KR20170051414A

KR20170051414A - 살리실레이트 및 폴리살리실레이트를 포함하는 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20170051414A
Application number: KR1020177004150A
Authority: KR
Inventors: 조셉 디. 세콜리; 마이클 엘. 인그라시아; 크리스토퍼 엠. 주드; 브라이언 알. 코스텔로
Original assignee: 바이오코젠트, 엘엘씨
Priority date: 2014-07-18
Filing date: 2015-07-17
Publication date: 2017-05-11
Also published as: EP3201166A1; EP3201166A4; US20170158599A1; CN107074716A; CA2955408A1; WO2016011319A1; US20190194117A1

Abstract

본 발명의 기술은 살리실레이트, 폴리살리실레이트 및 기타 살리실산 유도체를 포함하는 조성물의 합성, 그리고 이들을 포함하는 개인 관리 및 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

살리실레이트 및 폴리살리실레이트를 포함하는 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING SALICYLATES AND POLYSALICYLATES}

본 발명의 기술은 살리실레이트 및 폴리살리실레이트를 포함하는 조성물의 합성, 그리고 이들을 포함하는 개인 관리(personal care) (화장품 포함) 및 제약 (수의학 포함) 조성물에 관한 것이다.

살리실산 (2-히드록시벤조산)은 다양한 식물 조직에 자연적으로 존재하는데, 특히 몇 가지 대중적인 과실, 채소 및 향신료에 고농도로 존재한다. 살리실산 (SA)의 가장 풍부한 천연 공급원 중 하나는 전통적으로 진통제 및 해열제로 사용된 이력을 가지고 있는 버드나무 껍질이다. SA의 이러한 항-염증 효과는 주로 염증성 프로스타글란딘의 합성을 감소시키고 염증을 감소시키는 것을 돕는 다양한 해소-촉진 지질 매개체(pro-resolving lipid mediator)의 생성을 증가시키는 시클로옥시제나제 활성에 대한 그의 효과에 기인한다.

경구용 항-염증성 약물로서의 살리실산은 주로 아세틸살리실산 (아스피린)으로 소비된다. 살리실산은 또한 건선, 사마귀, 그리고 가장 특히는 심상성 여드름과 같은 피부 장애를 치료하기 위한 국소 제제의 활성 성분으로 사용된다. SA는 또한 박탈(exfoliation)을 촉진함으로써 피부의 매끄러움을 향상시키기 위한 개인 관리 (화장품 포함) 제제에도 포함된다.

일반적으로, SA의 국소적 효능은 대부분 그의 각질용해 및 면포용해 활성에 기인하는데, 어떤 증상에는 그의 정균 특성 역시 중요하다.

살리실산

제약 (수의학 포함) 및 개인 관리 (화장품 포함) 적용분야에 유용한 신규한 활성 성분에 대한 관심은 항상 존재한다. 그와 같은 성분은 그 중 1종 이상이 피부에 대하여 유익한 효과를 가지고 있는 공지 분자들의 조합으로도 창출될 수 있다. 그러한 화합물들은 종종 피부에서의 가수분해시 그의 활성 성분을 방출하는 전구-성분(pro-ingredient)의 특징을 가지는데, 전구-성분 형태에서는 분해로부터 보호되거나, 강화된 가용성 (예컨대 피부 침투)을 가질 수 있다. 이와 같은 성분 유형의 일 예는 비타민 C의 안정성 및 피부에의 그의 전달 둘 다를 강화하도록 설계된 테트라-이소팔미토일 아스코르브산이다. 해당 생물학적 기능을 수행하는 그와 같은 전구-성분의 능력은 피부에서의 내재 에스테라제 활성에 의한 천연 성분의 방출에 따라 달라지는 것으로 추정된다.

또 다른 유형의 강력하게 요구되는 활성 성분은 그 중 적어도 1종이 피부에 대하여 소정의 유익한 효과를 가지고 있는 1종 이상 분자들 (공유인지 이온성인지에 관계 없음)의 신규한 조합일 것이다.

[발명의 개요]

소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 살리실산 유도체의 합성 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 용매의 존재하에 카르복실, 히드록실 또는 아민 기를 가지는 표적 분자를 활성화하여 활성화된 표적 분자를 생성시키는 단계; (b) 살리실산을 카르복실 또는 히드록실 기에서 활성화하여 활성화된 살리실산을 생성시키는 단계; 및 (c) 활성화된 표적 분자와 활성화된 살리실산을 조합하여 살리실산 유도체를 생성시키는 단계.

다른 실시양태에서, 본 발명의 기술은 살리실산 유도체의 합성 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 용매를 사용하여 표적 분자와 살리실산을 조합함으로써, 표적 분자 및 살리실산을 포함하는 용액을 제공하는 단계; 및 (b) 상기 용액을 활성화제와 접촉시킴으로써, 활성화된 살리실산을 포함하는 용액을 제공하는 단계.

소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 모노-, 디- 및 폴리-치환된 살리실레이트들의 혼합물의 합성 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 1종 이상의 용매 중에서 살리실산을 표적 분자와 조합하는 단계; 및 (b) 표적 분자에 대한 살리실산의 몰 비를 증가시키는 것에 의해, 디- 및 폴리-치환된 살리실레이트의 비를 증가시키는 단계.

소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 살리실산 유도체들의 혼합물에 관한 것이며, 상기 혼합물은 하기를 포함한다: (a) 모노-치환된 살리실산 유도체; 및 (b) 디- 및 폴리-치환된 살리실산 유도체.

소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 모노-, 디- 및 폴리-치환된 살리실산 유도체들의 혼합물의 합성 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 1종 이상의 용매 중에서 활성화된 살리실산을 활성화된 표적 분자와 조합하는 단계; 및 (b) 활성화된 표적 분자에 대한 활성화된 살리실산의 몰 비를 변화시키는 것에 의해, 디- 및 폴리-치환된 살리실산 유도체의 비를 조절하는 단계.

소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 폴리살리실산의 합성 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 용매의 존재하에 살리실산을 활성화하여 폴리살리실산을 생성시키는 단계를 포함한다.

소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 2개 이상의 살리실레이트 관능기를 포함하는 살리실산 유도체, 또는 폴리살리실레이트를 포함하는 제약 또는 개인 관리 조성물에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 기술은 본원의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포 또는 조직에서의 전구-레졸빈 매개체(pro-resolvin mediator) 생성의 유도 방법; 또는 환자의 세포 또는 조직을 본원의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 레졸빈 생성의 자극 방법에 관한 것이다.

도 1은 본원의 소정 실시양태에 따른 조성물과 접촉된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서의 14-HDOHE의 정량적 수준을 나타낸다.
도 2는 본원의 소정 실시양태에 따른 조성물과 접촉된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서의 12-HETE의 정량적 수준을 나타낸다.
도 3 및 4는 염증유발 및 해소촉진 지질 매개체로 이어지는 경로들을 나타낸다.
도 5는 본원의 소정 실시양태에 따라 제제화된 SA 유도체 (이 경우 폴리살리실산)를 포함하는 본원의 소정 실시양태에 따른 조성물의 분석에서의 결과에 따른 크로마토그램을 나타낸다.

본원의 소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 SA를 그 자체에 공유 결합시켜 다양한 길이의 중합체를 형성시키거나, 또는 SA를 그것이 결합을 형성할 수 있는 임의의 다른 표적 분자에 결합시키는 방법에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 상기 결합은 하기: 가용한 히드록실 기에서의 에스테르 결합, 또는 가용한 일차 아민에서의 아미드 결합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이에 따라, 추가적인 이점을 부여할 수 있는 다른 분자에 결합된 SA를 전달하는 데에 유용할 수 있는 많은 새로운 분자 물질들이 형성될 수 있다.

본원에서 사용될 때, "살리실산 유도체" 또는 "SA 유도체"라는 용어는 하나 이상의 SA 잔기와 연결되거나 결합되어 있는 임의 화합물의 분자 (즉 n = 1 이상임); 또는 SA와 조합되어 있는 임의의 화합물과 연결되거나 부착되어 있는 SA의 분자 (역시 n = 1 이상임)를 지칭한다. 본원에서 사용될 때, "연결된" 또는 "부착된"은 공유, 이온 결합하는 것 또는 달리 화학적으로 회합하는 것을 지칭하는 것이며, 피셔 에스테르화(Fisher esterification)와 같은 과정 및 고온에서 산과 결합하는 것을 포함한 다른 과정을 통하여 결합하는 것도 포함된다. 소정 실시양태에서, 본원에서 논의되는 방법은 SA를 SA가 연결되거나 부착되는 것이 바람직한 분자 (본원에서는 "표적 분자"로 지칭됨)와 조합하여 살리실산 유도체를 산출하는 방법을 지칭한다.

본원에서 사용될 때, "폴리살리실산", "폴리살리실레이트" 및 "폴리살리실산 분자"라는 용어는 서로 커플링되어 있는 2개 이상의 SA 단위를 포함하는 분자를 지칭하는데, 직쇄 또는 고리형 구조가 포함될 수 있다.

소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 SA를 적절한 용매에 용해시키는 단계, 및 폴리살리실산 또는 살리실산 유도체 중 어느 하나를 형성시키는 단계로서 그 위의 임의의 활성 기를 활성화시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 카르복실 또는 히드록실 기 중 하나 이상이 SA상에서 활성화될 수 있다. 유용한 SA 활성화제의 예에는 하기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:

(1) 비제한적으로 하기를 포함한 카르보디이미드: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC); N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC); N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (CMC); 1-tert-부틸-3-에틸카르보디이미드; 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC); N,N'-디-tert-부틸카르보디이미드; N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; 또는 1,3-디-p-톨릴카르보디이미드;

(2) 비제한적으로 하기를 포함한 디이미다졸: 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸; 또는 1,1'-옥살릴디이미다졸;

(3) 비제한적으로 하기를 포함한 우로늄 및 포스포늄 시약: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-숙신이미딜)우로늄 테트라플루오로보레이트 (TSTU); 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU); 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU).

본원의 실시양태들은 표적 분자, SA 또는 둘 다의 활성화 동안 1종 이상 용매의 사용을 고려한다. 소정 실시양태에서, 상기 1종 이상 용매들 중 어느 것은 동일하거나 상이할 수 있는데 - 예를 들어, 1종을 초과하는 용매, 또는 "제1" 및 "제2" 용매를 언급하는 경우, 다양한 실시양태에서 상기 제1 및 제2 용매는 동일하거나 상이한 용매일 수 있다. SA를 용해시키거나 활성화하는 데에, 또는 SA (활성화된 것인지 또는 그렇지 않은지에 관계 없음)가 반응하게 되는 또 다른 표적 분자를 용해시키거나 활성화하는 데에 유용한 용매의 예에는 하기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴; 디메틸술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA); 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU); 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI); 디메틸포름아미드 (DMF); 또는 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP).

소정 실시양태에서, 상기한 활성화제들 중 하나를 사용한 SA의 카르복실 또는 히드록실 기의 활성화는 그것이 또 다른 SA 분자와, 또는 하나 이상의 가용한 카르복실 또는 히드록실 기를 보유하는 임의의 다른 표적 분자와 반응하여 에스테르 결합을 형성하는 것을 가능케 한다. 소정 실시양태에서, 상기한 활성화제들 중 하나를 사용한 SA의 카르복실 또는 히드록실 기의 활성화는 또한 그것이 일차 아민 기와 같은 가용한 아민 기를 보유하는 표적 분자와 반응하여 아미드 결합을 형성하는 것을 가능케 한다. 분명하게 하자면, 일부 실시양태에서, 에스테르 결합은 카르복실 기 및 히드록실 기 중 하나 또는 둘 다를 활성화하는 것에 의해 형성될 수 있다. 폴리살리실산에 관한 소정 실시양태의 경우에는, 카르복실 기 단독, 또는 카르복실 기 및 히드록실 기 둘 다의 활성화에 의해 에스테르 결합이 형성될 수 있다. SA 유도체에 관한 소정 실시양태의 경우, 에스테르 결합 (본원에서는 "연결"로도 지칭됨)은 하기의 방법들 중 어느 것에 의해 형성될 수 있다: SA상 카르복실 기와 표적 분자상 히드록실 기를 활성화하는 것; SA상 히드록실 기와 표적 분자상 카르복실 기를 활성화하는 것; 또는 SA 및 표적 분자 둘 다에서 둘 다가 활성화될 수 있음.

활성화된 SA의 에스테르 결합을 형성하기 위한 가용한 카르복실 또는 히드록실 기를 보유하는 표적 분자와의 반응의 경우, 소정 실시양태에서 상기 반응은 먼저 표적 분자를 적절한 용매에 용해시키고, 가용한 카르복실 또는 히드록실 기를 활성화하는 것에 의해 촉진될 수 있다. 유용한 카르복실 또는 히드록실 기 활성화제의 예에는 하기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔 (DBU); 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN); 트리에틸아민 (TEA); 2,6-디-tert-부틸피리딘; 포스파젠 염기 (t-Bu-P4, BEMP); 휘니그 염기(hunig's base) (디이소프로필에틸아민, DIPEA); 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (TMP).

소정 실시양태에서, SA의 활성화는 존재할 경우의 가용한 히드록실 기를 포함하는 표적 분자의 활성화와 별도로 수행될 수 있다. SA의 활성화가 발열 과정이기 때문에, 다양한 실시양태에서, 활성화가 수행되는 반응 플라스크는 반응 규모 및 성분 첨가 속도에 따라 약 1 내지 약 90분, 약 5 내지 약 60분 또는 약 1일 내지 약 3일 또는 그 이상의 기간 동안 배스 내에서 냉각될 수 있다. 더 높은 온도는 일반적으로 더 빠른 반응으로 이어질 것으로 예상되는 바; 다양한 실시양태에서, 반응의 온도는 섭씨 약 40 내지 약 45 도, 섭씨 약 80 도 이하, 또는 실온 (섭씨 약 20 내지 약 25 도)일 수 있다. 소정 실시양태에서는, 1종 이상의 카르보디이미드가 단독으로, 또는 N-히드록시숙신이미드 (NHS)와 같은 1종 이상의 다른 분자와 조합하여 SA의 활성화에 사용될 수 있다. 활성화 후, 커플링 반응은 예를 들면 원하는 결과에 기초하여 약 1.5 내지 약 1의 2종 용액의 비 또는 임의의 다른 비로 활성화된 SA의 용액을 활성화되어 있거나 그렇지 않은 표적 분자의 용액과 혼합하는 것에 의해 개시될 수 있다. 소정 실시양태에서는, 과량의 활성화제 또는 과량의 SA의 존재가 더 많은 양의 디- 및 폴리-치환된 살리실레이트로 이어지게 된다. 다양한 실시양태에서, 생성되는 혼합물은 약 1시간 내지 약 72시간, 또는 약 1, 약 2 또는 약 3일 동안 실온에서 교반될 수 있다.

활성화된 SA 단독의 용액을 반응시키는 경우, 폴리살리실레이트가 형성되게 된다. 중합 정도는 반응 시간 및 활성화된 SA의 농도 양자는 물론, 온도에 따라 달라지게 된다. 활성화된 SA가 활성화되어 있거나 그렇지 않은 하나 이상의 가용한 카르복실 또는 히드록실 기 및/또는 하나 이상의 아민 기를 포함할 수 있는 그 자체가 아닌 다른 표적 분자와 반응되는 경우에는, 제2 분자의 살리실레이트 에스테르 및/또는 아미드 이외에 폴리살리실레이트도 형성될 수 있다. 소정 실시양태에서, 최종 생성물의 양 및 비는 1종 이상 표적 분자에 대한 SA의 상대적 농도를 변화시키는 것에 의해 조절될 수 있으며, 그에 따라 1종 이상 접합 종들의 혼합물이 되도록 조작 또는 설계될 수 있다. 따라서, 반응 생성물은 복합적인 혼합물일 수 있다.

표적 분자가 하나의 가용한 카르복실, 히드록실 또는 아민 기만을 포함하고 있는 경우, 상기 혼합물은 일반적으로 범위가 1개 (단일 살리실레이트 잔기)에서 수개까지인 가변적인 길이의 폴리살리실레이트 사슬에 의해 유도체화된 표적 분자 이외에, 약간의 비변형 표적 분자도 함유할 것으로 예상되게 된다. 표적 분자가 2개 이상의 가용한 카르복실, 히드록실 또는 아민 기, 또는 양 유형의 가용한 기 1종 이상의 조합을 포함하는 경우, 반응 생성물은 상응하는 복합적인 혼합물일 것으로 예상되게 된다. 이와 같은 경우에는, 가용한 카르복실, 히드록실 또는 아민 기 각각이 0 (살리실레이트 기 없음)에서 수개까지로 가변적인 사슬 길이의 폴리살리실레이트에 의해 유도체화될 수 있다. 소정 실시양태에서, 생성되는 조성물은 약 2 내지 약 20개 분자, 약 5 내지 약 20개 분자, 약 8 내지 약 15개 분자, 약 12 내지 약 15개 분자 또는 20개 분자 이상만큼 많은 분자가 함께 연결되어 있는 분자를 포함할 수 있다. 소정 실시양태에서, 살리실레이트에 의한 표적 분자의 평균 유도체화도는 표적 분자에 대한 활성화된 살리실레이트의 몰 비를 변화시키는 것에 의해 달라질 수 있다.

소정 실시양태에서는, 본원의 조성물이 고체 상태 합성 기술 - 예를 들면 실리카 또는 다른 불용성 물질에 결합되어 있는 카르보디아미드 활성화제를 사용하여 합성될 수 있다.

예를 들면 활성화된 SA가 표적 분자로서의 활성화된 레스베라트롤과 반응되는 소정 실시양태에서, 서로 다르게 치환된 화합물들은 일반적으로 예측가능한 방식으로 분리될 수 있다. SA 및 SA 접합 표적 분자의 생성, 단리, 정제 및 농축을 위한 절차는 개발되어 있는데; 이들 절차는 특이적으로 치환된 최종 생성물 (예를 들면 레스베라트롤 살리실레이트)의 분리 및 단리를 가능케 한다. 유사한 방법들이 활성화된 SA의 하나 이상의 가용한 히드록실 또는 일차 아민 기를 포함하는 레스베라트롤이 아닌 다른 표적 화합물과의 반응에 의해 생성되는 혼합물의 성분들을 분할하는 데에 적용될 수 있다.

소정 실시양태에서, 본원의 방법은 생성되는 본원의 반응 용액을 건조하여 고체 살리실산 유도체를 산출하는 단계를 추가적으로 포함한다. 다른 실시양태에서는, 최종 생성물이 고체일 필요가 없으며, 오히려 그 전체가 또는 부분적으로 하기 중 어느 것을 포함할 수 있다: 액체, 겔, 졸, 현탁액, 발포체, 콜로이드, 에어로졸, 에멀젼, 스프레이 또는 유체.

본 출원에서 기술되는 기술을 사용하여 생성되는 반응 생성물은 비제한적으로 하기를 포함하는 다양한 유형의 개인 관리 (화장품 포함), 제약 (수의 포함) 제제들 중 어느 것에 성분으로 포함될 수 있다: 크림, 블러시(blush), 로션, 세럼, 파운데이션 메이크업, 파우더, 아이섀도우, 아이라이너, 마스카라, 립 컬러 (예컨대 립스틱 및 립밤), 연고, 고약, 연고(unguent), 향유, 겔, 오일, 전고제, 발포체, 마스크, 비누, 바디 워시, 샴푸, 헤어 컨디셔너, 선스크린, 수렴제, 박탈제, 탈취제, 보통여드름(acne), 여드름(pimple), 사마귀, 습진, 장미증의 치료제; 진균 치료제, 네일 트리트먼트 및 착색제, 일광화상 치료제, 안면 박피제 등.

본원에서 기술될 때, 소정 실시양태에서, 활성화된 SA와의 반응을 위한 표적 분자는 카르복실, 히드록실 또는 아민 기를 포함하는 임의의 관심 분자이다. 유용한 표적 분자에는 하기 중 어느 것이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다: 살리실산의 에스테르를 형성시키는 데에 사용될 수 있는 대표적인 카르복실산에는 하기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아님:

치환되거나 치환되지 않은 포화 모노카르복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 부티르산 (C4), 발레르산, 헥산산, 카프릴산 (C8), 라우르산, 스테아르산 (C18), 이소스테아르산 (분지형 C18), 리놀레산, 리놀렌산, 미리스트산 (C14), 아라키드산 (C20), 아라키돈산, 에루크산, 베헨산 (C22), 라우르산 (C12), 카프르산 (C10), 카프로산 (C6) 및 팔미트산 (C16); 불포화 모노카르복실산, 예컨대 아크릴산, 메타크릴산, 소르브산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 도코사헥사엔산, 및 에이코사펜타엔산, 또는 C2 내지 C25 또는 그 이상인 임의의 해당 산;

아미노산, 예컨대 아르기닌, 글루타민 및 티로신;

케토산, 예컨대 피루브산 및 아세토아세트산;

방향족 카르복실산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 살리실산, 2 및 3 퓨로산 및 페룰산; 디- 및 트리-카르복실산, 예컨대 옥살산, 말론산, 말산, 숙신산 및 글루타르산.

또한 적합한 것은 고리형 디술피드 기에 의해 치환된 카르복실산, 예컨대 리포산이다. 숫자가 후속하는 호칭 "C"는 알킬 사슬의 탄소 원자 수를 표시한다.

다양한 실시양태에서, 1종 이상의 식물 추출물을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 그와 같은 경우, 제안되는 범위는 전체 조성물 중량 기준 약 0.0001 내지 약 10 %, 약 0.0005 내지 약 8 % 또는 약 0.001 내지 약 5 %이다. 적합한 식물 추출물에는 식물 (허브, 뿌리, 꽃, 과실, 채소, 종자, 잎, 화분, 과즙)로부터의 추출물이 포함되는데; 예를 들면 효모 발효 추출물, 파디카 파보니카(padica pavonica) 추출물, 서무스 서모필리스(thermus thermophilis) 발효 추출물, 카멜리나(camelina sativa) 종자 오일, 인도 유향(boswellia serrata) 추출물, 올리브 추출물, 아리보돕시스 탈리아나(aribodopsis thaliana) 추출물, 미모사(acacia dealbata) 추출물, 설탕 단풍(acer saccharinum) (사탕 단풍), 유산균, 아코루스(acorus), 아에스쿨루스(aesculus), 아가리쿠스(agaricus), 용설란(agave), 아그리모니아(agrimonia), 조류, 알로에, 감귤, 십자화류, 계피, 오렌지, 사과, 블루베리, 크란베리, 복숭아, 배, 레몬, 라임, 완두콩, 해초, 카페인, 녹차, 카밀레, 버드나무피, 오디, 양귀비 및 임의의 다른 유형의 식물학적 추출물이다. 다른 예에는 글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza Glabra), 살릭스 니그라(Salix Nigra), 마크로식스티스 피리페라(Macrocycstis Pyrifera), 피루스 말루스(Pyrus Malus), 삭시프라가 사르멘토사(Saxifraga Sarmentosa), 빌리스 비니페라(Vilis Vinifera), 모루스 니그라(Morus Nigra), 스쿠텔라리아 바이칼렌시스(Scutellaria Baicalensis), 안테미스 노빌리스(Anthemis Nobilis), 살비아 스클라레아(Salvia Sclarea), 로스마리누스 오피시아날리스(Rosmarinus Officianalis), 시트루스 메디카 리모눔(Citrus Medica Limonum), 파낙스 진셍(Panax Ginseng) 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

기타 유용한 표적 분자로는 하기 중 어느 것이 포함된다:

당 - 단당류 예컨대 글루코스, 리보스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스; 이당류 예컨대 수크로스, 트레할로스, 말토스, 셀로비오스; 다당류 예컨대 검, 키탄; 아미노당 및 아미노당 유도체 예컨대 히아루론산 및 콘드로이틴 술페이트 포함;

지질 - 인지질, 스테롤 지질, 스핑고지질, 유리 지방산, 세라미드 및 콜레스테롤 포함;

폴리페놀류 - 탄닌, 엘라기탄닌, 레소르시놀 및 기타 폴리페놀 포함;

유기 산 - 갈산, 우르솔산, 히드로신남산 예컨대 페룰산, 및 헤테로고리형 카르복실산 예컨대 퓨로산 포함;

항산화제 - 아스코르브산, 노르디히드로구아이아레트산 (NDGA) 포함;

플라본 및 플라보노이드 - 퀘르세틴, 안트로시아니딘, 헤스페리딘 포함;

비타민 - A, B, C, D, E 및 K 포함;

아미노산 - 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 오르니틴, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 티로신 포함;

크산틴 - 카페인, 테오필린 및 테오브로민 포함;

미코스포린-유사 아미노산;

효소 - 글루타치온 S-트랜스퍼라제 (GST), 수퍼옥시드 디스뮤타제 (SOD), 퍼옥시다제, 카탈라제 포함; 및

유기 중합체 - 덱스트란, 폴리글루코스아민, 다당류, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 포함.

소정 실시양태에서, 본원의 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (1) 표적 분자를 입수하고, 활성화제에 그것을 적용하여 활성화된 표적 분자를 생성시키는 단계; (2) 살리실산을 입수하고, 활성화제에 그것을 적용하여 활성화된 살리실레이트를 생성시키는 단계; 및 (3) (1)과 (2)를 조합하여 SA 유도체를 생성시키는 단계.

소정 실시양태에서, 상기 활성화는 표적 분자와 살리실산에 대하여 별도로 수행될 수 있다. 비-제한적인 일 예에서, 표적 분자는 용매 중에서 활성화제를 사용한 처리에 의해 활성화될 수 있다. 마찬가지로, 살리실산은 과량의 살리실산 활성화제를 사용하는 용매를 사용한 처리에 의해 활성화될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이후 결합 반응은 2종 용매의 혼합물 중에서 전개될 수 있다. 다른 예에서는, 카르보디이미드가 단독으로, 또는 N-히드록시숙신이미드 (NHS)와 같은 다른 분자와의 조합으로써 살리실산의 활성화에 사용될 수 있다.

비-제한적인 예에서, 표적 분자의 활성화는 실온에서 약 10분 동안 전개될 수 있다. 살리실산 활성화는 발열 과정이기 때문에, 소정 실시양태에서, 반응 규모 및 온도에 따라 약 1 내지 약 60분, 또는 약 5 내지 약 30분, 또는 약 10 내지 약 20분의 기간에 걸쳐 살리실산 활성화제가 일부분씩 첨가되는 동안, 반응 플라스크는 냉각 배스 내에서 유지될 수 있다. 소정 실시양태에서, 살리실산 활성화제 첨가 완료시, 냉각 배스는 (반드시는 아니지만) 제거될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이와 같은 활성화는 약 30 내지 약 90분, 또는 3 내지 5일까지를 포함한 그 이상 동안 전개될 수도 있다. 이후, 활성화된 표적 분자를 함유하는 반응 혼합물이 활성화된 살리실산과 조합될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 생성되는 혼합물은 약 72시간, 또는 약 1, 약 2 또는 약 3일까지 동안 실온에서 교반될 수 있다.

소정 실시양태에서, 폴리살리실레이트 생성물 분포는 활성화된 표적 분자에 대한 활성화된 살리실산의 몰 비에 따라 달라지는데, 더 높은 비는 더 치환된 생성물로 이어진다. 이에 따라, 소정 실시양태에서, SA 유도체 혼합물은 모노-, 디- 및 폴리-치환된 SA 유도체들을 포함하며; 혼합물 중 다양한 치환된 SA 유도체들의 비는 활성화된 표적 분자에 대한 활성화된 살리실산의 몰 비를 변화시키는 것에 의해 조절될 수 있는 바, 활성화된 살리실산의 더 높은 비는 일반적으로 더 고도-치환된 생성물로 이어진다. 따라서, 소정 실시양태에서, SA 유도체 혼합물은 모노-, 디- 및 폴리-치환된 표적 분자, 및 표적 분자의 하나 이상 히드록실 기상의 다른 중합체성 살리실레이트 - 다른 말로 하면, 표적 분자상의 임의의 하나 이상/모든 히드록실에 접합된 하나 이상의 살리실산 분자를 포함한다.

따라서, 소정 실시양태에서, 연구자는 활성화된 살리실산과 활성화된 표적 분자의 몰 비를 변화시키는 것에 의해, 모노-, 디- 및 폴리-살리실레이트 치환된 표적 분자들의 상대적인 비율을 최적화할 수 있다. 예를 들면, 연구자는 활성화된 표적 분자에 대한 활성화된 살리실산의 몰 비를 감소시키는 것에 의해 모노-치환된 SA 유도체의 양이 증가하도록 선택할 수 있으며; 반대로, 더 큰 디- 또는 폴리살리실레이트-치환된 표적 분자 비율 (예를 들면, n = 12 내지 20 이상)을 원하는 경우, 활성화된 표적 분자에 대한 활성화된 살리실산의 몰 비를 증가시키는 것에 의해 이러한 양을 최적화할 수 있다. 실제로, 소정 실시양태에서, 연구자는 더 고도-치환된 최종 생성물의 비율을 최대화하는 것이 본원의 방법을 수행하는 더 유익한 방식이라고 결정할 수 있다.

소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 모노-, 디- 및 폴리-치환된 SA 유도체들의 혼합물의 합성 방법에 관한 것으로써, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 1종 이상의 용매 중에서 활성화된 살리실산을 활성화된 표적 분자와 조합함으로써, 1종 이상의 SA 유도체를 생성시키는 단계; 및 (b) 활성화된 표적 분자에 대한 활성화된 살리실산의 몰 비를 변화시키는 것에 의해, 디- 및 폴리-치환된 SA-유도체의 비를 조절하는 단계. 본 발명 기술의 소정 실시양태는 폴리-치환된 생성물의 가수분해를 조절함으로써, 모노-, 디- 및 폴리-살리실레이트-개질된 유도체의 원하는 분포를 산출하는 단계를 포함한다.

본원의 소정 실시양태에서, 생성되는 분자는 예를 들면 레졸빈의 생성을 자극하는 것에 의해, 살아있는 세포에 대하여 탁월한 작용을 나타낸다. 레졸빈은 해소촉진 (항-염증) 지질 매개체로, 인체에 의해 오메가-3 지방산 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥산엔산 (DHA)는 물론, 아라키돈산 (AA)으로부터 제조되는 화합물이다. 레졸빈은 하기로 구성된다: E-시리즈 레졸빈, D-시리즈 레졸빈, 리폭신, 프로텍틴 및 마레신은 물론, 아넥신 A1 및 수소 술피드. 실질적인 레졸빈 생성은 특히 아스피린의 존재하에서는 COX-2 경로를 통하여 이루어진다. 실험상의 증거는 레졸빈이 염증 부위로의 염증성 세포 및 화학물질의 생성 및 수송을 억제하는 것에 의해 세포성 염증을 감소시킨다는 것을 나타내고 있다. 소정 실시양태에서, 본원에서 제조되는 조성물은 예를 들면 도 1 및 2에 나타난 바와 같이 레졸빈 또는 레졸빈 전구체를 자극한다.

12-히드록시에이코사테트라엔산 (12-HETE)은 20개 탄소의 다중불포화 지방산인 아라키돈산의 유도체이다. 12-HETE의 존재는 12-LOX 효소가 존재하며 활성이라는 것을 표시한다. 12-LOX 효소는 ALOX12, ALOX12B, ALOXE3 유전자에 의존한다. 따라서, 세포에서의 12-HETE 생성의 증가는 12-LOX 효소가 존재하며, 세포와 접촉된 화합물에 의해 조절된다는 결론으로 이어질 수 있다.

또한, 12-LOX 효소의 활성화는 레졸빈 마레신 1의 전구체인 14-HDOHE의 생성에 필요하다. 12-LOX는 또한 2종의 다른 레졸빈인 LXA4/LXB4의 합성에 연관되어 있다. 이에 따라, 소정 실시양태에서, 12-HETE 또는 14-HDOHE를 정량하는 것은 12-LOX 경로가 활성이며, 마레신 1, LXA4 또는 LXB4가 잠재적으로 생성된다는 결론으로 이어질 수 있다.

또한, 12-HETE 경로는 건선에서 중요할 수 있는 트리옥실린 및 헤폭실린 경로에 연관되어 있다.

도 1은 하기에 의해 처리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서의 14-HDOHE 농도 결과를 나타낸다: (1) 없음 (대조군); (2) PMA 더하기 A23187 (염증 반응을 촉발하기 위한 포르볼 에스테르 및 칼슘 이온운반체); (3) 살리실산 존재하의 PMA 더하기 A23187; 및 (4) 폴리살리실산 존재하의 PMA 더하기 A23187. 최고 좌측의 막대는 대조군 세포에 의해 생성된 14-HDOHE 농도를 나타낸다. 다음 막대는 PMA 더하기 A23187 처리에 의한 농도를 나타낸다. 다음 2개의 인접 막대 세트는 각각 밀리리터 당 1.6 마이크로그램 (㎍/mL) 및 밀리리터 당 8 마이크로그램 (㎍/mL)의 양인 살리실산 (각 군의 좌측) 및 폴리살리실산 (각 군의 우측) 존재하에서의 PMA 더하기 A23187을 사용한 처리의 효과 비교를 나타낸다.

도 2는 하기에 의해 처리된 PBMC에서의 12-HETE 농도 결과를 나타낸다: (1) 없음 (대조군); (2) PMA 더하기 A23187 (염증 반응을 촉발하기 위한 포르볼 에스테르 및 칼슘 이온운반체); (3) 살리실산 존재하의 PMA 더하기 A23187; 및 (4) 폴리살리실산 존재하의 PMA 더하기 A23187. 최고 좌측의 막대는 대조군 세포에 의해 생성된 12-HETE 농도를 나타낸다. 다음 막대는 PMA 더하기 A23187 처리에 의한 농도를 나타낸다. 다음 2개의 인접 막대 세트는 각각 밀리리터 당 1.6 마이크로그램 (㎍/mL) 및 밀리리터 당 8 마이크로그램 (㎍/mL)의 양인 살리실산 (각 군의 좌측) 및 폴리살리실산 (각 군의 우측) 존재하에서의 PMA 더하기 A23187을 사용한 처리의 효과 비교를 나타낸다.

예컨대 다양한 실시양태에서, 세포 또는 조직과 접촉되었을 때, 본원의 조성물은 하기의 양으로 12-HETE 또는 14-HDOHE와 같은 전구-레졸빈 매개체 농도의 증가를 초래한다: 살리실산 단독과 접촉될 경우 측정되는 농도와 비교하였을 때 적어도 약 25 %, 적어도 약 30 %, 약 20 내지 약 75 %, 약 25 내지 약 65 %, 약 30 내지 약 55 %, 약 30 내지 약 50 % 또는 약 30 내지 약 40%. 예를 들면 도 1 및 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 세포 또는 조직에의 살리실산의 첨가가 대조에 비해 눈에 띄는 증가를 초래할 수 있기는 하지만, 폴리살리실산과 같은 살리실산 유도체의 첨가는 더 크고 통계적으로 유의성 있는 증가를 초래할 수 있다. 예컨대 PSA 분자를 포함하는 조성물을 사용하면, 개별 SA 분자 수의 단순한 증가를 바탕으로는 예상될 수 없는 정도까지의 예상치 못한 유익한 효과가 나타난다. 즉, PSA와 같은 살리실산 유도체의 첨가에 의한 증가는 그것이 서로 연결되어 있지 않은 경우 PSA 중 개별 SA 분자들의 활성 합계를 바탕으로 예상될 수 있는 것에 비해 더 크다.

소정 경로는 본원의 소정 실시양태에 중요한 대사물로 이어지는데 - 예를 들어 DHA로부터의 경로는 14-HDHA (14-HDOHE와 동일함)로 이어지며, 그것은 바람직한 해소촉진 매개체인 마레신 1로 이어진다. 도 3 및 4는 본원의 소정 실시양태에 중요한 대사물로 이어지는 소정의 다른 경로들 - 특히 DHA로부터 마레신 1로, 그리고 AA로부터 리폭신 (예컨대 LXA4 및 LXB4)으로 이어지는 경로 (도 3); 및 12 리폭시제나제 활성을 나타내는 12-HETE (도 4)를 나타낸다.

도 5는 본원의 소정 실시양태에 따라 제제화된 SA 유도체 (이 경우, 폴리살리실산)를 포함하는 본원의 소정 실시양태에 따른 조성물의 분석에서의 결과에 따른 자동규모조절(autoscaled) 크로마토그램을 나타낸다. 볼 수 있는 바와 같이, 좌측에서 우측으로 가면서 각 피크는 부가되는 살리실산 분자 - 즉 모노, 디, 트리 등 -를 나타낸다. 볼 수 있는 바와 같이, 본원의 방법을 사용하면, 바람직한 군 분포가 달성될 수 있다.

[ 실시예 ]

본원에서 논의되는 방법을 사용하여 분자들을 생성시키고, 그 중 많은 것을 시험하여 그의 특성을 결정하였다. 구체적으로, 폴리살리실산의 샘플을 생성시켰는데, 예를 들면 도 5에 나타낸 바와 같이 다양한 분포의 모노-, 디-, 트리- 및 폴리-살리실산으로 구성되었다.

PMA/A23187 자극을 사용하여 PMBC에서, 해소 경로의 8종의 중간물 지질의 합성에 대하여, 생성되는 SA 유도체를 상이한 투여량으로 평가하였다.

PMBC 세포를 시딩하고, 1시간 동안 침강시킨 다음; 시험 화합물을 첨가하고, 추가 시간 동안 인큐베이팅시켰다. 1시간 동안 염증성 자극 (PMA 더하기 A23187)을 첨가하고, 상청액을 수집하여, 지질 중간물에 대하여 분석하였다.

분석 결과는 하기를 나타내었다: 폴리살리실산을 포함하는 본원의 조성물은 명확한 항-염증 효과 (PGE2 및 LTB4 분비의 감소), 그리고 - D-레졸빈, 마레신 및 프로텍틴의 2종 전구체인 - 14-HDOHE 및 12-HETE 생성의 증가를 나타내었음.

또한, 본원의 폴리살리실산 화합물은 15-HETE 분비를 완전히 차단하지 않으면서 12-HETE 및 14-HDOHE를 증가시킴으로써, 리폭신 및 E-시리즈 레졸빈의 생성에 필요한 5-리폭시제나제 경로의 낮은 활성화를 가능케 하는 것으로 나타났다. 이에 따라, 이는 전체 범위의 특수화된 해소촉진 매개체들 (SPM)의 합성을 촉진함에 있어서 높은 잠재력을 나타내었다. 해소촉진 매개체의 유도는 항-염증 효과에 도움이 되는데 - 다시 말하자면 이는 많은 질환의 특질인 염증을 감소시키기 위한 가치있는 단계이다.

요약하면, 본 발명의 기술은 비제한적으로 하기를 포함한 많은 이유로 매우 탁월하다: 본원의 방법은 관련 기술분야에 알려져 있는 것들과 상이함; 본원의 방법은 생성물로서 살리실레이트를 생성시키는데, 이러한 생성물은 스펙트럼 및 화학적 분석 양자에 의해 (존재 및 정체성이) 확인될 수 있음; 그리고 본원의 방법은 폴리살리실레이트를 포함한 많은 서로 다른 살리실레이트들을 수득하는 데에 사용될 수 있음. 본원에서 사용되는 합성 접근법 및 이후의 정제 방법은 독성이며 돌연변이원성인 용매를 회피할 수 있으며, 규모증대에 매우 적합하다.

다른 장점에는 하기가 포함된다: 본원의 방법은 매우 안정하여 활성 성분의 지속적인 전달 및 시간에 맞춘 방출(timed release)을 가능케 하는 중성 형태의 SA를 제공할 수 있음. 예를 들면, 소정 실시양태에서, 본 발명의 기술은 피부의 효소, 예컨대 피부 에스테라제를 통한 살리실산의 지속적인 시간에 맞춘 방출 방법에 관한 것이다. 피부는 디- 및 폴리살리실산으로부터 모노살리실산을 유도할 수 있으며; 따라서 본 발명 기술의 조성물은 피부에 대하여 바람직한 이점을 가질 수 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 기술은 본원의 방법을 통한 표적 분자 안정성의 증가 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 소정 실시양태에서, 본원의 방법 및 조성물은 예컨대 NDGA 또는 레스베라트롤과 같은 불안정한 분자를 안정화하는 데에 사용될 수 있다.

소정 실시양태에서, 본원의 방법 및 조성물은 피부 침투의 강화를 제공할 수 있다. 선택사항에는 무수 또는 친수성 시스템의 제제가 포함된다.

관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 발명의 기술에 따라 개시되는 방법 및 조성물이 매우 다양한 방법 및 물질들과 연계되어 사용될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 소정의 예시적인 실시양태의 맥락에서 기술이 개시되기는 하였지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 발명의 기술이 구체적으로 개시된 실시양태를 넘어 다른 대안적인 실시양태로 연장된다는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다. 이에 따라, 본 발명의 영역은 상기한 구체적으로 개시된 실시양태에 의해 제한되지 않아야 하는 것으로 하고자 한다.

Claims

(a) 용매를 사용하여 표적 분자와 살리실산을 조합함으로써, 표적 분자 및 살리실산을 포함하는 용액을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 용액을 활성화제와 접촉시킴으로써, 활성화된 살리실산을 포함하는 용액을 제공하는 단계
를 포함하는, 살리실산 유도체의 합성 방법.
제1항에 있어서,
(c) 용액을 건조하여 고체 살리실산 유도체를 생성하는 단계
를 추가적으로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, (b)의 접촉 단계가 살리실산 유도체들의 혼합물을 생성시키는 것인 방법.
제3항에 있어서, 살리실산 유도체들의 혼합물이 표적 분자의 하나 이상의 히드록실, 카르복실 또는 아민 기상에 모노-, 디- 및 폴리-치환된 살리실레이트들을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 용매가 아세토니트릴; 디메틸술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA); 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU); 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI); 디메틸포름아미드 (DMF); 또는 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 또는 디메틸아미노피리딘 (DMAP)인 방법.
제1항에 있어서, 활성화제가 하기에서 선택되는 것인 방법:
(a) N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC); N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC); N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (CMC); 1-tert-부틸-3-에틸카르보디이미드; 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC); N,N'-디-tert-부틸카르보디이미드; N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; 또는 1,3-디-p-톨릴카르보디이미드에서 선택되는 카르보디이미드;
(b) 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸; 또는 1,1'-옥살릴디이미다졸에서 선택되는 디이미다졸; 또는
(c) 비제한적으로 하기를 포함한 우로늄 또는 포스포늄 시약: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-숙신이미딜)우로늄 테트라플루오로보레이트 (TSTU); 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU); 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU).
제6항에 있어서, 살리실산이 N-히드록시숙신이미드 (NHS)와 조합하여 (a)의 카르보디이미드를 사용한 처리에 의해 활성화되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 표적 분자가 살리실산인 방법.
(a) 1종 이상의 용매 중에서 살리실산을 표적 분자와 조합하는 단계; 및
(b) 표적 분자에 대한 살리실산의 몰 비를 증가시키는 것에 의해, 디- 및 폴리-치환된 살리실레이트의 비를 증가시키는 단계
를 포함하는, 모노-, 디- 및 폴리-치환된 살리실레이트들의 혼합물의 합성 방법.
(a) 모노-치환된 살리실산 유도체; 및
(b) 디- 및 폴리-치환된 살리실산 유도체
를 포함하는, 살리실산 유도체들의 혼합물.
제1항에 따른 단계들을 포함하는, 모노-, 디- 및 폴리-치환된 살리실산 유도체들의 혼합물의 합성 방법.
제11항에 있어서,
(c) 표적 분자에 대한 살리실산의 몰 비를 변화시키는 것에 의해, 디- 및 폴리-치환된 살리실산 유도체의 비를 조절하는 단계
를 추가적으로 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 폴리-치환된 살리실산 유도체의 가수분해를 조절함으로써, 모노-, 디- 및 폴리-살리실레이트-개질된 살리실산 유도체의 원하는 분포를 산출하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
제1항에 따른 방법에 의해 합성된 폴리살리실산 유도체.
용매의 존재하에 살리실산을 활성화하여 폴리살리실산을 생성시키는 단계를 포함하는, 폴리살리실산의 합성 방법.
2개 이상의 살리실레이트 관능기를 포함하는 살리실산 유도체, 또는 폴리살리실레이트를 포함하는 개인 관리 조성물.
2개 이상의 살리실레이트 관능기를 포함하는 살리실산 유도체, 또는 폴리살리실레이트를 포함하는 제약 조성물.
제10항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포 또는 조직에서의 전구-레졸빈 매개체 생성의 유도 방법.
제18항에 있어서, 전구-레졸빈 매개체가 12-HETE 또는 14-HDOHE인 방법.
환자의 세포 또는 조직을 제10항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 레졸빈 생성의 자극 방법.
제20항에 있어서, 레졸빈이 마레신, D-시리즈 레졸빈, E-시리즈 레졸빈, 리폭신, 프로텍틴, 또는 상기 중 어느 것의 조합인 방법.