ES2882015T3 - Derivados de glicolato y tartrato de resveratrol y métodos sintéticos para los mismos - Google Patents

Derivados de glicolato y tartrato de resveratrol y métodos sintéticos para los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2882015T3
ES2882015T3 ES17763831T ES17763831T ES2882015T3 ES 2882015 T3 ES2882015 T3 ES 2882015T3 ES 17763831 T ES17763831 T ES 17763831T ES 17763831 T ES17763831 T ES 17763831T ES 2882015 T3 ES2882015 T3 ES 2882015T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
resveratrol
compound
protected
reaction
dihydroxystilbene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17763831T
Other languages
English (en)
Inventor
Fatemeh Mohammadi
Elham Tavasoli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ELC Management LLC
Original Assignee
ELC Management LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ELC Management LLC filed Critical ELC Management LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2882015T3 publication Critical patent/ES2882015T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/362—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/14—Styryl dyes
    • C09B23/148—Stilbene dyes containing the moiety -C6H5-CH=CH-C6H5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B51/00—Introduction of protecting groups or activating groups, not provided for in the preceding groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** en donde cada R se selecciona independientemente entre: **(Ver fórmula)** (i) -OH (ii) **(Ver fórmula)** o (iii) **(Ver fórmula)** con la condición de que todos los R no pueden ser simultáneamente -OH.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de glicolato y tartrato de resveratrol y métodos sintéticos para los mismos
Campo técnico
La invención pertenece al campo de compuestos y composiciones derivados de resveratrol, y métodos para sintetizar los mismos.
Antecedentes de la invención
El resveratrol, también denominado 3,5,4-trihidroxiestilbeno, es un compuesto polihidroxisustituido que tiene la fórmula general:
Figure imgf000002_0001
Está presente en uvas rojas, frambuesas, arándanos, y otras bayas o extractos vegetales. Se conoce que el resveratrol es un potente antioxidante y tiene otros efectos antienvejecimiento, anticancerígeno, y antiviral. Debido a sus propiedades percibidas de fuente de la juventud, el resveratrol se ha incorporado a una diversidad de formulaciones cosméticas, tales como cremas para la piel. Sin embargo, debido a que el resveratrol es algo inestable, se decolora fácilmente. Además, lo más deseable es hacer reaccionar el resveratrol con otros compuestos para crear derivados de resveratrol con el fin de maximizar la eficacia de propiedades tales como estabilidad, actividad, y efectos beneficiosos para la piel.
Los alfa hidroxiácidos o AHA se conocen por su eficacia en el tratamiento de la piel. Los grupos ácido carboxílico de los compuestos ayudan a la exfoliación de la piel para retirar las células cutáneas muertas y restos de la superficie de la piel. También se dice que los AHA reducen la aparición de cambios en la piel relacionados con la edad tales como líneas, arrugas, manchas de la edad, manchas, amarilleado, y laxitud de la piel. Sin embargo, los AHA también pueden causar irritación de la piel, enrojecimiento, o sequedad en individuos con la piel demasiado sensible.
Los AHA particularmente eficaces son los ácidos glicólico y tartárico. El ácido glicólico tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0002
Y el ácido tartárico la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0003
La esterificación del resveratrol con los ácidos glicólico o tartárico proporciona un derivado de resveratrol que puede ser un éster mono, di o trisustituido en el grupo hidroxilo para formar mono, di o triglicolato de resveratrol o mezclas de los mismos, o mono, di o tritartrato de resveratrol o mezclas de los mismos, respectivamente. Tales derivados pueden incorporarse a composiciones cosméticas para proporcionar efectos beneficiosos tales como estimular la síntesis de colágeno o fibrilina, exfoliar la piel, blanquear la piel, tratar acné u otras lesiones cutáneas, o inhibir las metaloproteinasas de la matriz que degradan el colágeno.
Se desvelan ésteres de ácidos carboxílicos de resveratrol en los documentos de Patente WO2009/023416 A2 y WO 2009/017866 A1 para uso en composiciones cosméticas.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un compuesto de fórmula:
Figure imgf000003_0001
en donde cada R se selecciona independientemente entre:
(i) -OH
(ii)
Figure imgf000003_0002
(iii)
Figure imgf000003_0003
con la condición de que los tres R no pueden ser simultáneamente -OH.
La invención también se refiere a un método para sintetizar un éster de resveratrol y ácido glicólico por:
a) reacción de ácido glicólico con dihidropirano para producir ácido glicólico protegido con tetrahidropirano, b) reacción del ácido glicólico protegido con resveratrol,
c) desprotección del ácido glicólico protegido por reacción con acetonitrilo; y
d) opcionalmente, purificación del producto de reacción de c) por elución en una columna.
La invención también se refiere a un método para sintetizar un éster de resveratrol y ácido glicólico por:
a) desprotonación de resveratrol por reacción con una base,
b) preparación de ácido glicólico protegido en alfa hidroxilo por:
(i) reacción del grupo alfa hidroxilo del ácido glicólico con un compuesto que tiene un grupo donador de protector para formar un ácido glicólico alfa hidroxi protegido
(ii) reacción de (i) con un compuesto donador de halógeno para formar un haluro de acilo alfa hidroxilo reactivo, c) reacción de los productos de a) y b) para formar glicolato de resveratrol protegido en alfa hidroxilo; y d) desprotección de los grupos alfa hidroxilo protegidos para formar glicolato de resveratrol.
La invención también se refiere a un método para sintetizar tartrato de resveratrol que comprende las etapas de: (a) desprotonación de resveratrol por reacción con una base,
(b) preparación de anhídrido de ácido tartárico protegido en alfa hidroxilo por:
(i) deshidratación de ácido tartárico para formar un anhídrido de ácido tartárico reactivo,
(ii) reacción simultánea de los grupos alfa hidroxilo con un compuesto que tiene un grupo donador de protector para formar un anhídrido de ácido tartárico protegido,
(c) reacción de (a) y (b) para formar tartrato de resveratrol protegido en alfa hidroxilo; y
(d) desprotección de los grupos alfa hidroxilo protegidos para formar tartrato de resveratrol.
La invención también se refiere a una composición tópica que comprende un compuesto de fórmula:
Figure imgf000004_0001
en donde cada R se selecciona independientemente entre:
(i) -OH
(ii)
Figure imgf000004_0002
Descripción detallada
Glicolato de resveratrol
El éster de resveratrol y ácido glicólico puede prepararse como sigue a continuación:
a) reacción de ácido glicólico con dihidropirano para producir ácido glicólico protegido con tetrahidropirano, b) reacción del ácido glicólico protegido con resveratrol,
c) desprotección del ácido glicólico protegido por reacción con acetonitrilo; y
d) opcionalmente, purificación del producto de reacción de c) por elución en una columna.
El éster de resveratrol y ácido glicólico también puede prepararse como sigue a continuación:
a) desprotonación de resveratrol por reacción con una base,
b) preparación de ácido glicólico protegido en alfa hidroxilo por:
(i) reacción del grupo alfa hidroxilo del ácido glicólico con un compuesto que tiene un grupo donador de protector para formar un ácido glicólico alfa hidroxi protegido
(ii) reacción de (i) con un compuesto donador de halógeno para formar un haluro de acilo alfa hidroxilo reactivo, c) reacción de los productos de a) y b) para formar glicolato de resveratrol protegido en alfa hidroxilo; y
d) desprotección de los grupos alfa hidroxilo protegidos para formar glicolato de resveratrol.
Una base adecuada para desprotonar resveratrol incluye hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo tales como sodio, potasio, magnesio, litio, etc. Preferentemente, se hacen reaccionar aproximadamente 0,5 a 2 moles, lo más preferentemente 1 mol de resveratrol con aproximadamente 2 a 10 moles de hidruro metálico, preferentemente hidruro sódico. Además, las condiciones de reacción pueden ser en presencia de gas argón anhidro y tetrahidrofurano a temperatura ambiente (25 °C). Las condiciones de reacción pueden variar de 1 a 10 horas, lo más preferentemente de 2 a 6 horas, y proporcionarán resveratrol desprotonado donde se han retirado los tres hidrógenos de los tres grupos hidroxilo del resveratrol.
Por separado, puede hacerse reaccionar ácido glicólico con un compuesto que tiene un grupo donador de protector. Los más preferentes son compuestos de pirano que son anillos no aromáticos heterocíclicos, y en particular mono, di, tri, o tetrahidropiranos (donde mono, di, tri y tetra se refieren al número de átomos de hidrógeno retirados del anillo de pirano) y un haluro de mono, di o trialquilo de cadena corta donde el alquilo es un alquilo de cadena corta tal como metilo, etilo, propilo, y el halógeno es cloro, flúor, bromo, etc. Lo más preferente es cloruro de dimetilo. La reacción puede tener lugar en presencia de piridina, ácido p-toluenosulfónico, y es preferentemente a temperatura ambiente durante un período de tiempo que varía de 3-12 horas. Es más preferente que el compuesto que tiene un grupo donador de protector sea dihidropirano, y el haluro de alquilo sea un haluro de dimetilo, y en particular cloruro de dimetilo. Pueden hacerse reaccionar aproximadamente 1,5 moles de dihidropirano con 1 mol de ácido glicólico para producir el alfa hidroxilo del glicolato protegido con tetrahidropirano. A continuación, la reacción puede continuarse en presencia de SOCh, dimetilformamida y cloruro de dimetilo en condiciones de reflujo durante 4 a 6 horas para producir cloruro de acilo glicólico donde el grupo alfa hidroxilo está protegido con tetrahidropirano. La etapa final es desproteger el compuesto de acilo alfa hidroxilo protegido.
Alternativamente, después de desprotonar el ácido glicólico, el grupo hidroxilo puede protegerse por reacción con haluros de tritilo tales como cloruro de tritilo (cloruro de trifenilmetilo) donde el grupo alfa hidroxilo está sustituido con el grupo trifenilmetilo. A continuación, el compuesto protegido se hace reaccionar con SOCh, dimetilformamida y cloruro de dimetilo en condiciones de reflujo durante aproximadamente 4-6 horas para producir un compuesto con el grupo cloruro alfa hidroxilo protegido con tritilo. A continuación, la forma de haluro de acilo protegido con tritilo del compuesto se hace reaccionar con el resveratrol desprotonado para formar glicolato de resveratrol donde los grupos alfa hidroxilo del ácido glicólico permanecen protegidos con el grupo tritilo. Los grupos protectores tritilo se retiran por reacción con uno o más de ácido trifluoroacético, etanodiol, sulfuro de dimetilo y cloruro de dimetilo para formar glicolato de resveratrol.
Otra alternativa es adquirir un cloruro de 2-hidroxiacetilo disponible comercialmente y hacerlo reaccionar con el resveratrol desprotonado para formar glicolato de resveratrol. La reacción tiene lugar en presencia de uno o más de trietilamina y tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 12 a 72 horas. El resultado final es glicolato de resveratrol. Dependiendo de las condiciones de reacción usadas y las concentraciones de reactivos, el glicolato de resveratrol puede estar mono, di o trisustituido con ácido glicólico o en forma de mezclas de los ésteres mono, di o trisustituidos. En este caso, los diferentes compuestos incluyen 3-glicolato-5,4'-dihidroxiestilbeno; 5-glicolato-3,4'-dihidroxiestilbeno; 4'-glicolato-3,5-dihidroxiestilbeno; 3,5-diglicolato-4'-hidroxiestilbeno; 3,4'-diglicolato-5-hidroxiestilbeno; 4',5-diglicolato-3-hidroxiestilbeno; y 3,5,4-triglicolatoestilbeno.
Tartrato de resveratrol
El éster de tartrato de resveratrol puede sintetizarse desprotonado en primer lugar el resveratrol como se ha indicado anteriormente en la síntesis de glicolato de resveratrol y con las mismas condiciones de reacción. Por separado, puede hacerse reaccionar ácido tartárico en presencia de anhídrido acético, ácido acético, o piridina a temperatura ambiente durante 12-48 horas para producir el anhídrido tartárico protegido con acetilo, anhídrido O,O'-diacetil-L-tartárico. Alternativamente, este compuesto puede adquirirse comercialmente.
A continuación, puede hacerse reaccionar 1 mol del resveratrol desprotonado con 3 moles del anhídrido O,O'-diacetil-L-tartárico para formar el tartrato de resveratrol protegido con acetilo. Los grupos protectores pueden retirarse por reacción con carbonato potásico (10 moles) y metanol a temperatura ambiente durante 1-6 horas para producir tartrato de resveratrol. Dependiendo de las condiciones de reacción y la cantidad de reactivos usadas, el resveratrol puede estar mono, di o trisustituido con ácido tartárico o puede estar en forma de mezclas del resveratrol sustituido con ácido tartárico mono, di y trisustituido. En este caso, los diferentes compuestos incluyen 3-tartrato-5,4'-dihidroxiestilbeno; 5-tartrato-3,4'-dihidroxiestilbeno; 4'-tartrato-3,5-dihidroxiestilbeno; 3,5-ditartrato-4'-hidroxiestilbeno; 3,4'-ditartrato-5-hidroxiestilbeno; 4',5-ditartrato-3-hidroxiestilbeno; y 3,5,4'-tritartratoestilbeno.
Composiciones cosméticas
Los ésteres de resveratrol pueden incorporarse a composiciones cosméticas tópicas que pueden estar en forma de cremas, lociones, sueros, soluciones, dispersiones y similares. Las composiciones pueden estar en forma de emulsiones de agua en aceite o aceite en agua. Las emulsiones adecuadas contienen de aproximadamente un 1 a un 90 % de agua y un 10-90 % de otros ingredientes incluyendo aceite. Tales ingredientes adicionales incluyen, pero sin limitación, los siguientes.
Aceites
Los aceites adecuados incluyen siliconas, ésteres, aceites vegetales, aceites sintéticos, incluyendo, pero sin limitación, los expuestos en el presente documento. Los aceites pueden ser volátiles o no volátiles, y están preferentemente en forma de un líquido vertible a temperatura ambiente. Si estuvieran presentes, los aceites pueden variar de aproximadamente un 0,5 a un 85 %, preferentemente aproximadamente un 1-75 %, más preferentemente aproximadamente un 5-65 % en peso de la composición total.
Están disponibles siliconas volátiles cíclicas y lineales en diversas fuentes comerciales incluyendo Dow Corning Corporation y General Electric. Las siliconas volátiles lineales de Dow Corning se comercializan con los nombres comerciales fluidos Dow Corning 244, 245, 344, y 200. Estos fluidos incluyen hexametildisiloxano (viscosidad 0,65 centistokes (abreviado cst) [0,65 x 10'6 Pa.s]), octametiltrisiloxano (1,0 cst [1,0 x 10'6 Pa.s]), decametiltetrasiloxano (1,5 cst [1,5 x 10'6 Pa.s]), dodecametilpentasiloxano (2 cst [2 x 10'6 Pa.s]) y mezclas de los mismos, siendo todas las mediciones de viscosidad a 25 °C.
Las siliconas volátiles ramificadas adecuadas incluyen alquiltrimeticonas tales como metiltrimeticona, una silicona volátil ramificada que tiene la fórmula general:
CH;,
(CH3)3SiO - SiO - Si(CH3)3
c h 3
Metiltrimeticona adquirida en Shin-Etsu Silicones con el nombre comercial TMF-1,5, que tiene una viscosidad de 1,5 centistokes [1,5 x 10'6 Pa.s] a 25 °C.
También son adecuados diversos hidrocarburos parafínicos de cadena lineal o ramificada que tienen 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 átomos de carbono, más preferentemente 8 a 16 átomos de carbono. Los hidrocarburos adecuados incluyen pentano, hexano, heptano, decano, dodecano, tetradecano, tridecano, e isoparafinas Cs-20. Las isoparafinas C12 adecuadas se fabrican en Permethyl Corporation con el nombre comercial Permethyl 99A. También son adecuadas diversas isoparafinas C16 disponibles comercialmente, tales como isohexadecano (que tiene el nombre comercial Permethyl R).
También son adecuados ésteres formados por reacción de un ácido carboxílico y un alcohol. El alcohol y los ácidos carboxílicos pueden tener ambos cadenas grasas (C6-30). Algunos ejemplos incluyen laurato de hexilo, isoestearato de butilo, isoestearato de hexadecilo, palmitato de cetilo, neopentanoato de isoestearilo, heptanoato de estearilo, isononanoato de isoestearilo, lactato de estearilo, octanoato de estearilo, estearato de estearilo, isononanoato de isononilo, etc.
El éster también puede estar en forma de dímero o trímero. Algunos ejemplos de tales ésteres incluyen malato de diisoestearilo, dioctanoato de neopentilglicol, sebacato de dibutilo, dilinoleato de dicetearilo dimérico, adipato de dicetilo, adipato de diisocetilo, adipato de diisononilo, dilinoleato de diisoestearilo dimérico, fumarato de diisoestearilo, malato de diisoestearilo, malato de dioctilo, etc.
Algunos ejemplos de otros tipos de ésteres incluyen los de los ácidos araquidónico, cítrico, o behénico, tales como triaraquidina, citrato de tributilo, citrato de triisoestearilo, citrato de trialquilo C12-13, tricaprilina, citrato de tricaprililo, behenato de tridecilo, citrato de trioctildodecilo, cocoato de tridecilo, isononanoato de tridecilo, etc.
También son adecuados ésteres de glicerilo de ácidos grasos de origen sintético o natural, o triglicéridos, para uso en las composiciones. Pueden usarse fuentes tanto vegetales como animales. Algunos ejemplos de tales aceites incluyen aceite de ricino, aceite de lanolina, triglicéridos C10-18, triglicéridos caprílicos/cápricos, aceite de almendra dulce, aceite de semilla de albaricoque, aceite de sésamo, aceite de Camelina sativa, aceite de semilla de tamanu, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de tinta, aceite de oliva, aceite de palma, mantequilla de ilipé, aceite de colza, aceite de soja, aceite de semilla de uva, aceite de semilla de girasol, aceite de nuez, y similares.
También son adecuados ésteres de glicerilo sintéticos o semisintéticos, tales como mono, di y triglicéridos de ácidos grasos que son grasas o aceites naturales que se han modificado, por ejemplo, mono, di o triésteres de polioles tales como glicerina. En un ejemplo, se hace reaccionar un ácido carboxílico graso (C12-22) con uno o más grupos glicerilo de repetición estearato de glicerilo, diisoestearato de diglicerilo, isoestearato de poligliceril-3, isoestearato de poligliceril-4, ricinoleato de poligliceril-6, dioleato de glicerilo, diisoestearato de glicerilo, tetraisoestearato de glicerilo, trioctanoato de glicerilo, diestearato de diglicerilo, linoleato de glicerilo, miristato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, PEG aceites de ricino, PEG oleatos de glicerilo, PEG estearatos de glicerilo, PEG sebacatos de glicerilo, etc.
También son adecuados aceites de silicona no volátiles, tanto solubles como insolubles en agua, para uso en la composición. Tales siliconas tienen preferentemente una viscosidad que varía de aproximadamente más de 5 a 800.000 cst [5 x 10-6 a 0,8 Pa.s], preferentemente 20 a 200.000 cst [20 x 10-6 a 0,2 Pa.s] a 25 °C. Las siliconas insolubles en agua adecuadas incluyen siliconas aminofuncionales tales como amodimeticona. Algunos ejemplos incluyen dimeticona, fenildimeticona, difenildimeticona, feniltrimeticona, o trimetilsiloxifenildimeticona. Otros ejemplos incluyen alquildimeticonas tales como cetildimeticona, estearildimeticona, behenildimeticona, y similares.
Tensioactivos
La composición puede contener uno o más tensioactivos, especialmente si está en forma de emulsión. Sin embargo, tales tensioactivos pueden usarse si las composiciones son también anhidras, y ayudarán a dispersar los ingredientes que tengan polaridad, por ejemplo pigmentos. Tales tensioactivos pueden ser de silicona u orgánicos. Los tensioactivos ayudarán a la formulación de emulsiones estables de forma agua en aceite o aceite en agua. Si estuviera presente, el tensioactivo puede variar de aproximadamente un 0,001 a un 30 %, preferentemente de aproximadamente un 0,005 a un 25 %, más preferentemente de aproximadamente un 0,1 a un 20 % en peso de la composición total. Los tensioactivos de silicona pueden denominarse genéricamente copoliol de dimeticona o copoliol de alquildimeticona. En algunos casos, también se especifica el número de unidades repetitivas de óxido de etileno u óxido de propileno, tal como un copoliol de dimeticona que también se denomina PEG-15/PPG-10 dimeticona, que se refiere a una dimeticona que tiene sustituyentes que contienen 15 unidades de etilenglicol y 10 unidades de propilenglicol en la cadena principal de siloxano. También es posible que uno o más de los grupos metilo de la estructura general anterior estén sustituidos con un alquilo de cadena más larga (por ejemplo, etilo, propilo, butilo, etc.) o un éter tal como metil éter, etil éter, propil éter, butil éter, y similar.
Algunos ejemplos de tensioactivos de silicona son los comercializados por Dow Corning con los nombres comerciales Dow Corning 3225C Formulation Aid que tiene el nombre CTFA ciclotetrasiloxano (y) ciclopentasiloxano (y) PEG/PPG-18 dimeticona; o 5225C Formulation Aid, que tiene el nombre CTFA ciclopentasiloxano (y) PEG/PPG-18/18 dimeticona; o Dow Coming 190 Surfactant que tiene el nombre CTFA PEG/PPG-18/18 dimeticona; o Dow Corning 193 Fluid, Dow Corning 5200 que tiene el nombre CTFA lauril PEG/PPG-18/18 meticona; o Abil EM 90 que tiene el nombre CTFA cetil PEG/PPG-14/14 dimeticona comercializado por Goldschmidt; o Abil EM 97 que tiene el nombre CTFA bis-cetil PEG/PPG-14/14 dimeticona comercializado por Goldschmidt; o Abil WE 09 que tiene el nombre CTFA cetil PEG/PPG-10/1 dimeticona en una mezcla que también contiene poligliceril-4 isoestearato y laurato de hexilo; o KF-6011 comercializado por Shin-Etsu Silicones que tiene el nombre CTFA PEG-11 metil éter dimeticona; KF-6012 comercializado por Shin-Etsu Silicones que tiene el nombre CTFA PEG/PPG-20/22 butil éter dimeticona; o KF-6013 comercializado por Shin-Etsu Silicones que tiene el nombre CTFA PEG-9 dimeticona; o KF-6015 comercializado por Shin-Etsu Silicones que tiene el nombre CTFA PEG-3 dimeticona; o KF-6016 comercializado por Shin-Etsu Silicones que tiene el nombre CTFA PEG-9 metil éter dimeticona; o KF-6017 comercializado por Shin-Etsu Silicones que tiene el nombre CTFA PEG-10 dimeticona; o KF-6038 comercializado por Shin-Etsu Silicones que tiene el nombre CTFA lauril PEG-9 polidimetilsiloxietildimeticona.
También son adecuados diversos tipos de tensioactivos de silicona reticulados que a menudo se denominan elastómeros emulgentes que contienen al menos un resto hidrófilo tal como grupos polioxialquilenados. Los elastómeros de silicona polioxialquilenados que pueden usarse en al menos una realización de la invención incluyen los comercializados por Shin-Etsu Silicones con los nombres KSG-21, KSG-20, KSG-30, KSG-31, KSG-32, KSG-33; KSG-210 que es polímero reticulado de dimeticona/PEG-10/15 disperso en dimeticona; KSG-310 que es polímero reticulado de PEG-15 laurildimeticona; KSG-320 que es polímero reticulado de PEG-15 laurildimeticona disperso en isododecano; KSG-330 (el anterior disperso en trietilhexanoína), KSG-340 que es una mezcla de polímero reticulado de PEG-10 laurildimeticona y polímero reticulado de PEG-15 laurildimeticona.
También son adecuados los elastómeros de silicona poliglicerolados tales como los desvelados en el documento de Patente PCT/WO 2004/024798. Tales elastómeros incluyen la serie KSG de Shin-Etsu, tales como KSG-710 que es polímero reticulado de dimeticona/poliglicerina-3 disperso en dimeticona; o polímero reticulado de laurildimeticona/poliglicerina-3 disperso en una diversidad de disolventes tales como isododecano, dimeticona, trietilhexanoína, comercializados por Shin-Etsu con los nombres comerciales KSG-810, KSG-820, KSG-830, o KSG-840. También son adecuadas siliconas comercializadas por Dow Corning con los nombres comerciales 9010 y DC9011.
La composición puede comprender uno o más tensioactivos orgánicos no iónicos. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen alcoholes, o éteres, alcoxilados formados por reacción de un alcohol con un óxido de alquileno, habitualmente óxido de etileno o propileno. Preferentemente, el alcohol es un alcohol graso que tiene de 6 a 30 átomos de carbono. Algunos ejemplos de tales ingredientes incluyen Steareth 2-100, que está formado por reacción de alcohol estearílico y óxido de etileno y el número de unidades de óxido de etileno varía de 2 a 100; Beheneth 5-30 que está formado por reacción de alcohol behenílico y óxido de etileno donde el número de unidades repetitivas de óxido de etileno es de 5 a 30; Ceteareth 2-100, formado por reacción de una mezcla de alcohol cetílico y estearílico con óxido de etileno, donde el número de unidades repetitivas de óxido de etileno en la molécula es de 2 a 100; Ceteth 1-45 que está formado por reacción de alcohol cetílico y óxido de etileno, y el número de unidades repetitivas de óxido de etileno es de 1 a 45, etc. Todas las indicaciones de unidades incluyen todos los números enteros del intervalo.
Otros alcoholes alcoxilados están formados por reacción de ácidos grasos y alcoholes mono, di o polihídricos con un óxido de alquileno. Por ejemplo, los productos de reacción de ácidos carboxílicos grasos C6-30 y alcoholes polihídricos que son monosacáridos tales como glucosa, galactosa, metilglucosa, y similares, con un alcohol alcoxilado. Algunos ejemplos incluyen alquilenglicoles poliméricos que han reaccionado con ésteres de ácidos grasos de glicerilo tales como oleatos de PEG glicerilo, estearato de PEG glicerilo; o polihidroxialcanoatos de PEG tales como dipolihidroxiestearato de PEG en donde el número de unidades repetitivas de etilenglicol varía de 3 a 1000.
Otros tensioactivos no iónicos adecuados incluyen sorbitán alcoxilado y derivados de sorbitán alcoxilado. Por ejemplo, la alcoxilación, en particular la etoxilación, de sorbitán proporciona derivados de sorbitán polialcoxilado. La esterificación de sorbitán polialcoxilado proporciona ésteres de sorbitán tales como los polisorbatos. Por ejemplo, el sorbitán polialcoxilado puede esterificarse con ácidos grasos C6-30, preferentemente C12-22. Algunos ejemplos de tales ingredientes incluyen Polisorbatos 20-50, oleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, palmitato de sorbitán, sesquiisoestearato de sorbitán, estearato de sorbitán, etc.
Humectantes
Puede ser deseable incluir uno o más humectantes en la composición. Si estuvieran presentes, tales humectantes pueden variar de aproximadamente un 0,001 a un 25 %, preferentemente de aproximadamente un 0,005 a un 20 %, más preferentemente de aproximadamente un 0,1 a un 15 % en peso de la composición total. Algunos ejemplos de humectantes adecuados incluyen glicoles, azúcares, y similares. Los glicoles adecuados están en forma monomérica o polimérica e incluyen polietilenglicoles y polipropilenglicoles tales como PEG 4-200, que son polietilenglicoles que tienen de 4 a 200 unidades repetitivas de óxido de etileno; así como alquilenglicoles C1-6 tales como propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol y similares. Los azúcares adecuados, algunos de los cuales son también alcoholes polihídricos, también son humectantes adecuados. Algunos ejemplos de tales azúcares incluyen glucosa, fructosa, miel, miel hidrogenada, inositol, maltosa, manitol, maltitol, sorbitol, sacarosa, xilitol, xilosa, etc. También es adecuada la urea. Preferentemente, los humectantes usados en la composición de la invención son alquilenglicoles C1-6, preferentemente C2-4, lo más particularmente butilenglicol.
Extractos botánicos
Puede ser deseable incluir uno o más extractos botánicos en las composiciones. Si así fuera, los intervalos sugeridos son de aproximadamente un 0,0001 a un 10 %, preferentemente de aproximadamente un 0,0005 a un 8 %, más preferente de aproximadamente un 0,001 a un 5 % en peso de la composición total. Los extractos botánicos adecuados incluyen extractos de plantas (hierbas, raíces, flores, frutas, semillas) tales como flores, frutas, verduras, etc., incluyendo extracto de fermento de levadura, extracto de Padina pavonica, extracto de fermento de Thermus thermophilis, aceite de semilla de Camelina sativa, extracto de Boswellia serrata, extracto de oliva, extracto de Aribodopsis Thaliana, extracto de Acacia dealbata, Acer saccharinum (arce de azúcar), Acidopholus, Acorus, Aesculus, Agaricus, Agave, Agrimonia, Algae, Aloe, Citrus, Brassica, canela, naranja, manzana, arándano, arándano, melocotón, pera, limón, lima, guisante, algas marinas, cafeína, té verde, manzanilla, corteza de sauce, morera, amapola y los expuestos en las páginas 1646 a 1660 de CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, octava edición, volumen 2. Otros ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, Glycyrrhiza glabra, Salix nigra, Macrocycstis pyrifera, Pyrus malus, Saxífraga sarmentosa, Vitis vinifera, Morus nigra, Scutellaria baicalensis, Anthemis nobilis, Salvia sclarea, Rosmarinus officinalis, Citrus medica limonum, Panax ginseng, Siegesbeckia orientalis, Fructus mume, Ascophyllum nodosum, lisado de fermento de Bifida, extracto de Glycine soja, Beta vulgaris, Haberlea rhodopensis, Polygonum cuspidatum, Citrus aurantium dulcis, Vitis vinifera, Selaginella tamariscina, Humulus lupulus, piel de Citrus reticulata, Punica granatum, Asparagopsis armata, Curcuma longa, Menyanthes trifoliata, Helianthus annuus, Hordeum vulgare, Cucumis sativus, Evernia prunastri, Evernia furfuracea, y mezclas de los mismos.
Materiales particulados
Las composiciones de la invención pueden contener materiales particulados en forma de pigmentos, materiales particulados inertes, o mezclas de los mismos. Si estuvieran presentes, los intervalos sugeridos son aproximadamente un 0,01-75 %, preferentemente aproximadamente un 0,5-70 %, más preferentemente aproximadamente un 0,1-65 % en peso de la composición total. En el caso en que la composición pueda comprender mezclas de pigmentos y polvos, los intervalos adecuados incluyen aproximadamente un 0,01-75 % de pigmento y un 0,1-75 % de polvo, tales pesos en peso de la composición total.
La materia particulada puede ser polvos con color o sin color. Los polvos no pigmentados adecuados incluyen oxicloruro de bismuto, mica titanada, sílice ahumada, sílice esférica, poli(metacrilato de metilo), teflón micronizado, nitruro de boro, copolímeros de acrilato, silicato de aluminio, almidón octenilsuccinato de aluminio, bentonita, silicato de calcio, celulosa, creta, almidón de maíz, tierra de diatomeas, tierra de Fuller, glicerilalmidón, hectorita, sílice hidratada, caolín, silicato de aluminio y magnesio, trisilicato de magnesio, maltodextrina, montmorillonita, celulosa microcristalina, almidón de arroz, sílice, talco, mica, dióxido de titanio, laurato de cinc, miristato de cinc, colofoniato de cinc, alúmina, atapulgita, carbonato de calcio, silicato de calcio, dextrano, caolín, nailon, sililato de sílice, polvo de seda, sericita, harina de soja, óxido de estaño, hidróxido de titanio, fosfato de trimagnesio, polvo de cáscara de nuez, o mezclas de los mismos. Los polvos mencionados anteriormente pueden estar tratados superficialmente con lecitina, aminoácidos, aceite mineral, silicona u otros agentes diversos solos o en combinación, que revisten la superficie del polvo y hacen las partículas de naturaleza más lipófila.
Los pigmentos adecuados son orgánicos o inorgánicos. Los pigmentos orgánicos son generalmente diversos tipos aromáticos incluyendo colorantes azoicos, indigoides, de trifenilmetano, antraquinona y xantina que se denominan azules, pardos, verdes, naranjas, rojos, amarillos, etc. de D&C y FD&C. Los pigmentos orgánicos consisten generalmente en sales metálicas insolubles de aditivos de color certificado, denominadas lacas. Algunos pigmentos inorgánicos incluyen colores de óxidos de hierro, ultramarinos, cromo, hidróxido de cromo y mezclas de los mismos. Son adecuados los óxidos de hierro de color rojo, azul, amarillo, pardo, negro y mezclas de los mismos.
Vitaminas y antioxidantes
Las composiciones de la invención pueden contener vitaminas y/o coenzimas, así como antioxidantes. Si así fuera, se sugiere un 0,001-10 %, preferentemente un 0,01-8 %, más preferentemente un 0,05-5 % en peso de la composición total. Las vitaminas adecuadas incluyen ácido ascórbico y sus derivados tales como palmitato de ascorbilo, ascorbato de tetrahexildecilo, etc.; las vitaminas B tales como tiamina, riboflavina, piridoxina, etc., así como coenzimas tales como pirofosfato de tiamina, dinucleótido de flavina y adenina, ácido fólico, fosfato de piridoxal, ácido tetrahidrofólico, etc. También son adecuados la vitamina A y sus derivados. Algunos ejemplos son palmitato de retinilo, retinol, ácido retinoico, así como vitamina A en forma de betacaroteno. También es adecuada la vitamina E y sus derivados tales como acetato de vitamina E, nicotinato, u otros ésteres de la misma. Además, son adecuadas las vitaminas D y K. La invención se describirá adicionalmente junto con los siguientes ejemplos que se exponen únicamente con fines ilustrativos.
EJEMPLO 1
Se sintetizó glicolato de resveratrol protegiendo en primer lugar ácido glicólico con 3,4-dihidro-2H-pirano (DHP). Se combinó DHP, 13,395 gramos (159,24 mM), con 4,01 gramos (52,73 mM) de ácido glicólico en un vial de centelleo y se calentó a 65 °C. Después de disolver completamente el ácido glicólico, se añadió HCl al 37 %, 0,0236 gramos (0,24 mM). La temperatura se redujo a 45 °C y el vial que contenía la mezcla se mantuvo en el baño durante 60 minutos. El vial se transfirió a continuación a un matraz de evaporación y se evaporó el exceso de DHP durante 2 horas a una temperatura de baño de 45 °C, condensador ajustado a 3 °C y vacío a 30010 mbar. La temperatura del baño se redujo a continuación a 25 °C y el vacío se mantuvo a 10 mbar durante una noche. El proceso produjo 12,53 gramos de ácido glicólico protegido con tetrahidropirano (THP).
A continuación, se mezclaron 1,23 gramos de resveratrol con 30 gramos de acetonitrilo (ACN). La mezcla se calentó a 45 °C durante 1 hora con sonicación. A continuación se añadieron y mezclaron 2,61 gramos de EDC (dicloruro de etileno). Se añadió a la mezcla ácido glicólico THP, 12,53 gramos. La solución se aclaró y volvió amarilla. La solución se cerró y se dejó reposar durante una noche a 25 °C. La solución mostró un oscurecimiento moderado.
La desprotección de la mezcla de reacción de resveratrol-THP-ácido glicólico se consiguió combinando 55 ml de la mezcla de reacción con 55 ml de acetonitrilo (AcN), y 55 ml de agua DI y mezcla con un agitador. El pH se midió usando papel de pH para confirmar un pH de aproximadamente 11. Se añadió HCl, 3,0 Normal, 8 ml, a la mezcla con una pipeta de transferencia. La solución resultante se aclaró y volvió transparente. La muestra se concentró por evaporación rotatoria hasta que ya no se observó más destilación. El rendimiento fue 28,07 gramos.
A continuación la muestra se preparó para cargar en una columna para retirar ACN y agua para evitar interferencia con la elución. La muestra concentrada se vertió en un matraz que contenía 50 ml de acetato de etilo después de aclararse tres veces con aproximadamente 15 ml de acetato de etilo. La mezcla se extrajo tres veces con alícuotas de 50 ml de agua DI. Las fases acuosas se retiraron y descartaron. La fase de acetato de etilo se filtró por gravedad a través de un filtro Whatman 1 con aproximadamente 5 gramos de sulfato sódico y se aclaró con aproximadamente 15 ml de acetato de etilo. El acetato de etilo se transfirió a un matraz de evaporación de 100 ml y se evaporó hasta que ya no se observó más destilación, con vacío a 300-10 mbar, temperatura de baño de 45 °C, y condensador ajustado a 3 °C. Esto produjo 4,51 gramos de muestra.
La separación se consiguió mezclando 21 gramos de sílice de malla 100-200 de tamaño de poro de 60 A con suficiente acetato de etilo:hexano 1:1 para preparar una columna de aproximadamente 2 cm x 20 cm. La columna se aclaró con 100 ml de hexanos/acetato de etilo 1:1 tras sedimentación. La muestra se cargó en la columna, que a continuación se eluyó con 100 ml de hexanos/acetato de etilo 1:1. El eluido se recogió (fracción 1). A continuación, la columna se eluyó nuevamente con 100 ml de acetato de etilo. El eluido se recogió como fracción 2. Ambas fracciones se evaporaron hasta sequedad. La fracción 1 produjo 116,31 gramos; la fracción 2, 113,87 gramos. A continuación se realizó purificación por cromatografía en columna. La forma cruda fue una mezcla de mono, di y triglicolato de resveratrol, material de partida sin reaccionar y productos secundarios. Cuando la columna se eluyó con 100 ml de hexanos:acetato de etilo 1:1 se recogió la fracción 1 que contenía una parte significativa de resveratrol como material sin reaccionar. También se recogió un pequeño porcentaje de mono y diglicolato de resveratrol junto con el resveratrol sin reaccionar en la fracción 1. A continuación, la columna se eluyó con 100 ml de acetato de etilo y en este momento se recogió la mayor parte de mono, di y triglicolato de resveratrol como fracción 2. Aunque la fracción 2 aún contenía algunas impurezas, tenía mayor pureza cuando se comparó con el extracto crudo original. El pico marcado como RMG indica monoglicolato de resveratrol, RDG representa diglicolato de resveratrol y RTG representa triglicolato de resveratrol.
EJEMPLO 2
También se prepararon ésteres de ácido glicólico de resveratrol por reacción de resveratrol (concentración 1 molar) con NaH (6 molar) en flujo de gas argón en presencia de tetrahidrofurano como disolvente aprótico, a temperatura ambiente (25 °C) durante 2-6 horas para formar resveratrol desprotonado (A).
Figure imgf000010_0001
A continuación, se hace reaccionar ácido glicólico con una mezcla de dihidropirano (1,5 molar), ácido p-toluenosulfónico, piridina, cloruro de dimetilo, OC-TA durante 3 a 12 horas para formar ácido glicólico donde el grupo hidroxilo terminal se ha protegido con tetrahidropirano. El ácido glicólico protegido se hace reaccionar a continuación con una mezcla de SOCh (5 molar), dimetilformamida (cat.) y cloruro de dimetilo en condiciones de reflujo durante 4-6 horas para formar cloruro de acilo glicólico protegido con tetrahidropirano.
Figure imgf000011_0001
El resveratrol desprotonado (A) formado en la etapa 1 se hace reaccionar a continuación con el cloruro de acilo glicólico protegido (B) formado en la etapa 2, para formar glicolato de resveratrol protegido en alfa hidroxilo intermedio, que a continuación se desprotege por reacción con HCl 3,0 N para formar glicolato de resveratrol que está en forma de una mezcla de las formas de mono, di y triéster.
Etapa 3.
Figure imgf000011_0002
EJEMPLO 3
Se prepara glicolato de resveratrol por desprotonación de resveratrol de la misma forma que en la Etapa 1 anterior. Por separado, se hace reaccionar ácido glicólico con cloruro de tritilo (1,5 molar) en W,A/-diisopropiletilamina (DIEA) para formar ácido glicólico donde el grupo hidroxilo está protegido con cloruro de tritilo. A continuación, el ácido glicólico protegido con cloruro de tritilo se hace reaccionar además con SOCh (5 molar), dimetilformamida (DMF), cloruro de dimetilo (DMC) en condiciones de reflujo durante 4-6 horas para formar cloruro de acilo glicólico protegido con cloruro de tritilo (c ).
Etapa 2
A continuación, se mezcla 1 mol de (A) con 3 moles de (C) y se hacen reaccionar con trietilamina, tetrahidrofurano, a temperatura ambiente (25 °C) durante 12-72 horas para formar glicolato de resveratrol protegido con cloruro de tritilo que a continuación se hace reaccionar con ácido trifluoroacético, 1,2-etanodiol, sulfuro de dimetilo y cloruro de dimetilo para retirar los grupos protectores para producir glicolato de resveratrol.
Figure imgf000012_0001
Se prepara glicolato de resveratrol por reacción del resveratrol desprotonado (A) obtenido en la Etapa 1 en el Ejemplo 1 con un cloruro de acilo glicólico disponible comercialmente en presencia de trietilamina y tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 12-72 horas para formar glicolato de resveratrol.
Figure imgf000012_0002
EJEMPLO 5
Se prepararon ésteres de ácido tartárico de resveratrol por desprotonación de resveratrol de la misma forma que se ha expuesto en el Ejemplo 1, Etapa 1. A continuación, se hace reaccionar ácido L-tartárico con una mezcla de ácido acético, anhídrido acético y piridina a temperatura ambiente durante 12-48 horas para formar anhídrido (+)-O,O'-diacetil-L-tartárico.
Figure imgf000012_0003
A continuación, se hace reaccionar 1 mol de (A) con 3 moles de (B) en presencia de trimetilamina y tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 12-72 horas para formar ácido tartárico protegido con acilo que a continuación se hace reaccionar con K2CO3 (10 molar), metanol, OC-TA durante al menos 1 hora, para formar tartrato de resveratrol.
Figure imgf000013_0001
EJEMPLO 6
Se preparan composiciones de emulsión que contienen glicolato y tartrato de resveratrol como sigue a continuación:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0002
La composición se prepara combinando los ingredientes y mezclando bien para formar una loción por emulsión. EJEMPLO 7
Se preparan composiciones anhidras como sigue a continuación:
Figure imgf000014_0001
Las composiciones se preparan combinando los ingredientes y mezclando bien para formar un suero.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000015_0001
en donde cada R se selecciona independientemente entre:
(i) -OH
(ii)
Figure imgf000015_0002
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde dos R son independientemente (i) y un R es (ii) y el compuesto es un monoglicolato de resveratrol seleccionado entre el grupo que consiste en 3-glicolato-5,4'-dihidroxiestilbeno; 5-glicolato-3,4'-dihidroxiestilbeno; 4'-glicolato-3,5-dihidroxiestilbeno; y mezclas de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde un R es (i) y dos R son (ii) y el compuesto es un diglicolato de resveratrol seleccionado entre el grupo que consiste en 3,5-diglicolato-4'-hidroxiestilbeno; 3,4'-diglicolato-5-hidroxiestilbeno; 4',5-diglicolato-3-hidroxiestilbeno; y mezclas de los mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde tres R son (ii) y el compuesto es triglicolato de resveratrol o 3,5,4'-triglicolatoestilbeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en forma de una mezcla de compuestos en donde:
- dos R son independientemente (i) y un R es (ii) y el compuesto es un monoglicolato de resveratrol seleccionado entre el grupo que consiste en 3-glicolato-5,4'-dihidroxiestilbeno; 5-glicolato-3,4'-dihidroxiestilbeno; 4'-glicolato-3,5-dihidroxiestilbeno; y mezclas de los mismos; y
- dos R son (i) y un R es (ii) y el compuesto es un diglicolato de resveratrol seleccionado entre el grupo que consiste en 3,5-diglicolato-4'-hidroxiestilbeno; 3,4'-diglicolato-5-hidroxiestilbeno; 4',5-diglicolato-3-hidroxiestilbeno; y mezclas de los mismos; y
- tres R son (iii) y el compuesto es triglicolato de resveratrol o 3,5,4'-triglicolatoestilbeno.
6. El compuesto en forma de una mezcla de acuerdo con la reivindicación 5 en donde la mezcla comprende además resveratrol.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en donde dos de R son (i) y uno de R es (iii) y el compuesto es un monotartrato de resveratrol seleccionado entre el grupo que consiste en 3-tartrato-5,4'-dihidroxiestilbeno; 5-tartrato-3,4' -dihidroxiestilbeno; 4'-tartrato-3,5-dihidroxiestilbeno; y mezclas de los mismos.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en donde uno de R es (i) y dos de R son (iii) y el compuesto es un ditartrato de resveratrol seleccionado entre el grupo que consiste en 3,5-ditartrato-4'-hidroxiestilbeno; 3,4'-ditartrato-5-hidroxiestilbeno; 4',5-ditartrato-3-hidroxiestilbeno; y mezclas de los mismos.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en donde tres de R son (iii) y el compuesto es tritartrato de resveratrol o 3,5,4-tritartratoestilbeno.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en forma de una mezcla de compuestos de resveratrol sustituidos con ácido tartárico mono, di, y trisustituidos, en donde:
el compuesto de resveratrol sustituido con ácido tartárico monosustituido se selecciona entre el grupo que consiste en: 3-tartrato-5,4'-dihidroxiestilbeno, 5-tartrato-3,4'-dihidroxiestilbeno, y 4'-tartrato-3,5-dihidroxiestilbeno;
el compuesto de resveratrol sustituido con ácido tartárico disustituido se selecciona entre el grupo que consiste en: 3,5-ditartrato-4'-hidroxiestilbeno, 3,4'-ditartrato-5-hidroxiestilbeno, y 4',5-ditartrato-3-hidroxiestilbeno; y
el compuesto de resveratrol sustituido con ácido tartárico trisustituido es 3,5,4'-tritartratoestilbeno.
11. Un método para sintetizar un éster de resveratrol y ácido glicólico por:
a) reacción de ácido glicólico con dihidropirano para producir ácido glicólico protegido con tetrahidropirano, b) reacción del ácido glicólico protegido con resveratrol,
c) desprotección del ácido glicólico protegido por reacción con acetonitrilo; y
d) opcionalmente, purificación del producto de reacción de c) por elución en una columna.
12. Un método para sintetizar ésteres de ácido glicólico de resveratrol que comprende las etapas de:
a) desprotonación de resveratrol por reacción con una base,
b) preparación de ácido glicólico protegido en alfa hidroxilo por:
(i) reacción del grupo alfa hidroxilo del ácido glicólico con un compuesto que tiene un grupo donador de protector para formar un ácido glicólico alfa hidroxi protegido
(ii) reacción de (i) con un compuesto donador de halógeno para formar un haluro de acilo alfa hidroxilo reactivo, c) reacción de los productos de a) y b) para formar glicolato de resveratrol protegido en alfa hidroxilo; y
d) desprotección de los grupos alfa hidroxilo protegidos para formar glicolato de resveratrol.
13. Un método para sintetizar ésteres de ácido tartárico de resveratrol que comprende las etapas de:
(a) desprotonación de resveratrol por reacción con una base,
(b) preparación de anhídrido de ácido tartárico protegido en alfa hidroxilo por:
(i) deshidratación de ácido tartárico para formar un anhídrido de ácido tartárico reactivo,
(ii) reacción simultánea de los grupos alfa hidroxilo con un compuesto que tiene un grupo donador de protector para formar un anhídrido de ácido tartárico protegido,
(c) reacción de los productos de (a) y (b) para formar tartrato de resveratrol protegido en alfa hidroxilo; y
(d) desprotección de los grupos alfa hidroxilo protegidos para formar tartrato de resveratrol.
14. El método de la reivindicación 13 que comprende además formular los ésteres de ácido tartárico de resveratrol en una composición cosmética tópica en forma de una crema, loción, suero, solución, dispersión o emulsión.
15. Una composición tópica que comprende el compuesto de la reivindicación 1.
ES17763831T 2016-03-07 2017-03-06 Derivados de glicolato y tartrato de resveratrol y métodos sintéticos para los mismos Active ES2882015T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662304541P 2016-03-07 2016-03-07
PCT/US2017/020923 WO2017155875A1 (en) 2016-03-07 2017-03-06 Resveratrol glycolate and tartrate derivatives and synthetic methods therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2882015T3 true ES2882015T3 (es) 2021-11-30

Family

ID=59789659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17763831T Active ES2882015T3 (es) 2016-03-07 2017-03-06 Derivados de glicolato y tartrato de resveratrol y métodos sintéticos para los mismos

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10717698B2 (es)
EP (1) EP3426626B1 (es)
JP (1) JP6735353B2 (es)
KR (1) KR102127225B1 (es)
CN (1) CN109071389A (es)
AU (1) AU2017229094B2 (es)
CA (1) CA3016619C (es)
ES (1) ES2882015T3 (es)
WO (1) WO2017155875A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101735996B1 (ko) * 2016-01-27 2017-05-16 경북대학교 산학협력단 레스베라트릴 트리글리콜레이트를 포함하는 피부미백용 화장료 조성물
US11179312B2 (en) 2017-06-05 2021-11-23 Momentive Performance Materials Inc. Aqueous compositions for the treatment of hair
CN109464296A (zh) * 2018-11-19 2019-03-15 拉芳家化股份有限公司 一种含白藜芦醇三乙酸酯的修复乳
US10617617B1 (en) * 2018-12-04 2020-04-14 Momentive Performance Materials Inc. Polycarboxylic acid compounds for the treatment of fibrious amino acid based substrates, especially hair
US11090255B2 (en) * 2018-12-04 2021-08-17 Momentive Performance Materials Inc. Use of polycarboxylic acid compounds for the treatment of fibrious amino acid based substrates, especially hair
CN109498493A (zh) * 2018-12-21 2019-03-22 拉芳家化股份有限公司 一种含白藜芦醇三乙醇酸酯的乳液
WO2021251977A1 (en) * 2020-06-11 2021-12-16 Elc Management Llc Solubization of resveratrol glycolate and tartrate derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4490817B2 (ja) 2002-09-12 2010-06-30 信越化学工業株式会社 新規なオルガノポリシロキサン重合物及びペースト状組成物並びにその組成物を用いた化粧料
KR101002432B1 (ko) 2003-07-22 2010-12-17 주식회사 엘지생활건강 레스베라트롤 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는화장료 조성물
DE102004047118A1 (de) * 2004-09-27 2006-04-06 Celanese Emulsions Gmbh Polymerdispersionen mit fungizider Aktivität und deren Verwendung
US7858077B2 (en) 2005-01-28 2010-12-28 Bezwada Biomedical Llc Functionalized phenolic esters and amides and polymers therefrom
FR2887251B1 (fr) * 2005-06-17 2008-02-01 Rhodia Chimie Sa Bioprecurseur a base de polyphenol
US20090035236A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Maes Daniel H Emulsion Cosmetic Compositions Containing Resveratrol Derivatives And An Oil Phase Structuring Agent
JP2010535221A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 イーエルシー マネージメント エルエルシー レスベラトロール誘導体を含有する化粧用組成物
US20090047309A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Maes Daniel H Cosmetic methods and compositions for repairing human skin
CN101854903B (zh) 2007-09-08 2012-07-04 Elc管理有限责任公司 阿魏酸白藜芦醇酯化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法
US20150065704A1 (en) 2011-07-13 2015-03-05 Ketan Hirpara Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof
KR101480600B1 (ko) 2013-01-22 2015-01-08 경북대학교 산학협력단 레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도
US20170158599A1 (en) 2014-07-18 2017-06-08 Joseph D. Ceccoli Compositions and methods comprising salicylates and polysalicylates
KR101735996B1 (ko) * 2016-01-27 2017-05-16 경북대학교 산학협력단 레스베라트릴 트리글리콜레이트를 포함하는 피부미백용 화장료 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CA3016619C (en) 2021-05-04
US10717698B2 (en) 2020-07-21
AU2017229094B2 (en) 2019-10-10
US20190071386A1 (en) 2019-03-07
KR20180113629A (ko) 2018-10-16
AU2017229094A1 (en) 2018-10-04
JP2019512483A (ja) 2019-05-16
EP3426626A1 (en) 2019-01-16
KR102127225B1 (ko) 2020-06-29
WO2017155875A1 (en) 2017-09-14
EP3426626B1 (en) 2021-07-14
JP6735353B2 (ja) 2020-08-05
CN109071389A (zh) 2018-12-21
EP3426626A4 (en) 2019-08-14
CA3016619A1 (en) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2882015T3 (es) Derivados de glicolato y tartrato de resveratrol y métodos sintéticos para los mismos
US10851042B2 (en) Solubization of resveratrol glycolate and tartrate derivatives
JP7160492B2 (ja) 光安定化化合物、組成物、及び方法
AU2020452683B2 (en) Solubization of resveratrol glycolate and tartrate derivatives
JP7174079B2 (ja) 光安定化化合物、組成物、及び方法
JP7150070B2 (ja) 光安定化化合物、組成物、及び方法