KR102127225B1 - 레스베라트롤 글리콜레이트 및 타르트레이트 유도체 및 그의 합성 방법 - Google Patents

레스베라트롤 글리콜레이트 및 타르트레이트 유도체 및 그의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레스베라트롤 유도체 화합물 및 조성물 및 그를 합성하는 방법의 분야에 속한다.

Description

레스베라트롤 글리콜레이트 및 타르트레이트 유도체 및 그의 합성 방법
본 발명은 레스베라트롤 유도체 화합물 및 조성물 및 그를 합성하는 방법의 분야에 속한다.
3,5,4'-트리히드록시스틸벤으로서 또한 지칭되는 레스베라트롤은 하기 화학식을 갖는 폴리히드록시-치환된 화합물이다:
Figure 112018097139541-pct00001
이는 적색 포도, 라즈베리, 블루베리 및 특정의 다른 장과류 식물 또는 추출물 중에 존재한다. 레스베라트롤은 강력한 항산화제이고, 다른 항노화, 항암 및 항바이러스 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 그의 인지된 젊음의 샘(fountain-of-youth) 특성으로 인해, 레스베라트롤은 다양한 화장품 제제, 예컨대 피부 크림에 혼입되어왔다. 그러나, 레스베라트롤은 다소 불안정하기 때문에 이는 쉽게 변색된다. 또한 특성 예컨대 안정성, 활성 및 피부에 대한 유익한 효과를 위한 그의 유효성을 최대화하기 위해 레스베라트롤을 다른 화합물과 반응시켜 레스베라트롤 유도체를 생성하는 것이 가장 바람직하다.
알파 히드록시산 또는 AHA는 피부를 치료하는데 있어 그의 유효성이 알려져 있다. 화합물의 카르복실산 기는 피부 표면으로부터 죽은 피부 세포 및 파편을 제거하기 위한 피부 박탈을 보조한다. 또한, AHA가 연령-관련 피부 변화의 외양 예컨대 잔주름, 주름, 검버섯, 반점형성, 황변 및 피부 늘어짐을 감소시킨다는 것이 언급된다. 그러나, AHA는 또한 지나치게 민감한 피부를 갖는 개인에서 피부 자극, 발적 또는 건조를 유발할 수 있다.
특히 효과적인 AHA는 글리콜산 및 타르타르산이다. 글리콜산은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112018097139541-pct00002
타르타르산은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112018097139541-pct00003
레스베라트롤과 글리콜산 또는 타르타르산의 에스테르화는 히드록실 기 상에 일치환, 이치환 또는 삼치환된 에스테르일 수 있는 레스베라트롤 유도체를 제공하여 레스베라트롤 모노-, 디- 또는 트리글리콜레이트 또는 그의 혼합물, 또는 레스베라트롤 모노-, 디- 또는 트리타르트레이트 또는 그의 혼합물 각각을 형성한다. 이러한 유도체는 유익한 효과 예컨대 콜라겐 자극 또는 피브릴린 합성, 피부 박탈, 피부 화이트닝, 여드름 또는 다른 피부 병변 치료, 콜라겐을 분해하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제를 제공하기 위해 화장품 조성물에 혼입될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure 112018097139541-pct00004
여기서 각각의 R은 독립적으로 하기로부터 선택되고
Figure 112018097139541-pct00005
단, 모든 3개의 R이 동시에 -OH일 수는 없다.
본 발명은 또한 하기에 의해 레스베라트롤과 글리콜산의 에스테르를 합성하는 방법에 관한 것이다:
a) 글리콜산과 디히드로피란을 반응시켜 테트라히드로피란 보호된 글리콜산을 수득하고,
b) 보호된 글리콜산을 레스베라트롤과 반응시키고,
c) 아세토니트릴과 반응시켜 보호된 글리콜산을 탈보호하고;
d) 임의로, 칼럼 상에서 용리하여 (c)의 반응 생성물을 정제하는 것.
본 발명은 또한 하기에 의해 레스베라트롤과 글리콜산의 에스테르를 합성하는 방법에 관한 것이다:
a) 염기와 반응시켜 레스베라트롤을 탈양성자화하고,
b) 하기에 의해 알파 히드록실 보호된 글리콜산을 제조하고:
(i) 글리콜산의 알파 히드록실 기와 보호 공여자 기를 갖는 화합물을 반응시켜 보호된 알파 히드록시 글리콜산을 형성하고
(ii) (i)과 할로겐 공여자 화합물을 반응시켜 반응성 알파 히드록실 아실 할라이드를 형성함,
c) (a)와 (b)를 반응시켜 알파 히드록실 보호된 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하고;
d) 보호된 알파 히드록실 기를 탈보호하여 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하는 것.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 레스베라트롤 타르트레이트를 합성하는 방법에 관한 것이다:
(a) 염기와 반응시켜 레스베라트롤을 탈양성자화하는 단계,
(b) 하기에 의해 알파 히드록실 보호된 타르타르산 무수물을 제조하는 단계:
(i) 타르타르산을 탈수하여 반응성 타르타르산 무수물을 형성하고,
(ii) 동시에 알파 히드록실 기와 보호 공여자 기를 갖는 화합물을 반응시켜 보호된 타르타르산 무수물을 형성함,
(c) (a)와 (b)를 반응시켜 알파 히드록실 보호된 레스베라트롤 타르트레이트를 형성하는 단계;
(d) 보호된 알파 히드록실 기를 탈보호하여 레스베라트롤 타르트레이트를 형성하는 단계.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물을 포함하는 국소용 조성물에 관한 것이고:
Figure 112018097139541-pct00006
여기서 각각의 R은 독립적으로 하기로부터 선택되고
Figure 112018097139541-pct00007
단, 모든 3개의 R이 동시에 -OH일 수는 없다.
레스베라트롤 글리콜레이트
레스베라트롤과 글리콜산의 에스테르는 하기와 같이 제조될 수 있다:
a) 글리콜산과 디히드로피란을 반응시켜 테트라히드로피란 보호된 글리콜산을 수득하고,
b) 보호된 글리콜산을 레스베라트롤과 반응시키고,
c) 아세토니트릴과 반응시켜 보호된 글리콜산을 탈보호하고;
d) 임의로, 칼럼 상에서 용리하여 (c)의 반응 생성물을 정제하는 것.
레스베라트롤과 글리콜산의 에스테르는 또한 하기와 같이 제조될 수 있다:
a) 염기와 반응시켜 레스베라트롤을 탈양성자화하고,
b) 하기에 의해 알파 히드록실 보호된 글리콜산을 제조하고:
(i) 글리콜산의 알파 히드록실 기와 보호 공여자 기를 갖는 화합물을 반응시켜 보호된 알파 히드록시 글리콜산을 형성하고
(ii) (i)과 할로겐 공여자 화합물을 반응시켜 반응성 알파 히드록실 아실 할라이드를 형성함,
c) (a)와 (b)를 반응시켜 알파 히드록실 보호된 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하고;
d) 보호된 알파 히드록실 기를 탈보호하여 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하는 것.
레스베라트롤을 탈양성자화하기 위한 적합한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 리튬 등을 포함한다. 바람직하게는 약 0.5 내지 2 mol, 가장 바람직하게는 1 mol의 레스베라트롤을 약 2 내지 10 mol의 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화나트륨과 반응시킨다. 또한 반응 조건은 무수 아르곤 기체 및 테트라히드로푸란 존재 하에 실온 (25℃)이다. 반응 조건은 1 내지 10시간, 가장 바람직하게는 2 내지 6시간 범위일 수 있고, 레스베라트롤의 3개의 히드록실 기로부터 3개의 수소가 모두 제거되어 탈양성자화된 레스베라트롤이 수득될 것이다.
개별적으로, 글리콜산을 보호 공여자 기를 갖는 화합물과 반응시킨다. 가장 바람직한 것은 헤테로시클릭 비-방향족 고리인 피란 화합물, 특히 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라히드로피란 (여기서 모노-, 디-, 트리- 및 테트라-는 피란 고리로부터 제거된 수소 원자의 수를 지칭함) 및 단쇄 모노-, 디- 또는 트리알킬 할로겐 (여기서 알킬은 단쇄 알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필이고, 할로겐은 염소, 플루오린, 브로민 등임)이다. 가장 바람직한 것은 디메틸 클로라이드이다. 반응은 피리딘, p-톨루엔술폰산의 존재 하에 일어날 수 있고, 바람직하게는 실온에서 3-12시간 범위의 기간 동안 일어난다. 보호 공여자 기를 갖는 화합물은 디히드로피란이고, 알킬 할라이드는 디메틸 할로겐, 특히 디메틸 클로라이드인 것이 보다 바람직하다. 약 1.5 mol의 디히드로피란을 1 mol의 글리콜산과 반응시켜 테트라히드로피란으로 보호된 알파 히드록실 글리콜레이트를 수득한다. 그 후에 반응은 SOCl2, 디메틸 포름아미드 및 디메틸 클로라이드의 존재 하에, 4 내지 6시간 동안 환류 조건 하에 계속되어 알파 히드록실 기가 테트라히드로피란으로 보호된 글리콜산 아실 클로라이드를 수득한다. 최종 단계는 보호된 알파 히드록실 아실을 탈보호하는 것이다.
대안적으로, 글리콜산을 탈양성자화한 후에, 히드록실 기는 트리틸 할로겐 예컨대 트리틸 클로라이드 (트리페닐 메틸 클로라이드)와 반응함으로써 보호될 수 있으며, 여기서 알파 히드록실 기가 트리페닐 메틸 기로 치환된다. 그 후에 보호된 화합물을 약 4-6시간 동안 환류 조건 하에 SOCl2, 디메틸 포름아미드 및 디메틸클로라이드와 반응시켜 트리틸 보호된 알파 히드록실 클로라이드 기를 갖는 화합물을 수득한다. 이어서, 트리틸 보호된 아실 할라이드 형태의 화합물을 탈양성자화된 레스베라트롤과 반응시켜 글리콜산 상의 알파 히드록실 기가 트리틸 기로 보호되어 있는 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성한다. 트리틸 보호기는 트리플루오로아세트산, 에탄디올, 디메틸술피드 및 디메틸클로라이드 중 하나 이상과의 반응에 의해 제거되어 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성한다.
또 다른 대안은 상업적으로 입수가능한 2-히드록시 아세틸 클로라이드를 구입하여 탈양성자화된 레스베라트롤과 반응시켜 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하는 것이다. 이 반응은 실온에서 12 내지 72시간 동안 트리에틸아민 및 테트라히드로푸란 중 하나 이상의 존재 하에 일어난다. 최종 결과는 레스베라트롤 글리콜레이트이다. 사용된 반응 조건 및 반응물 농도에 따라 레스베라트롤 글리콜레이트는 글리콜산으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 또는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 에스테르의 혼합물의 형태일 수 있다. 이 경우에 상이한 화합물은 3-글리콜레이트-5,4'-디히드록시스틸벤; 5-글리콜레이트-3,4'-디히드록시스틸벤; 4'-글리콜레이트-3,5-디히드록시스틸벤; 3,5-디글리콜레이트-4'-히드록시스틸벤; 3,4'-디글리콜레이트-5-히드록시스틸벤; 3,4'-디글리콜레이트-5-히드록시스틸벤; 4',5-디글리콜레이트-3-히드록시스틸벤; 및 3,5,4'-트리글리콜레이트 스틸벤을 포함한다.
레스베라트롤 타르트레이트
레스베라트롤의 타르트레이트 에스테르는 먼저 레스베라트롤을 레스베라트롤 글리콜레이트의 합성에 상기 기재된 바와 같이 동일한 반응 조건 하에 탈양성자화함으로써 합성될 수 있다. 개별적으로, 타르타르산을 아세트산 무수물, 아세트산 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 12-48시간 동안 반응시켜 아세틸 보호된 타르타르산 무수물, O,O'-디아세틸-L-타르타르산 무수물을 수득한다. 대안적으로, 상기 화합물은 상업적으로 구입될 수 있다.
그 후에, 1 mol의 탈양성자화된 레스베라트롤을 3 mol의 O,O'-디아세틸-L-타르타르산 무수물과 반응시켜 아세틸 보호된 레스베라트롤 타르트레이트를 형성한다. 보호기는 실온에서 1-6시간 동안 탄산칼륨 (10 mol) 및 메탄올과 반응함으로써 제거되어 레스베라트롤 타르트레이트를 수득한다. 사용된 반응 조건 및 반응물의 양에 따라, 레스베라트롤은 타르타르산으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 또는 일치환, 이치환 및 삼치환된 타르타르산 치환된 레스베라트롤의 혼합물의 형태일 수 있다. 이 경우에 상이한 화합물은 3-타르트레이트-5,4'-디히드록시스틸벤; 5-타르트레이트-3,4'-디히드록시스틸벤; 4'-타르트레이트-3,5-디히드록시스틸벤; 3,5-디타르트레이트-4'-히드록시스틸벤; 3,4'-디타르트레이트-5-히드록시스틸벤; 3,4'-디타르트레이트-5-히드록시스틸벤; 4',5-디타르트레이트-3-히드록시스틸벤; 및 3,5,4'-트리타르트레이트 스틸벤을 포함한다.
화장품 조성물
레스베라트롤 에스테르는 크림, 로션, 세럼, 용액, 분산액 등의 형태일 수 있는 국소용 화장품 조성물에 혼입될 수 있다. 조성물은 에멀젼 - 유중수 또는 수중유 형태일 수 있다. 적합한 에멀젼은 약 1 내지 90% 물, 및 10-90%의, 오일을 포함하는 다른 성분을 함유한다. 이러한 추가의 성분은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
오일
적합한 오일은 본원에 개시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 실리콘, 에스테르, 식물성 오일, 합성 오일을 포함한다. 오일은 휘발성 또는 비휘발성일 수 있고, 바람직하게는 실온에서 부을 수 있는 액체 형태이다. 존재하는 경우에, 오일은 전체 조성물의 약 0.5 내지 85 중량%, 바람직하게는 약 1-75 중량%, 보다 바람직하게는 약 5-65 중량%의 범위일 수 있다.
시클릭 및 선형 휘발성 실리콘은 다우 코닝 코포레이션(Dow Corning Corporation) 및 제너럴 일렉트릭(General Electric)을 포함한 다양한 상업적 공급원으로부터 입수가능하다. 다우 코닝 선형 휘발성 실리콘은 상표명 다우 코닝 244, 245, 344 및 200 플루이드 하에 판매된다. 이들 플루이드는 헥사메틸디실록산 (점도 0.65 센티스토크 (cst로 축약됨)), 옥타메틸트리실록산 (1.0 cst), 데카메틸테트라실록산 (1.5 cst), 도데카메틸펜타실록산 (2 cst) 및 그의 혼합물을 포함하며, 모든 점도 측정은 25℃에서 이루어진다.
적합한 분지형 휘발성 실리콘은 알킬 트리메티콘 예컨대 하기 화학식을 갖는 분지형 휘발성 실리콘인 메틸 트리메티콘을 포함한다:
Figure 112018097139541-pct00008
메틸 트리메티콘은 상표명 TMF-1.5 하에 신에쓰 실리콘즈(Shin-Etsu Silicones)로부터 구입했고, 이는 25℃에서 1.5 센티스토크의 점도를 갖는다.
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 다양한 직쇄 또는 분지쇄 파라핀계 탄화수소가 또한 적합하다. 적합한 탄화수소는 펜탄, 헥산, 헵탄, 데칸, 도데칸, 테트라데칸, 트리데칸, 및 C8-20 이소파라핀을 포함한다. 적합한 C12 이소파라핀은 상표명 퍼메틸 99A 하에 퍼메틸 코포레이션(Permethyl Corporation)에 의해 제조된다. 상업적으로 입수가능한 다양한 C16 이소파라핀, 예컨대 이소헥사데칸 (상표명이 퍼메틸 R임)이 또한 적합하다.
카르복실산과 알콜의 반응에 의해 형성된 에스테르가 또한 적합하다. 알콜 및 카르복실산은 둘 다 지방 (C6-30) 쇄를 가질 수 있다. 예는 헥실 라우레이트, 부틸 이소스테아레이트, 헥사데실 이소스테아레이트, 세틸 팔미테이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 스테아릴 헵타노에이트, 이소스테아릴 이소노나노에이트, 스테아릴 락테이트, 스테아릴 옥타노에이트, 스테아릴 스테아레이트, 이소노닐 이소노나노에이트 등을 포함한다.
에스테르는 또한 이량체 또는 삼량체 형태일 수 있다. 이러한 에스테르의 예는 디이소스테아릴 말레이트, 네오펜틸 글리콜 디옥타노에이트, 디부틸 세바케이트, 디세테아릴 이량체 디리놀레에이트, 디세틸 아디페이트, 디이소세틸 아디페이트, 디이소노닐 아디페이트, 디이소스테아릴 이량체 디리놀레에이트, 디이소스테아릴 푸마레이트, 디이소스테아릴 말레이트, 디옥틸 말레이트 등을 포함한다.
다른 유형의 에스테르의 예는 아라키돈산, 시트르산 또는 베헨산으로부터의 것, 예컨대 트리아라키딘, 트리부틸 시트레이트, 트리이소스테아릴 시트레이트, 트리 C12-13 알킬 시트레이트, 트리카프릴린, 트리카프릴릴 시트레이트, 트리데실 베헤네이트, 트리옥틸도데실 시트레이트, 트리데실 베헤네이트; 또는 트리데실 코코에이트, 트리데실 이소노나노에이트 등을 포함한다.
지방산의 합성 또는 자연 발생 글리세릴 에스테르, 또는 트리글리세리드는 또한 조성물에 사용하기에 적합하다. 식물성 및 동물성 공급원 둘 다 사용될 수 있다. 이러한 오일의 예는 피마자 오일, 라놀린 오일, C10-18 트리글리세리드, 카프릴산/카프르산/트리글리세리드, 스위트 아몬드 오일, 살구 커넬 오일, 참깨 오일, 카멜리나 사티바 오일, 타마누씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마인 오일, 잉크 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 일립 버터, 평지씨 오일, 대두 오일, 포도씨 오일, 해바라기씨 오일, 호두 오일 등을 포함한다.
합성 또는 반합성 글리세릴 에스테르, 예컨대 변형된 천연 지방 또는 오일인 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 예를 들어, 폴리올 예컨대 글리세린의 모노-, 디- 또는 트리에스테르가 또한 적합하다. 한 예에서, 지방 (C12-22) 카르복실산은 하나 이상의 반복 글리세릴 기와 반응한다. 글리세릴 스테아레이트, 디글리세릴 디이소스테아레이트, 폴리글리세릴-3 이소스테아레이트, 폴리글리세릴-4 이소스테아레이트, 폴리글리세릴-6 리시놀레에이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 디이소스테아레이트, 글리세릴 테트라이소스테아레이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 디글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 리놀레에이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 이소스테아레이트, PEG 피마자 오일, PEG 글리세릴 올레에이트, PEG 글리세릴 스테아레이트, PEG 글리세릴 탈로우에이트 등.
수용성 및 수불용성 둘 다의 비휘발성 실리콘 오일이 또한 조성물에 사용하기에 적합하다. 이러한 실리콘은 바람직하게는 25℃에서 약 5 초과 내지 800,000 cst, 바람직하게는 20 내지 200,000 cst 범위의 점도를 갖는다. 적합한 수불용성 실리콘은 아민 관능성 실리콘 예컨대 아모디메티콘을 포함한다. 예는 디메티콘, 페닐 디메티콘, 디페닐 디메티콘, 페닐 트리메티콘 또는 트리메틸실록시페닐 디메티콘을 포함한다. 다른 예는 알킬 디메티콘, 예컨대 세틸 디메티콘, 스테아릴 디메티콘, 베헤닐 디메티콘 등을 포함한다.
계면활성제
조성물은, 특히 에멀젼 형태인 경우에, 1종 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 계면활성제는 조성물이 무수물인 경우에 또한 사용될 수 있고, 이는 극성을 갖는 성분, 예를 들어 안료를 분산시키는 데 도움이 될 것이다. 이러한 계면활성제는 실리콘계 또는 유기계의 것일 수 있다. 계면활성제는 유중수 또는 수중유 형태의 안정한 에멀젼의 형성을 보조할 것이다. 존재하는 경우에, 계면활성제는 총 조성물의 약 0.001 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 0.005 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 20 중량% 범위일 수 있다.
실리콘 계면활성제는 일반적으로 디메티콘 코폴리올 또는 알킬 디메티콘 코폴리올로서 지칭될 수 있다. 일부 경우에 중합체 내 반복 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 단위의 수가 또한 명시되며, 예컨대 PEG-15/PPG-10 디메티콘으로도 지칭되는 디메티콘 코폴리올은 실록산 백본 상에 15개의 에틸렌 글리콜 단위 및 10개의 프로필렌 글리콜 단위를 함유하는 치환기를 갖는 디메티콘을 지칭한다. 또한 상기 일반 구조 내의 하나 이상의 메틸 기가 보다 긴 쇄의 알킬 (예를 들어 에틸, 프로필, 부틸 등) 또는 에테르 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 부틸 에테르 등으로 치환되는 것이 가능하다.
실리콘 계면활성제의 예는 CTFA 명칭 시클로테트라실록산 (및) 시클로펜타실록산 (및) PEG/PPG-18 디메티콘을 갖는 상표명 다우 코닝 3225C 포뮬레이션 에이드(Formulation Aid); 또는 CTFA 명칭 시클로펜타실록산 (및) PEG/PPG-18/18 디메티콘을 갖는 5225C 포뮬레이션 에이드; 또는 CTFA 명칭 PEG/PPG-18/18 디메티콘을 갖는 다우 코닝 190 서팩턴트(Surfactant); 또는 CTFA 명칭 라우릴 PEG/PPG-18/18 메티콘을 갖는 다우 코닝 193 플루이드, 다우 코닝 5200 하에 다우 코닝에 의해 판매되는 것; 또는 골드슈미트(Goldschmidt)에 의해 판매되는 CTFA 명칭 세틸 PEG/PPG-14/14 디메티콘을 갖는 아빌(Abil) EM 90; 또는 골드슈미트에 의해 판매되는 CTFA 명칭 비스-세틸 PEG/PPG-14/14 디메티콘을 갖는 아빌 EM 97; 또는 폴리글리세릴-4 이소스테아레이트 및 헥실 라우레이트를 또한 함유하는 혼합물 중 CTFA 명칭 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘을 갖는 아빌 WE 09; 또는 신에쓰 실리콘즈에 의해 판매되는 CTFA 명칭 PEG-11 메틸 에테르 디메티콘을 갖는 KF-6011; 신에쓰 실리콘즈에 의해 판매되는 CTFA 명칭 PEG/PPG-20/22 부틸 에테르 디메티콘을 갖는 KF-6012; 또는 신에쓰 실리콘즈에 의해 판매되는 CTFA 명칭 PEG-9 디메티콘을 갖는 KF-6013; 또는 신에쓰 실리콘즈에 의해 판매되는 CTFA 명칭 PEG-3 디메티콘을 갖는 KF-6015; 또는 신에쓰 실리콘즈에 의해 판매되는 CTFA 명칭 PEG-9 메틸 에테르 디메티콘을 갖는 KF-6016; 또는 신에쓰 실리콘즈에 의해 판매되는 CTFA 명칭 PEG-10 디메티콘을 갖는 KF-6017; 또는 신에쓰 실리콘즈에 의해 판매되는 CTFA 명칭 라우릴 PEG-9 폴리디메틸실록시에틸 디메티콘을 갖는 KF-6038이다.
종종 적어도 하나의 친수성 모이어티 예컨대 폴리옥시알킬렌화 기를 함유하는 유화성 엘라스토머로서 지칭되는 다양한 유형의 가교된 실리콘 계면활성제가 또한 적합하다. 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 사용될 수 있는 폴리옥시알킬렌화 실리콘 엘라스토머는 명칭 KSG-21, KSG-20, KSG-30, KSG-31, KSG-32, KSG-33; 디메티콘 중에 분산된 디메티콘/PEG-10/15 가교중합체인 KSG-210; PEG-15 라우릴 디메티콘 가교중합체인 KSG-310; 이소도데칸 중에 분산된 PEG-15 라우릴 디메티콘 가교중합체인 KSG-320; KSG-330 (이는 트리에틸헥사노인 중에 분산됨), PEG-10 라우릴 디메티콘 가교중합체 및 PEG-15 라우릴 디메티콘 가교중합체의 혼합물인 KSG-340 하에 신에쓰 실리콘즈에 의해 판매되는 것을 포함한다.
그의 전문이 본원에 참조로 포함된 PCT/WO 2004/024798에 개시된 것들과 같은 폴리글리세롤화 실리콘 엘라스토머가 또한 적합하다. 이러한 엘라스토머는 신에쓰의 KSG 시리즈, 예컨대 디메티콘 중에 분산된 디메티콘/폴리글리세린-3 가교중합체인 KSG-710; 또는 신에쓰 상표명 KSG-810, KSG-820, KSG-830, 또는 KSG-840 하에 판매되는, 다양한 용매 예컨대 이소도데칸, 디메티콘, 트리에틸헥사노인 중에 분산된 라우릴 디메티콘/폴리글리세린-3 가교중합체를 포함한다. 상표명 9010 및 DC9011 하에 다우 코닝에 의해 판매되는 실리콘이 또한 적합하다.
조성물은 1종 이상의 비이온성 유기 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는 알콕실화 알콜, 또는 알킬렌 옥시드 통상적으로 에틸렌 또는 프로필렌 옥시드와 알콜의 반응에 의해 형성되는 에테르를 포함한다. 바람직하게는 알콜은 6 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 알콜이다. 이러한 성분의 예는 스테아릴 알콜과 에틸렌 옥시드의 반응에 의해 형성되고, 에틸렌 옥시드 단위의 수가 2 내지 100개 범위인 스테아레트 2-100; 베헤닐 알콜과 에틸렌 옥시드의 반응에 의해 형성되고, 여기서 반복 에틸렌 옥시드 단위의 수는 5 내지 30개인 베헤네트 5-30; 세틸 및 스테아릴 알콜의 혼합물과 에틸렌 옥시드의 반응에 의해 형성되고 여기서 분자 내 반복 에틸렌 옥시드 단위의 수는 2 내지 100개인 세테아레트 2-100; 세틸 알콜과 에틸렌 옥시드의 반응에 의해 형성되고 반복 에틸렌 옥시드 단위의 수는 1 내지 45개인 세테트 1-45 등을 포함한다. 모든 단위의 열거는 그 범위 사이의 모든 정수를 포함한다.
다른 알콕실화 알콜은 지방산 및 1가, 2가 또는 다가 알콜과 알킬렌 옥시드의 반응에 의해 형성된다. 예를 들어, C6-30 지방 카르복실산, 및 모노사카라이드 예컨대 글루코스, 갈락토스, 메틸 글루코스 등인 다가 알콜과, 알콕실화 알콜의 반응 생성물이다. 예는 글리세릴 지방산 에스테르 예컨대 PEG 글리세릴 올레에이트, PEG 글리세릴 스테아레이트; 또는 PEG 폴리히드록시알카노에이트 예컨대 PEG 디폴리히드록시스테아레이트와 반응한 중합체 알킬렌 글리콜을 포함하며, 여기서 반복 에틸렌 글리콜 단위의 수는 3 내지 1000개 범위이다.
다른 적합한 비이온성 계면활성제는 알콕실화 소르비탄 및 알콕실화 소르비탄 유도체를 포함한다. 예를 들어, 소르비탄의 알콕실화, 특히 에톡실화는 폴리알콕실화 소르비탄 유도체를 제공한다. 폴리알콕실화 소르비탄의 에스테르화는 소르비탄 에스테르 예컨대 폴리소르베이트를 제공한다. 예를 들어, 폴리알콕실화 소르비탄은 C6-30, 바람직하게는 C12-22 지방산으로 에스테르화될 수 있다. 이러한 성분의 예는 폴리소르베이트 20-85, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 세스퀴이소스테아레이트, 소르비탄 스테아레이트 등을 포함한다.
함습제
1종 이상의 함습제를 조성물 중에 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 존재하는 경우에, 이러한 함습제는 총 조성물의 약 0.001 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 0.005 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 15 중량% 범위일 수 있다. 적합한 함습제의 예는 글리콜, 당 등을 포함한다. 적합한 글리콜은 단량체 또는 중합체 형태이고, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 글리콜 예컨대 4 내지 200개의 반복 에틸렌 옥시드 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 PEG 4-200; 뿐만 아니라 C1-6 알킬렌 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜 등을 포함한다. 일부가 또한 다가 알콜인 적합한 당이 또한 적합한 함습제이다. 이러한 당의 예는 글루코스, 프룩토스, 꿀, 수소화 꿀, 이노시톨, 말토스, 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 수크로스, 크실리톨, 크실로스 등을 포함한다. 우레아가 또한 적합하다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물에 사용된 함습제는 C1-6, 바람직하게는 C2-4 알킬렌 글리콜, 가장 특히 부틸렌 글리콜이다.
식물 추출물
1종 이상의 식물 추출물을 조성물 중에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 제안 범위는 총 조성물의 약 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 내지 8 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 5 중량%이다. 적합한 식물 추출물은 효모 발효 추출물, 파디나 파보니카(Padina Pavonica) 추출물, 써무스 써모필리스(thermus thermophilis) 발효 추출물, 카멜리나 사티바 종자 오일, 보스웰리아 세라타(boswellia serrata) 추출물, 올리브 추출물, 아라비돕시스 탈리아나(Arabidopsis Thaliana) 추출물, 아카시아 데알바타(Acacia Dealbata) 추출물, 에이서 사카리눔(Acer Saccharinum) (사탕 단풍나무), 아시도폴루스(acidopholus), 아코루스(acorus), 아에스쿨루스(aesculus), 아가리쿠스(agaricus), 아가베(agave), 아그리모니아(agrimonia), 조류, 알로에, 시트러스, 브라시카(brassica), 시나몬, 오렌지, 사과, 블루베리, 크랜베리, 복숭아, 배, 레몬, 라임, 완두, 해조, 카페인, 녹차, 카모마일, 버드나무껍질, 멀베리, 양귀비 및 문헌 [CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Eighth Edition, Volume 2]의 페이지 1646-1660에 제시된 것들을 포함하는, 식물 (허브, 뿌리, 꽃, 과일, 종자) 예컨대 꽃, 과일, 채소 등으로부터의 추출물을 포함한다. 추가의 구체적 예는 글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza glabra), 살릭스 니그라(Salix nigra), 마크로시크스티스 피리페라(Macrocycstis pyrifera), 피루스 말루스(Pyrus malus), 삭시프라가 사르멘토사(Saxifraga sarmentosa), 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 모루스 니그라(Morus nigra), 스쿠텔라리아 바이칼렌시스(Scutellaria baicalensis), 안테미스 노빌리스(Anthemis nobilis), 살비아 스클라레아(Salvia sclarea), 로스마리누스 오피시아날리스(Rosmarinus officianalis), 시트러스 메디카 리모눔(Citrus medica limonum), 파낙스 진셍(Panax ginseng), 시에게스벡키아 오리엔탈리스(Siegesbeckia orientalis), 프룩투스 무메(Fructus mume), 아스코필룸 노도숨(Ascophyllum nodosum), 비피다 발효 용해물, 글리신 소야(Glycine soja) 추출물, 베타 불가리스(Beta vulgaris), 하베를레아 로도펜시스(Haberlea rhodopensis), 폴리고눔 쿠스피다툼(Polygonum cuspidatum), 시트러스 아우란티움 둘시스(Citrus aurantium dulcis), 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 셀라기넬라 타마리시나(Selaginella tamariscina), 휴물루스 루풀루스(Humulus lupulus), 시트러스 레티쿨라타(Citrus reticulata) 껍질, 푸니카 그라나툼(Punica granatum), 아스파라곱시스 아르마타(Asparagopsis armata), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 메니안테스 트리폴리아타(Menyanthes trifoliata), 헬리안투스 안누스(Helianthus annuus), 호르데움 불가레(Hordeum vulgare), 쿠쿠미스 사티부스(Cucumis sativus), 에베르니아 프루나스트리(Evernia prunastri), 에베르니아 푸르푸라세아(Evernia furfuracea), 및 그의 혼합물을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
미립자 물질
본 발명의 조성물은 미립자 물질을 안료, 불활성 미립자, 또는 그의 혼합물의 형태로 함유할 수 있다. 존재하는 경우에, 제안 범위는 총 조성물의 약 0.01-75 중량%, 바람직하게는 약 0.5-70 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1-65 중량%이다. 조성물이 안료 및 분말의 혼합물을 포함할 수 있는 경우에, 적합한 범위는 약 0.01-75% 안료 및 0.1-75% 분말을 포함하며, 이러한 중량은 전체 조성물의 중량 기준이다.
미립자 물질은 착색된 또는 비-착색된 분말일 수 있다. 적합한 비-안료처리된 분말은 옥시염화비스무트, 티타늄화 운모, 발연 실리카, 구형 실리카, 폴리메틸메타크릴레이트, 마이크로화 테플론, 질화붕소, 아크릴레이트 공중합체, 규산알루미늄, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 벤토나이트, 규산칼슘, 셀룰로스, 백악, 옥수수 전분, 규조토, 풀러토, 글리세릴 전분, 헥토라이트, 수화 실리카, 카올린, 규산알루미늄마그네슘, 삼규산마그네슘, 말토덱스트린, 몬모릴로나이트, 미세결정질 셀룰로스, 쌀 전분, 실리카, 활석, 운모, 이산화티타늄, 라우르산아연, 미리스트산아연, 로진산아연, 알루미나, 아타풀자이트, 탄산칼슘, 규산칼슘, 덱스트란, 카올린, 나일론, 실리카 실릴레이트, 실크 분말, 세리사이트, 대두 가루, 산화주석, 수산화티타늄, 인산삼마그네슘, 호두 껍질 분말 또는 그의 혼합물을 포함한다. 상기 언급된 분말은 레시틴, 아미노산, 미네랄 오일, 실리콘 또는 다양한 다른 작용제로 단독으로 또는 조합으로 표면 처리될 수 있으며, 이는 분말 표면을 코팅하고 입자가 사실상 더 친지성이 되게 한다.
적합한 안료는 유기 또는 무기일 수 있다. 유기 안료는 일반적으로 D&C 및 FD&C 블루, 브라운, 그린, 오렌지, 레드, 옐로우 등으로 나타내는 아조, 인디고이드, 트리페닐메탄, 안트로퀴논 및 크산틴 염료를 포함하는 다양한 방향족 유형이다. 유기 안료는 일반적으로 레이크(Lake)로 지칭되는 승인된 색상 첨가제의 불용성 금속성 염으로 이루어진다. 무기 안료는 산화철, 울트라마린, 크로뮴, 수산화크로뮴 색소 및 그의 혼합물을 포함한다. 적색, 청색, 황색, 갈색, 흑색의 산화철 및 그의 혼합물이 적합하다.
비타민 및 항산화제
본 발명의 조성물은 비타민 및/또는 조효소, 뿐만 아니라 항산화제를 함유할 수 있다. 그러한 경우에, 전체 조성물의 0.001-10 중량%, 바람직하게는 0.01-8 중량%, 보다 바람직하게는 0.05-5 중량%가 제안된다. 적합한 비타민은 아스코르브산 및 그의 유도체 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 테트라헥시데실 아스코르베이트 등; B 비타민 예컨대 티아민, 리보플라빈, 피리독신 등, 뿐만 아니라 조효소 예컨대 티아민 피로포스페이트, 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 폴산, 피리독살 포스페이트, 테트라히드로폴산 등을 포함한다. 또한 비타민 A 및 그의 유도체가 적합하다. 예는 레티닐 팔미테이트, 레티놀, 레티노산, 뿐만 아니라 베타 카로틴 형태의 비타민 A이다. 비타민 E 및 그의 유도체 예컨대 비타민 E 아세테이트, 니코티네이트 또는 그의 다른 에스테르가 또한 적합하다. 또한, 비타민 D 및 K가 적합하다.
본 발명은 트리- 또는 테트라펩티드, 적어도 하나의 펜타- 또는 헥사펩티드, 라미나리아 속으로부터의 적어도 1종의 추출물 및 유청 단백질을 포함하는 조성물을 국소적으로 적용함으로써 콜라겐 합성을 자극하여 피부를 치료하는 것을 추가로 포함한다. 피부 관리 요법의 일부로서, 조성물은 본원에서 언급된 형태로 적용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 나이트 크림, 또는 육체적 휴식 기간 예컨대 낮잠 또는 수면 전에 피부에 적용되는 크림으로서 피부에 적용될 수 있다. 조성물은 1일 2회, 아침 및 저녁에, 피부 세정 후 적용될 수 있다. 조성물은 파운데이션 또는 다른 색조 화장품 형태로, 피부에 피부 관리 제품 위에 적용될 수 있다.
본 발명은 단지 예시의 목적을 위해 제시된 하기 실시예와 관련하여 추가로 기재될 것이다.
실시예 1
레스베라트롤 글리콜레이트를 먼저 글리콜산을 3,4-디히드로-2H-피란 (DHP)으로 보호함으로써 합성하였다. DHP, 13.395 그램 (159.24 mM)을 섬광 바이알에 들은 4.01 그램 (52.73 mM)의 글리콜산과 합하고, 65℃로 가열하였다. 글리콜산을 완전히 용해시킨 후에, 37% HCl, 0.0236 그램 (0.24 mM)을 첨가하였다. 온도를 45℃로 감소시키고 혼합물이 들은 바이알을 조에서 60분 동안 유지하였다. 이어서, 바이알을 증발 플라스크로 옮기고, 45℃의 조 온도에서, 3℃의 응축기 설정 하에, 300-10 mbar의 진공에서 2시간 동안 과량의 DHP를 증발시켰다. 이어서, 조 온도를 25℃로 감소시키고 진공을 10 mbar에서 밤새 유지하였다. 상기 과정을 통해 테트라히드로피란 (THP) 보호된 글리콜산 12.53 그램을 수득하였다.
이어서, 레스베라트롤 1.23 그램을 아세토니트릴 (AcN) 30 그램과 혼합하였다. 혼합물을 1시간 동안 초음파처리하며 45℃로 가열하였다. 이어서, EDC (에틸렌 디클로라이드) 2.61 그램을 첨가하고 혼합하였다. THP 글리콜산 12.53 그램을 혼합물에 첨가하였다. 용액이 투명해지고 황색으로 변했다. 용액을 밀폐시키고 25℃에서 밤새 정치되도록 하였다. 용액은 중간 정도의 어두움을 나타내었다.
레스베라트롤-THP-글리콜산 반응 혼합물의 탈보호를 55 ml의 반응 혼합물을 55 ml 아세틸 니트릴(AcN) 및 55 ml DI수와 합하고 교반용 막대로 혼합함으로써 달성하였다. pH를 pH 시험지를 사용하여 측정하여 약 11의 pH임을 확인하였다. HCl, 3.0 노말, 8 ml를 혼합물에 전달 피펫으로 첨가하였다. 생성된 용액이 밝아지고 투명해졌다. 샘플을 증류가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 회전 증발에 의해 농축시켰다. 수율은 28.07 그램이었다.
이어서, 샘플을 칼럼 상의 로딩을 위해 제조하여 용리될 때의 간섭을 회피하기 위해 ACN 및 물을 제거하였다. 약 15 ml 에틸 아세테이트로 3회 헹군 후에 농축된 샘플을 50 ml 에틸 아세테이트가 들은 플라스크에 부었다. 샘플을 DI수의 50 ml 분취물로 3회 추출하였다. 수층을 제거하고 버렸다. 에틸 아세테이트 층을 와트만(Whatman) 1을 통해 황산나트륨 약 5 그램과 함께 중력 여과하고, 약 15 ml 에틸 아세테이트로 헹구었다. 에틸 아세테이트를 100 ml 증발 플라스크로 옮기고 300-10 mbar의 진공에서, 조 온도 45℃ 및 3℃의 응축기 설정에서 증류가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 증발시켰다. 샘플 4.51 그램을 수득하였다.
21 그램의 60Å 세공 크기 100-200 메쉬 실리카와 충분한 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 혼합함으로써 2 cm x 약 20 cm 칼럼을 제조하여 분리를 달성하였다. 침강 후에, 칼럼을 100 ml 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 헹구었다. 샘플을 칼럼에 로딩하고, 이어서 이를 100 ml 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하였다. 용리액을 수집하였다 (분획 1). 이어서, 칼럼을 100 ml 에틸 아세테이트로 다시 용리하였다. 용리액을 분획 2로서 수집하였다. 분획 둘 다를 증발 건조시켰다. 분획 1은 116.31 그램; 분획 2는 113.87 그램을 수득하였다. 이어서, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 조 형태는 모노-, 디- 및 트리-레스베라트롤 글리콜레이트, 미반응 출발 물질 및 부산물의 블렌드였다. 칼럼을 100mL 1:1 헥산: 에틸아세테이트로 용리하고, 미반응 물질로서 상당 부분의 레스베라트롤을 함유하는 분획 1을 수집하였다. 미반응 레스베라트롤과 함께 적은 백분율의 모노 및 디-레스베라트롤 글리콜레이트가 또한 분획 1로서 나타났다. 이어서 칼럼을 100mL의 에틸아세테이트로 용리하였고 이 시점에서 보다 큰 부분의 모노, 디 및 트리-레스베라트롤 글리콜레이트를 분획 2로서 수집하였다. 분획 2가 여전히 일부 불순물을 함유하나, 원래 조 추출물과 비교하여 보다 큰 순도를 가졌다. RMG 표지된 피크는 레스베라트롤 모노-글리콜레이트를 나타내고, RDG는 레스베라트롤 디-글리콜레이트를 나타내고 RTG는 레스베라트롤 트리-글리콜레이트를 나타낸다.
실시예 2
레스베라트롤의 글리콜산 에스테르를 또한 아르곤 기체의 흐름 하에, 테트라히드로푸란의 존재 하에, 비양성자성 용매 중에서, 실온 (25℃)에서 2-6시간 동안 레스베라트롤 (1 몰 농도)을 NaH (6 몰)과 반응시켜 탈양성자화된 레스베라트롤 (A)을 형성하여 제조하였다.
단계 1
Figure 112018097139541-pct00009
이어서, 글리콜산을 디히드로피란 (1.5 몰), p-톨루엔술폰산, 피리딘, 디메틸클로라이드의 혼합물과 OC-RT에서 3 내지 12시간 동안 반응시켜 말단 히드록실 기가 테트라히드로피란으로 보호된 글리콜산을 형성하였다. 이어서, 보호된 글리콜산을 SOCl2 (5 몰), 디메틸포름아미드 (촉매량) 및 디메틸클로라이드의 혼합물과 환류 조건 하에 4-6시간 동안 반응시켜 테트라히드로피란 보호된 글리콜산 아실 클로라이드를 형성하였다.
단계 2
Figure 112018097139541-pct00010
이어서, 단계 1에서 형성된 탈양성자화된 레스베라트롤 (A)을 단계 2에서 형성된 보호된 글리콜산 아실 클로라이드 (B)와 반응시켜 중간체 알파 히드록실 보호된 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하고, 이어서 이를 3.0 N HCl과 반응시킴으로써 탈보호하여 모노-, 디- 및 트리에스테르 형태의 혼합물 형태인 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하였다.
단계 3
Figure 112018097139541-pct00011
실시예 3
레스베라트롤 글리콜레이트를 상기 단계 1과 동일한 방식으로 레스베라트롤을 탈양성자화시킴으로써 제조하였다. 개별적으로, 글리콜산을 N, N,-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 중 트리틸 클로라이드 (1.5 몰)와 반응시켜 히드록실 기가 트리틸 클로라이드로 보호된 글리콜산을 형성하였다. 이어서, 환류 조건 하에 4-6시간 동안 트리틸 클로라이드 보호된 글리콜산을 추가로 SOCl2 (5 몰), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸클로라이드 (DMC)와 반응시켜 트리틸 클로라이드 보호된 글리콜산 아실 클로라이드 (C)를 형성하였다.
단계 2
Figure 112018097139541-pct00012
이어서, 1 mol의 (A)를 3 mol의 (C)와 혼합하고 트리에틸아민, 테트라히드로푸란과 실온 (25℃)에서 12-72시간 동안 반응시켜 트리틸 클로라이드 보호된 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하고 이를 그 후에 트리플루오로아세트산, 1,2-에탄디올, 디메틸술피드 및 디메틸클로라이드로 처리하여 보호기를 제거하여 레스베라트롤 글리콜레이트를 수득하였다.
단계 3
Figure 112018097139541-pct00013
실시예 4
레스베라트롤 글리콜레이트를 실시예 1의 단계 1에서 수득된 탈양성자화된 레스베라트롤 (A)을 상업적으로 입수가능한 글리콜산 아실 클로라이드와 실온에서 12-72시간 동안 트리에틸아민 및 테트라히드로푸란의 존재 하에 반응시킴으로써 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하여 제조하였다.
Figure 112018097139541-pct00014
실시예 5
레스베라트롤의 타르타르산 에스테르를 실시예 1, 단계 1에 제시된 바와 동일한 방식으로 레스베라트롤을 탈양성자화함으로써 제조하였다. 이어서, L-타르타르산을 아세트산, 아세트산 무수물 및 피리딘의 혼합물과 실온에서 12-48시간 동안 반응시켜 (+)-O-O'-디아세틸-L-타르타르산 무수물을 형성하였다.
단계 2
Figure 112018097139541-pct00015
이어서, 트리메틸아민 및 테트라히드로푸란의 존재 하에 실온에서 12-72시간 동안 1 mol의 (A)를 3 mol의 (B)와 반응시켜 아실 보호된 타르타르산을 형성하고 이어서 OC-RT에서 적어도 1시간 동안 K2CO3 (10 몰), 메탄올과 반응시켜 레스베라트롤 타르트레이트를 형성하였다.
단계 3
Figure 112018097139541-pct00016
용어 "OC-RT"는 섭씨 0도 - 실온을 의미한다.
실시예 6
레스베라트롤 글리콜레이트 및 타르트레이트를 함유하는 에멀젼 조성물은 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112018097139541-pct00017
조성물은 성분을 조합하고 잘 혼합하여 로션으로 유화함으로써 제조하였다.
실시예 7
무수 조성물은 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112018097139541-pct00018
조성물은 성분을 조합하고 잘 혼합하여 세럼을 형성함으로써 제조하였다.
본 발명을 바람직한 실시양태와 관련하여 기재하였지만, 본 발명의 범주를 제시된 특정한 형태로 제한하도록 의도된 것이 아니라, 반대로, 이러한 대안, 변형, 및 등가물을 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함될 수 있는 것처럼 포괄하도록 의도된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112020003070646-pct00019

    여기서 각각의 R은 독립적으로 하기로부터 선택되고
    Figure 112020003070646-pct00020

    단, 모든 R이 동시에 -OH 또는 (ii)일 수는 없다.
  2. 제1항에 있어서, 2개의 R은 독립적으로 (i)이고 1개의 R은 (ii)이며, 화합물이 3-글리콜레이트-5,4'-디히드록시스틸벤; 5-글리콜레이트-3,4'-디히드록시스틸벤; 및 4'-글리콜레이트-3,5-디히드록시스틸벤으로 이루어진 군으로부터 선택된 레스베라트롤 모노글리콜레이트인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 1개의 R은 (i)이고 2개의 R은 (ii)이며, 화합물이 3,5-디글리콜레이트-4'-히드록시스틸벤; 3,4'-디글리콜레이트-5-히드록시스틸벤; 3,4'-디글리콜레이트-5-히드록시스틸벤; 및 4',5-디글리콜레이트-3-히드록시스틸벤으로 이루어진 군으로부터 선택된 레스베라트롤 디글리콜레이트인 화합물.
  4. 제1항에 따른 화합물, 제2항에 따른 화합물, 및 제3항에 따른 화합물을 포함하는 혼합물.
  5. 제4항에 있어서, 레스베라트롤을 더 포함하는 혼합물.
  6. 제1항에 있어서, 2개의 R은 (i)이고 1개의 R은 (iii)이며, 화합물이 3-타르트레이트-5,4'-디히드록시스틸벤; 5-타르트레이트-3,4'-디히드록시스틸벤; 및 4'-타르트레이트-3,5-디히드록시스틸벤으로 이루어진 군으로부터 선택된 레스베라트롤 모노타르트레이트인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1개의 R은 (i)이고 2개의 R은 (iii)이며, 화합물이 3,5-디타르트레이트-4'-히드록시스틸벤; 3,4'-디타르트레이트-5-히드록시스틸벤; 3,4'-디타르트레이트-5-히드록시스틸벤; 및 4',5-디타르트레이트-3-히드록시스틸벤으로 이루어진 군으로부터 선택된 레스베라트롤 디타르트레이트인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 3개의 R은 (iii)이며, 화합물이 레스베라트롤 트리타르트레이트 또는 3,5,4'-트리타르트레이트 스틸벤인 화합물.
  9. 제6항에 따른 화합물, 제7항에 따른 화합물 및 제8항에 따른 화합물을 포함하는 혼합물.
  10. 제9항에 있어서, 레스베라트롤을 더 포함하는 혼합물.
  11. 하기에 의해 레스베라트롤과 글리콜산의 에스테르를 합성하는 방법:
    a) 글리콜산과 디히드로피란을 반응시켜 테트라히드로피란 보호된 글리콜산을 수득하고,
    b) 보호된 글리콜산을 레스베라트롤과 반응시키고,
    c) 아세토니트릴과 반응시켜 보호된 글리콜산을 탈보호하고;
    d) 임의로, 칼럼 상에서 용리하여 (c)의 반응 생성물을 정제하는 것.
  12. 하기 단계를 포함하는 레스베라트롤의 글리콜산 에스테르를 합성하는 방법:
    a) 염기와 반응시켜 레스베라트롤을 탈양성자화하는 단계,
    b) 하기에 의해 알파 히드록실 보호된 글리콜산을 제조하는 단계:
    (i) 글리콜산의 알파 히드록실 기와 보호 공여자 기를 갖는 화합물을 반응시켜 보호된 알파 히드록시 글리콜산을 형성하고
    (ii) (i)과 할로겐 공여자 화합물을 반응시켜 반응성 알파 히드록실 아실 할라이드를 형성함,
    c) (a)와 (b)를 반응시켜 알파 히드록실 보호된 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하는 단계;
    d) 보호된 알파 히드록실 기를 탈보호하여 레스베라트롤 글리콜레이트를 형성하는 단계.
  13. 하기 단계를 포함하는 레스베라트롤의 타르타르산 에스테르를 합성하는 방법:
    (a) 염기와 반응시켜 레스베라트롤을 탈양성자화하는 단계,
    (b) 하기에 의해 알파 히드록실 보호된 타르타르산 무수물을 제조하는 단계:
    (i) 타르타르산을 탈수하여 반응성 타르타르산 무수물을 형성하고,
    (ii) 동시에 알파 히드록실 기와 보호 공여자 기를 갖는 화합물을 반응시켜 보호된 타르타르산 무수물을 형성함,
    (c) (a)와 (b)를 반응시켜 알파 히드록실 보호된 레스베라트롤 타르트레이트를 형성하는 단계;
    (d) 보호된 알파 히드록실 기를 탈보호하여 레스베라트롤 타르트레이트를 형성하는 단계.
  14. 크림, 세럼, 용액, 분산액, 에멀젼 또는 로션 형태인 제13항에 의해 제조된 레스베라트롤의 타르타르산 에스테르를 포함하는 조성물.
  15. 크림, 세럼, 용액, 분산액, 에멀젼 또는 로션 형태인 제11항 또는 제12항에 의해 제조된 레스베라트롤의 글리콜산 에스테르를 포함하는 조성물.

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