CN1052654A - 一种氨基酸肥及其制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氨基酸肥及其制法，这种氨基酸 肥的有效成分包括氨基酸水解液、磷酸二氢钾，亚硫 酸氢钠，硫酸锌，硫酸锰以及几种微量元素，上述的氨 基酸水解液可以直接采用胱氨酸生产中的一次母液， 也可以用人或禽畜的毛发、皮、蹄角、血等含角质蛋白 的物质经水解制成。本发明的氨基酸肥稀释后可喷 施于农作物、蔬菜、果树、花卉的枝叶上，肥效高，用量 小，成本低。

Description

本发明涉及新的化合物及其治疗学上可接受的盐，它们能抑制外源或内源刺激胃酸分泌，因此可用于防治胃溃疡。

本发明还涉及本发明化合物及其治疗学上可接受盐的应用，可用以抑制哺乳动物（包括人）的胃酸分泌。广义上，本发明化合物可用于防治哺乳动物（包括人）的胃肠炎症及与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎和佐林格-埃利森缩合症。此外，这些化合物可用来治疗其它胃肠失调，其中胃抗分泌作用对治疗患者胃泌激素和急性上胃肠道出血是理想的。还可用于患者加强护理和手术前后防止酸吸入及加重溃疡。本发明的化合物还可用于防治哺乳动物（包括人）的炎征。尤其是包含溶菌酶的那些化合物。可以具体列举的病征有风湿性关节炎和痛风。本发明化合物还可用于治疗与体内硬组织代谢失调有关的疾病以及青光眼。本发明还涉及包含本发明化合物或其治疗学上可接受盐作为活性成分的药用组合物。另一方面，本发明涉及制备这类新的化合物以及制备这些化合物所用新的中间体的方法，该活性化合物用于制备药用组合物的应用和上述的医疗应用。

本发明的主要目的是提供具有高水平生物利用率的化合物。本发明化合物还显示在中性和酸性PH中的高度化学稳定性以及有关抑制胃酸分泌的高效力。生物利用率定义为化合物给药剂量按未改变的进入全身血液所吸收的部分或百分比，效力在本申请中定义为ED₅₀值。

许多专利文献均已公开了抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物，可以列举的有英国专利1，500，043号、英国专利1，525，958号、美国专利4，182，766号、美国专利4，255，431号、美国专利4，599，347号、美国专利4，555，518号、美国专利4，727，150号、美国专利4，628，098号、欧洲专利124，495号、欧洲专利208，452号、欧洲专利221，041号、欧洲专利279，149号、欧洲专利176，308号和德温特文摘87-294，449/42号。在美国专利4，359，465号中公开了建议用苯并咪唑衍生物防治特殊的胃肠炎症。

如上所述，现有技术介绍的化合物是有效的酸分泌抑制剂，也可用作抗溃疡药，为进一步提高这类化合物的可用性，不仅要求具有较高的生物利用率，还应具有高效力抑制胃酸分泌和高度的中性PH的化学稳定性。

业已认识到受试的2-[（吡啶基甲基）亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在生物利用率及效力和稳定性方面显示了很大程度的易变性，难以鉴别化合物是否具有所有的三方面有益性能，现有技术没有指导如何获得具有这些综合性能的化合物。

已发现本发明化合物具有提高稳定性和酶催分裂作用，基团（上述化学式中为R）显示了极高的生物利用率，该化合物用作胃酸分泌所抑制剂乃很有效，并且在中性和酸性PH溶液中显示高度的化学稳定性，另外，具有酸性PH的高度化学稳定性，使该类化合物可用于无肠溶包衣的口服制剂。

本发明的式Ⅰ和式Ⅰ′化合物及其生理学上可接受的盐：

式中F在5或6位上，R是-CH₂OCOOR¹，其中R¹是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或是苄基，或

R¹是

，-（CH₂）nCOOH或-（CH₂）nSO₃H，其中n是1-6。当含有氨基官能团时，基团R¹可以呈具有生理学上可接受的抗衡阴离子的铵盐形式，当含有羧酸或磺酸基团时，基团R¹可呈具有生理学上可接受的抗衡阳离子的盐的形式。

最佳化合物是4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯，5-氟和6-氟-2[[（4-环丙基-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。

氨基官能团酸加成盐的实例是无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等）或由一、二或三价羧酸（例如乙酸，酒石酸或柠檬酸）中的那些酸。呈盐形式的羧酸或磺酸的抗衡阳离子的实例是Na⁺、K⁺或N⁺（R²）₄，其中R²是含1-4个碳原子的直链或支链烷基。

本发明化合物具有硫原子的不对称中心，即存在两个旋光异构体（对映体）。两个纯对映体、外消旋混合物（每一对映体50%）和这两种的不等混合物均属本发明范围，中间体化合物及其制备方法也属本发明范围。

可以单独采用本发明的5-氟和6-氟异构体，或以相等或不等混合物用之。

制备

本发明的化合物可按下述方法制备：

a）式Ⅱ、Ⅱ′化合物与氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸苄酯反应，式ⅡⅡ′如下：

式中Z是金属阳离子，例如Na⁺、K⁺、Li⁺或Ag⁺，也可以是季铵离子，例如四丁基铵。

b）在适宜的碱（如三乙胺或4-N，N-二甲氨基吡啶）存在下，Z是羟甲基的式Ⅱ或Ⅱ′化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅲ如下：

式中R′的定义同前，x是Cl或咪唑或对硝基苯氧基或功能等效基团。

a）和b）的反应适宜在无水保护气体下进行。适宜的溶剂是碳氢化合物，例如甲苯或苯或卤代碳氢化合物（如二氯甲烷或氯仿）。

反应可在室温至反应混合物的沸点之间进行。

c）当含有被护羧烷基作为酯时，将R′取代基中的酯水解为式Ⅰ或Ⅰ′化合物。

根据工艺条件和起始原料，得到的式Ⅰ和Ⅰ′最终产品可以是中性的或是盐的形式。

含氨基化合物的酸加成盐可以按已知方法用碱性试刘（如碱）或离子交换方法转变成游离碱，然后，所得游碱转化为有机酸盐或无机酸盐。含羧酸化合物的碱加成盐可按相应方法转变成酸的形式，然后，再转化为治疗学上适宜的盐，例如钠盐或钾盐。

借助结晶或色谱可以分离所得的5-氟和6-氟异构体，所得外消旋物可分离成纯对映体，这可按已知方法例如由外消旋非对映盐通过色谱或分级结晶实施。

方法a）所用的式Ⅱ和Ⅱ′中间体可按已知方法制备，举例说明如下。

在吡啶存在下，可由适当的醇与氯甲酸氯甲酯反应制得氯甲基碳酸烷基酯和氯甲基碳酸苄酯。

由N-1位带有H的相应的苯并咪唑化合物与甲醛反应，可制得Z是羟甲基的式Ⅱ和Ⅱ′中间体，举例说明如下。

用已知方法可制得式Ⅲ的起始原料，例如，由醇HOR′与碳酰氯或1，1′-碳酰二咪唑或氯甲酸对硝基苯酯反应而制得，举例说明如下。

方法c）所用的中间体可按方法b）制得，其中R′含有被护羧烷基作为酯。

用已知方法可制得在中间体实施例中所介绍的起始原料。

为临床应用起见，本发明化合物可制成适于口服、直肠、非肠道或其它给药方式的药物配制剂。该配制剂通常含有本发明化合物和药学上可接受的载体，该载体可呈固体、半固体或液体稀释剂，或胶囊形式。这些药物制剂是本发明的进一步目的。通常，活性化合物的量占制剂的0.1-95%（重量），用于非肠道给药的制剂为0.2-20%（重量），用于口服给药的制剂为1-5-%（重量）。

在含本发明化合物以剂量单位形式的药物制剂中，口服给药所选用的化合物可与固体粉状载体（例如乳糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适宜的载体）、稳定物质[例如碱性化合物（如碳酸盐、钠、钾、钙、镁等的氢氧化物和氧化物）]以及润滑剂（例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡）混合，然后，将该混合物加工成丸粒或压成片剂。丸粒和片剂可以包复肠溶衣，避免活性化合物受酸催化降解，只要能在胃中保持剂型。该肠溶衣选自药学上可接受的肠溶衣材料例如蜂蜡、虫胶或形成阴离子膜聚合物（例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素、甲基部分酯化的异丁烯酸聚合物等），必要时，还可与适宜的增塑剂混合。为便于区别含有本发明不同的活性化合物或不同量的活性化合物的丸粒和片剂，可以在包衣中添加各种染剂。

软明胶胶囊可由含本发明活性化合物、植物油、脂肪或其它适于软明胶胶囊的赋形剂混合物的胶囊制得。软明胶胶囊还可以是如上所述的肠溶衣型。硬明胶胶囊可包括活性化合物丸粒或肠溶衣丸粒。硬明胶胶囊还可包含活性化合物、与之配伍的固体粉末载体，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。该硬明胶胶囊可以是如上所述的肠溶衣型。

直肠给药的剂量单位可以制成栓剂形式，它含有活性物质与中性脂肪碱混合物。或者可以制成直肠明胶胶囊形式，它含有活性物质与植物油、石蜡油或其它适于直肠明胶胶囊赋形剂的混合物。或者可以制成易于操作的微型灌肠剂形式。或者可以制成微型干灌肠配制剂，在即将给药前置于适宜溶剂中重制。

口服给药的液体制剂可以制成糖浆或混悬液，例如含有0.2至20%（重量）活性成分，其余部分为糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和/或聚乙二醇的混合物组成的溶液或混悬液。必要时，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、似糖和羧甲基纤维素或其它增稠剂。口服液体制剂还可制成干粉剂，在应用前置于适宜溶剂中重制。

非肠道给药溶液可制备成本发明化合物溶于药学上可接受溶剂的溶液，浓度以0.1%至10%（重量）为佳。这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂，可以制成不同单位剂量的安瓿或小瓶型。非肠道给药溶液也可制成干制剂，应用前可即时用适宜溶剂重制。

活性物质的典型日剂量取决于各种因素，例如各患者的个体需要、给药途径和疾病。一般，口服和非肠道给药剂量为5至500mg活性物质/日。

下述实施例说明本发明。

实施例1

4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基苄碳酸甲酯的制备

将4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（200mg，0.66mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液与5M甲醛水溶液（1ml，5mmol）强烈搅拌3分钟，分离后，有机层用硫酸镁干燥，过滤，将三乙胺（0.091ml，0.66mmol）加到该混合物中，滴入纯度90%氯甲酸苄酯（0.10ml，0.66mmol）的二氯甲烷（1ml）溶液，该混合物于室温搅拌1小时，蒸发溶液，粗制品用硅胶提纯，用二氯甲烷-乙酸乙酯（3∶1）洗脱该产品用乙醇结晶，得到标题化合物（得率：0.047g，15%）。所得化合物的特性由核磁共振确认，该产品的核磁共振数据详见下文。

实施例2

4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的制备

搅拌下，将4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（1.0g，3.3mmol）和硫酸氢四丁基铵（1.1g，3.2mmol）加到氢氧化钠（0.26g，6.5mmol）的水（12ml）溶液中，该混合物在室温下搅拌约5分钟，然后用二氯甲烷（20ml）提取3次，分离后，合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到油状物。该残留油状物溶解于甲苯（30ml）中，在保护气体和搅拌下，加入碳酸氯甲·乙酯（0.68g，粗制品）的无水甲苯（3ml），该混合物于室温搅拌过夜，蒸去甲苯，残留油经二氧化硅柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到标题化合物（0.33g，25%）。产品的核磁共振数据详见下文。

实施例3和4

5-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和6-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的制备

依次将纯度80%的粗制品（0.55g，1.2mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液、三乙胺（0.20ml，1.4mmol）和氯甲酸乙酯（0.14ml，1.5mmol）的二氯甲烷（4ml）溶液加入1-羟甲基-5-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物中。在保护气体、室温下，将该混合物搅拌1小时后，蒸去二氯甲烷，残留油状物用二氧化硅柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，由此得到所要求的化合物为异构体混合物（混合比为1∶1），（得率0.12g，18%）。该产品的核磁共振数据详述如下。

表1

实施例  溶剂  NMR数据δppm

1 CDCl₃3.73（s，3H），4.34（d，1H），4.39（d，1H），

（300  MHz）  5.17（s，2H），6.46（s，2H），6.72（dd，

1H），6.85（d，1H），7.03-7.11（m，1H），

7.30-7.44（m，7H），8.35（d，1H）

2 CDCl₃1.30（t，3H），3.80（s，3H），4.20（q，2H），

（300  MHz）  4.90（s，2H），6.40-6.50（m，2H），

6.75（dd，1H），6.90（d，1H），7.05-

7.15（m，1H），7.35-7.40（m，1H），7.40-

7.45（m，1H），8.40（d，1H）

实施例  溶剂  NMR数据δppm

3 CDCl₃0.30（m，2H），0.60-0.65（m，2H），1.20（m，

和  （300  MHz）  1H），1.30（m，3H），3.65-3.80（m，2H），

4  4.20（m，2H），4.80（s，2H），6.30-6.45（m，

2H），6.70（dd，1H），6.75（d，1H），7.10-

7.20（m，1H），7.35（dd，0.5），7.50（dd，

0.5H），7.60（dd，0.5H），7.75（dd，0.5H），

8.35（d，1H）

中间体的制备

实施例Ⅰ1

4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备

将4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代]-1H-苯并咪唑（1.31g，0.0045mol）溶解于二氯甲烷（60ml）中，加入碳酸氢钠（0.76g，0.0090mol）的水（10ml）溶液，该混合物冷却到+2℃时，在搅拌下滴入间氯过苯甲酸（84%，1.64g，0.0045mol）的二氯甲烷（10ml）溶液，于+2℃连续搅拌15分钟，分离后，有机层用0.20M氢氧化钠水溶液提取（2×25ml，0.010mol），在二氯甲烷（100ml）存在下，用0.1M盐酸将合并的水溶液中和至pH7-8，分离后，水层用二氯甲烷提取，合并的有机溶液用硫酸镁干燥，蒸发溶液，得到标题化合物（1.06g，77%）。最终产品的核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ2和Ⅰ3

1-羟甲基-5-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备

将5-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（3.45g，10.0mmol）溶解于二氯甲烷（50ml）中，加入甲醛溶液（5M，10ml，50mmol），该混合物强烈搅拌2分钟，进行相分离，用硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，过滤，低温（＜30℃）蒸去溶剂，残留物为异构体混合物（比率1∶1），即纯度80%的标题化合物，无需纯化可直接用于下一步反应。该产品的核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ4

1-羟甲基-4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备

将4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（1.6g，5.2mmol）悬浮于二氯甲烷（50ml）中，加入甲醇，直至得到澄清溶液。该混合物置于旋转蒸发器中减压浓缩，将不可结晶的油状残留物溶解于二氯甲烷（30ml）中，加入甲醛溶液（5M，10ml，50mmol），该混合物强烈搅拌4分钟，分离后，用硫酸钠干燥有机溶液，浓缩至10ml混合物，置于绕瓶中冷却15分钟，滤出形成的沉淀物，用冷二氯甲烷洗涤，由此得到标题化合物（1.1g，63%）。核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ5

4-环丙基甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备

将环丙基-甲醇（50ml）加到氢化钠（55%纯度，4.4g，0.1mmol）中，用石醚洗涤，然后，约1小时内加入2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（6.5g，0.042mol）的环丙基甲醇（30ml）溶液，所得深棕色混合物加热至90℃，于90℃搅拌约1小时，此后，减压蒸去环丙基甲醇，将二氯甲烷（100ml）加到该残留物中，搅拌约30分钟，然后过滤，浓缩，得到9.5g粗制品。

该粗制品用二氧化硅闪色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇（90-10）洗脱，得到4.0g（53%）纯的标题化合物。核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ6

2-乙酰氧甲基-4-环丙基甲氧基吡啶的制备

将4-环丙基甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物（3.8g，0.021mol）溶解于乙酐（10ml）中，并滴入乙酐（20ml）（加热至90℃）中，滴加后，温度升至110℃，该混合物于110℃搅拌1小时，然后蒸去溶剂，无需纯化即可应用该粗制品。核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ7

4-环丙基甲氧基-2-羟甲基吡啶的制备

将氢氧化钠（100ml，2M）加到粗制品2-乙酰氧甲基-4-环丙基甲氧基吡啶中，回流2小时，该混合物用二氯甲烷提取，进行相分离，有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到2.7g标题化合物粗制品，核磁共振数据详见下文。该粗制品可直接使用，无需进一步纯化。

实施例Ⅰ8

4-环丙基甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸化物的制备

将4-环丙基甲氧基-2-羟甲基吡啶（93%纯度）（0.9g，0.0046mol）溶解于二氯甲烷（10ml）中，冷却至0℃，在0℃下滴入SOCl₂（0.5ml，0.0069mol）的二氯甲烷（5ml）溶液，室温下将反应混合物搅拌15分钟，加入异丙醇（0.5ml），蒸发该混合物，得到所要求产品（0.68g，78%）。核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ9

5-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备

以一定的顺序将氢氧化钠（0.2g，0.0051mol）的水（1ml）溶液和4-环丙基甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸化物（0.91g，0.0046mol）的甲醇（10ml）溶液加入5-氟-2-巯基-1H-苯并咪唑（0.88g，0.0051mol）的甲醇（25ml）溶液中，该混合物加热至沸腾，加入氢氧化钠（0.2g，0.005mol）的水（1ml）溶液，回流1小时，蒸发甲醇后，加入二氯甲烷（75ml）和水（50ml），pH调至10。强烈搅拌该混合物，进行相分离，有机相用硫酸钠干燥，蒸发，得到所要求产品（1.25g，72%）。该产品的核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ10

4-氟-2-巯基-1H-苯并咪唑的制备

将1，2-二氨基-3-氟苯（1.6g，12.7mmol）和乙基黄原酸钾（2.64g，16.5mmol）溶解于乙醇（25ml）和水（6ml）中，该混合物回流14小时，然后置于旋转蒸发器上浓缩，加入水（20ml），用2M盐酸酸化该溶液，滤出沉淀物，干燥，由此得到标题化合物（1.23g，58%）。核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ11

4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备

将4-氟-2-巯基-1H-苯并咪唑（1.15g，0.0068mol）溶解于甲醇（60ml）中，依次加入氢氧化钠（0.54g，0.014mol）的水（3ml）溶液和4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸化物（1.32g，0.0068mol）的甲醇（20ml）溶液，该混合物回流1小时，蒸发溶液，将残留物分配于二氯甲烷和水之间，分离后，有机溶液用硫酸镁干燥，蒸发，得到的油状物用硅胶（50g）纯化，用1%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，由此得到标题化合物（1.35g，69%）。该产品的核磁共振数据详见下文。

实施例Ⅰ12

5-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备

将5-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代]-1H-苯并咪唑（1.25g，0.0036mol）溶解于二氯甲烷（40ml）中，加入碳酸氢钠0.6g，0.0072mol）的水（20ml）溶液，当该混合物冷却至+2℃时，搅拌下加入84%间氯过苯甲酸（0.73g，0.0036mol）的二氯甲烷（5ml）溶液，于室温连续搅拌15分钟，分离两相，将氢氧化钠（0.29g，0.0072mol）的水（25ml）溶液加到有机相中，搅拌该混合物，进行相分离，水相与苏长岩反应，过滤，搅拌下滴入甲酸甲酯（0.45ml，0.0073mol）的水（5ml）溶液，用二氯甲烷提取后，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，由此得到标题化合物（0.93g，69%）。该最终产品的核磁共振数据详见下文。

中间体的核磁共振数据如下。

实施例  溶剂  NMR数据δppm

Ⅰ1 CDCl₃3.65（s，3H），4.55（d，1H），4.75（d，1H）

（500  MHz）  6.65（d，1H），6.75（dd，1H），7.05（dd，1H），

7.25（dt，1H），7.3-7.4（b，1H），8.35（d，1H）

Ⅰ2 CDCl₃0.30（m，2H），0.65（m，2H），1.20（m，1H），

和  （500  MHz）  3.60-3.80（m，2H），4.70（m，1H），4.80（m，

Ⅰ3  1H），5.55（m，1H），5.90（m，1H），6.70（m，

1H），6.75（m，1H），7.05-7.10（m，0.5H），

7.15-7.20（m，0.5H），7.20（dd，0.5H），

7.40（dd，0.5H），7.50（dd，0.5H），

7.70（dd，0.5H），8.15（d，1H）

Ⅰ4  DMSO  3.74（s，3H），4.76（d，1H），4.89（d，1H），

（300  MHz）  5.7-5.9（m，2H），6.91（dd，1H），7.00（d，

1H），7.1-7.2（m，1H），7.40（m，1H），

7.60（d，1H），8.33（d，1H）

Ⅰ5 CDCl₃0.36（m，2H）;0.68（m，2H）;

（500  MHz）  1.26（m，1H）;2.52（s，3H）;

3.83（d，2H）;6.70（dd，1H）;

6.77（d，1H）;8.16（d，1H）

Ⅰ6 CDCl₃0.37（m，2H）;0.69（m，2H）;

（500  MHz）  2.16（s，3H）;3.87（d，2H）;

6.75（dd，1H）;6.87（d，1H）;

8.42（d，1H）

Ⅰ7 CDCl₃0.36（m，2H）;0.67（m，2H）;

（500  MHz）  1.27（m，1H）;3.86（d，2H）;

4.69（s，2H）;6.72（dd，1H），

6.78（d，1H）;8.33（d，1H）

Ⅰ8  DMSO  0.40（m，2H）;0.60（m，2H），

（300  MHz）  1.30（m，1H）;4.20（d，2H）;

5.00（s，2H）;7.45（dd，1H）;

7.65（d，1H）;8.70（d，1H）

Ⅰ9 CDCl₃0.36-0.39（m，2H）;0.67-0.71（m，2H）;

（500  MHz）  1.27（m，1H）;3.89（d，2H），4.29（s，

2H）;6.81（dd，1H）;6.89（d，1H）;

6.94（m，1H）;7.24（dd，1H）;7.46（dd，

1H），8.43（d，1H）

Ⅰ10  DMSO  6.95（d，1H），7.00（dd，1H），

（500  MHz）  7.10（dt，1H）

Ⅰ11 CDCl₃3.90（s，3H），4.30（s，2H），6.85（dd，

（500  MHz）  1H），6.90（d，1H），6.90（dd，1H），

7.10（dt，1H），7.2-7.4（b，1H），

8.50（d，1H）

Ⅰ12 CDCl₃0.22（m，2H）;0.60（m，2H）;1.10（m，

（500  MHz）  1H）;3.45（m，1H）;3.60（m，1H）;

4.52（d，1H）;4.70（d，1H）;6.65（d，

1H）;6.70（dd，1H）;7.08（m，1H）;

7.30-7.90（b，2H）;8.28（d，1H）

目前已知实施本发明的最好方法是采用实施例3和4所述化合物。

含本发明化合物作为活性成分的药物制剂的制备详述如下。

糖浆

用下述成分制备含1%（每份体积的重量）活性物质的糖浆：

实施例1的化合物  1.0g

糖（粉末）  30.0g

糖精  0.6g

甘油  5.0g

吐温  1.0g

调味剂  0.05g

乙醇96%  5.0g

蒸馏水适量至最终体积为  100ml

制备实施例1化合物的乙醇和吐温溶液，将糖和糖精溶解于60g温水中，冷却后，将活性化合物的溶液加入该糖溶液中，加入甘油和调味剂的乙醇溶液，该混合物用水稀释至最终体积为100ml。

片剂

用下述成分制备含50mg活性化合物的片剂：

Ⅰ.实施例1的化合物  500g

乳糖  700g

甲基纤维素  6g

聚乙烯吡咯烷酮交联剂  50g

硬脂酸镁  15g

碳酸钠  6g

蒸馏水  适量

Ⅱ.羟丙基甲基纤维素  36g

聚乙二醇  9g

二氧化钛着色剂  4g

净化水  313g

Ⅰ.实施例1的化合物粉末与乳糖混合，用甲基纤维素和碳酸钠的水溶液粒化，该湿物料加压筛分，颗粒置于烘箱干燥，此后，将颗粒与聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合，该干混合物在直径7mm冲头的压片机上压制成片芯（10000片），每片含50mg活性物质。

Ⅱ.制备羟丙基甲基纤维素的聚乙二醇的净化水溶液，分散二氧化钛后，用Accela  Cota、Manesty包衣设备将该溶液喷涂在片剂Ⅰ上，得到最终的片剂重为125mg。

静脉注射液

用下述成分制备每ml含4mg活性化合物的不经肠道的静脉用配制剂：

本发明的可溶活性化合物或化合物的混合物  4g

聚乙二醇  400g

乙醇  100g

无菌水至最终体积为  1000ml

将活性化合物或化合物的混合物溶解于聚乙二醇和乙醇中，加入无菌水至最终体积为1000ml，该溶液通过0.22μm过滤器过滤，立即分配装入10ml无菌安瓿中密封。

胶囊

用下述成分制备含30mg活性化合物的胶囊：

实施例3和4化合物的混合物  300g

乳糖  700g

微晶纤维素  40g

低取代的羟丙基纤维素  62g

净化水  适量

将活性化合物的混合物与这些干成分混合，用磷酸氢二钠粒化，该湿物料加压通过挤压机使成球状，置于流化压干燥机干燥。

采用流化床包衣机，将500g上述小丸先涂复羟丙基甲基纤维素（30g）的水（600g）溶液，干燥后，第二次涂复下述溶液：

包衣溶液：

纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲酯  70g

十六醇  4g

丙酮  600g

乙醇  200g

最后，将包衣过的小丸填充进胶囊。

栓剂

采用熔结方法，由下述成分制备栓剂，每一栓剂含40mg活性化合物。

实施例2化合物  4g

Witepsol  H-15  150g

41℃下，将活性化合物与Witepsol  H-15均匀混合，该熔融物料充填进预制的栓剂包囊中，净重为1.84g。冷却后，热封包囊，每一栓剂含40mg活性化合物。

生物效应

生物利用率

试验动物的选择

试验采用鼠和狗两种不同种类的动物，测量它们对同一化合物的生物利用率水平的变化。我们认为鼠是更适于生物利用率试验的动物。这是基于我们认为肝代谢生物利用率最具突出效果，而与雌鼠和狗相比，在人体内这类化合物的肝化谢模式更类似于雄鼠的肝代谢，另外，雄鼠对生物利用率的试验结果与对狗的试验结果相比，能得到更宽的“范围”，因此，雄鼠试验模式能对不同化合物的生物利用率给出更清晰的差异。按另一方法所述，可预计雄鼠试验的生物利用率与对狗用同一化合物所得试验结果相比，可以得出如人对不同试验化合物之间相应差异的更好数值。

生物利用率的评定

通过计算未提高稳定性和酶催分裂基团化合物的血浆浓度区（AUC）曲线间比值评定生物利用率，所述化合物即式Ⅰ或Ⅰ′中R被氢取代的化合物（本文定义为化合物A），对鼠和狗按照1）本发明的相应化合物经十二指肠内（id）给药，2）化合物A静脉内（iv）给药。使用治疗学上相对低的剂量。在学述上公认这种方法评定生物利用率是有效的（参见：M.Rowland  and  T.N.Tozer，Clinical  Pharmacokinetics，2nd  ed.，Lea  &  Febiger，London  1989，P42）。试验数据列于表3。

药效

在雄鼠和狗的静脉和十二指肠测定酸分泌的抑制效力，当动物试验数据对人体内某种化合物的效力与本发明化合物相关性时，被认为对人的效力相当于测量雄鼠和狗之间的水平。效力数据列于表3。

生物试验

神志清醒的雄鼠胃酸分泌的抑制试验

采用Sprague-Dawley种雄鼠，在它们的胃（腔）的十二指肠上部瘘管插进套管，分别收集胃分泌物和给以试验物质，外科手术后恢复14天，然后开始试验。

分泌试验之前，受试动物禁食但不禁水20小时，通过胃套管反复洗胃，并且皮下给以6ml格林氏葡萄糖溶液，将五肽促胃酸激素和氯化氨甲酰胆碱（分别为20nmol/kg.h和110nmol/kg.h）输液3.5小时（1.2ml/h，皮下），刺激胃酸分泌，在此期间以30分钟一次收集胃分泌物，在开始刺激后90分钟，静脉或十二指肠内给以试验物质或赋形剂1ml/kg，胃液试样用0.1mol/L氢氧化钠滴定至pH7.0。根据滴定剂量和浓度计算胃酸排泄量结果，以一组4-5只鼠的平均反应为基础作进一步计算。给药至1.0之前30分钟内，固定胃酸排泄量，给以试验物质或赋形剂后的期间，胃酸排泄量表示为分次反应，根据试验化合物和赋形剂激发的分次反应计算抑制百分率。在剂量-反应对数曲线上用图解内推法得到ED₅₀值，或者假定剂量-反应的所有曲线为同一斜率，根据单次剂量试验测定ED₅₀值。这些结果均根据给药/赋形剂后第二小时胃酸分泌量测定。

雄鼠的生物利用率

采用Sprague-Dawley种成熟的雄鼠，试验前一天，所有鼠均在麻醉下在左颈总动脉插入套管，静脉试验所用的鼠也在颈静脉插入套管（参见V  Popovic  and  P  Popovic，J  Appl  Physiol  1960;15，727-728）。十二指肠试验所用的鼠在十二指肠的顶部也插入套管。在颈背外置套管，这些鼠经外科手术后分室关置，给试验物质前禁食但不禁水，静脉内和十二指肠内给药剂量相同（4μmol/kg），1次约1分钟（2ml/kg）。

给药后每隔4小时从颈总动脉反复抽取血样（0.1-0.4g），在分析试验化合物前尽快冷冻。

用线性斜方形规则测定化合物A的血液浓度区-时间曲线（AUC），并将最后测定的血液浓度除以最后阶段的消除率常数，根据本发明式Ⅰ化合物的十二指肠内给药计算化合物A的体内生物利用率（F%）：

F（%）＝ (AUC（化合物A） 十二指肠内给药（本发明化合物）)/(AUC（化合物A） 静脉内给药（化合物A）) ×100

清醒的狗的胃酸分泌抑制和生物利用率

采用雄性或雌性的Harrier狗，从十二指肠瘘管给以试验化合物或赋形剂，并且在室瘘插入套管，收集胃分泌物。

分泌试验之前，这些动物禁食约18小时，但允许自由饮水，以产生约80%单独最高分泌反应的剂量输液组胺二盐酸盐（12ml/h）刺激胃酸分泌4小时，连续30分钟一次收集胃液。开始组胺输液后1小时，以0.5ml/kg体重十二指肠内或静脉内给以试验物质或赋形剂，滴定至pH7.0时测定胃液试样的酸度，计算胃酸排出量。试验物质或赋形剂给药后，收集的胃酸排出量表示为分次反应，给药至1.0之前的范围内固定胃酸排泄量。根据试验化合物和赋形剂激发的分次反应计算抑制百分率。在剂量-反应对数曲线上用图解内推法得到ED₅₀值，或者假定所有试验化合物剂量-反应曲线为同一斜率，根据单次剂量试验测定ED₅₀值，所记录的全部结果均根据给药后2小时胃酸排泄量测定。

给药后间隔至3小时采血样分析血浆中试验化合物浓度。采集后30分钟内分离血浆和冷冻，然后分析，用线性斜方形规则，外推至无限时间，计算化合物A的AUC（血浆浓认区-时间曲线），按上述鼠试验模式计算本发明化合物在十二指肠内给药后化合物A的体内生物利用率（F%）。

化学稳定性

在37℃、不同pH值的缓冲水溶液中，按动力学方法推断低浓度的本发明化合物的化学稳定性。表3的结果表示pH7时的半衰期（t1/2），就是说在此时间周期后，原先化合物量的一关保持未改变;pH2时的t10%，就是说在此时间周期后，原化合物的10%被分解。

生物试验和稳定性试验的结果

表3给出本发明化合物可应用的试验数据

表3，生物试验数据和稳定性数据

试验化合物实施例编号

id给药抑制酸分泌ED50μmol/kg

生物利用率F%

化学稳定性

pH7t1/2(h)

pH2t10%(h)

狗

鼠

狗

鼠

123和4

-1.3a)2.0

---

-6777b)

-149-

-1621

235

a）狗1  1.5μmol/kg-55%

狗2  1.5μmol/kg无作用

ED₅₀值以一只狗为基准

b）一只狗的测定数值。

Claims (15)

1、式Ⅰ和式Ⅰ′化合物及其生理学上可接受的盐，式Ⅰ和Ⅰ′如下：

式中F在5或6位上，R是-CH₂OCOOR′，其中R是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或是苄基，或

R′是 ，-(CH₂)_nCOOH或-(CH₂)_nSO₃H，其中n是1-6。

2、按权利要求1的式Ⅰ′化合物，即，

4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。

3、按权利要求1的式Ⅰ化合物的混合物，即，

5-氟和6-氟-2-[[（4-环丙基-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。

4、权利要求1化合物的盐酸盐。

5、含有权利要求1化合物作为活性成分的药用组合物。

6、权利要求1定度的化合物在治疗中的应用。

7、权利要求1定义的化合物用于抑制包括人的哺乳动物的胃酸分泌。

8、权利要求1定义的化合物用于治疗包括人的哺乳动物的胃肠炎症。

9、抑制胃酸分泌的方法，该方法将权利要求1定义的化合物用于包括人的哺乳动物。

10、治疗包括人的哺乳动物胃肠炎症的方法，该方法将权利要求1定义的化合物用于哺乳动物。

11、抑制包括人的哺乳动物胃酸分泌的药物制造中，权利要求1化合物的应用。

12、治疗包括人的哺乳动物胃肠炎症的药物制造中，权利要求1化合物的应用。

13、权利要求1化合物的制备方法，该方法包括：

a）式Ⅱ或Ⅱ′化合物与氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸苄酯反应，式Ⅱ和Ⅱ′如下：

式中Z是金属阳离子，例如Na⁺、K⁺、Li⁺或Ag⁺，也可以是季铵离子，例如四丁基铵，或

b）式中Z是羟甲基的式Ⅱ或Ⅱ′化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅲ如下：

式中R′的定义同前，X是氯或咪唑或对硝基苯氧基或功能等效基团，或

c）当含被护羟烷基作为酯时，式Ⅰ或Ⅰ′化合物的R′取代基的酯水解;

得到式Ⅰ或Ⅰ′化合物，必要时，得到的化合物可转化为盐或纯异构体。

14、1-羟甲基-5-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氟-2-[[（4-环丙基甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

15、1-羟甲基-4-氟-2-[[（4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。