.19(m，2 H)，7.26(s，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.11(br s，1H)。方法D；Rt：2.05 min.m/z：424(M+H)+精确质量：423.1和化合物2b(18.2mg)1H NMR (400MHz，氯仿-d)δppm-0.05-0.05(m，1H)，1.25(d，J＝6.2Hz，3H)， 1.36-1.45(m，1H)，1.47-1.65(m，3H)，2.00-2.27(m，2H)，3.05(br s， 1H)，3.48-3.69(m，2H)，3.75-3.90(m，3H)，4.34(br s，1H)，5.34(dt， J＝15.6，7.5Hz，1H)，5.84(dt，J＝15.7，4.1Hz，1H)，7.08-7.22(m，2H)，7.63-7.72(m，1H)，7.91(br s，1H)。方法D；Rt：2.09min.m/z：424 (M+H)+精确质量：423.1。
化合物3：(5Z)-N-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-1，1-二氧-2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]-3，4-二氢吡咯并[3，4-g]三氮芳辛(thiazocine)-7-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000591
在150mL压力管中，将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(5g，15.79mmol)、(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺(2.68g，23.7mmol)、 NaHCO3(3.98g，47.4mmol)以及分子筛(10g)分配于ACN(75mL) 中。将该悬浮液在80℃下搅拌过夜。过滤反应混合物并且在减压下去除挥发性物质。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化。将包含产物的级分蒸发至干燥，产生呈白色粉末状的甲基3- 溴-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯 (4.89g)。
将甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(2g，5.09mmol)、烯丙基三氟硼酸钾(2.26g，15.3mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(260mg，0.51mmol)以及Cs2CO3(4.97g， 15.3mmol)溶解于DME(15mL)和水(3mL)的混合物中并且在微波烘箱中在100℃下加热30分钟。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈浅棕色粉末状的甲基1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基- 乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(1.18g)。
将甲基1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(1.18g，3.33mmol)和3，4-二氟苯胺(404μL， 1.29g/mL，4mmol)溶解于THF(25mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(10mL，1M在THF中，10mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，10mL) 淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到 EtOAc梯度进行纯化，产生呈棕色粉末状的N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2- 甲酰胺(1.08g)。
将DIAD(0.12mL，1.04g/mL，0.6mmol)添加至N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺(180mg，0.4mmol)、3-丁烯-1-醇(31.6mg，0.44 mmol)以及三苯基膦(157mg，0.6mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS示出60％转化为所希望的产物。添加3-丁烯-1-醇(31.6mg，0.44mmol)、三苯基膦(157 mg，0.6mmol)以及DIAD(0.12mL，1.04g/mL，0.6mmol)并且将该反应混合物搅拌1小时。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈透明油状的4-[丁 -3-烯基-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1- 甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]吡咯-2-甲酰胺(120mg)。
将4-[丁-3-烯基-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(3，4- 二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]吡咯-2-甲酰胺(120mg，0.24 mmol)溶解于DCE(150mL)中并且将N2鼓泡通过该反应混合物。添加第2代格鲁布斯催化剂(20.2mg，0.024mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的化合物3(92mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37(br d，J＝7.0Hz， 3H)，2.39(br s，2H)，3.49-3.61(m，2H)，3.99(s，3H)，4.71(dt，J＝14.9， 7.6Hz，1H)，6.24(dt，J＝10.6，8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝10.8Hz，1H)， 7.07-7.17(m，2H)，7.30(s，1H)，7.60-7.70(m，2H)；方法B；Rt：1.13 min.m/z：464(M+H)+精确质量：463.1。
化合物4：N-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-1，1-二氧-2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-g]三氮芳辛-7-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000611
将化合物3(80mg，0.17mmol)溶解于MeOH(20mL)中，添加Pd/C(10％)(18mg，0.017mmol)并且将该反应混合物在氢氛围下搅拌过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，从DCM：DIPE结晶后产生呈白色粉末状的化合物4(63.1mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(d， J＝7.0Hz，3H)，1.63-1.73(m，2H)，1.73-1.86(m，2H)，3.13-3.34(m， 2H)，3.51-3.60(m，2H)，3.84(s，3H)，4.76(dt，J＝15.1，7.5Hz，1H)， 7.08-7.20(m，3H)，7.53(s，1H)，7.67(ddd，J＝12.0，7.2，2.4Hz，1H)；方法B；Rt：1.18min.m/z：466(M+H)+精确质量：465.1；MP：137.3℃。
化合物5：(4Z)-N-(3，4-二氟苯基)-3，8-二甲基-1，1-二氧-3，6-二氢-2H-吡咯并 [3，4-g]三氮芳辛-7-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000612
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1000mg，3.16 mmol)和3-丁烯-2-胺盐酸盐(374mg，3.47mmol)溶解于THF(5mL) 中。添加胡宁氏碱(1.63mL，0.75g/mL，9.48mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NH4Cl(饱和，水性，5mL)并且将有机层去除。将该水层用DCM(2X 5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯(981mg)。
将甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯 (200mg，0.57mmol)、烯丙基三氟硼酸钾(253mg，1.71mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(29mg，0.057mmol)以及Cs2CO3(557mg， 1.71mmol)溶解于DME(5mL)和水(1mL)的混合物中并且在微波烘箱中在80℃下加热30分钟。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生甲基3-烯丙基-1-甲基-4-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯(47mg)和甲基 3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(79 mg)。
将甲基3-烯丙基-1-甲基-4-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯(47mg，0.15mmol)溶解于DCE(100mL)中并且将N2鼓泡通过该反应混合物。添加第2代格鲁布斯催化剂(26mg，0.03mmol) 并且将该反应混合物在80℃下加热过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生甲基(4Z)-3，8-二甲基-1，1-二氧-3，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-g]三氮芳辛-7-甲酸酯(31mg)。
将甲基(4Z)-3，8-二甲基-1，1-二氧-3，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-g]三氮芳辛-7-甲酸酯(31mg，0.11mmol)和3，4-二氟苯胺(13.2μL，1.29 g/mL，0.13mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(0.33mL，1M在THF中，0.33mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL) 淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到 EtOAc梯度进行纯化。将所获得的产物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，产生呈白色粉末状的化合物5(9.7 mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，3.16 -3.29(m，1H)，3.58(dd，J＝13.5，10.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.37-4.48 (m，1H)，5.30(dd，J＝10.0，7.6Hz，1H)，5.69(q，J＝9.1Hz，1H)，7.28(br d，J＝9.9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.81-7.90(m，1H)， 10.56(s，1H)；方法B；Rt：0.97min.m/z：382(M+H)+精确质量：381.1。
化合物6：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]-3H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000631
将DIAD(0.16mL，1.04g/mL，0.8mmol)添加至N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺(180mg，0.4mmol)、2-丙烯-1-醇(25.5mg，0.44 mmol)以及三苯基膦(209mg，0.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化。将所获得的残余物经制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10μm， 30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，产生4-[烯丙基-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]吡咯-2-甲酰胺(81mg)。
将4-[烯丙基-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]吡咯-2-甲酰胺(81mg，0.16mmol) 溶解于DCE(100mL)中并且将N2鼓泡通过该反应混合物。添加第 2代格鲁布斯催化剂(28mg，0.033mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热过夜。在减压下去除挥发物，并将该残余物通过制备型HPLC (固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，从DCM：DIPE 结晶后产生呈白色粉末状的化合物6(50.1mg)。1H NMR(360MHz， DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.10(dd，J＝21.2， 4.8Hz，1H)，4.28-4.37(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，5.68-5.75(m，1 H)，6.57(br d，J＝12.8Hz，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.67(s，1H)，7.81- 7.89(m，1H)，10.76(s，1H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：450(M+H)+精确质量：449.1。
化合物7：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三 氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000641
将甲基3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(79mg，0.29mmol)和3，4-二氟苯胺(36μL，1.29g/mL，0.35 mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.88 mL，1M在THF中，0.88mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化。将所获得的产物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18ODB-5μm，30x 250mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液， ACN)进行纯化，产生化合物7。1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 1.41 (d，J＝7.3Hz，3H)，3.71(q，J＝7.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.40(br s，1H)， 5.61(dd，J＝12.4，2.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝12.4，2.2Hz，1H)，7.10-7.26 (m，3H)，7.71(ddd，J＝12.0，7.2，2.4Hz，1H)，8.20(br s，1H)；方法D； Rt：1.72min.m/z：368(M+H)+精确质量：367.1。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，具有0.4％ iPrNH2的EtOH)将外消旋混合物分离成对映体7a(19.5mg)和7b(13.4mg)。方法E；Rt：7a：1.80min，7b：2.33min。
化合物8：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3-二氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000651
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1000mg，3.16 mmol)、1，1，1-三氟丁-3-烯-2-基胺(612mg，3.79mmol)、NaHCO3 (1062mg，12.64mmol)以及分子筛(2g)分配于ACN(30mL) 中并且将该反应混合物在80℃下搅拌4天。将该反应混合物进行过滤，并且将滤液蒸发到干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到 EtOAc梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(894mg)。
将甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(837mg，2.07mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(211mg，0.41mmol) 以及TEA(286μL，0.73g/mL，2.07mmol)溶解于DMF(5mL)中。将该反应混合物在微波烘箱中在120℃下加热30分钟。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生甲基7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3-二氢吡咯并[3，4-f] 三氮杂卓-6-甲酸酯(470mg)。
将甲基7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(470mg，1.45mmol)和3，4-二氟苯胺(176μL，1.29 g/mL，1.74mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(4.35mL，1M在THF中，4.35mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL) 淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发至干燥并且将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，产生呈白色粉末状的化合物8(28.1 mg)。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm3.75(s，3H)，4.88(br s，1H)， 5.80(dd，J＝12.2，3.0Hz，1H)，6.77-6.83(m，1H)，7.41-7.49(m，2H)， 7.73(s，1H)，7.81-7.89(m，1H)，8.64(br d，J＝10.1Hz，1H)，10.83(s，1 H)；方法D；Rt：1.89min.m/z：420(M-H)-精确质量：421.1；MP： 245.6℃。
化合物9：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂 卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000661
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg，1.58 mmol)和烯丙基胺(223mg，3.79mmol)溶解于THF(5mL)中。添加胡宁氏碱(1.63mL，0.75g/mL，9.48mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NH4Cl(饱和，水性，5mL)并且将有机层去除。将该水层用DCM(2X 5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的甲基4-(烯丙基氨磺酰基)-3-溴-1-甲基-吡咯-2- 甲酸酯(488mg)。
将甲基4-(烯丙基氨磺酰基)-3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(430mg， 1.28mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(130mg，0.26mmol)以及TEA (177μL，0.73g/mL，1.28mmol)溶解于DMF(5mL)中并且在微波中在140℃下加热30分钟。将该反应混合物直接经制备型HPLC (固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生甲基7-甲基-1，1- 二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(75mg)。
将甲基7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯 (75mg，0.29mmol)和3，4-二氟苯胺(36μL，1.29g/mL，0.35mmol) 溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.88mL， 1M在THF中，0.88mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发至干燥，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，从DCM：DIPE混合物结晶后产生呈浅棕色粉末状的化合物9。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 3.71(s，3H)，3.89(ddd，J＝6.4，3.9， 1.8Hz，2H)，5.65(dt，J＝12.5，4.0Hz，1H)，6.52(dt，J＝12.8，1.7Hz，1H)， 7.39-7.48(m，2H)，7.55(s，1H)，7.62(t，J＝6.5Hz，1H)，7.82-7.89(m， 1H)，10.76(s，1H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：352(M-H)-精确质量： 353.1；MP：221.9℃。
化合物10：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4- f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000671
将化合物7a(120mg，0.33mmol)和Pd/C(10％)(35mg，0.033 mmol)分配于MeOH(20mL)中。将该反应混合物置于氢氛围下并且搅拌2小时。将该反应混合物过滤并且蒸发至干燥，产生呈白色粉末状的化合物10a(111mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.40(m，1H)，1.84(br dd，J＝14.2，6.5Hz，1H)， 2.78-3.01(m，2H)，3.58-3.66(m，1H)，3.69(s，3H)，6.89-7.17(m，1 H)，7.37-7.45(m，3H)，7.81-7.89(m，1H)，10.49(br s，1H)；方法B； Rt：0.90min.m/z：368(M-H)-精确质量：369.1；MP：231.6℃。
使用化合物7b代替化合物7a，按针对化合物10a所描述的类似地制备化合物10b(35.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29-1.40(m，1H)，1.84(br dd，J＝14.2，6.5Hz， 1H)，2.78-3.02(m，2H)，3.58-3.66(m，1H)，3.69(s，3H)，7.01(brs，1 H)，7.36-7.44(m，3H)，7.81-7.88(m，1H)，10.48(br s，1H)；方法B； Rt：0.90min.m/z：368(M-H)-精确质量：369.1；MP：229.8℃。
化合物11：N-(3，4-二氟苯基)-3，6-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4- e]噻嗪-5-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000681
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.2g，6.95mmol) 溶解于氨水(60mL，0.5M在二噁烷中，30mmol)中。将该反应混合物在室温下搅拌4天。将挥发物去除，并且将残余物溶解于 2-Me-THF中并且用水洗涤。将该有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发至干燥以得到呈白色粉末状的甲基3-溴-1-甲基-4-氨磺酰基-吡咯-2-甲酸酯(2g)。方法B；Rt：0.55min.m/z：295(M-H)-精确质量： 296。
将甲基3-溴-1-甲基-4-氨磺酰基-吡咯-2-甲酸酯(1.20g，3.92 mmol)、戊烷-2，4-二酮(1.18g，11.8mmol)、碘化铜(I)(74.6mg， 0.39mmol)以及磷酸三钾(1.66g，7.83mmol)在DMSO(18mL) 中的混合物在N2氛围下在90℃下搅拌过夜。将该混合物用HCl(水性，1M，20mL)淬灭，将该溶液用EtOAc(3X 50mL)萃取。将各有机层进行合并，经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将该棕色残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化，以得到呈浅棕色粉末状的甲基3-乙酰甲基-4-(乙酰基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯 -2-甲酸酯(1.22g)。方法B；Rt：0.41min.m/z：315(M-H)-精确质量： 316.0。
将甲基3-乙酰甲基-4-(乙酰基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯 (1.22g，3.86mmol)溶解于TFA中并且在回流下加热2小时。将该反应混合物浓缩。将该残余物溶解于DCM(20mL)中并且用NaHCO3 (水性，饱和，2X 5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将滤液在真空中浓缩并且将粗残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0 至100％)进行纯化以得到甲基3，6-二甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e] 噻嗪-5-甲酸酯(203mg)。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.02(d， J＝1.1Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.92(s，3H)，6.24(br s，1H)，7.86(s，1H)， 10.52(br s，1H)；方法B；Rt：0.59min.m/z：255(M-H)-精确质量： 256.0。
向甲基3，6-二甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯(203 mg，0.79mmol)和3，4-二氟苯胺(123mg，0.95mmol)在THF(5mL) 中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(3.17mL，1M在THF中， 3.17mmol)。该反应混合物在室温下搅拌40分钟并且用NH4Cl(水性，饱和，5mL)淬灭。将水层用DCM(3X 50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化产生棕色粉末，将其用甲醇研磨。将沉淀过滤并且将固体用甲醇洗涤以得到呈白色粉末状的N-(3，4-二氟苯基)-3，6-二甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酰胺(33mg)。方法B；Rt：0.80min.m/z：354(M+H)+精确质量：353.0。
将N-(3，4-二氟苯基)-3，6-二甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪 -5-甲酰胺(33mg，0.093mmol)溶解于THF(40mL)中并且在氮氛围下添加Pd/C(10％)(56mg，0.053mmol)。将该反应混合物进行氢化1小时。将该反应混合物经硅藻土过滤。将滤液用THF(3x 50mL) 洗涤。将滤液蒸发至干燥并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc 于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到呈白色粉末状的化合物11(18 mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，2.51 -2.58(m，1H)，2.83(dd，J＝16.3，3.5Hz，1H)，3.55-3.70(m，1H)，3.77 (br s，3H)，7.08(br d，J＝10.9Hz，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.61(s，1H)，7.77-7.85(m，1H)，10.15(s，1H)；方法B；Rt：0.87min.m/z：354 (M-H)-精确质量：355.0。
化合物12：N-(3，4-二氟苯基)-7-氟-3-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1λ6，2-苯 并氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000701
将Na2CO3(2.06g，19.5mmol)溶解于水(30mL)中。立即向此添加DL-丙氨醇(2.93g，39.0mmol)随后是THF(30mL)。将获得的溶液进行搅拌并在冰浴中冷却。将3-(氯磺酰基)-2，6-二氟苯甲酸(5.00g，19.5mmol)溶解于THF(40mL)中并将此滴加至正在进行搅拌的溶液中。在持续冷却的同时，将所得混合物搅拌30分钟。然后将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在真空中进行浓缩直至仅剩余水。然后添加20mL水并且将该混合物精确地用20mLHC1(水性，1M)进行酸化。将此用2-Me-THF(3X 50mL)进行萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩，产生呈黄色粉末状的2，6-二氟-3-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]苯甲酸(4.9g)。方法D；Rt：0.75min.m/z：294(M-H)-精确质量：295.0。
将2，6-二氟-3-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]苯甲酸(1.00g，3.18 mmol)、3，4-二氟苯胺(623mg，4.78mmol)、HATU(1.33mg，3.5 mmol)以及DIPEA(1.65mL，0.75g/mL，9.55mmol)溶解于DMF (2mL)中并且在室温下搅拌2小时。将该混合物直接注射在二氧化硅塞上并且使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷0∶100至100∶ 0)进行纯化，产生呈油状的N-(3，4-二氟苯基)-2，6-二氟-3-[(2-羟基-1- 甲基-乙基)氨磺酰基]苯酰胺(987mg)。
在室温下，将在DMF(8mL)中的N-(3，4-二氟苯基)-2，6-二氟 -3-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]苯酰胺(887mg，2.18mmol)用 NaH(437mg，60％分散于矿物油中的，10.9mmol)处理并且将此搅拌2分钟。然后将其在微波辐射下加热110℃保持40分钟。该反应混合物倾倒入冰水(100mL)中并且将此用EtOAc(3X 100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷0∶100至30∶70)进行纯化产生一种油，将其从煮沸的二异丙醚 /乙腈结晶出来，产生呈白色粉末状的化合物12(191mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝7.04Hz，3H)3.66(dd，J＝12.32， 9.68Hz，1H)3.77-3.88(m，1H)4.45(dd，J＝12.43，2.31Hz，1H)7.32 (t，J＝8.69Hz，1H)7.35-7.50(m，2H)7.79-7.91(m，3H)10.97(s，1 H)；方法B；Rt：0.89min.m/z：387(M+H)+精确质量：386.1。
化合物13：N-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-e]噻 嗪-5-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000711
向甲基3-溴-1-甲基-4-氨磺酰基-吡咯-2-甲酸酯(300mg，0.98 mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加(Z)-1-乙氧基-2-(三丁基甲锡烷基)乙烯(490μL，1.08g/mL，1.47mmol)。将该反应混合物用氮净化5分钟并且添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(150mg，0.29mmol)。将该反应混合物在140℃下加热20分钟。将该反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩以给出棕色油。将该油溶解于乙腈中并且用庚烷洗涤。将该溶液浓缩至干燥以得到呈棕色油状的甲基3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基-4-氨磺酰基-吡咯-2-甲酸酯(707mg)。方法B；Rt：0.63min.m/z：289(M+H)+精确质量：288.0。
将甲基3-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基-4-氨磺酰基-吡咯-2-甲酸酯(707mg，1.15mmol)溶解于TFA(5mL)中并且在室温下搅拌1 小时。将该反应混合物浓缩并且溶解于THF(50mL)中，并且浓缩以得到呈棕色油状的甲基6-甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯(600mg)。方法D；Rt：1.10min.m/z：243(M+H)+精确质量： 242.0。
将甲基6-甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯(70mg， 0.29mmol)溶解于THF(20mL)中并且在氮氛围下添加Pd/C(10％) (26.4mg，0.025mmol)。将该反应混合物进行氢化18小时。将该反应混合物经硅藻土过滤。将滤液用THF(3x 20mL)洗涤。将合并的滤液蒸发至干燥。将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到呈白色粉末状的甲基6-甲基-1，1-二氧 -3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯(73mg)。方法B；Rt：0.62 min.m/z：243(M-H)-精确质量：244.0。
向甲基6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯 (20mg，0.078mmol)和3，4-二氟苯胺(12.1mg，0.093mmol)在 THF(2mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.31mL， 1M在THF中，0.31mmol)。该反应混合物在室温下搅拌30分钟并且用NH4Cl(水性，饱和，2mL)淬灭。将水层用DCM(3x 5mL) 和乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机层浓缩，并且将该残余物在二氧化硅上(EtOAc于庚烷中从0至100％)并且经制备型HPLC (固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行两次纯化产生呈白色粉末状的化合物13(15mg)。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.72 -2.79(m，2H)，3.42-3.50(m，2H)，3.78(br s，3H)，7.18(br s，1H)，7.37 -7.47(m，2H)，7.63(s，1H)，7.78-7.85(m，1H)，10.21(br s，1H)；方法 B；Rt：0.82min.m/z：340(M-H)-精确质量：341.0。
化合物14：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4- b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000721
将乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg，1.85 mmol)、DL-丙氨醇(209mg，2.78mmol)以及胡宁氏碱(0.96mL， 0.75g/mL，5.56mmol)溶解于THF中并且在室温下搅拌过夜。将所形成的沉淀滤出，并且将滤液蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化产生呈白色粉末状的乙基3-氟-4-[(2- 羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(513mg)。
将乙基3-氟-4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(240mg，0.78mmol)和3，4-二氟苯胺(0.094mL，1.29g/mL， 0.93mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂 (2.34mL，1M在THF中，2.34mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.5mL，1M在THF 中，0.5mmol)并且将该反应混合物搅拌1小时。添加NH4Cl(饱和，水性，5mL)并且将有机层去除。将该水层用DCM(2X5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，从DCM：DIPE混合物结晶后产生呈白色粉末状的N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(225mg)。
将N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(183mg，0.47mmol)和氟化铯(15.5mg，0.94mmol) 分配于DMF(3mL)中。该反应混合物在微波烘箱中在140℃下加热2小时。将该反应混合物经制备型HPLC(固定相：RP XBridgePrep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化产生化合物14(130mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.10-1.20(m，3H)，3.78-3.86(m，5H)，4.51-4.59 (m，1H)，7.36-7.48(m，3H)，7.61(br s，1H)，7.85(ddd，J＝13.1，7.4，2.3 Hz，1H)，9.44(s，1H)；方法D；Rt：1.82min.m/z：372(M+H)+精确质量：371.1。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)将外消旋混合物分离成对映体14a(40.6mg)和14b(36.9mg)。方法F；Rt：14a：1.52min，14b： 2.14min。
化合物15：(5Z)-N-(3，4-二氟苯基)-3，8-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并 [3，4-g]三氮芳辛-7-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000741
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1000mg，3.16 mmol)和戊-4-烯-2-基胺盐酸盐(423mg，3.47mmol)溶解于THF(5 mL)中。添加胡宁氏碱(1.63mL，0.75g/mL，9.48mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NH4Cl(饱和，水性，5mL)并且将有机层去除。将该水层用DCM(2X 5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化产生呈白色粉末状的甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基丁-3-烯基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯(965mg)。
将甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基丁-3-烯基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸酯 (97mg，0.28mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(13.6mg，0.027mmol) 以及TEA(36.8μL，0.73g/mL，0.27mmol)溶解于DMF(5mL)中并且在微波烘箱中在150℃下加热30分钟。将该反应混合物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化产生甲基 (5Z)-3，8-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-g]三氮芳辛-7-甲酸酯(41mg)。
将甲基(5Z)-3，8-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-g]三氮芳辛-7-甲酸酯(41mg，0.14mmol)和3，4-二氟苯胺(17.5μL，1.29 g/mL，0.17mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(433μL，1M在THF中，0.43mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL) 淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发至干燥并且将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化产生化合物15。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.32(d，J＝7.0Hz，3H)，2.08-2.16(m，1H)，2.46(ddd， J＝13.6，8.6，1.8Hz，1H)，3.51(quind，J＝6.9，6.9，6.9，6.9，1.8Hz，1H)， 3.92(s，3H)，6.08(dt，J＝11.0，8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝11.0Hz，1H)，7.31(dt，J-10.4，9.0Hz，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.89(ddd，J-13.0，7.4， 2.6Hz，1H)；方法D；Rt：1.78min.m/z：382(M+H)+精确质量：381.1。通过制备型SFC(固定相：Kromasil(R，R)Whelk-O 1 10/100，流动相：CO2，MeOH+0.4iPrNH2)将外消旋混合物分离成对映体15a(4.7mg)和15b(4.2mg)。方法G；Rt：15a：2.31min，15b：2.75min。
化合物16：N-(3，4-二氟苯基)-2-异丙基-6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢吡咯并[3， 4-e]噻嗪-5-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000751
将甲基6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯 (40mg，0.11mmol)溶解于DMF(1mL)中并且添加2-溴丙烷(17.2 μL，2.28g/mL，0.32mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌66小时。将该反应混合物用水稀释并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥并且浓缩至干燥。将该白色固体使用硅胶柱色谱法(EtOAc 于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到呈白色粉末状的甲基2-异丙基-6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯(20mg)。方法B；Rt：0.84min.m/z：287(M+H)+精确质量：286.0。
向甲基2-异丙基-6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯(20mg，0.07mmol)和3，4-二氟苯胺(10.82mg，0.084mmol) 在THF(2mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.28mL， 1M在THF中，0.28mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌1小时。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.28mL，1M在THF中，0.28 mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌5分钟并且用NH4Cl(水性，饱和，2mL)淬灭。将水层用DCM(3x 5mL)萃取。将合并的有机层浓缩并且将该残余物在二氧化硅上(EtOAc于庚烷中从0至100％) 进行纯化以得到棕色粉末。将其在热甲醇中进行研磨。过滤该白色悬浮液以得到呈灰白色固体的化合物16(18mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.8Hz，6H)，2.83-2.90(m，2H)，3.58- 3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，4.09-4.21(m，1H)，7.36-7.46(m，2H)， 7.63(s，1H)，7.77-7.83(m，1H)，10.08(br s，1H)；方法B；Rt：0.98min. m/z：384(M+H)+精确质量：383.0。
化合物17：N-(3，4-二氟苯基)-3-乙基-6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并 [3，4-e]噻嗪-5-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000761
将甲基3-乙基-6-甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯按针对甲基3，6-二甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯所描述的类似地制备，使用庚烷-3，5-二酮代替戊烷-2，4-二酮。
将甲基3-乙基-6-甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5-甲酸酯 (128mg，0.18mmol)溶解于MeOH(10mL)中并且在氮氛围下添加Pd/C(10％)(20mg，0.018mmol)。将该反应混合物进行氢化 18小时。在氮氛围下添加Pd/C(10％)(20mg，0.018mmol)。将该反应混合物在50℃下进行氢化18小时。将该反应混合物经硅藻土过滤。将滤饼用MeOH(3x 20mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到甲基3-乙基-6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪 -5-甲酸酯(20mg)。方法B；Rt：0.74min.m/z：271(M-H)-精确质量：272.0。
向甲基3-乙基-6-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-e]噻嗪-5- 甲酸酯(20mg，0.073mmol)和3，4-二氟苯胺(9.5mg，0.073mmol) 在THF(2mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.29mL， 1M在THF中，0.29mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟并且用NH4Cl(水性，饱和，2mL)淬灭。将水层用DCM(3x 5mL) 萃取。将合并的有机层浓缩并且将该残余物经制备型HPLC(固定相： RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：0.25％ NH4HCO3在水中的溶液，ACN)进行纯化产生呈灰白色粉末状的化合物17(4.5mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(tt，J＝7.3， 1.0Hz，3H)，1.54-1.63(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)， 3.16-3.44(m，1H)，3.77(s，3H)，6.92-7.05(m，1H)，7.37-7.46(m，2 H)，7.60(s，1H)，7.77-7.84(m，1H)，10.09-10.19(m，1H)；方法B； Rt：0.91min.m/z：368(M-H)-精确质量：369.1。
化合物18：N-(3，4-二氟苯基)-2，3，7-三甲基-1，1-二氧-3H-吡咯并[3，4-f]三氮 杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000771
在50℃下，将碘化三甲氧化锍(123mg，0.56mmol)和叔丁醇钾(58mg，0.52mmol)溶解于DMSO(5mL)中。滴加溶解于DMSO (5mL)中的化合物7(100mg，0.27mmol)并且将该反应混合物在 50℃下搅拌过夜。将碘化三甲氧化锍(123mg，0.56mmol)和叔丁醇钾(58mg，0.52mmol)溶解于DMSO(5mL)中，并且将此添加至该反应混合物中，将其再搅拌一个小时。将该反应混合物经制备型 HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化产生化合物 18(23.7mg)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 1.41(d，J＝7.5Hz，3 H)，2.53(s，3H)，3.86(s，3H)，4.88(qt，J＝7.5，2.6Hz，1H)，5.40(dd， J＝12.4，2.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝12.5，2.9Hz，1H)，7.34(dt，J＝10.4，9.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.94(ddd，J＝12.9，7.5，2.6 Hz，1H)，9.84(br s，1H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：382(M+H)+精确质量：381.1。
化合物19：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-螺[2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1， 4，5]氧杂三氮杂卓-3，1′-环丙烷]-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000781
将化合物19(18.1mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用1-氨基-环丙烷甲醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.04(m，4H)，3.83(s，3H)，4.15(s，2H)，7.36- 7.47(m，2H)，7.49(s，1H)，7.84(ddd，J＝13.2，7.5，2.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，9.51(s，1H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：384(M+H)+精确质量： 383.1。
化合物20：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-乙基-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000782
将化合物20(36.6mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.37-1.55(m，2H)，3.47-3.59 (m，1H)，3.82(s，3H)，3.83-3.89(m，1H)，4.56-4.62(m，1H)，7.36-7.49(m，3H)，7.54(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz， 1H)，9.43(s，1H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：386(M+H)+精确质量： 385.1。
化合物21：N-(3，4-二氟苯基)-3，8-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4- b][1，4，5]氧杂三氮芳辛-7-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000791
将化合物21(137.3mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用3-氨基丁-1-醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.04(d，J＝5.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.66-1.76(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，3.78-3.85(m，4H)，4.21(ddd，J＝11.8，8.4，3.2Hz， 1H)，4.31-4.38(m，1H)，7.36-748(m，3H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)， 7.86(ddd，J＝13.3，7.4，2.4Hz，1H)，9.54(s，1H)；方法B；Rt：0.96min. m/z：386(M+H)+精确质量：385.1。
化合物22：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H- 吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000792
将化合物22(46.5mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，1.85 (dq，J＝13.4，6.8Hz，1H)，3.46(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.94(dd，J＝12.7， 9.1Hz，1H)，4.70(dd，J＝12.5，1.5Hz，1H)，7.36-7.55(m，4H)，7.86 (ddd，J＝13.1，7.4，2.5Hz，1H)，9.42(s，1H)；方法B；Rt：1.05min.m/z： 400(M+H)+精确质量：399.1。
化合物23：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-3-[(1S)-1-甲基丙基]-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000801
将化合物23(30.8mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用L-异亮氨醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.33(m，1H)，1.46 -1.56(m，1H)，1.56-1.65(m，1H)，3.53(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.94 (dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.71(d，J＝11.0Hz，1H)，7.36-7.45(m，1H)， 7.45-7.52(m，2H)，7.56(br s，1H)，7.86(ddd，J＝13.2，7.4，2.5Hz，1H)， 9.42(s，1H)；方法B；Rt：1.10min.m/z：414(M+H)+精确质量：413.1。
化合物24：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-螺[2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1， 4，5]氧杂三氮杂卓-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000802
将化合物24(51.6mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用(3-氨基氧杂环丁-3-基)甲醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.82(s，3H)，4.47(d，J＝6.8Hz，2H)，4.65(d，J＝6.8Hz， 2H)，4.76(s，2H)，7.38-7.46(m，1H)，7.49(s，1H)，7.50-7.54(m，1H)， 7.89(ddd，J＝13.1，7.4，2.5Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.46(s，1H)；方法B； Rt：0.88min.m/z：400(M+H)+精确质量：399.1。
化合物25：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-苯基-3，4-二氢-2H-吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000803
将化合物25(5mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用(D)-β-氨基苯乙醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400NHz，DMSO-d6)δ ppm 3.86(br s，3H)，4.15-4.26(m，1H)，4.74(br d，J＝11.7Hz，1H)， 4.92(br d，J＝9.2Hz，1H)，7.28-7.44(m，4H)，7.48(br s，3H)，7.58(s，1 H)，7.85(br s，1H)，9.43(br s，1H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：432 (M-H)-精确质量：433.1。
化合物26：(3S)-N-(3.4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-苯基-3，4-二氢-2H-吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000811
将化合物26(8.8mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用(S)-(+)-2-苯甘氨醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 3.86(s，3H)，4.20(dd，J＝12.8，9.7Hz，1H)，4.74(dd，J＝12.8，2.0 Hz，1H)，4.92(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.44-7.51(m， 3H)，7.56(s，1H)，7.85(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)，8.24(br s，1H)，9.43(br s，1H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：432(M-H)-精确质量： 433.1。
化合物27：(3R)-N-(3，4-二氟笨基)-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H- 吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000812
将化合物27(22.7mg)按针对化合物14所描述的类似地制备， D-缬氨醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96 (dd，J＝12.1，6.8Hz，6H)，1.85(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，3.46(br d， J＝6.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.94(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.69(dd， J＝12.8，1.5Hz，1H)，7.36-7.54(m，4H)，7.86(ddd，J＝13.2，7.4，2.5Hz， 1H)，9.42(s，1H)；方法D；Rt：2.00min.m/z：400(M+H)+精确质量： 399.1。
化合物28：N-(3.4-二氟苯基)-3，4，7-三甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3， 4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000821
将化合物28(18.1mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用3-氨基-2-丁醇代替DL-丙氨醇。方法B；Rt：0.94min.m/z：384 (M+H)+精确质量：383.1。
化合物29：(*S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000822
将3-氯-1-丁烯(88.1g，973mmol)添加至邻苯二甲酰亚胺钾(157 g，848mmol)和K2CO3(23.5g，170mmol)在DMF(1.3L)中的顶置式搅拌悬浮液中。将该反应混合物加热至120℃持续5小时。将该反应混合物允许冷却至室温并且在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用冰冷的水(6L)淬灭并且过滤。将滤饼用冷水(300mL)洗涤并且在空气中干燥一个小时并且然后在真空烘箱中干燥3天，产生呈白色粉末状的2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(148g)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.51(d，J＝7.0Hz，3H)，4.79-4.87(m，1H)， 5.10-5.20(m，2H)，6.11(ddd，J＝17.3，10.5，5.7Hz，1H)，7.82-7.89(m， 4H)。通过制备型手性HPLC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20微欧姆2000gr，流动相：等度100％MeOH)，将该外消旋混合物分离成对映体(*R)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(43.6g)和(*S)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(48g)，其中*R是指第一洗脱对映体并且*S是指第二洗脱对映体。
向(*S)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(5.03g，25mmol) 在EtOH(10mL)中的溶液中添加乙醇胺(6.34mL，1.01g/mL，105 mmol)。将该混合物在45℃下加热20h并且允许达到室温，并且然后在90℃下加热5小时。将该烧瓶配备有短路径蒸馏设备，并且在大气压下将乙醇和游离胺作为共沸混合物蒸馏。该罐温度是120℃并且该乙醇+胺馏出物的沸点是80C。向该馏出物(6.8mol％，在乙醇中)中添加甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(5.00g，15.8 mmol)在DCM(100mL)中的溶液以及胡宁氏碱(5.44mL，0.75g/mL，31.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物浓缩至干燥并且将该残余物溶解于DCM(100mL)中并且用饱和水性氯化铵溶液进行洗涤。将该有机层分离并且干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩至干燥。将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到呈白色粉末状的甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1*S)-1- 甲基烯丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(4.08g)。
将化合物29(139mg)按针对化合物8所描述的类似地制备，使用甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1*S)-1-甲基烯丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯代替甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯，并且加热5分钟代替30分钟，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(d，J 7.3Hz，3H)， 3.71(s，3H)，4.20-4.33(m，1H)，5.59(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)，6.43 (dd，J＝12.6，2.6Hz，1H)，7.48-7.68(m，4H)，10.86(s，1H)；方法B； Rt：0.97min.m/z：384(M-H)-精确质量：385.1。
化合物30：(*S)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢 吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000841
将化合物30(126mg)按针对化合物29所描述的类似地制备，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3，4，5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝7.3Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.22-4.32(m，1 H)，5.58(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)，648(dd，J＝12.6，2.6Hz，1H)，7.48- 7.61(m，3H)，7.92-8.00(m，1H)，8.20(dd，J＝6.5，2.7Hz，1H)，10.84 (br s，1H)；方法B；Rt：1.00min.m/z：416(M-H)-精确质量：417.1。
化合物31：(*S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000842
将化合物31(106mg)按针对化合物29所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3，4，5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝7.3Hz，3H)，2.19-2.26(m，3H)，3.70(s，3 H)，4.22-4.31(m，1H)，5.55(dd，J＝12.5，2.4Hz，1H)，6.43(dd，J＝12.6，2.6Hz，1H)，7.11(t，J＝9.2Hz，1H)，7.37-7.79(m，4H)，10.50(br s，1 H)；方法B；Rt：0.92min.m/z：362(M-H)-精确质量：363.1。
化合物32：(*S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000843
将化合物32(78mg)按针对化合物29所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替3，4，5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝7.5Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.23-4.32(m，1 H)，5.58(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝12.6，2.6Hz，1H)，7.51- 7.60(m，3H)，7.97(ddd，J＝9.2，4.9，2.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.8，2.7Hz， 1H)，10.86(br s，1H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：373(M-H)-精确质量：374.1。
化合物33：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000851
将化合物33(44.1mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用L-苏氨醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，3.60-3.70(m，1H)，3.83(s，3H)，3.85-4.00(m， 2H)，4.74(d，J＝11.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.6Hz，1H)，7.35-7.44(m，2 H)，7.44-7.50(m，2H)，7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)，9.44(s，1 H)；方法B；Rt：0.87min.m/z：402(M+H)+精确质量：401.1。
化合物34：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000852
将化合物34(93.6mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用D-别-苏氨醇代替DL-丙氮醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，3.38-3.45(m，1H)，3.56-3.64(m，1H)， 3.82(s，3H)，3.97(dd，J＝12.5，9.0Hz，1H)，4.89(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，5.05(d，J＝5.9Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.44-7.49(m，2H)， 7.61(d，J＝9.7Hz，1H)，7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)，9.42(s，1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：402(M+H)+精确质量：401.1。
化合物35：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000861
将化合物35(68.5mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用L-别-苏氨醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，3.35-3.44(m，1H)，3.60(dt，J＝8.1，6.1Hz， 1H)，3.82(s，3H)，3.97(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.89(dd，J＝12.7，1.9 Hz，1H)，5.04(d，J＝5.9Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.44-7.49(m，2 H)，7.61(d，J＝9.7Hz，1H)，7.87(ddd，J＝13.1，7.5，2.4Hz，1H)，9.42(s， 1H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：402(M+H)+精确质量：401.1。
化合物36：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(R)-羟基(苯基)甲基]-7-甲基-1，1-二 氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000862
将化合物36(81.4mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇代替DL-丙氨醇。方法B； Rt：1.00min.m/z：464(M+H)+精确质量：463.1。
化合物37：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000863
将化合物37(105.5mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用D-苏氨醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，3.61-3.70(m，1H)，3.82(s，3H)，3.85-3.99(m， 2H)，4.74(d，J＝11.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.6Hz，1H)，7.36-7.44(m，2 H)，7.44-7.50(m，2H)，7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.6Hz，1H)，9.44(s，1 H)；方法B；Rt：0.87min.m/z：402(M+H)+精确质量：401.1。
化合物38：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(3-吡啶基甲基)-3，4- 二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000871
将化合物38(7.1mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用(2S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙-1-醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 2.86-3.10(m，2H)，3.94(s，3H)，4.13(br s，1H)， 4.36(dd，J＝13.0，9.0Hz，1H)，4.66(dd，J＝12.9，3.0Hz，1H)，5.35(br s， 1H)，7.03(s，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，7.61-7.70 (m，2H)，8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.66(s，1 H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：449(M+H)+精确质量：448.1。
化合物39：(3*S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氢吡 咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000872
将化合物39(41mg)按针对化合物10所描述的类似地制备，使用化合物29代替化合物7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(q，J＝12.2Hz，1H)，1.84(br dd，J＝14.0，6.4Hz， 1H)，2.78-2.99(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，3.69(s，3H)，7.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.54-7.66(m，1H)，10.59(s，1H)；方法B； Rt：0.91min.m/z：386(M-H)-精确质量：387.1。
化合物40：(3*S)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000881
将化合物40(49mg)按针对化合物10所描述的类似地制备，使用化合物30代替化合物7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.41(m，1H)，1.81-1.88(m，1H)，2.80-2.89 (m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)，3.69(s，3H)，7.02(d， J＝9.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.51(t，J＝9.8Hz，1H)，7.91-7.96(m，1H)， 8.20(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，10.58(s，1H)；方法B；Rt：1.01min.m/z： 418(M-H)-精确质量：419.1。
化合物41：(3*S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢 吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000882
将化合物41(52mg)按针对化合物10所描述的类似地制备，使用化合物31代替化合物7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(q，J＝12.3Hz，1H)，1.84(br dd，J＝14.0，6.4Hz， 1H)，2.20-2.24(m，3H)，2.78-2.98(m，2H)，3.59-3.73(m，4H)，7.00 (d，J＝9.5Hz，1H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.45-7.52(m，1 H)，7.62(dd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，10.23(s，1H)；方法B；Rt：0.92min. m/z：364(M-H)-精确质量：365.1。
化合物42：(3*S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2，3-二氢 吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000891
将化合物42(115mg)按针对化合物29所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替3，4，5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.32(d，J＝7.3Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.22-4.34(m，1 H)，5.61(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝12.6，2.6Hz，1H)，7.56- 7.63(m，2H)，7.89(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67 (d，J＝5.5Hz，1H)，11.21(br s，1H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：401 (M+H)+精确质量：400.1。
化合物43：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1，1-二氧-3，4-二 氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000892
将化合物43(53.6mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用2-氨基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-醇代替DL-丙氨醇。在140℃加热过夜后在DMA中获得闭合的环，并且将化合物43使用庚烷至 EtOAc∶EtOH 3∶1梯度进行纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，3.98-4.11(m，1H)，4.72(dd，J＝12.5，2.2 Hz，1H)，4.86(td，J＝9.6，1.9Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.44-7.51(m， 2H)，7.53(s，1H)，7.72(s，1H)，7.82-7.89(m，1H)，8.02(d，J＝9.7Hz，1 H)，9.46(s，1H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：438(M+H)+精确质量： 437.1。
化合物44：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-7-氟-3-异丙基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1 λ6，2-苯并氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000901
将化合物44(11.5mg)按针对化合物12所描述的类似地制备，使用L-缬氨醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(dd，J＝6.71，1.65Hz，6H)1.80(dq，J＝13.70，6.80Hz，1H)3.43- 3.56(m，1H)3.80(dd，J＝12.43，10.01Hz，1H)4.55(dd，J＝12.54，2.20 Hz，1H)7.31(t，J＝8.69Hz，1H)7.35-7.51(m，2H)7.70(br d，J＝8.58 Hz，1H)7.80-7.92(m，2H)10.98(s，1H)；方法B；Rt：1.03min.m/z： 413(M-H)-精确质量：414.1。
化合物45：(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-3-异丙基-1，1-二氧 -3，4-二氢- 2H-5，1λ6，2-苯并氧杂三氮.杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000902
将化合物45(378.5mg)按针对化合物44所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.94(dd，J＝6.82，2.20Hz，6H)1.80(dq，J＝13.78，6.78 Hz，1H)3.48(br s，1H)3.80(dd，J＝12.54，10.12Hz，1H)4.56(dd，J＝12.54，2.20Hz，1H)7.33(t，J＝8.69Hz，1H)7.56(t，J＝9.13Hz，1H) 7.70(br s，1H)7.85-7.98(m，2H)8.20(dd，J＝5.72，2.64Hz，1H)11.14 (s，1H)；方法B；Rt：0.98min.m/z：420(M-H)-精确质量：421.1。
化合物46：(3R)-7-氟-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-异丙基-1，1-二氧-3，4-二氢- 2H-5，1λ6，2-苯并氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000911
将化合物46(155.1mg)按针对化合物44所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.94(dd，J＝6.82，1.98Hz，6H)1.80(dq，J＝13.78，6.78Hz，1H) 2.24(d，J＝1.54Hz，3H)3.41-3.60(m，1H)3.80(dd，J＝12.32，9.90Hz， 1H)4.53(dd，J＝12.54，2.20Hz，1H)7.13(t，J＝9.24Hz，1H)7.29(t， J＝8.58Hz，1H)7.40-7.52(m，1H)7.63(dd，J＝6.93，2.53Hz，1H)7.68 (br d，J＝7.48Hz，1H)7.87(dd，J＝8.80，6.38Hz，1H)10.70(s，1H)；方法B；Rt：1.04min.m/z：409(M-H)-精确质量：410.1。
化合物47：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢吡 咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000912
将1，1，1-三氟丁-3-烯-2-基胺(306mg，1.90mmol)溶解于吡啶(5 mL)中。添加甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg， 1.58mmol)并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物进行过滤，并且将滤液蒸发至干燥。将该残余物使用从0到50％EtOAc 于庚烷中的梯度经15个柱体积通过柱色谱法进行纯化。将产物级分在真空中浓缩以产生呈白色粉末状的甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基) 烯丙基氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(385mg)。方法D；Rt：1.74min.m/z： 405(M+H)+精确质量：404.0。
将甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(385mg)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(211mg，0.41mmol)以及三甲胺(286μL，2.07mmol)溶解于DMF(5mL)中。将该反应混合物在微波烘箱中在120℃下加热30分钟。在减压下去除挥发物并且将该残余物使用从0到50％EtOAc于庚烷中的梯度经15个柱体积通过柱色谱法进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生甲基7-甲基 -1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(152 mg)，呈白色固体。方法D；Rt：1.64min.m/z：405(M+H)+精确质量：404.0。
将甲基7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(152mg)和Pd/C(10％)(50mg，0.047mmol)分配于MeOH(50mL)中。将该反应混合物置于氢氛围下并且搅拌2 小时。将该反应混合物过滤并且在减压下去除挥发物，产生呈白色粉末状的甲基7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(153mg)。
将甲基7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(153mg)和3，4-二氟苯胺(57μL，0.56mmol)溶解于THF(10mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.41mL，1 M在THF中，1.41mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌4小时。添加NH4Cl(饱和，水性，5mL)并且将有机层去除。将该水层用 DCM(2X 5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150 mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，以得到呈白色粉末状的化合物47(73mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.58-1.69(m，1H)，2.11(br dd，J＝13.8，6.3Hz，1H)， 2.84-2.95(m，1H)，3.12(br dd，J＝15.6，6.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.18-4.31(m，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.54(s，1H)，7.79-7.88(m，1H)， 8.04(d，J＝10.4Hz，1H)，10.54(s，1H)；方法D；Rt：1.82min.m/z：422 (M-H)-精确质量：423.1。
化合物48：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-7-氟-3-异丙基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1 λ6，2-苯并氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000931
将化合物48(75.5mg)按针对化合物12所描述的类似地制备，使用D-缬氨醇代替DL-丙氨醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(dd，J＝6.71，1.87Hz，6H)1.66-1.94(m，1H)3.48(br t，J＝7.59Hz， 1H)3.80(dd，J＝12.43，10.01Hz，1H)4.55(dd，J＝12.54，2.20Hz，1H) 7.23-7.35(m，1H)7.36-7.51(m，2H)7.70(s，1H)7.79-7.94(m，2H) 10.97(s，1H)；方法B；Rt：1.02min.m/z：413(M-H)-精确质量：414.1。
化合物49：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-3-异丙基-1，1-二氧-3，4-二氢- 2H-5，1λ6，2-苯并氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000932
将化合物49(39.7mg)按针对化合物48所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.94(dd，J＝6.82，2.20Hz，6H)1.80(dq，J＝13.64，6.82 Hz，1H)3.43-3.54(m，1H)3.81(dd，J＝12.43，10.01Hz，1H)4.56(dd， J＝12.54，2.20Hz，1H)7.32(t，J＝8.58Hz，1H)7.56(t，J＝9.13Hz，1H) 7.71(br s，1H)7.84-8.04(m，2H)8.20(dd，J＝5.61，2.75Hz，1H)11.15 (br s，1H)；方法B；Rt：0.97min.m/z：420(M-H)-精确质量：421.1。
化合物50：(3*S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000941
将化合物50(42mg)按针对化合物29所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-溴吡啶代替3，4，5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.31(d，J＝7.5Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.19-4.33(m，1H)，5.61(dd， J＝12.5，2.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，7.55-7.60(m，2H)， 7.63(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，11.05(s，1H)；方法D；Rt：1.52min.m/z：411(M+H)+精确质量： 410.0。
化合物51：(3*S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二 氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000942
将化合物51(46mg)按针对化合物29所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4，5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝7.5Hz，3H)，3.71(s，3H)，4.20-4.33(m，1 H)，5.57(dd，J＝12.5，2.4Hz，1H)，646(dd，J＝12.6，2.6Hz，1H)，7.23(br t，J＝54.4Hz，1H)，7.38(t，J＝9.6Hz，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.77- 7.87(m，1H)，8.06(dd，J＝6.3，2.7Hz，1H)，10.75(s，1H)；方法B；Rt： 0.90min.m/z：398(M-H)-精确质量：399.1。
化合物52：(3*S)-N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡 咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000943
将化合物52(40mg)按针对化合物29所描述的类似地制备，使用3-氯-2，4-二氟苯胺代替3，4，5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝7.5Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.20-4.33(m，1 H)，5.60(dd，J＝12.5，2.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝12.7，2.5Hz，1H)，7.36(td， J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.64(td，J＝8.7， 5.8Hz，1H)，10.45(br s，1H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：400(M-H)-精确质量：401.0。
化合物53：(3*S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000951
在经氮净化的压力管中，向甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1*S)-1-甲基烯丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(3.5g，10mmol)在DMA(200mL) 中的溶液中添加胡宁氏碱(1.89mL，0.75g/mL，11.0mmol)和双(三 -叔-丁基膦)钯(0)(0.76g，1.49mmol)。将该反应混合物在140℃下加热10分钟。将该反应混合物倾倒入HCL(水性，0.5M，150mL) 中。将所得的悬浮液用乙酸乙酯(3X 100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且将该残余物(8g)使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从0至40％)进行纯化。将所希望的级分合并并且浓缩。将此经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm， 30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，产生呈白色粉末状的甲基(3*S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(640mg)。方法B；Rt：0.74min.m/z： 269(M-H)-精确质量：270.1。
将甲基(3*S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓 -6-甲酸酯(400mg，1.48mmol)溶解于MeOH(40mL)。在氮氛围下添加Pd/C(10％)(157mg，0.15mmol)。将该反应混合物进行氢化30分钟。将该反应混合物经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干燥以得到呈白色粉末状的甲基(3S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(360mg)。
向甲基(3S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(72mg)和4-氨基-2-三氟甲基吡啶(51mg，0.32mmol) 在THF(5mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.06mL， 1M在THF中，1.06mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌1小时。添加NH4Cl(饱和，水性，5mL)并且将有机层分离。将该水层用DCM(2X5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，30 x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生呈白色粉末状的化合物53(60mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29-1.42(m，1H)，1.79-1.89 (m，1H)，2.80-2.91(m，1H)，2.94-3.05(m，1H)，3.56-3.67(m，1H)，3.71(s，3H)，7.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.86(dd，J＝5.6，2.0 Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，10.94(br s，1 H)；方法D；Rt：1.63min.m/z：403(M+H)+精确质量：402.1。
化合物54：(3*S)-N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四 氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000961
将化合物54(24mg)按针对化合物53所描述的类似地制备，使用3-氯-2，4-二氟苯胺代替4-氮基-2-三氟甲基吡啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(q，J＝12.4Hz，1H)，1.87 (br dd，J＝14.1，6.6Hz，1H)，2.76-2.89(m，1H)，3.12(brdd，J＝15.5，6.6 Hz，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.69(s，3H)，7.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.35(td，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.65(td，J＝8.8，5.8Hz，1H)，10.18 (br s，1H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：402(M-H)-精确质量：403.1。
化合物55：(3*S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4， 5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000971
将化合物55(55mg)按针对化合物53所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替4-氨基-2-三氟甲基吡啶。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36(q，J＝12.3Hz，1H)， 1.85(br dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，2.76-2.90(m，1H)，2.92-3.02(m，1 H)，3.57-3.74(m，4H)，7.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.22(t，J＝54.4Hz，1H)， 7.33-7.40(m，1H)，7.41(s，1H)，7.74-7.86(m，1H)，8.06(dd，J＝6.4， 2.7Hz，1H)，10.48(s，1H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：400(M-H)-精确质量：401.1。
化合物56：(3*S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢 吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000972
将化合物56(53mg)按针对化合物53所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替4-氨基-2-三氟甲基吡啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(br q，J＝12.5Hz，1H)， 1.84(br dd，J＝14.1，6.4Hz，1H)，2.78-2.89(m，1H)，2.92-3.02(m，1 H)，3.56-3.66(m，1H)，3.69(s，3H)，7.02(d，J＝9.5Hz，1H)，7.43(s，1 H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.95(ddd，J＝9.2，4.9，2.7Hz，1H)，8.19(dd， J＝5.8，2.7Hz，1H)，10.59(s，1H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：375(M-H)-精确质量：376.1。
化合物57：(3*S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯 并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000981
将化合物57(25mg)按针对化合物53所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-溴吡啶代替4-氨基-2-三氟甲基吡啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(q，J＝12.3Hz，1H)，1.79- 1.91(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.91-3.00(m，1H)，3.55-3.67(m，1 H)，3.70(s，3H)，7.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.61(dd，J＝5.6， 1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，10.78(s，1 H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：411(M-H)-精确质量：412.0。
化合物58：7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2，3- 二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000982
将甲基7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(200mg)和4-氨基-2-三氟甲基吡啶(102mg，0.62 mmol)溶解于THF(4mL)中。将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.85 mL，1M在THF中，1.85mmol)滴加至该反应混合物中并且在室温下搅拌2小时。将反应用NH4Cl(饱和，水性，5mL)淬灭并且将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化产生化合物58(10mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.78(s，3H)，4.89 (br dd，J＝11.1，8.2Hz，1H)，5.82(dd，J＝12.2，3.0Hz，1H)，6.86(dd， J＝12.2，2.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.89(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.20(d， J＝1.9Hz，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，8.69(s，1H)，11.27-11.32(m，1 H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：455(M+H)+精确质量：454.1。
化合物59：7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2，3， 4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000991
将化合物59(118mg)按针对化合物47所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.64(q，J＝12.2Hz，1H)，2.06-2.15(m，1H)，2.87- 2.98(m，1H)，3.13-3.29(m，1H)，3.68-3.80(m，3H)，4.20-4.32(m，1 H)，7.61(s，1H)，7.87(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.07(br d，J＝9.9Hz，1H)， 8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝5.5Hz，1H)，11.03(s，1H)；方法D； Rt：1.75min.m/z：457(M+H)+精确质量：456.1。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)将外消旋混合物分离成对映体59a和59b。方法H； Rt：59a：1.65min，59b：2.36min.
化合物60：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-2，3，4，5-四 氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080000992
将化合物60(139mg)按针对化合物47所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.59-1.70(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，2.84-2.96 (m，1H)，3.10-3.21(m，1H)，3.66-3.78(m，3H)，4.19-4.32(m，1H)， 7.51-7.58(m，2H)，7.96(ddd，J＝9.2，4.8，2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝10.3 Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，10.61-10.71(m，1H)；方法D； Rt：1.73min.m/z：429(M-H)-精确质量：430.1。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)将外消旋混合物分离成对映体60a和60b。方法I； Rt：60a：1.16min，60b：1.61min。
化合物61：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(三氟甲基)-3，4-二氢- 2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001001
将乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(250mg)和(2S)-2- 氨基-3，3，3-三氟丙-1-醇盐酸盐(153mg，0.93mmol)溶解于吡啶(2mL) 中并且在室温下搅拌过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生乙基3-氟-1-甲基 -4-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(254 mg)。
将乙基3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(254mg)和3，4-二氟苯胺(0.071mL，0.7mmol) 溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(2.8mL，1 M在THF中，2.8mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NH4Cl(饱和，水性，50mL)并且将有机层去除。将该水层用DCM (2X5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc∶EtOH 3∶1梯度进行纯化，产生N-(3，4- 二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺(198mg)。方法B；Rt：0.91min.m/z：446(M+H)+精确质量：445.1。
将N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-(羟基甲基) 乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺(198mg)和氟化铯(173mg，1.14mmol) 溶解于DMF(5mL)中并且在100℃下加热过夜。将该反应混合物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150 mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化产生呈白色粉末状的化合物61。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.83 (s，3H)，4.29(dd，J＝12.7，9.4Hz，1H)，4.49-4.62(m，1H)，4.91(dd， J＝13.0，2.0Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.58(s，1 H)，7.86(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)，8.75(br s，1H)，9.47(s，1H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：426(M+H)+精确质量：425.1。
化合物62：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-甲氧基乙基]-7-甲基-1，1-二氧- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001011
将乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(250mg)，O-甲基-L-苏氨酸(119mg，0.89mmol)和胡宁氏碱(0.46mL，2.68mmol) 溶解于DCM(5mL)中并且在室温下搅拌过夜。将该反应混合物直接装载到二氧化硅柱体上并采用梯度从庚烷至EtOAc∶EtOH∶AcOH3∶1∶0.1，产生呈灰白色粉末状的(2S，3R)-2-[(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)磺酰基氨基]-3-甲氧基-丁酸(310mg)。
将(2S，3R)-2-[(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)磺酰基氨基]-3-甲氧基-丁酸(310mg)和3，4-二氟苯胺(86μL，0.85mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(4.23mL，1M 在THF中，4.23mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时。添加NH4Cl(饱和，水性，50mL)并且将有机层去除。将该水层用 DCM(2X5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用梯度从庚烷至EtOAc∶EtOH∶AcOH 3∶1∶0.1进行纯化，产生呈灰白色粉末状的(2S，3R)-2-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基]磺酰基氨基]-3-甲氧基-丁酸(324mg)。
将(2S，3R)-2-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基] 磺酰基氨基]-3-甲氧基-丁酸溶解于THF(10mL)中并且滴加氢化铝锂溶液(1.44mL，1M在THF中，1.44mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加十水硫酸钠(348mg，1.08mmol)随后是 Na2SO4。将该反应混合物过滤并且蒸发至干燥。将该残余物使用庚烷至EtOAc∶EtOH 3∶1梯度进行纯化，产生N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[[(1R，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲氧基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(50mg)。
将N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[[(1R，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲氧基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(50mg)溶解于DMF(5mL)中。添加氟化铯(70mg，0.46mmol)并且将该反应混合物在100℃下加热过夜。将该反应混合物直接装载到二氧化硅柱体上并采用梯度从庚烷至EtOAc，产生呈灰白色粉末状的化合物62(23.9mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，3.28(s，3H)，3.55- 3.65(m，1H)，3.77(br dd，J＝7.9，3.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.00(dd， J＝12.5，9.0Hz，1H)，4.70(dd，J＝12.7，1.2Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)， 7.44-7.51(m，2H)，7.51-7.62(m，1H)，7.86(ddd，J＝13.3，7.5，2.5Hz，1 H)，9.42(s，1H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：416(M+H)+精确质量： 415.1。
化合物63：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(S)-羟基(苯基)甲基]-7-甲基-1，1-二 氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001021
将化合物63(32.7mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇代替DL-丙氨醇。在100℃加热过夜后在DMF中获得环闭合，并且将化合物63经制备型HPLC (固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.80(s，3H)，3.85-3.96(m，1H)，4.01(dd，J＝12.4，9.1 Hz，1H)，4.72(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.86(t，J＝4.3Hz，1H)，5.67(d， J＝4.6Hz，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.31-7.48(m，8H)，7.79-7.90(m，1H)，9.44(s，1H)；方法B；Rt：0.98min.m/z：462(M-H)-精确质量： 463.1。
化合物64：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基- 1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001031
将化合物64(124.8mg)按针对化合物35所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺并且在100℃下加热过夜。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(d，J＝6.2Hz，3H)，3.35- 3.46(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.83(s，3H)，3.99(dd，J＝12.8，9.0Hz， 1H)，4.89(dd，J＝12.8，1.8Hz，1H)，5.05(br s，1H)，7.21(t，J＝54.4Hz，1 H)，7.35(t，J＝9.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.61(br s，1H)，7.82(dt，J＝8.1， 4.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，9.41-9.51(m，1H)；方法B； Rt：0.87min.m/z：432(M-H)-精确质量：433.1。
化合物65：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二 氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001032
将化合物65(29.2mg)按针对化合物64所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，3.41(br t，J＝8.0Hz，1H)， 3.61(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.97(dd，J＝12.9，9.1Hz，1H)，4.88-4.96 (m，1H)，5.06(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.51(t，J＝9.2Hz，1H)，7.64(br s，1H)，8.05(ddd，J＝9.2，4.9，2.9Hz，1H)，8.20(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)， 9.51(s，1H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：407(M-H)-精确质量：408.1。
化合物66：(3R)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001041
将化合物66(82.9mg)按针对化合物64所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-溴吡啶代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，3.34-3.46(m，1H)，3.56-3.66 (m，1H)，3.83(s，3H)，4.01(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.92(dd，J＝12.7， 1.9Hz，1H)，5.07(d，J＝5.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.61-7.70(m，1H)， 7.72(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24(d，J＝5.5Hz，1 H)，9.65(br s，1H)；方法B；Rt：0.75min.m/z：443(M-H)-精确质量： 444.0。
化合物67：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4- f][1，2，5]硫杂二氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001042
将氨基甲酸，n-(2-氨基丙基)-，1，1-二甲基乙基酯(850mg，4.64 mmol)溶解于DCM(20mL)中。添加胡宁氏碱(1.92mL，11.1mmol) 并且然后添加乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1g)。将混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用水洗涤并且将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物使用从0到50％ EtOAc于庚烷中的梯度经15个柱体积通过柱色谱法进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈白色粉末状的乙基4-[[2-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.3g)。
将乙基4-[[2-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-3-氟 -1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.3g)溶解于1，4-二噁烷(15mL)中。添加 HCl(8mL，4M在二噁烷中，31.9mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。将沉淀产物滤出并且在真空下干燥以产生呈白色固体的乙基4-[(2-氨基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯盐酸盐(1g)。方法B；Rt：0.50min.m/z：208(M+H)+精确质量：307.1。
将乙基4-[(2-氨基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯盐酸盐(539mg)和3，4-二氟苯胺(0.19mL，1.88mmol)溶解于THF(20mL)中。将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(7.8mL，(1M在 THF中)，7.8mmol)滴加至该反应混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用NH4Cl(饱和，水性，15mL)淬灭。该反应混合物用2-MeTHF稀释并且将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物用DIPE研磨，滤出并且在真空下干燥以产生呈浅棕色固体的4-[(2-氨基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-N-(3，4- 二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(500mg)。
将微波小瓶用4-[(2-氨基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(200mg)、水(15mL)以及1，4-二噁烷(3mL)填充。给该小瓶加帽并且将该混合物在150℃下辐照6 小时。将该混合物用HCl(水性，1M)中和。将该混合物用DCM萃取并且将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm， 30x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化产生化合物67(16mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，2.80(dd，J＝14.1，8.5Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.7， 1.6Hz，1H)，3.48-3.60(m，1H)，3.78(s，3H)，5.45(br s，1H)，7.26- 7.31(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.35(s，1H)，7.36-7.43(m，1H)， 7.78(ddd，J＝13.4，7.4，2.2Hz，1H)，10.45(br s，1H)；方法B；Rt：0.91 min.m/z：369(M-H)-精确质量：370.1。
化合物68：N-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001061
在80℃和90℃之间，在45分钟内，将溶解于二噁烷(100mL) 中的1-戊烯-4-炔(6.2g)和异氰基乙酸乙酯(35.3g，297mmol)滴加至碳酸银(3.88g，14.1mmol)在二噁烷中(200mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物过滤并浓缩。将该残余物使用从10％到100％EtOAc于庚烷中的梯度经10 个柱体积经受柱色谱法，产生呈油状的乙基3-烯丙基-1H-吡咯-2-甲酸酯(15.7g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(t，J＝7.2Hz，3 H)，3.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.93-4.98(m，1H)，4.98-5.06(m，1H)，5.93(ddt，J＝16.9，10.1，6.6，6.6Hz，1H)，6.01(t， J＝2.4Hz，1H)，6.88(t，J＝2.9Hz，1H)，11.51(br s，1H)；方法D；Rt：1.83 min.m/z：180(M+H)+精确质量：179.1。
将乙基3-烯丙基-1H-吡咯-2-甲酸酯(15.7g)和甲基碘化物(14.3 g，100mmol)溶解于DMF(150mL)中并且在冰浴中搅拌。在10 分钟内，分批添加NaH(4.37g，60％分散于矿物油中的，109mmol) 并且将该反应混合物搅拌1小时。分批添加另外的量的NaH(2.27g， 60％分散于矿物油中的，56.8mmol)随后是甲基碘化物(7.19g，50.6 mmol)，并且将该反应混合物在冰浴中搅拌1小时。将该反应混合物用乙醇(10mL)淬灭并且用水(500mL)稀释。将该混合物用EtOAc (3X200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将该残余物使用从0到100％EtOAc于庚烷中的梯度经10个柱体积经受柱色谱法，产生呈浅黄色油状的乙基3-烯丙基-1-甲基-吡咯-2- 甲酸酯(13.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(t，J＝7.2Hz， 3H)，3.45(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.93- 5.04(m，2H)，5.86-5.97(m，2H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)；方法D；Rt： 2.07min.m/z：194(M+H)+精确质量：193.1。
将四氧化锇(2.43g，2.5％在叔-丁醇中，0.239mmol)添加至在 ACN(50mL)中的乙基3-烯丙基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1156mg， 5.982mmol)中并且搅拌10分钟。添加水(10mL)随后是苄氧羰基氨基4-氯代苯甲酸酯(1.83g，5.98mmol)。将该反应混合物搅拌2 小时并且然后用K2S2O5(水性，饱和，10mL)淬灭，用水(100mL) 稀释并且用EtOAc(2X100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的 NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将该残余物使用从10％到100％EtOAc于庚烷中的梯度经10个柱体积经受柱色谱法，产生呈透明油状的乙基3-[3-(苄氧羰基氨基)-2-羟基-丙基]-1-甲基- 吡咯-2-甲酸酯(1.25g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.67(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.00- 3.08(m，1H)，3.60-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)， 4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，5.00(s，2H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(d， J＝2.4Hz，1H)，7.06(brt，J＝5.6Hz，1H)，7.28-7.39(m，5H)；方法D； Rt：1.76min.m/z：361(M+H)+精确质量：360.1。
将乙基3-[3-(苄氧羰基氨基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯 (920mg)溶解于EtOH(100mL)中。在氮氛围下添加Pd/C(10％) (100mg，0.094mmol)。将该反应混合物进行氢化3小时。将该反应混合物经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干燥以得到呈油状的乙基3-(3- 氨基-2-羟基-丙基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(549mg)。方法D；Rt：1.00 min.m/z：227(M+H)+精确质量：226.1。
在冰浴中，将溶解于二氯甲烷(10mL)中的氯磺酸(2.06g，17.7 mmol)添加至在DCM(25mL)中的乙基3-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1- 甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg)并且搅拌1小时。添加ACN(150mL) 并且将该反应混合物搅拌1小时。添加Na2CO3(2.58g，24.3mmol) 并且将该反应混合物搅拌1小时。添加Na2CO3(2.58g，24.3mmol) 并且将该反应混合物再搅拌2小时。添加5g Na2CO3并且将该反应混合物搅拌过周末。将该反应混合物过滤并浓缩。将该残余物溶解于DMF(5mL)中，过滤并且使用从10％到100％EtOAc于庚烷中的梯度经10个柱体积按原样经受柱色谱法，产生呈透明树脂状的乙基4- 羟基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(51 mg)。
将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.4mL，1M在THF中，1.4mmol) 添加至乙基4-羟基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(51mg)和3，4-二氟苯胺(40mg，0.31mmol)在THF 中(10mL)中的溶液中并且搅拌1小时。将该反应混合物用NH4Cl(饱和，水性，25mL)淬灭并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将该残余物使用从10％到100％EtOAc 于庚烷中的梯度经受柱色谱法。将该产物级分浓缩并且将该残余物溶解于甲醇(5mL)中，添加水直至该产物结晶。将呈米黄色晶体的化合物68(15.5mg)滤出并且在真空中在50℃下干燥。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 2.92-3.09(m，2H)，3.21-3.27(m，2H)，3.49- 3.59(m，1H)，3.68(s，3H)，5.06(d，J＝4.4Hz，1H)，7.34(brt，J＝6.7Hz， 1H)，7.38-7.47(m，3H)，7.82-7.90(m，1H)，10.48(s，1H)；方法D； Rt：1.76min.m/z：372(M+H)+精确质量：371.1；MP：229.0℃。
化合物69：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2， 3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001091
在0℃下，在氮氛围下，向N-(叔-丁氧基羰基)-L-苏氨酸甲酯(10 g，42.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加2-甲氧基丙烯(8.22 mL，85.7mmol)和樟脑磺酸(100mg，0.43mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应用Et3N(5mL)淬灭并且将有机溶剂在真空中去除。将该残余物经快速色谱法(硅胶，0至15％EtOAc 于庚烷中)进行纯化，得到呈无色油状的O3-叔-丁基O4-甲基 (4S，5R)-2，2，5-三甲基噁唑烷-3，4-二甲酸酯(10.5g)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ1.25-1.54(m，18H)，3.66-3.72(m，3H)，3.86-3.91(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)(旋转异构体)。
在0℃下，向甲基三苯基鏻溴化物(27.4g，76.7mmol)在THF (77mL)中的搅拌溶液中一次性添加KOtBu(8.39g，74.8mmol)。在使用前，在同一温度下将所得的混合物搅拌另一小时。在-78℃下，在氮氛围下，向O3-叔-丁基O4-甲基(4S，5R)-2，2，5-三甲基噁唑烷-3，4-二甲酸酯(10.5g，38.42mmol)在CH2Cl2(125mL)中的搅拌溶液中经1小时滴加DIBAL-H(1M在庚烷中，77mL)。在另外的2小时之后在同一温度下，经40分钟滴加内鎓盐THF悬浮液。在另外的 15分钟后，将该反应混合物加温至室温，并且在另外的3小时后在同一温度下，将该反应混合物加温至50℃。在另外的14小时在同一温度下，将该反应混合物冷却至室温，用H2O(50mL)、然后是HCl 水溶液(水性，1M，150mL)洗涤，并且将各层分离。将水性残余物用EtOAc(4X100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1X250mL) 洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法(1％至23％EtOAc于庚烷中)在硅胶上进行纯化以产生叔-丁基(4R，5R)-2，2，5-三甲基-4-乙烯基-噁唑烷-3-甲酸酯(4.5g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.28(d，J＝6.0Hz，3H)，1.36-1.49 (m，9H)，1.49-1.53(m，3H)，1.57-1.63(m，3H)，3.72(br s，1H)，3.78- 3.89(m，1H)，5.08-5.29(m，2H)，5.44-5.92(m，1H)。
将叔-丁基(4R，5R)-2，2，5-三甲基-4-乙烯基-噁唑烷-3-甲酸酯(4.5 g)溶解于二乙醚(150mL)中并且添加HCl(47mL，4M在二噁烷中，186mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩至干燥。将该残余物用二乙醚研磨并且浓缩至干燥。向该残余物中添加使用冰 /水浴冷却至0℃的4.7mLH2O在47mL 4M HCl于二噁烷中的预混合溶液，并且将所得的混合物搅拌2小时，允许加温至室温。然后将该混合物用甲苯(50mL)稀释并且在减压下浓缩至干燥。然后将该残余物与甲苯(3X50mL)共沸以去除全部残留的水以得到(2R，3R)-3- 氨基戊-4-烯-2-醇盐酸盐(3.35g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝6.3Hz，3H)，3.32-3.48(m，1H)，3.62-3.78(m，1H)，5.22- 5.50(m，2H)，5.80(ddd，J＝17.3，10.5，7.9Hz，1H)，8.16(br s，3H)。
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.12g)溶解于 DCM(200mL)中并且添加(2R，3R)-3-氨基戊-4-烯-2-醇(3.35g，32.1 mmol)和胡宁氏碱(13.9mL，80.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应用NH4Cl(饱和，水性，40mL)淬灭。将各层分离并且将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以得到棕色残余物，将其使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从0至100％)进行纯化，以得到呈灰白色粉末状的甲基3-溴-4-[[(1R)-1-[(1R)-1-羟基乙基]烯丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.60g)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.0Hz，3H)，3.55-3.67(m，2H)，3.82 (s，3H)，3.86(s，3H)，4.57-4.77(m，1H)，4.97-5.10(m，2H)，5.71(ddd， J＝17.3，10.5，5.7Hz，1H)，7.35(br s，1H)，7.70(s，1H)；方法B；Rt：0.70 min.m/z：379(M-H)-精确质量：380.0。
向甲基3-溴-4-[[(1R)-1-[(1R)-1-羟基乙基]烯丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(600mg)在DMA(5mL)中的用氮净化的溶液中添加胡宁氏碱(0.3mL，1.73mmol)和双(三-叔-丁基膦)钯(0)(0.16g， 0.31mmol)。将该反应混合物在140℃下在微波中加热5分钟。将该反应混合物用甲醇(60mL)稀释并且经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18ODB-5μm，30x250mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生甲基(3R)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-7- 甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(160mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝6.4Hz，3H)3.73-3.87(m， 6H)3.87-3.93(m，1H)4.09(br s，1H)4.94(br d，J＝4.0Hz，1H)5.93 (dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)7.17(dd，J＝12.9，2.8Hz，1H)7.31(br s，1H) 7.69(s，1H)；方法B；Rt：0.60min.m/z：299(M-H)-精确质量：300.1。
将甲基(3R)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(160mg)和3，4-二氟苯胺(76mg，0.59mmol) 溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(2.4mL，1 M在THF中，2.4mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌60分钟。添加3，4-二氟苯胺(21mg，0.16mmol)随后是双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(1mL，1M在THF中，1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加NH4Cl(饱和，水性，5mL)并且将有机层分离。将该水层用DCM(2X5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从0至100％) 进行两次纯化，并且然后通过制备型HPLC(Hypersyl C18 BDS-3 μm，100x4.6mm)流动相(在水中的NH4HCO30.2％，ACN)进行纯化以产生化合物69(68mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10 (d，J＝6.4Hz，3H)，3.71(s，3H)，3.85-3.94(m，1H)，4.11(br s，1H)， 4.92(br s，1H)，5.81(dd，J＝12.7，2.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝12.5，2.6Hz，1 H)，7.22(br s，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.57(s，1H)，7.82-7.88(m，1 H)，10.74(br s，1H)；方法B；Rt：0.79min.m/z：396(M-H)-精确质量： 397.1。
化合物70：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2， 3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001121
将化合物69(32mg)溶解于MeOH(40mL)中。在氮氛围下添加Pd/C(10％)(24mg，0.022mmol)。将该反应混合物进行氢化 60分钟。将该反应混合物经硅藻土过滤并且将滤液蒸发至干燥以得到白色残余物，将其使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从0至100％)进行纯化以产生呈白色粉末状的化合物70(23mg)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，J＝6.2Hz，3H)，1.44(q，J＝12.1Hz，1H)， 1.90(br dd，J＝14.1，6.6Hz，1H)，2.78(br t，J＝13.2Hz，1H)，3.02(br dd， J＝15.3，5.4Hz，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.63-3.73(m，4H)，4.61(br d，J＝3.7Hz，1H)，6.69(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.38-7.47(m，3H)，7.81- 7.89(m，1H)，10.48(br s，1H)；方法B；Rt：0.79min.m/z：398(M-H)-精确质量：399.1
化合物71：(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(3-吡啶基甲基)- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001122
将化合物71(11.2mg)按针对化合物38所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.66-2.76(m，1H)2.88(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)3.82 (s，3H)3.86-3.98(m，1H)4.03(dd，J＝12.7，9.1Hz，1H)4.67(br d， J＝12.3Hz，1H)7.37(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)7.48-7.55(m，2H)7.68- 7.81(m，2H)7.99-8.04(m，1H)8.18(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)8.45- 8.50(m，2H)9.55(s，1H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：456(M+H)+精确质量：455.1。
化合物72：叔-丁基4-[6-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二 氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-3-基]哌啶-1-甲酸酯。
Figure BDA0001532893080001131
在-78℃下，向叔-丁基4-(1-氨基-2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1- 甲酸酯(1g)在THF(50mL)中的冷却的(-78℃)溶液中滴加氢化铝锂(3.56mL，1M在THF中，3.562mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌3小时并且将该混合物允许升温至室温。将该混合物进一步在室温下搅拌16小时。小心地添加十水硫酸钠(1.72g，5.34mmol)并且将混合物在室温下搅拌10分钟。添加Na2SO4并且将该混合物过滤。将滤液在真空中浓缩并且将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％ MeOH/NH3(90/10)于DCM中的梯度经10个柱体积进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈油状的叔-丁基4-(1-氨基-2-羟基-乙基) 哌啶-1-甲酸酯(513mg)。
将化合物72(127mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用叔-丁基4-(1-氨基-2-羟基-乙基)哌啶-1-甲酸酯代替DL-丙氨醇，并且在110℃下加热6小时代替在140℃下加热2小时。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.27(m，2H)，1.40(s，9H)，1.71(br t， J＝12.7Hz，3H)，2.67(br s，2H)，3.47-3.55(m，1H)，3.82(s，3H)，3.90- 4.05(m，2H)，3.96-4.01(m，1H)，4.71(d，J＝10.9Hz，1H)，7.35-7.45 (m，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.62(d，J＝9.7Hz，1H)，7.85(ddd，J＝13.2， 7.4，2.4Hz，1H)，9.42(s，1H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：539(M-H)-精确质量：540.2。
化合物73：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(4-哌啶基)-3，4-二氢-2H-吡 咯并[3，4-b］［1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001141
将化合物72(119mg)悬浮于DCM(5mL)中。添加TFA(0.25 mL，3.30mmol)并且将混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。将该产物级分收集以产生呈白色固体的化合物73(21mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10 -1.25(m，2H)，1.51-1.71(m，3H)，1.75(s，1H)，2.34-2.45(m，2H)， 2.89-2.97(m，2H)，3.39-3.49(m，1H)，3.80-3.85(m，3H)，3.95(dd， J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝12.9，1.9Hz，1H)，7.36-7.57(m，4H)， 7.86(ddd，J＝13.2，7.5，2.5Hz，1H)，9.34-9.48(m，1H)；方法B；Rt：0.72min.m/z：441(M+H)+精确质量：440.1。
化合物74：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(3-吡啶基甲基)- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001142
将化合物74(29mg)按针对化合物38所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.23(d，J＝1.5Hz，3H)，2.66-2.75(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)， 3.82(s，3H)，3.93(br s，1H)，3.99-4.11(m，1H)，4.67(dd，J＝12.5，2.0 Hz，1H)，7.10(t，J＝9.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.7，5.1Hz，1H)，7.45(s，1 H)，7.49(br d，J＝4.6Hz，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.70-7.80(m，2H)， 8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，8.49(s，1H)，9.24(s，1H)；方法B；Rt：0.91min. m/z：445(M+H)+精确质量：444.1。
化合物75：(3S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-7-甲基-1，1-二氧-3-(3-吡啶基 甲基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001151
将化合物75(5mg)按针对化合物38所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.65-2.76(m，1H)，2.87(br dd，J＝14.3，4.8Hz，1H)， 3.83(s，3H)，3.93(br s，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.65(dd，J＝12.8，2.2 Hz，1H)，7.20(t，J＝48.0Hz，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.47(s，1H)，7.70 -7.83(m，3H)，8.02(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.5Hz，1 H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，9.49(s，1H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：481 (M+H)+精确质量：480.1。
化合物76：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，1-二氧-3，4-二 氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001152
将化合物73(109mg)溶解于MeOH(1mL)和DCE(2mL) 中。将该混合物在冰浴上冷却并且添加甲醛(22μL，1.09g/mL，0.297 mmol)随后是氰基硼氢化钠(33mg，0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发并且将残余物在NaOH(水性，1M)和 Me-THF中分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％DCM/NH3溶液在MeOH (90/10)于DCM中的梯度经10个柱体积进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩。将该产物从水：MeOH结晶以产生呈白色固体的化合物76(51mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.47(m，3 H)，1.64-1.83(m，4H)，2.09-2.16(m，3H)，2.71-2.84(m，2H)，3.39- 3.53(m，1H)，3.82(s，3H)，3.95(dd，J＝12.9，9.1Hz，1H)，4.73(dd， J＝13.0，2.0Hz，1H)，7.36-7.53(m，3H)，7.58(d，J＝9.7Hz，1H)，7.86 (ddd，J＝13.2，7.4，2.5Hz，1H)，9.38-9.43(m，1H)；方法B；Rt：0.75min. m/z：455(M+H)+精确质量：454.1。
化合物77：(3R)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1， 1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001161
将化合物77(72.7mg)按针对化合物64所描述的类似地制备，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 143(d，J＝6.4Hz，3H)，2.12(s，1H)，3.85 (tdd，J＝9.2，9.2，4.8，2.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.19(quin，J＝6.1Hz，1H)， 4.35(dd，J＝13.0，8.8Hz，1H)，4.90(dd，J＝13.0，2.4Hz，1H)，5.18(d， J＝9.5Hz，1H)，6.62(t，J＝55.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.71-7.73(m，1 H)，7.74-7.75(m，1H)，8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，9.05(s，1H)；方法B； Rt：0.71min.m/z：415(M-H)-精确质量：416.1。
化合物78：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌 啶基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001171
将微波小瓶用化合物73(50mg，0.11mmol)、2，2，2-三氟乙基三氯甲磺酸酯(34mg，0.11mmol)、在丙酮(1mL)中的K2CO3(19 mg，0.14mmol)进行填充。将该小瓶加帽并且将该混合物在60℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩并且将该残余物通过柱色谱法使用从0 到100％EtOAc于庚烷中的梯度经10个柱体积进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩。将该产物在DIPE中研磨，滤出并且在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物78(38mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.28-1.44(m，2H)，1.44-1.54(m，1H)，1.64-1.76(m，2H)， 2.20-2.36(m，2H)，2.89-2.98(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.42-3.56 (m，1H)，3.82(s，3H)，3.92-4.04(m，1H)，4.68-4.76(m，1H)，7.36- 7.51(m，3H)，7.59(d，J＝9.8Hz，1H)，7.86(ddd，J＝13.2，7.5，2.5Hz，1H)， 9.38-9.43(m，1H)；方法D；Rt：2.06min.m/z：521(M+H)+精确质量：522.1。
化合物79：N-(3，4-二氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3， 4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001172
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2g，6.32mmol) 溶解于DCM(100mL)中。向此中添加胡宁氏碱(4.36mL，25.3mmol)。向此中添加在DCM(100mL)中的4-甲基-1-戊烯-3-胺(1.71g，12.6 mmol)。将所得的混合物搅拌过夜并且在真空中浓缩，并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷 0∶100至100∶0)进行纯化，产生呈米黄色粉末状的甲基3-溴-4-(1-异丙基烯丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.88g)，将其按原样使用。方法B；Rt：0.98 min.m/z：379(M+H)+精确质量：378.0。
将甲基3-溴-4-(1-异丙基烯丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯 (1.70g，4.48mmol)和在DMF(10mL)中的TEA(0.62mL，0.73 g/mL，4.48mmol)搅拌并且用氮净化5分钟。然后添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(458mg，0.90mmol)并且再持续搅拌和净化5分钟。将该混合物在微波辐射下加热至100℃持续75分钟。将该反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤并且用150mL的EtOAc漂洗。然后将滤液在真空中浓缩并且使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷0∶100至100∶0)进行纯化产生2种异构体的混合物。将该混合物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30x 150 mm，流动相：0.25％NH4HCO3在水中的溶液，ACN)进行纯化，产生甲基3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(203mg)。方法B；Rt：0.88min.m/z：299(M+H)+精确质量： 298.1。
将甲基3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓 -6-甲酸酯(101mg，0.34mmol)和3，4-二氟苯胺(49mg，0.37mmol) 在THF中(5mL)中的混合物用LiHMDS(0.64mL，1.06M在THF 中，0.68mmol)处理并且将此在室温下搅拌2小时。将所得的混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL)淬灭。然后添加盐水(5mL)并且将各层分离。将水层使用EtOAc(2X 10mL)萃取。将合并的萃取物在真空中浓缩并且将所获得的粗制品使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶ EtOAc∶庚烷 0∶100至100∶0)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩并且将所获得的残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生呈亮白色的化合物79(60.3mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47-1.51(m，3H)1.51-1.56(m，3H) 3.20-3.24(m，1H)3.20-3.24(m，2H)4.30(s，2H)4.53-4.63(m，1H) 6.21(dd，J＝12.32，2.86Hz，1H)6.49(d，J＝10.56Hz，1H)7.15(dd， J＝12.32，2.64Hz，1H)7.76-7.89(m，2H)7.95-8.05(m，1H)8.43(ddd， J＝12.87，7.37，2.64Hz，1H)10.23(br s，1H)；方法D；Rt：1.90min.m/z： 396(M+H)+精确质量：395.1。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相： Chiralpak Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2) 分离成其对映体，产生化合物79a和79b。方法E；Rt：79a：1.22min， 79b：2.09min。
化合物80：N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001191
将乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(250mg，0.89 mmol)、2-氨基-3-甲氧基-3-甲基丁酸(131mg，0.89mmol)以及胡宁氏碱(0.46mL，0.75g/mL，2.68mmol)溶解于DCM(5mL)中并且在室温下搅拌过夜。该反应混合物直接装载到二氧化硅柱体上并采用梯度从庚烷至EtOAc∶EtOH∶AcOH 3∶1∶0.02，产生2-[(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)磺酰基氨基]-3-甲氧基-3-甲基-丁酸 (143mg)。
将2-[(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)磺酰基氨基]-3-甲氧基-3-甲基-丁酸(143mg，0.38mmol)和3，4-二氟苯胺(38μL，1.29 g/mL，0.38mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(1.88mL，1M在THF中，1.88mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NH4Cl(饱和，水性，5mL)并且将有机层去除。将该水层用DCM(2X 5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc∶EtOH∶AcOH 3∶ 1∶0.02梯度进行纯化，产生2-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基]磺酰基氨基]-3-甲氧基-3-甲基-丁酸(123mg)。
将2-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基]磺酰基氨基]-3-甲氧基-3-甲基-丁酸(123mg，0.27mmol)溶解于THF(10mL) 中并且滴加LAH(0.27mL，1M在THF中，0.27mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加LAH(0.27mL，1M在THF中，0.27mmol)并且持续搅拌24小时。将该反应混合物用十水硫酸钠(128mg， 0.4mmol)淬灭随后添加Na2SO4。过滤并蒸发后获得一种油状残余物，将其在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc∶EtOH 3∶1梯度进行纯化，产生 N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(17mg)。
将N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-丙基] 氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(17mg，0.038mmol)和氟化铯(23 mg，0.15mmol)分配于DMF(5mL)中并且加热至100℃持续4小时。将该反应混合物直接经制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生呈白色粉末状的化合物80(6.3mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.43(m，6H)，3.19(s，3H)， 3.85(br s，1H)，3.95(s，3H)，4.04(dd，J＝12.8，8.8Hz，1H)，4.82-4.93(m，2H)，7.05(s，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.62-7.69(m，1H)，8.81(s， 1H)；方法B；Rt：1.04min.m/z：428(M-H)-精确质量：429.1。
化合物81：N-(3，4-二氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001201
将氢化烧瓶用氮冲洗并且然后用Pd/C(10％)(10mg，0.0094 mmol)填充。在氮下，向此中添加在MeOH(30mL)中的化合物79 (50mg，0.13mmol)。然后将所得的悬浮液在氢氛围下在室温下搅拌90分钟。然后将混合物在恒定氮气流下经硅藻土垫过滤并且将该垫用MeOH(50mL)漂洗。将滤液在真空中浓缩并且将所获得的残余物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc∶庚烷 0∶100至100∶0) 进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩并且在真空烘箱中在55℃下干燥，产生呈亮白色粉末状的化合物81(36mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm0.88(d，J＝3.74Hz，3H)0.90(d，J＝3.52Hz，3H)1.31- 1.48(m，1H)1.68(dq，J＝12.90，6.56Hz，1H)1.79-1.95(m，1H)2.72- 2.86(m，1H)2.94-3.07(m，1H)3.18-3.29(m，1H)3.68(s，3H)6.90 (d，J＝10.12Hz，1H)7.35-7.49(m，3H)7.78-7.92(m，1H)10.48(s，1 H)；方法B；Rt：1.03min.m/z：396(M-H)-精确质量：397.1。
化合物82：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢 吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001211
将化合物82(70.9mg)按针对化合物79所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.95(d，J＝6.82Hz，3H)0.98(d，J＝6.60Hz，3H)1.85- 2.01(m，1H)3.72(s，3H)3.91-3.98(m，1H)5.70(dd，J＝12.43，2.75Hz， 1H)6.57(dd，J＝12.43，2.75Hz，1H)7.06-7.43(m，3H)7.58(s，1H) 7.78-7.87(m，1H)8.06(dd，J＝6.27，2.53Hz，1H)10.75(s，1H)；方法 B；Rt：1.02min.m/z：426(M-H)-精确质量：427.1。
化合物83：N-(3，4-二氟苯基)-3-(羟基甲基)-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001212
将化合物83(216mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用2-氨基-1，3-丙二醇代替DL-丙氨醇。在100℃下在DMF中加热过夜后获得环闭合并且将化合物83在二氧化硅上使用梯度从庚烷至 EtOAc∶EtOH 3∶1进行纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.35-3.42(m，1H)，3.56(dt，J＝10.8，5.2Hz，1H)，3.63-3.73(m，1H)， 3.82(s，3H)，3.94(dd，J＝12.8，8.8Hz，1H)，4.74(dd，J＝12.7，1.9Hz，1 H)，5.10(dd，J＝6.5，5.0Hz，1H)，7.36-7.50(m，3H)，7.61(d，J＝9.7Hz， 1H)，7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.6Hz，1H)，9.44(s，1H)；方法B；Rt：0.81 min.m/z：386(M-H)-精确质量：387.1。
化合物84：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2， 3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001221
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(10.8g，34.1 mmol)溶解于ACN(200mL)中并且添加(2S，3R)-3-氨基戊-4-烯-2- 醇盐酸盐(4.99g，36.2mmol)和胡宁氏碱(14.7mL，0.75g/mL，85.3 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化，以得到呈灰白色粉末状的甲基3-溴-4-[[(1R)-1-[(1S)-1-羟基乙基]烯丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(11.4g)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，3.41-3.50(m，1H)，3.53 -3.63(m，1H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.62(br d，J＝5.1Hz，1H)， 4.91-4.95(m，1H)，4.97(d，J＝0.7Hz，1H)，5.63-5.74(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.69(s，1H)；方法B；Rt：0.68min.m/z：379(M-H)-精确质量： 380.0。
向甲基3-溴-4-[[(1R)-1-[(1S)-1-羟基乙基]烯丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.10g，2.89mmol)在DMF(5mL)中的用氮净化的溶液中添加胡宁氏碱(0.55mL，0.75g/mL，3.17mmol)和双(三 -叔-丁基膦)钯(0)(147mg，0.29mmol)。将该反应混合物在130℃下在微波中加热10分钟。将该反应混合物经制备型HPLC(固定相： RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的 0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生甲基(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯 (380mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.2Hz，3 H)，3.62-3.72(m，1H)，3.76-3.88(m，7H)，4.98(br d，J＝3.7Hz，1H)， 6.07(dd，J＝12.9，2.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，7.49(br s，1 H)，7.69(s，1H)；方法B；Rt：0.59min.m/z：299(M-H)-精确质量：300.1 和甲基3-乙酰基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓 -6-甲酸酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.46-1.59(m，1H)， 2.12-2.20(m，1H)，2.22(s，3H)，2.77-2.87(m，1H)，3.58(br dd， J＝15.7，7.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，4.19(brt，J＝9.5Hz，1H)， 7.59(s，1H)，7.68(br d，J＝9.3Hz，1H)；方法B；Rt：0.67min.m/z：299(M-H)-精确质量：300.1
将甲基(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(95mg，0.32mmol)和3，4-二氟苯胺(53mg， 0.41mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂 (2mL，1M在THF中，2mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌。1小时后，将反应用NH4Cl(饱和，水性，5mL)淬灭并且将有机层分离。将水层用DCM(2X 4mL)萃取并且将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并且蒸发至干燥。将该残余物经制备型HPLC(固定相： RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的 0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。将所获得的产物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到化合物84(62 mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，3.60 -3.77(m，4H)，3.77-3.87(m，1H)，4.97(br d，J＝5.7Hz，1H)，5.96(dd， J＝12.5，2.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H)，7.35-7.52(m，3H)， 7.57(s，1H)，7.81-7.89(m，1H)，10.73(br s，1H)；方法B；Rt：0.78min. m/z：396(M-H)-精确质量：397.1。
化合物85：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡 咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001241
将在DMF(5mL)中的甲基3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.44g， 11.1mmol)、叔-丁基N-(1-异丙基烯丙基)氨基甲酸酯(2.65g，13.3 mmol)以及TEA(3mL，0.73g/mL，22.2mmol)搅拌并且用氮净化5分钟。然后添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(1.13g，2.22mmol)并且再持续搅拌和净化5分钟。将该混合物在微波辐射下加热至100℃持续 60分钟。将该反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤并且用 EtOAc漂洗(150mL)。然后将滤液在真空中浓缩并且使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷 0∶100至100∶0)进行纯化产生呈油状的甲基3-[(E)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-甲基-戊-1-烯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.31g)。方法B；Rt：1.18min.m/z：335(M-H)-精确质量：336.2。
将氢化烧瓶用氮冲洗并且然后用Pd/C(10％)(733mg，0.69mmol) 填充。在氮下向此中添加在MeOH(35mL)中的甲基3-[(E)-3-(叔- 丁氧基羰基氨基)-4-甲基-戊-1-烯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.20g， 6.54mmol)。然后将所得的悬浮液在氢氛围下在室温下搅拌90分钟。然后将混合物在恒定氮气流下经硅藻土垫过滤并且将该垫用MeOH (150mL)漂洗。将滤液在真空中浓缩并且将所获得的残余物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷0∶100至100∶0)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩产生呈亮白色粉末状的甲基3-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-甲基-戊基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.16g)。
将在DCM(10mL)中的甲基3-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-甲基- 戊基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(250mg，0.74mmol)用在DCM(5mL) 中的氯磺酸(246μL，1.75g/mL，3.69mmol)在0℃下处理。然后允许其达到室温并且再搅拌一小时。将该混合物滴加至冰水(20mL) 中并且将此用2-MeTHF(2X 20mL)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，产生甲基3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧 -2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(80mg)。
将在干THF(5mL)中的甲基3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(80mg，0.27mmol)和5-氨基 -2-氟-苯腈(36mg，0.27mmol)用双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.3mL， 1M在THF中，1.3mmol)处理并且将此在室温下搅拌2小时。将所得的混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL)淬灭。然后添加盐水(5mL) 并且将各层分离。将水层使用EtOAc(2X 20mL)萃取。将合并的萃取物在真空中浓缩并且将所获得的粗制品使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷 0∶100至100∶0)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩并且将所获得的残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生呈亮白色固体的化合物85(17 mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝3.30Hz，3H)0.90 (d，J＝3.08Hz，3H)1.32-1.47(m，1H)1.69(dq，J＝12.96，6.54Hz，1H) 1.79-1.93(m，1H)2.72-2.85(m，1H)2.98-3.11(m，1H)3.19-3.28 (m，1H)3.69(s，3H)6.91(d，J＝10.34Hz，1H)7.44(s，1H)7.54(t， J＝9.13Hz，1H)7.95(ddd，J＝9.24，4.84，2.64Hz，1H)8.18(dd，J＝5.83， 2.75Hz，1H)10.59(s，1H)；方法B；Rt：0.97min.m/z：403(M-H)-精确质量：404.1。
化合物86：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001251
将化合物86(17mg)按针对化合物81所描述的类似地制备，使用化合物82代替化合物79。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88 (d，J＝3.30Hz，3H)0.90(d，J＝3.30Hz，3H)1.32-1.46(m，1H)1.69(dq， J＝13.04，6.73Hz，1H)1.79-1.95(m，1H)2.71-2.88(m，1H)2.95-3.11(m，1H)3.19-3.28(m，1H)3.69(s，3H)6.89(d，J＝10.34Hz，1H) 7.22(t，J＝54.36Hz，1H)7.36(t，J＝9.46Hz，1H)7.42(s，1H)7.76-7.85 (m，1H)8.02-8.08(m，1H)10.49(s，1H)；方法B；Rt：1.02min.m/z： 428(M-H)-精确质量：429.1。
化合物87：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二 氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001261
将化合物87(55mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，3.60-3.77(m，4H)，3.77-3.87(m，1H)， 4.97(d，J＝5.7Hz，1H)，5.97(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝12.5， 2.4Hz，1H)，7.40(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.55(t，J＝9.1Hz，1H)，7.59(s，1 H)，7.98(ddd，J＝9.2，4.8，2.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)， 10.85(br s，1H)；方法B；Rt：0.74min.m/z：403(M-H)-精确质量： 404.1。
化合物88：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2， 3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001262
将甲基(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(200mg，0.67mmol)溶解于MeOH(30mL) 中。在氮氛围下添加Pd/C(10％)(71mg，0.067mmol)。将该反应混合物置于氢氛围下60分钟。将该反应混合物经硅藻土过滤并且将固体用甲醇(4x 100mL)和THF(4x 100mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥以得到呈白色粉末状的甲基(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1- 二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(180mg)。方法B； Rt：0.59min.m/z：301(M-H)-精确质量：302.1。
将甲基(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(90mg，0.24mmol)和3，4-二氟苯胺(40 mg，0.31mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(1.6mL，1M在THF中，1.6mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应用NH4Cl(饱和，水性，5mL)淬灭并且将有机层分离。将水层用DCM(2X 4mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发至干燥。将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。将所获得的产物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从0至100％)进行纯化产生化合物88(35mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.20-1.35(m，1H)，2.18(br dd，J＝14.3，6.8Hz，1H)，2.67- 2.80(m，1H)，3.02(br dd，J＝14.9，6.5Hz，1H)，3.14-3.27(m，1H)，3.43 -3.51(m，1H)，3.68(s，3H)，4.67(d，J＝5.9Hz，1H)，6.89(d，J＝10.1Hz， 1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.81-7.89(m，1H)，10.47(s，1H)；方法B； Rt：0.78min.m/z：398(M-H)-精确质量：399.1。
化合物89：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-四氢吡喃-4-基-3，4-二氢- 2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001271
将化合物89(320mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，使用2-氨基-2-(
Figure BDA0001532893080001282
烷-4-基)乙-1-醇盐酸盐代替DL-丙氨醇。在110℃下在DMF中加热90分钟后获得环闭合并且将化合物83在二氧化硅上使用梯度从庚烷至EtOAc进行纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.24-1.44(m，2H)，1.60-1.79(m，3H)，3.20-3.29(m，2H)，3.42- 3.51(m，1H)，3.81-4.04(m，6H)，4.72(d，J＝12.5Hz，1H)，7.36-7.50 (m，3H)，7.62(d，J＝9.6Hz，1H)，7.86(ddd，J＝13.2，7.5，2.5Hz，1H)， 9.42(s，1H)；方法D；Rt：1.80min.m/z：440(M-H)-精确质量：441.1。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相： CO2，EtOH+0.4iPrNH2)将外消旋混合物分离成对映体89a(101mg) 和89b(75mg)。方法J；Rt：89a：1.39min，89b：2.96min。
化合物90：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二 氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001281
将化合物90(38mg)按针对化合物88所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)，1.20-1.35(m，1H)，2.19(br dd，J＝14.2， 6.9Hz，1H)，2.71-2.81(m，1H)，3.05(br dd，J＝15.0，6.4Hz，1H)，3.16- 3.27(m，1H)，3.47(sxt，J＝6.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，4.67(d，J＝5.7Hz，1 H)，6.90(d，J＝10.1Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.96 (ddd，J＝9.1，4.8，2.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，10.59(s，1 H)；方法B；Rt：0.73min.m/z：405(M-H)-精确质量：406.1。
化合物91：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4- b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001291
将在氮下的乙基3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(200mg，1.0 mmol)溶解于THF(8mL)中并且在室温下添加NaH(60％分散于矿物油中)(64mg，1.61mmol)并且搅拌10分钟，之后添加2-(叔- 丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯(361mg，1.51mmol)。将该溶液在 80℃下加热过夜。将该溶液用冰水淬灭用EtOAc稀释，用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用梯度洗脱(庚烷/EtOAc从100/0至 50/50)进行纯化以产生呈油状的乙基3-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙氧基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(238mg)。
将乙基3-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙氧基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯 (235mg，0.68mmol)溶解于DCM(4mL)中并且在惰性氛围下在 0℃下添加氯磺酸(0.090mL，1.75g/mL，1.354mmol)并且搅拌2 小时。将该溶液在真空中浓缩以给出4-(2-氨基乙氧基)-5-乙氧基羰基 -1-甲基-吡咯-3-磺酸(197mg)。
将4-(2-氨基乙氧基)-5-乙氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-磺酸(197mg，0.6mmol)溶解于DCM(4mL)中并且添加SOCl2(0.218mL，1.64 g/mL，2.999mmol)并且将溶液在70℃下加热2小时。将该溶液与甲苯共蒸发直至干燥。将该残余物重溶解于MeOH中并且用NaHCO3 (水性、饱和)淬灭。将过量的盐滤出并且将该残余物在真空中浓缩。然后将该粗产物进一步在二氧化硅上使用DCM/MeOH从100/0至 90/10梯度进行纯化，以给出呈黄色固体的乙基7-甲基-1，1-二氧-3，4- 二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酸酯(85mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(t，J＝7.2Hz，3H)3.62-3.70(m，2 H)3.83(s，3H)4.28-4.36(m，4H)4.87(br s，1H)7.03(s，1H)。
在室温下，在惰性氛围下，将乙基7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H- 吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酸酯(67mg，0.22mmol)溶解于THF(4mL)中并且添加5-氨基-2-氟苯甲腈(33mg，0.24mmol) 随后是双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.87mL，1M在THF中，0.87 mmol)并且搅拌2小时。将该溶液用NH4Cl(饱和，水性)淬灭并且将该有机物在真空中去除，用DCM稀释，分离，用Na2SO4干燥，滤出，并且在真空中浓缩。然后将该粗制品经制备型HPLC进行纯化以给出化合物91(15mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.77-3.83 (m，2H)，3.97(s，3H)，4.43-4.47(m，2H)，4.72(t，J＝6.9Hz，1H)，7.11 (s，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.72(ddd，J＝9.1，4.5，2.8Hz，1H)，7.96(dd， J＝5.4，2.8Hz，1H)，8.86(s，1H)；方法B；Rt：0.82min.m/z：363(M-H)-精确质量：364.1。
化合物92：(3S)-3-[环丙基(羟基)甲基]-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001301
在-78℃下，向(S)-(-)-3-boc-2，2-二甲基
Figure BDA0001532893080001302
唑烷-4-甲醛在干THF(20 mL)中的冷溶液中添加环丙基溴化镁(4.83mL，1M在THF中，4.83 mmol)。将该反应混合物缓慢加温至室温并且搅拌4小时。将该反应混合物用水(20ml)淬灭并且然后添加EtOAc(10ml)以萃取该产物(添加一些NaCl以除去水层中的全部THF)。将水层再用EtOAc 萃取一次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥并且将该粗油在二氧化硅上(从0％至40％EtOAc于庚烷中)进行纯化。收集全部纯的级分并且蒸发以得到呈透明黄色油状的叔-丁基 (4S)-4-[环丙基(羟基)甲基]-2，2-二甲基-
Figure BDA0001532893080001303
唑烷-3-甲酸酯(679mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.20-0.65(m，4H)，0.75-0.99(m， 1H)，1.38-1.78(m，15H)，2.98-3.57(m，2H)，3.87-4.35(m，3H)。
将HCl(2.35mL，4M在二
Figure BDA0001532893080001304
烷中，9.41mmol)添加至叔-丁基 (4S)-4-[环丙基(羟基)甲基]-2，2-二甲基-
Figure BDA0001532893080001311
唑烷-3-甲酸酯(679mg，2.35 mmol)在1，4-二
Figure BDA0001532893080001312
烷(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌150分钟。将该反应混合物在减压下浓缩以产生(2S)-2-氨基-1- 环丙基-丙烷-1，3-二醇盐酸盐(308mg)，将其按原样使用。
在室温下，在氮氛围下，将乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2- 甲酸酯(667mg，2.47mmol)添加至(2S)-2-氨基-1-环丙基-丙烷-1，3- 二醇盐酸盐(308.26mg，2.35mmol)和胡宁氏碱(2.56mL，0.75g/mL， 14.8mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该DCM的一部分浓缩并且将该反应混合物直接在二氧化硅上(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)进行纯化以得到乙基 4-[[(1S)-2-环丙基-2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(756mg)。方法B；Rt：0.66min.m/z：363(M-H)-精确质量：364.1。
将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(5.5mL，1M在THF中，5.5mmol) 滴加至乙基4-[[(1S)-2-环丙基-2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨磺酰基]-3- 氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(400mg，1.1mmol)和3，4-二氟苯胺(0.13 mL，1.29g/mL，1.32mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌30min。将该反应混合物通过添加水淬灭并且稀释于乙酸乙酯中。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经 Na2SO4干燥，滤出并且在减压下浓缩。将该残余物在二氧化硅上(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)进行纯化以得到4-[[(1S)-2-环丙基-2-羟基 -1-(羟基甲基)乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(250mg)。
将氟化铯(272mg，1.79mmol)添加至4-[[(1S)-2-环丙基-2-羟基 -1-(羟基甲基)乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(200mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在110℃下搅拌7小时。将该反应混合物浓缩并且在二氧化硅上(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)进行纯化。将所获得的产物经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2， EtOH-iPrOH(50-50)+0.4％iPrNH2)进行纯化以产生化合物92a(34 mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.25-0.50(m，4H)，0.98-1.10(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，3.56-3.67(m，1H)，3.83(s，3H)， 4.00(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.8，1.8Hz，1H)，5.00(d， J＝5.7Hz，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.60(d，J＝9.9Hz，1H)，7.87(ddd， J＝13.3，7.5，2.5Hz，1H)，9.43(s，1H)；方法D；Rt：1.78min.m/z：426(M-H)-精确质量：427.1，和92b(11mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.17-0.47(m，4H)，0.95-1.08(m，1H)，3.04-3.18(m，1H)， 3.82(s，4H)，3.93-4.10(m，1H)，4.74(dd，J＝12.7，1.4Hz，1H)，5.00(d， J＝5.1Hz，1H)，7.34-7.49(m，4H)，7.86(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)， 9.35-9.48(m，1H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：426(M-H)-精确质量： 427.1，是化合物92的2种差向异构体。方法P；Rt：92a：1.88min，92b： 2.27min。
化合物93：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二 氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001321
在-20℃下，在氮氛围下，将甲基溴化镁(12.7mL，3M，38.2 mmol)添加至(R)-3-叔-丁基4-甲基2，2-二甲基
Figure BDA0001532893080001322
唑烷-3，4-二甲酸酯(3 g，1.08g/mL，11.6mmol)在THF中(100mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌4h并且然后将该反应混合物用NH4Cl(饱和，水性)淬灭并且稀释于EtOAc中。将这两层分离并且将水层用 EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将该残余物在二氧化硅上(庚烷/EtOAc 100/0至70/30) 进行纯化以得到呈浅黄色油状的叔-丁基(4R)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-
Figure BDA0001532893080001323
唑烷-3-甲酸酯(2.11g)。
将化合物93(188mg)按针对化合物92所描述的类似地制备，使用叔-丁基(4R)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-
Figure BDA0001532893080001333
唑烷-3-甲酸酯代替叔-丁基(4S)-4-[环丙基(羟基)甲基]-2，2-二甲基-
Figure BDA0001532893080001334
唑烷-3-甲酸酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)，1.20-1.35 (m，1H)，2.19(br dd，J＝14.2，6.9Hz，1H)，2.71-2.81(m，1H)，3.05(br dd，J＝15.0，6.4Hz，1H)，3.16-3.27(m，1H)，3.47(sxt，J＝6.4Hz，1H)， 3.69(s，3H)，4.67(d，J＝5.7Hz，1H)，6.90(d，J＝10.1Hz，1H)，7.44(s，1 H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.96(ddd，J＝9.1，4.8，2.8Hz，1H)，8.19(dd， J＝5.7，2.6Hz，1H)，10.59(s，1H)；方法B；Rt：0.73min.m/z：405(M-H)-精确质量：406.1。
化合物94：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二 氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001331
将化合物94(300mg)按针对化合物93所描述的类似地制备，使用(S)-(-)-3-叔-丁氧基羰基-4-甲氧基羰基-2，2-二甲基-1，3-
Figure BDA0001532893080001335
唑烷代替(R)-3-叔-丁基4-甲基2，2-二甲基
Figure BDA0001532893080001336
唑烷-3，4-二甲酸酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(s，3H)，1.25(s，3H)，3.55(t，J＝9.4Hz，1 H)，3.83(s，3H)，3.92(dd，J＝12.5，9.0Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.96(d， J＝11.4Hz，1H)，7.33-7.54(m，4H)，7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)， 9.43(s，1H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.1。 MP：234.1℃。
化合物95：N-(3，4-二氟苯基)-3-[羟基(3-吡啶基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-3，4- 二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001332
在0℃下，向KOH(2.48g，44.2mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中添加3-吡啶甲醛(4.66mL，1.14g/mL，48.6mmol)和异氰基乙酸乙酯(4.85mL，1.03g/mL，44.2mmol)。将该反应混合物搅拌3小时并且然后浓缩以产生一种油。将此重溶解于HCl(37％在H2O 中，50mL)中并且在60℃下加热2小时。将所形成的沉淀滤出以给出2-氨基-3-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸(8.3g)。
在250mL烧瓶中，将2-氨基-3-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸(8.3g， 32.5mmol)溶解于干MeOH(50mL)中并且冷却至5℃。滴加SOCl2 (11.8mL，1.64g/mL，163mmol)并且在滴加后将反应在回流下加热3小时。将该反应混合物浓缩至干燥并且在DCM和NaHCO3(饱和，水性)之间分配。将有机层经MgSO4干燥并且蒸发至干燥产生呈浅黄色油状的甲基2-氨基-3-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(8.76g)。
将甲基2-氨基-3-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(8.76g，32.5mmol)、 BOC-酸酐(7.32g，32.5mmol)以及Et3N(22.6mL，0.73g/mL，163 mmol)溶解于THF(150mL)中并且在室温下搅拌3小时。在减压下去除挥发物并且将该残余物在水和2-MeTHF中分离。将有机层去除并且在减压下浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc： EtOH 3∶1梯度进行纯化产生甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-(3- 吡啶基)丙酸酯(3.3g)。方法B；Rt：0.65min.m/z：295(M-H)-精确质量：296.1。
将甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(3.3g， 11.1mmol)分配于二噁烷(100mL)中。添加LAH(12mL，1M在 THF中，12mmol)并且将该反应混合物在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物用十水硫酸钠(550mg，1.7mmol)进行淬灭并且然后用 MgSO4干燥。将固体滤出并且将滤液蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc∶EtOH 3∶1梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的叔-丁基N-[2-羟基-1-(羟基甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸酯 (763mg)。
将叔-丁基N-[2-羟基-1-(羟基甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸酯 (350mg，1.3mmol)溶解于DCM(10mL)中。添加TFA(300μL， 1.49g/mL，3.91mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。添加TFA(300 μL，1.49g/mL，3.91mmol)并且将该反应混合物在40℃下搅拌2天。添加胡宁氏碱(2.25mL，0.75g/mL，13.04mmol)并且将该反应混合物按原样用于进一步的合成中。
将化合物95(15.2mg)按针对化合物63所描述的类似地制备，使用先前描述的反应混合物代替(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.80(s，3H)，3.91-3.97(m，1 H)，3.97-4.06(m，1H)，4.82(d，J＝11.7Hz，1H)，4.99(d，J＝3.3Hz，1H)， 5.91(br s，1H)，7.36-7.50(m，4H)，7.53(br s，1H)，7.78(dt，J＝7.7，1.8 Hz，1H)，7.82-7.90(m，1H)，8.48(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.59(d， J＝1.8Hz，1H)，9.49(s，1H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：463(M-H)-精确质量：464.1。
化合物96：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基- 1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001351
将化合物96(177mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，3.64-3.76(m，4H)，3.76-3.88 (m，1H)，4.96(d，J＝5.9Hz，1H)，5.96(dd，J＝12.5，2.9Hz，1H)，6.56(dd， J＝12.5，2.6Hz，1H)，7.23(t，J＝54.4Hz，1H)，7.32-7.44(m，2H)，7.57(s， 1H)，7.80-7.85(m，1H)，8.07(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，10.75(br s，1H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：428(M-H)-精确质量：429.1。MP：182.3℃。
化合物97：(3R)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧- 2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001361
将化合物97(134mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-溴吡啶代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，3.64-3.91(m，5H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1 H)，5.99(dd，J＝12.5，2.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H)，7.42(d， J＝10.3Hz，1H)，7.59-7.67(m，2H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，8.29(d， J＝5.7Hz，1H)，11.04(s，1H)；方法B；Rt：0.69min.m/z：439(M-H)-精确质量：440.0。
化合物98：(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)- 2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001362
将化合物98(146mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，3.54-3.74(m，4H)，3.76-3.90(m，1H)， 4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，5.98(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝12.5， 2.4Hz，1H)，7.40(br d，J＝10.1Hz，1H)，7.54-7.66(m，3H)，10.85(br s， 1H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.1。MP： 244.0℃。
化合物99：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二 氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001371
将化合物99(134mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，2.23(d，J＝1.5Hz，3H)，3.64-3.76(m，4 H)，3.76-3.88(m，1H)，4.96(br d，J＝5.5Hz，1H)，5.94(dd，J＝12.5，2.6 Hz，1H)，6.53(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H)，7.12(t，J＝9.2Hz，1H)，7.37(br d， J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.54(s，1H)，7.63(dd，J＝6.9，2.3Hz， 1H)，10.49(s，1H)；方法B；Rt：0.80min.m/z：392(M-H)-精确质量： 393.1。
化合物100：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲 基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001372
将化合物100(216mg)按针对备化合物93所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.06(s，3H)，1.25(s，3H)，3.55(br t，J＝9.5Hz，1H)， 3.83(s，3H)，3.94(dd，J＝12.5，8.8Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.95(d，J＝11.4 Hz，1H)，7.06-7.37(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)，7.77-7.85(m，1H)， 8.04(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，9.47(s，1H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：446 (M-H)-精确质量：447.1。
化合物101：(3S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲 基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001381
将化合物101(132.8mg)按针对备化合物94所描述的类似地制，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.06(s，3H)，1.25(s，3H)，3.55(t，J＝9.4Hz，1H)，3.83 (s，3H)，3.93(dd，J＝12.5，9.0Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.95(d，J＝11.4Hz， 1H)，7.05-7.39(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)，7.77-7.85(m，1H)，8.04 (dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，9.47(s，1H)；方法B；Rt：0.89min.m/z：446 (M-H)-精确质量：447.1。MP：214.4℃。
化合物102：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二 氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001382
在90℃下，在45分钟内，将叔-丁基(2R)-2-(苄氧羰基氨基)已-5- 炔酸酯(5.03g，15.8mmol)和异氰基乙酸乙酯(5.10g，42.8mmol) 在二噁烷(15mL)中的溶液滴加至异氰基乙酸乙酯(1.50g，12.6 mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中，其中碳酸银(947mg，3.44mmol)是悬浮的。将该反应混合物加热并且进一步在此温度下搅拌3小时。将该反应混合物趁热过滤并且浓缩。将该残余物使用从10％到100％ EtOAc于庚烷中的梯度经受二氧化硅柱色谱法，产生呈透明油状的乙基3-[(3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-叔-丁氧基-4-氧-丁基]-1H-吡咯-2-甲酸酯(1.98g)。
将TFA(5.3mL，1.49g/mL，69mmol)添加至在DCM(50mL) 中的乙基3-[(3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-叔-丁氧基-4-氧-丁基]-1H-吡咯 -2-甲酸酯(1.98g，4.6mmol)并且搅拌3小时。将该反应混合物浓缩并且重溶解于DMF(50mL)中。添加MeI(6.24mL，2.28g/mL，100mmol)和Cs2CO3(13g，40mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物过滤并且直接装载到二氧化硅柱体上。采用从0 到100％EtOAc于庚烷中的梯度产生乙基3-[(3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4- 甲氧基-4-氧-丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.70g)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76-1.87(m，1H)，1.87-2.00 (m，1H)，2.67-2.78(m，2H)，3.62(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94-4.06(m， 1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，5.05(s，2H)，5.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96 (d，J＝2.4Hz，1H)，7.27-7.42(m，5H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)；方法D； Rt：2.07min.m/z：401(M-H)-精确质量：402.2。
将氯磺酸(112mg，0.96mmol)添加至乙基3-[(3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧-丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(193mg，0.48mmol) 在DCM(20mL)中的溶液中并且搅拌1小时。添加亚硫酰氯(285mg， 2.4mmol)并且将该反应混合物搅拌并且回流2小时并且然后在冰浴中冷却并且用甲醇(1mL)淬灭。将该混合物倾倒入NaHCO3(水性饱和，100mL)中。将该混合物用DCM萃取(2X50mL)并且将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的O6-乙基O3-甲基(3R)-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f] 三氮杂卓-3，6-二甲酸酯(58.8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，1.61-1.74(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)， 2.81(br dd，J＝14.1，12.1Hz，1H)，3.62-3.72(m，4H)，3.80(s，3H)，4.22 -4.30(m，3H)，7.56(s，1H)，7.74(d，J＝9.9Hz，1H)；方法D；Rt：1.60 min.m/z：329(M-H)-精确质量：330.1。
在-78℃下，将甲基氯化镁(0.12mL，3M，0.35mmol)添加至在THF(10mL)中的O6-乙基O3-甲基(3R)-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-3，6-二甲酸酯(58.8mg，0.168mmol)中。将该反应混合物立即允许达到室温。在-78℃下添加另一等量的甲基氯化镁(0.12mL，3M，0.35mmol)并且将该反应混合物允许达到室温。在20℃下添加甲基氯化镁(0.04mL，3M，0.12mmol)并且将该反应混合物搅拌15分钟。将该反应混合物用HCl(水性，1M，30mL) 淬灭，用盐水(50mL)稀释并且用EtOAc(3X50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用从0到 100％EtOAc于庚烷中的梯度经受硅胶柱色谱法，产生呈透明油状的乙基(3R)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(26mg)。方法D；Rt：1.46min.m/z：329 (M-H)-精确质量：330.1。
将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.32mL，1M在THF中，0.32 mmol)添加至乙基(3R)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧 -2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(26mg，0.0787mmol) 和3，4-二氟苯胺(21mg，0.16mmol)在THF(2mL)中的溶液中并且搅拌30分钟。再3次后，添加此量的3，4-二氟苯胺(21mg，0.16 mmol)和双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.32mL，1M在THF中，0.32 mmol)并且将该反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物用NH4Cl 溶液(水性饱和，10mL)淬灭，用盐水(10mL)洗涤并且用EtOAc (50mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用从0到100％EtOAc于庚烷中的梯度经受硅胶柱色谱法。将该产物级分浓缩并且将该残余物使用从5％到30％iPrOH于庚烷中的梯度经受硅胶柱色谱法，产生呈米黄色树脂状的化合物102(12mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20-1.31(m，6H)，1.47-1.59 (m，1H)，1.70(br s，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.89-2.99(m，1H)，3.17 (td，J＝7.7，5.5Hz，1H)，3.39-3.51(m，1H)，3.74(s，3H)，4.67(d，J＝10.3 Hz，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.70(ddd，J＝12.0，7.2， 2.4Hz，1H)，8.20(s，1H)；方法D；Rt：1.58min.m/z：412(M-H)-精确质量：413.1；MP：218.2℃。
化合物103：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基- 1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001411
将化合物96(109mg，0.25mmol)溶解于MeOH(30mL)中。在氮氛围下添加Pd/C(10％)(27mg，0.025mmol)。将该反应混合物进行氢化60分钟。将该反应混合物经硅藻土过滤并且将这些固体用THF(4x80mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到呈白色粉末状的化合物103(70mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)，1.19-1.37(m，1H)，2.19(br dd，J＝14.3，6.8Hz， 1H)，2.71-2.81(m，1H)，3.05(br dd，J＝15.3，6.1Hz，1H)，3.16-3.29 (m，1H)，3.40-3.54(m，1H)，3.69(s，3H)，4.67(d，J＝5.7Hz，1H)，6.89 (d，J＝10.1Hz，1H)，7.22(t，J＝54.2Hz，1H)，7.37(t，J＝9.6Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7.78-7.84(m，1H)，8.04-8.09(m，1H)，10.48(s，1H)；方法B； Rt：0.80min.m/z：430(M-H)-精确质量：431.1。MP：274.7℃。
化合物104：(2R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯 基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001412
将化合物98(75mg，0.18mmol)溶解于MeOH(30mL)中。在氮氛围下添加Pd/C(10％)(19mg，0.018mmol)。将该反应混合物进行氢化60分钟。将该反应混合物经硅藻土过滤并且将这些固体用THF(4x80mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到呈白色粉末状的化合物104(37mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.19-1.36(m，1H)，2.18(br dd，J＝14.2，7.2Hz， 1H)，2.71-2.80(m，1H)，3.02(br dd，J＝15.4，5.9Hz，1H)，3.16-3.28 (m，1H)，3.33-3.54(m，1H)，3.68(s，3H)，4.67(d，J＝5.9Hz，1H)，6.90 (d，J＝10.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，10.58(s，1H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：416(M-H)-精确质量：417.1。
化合物105：(3R)-3-[环丙基(羟基)甲基]-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001421
将化合物105(310mg)按针对化合物92所描述的类似地制备，使用(R)-(-)-3-boc-2，2-二甲基噁唑烷-4-甲醛代替(S)-(-)-3-boc-2，2-二甲基噁唑烷-4-甲醛。将所获得的产物经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)进行纯化以产生化合物105a(60mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.16-0.27(m，1H)，0.27-0.36(m，1H)，0.36-0.48(m，2H)，0.94-1.09 (m，1H)，3.13(dt，J＝7.5，4.0Hz，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.83(s，3H)， 4.04(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.75(dd，J＝12.7，1.4Hz，1H)，5.01(d， J＝4.8Hz，1H)，7.33-7.52(m，4H)，7.86(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)， 9.45(s，1H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：426(M-H)-精确质量：427.1； MP：243.0℃，和105b(203mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.22-0.41(m，3H)，0.41-0.53(m，1H)，0.98-1.11(m，1H)，3.03-3.14 (m，1H)，3.56-3.70(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.8，1.8Hz，1H)，5.01(d，J＝5.5Hz，1H)，7.34-7.51(m，3 H)，7.61(d，J＝9.7Hz，1H)，7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)，9.43(s，1 H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：426(M-H)-精确质量：427.1；MP： 244.8℃，是化合物105的2种差向异构体。方法K；Rt：105a：1.98min， 105b：1.68min。
化合物106：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1， 1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001431
将化合物106(134mg)按针对化合物93所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.06(s，3H)，1.25(s，3H)，3.55(brt，J＝9.5Hz，1H)， 3.84(s，3H)，3.93(dd，J＝12.5，9.0Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.99(d，J＝11.4 Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，8.06(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.21 (dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)，9.52(s，1H)；方法B；Rt：0.83min.m/z：421 (M-H)-精确质量：422.1；MP：260.1℃。
化合物107：(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1， 1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001432
将化合物107(111.4mg)按针对化合物94所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.06(s，3H)，1.25(s，3H)，3.55(brt，J＝7.6Hz，1H)， 3.84(s，3H)，3.93(dd，J＝12.4，8.9Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.99(d，J＝11.4 Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，8.06(ddd，J＝9.2，4.9，2.9Hz，1H)，8.21 (dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)，9.52(s，1H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：421 (M-H)-精确质量：422.1。MP：259.8℃。
化合物108：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001441
将化合物108(10.8mg)按针对化合物85所描述的类似地制备，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替5-氨基-2-氟-苯腈。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.86-0.89(m，3H)0.89-0.92(m，3H)1.32-1.47(m， 1H)1.62-1.74(m，1H)1.82-1.93(m，1H)2.74-2.88(m，1H)2.99-3.10(m，1H)3.19-3.27(m，1H)3.71(s，3H)6.73-7.08(m，2H)7.47 (s，1H)7.70-7.82(m，1H)8.03(d，J＝1.76Hz，1H)8.56(d，J＝5.72Hz， 1H)10.85(s，1H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：411(M-H)-精确质量： 412.1。
化合物109：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-异丙基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢 吡咯并[3，4-d]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001442
将化合物109(16.1mg)按针对化合物85所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基苯胺代替5-氨基-2-氟-苯腈。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.89(dd，J＝6.82，3.52Hz，6H)1.38(q，J＝11.88Hz，1 H)1.62-1.74(m，1H)1.86(br dd，J＝13.97，6.71Hz，1H)2.22(d，J＝1.32 Hz，3H)2.73-2.84(m，1H)2.95-3.06(m，1H)3.18-3.28(m，1H) 3.68(s，3H)6.87(br d，J＝10.12Hz，1H)7.10(t，J＝9.13Hz，1H)7.39(s， 1H)7.45-7.54(m，1H)7.58-7.66(m，1H)10.23(s，1H)；方法B；Rt： 1.03min.m/z：392(M-H)-精确质量：393.1。
化合物110：N-(3，4-二氟苯基)-3-(二甲基氨基甲基)-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二 氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001451
将化合物83(105mg，0.27mmol)、MsCl(31μL，1.48g/mL， 0.41mmol)以及TEA(150μL，0.73g/mL，1.08mmol)溶解于DCM (10mL)中并且搅拌2小时。添加水并且出现沉淀。将沉淀滤出，用DIPE研磨并且干燥以产生呈白色粉末状的[6-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓 -3-基]甲基甲磺酸酯(64mg)。
将[6-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-3-基]甲基甲磺酸酯(10mg，0.021 mmol)溶解于二甲胺(3mL，2M在THF中)并且在室温下搅拌4 小时。在减压下去除挥发物并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到 EtOAc梯度进行纯化，产生化合物110(2mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.32(s，6H)，2.42(dd，J＝12.2，5.8Hz，1H)，2.66(dd， J＝12.2，9.6Hz，1H)，3.62-3.79(m，1H)，3.86-3.97(m，4H)，4.14(dd， J＝13.0，5.7Hz，1H)，4.85(dd，J＝13.0，2.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.07- 7.15(m，2H)，7.61-7.67(m，1H)，8.72(s，1H)；方法B；Rt：0.86min. m/z：413(M-H)-精确质量：414.1。
化合物111：(3R)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧- 2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001452
将化合物111(20.5mg)按针对化合物90所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-溴吡啶代替5-氨基-2-氟-苯腈。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)，1.22-1.34(m，1H)，2.18(br dd，J＝14.2，6.7Hz，1H)，2.72-2.81(m，1H)，3.03(br dd，J＝14.7，6.4Hz， 1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.47(sxt，J＝6.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.68(d， J＝5.9Hz，1H)，6.92(d，J＝10.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.62(dd，J＝5.6， 1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，10.78(s，1 H)；方法B；Rt：0.67min.m/z：441(M-H)-精确质量：442.0。
化合物112：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二 氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001461
将化合物112(56mg)按针对化合物90所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基苯胺代替5-氨基-2-氟-苯腈。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)，1.29(q，J＝11.9Hz，1H)，2.13- 2.24(m，4H)，2.70-2.79(m，1H)，3.02(br dd，J＝14.9，6.5Hz，1H)，3.16 -3.25(m，1H)，3.47(sxt，J＝6.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，4.66(d，J＝5.7Hz， 1H)，6.87(d，J＝10.1Hz，1H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.47- 7.52(m，1H)，7.62(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，10.23(s，1H)；方法B；Rt： 0.79min.m/z：394(M-H)-精确质量：395.1。MP：287.3℃。
化合物113：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二 氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001462
在氮氛围下，在-78℃下，向甲基3-乙酰基-7-甲基-1，1-二氧 -2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(1000mg，3.33mmol) 在THF(15mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(2.55mL，3M在二乙醚中，7.66mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌90分钟。将甲基溴化镁(2.55mL，3M在二乙醚中，7.66mmol)添加至该反应混合物中并且将反应用NH4Cl(饱和，水性，4mL)淬灭并且允许达到室温。将该反应混合物过滤并且将这些固体用THF(3x100mL)洗涤。将滤液用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，并且浓缩以得到白色泡沫。将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％) 进行纯化以得到呈白色粉末状的甲基3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基 -1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(910mg)。
将甲基3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(220mg，0.63mmol)和3，4-二氟苯胺(106 mg，0.82mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(4.11mL，1M在THF中，4.11mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应用NH4Cl(饱和，水性，5mL)淬灭并且将有机层分离。将水层用2-MeTHF(2X4mL)萃取并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物使用制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。将所获得的产物(222mg)经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20x250mm，流动相：CO2， EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物113(105mg)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)，1.17(s，3H)，1.24-1.39 (m，1H)，2.16(br dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.66-2.78(m，1H)，3.03(br dd，J＝14.6，6.1Hz，1H)，3.22-3.35(m，1H)，3.69(s，3H)，4.39(s，1H)， 6.83(br d，J＝10.1Hz，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.81-7.88(m，1H)， 10.47(br s，1H)；方法D；Rt：1.60min.m/z：412(M-H)-精确质量： 413.1；MP：217.7℃和化合物102(105mg)。方法F；Rt：113：1.15min， 102：1.85min。
化合物114：N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-羟基-2-甲基-丙基)-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001481
向乙基2-(二苄基氨基)乙酸酯(2.0g，7.1mmol)在干THF中的冷溶液(-78℃)中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(24.7mL，1M在 THF中，24.7mmol)，同时保持温度低于-50℃。将该溶液在-78℃下搅拌30min。保持温度低于-50℃，缓慢添加异丁醛(2.32mL，0.79 g/mL，24.7mmol)并且将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物加温至0℃并且然后将其用NH4Cl(饱和，水性)淬灭。然后添加 EtOAc以萃取该产物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将该残余物通过硅胶柱色谱法(0％至50％EtOAc于庚烷中)进行纯化并且分离成其2种非对映异构体，产生非对映异构体1(492 mg)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.60(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87- 1.02(m，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.62(m，1H)，3.27(d，J＝9.9 Hz，1H)，3.41(d，J＝13.2Hz，2H)，3.84(dd，J＝9.9，3.1Hz，1H)，4.04(d， J＝13.2Hz，2H)，4.21-4.40(m，2H)，7.18-7.39(m，10H)；方法D；Rt： 2.54min.m/z：356(M+H)+精确质量：355.2和2种非对映异构体(1.45 g)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.35(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d， J＝7.0Hz，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，2.08-2.20(m，2H)，3.32(d， J＝9.2Hz，1H)，3.44(d，J＝13.4Hz，2H)，3.83-3.87(m，1H)，3.90(d， J＝13.6Hz，2H)，4.23-4.45(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.29-7.38(m， 8H)；方法D；Rt：2.47min.m/z：356(M+H)+精确质量：355.2
在-70℃下，向非对映异构体2(1.35g，3.81mmol)在干THF (30mL)中的溶液中添加LAH(2.29mL，1M在THF中，4.57mmol)。将该反应混合物缓慢加温至室温并且搅拌过夜。添加LAH(0.20mL， 1M在THF中，0.20mmol)并且将该反应混合物搅拌4.5小时。将该反应混合物小心地用EtOAc(30mL)淬灭并且搅拌5分钟。然后添加Na2SO4.10H2O并且将此再次搅拌15min。然后添加无水Na2SO4。将固体滤出并且将滤液蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上(0％至50％EtOAc，在DCM中)进行纯化，产生呈透明油状的2-(二苄基氨基)-4-甲基-戊烷-1，3-二醇(1.19g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.65(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44-1.73(m，2H)，1.99 (dtd，J＝13.6，6.8，6.8，4.8Hz，1H)，2.79(q，J＝5.9Hz，1H)，3.61-3.86(m， 6H)，3.96(dd，J＝11.1，6.3Hz，1H)，7.14-7.45(m，10H)；方法D；Rt： 2.19min.m/z：314(M+H)+精确质量：313.2。
将Pd(OH)2/C(50％w/w相对于A)添加至2-(二苄基氨基)-4-甲基-戊烷-1，3-二醇在脱气MeOH中的溶液中并且将所得的悬浮液在室温下在氢氛围下搅拌1小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并且在真空中浓缩以产生2-氨基-4-甲基-戊烷-1，3-二醇(485mg)。1HNMR (400MHz，氯仿-d)δppm 0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3 H)，1.79(dq，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.44(br s，4H)，3.00(q，J＝4.7Hz，1H)， 3.28(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，3.65-3.81(m，2H)。
将2-氨基-4-甲基-戊烷-1，3-二醇(485mg，3.64mmol)悬浮于 DCM(20mL)中并且添加DIPEA(1.26mL，0.75g/mL，7.28mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟。添加乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯 -2-甲酸酯(982mg，3.64mmol)。将该悬浮液在室温下搅拌5小时。将该反应混合物用一些DCM稀释并且然后用NaHCO3(水性，饱和) 萃取。将水层用DCM再萃取两次。将合并的有机层蒸发至干燥并且将该残余物通过硅胶色谱法(0％至100％EtOAc，于DCM中)进行纯化，产生呈白色粘性固体的乙基3-氟-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(870mg)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.68(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)， 1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.74-1.84(m，1H)，3.05-3.17(m，1H)，3.17- 3.25(m，1H)，3.41-3.51(m，2H)，3.81(s，3H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)， 4.33(t，J＝5.5Hz，1H)，4.53(d，J＝5.7Hz，1H)，7.28(br d，J＝8.1Hz，1H)， 7.52(d，J＝4.8Hz，1H)；方法D；Rt：1.45min.m/z：367(M+H)+精确质量：366.1。
在室温下，在氮氛围下，向乙基3-氟-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-3- 甲基-丁基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(410mg，1.06mmol)和 3，4-二氟苯胺(0.13mL，1.29g/mL，1.28mmol)在干THF(10mL) 中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(5.3mL，1M在THF中， 5.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30min。将该反应混合物用NH4Cl(水性饱和)淬灭并且然后用EtOAc稀释。将水层用EtOAc 萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将该残余物用二乙醚研磨以形成呈白色固体的N-(3，4-二氟苯基)-3-氟 -4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(253mg)。
将N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]- 氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(253mg，0.55mmol)和氟化铯(335 mg，2.21mmol)溶解于干DMF中并且在110℃下加热过夜。将该反应混合物缓慢添加至冰/水混合物中。当该悬浮液已经达到室温时，滤出形成的黄色固体。将水层用醚萃取。将固体和该醚粗制品重新溶解于MeOH中并且与硅藻土一起蒸发以通过硅胶色谱法(0％至75％ EtOAc，在DCM中)进行纯化，产生化合物114。将外消旋混合物分离成对映体114a(69mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，2.01(quind，J＝6.8，6.8，6.8， 6.8，3.0Hz，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.47-3.62(m，1H)，3.82(s，3H)， 3.97(dd，J＝12.7，8.9Hz，1H)，4.89(dd，J＝12.7，1.9Hz，1H)，4.95(d， J＝6.4Hz，1H)，7.31-7.68(m，4H)，7.87(ddd，J＝13.1，7.4，2.5Hz，1H)， 9.43(s，1H)；方法D；Rt：1.83min.m/z：430(M+H)+精确质量：429.1； MP：245.7℃和114b(62mg)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83 (d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝7.0Hz，3H)，2.01(quind，J＝6.8，6.8，6.8， 6.8，3.1Hz，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.49-3.62(m，1H)，3.82(s，3H)， 3.97(dd，J＝12.7，8.9Hz，1H)，4.89(dd，J＝12.5，1.8Hz，1H)，4.95(d， J＝6.6Hz，1H)，7.33-7.51(m，3H)，7.52-7.65(m，1H)，7.87(ddd， J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)，9.43(s，1H)；方法D；Rt：1.84min.m/z：430 (M+H)+精确质量：429.1；MP：247.3℃，通过制备型SFC(固定相： Chiralpak Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)进行。方法K；Rt：114a：1.18min，114b：1.79min。
化合物115：(3R)-3-[环丙基(羟基)甲基]-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-7-甲 基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001511
将化合物115(541mg)按针对备化合物105所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。将该外消旋混合物通过制备型SFC(固定相：ChiralpakDiacel AD 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其差向异构体，产生115a(130mg) 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.20-0.55(m，4H)，0.98-1.12 (m，1H)，3.02-3.16(m，1H)，3.55-3.70(m，1H)，3.83(s，3H)，4.02(dd， J＝12.9，9.1Hz，1H)，4.90(dd，J＝12.8，1.8Hz，1H)，5.01(br d，J＝4.6Hz， 1H)，7.02-7.40(m，2H)，7.47(s，1H)，7.60(br s，1H)，7.76-7.89(m，1 H)，8.05(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，9.47(s，1H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：458(M-H)-精确质量：459.1和115b(44mg)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.16-0.27(m，1H)，0.27-0.36(m，1H)，0.37-0.50 (m，2H)，0.95-1.09(m，1H)，3.05-3.19(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)， 3.83(s，3H)，4.06(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝12.8，1.3Hz，1 H)，5.00(br d，J＝4.2Hz，1H)，7.02-7.57(m，4H)，7.75-7.86(m，1H)， 8.03(dd，J＝6.4，2.6Hz，1H)，9.48(s，1H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：458 (M-H)-精确质量：459.1；MP：240.7℃。方法N；Rt：115a：1.75min， 115b：2.01min。
化合物116：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二 氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001521
将化合物116(200mg)按针对化合物113所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。将外消旋混合物分离成其对映体，经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)产生116a(54mg)；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)，1.17(s，3H)，1.28-1.39(m，1H)， 2.17(br dd，J＝14.0，6.5Hz，1H)，2.66-2.79(m，1H)，3.06(br dd，J＝14.9， 6.3Hz，1H)，3.22-3.29(m，1H)，3.69(s，3H)，4.39(s，1H)，6.84(br d， J＝10.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.96(ddd，J＝9.2， 4.9，2.6Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，10.59(s，1H)；方法D； Rt：1.49min.m/z：419(M-H)-精确质量：420.1和116b(52mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)，1.17(s，3H)，1.34(q， J＝11.5Hz，1H)，2.17(br dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.68-2.78(m，1H)， 3.06(br dd，J＝14.5，6.2Hz，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.69(s，3H)，4.39(s，1H)，6.84(br d，J＝10.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)， 7.96(ddd，J＝9.1，4.8，2.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，10.59(s， 1H)；方法D；Rt：1.49min.m/z：419(M-H)-精确质量：420.1。方法F； Rt：116a：1.29min，116b：2.03min。
化合物117：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(2，2，2-三氟-1-羟基- 1-甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001522
将甲基3-乙酰基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(156mg，0.52mmol)、(三氟甲基)三甲基硅烷(220 mg，1.55mmol)以及TBAF(13.5mg，0.052mmol)的DMF(5ml) 溶液在100℃下搅拌2小时。将(三氟甲基)三甲基硅烷(220mg，1.55mmol)和CsF(79mg.0.52mmol)添加至该反应混合物中。在100℃下，将该反应混合物加热1小时。然后将该混合物冷却至室温并且添加HCl(水性，1M.2ml)。18小时后，将该混合物用NaHCO3(水性饱和，20mL)淬灭，并且将该产物用(4x 6mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化，产生呈黄色粉末状的甲基7-甲基-1，1-二氧 -3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓 -6-甲酸酯(36mg)。方法B；Rt：0.76min.m/z：369(M-H)-精确质量：370.1。
将甲基7-甲基-1，1-二氧-3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(36mg，0.097mmol) 和5-氨基-2-氟-苯腈(17mg，0.13mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.63mL，1M在THF中，0.63mmol) 并且将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应用NH4Cl(饱和，水性，5mL)淬灭并且将有机层分离。将水层用EtOAc(2X 10mL) 萃取并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物使用制备型HPLC (固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。将所获得的产物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0至100％)进行纯化以得到呈白色粉末状的化合物117(18mg)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6) δppm 1.20(s，3H)，1.38-1.46(m，1H)，2.13(br dd，J＝13.8，7.0Hz，1H)， 2.75-2.80(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.70(s，3H)，3.78(br t，J＝10.8 Hz，1H)，6.16(s，1H)，7.23(d，J＝11.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.55(t， J＝9.1Hz，1H)，7.96(ddd，J＝9.2，4.8，2.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.7，2.6 Hz，1H)，10.63(s，1H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：473(M-H)-精确质量：474.1。
化合物118：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1，1-二氟乙基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3， 4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001541
在室温下，向甲基3-乙酰基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(518mg，1.72mmol)在DCM(7mL)中的溶液中添加DAST(0.69mL，1.32g/mL，5.7mmol)。将该反应混合物搅拌18小时。添加DAST(0.69mL，1.32g/mL，5.7mmol)并且将该反应混合物搅拌18小时，冷却至0℃并且通过添加NaCl(水性饱和，2mL)进行淬灭。将水相分离并且用DCM(3X 8mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中0-50％)进行纯化以给出甲基3-(1，1- 二氟乙基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(56mg)。方法B；Rt：0.84min.m/z：321(M-H)-精确质量：322.1。
将甲基3-(1，1-二氟乙基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(56mg，0.15mmol)和5-氨基-2-氟-苯腈(26 mg，0.19mmol)溶解于THF(3mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(1mL，1M在THF中，1mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应用NH4Cl(饱和，水性，5mL)淬灭并且将有机层分离。将水层用EtOAc(2X 10mL)萃取并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0 至100％)进行纯化。将所获得的产物经HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm，50x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3在水中的溶液，ACN)进行纯化以产生化合物118(21mg)。1H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.59(m，1H)，1.64(t，J＝19.3Hz，3H)，2.04-2.11(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，3.69-3.86 (m，4H)，7.50-7.70(m，3H)，7.96(ddd，J＝9.2，4.8，2.6Hz，1H)，8.19 (dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，10.64(br s，1H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：425 (M-H)-精确质量：426.1。
化合物119：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羟基-2-甲基-丙基)-7-甲基-1，1-二 氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001551
将化合物119(165mg)按针对化合物114所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。将外消旋混合物经制备型 SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20x 250mm，流动相：CO2，EtOH +0.4iPrNH2)分离成其差向异构体，产生119a(49mg)；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)， 1.95-2.08(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.48-3.62(m，1H)，3.83(s，3 H)，3.97(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.87-4.99(m，2H)，7.46-7.55(m，2 H)，7.60(d，J＝9.9Hz，1H)，8.05(ddd，J＝9.1，4.8，2.8Hz，1H)，8.21(dd， J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.52(s，1H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：435(M-H)-精确质量：436.1；MP：213.7℃和119b(44mg)；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝7.0Hz，3H)，2.02 (quind，J＝6.8，6.8，6.8，6.8，3.0Hz，1H)，3.24-3.30(m，1H)，3.56(qd， J＝9.4，1.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.97(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.86- 5.01(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)，7.60(d，J＝9.9Hz，1H)，8.05(ddd， J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，9.52(s，1H)；方法 D；Rt：1.75min.m/z：435(M-H)-精确质量：436.1；MP：213.7℃。方法 N；Rt：119a：1.50min，119b：2.78min.
化合物120：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-[环丙基(羟基)甲基]-7-甲基-1，1- 二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001552
将化合物120(225mg)按针对化合物105所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。将外消旋混合物经制备型 SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20x 250mm，流动相：CO2，EtOH +0.4iPrNH2)分离成其差向异构体，产生120a(84mg)1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.23-0.52(m，4H)，0.98-1.11(m，1H)，3.03- 3.14(m，1H)，3.57-3.69(m，1H)，3.83(s，3H)，4.01(dd，J＝12.8，9.2Hz， 1H)，4.94(dd，J＝12.8，1.8Hz，1H)，5.01(d，J＝5.5Hz，1H)，7.45-7.55 (m，2H)，7.62(d，J＝9.9Hz，1H)，8.06(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.21 (dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，9.52(s，1H)；方法D；Rt：1.69min.m/z：433 (M-H)-精确质量：434.1和120b(36mg)1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.15-0.28(m，1H)，0.28-0.36(m，1H)，0.36-0.49(m，2H)， 0.95-1.08(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，3.83(s，3 H)，4.05(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.77(dd，J＝12.5，1.3Hz，1H)，5.02(d， J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.58(m，3H)，8.04(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)， 8.19(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.54(s，1H)；方法D；Rt：1.69min.m/z：433 (M-H)-精确质量：434.1；MP：233.9℃。方法O；Rt：120a：1.81min，120b： 2.77min。
化合物121：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-氟-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001561
在0℃下，在氮氛围下，将二乙基氨基三氟化硫(90μL，1M， 0.09mmol)滴加至化合物94(25mg，0.06mmol)在DCM(0.46mL， 1.33g/mL，7.2mmol)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌15 分钟。将该反应混合物允许达到室温并且在减压下浓缩。将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化。将所获得的产物通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20微欧姆2000 gr，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行纯化，产生化合物121(46.9 mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(dd，J＝39.2，22.2Hz，6 H)，3.72-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，4.01(dd，J＝12.4，9.1Hz，1H)，4.88 (d，J＝11.4Hz，1H)，7.34-7.54(m，3H)，7.82-7.93(m，2H)，9.43(s，1 H)；19F NMR(377MHz，DMSO-d6)δppm 144.56(d，J＝23.1Hz，1F)， -141.28(s，1F)，-137.61(d，J＝23.1Hz，1F)；方法D；Rt：1.96min.m/z： 416(M-H)-精确质量：417.1；MP：239.8℃。
化合物122：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羟基丙基)-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001571
将化合物122(262mg)按针对化合物105所描述的类似地制备，使用乙基溴化镁代替环丙基溴化镁并且使用5-氨基-2-氟-苯腈代替 3，4-二氟苯胺。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：Kromasil(R，R) Whelk-O 1 10/100，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)分离成其差向异构体，以产生化合物122a(113mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.44(dquin，J＝14.2，7.2，7.2，7.2，7.2Hz，1 H)，1.65-1.79(m，1H)，3.35-3.44(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，3.83(s， 3H)，3.98(dd，J＝12.7，8.9Hz，1H)，4.93(dd，J＝12.8，1.8Hz，1H)，4.98 (br d，J＝5.9Hz，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.61(br d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.51(s，1H)；方法D；Rt：1.67min.m/z：421(M-H)-精确质量：422.1；MP：222.3℃，和122b(102mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.4 Hz，3H)，1.28-1.44(m，1H)，1.50-1.63(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)， 3.66-3.76(m，1H)，3.83(s，3H)，3.99(dd，J＝12.7，9.1Hz，1H)，4.74(dd， J＝12.7，1.0Hz，1H)，4.87(d，J＝5.3Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.49(s，1 H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，8.05(ddd，J＝9.3，4.9，2.8Hz，1H)，8.19(dd， J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.54(s，1H)；方法D；Rt：1.69min.m/z：421(M-H)-精确质量：422.1；MP：252.2℃。方法L；Rt：122a：2.81min，122b：3.50 min。
化合物123：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-(2，2，2-三氟-1-羟基- 乙基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001581
在室温下，在氮氛围下，将(三氟甲基)三甲基硅烷(0.82mL，0.96 g/mL，5.6mmol)添加至叔-丁基(4S)-4-甲酰基-2，2-二甲基-噁唑烷-3- 甲酸酯(1.06g，4.62mmol)和TBAF(0.11mL，1M在THF中，0.11 mmol)在THF(28mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将四丁基氟化铵(9.25mL，1M，9.25mmol)添加至该反应混合物中并且持续搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和) 淬灭，并且用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。
将该残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)进行纯化以得到呈油状的叔-丁基(4S)-2，2-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基- 乙基)噁唑烷-3-甲酸酯(1.42g)。
将HCl(4.6mL，4M在二噁烷中，18mmol)滴加至叔-丁基 (4S)-2，2-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)噁唑烷-3-甲酸酯(1.38g， 4.62mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩以产生(2S)-2-氨基 -4，4，4-三氟-丁-1，3-二醇(735mg)。
将乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.06g，3.93 mmol)分批添加至(2S)-2-氨基-4，4，4-三氟-丁-1，3-二醇(735mg，4.62 mmol)和DIPEA(4.78mL，0.75g/mL，27.7mmol)在DCM(30mL) 中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用 NH4Cl(饱和，水性)淬灭并且溶解于DCM中。将这两层分离并且将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，滤出并且在减压下浓缩，并且将该残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯 100/0至0/100)进行纯化以得到呈米黄色固体的乙基3-氟-1-甲基 -4-[[3，3，3-三氟-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯 (610mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(s，3H)，3.33- 3.42(m，1H)，3.36(s，1H)，3.43-3.58(m，2H)，3.81(s，3H)，4.04(dt， J＝7.0，3.7Hz，1H)，4.27(d，J＝7.0Hz，2H)，4.56(br t，J＝5.2Hz，1H)， 6.51(br d，J＝6.6Hz，1H)，7.52(d，J＝4.6Hz，1H)，7.75(br s，1H)；方法 B；Rt：0.73min.m/z：391(M-H)-精确质量：392.1。
将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(7.8mL，1M在THF中，7.8mmol) 滴加至乙基3-氟-1-甲基-4-[[3，3，3-三氟-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸酯(610mg，1.55mmol)和3，4-二氟苯胺(0.19mL， 1.29g/mL，1.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(4.7mL，1M 在THF中，4.7mmol)并且将该反应混合物搅拌另外的30分钟。将该反应混合物用NH4Cl(饱和，水性)淬灭，并且用EtOAc稀释。将这两层分离并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将该残余物在DCM(少量)和二乙醚中进行沉淀以得到呈米黄色固体的N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基 -4-[[3，3，3-三氟-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺 (300mg)。在将滤液经硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100) 进行纯化后，获得第二批产物(280mg)。
将氟化铯(741mg，4.88mmol)添加至N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1- 甲基-4-[[3，3，3-三氟-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺(580mg，1.22mmol)在DMF(13mL)中的溶液中。将该反应混合物在105℃下加热过夜。将该反应混合物在减压下浓缩并且将该残余物经硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)进行纯化。将所获得的产物经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20x 250 mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2)进行纯化，产生化合物123 的1种差向异构体(30.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.82(s，3H)，3.83-3.88(m，1H)，4.08(br s，1H)，4.18(dd，J＝13.0，9.5 Hz，1H)，4.86(dd，J＝12.9，2.5Hz，1H)，6.93(br d，J＝6.1Hz，1H)，7.35- 7.44(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.50(s，1H)，7.87(ddd，J＝13.3，7.5， 2.5Hz，1H)，8.00(br s，1H)，9.43(s，1H)；方法D；Rt：1.82min.m/z： 454(M-H)-精确质量：455.1。
化合物124：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基丙基)-7-甲基-1，1- 二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001601
将化合物124(445mg)按针对化合物122所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替5-氨基-2-氟-苯腈。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：Kromasil(R，R)Whelk-O 1 10/100，流动相： CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)分离成其差向异构体，以产生化合物124a (209mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.3Hz，3H)， 1.44(dquin，J＝14.2，7.3，7.3，7.3，7.3Hz，1H)，1.72(dqd，J＝14.1，7.2，7.2， 7.2，3.1Hz，1H)，3.26-3.44(m，1H)，3.49(br t，J＝7.9Hz，1H)，3.83(s， 3H)，3.99(dd，J＝12.7，8.9Hz，1H)，4.89(dd，J＝12.7，1.9Hz，1H)，4.98 (d，J＝6.2Hz，1H)，7.03-7.40(m，2H)，7.47(s，1H)，7.58(br s，1H)， 7.76-7.88(m，1H)，8.04(dd，J＝6.4，2.6Hz，1H)，9.47(s，1H)；方法D； Rt：1.74min.m/z：446(M-H)-精确质量：447.1，和124b(159mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.29-1.44 (m，1H)，1.49-1.64(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.66-3.77(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00(dd，J＝12.7，9.1Hz，1H)，4.62-4.76(m，1H)，4.86(br d，J＝4.8Hz，1H)，7.04-7.41(m，3H)，7.46(s，1H)，7.77-7.87(m，1H)， 8.03(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，9.49(s，1H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：446 (M-H)-精确质量：447.1；MP：224.5℃。方法M；Rt：124a：2.53min， 124b：3.56min。
化合物125：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-苯基-2，4-二氢吡咯并 [3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001611
将化合物125(85mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，在第一步中使用2-氨基-2-苯基丙-1-醇盐酸盐代替DL-丙氨醇并且使用DCM代替THF作为溶剂。在110℃下在DMF中加热90分钟后获得环闭合并且将化合物125在二氧化硅上使用梯度从庚烷至EtOAc进行纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.60(s，3H)，3.82(s，3H)， 4.89-5.00(m，2H)，7.25-7.49(m，6H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.82- 7.89(m，1H)，8.35(s，1H)，9.43(s，1H)；方法D；Rt：2.05min.m/z：446 (M-H)-精确质量：447.1；MP：256.6℃。
化合物126：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-(2-吡啶基)-2，4- 二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001612
将化合物126(115mg)按针对化合物125所描述的类似地制备，使用(2R)-2-氨基-2-(2-吡啶基)丙-1-醇代替2-氨基-2-苯基丙-1-醇盐酸盐。加热3小时后，获得环闭合并且将化合物126在二氧化硅上使用梯度从庚烷至EtOAc：EtOH 3：1进行纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(s，3H)，3.82(s，3H)，4.99(d，J＝13.3Hz，1H)， 5.21(d，J＝13.3Hz，1H)，7.29-7.51(m，4H)，7.78-7.92(m，3H)，8.46- 8.54(m，2H)，9.39(s，1H)；方法D；Rt：1.97min.m/z：447(M-H)-精确质量：448.1；MP：270.5℃。
化合物127：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-(2-吡啶基)-2，4- 二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001621
将化合物127(145mg)按针对化合物126所描述的类似地制备，使用(2S)-2-氨基-2-(2-吡啶基)丙-1-醇代替(2R)-2-氨基-2-(2-吡啶基)丙 -1-醇盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.62(m，3H)，3.82(s，3H)，4.99(d，J＝13.3Hz，1H)，5.21(d，J＝13.3Hz，1H)，7.29- 7.50(m，4H)，7.79-7.92(m，3H)，8.47-8.53(m，2H)，9.39(s，1H)；方法D；Rt：1.98min.m/z：447(M-H)-精确质量：448.1；MP：270.8℃。
化合物128：(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-(2-吡啶基)- 2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001622
将化合物128(55mg)按针对化合物127所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.59(s，3H)，3.83(s，3H)，4.99(d，J＝13.3Hz，1H)，5.25(d，J＝13.3Hz，1H)，7.31(ddd，J＝7.4，4.8，1.2Hz，1H)，7.48-7.55 (m，2H)，7.78-7.84(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，8.08(ddd，J＝9.2，4.9， 2.7Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，8.47-8.51(m，1H)，8.53(s，1 H)，9.47(s，1H)；方法D；Rt：1.89min.m/z：454(M-H)-精确质量： 455.1：MP：235.0℃
化合物129：N-(3，4-二氟苯基)-3-[甲氧基甲氧基(2-吡啶基)甲基]-7-甲基-1，1- 二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺。
Figure BDA0001532893080001631
在-70℃下，向乙基2-(二苄基氨基)乙酸酯(2.0g，7.1mmol)在干THF(40mL)中的冷溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(24.7 mL，1M在THF中，24.7mmol)。将该溶液缓慢加温至-5℃并且将其搅拌3小时。然后将该反应混合物再次冷却至-70℃并且缓慢添加 2-吡啶甲醛(2.36mL，24.7mmol)并且将其在-70℃下搅拌45分钟。将该反应混合物缓慢加温至室温并且用NH4Cl(水性，饱和，50mL) 淬灭。将此用EtOAc(3X 75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将该残余物通过硅胶柱色谱法(0％至 20％EtOAc于庚烷中)进行纯化并且分离成其2种非对映异构体，产生非对映异构体1(827mg)；方法B；Rt：1.23min.m/z：391(M+H)+精确质量：390.2和非对映异构体2(813mg)；方法B；Rt：1.19min.m/z：391(M+H)+精确质量：390.2。
向非对映异构体1(827mg，0.72mmol)在干DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.12mL，6.48mmol)随后是氯甲基甲醚(0.49 mL，6.48mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌3天。添加DIPEA (1.12mL，6.48mmol)和氯甲基甲醚(0.49mL，6.48mmol)并且将该反应混合物再搅拌3天。将该反应混合物用NaHCO3(水性，饱和， 25mL)淬灭并且用EtOAc(3X 25mL)萃取。将合并的有机层经 Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈透明油状的乙基2-(二苄基氨基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙酸酯(418mg)。方法B；Rt：1.35 min.m/z：435(M+H)+精确质量：434.2。
在-70℃下，向乙基2-(二苄基氨基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙酸酯(418mg，0.96mmol)在干THF中的溶液中添加LAH(0.72 mL，2M在THF中，1.44mmol)。添加后，将该反应混合物缓慢加温至室温并且搅拌4.5小时。将该反应混合物小心地用EtOAc淬灭并且将混合物搅拌5min。然后添加Na2SO4.10H2O并且将此再搅拌15 min。然后添加无水Na2SO4。将固体滤出并且将滤液蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化，产生呈透明黄色油状的2-(二苄基氨基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙-1-醇(316mg)。
将Pd(OH)2/C(150mg)添加至2-(二苄基氨基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙-1-醇(316mg，0.81mmol)在脱气MeOH中的溶液中并且将所得的悬浮液在H2下在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并且在真空中浓缩，产生2-氨基-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙-1-醇(119mg)。
将2-氨基-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙-1-醇(119mg，0.56 mmol)溶解于DCM(4mL)中并且添加胡宁氏碱(0.193mL，1.12 mmol)随后是乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(151mg， 0.56mmol)。4小时后，将该反应混合物用DCM(5mL)稀释并且然后用NaHCO3(水性，饱和，5mL)淬灭。将水层用DCM(2X 5mL) 萃取。将合并的有机层蒸发以得到黄色泡沫。将粗制品在DCM中重结晶/研磨并且将其搅拌3天。将所形成的白色固体滤出并且用一些 DIPE洗涤以得到乙基3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-2-(2-吡啶基)乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(140mg)。
在氮氛围下，向乙基3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-2-(2-吡啶基)乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(98mg，0.22 mmol)和3，4-二氟苯胺(0.027mL，0.26mmol)在干THF(3mL) 中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.88mL，1M在THF中， 0.88mmol)并且将其在室温下搅拌2.5小时。然后将该反应混合物用 NH4Cl(水性，饱和，3mL)淬灭并且用EtOAc(3X 3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化，产生呈棕色固体的 N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-2-(2-吡啶基) 乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(128mg)。
将N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-2-(2-吡啶基)乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(128mg，0.24 mmol)和氟化铯(216mg，1.42mmol)溶解于干DMF(3mL)中并且立即在110℃下加热。将该混合物在110℃下搅拌7小时。将该反应混合物用水(3mL)淬灭并且将该产物用EtOAc(3X 3mL)萃取。将合并的有机层蒸发并且将该残余物在二氧化硅上使用DCM至 EtOAc梯度进行纯化。将粗制品经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生粗化合物129和粗化合物141。将所获得的粗化合物129在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化以得到呈米黄色固体的化合物129(14mg)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.47(s，3H)，3.85-4.03(m，4H)，4.37-4.48(m，1H)， 4.74(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，4.78-4.96(m，2H)，5.10(d，J＝4.0Hz，1 H)，6.58-6.89(m，1H)，6.97-7.16(m，3H)，7.19-7.26(m，1H)，7.52- 7.64(m，2H)，7.74(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.42-8.53(m，1H)，8.64(s，1 H)；方法D；Rt：1.88min.m/z：509(M+H)+精确质量：508.1。
化合物130：(3R)-N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-羟基丙基)-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二 氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001661
将化合物130(414mg)按针对化合物122所描述的类似地制备，使用3，4-二氟苯胺代替5-氨基-2-氟-苯腈。将外消旋混合物经制备型 SFC(固定相：Kromasil(R，R)Whelk-O110/100，流动相：CO2， EtOH-iPrOH(50-50)+0.4％iPrNH2)分离成其差向异构体，以产生化合物130a(130mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(t， J＝7.4Hz，3H)，1.43(dquin，J＝14.2，7.3，7.3，7.3，7.3Hz，1H)，1.62-1.82 (m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，3.82(s，3H)，3.98(dd， J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.90(dd，J＝12.7，1.9Hz，1H)，4.98(d，J＝6.4Hz，1 H)，7.34-7.44(m，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.60(d，J＝9.7Hz，1H)， 7.87(ddd，J＝13.3，7.5，2.5Hz，1H)，9.42(s，1H)；方法D；Rt：1.76min. m/z：414(M-H)-精确质量：415.1；MP：217.4℃，和130b(104mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.29-1.44 (m，1H)，1.49-1.65(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.66-3.77(m，1H)， 3.83(s，3H)，3.99(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.63-4.79(m，1H)，4.86(d， J＝5.3Hz，1H)，7.25-7.55(m，4H)，7.86(ddd，J＝13.1，7.4，2.5Hz，1H)， 9.45(s，1H)；方法D；Rt：1.78min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.1； MP：214.6℃。方法S；Rt：130a：2.65min，130b：3.46min。
化合物131：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-螺[4，5-二氢-2H-吡咯并[３，4- f]三氮杂卓-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001662
将甲基7-甲基-1，1-二氧-螺[2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酸酯(450mg，1.51mmol)溶解于甲醇(200mL)中。在氮氛围下，添加Et3N(420μL，0.73g/mL，3mmol)和Pd/C(10％) (161mg，0.15mmol)。将该反应混合物进行氢化1小时并且然后经硅藻土过滤并且将这些固体用THF(4x 80mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥以得到呈白色粉末状的甲基7-甲基-1，1-二氧-螺[4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酸酯(430mg)。
将甲基7-甲基-1，1-二氧-螺[4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓 -3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酸酯(107mg，0.36mmol)和3，4-二氟苯胺(51 mg，0.39mmol)溶解于THF(3mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基) 胺基锂(2.1mL，1M在THF中，2.1mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应用NH4Cl(饱和，水性，5mL)淬灭并且将有机层分离。将水层用EtOAc(2X 5mL)萃取并且将合并的有机层浓缩至干燥。将该残余物使用制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，在从DCM重结晶后产生呈白色粉末状的化合物131(80mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13 -2.25(m，2H)，2.84-2.99(m，2H)，3.69(s，3H)，4.29(d，J＝6.4Hz，2H)，4.64(d，J＝6.2Hz，2H)，7.39-7.46(m，3H)，7.78-7.89(m，2H)，10.49 (br s，1H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：396(M-H)-精确质量：397.1。
化合物132：N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-螺[2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂 卓-3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001671
将化合物132(84mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用3-乙烯基氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替(2S，3R)-3-氨基戊-4-烯-2-醇盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.70(s，3H)，4.50(d， J＝6.4Hz，2H)，4.78(d，J＝6.2Hz，2H)，6.27(d，J＝12.8Hz，1H)，6.50(d， J＝12.8Hz，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.52(s，1H)，7.82-7.88(m，1H)， 8.44(br s，1H)，10.76(br s，1H)；方法B；Rt：0.82min.m/z：394(M-H)-精确质量：395.1。
化合物133：N-(3，4-二氟苯基)-3，3，7-三甲基-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4- b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001681
将化合物133(111mg)按针对化合物83所描述的类似地制备，在第一步中使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替2-氨基-1，3-丙二醇并且使用ACN代替THF。在DMF中在110℃下加热2小时后获得环闭合并且将化合物133在二氧化硅上使用梯度从庚烷至EtOAc进行纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(s，6H)，3.81(s，3H)，4.40(s， 2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.76-7.88(m，2H)，9.38(s，1H)；方法B；Rt： 1.01min.m/z：384(M-H)-精确质量：385.1。
化合物134：N-(3，4-二氟苯基)-3-乙基-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并 [3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001682
将化合物134(121mg)按针对化合物133所描述的类似地制备，使用2-氨基-2-甲基丁-1-醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.41-1.50 (m，1H)，1.71-1.80(m，1H)，3.81(s，3H)，4.31-4.53(m，2H)，7.37- 7.44(m，3H)，7.64(s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，9.35(s，1H)；方法B； Rt：1.07min.m/z：398(M-H)-精确质量：399.1。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20x 250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)将外消旋混合物分离成对映体134a(49mg)和134b(52mg)。方法T；Rt：134a：2.75min，134b：2.92min。
化合物135：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，3，7-三甲基-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并 [3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001691
将化合物135(39mg)按针对化合物133所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.30(s，6H)，3.82(s，3H)，4.41(s，2H)，7.45(s，1H)， 7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.46(s，1H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：391 (M-H)-精确质量：392.1。
化合物136：7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)螺[4，5-二氢-2H-吡咯并[3， 4-f]三氮杂卓-3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001692
将化合物136(41mg)按针对化合物131所描述的类似地制备，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 2.10-2.25(m，2H)，2.85-2.97(m，2H)，3.69(s，3H)，4.29(d， J＝6.4Hz，2H)，4.64(d，J＝6.2Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.54-7.65(m，2H)， 7.84(s，1H)，10.61(s，1H)；方法D；Rt：1.67min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.1。
化合物137：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-7-甲基-1，1-二氧-螺[4，5-二氢-2H- 吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001693
将化合物137(64mg)按针对化合物131所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.10-2.33(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，3.70(s，3H)， 4.29(d，J＝6.4Hz，2H)，4.65(d，J＝6.2Hz，2H)，7.23(br t，J＝54.2Hz，1 H)，7.37(t，J＝9.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.77-7.89(m，2H)，8.06(dd， J＝6.2，2.4Hz，1H)，10.51(s，1H)；方法D；Rt：1.59min.m/z：428(M-H)-精确质量：429.1。
化合物138：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-螺[4，5-二氢 -2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001701
将化合物138(23mg)按针对化合物131所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.14-2.27(m，2H)，2.87-2.99(m，2H)，3.70(s，3H)，4.29(d，J＝6.4Hz，2H)，4.64(d，J＝6.2Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.55(t， J＝9.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.97(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.19(dd， J＝5.8，2.8Hz，1H)，10.61(s，1H)；方法D；Rt：1.48min.m/z：403(M-H)-精确质量：404.1。
化合物139：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-7-甲基-1，1-二氧-螺[2H-吡咯并[3， 4-f]三氮杂卓-3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001702
将化合物139(108mg)按针对化合物132所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.71(s，3H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，4.79(d，J＝6.4Hz， 2H)，6.27(d，J＝12.8Hz，1H)，6.53(d，J＝12.8Hz，1H)，7.23(t，J＝54.2 Hz，1H)，7.39(t，J＝9.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.81-7.86(m，1H)，8.06 (dd，J＝6.2，2.4Hz，1H)，8.45(br s，1H)，10.78(br s，1H)；方法B；Rt： 0.83min.m/z：426(M-H)-精确质量：427.1。
化合物140：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-螺[2H-吡咯并-[3，4-f]三 氮杂卓-3，3’-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001711
将化合物140(23mg)按针对化合物132所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.71(s，3H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，4.79(d，J＝6.4Hz， 2H)，6.28(d，J＝12.8Hz，1H)，6.54(d，J＝12.8Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.98(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.46 (br s，1H)，10.88(br s，1H)；方法D；Rt：1.48min.m/z：401(M-H)-精确质量：402.1。
化合物141：N-(3，4-二氟苯基)-3-[羟基(2-吡啶基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001712
将于化合物129的合成中获得的粗化合物141在二氧化硅上用 DCM至EtOAc梯度洗脱进行纯化，以获得呈米黄色固体的化合物 141a(3mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.87-4.04(m，3H)， 4.25(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.40-4.53(m，1H)，4.82-4.97(m，1H)，5.00-5.12(m，1H)，6.96-7.21(m，3H)，7.27-7.37(m，1H)，7.42-7.49 (m，1H)，7.58-7.73(m，1H)，7.76-7.88(m，1H)，8.49-8.60(m，1H)， 8.80(s，1H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：465(M+H)+精确质量：464.1。
可替代地，此化合物可以按化合物129中所描述的进行合成，使用6-溴吡啶-2-甲醛代替2-吡啶甲醛。在合成期间在最终步骤将各非对映异构体使用制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10 μm，30 x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行分离，产生化合物141a(5mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 3.87-4.04(m，3H)，4.25(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.40-4.53(m， 1H)，4.82-4.97(m，1H)，5.00-5.12(m，1H)，6.96-7.21(m，3H)，7.27 -7.37(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.58-7.73(m，1H)，7.76-7.88(m， 1H)，8.49-8.60(m，1H)，8.80(s，1H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：465 (M+H)+精确质量：464.1和化合物141b(14mg)；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.81(s，3H)，4.03(dd，J＝12.6，9.3Hz，1H)，4.13-4.21 (m，1H)，4.82(dd，J＝12.3，1.1Hz，1H)，4.90(d，J＝3.3Hz，1H)，5.91(br s，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.32-7.49(m，4H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.77-7.96(m，2H)，8.50-8.56(m，1H)，9.45(s，1H)；方法D；Rt：1.74 min.m/z：465(M+H)+精确质量：464.1。方法AD；Rt：141a：5.75min 和6.63min，141b：5.13min和6.00min。
化合物142：N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-羟基丙基)-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢- 2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001721
将化合物142(387mg)按针对化合物92所描述的类似地制备，使用乙基溴化镁代替环丙基溴化镁。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak ID 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其差向异构体，以产生化合物142a(141mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.44(dquin，J＝14.3， 7.3，7.3，7.3，7.3Hz，1H)，1.64-1.79(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，3.44 -3.55(m，1H)，3.82(s，3H)，3.98(dd，J＝12.8，8.8Hz，1H)，4.90(dd， J＝12.5，1.8Hz，1H)，4.98(d，J＝6.2Hz，1H)，7.34-7.44(m，1H)，7.44- 7.51(m，2H)，7.60(d，J＝9.7Hz，1H)，7.87(ddd，J＝13.3，7.5，2.5Hz，1H)， 9.42(s，1H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.1； MP：218.6℃，和142b(136mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.29-143(m，1H)，1.49-1.63(m，1H)，3.55- 3.64(m，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.82(s，3H)，3.99(dd，J＝12.7，9.1Hz， 1H)，4.68-4.75(m，1H)，4.86(br d，J＝4.2Hz，1H)，7.26-7.52(m，4H)， 7.86(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)，9.45(s，1H)；方法D；Rt：1.77min. m/z：414(M-H)-精确质量：415.1；MP：212.6℃。方法U；Rt：142a：3.06 min，142b：3.64min。
化合物143：7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)螺[2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂 卓-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001731
将化合物143(28mg)按针对化合物132所描述的类似地制备，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 3.70(s，3H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，4.78(d，J＝6.2Hz，2H)，6.28 (d，J＝12.8Hz，1H)，6.50(d，J＝12.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.56-7.66(m， 2H)，8.45(br s，1H)，10.88(br s，1H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：412 (M-H)-精确质量：413.1。
化合物144：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基丙基)-7-甲基-1，1-二氧- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001732
将化合物144(420mg)按针对备化合物142所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak ID 20x 250mm，流动相： CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其差向异构体，以产生化合物144a (176mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.3Hz，3H)， 1.44(dquin，J＝14.2，7.1，7.1，7.1，7.1Hz，1H)，1.64-1.79(m，1H)，3.35- 3.44(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，3.83(s，3H)，3.99(dd，J＝12.7，8.9Hz， 1H)，4.89(dd，J＝12.8，1.8Hz，1H)，4.98(d，J＝6.4Hz，1H)，7.03-7.41 (m，2H)，7.47(s，1H)，7.59(br s，1H)，7.73-7.89(m，1H)，8.04(dd， J＝6.3，2.5Hz，1H)，9.47(s，1H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：446(M-H)-精确质量：447.1，和144b(156mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.43(m，1H)，1.49-1.63(m，1H)， 3.56-3.64(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00(dd，J＝12.7， 9.1Hz，1H)，4.64-4.77(m，1H)，4.86(d，J＝5.5Hz，1H)，7.02-7.42(m， 3H)，7.46(s，1H)，7.76-7.88(m，1H)，8.03(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)， 9.49(s，1H)；方法D；Rt：1.78min.m/z：446(M-H)-精确质量：447.1； MP：224.6℃。方法U；Rt：144a：2.92min，144b：3.49min。
2-氨基-2-吡嗪-2-基-丙-1-醇的合成
将100ml烧瓶用乙酰基吡嗪(2.00g，16.4mmol)、NH3(33mL， 7M在MeOH中，229mmol)以及氯化铵(2.63g，49.1mmol)填充。添加三甲基氰硅烷(6.2mL，0.793g/mL，49mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩。将该残余物吸收于 DCM中并且将沉淀滤出。将滤液在真空中浓缩并且将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％EtOAc-EtOH(3-1)于庚烷中的梯度进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈浅黄色油状的2-氨基-2- 吡嗪-2-基-丙腈(1.9g)。
将2-氨基-2-吡嗪-2-基-丙腈(1.9g，12.8mmol)溶解于乙酸(6.3 mL)中。小心添加在乙酸(30mL)中的氢溴酸并且将该混合物在80℃下搅拌1小时。将该混合物冷却并且倾倒入EtOAc(400mL)中。将沉淀滤出并且用EtOAc和ACN洗涤并且在真空下干燥以产生呈黄色固体的2-氨基-2-吡嗪-2-基-丙酰胺三氢溴化物(5.2g)。
将2-氨基-2-吡嗪-2-基-丙酰胺三氢溴化物(5.2g，12.7mmol)溶解于MeOH(50mL)中。小心添加H2SO4(5mL)(放热)并且将该混合物在回流下加热16小时。将该混合物冷却并且在真空中浓缩。将该残余物溶解于水(50mL)中并且用EtOAc洗涤。将水部分用 Na2CO3中和，并且用Me-THF(2X 50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％EtOAc-EtOH(3-1)于庚烷中的梯度进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈黄色油状的甲基2-氨基-2-吡嗪-2- 基-丙酸酯(371mg)。
在N2氛围下，将甲基2-氨基-2-吡嗪-2-基-丙酸酯(371mg，2.05 mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加硼氢化钠(155mg，4.10mmol) 并且将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩。将该残余物溶解于Me-THF中，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，产生2-氨基-2-吡嗪-2-基-丙-1-醇(285mg)。
化合物145：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-吡嗪-2-基-2，4-二氢吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001751
将化合物145(221mg)按针对化合物125所描述的类似地制备，使用2-氨基-2-吡嗪-2-基-丙-1-醇代替2-氨基-2-苯基丙-1-醇盐酸盐。在加热3小时后获得环闭合并且将化合物145从ACN结晶。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.63(s，3H)，3.82(s，3H)，4.98-5.14(m，2 H)，7.38-7.52(m，3H)，7.88(ddd，J＝13.2，7.5，2.5Hz，1H)，8.56-8.60 (m，2H)，8.68(s，1H)，9.03(d，J＝1.1Hz，1H)，9.43(s，1H)；方法B；Rt： 0.96min.m/z：448(M-H)-精确质量：449.1。将外消旋混合物经制备型 SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AS 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH +0.4 iPrNH2)分离成其差向异构体，以产生化合物145a(89mg)；方法D；Rt：1.83min.m/z：448(M-H)-精确质量：449.1，MP：199.4℃，和145b(156mg)；方法D；Rt：1.83min.m/z：448(M-H)-精确质量： 449.1；MP：199.4℃。方法T；Rt：145a：3.51min，145b：4.34min。
化合物146：(3R)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二 氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001761
将化合物146(214mg)按针对化合物93所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-氯吡啶代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.07(s，3H)，1.25(s，3H)，3.50-3.61(m，1H)，3.84(s，3H)，3.96 (dd，J＝12.5，8.8Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.98(dd，J＝12.4，1.0Hz，1H)， 7.47-7.61(m，2H)，7.69(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)， 8.27(d，J＝5.7Hz，1H)，9.69(s，1H)；方法D；Rt：1.53min.m/z：413 (M-H)-精确质量：414.1，MP：246.6℃。
化合物147：(3R)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯 基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001762
将化合物147(259mg)按针对化合物93所描述的类似地制备，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.07(s，3H)，1.25(s，3H)，3.50-3.60(m，1H)，3.83(s，3H)，3.92 (dd，J＝12.4，8.9Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.95-5.04(m，1H)，7.43-7.59 (m，2H)，7.65-7.79(m，2H)，9.49(s，1H)；方法D；Rt：1.84min.m/z： 432(M-H)-精确质量：433.1。
化合物148：N-(3，4-二氟苯基)-4，4-二氟-7-甲基-1，1-二氧-3，5-二氢-2H-吡咯 并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001771
将2-碘酰基苯甲酸(3.71g，13.3mmol)添加至乙基3-[3-(苄氧羰基氨基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.12g，5.89mmol) 在EtOAc(50mL)中的溶液中并且在回流温度下搅拌5小时30分钟。将该反应混合物趁热过滤。将沉淀用EtOAc(150mL)洗涤。将有机层用NaHCO3(水性，饱和，200mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用从0到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生呈透明油状的乙基3-[3-(苄氧羰基氨基)-2-氧- 丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.49g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，3.76-3.93(m，7H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2 H)，5.03(s，2H)，6.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27- 7.50(m，6H)；方法D；Rt：1.90min.m/z：357(M-H)-精确质量：358.2。
将二乙基氨基三氟化硫(3.35g，20.8mmol)添加至乙基3-[3-(苄氧羰基氨基)-2-氧-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.49g，4.16mmol) 在DCM(100mL)中的溶液中并且在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过倾倒入NaHCO3(水性，饱和，300mL)中进行淬灭。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用从 0到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生呈透明油状的乙基 3-[3-(苄氧羰基氨基)-2，2-二氟-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(371mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，3.32-3.49 (m，4H)，3.80(s，3H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.08(d， J＝2.2Hz，1H)，7.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)，7.68(br t， J＝6.2Hz，1H)；方法D；Rt：2.07min.m/z：379(M-H)-精确质量：380.2。
将氯磺酸(7.8g，67mmol)添加至乙基3-[3-(苄氧羰基氨基)-2，2- 二氟-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(365mg，0.96mmol)在DCM(50 mL)中的溶液中并且将该反应混合物搅拌20分钟。将该反应混合物倾倒入水(300mL)中并且将有机层用NaHCO3(水性，饱和，250mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用从0到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生呈白色晶体的乙基4，4-二氟-7-甲基-1，1-二氧-3，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(17mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，J＝7.2Hz， 3H)，3.66(td，J＝11.6，7.2Hz，2H)，3.76-3.89(m，5H)，4.30(q，J＝7.1 Hz，2H)，7.65(s，1H)，8.18(t，J＝6.8Hz，1H)；方法D；Rt：1.65min.m/z： 307(M-H)-精确质量：308.1。
将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.33mL，1M在THF中，0.33 mmol)添加至乙基4，4-二氟-7-甲基-1，1-二氧-3，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-f] 三氮杂卓-6-甲酸酯(17mg，0.055mmol)和3，4-二氟苯胺(22mg， 0.17mmol)在THF中(3mL)中的溶液中并且搅拌30分钟。将该反应混合物用NH4Cl溶液(水性，饱和，10mL)淬灭并且用EtOAc(50 mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用从10％至100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生化合物148(9.8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.39-3.50 (m，2H)，3.61-3.70(m，2H)，3.72(s，3H)，7.39-7.49(m，2H)，7.55(s， 1H)，7.81-7.88(m，1H)，8.14(t，J＝6.9Hz，1H)，10.62(s，1H)；方法D； Rt：1.72min.m/z：390(M-H)-精确质量：391.1。
化合物149：3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)- 23，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001781
将化合物149(140mg)按针对化合物113所描述的类似地制备，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。将外消旋混合物经制备型SFC (固定相：大赛璐Chiralpak AD 20 x250mm，流动相：CO2，EtOH+ 0.4 iPrNH2)分离成其对映体，以产生化合物149a(66mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)，1.17(s，3H)，1.33(br q， J＝11.5Hz，1H)，2.17(brdd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，2.67-2.78(m，1H)， 2.98-3.08(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.69(s，3H)，4.39(s，1H)，6.85 (d，J＝10.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，10.59(s，1H)；方法D；Rt：1.70min.m/z：430(M-H)-精确质量：431.1，和149b(63mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)，1.17(s，3H)，1.27- 1.38(m，1H)，2.17(br dd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.98 -3.08(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.69(s，3H)，4.39(s，1H)，6.85(d， J＝10.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，10.59(s，1H)；方法 D；Rt：1.70min.m/z：430(M-H)-精确质量：431.1。方法R；Rt：149a： 2.83min，149b：3.64min。
化合物150：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1， 1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001791
将化合物150(45mg)按针对化合物113所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AD20 x 250mm，流动相：CO2， EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其对映体，以产生化合物150a(23mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)，1.17(s，3H)，1.34(q， J＝11.6Hz，1H)，2.17(brdd，J＝14.1，6.8Hz，1H)，2.66-2.79(m，1H)， 3.06(br dd，J＝14.4，6.5Hz，1H)，3.21-3.30(m，1H)，3.69(s，3H)，4.39 (s，1H)，6.83(d，J＝10.8Hz，1H)，7.22(t，J＝54.2Hz，1H)，7.37(t，J＝9.6 Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.78-7.84(m，1H)，8.06(dd，J＝6.3，2.3Hz，1H)， 10.49(s，1H)；方法D；Rt：1.61min.m/z：444(M-H)-精确质量：445.1，和150b(22mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)， 1.17(s，3H)，1.34(br q，J＝12.0Hz，1H)，2.17(brdd，J＝13.9，6.8Hz，1H)， 2.68-2.79(m，1H)，3.01-3.11(m，1H)，3.19-3.30(m，1H)，3.69(s，3 H)，4.39(s，1H)，6.83(br d，J＝10.6Hz，1H)，7.22(t，J＝54.2Hz，1H)， 7.37(t，J＝9.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.78-7.84(m，1H)，8.06(dd，J＝6.2， 2.4Hz，1H)，10.49(s，1H)；方法D；Rt：1.61min.m/z：444(M-H)-精确质量：445.1。方法R；Rt：150a：2.92min，150b：3.74min。
化合物151：(3R)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲 基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001801
将化合物151(359mg)按针对化合物93所描述的类似地制备，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.06(s，3H)，1.25(s，3H)，3.49-3.61(m，1H)，3.85(s， 3H)，3.97(dd，J＝12.5，8.9Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.97(dd，J＝12.9，0.5 Hz，1H)，6.91(t，J＝55.0Hz，1H)，7.48-7.61(m，2H)，7.77-7.85(m，1 H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，9.75(s，1H)；方法B； Rt：0.73min.m/z：429(M-H)-精确质量：430.1。
化合物152：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3，7，8-三甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001802
将甲基(3S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(200mg，0.73mmol)溶解于乙酸(5mL)中并且添加溴(0.057mL，3.10g/mL，1.10mmol)。然后将该溶液回流4小时并且在室温下搅拌16小时。然后将该溶液冷却至0℃，用NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。然后将该粗制品在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc从100/0至 50/50进行纯化，以给出甲基(3S)-8-溴-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(202mg)。
将甲基(3S)-8-溴-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(202mg，0.58mmol)和3，4-二氟苯胺(0.069mL， 1.29g/mL，0.69mmol)溶解于THF(5mL)中并且添加LiHMDS(1.7 mL，1M，1.7mmol)。2小时后，将该溶液用NH4Cl(水性，饱和) 淬灭并且搅拌5min。然后将该溶液用EtOAc稀释，萃取并且将合并的有机物用MgSO4干燥，滤出并且在真空中浓缩。然后将粗制品在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc 100/0至0/100进行纯化，以给出(3S)-8-溴 -N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺(228mg)。方法B；Rt：0.97min.m/z：446(M-H)-精确质量：447.0。
将(3S)-8-溴-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺(54mg，0.12mmol)溶解于DMF(2mL) 中。添加四甲基锡(0.025mL，0.18mmol)并且将该溶液在5分钟内用氮冲洗，之后添加四合(三苯基膦)钯(0)。然后将该小瓶通过微波辐射在140℃下在30分钟内加热。然后将该溶液经硅藻土过滤并且用 EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩并且在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc 100/0至80/20进行纯化并且进一步用二乙醚研磨以给出呈白色固体的化合物152(37mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(d， J＝6.8Hz，3H)1.15-1.39(m，1H)1.83(br dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)2.39 -2.45(m，1H)2.42(s，2H)2.73-2.84(m，1H)2.88-2.98(m，1H)3.53 (s，3H)3.56-3.65(m，1H)7.07(d，J＝9.5Hz，1H)7.35-7.46(m，2H) 7.79-7.91(m，1H)10.46(s，1H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：382(M-H)-精确质量：383.1。
化合物153：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-嘧啶-2-基-2，4-二氢吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001821
将化合物153(205mg)按针对化合物125所描述的类似地制备，使用2-氨基-2-嘧啶-2-基-丙-1-醇代替2-氨基-2-苯基丙-1-醇盐酸盐。将 2-氨基-2-嘧啶-2-基-丙-1-醇按针对2-氨基-2-吡嗪-2-基-丙-1-醇所述的进行合成，使用2-乙酰基嘧啶代替乙酰基吡嗪。在加热3小时后获得环闭合并且将化合物153从ACN结晶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm1.63(s，3H)，3.80(s，3H)，5.07-5.20(m，2H)，7.36-7.43(m，2 H)，7.43-7.48(m，2H)，7.80-7.87(m，1H)，8.30-8.36(m，1H)，8.86(d， J＝4.9Hz，2H)，9.38(s，1H)；方法B；Rt：1.01min.m/z：448(M-H)-精确质量：449.1。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AD 20 x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其对映体，以产生化合物153a(75mg)；方法D；Rt：1.93min.m/z： 448(M-H)-精确质量：449.1，MP：228.3℃，和153b(73mg)；方法D； Rt：1.94min.m/z：448(M-H)-精确质量：449.1；MP：228.6℃。方法R； Rt：153a：4.67min，153b：5.97min。
(2R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇的合成
将Z-L-丙氨酸(5g，22.4mmol)和苯甲醛二甲基缩醛(5.11g，33.6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液冷却至-78℃。保持温度低于 -70℃，添加三氟化硼醚化物(23.5mL，1.15g/mL，190mmol)。添加后，将该反应混合物允许加温至-15℃并且在此温度下持续搅拌过周末。将该反应混合物用冷的NaHCO3(饱和，水性，100mL)淬灭并且搅拌30分钟。将有机层去除并且在减压下蒸发。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷至庚烷：EtOAc 1∶1进行纯化，产生呈油状的苄基(2S，4S)-4-甲基-5-氧-2-苯基-噁唑烷-3-甲酸酯(6.2g)，将其在静置时固化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.52(d，J＝7.0Hz，3H)， 4.56(q，J＝6.9Hz，1H)，5.10(br s，2H)，6.58(s，1H)，7.31(br s，4H)， 7.40-7.50(m，6H)。
将苄基(2S，4S)-4-甲基-5-氧-2-苯基-噁唑烷-3-甲酸酯(1.5g，4.82 mmol)和苄基溴(572μL，1.44g/mL，4.82mmol)的溶液滴加至双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(5.78mL，1M在THF中，5.78mmol)在THF (5mL)中的溶液中并且搅拌1小时。将该反应混合物用NH4Cl(饱和，水性，10mL)淬灭并且将有机层去除。将水层用DCM(2X 5mL) 萃取并且将合并的有机层蒸发至干燥，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生苄基(2S，4R)-4-苄基-4-甲基-5- 氧-2-苯基-噁唑烷-3-甲酸酯(1.01g)。方法D；Rt：2.38min.m/z：402 (M+H)+精确质量：401.1。
将溶解于水(1mL)中的LiOH(121mg，5.03mmol)添加至苄基(2S，4R)-4-苄基-4-甲基-5-氧-2-苯基-噁唑烷-3-甲酸酯(1.01g，2.52 mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌2小时。添加HCl(水性，1M，5mL)并且将挥发物在减压下去除。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生甲基 (2R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸酯(691mg)。方法B；Rt： 1.13min.m/z：328(M+H)+精确质量：327.2。
将甲基(2R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸酯(560mg， 1.71mmol)溶解于THF(10mL)中。添加氢化铝锂(5.13mL，1M 在THF中，5.13mmol)并且将该反应混合物搅拌2小时。添加THF (100mL)并且然后添加溶解于水(3mL)中的四水合酒石酸钾钠 (2.17g，7.7mmol)并且将该反应混合物搅拌15分钟。添加Na2SO4并且将该反应混合物搅拌15分钟。将沉淀通过过滤去除并且将滤液蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生苄基N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸酯(186 mg)。
将苄基N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸酯(186mg， 0.62mmol)和Pd/C(10％)(33mg，0.031mmol)分配于MeOH(40 mL)中并且置于氢氛围下过夜。将该反应混合物过滤并且蒸发至干燥，产生(2R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇，将其按原样使用。
化合物154：(3R)-3-苄基-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，4-二氢吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001841
将化合物154(111mg)按针对化合物133所描述的类似地制备，使用(2R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇。1H NMRR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(s，3H)，2.80(d，J＝13.0Hz，1H)， 3.00(d，J＝13.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.40(d，J＝13.2Hz，1H)，4.57(d， J＝13.0Hz，1H)，7.24-7.38(m，5H)，7.38-7.46(m，2H)，7.47(s，1H)，7.57-7.80(m，1H)，7.81-7.90(m，1H)，9.40(s，1H)；方法B；Rt：1.19 min.m/z：460(M-H)-精确质量：461.1。
化合物155：(3S)-3-苄基-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，4-二氢吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001842
将化合物155(92mg)按针对化合物133所描述的类似地制备，使用(2S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇。将 (2S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇按针对(2S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基- 丙-1-醇所描述的进行合成，使用Z-D-丙氨酸代替Z-L-丙氨酸。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(s，3H)，2.80(d，J＝13.0Hz，1H)，3.00(d，J＝13.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.40(d，J＝13.2Hz，1H)，4.57(d， J＝13.2Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，7.40-7.46(m，2H)，7.47(s，1H)， 7.71-7.89(m，2H)，9.40(s，1H)；方法B；Rt：1.19min.m/z：460(M-H)-精确质量：461.1。
化合物156：(3S)-3-苄基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，4-二 氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001851
将化合物156(41mg)按针对化合物155所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.16(s，3H)，2.79(d，J＝13.2Hz，1H)，3.01(d，J＝13.2 Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.40(d，J＝13.2Hz，1H)，4.59(d，J＝13.0Hz，1H)， 7.24-7.36(m，5H)，7.49(s，1H)，7.55(t，J＝9.1Hz，1H)，7.75(s，1H)， 8.02(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.49(s， 1H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：467(M-H)-精确质量：468.1。
(S)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的合成。
在-78℃下，将DIBAL(11mL，1M在庚烷中，11mmol)滴加至甲基(2S)-2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯(2.50g，10.5mmol)在THF(50 mL)中的无水溶液中。添加后，在-78℃下，将该溶液小心地用NaF (水性，饱和)淬灭。将所得的混合物搅拌同时允许加温至室温。添加更多的水并且将该反应混合物用EtOAc(3 X 25mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干燥，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到 EtOAc梯度进行纯化，产生呈油状的苄基N-[(1S)-1-甲基-2-氧-乙基] 氨基甲酸酯(1.13g)。
将甲基三苯基鏻溴化物(3.11g，8.69mmol)悬浮于甲苯(50mL) 中并且冷却至0℃。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(8.2mL，1M在甲苯中，8.2mmol)。将该反应在0℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃并且添加苄基N-[(1S)-1-甲基-2-氧-乙基]氨基甲酸酯(1.13g，5.43 mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。允许该溶液加温至室温，搅拌30min，然后用饱和NH4Cl(水性，饱和)(20mL)淬灭。将各层分离并且将水层用EtOAc(10mL)洗涤。将合并的有机层蒸发至干燥，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈油状的苄基N-[(1S)-1-甲基烯丙基]氨基甲酸酯(230mg)，其在静置时固化。
将苄基N-[(1S)-1-甲基烯丙基]氨基甲酸酯(100mg，0.49mmol) 溶解于HCl(37％在H2O中，3mL)中并且在100℃下加热30分钟。在减压下去除挥发物并且将该残余物溶解于THF(5mL)中。添加胡宁氏碱(0.84mL，0.75g/mL，4.9mmol)和1，3-异苯并呋喃二酮(79 mg，0.54mmol)并且将该反应混合物搅拌过周末。添加胡宁氏碱(0.84 mL，0.75g/mL，4.9mmol)并且将该反应混合物在50℃下加热2小时。发现形成于此反应混合物中的(S)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3- 二酮等同于化合物29的合成中所描述的(*S)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。方法Q；Rt：(*R)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮： 1.65min，(*S)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮和(S)-2-(1-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮：1.89min。
化合物157：(3S)-N-(3-氰基-2，4-二氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001861
向在DMF(50mL)中的甲基3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(10.0g， 45.9mmol)和2-[(1S)-1-甲基烯丙基]异吲哚啉-1，3-二酮(10.2g，50.5 mmol)中添加TEA(12.7mL，0.73g/mL，91.7mmol)并且将此搅拌并且用氮净化5分钟。然后添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(1.17g，2.29 mmol)并且将该混合物搅拌并且在油浴中在110℃下加热90分钟。将所得的混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc(300mL)漂洗并且在真空中浓缩。将该粗制品在二氧化硅上(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷0∶100 至100∶0)进行纯化。将所希望的级分在减压下浓缩，产生呈黄色油状的甲基3-[(E，3S)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁-1-烯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(15.1g)。
将氢化烧瓶用氮冲洗并且然后用Pd/C(10％)(2.37g，2.22mmol) 填充。在氮下向此中添加在THF(200mL)中的甲基3-[(E，3S)-3-(1，3- 二氧代异吲哚啉-2-基)丁-1-烯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(15.4g，44.5 mmol)。然后将所得的悬浮液在氢氛围下在室温下搅拌2小时。然后将混合物在恒定氮气流下经硅藻土垫过滤并且将此垫用THF(250 mL)漂洗。将滤液在真空中浓缩以产生甲基3-[(3S)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(15.0g)。
将甲基3-[(3S)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基]-1-甲基-吡咯-2- 甲酸酯(15.0g，44.1mmol)溶解于n-丁醇(150mL)中。添加乙二胺(118mL)并且在室温下搅拌5分钟并且然后在90℃下加热3小时。将该混合物冷却并且在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法在二氧化硅上使用从0到10％MeOH/NH3在DCM中的梯度进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈油状的甲基3-[(3S)-3-氨基丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(9.1g)。方法B；Rt：0.52min.m/z：211 (M+H)+精确质量：210.1。
将氯磺酸(55mL，1.75g/mL，832mmol)搅拌并且在冰丙酮浴中冷却。保持温和氮气流。向此中滴加在DCM(65mL)中的甲基 3-[(3S)-3-氨基丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.50g，16.6mmol)。添加后，将所得的混合物滴加至Na2CO3(176g)在冰冷的水(1L)中的冰冷的并搅拌的溶液中。添加后，将各层分离并且将水层用DCM (2 X 500mL)萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制品在硅胶上使用梯度洗脱(庚烷/iPrOH 100∶0至 20∶80)进行纯化，产生呈透明油状的甲基(3S)-3，7-二甲基-1，1-二氧 -2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(1.95g)。方法B；Rt：0.73 min.m/z：271(M-H)-精确质量：272.1。
将在干THF(5mL)中的甲基(3S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(200mg，0.73mmol)和3-氨基 -2，6-二氟-苯腈(0.16g，0.88mmol)用双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(2.2 mL，1M在THF中，2.2mmol)处理并且将此在室温下搅拌过夜。将所得的混合物用NH4Cl(水性，饱和，5mL)淬灭。然后添加5mL 盐水并且将各层分离。将水层使用EtOAc(2 X 30mL)萃取。将合并的萃取物在真空中浓缩并且将所获得的粗制品使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷0∶100至100∶0)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩并且将所获得的残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。
将所希望的级分在减压下浓缩，与甲醇(2 X 25mL)共蒸发并且在真空烘箱中在55℃下干燥18小时，产生化合物157(7.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，J＝6.82Hz，3H)1.31- 1.45(m，1H)1.81-1.91(m，1H)2.77-2.89(m，1H)3.07-3.18(m，1H) 3.58-3.67(m，1H)3.70(s，3H)7.03(d，J＝9.68Hz，1H)7.40-7.51(m， 2H)8.06(td，J＝8.97，6.05Hz，1H)10.31(s，1H)；方法B；Rt：0.85min. m/z：393(M-H)-精确质量：394.1，MP：247.5℃。
将在THF(8mL)中的甲基(3S)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(140mg，0.51mmol)和5-氨基-2- 氟苯甲腈(77mg，0.57mmol)用LiHMDS(1mL，1M在THF中， 1mmol)处理并且将此在室温下搅拌2小时。将所得的混合物用NH4Cl (水性，饱和，5mL)淬灭。然后添加盐水(5mL)并且将各层分离。将水层用EtOAc(2X10mL)萃取。将合并的萃取物在真空中浓缩并且将所获得的粗制品使用硅胶柱色谱法(EtOAc∶庚烷0∶100至100∶ 0)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩并且将所获得的残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150 mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生等同于化合物56的(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧 -2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺(41mg)。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.60Hz，3H)1.28-1.42(m，1H)1.77 -1.92(m，1H)2.77-2.90(m，1H)2.92-3.04(m，1H)3.56-3.66(m，1 H)3.69(s，3H)7.02(d，J＝9.68Hz，1H)7.43(s，1H)7.54(t，J＝9.13Hz， 1H)7.95(ddd，J＝9.19，4.90，2.86Hz，1H)8.19(dd，J＝5.72，2.64Hz，1H) 10.59(s，1H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：375(M-H)-精确质量：376.1。
化合物158：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3，3，7-三甲基-1，1-二氧-2，4-二氢吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001891
将化合物158(610mg)按针对化合物133所描述的类似地制备，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.30(s，6H)，3.82(s，3H)，4.43(s，2H)，6.91(t，J＝55.0 Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.77-7.81(m，1H)，7.82(s，1H)，8.03(d，J＝2.0 Hz，1H)，8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，9.69(s，1H)；方法B；Rt：0.82min.m/z： 399(M-H)-精确质量：400.1，MP：229.9℃。
化合物159：(3R)-N-(3-氰基-2，4-二氟-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1， 1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001892
将化合物159(7mg)按针对化合物88所描述的类似地制备，使用3-氨基-2，6-二氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)，1.25-1.37(m，1H)，2.17-2.24 (m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.15-3.24(m，2H)，3.42-3.53(m，1H)， 3.70(s，3H)，4.68(d，J＝5.7Hz，1H)，6.91(d，J＝10.1Hz，1H)，7.43-7.49 (m，2H)，8.06(td，J＝8.9，6.2Hz，1H)，10.31(s，1H)；方法D；Rt：1.71 min.m/z：423(M-H)-精确质量：424.1。
化合物160：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-3-噁唑-2-基-1，1-二氧-2，4-二氢吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001901
将化合物160(240mg)按针对化合物153所描述的类似地制备，使用1-(噁唑-2-基)乙酮代替2-乙酰基嘧啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.63(s，3H)，3.81(s，3H)，4.88(d，J＝13.3Hz，1H)， 5.11(d，J＝13.3Hz，1H)，7.18(d，J＝0.8Hz，1H)，7.38-7.50(m，3H)， 7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝0.8Hz，1H)，8.68(s，1H)， 9.46(s，1H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：439(M+H)+精确质量：438.1。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak OD 20x 250 mm，流动相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其对映体，以产生化合物160a(88mg)；MP：239.5℃，和160b(80mg)；MP：240.2℃。方法Y；Rt：160a：3.43min，160b：3.73min。
2-氨基-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)丁-1-醇的合成。
将叔-丁基4-乙酰基-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(3.0g，12mmol) 和2，2，2-三氟乙胺(1.47mL，1.24g/mL，18.5mmol)溶解于DCM(50 mL)中并且在室温下搅拌30min。然后添加NaBH(OAc)3(3-40g， 16.0mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用DCM(40mL)稀释并且用Na2CO3(水性，饱和，60mL)淬灭。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将该粗油在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc梯度进行纯化，产生呈透明油状的叔-丁基2，2- 二甲基-4-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]噁唑烷-3-甲酸酯(4.2g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.35-1.57(m， 15H)，3.00-4.21(m，6H)。
在室温下，将叔-丁基2，2-二甲基-4-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基] 噁唑烷-3-甲酸酯(3.73g，11.43mmol)溶解于1，4-二噁烷(50mL) 中并且添加HCl(17mL，4M在1，4-二噁烷中，68.6mmol)。搅拌5 小时后，将溶剂去除，产生粗2-氨基-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)丁-1-醇盐酸盐，将其按原样用于下一步中。
化合物161：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3-[1-(2，2，2-三氟乙基氨 基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001911
将2-氨基-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)丁-1-醇盐酸盐(2.13g，11.4 mmol)和胡宁氏碱(12.4mL，0.75g/mL，72.2mmol)在干DCM(75 mL)中的混合物搅拌15min，以得到透明黄色溶液。然后添加乙基 4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.08g，11.43mmol)并且将该溶液在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用NaHCO3(水性，饱和，75mL)淬灭。将水层用DCM(2X 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色油。将该粗制品在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化，以得到呈黄色油的乙基 3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙基]氨磺酰基]-1-甲基- 吡咯-2-甲酸酯(4.55g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84- 0.97(m，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.85-2.10(m，1H)，2.76-2.91(m， 1H)，2.99-3.52(m，5H)，3.82(s，3H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54- 4.77(m，1H)，7.44(br s，1H)，7.51-7.60(m，1H)；方法D；Rt：1.64min. m/z：418(M-H)-精确质量：419.1。
向乙基3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙基]氨磺酰基1-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.00g，2.38mmol)和5-氨基-2-氟-苯腈(389 mg，2.86mmol)在干THF(25mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M在THF中)[4039-32-1]#JNJ-70824#(12mL，1M 在THF中，12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。然后添加NH4Cl(水性，饱和，30mL)随后是EtOAc(30mL)，并且将混合物搅拌15min。将这两层分离并且将水层用EtOAc(2X 30mL) 萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到棕色油。将该粗产物在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化，产生N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(818mg)。
将N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(818mg，1.61mmol)和氟化铯(976mg，6.42mmol)溶解于干DMF(12mL)中并且在110℃下加热18小时。将该反应混合物用冷水(15mL)淬灭并且用EtOAc (3X 15mL)萃取。将合并的有机层蒸发并且将该残余物在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化以得到黄色泡沫。将这4种异构体经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AS 20微欧姆500gr，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行分离产生化合物161a(89mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，2.30-2.43 (m，1H)，2.71-2.84(m，1H)，3.12-3.41(m，2H)，3.53-3.63(m，1H)， 3.83(s，3H)，4.00(dd，J＝12.7，8.9Hz，1H)，4.84(dd，J＝12.8，1.9Hz，1 H)，7.44-7.56(m，2H)，7.60(br s，1H)，8.00(ddd，J＝9.2，4.9，2.7Hz，1 H)，8.18(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，9.55(s，1H)；方法D；Rt：1.92min.m/z： 488(M-H)-精确质量：489.1，化合物161b(70mg)；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，2.31-2.43(m，1H)，2.70-2.85 (m，1H)，3.13-3.41(m，2H)，3.53-3.64(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00(dd， J＝12.7，8.9Hz，1H)，4.84(dd，J＝12.7，2.0Hz，1H)，7.47-7.57(m，2H)， 7.62(br s，1H)，8.00(ddd，J＝9.2，4.9，2.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.8，2.7 Hz，1H)，9.55(s，1H)；方法D；Rt：1.92min.m/z：488(M-H)-精确质量：489.1，化合物161c(15mg)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.5Hz，3H)，2.35(q，J＝7.4Hz，1H)，2.88-3.02(m，1H)，3.12 -3.44(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，3.83(s，3H)，4.01(dd，J＝12.8，9.0 Hz，1H)，4.72(dd，J＝12.8，1.3Hz，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.59(br s，1 H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.9，2.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，9.56 (s，1H)；方法D；Rt：1.93min.m/z：488(M-H)-精确质量：489.1和化合物161d(18mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.5 Hz，3H)，2.35(q，J＝7.3Hz，1H)，2.89-3.03(m，1H)，3.13-3.45(m，2 H)，3.63-3.73(m，1H)，3.83(s，3H)，4.01(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，4.72 (dd，J＝13.1，1.2Hz，1H)，7.43-7.56(m，2H)，7.60(br s，1H)，8.02(ddd， J＝9.2，4.9，2.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，9.56(s，1H)；方法 D；Rt：1.93min.m/z：488(M-H)-精确质量：489.1。方法AA；Rt：161a： 3.69min，161b：3.61min，161c：3.75min，161d：4.02min。
化合物162：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1， 1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001931
将DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(12.8g，91.7mmol)进行细磨并且添加至DCM(250mL)中。添加二苯甲酮亚胺(14.4g，1.62g/mL，79.5 mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并且将滤液用水洗涤。将有机层分离并且在真空中浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用从0到50％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生呈透明油状的甲基2-(二苯亚甲基氨基)丙酸酯(15.7g)。
将叔丁醇钾(3.74g，33.3mmol)添加至甲基2-(二苯亚甲基氨基) 丙酸酯(7.42g，27.8mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(3.77g，27.8 mmol)在NMP(20mL)中的冷(-10℃)溶液中。将该反应混合物搅拌1小时并且添加HCl(67mL，1M在H2O中，67mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用盐水洗涤(3X 100mL)。将合并的有机层蒸发至干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈油状的甲基2-(二苯亚甲基氨基)-2-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酸酯(4.44g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(s，3H)，2.37- 2.41(m，3H)，3.22(s，2H)，3.69-3.79(m，3H)，6.15(s，1H)，8.78(br s， 3H)。
将甲基2-(二苯亚甲基氨基)-2-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酸酯 (4.44g，18.9mmol)溶解于在冰浴(-10℃)中冷却的MeOH(50mL) 中。添加硼氢化钠(2.15g，56.8mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。看见不完全的转化。在减压下去除挥发物并且将该残余物重新分配于THF(100mL)中并且滴加氢化铝锂(18.9mL，1M在THF中， 18.9mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。添加十水硫酸钠(27.4g， 85.1mmol)随后是Na2SO4。将该反应混合物过滤并且在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用DCM至DCM∶ MeOH/NH39∶1梯度进行纯化，产生呈透明油状的2-氨基-2-甲基-3-(5- 甲基异噁唑-3-基)丙-1-醇(1.41g)。将滤饼用MeOH洗涤并且将挥发物从滤液中去除。将该残余物在二氧化硅上使用DCM至DCM∶ MeOH/NH3 9∶1梯度进行纯化，产生第二批呈浅黄色油状的2-氨基-2- 甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙-1-醇(455mg)。
将这两种级分(1.44g和455mg，11.1mmol)、乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.74g，10.2mmol)和胡宁氏碱(4.37 mL，0.75g/mL，25.4mmol)溶解于ACN(25mL)中并且将该反应混合物搅拌过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈黄色油状的乙基3-氟 -4-[[1-(羟基甲基)-1-甲基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.42g)，将其过夜固化。
将乙基3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-1-甲基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基] 氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(484mg，1.20mmol)和3，4-二氟苯胺(0.12mL，1.29g/mL，1.2mmol)分配于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(6mL，1M在THF中，6mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用NH4Cl(饱和，水性，10mL)淬灭并且将有机层去除。将水层用DCM(2X 5mL) 萃取并且将合并的有机层蒸发至干燥，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生N-(3，4-二氟苯基)-3-氟 -4-[[1-(羟基甲基)-1-甲基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(175mg)。
将N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羟基甲基)-1-甲基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(175mg，0.36mmol) 和氟化铯(219mg，1.44mmol)分配于DMF(3mL)中并且在微波管中在110℃下加热2小时。将该反应混合物直接装载到二氧化硅柱体上并且采用庚烷至EtOAc梯度，产生化合物162。将此经制备型SFC (固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，MeOH+ 0.4iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物162a(32mg)；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm1.21(s，3H)，2.38-2.41(m，3H)，2.87(d， J＝13.9Hz，1H)，3.04(d，J＝13.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.41(d，J＝13.0 Hz，1H)，4.60(d，J＝13.0Hz，1H)，6.21(d，J＝0.9Hz，1H)，7.40-7.44(m， 2H)，7.48(s，1H)，7.81-7.93(m，2H)，9.39(s，1H)；方法B；Rt：1.04 min.m/z：465(M-H)-精确质量：466.1和化合物162b(33mg)；1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(s，3H)，2.37-2.41(m，3H)，2.87(d， J＝13.9Hz，1H)，3.04(d，J＝13.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.41(d，J＝13.2 Hz，1H)，4.60(d，J＝13.0Hz，1H)，6.21(d，J＝0.9Hz，1H)，7.38-7.45(m， 2H)，7.48(s，1H)，7.80-7.93(m，2H)，9.39(s，1H)；方法B；Rt：1.04 min.m/z：465(M-H)-精确质量：466.1，从EtOAc：DIPE混合物结晶后呈白色粉末状。方法V；Rt：162a：3.82min，162b：4.21min。
化合物163：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羟基丙基)-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二 氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001961
将化合物163(132mg)按针对化合物142所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。将外消旋混合物经制备型 SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AD 20x250mm，流动相：CO2，EtOH +0.4iPrNH2)分离成其差向异构体，以产生化合物163a(41mg)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.44 (dquin，J＝14.2，7.3，7.3，7.3，7.3Hz，1H)，1.65-1.78(m，1H)，3.35-3.44 (m，1H)，3.44-3.57(m，1H)，3.83(s，3H)，3.98(dd，J＝12.6，8.8Hz，1H)， 4.93(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，4.99(d，J＝6.2Hz，1H)，7.45-7.56(m，2 H)，7.62(br d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(ddd，J＝9.2，4.9，2.8Hz，1H)，8.21 (dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，9.51(s，1H)；方法D；Rt：1.69min.m/z：421 (M-H)-精确质量：422.1，和163b(21mg)；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29-1.43(m，1H)，1.50-1.63 (m，1H)，3.55-3.64(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.83(s，3H)，3.99(dd， J＝12.7，9.1Hz，1H)，4.74(dd，J＝13.1，0.5Hz，1H)，4.88(br d，J＝5.3Hz， 1H)，7.35(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，8.05(ddd， J＝9.2，4.9，2.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，9.54(s，1H)；方法 D；Rt：1.70min.m/z：421(M-H)-精确质量：422.1；MP：247.0℃。方法 R；Rt：163a：4.44min，163b：4.60min。
化合物164：(3S)-N-[3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-2， 3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001962
将化合物164(87mg)按针对化合物157所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯胺代替3-氨基-2，6-二氟-苯腈。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，J＝6.82Hz，3H)1.29-1.52(m，1H) 1.79-1.99(m，1H)2.74-2.93(m，1H)3.12(br dd，J＝15.07，6.05Hz，1 H)3.55-3.67(m，1H)3.70(s，3H)7.02(br d，J＝9.02Hz，1H)7.17- 7.56(m，3H)7.77-7.99(m，1H)10.13(br s，1H)；方法B；Rt：0.89min. m/z：418(M-H)-精确质量：419.1，MP：227.7℃。
化合物165：(3S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001971
将化合物165(84mg)按针对化合物157所描述的类似地制备，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3-氨基-2，6-二氟-苯腈。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.82Hz，3H)1.29-1.44(m，1H) 1.79-1.93(m，1H)2.78-2.91(m，1H)2.92-3.03(m，1H)3.56-3.68 (m，1H)3.71(s，3H)6.73-7.12(m，2H)7.47(s，1H)7.75(dd，J＝5.50， 1.76Hz，1H)8.03(d，J＝1.76Hz，1H)8.56(d，J＝5.50Hz，1H)10.84(s， 1H)；方法B；Rt：0.74min.m/z：385(M-H)-精确质量：384.1。
化合物166：(3S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯 并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001972
将化合物166(107mg)按针对化合物157所描述的类似地制备，使用2-氯吡啶-4-胺代替3-氨基-2，6-二氟-苯腈。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.82Hz，3H)1.27-1.47(m，1H)1.79-1.91 (m，1H)2.78-2.90(m，1H)2.91-3.04(m，1H)3.55-3.67(m，1H) 3.70(s，3H)7.04(d，J＝9.46Hz，1H)7.47(s，1H)7.58(dd，J＝5.72，1.76 Hz，1H)7.80(d，J＝1.76Hz，1H)8.29(d，J＝5.50Hz，1H)10.81(br s，1 H)；方法B；Rt：0.76min.m/z：367(M-H)-精确质量：368.1。
化合物167：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-1，1- 二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001981
将化合物167(435mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐代替3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AD 20 x 250mm，流动相：CO2，MeOH+0.4iPrNH2)分离成其对映体，以产生化合物167a(154.1mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(s，3H)，2.83(d，J＝13.9Hz，1H)，2.98(d，J＝13.9Hz，1H)，3.80(s，3 H)，3.82(s，3H)，4.40(d，J＝13.0Hz，1H)，4.53(d，J＝13.2Hz，1H)，6.14 (d，J＝2.2Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.46(s，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1 H)，7.80(s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，9.37(s，1H)；方法B；Rt：0.99min. m/z：464(M-H)-精确质量：465.1，和167b(151.4mg)；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(s，3H)，2.83(d，J＝13.9Hz，1H)，2.98(d， J＝13.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，4.40(d，J＝13.0Hz，1H)，4.53(d，J＝13.0Hz，1H)，6.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)， 7.46(s，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.81-7.87(m，1H)， 9.37(s，1H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：464(M-H)-精确质量：465.1。方法V；Rt：167a：3.93min，167b：4.50min。
化合物168：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-1，1-二氧-2， 4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001982
将化合物168(118mg)按针对化合物153所描述的类似地制备，使用2-乙酰基-6-甲基吡啶代替2-乙酰基嘧啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.54-1.59(m，3H)，2.44-2.47(m，3H)，3.79-3.84 (m，3H)，4.97(d，J＝13.4Hz，1H)，5.21(d，J＝13.3Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6 Hz，1H)，7.37-7.51(m，3H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1 H)，7.89(ddd，J＝13.2，7.5，2.5Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.40(s，1H)；方法 B；Rt：1.26min.m/z：463(M+H)+精确质量：462.1。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AS 20x 250mm，流动相： CO2，EtOH+0.4iPrNH2)分离成其对映体，以产生化合物168a(37 mg)；MP：221.9℃，和168b(35mg)；MP：221.5℃。方法T；Rt： 168a：3.67min，168b：4.66min。
化合物169：(3S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-(2-吡 啶基)-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001991
将化合物169(131mg)按针对化合物127所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.55-1.62(m，3H)，3.82(s，3H)，4.99(d，J＝13.4Hz，1 H)，5.20(d，J＝13.3Hz，1H)，7.04-7.41(m，3H)，7.47(s，1H)，7.79- 7.89(m，3H)，8.05(dd，J＝6.3，2.6Hz，1H)，8.48-8.52(m，2H)，9.44(s， 1H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：479(M-H)-精确质量：480.1；MP： 208.8℃。
化合物170：3，7-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1，1-二氧-N-(3，4，5-三 氟苯基)-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080001992
将化合物170(102mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。将此经制备型SFC(固定相： Kromasil(R，R)Whelk-O 1 10/100，流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2) 分离成其对映体，产生化合物170a(18mg)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，3H)，2.40(s，3H)，2.88(d，J＝14.1Hz，1H)， 3.05(d，J＝13.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.43(d，J＝13.2Hz，1H)，4.61(d， J＝13.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，7.51(s，1H)，7.62-7.75(m，2H)，7.93(s， 1H)，9.45(s，1H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：483(M-H)-精确质量： 484.1和化合物170b(29mg)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.27(m，3H)，2.40(s，3H)，2.88(d，J＝13.9Hz，1H)，3.05(d， J＝14.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.42(d，J＝13.0Hz，1H)，4.61(d，J＝13.2 Hz，1H)，6.21(d，J＝0.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.62-7.70(m，2H)，7.93 (s，1H)，9.45(s，1H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：483(M-H)-精确质量： 484.1。方法X；Rt：170a：4.81min，170b：5.12min。
化合物171：3-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二 氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002001
将化合物171(102mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用2-溴-5-(溴代甲基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(s，3H)，2.72(d，J＝13.2Hz，1H)，3.04 (d，J＝13.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.41(d，J＝13.2Hz，1H)，4.64(d， J＝13.2Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.49(s，1H)，7.63-7.67(m，1H)， 7.67-7.73(m，1H)，7.76(s，1H)，7.80-7.88(m，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz， 1H)，9.40(s，1H)；方法B；Rt：1.11min.m/z：539(M-H)-精确质量： 540.0，MP：259.2℃。
化合物172：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-3-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1，1- 二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002011
将化合物172(196mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用2-(溴代甲基)-6-甲基-吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，3H)，2.42(s，3H)，2.99-3.11 (m，2H)，3.81(s，3H)，4.49(d，J＝13.0Hz，1H)，4.62(d，J＝13.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.46 (s，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.86(m，1H)，8.02(s，1H)，9.30(s， 1H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：475(M-H)-精确质量：476.1，MP： 206.0℃。将此经制备型SFC(固定相：Chiralpak DiacelAD 20x 250 mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物172a(65mg)和化合物172b(36mg)。方法W；Rt：172a：4.20min， 172b：4.40min。
化合物173：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1，1- 二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002012
将化合物173(109mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用2-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑代替3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.36(m，3H)，2.96-3.10(m，2H)， 3.64(s，3H)，3.75-3.83(m，3H)，4.51-4.66(m，2H)，6.82(d，J＝1.1Hz， 1H)，7.06(d，J＝1.1Hz，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.79-7.87(m，1H)， 8.07(br s，1H)，9.37(s，1H)；方法B；Rt：0.92min.m/z：464(M-H)-精确质量：465.1，MP：297.1℃。
化合物174：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-3-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-1，1- 二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002021
将化合物174(109mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用5-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑代替3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.24(m，3H)，2.83(d，J＝15.0Hz，1 H)，2.97(d，J＝15.0Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.81(s，3H)，4.38(d，J＝13.4 Hz，1H)，4.65(d，J＝13.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.38-7.45(m，2H)， 7.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.79-7.91(m，2H)，9.39(s，1H)；方法B； Rt：0.87min.m/z：464(M-H)-精确质量：465.1，MP：265.5℃。
化合物175：N-(3，4-二氟苯基)-3-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3，7-二甲基- 1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002022
将化合物175(182mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用5-(氯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑代替3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，3H)，2.11(s，3H)，2.85(d， J＝14.5Hz，1H)，3.01(d，J＝14.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.81(s，3H)， 4.38(d，J＝13.2Hz，1H)，4.65(d，J＝13.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，7.38- 7.48(m，3H)，7.81-7.92(m，2H)，9.39(s，1H)；方法B；Rt：0.98min. m/z：478(M-H)-精确质量：479.1。将此经制备型SFC(固定相： Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物175a(74mg)和化合物175b(63mg)。方法R；Rt：172a：3.88min，172b：5.31min。
化合物176：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3， 7-二甲基-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002031
将化合物176按针对化合物175所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.22(s，3H)，2.11(s，3H)，2.94(dd，J＝55.6，14.6Hz，2H)，3.72(s，3 H)，3.82(s，3H)，4.38(d，J＝13.2Hz，1H)，4.63(d，J＝13.6Hz，1H)，5.96 (s，1H)，7.23(t，J＝54.8Hz，1H)，7.32-7.42(m，1H)，7.46(s，1H)，7.76-7.84(m，1H)，7.76-7.84(m，1H)，7.88(s，1H)，7.97-8.03(m，1H)， 9.44(s，1H)；方法B；Rt：0.98min.m/z：510(M-H)-精确质量：511.2。将此经制备型SFC(固定相：Chiralpak DiacelAD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物176a(97 mg)和化合物176b(83mg)。方法R；Rt：176a：3.61min，176b：5.13 min。
化合物177：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3，7-二甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)- 1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002032
将化合物177(273mg)按针对化合物168所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.52-1.62(m，3H)，2.44-2.48(m，3H)，3.78-3.86 (m，3H)，4.97(d，J＝13.4Hz，1H)，5.20(d，J＝13.4Hz，1H)，7.04-7.42 (m，2H)，7.47(s，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(br t，J＝7.7Hz，1H)， 7.79-7.87(m，1H)，8.05(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)，8.46(s，1H)，9.41- 9.47(m，1H)；方法B；Rt：1.15min.m/z：493(M-H)-精确质量：494.1； MP：210.2℃。将此经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20x 250 mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物177a(66mg)和化合物177b(86mg)。方法T；Rt：177a：3.09min， 177b：3.88min。
化合物178：(3R)-N-(3-氰基-2，4-二氟-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1， 1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002041
将化合物178(26mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用3-氨基-2，6-二氟苯甲腈代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，3.64-3.78(m，4H)，3.82(ddt， J＝10.1，7.4，2.7，2.7Hz，1H)，4.98(d，J＝5.9Hz，1H)，5.98(dd，J＝12.5， 2.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝12.5，2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝9.9Hz，1H)，7.47 (t，J＝9.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，8.06(td，J＝8.9，6.2Hz，1H)，10.59(br s， 1H)；方法B；Rt：0.73min.m/z：421(M-H)-精确质量：422.1。
化合物179：N-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二 氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002042
将化合物179(274mg)按针对化合物113所描述的类似地制备，使用3-溴-2，4-二氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.04(s，3H)，1.17(s，3H)，1.37(q，J＝11.7Hz，1H)， 2.18(br dd，J＝14.2，7.2Hz，1H)，2.67-2.78(m，1H)，3.16-3.30(m，2H)，3.70(s，3H)，4.40(s，1H)，6.85(br d，J＝10.3Hz，1H)，7.31(td，J＝8.6， 1.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.70(td，J＝8.7，5.9Hz，1H)，10.15(br s，1H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：490(M-H)-精确质量：491.0，MP：236.8℃。
化合物180：(3R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1- 二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002051
将化合物180(289mg)按针对化合物93所描述的类似地制备，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.06(s，3H)，1.25(s，3H)，3.55(br t，J＝8.5Hz，1H)，3.83(s，3H)， 3.93(dd，J＝12.5，8.9Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.96(d，J＝12.4Hz，1H)， 7.38(t，J＝9.1Hz，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.65(ddd，J＝9.0，4.3，2.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，9.41(s，1H)；方法D；Rt：1.82min. m/z：430(M-H)-精确质量：431.1，MP：234.1℃。
化合物181：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3，7-二甲基-3-(5-甲基异噁唑-3- 基)-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002052
将化合物181(151mg)按针对化合物153所描述的类似地制备，使用1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酮代替2-乙酰基嘧啶。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.60(s，3H)，2.39-2.43(m，3H)，3.82(s，3H)， 4.83(d，J＝13.3Hz，1H)，4.99(d，J＝13.3Hz，1H)，6.34(d，J＝1.1Hz，1H)，7.22(t，J＝54.2Hz，1H)，7.37(t，J＝9.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.80-7.85 (m，1H)，8.05(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)，8.56(s，1H)，9.47(s，1H)；方法 B；Rt：1.03min.m/z：483(M+H)+精确质量：484.1。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak OD 20x 250mm，流动相： CO2，EtOH+0.4iPrNH2)分离成其差向异构体，以产生化合物181a (47mg)和181b(48mg)。方法Y；Rt：181a：3.07min，181b：3.53 min。
化合物182：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)- 7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002061
将化合物182(153mg)按针对化合物93所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，3H)，1.25(s，3H)，3.53-3.63(m，1H)， 3.87(s，3H)，3.99(dd，J＝12.5，8.8Hz，1H)，4.83-5.03(m，2H)，7.15- 7.78(m，4H)，8.17-8.34(m，1H)，9.36(s，1H)；方法D；Rt：1.79min. m/z：464(M-H)-精确质量：465.1，MP：182.1℃。
化合物183：N-(3，4-二氟苯基)-3-[羟基(4-吡啶基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002062
在-70℃下，向乙基2-(二苄基氨基)乙酸酯(10g，35.3mmol) 在干THF(200mL)中的冷溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(100 mL，1M在THF中，100mmol)。将该溶液搅拌1小时。然后缓慢添加4-吡啶甲醛(6.6mL，1.137g/mL，70.6mmol)。在滴加完成后，将该反应混合物经1小时加温至0℃。添加NH4Cl溶液(水性，饱和， 150mL)并且将产物用EtOAc(3X200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将该残余物在二氧化硅上使用DCM 至EtOAc梯度进行纯化，产生呈黄色油状的乙基2-(二苄基氨基)-3- 羟基-3-(4-吡啶基)丙酸酯(8.72g)。
向乙基2-(二苄基氨基)-3-羟基-3-(4-吡啶基)丙酸酯(1.30g，2.56 mmol)在干DCM/吡啶中的溶液中添加咪唑(524mg，7.69mmol) 随后是TBDMS-Cl(1.16g，7.69mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时。添加更多咪唑(524mg，7.69mmol)和TBDMS-Cl(1.16g，7.69mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。添加更多咪唑 (524mg，7.69mmol)和TBDMS-Cl(1.16g，7.69mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。添加吡啶(15mL)并且将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3(水性，饱和)淬灭并且将该产物用DCM萃取(3次)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色油，将此通过硅胶柱色谱法(0％至50％EtOAc于庚烷中) 进行纯化并且分离成其2种对映异构体，产生非对映异构体1(744 mg)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-0.30(s，3H)，-0.02(s，3H)， 0.72(s，9H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，3.31(d，J＝14.0Hz，2H)，3.53(d， J＝9.9Hz，1H)，3.91(d，J＝14.0Hz，2H)，4.20-4.43(m，2H)，4.97(d， J＝9.9Hz，1H)，6.89-7.02(m，6H)，7.15-7.24(m，6H)，8.48-8.57(m， 2H)；方法D；Rt：3.11min.m/z：505(M+H)+精确质量：504.3和非对映异构体2(40mg)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-0.23(s，3H)， 0.03(s，3H)，0.88(s，9H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，3.58(d，J＝4.5Hz，1H)， 3.81(d，J＝14.3Hz，2H)，4.07-4.37(m，4H)，5.30(d，J＝4.5Hz，1H)， 7.00-7.09(m，6H)，7.14-7.25(m，6H)，8.45-8.53(m，2H)；方法D； Rt：3.29min.m/z：505(M+H)+精确质量：505.3。
在-78℃下，在氮氛围下，向非对映异构体1(744mg，1.46mmol) 在干DCM中的冷溶液中缓慢添加DIBAL(3.5mL，1M在庚烷中， 3.5mmol)并且在此温度下持续搅拌4小时。添加额外的DIBAL(3.5 mL，1M在庚烷中，3.5mmol)并且将反应再搅拌2小时。在-78℃下，将该反应混合物用MeOH(6mL)淬灭随后是酒石酸钾钠(15mL)。然后将变冷的浴去除并且将该反应混合物缓慢加温至室温。将该产物用DCM(3X 20mL)萃取。将合并的有机层蒸发并且在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化，以产生呈透明油状的3-[叔-丁基 (二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(二苄基氨基)-3-(4-吡啶基)丙-1-醇(611 mg)。方法B；Rt：1.42min.m/z：463(M+H)+精确质量：462.3。
将在碳上的氢氧化钯(91mg，0.65mmol)添加至3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(二苄基氨基)-3-(4-吡啶基)丙-1-醇(300mg， 0.65mmol)在脱气MeOH(6.5mL)中的溶液并且将所得的悬浮液在室温下在氢氛围下搅拌。18小时后，将该反应混合物通过硅藻土垫(洗脱液MeOH)过滤并且在真空中浓缩。将该粗产物按原样用于下一步中。
向2-氨基-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(4-吡啶基)丙-1-醇 (162mg，0.57mmol)和胡宁氏碱(0.62mL，0.75g/mL，3.6mmol) 在干DCM(3.9mL)中的混合物中添加乙基4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基- 吡咯-2-甲酸酯(0.16g，0.57mmol)，将该反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物用NaHCO3(水性，饱和，5mL)淬灭。将这2层分离。将水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发并且将粗制品在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化，以得到呈橙色油的乙基4-[[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(羟基甲基)-2-(4-吡啶基)乙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(120mg)。
向乙基4-[[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(羟基甲基)-2-(4- 吡啶基)乙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(120mg，0.23 mmol)和3，4-二氟苯胺(0.035mL，1.29g/mL，0.35mmol)在干THF (2.8mL)中的溶液中缓慢添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.4mL， 1M在THF中，1.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用NH4Cl溶液(水性，饱和，10mL)淬灭并且添加EtOAc(5mL)。将这两层分离并且将水层用EtOAc(2X 10mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将粗制品在二氧化硅上使用DCM至EtOAc梯度进行纯化，以产生呈棕色固体的4-[[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基 -1-(羟基甲基)-2-(4-吡啶基)乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1- 甲基-吡咯-2-甲酰胺(104mg)。
将4-[[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(羟基甲基)-2-(4-吡啶基)乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(104 mg，0.17mmol)和氟化铯(106mg，0.70mmol)溶解于DMF(2mL) 中并且在110℃下加热18小时。将该反应混合物用冷水(5mL)淬灭并且将该产物用EtOAc(3X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发并且将该粗制品在二氧化硅上使用DCM至DCM∶MeOH 9∶1梯度进行纯化以获得棕色泡沫。经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液， ACN)进行第二次纯化以获得呈2种对映体的混合物的化合物183(8 mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.73-3.80(m，1H)，3.81(s， 3H)，4.17(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.57(d，J＝8.5Hz，1H)，4.93(dd， J＝12.9，2.3Hz，1H)，6.10(br s，1H)，7.33-7.51(m，5H)，7.71(br s，1H)， 7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.5Hz，1H)，8.53-8.62(m，2H)，9.42(s，1H)；方法D；Rt：1.62min.m/z：463(M-H)-精确质量：464.1。
化合物184：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(羟基甲基)-7-甲基-1，1-二 氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002091
在5分钟内，在-78℃下，将氢化二异丁基铝(1.5mL，1M在庚烷中，1.5mmol)滴加至O6-乙基O3-甲基(3R)-7-甲基-1，1-二氧 -2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-3，6-二甲酸酯(239mg，0.70mmol) 在2-MeTHF(25mL，0.86g/mL，250mmol)中的溶液中并且搅拌1 小时。添加另外的量氢化二异丁基铝(3mL，1M，3mmol)并且将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。允许该反应混合物在水浴中在 10分钟内达到室温并且用甲醇(10mL)淬灭。将该反应混合物用HCl (水性，1M，10mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用从0到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的乙基(3R)-3-(羟基甲基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(62mg)。方法D；Rt：1.31min.m/z：301(M-H)-精确质量：302.1。
将在THF(1mL，1M在THF中，1mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)胺基锂添加至乙基(3R)-3-(羟基甲基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(62mg，0.205mmol)和3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺盐酸盐(51mg，0.26mmol)在THF(3mL)中的溶液中并且搅拌3小时。添加更多的在THF(2mL，1M在THF中，2 mmol)中的3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺盐酸盐(102mg，0.52mmol)和双(三甲基甲硅烷基)胺基锂并且搅拌1小时。将该反应混合物用NH4Cl (水性，饱和)淬灭，用盐水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用从10％到 100％EtOAc于庚烷中的梯度并且进一步经制备型HPLC(固定相： RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的 0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生化合物184(11mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.36(m，1H)，2.02(br dd， J＝14.3，6.6Hz，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，3.26(dt， J＝10.3，6.8Hz，1H)，3.38-3.53(m，2H)，3.69(s，3H)，4.76(t，J＝5.7Hz，1H)，6.91(d，J＝9.7Hz，1H)，7.07-7.40(m，2H)，7.42(s，1H)，7.78- 7.84(m，1H)，8.06(dd，J＝6.2，2.4Hz，1H)，10.49(s，1H)；方法D；Rt： 1.50min.m/z：416(M-H)-精确质量：417.1。
化合物185：N-(3-氰基-2，4-二氟-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1- 二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002111
将微波管用化合物179(248mg，0.5mmol)、氰化锌(41mg， 0.35mmol)以及DMF(5mL)装载。将该溶液用氮净化10分钟并且添加1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(37mg，0.05mmol)。封闭该管并且搅拌并且在微波辐射下在160℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却并且用氮净化10分钟，并且添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05 mmol)。封闭该管并且搅拌并且在微波辐射下在160℃下加热50分钟。将该反应混合物经硅藻土垫过滤，用10mL乙腈漂洗并且在真空中浓缩。将该残余物使用制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液， ACN)进行纯化，产生化合物185(17mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)，1.17(s，3H)，1.31-1.42(m，1H)，2.18 (br dd，J＝13.5，6.9Hz，1H)，2.67-2.78(m，1H)，3.15-3.29(m，2H)， 3.70(s，3H)，4.40(s，1H)，6.85(d，J＝10.6Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)， 8.07(td，J＝8.9，6.1Hz，1H)，10.32(br s，1H)；方法B；Rt：0.76min.m/z： 437(M-H)-精确质量：438.1。
化合物186：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7- 甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002112
将化合物186(72mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，3.64-3.74(m，1H)，3.75 (s，3H)，3.78-3.85(m，1H)，4.98(d，J＝5.9Hz，1H)，5.98(dd，J＝12.5， 2.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝12.7，2.5Hz，1H)，7.35(t，J＝52.0Hz，1H)，7.29 -7.48(m，2H)，7.58(s，1H)，7.84-7.91(m，1H)，10.41(br s，1H)；方法 B；Rt：0.78min.m/z：446(M-H)-精确质量：447.1。
化合物187：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3，7-二甲基-3-[(1-甲基咪唑-2-基) 甲基]-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002121
将化合物187(75mg)按针对化合物173所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.33(s，3H)，3.01-3.06(m，2H)，3.64(s，3H)，3.81(s， 3H)，4.54(d，J＝13.2Hz，1H)，4.64(d，J＝13.4Hz，1H)，6.82(d，J＝1.1Hz， 1H)，7.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.22(t，J＝54.4Hz，1H)，7.36(t，J＝9.5Hz，1 H)，7.45(s，1H)，7.76-7.81(m，1H)，8.00(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，8.08 (br s，1H)，9.41(s，1H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：496(M-H)-精确质量：497.1，MP：282.8℃。
化合物188：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7- 甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-fL三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002122
将化合物188(96mg)按针对化合物88所描述的类似地制备，使用3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)，1.27-1.38(m，1H)，2.21 (br dd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，2.66-2.80(m，1H)，3.16-3.27(m，2H)， 3.44-3.52(m，1H)，3.70(s，3H)，4.67(d，J＝5.7Hz，1H)，6.90(br d， J＝10.1Hz，1H)，7.34(br t，J＝52.2Hz，1H)，7.30(br t，J＝9.5Hz，1H)， 7.43(s，1H)，7.85-7.92(m，1H)，10.14(br s，1H)；方法B；Rt：0.88min. m/z：448(M-H)-精确质量：449.1，MP：277.1℃。
化合物189：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(二氟甲基)-7-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢 吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002131
将(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(21.2g，175mmol)与1-乙氧基-2，2-二氟乙醇(20.1g，159mmol)混合。添加乙醇钛(IV)(50mL， 1.09g/mL，238mmol)以形成透明稠溶液，将其在氮下用回流冷凝器加热至80℃持续2天。将该混合物冷却至室温并且使用EtOAc(500mL)稀释。剧烈搅拌下，将此倾倒入盐水(500mL)中。将该双相混合物经硅藻土垫过滤，将其用EtOAc(500mL)漂洗。将滤液的各层分离并且将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制品在二氧化硅上使用梯度洗脱(EtOAc∶庚烷0∶100至100∶0) 进行纯化产生N-(1-乙氧基-2，2-二氟-乙基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺 (18.3g)。方法B；Rt：0.69min.m/z：230(M+H)+精确质量：229.1。
将在DCM(300mL)中的N-(1-乙氧基-2，2-二氟-乙基)-2-甲基- 丙烷-2-亚磺酰胺(18.0g，78.5mmol)在氮气流下冷却至-50℃。在氮下，向此中滴加乙烯基溴化镁(118mL，1M，118mmol)并且搅拌，保持温度低于-47℃。滴加完成后，持续搅拌3小时，允许达到0℃并且搅拌2小时。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和)淬灭并且用EtOAc(500mL)稀释。将各层分离并且将水层用EtOAc(2X 250 mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用从庚烷至EtOAc的梯度进行纯化，以产生N-[1-(二氟甲基)烯丙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(8.86g)。方法B； Rt：0.71min.m/z：212(M+H)+精确质量：211.1。
将N-[1-(二氟甲基)烯丙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(8.86g，42.0 mmol)溶解于MeOH(100mL)中并且冷却至0℃。将此用HCl(21 mL，4M在二噁烷中，84mmol)处理。将所得的混合物搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩。将所获得的残余物用二乙醚研磨，过滤，用二乙醚(100mL)漂洗并且在真空烘箱中干燥，以产生呈白色固体的1，1-二氟丁-3-烯-2-胺盐酸盐(5.4g)。
将甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.68g，11.6 mmol)溶解于吡啶(10mL)中。添加1，1-二氟丁-3-烯-2-胺盐酸盐(2 g，13.9mmol)并且将混合物在室温下搅拌19小时。将所得的混合物在真空中浓缩并且将该残余物在二氧化硅上(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷0∶100至100∶0)进行纯化，产生甲基3-溴-4-[1-(二氟甲基)烯丙基氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1200mg)。方法B；Rt：0.84min.m/z： 385(M-H)-精确质量：386.0。
在室温下，将在干THF(5mL)中的甲基3-溴-4-[1-(二氟甲基) 烯丙基氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(200mg，0.52mmol)和5- 氨基-2-氟-苯腈(84mg，0.62mmol)用双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.6 mL，1M在THF中，1.6mmol)处理。在室温下1小时后，添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1mL，1M在THF中，1mmol)并且将混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用NH4Cl(水性，饱和，10mL) 和盐水(10mL)淬灭。将各层分离并且将该水层用EtOAc(3X20mL) 萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制品在二氧化硅上(梯度洗脱∶EtOAc∶庚烷0∶100至100∶0) 进行纯化，产生3-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[1-(二氟甲基)烯丙基氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(210mg)。
将在DMF(1mL)中的3-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[1-(二氟甲基)烯丙基氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(210mg，0.43mmol)与 TEA(0.12mL，0.73g/mL，0.85mmol)用氮净化5分钟。然后添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(11mg，0.021mmol)并且将该混合物在氮下在密封管中在90℃下加热2小时。将该混合物按原样倾倒于二氧化硅塞上并且采用从庚烷至EtOAc的梯度产生化合物189(86mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(s，3H)4.38-4.59(m，1H)5.74 (dd，J＝12.54，2.86Hz，1H)6.07-6.49(m，1H)6.76(dd，J＝12.54，2.64 Hz，1H)7.56(t，J＝9.13Hz，1H)7.68(s，1H)7.98(ddd，J＝9.19，4.90， 2.64Hz，1H)8.03-8.34(m，2H)10.93(br s，1H)；方法B；Rt：0.88min. m/z：409(M-H)-精确质量：410.1。
化合物190：3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基1-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二 氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002151
将化合物190(90mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用2-氯-4-(氯甲基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，3H)2.65(d，J＝12.9Hz，1H)3.35(d， J＝13.2Hz，1H)3.97(s，3H)4.38(d，J＝13.2Hz，1H)4.65(s，1H)4.98 (br d，J＝13.4Hz，1H)7.07(s，1H)7.09-7.18(m，2H)7.26(d，J＝1.3Hz， 1H)7.32(s，1H)7.61-7.69(m，1H)8.39(d，J＝5.1Hz，1H)8.61(s，1 H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：495(M-H)-精确质量：496.1，MP： 225.0℃。
化合物191：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-(4-吡啶基甲基)-2，4- 二氢吡咯并[3，4-b1[1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002152
将化合物190(70mg，0.14mmol)溶解于MeOH(25mL)中并且添加Pd/C(10％)(15mg，0.014mmol)，并且将该反应混合物置于氢氛围下。2小时后，将该溶液经硅藻土过滤，在真空中浓缩，重新溶解于DCM(30mL)中，用NaHCO3(水性，饱和)中和，并且将合并的有机物在真空中浓缩并且在二氧化硅上使用DCM/MeOH 100/0至90/10进行纯化，以产生化合物191(23mg)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(s，3H)2.74(d，J＝13.0Hz，1H)3.07(d， J＝12.8Hz，1H)3.82(s，3H)4.40(d，J＝13.2Hz，1H)4.63(d，J＝13.6Hz， 1H)7.30-7.36(m，2H)7.40-7.46(m，2H)7.49(s，1H)7.78(br s，1H) 7.82-7.90(m，1H)8.51-8.53(m，2H)9.41(s，1H)；方法B；Rt：0.96 min.m/z：461(M-H)-精确质量：462.1，MP：276.0℃。
2-氨基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙-1-醇的合成。
将30ml的管用在甲苯(15mL)中的乙基N-(二苯基亚甲基)甘氨酸酯(2.5g，9.35mmol)、3-溴-1-甲基-1h-吡唑(1.51g，9.35mmol)、磷酸三钾(6g，27.7mmol)填充，并且将该混合物用N2净化5分钟。添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(526mg，1.03mmol)并且将该小瓶加帽，并且将该混合物在100℃下搅拌16小时。将该混合物冷却并且经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用从0 到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈浅黄色油状的乙基2-(二苯亚甲基氨基)-2-(1-甲基吡唑-3- 基)乙酸(1.95g)。
在N2氛围下，将乙基2-(二苯亚甲基氨基)-2-(1-甲基吡唑-3-基) 乙酸(1.95g，5.61mmol)溶解于DMF(30mL)中。将该混合物在冰浴上冷却并且分批添加NaH(60％分配于矿物油中的)(269mg， 6.74mmol)。将该混合物在5℃下搅拌30分钟。滴加MeI(0.42mL， 2.28g/mL，6.74mmol)并且将该混合物在5℃下搅拌15分钟并且然后允许升至室温。将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物用水淬灭并且将该混合物在真空中浓缩。将该残余物在水和EtOAc之间分配并且将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用从0到50％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈黄色油状的乙基2-(二苯亚甲基氨基)-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙酸酯(1.1g)。
将乙基2-(二苯亚甲基氨基)-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙酸酯(1.1g， 3.04mmol)溶解于二乙醚(20mL)中。添加HCl(3.7mL，1M在 H2O中，3.7mmol)并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将有机层分离并且将水层用NaHCO3中和。将水层用2-MeTHF萃取并且将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％MeOH/NH3(90/10)于DCM中的梯度进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈透明油状的乙基2-氨基-2-(1- 甲基吡唑-3-基)丙酸酯(382mg)。方法B；Rt：0.52min.m/z：198 (M+H)+精确质量：197.1。
在N2下，将乙基2-氨基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙酸酯(382mg， 1.94mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加硼氢化钠(147mg，3.87 mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％MeOH/NH3(90/10) 于DCM中的梯度进行纯化。将该产物级分在真空中浓缩以产生呈透明油状的2-氨基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙-1-醇(230mg)。
化合物192：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-1，1-二氧-2， 4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002171
将化合物192(223mg)按针对化合物125所描述的类似地制备，使用2-氨基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙-1-醇代替2-氨基-2-苯基丙-1-醇盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.59(s，3H)，3.79(s，3H)， 3.82(s，3H)，4.81-4.92(m，2H)，6.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36-7.50(m， 3H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.5Hz，1H)，8.16(s， 1H)，9.33-9.38(m，1H)；方法B；Rt：1.05min.m/z：450(M-H)-精确质量：451.1。将外消旋混合物经制备型SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)分离成其对映体，以产生化合物192a(85mg)；方法D；Rt：1.85min.m/z：450(M-H)-精确质量：451.1，MP：208.7℃，和192b(85mg)；方法D；Rt：1.86min. m/z：450(M-H)-精确质量：451.1；MP：209.2℃。方法R；Rt：192a：4.17 min，192b：4.96min。
化合物193：(3R)-N-(3-氯4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧- 2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002181
将化合物193(101mg)按针对化合物88所描述的类似地制备，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21-1.35(m，1H)，2.19(br dd，J＝14.3， 6.8Hz，1H)，2.70-2.81(m，1H)，3.03(br dd，J＝14.9，6.5Hz，1H)，3.15- 3.26(m，1H)，3.47(sxt，J＝6.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，4.69(d，J＝5.7Hz，1 H)，6.91(d，J＝10.1Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.61(ddd，J＝9.0，4.4， 2.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，10.46(s，1H)；方法B；Rt： 0.92min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.1，MP：290.8℃。
化合物194：(3R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二 氧-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002182
将化合物194(89mg)按针对化合物84所描述的类似地制备，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，3.62-3.74(m，4H)，3.76-3.88(m，1H)， 4.96(d，J＝5.7Hz，1H)，5.96(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝12.5， 2.4Hz，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.57(s，1H)，7.62(ddd，J＝9.0，4.3，2.5 Hz，1H)，8.00(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，10.71(s，1H)；方法D；Rt：1.63 min.m/z：412(M-H)-精确质量：413.1；MP：211.3℃。
化合物195：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1， 1-二氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002191
将化合物195(274mg)按针对化合物93所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.06(s，3H)，1.25(s，3H)，2.23(d，J＝2.0Hz，3H)，3.47 -3.61(m，1H)，3.83(s，3H)，3.93(dd，J＝12.5，8.9Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.90-5.00(m，1H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.47-7.55(m， 2H)，7.57(dd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，9.22(s，1H)；方法D；Rt：1.75min. m/z：410(M-H)-精确质量：411.1。
乙基4-氯磺酰基-3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯的合成。
将氯磺酸(2mL，1.753g/mL，30mmol)冷却至0℃并且向该搅拌液体中分批添加乙基3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1g，5.9 mmol)。添加后，允许该混合物达到室温并且然后再搅拌一小时。将所得的混合物滴加至搅拌的冰水混合物(100mL)中，保持温度低于 5℃。将该混合物用Me-THF萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的粗制品在环己烷中研磨，过滤并且干燥以产生乙基4-氯磺酰基-3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.1g)。
化合物196：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-(1-羟基环丙基)-7-甲基-1，1-二氧-3，4- 二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002201
将(S)-(-)-3-叔-丁氧基羰基-4-甲氧基羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷 (5g，19.3mmol)溶解于THF(100mL)中并且冷却至0℃，之后经10分钟添加异丙氧基钛(IV)(2.9mL，0.96g/1mL，9.6mmol)，同时搅拌。然后经10分钟缓慢添加乙基溴化镁(16mL，3M，48mmol) 以获得暗褐色溶液，并且将该溶液在0℃下搅拌并且然后允许达到室温。16小时后，将该溶液用NH4Cl(水性，饱和)淬灭并且用EtOAc 萃取，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的粗制品在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc：100/0至80/20进行纯化，以产生呈浅色油状的叔-丁基(4S)-4-(1-羟基环丙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸酯(4.0 g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.29-0.73(m，4H)1.35-1.49 (m，15H)3.74(br d，J＝81.0Hz，1H)3.93-4.09(m，2H)5.30(br s，1 H)。
将NaH(933mg，60％分配于矿物油中，23.3mmol)溶解于DMF (45mL)中并且冷却至0℃，之后添加叔-丁基(4S)-4-(1-羟基环丙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸酯(3.0g，11.7mmol)在THF(10mL) 中的溶液。将该溶液搅拌30分钟并且然后添加苄基溴(1.5mL，1.44g/mL，13mmol)。允许该溶液达到室温并且搅拌16小时。将该溶液用NH4Cl(水性，饱和)淬灭并且搅拌10分钟，之后用EtOAc萃取并且用盐水洗涤三次。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并且在真空中浓缩。将所获得的粗制品在二氧化硅上使用庚烷/EtOac从100/0 至50/50进行纯化，以产生叔-丁基(4S)-4-(1-苄基氧基环丙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸酯(2.8g)。
将叔-丁基(4S)-4-(1-苄基氧基环丙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸酯(2.8g，8.1mmol)溶解于MeOH(30mL)和THF(65mL)的混合物中。滴加HCl(25mL，1M在H2O中，24.176mmol)并且将该溶液加热至50℃并且搅拌48小时。然后将该溶液用K2CO3碱化并且在真空中浓缩。然后将该粗制品用DCM稀释并且用水洗涤。将合并的有机层在真空中浓缩并且在二氧化硅上使用从DCM至 DCM/MeOH(NH37N)9/1的梯度进行纯化，以产生(2S)-2-氨基-2-(1-苄基氧基环丙基)乙醇(1.2g)。方法B；Rt：0.52min.m/z：208(M+H)+精确质量：207.1。
在室温下，在惰性氛围下，将(2S)-2-氨基-2-(1-苄基氧基环丙基) 乙醇(950mg，4.6mmol)溶解于干DCM中并且添加2g分子筛
Figure BDA0001532893080002211
然后添加4-甲氧基苯甲醛(0.69mL，1.119g/mL，5.5mmol)并且将该溶液在室温下搅拌16小时。将该溶液迅速过滤，在真空中浓缩并且重新溶解于MeOH(18mL)中并且冷却至0℃，之后添加硼氢化钠(433mg，11.46mmol)并且然后允许该溶液达到室温。2小时后，将该溶液用水淬灭，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc 100/0至10/90进行纯化，以产生 (2S)-2-(1-苄基氧基环丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]乙醇(1.38g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.59-0.71(m，2H)0.87-1.03(m， 2H)2.68(dd，J＝7.0，4.6Hz，1H)3.56(dd，J＝10.8，7.0Hz，1H)3.74(dd， J＝10.8，4.6Hz，1H)3.78-3.84(m，4H)3.91-3.98(m，1H)4.47-4.62 (m，2H)6.86(d，J＝7.7Hz，2H)7.22-7.34(m，7H)；方法B；Rt：0.94 min.m/z：328(M+H)+精确质量：327.2。
将(2S)-2-(1-苄基氧基环丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]乙醇 (1.13g，3.451mmol)溶解于ACN(20mL)中并且添加胡宁氏碱(1.78 mL，0.75g/mL，10.4mmol)随后是乙基4-氯磺酰基-3-羟基-1-甲基- 吡咯-2-甲酸酯(924mg，3.45mmol)。16小时后，将该溶液用NaHCO3 (水性，饱和，50mL)淬灭并且搅拌10分钟。然后将该溶液用EtOAc (3X 50mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩并且在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc100/0至20/80进行纯化，以产生乙基4-[[(1S)-1-(1-苄基氧基环丙基)-2-羟基-乙基]-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]-3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(800mg)。
将乙基4-[[(1S)-1-(1-苄基氧基环丙基)-2-羟基-乙基]-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]-3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(800mg，1.43mmol) 溶解于THF(15mL)中。添加三苯基膦(413mg，1.58mmol)和二 -叔-丁基偶氮二甲酸酯(363mg，1.58mmol)。16小时后，将该溶液用EtOAc萃取，用水洗涤并且将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将该粗制品在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc 100/至 0/100进行纯化，以产生乙基(3S)-3-(1-苄基氧基环丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酸酯(774mg)。
将乙基(3S)-3-(1-苄基氧基环丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酸酯(774 mg，1.43mmol)溶解于THF(20mL)中并且添加3，4-二氟苯胺(0.16 mL，1.29g/mL，1.58mmol)和LiHMDS(7mL，1M在THF中，7mmol)。 2小时后，在室温下，将该溶液用NH4Cl(水性，饱和)淬灭并且用 EtOAc萃取，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且将该粗制品在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc：100/0至0/100梯度洗脱进行纯化。将所获得的粗制品在EtOAc(50ml)、10mLHCl(水性，1M)以及水(20mL)之间分配并且搅拌10分钟。萃取后，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生 (3S)-3-(1-苄基氧基环丙基)-N-(3，4-二氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺(621mg)。方法B；Rt：1.41min.m/z：624(M+H)+精确质量：623.1。
在室温下，将(3S)-3-(1-苄基氧基环丙基)-N-(3，4-二氟苯基)-2-[(4- 甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺(100mg，0.16mmol)溶解于DCM(2mL)中并且添加TFA(1.23mL，1.49g/mL，16.0mmol)。16小时后，将反应用水和NaHCO3(水性，饱和)淬灭并且用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且在二氧化硅上进行纯化，产生(3S)-3-(1-苄基氧基环丙基)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧 -3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺(70mg)。方法B；Rt：1.21min.m/z：504(M+H)+精确质量：503.1。
将(3S)-3-(1-苄基氧基环丙基)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧 -3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺(70mg， 0.139mmol)溶解于MeOH(20mL)中并且添加HOAc(0.4mL，1.049 g/mL，7.0mmol)和5滴在THF中的0.4％噻吩。添加Pd/C(10％) (15mg，0.014mmol)。将该溶液在室温下在1小时内进行氢化。将该反应混合物经硅藻土过滤，在真空中浓缩，在二氧化硅上使用庚烷 /EtOAc 100/0至50/50进行纯化，以产生化合物196(12mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.57-0.80(m，4H)3.46-3.53(m，1H)3.83(s，3H)3.99-4.09(m，1H)4.92(dd，J＝12.5，1.3Hz，1H)5.50(s，1 H)7.36-7.53(m，4H)7.87(ddd，J＝13.1，7.5，2.4Hz，1H)9.43(s，1H)；方法B；Rt：0.89min.m/z：412(M-H)-精确质量：413.1。
化合物197：3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二 氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002231
将化合物197(331mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用2-氯-5-(氯甲基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(s，3H)，2.75(d，J＝13.2Hz，1H)，3.06(d， J＝13.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.41(d，J＝13.0Hz，1H)，4.64(d，J＝13.2 Hz，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.49(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74 -7.88(m，3H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，9.40(s，1H)；方法B；Rt：1.08 min.m/z：495(M-H)-精确质量：496.1。
化合物198：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3，7-二甲基-1，1- 二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002241
将化合物198(109mg)按针对化合物197所描述的类似地制备，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.14(s，3H)，2.74(d，J＝13.2Hz，1H)，3.07(d，J＝13.4Hz，1H)， 3.82(s，3H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)，4.64(d，J＝13.2Hz，1H)，7.41(t， J＝9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(ddd，J＝9.0， 4.4，2.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.97(dd， J＝6.8，2.6Hz，1H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，9.38(s，1H)；方法B；Rt： 1.13min.m/z：511(M-H)-精确质量：512.1。
化合物199：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-(3-吡啶基甲基)-2，4- 二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002242
将化合物197(389mg，0.78mmol)、Pd/C(10％)(42mg，0.039mmol)以及TEA(0.22mL，0.73g/mL，1.57mmol)分配于THF (50mL)中并且置于氢氛围下2小时。将该反应混合物过滤并且将该残余物在DIPE中研磨，产生呈灰白色粉末状的化合物199。将此经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相： CO2，EtOH+0.4iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物199a(141mg)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(s，3H)，2.74(d，J＝13.2Hz，1H)，3.06(d，J＝13.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)，4.63 (d，J＝13.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.7，5.3Hz，1H)，7.40-7.45(m，2H)， 7.48(s，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.76(s，1H)，7.82-7.89(m，1H)，8.47 (d，J＝5.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，9.41(s，1H)；方法B；Rt：0.94min.m/z： 461(M-H)-精确质量：462.1，MP：267.1℃和化合物199b(136mg)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(s，3H)，2.74(d，J＝13.2Hz，1 H)，3.06(d，J＝13.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)，4.63 (d，J＝13.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，7.40-7.47(m，2H)， 7.49(s，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.76(s，1H)，7.82-7.89(m，1H)，8.46 -8.53(m，2H)，9.41(s，1H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：461(M-H)-精确质量：462.1，MP：268.3℃，在从DIPE研磨后获得。方法R；Rt：197a： 4.57min，197b：5.09min。
化合物200：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二 氧-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002251
将化合物200(241mg)按针对化合物35所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基-苯胺代替3，4-二氟苯胺并且在110℃下加热8小时。将该粗产物经制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 ODB-5μm， 30x 250mm，流动相：在水中的0.1％TFA溶液+5％ACN，ACN)进行纯化，产生化合物200(241mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，2.23(d，J＝2.0Hz，3H)，3.36-3.46(m，1 H)，3.55-3.66(m，1H)，3.83(s，3H)，3.98(dd，J＝12.7，8.9Hz，1H)，4.88 (dd，J＝12.7，2.0Hz，1H)，5.04(d，J＝5.9Hz，1H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)， 7.44(s，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.55-7.67(m，2H)，9.21(s，1H)；方法Z；Rt：7.32min.m/z：396(M-H)-精确质量：397.1。
化合物201：N-(3，4-二氟苯基)-3，3-双(羟基甲基)-7-甲基-1，1-二氧-4，5-二氢- 2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002252
将化合物131(55mg，0.14mmol)、水(0.200ml)、MeOH(3 mL)、PTSA(0.57mg，0.003mmol)以及2，6-二叔-丁基-4-甲基-苯酚(0.5mg，0.002mmol)置于密封管中。通过加热进行反应并且在 80℃下搅拌132小时。将该反应混合物经制备型HPLC(固定相：RP XBridgePrep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生化合物201(10mg)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.84-1.96(m，2H)，2.86-2.97(m，2H)，3.40-3.55(m，4H)，3.69(s，3H)，4.91(br s，1H)，7.35-7.46(m，3H)， 7.80-7.87(m，1H)；方法B；Rt：0.71min.m/z：414(M-H)-精确质量： 415.1，和粗化合物202(18mg)。
化合物202：N-(3，4-二氟苯基)-3-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-1，1-二 氧-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002261
将在化合物201的合成中获得的粗化合物202(18mg)在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc梯度进行纯化，以产生化合物202(12mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.82-1.97(m，2H)，2.86-2.98 (m，2H)，3.27-3.29(m，3H)，3.35-3.53(m，4H)，3.69(s，3H)，4.72(br s，1H)，6.94(br s，1H)，7.37-7.46(m，3H)，7.79-7.87(m，1H)，10.36 (br s，1H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：428(M-H)-精确质量：429.1。
化合物203：N-(3，4-二氟苯基)-3-(羟基甲基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，4-二氢 吡咯并[3，4-b1[1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002262
将化合物203(196mg)按针对化合物133所描述的类似地制备，使用2-氨基-2-甲基-丙烷-1，3-二醇代替2-氨基-1，3-丙二醇。将该外消旋混合物使用制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2EtOH)分离成其对映体，产生化合物203a(46.6mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，3H)， 3.19-3.29(m，1H)，3.68(dd，J＝10.9，6.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.47(d， J＝13.2Hz，1H)，4.56(d，J＝13.2Hz，1H)，5.06(t，J＝5.8Hz，1H)，7.37- 7.45(m，3H)，7.70(s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，9.33(s，1H)；方法B； Rt：0.85min.m/z：400(M-H)-精确质量：401.1；和化合物203b(44.7 mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，3H)，3.22-3.28(m， 1H)，3.68(dd，J＝10.7，6.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.44-4.59(m，2H)， 5.06(t，J＝5.8Hz，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.71(s，1H)，7.81-7.88(m， 1H)，9.33(s，1H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：400(M-H)-精确质量： 401.1，呈白色粉末状，从EtOAc：DIPE混合物结晶后获得。方法R； Rt：203a：3.86min，203b：4.39min。
化合物204：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(羟基甲基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，4-二氢 吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002271
将化合物204(205mg)按针对化合物203所描述的类似地制备，使用2-氯吡啶-4-胺代替3，4-二氟苯胺。将该粗产物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18ODB-5μm，50x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，产生化合物204。将该外消旋混合物使用制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)分离成其对映体，产生化合物204a(44.2mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.27 (s，3H)，3.26-3.29(m，1H)，3.68(dd，J＝10.8，5.9Hz，1H)，3.82(s，3H)， 4.48-4.61(m，2H)，5.08(t，J＝5.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.67(dd，J＝5.7， 2.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝5.7Hz，1 H)，9.58(s，1H)；方法B；Rt：0.72min.m/z：399(M-H)-精确质量： 400.1；和化合物203b(48.7mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，3H)，3.25-3.29(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.82(s，3H)，4.48 -4.61(m，2H)，5.03-5.13(m，1H)，7.50(s，1H)，7.67(dd，J＝5.6，1.9Hz， 1H)，7.75(br s，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(d，J＝5.5Hz，1H)， 9.58(br s，1H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：399(M-H)-精确质量：400.1，呈白色粉末状，从EtOAc：DIPE混合物结晶后获得。方法R；Rt：204a： 4.58min，204b：5.15min。
化合物205：3-丁-2-炔基-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-吡 咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002281
将化合物205(243mg)按针对化合物14所描述的类似地制备，在第一步中使用2-氨基己-4-炔-1-醇代替DL-丙氨醇并且使用ACN代替THF作为溶剂。在110℃下于DMF中加热过夜后获得环闭合。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，2.32-2.47(m，2H)，3.68-3.78(m，1H)，3.81(s，3H)，3.95(dd，J＝13.0，9.0Hz，1H)， 4.67(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，7.36-7.48(m，3H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1 H)，7.82-7.88(m，1H)，9.45(s，1H)；方法B；Rt：1.03min.m/z：408 (M-H)-精确质量：409.1。
化合物206：3-[环丙基(羟基)甲基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-甲基-1，1-二氧- 3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002282
将化合物206(361mg)按针对化合物105所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基-苯胺代替3，4-二氟苯胺。将该外消旋混合物经制备型 SFC(固定相：Chiralpak Diacel ID20x 250mm，流动相：CO2，EtOH +0.4iPrNH2)分离成其差向异构体，产生206a(163mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.23-0.51(m，4H)，1.00-1.12(m，1H)， 2.23(d，J＝2.0Hz，3H)，3.09(q，J＝6.5Hz，1H)，3.57-3.69(m，1H)，3.83 (s，3H)，4.01(dd，J＝12.8，9.1Hz，1H)，4.90(dd，J＝12.7，2.0Hz，1H)， 5.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.47-7.55 (m，1H)，7.55-7.64(m，2H)，9.22(s，1H)；方法D；Rt：1.80min.m/z： 422(M-H)-精确质量：423.1和206b(32mg)；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.17-0.48(m，4H)，0.96-1.09(m，1H)，2.23(d，J＝2.0 Hz，3H)，3.05-3.18(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，4.05(dd， J＝12.7，9.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝13.2，0.7Hz，1H)，4.90-5.08(m，1H)，7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.47(m，2H)，7.47-7.54(m，1H)，7.56(dd， J＝6.9，2.8Hz，1H)，9.24(s，1H)；方法D；Rt：1.81min.m/z：422(M-H)-精确质量：423.1；MP：234.7℃。方法U；Rt：206a：4.19min，206b：5.11 min。
化合物207：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[环丙基(羟基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002291
将化合物207(260mg)按针对化合物105所描述的类似地制备，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3，4-二氟苯胺。将该外消旋混合物经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel ID 20x250mm，流动相：CO2，EtOH +0.4iPrNH2)分离成其差向异构体，产生207a(148mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.20-0.55(m，4H)，0.96-1.12(m，1H)， 3.09(q，J＝6.5Hz，1H)，3.56-3.69(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00(dd， J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.7，2.0Hz，1H)，5.00(d，J＝5.6Hz，1 H)，7.38(t，J＝9.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.60(d，J＝9.9Hz，1H)，7.65 (ddd，J＝9.1，4.3，2.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，9.41(s，1H)；方法D；Rt：1.88min.m/z：442(M-H)-精确质量：443.1和207b(45 mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.16-0.49(m，4H)，0.95- 1.09(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，4.04(dd，J＝12.7，9.2Hz，1H)，4.75(dd，J＝12.9，1.1Hz，1H)，5.00(d， J＝4.9Hz，1H)，7.39(t，J＝9.1Hz，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.64(ddd， J＝9.0，4.3，2.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，9.43(s，1H)；方法 D；Rt：1.81min.m/z：442(M-H)-精确质量：443.1；MP：215.8℃。方法 U；Rt：206a：4.30min，206b：5.41min。
化合物208：3-[环丙基(羟基)甲基]-7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)-3， 4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002301
将化合物208(289mg)按针对化合物105所描述的类似地制备，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。将该外消旋混合物经制备型 SFC(固定相：Chiralpak Diacel ID20x 250mm，流动相：CO2，EtOH +0.4iPrNH2)分离成其差向异构体，产生208a(124mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.25-0.53(m，4H)，0.99-1.11(m，1H)， 3.08(q，J＝6.5Hz，1H)，3.63(q，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.99(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.94(dd，J＝12.8，1.8Hz，1H)，5.02(d，J＝5.6Hz，1 H)，7.50(s，1H)，7.62(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.66-7.77(m，2H)，9.49(s， 1H)；方法D；Rt：1.91min.m/z：444(M-H)-精确质量：445.1和208b (43mg)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.16-0.50(m，4H)， 0.95-1.08(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.82(s，3 H)，4.04(dd，J＝12.7，9.2Hz，1H)，4.77(dd，J＝12.5，1.1Hz，1H)，5.02(d， J＝4.9Hz，1H)，7.41-7.53(m，2H)，7.64-7.75(m，2H)，9.51(s，1H)；方法D；Rt：1.88min.m/z：444(M-H)-精确质量：445.1。方法U；Rt：208a： 3.49min，208b：4.27min。
化合物209：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3，7-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基) 甲基]-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002311
将化合物209(92mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3，4-二氟苯胺。将此经制备型SFC(固定相：Kromasil(R，R)Whelk-O 1 10/100，流动相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物209a(23mg)，1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，3H)，2.40(s，3H)，2.89(d，J＝13.9Hz，1 H)，3.04(d，J＝14.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.44(d，J＝13.2Hz，1H)，4.62 (d，J＝13.2Hz，1H)，6.21(d，J＝0.9Hz，1H)，6.91(t，J＝55.0Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.79(br d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1 H)，8.55(d，J＝5.5Hz，1H)，9.71(s，1H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：480(M-H)-精确质量：481.1和化合物209b(19mg)，1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.22(s，3H)，2.40(s，3H)，2.91(s，1H)，3.04(d，J＝14.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.44(d，J＝13.2Hz，1H)，4.61(s，1H)， 6.21(s，1H)，6.91(t，J＝55.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.79(d，J＝5.4Hz，1 H)，7.95(br s，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.7Hz，1H)，9.71 (s，1H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：480(M-H)-精确质量：481.1。方法X；Rt：209a：5.56min，209b：5.91min。
化合物210：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(羟基甲基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，4- 二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002312
将化合物210(354mg)按针对化合物203所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。将该外消旋混合物使用制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20x 250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)分离成其对映体，产生化合物210a(96.6mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，3H)，3.19-3.28(m， 1H)，3.68(dd，J＝10.6，6.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.49(d，J＝13.2Hz，1 H)，4.57(d，J＝13.0Hz，1H)，5.07(t，J＝5.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.52(t， J＝9.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.17(dd， J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.42(s，1H)；方法B；Rt：0.79min.m/z：407(M-H)-精确质量：408.1；和化合物210b(73.4mg)；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.27(s，3H)，3.21-3.29(m，1H)，3.64-3.71(m，1H)， 3.82(s，3H)，4.49(d，J＝13.2Hz，1H)，4.57(d，J＝13.2Hz，1H)，5.07(t， J＝5.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.01- 8.05(m，1H)，8.16-8.19(m，1H)，9.42(s，1H)；方法B；Rt：0.80min. m/z：407(M-H)-精确质量：408.1，呈白色粉末状，从EtOAc：DIPE混合物结晶后获得。方法R；Rt：210a：4.21min，210b：4.67min。
化合物211：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-(3-吡啶基甲基)-2， 4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002321
将化合物198(252mg，0.49mmol)、Pd/C(10％)(26mg， 0.025mmol)、TEA(0.14mL，0.73g/mL，0.98mmol)以及噻吩(2.15 mL，0.72g/mL，0.4％在DIPE中，0.074mmol)分配于THF(100mL) 中并且置于氢氛围下2小时。添加更多的Pt/C(5％)(96mg，0.025 mmol)并且将该反应混合物在氢氛围下搅拌过夜。添加Pd/C(10％) (52mg，0.049mmol)并且将该反应混合物在氢氛围下搅拌过夜。添加更多的Pd/C(10％)(52mg，0.049mmol)并且将该反应混合物在氢氛围下搅拌2天。将该反应混合物过滤并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度并且再次经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生呈白色粉末状的化合物211 (87mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(s，3H)，2.74(d， J＝13.0Hz，1H)，3.06(d，J＝13.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.42(d，J＝13.0 Hz，1H)，4.63(d，J＝13.2Hz，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.48(s，1H)， 7.61-7.66(m，1H)，7.73(br d，J＝7.7Hz，2H)，7.97(dd，J＝6.8，2.6Hz，1 H)，8.47(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.52(d，J＝1.5Hz，1H)，9.39(s，1H)；方法B；Rt：1.00min.m/z：477(M-H)-精确质量：478.1，MP：211.5℃。
化合物212：N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧-螺[2，4-二氢吡咯并[3，4-b] [1，4，5]氧杂三氮杂卓-3，3’-四氢呋喃]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002331
将化合物212(243mg)按针对化合物205所描述的类似地制备，使用(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲醇代替2-氨基己-4-炔-1-醇。在110℃下于DMF中加热2小时后获得环闭合。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.99-2.19(m，2H)，3.73-3.89(m，7H)，4.40-4.53(m，2H)，7.40(t，J＝9.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.66(ddd，J＝9.1，4.2，2.5Hz，1H)，7.98 (dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，8.24(br s，1H)，9.36(s，1H)；方法B；Rt：0.96 min.m/z：428(M-H)-精确质量：429.1。将此经制备型SFC(固定相： Chiralpak Diacel IC 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2) 分离成其对映体，产生化合物212a(97mg)和化合物212b(14mg)。方法AA；Rt：212a：4.78min，212b：5.55min。
化合物213：N-(2-氯-4-吡啶基)-3，7-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1， 1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002341
将化合物213(92mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用4-氨基-2-氯吡啶代替3，4-二氟苯胺。将此经制备型SFC(固定相： Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2) 分离成其对映体，产生化合物213a(25mg)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，3H)，2.38-2.41(m，3H)，2.88(d，J＝13.9Hz，1 H)，3.04(d，J＝13.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.44(d，J＝13.0Hz，1H)，4.62 (d，J＝13.2Hz，1H)，6.21(d，J＝0.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.66(dd，J＝5.7， 1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.28(d，J＝5.5Hz，1 H)，9.65(br s，1H)；方法B；Rt：0.92min.m/z：464(M-H)-精确质量： 465.1和化合物213b(23mg)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.24(m，3H)，2.37-2.43(m，3H)，2.88(d，J＝14.1Hz，1H)，3.04 (d，J＝14.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.44(d，J＝13.2Hz，1H)，4.62(d， J＝13.2Hz，1H)，6.21(s，1H)，7.55(s，1H)，7.67(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)， 7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.28(d，J＝5.7Hz，1H)，9.65(s，1 H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：464(M-H)-精确质量：465.1。方法R； Rt：213a：4.57min，213b：4.87min。
化合物214：3-(羟基甲基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，4-二 氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002342
将化合物214(474mg)按针对化合物203所描述的类似地制备，使用3，4，5-三氟苯胺代替3，4-二氟苯胺。将该外消旋混合物使用制备型 SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS20x 250mm，流动相：CO2，具有 0.4％iPrNH2的iPrOH)分离成其对映体，产生化合物214a(80mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，3H)，3.18-3.28(m，1H)， 3.68(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.49(d，J＝13.2Hz，1H)， 4.57(d，J＝13.2Hz，1H)，5.07(t，J＝5.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.64-7.74 (m，3H)，9.39(s，1H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：418(M-H)-精确质量：419.1；和化合物214b(75mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.27(s，3H)，3.21-3.30(m，1H)，3.68(dd，J＝10.8，6.2Hz，1H)， 3.81(s，3H)，4.47-4.60(m，2H)，5.07(t，J＝5.8Hz，1H)，7.46(s，1H)， 7.64-7.74(m，3H)，9.39(s，1H)；方法B；Rt：0.95min.m/z：418(M-H)-精确质量：419.1，呈白色粉末状，从EtOAc：DIPE混合物结晶后获得。方法T；Rt：214a：2.90min，214b：3.19min。
化合物215：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(羟基甲基)-3，7-二甲基-1，1-二氧- 2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002351
将化合物215按针对化合物203所描述的类似地制备，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3，4-二氟苯胺。将该外消旋混合物使用制备型 SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20x 250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)分离成其对映体，产生化合物215a(78.3mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，3H)，3.23-3.29(m，1H)， 3.68(dd，J＝10.8，6.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.46-4.62(m，2H)，5.08(t， J＝5.7Hz，1H)，6.91(t，J＝55.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.71-7.80(m，2 H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，9.65(s，1H)；方法B； Rt：0.72min.m/z：415(M-H)-精确质量：416.1；和化合物215b(79.3 mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，3H)，3.24-3.29(m， 1H)，3.68(dd，J＝10.7，6.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.46-4.62(m，2H)， 5.08(t，J＝5.8Hz，1H)，6.91(t，J＝55.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.71-7.81 (m，2H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，9.65(s，1H)；方法B；Rt：0.72min.m/z：415(M-H)-精确质量：416.1，呈白色粉末状，从EtOAc：DIPE混合物结晶后获得。方法R；Rt：215a：3.83min，215b： 4.26min。
化合物216：1’-苄基-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-1，1-二氧-螺[2，4-二氢吡咯并 [3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-3，3’-吡咯烷]-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002361
将化合物216(265mg)按针对化合物212所描述的类似地制备，使用(3-氨基-1-苄基-吡咯烷-3-基)甲醇代替(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.93-2.05(m，2H)，2.45-2.48 (m，1H)，2.54(s，1H)，2.68(br d，J＝8.1Hz，1H)，2.86(br d，J＝9.7Hz，1 H)，3.61(q，J＝13.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.37-4.55(m，2H)，7.25(br d， J＝4.0Hz，1H)，7.32(d，J＝4.2Hz，4H)，7.38-7.48(m，3H)，7.80-7.88 (m，1H)，8.12(s，1H)，9.34(s，1H)；方法B；Rt：1.19min.m/z：501 (M-H)-精确质量：502.2。
化合物217：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3，7-二甲基-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲 基]-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002362
将化合物217(269mg)按针对化合物167所描述的类似地制备，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3，4-二氟苯胺。将此经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel IC 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分离成其对映体，产生化合物176a(62.2mg)；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(s，3H)，2.83(d，J＝13.9Hz，1H)，2.99(d， J＝13.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)， 4.56(d，J＝13.4Hz，1H)，6.15(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(t，J＝55.1Hz，1H)， 7.52(s，1H)，7.59(s，1H)，7.75-7.87(m，2H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)， 8.55(d，J＝5.5Hz，1H)，9.68(s，1H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：479 (M-H)-精确质量：480.1。和化合物176b(59.4mg)；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.22(s，3H)，2.83(d，J＝13.9Hz，1H)，2.99(d，J＝14.1 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)，4.56(d， J＝13.2Hz，1H)，6.15(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(t，J＝55.1Hz，1H)，7.52(s， 1H)，7.59(s，1H)，7.78(br d，J＝3.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.02(d，J＝2.0 Hz，1H)，8.55(d，J＝5.5Hz，1H)，9.68(s，1H)；方法B；Rt：0.85min.m/z： 479(M-H)-精确质量：480.1。方法AA；Rt：217a：5.76min，217b：6.29 min。
化合物218：7-甲基-1，1-二氧-3-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-N-(3，4，5-三 氟苯基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002371
将甲基3-乙酰基-7-甲基-1，1-二氧-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(550mg，1.83mmol)和2，2，2-三氟乙胺(7.31mL， 1.24g/mL，91.6mmol)溶解于甲醇(70mL)中，并且顺序地添加噻吩(1mL，4％在DiPE中)和Pd/C(10％)(390mg，0.37mmol)。将该反应混合物进行氢化38小时。在氮氛围下，将Pd/C(10％)(390 mg，0.37mmol)添加至该反应混合物中并且进行氢化20小时。在氮氛围下，将Pd/C(10％)(390mg，0.37mmol)添加至该反应混合物中并且再进行氢化120小时。将该反应混合物经硅藻土过滤并且将这些固体用THF(3X 100mL)洗涤。将滤液浓缩以得到甲基7-甲基-1，1- 二氧-3-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(1.50g)。将此经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)分离成其4种异构体。使用LiHMDS作为碱，将所获得的4种异构体与3，4，5-三氟苯胺在THF中进行反应，产生化合物218a(33mg)；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.33(br d，J＝13.2Hz，1H)， 2.01-2.13(m，2H)，2.53-2.67(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，3.01(br dd， J＝15.0，6.6Hz，1H)，3.16-3.28(m，2H)，3.37-3.47(m，1H)，3.69(s，3 H)，6.91(d，J＝10.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，10.60(s， 1H)；方法D；Rt：1.99min.m/z：497(M-H)-精确质量：498.1，化合物 218b(78mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.48(m，1H)，1.92(br dd，J＝14.4，6.5Hz，1H)，2.20-2.30 (m，1H)，2.67-2.82(m，2H)，3.00(br dd，J＝14.4，6.1Hz，1H)，3.15- 3.36(m，2H)，3.37-3.47(m，1H)，3.69(s，3H)，6.94(d，J＝10.3Hz，1H)， 7.47(s，1H)，7.55-7.64(m，2H)，10.61(br s，1H)；方法D；Rt：2.00min. m/z：497(M-H)-精确质量：498.1，化合物218c(38mg)；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.48(m，1H)，1.88 -1.95(m，1H)，2.24(q，J＝7.4Hz，1H)，2.67-2.82(m，2H)，3.01(br dd， J＝15.3，5.8Hz，1H)，3.15-3.35(m，2H)，3.37-3.47(m，1H)，3.69(s，3 H)，6.94(d，J＝10.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，10.61(s， 1H)；方法D；Rt：2.00min.m/z：497(M-H)-精确质量：498.1；MP： 216.2℃和化合物218d(34mg)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28-1.38(m，1H)，2.01-2.13(m，2H)，2.54- 2.67(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，3.01(br dd，J＝15.2，5.7Hz，1H)，3.16 -3.29(m，2H)，3.39-3.48(m，1H)，3.69(s，3H)，6.91(d，J＝10.3Hz，1 H)，7.47(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，10.60(s，1H)；方法D；Rt：1.99 min.m/z：497(M-H)-精确质量：498.1，经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化后获得。方法AB；Rt：218a：3.49min， 218b：3.15min，218c：2.09min，218d：2.26min。
化合物219：3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二 氧-2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002391
将2-氨基-3-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇(1.00g，4.98mmol)、甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.58mg，4.98mmol) 以及胡宁氏碱(2.58mL，0.75g/mL，15mmol)溶解于ACN(20mL) 中并且将该反应混合物搅拌过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的甲基3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(777mg)。
将甲基3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(777mg，1.62mmol)和3，4-二氟苯胺 (162μL，1.29g/mL，1.62mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M在THF中)(8mL，1M在THF中，8mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(饱和，水性，10mL)淬灭并且将有机层去除。将水层用DCM(2X 5mL) 萃取并且将合并的有机层过滤并且蒸发至干燥，产生粗制3-溴 -4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(833mg)。
将3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(833mg，1.44mmol)溶解于ACN(15mL)中。添加2-碘酰基苯甲酸(606mg，2.16mmol) 并且将该反应混合物在80℃下加热90分钟。将该反应混合物趁热过滤，蒸发至干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-氧-乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(721mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(s，3H)，2.96-3.04(m，2H)，3.74(s，3 H)，7.41-7.49(m，3H)，7.67(s，1H)，7.72(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.80-7.88(m，1H)，8.24(s，1H)，8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，9.57(s，1H)，10.60(s， 1H)。
在0℃下，将KOtBu(73.1mg，0.65mmol)添加至甲基三苯基鏻溴化物(233mg，0.65mmol)在THF(5mL)中的搅拌的悬浮液中。将该悬浮液在0℃下搅拌10min，并且然后在室温下搅拌1小时。在0℃下，将在THF(5mL)中的3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1- 甲基-2-氧-乙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺 (150mg，0.26mmol)滴加至该溶液中。允许该反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。LCMS显示出形成的产物。在减压下去除挥发物并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-烯丙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(118mg)。
将3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-烯丙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺(118mg，0.21mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(5mg，0.01mmol)以及胡宁氏碱(39μL，0.75 g/mL，0.23mmol)溶解于DMF(1mL)中并且在微波中在150℃下加热5分钟。添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(5mg，0.01mmol)并且将该反应混合物在微波中在150℃下加热5分钟。将该反应混合物直接装载到二氧化硅柱体上，并且采用从庚烷至EtOAc的梯度，从DCM： DIPE混合物结晶后，产生化合物219(54mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(s，3H)，2.83(d，J＝13.4Hz，1H)，3.42(d，J＝13.4 Hz，1H)，3.70(s，3H)，5.61(d，J＝13.0Hz，1H)，6.40(d，J＝13.0Hz，1H)， 7.40-7.55(m，4H)，7.61(s，1H)，7.80-7.88(m，2H)，8.36(d，J＝2.2Hz， 1H)，10.70(s，1H)；方法B；Rt：1.06min.m/z：491(M-H)-精确质量： 492.1。
化合物220：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲 基]-1，1-二氧-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002411
将化合物220(124mg)按针对化合物162所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯腈代替3，4-二氟苯胺。将此经制备型SFC(固定相： Chiralpak Diacel AS 20x 250mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2) 分离成其对映体，产生化合物220a(28mg)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，3H)，2.40(s，3H)，2.88(d，J＝13.9Hz，1H)， 3.05(d，J＝13.9Hz，1H)，3.75-3.88(m，3H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)， 4.62(d，J＝13.0Hz，1H)，6.22(s，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.93(s，1H)， 8.02(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.47(s， 1H)；方法B；Rt：1.01min.m/z：472(M-H)-精确质量：473.1和化合物2210(21mg)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，3H)， 2.40(s，3H)，2.88(d，J＝13.9Hz，1H)，3.05(d，J＝13.9Hz，1H)，3.83(s，3 H)，4.42(d，J＝13.0Hz，1H)，4.62(d，J＝13.2Hz，1H)，6.22(d，J＝0.9Hz， 1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.93(s，1H)，8.02(ddd，J＝9.2，4.8，2.9Hz，1 H)，8.16(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，9.47(s，1H)；方法B；Rt：1.00min.m/z： 472(M-H)-精确质量：473.1。方法AC；Rt：220a：4.96min，220b：5.40 min。
化合物221：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3-(3-吡啶基甲基)-4，5- 二氢-2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002412
将化合物219(48mg，0.097mmol)、Pd/C(10％)(5mg，0.005 mmol)以及TEA(0.027mL，0.73g/mL，0.19mmol)分配于MeOH (25mL)中并且置于氢氛围下2小时。将该反应混合物过滤并且蒸发至干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，从DCM：DIPE混合物结晶后，产生呈白色粉末状的化合物221 (25mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.09(m，5H)， 2.64-2.68(m，1H)，3.00(br s，2H)，3.19-3.29(m，1H)，3.71(s，3H)， 7.29(s，1H)，7.34(t，J＝6.2Hz，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.73(br d， J＝7.3Hz，1H)，7.80-7.91(m，1H)，8.44(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.51(d， J＝1.5Hz，1H)，10.38(s，1H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：459(M-H)-精确质量：460.1。
化合物222：3-(1-氨基乙基)-7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5- 四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002421
向化合物104(740mg，1.42mmol)在EtOAc(200mL)中的悬浮液中添加2-碘酰基苯甲酸(477mg，1.70mmol)。将该悬浮液在回流下加热2小时。将该反应混合物过滤并且将这些固体用THF洗涤。将滤液浓缩。向在EtOAc(200mL)中的该残余物中添加2-碘酰基苯甲酸(1.99g，7.09mmol)。将该悬浮液在回流下加热20小时。将该反应混合物过滤并且将这些固体用THF洗涤。将滤液在真空中浓缩。将该残余物在煮沸的DCM(20mL)中研磨，并且将该白色固体过滤并且用DCM(3mL)洗涤，产生(3R)-3-乙酰基-7-甲基-1，1-二氧 -N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺(350 mg)。方法B；Rt：0.93min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.1。
在氮下，向(3R)-3-乙酰基-7-甲基-1，1-二氧-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺(150mg，0.36mmol) 在干MeOH(2mL)和干THF(2mL)中的搅拌溶液中添加氯化锌(0.071 mL，1M在二乙醚中，0.071mmol)。在环境温度下搅拌30分钟后，将该混合物用甲酸铵(274mg，4.30mmol)处理。在环境温度下再搅拌一小时后，添加分子筛(1g)随后是氰基硼氢化钠(47mg，0.71 mmol)。然后将反应在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物经硅藻土过滤并且将这些固体用2-MeTHF(3X 20mL)洗涤。将滤液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将该残余物使用制备型 HPLC(固定相：RP XBridgePrep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生化合物222a(17mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.30(q，J＝12.0Hz，1H)，2.01(br dd，J＝14.0，6.7Hz，1H)，2.66 -2.81(m，2H)，3.02(br dd，J＝15.1，6.5Hz，1H)，3.16-3.25(m，1H)， 3.69(s，3H)，7.44(s，1H)，7.55-7.64(m，2H)，10.07-11.08(m，1H)；方法B；Rt：0.75min.m/z：415(M-H)-精确质量：416.1；MP：227.5℃和化合物222b(43mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d， J＝6.4Hz，3H)，1.35-1.46(m，1H)，1.87(brs，1H)，2.75-2.86(m，2H)， 2.95-3.04(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.69(s，3H)，7.45(s，1H)，7.56 -7.64(m，2H)，10.60(br s，1H)；方法B；Rt：0.76min.m/z：415(M-H)-精确质量：416.1；MP：281.2℃。
化合物223：3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二 氧-2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002431
将2-氨基-3-(2-氯-4-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇(用于合成化合物190 的一种中间体)(1047mg，5.22mmol)、甲基3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.65g，5.22mmol)和胡宁氏碱(2.7mL，0.75g/mL， 15.7mmol)溶解于ACN(20mL)中并且将该反应混合物搅拌过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc 梯度进行纯化，产生呈白色粉末状的甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基) 甲基]-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(880mg)。
将甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(150mg，0.31mmol)溶解于ACN(15 mL)中。添加2-碘酰基苯甲酸(131mg，0.47mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热90分钟。将该反应混合物趁热过滤，蒸发至干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-氧-乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(107mg)。
在0℃下，将KOtBu(251mg，2.23mmol)添加至甲基三苯基鏻溴化物(798mg，2.23mmol)在THF(10mL)中的搅拌的悬浮液中。将该悬浮液在0℃下搅拌10min，并且然后在室温下搅拌1小时。在0℃下，将在THF(5mL)中的甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-氧-乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(107mg，0.22 mmol)滴加至该溶液中。允许该反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc 梯度进行纯化，产生甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-烯丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(78mg)。
将甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-烯丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(78mg，0.16mmol)、双(三-叔-丁基膦) 钯(0)(4mg，0.008mmol)以及胡宁氏碱(0.031mL，0.75g/mL，0.18 mmol)溶解于DMF(3mL)中并且在微波中在150℃下加热10分钟。将该反应混合物直接装载到二氧化硅柱体上并且采用从庚烷至EtOAc 梯度，产生甲基3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并[3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(51mg)。
将甲基3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-2H-吡咯并 [3，4-f]三氮杂卓-6-甲酸酯(51mg，0.13mmol)和3，4-二氟苯胺(0.014 mL，1.29g/mL，0.14mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.64mL，1M在THF中，0.64mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(饱和，水性，10mL)淬灭并且将有机层去除。将水层用DCM(2X 5mL)萃取并且将合并的有机层过滤并且蒸发至干燥。将该残余物经制备型 HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化，产生化合物223(11mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(s，3H)，2.84 (d，J＝12.8Hz，1H)，3.46(d，J＝12.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，5.59(d， J＝13.0Hz，1H)，6.43(br d，J＝13.9Hz，1H)，7.38-7.51(m，5H)，7.66(br s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，1H)，10.72(br s，1H)；方法B；Rt：1.02min.m/z：491(M-H)-精确质量：492.1
化合物224：N-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1，1-二氧-2，3-二氢噻吩[3，4-f]三氮杂 卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002451
在0℃下，将甲基3-溴噻吩-2-甲酸酯(5g，22.6mmol)分批添加至氯磺酸(7.6mL，1.73g/mL，113mmol)中。允许该反应混合物加温至室温并且在120℃下加热3小时。将所得的混合物滴加至搅拌的冰水混合物(250mL)中，保持温度低于5℃。将沉淀过滤并且溶解于2-MeTHF中，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，以产生呈棕色油状的3-溴-4-氯磺酰基-噻吩-2-甲酸(6.9g)。
将乙二酰氯(10mL)添加至在DCM(350mL)中的3-溴-4-氯磺酰基-噻吩-2-甲酸(6.9g，22.582mmol)、DMF(87μL，0.944g/mL， 1.13mmol)中并且搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，产生呈黄色树脂状的3-溴-4-氯磺酰基-噻吩-2-羰基氯化物(7.5g)，将其按原样使用。
将3-溴-4-氯磺酰基-噻吩-2-羰基氯化物(7.5g，23.1mmol)溶解于甲苯(180mL)中。将该混合物回流并且添加3，4-二氟苯胺(2.34mL， 1.29g/mL，23.1mmol)。将该混合物在回流下加热45分钟。将该混合物冷却并且在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用从0到 100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生4-溴-5-[(3，4-二氟苯基) 氨甲酰基]噻吩-3-磺酰基氯化物(5.7g)。
将3-丁烯-2-胺盐酸盐(762mg，7.08mmol)添加至ACN(20mL) 中并且将该混合物在冰浴上冷却。添加DIPEA(3.66mL，0.75g/mL， 21.2mmol)并且将混合物搅拌直至得到透明溶液。添加4-溴-5-[(3，4- 二氟苯基)氨甲酰基]噻吩-3-磺酰基氯化物(2.95g，7.08mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩并且将该残余物在水和DCM之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物从ACN结晶并且将沉淀滤出以产生3-溴-N-(3，4-二氟苯基)-4-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(800mg)。方法B；Rt：1.04min.m/z：451(M+H)+精确质量：450.0。
将微波小瓶用3-溴-N-(3，4-二氟苯基)-4-(1-甲基烯丙基氨磺酰基) 噻吩-2-甲酰胺(200mg，0.443mmol)、胡宁氏碱(0.084mL，0.75g/mL， 0.49mmol)以及DMF(5mL)填充，并且用N2净化5分钟。添加双 (三-叔-丁基膦)钯(0)(11mg，0.022mmol)并且将该小瓶加帽。将该混合物在150℃下辐照10分钟。将该混合物在真空中浓缩并且将该残余物经制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm， 50x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，在从ACN结晶后，产生呈白色固体的化合物224(65mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(d，J＝7.3Hz，3H)，4.31(br s，1H)，5.79(dd，J＝13.1，2.3Hz，1H)，6.82(dd，J＝13.1，2.3Hz，1H)，7.43- 7.44(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，8.07-8.11(m，1 H)，8.30(s，1H)，10.76(br s，1H)；方法B；Rt：0.96min.m/z：369(M-H)-精确质量：370.0；MP：220.8℃。
化合物225：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-噻吩[3，2- b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002461
将氯磺酸(1mL，1.73g/mL，16.109mmol)添加至氯仿(15mL) 中并且在冰浴上冷却。将溶解于氯仿(5mL)中的乙基4-羟基-2-甲基噻吩-3-甲酸酯(1g，5.37mmol)滴加至该冷却的溶液中。允许该混合物升至室温并且在室温下搅拌1小时。将该混合物倾倒于冰水中并且将有机层分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用于庚烷中从0到100％EtOAc的梯度进行纯化，以产生乙基5-氯磺酰基-4-羟基-2-甲基-噻吩-3-甲酸酯(523 mg)。
将2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-1-醇(286mg，1.46mmol)和胡宁氏碱(0.757mL，0.75g/mL，4.39mmol)溶解于ACN(7mL) 中。添加乙基5-氯磺酰基-4-羟基-2-甲基-噻吩-3-甲酸酯(417mg，1.46 mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩并且将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生乙基4-羟基-5-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]-2-甲基-噻吩-3-甲酸酯(359mg)。方法B；Rt：1.20 min.m/z：442(M-H)-精确质量：443.1。
将乙基4-羟基-5-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]-2-甲基-噻吩-3-甲酸酯(359mg，0.81mmol)溶解于干THF (8mL)中。在室温下，添加三苯基膦(234mg，0.89mmol)和二- 叔-丁基偶氮二甲酸酯(205mg，0.89mmol)。将混合物搅拌30分钟并且然后在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法使用从0到100％ EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，以产生乙基2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢噻吩[3，2-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酸酯(275mg)。
将乙基2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢噻吩[3，2-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酸酯(275mg，0.65mmol)和3，4- 二氟苯胺(0.078mL，1.29g/mL，0.78mmol)溶解于THF(5mL) 中。滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.9mL，1M在THF中，1.9mmol) 并且将混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用NH4Cl(水性，饱和)淬灭。将该混合物用2-MeTHF稀释并且将有机层分离，干燥 (MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将该产物通过柱色谱法使用从 0到50％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生N-(3，4-二氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，7-二甲基-1，1-二氧-3，4-二氢噻吩 [3，2-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺(232mg)。
在N2下，将N-(3，4-二氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，7-二甲基 -1，1-二氧-3，4-二氢噻吩[3，2-b][1，4，5]氧杂三氮杂卓-6-甲酰胺(116mg， 0.23mmol)溶解于干DCM(3mL)中并且添加TFA(3mL，1.49g/mL，39mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩并且将该残余物通过柱色谱法使用从0到50％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化，产生化合物225(63mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.50(s，3H)，3.79(q，J＝7.5Hz，1H)，4.05 (dd，J＝12.8，8.3Hz，1H)，4.50(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，7.33-7.44(m，2 H)，7.77-7.85(m，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，10.18(s，1H)；方法D； Rt：1.90min.m/z：387(M-H)-精确质量：388.0。MP：221.5℃。
化合物226：N-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧-2，3-二氢吡唑并[4，3-f] 三氮杂卓-6-甲酰胺
Figure BDA0001532893080002481
将甲基5-氨基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(2.00g，12.9mmol)溶解于THF(50mL)中并且添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.52g，14.2mmol) 并且搅拌2小时。将该溶液在真空中浓缩，重新溶解于DCM中并且用水洗涤。将合并的有机物蒸发至干燥并且将该粗制品在二氧化硅上使用DCM/MeOH 100/0至90/10进行纯化。将所获得的粗制品重新溶解于DIPE中，并且将剩下的盐通过过滤去除。然后将滤液在真空中浓缩以产生呈浅橙色固体的甲基5-氨基-4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯 (2.0g)。
向冷(0℃)的水溶液(3.5mL)中添加SOCl2(0.642mL，1.64 g/mL，8.84mmol)并且允许加温至室温并且搅拌1h。然后添加氯化亚铜(19mg，0.20mmol)并且将该溶液冷却至-5℃。在另一HCl(1.97 mL，37％在H2O中，1.18g/mL，23.6mmol)的溶液中添加甲基5-氨基-4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(500mg，1.97mmol)并且冷却至-5℃，之后向其中添加亚硝酸钠(149mg，2.16mmol)在水(1mL)中的溶液。然后将该溶液滴加至第一种溶液中并且在-5℃下保持冷却。然后允许该溶液加温至0℃并且在此温度下持续搅拌2小时，之后允许其加温至室温。添加EtOac(20mL)并且将有机层在真空中浓缩。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生甲基 4-溴-5-氯磺酰基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(544mg)。
将甲基4-溴-5-氯磺酰基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(383mg，1.04 mmol)溶解于ACN(5mL，0.786g/mL，104mmol)中。添加DIPEA (0.715mL，0.75g/mL，4.15mmol)和丁-3-烯-2-胺盐酸盐(223mg， 2.08mmol)并且将该反应混合物搅拌5小时。然后将该溶液在真空中浓缩并且直接在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc 100至50/50进行纯化，以产生甲基4-溴-2-甲基-5-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)吡唑-3-甲酸酯(98 mg)。
在室温下，将甲基4-溴-2-甲基-5-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)吡唑-3- 甲酸酯(98mg，0.278mmol)溶解于THF(5mL)中并且添加3，4- 二氟苯胺(0.030mL，1.302g/mL，0.31mmol)和LiHMDS(0.835mL， 1M在THF中，0.84mmol)。2小时后，将该溶液用EtOAc稀释并且用水洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并且在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc 100/0至50/50进行纯化，产生4-溴 -N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-5-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)吡唑-3-甲酰胺 (70mg)。
向4-溴-N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-5-(1-甲基烯丙基氨磺酰基)吡唑-3-甲酰胺(70mg，0.16mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加胡宁氏碱(0.054mL，0.75g/mL，0.31mmol)并且在氮下冲洗。将该混合物首先加热至100℃，之后添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(8mg，0.016 mmol)，并且然后将该溶液在微波中加热至150℃持续5分钟。将该反应混合物直接在制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5 μm，30x 250mm，流动相：在水中的O.25％NH4HCO3溶液，ACN) 上进行纯化，产生化合物226(26mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.36(d，J＝7.3Hz，3H)3.97(s，3H)4.20-4.29(m，1H)5.75(dd， J＝12.2，2.5Hz，1H)6.40(dd，J＝12.1，2.6Hz，1H)7.41-7.50(m，2H) 8.02(br s，1H)7.81-7.90(m，1H)11.14(brs，1H)；方法B；Rt：0.90 min.m/z：367(M-H)-精确质量：368.1。
还根据以上描述的程序合成以下化合物：
Figure BDA0001532893080002501
Figure BDA0001532893080002511
Figure BDA0001532893080002521
Figure BDA0001532893080002531
生物学实例-具有化学式(A)的化合物的抗-HBV活性
使用HepG2.117细胞系来测定抗HBV活性，该细胞系是一种稳定的、诱导HBV产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭 (Tet-off)系统)下复制HBV。对于抗病毒测定，HBV复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物在96-孔板中进行处理，重复两次。处理3 天之后，通过使用实时PCR和HBV特异引物集和探针进行胞内HBV DNA的定量来确测定抗病毒活性。
这些化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定来评估细胞活力。结果在表1中展示。
表1：抗HBV活性和细胞毒性
Figure BDA0001532893080002532
Figure BDA0001532893080002541
Figure BDA0001532893080002551
Figure BDA0001532893080002561
Figure BDA0001532893080002571
Figure BDA0001532893080002581
Figure BDA0001532893080002591
Figure BDA0001532893080002601
Figure BDA0001532893080002611
。

Claims (38)

1.具有化学式(I-A)的化合物
Figure FDA0002607530010000011
其中
Figure FDA0002607530010000012
表示任选包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CN和卤素；
Figure FDA0002607530010000013
表示任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7亚烷基或C2-C7亚烯基，各自任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、氟、和-OH；
Z表示选自NH、O或S的杂原子，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C10烷基，该组由以下各项组成：-OH、氟、和氧代；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-C10烷基，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧代、和-C(＝O)OC1-C4烷基；C1-C3烷基-R7；C2-C4炔基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；和任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；其中该C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基各自任选地被一个或多个R8取代基取代；
R3是氢或任选地被-OH取代的C1-6烷基；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该饱和环任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，并且任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧代、-C(＝O)OC1-C4烷基、苄基、和任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
R7表示单环芳基，该单环芳基任选地包含一个或两个杂原子，并且任选地被一个或两个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素和C1-3烷基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和任选地被一个或多个氟取代基取代的C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧代、-C(＝O)OC1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、和任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；
其中所述单环芳基是5或6元芳基，任选含有一个或两个选自NH、O或S的杂原子，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述C1-C3烷基是甲基，或R3是氢或甲基，或Z表示NH或氧，或单键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z表示氧，或单键。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0002607530010000031
表示任选包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CN和卤素；
Figure FDA0002607530010000032
表示任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7亚烷基或C2-C7亚烯基，各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-C4烷基和-OH；
Z表示选自NH、O或S的杂原子，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟和氧代；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，和任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢或C1-6烷基；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该3-7元饱和环任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环任选地被一个或多个R8取代；
R7表示任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧代、-C(＝O)OC1-C4烷基和任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH，
其中所述单环芳基是5或6元芳基，任选含有一个或两个选自NH、O或S的杂原子。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述C1-C3烷基是甲基，或Z表示氧，或单键。
6.根据权利要求1或4所述的化合物，其中
Figure FDA0002607530010000041
表示任选包含一个或两个杂原子的单环的5或6元芳基，此芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CN和卤素；
Figure FDA0002607530010000042
表示任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7亚烷基或C2-C7亚烯基，各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-C4烷基和-OH；
Z表示选自NH、O或S的杂原子，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟和氧代；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，和任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该3-7元饱和环任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环任选地被一个或多个R8取代；
R7表示任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；或-NR9R10；
其中R9和R10各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧代、-C(＝O)OC1-C4烷基和任选地被一个或多个各自独立选自以下各项的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH，
其中所述单环芳基是5或6元芳基，任选含有一个或两个选自NH、O或S的杂原子。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Z表示氧，或单键。
8.根据权利要求1或4所述的化合物，该化合物具有化学式(A)
Figure FDA0002607530010000051
其中：
Figure FDA0002607530010000061
表示任选地包含一个或两个杂原子的单环5或6元芳基，此芳基任选地被一个或多个甲基、-CN或卤素取代；
Figure FDA0002607530010000062
表示任选包含一个氮原子的6元芳基；
X表示-CR2R3-；
Y表示C1-C7亚烷基或C2-C7亚烯基，各自任选地被一个或多个C1-C4烷基或-OH取代；
Z表示选自NH、O或S的杂原子，或单键；
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R1是氢或C1-C6烷基，此C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-OH、氟和氧代；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，和任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基，此C1-C3烷基-R7、3-7元饱和环或单环芳基任选地被一个或多个R8取代；
R3是氢；
或R2和R3连同它们所附接的碳原子一起形成3-7元饱和环，该3-7元饱和环任选地包含一个或多个各自独立选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N，此3-7元饱和环任选地被一个或多个R8取代；
R7表示任选地包含一个或两个杂原子的单环芳基；
每个R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：-OH、氟、甲氧基、氧代、-C(＝O)OC1-C4烷基和任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
其中所述单环芳基是5或6元芳基，任选含有一个或两个选自NH、O或S的杂原子
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Z表示氧，或单键。
10.根据权利要求1或4所述的化合物，其中
Figure FDA0002607530010000071
表示
Figure FDA0002607530010000072
其中R4是氢、-C1-C3烷基或C3-C4环烷基；并且R6选自氢、甲基、-CN和卤素。
11.根据权利要求1或4所述的化合物，其中
Figure FDA0002607530010000073
表示
Figure FDA0002607530010000074
其中R5是氢或卤素；并且R6选自氢、甲基、-CN和卤素。
12.根据权利要求1或4所述的化合物，其中环C由6到8个原子组成。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中环C由7个原子组成。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是甲基。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中R6是氢。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个各自独立选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下各项组成：-OH、氟、和甲氧基。
17.根据权利要求1或4所述的化合物，其中
Figure FDA0002607530010000081
表示苯基，且Ra选自氢和卤素；Rb是氢或卤素；Rc选自卤素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；并且Rd选自氢和卤素。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个-OH取代基取代的C1-C6烷基。
20.根据权利要求1或4所述的化合物，其中R1是氢。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下编号1-250的化合物：
Figure FDA0002607530010000082
Figure FDA0002607530010000091
Figure FDA0002607530010000101
Figure FDA0002607530010000111
Figure FDA0002607530010000121
Figure FDA0002607530010000131
Figure FDA0002607530010000141
Figure FDA0002607530010000151
Figure FDA0002607530010000161
Figure FDA0002607530010000171
Figure FDA0002607530010000181
Figure FDA0002607530010000191
Figure FDA0002607530010000201
Figure FDA0002607530010000211
Figure FDA0002607530010000221
Figure FDA0002607530010000231
Figure FDA0002607530010000241
Figure FDA0002607530010000251
Figure FDA0002607530010000261
Figure FDA0002607530010000271
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000272
-6-甲酰胺；
(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧代-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000273
-6-甲酰胺；
(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000276
-6-甲酰胺；
(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000274
-6-甲酰胺；
(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000277
-6-甲酰胺；
N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000275
-6-甲酰胺；
N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3，7-二甲基-1，1-二氧代-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000281
-6-甲酰胺；或
N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3，7-二甲基-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1，1-二氧代-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000282
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1，1-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000283
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-7-甲基-1，1-二氧代-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氢吡咯并[3，4-f]硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000284
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000285
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000286
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3，7-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000291
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(3*S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢吡咯并[3，4-f]硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000292
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(3*S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3，7-二甲基-1，1-二氧代-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000293
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3，7-二甲基-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1，1-二氧代-2，4-二氢吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂氮杂
Figure FDA0002607530010000294
-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求1或4所定义的化合物，用作药物。
32.如权利要求1或4所定义的化合物，用于在预防或治疗哺乳动物体内的HBV感染中使用。
33.药物组合物，包含如权利要求1至30中任一项所定义的化合物，以及药学上可接受的载体。
34.产品，包含(a)如在权利要求1至30中任一项所定义的化合物或如权利要求33所述的药物组合物和(b)另一种HBV抑制剂，该产品作为组合制剂用于在HBV感染的治疗中同时、分别或依序使用。
35.治疗有效量的如在权利要求1至30中任一项所定义的化合物或如在权利要求33中所定义的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗被HBV感染的或处于受HBV感染风险中的温血动物。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述温血动物是人类。
37.用于制备如权利要求1至20中任一项所定义的化合物的方法，该方法包括以下步骤
(a)在碱的存在下，在溶剂中，将具有化学式(V)的化合物与具有化学式(VI)的胺反应，以形成具有化学式(Ia)的化合物，并且任选地使具有化学式(Ia)的化合物经受氢化作用
Figure FDA0002607530010000301
或
(b)使具有化学式(XXXIV)的化合物经历赫克反应条件，以形成具有化学式(Ia)的化合物，并且任选地使具有化学式(Ia)的化合物经受氢化作用
Figure FDA0002607530010000302
Figure FDA0002607530010000311
或
(c)在适合的碱的存在下，在适合的溶剂中，将具有化学式(XXXX)的化合物与具有化学式(VI)的胺反应
Figure FDA0002607530010000312
其中具有化学式(VI)的胺是
Figure FDA0002607530010000313
在(a)中，Y*是C2-C7亚烯基；在(b)中，Y*是-CH＝CH-；Y**是C1-C7亚烷基；在(a)和(c)中，Z是如权利要求1至20中任一项所定义的；在(b)中，Z是单键；并且所有其他变量是如权利要求1至20中任一项所定义的。
38.具有化学式(V)或化学式(XXXX)的化合物
Figure FDA0002607530010000314
其中
Y*是C2-C7亚烯基，Y**是C1-C7亚烷基，并且所有其他变量是如权利要求1至20中任一项所定义的。
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