KR101708065B1 - 지방산 아세틸화 살리실레이트 및 그 용도 - Google Patents

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마이클 알. 지루세크
진 이. 베미스
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Abstract

본 발명은 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체; 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체의 효과량을 포함하는 조성물; 및 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

지방산 아세틸화 살리실레이트 및 그 용도{FATTY ACID ACETYLATED SALICYLATES AND THEIR USES}
1. 우선권
본 출원은 미국 가출원 제61/148,658호(2009.01.30. 출원), 미국 가출원 제61/104,363호(2008.10.10. 출원), 미국 가출원 제61/104,364호(2008.10.10. 출원), 2008, 미국 가출원 제61/104,366호(2008.10.10. 출원), 및 미국 가출원 제61/078,983호(2008.07.08. 출원)에 대하여 우선권을 주장한다. 이들 출원의 전체 기재내용이 참고되고 본 출원의 참고문헌으로 수록된다.
2. 발명의 분야
본 발명은 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체, 지방산 아세틸화 디플루니살 유도체, 및 지방산 아세틸화 트리플루살 유도체 ("본 발명의 화합물들"); 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체, 지방산 아세틸화 디플루니살 유도체, 및/또는 지방산 아세틸화 트리플루살 유도체("본 발명의 화합물")의 효과량을 포함하는 조성물; 및 본 발명의 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개문헌은 그 전체로서 참조문헌으로 수록된다.
3. 발명의 배경
염증 경로는 많은 만성 질환 및 급성 질환의 중요 병리생리학의 기초가 된다. 미해결된 염증은 심장 질환, 아테롬성 동맥 경화, 제1형 및 제2형 당뇨병, 이상지혈증, 천식, 관절염 (류머티스성 관절염 (RA) 포함), 골관절염, 낭포성섬유증, 근쇠약 질환(근이영양증 포함), 통증, 인슐린 저항성, 산화적 스트레스, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD) (대장염 및 크론병 포함), 및 퇴행성신경 질환(알츠하이머 질환 포함)-여기에 제한되지 않음-을 포함하는 많은 만성 장애에 있어서 중요하다.
최근 수년 동안, 염증에 대한 연구가 세포(cell) 내까지 수행되었다. 세포-신호전달 분자(Cell-signaling molecule)가, 전-염증 반응(pro-inflammatory response) 및 항-염증 반응(anti-inflammatory response)을 포함하는 염증 반응을 제어하는 유전자의 발현을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 항- 및 전-염증 인자를 인코딩하는 유전자를 균형맞추는 중심 조절자 중 하나는 핵 인자 카파 베타(Nuclear Factor Kappa Beta, NFκB)이다. NFκB는 p50 (NFκB1), p52 (NFκB2), p65 (Re1A), c-Rel 및 RelB를 포함하는, 전사 인자의 한 종류이다. 이러한 핵 인자는 NFκB 억제 인자 IκB에 의한 착물로서 세포질 내에서 불활성 상태로 착물 또는 이량체 쌍(dimeric pair)으로 존재한다. IκB 단백질은 IκBα, IκBβ, 및 IκBε를 포함하며, 또 다른 것도 존재한다. 불활성 NFκB 착물은 IKKβ와 같은 키나제를 통하여 IκB 단백질의 인산화에 의해 세포질로부터 방출된다. NFκB 활성을 조절하는 키나제는 면역 반응 또는 세포 스트레스(cellular stress)에 의해 활성화된다. 따라서, IκB/p65/p50과 같은 세포질성 NFκB 착물에서, IκB는 IKKβ와 같은 키나제를 통하여 인산화되며, p65/p50과 같은 NFκB의 이량체 쌍을 핵에 방출한다. 핵에서, NFκB는, 아라키돈산을 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 전환시키는 효소 중의 하나인 사이클로옥시게나제-2(COX-2)와 같은 효소뿐만 아니라, 사이토카인, 예를 들면 TNFα, IL-6, 및 IL-1β와 같은 전염증 인자(proinflammatory factor)의 유전자 발현을 조절한다. 이러한 인자는 여러 조직(tissue)에서 염증을 유발한다. 더욱이, 세포 컨텍스트 및 방출되는 NFκB 핵 인자에 의존하여, NFκB는 항-염증 유전자의 발현을 유발할 수 있다.
살리실레이트 및 또 다른 비스테로이드 소염제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 NFκB 경로에 영향을 미쳐서, 사람들로 하여금 이러한 약물로부터 완화 및 감소된 염증을 얻도록 할 수 있다. 아스피린 및 COX 억제제는 세린 530 (COX-1) 또는 세린 516 (COX-2)의 아세틸화를 통하여, 소수성 채널(hydrophobic channel)에 대한 접근을 가역적으로 또는 비가역적으로 방지함으로써 염증을 감소시키도록 작용한다. 카르복실레이트 그룹을 갖는 일부 선택적인 NSAID에 대하여, 아르기닌 120과 상당한 전하-전하 상호작용이 존재한다. 이러한 결합 또는 상호작용은 PGH2를 형성하는 사이클로옥시게나제 효소를 가로막는다. 살리실레이트는 사이클로옥시게나제를 비가역적으로 억제하지 않는데 왜냐하면 살리실레이트는 COX 효소를 아실화할 능력이 부족하며, 생체 내에서 적절한 농도에서 COX 효소에 대한 직접적이 억제 작용을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 살리실레이트는 IKKβ의 활성을 억제하고 그에 따라 NFκB를 억제하여, COX-2 발현이 이미 유발된 염증 상태에서 COX-2의 감소된 발현을 유발하는 것으로 알려져 있다.
NSAID의 또 다른 예는 디플루니살이다:
Figure 112011008501235-pct00001
NSAID의 또 다른 예는 트리플루살이다:
Figure 112011008501235-pct00002
디플루니살 및 트리플루살은 골관절염 및 류머티스성 관절염에 의해 유발되는 통증, 무름(tenderness), 부풀어오름(swelling) 및 굳음(stiffness)을 완화시키고, 일반적으로 약한 통증 내지 심한 통증을 완화시키기 위하여 통상적으로 사용된다.
부작용 때문에 살리실레이트 치료법에서 문제가 야기되는데, 이는 NFκB 활성을 감소시키기 위한 대체 경로가 개발되어야 하고 추구되어야 함을 의미한다.
경구 투여될 때, 일부 살리실레이트는 오랜 기간의 만성적인 투여 동안 위 궤양을 유발하는 중요 단점을 갖는다. 또한, 살리실레이트는 강한 자극제(irritants)일 수 있는데, 이는 이러한 COX 억제제의 높은 국지적 농도에 의해 야기되는 것으로 여겨진다. 아스피린의 많은 원치않는 효과가 부적절한 COX 억제 또는 NFκB 경로에 의해 유발된다. 비록 NSAID가 COX를 억제하며 효능있는 소염제이나, 부작용이 이들의 용도를 제한한다.
NFκB 활성을 조절하는 그 밖의 다른 소염제는 오메가-3 폴리불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)이다. 오메가-3 지방산은 또한 NFκB의 활성제인 IL-1을 감소시키고, IL-10과 같은 항-염증 사이토카인, 및 아디포넥틴과 같은 아디포카인을 증가시킨다. 연어, 송어, 청어, 및 참치와 같은 기름진 냉수어가 해양에서 유래된 주요 오메가-3 지방산인 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)이 있는 식용 해양 오메가-3 지방산의 공급원이다. 녹색 잎 채소(Leafy green vegetables), 및 일부 콩, 견과 또는 오일, 예를 들면, 강낭콩(soybean), 호두(walnut), 아마인(flaxseed), 및 카놀라 오일(canola oil)이 또한 오메가-3 지방산이 풍부한 식용 공급원이다.
오메가-3 지방산의 항-염증 효과는 몇몇 만성 염증성 질환에 대한 긍정적인 결과를 내면서 광범위하게 연구되었다. TNFα 및 IL-6은 염증 과정 동안 극적으로 증가하는 사이토카인이며 염증의 표지(marker)로서 흔히 측정된다. 오메가-3 PUFA의 더 많은 흡수는 순환하는 TNFα 및 IL-6의 더 낮은 수준과 강하게 연계된다는 것이 알려져 있다(Ferrucci et al, 2006). 더욱이, 오메가-3 PUFA의 더 많은 흡수는 또한 특징적인 항-염증 사이토카인 IL-10을 포함하여, 항염증 표지의 증가된 수준과 관계된다는 것이 알려져 있다(Ferruccci et al, 2006). 대장염의 동물 모델에 의하면, 생선 오일이 대장 손상 및 염증, 체중감소, 및 사망을 감소시킨다. IBD를 앓는 환자에서 생선 오일 추가가 염증 매개자의 수준을 조절하고, 궤양성 대장염 감퇴의 유발 및 유지에 유익할 수 있음이 밝혀졌다.
RA 및 그 밖의 다른 염증 질환의 관리에서, 부작용은 NSAID의 사용을 제한한다. 임상 실험에 의하면, 대구 간 오일(cod liver oil)을 보충받은 RA를 앓는 환자의 39퍼센트가 그들의 일일 NSAID 요구량을 30퍼센트 이상 감소시킬 수 있었다. 오메가-3 지방산은 심장 부정맥에 의해 유발되는 갑작스러운 사망에 대한 위험을 감소시키기 위해 사용되었으며, 이는 음식 보충물로서 보충되었으며 결합 치료법으로서 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르가 이상지혈증을 치료하기 위하여 사용된다.
더욱이, 오메가-3 지방산은 정상혈당 사람(normoglycemic men) 및 비만인 사람에 있어서 인슐린 민감성 및 포도당 내성(glucose tolerance)을 개선시킨다는 것이 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 또한 염증 표현형(phenotype)을 갖는 비만 환자 및 비만이 아닌 환자에서 인슐린 저항성을 개선한다는 것이 밝혀졌다. 지질, 포도당 및 인슐린 대사 작용이 오메가-3 지방산을 사용한 치료를 통하여 과체중 고혈압 피검체(subject)에서 개선되었음이 밝혀졌다.
DHA 또는 EPA, C22 및 C20 오메가-3 지방산은 함-염증 대사산물(metabolite)에 대하여 활성으로 대사작용을 하며, 상기 대사산물 중 일부는 레솔빈(resolvin) 및 프로텍틴(protectin)을 포함하며, 다양한 항-염증 경로를 활성화시킨다.
전염증 경로를 동시에 완화시키는 능력, 예를 들면 C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP), TNFα 및 IL-6 사이토카인의 수준에 영향을 미치면서, 반면에 DHA 및 EPA와 같은 오메가-3 지방산을 신진대사 경로로 우회시켜 최종적으로 염증을 해소시키는 레솔빈, 프로텍틴 및 또 다른 대사산물을 생성함으로써 항-염증 경로를 자극하는 것은 전술한 질환의 치료에 있어 아주 유익할 수 있다. 염증은 특히 두-갈래 공격, 즉 전-염증 경로 억제 및 항-염증 경로 조절상승(upregulation)에 취약할 수 있다.
4. 발명의 개요
본 발명은 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체의 발견 및 동시적인 항-염증 경로의 조절상승 및 전염증 경로의 조절하락(down regulation)에서 이들의 실증된 효과에 부분적으로 기초한다. 본 발명은 또한 지방산 아세틸화 디플루니살 유도체의 발견 및 이들의 항염증 경로의 조절상승 및 전염증 경로의 조절하락에 부분적으로 기초한다. 더욱이, 본 발명은 지방산 아세틸화 트리플루살 유도체의 발견 및 이들의 항-염증 경로의 조절상승 및 전염증 경로의 조절하락에 부분적으로 기초한다. 이러한 신규한 화합물들은 염증과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서 한 양상에 있어서, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00003
화학식 I
여기서,
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
---- 는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00004
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00005
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00006
또는
Figure 112011008501235-pct00007
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ia의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00008
화학식 Ia
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
r은 2 또는 3이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ib의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00009
화학식 Ib
여기서
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', 및 R4'는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00010
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00011
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 0 또는 1이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ic의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00012
화학식 Ic
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
n, o, p, 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
Z는 H, 또는
Figure 112011008501235-pct00013
이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
T는 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Id의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00014
화학식 Id
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
n, o, p, 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
Z는 H, 또는
Figure 112011008501235-pct00015
이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ie의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00016
화학식 Ie
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
각각의 Z는 독립적으로 H, -C(O)CH3 또는
Figure 112011008501235-pct00017
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00018
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 If의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00019
화학식 If
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
Z는 H, 또는
Figure 112011008501235-pct00020
이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ig의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00021
화학식 Ig
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W3은 부존재, O, 또는 NR이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
r은 2 또는 3이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 II의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00022
화학식 II
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
---- 는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00023
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00024
;
각각의 r은 독립적으로 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
Q는 부존재, H, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00025
또는
Figure 112011008501235-pct00026
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 III의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00027
화학식 III
여기서
각각의 W1 및 W2는 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
각각의 a 및 c는 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
각각의 b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
각각의 d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00028
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00029
;
각각의 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
u는 0 또는 1이며;
r이 7이고, s가 3인 조건부로;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00030
또는
Figure 112011008501235-pct00031
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IIIa의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00032
화학식 IIIa
여기서
각각의 W1 및 W2는 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
각각의 a 및 c는 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
각각의 b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
각각의 d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00033
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00034
;
각각의 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
r이 7이고, s가 3인 조건부로;
각각의 Q는 부존재, H, C(O)CH3, Z,
또는
Figure 112011008501235-pct00036
이며;
각각의 e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IV의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00037
화학식 IV
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며; 각각의 Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00038
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00039
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00040
이며;
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVa의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00041
화학식 IVa
여기서
r은 2 또는 3이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVb의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
화학식 IVb
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00043
이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
t는 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVc의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00044
화학식 IVc
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 독립적으로 부존재, H, 또는
Figure 112011008501235-pct00045
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00046
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVd의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00047
화학식 IVd
여기서
각각의 Z는 독립적으로 부존재, H, 또는
Figure 112011008501235-pct00048
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00049
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVe의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00050
화학식 IVe
여기서
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00051
이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVf의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00052
화학식 IVf
여기서
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
r은 2 또는 3이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVg의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00053
화학식 IVg
여기서
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00054
이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 V의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00055
화학식 V
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 독립적으로 부존재, H, 또는
Figure 112011008501235-pct00056
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00057
;
각각의 r은 독립적으로 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00058
이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VI의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00059
화학식 VI
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00060
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00061
;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 1 내지 10의 정수이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00062
이며;
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIa의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00063
화학식 VIa
여기서
r은 2 또는 3이며; 그리고
s는 독립적으로 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIb의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00064
화학식 VIb
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00065
이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIc의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00066
화학식 VIc
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 독립적으로 부존재, H, 또는
Figure 112011008501235-pct00067
이며;
적어도 하나의 Z가 다음인 경우
Figure 112011008501235-pct00068
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VId의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00069
화학식 VId
여기서
각각의 Z는 독립적으로 H, -C(O)CH3 또는
Figure 112011008501235-pct00070
이며;
적어도 하나의 Z가 다음인 경우
Figure 112011008501235-pct00071
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIe의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00072
화학식 VIe
여기서
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00073
이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIf의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00074
화학식 VIf
여기서
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
r은 2 또는 3이며;
s는 5 또는 6이며; 그리고
t는 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIg의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00075
VIg
여기서
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00076
이며;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VII의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00077
화학식 VII
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며; 각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H 또는
Figure 112011008501235-pct00078
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00079
;
각각의 r은 독립적으로 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00080
이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
그리고 e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다.
또 다른 양상에서, 화학식 I'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00081
화학식 I'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00082
또는
Figure 112011008501235-pct00083
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00084
또는
Figure 112011008501235-pct00085
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00086
또는
Figure 112011008501235-pct00087
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ia'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00088
화학식 Ia'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
s는 5 또는 6이며;
v는 1 또는 2이며; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ib'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00089
화학식 Ib'
여기서
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', 및 R4'는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00090
또는
Figure 112011008501235-pct00091
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00092
또는
Figure 112011008501235-pct00093
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ic' 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00094
화학식 Ic'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
n, o, p, 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00095
또는
Figure 112011008501235-pct00096
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00097
또는
Figure 112011008501235-pct00098
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Id'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00099
화학식 Id'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
n, o, p, 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00100
또는
Figure 112011008501235-pct00101
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00102
또는
Figure 112011008501235-pct00103
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ie'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00104
화학식 Ie'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
각각의 Z는 독립적으로 H, -C(O)CH3,
Figure 112011008501235-pct00105
또는
Figure 112011008501235-pct00106
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00107
또는
Figure 112011008501235-pct00108
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 If'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00109
화학식 If'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00110
또는
Figure 112011008501235-pct00111
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00112
또는
Figure 112011008501235-pct00113
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ig'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00114
화학식 Ig'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W3은 부존재, O, 또는 NH이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 II'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00115
화학식 II'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00116
또는
Figure 112011008501235-pct00117
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00118
또는
Figure 112011008501235-pct00119
;
각각의 r은 7이며;
각각의 s는 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00120
또는
Figure 112011008501235-pct00121
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 III'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00122
화학식 III'
여기서
각각의 W1 및 W2는 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
각각의 a 및 c는 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
각각의 b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
각각의 d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00123
또는
Figure 112011008501235-pct00124
이며
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00125
또는
Figure 112011008501235-pct00126
;
각각의 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
u는 0 또는 1이며;
r이 7이고, s가 3인 조건부로;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00127
또는
Figure 112011008501235-pct00128
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IIIa'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00129
화학식 IIIa'
여기서
각각의 W1 및 W2는 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
각각의 a 및 c는 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
각각의 b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
각각의 d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00130
또는
Figure 112011008501235-pct00131
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00132
또는
Figure 112011008501235-pct00133
;
각각의 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
r이 7이고, s가 3인 조건부로;
각각의 Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00134
또는
Figure 112011008501235-pct00135
이며;
각각의 e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IV'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00136
화학식 IV'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00137
또는
Figure 112011008501235-pct00138
이며
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00139
또는
Figure 112011008501235-pct00140
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00141
이며;
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVa'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00142
화학식 IVa'
여기서
v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVb' 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00143
화학식 IVb'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00144
또는
Figure 112011008501235-pct00145
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00146
또는
Figure 112011008501235-pct00147
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVc'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00148
화학식 IVc'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 부존재, H,
Figure 112011008501235-pct00149
또는
Figure 112011008501235-pct00150
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00151
또는
Figure 112011008501235-pct00152
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVd'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00153
화학식 IVd'
여기서
각각의 Z는 부존재, H,
Figure 112011008501235-pct00154
또는
Figure 112011008501235-pct00155
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00156
또는
Figure 112011008501235-pct00157
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVe'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00158
화학식 IVe'
여기서
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00159
또는
Figure 112011008501235-pct00160
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00161
또는
Figure 112011008501235-pct00162
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVf'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00163
화학식 IVf'
여기서
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
v는 1 또는 2이며;
s는 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVg'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00164
화학식 IVg'
여기서
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00165
또는
Figure 112011008501235-pct00166
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00167
또는
Figure 112011008501235-pct00168
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 V'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00169
화학식 V'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 독립적으로 부존재, H,
Figure 112011008501235-pct00170
또는
Figure 112011008501235-pct00171
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00172
또는
Figure 112011008501235-pct00173
;
각각의 r은 독립적으로 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00174
이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VI'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00175
화학식 VI'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00176
또는
Figure 112011008501235-pct00177
이며,
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00178
또는
Figure 112011008501235-pct00179
;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 1 내지 10의 정수이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00180
이며;
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIa'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00181
화학식 VIa'
여기서
v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
s는 독립적으로 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIb'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00182
화학식 VIb'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00183
또는
Figure 112011008501235-pct00184
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00185
또는
Figure 112011008501235-pct00186
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIc'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00187
화학식 VIc'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 독립적으로 부존재, H,
Figure 112011008501235-pct00188
또는
Figure 112011008501235-pct00189
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00190
또는
Figure 112011008501235-pct00191
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VId'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00192
화학식 VId'
여기서
각각의 Z는 독립적으로 H,
Figure 112011008501235-pct00193
또는
Figure 112011008501235-pct00194
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00195
또는
Figure 112011008501235-pct00196
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIe'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00197
화학식 VIe'
여기서
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00198
또는
Figure 112011008501235-pct00199
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00200
또는
Figure 112011008501235-pct00201
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIf'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00202
화학식 VIf'
여기서
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
s는 5 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIg'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00203
화학식 VIg'
여기서
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00204
또는
Figure 112011008501235-pct00205
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00206
또는
Figure 112011008501235-pct00207
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VII'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00208
화학식 VII'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00209
또는
Figure 112011008501235-pct00210
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00211
또는
Figure 112011008501235-pct00212
;
각각의 r은 독립적으로 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00213
이며, 그리고
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다.
상기 화학식 중 어느 하나에 있어서, 임의의 하나 이상의 H는 중수소로 치환될 수 있다. 또한 상기 화학식 중 어느 하나에 있어서 메틸 치환기는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있음이 이해된다.
본 발명의 최소 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 또한 제시된다.
또한 본 발명의 화합물을 세포에 투여함으로써 세포 내에서 항염증 경로의 조절상승 및 전염증 경로의 조절하락을 동시에 수행하는 방법이 제시된다.
또한 본 발명의 화합물의 효과량을 환자에게 투여함으로써, 이를 필요로 하는 환자에 있어서 항염증 경로의 조절상승 및 전염증 경로의 조절하락을 동시에 수행하는 방법이 제시된다.
또한 본 발명의 화합물의 효과량을 환자에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에 있어서 본 발명의 화합물로 치료되는 질병의 치료 방법을 제시한다.
또한 본 발명의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 염증과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제시한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 또한 포함한다. 상기 조성물은 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 약학적으로 허용가능한 전구약물, 수화물, 염, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합으로서 제공되는 본 발명의 화합물을 포함한다.
발명의 상세 사항이 이하의 설명에서 제시된다. 비록 본 명세서에 개시된 것들과 유사하거나 또는 균등한 임의 방법 및 물질들이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 대표적인 방법 및 물질들이 지금부터 설명된다. 본 발명의 또 다른 특징, 목적, 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥에서 특별한 지시가 없는 한, 단수 형태는 복수 형태를 포함한다. 다른 정의가 없는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 공개문헌은 그 전체로서 본 명세서에서 참조문헌으로 수록된다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1은 3T3-L1 지방세포(adipocyte) 내 IL-10 수치에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타내는 데이터의 그래프 표시이다.
도 2는 TNFα 방출에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타내는 데이터의 그래프 표시이다.
도 3은 LPS-도전 TNFα 쥐 모델에서 본 발명의 화합물의 생체 내 효과를 나타내는 데이터의 그래프 표시이다.
6. 발명의 상세한 설명
염증은 제2형 당뇨병, 류머티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 간질, 및 암 등을 포함하는 많은 만성 질환에 대한 기본적인 원인이며 병리학적 기여자이다. 염증은 공격, 손상 및 감염에 대한 몸의 자연적인 보호 반응이다. 정상적인 염증 과정은 고도로 제어된다. 상기 과정은 자극에 의해 시작되어 전염증 경로의 유도를 야기한다. 반응(response)은 자극이 존재하는 동안 지속되고, 염증의 분해 상(resolving phase) 동안 정지된다. 염증의 이러한 상(phase) 각각이 서로 다른 효소, 수용체(receptor), 및 작동체(effector)에 반응하는 동안, 이들은 활성화되고 비활성화된다. 자극이 지속되면, 만성 염증이 계속되고 전- 및 항-염증 경로의 불균형을 야기한다. 염증을 표적으로 하는 현재의 치료법은 단일 경로에서의 단일 분자 표적 또는 작동체에 일반적으로 지향되었다. 예를 들면, TNFα 항체, TNFα 가용성 수용체, COX-2 억제제, CCR2 길항제, p38 억제제 등은 단지 염증의 전-염증 아암(pro-inflammatory arm)을 표적으로 한다. 일반적으로 이러한 접근법은 질병을 조절(modifying)하지 않으며, 불균형 염증 반응으로부터 야기된 부작용(side effect)과 관련이 있다. 정상 염증 반응에서 전- 및 항-염증 경로 둘 모두에 대한 동시적인 표적화(targeting)는 염증 표적화에 있어서의 우세한 활성, 질병 조절 활성, 및 감소된 부작용 특징을 제공한다. 본 발명의 화합물은 전염증 경로를 억제하면서 동시에 항-염증 경로를 활성화시키는 능력을 갖는다. 이러한 경로의 동시적인 표적화는 시너지효능(synergistic efficacy)을 유발하며 그에 따라 이러한 활성은 표적 세포 및/또는 조직에 함께 전달되어야 한다.
본 발명의 화합물은 살리실레이트 유사체 및 오메가 3 지방산을 함께 단일 분자 쌍(single molecular conjugate)에 운반하도록 고안되었다. 살리실레이트 유사체는 NFκB의 억제를 통하여 전-염증 경로를 억제한다. DHA, EPA, 및 ALA를 포함하는 오메가 3 지방산은 항염증 경로를 활성화한다. 따라서 본 발명의 화합물은 두 가지 활성, 즉 전-염증 활성을 감소시키는 능력 및 항-염증 활성을 활성화하는 능력을 갖는다. 본 발명의 화합물은 쥐 대식세포 셀 라인, RAW264.7에서 강한 NFκB 및 TNFα 억제 활성을 나타내는 반면에, 개별적인 구성성분, 즉 살리실레이트 유사체 및 EFA는, 단독으로 또는 서로 결합하여, 그러하지 아니하다. 본 발명의 화합물의 활성은 구성성분의 합보다 실질적으로 더 크며 이는 본 발명의 화합물에 의해 유발된 활성이 시너지효과적임을 나타낸다.
정의
이하의 정의들은 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체, 지방산 아세틸화 디플루니살 유도체, 및 지방산 아세틸화 트리플루살 유도체와 관련되어 사용된다:
용어 "본 발명의 화합물"은 본 명세서에 개시된 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체, 본 명세서에 개시된 지방산 아세틸화 디플루니살 유도체, 또는 본 명세서에 개시된 지방산 아세틸화 트리플루살 유도체를 의미하며, 여기서 상기 살리실레이트 유도체는 살리실산 및 치환된 살리실레이트 예를 들면 아미노살리실산을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 용어 "본 발명의 화합물"은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 의미하며, 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체, 지방산 아세틸화 디플루니살 유도체, 지방산 아세틸화 트리플루살 유도체, 또는 이들의 일부 배합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들의 임의의 그리고 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 전구약물을 포함한다.
관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 목적의 하나 그 이상을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다(즉, 최소 하나). 예를 들면, "원소(an element)"는 하나의 원소 또는 하나 이상의 원소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "및/또는"은 다른 지시가 없는 한 “및” 또는 “또는” 중 어느 하나의 의미로 사용된다.
다른 특정한 정의가 없는 한, 용어 "아릴"은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸과 같은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹을 포함하는, 1 내지 2개의 방향족 고리를 갖는 사이클릭, 방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 두 개의 방향족 고리(바이사이클릭, 등)를 함유하는 경우, 아릴 그룹의 방향족 고리는 한 지점에서 연결될 수 있거나(예를 들면, 바이 페닐), 또는 융합될 수도 있다(예를 들면, 나프틸). 아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 치환기, 예를 들면 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의 부착 지점에서 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 치환기는 그 자체가 선택적으로 치환될 수 있다.
"C1-C3 알킬"은 1-3개 탄소 원자를 함유하는 직쇄(straight chain) 또는 측쇄(branched chain) 포화 탄화수소를 의미한다. C1-C3 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
"C1-C4 알킬"은 1-4개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. C1-C4 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
"C1-C5 알킬"은 1-5개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. C1-C5 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 and tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
"C1-C6 알킬"은 1-6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. C1-C6 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나"는 다음 아미노산 중 어느 하나의 측쇄(side chain)를 의미한다: 이소류신, 알라닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스파르테이트, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루타메이트, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 프롤린, 아르기닌, 세린, 히스티딘, 및 타이로신.
본 명세서에서 사용된 용어 "지방산"은 오메가-3 지방산 및 생체 내에서 오메가-3 지방산으로 신진대사하는 지방산을 의미한다. 지방산의 비제한적인 예는 all - cis-7,10,13-헥사데카트리엔오익 애시드, α-리놀렌산(ALA 또는 all - cis-9,12,15-옥타데카트리엔오익 애시드), 스테아리돈산 (STD 또는 all - cis-6,9,12,15-옥타데카테트라엔오익 애시드), 에이코사트리엔오익 애시드 (ETE 또는 all - cis-11,14,17-에이코사트리엔오익 애시드), 에이코사테트라엔오익 애시드 (ETA 또는 all - cis-8,11,14,17-에이코사테트라엔오익 애시드), 에이코사펜타엔산 (EPA 또는 all - cis-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔오익 애시드 (DPA, 클루파노도닉 애시드 또는 all - cis-7,10,13,16,19-도코사펜타엔오익 애시드), 도코사헥사에노산 (DHA 또는 all - cis-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산), 테트라코사펜타엔오익 애시드 (all-cis-9,12,15,18,21-도코사헥사에노산), 또는 테트라코사헥사엔오익 애시드 (니시닉 애시드 또는 all-cis-6,9,12,15,18,21-테트라코센오익 애시드)이다.
"피검체"는 포유류, 예를 들면, 인간, 생쥐, 쥐, 기니 돼지(guinea pig), 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 도는 인간 이외의 영장류, 예를 들면 원숭이, 침팬치, 비비(baboon) 또는 붉은털원숭이(rhesus)이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명은 약학적으로 허용가능한 전구약물, 수화물, 염, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 이들의 배합물로서 제공되는 본 발명의 화합물을 포함한다.
대표적인 "약학적으로 허용가능한 염"은 예를 들면, 수용성 및 수불용성 염, 예를 들면 아세테이트, 암소네이트(4,4- 디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라벌라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2- 나프토에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 서브살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발러레이트 염을 포함한다.
본 발명이 화합물과 관련하여 사용되는 "효과량"은 염증성 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 용량이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "담체(carrier)"는 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 약학 시약을 어느 한 기관, 또는 몸의 한 부분으로부터 또 다른 기관, 또는 몸의 또 다른 부분으로 운송 또는 전달하도록 포함되는, 물질, 조성물 또는 운반체(vehicle), 예를 들면 액체 또는 고체 충전제(filler), 희석제, 부형제, 용매 또는 인캡슐화 물질(인캡슐화 물질)을 의미한다.
피검체와 관련하여 "치료"는 피검체의 장애 중 최소 한 가지 증상을 개선하는 것을 의미한다. 치료는 장애를 회복, 개선, 또는 최소 부분적으로 완화시키는 것일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "장애(disorder)"는 다른 지시가 없는 한 용어 질환(disease), 질병(condition), 또는 병(illness)을 의미하고 이들과 상호 교환적으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "투여하다", "투여하기", 또는 "투여"는 화합물, 또는 화합물 또는 조성물의 약학적으로 허용가능한 염을 피검체에 직접 투여하거나, 또는 피검체 신체 내에서 활성 화합물의 균등한 함량을 형성할 수 이 있는, 화합물, 또는 화합물 또는 조성물의 약학적으로 허용가능한 염의 전구약물 유도체 또는 유사체를 피검체에 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전구약물"은 생체 내에서 신진대사 작용(예를 들면, 가수분해)에 의해 본 발명의 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다.
이하의 약어는 본 명세서에서 사용되며 지시된 정의를 갖는다: DCC는 디사이클로헥실카르보디이미드, CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸, EDC는 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드, HEPES는 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산, SA는 살리실산, 5-ASA는 5-아미노살리실산, SDS는 도데실 술페이트 (소듐 염), TNF는 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor), TRIS는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, Ts는 토실 (p-톨루엔술포닐), RT는 실온, 그리고 h는 시간(hour)이다.
화합물
본 발명은 아래에 제시된 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 II, 및 화학식 III에 따르는 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체를 제공한다. 본 발명은 아래에 제시된 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe, 화학식 IVf, 화학식 IVg, 및 화학식 V에 따르는 지방산 아세틸화 디플루니살 유도체를 또한 제공한다. 본 발명은 또한 아래 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 화학식 VIf, 화학식 VIg, 및 화학식 VII에 따르는 지방산 아세틸화 트리플루살 유도체를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00214
화학식 I
여기서
R1, R2, R3, R4, W1, W2, a, b, c, d, e, 기호 ----, Z, n, o, p, q, r, s, t, Q, 및 T는 앞서 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다.
또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다.
일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다.
일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00215
이며,
그리고 t는 1이다.
일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다.
일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 0이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00216
이며;
그리고 r은 2이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00217
이며;
그리고 r은 3이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00218
이며;
그리고 s는 5이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00219
이며;
그리고 s는 6이다.
일부 구체 예에서, t는 1이다.
일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다.
일부 구체 예에서, Q는 Z이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00220
이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00221
이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다.
일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다.
일부 구체 예에서, T는 Z이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다.
일부 구체 예에서, e는 H이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00222
화학식 Ia의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00223
화학식 Ia
여기서
R1, R2, R3, R4, r, 및 s는 앞서 화학식 Ia의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다.
또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다.
일부 구체 예에서, r은 2이다.
일부 구체 예에서, r은 3이다.
일부 구체 예에서, s는 5이다.
일부 구체 예에서, s는 6이다.
일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 Ia의 화합물은 다음으로 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00224
Figure 112011008501235-pct00225
Figure 112011008501235-pct00226
Figure 112011008501235-pct00227
Figure 112011008501235-pct00228
및
Figure 112011008501235-pct00229
.
화학식 Ib의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00230
화학식 Ib
여기서
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' 및 W1, W2, a, c, b, d, n, o, p, q, Z, r, s, t, 및 T은 앞서 화학식 Ib의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다.
또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다.
일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00231
이며;
그리고 t는 1이다.
일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다.
일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 0이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00232
이며;
그리고 r은 2이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00233
이며;
그리고 r은 3이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00234
이며;
그리고 s는 5이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00235
이며;
그리고 s는 6이다.
일부 구체 예에서, t는 1이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다.
일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다.
일부 구체 예에서, T는 Z이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 Ib의 화합물은 다음으로 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00236
및
Figure 112011008501235-pct00237
.
또 다른 양상에서, 화학식 Ic의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00238
화학식 Ic
여기서
R1, R2, R3, R4, W1, W2, a, c, b, d, n, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 Ic의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다.
또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다.
일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다.
일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00239
이며;
그리고 t는 1이다.
일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다.
일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 0이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00240
이며;
그리고 r은 2이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00241
이며;
그리고 r은 3이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00242
이며;
그리고 s는 5이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00243
이며;
그리고 s는 6이다.
일부 구체 예에서, t는 1이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다.
일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다.
일부 구체 예에서, T는 Z이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 Ic의 화합물이 다음으로 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00244
Figure 112011008501235-pct00245
Figure 112011008501235-pct00246
Figure 112011008501235-pct00247
Figure 112011008501235-pct00248
Figure 112011008501235-pct00249
Figure 112011008501235-pct00250
Figure 112011008501235-pct00251
Figure 112011008501235-pct00252
Figure 112011008501235-pct00253
및
Figure 112011008501235-pct00254
또 다른 양상에서, 화학식 Id의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00255
화학식 Id
여기서
R1, R2, R3, R4, W1, W2, a, b, c, d, n, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 Id의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다.
또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다.
일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00256
이며;
그리고 t는 1이다.
일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다.
일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 0이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00257
이며;
그리고 r은 2이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00258
이며;
그리고 r은 3이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00259
이며;
그리고 s는 5이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00260
이며;
그리고 s는 6이다.
일부 구체 예에서, t는 1이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다.
일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다.
일부 구체 예에서, T는 Z이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 Id의 화합물이 다음으로 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00261
Figure 112011008501235-pct00262
Figure 112011008501235-pct00263
Figure 112011008501235-pct00264
및
Figure 112011008501235-pct00265
또 다른 양상에서, 화학식 Ie의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00266
화학식 Ie
여기서
R1, R2, R3, R4, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 Ie의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다.
또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00267
이며;
그리고 r은 2이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00268
이며;
그리고 r은 3이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00269
이며;
그리고 s는 5이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00270
이며;
그리고 s는 6이다.
일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 Ie의 화합물은 다음으로 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00271
및
Figure 112011008501235-pct00272
또 다른 양상에서, 화학식 If의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00273
화학식 If
여기서
R1, R2, R3, R4, W1, W2, a, b, c, d, Z, o, p, q, r, s, 및 t는 앞서 화학식 If의 화학식에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다.
또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다.
일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00274
이며;
그리고 t는 1이다.
일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다.
일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 0이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00275
이며;
그리고 r은 2이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00276
이며;
그리고 r은 3이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00277
이며;
그리고 s는 5이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00278
이며;
그리고 s는 6이다.
일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 If의 화합물은 다음으로 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00279
Figure 112011008501235-pct00280
및
Figure 112011008501235-pct00281
또 다른 양상에서, 화학식 Ig의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00282
화학식 Ig
여기서
R1, R2, R3, R4, W3, R, e, r, 및 s는 앞서 화학식 Ig의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W3은 O이다.
일부 구체 예에서, e는 sec-부틸이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다.
일부 구체 예에서, r은 2이다.
일부 구체 예에서, r은 3이다.
일부 구체 예에서, s는 5이다.
일부 구체 예에서, s는 6이다.
일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 Ig의 화합물은 다음으로 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00283
및
Figure 112011008501235-pct00284
또 다른 양상에서, 화학식 II의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00285
화학식 II
여기서
R1, R2, R3, R4, W1, W2, a, b, c, d, e, 기호 ----, Z, n, o, p, q, r, s, t, Q, 및 T는 앞서 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며 그리고 Z는
Figure 112011008501235-pct00286
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00287
이며;
그리고 R은 7이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00288
이며;
그리고 S는 3이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00289
이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00290
이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
또 다른 양상에서, 화학식 III의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00291
화학식 III
여기서
W1 , W2, ----, a, b, c, d, n, o, p, q, Z, r, s, t, u, Q, T, e, W3, R은 앞서 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며 그리고 Z는
Figure 112011008501235-pct00292
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00293
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00294
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00295
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00296
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00297
이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00298
이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IIIa의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00299
화학식 IIIa
여기서
W1, W2, ----, a, b, c, d, n, o, p, q, Z, r, s, t, Q, T, e, W3, R은 앞서 화학식 IIIa의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00300
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00301
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00302
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00303
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00304
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00305
이다.
일부 구체 예에서, W3은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W3은 N(R)이다. 또 다른 구체 예에서, W3은 NH이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00306
이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
또 다른 예시적인 구체 예에서, 화학식 III 및 IIIa의 화합물이 다음으로 제시된다.
Figure 112011008501235-pct00307
Figure 112011008501235-pct00308
Figure 112011008501235-pct00309
Figure 112011008501235-pct00310
화학식 IV의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00311
화학식 IV
여기서 W1, W2, ----, a, b, c, d n, o, p, q, Z, r, s, t, u, Q, e, W3, 및 R은 앞서 화학식 IV에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00312
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00313
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00314
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00315
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00316
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 H이다. 또 다른 구체 예에서, Q는 C(O)CH3. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00317
이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVa의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00318
화학식 IVa
여기서
r 및 s는 앞서 화학식 IVa에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다.
화학식 Iva의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112011008501235-pct00319
, 및
Figure 112011008501235-pct00320
또 다른 양상에서, 화학식 IVb의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00321
화학식 IVb
여기서
W1, W2, a, b, c, d n, o, p, q, Z r, s, alc t는 앞서 화학식 IVb에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH 2 CHs, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00322
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00323
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00324
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00325
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00326
이며;
그리고 s는 6이다. 또 다른 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 IVb의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112011008501235-pct00327
Figure 112011008501235-pct00328
Figure 112011008501235-pct00329
Figure 112011008501235-pct00330
Figure 112011008501235-pct00331
및
Figure 112011008501235-pct00332
또 다른 양상에서, 화학식 IVc의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00333
화학식 IVc
여기서
W1, W2, a, b, c, d, n, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 IVc에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00334
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00335
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00336
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00337
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00338
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, 최대 하나의 Z가 H이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 또 다른 구체 예에서, Z는 -C(O)CH3이 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 IVc의 예시적인 화합물을 다음과 같다:
Figure 112011008501235-pct00339
Figure 112011008501235-pct00340
Figure 112011008501235-pct00341
및
Figure 112011008501235-pct00342
또 다른 양상에서, 화학식 IVd의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00343
화학식 IVd
여기서 Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 IVd에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00344
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00345
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00346
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00347
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVe의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00348
화학식 IVe
여기서
W1, W2 , a, b, c, d, o, p, q, Z, r, s, t, 및 u는 앞서 화학식 IVe에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00349
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00350
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00351
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00352
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00353
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 IVe의 예시적인 화합물은 다음과 같다:
Figure 112011008501235-pct00354
또 다른 양상에서, 화학식 IVf의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00355
화학식 IVf
여기서
e, W3, R, r, 및 s는 앞서 화학식 IVf에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W3은 O이다. 일부 구체 예에서, e는 sec-부틸이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 또 다른 구체 예에서, e는 H이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00356
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00357
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00358
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00359
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 IVf의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112011008501235-pct00360
Figure 112011008501235-pct00361
및
Figure 112011008501235-pct00362
또 다른 양상에서, 화학식 IVg의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00363
화학식 IVg
여기서
R, W1, W2, a, b, c, d, n, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 IVg에 대하여 정이된 바와 같다
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00364
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00365
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00366
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00367
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00368
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, 최대 하나의 Z가 H이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 또 다른 구체 예에서, Z는 -C(O)CH3이 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 IVg의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112011008501235-pct00369
및
Figure 112011008501235-pct00370
또 다른 양상에서, 화학식 V의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00371
화학식 V
여기서
W1, W2, ----, Q, a, b, c, d, e, W3, n, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 V에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 NH이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00372
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00373
이며;
그리고 r은 7이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00374
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00375
이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다. 또 다른 구체 예에서, e는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다.
또한 화학식 VI의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00376
화학식 VI
여기서
W1, W2, ----, a, b, c, d n, o, p, q, Z, r, s, t, u, Q, e, W3, 및 R은 화학식 VI에 대하여 앞서 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00377
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00378
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00379
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00380
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00381
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 H이다. 또 다른 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00382
이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NH-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIa의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00383
화학식 VIa
여기서 r 및 s는 화학식 VIa에 대하여 앞서 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다.
화학식 VIa의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112011008501235-pct00384
및
Figure 112011008501235-pct00385
또 다른 양상에서, 화학식 VIb 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00386
화학식 VIb
여기서
W1, W2, a, b, c, d n, o, p, q, Z r, s, 및 t는 앞서 화학식 VIb에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00387
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00388
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00389
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00390
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00391
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 VIb의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112011008501235-pct00392
Figure 112011008501235-pct00393
Figure 112011008501235-pct00394
Figure 112011008501235-pct00395
Figure 112011008501235-pct00396
및
Figure 112011008501235-pct00397
또 다른 양상에서, 화학식 VIc의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00398
화학식 VIc
여기서
W1, W2, a, b, c, d, n, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 VIc에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00399
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00400
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00401
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00402
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00403
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, 최대 하나의 Z가 H이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 또 다른 구체 예에서, Z는 -C(O)CH3이 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 VIc의 예시적인 화합물은 다음과 같다:
Figure 112011008501235-pct00404
Figure 112011008501235-pct00405
Figure 112011008501235-pct00406
Figure 112011008501235-pct00407
및
Figure 112011008501235-pct00408
또 다른 양상에서, 화학식 VId의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00409
화학식 VId
여기서 Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 VId에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00410
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00411
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00412
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00413
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIe의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00414
화학식 VIe
여기서 W1, W2, a, b, c, d, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 VIe에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00415
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00416
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00417
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00418
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00419
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 VIe의 예시적인 화합물은 다음과 같다:
Figure 112011008501235-pct00420

또 다른 양상에서, 화학식 VIf의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
화학식 VIf
여기서 e, W3, R, r, s, 및 t는 앞서 화학식 VIf에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W3은 O이다. 일부 구체 예에서, e는 sec-부틸이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 또 다른 구체 예에서, e는 H이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다. 일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 VIf 의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112011008501235-pct00422
및
Figure 112011008501235-pct00423
또 다른 양상에서, 화학식 VIg의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00424
화학식 VIg
여기서 R, W1, W2, a, b, c, d, n, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 VIg에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00425
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00426
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00427
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00428
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00429
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, 최대 하나의 Z가 H이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 또 다른 구체 예에서, Z는 -C(O)CH3이 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
화학식 VIg의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112011008501235-pct00430
Figure 112011008501235-pct00431
및
Figure 112011008501235-pct00432
또 다른 양상에서, 화학식 VII의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00433
화학식 VII
여기서 W1, W2, ----, Q, a, b, c, d, e, W3, n, o, p, q, Z, r, s, 및 t는 앞서 화학식 VII에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 NH이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00434
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00435
이며;
그리고 r은 7이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00436
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는
C(O)CH3, 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00437
이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다.
또 다른 양상에서, 화학식 I'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00438
화학식 I'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00439
또는
Figure 112011008501235-pct00440
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00441
또는
Figure 112011008501235-pct00442
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00443
또는
Figure 112011008501235-pct00444
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00445
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00446
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00447
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00448
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00449
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00450
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00451
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00452
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00453
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00454
이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00455
이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ia'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00456
화학식 Ia'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
r은 2 또는 3이며;
s는 5 또는 6이며;
각각의 v는 1 또는 2이며; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서 v는 2이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ib'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00457
화학식 Ib'
여기서
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', 및 R4'는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00458
또는
Figure 112011008501235-pct00459
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00460
또는
Figure 112011008501235-pct00461
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00462
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00463
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00464
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00465
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00466
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00467
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00468
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00469
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00470
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ic' 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00471
화학식 Ic'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
n, o, p, 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00472
또는
Figure 112011008501235-pct00473
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00474
또는
Figure 112011008501235-pct00475
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00476
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00477
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00478
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00479
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00480
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00481
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00482
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00483
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00484
이며;
그리고 s는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Id'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00485
화학식 Id'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
n, o, p, 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00486
또는
Figure 112011008501235-pct00487
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00488
또는
Figure 112011008501235-pct00489
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -O CH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00490
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00491
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00492
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00493
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00494
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00495
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00496
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00497
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00498
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ie'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00499
화학식 Ie'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
각각의 Z는 독립적으로 H, -C(O)CH3,
Figure 112011008501235-pct00500
또는
Figure 112011008501235-pct00501
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00502
또는
Figure 112011008501235-pct00503
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00504
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00505
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00506
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00507
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00508
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00509
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00510
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00511
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 If'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00512
화학식 If'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00513
또는
Figure 112011008501235-pct00514
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00515
또는
Figure 112011008501235-pct00516
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00517
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00518
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00519
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00520
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00521
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00522
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00523
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00524
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00525
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 Ig'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00526
화학식 Ig'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W3은 부존재, O, 또는 NH이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
일부 구체 예에서, W3은 O이다. 일부 구체 예에서, e는 sec-부틸이다. 일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 II'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00527
화학식 II'
여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00528
또는
Figure 112011008501235-pct00529
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00530
또는
Figure 112011008501235-pct00531
;
각각의 r은 7이며;
각각의 s는 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, H, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00532
또는
Figure 112011008501235-pct00533
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
일부 구체 예에서, R2는 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체 예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00534
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00535
이며;
그리고 r은 7이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00536
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00537
이며;
그리고 r은 7이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00538
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00539
이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00540
이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
또 다른 양상에서, 화학식 III'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00541
화학식 III'
여기서
각각의 W1 및 W2는 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
각각의 a 및 c는 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
각각의 b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
각각의 d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00542
또는
Figure 112011008501235-pct00543
이며
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00544
또는
Figure 112011008501235-pct00545
;
각각의 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
각각의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
u는 0 또는 1이며;
r이 7이고, s가 3인 조건부로;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00546
또는
Figure 112011008501235-pct00547
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00548
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00549
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00550
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00551
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00552
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00553
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00554
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00555
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00556
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00557
이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00558
이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IIIa'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00559
화학식 IIIa'
여기서
각각의 W1 및 W2는 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페리딘 부분을 형성할 수 있으며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
각각의 a 및 c는 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
각각의 b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
각각의 d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00560
또는
Figure 112011008501235-pct00561
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00562
또는
Figure 112011008501235-pct00563
;
각각의 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
u는 0 또는 1이며;
r이 7이고, s가 3인 조건부로;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
Figure 112011008501235-pct00564
또는
Figure 112011008501235-pct00565
이며;
e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00566
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00567
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00568
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00569
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00570
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00571
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00572
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00573
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00574
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00575
이다.
일부 구체 예에서, W3은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W3은 N(R)이다. 또 다른 구체 예에서, W3은 NH이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00576
이다.
일부 구체 예에서, T는 H이다. 일부 구체 예에서, T는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, T는 Z이다. 일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IV의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00577
화학식 IV'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며; 각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00578
또는
Figure 112011008501235-pct00579
이며
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00580
또는
Figure 112011008501235-pct00581
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00582
이며;
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00583
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00584
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00585
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00586
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00587
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00588
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00589
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00590
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00591
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 H이다. 또 다른 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00592
이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NH-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVa'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00593
화학식 IVa'
여기서
v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVb' 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00594
화학식 IVb'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며; 각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00595
또는
Figure 112011008501235-pct00596
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00597
또는
Figure 112011008501235-pct00598
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00599
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00600
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00601
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00602
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00603
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00604
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00605
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00606
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00607
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVc'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00608
화학식 IVc'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 부존재, H,
Figure 112011008501235-pct00609
또는
Figure 112011008501235-pct00610
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00611
또는
Figure 112011008501235-pct00612
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00613
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00614
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00615
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00616
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00617
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00618
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00619
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00620
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00621
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, 최대 하나의 Z가 H이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 또 다른 구체 예에서, Z는 -C(O)CH3이 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVd'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00622
화학식 IVd'
여기서
각각의 Z는 부존재, H,
Figure 112011008501235-pct00623
또는
Figure 112011008501235-pct00624
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00625
또는
Figure 112011008501235-pct00626
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00627
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00628
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00629
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00630
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00631
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00632
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00633
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00634
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVe'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00635
화학식 IVe'
여기서
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00636
또는
Figure 112011008501235-pct00637
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00638
또는
Figure 112011008501235-pct00639
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00640
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00641
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00642
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00643
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00644
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00645
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00646
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00647
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00648
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 화학식 IVf'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00649
화학식 IVf'
여기서
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
v는 1 또는 2이며;
s는 5 또는 6이며; 그리고
t는 0 또는 1이다.
일부 구체 예에서, W3은 O이다. 일부 구체 예에서, e는 sec-부틸이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 또 다른 구체 예에서, e는 H이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서. 일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다. 일부 구체 예에서, v는 1이다. 또 다른 구체 예에서, v는 2이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 IVg'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00650
화학식 IVg'
여기서
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00651
또는
Figure 112011008501235-pct00652
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00653
또는
Figure 112011008501235-pct00654
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00655
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00656
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00657
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00658
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00659
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00660
이며;
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00661
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00662
이며;
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00663
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, 최대 하나의 Z가 H이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 또 다른 구체 예에서, Z는 -C(O)CH3이 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 V'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00664
화학식 V'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 독립적으로 부존재, H,
Figure 112011008501235-pct00665
또는
Figure 112011008501235-pct00666
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00667
또는
Figure 112011008501235-pct00668
;
각각의 r은 독립적으로 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00669
이며;
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 NH이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00670
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00671
이며;
그리고 r은 7이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00672
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00673
이며;
그리고 r은 7이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00674
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00675
이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다. 또 다른 구체 예에서, e는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, W3 -NR-. 일부 구체 예에서, W3은 O이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VI'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00676
화학식 VI'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00677
또는
Figure 112011008501235-pct00678
이며,
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00679
또는
Figure 112011008501235-pct00680
;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 1 내지 10의 정수이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00681
이며;
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고 R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00682
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00683
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00684
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00685
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00686
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00687
이며
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00688
이며
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00689
이며
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00690
이며
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 H이다. 또 다른 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00691
이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다. 또 다른 구체 예에서, e는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIa'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00692
화학식 VIa'
여기서
v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
s는 독립적으로 5 또는 6이다.
일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIb'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00693
화학식 VIb'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00694
또는
Figure 112011008501235-pct00695
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00696
또는
Figure 112011008501235-pct00697
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00698
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 O이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00699
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00700
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00701
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00702
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00703
이며
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00704
이며
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00705
이며
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00706
이며
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIc'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00707
화학식 VIc'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 독립적으로 부존재, H,
Figure 112011008501235-pct00708
또는
Figure 112011008501235-pct00709
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00710
또는
Figure 112011008501235-pct00711
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00712
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00714
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00715
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00716
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00717
이며
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00718
이며
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00719
이며
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00720
이며
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, 최대 하나의 Z가 H이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다.
또 다른 구체 예에서, Z는 -C(O)CH3이 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VId'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00721
화학식 VId'
여기서
각각의 Z는 독립적으로 H,
Figure 112011008501235-pct00722
또는
Figure 112011008501235-pct00723
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00724
또는
Figure 112011008501235-pct00725
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00726
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00727
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00728
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00729
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00730
이며
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00731
이며
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00732
이며
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00733
이며
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIe'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00734
화학식 VIe'
여기서
W1은 O, 또는 NH이며;
W2는 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00735
또는
Figure 112011008501235-pct00736
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00737
또는
Figure 112011008501235-pct00738
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00739
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 구체 예에서, n은 0이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00740
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00741
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00742
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00743
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00744
이며
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00745
이며
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00746
이며
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00747
이며
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIf'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00748
화학식 VIf'
여기서
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며; 그리고
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
s는 5 또는 6이다.
일부 구체 예에서, W3은 O이다. 일부 구체 예에서, e는 sec-부틸이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 또 다른 구체 예에서, e는 H이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다. 일부 구체 예에서, r은 2이다. 일부 구체 예에서, r은 3이다. 일부 구체 예에서, s는 5이다. 일부 구체 예에서, s는 6이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VIg'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00749
화학식 VIg'
여기서
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00750
또는
Figure 112011008501235-pct00751
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00752
또는
Figure 112011008501235-pct00753
;
각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이며;
각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 NH이다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -O CH2CH3, 또는 C(O)OH이며; 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00754
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00755
이며;
그리고 r은 2이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00756
이며;
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00757
이며;
그리고 s는 5이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00758
이며;
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00759
이며
그리고 r은 2이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00760
이며
그리고 r은 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00761
이며
그리고 s는 5이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00762
이며
그리고 s는 6이다. 일부 구체 예에서, 최대 하나의 Z가 H이다. 일부 구체 예에서, Z는 H가 아니다. 또 다른 구체 예에서, Z는 -C(O)CH3이 아니다. 일부 구체 예에서, t는 1이다.
또 다른 양상에서, 화학식 VII'의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 제시된다:
Figure 112011008501235-pct00763
화학식 VII'
여기서
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부존재, O, 또는 NH이며;
----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
d는 H 또는 C(O)OH이며;
각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 Z는 H,
Figure 112011008501235-pct00764
또는
Figure 112011008501235-pct00765
이며;
적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
Figure 112011008501235-pct00766
또는
Figure 112011008501235-pct00767
;
각각의 r은 독립적으로 7이며;
각각의 s는 독립적으로 3이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 v는 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
Q는 부존재, C(O)CH3, Z, 또는
Figure 112011008501235-pct00768
이며,
W3은 부존재, -O-, -N(R)-이며;
R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
e는 H, -C(O)OH, 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다.
일부 구체 예에서, W1은 O이다. 일부 구체 예에서, W1은 NH이다. 일부 구체 예에서, W2는 O이다. 일부 구체 예에서, W2는 NH이다.
일부 구체 예에서, W1은 N이다. 또 다른 구체 예에서 W1은 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W1은 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, W2는 N이다. 또 다른 구체 예에서 W2는 C1-C6 알킬로 치환된 N이다. 또 다른 구체 예에서, W2는 산화된 N이다.
일부 구체 예에서, ----는 결합을 나타낸다. 일부 구체 예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, b는 O-Z이며, Z는
Figure 112011008501235-pct00769
이며;
그리고 t는 1이다. 일부 구체 예에서, d는 C(O)OH이다. 일부 구체 예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체 예에서, n은 O이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00770
이며;
그리고 r은 7이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00771
이며;
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00772
이며
그리고 r은 7이다. 또 다른 구체 예에서, Z는
Figure 112011008501235-pct00773
이며
그리고 s는 3이다. 일부 구체 예에서, t는 1이다. 일부 구체 예에서, Q는 C(O)CH3이다. 일부 구체 예에서, Q는 Z이다. 일부 구체 예에서, Q는
Figure 112011008501235-pct00774
이다.
일부 구체 예에서, e는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이다. 일부 구체 예에서, e는 H이다. 또 다른 구체 예에서, e는 -C(O)OH이다. 일부 구체 예에서, W3은 -NR-이다. 일부 구체 예에서, W3은 O이다.
상기 화학식 중 어느 하나에 있어서, 임의의 하나 이상의 H는 중수소로 치환될 수 있다. 또한 상기 화학식 중 어느 하나에 있어서 메틸 치환기는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있음이 이해된다.
본 발명의 화합물의 사용 방법
본 발명은 또한 세포 내에서 항염증 경로를 조절상승(upregulating)시키고 전염증 경로를 조절하락(downregulating)시키기 위한 방법을 포함한다.
한 구체 예에서, 상기 방법은 세포를 세포 내에서 항염증 경로를 조절상승시키고 전염증 경로를 조절하락시키기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포한한다. 일반적으로, 염증 활성을 갖거나 가질수 있는, 또는 NFκB를 발현할 수 있는 모든 세포가 사용될 수 있다. 세포는 임의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 세포는 시험관내( in vitro), 생체외(ex vivo), 또는 생체내(in vivo)로 제공될 수 있다. 염증 활성은 기술 분야에서 공지된 임의 방법, 예를 들면 Tran P. O., et al, Diabetes, 51; 1772-8, 2002에 개시된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 염증 활성 능력이 있는 세포의 대표적인 예는 면역 세포 예를 들면 단핵세포(monocyte), 대식세포, T-세포, Th-1, Th-2, Th-17, 조절T세포(Treg), 림프구(lymphocyte), 비장세포(spleen cell), 근육, 동물성지방(adipose) 또는 지방(fat), 혈관세포(vascular cell) 예를 들면 내피 세포 또는 혈관주위세포(pericyte), 골(bone), 검(gum), 신경(nerve), 뇌(brain), 신경교(glial), 성상세포(astrocyte), 신경(nerve), 간(liver), 신장(kidney), 췌장(pancreas) 예를 들면 β 세포(beta cell)와 같은 췌도세포(islet cell), 폐(lung), 심장(heart), 흉부(breast), 방광(bladder), 위(stomach), 대장(colon), 직장(rectal), 소장(small intestine), 피부, 식도(esophageal), 안구(eye), 후두(larynx), 자궁(uterine), 난소(ovarian), 전립선(prostate), 힘줄(tendon), 골수(bone marrow), 혈액(blood), 림프(lymph), 고환(testicular), 질(vaginal) 및 종양성(neoplastic) 세포를 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명에서 피검체의 염증 또는 염증성 질환을 억제, 예방, 또는 치료하기 위한 방법이 제공된다. 염증은 염증성 질환 또는 질병과 관련될 수 있는데, 여기서 염증은 상기 질병에 기여한다. 염증성 질환은 신체 조직의 염증이 존재하는 경우 발생할 수 있다. 여기에는 국소 염증 반응 및 전신 염증이 포함된다. 이러한 질병의 예는 다음을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다: 기관 이식 거부; 기관 이식으로부터 야기되는 재산소화 손상(reoxygenation injury) (Grupp et al, J. MoI. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999) 참조), 예를 들면 다음 기관의 이식을 포함하며, 여기에 제한되지 않음: 심장, 폐, 간 및 신장; 관절의 만성 염증성 질환, 예를 들면 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 관련된 골 질병을 포함함; 염증성 장 질환, 예를 들면 회장염(ileitis), 궤양성 대장염, 바레트 증후군(Barrett's syndrome), 및 크론병; 염증성 폐 질환, 예를 들면 천식, 급성호흡곤란증후군, 만성 폐쇄성 기도질환, 및 낭포성섬유증; 안구의 염증성 질환 예를 들면 각막 이영양증, 트라코마(trachoma), 회선 사상충증(onchocerciasis), 포도막염, 교감성 안염(sympathetic ophthalmitis) 및 안내염(endophthalmitis)을 포함함; 검(gum)의 만성 염증성 질환, 예를 들면 치은염 및 치주염을 포함함; 신장의 염증성 질환 예를 들면 요독 합병증, 사구체신염 및 신장증을 포함함; 피부의 염증성 질환 예를 들면 경화성피부염, 건선 및 습진을 포함함; 중추신경계 염증성 질환 예를 들면 신경계의 만성 탈수초성 질환(chronic demyelinating disease), 다발성 경화증, AIDS-관련 신경퇴화(neurodegeneration) 및 알츠하이머 질환, 감염성 수막염(infectious meningitis), 뇌척수염(encephalomyelitis), 파킨슨 질환, 헌팅톤병, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염을 포함함. 대사 질환 예를 들면 제2형 당뇨병; 제1형 당뇨병의 예방; 이상지혈증; 고중성지방혈증; 당뇨병성 합병증, 예를 들면 비제한적으로 녹내장, 망막병증, 황반 부종, 신장병증, 예를 들면 미세알부민뇨증 및 진행성 당뇨병성 신장병증, 다발신경병증, 당뇨병성 신경병증, 죽상경화 관상동맥 질환, 말초동맥 질환, 비켑토 고혈당고삼투압성 혼수, 단일신경병증, 자율신경병증, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증, 예를 들면 감염, 정강이 반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 유지방성 괴사생성을 포함함; 면역-복합체 혈관염, 전신 홍반 루푸스; 심장의 염증성 질환 예를 들면 심근병증, 허혈성 심장 질환 고콜레스테롤혈증, 및 아테롬성 동맥 경화; 뿐만 아니라 주요 염증 성분을 갖는 또 다른 다양한 질환, 예를 들면 자간전증; 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암. 염증성 질환은 또한 그램-양성 또는 그램 음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 전염증 사이토카인에 반응하여 암 화학요법에 의하여 유발되는 쇼크, 예를 들면, 전염증 사이토카인과 관련된 쇼크에 의해 예시되는 신체의 전신 염증일 수 있다. 이러한 쇼크는 예를 들어 암을 위한 치료로서 투여되는 화학요법제에 의하여 유발될 수 있다. 다른 장애는 우울증, 비만, 알레르기 질환, 급성 심혈관 사건, 부정맥, 급사의 예방, 근쇠약 질환 예를 들면 뒤시엔느(Duchenne) 근이영양증, 염증성 근육병증 예를 들면 피부근육염, 봉입체 근육염, 및 다발근육염, 그리고 암 악액질을 포함한다. 또한 수술 및 외상으로부터 유래하는 염증이 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있다.
일부 구체 예에서, 피검체에 본 발명의 화합물의 효과량이 투여된다.
본 발명은 또한 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물, 또는 염증 활성, 또는 이러한 활성들 중 하나 이상의 억제에 유용한 약학 조성물을 포함한다. 조성물은 내복에 유용할 수 있고, 본 발명의 화합물의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 매우 낮은 말초 독성을 나타내거나 말초 독성을 나타내지 않는다는 점에서 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 각각 염증성 질환 또는 재관류 질환을 치료 또는 예방 및/또는 피검체에서 이의 발달을 예방하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 방식을 통하여 이루어질 수 있다. 이러한 방식에는 전신 또는 국부(local) 투여 예를 들면 구강, 비강, 비장관, 경피, 피하, 질, 볼, 직장 또는 국소(topical) 투여 방식 등이 있다.
의도한 투여 방식에 따라, 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투약 형태, 예를 들면 주사제, 정제, 좌약, 환약, 지연 방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 유탁액, 시럽, 분말, 액체, 현탁액, 또는 이와 유사한 것, 가끔 단위 투약 및 종래 약학적 실시와 일치하는 형태일 수 있다. 이와 유사하게, 상기 조성물은 또한 정맥내 (순간(bolus) 및 주입(infusion)), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있는데, 모두 약학 기술분야에서 통상의 기술자에게 공지된 형태를 사용한다.
예시적인 약학 조성물은 다음을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다: 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 a) 희석제, 예를 들면, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예를 들면 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화씨유, 생선유, 예를 들면 EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 소듐, 사카린, 포도당(glucose) 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한 정제의 경우에; c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 녹말 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트, 천연 당 예를 들면 포도당(glucose) 또는 β-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예를 들면 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알기네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 요구되는 경우; d) 붕해제, 예를 들면, 녹말, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산(algiic acid) 또는 이의 소듐 염, 또는 거품 혼합물(effervescent mixtures); e) 흡수제, 착색제, 착향제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예를 들면 트윈(Tween) 80, 라브라졸(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일(caproyl) 909, 라브라팩(labrafac), 라프라필(labrafil), 페세올(peceol), 트란스큐톨(transcutol), 캄뮬(capmul) MCM, 캄뮬(capmul) PG-12, 캄텍스(captex) 355, 겔루시어(gelucire), 비타민 E TGPS 또는 그 밖의 다른 허용가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 향상시키는 시약 예를 들면 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200.
액체, 특히 주사제 조성물은 예를 들어 용해, 분산 등에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매에 용해되거나 이와 혼합되어 주사제 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 킬로마이크론(chylomicron) 입자, 또는 혈정 단백질과 같은 단백질이 본 발명의 화합물을 가용화하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로서 이용하여; 지방 유탁액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌약으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예를 들면 작은 단일막 리포좀(small unilamellar vesicle), 큰 단일막 리포좀(large unilamellar vesicle) 및 다층막 리포좀(multilamellar vesicle) 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구체 예에서, 지질 구성성분의 필름(film)은 약물 수용액으로 수화되어 약물을 인캡슐화하는 지질 층(lipid layer)을 형성하며, 이는 미국 특허 제5,262,564호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물이 결합된 개별 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적화 가능한(targetable) 약물 담체로서 용해성 고분자와 결합될 수 있다. 이러한 고분자는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이드-페놀, 또는 폴리하이드록시에틸아스판아마이드페놀을 포함할 수 있다. 더욱이 본 발명의 화합물은 약물의 방출 제어 달성에 유용한 일군의 생분해성 고분자, 예를 들면 폴리락트산, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양극성(amphipathic) 블록 공중합체에 결합될 수 있다. 한 구체 예에서, 본 발명의 화합물은 고분자, 예를 들면 폴리카르복실산 고분자, 또는 폴리아크릴레이트에 공유결합하지 않는다.
비장관 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위하여 사용된다. 주사제는는 액체 용액이나 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해하기에 적절한 고체 형태로서의 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 발명의 약학 조성물은 중량 또는 부피로 약 0.1 % 내지 약 99 %, 약 5 % 내지 약 90 %, 또는 약 1 % 내지 약 20%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 투약 계획은 환자의 종류, 종, 연령, 체중, 성별 및 의료 상태; 치료될 질병의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용되는 특정한 본 발명의 화합물;을 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 당해 기술분야의 통상의 기술자인 의사 또는 수의사는 질병의 진행을 예방, 억제 또는 억압하는데에 요구되는 약물의 효과량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
지시된 효과를 위하여 사용될 때, 본 발명의 효과적인 투약량은 하루당 약 20 mg 내지 약 5000 mg의 본 발명의 화합물 범위이다. 생체내(in vivo) 또는 시험관내(in vitro) 사용을 위한 조성물은 약 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 한 구체 예에서, 조성물은 분할선이 그어질 수 있는 정제의 형태이다. 본 발명의 화합물의 효과적인 혈장 수준은 하루 당 체중 kg 당 약 0.002 mg 내지 약 100 mg 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 투약은 L. S. Goodman, et ah , The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed.1975)에 제시된 바와 같이 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투약량이 하루에 둘, 셋 또는 네 번의 용량으로 나누어서 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 운반체의 국지적 사용을 통한 경비투여 형태로 투여되거나, 또는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 경피 피부 패치 형태를 사용하는 경피 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 투약량 투여가 투약 계획 전반에 걸쳐 단속적이기 보다는 연속적일 수 있다. 다른 예시적인 국소 제제에는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔이 포함되고, 여기서 본 발명의 화합물의 농도는 약 0.1 % 내지 약 15 %, w/w 또는 w/v 범위이다.
지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체 제조 방법
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 및 화학식 II의 지방산 아세틸화 살리실레이트 유도체를 제조하기에 유용한 합성 경로의 예가 아래 실시예에서 제시되며 계획 1-4에서 종합된다.
계획 1
Figure 112011008501235-pct00775
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 및 화학식 II에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 A는 산 촉매 및 적절한 알코올, 예를 들면 에탄올의 존재 하에서 에스테르화하여 에스테르 B를 산출할 수 있다. 화합물 B를 예를 들면 DCC, CDI, 또는 EDC와 같은 커플링 시약, 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들면 DMAP로 활성화시키고, 후속하여 화학식 C의 지방산을 첨가하여 화학식 D의 화합물을 수득한다. 그 대신에, 화합물 A를 염기, 예를 들면, CSCO3의 존재 하에서 벤질 브로마이드를 사용하여 에스테르화하고 그 후 계획 1의 나머지 단계를 거치게 할 수 있다. 예를 들면 Pd/C 및 H2를 사용하는, A로부터 유도된 벤질 에스테르의 수소첨가분해는 화학식 D 화합물의 유리 산(free acid)을 산출할 수 있다.
계획 2
Figure 112011008501235-pct00776
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 II, 및 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 A를 산 촉매 및 예를 들면 t-부탄올과 같은 적절한 보호 알코올의 존재 하에서 에스테르화하고, 후속하여 활성화된 아미노산에 연결시켜 화합물 F를 산출할 수 있다. 아미노 화합물 F를 화학식 G의 지방산 클로라이드와 축합반응시켜 화학식 H의 화합물을 수득한다. 에스테르는 Greene, et al . Protecing Groups in Organic Chemistry. 4 th ed. Wiley & Sons, Hoboken, NJ (2007)에 개시된 방법을 사용하여 탈보호될 수 있다. 상기 문헌의 제5장(Chapter 5)을 참조하라.
계획 3
Figure 112011008501235-pct00777
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 및 화학식 II에 대하여 정의된 바와 같다.
산 I을 예를 들면 피보일 클로라이드와 같은 적절한 활성화제를 사용한 에스테르화에 의해 활성화시킬 수 있으며, 후속하여 예를 들면 n-프로판올아민과 같은 아미노 알코올과 축합반응시켜 화합물 K를 산출할 수 있다. 알코올 화합물 K와 화학식 G의 지방산 클로라이드와의 축합반응은 화학식 L의 화합물을 산출한다. 화합물 A를 상기 과정을 거치게함으로써 본 발명의 디아실화된 화합물을 제조할 수 있다.
계획 4
Figure 112011008501235-pct00778
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 및 화학식 II 에 대하여 정의된 바와 같다.
활성화된 에스테르 J(계획 3 참조)를 아미노-마스크형태 디올 M과 축합시킬수 있고, 이는 후속하는 산 워크업(acid workup)에 의해 비-마스크형 디올 화합물 N을 산출한다. 디올 화합물 N과 화학식 G의 지방산 클로라이드의 축합반응으로 화학식 O의 화합물을 산출한다.
지방산 아세틸화 디플루니살 유도체의 제조 방법
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe, 화학식 IVf, 화학식 IVg, 및 화학식 V의 지방산 아세틸화 디플루니살 유도체를 제조하기에 유용한 합성 경로의 예가 제시되며 계획 5-9에서 종합된다.
계획 5
Figure 112011008501235-pct00779
여기서 r 및 s는 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe, 화학식 IVf, 화학식 IVg, 및 화학식 V에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 P는 산 촉매 및 적절한 알코올, 예를 들면 에탄올의 존재 하에서 에스테르화하여 에스테르 Q를 산출할 수 있다. 화합물 Q를 예를 들면 DCC, CDI, 또는 EDC와 같은 커플링 시약, 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들면 DMAP로 활성화시키고, 후속하여 화학식 C의 지방산을 첨가하여 화학식 R의 화합물을 수득한다. 그 대신에, 화합물 P를 염기, 예를 들면, CSCO3의 존재 하에서 벤질 브로마이드를 사용하여 에스테르화하고, 그 후 계획 5의 나머지 단계를 거치게 할 수 있다. 예를 들면 Pd/C 및 H2를 사용하는, P로부터 유도된 벤질 에스테르의 수소첨가분해는 화학식 R 화합물의 유리 산을 산출할 수 있다.
계획 6
Figure 112011008501235-pct00780
여기서 r 및 s는 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe, 화학식 IVf, 화학식 IVg, 및 화학식 V에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 P를 산 촉매 및 예를 들면 t-부탄올과 같은 적절한 보호 알코올의 존재 하에서 에스테르화하고, 후속하여 활성화된 아미노산에 연결시켜 화합물 S를 산출할 수 있다. 아미노 화합물 S를 화학식 G의 지방산 클로라이드와 축합반응시켜 화학식 T의 화합물을 수득한다. 에스테르는 Greene, et al . Protecing Groups in Organic Chemistry. 4 th ed. Wiley & Sons, Hoboken, NJ (2007)에 개시된 방법을 사용하여 탈보호될 수 있다. 상기 문헌의 제5장(Chapter 5)을 참조하라.
계획 7
Figure 112011008501235-pct00781
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe, 화학식 IVf, 화학식 IVg, 및 화학식 V에 대하여 정의된 바와 같다.
산 U를 예를 들면 피보일 클로라이드와 같은 적절한 활성화제를 사용한 에스테르화에 의해 활성화시킬 수 있으며, 후속하여 예를 들면 n-프로판올아민과 같은 아미노 알코올과 축합반응시켜 화합물 W를 산출할 수 있다. 알코올 화합물 W와 화학식 G의 지방산 클로라이드와의 축합반응은 화학식 X의 화합물을 산출한다. 화합물 P를 상기 과정을 거치게함으로써 본 발명의 디아실화된 화합물을 제조할 수 있다.
계획 8
Figure 112011008501235-pct00782
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe, 화학식 IVf, 화학식 IVg, 및 화학식 V에 대하여 정의된 바와 같다.
활성화된 에스테르 V(계획 7 참조)를 아미노-마스크형태 디올 M과 축합시킬수 있고, 이는 후속하는 산 워크업(acid workup)에 의해 비-마스크형 디올 화합물 Z를 산출한다. 디올 화합물 Z와 화학식 G의 지방산 클로라이드의 축합반응으로 화학식 AA의 화합물을 산출한다.
계획 9
Figure 112011008501235-pct00783
여기서 r 및 s는 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe, 화학식 IVf, 화학식 IVg, 및 화학식 V에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 P를 염기, 예를 들면, CSCO3의 존재 하에서 벤질 브로마이드를 사용하여 에스테르화하여 화합물 BB를 수득할 수 있다. 화합물 BB와 화학식 G의 지방산 클로라이드의 축합반응으로 화학식 CC의 화합물을 산출할 수 있다. 예를 들면 Pd/C 및 H2를 사용하는, 화학식 CC 화합물의 벤질 에스테르의 수소첨가분해는 화학식 DD 화합물을 산출한다.
지방산 아세틸화 트리플루살 유도체의 제조 방법
화학식 Vl, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 화학식 VIf, 화학식 VIg, 및 화학식 VII의 지방산 아세틸화 트리플루살 유도체를 제조하기에 유용한 합성 경로의 예가 제시되며 계획 10-14에서 종합된다.
계획 10
Figure 112011008501235-pct00784
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 화학식 VIf, 화학식 VIg, 및 화학식 VII에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 EE는 산 촉매 및 적절한 알코올, 예를 들면 에탄올의 존재 하에서 에스테르화하여 에스테르 FF를 산출할 수 있다. 화합물 FF를 예를 들면 DCC, CDI, 또는 EDC와 같은 커플링 시약, 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들면 DMAP로 활성화시키고, 후속하여 화학식 C의 지방산을 첨가하여 화학식 GG의 화합물을 수득한다.
그 대신에, 화합물 EE를 염기, 예를 들면, CSCO3의 존재 하에서 벤질 브로마이드를 사용하여 에스테르화하고, 그 후 계획 1의 나머지 단계를 거치게 할 수 있다. 예를 들면 Pd/C 및 H2를 사용하는, EE로부터 유도된 벤질 에스테르의 수소첨가분해는 화학식 GG 화합물의 유리 산을 산출할 수 있다.
계획 11
Figure 112011008501235-pct00785
여기서 r, s 및 u는 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 화학식 VIf, 화학식 VIg, 및 화학식 VII에 대하여 기술된 것일 수 있다.
화합물 EE를 산 촉매 및 예를 들면 t-부탄올과 같은 적절한 보호 알코올의 존재 하에서 에스테르화하고, 후속하여 활성화된 아미노산에 연결시켜 화합물 HH를 산출할 수 있다. 아미노 화합물 HH를 화학식 G의 지방산 클로라이드와 축합반응시켜 화학식 JJ의 화합물을 수득한다. 에스테르는 Greene, et al . Protecing Groups in Organic Chemistry. 4 th ed. Wiley & Sons, Hoboken, NJ (2007)에 개시된 방법을 사용하여 탈보호될 수 있다. 상기 문헌의 제5장(Chapter 5)을 참조하라.
계획 12
Figure 112011008501235-pct00786
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 화학식 VIf, 화학식 VIg, 및 화학식 VII에 대하여 정의된 바와 같다.
산 KK를 예를 들면 피보일 클로라이드와 같은 적절한 활성화제를 사용한 에스테르화에 의해 활성화시킬 수 있으며, 후속하여 예를 들면 n-프로판올아민과 같은 아미노 알코올과 축합반응시켜 화합물 MM을 산출할 수 있다. 알코올 화합물 MM과 화학식 G의 지방산 클로라이드와의 축합반응은 화학식 NN의 화합물을 산출한다. 화합물 EE를 상기 과정을 거치게함으로써 본 발명의 디아실화된 화합물을 제조할 수 있다.
계획 13
Figure 112011008501235-pct00787
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 화학식 VIf, 화학식 VIg, 및 화학식 VII에 대하여 정의된 바와 같다.
활성화된 에스테르 LL(계획 12 참조)을 아미노-마스크형태 디올 M과 축합시킬수 있고, 이는 후속하는 산 워크업(acid workup)에 의해 비-마스크형 디올 화합물 OO를 산출한다. 디올 화합물 OO와 화학식 G의 지방산 클로라이드의 축합반응으로 화학식 PP의 화합물을 산출한다.
계획 14
Figure 112011008501235-pct00788
여기서 r 및 s는 앞서 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 화학식 VIf, 화학식 VIg, 및 화학식 VII에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 EE를 염기, 예를 들면, CSCO3의 존재 하에서 벤질 브로마이드를 사용하여 에스테르화하여 화합물 QQ를 수득할 수 있다. 화합물 QQ와 화학식 G의 지방산 클로라이드의 축합반응으로 화학식 RR의 화합물을 산출할 수 있다. 예를 들면 Pd/C 및 H2를 사용하는, 화학식 RR 화합물의 벤질 에스테르의 수소첨가분해는 화학식 SS 화합물을 산출한다.
지방산 아세틸화 아미노 살리실레이트 유도체의 제조 방법
화학식 III의 지방산 아세틸화 아미노 살리실레이트 유도체를 제조하기에 유용한 합성 경로의 예가 아래 실시예에서 제시되며 계획 15-18에서 종합된다.
계획 15
Figure 112011008501235-pct00789
여기서 r 및 s는 화학식 III에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 TT는 산 촉매 및 적절한 알코올, 예를 들면 메탄올의 존재 하에서 에스테르화하여 에스테르 UU를 산출할 수 있다. 화합물 UU를 예를 들면 DCC, CDI, 또는 EDC와 같은 커플링 시약, 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들면 DMAP로 활성화시키고, 후속하여 화학식 C의 지방산을 첨가하여 화학식 W의 화합물을 수득한다. 화학식 W의 에스테르를 예를 들면 NaOH와 같은 적절한 염기를 사용하여 비누화반응시켜 화학식 W 화합물의 유리 산을 산출할 수 있다. 그 대신에, 화합물 TT를 염기, 예를 들면, CSCO3의 존재 하에서 벤질 브로마이드를 사용하여 에스테르화하고, 그 후 계획 1의 나머지 단계를 거치게 할 수 있다. 예를 들면 Pd/C 및 H2를 사용하는, TT로부터 유도된 벤질 에스테르의 수소첨가분해는 화학식 W 화합물의 유리 산을 산출할 수 있다. 화합물 TT를 상기 과정을 거치게함으로써 본 발명의 디아실화된 화합물을 제조할 수 있다
계획 16
Figure 112011008501235-pct00790
여기서 r 및 s는 화학식 III에 대하여 정의된 바와 같다.
이소시아나이드 WW를 아미노-마스크형 에탄올아민 XX와 축합시킬수 있고, 이는 후속하는 산 워크업(acid workup)에 의해 비-마스크형 아미노카바메이트 화합물 YY를 산출한다. 화합물 YY를 예를 들면 DCC, CDI, 또는 EDC와 같은 커플링 시약, 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들면 DMAP로 활성화시키고, 후속하여 화학식 C의 지방산을 첨가하여 화학식 ZZ의 화합물을 수득한다. 에스테르는 Greene, et al . Protecing Groups in Organic Chemistry. 4 th ed. Wiley & Sons, Hoboken, NJ (2007)에 개시된 방법을 사용하여 탈보호될 수 있다. 상기 문헌의 제5장(Chapter 5)을 참조하라.
계획 17
Figure 112011008501235-pct00791
여기서 r 및 s는 화학식 III에 대하여 정의된 바와 같다.
이소시아나이드 WW를 아미노-마스크형 에틸렌디아민 AAA와 축합시킬수 있고, 이는 후속하는 산 워크업(acid workup)에 의해 비-마스크형 요소 화합물 BBB를 산출한다. 화합물 BBB를 예를 들면 DCC, CDI, 또는 EDC와 같은 커플링 시약, 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들면 DMAP로 활성화시키고, 후속하여 화학식 C의 지방산을 첨가하여 화학식 CCC의 화합물을 수득한다. 에스테르는 Greene, et al . Protecing Groups in Organic Chemistry. 4 th ed. Wiley & Sons, Hoboken, NJ (2007)에 개시된 방법을 사용하여 탈보호될 수 있다. 상기 문헌의 제5장(Chapter 5)을 참조하라.
계획 18
Figure 112011008501235-pct00792
여기서 r 및 s는 화학식 III에 대하여 정의된 바와 같다.
화합물 TT는 산 촉매 및 적절한 알코올, 예를 들면 메탄올의 존재 하에서 에스테르화하하고, 후속하여 활성화된 아미노산에 결합하여 화합물 DDD를 산출할 수 있다. 아미노 화합물 DDD와 화학식 G의 지방산 클로라이드의 축합반응으로 화학식 EEE의 화합물을 산출할 수 있다. 에스테르는 Greene, et al . Protecing Groups in Organic Chemistry. 4 th ed. Wiley & Sons, Hoboken, NJ (2007)에 개시된 방법을 사용하여 탈보호될 수 있다. 상기 문헌의 제5장(Chapter 5)을 참조하라.
7. 실시예
본 명세서는 이하의 실시예에 의하여 더욱 예증되는데, 이들 실시예는 본 명세서에서 개시된 특정 과정의 범위 또는 사상에 있어서 본 명세서를 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 본 실시예들은 특정 구체 예를 예시하기 위하여 제공되며 이에 의해 본 명세서의 범위가 제한되는 것은 아님이 이해될 것이다. 또한 이러한 수단은 다양한 또 다른 구체 예, 변형 및 균등범위일 수 있으며, 이는 본 명세서의 사상 및/또는 첨부된 청구의 범위를 벗어나지 않으면서 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 이해된다.
실시예 1: 생쥐( mice )의 지방 조직에서 염증 활성에 대한 예시적인 본 발명의 화합물의 효과
설치류 비만 모델에서 혈청 아디포넥틴 농도를 조절하는 예시적인 본 발명의 화합물의 능력 검증이 Itoh, M., et al ., Arterioscler . Thromb . Vase . Biol . 2007 27(9): 1918-25에 개시된 방법을 사용하에 제시되었다. 수컷 C57BL/6J ob/ob 생쥐 및 이들의 야생형(wild-type, WT) 한배새끼(littermate)를 찰스 리버 실험실(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)로부터 구입하였다. 동물들을 온도-, 습도-, 및 빛-제어(12-시간 빛 및 12-시간 암흑 사이클) 방에서 개별적인 우리에 가두었고, 물 및 피쉬 밀-부재 식단(fish meal-free diet) (피쉬-밀 부재 F1 (Funabashi Farm, Chiba, Japan) 다음으로 보충됨; 362 kcal/100 g, 지방으로서 4.4% 에너지)에 자유롭게 접근 가능하게 하였다.
6주-연령 수컷 ob/ob 생쥐 및 WT 한배새끼를 피쉬 밀-부재 식단 (제어군) 또는 5% EPA (wt/wt)로 보충된 피쉬 밀-부재 식단(EPA-처리된 군)에 4주(n = 10 내지 14)동안 제한없이 접근하도록 하였다. 단-기간의 투여 프로토콜에서, 8주-연령 수컷 ob/ob 생쥐를 본 발명의 화합물로 2주(n = 7 내지 8) 동안 치료하였다. 모든 식단을 매일 바꾸고 지방산의 산화를 방지하기 위하여 비금속 먹이통으로 제공하였다. 실험 최종시기에, 생쥐를 복강내 펜토바르비탈 마취(30 mg/kg) 하에서 5-시간 굶긴 후 안락사시켰다. 트리글리세리드(TG) 및 유리 지방산(FFA)의 혈당 및 혈청 농도를 Kouyama R, et al , Endocrinology, 146: 3481-3489, 2005에 개시된 바에 따라 측정하였다. 혈청 지방산 및 살리실레이트 농도를 기체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
실시예 2: 주커 비만 쥐( Zucker fatty rat ) 및 ob / ob 생쥐에서 본 발명의 화합물의 생체 내 효과
12주-연령 수컷 주커(Zucker) fa/fa 쥐 및 8주-연령 ob/ob (Lepob/ob) 및 ob/1 생쥐를 음식과 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 본 발명의 화합물(120 mg/kg/day)을 매일 위관을 통하여 경구 투여한다. 포도당 내성 시험을 위하여, 포도당(2.0 g/kg)을 경구 위관으로(쥐) 또는 복강내 주입(생쥐)으로 하룻밤의 단식 후 투여한다. 혈당 및 혈청 인슐린 농도를 주커 fa/fa 쥐 또는 fa/1 쥐에서의 경구 포도당 내성 시험 동안 결정한다. 인슐린 내성 시험을 위하여, 인슐린(2.0 U/kg)을 하룻밤의 단식 이후 복강내로 주입한다. 콜레스테롤, 트리글리세리드, 긴-사슬(long-chain) FFA, 및 ALT 농도를 단식중인 주커 fa/fa 쥐로부터 취한 혈청에서 측정한다.
실시예 3: 3 T3 - L1 지방세포에서 인슐린 신호전달에 대한 본 발명의 화합물의 효과
Yuan, M., et al ., Science, 293, 1673-1677, 2001에 개시된 바와 같이, 3T3-L1 지방세포를 16 시간 동안 혈청-굶주림(serum starve)시키고, 5 mM 아스피린, 그리고 6.0 nM mTNFα (20 분) 또는 포스파타센(phosphatasen) 억제제 칼리큘린(calyculin) A (Axxora, San Diego, USA) (2.0 nM에서 30 min 동안)중 어느 하나로, 2 시간 동안 처리하거나 또는 처리하지 않는다. 10 nM 인슐린으로 5-분 동안의 자극 이후, 세포를 냉각시키고 용해시키고 단백질을 항-IR 또는 항-IRS 1로 면역침강(immunoprecipitated) 시켰다. 단백질을 SDS-PAGE로 분리시키고 항-pY, 항-IR, 또는 항-IRS 1로 웨스턴 블로팅(Western blotting)하여 확인한다. .
실시예 4: 3 T3 - L1 지방세포에서 IL -10 수치에 대한 본 발명의 화합물의 효과
3T3-L1 지방세포에서 IL-10 생성을 Bradley et al , Obesity (2008) 16, 938-944에 개시된 방법을 변형시켜 사용하여 측정한다. 완전히 분화된 3T3-L1 지방세포를 0.2% 지방산 유리 소 혈청 알부민(BSA) 및 0.1 mM 피루베이트(pyruvate)를 함유하는 DMEM 내에서 18시간 동안 혈청-굶주림시켰다. 5 mM 시험 화합물의 저장액(stock)을 100% 에탄올에서 제조하고, 그 후 DMEM 중의 2% 지방산 유리 BSA (0.1 mM 피루베이트를 함유) 내에서 1:100으로 희석하여, 50 μM의 화합물 용액을 산출하였다. 굶주림 매질을 세포로부터 제거하고 DMEM 중의 50 μM 화합물 용액 또는 운반체(0.1 mM 피루베이트를 함유하는 DMEM 중의 0.2% 지방산 유리 BSA, 0.1% 에탄올)로 교체한다. 시험 화합물 또는 운반체를 48시간 동안 세포에 배양한다. 후속하여, cDNA로 역전사시킨다. 그 후 IL-10 메시지 수치를, 유전자-특이적 올리고누클레오티드 프라이며(gene-specific oligonucleotide primer) 및 형광 표지 탐침(fluorescently labeled probe)을 사용하는 정량적 실시간 PCR (Applied Biosystems Step-One)에 의해 측정한다. IL-10 수치를 하우스-키핑 유전자(house-keeping gene) GAPDH에 정규화하며, 이는 동일한 방법을 사용하여 측정되었다. 본 발명의 화합물로 처리된 시료 내 IL-10 수치는 운반체로 처리된 시료 중의 IL-10 수치의 배로 나타났다. (2-테일드 t-시험(2-tailed t-test)에 의해 **p < 0.005). 앞서 실시예 4에서 기술된 본 발명의 화합물의 하나를 사용하여 수득된 자료를 나타내는 시료 그래프가 도 1에 제시된다.
실시예 5: 파오 헵타토마 세포( Fao hepatoma cell ) 내에서의 본 발명의 화합물의 효과
Yuan, M., et al , Science, 293, 1673-1677, 2001에 개시된 방법에 따라서, 파오 세포(Fao cell)를 16시간 동안 혈청-굶주림시키고 후속하여 37°C에서 5 mM - 25mM 본 발명의 화합물로 배양하였다. 그 후 세포를 순차적으로 6.0 nM mTNFα로 20 분 동안, 10 nM 인슐린으로 5 분 동안 자극시킨다. 세포를 냉각하고 용해시키고 그 후 단백질을 항-IR로 면역침강시키고 항-pY를 사용하는 웨스턴 블로팅으로 탐지한다. 인산화를 농도계로 정량화한다.
실시예 6: RAW 2 64 .7 대식세포에서의 TNFα 방출 검증
본 검증의 목적은 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS)로 자극을 받은 배양된 대식세포 내에서 TNFα의 분리를 억제하는 소 분자(small molecule)의 능력을 측정하는 것이다. LPS에 의한 대식세포 처리는 주로 TLR4-NFκB 신호전달 축을 통한 염증 사이토카인 경로를 활성화시킨다. 본 발명의 화합물은 NFκB의 전사 활성(transcriptional activation)을 억제하고 그에 따라 TNFα의 생성 및 방출을 감소시킨다. 글루코코르티코이드 수용체의 강력한 작용제인 덱사메타손(Dexamethasone)이 TNFα 방출의 억제에 대한 양성 제어를 위하여 사용된다.
1일차: RAW264.7 대식세포를 96 웰 배양 플레이트에 심는다. 매양 75 mm2 조직 배양 플라스크(세포는 ~70% 합류이어야 함)에서 성장하는 RAW264.7 세포로부터 배양 매질을 제거하고 10 ml의 가온된 완전 성장한 매질(DMEM + 10%FBS + IX 펜(pen)/스텝(step))을 첨가한다. 세포를 멸균 플레이트 스크랩퍼를 사용하여 현탁액 내로 긁어넣고 10 ml 일회용 피펫(serological pipette)으로 위 아래로 피펫팅하여 균질화시킨다. 세포 농도를 임상 혈구계산판(clinical hematoctyometer)을 사용하여 결정한다. 세포를 그 후 150,000 세포/ml로 희석하여 성장 매질에 넣는다. 희석된 세포를 그 후 멸균제 저장소에 옮기고 100 μl의 현탁액을 멀티채널 피펫을 사용하여 96 웰 배양 플레이트의 각 웰에 피펫팅한다(15,000 세포/웰). 플레이트를 그 후 정상 조식 배양 성장 조건 하에서 37 ℃에서 배양한다(37 ℃, 습한 CO2 챔버).
2일차: 시험 화합물 시료를 제조한다. 시험 화합물을 성재 매질 내에서 제조한다. 화합물을 100% DMSO 중의 1000X 저장액으로부터 취한 매질로 옮긴다(예를 들면, 10 μM 최종 시험 화합물 농도에 대하여, 2 μl의 10 mM 시험 화합물을 2 ml의 매질에 옮김). 매질 내 최소 150 μl의 1X 화합물을 96 웰 시료 플레이트에 넣는다. 주의: 96 웰 플레이트의 주변 웰은 모서리 효과(edge effect)를 방지하기 위하여 사용하지 않는다. 매질 및 0.1% DMSO를 갖는 12개 시료 웰을 준비한다(이들 시료들은 운반체 제어군으로서 사용될 것이다; LPS-자극된 것 및 자극되지 않은 것. 10 μM 덱사메타손이 양성 제어로서 사용된다.). 배양 플레이트를 그 후 2시간 동안 성장 배양기에 다시 놓는다. 세포를 25 μl의 50 ng/ml LPS의 첨가로 자극을 주고 이는 모든 웰에 첨가된다(6개의 자극되지 않은 운반체 제어 웰은 제외: 10 ng/ml LPS의 최종 농도). 플레이트를 다시 성장 배양기에 3시간 동안 놓는다. 그 후, 100 μl의 매질 상청액을 제거하여 96 웰 v형-바닥 시료 플레이트로 옮긴다. 매질 상청액 플레이트를 스윙-부켓 원심분리기 안에서 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액에 잔존할 수 있는 모든 세포 조각을 과립화시킨다. 80 μl의 상청액을 시료 플레이트로부터 제거하여 플레쉬 v형-바닥 96 웰 플레이트로 옮긴다. 세포 생존능력(Cell viability)을 셀티터-글로 키트(Celltiter-glo kit)를 사용하여 측정한다. 세포 생존능력을 측정함으로써, TNFα 분비에 대한 주어진 화합물의 효과가 세포독성 때문이지 또는 염증 신호전달의 전정한 억제때문인지 여부에 대하여 결정될 수 있다. 세포 배양 플레이트의 각 웰에 100 μl의 셀티터-글로 시약(Celltiter-glo reagent)을 첨가하고 후속하여 빅토르(Victor) 5 플레이트 리더(0.3 second read; 60 second plate shaking prior to read)를 사용하여 플레이트의 발광 신호(luminescence signal, CPS)를 측정한다. 주어진 농도에서 주어진 화합물의 세포 생존능력은 다음과 같이 계산된다:
세포 생존능력 = CPS 시료/(평균 CPS 무자극 제어군)*100
TNFα ELISA에 대하여 20 μl의 매질 상청액/웰을 사용함. 생쥐 TNFα ELISA에 대하여 인비트로겐(Invitrogen)/바이오소스(Biosource) 제조자 프로토콜을 따름. 색소발생박테리아(Chromogen) 성장이 전형적으로 제조자의 프로토콜에 설명된 바에 따라 20-30분 동안 수행된다. 정지 용액의 첨가 이후, 빅트로 5 플레이트 리더(0.1 초/웰 스켄)를 사용하여 OD 450 nm를 측정한다. 제어군의 TNFα 분비 퍼센트를 결정한다. 다음 공식이 제어군의 TNFα 분비 퍼센트를 결정하기 위하여 사용된다.
100 X ( OD 450 nm 시료 X) - (평균 OD 450 nm 무자극 운반체 제어군)
(평균 OD 450 nm LPS 자극 운반체 제어군 - (평균 OD 450 nm 무자극 운반체 제어군)
각각의 시험 화합물에 대하여, 제어군의 TNFα 분비 퍼센트가 4개 파라미터 용량-반응 곡선 피트 방정식을 사용하여, 화합물 농도의 함수로서 도시될 수 있다(XLFIT 모델 # 205):
Figure 112011008501235-pct00793
50% 이상의 TNFα 분비의 억제를 유발하는 화합물에 대하여, IC50(TNFα 분비의 50% 억제를 유발하는 화합물의 농도)을 결정한다. 앞서 실시예 6에서 설명된 방법에서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 사용하여 얻은 자료를 나타내는 시료 그래프가 도 2에 도시된다.
도 2에 제시된 바와 같이, 살리실레이트 단독으로, 지방산 단독으로, 그리고 살리실레이트와 지방산의 단순한 조합으로 투여된 것은 TNFα의 생성을 상당히 억제하지 않는다. 이와 대조적으로, 지방산 아세틸화 살리실레이트는 TNFα의 생성을 상당히 억제한다. 이는 지방산 아세틸화 살리실레이트가 TNFα 생성의 억제를 담당하는 화학종이며 개별적인 구성성분들 단독 또는 이들의 단순한 조합은 그렇지 않다는 것을 나타낸다.
앞서 실시예 6에서 설명된 과정에서 추가적인 본 발명의 화합물을 사용하여 얻은 자료를 나타내는 시료 표가 아래 표 1에 제시된다.
Figure 112016086525399-pct00871
실시예 7: LPS -도전 TNFα 생쥐 모델에서 본 본 발명의 화합물의 생체 내 효과
생체 내 TNFα에 대한 본 발명의 효과를 측정하기 위하여, 수컷 스위스 웹스터 생쥐 (n=10 마리/군)에 각각의 시험 화합물을 위관을 통하여 경구 투여한다. 모든 화합물들은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 및 0.05% TWEEN-80(운반체)의 수용액에서 제제화된다. 화합물을 투여하고 1시간 이후, 동물들을 0.2 mg/kg LPS (lipopolysaccharide)를 복강내 주입(IP injection)하여 처리하였다. LPS 도전 이후 90분 경과 후, 생쥐를 마취시키고 심장을 찔러서 피를 흘리게 하여 혈청 분리 튜브(소듐 헤파린 함유)에 넣었다. 혈액이 응고되도록 실온에서 2시간 동안 방치하고, 그 후 튜브를 20분 동안 2000xg에서 회전시킨다. 튜브로부터 혈청을 회수하고(100-150 μl/동물) -70 ℃에서 동결시킨다. TNFα 혈청 수치를 상업적으로 구입가능한 NFα ELISA 키트를 사용하여 측정한다(2-테일드 t-시험을 사용하여 *p < 0.05). 앞서 실시예 7에서 설명된 과정에서 일부 본 발명의 화합물을 사용하여 얻은 자료를 제시하는 시료 그래프가 도 3에서 도시된다.
실시예 8: RAW 2 64 .7 대식세포 내 NFκ B 수치에 대한 본 발명의 화합물의 효과
NFκB-유도된 루시페라아제(luciferase) 리포터가 삽입된 RAW264.7 세포를 96 웰 플레이트에 놓는다. 세포를 운반체(0.1% 에탄올) 또는 시험 화합물로 2시간 동안 처리한다. NFκB 신호발생의 억제에 대한 양성 제어군으로서, 6개 웰을 10 μM 덱사메타손으로 처리한다. 세포를 그 후 시험 화합물의 존재 하에서 3시간 동안 200 ng/ml LPS로 면역성 시험을 한다. 운반체로 처리된 웰의 서브세트는 검정의 바닥 신호를 결정하기 위하여 LPS로 무자극된 체로 유지되어야 한다. NFκB 유도된 루시페라아제 활성은 브라이트라이트(BriteLite) 루시페라아제 키트(Perkin-Elmer)의 첨가에 의해 발달되며, 빅토르 V 플레이트 리더를 사용하여 측정한다. 각 처리에 대한 NFκB 활성 (루시페라아제 활성)은 LPS로 처리된 운반체 웰에 대하여 정규화되었다(% NFκB 반응). 세포 생존능력을 감시하기 위하여 알라마르블루(AlamarBlue)를 사용하였는데 루시페라아제 신호의 억제는 화합물 세포독성의 결과가 아님을 확인하였다.
앞서 실시예 8에서 설명된 과정에서 추가적인 본 발명의 화합물을 사용하여 얻은 자료를 나타내는 시료 표가 아래 표 2에 제시된다.
Figure 112016086525399-pct00872
-는 억제 활성을 나타내지 않는 화합물을 의미한다. +는 억제 활성을 나타내는 화합물을 의미한다. 많은 수의 +들은 더 큰 억제 활성 수치를 의미한다.
화합물
다음의 비-제한적인 화합물 실시예는 본 발명의 화합물의 추가적인 구체 예를 예시하기 위하여 제공된다. 실시예 영역에 나열된 모든 구체 예들은 본 발명의 화합물의 구체 예이며, 상기 언급한 방법 및 조성물에서의 사용에 적합한 것임이 또한 이해될 것이다.
실시예 9: 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔오일옥시 )벤조산( Ia -I)의 제조
Figure 112011008501235-pct00796
디클로로에탄 (30 mL) 중의 DHA (6.0 g, 18.3 mmol)와 DMF (0.05 mL)의 혼합물에 옥살일 클로라이드 (5.0 mL, 56.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 교반하고(RT, 2h) 감압하에서 농축시켜 노란색 액체로서 DHA-Cl을 수득하였다. 디클로로에탄 (35 mL) 중의 NEt3 (3.80 mL, 27.5 mmol)와 살리실산 (3.78 g, 27.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디클로로에탄 (35 mL) 중의 DHA-Cl을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였고(RT, 16h), 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (PE-EtOAc, 19:1)로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 2-(도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔오일옥시)벤조산을 수득하였다(5.83 g, 71%). C29H36O4에 대한 질량 계산치 = 448.59; 실측치: [M-H]+ = 447.7.
실시예 10: 5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-하이드록시벤조산(III-I)의 제조
Figure 112011008501235-pct00797
CH3OH (20 mL) 중의 포화 HCl의 용액에 RT에서 5-아미노-2-하이드록시벤조산 (2 g, 13.06 mmol)을 천천히 첨가하였다. 산출된 혼합물을 (RT, 16 h)에서 교반하였고 그 후 가열하였다(환류, 24 h). 혼합물을 냉각시켰고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 엷은 노란색 고체로서 메틸 5-아미노-2-하이드록시벤조에이트를 수득하였다(1.72 g, 78.5%). C8H9NO3에 대한 질량 계산치 = 167.16; 실측치: [M+H]+ = 168.2.
CH3CN (2 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-하이드록시벤조에이트 (52.9 mg, 0.317 mmol), DHA(100 mg, 0.305 mmol) 및 Et3N (61.7mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 HATU (120 mg, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다(RT, 4.5 h). 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (4x20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 1N aq. HCl, 물, 5% NaHCO3, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc : PE , 1 : 10 내지 2:3)에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일 로서 메틸 5-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-하이드록시벤조에이트(3)를 수득하였다(104.5 mg, 72.1%). C30H39NO4에 대한 질량 계산치 = 477.63; 실측치: [M+H]+ = 478.5.
2N NaOH (5 mL) 중의 메틸 5-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도-2- 하이드록시벤조에이트 (O.lg, 0.2 mmol)와 CH3OH (2.5 mL)의 혼합물을 교반하였다(50 ℃, 24 h). 혼합물을 냉각시키고 2N aq. HCl로 pH 1까지 산성화시키고, 그 후 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (CH2Cl2-EtOAc, 20: 1 내지 1 : 1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도-2-하이드록시벤조산을 수득하였다(90.4 mg, 수득률: 90%). C29H37NO4에 대한 질량 계산치 = 463.61; 실측치: [M+H]+ = 464.3.
실시예 11: 3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도프로필 2-아세트옥시벤조에이트( Ic-I)의 제조
Figure 112011008501235-pct00798
THF (40 mL) 중의 3-아미노프로판-1-올 (5.0 g, 67 mmol), Na2CO3 (8.8 g, 83 mmol) 및 H2O (130 mL)의 혼합물에 0 ℃에서 Cbz-Cl (14.8 g, 87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다(RT, 1 h). 물 (500 mL) 및 CH2Cl2 (500 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (PE:EA, 5:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 벤질 3-하이드록시프로필카바메이트를 수득하였다(12.6 g, 90.5%).
CH2Cl2(40 mL) 중의 2-아세트옥시벤조산 (2.0 g, 11.1 mmol) 및 트리에틸아민 (1.8 mL, 11.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 ClCO2Et (1.1 mL, 167 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고(O ℃, 2 h) 여과시켰다. 여과액(filtrate)을 CH2Cl2(40 mL) 중의 벤질 3-하이드록시프로필카바메이트 (2.1 g, 10.0 mmol) 및 트리에틸아민 (15 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고(RT, 4 h) H2O (50 mL)로 급냉시켰다. 유기 층을 1 M HCl, 포화 Na2CO3 (30 mL) 및 H2O (50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(PE-EtOAc, 5:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필 2-아세트옥시벤조에이트 (2.0 g, 54%)를 산출하였다. C20H21NO64에 대한 질량 계산치 = 371.38; 실측치: [M+H]+ = 372.3.
3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필 2-아세트옥시벤조에이트 (2.0 g, 5.4 mmol), 10% Pd/C (0.2 g) 및 CH3OH (50 mL)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 교반하였다(RT, 16 h). 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 실리카 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 무색 오일로서 3- 아미노프로필 2-아세트옥시벤조에이트를 수득하였다. C12H15NO4에 대한 질량 계산치 = 237.25; 실측치: [M+H]+ = 238.3.
ClCH2CH2Cl (10 mL) 및 한 방울의 DMF에 용해된 DHA (500 mg, 1.52 mmol)의 용액에 O ℃에서 옥살일 클로라이드 (0.3 mL, 3.42 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고(RT, 2 h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5 mL)으로 처리하고 용매를 감압 하에서 제거하여 노란색 액체로서 DHA 산 클로라이드를 수득하였다. ClCH2CH2Cl (10 mL) 중의 3-아미노프로필 2-아세트옥시벤조에이트 (360 mg, 1.52 mmol) 및 NEt3 (0.36 g, 3.56 mmol)의 용액에 O ℃에서 ClCH2CH2Cl 중의 DHA-산 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다(0 ℃, 2 h, 그 후 RT로 가온, 12 h). 실리카 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 3-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도프로필 2-아세트옥시벤조에이트를 수득하였다. C34H45NO5에 대한 질량 계산치 = 547.72; 실측치: [M+H]+ = 548.3.
실시예 12: N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-2-하이드록시벤즈아마이드(31)의 제조
Figure 112011008501235-pct00799
에틸렌디아민 (1.0 g, 16.7 mmol)을 지시약(indicator)으로서 브로모아레살 그린(bromoaresal green)을 함유한 물(3.0 mL)에 용해시켰다. 파란색에서 엷은 노란색으로의 전환이 막 달성될 때까지 물(3.0ml) 중의 메탄 술폰산 (2.8 g, 31 mmol)을 첨가하였다. 용액을 에탄올 (8.0 mL)로 희석하고 격렬하게 교반하였다. 이러한 혼합물에 디메톡시 에탄 (4 mL) 중의 Cbz-Cl (2.8 g, 16.7 mmol) 용액과 50% w/v 수성 AcOK (10 mL)을 20 ℃에서 동시에 첨가하여 지시약의 엷은 노란-녹색을 유지하였다. 첨가가 완료된 이후 혼합물을 교반하고(RT, 1 h) 진공 하의 저온에서 농축시켜 휘발성물질을 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 세척하고 여과시켰다. 여과액을 그 후 톨루엔 (3 χ 50mL)으로 세척하고, 과량의 40% 수성 NaOH로 염기성화시키고 톨루엔 (3 χ 50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켜 오일로서 벤질 2-아미노에틸카바메이트를 수득하였다(1.65 g, 51%). C10H14N2O2에 대한 질량 계산치 = 194.23; 실측치: [M-H]+ = 193.3.
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 벤질 2-아미노에틸카바메이트 (1.65 g, 8.5 mmol), 이미다졸 (0.58 g, 8.5 mmol), 살리실산 (1.73 g, 8.5 mmol)의 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 DCC (1.75 g, 8.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h) 여과하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc:PE, 0-50%)에 의해 정제하여 백색 고체로서 벤질 2-(2-하이드록시벤즈아미도)에틸카바메이트를 수득하였다(1.84 g, 66%). C17H18N2O4에 대한 질량 계산치 = 314.34; 실측치: [M+H]+ = 315.2.
MeOH (30 mL) 중의 벤질 2-(2-하이드록시벤즈아미도)에틸카바메이트 (1.84 g, 5.86 mmol) 및 Pd/C (0.18 g)의 혼합물을 H2 분의기 하에서 교반하였다(16 h). 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH-NHsOH (5:1 :0.01)에 의해 정제하여 백색 분말로서 N-2-(아미노에틸)2-하이드록시벤즈아마이드를 수득하였다(0.68 g, 65%). C0 H12N2O2에 대한 질량 계산치 = 180.20; 실측치: [M+H]+ = 181.2.
CH3CN (2 mL) 중의 N-2-(아미노에틸)2-하이드록시벤즈아마이드 (58 mg, 0.32mmol), DHA (100mg, 0.3mmol) 및 Et3N (0.1ml, 0.7mmol)의 혼합물에 HATU (115mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 24 h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염수 (15 mL)로 처리하고 EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 1M HCl, 염수, 5% NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc:PE, 1:1)에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 N-(2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도에틸)-2-하이드록시벤즈아마이드를 수득하였다(94 mg, 64%). C31H42N2O3에 대한 질량 계산치 = 490.68; 실측치: [M+H]+ = 491.4.
실시예 13: (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(4-(2-하이드록시벤조일)피페라진-1-일)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-온(32)의 제조
Figure 112011008501235-pct00800
CH3CN (20 mL) 중의 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.57 g, 3.05 mmol), DHA (1 g, 3.05 mmol) 및 Et3N (0.61 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 HATU (1.16 g, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다(RT, 16 h). 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (4x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 연속하여 1N 수성 HCl, 물, 5% NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(EA-PE, 1:10 내지 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 4-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔오일피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다(1.5 g, 99%). C31H48N2O3에 대한 질량 계산치 = 496.72; 실측치: [M+H]+ = 497.6.
CH2Cl2(20 mL) 중의 tert-부틸 4-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔오일피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 CF3CO2H (7 mL, 91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 교반하고(0 ℃, 2 h) 그 후 10% Na2CO3을 첨가하여 pH=10으로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조히거, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (CH2Cl2 : CH3OH, 20:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 1-(피페라진-1-일)도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔-1-온을 수득하였다(1.17 g, 97.5%). C26H40N2O에 대한 질량 계산치 = 396.61; 실측치: [M+H]+ = 396.7, 398.2.
CH3CN (10 mL) 중의 1-(피페라진-1-일)도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔-1-온(1.17 g, 2.95 mmol), 살리실산 (0.61 g, 4.43 mmol) 및 Et3N (0.89 g, 8.85 mmol)의 혼합물에 HATU (1.68 g, 4.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다(RT, 16 h). 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (4x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 연속하여 1N 수성 HCl, 물, 5% NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. prep-HPLC(분취형 고속액체크로마토그래피)에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해 밝은 노란색 오일로서 1-(4-(2-하이드록시벤조일)피페라진-1-일)도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔-1-온을 수득하였다(300 mg, 19.6%). C33H44N2O3에 대한 질량 계산치 = 516.71; 실측치: [M+H]+ 517.6.
실시예 14: 5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 - 4,7,10,13, 16,19- 헥사엔아미도 -4- 메틸펜탄아미도 )-2-하이드록시벤조산( III -6)의 제조
Figure 112011008501235-pct00801
2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노익 애시드 (1g, 3.8 mmol), 메틸 5-아미노-2-하이드록시벤조에이트 (0.66 g, 3.95 mmol) 및 Et3N (0.76 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 CH3CN (10 mL)에 용해시키고 HATU (1.503 g, 3.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다(RT, 16 h). 용매를 감압 하에서 제거하였다. 산출된 잔류물에 염수 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 연속하여 2N aq. HCl (3 x 50 mL), 염수 (5OmL), 5% NaHCO3 (50 mLx3), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 (CH2Cl2)를 사용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 메틸 5-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)-2-하이드록시 벤조에이트를 산출하였다(0.81 g , 51.8%).
MeOH (15 mL) 중의 5-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)-2-하이드록시벤조에이트 (0.81 g, 1.9 mmol) 및 0.1 g Pd/C의 혼합물을 H2 하에서 교반하였다(RT, 16 h). 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0 내지 5%))에 의해 정제하여 백색 고체로서 메틸 5-(2-아미노-4-메틸펜탄아미도)-2-하이드로지벤조에이트를 수득하였다(0.53g, 90%). C14H20N2O4에 대한 질량 계산치 = 280.32; 실측치: [M+H]+ = 281.2.
CH3CN (2 mL) 중의 메틸 5-(2-아미노-4-메틸펜탄아미도)-2- 하이드로지벤조에이트 (85 mg, 0.30 mmol), DHA (100 mg, 0.30mmol), Et3N (0.1ml 0.71 mmol)의 용액에 HATU (114mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h) 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 염수 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 1M HCl (2OmL), 염수 (2OmL), 5% aq. NaHCO3 (2OmL) 및 염수 (2OmL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc/DCM, 0 내지 10%)에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 메틸 5-(2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19- 헥사엔아미도-4-메틸펜탄아미도)-2-하이드록시벤조에이트를 수득하였다(155mg, 87%). C36H50N2O5에 대한 질량 계산치 = 590.79; 실측치: [M+H]+ = 591.6.
MeOH (3 mL) 중의 메틸 5-(2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도-4- 메틸펜탄아미도)-2-하이드록시벤조에이트 (155mg, 0.26mmol)의 용액에 2M NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하고(45-50 ℃, 16 h), 그 후 RT까지 냉각시켰다. 2M HCl을 적가하여 pH=1로 조절하였다. 혼합물을 그 후 EA (3 x 20mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0-10%)에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 5-(2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도-4-메틸펜탄아미도)-2-하이드록시벤조산을 수득하였다(92mg, 61%). C35H48N2O5에 대한 질량 계산치 = 576.77; 실측치: [M+H]+ = 577.3.
실시예 15: 에틸 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4- 메틸펜탄오일옥시 )벤조에이트( I-1)의 제조
Figure 112011008501235-pct00802
2-아미노-4-메틸펜타노익 애시드 (5.Og 38.2mmol)를 포화 HCl/MeOH(50 mL)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 5h) 그 후 가열하여 환류하였다(16h). 반응 이후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 그 후 NaHCO3를 첨가하여 pH=7로 조절하였다. 혼합물을 그 후 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 혼합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켜 무색의 액체로서 메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트를 수득하였다(5.3g, 96%). C7H15NO2에 대한 질량 계산치 = 145.20; 실측치: [M+H]+ = 145.9. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
CH3CN (20 mL) 중의 메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 (250 mg, 1.6 mmol), DHA (510 mg, 1.5 mmol), Et3N (0.42 mL, 3 mmol)의 용액에 RT에서 HATU (570 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16h) 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 염수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 1IM HCl (50 mL), 염수 (50 mL), 5% NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 rnL)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc : PE, 0-25%)에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 메틸 2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도-4-메틸펜타노에이트를 수득하였다(0.61g, 85% ). C29H45NO3에 대한 질량 계산치 = 455.67; 실측치: [M+H]+ = 456.2.
MeOH (15 mL) 중의 메틸 2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도-4- 메틸펜타노에이트 (610 mg, 1.34 mmol)의 용액에 2 M NaOH (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고(50 ℃, 16 h), 냉각하고(RT), 2 M HCl로 pH=1까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(MeOH:DCM, 0-10%)에 의해 정제하여 밝은 노란색 고체로서 2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19- 헥사엔아미도-4-메틸펜타노익 애시드를 산출하였다(0.51 g, 89%). C28H43NO3에 대한 질량 계산치 = 441.65; 실측치: [M+H]+ = 442.1.
CH3CN/THF (1:1, 0.5 mL) 중의 2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도-4- 메틸펜타노익 애시드 (50 mg, 0.11 mmol) 및 에틸 2-하이드록시벤조에이트 (19 mg, 0.11 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 DCC (12 mg, 0.11 mmol) 및 DMAP (1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc-PE, 0-20%)에 의해 정제하여 무색 오일로서 에틸 2-(2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도-4-메틸펜탄오일옥시)벤조에이트를 산출하였다(40 mg, 67%). C37 H51NO5에 대한 질량 계산치 = 589.80; 실측치: [M+H]+ = 590.4.
실시예 16: 1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔오일옥시 )에틸 2- 아세트옥시벤조에이트 (9)의 제조
Figure 112011008501235-pct00803
THF (30 mL) 중의 화합물 2-아세트옥시벤조산(1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 (COCl)2 (0.8 ml, 9.1 mmol)를 O ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 가열하고(환류, 1.5 h) 감압 하에서 농축시켜 2-(클로로카르보닐)페닐 아세테이트를 수득하였다.
DCM (15 mL) 중의 2,4,6-트리메틸-1,3,5-트리옥산 (245 mg, 1.85 mmol) 및 NaI (0.972 g, 6.48 mmol)의 혼합물에 DCM (5 mL, O ℃) 중의 2-(클로로카르보닐)페닐 아세테이트의 용액을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 교반하였다(RT, 16 h). 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc-PE, 0-10%)에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 1-아이오도에틸 2-아세트옥시벤조에이트를 수득하였다(0.75 g, 40%).
CH3CN (1 mL) 중의 DHA (0.1 g, 0.3 mmol)의 용액에 K2CO3 (41.4 mg, 0.3 mmol) 및 후속하여 Bu4NBr (96.6 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 0.5 h) O ℃까지 냉각시켰다. 여기에 1-아이오도에틸 2-아세트옥시벤조에이트 (0.1 g, 0.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반하였다(RT, 16 h). 혼합물을 여과하고, 염수로 세척하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1-15:1)에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 1-(도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔오일옥시)에틸 2-아세트옥시벤조에이트를 수득하였다(85.3 mg, 53.3%). C33H42O6에 대한 질량 계산치 = 534.68; 실측치: [M+Na]+ = 557.2.
실시예 17: 2- 하이드록시 -5-(9Z,12Z,15Z)- 옥타데카 -9,12,15-트리엔아미도벤조산 ( III -7)의 제조
Figure 112011008501235-pct00804
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 (9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔오익 애시드 (1.66 g, 5.98 mmol) 및 메틸 5-아미노-2-하이드록시벤조에이트 (1 g, 5.98 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.16 g, 6.0 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 교반하고(14 h) 그 후 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고 연속하여 3N HCl, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 및 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 대응하는 아마이드, 2.0 그램을 수득하였다.
상기 아마이드에 2N NaOH (100 mL) 및 메탄올 (100 mL)을 첨가하고 산출된 슬러리를 40 ℃까지 가열하고 12시간 후에 추가 500 mg NaOH를 첨가하고 반응물을 40 ℃에서 교반하였다(12 시간). 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 3 N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기 상을 연속하여 물 및 포화 소듐 클로라이드로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 2-하이드록시-5-(9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔아미도벤조산을 수득하였다(1.5 그램, 61%). C25H35NO4에 대한 질량 계산치 = 413.55; 실측치: [M-H]+ = 412.3.
실시예 18: N-(2-(4Z, 7Z, 1 OZ , 13Z, 16Z, 19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-2- 하이드록시 -N- 메틸벤즈아마이드(11)의 제조
Figure 112011008501235-pct00805
CHCl3 (300 mL) 중의 에틸렌디아민 (20 mL, 0.28 mol)의 용액에 0 ℃에서 CHCl3 (150 mL) 중의 BoC2O (6.2 g, 0.028 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 16 h 이후, 용액을 여과하고 염수 (6x100 ml) 및 물 (100 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 무색 오일로서 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트를 산출하였다(3.7 g, 78%).
1,2-디콜로로에탄 (300 mL) 및 Et3N (3.1mL, 22.3 mmol) 중의 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (3.7 g, 22.3 mmol), 벤즈알데히드 (2.36 g, 22.3 mmol) 및 MgSO4 (1.33 g)의 용액에 RT에서 NaHB(AcO)3를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h) 여과하였다. 용액을 포화 NaHCO3 (200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH-DCM (0-10%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(벤질아미노)에틸카바메이트를 수득하였다(1.4 g, 23%). C14H22N2O2에 대한 질량 계산치 = 250.34; 실측치: [M+H]+ = 251.3.
1,2-디콜로로에탄 (35 mL) 중의 tert-부틸 2-(벤질아미노)에틸카바메이트 (2.8 g, 11.2 mmol) 및 37% 수성 CH2O (1.0 mL, 11.2 mmol)의 혼합물에 RT에서 NaHB(AcO)3 (3.7 g, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h), 포화 수성 NaHCO3 (400 ml)로 세척하고 EA (3x300ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 2-(벤질(메틸)아미노)에틸카바메이트를 수득하였다(1.38 g, 46.8%). 1HNMR (CDCl3): 57.25 (m, 5H, CH), 3.5 (s, 2H, CH2), 3.3 (m, 2H, CH2), 2.48 (m, 2H, CH2), 2.2 (s, 3H, CH3), 1.4 (s, 9H, CH3).
tert-부틸 2-(벤질(메틸)아미노)에틸카바메이트 (1.20 g, 4.54 mmol), 10% Pd/C (0.90 g) 및 MeOH (60 ml)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 교반하였다(0.8 MPa, RT, 16 h). 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질 MeOH-DCM (0-10%) 중의 포화 NH3로 용리하는, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 2-(메틸아미노)에틸카바메이트를 수득하였다(0.54 g, 68.3%). 1HNMR (CDCl3): 53.25 (m, 2H, CH2), 2.7 (m, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 1.49 (s, 9H, CH3).
에틸 아세테이트 (8 mL) 중의 tert-부틸 2-(메틸아미노)에틸카바메이트 (0.348 g, 2 mmol), 2-하이드록시벤조일 클로라이드 (0.276 g, 2 mmol) 및 이미다졸 (0.136 g, 2 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 DCC (0.412 g, 2 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트/페트롤리움 에테르 (20-50%)으로 용리하는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 2-(2-하이드록시-N-메틸벤즈아미도)에틸카바메이트를 수득하였다(0.2 g, 34%). 1HNMR (CDCl3): 57.5 (m, 2H, CH), 7.0 (d, 1H, CH), 6.8 (d, 1H, CH), 3.7 (m, 2H, CH2), 3.48 (m, 2H, CH2), 3.2 (m, 3H, CH3), 1.5 (s, 9H, CH3).
CH2Cl2(5 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-하이드록시-N-메틸벤즈아미도)에틸카바메이트 (0.2 g, 0.68 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (1.8 mL, 23.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(0 ℃, 16 h), 감압 하에서 농축하고 CH3OH 중의 포화 NH3로 중화시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 무색 오일로서 N-(2-아미노에틸)-2-하이드록시-N-메틸벤즈아마이드를 수득하였다(0.5 g). 본 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C10H14N2O2에 대한 질량 계산치 = 194.23; 실측치: [M+H]+ = 195.1.
CH3CN (2 mL) 중의 미정제 N-(2-아미노에틸)-2-하이드록시-N- 메틸벤즈아마이드, DHA (100 mg, 0.3 mmol) 및 Et3N (92.3 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 RT에서 HATU (115.8 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을을 50 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을을 CH2Cl2-EA (1:1)로 용리하는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 N-(2-(4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-2-하이드록시-N-메틸벤즈아마이드를 수득하였다(40 mg, 26%). C32H44N2O3에 대한 질량 계산치 = 504.70; 실측치: [M+H]+ = 505.5.
실시예 19: 2- 하이드록시 -N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N- 메틸도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도 )에틸) 벤즈아마이드 ( 12)의 제조
Figure 112011008501235-pct00806
CH3CN (40 mL) 중의 tert-부틸 2-(메틸아미노)에틸카바메이트 (0.82 g, 4.7 mmol), 전술한 바에 따라 제조됨, DHA (1.55 g, 4.7 mmol) 및 Et3N (1.32 mL, 9.4mmol)의 용액에 HATU (1.79 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을을 염수 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 포화 NaHCO3 (150 mL) 및 염수 (150mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EA-PE (0-50%)로 용리하는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 tert-부틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸카바메이트를 수득하였다(1.71 g, 77%). C30H48N2O3에 대한 질량 계산치 = 484.71; 실측치: [M+H]+ = 485.6.
디클로로메탄 (50 mL) 중의 tert-부틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸카바메이트 (1.71 g, 3.5 mmol))의 용액에 0 ℃에서 TFA (17 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(0 ℃, 2 h,) 포화 수성 Na2CO3로 pH 10까지 염기성화시키고 EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 밝은 노란색 오일로서 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-아미노에틸)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드를 수득하였다(1.31 g, 97%).
EA (4 mL) 중의 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-아미노에틸)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드 (104 mg, 0.27 mmol), 2-하이드록시벤조일 클로라이드 (37 mg, 0.27 mmol) 및 이미다졸 (19 mg, 0.27 mmol)의 용액에 0 ℃에서 EA (4 mL) 중의 DCC (0.57 g, 0.27 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 EA-PE (1:3)로 용리하는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 2-하이드록시-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)벤즈아마이드를 수득하였다(100 mg, 73%). C32H44N2O3에 대한 질량 계산치 = 504.70; 실측치: [M+H]+ = 505.5.
실시예 20: N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도프로판 -2-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드(13)의 제조
Figure 112011008501235-pct00807
THF-H2O (1:1, 150 mL) 중의 1-아미노프로판-2-올 (7.5 g, 0.1 mol)의 용액에 RT에서 THF (50 mL) 중의 BoC2O (21.8 g, 0.1 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 2 h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (2 x 100 mL)로 추출하고 혼합된 유기 층을 시트르산 (0.5 M, 2 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 무색 오일로서 tert-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트를 수득하였다(15.3 g, 87.4%). C8H17NO3에 대한 질량 계산치 = 175.23; 실측치: [M+H]+ = 176.3.
CH2Cl2(250 mL) 중의 tert-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트 (14.3 g, 81.7 mmol) 및 Et3N (35.6 ml, 245.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 CH2Cl2(250 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (9.5 mL, 122.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 교반하고, CH2Cl2(300 mL)로 희석하고 물, 1 N HCl, 5% NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켜 노란색 오일로서 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판-2-일 메탄술포네이트를 수득하였다(19.5 g, 94%). C9H19NO5S에 대한 질량 계산치 = 253.32; 실측치: [M+H]+ = 254.2.
DMF (100 mL) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판-2-일 메탄술포네이트 (10.0 g, 39.5 mmol)의 용액에 RT에서 NaN3 (7.7 g, 118.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 24 h 동안 교반하고, RT로 냉각하고, 찬물(300 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(3 x 300 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 포화 NaHCO3 (2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 노란색 오일로서 tert-부틸 2-아지도프로필카바메이트를 수득하였다(7.0 g, 88.6%). 1HNMR (CDCl3): δ3.6 (m, 1H, CH), 3.25 (m, 1H, CH2), 2.9 (m, 1H, CH2), 1.49 (s, 9H, CH3), 1.2 (d, 3H, CH3).
MeOH (250 mL) 중의 상기 tert-부틸 2-아지도프로필카바메이트 (7.0 g, 3.6 mmol) 및 Pd/C (0.7 g)의 혼합물을 H2 (1 atm) 대기 하에서 교반하였다(RT, 16 h). 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH-DCM (0-10%) 중의 포화 NH3로 용리하는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 tert-부틸 2-아미노프로필카바메이트를 수득하였다(5.1 g, 83.7%). 1HNMR (CDCl3): δ4.9 (bs, 1H, NH), 3.15 (m, 1H, CH), 3.0 (m, 1H, CH2), 2.8 (m, 1H, CH2), 1.7 (bs, 2H, NH2), 1.5(s, 9H, CH3), 1.0 (d, 3H, CH3).
EtOAc (100 mL) 중의 tert-부틸 2-아미노프로필카바메이트 (3.6 g, 20.6 mmol), 2-하이드록시벤조산 (2.79 g, 20.6 mmol) 및 이미다졸 (1.41 g, 20.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 EtOAc (50 mL) 중의 DCC (4.26 g, 20.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고(RT, 16 h), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피, EtO Ac/페트롤리움 에테르(0-20%)로 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 2-(2-하이드록시벤즈아미도)프로필카바메이트를 수득하였다(2.4 g, 40%).
포화 HCl-MeOH (50 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-하이드록시벤즈아미도)프로필카바메이트 (2.4g, 8.16 mmol)의 혼합물을 교반하고(RT, 2 h) 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 N-(1-아미노프로판-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드를 수득하였다(1.8 g, 96%). C10H14N2O2에 대한 질량 계산치 = 194.23; 실측치: [M+H]+ = 195.2.
CH3CN (50 mL) 중의 N-(1-아미노프로판-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드 (1.7 g, 7.3mmol), DHA (2.0 g, 6.1 mmol) 및 Et3N (3.1 mL, 21.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 HATU (2.77 g, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온하고, 16 h 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염수 (150 mL)로 희석하고 EA (2 x 200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층은 1 N HCl (2 x 150 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA-PE (0-25%)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 Prep-HPLC에 의해 더욱 정제하여 밝은 노란색 오일로서 N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사- 4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도프로판-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드를 수득하였다(1.31 g, 42.6%). C32H44N2O3에 대한 질량 계산치 = 504.70; 실측치: [M+H]+ = 505.5.
실시예 21: N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도프로필 )-2- 하이드록시벤즈아마이드(14)의 제조
Figure 112011008501235-pct00808
CH3CN (40 mL) 중의 tert-부틸 2-아미노프로필카바메이트 (1.06 g, 6.09 mmol, 전술한 바에 따라 제조됨), DHA (2.0 g, 6.09 mmol) 및 Et3N (1.7 mL, 12.8 mmol)의 용액에 0 ℃에서 HATU (2.31 g, 6.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염수 (100 mL)로 희석하고 EA (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EA-PE (0- 25%)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 tert-부틸 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13, 16,19-헥사엔아미도프로필카바메이트를 수득하였다(2.1 g, 70%). C30H48N2O3에 대한 질량 계산치 = 484.71; 실측치: [M+H]+ = 485.6.
DCM (100 mL) 중의 tert-부틸 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도프로필카바메이트 (2.10 g, 4.34 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA (30 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(0 ℃, 2 h), RT까지 가온하고 교반하였다(16 h). 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 pH = 10까지 염기성화시키고 EA (2 x 200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 노란색 오일로서 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(1-아미노프로판-2-일)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드를 수득하였다(1.60 g, 98%). C25H40N2O에 대한 질량 계산치 = 384.6; 실측치: [M+H]+ = 385.2.
EA (40 mL) 중의 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(1-아미노프로판-2-일)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드 (1.60 g, 4.2 mmol), 2-하이드록시벤조산 (0.57 g, 4.2 mmol) 및 이미다졸 (0.29 g, 4.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 EA (40 mL) 중의 DCC (0.87 g, 4.2 mmol)의 용액을 첨가하어였다. 혼합물을 RT까지 가온하고, 교반하고(16 h) 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 생성물을 EA-PE (0-50%)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도프로필)-2-하이드록시벤즈아마이드를 수득하였다( 1.07 g, 50.5%). C32H44N2O3에 대한 질량 계산치 = 504.70; 실측치: [M+H]+ = 505.5.
실시예 22: N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도부탄 -2-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드(15)의 제조
Figure 112011008501235-pct00809
CH2Cl2(150 mL) 중의 부탄 2,3-디올 (15 g, 0.166 mol) 및 Et3N (57.7 mL, 0.415 mol)의 용액에 0 ℃에서 CH2Cl2(75 mL) 중의 CH3SO2Cl (32.1 mL, 0.415 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 교반하고 CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 물, 1 N HCl, 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 노란색 오일로서 부탄-2,3-디일 디메탄술포네이트를 수득하였다(40 g, 98%). 1HNMR (CDCl3): δ4.9 (m, 2H, CH), 3.05 (s, 6H, CH3), 1.4 (m, 6H, CH3).
DMF (150 mL) 중의 부탄-2,3-디일 디메탄술포네이트 (15.0 g, 63.7 mmol)의 용액에 RT에서 NaN3 (19.6 g, 301.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 24 h 동안 교반하고, RT로 냉각사고, 찬물 (100 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 포화 NaHCO3 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 PE:EA (5:1)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 2,3-디아지도부탄을 수득하였다(6.10 g, 68%).
MeOH (300 mL) 중의 2,3-디아지도부탄 (9.0 g, 64.3 mmol) 및 10% Pd/C (0.90 g)의 혼합물을 H2 대기 하에서 교반하였다(RT, 16 h). 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH-DCM (0-20%) 중의 포화 NH3로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로서 부탄-2,3-디아민 (4.8 g, 85%)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ2.8 (m, 1H, CH), 2.6 (m, 1H, CH), 1.65 (s, 4H, NH2), 1.0 (d, 6H, CH3).
지시약으로서 브로모크레졸 그린(bromocresol green)을 함유하는 물 (50 mL) 중의 부탄-2,3-디아민 (4.8 g, 54.5 mmol)의 혼합물에 파란색에서 노란색으로의 색 변화가 관찰될 때까지 물 (50 mL) 중의 메탄 술폰산 (10.46 g)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에탄올 (100 mL)로 희석하고 여기에 DME (50 mL) 중의 Cbz-Cl (7.61 g, 45.5 mmol)의 용액 및 수성 AcOK (w/v=50%)를 첨가하여 엷은-녹색을 유지시켰다. 반응 혼합물을 교반하고(RT, 1 h), 감압 하에서 농축하고, 물로 처리하고 여과시켰다. 용액을 톨루엔으로 세척하고, 40% 수성 NaOH로 염기성화시키고 톨루엔 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 무색의 오일로서 벤질 3-아미노부탄-2-일카바메이트를 수득하였다(4.2 g, 35%). C12H18N2O2에 대한 질량 계산치 = 222.28; 실측치: [M-H]+ = 221.2.
EtOAc (180 mL) 중의 벤질 3-아미노부탄-2-일카바메이트 (5.3 g, 23.8 mmol), 2-하이드록시벤조산 (3.28 g, 23.8 mmol) 및 이미다졸 (1.62 g, 23.8 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 EtOAc (20 mL) 중의 DCC (4.90 g, 23.8 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고(RT, 16 h), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 PE-EA (5:1)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 벤질 3-(2-하이드록시벤즈아미도)부탄-2-일카바메이트를 수득하였다(3.2 g, 40%). C19H22N2O4에 대한 질량 계산치 = 342.39; 실측치: [M+H]+ = 343.2.
MeOH (120 mL) 중의 벤질 3-(2-하이드록시벤즈아미도)부탄-2-일카바메이트 (3.2 g, 9.36 mmol) 및 10% Pd/C (0.32 g)의 혼합물을 H2 (1 atm) 대기 하에서 교반하였다(RT, 16 h). 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH-DCM (0-20%)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로서 N-(3-아미노부탄-2-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드를 수득하였다(1.67 g, 86%).
CH3CN (50 mL) 중의 N-(3-아미노부탄-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드 (1.52 g, 7.3 mmol), DHA (2 g, 6.0 mmol) 및 Et3N (1.21 g, 12.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 HATU (2.37 g, 6.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고(RT, 16 h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염수 (50 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 1 N HCl (2 x 50 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EA-PE (0-25%)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도부탄-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드를 수득하였다(1.08 g, 34.3%). C33H46N2O3에 대한 질량 계산치 = 518.73; 실측치: [M+H]+ = 519.6.
실시예 23: 3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도벤조산(17)의 제조
Figure 112011008501235-pct00810
디클로로메탄 (3 mL) 중의 DHA (0.10 g, 0.3 mmol)의 용액에 메틸 3-아미노벤조에이트 (0.046 g, 0.3 mmol), EDCI (0.064 g, 0.3 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (4 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고(RT, 2h) 그 후 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 10% HCl, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여 메틸 3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도벤조에이트를 수득하였다. C302H39NO3에 대한 질량 계산치 = 461.64; 실측치: [M+H]+ = 462.3. 이후 이를 MeOH (10 mL) 및 5 N NaOH (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 환류하면서 교반하였고(4 h), 그 후 농축시켰다. 수용액을 HCl로 pH 3까지 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여 회색을 띠는 백색(off-white) 고체로서 0.066 g의 3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도벤조산을 수득하였다. C29H37NO3에 대한 질량 계산치 = 447.61; 실측치: [M-H]+ = 446.2.
실시예 24: 2- 하이드록시 -5-(5Z,8Z,11Z,14Z)- 이코사 -5,8,11,14- 테트라엔아미도벤조산(18)의 제조
Figure 112011008501235-pct00811
디클로로메탄 (10 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-하이드록시벤조에이트 (0.27 g, 1.6 mmol)의 용액에 아라키돈산 (0.5 g, 1.6 mmol), EDCI (0.32 g, 1.7 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.020 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 2h), 그 후 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 1 N HCl, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 그 후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-5% MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 0.6 g의 메틸 2-하이드록시-5-(5Z,8Z,11Z,14Z)-이코사-5,8,11,14-테트라엔아미도벤조에이트를 수득하였다. C28H39NO4에 대한 질량 계산치 = 453.61; 실측치: [M+H]+ = 454.3.
메틸 2-하이드록시-5-(5Z,8Z,11Z,14Z)-이코사-5,8,11,14-테트라엔아미도벤조에이트를 THF (15 mL) 및 3 N NaOH (5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 가열하고(60℃, 2 h) 그 후 농축시키고 2 N HCl로 pH 3까지 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 0.3 g의 2-하이드록시-5-(5Z,8Z,11Z,14Z)-이코사-5,8,11,14-테트라엔아미도벤조산을 수득하였다. C27H37NO4에 대한 질량 계산치 = 439.59; 실측치: [M-H]+ = 438.3.
실시예 25: 5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도아세트아미도 )-2- 하이드록시벤조산(19)의 제조
Figure 112011008501235-pct00812
디클로로메탄 (50 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-하이드록시벤조에이트 (1.5 g, 9.0 mmol)의 용액에 BOC-글리신 (1.57 g, 9.0 mmol), EDCI (1.89 g, 9.9 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.11 g, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 2.5 h), 그 후 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 1.37 g의 메틸 5-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도)-2-하이드록시벤조에이트를 산출하였다. C15H20N2O6에 대한 질량 계산치 = 324.33; 실측치: [M+Na]+ = 347.2.
메틸 5-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도)-2-하이드록시벤조에이트 (1.3 g, 4.0 mmol)를 CH2Cl2(15 mL) 및 TFA (8 mL)에 용해시켰다. 반응물을 교반하고(RT, 2.5 h) 그 후 농축시켜 선명한 오일로서 메틸 5-(2-아미노아세트아미도)-2-하이드록시벤조에이트를 수득하였다. [M+H]+ = 225.1. 상기 오일을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고 여기에 DHA (1.3 g, 4.0 mmol), EDCI (0.84 g, 4.4 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 4h) 그 후 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황갈색(tan) 고체로서 0.9 g의 메틸 5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도아세트아미도)-2-하이드록시벤조에이트를 수득하였다. C10H12N2O4에 대한 질량 계산치 = 534.69; 실측치: [M+H]+ = 535.4.
메틸 5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도아세트아미도)-2-하이드록시벤조에이트 (0.9 g, 1.7 mmol)를 THF (15 mL) 및 1 N NaOH (8 mL)에 용해시켰다. 반응물을 교반하고(50 ℃, 5h), 그 후 2 N HCl로 pH 3까지 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 노란색 고체로서 0.40 g의 5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도아세트아미도)-2-하이드록시벤조산을 수득하였다. [M+H]+ = 521.3. C31H40N2O5에 대한 질량 계산치 = 520.66; 실측치: [M-H]+ = 519.2.
실시예 26: N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도에틸 )-2- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 (21)의 제조
Figure 112011008501235-pct00813
CH2Cl2(8 mL) 중의 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.5 g, 2.4 mmol)의 용액에 옥살일 클로라이드 (0.46 g, 3.6 mmol) 및 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 2h) 그 후 농축시켰다. 산출된 잔류물을 CH2Cl2(8 mL)에 용해시키고 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (0.39 g, 2.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.41 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 16 h) 그 후 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 0.55 g의 tert-부틸 2-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)에틸카바메이트를 수득하였다. C15H19F3N2O4에 대한 질량 계산치 = 348.32; 실측치: [M+Na]+ = 371.1. 이것을 CH2Cl2(10 mL) 및 TFA (4 mL)에 용해시켰다. 반응물을 교반하고(RT, 3h) 농축하고 건조시켜 선명한 오일로서 0.7 g의 N-(2-아미노에틸)-2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 수득하였다. C10H11F3N2O2에 대한 질량 계산치 = 248.20; 실측치: [M+H]+ = 249.1.
N-(2-아미노에틸)-2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (0.7 g, 1.5 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고 여기에 DHA (0.48 g, 1.5 mmol), HATU (0.67 g, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.59 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 16 h) 그 후 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 노란색 오일로서 0.28 g의 N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 수득하였다. C32H41F3N2O3에 대한 질량 계산치 = 558.67; 실측치: [M+H]+ = 559.3.
실시예 27: 에틸 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-3- 페닐프로판오일옥시 ) 벤조에이트 (22)의 제조
Figure 112011008501235-pct00814
CH2Cl2(8 mL) 중의 에틸 2-하이드록시벤조에이트 (0.5 g, 3.0 mmol)의 용액에 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로파노익 애시드 (0.8 g, 3.0 mmol), EDCI (0.63 g, 3.3 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.037 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 3 h) 그 후 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2 )에 의해 정제하여 1.2 g의 에틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판오일옥시)벤조에이트를 수득하였다. C235H27NO6에 대한 질량 계산치 = 413.46; 실측치: [M+Na]+ = 437.1.
에틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판오일옥시)벤조에이트 (1.2 g, 2.9 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 및 TFA (4 mL)에 용해시켰다. 반응물을 교반하고(RT, 3h) 그 후 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 0.63 g의 에틸 2-(2-아미노-3-페닐프로판오일옥시)벤조에이트를 수득하였다. C18H19NO4에 대한 질량 계산치 = 313.35; 실측치: [M+H]+ = 314.1
에틸 2-(2-아미노-3-페닐프로판오일옥시)벤조에이트 (0.24g, 0.8 mmol) 및 DHA (0.25 g, 0.8 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 혼합시키고 여기에 HATU (0.35 g, 0.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.30 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 3 h) 그 후 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 에틸 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-3-페닐프로판오일옥시)벤조에이트를 수득하였다. C40H49NO5에 대한 질량 계산치 = 623.82; 실측치: [M+H]+ = 624.2.
실시예 28: 5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도 -3- 페닐프로판아미도 )-2- 하이드록시벤조산(23)의 제조
Figure 112011008501235-pct00815
5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-3-페닐프로판아미도)-2-하이드록시벤조산을, 적절한 페닐알라닌 출발 물질을 사용하여, 5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4- 메틸펜탄아미도)-2-하이드록시벤조산과 유사한 방법으로 제조하였다. C38H46N2O5에 대한 질량 계산치 = 610.78; 실측치: [M-H]+ = 609.3.
실시예 29: 2- 하이드록시 -5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17-펜 타엔아미도 벤조산(24)의 제조
Figure 112011008501235-pct00816
2-하이드록시-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도벤조산을, 적절한 EPA 출발물질을 사용하여, 5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7, 10,13,16,19-헥사엔아미도-2-하이드록시벤조산과 유사한 방법으로 제조하였다. C27H35NO4에 대한 질량 계산치 = 437.57; 실측치: [M-H]+ = 436.2.
실시예 30: N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도에틸 )-2',4'- 디플루오로 -4- 하이드록시바이페닐 -3- 카르복사마이드(25)의 제조
Figure 112011008501235-pct00817
N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-2',4'-디플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카르복사마이드를, 적절한 2',4'-디플루오로-4- 하이드록시바이페닐-3-카르복실산 출발물질을 사용하여, N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-2-하이드록시벤즈아마이드와 유사한 방법으로 제조하였다. C37H44F2N2O3에 대한 질량 계산치 = 602.75; 실측치: [M+H]+ = 603.3.
실시예 31: 2',4'- 디플루오로 -4- 하이드록시 -N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17- 펜타엔아미도에틸 )바이페닐-3- 카르복사마이드(26)의 제조
Figure 112011008501235-pct00818
2',4'-디플루오로-4-하이드록시-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)바이페닐-3-카르복사마이드를, 적절한 2',4'-디플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카르복실산 및 EPA 출발물질을 사용하여, N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-2-하이드록시벤즈아마이드와 유사한 방법으로 제조하였다. C35H42F2N2O3에 대한 계산치= 576.72; 실측치: [M+H]+ = 577.3.
실시예 32: 에틸 4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔오일옥시)-2',4'- 디플루오로바이페닐 -3- 카르복실레이트(27)의 제조
Figure 112011008501235-pct00819
2',4'-디플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카르복실산 (1.0 g, 4.0 mmol)을 에탄올 (30 mL) 및 황산 (8 mL)에 용해시켰다. 용액을 교반하고(80 ℃, 18 h) 그 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 1.0 g의 에틸 2',4'-디플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카르복실레이트를 수득하였다. C15H12F2O3에 대한 질량 계산치 = 278.25; 실측치: [M+H]+ = 279.1.
에틸 2',4'-디플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카르복실레이트 (0.3 g, 1.1 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고 여기에 DHA (0.35 g, 1.1 mmol), EDCI (0.23 g, 1.2 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.13 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고(RT, 3h) 그 후 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여 0.1 g의 에틸 4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔오일옥시)-2',4'-디플루오로바이페닐-3-카르복실레이트를 수득하였다. C37H42F2O4에 대한 질량 계산치 = 588.72; 실측치: [M+H]+ = 589.3.
실시예 33: 에틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔오일옥시)-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트 (28)의 제조
Figure 112011008501235-pct00820
에틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔오일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를, 적절한 2-하이드록시-4- (트리플루오로메틸)벤조산 출발 물질을 사용하여, 에틸 4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔오일옥시)-2',4'-디플루오로바이페닐-3-카르복실레이트와 유사한 방법으로 제조하였다. C32H39F3O4에 대한 질량 계산치 = 544.64; 실측치: [M+Na]+ = 567.3.
실시예 34: 에틸 4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4- 메틸펜탄오일옥시 )-2',4'-디 플루오로바 이페닐-3- 카르복실레이트(29)의 제조
Figure 112011008501235-pct00821
에틸 4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4-메틸펜탄오일옥시)-2',4'-디플루오로바이페닐-3-카르복실레이트를, 적절한 2',4'-디플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카르복실산 출발 물질을 사용하여, 에틸 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4-메틸펜탄오일옥시)벤조에이트에 대하여 설명된 바와 같이 제조하였다. C43H53F2NO5에 대한 질량 계산치 = 701.88; 실측치: [M+H]+ = 702.4.
실시예 35: 에틸 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4- 메틸펜탄오일옥시 )-4-(트 리플루오로메틸 ) 벤조에이트 (30)의 제조
Figure 112011008501235-pct00822
에틸 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4-메틸펜탄오일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를, 적절한 2-하이드록시-4- (트리플루오로메틸)벤조산 출발 물질을 사용하여, 에틸 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4-메틸펜탄오일옥시)벤조에이트에 대하여 설명한 바와 같이 제조하였다. C38H50F3NO5에 대한 질량 계산치 = 657.80; 실측치: [M+H]+ = 658.4.
본 발명은 실시예에서 개시된 특정한 구체 예에 의해 그 범위가 제한되지 않으며 상기 실시에는 본 발명 및 본 발명의 범위와 기능적으로 균등한 모든 구체 예의 사상에 대한 예시적인 것이다. 실제로, 본 명세서에서 제시되고 개시된 것뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확할 것이며 첨부된 청구의 범위에 포함되도록 의도된다.
균등범위
당해 기술분야의 통상의 기술자들은 단지 통상적인 실험으로 통하여, 본 명세서에서 개시된 특정한 구체 예에 대한 다양한 균등범위를 인식하거나 확인할 수 있다. 이러한 균등범위는 이하의 청구의 범위에 포함되도록 의도된다.

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 I
    Figure 112016086525399-pct00823

    상기 식에서
    R1, R2, R3, 및 R4는 H, Cl, F, CN, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    W1는 NH 이고, W2는 부존재, O, 또는 NH이거나, 또는 W1 및 W2 둘 모두가 NH인 경우, W1 및 W2 둘 모두는 함께 취해져서 피페라진 부분을 형성할 수 있으며;
    -----는 선택적인 결합을 나타내는데 이것은 Q가 부존재할 때 존재하도록 요구되며;
    a 및 c는 각각 독립적으로 H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 C(O)OH이며;
    b는 H, CH3, C(O)OH, 또는 O-Z이며;
    d는 H 또는 C(O)OH이며;
    각각의 n, o, p, 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
    각각의 Z는 H 또는
    Figure 112016086525399-pct00824
    이며;
    적어도 하나의 다음 화학식이 화합물에 존재하는 경우
    Figure 112016086525399-pct00825
    ;
    각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이고 각각의 s는 독립적으로 5 또는 6이거나, 각각의 r은 독립적으로 7이고 각각의 s는 독립적으로 3이며;
    각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
    Q는 부존재, C(O)CH3, Z,
    Figure 112016086525399-pct00826
    또는
    Figure 112016086525399-pct00827
    이며;
    e는 H이거나 또는 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄 중 어느 하나이며;
    W3은 부존재, -O-, 또는 -N(R)-이며;
    R은 H 또는 C1-C3 알킬이며; 그리고
    T는 H, C(O)CH3, 또는 Z이다.
  2. 청구항 1 에 있어서, W1 또는 W2는 NH임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 2 에 있어서, r은 2, s는 6, t는 1, 그리고 Z는
    Figure 112011008501235-pct00828
    임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1 에 있어서,
    Figure 112016004372108-pct00829
    임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 에 있어서, Q는 Z 또는
    Figure 112016004372108-pct00864
    임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 에 있어서, Z는 all-cis-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산(EPA), all-cis-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산(DHA) 및 all-cis-9,12,15-옥타데카트리엔오익 애시드(ALA)로 이루어진 군으로부터 선택된 지방산임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1 에 있어서, Z는
    Figure 112016004372108-pct00865
    (r=2, s=6)임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1 에 있어서, Z는
    Figure 112016004372108-pct00866
    (r=3, s=5)임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1 에 있어서,
    Figure 112016004372108-pct00867
    ;
    Figure 112016004372108-pct00868
    ;
    Figure 112016004372108-pct00869
    ; 또는
    Figure 112016004372108-pct00870
    임을 특징으로 하는 화합물.
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