JPS62223159A - （ｎ−置換フエニル）不飽和脂肪酸アミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な（Ｎ−置１（λｊフェニル）不飽和脂肪
酸アミド９誘導体、それらの製造方法、及びそれらを有
効成分として含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関
する。

さらに詳しく言えは、生体内においてアラキト／酸から
ロイコトリエン類が生成される際に関与する５−リポキ
シゲナーゼの作用を阻害するため、抗炎症剤または抗ア
レルギー剤として有用できる一般式 （式中、 Ｘは（１１単結合、 ｔ２＋　−ＣＨ（Ｒ’）−ＣＨ（Ｒ５）−基、（３）ト
ランス−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ５）−基または（４＋　−
ＣＥｌｉｉＣ−基を表わし、Ｒ１は（１）水素原子、 （２）炭素数１〜４の直＠または分枝鎖のアルキル基、
（３）水酸基または （４１フェニル基を表わし、 Ｒ２Ｈ（１１−ＣＯＯＨ基、 （３１−８ｏ３Ｈ基 （４１−ＣＨ２Ｃｏｏｌ基または ＋５１−Ｙ−（ＣＩ（２）ｍ−ＣＯＯＨ基を表わし、Ｒ
３は（１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、（
４１水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 冒はｆｉｌシス−ＣＨ＝ＣＨ−基または＋２１−ＣミＣ
−基を表わし、 ルは６．７またば８を表わし、 Ｒ４及びＲ５は、それぞれ （１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表
わし、 Ｙは（１）酸素原子または （２）イオウ原子を表わし、 ｍは１．２．３または４を表わす。） で示される（Ｎ−置換フェニル）不飽和脂肪酸アミビ誘
導体に関する。

〔発明の背景〕

プロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎａｌｎ　、
以下ＰＧと略記する。）研究の領域において、ここ数年
の間に相ついでいくつかの重大な発見が行なわれた。

そのためＰＧ研究開発の流れにも近年大きな変化が見ら
れる。新しく発見され、または新たに構造決定されたＰ
Ｇファミリーの中で、特に強力かつユニークな生物活性
をもったものとしてＰＧエンビパーオキサイト”　（Ｐ
Ｇ　　ｏｎｄｏｐｅｒｏｘｉａｓｓ　、すなわちＰＧＧ
２及びＰＧＥ１）、トロンボキサｙ　Ａ２（Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｍｎｅＡ２、以下ＴｘＡ２と略記する。）、プロス
タサイクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ、’すなわち
ＰＧ工。）およびロイコトリエンＡ％Ｂ、　Ｃ，Ｄ及び
Ｅ（以下それぞれＬＴＡ、　ＬＴＢ、　ＬＴＣ，ＬＴＤ
及びＬＴＥと略記する。）などがあげられる。これらの
化合物に加え、これまでにすでによく知られていた各柚
ＰＧを含むＰＧファミリーのすべては、アラキドン酸ヲ
共通の母体として生体内で生合成されるため、アラキド
ン酸に始まる代謝経路の全体はアラキドン酸カスケー）
”　（Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ　ｃａｓｃａｄｅ　）
とよばれている。各経路の詳しい説明や各生成物の条理
的性質については、医学のあゆみ２月４．３７８　（１
９８０）、同、　１１４．４６２　（１９８０）、同、
υ、４．８６６　（１９８０）、同。

世、　９２９　（１９８０）、現代医療、■、　９０９
　（１９８０）、同。

旦、　１０２９　（１９８０）、同、坦、　１０６５　
（１９８０）及び同。

１２、１１０５　（１９８０）などに記載されている。

アラキト９ン酸カスケードは、アラキドン酸にシクロオ
キシゲナーゼが作用してＰＧＧ２、さらにＰＧＥ１を経
て各ｆｉＰ（３，例えばプロスタグランジンＦ　（以下
ＰＧＦ、と略記する。）、ブロスタグ２α ランジンＥ２（以下ＰＧＥ２と略記する。）、ＰＧ工２
、ＴＸＡ２等に至る経路と、アラキドン酸にリポキシゲ
ナーゼが作用してハイドロパーオキシエイコサテトラエ
ノイツクアシツド（ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｅｉｃｏｓ
ａ−ｔｅｔｒａｅｎｏｉｃａｃｉｄ、以下ＨＰＥＴＥと
略記する。）を経てハイドロキシエイコサテトラエノイ
ツクアシット’　（ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔ
ｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　、以下ｆｉＥＴＥと略記す
る。）あるいはロイコトリエンに至る経路とに大別され
る。

前者の経路については、すでによく知られているのでこ
こで詳細に述べることは避ける。詳細については鹿取信
ら編、プロスタグランジン（１９７８）　。

講談社発行を参照されたい。

後者の経路については反応工程式Ｉに示される経路によ
シ各ｆ」化合物が生成されることが知られている。

ＬＴＡ　　　　　　ｔｓ−ＨＥＴＥ ｌ　′ アラキドン酸は良く知られている経路、すなわちＰＧエ
ンドパーオキサイドを経る経路で代謝されるほか、リポ
キシゲナーゼによって全く別の経路に入って代謝される
。すなわちアラキドン酸にリポキシゲナーゼ、例えば５
−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼあるいは
１５−リポキシゲナーゼが作用して、それぞれ １２−ＨＰＥＴＥ ００Ｈ １５−ＨＰＥＴＥ が生成する。これらの１−ｉＰＥＴＥはパーオキシダー
ゼにより過酸化水素基が水酸基に変換されて５−匪ＴＥ
、　　１２−　ＨＥＴＥあるいは１５−北ＴＥ　が生成
するが、５−　ＨＰＥＴＥからはＬＴＡもさらに生成す
る。

ＬＴＡは酵素により又は非酵素的に、あるいはグルタチ
オン−ｓ−トランスフェラーゼによりそれぞれＬＴＢあ
るいはＬＴＣが生成する。ＬＴＣはｒ−グルタミルトラ
ンスはブチダーゼによりＬＴＤにかえられる。ＬＴＤは
さらにＬＴＥに代謝されることが最近明らかとなってい
る（　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ　。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、　、里、　１２６６　（１９７
９）及びＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　。

１９　（５）　、　６４５　（１９８０）参照〕。

各種ロイコトリエンのもつ薬理作用に関する研究も進め
られており、その作用も次々工に判明してきた。そして
、とりわけ重要な薬理作用を有するものはＬＴＢ％ＬＴ
Ｃ及びＬＴＤであることがわかった。

虻 （式中、Ｃ６−Ｃ７間、Ｃ８−Ｃ０間、Ｃ１０−０１１
間及びＣ１４−０１５間の二重結合はそれぞれＺ、　Ｅ
、　ｗ及びＺを表わす。）を有するロイコトリエンＢ　
　（ＬＴＢ４、−般には単にＬＴＢと呼ばれる。）は、
白血球に対する強力な遊走作用及び粘着作用を有し、さ
らに白血球の脱顆粒作用を有することがわかっている（
　Ｎａｔｕｒｅ、２８６．２６４　（１９８０）、Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔ、Ａｃａａ、Ｓｃｉ。

ＵＳＡ　、　７８　、３８８７　（１９８１）及びＪ　
、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈａｍ、　、　２５６゜５３１７　（
１９８１）参照のこと〕。その上、カル７ウムイオノフ
、オアー作用も強く、種々の細胞を攻撃して、その細胞
からのアラキドン酸代謝物の遊離を促進していると考え
られる（　Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　、μ程４７４
６　（１９８２）参照のこと〕。白血球や楕々のアラキ
ドン酸代謝物（特にＰＧＥ２など）が、炎症やアレルギ
ー症状の発現に大きく関与していることを考えると、Ｌ
ＴＢのこのような作用は、炎症やアレルギー症状の発現
のひとつの重要なファクターであると言うことができる
。

一方、ＬＴＣ及びＬＴｆ）はそれぞれ古くから良く知ら
れているＳ　ＲＳ　（ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇｓｕ
ｂｓｔａｎｃｅ）あるいは５Ｒ８−Ａ（ｅｌｏｓｖ　ｒ
ｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆａｎａｐｈ
ｙｌａｘｉｓ　）　　に同一であることが明らかとなっ
た（　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、
　ＵＳＡ、　７６、４２７５（１９７９）、Ｂｉｏｃｈ
ｏｍ、Ｂｉｏｐｈｙｅ＋Ｒｅｅ、Ｃｏｍｍｕｎ、、　９
１゜１２６６　（１９７９）、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ　Ａ
ｃａａ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　。

７７　、２０１４　（１９８０）、１４ａｔｕｒｅ　、
　２８５　、１０４　（１９８０）参照〕。

ＳＲ８という名称はＦｅｌｃｌｂｅｒｇらがコプラ毒の
肺沸流またはコプラ毒を卵黄とインキュベーションした
時に遊離する物質に対して用いたもので、この物質は摘
出モルモット回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持
続するＯとが報告されている（Ｊ。

ＰｈｙｓｉＯｌ、　、　９４．１８７　（１９３８）参
照〕。

さらにＫｅｌｌａｗａｙ　　らは感作モルモット肺の潅
流時に抗原を感作させると５Ｒ３−Ａが遊離することを
示し、５Ｒ８−Ａとアレルギー反応との関係をはじめて
示した（　Ｑｕａｎｔ、　Ｊ、Ｅｘｐ、　Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ、、　３９゜１２１　（１９４０）　参照〕。またＢ
ｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔは特異抗原のわかっている気管
支喘息患者の手術によって摘出した肺切片に抗原を作用
させるとヒスタミンと５Ｒ８−Ａが遊離し、気管支筋を
強く収縮し、この収縮は抗ヒスタミン剤によって緩解さ
れないので５Ｒ３−Ａは喘息発作時における重要な気管
支収縮物質（ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ）
であることを示唆した（Ｐｒｏｇｒ、　Ａｌｌｅｒｇ７
．６５３９（１９６２）参照〕。その後、人の肺組織片
から得られた５Ｒ３−Ａは正常な人の気管支動輪を収縮
させる（　工ｎｔ、Ａｒｃｈ。

Ａｌｌｅｌｒｇｙ　Ａｐｐｌ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、
　３８．２１７　（１９７０）参照〕、ラットの５Ｒ８
−Ａをモルモットに静注すると肺気道抵抗の増強が認め
られる（　Ｊ　、　Ｃｘ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　。

５３、１６７９　（１，９７４）参照〕、５Ｒ８−Ａ　
をモルモット、ラット、サルの皮肉に注射すると血管の
透過性を元通させる（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　工ｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ、　、１０．１０５（１９６９）、Ｊ、
Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ、　Ｉｍｍｕｎｏ１１６２１
．３７１（１９７８）、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
　、　１９　（５）、　７７９　（１９８０）等参照〕
など多くの報告がある。

上記のようにＳＲＳ　　は免疫反応が関与して遊離して
くるものをＳ　Ｒ８−Ａ、　　カル７ウムイオノフア（
ｃａｌｃｉｕｍ　１ｏｎｏｐｈｏｒｅ　）　　処理など
免疫反応によらないで遊離してぐるもの２ＳＲ８と２拙
類区別されているが、両者の間には多くの類似点があり
同一の物質である呵１１に性が強いと考えられている。

また、さらＫＬＴＣおよびＬＴＤはＳＲ３あるいは５Ｒ
３−Ａと同一の物質であることが明らかとなり、そのた
めこれらロイコトリエンの薬理性質はＳＲ，Ｓまたは５
Ｒ８−Ａの桑埋的性質と置き換えて考えることができる
。そのだめＬＴＣ及びＬＴＤはアレルギー症状の発現に
関与する重要な因子と考えられている。

従って、アラキドン酸がロイコトリエン類に代謝される
際に一番最初に関与する５−リボキクゲナーゼの作用を
阻害することは、ＬＴＢに起因すると考えられる各種炎
症やアレルギー症状の改善に有効であるばかりでなく、
ＬＴＣやＬＴＤに起因すると考えられる各種アレルギー
症状の改善にも有効である。

〔従来の技術〕

以上のような背景のもとに、最近、５−リポキシゲナー
ゼの阻害剤が多数提案されている。それらは不飽和脂肪
酸及びそれらの誘導体と芳香環化合物に大別される。

不飽和脂肪酸及びそれらの話導体としてはが知られ、芳
香環化合物としては、 が九られている。

一方、本発明化合物と化学構造の類似した（Ｎ−置候フ
ェニル）−不飽和カぽ肪酸アミド誘導体としては ■　特開昭６０−１４２９４１号に、一般式（式中、 Ａ１は炭素数３〜２２の直鎖または分枝鎖のアルケニル
基を表わし、 Ａ２及びＡ２′は各々独立して水素原子または炭素数１
〜１５の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わし、ＸＡ
は弐ＮＡ５（式中、Ａは水素原子または炭素数１〜４の
直＠または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示される
基を表わし、 Ａ？ｉ式Ｃ００Ａ　、　Ｃｌ２ＣＯＯＡまたは０ＣＨ２
Ｃ○ＯＡ　　（各式中、Ａは水素原子または炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示さ
れる基を表わし、 Ａ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基まだはアルコキシ基、水α２基
またはニトロ基を表わし、−は単結合または二重結合を
表わし、 ｒＬＡはｏ、　ｉまたは２を表わす。）（各記号の説明
は本発明と関連のある箇所のみ記載した。） で示される化合物がロイコトリエン拮抗剤、ホスホリパ
ーゼ阻害剤、または５α−リダクターゼ阻害剤として有
用である旨記載されてお９、また、［相］　特願昭５９
−２４６３６３号には、一般式（式中、 Ｂ１は炭素数１〜２０の直鎖捷たは分枝鎖のアルケニル
基またはアルキニル基を表わし、 〜は単結合、あるいは炭素数１〜１０の直鎖または分枝
鎖のアルキル基で置換していてよいエチレン基またはビ
ニレン基、あるいはエチニレン基を表わし、 Ｂ２は水素原子あるいは炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖のアルキル基を表わし、 Ｂ３は水素原子、・・ロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基、水酸基
あるいはニトロ基を表わし、ＹＢは酸素原子あるいはイ
オウ原子を表わし、員 で示される基を表わし、 Ｂ８は水素原子あるいは炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖のアルキル基を表わし、 ｒＬＢ及びｑＢはそれぞれ０または１〜１０の整数を表
わす。

ただしＹＢが酸素原子を表わす場合、ｐＢはゼロを表わ
さないものとする。） （各記号の説明は本発明と関連のある箇所のみ記載した
。） で示される化合物がロイコトリエン拮抗剤、ホスホリパ
ーゼ阻害剤、または５α−リダクターゼ阻害剤として有
用である旨記載されており、さらに０　特開昭６０−２
０８９５１号には、一般式（式中、 Ｄｌは飽和、不飽和または多不飽和である１５〜１９個
の炭素原子を有するアルギルであシ、 Ｌ）２は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルあ
るいはフェニルで、１）、 ＤはＤおよびＤ５により置換されているフェニルであシ
、 Ｄ及びＤ５はそれぞれ同一または異なシ、水素、１〜６
個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、メトキシ
、ハロゲンあるいはニトロである。）（各記号の説明は
本発明と関連のある箇所のみ記載した。） で示される化合物がズロテアーゼ（エラスターゼ及びカ
テズシンＧ）阻害剤として有用である旨記載されている
。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、従来の５−リポキシゲナーゼ阻害剤と
は化学（・ｂ￥造全異にした、全く新規な５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤を提供することにある。

〔目的を達成するための手段〕

今回、本発明者らは、従来の５−リポキシゲナーゼ阻害
剤とは化学構造を異にした化合物について、その化学構
造と５−リポキシゲナーゼ阻害作用との関係全検削する
過程で、不飽和脂肪酸、とアミドの窒素原子が置換フェ
ニル基で置換された化合物が、予想外にも強力な５−リ
ポキシゲナーゼ阻害作用を有することを見い出し、本発
明を完成した。

〔従来技術との比較〕

５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する（Ｎ−置換フェ
ニル）不飽和脂肪酸アミド誘導体はこれまで全く知られ
ておらず、今回初めて見い出されたものである。

また、一般式（Ｉ）の各記号の定義から明らかなように
、本発明化合物の一部は、特開昭６０−１４２９４１号
、同６０−２０８９５１号及び％願昭５９−２４６３６
３号に記載された発明の範囲（上位概念）に含まれる。

しかしながら、一般式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）で示さ
れる化合物は、きわめて広範囲にわたっており、本発明
化合物に必須の化学構造であるしトジエン型及び１−エ
ン−４−イン型構造を有する化合物としては、ごく少数
が特定的に記載されているに過ぎない。

さらに一般式（Ａ）、（１１）及び（勇で示される化合
物はロイコトリエン拮抗作用、ホスホリパーゼ阻害作用
、５α−リダクダーゼ阻害作用または　プロテアーゼ阻
害作用を有するが、本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害
作用は、これらの薬理作用からは全く予測されない作用
である。

さらに詳細に述べると、特開昭６０−１４２９４１号に
は一般式（Ａ）で示される化合物が広く開示されている
が、Ｌ４−ジエン型構造を有する化合物としては、具体
的には の３化合物が特定的に記載されているだけである。

またロイコトリエン拮抗作用とは化合物がロイコトリエ
ンの受容体に結合し、ロイコトリエンと受容体との結合
を阻止し、ロイコ）　ＩＪエンの作用の発現を抑えるの
に対し、５−リポキシゲナーゼ阻害作用は目的化合物が
酵素と直接結合し、酵素の正常な拗きを阻止しロイコト
リエンの合成を抑えるものであシ、両件用は根本的にそ
の作用機序を異にするものであシ、両者の間には相関関
係はない。従って、本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害
作用は一般式（Ａｌの化合物が有する作用からは全く予
期されない薬理的性質である。

また％願昭５９−２４６３６３号及び特開昭６０−２０
８９５１号には、それぞれ一般式（Ｅ）及び一般式（Ｄ
）で示される化合物が広範囲に開示されているが、Ｌ４
−ジエン型及び１−エン−４−イン型構造を有する化合
物に関する具体的な記載は、いずれの明細書にも全くな
い。

また、本発明化合物が有する５−リポキシゲナーゼ阻害
作用は、一般式（Ｄ）の化合物が有するプロテアーゼ阻
害作用からも全く予期されない薬理的性質である。

〔発明の構成〕

従って、本発明は、 （１１一般式 （式中、 Ｘは（１１単結合、 ＋２１−Ｃ１（（Ｒ’）−ＣＨ（Ｒ５）−基、（３）ト
ランス−〇（Ｒ’）　＝Ｃ（Ｒ５）−基　または＋４１
−Ｃ＝Ｃ−基を表わし、 Ｒ１は（１）水素原子、 （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
（３）水酸基　または （４）フェニル基を表わし、 Ｒ２はｆｉｌ　　−ＣＯＯＨ基、 （３１−８ｏ３Ｈ基、 （４１−ＣＨ２Ｃｏｏｌ、％　−ｉたけ＋５１−Ｙ−（
Ｃａｌ、瑞−ＣＯＯＩ（Ｍｋｆｉわし、Ｒ３は（１）水
素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
（４）水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 陽メは（１）シス−ＣＨ＝Ｃ）ｉ−基　または＋２１−
Ｃ竺Ｃ基を表わし、 ルは６．７または８を表わし、 Ｒ４及びＲ５は、それぞれ （１１水素原子　または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表
わし、 Ｙは（１１酸素原子　または （２）イオウ原子を表わし、 ｍは１，２．３または４を表わす。

ただし、以下の２条件を満足するものとする。

（１）Ｘが単結合、−ＣＨ（Ｒ’）−Ｃ１ｌ（Ｒ５）−
基またはトランス−〇　（Ｒ’　）＝Ｃ（Ｒ５）−基（
式中、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表わす。）を表
わし、 Ｒ１が水素原子゛または炭素数１〜４の直ａまたは分枝
鎖のアルキル基を表わし、 Ｒ２が一部〇〇Ｈ基、−Ｃ）ｉ２ＣＯＯＨ基または−Ｙ
　−（ＣＨ２）ｒｎ−Ｃ０ＯＨ基（式中、Ｙ及びｍは前
記と同じ意味を表わす。）を表わし、かつ 電がシス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わすとき、ルは７または
８しか表わさないものとする。

（１１）一般式（ＩＡ）において、 Ｘ　＝　単結合、Ｒ１＝Ｒ”＝水素１ｌ−１Ｒ２＝　２
−Ｃ０ＯＨ基、冒＝シス−Ｃ）ｉ、＝ＣＩト基及びＩＬ
＝７である化合物、 Ｘニドランス−〇Ｈ＝ＣＨ−基、Ｒ１＝Ｒ３＝水素原子
、Ｒ２＝　２−　Ｃ０ＯＨ基、Ｗ＝シス−ＣＨ＝ＣＨ−
基及びル＝７である化合物、及び Ｘ＝　）　ラｙスーＣＨ＝ＣＨ−基、Ｒ４素９Ｘ子、Ｒ
２＝２−ＣＯＯＨ基、Ｒ３＝５−クロロ原子、曾＝シス
−ＣＨ：　ＣＨ−基及びル＝７である化合物を除く。）
で示される（Ｎ−置換フェニル）不飽和脂肪酸アミビ肪
導体、及びそれらの非毒性塩、及び、（２）・一般式（
ＩＡＸ式中、すべての記号及び条件は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物の製造方法、及び （３）一般式 （式中、 Ｘは（１１単結合、 １２＋　−ＣＨ（Ｒ’　）　−ＣＩ（（Ｒ５）−基、（
３）トランス−〇（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ５）−基　または（
４１−Ｃ＝Ｃ−基を表わし、 Ｒは（１）水素原子、 （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
（３）水酸基　または （４）　フェニル基を表わし、 ■（２ば（１１−ＣＯＯＨ基、 （３１−５０３Ｈ基、 ｔ４＋　　−ＣＨ２ＣＯＯＨ基　または（５１−Ｙ−（
ＣＨ２）□−〇〇〇Ｈ基を表わし、Ｒ３は（１）水素原
子、 （２）ハロゲン原子、 （３）　炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基
、（射水酸基　または （５）ニトロ基を表わし、 狛シはｆｉｌ　　シス−Ｃｆｉ　＝　ＣＢ−基　または
！２１　−Ｃ＝Ｑ−基を表わし、 ルは６，７または８を表わし、 Ｒ４及びＲ５は、それぞれ （１１水素原子　まだは （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表
わし、 Ｙは（１１酸素原子または （２）イオウ原子を表わし、 ｍは１．２．３または４を表わす。） で示される（　Ｎ　−ｆｔｉ換フェニル）不飽和脂肪酸
アミド線導体、及びそれらの非毒性塩を有効成分として
含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。

一般式（ＩＡ）で示される本発明化合物は、〔従来の技
術〕の項に記載した一般式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）で
示される範囲には含まれるが、下位概念として具体的に
は開示されていない化合物を主として含む群（以下、一
般式（ＩＡ−１）として示される。）と一般式（Ａ）、
（Ｂ）及び（Ｄ）には含まれない化合物を主として宮む
群（以下、一般式（ＩＡ−２）として示される。）に分
類することができる。

すなわち、一般式（ＩＡ）で示される化合物は、一般式 （式中、 ｘｌは（１）単結合、 ＋２１　−　ＣＩ　（Ｒ４）　−ＣＩ（（Ｒ５）−基　
または（３）トランス−Ｃ（Ｒ’）　＝　Ｃ（Ｒ５）−
基を表わし、Ｒ１１は（１）水素原子まだは （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 Ｒ２１は（１１−ＣＯＯＨ基、 ＋２１−ＣＨ２ＣＯＯＨ基　または （３＋　−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基を表わし、Ｒ
３１は（１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
（４）水酸も（または （５）ニトロ基　金表わし、 ｒＬｌは７または８を表わし、 Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びｍば１１ｉＩ記と同じ意味を表わす
。

ただし、一般式（ＩＡ−１）において、Ｘ１＝単結合、
Ｒ１１＝Ｒ３１＝水素原子、Ｒ２１＝２−ＣＯＯＨ基及
びｒＬ！＝７である化合物、 Ｘ１＝トランス−〇Ｈ＝ＣＨ−基、Ｒ１１＝　Ｒ３１＝
水素原子、Ｒ２１＝　２−　Ｃ０ＯＨ基及びｎ１＝７で
ある化合物、及びＸ１＝トランス−〇Ｈ＝ＣＭ基、Ｒ１
１＝水素原子、Ｒ２１＝　２−　Ｃ０ＯＨ基、Ｒ３１＝
５−クロロ原子及びｒＬｌ＝７である化合物を除く。） で示される化合物と、 一般式 （式中、 Ｘ２はｆｌ）単結合、 ＋２１−ＣＭ（Ｒ’）−ＣＨ（Ｒ５）−基、（３）トラ
ンス−Ｃ（Ｒ’　）　−Ｃ（Ｒ５）−基または（４１−
Ｃ−＝Ｃ−基を表わし、 Ｒ１２ば（１）水素原子、 （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
（３）水酸基　または （４）　フェニル基を表わし、 Ｒ２２ば（１１−ＣＯＯＨ基、 （３＋　−８ｏ３Ｈ基、 （４１−ＣＨ２ＣＯＯＨ基または ｆ５）　　−Ｙ−（ＣＨ２）ｒｎ、Ｃｏｏｌ基を表わし
、Ｒ−（１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）　炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基
、（４）　水酸基　または （５）　ニトロ基を表わし、 ！は（１）　　シス−Ｃ１（：　ＣＨ−基　または（２
＋　−Ｃ＝Ｃ−基を表わし、 ｒＬ２は６，７または８を表わし、 Ｒ４，Ｒ５，Ｙ及びｍは前記と同じ意味を表わす。

ただし、Ｒ２２が一部〇〇Ｈ基、−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ基ま
たは−Ｙ−（Ｃ１２）、ｎ−Ｃ０ＯＨ基を表わす場合に
は以下の条件を満足するものとする。

（１）　　冒が一部−Ｃ−基を表わすか、（１１）　　
閂がシス−ＣＨ＝　ＣＨ−基を表わし、Ｘ２が−Ｃ＝Ｃ
−基を表わすか、あるいは （ｉｉｉｌ　　電がシス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｘ
２が単結合、−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−基または
トランス−〇（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ５）−基を表わし、Ｒ１
２が水酸基またはフェニル基を表わすものとする。） で示される化合物に分類される。

すべての本発明化合物は、不飽和脂肪酸アミドの窒素原
子に置換フェニル基が結合した化合物として命名される
。すなわち （１）Ｒが一部〇〇Ｈ基を表わす場合には、例えば式で
示される化合物は、（２Ｅ、　１１Ｚ、　１４Ｚ）　−
Ｎ　−（３−カルボキシフェニル）−エイコサ−２，１
１，１４−）　’Ｊエンアミドと命名され、 （１）　　Ｒ２がＩＨテトラゾルー５−イル基を表わす
場合には、例えば式 テ示すレル化合物ハ、（２Ｅ、ＩＩＺ、１４Ｚ）−Ｎ−
（２−（ＩＨ−テトラツルー５−イル）フェニル）−エ
イコサ−２、１１，１４−トリエンアミドと命名され、
（Ｈｌ）　　Ｒ２が一８Ｏ３Ｈ基を表わす場合には、例
えば式で示される化合物は、（２ａ、ｎｚ、１４ｚ）　
−Ｎ−（２−スルホフェニル）−エイコサ−２，１１，
１４−トリエンアミドと命名され、 （ｉｖ）　　Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ００Ｈ基’に表わｆｍ合
Ｋｄ、ｆｌＬｔば式 で示される化合物は、（２Ｅ、ＩＩＺ、１４Ｚ）　−Ｎ
−（（２−カルボキシメチル）フェニル）−エイコサ−
２，１１，１４−トリエンアミド９と命名され、 （■）Ｒ２が−Ｙ　−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ０ＯＨ基を表わ
す場合には、で示される化合物は、（９Ｚ、ｘ２Ｚ）−
Ｎ−（２−（２−カルボキシエチルチオ）フェニル）−
オクタデカ−９，１２−ジエンアミドと命名される。

特許請求の範囲を含む本明細書において、一般式（Ｄ、
　　（１−１）及び（１−２）中の部分構造ＣがＣを表
わす場合、ふたつの二重結 合はともにシス配Ｒ（すなわち、Ｚ）であシ、Ｘ。

Ｘｌ及びＸ２が表わすＣ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ”）　中の二
重結合はトランス配！（すなわち、Ｅ）である。

ｘ、ｘｌ及びＸ２が表わす−ＣＨ（Ｒ’）−ＣＨ（Ｒ５
）基中のＲ４及び／またはＲ５がアルキル基を表わす場
合には、それらが結合する炭素原子は不斉炭素となシ異
性体が生じる。またＲ１　、Ｈｌｌ　、Ｒ１２、Ｒ３、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４及びＲ５が分枝鎖アルキル基を表
わす場合にも異性体が生じる可能性がある。しかしなが
ら、一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）及び（ｌ−２）で示され
る本発明化合物には、不斉炭素によるすべての異性体が
包含される。

一般式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）及び（ＩＡ−２
）において、Ｒ１，Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ
３２、Ｒ４及びＲ５が表わす炭素数１〜４の直鎖または
分枝顧のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基及びそれらの異性体が挙けられる。

Ｒ３、Ｒ３１及びＲ３２が表わすノ・ロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が
挙げられる。

Ｘ１Ｘ１及ヒｘ２トシテハ単結合、ＣＨ２０Ｈ２、ＣＨ
（ＣＨ３）−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＲ，）、ＣＩ（
ＣＨ３）−ＣＨ（Ｃ１３）、トランス−〇Ｈ＝ＣＨ，）
ランス−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ１トランス−ＣＨ，、Ｃ（
ＣＨ３）、トランス−〇（ＣＨ３）　＝Ｃ（ＣＨ３）及
びＣ＝Ｃ基が好ましい。

Ｒ１、Ｒ１１及びＲ１２としては水素原子、メチル基、
水酸基及びフェニル基が好ましい。

Ｒ２、Ｒ２１及びＲ２２としては、Ｃ０ＯＨ，ＩＨ−テ
トラゾルー５−イル、５ｏ３Ｈ１Ｃ）［２ＣＯＯＨ及び
Ｙ　−（Ｃ）１２）、Ｌ−ＣＯＯＨ基のいずれの基も好
ましいが、とシわけＲ２１、！：　Ｌ　テｕ　ｃｏｏＨ
，ＣＨ２Ｃ０ＯＨ及０：　Ｙ　−（ＯＨ２漏−ｃｏｏｍ
　基が好ましく、Ｒ２２としてはＣ００Ｈ１ＩＨ−テト
ラゾルー５−イル及び５Ｏ３Ｈ基が好ましい。また、こ
れらの基が結合するベンゼン環の位置は−Ｎ（Ｒ）−基
の結合位置を１位としたとき、２．３及び４位のいずれ
も好ましいが、とりわけ２位及び３位が好ましい。

Ｒ３、Ｒ３１及びＲ３２としては、水素原子、塩素原子
、メチル基、水酸基及びニトロ基が好ましいが、特にＲ
３２としては水素原子及び塩素原子が好ましい。

またこれらの基が結合するベンゼン環の位置は−Ｎ（Ｒ
’）基の結合位置を１位としたとき、２．３．４．５及
び６位のいずれも好ましい。

本発明の好ましい一群としては （式中、 Ｘは単結合、−ＣＨ（Ｒ”　）　−ＣＨ（Ｒ”　）−基
またはトラシス−Ｃ（Ｒ４１＞　＝　Ｃ（Ｒ５１＞−基
を表わし、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ２３は一部〇〇Ｈ基、−ＣＨ２ＣＯＯＨ基または−Ｙ
−（ＯＨ２）□−ｃｏｏｎ基を表わし、Ｒ３３は水素原
子、塩素原子、メチル基、水酸基またはニトロ基を表わ
し、 Ｒ４１及びＲ５１はそれぞれ水素原子またはメチル基を
表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

ただし、一般式（ＩＡ−ＩＦ）において、Ｘ３＝単結合
、Ｒ１３＝＝　Ｒ３３＝水素原子、Ｒ２３＝　２−　Ｃ
０ＯＨ基及びル１＝７である化合物、 Ｘ３＝　トラン、ｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−％、Ｒ１３＝Ｒ３
３＝水素ａ子、Ｒ２３＝　２−　Ｃｏｏｌ基及びル１＝
７である化合物、及びＸ３−トランス−ＣＨ＝ＣＨ−基
、Ｒ−水素原子、Ｒ２３＝　２−　Ｃ０ＯＨ基、Ｒ３３
＝５−クロロ原子及びｒＬｌ＝７である化合物を除く。

） で示される化合物及びそれらの非勘性塩、及び（式中、 Ｘ４は単結合、−ＣＨ（Ｒ４１）　−ＣＨ（Ｒ５１）−
基、トランス−〇　（Ｒ４１）　＝　Ｃ（Ｒ５１＞−基
または一部＝Ｃ−基を表わし、Ｒ１４は水素原子、メチ
ル基、水酸基または７エ二ル基を表わし、 Ｒ２４は一部〇〇Ｈ基、ＩＨ−テトラゾ１ツルー５−イ
ル基、−３０３Ｈ基、ＣＨ２Ｃ０ＯＨ基または−Ｍ−（
Ｃ）１２）□−ＣＯＯＨ基を表わし、 Ｒ３４は水素原子、塩素原子、メチル基、水酸基または
ニトロ基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

ただし、Ｒ２４が一部〇〇Ｈ基、−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ基ま
たは−Ｍ−（Ｃ）ｉ、）□−ＣＯＯＨ基を表わす場合に
は以下の条件を（１１足するものとする。

（１）　　−が−〇−＝Ｃ−基を表わすか、（１１）　
　蜜がシス−ＣＨ＝　ＣＨ−基を表わし、ｘ４が−Ｃ＝
Ｃ−基を表わすか、あるいは （ｆｉｌ）　　閂がシスーＣＨ：ＣＨ−基を表わし、Ｘ
４が単結合、−Ｃ）１　（Ｒ”　）　−Ｃ１（（Ｒ５１
）−基またはトランス−〇　（Ｒ４１）　＝：　Ｃ（Ｒ
５１）−基を表わし、Ｒ１４が水酸基またはフェニル基
を表わすものとする。）で示される化合物及びそれらの
非毒性塩、及び（式中、すべての記号は前記と同じ意味
を表わす。

ただし、条件は存在しない。） で示される化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分と
して含Ｍする５−リポキシゲナーゼ阻害剤である。

本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば ｆｌ、＋　　（９Ｚ、１２Ｚ）−Ｎ−（（２−，３−ま
たは４−）カルボキシフェニル）−オクタデカ−９，１
２−ジエンアミド、（２１（ＩＩＺ、１４Ｚ）−Ｎ−（
（２−，３−４たＵ４−）’フルボキシフェニル）−エ
イコサ−１１，１４−ジエンアミド、（３１（２Ｅ、Ｉ
ＩＺ、１４Ｚ）−Ｎ−（（２−，３−または４−）カル
ホキジフェニル）−エイコサ−２，１１，１４−）　Ｉ
Ｊエンアミ　ト９、 Ｆ４１　　（２Ｆ、１１Ｚ、１４Ｚ）−Ｎ−（（２−，
３−または４−）カルボキシフェニル）−２−メチルエ
イコサ−２，１１，１４−トリエンアミド、 （５１（ＩＩＺ、１４Ｚ）−Ｎ−（（２−，３−４７’
ｖｉｄ４−）Ｊ＃ボキシフェニル）−エイコサ−１１，
１４−ジエン−２−インアミド、（６１（１０Ｚ、１３
Ｚ）　−Ｎ−（（２−、３−または４−）カルボキシフ
ェニル）−ノ六デカー１０．１３−ジエンアミド、（力
　（１２Ｚ、１５Ｚ）　−Ｎ−（（２−、３−または４
−）カルボキシフェニル）−ヘンエイコサ−１２，１５
−ジエンアミド：（８１（２Ｅ、１２Ｚ、１５Ｚ）−Ｎ
−（（２−，３−または４−）カルボキシフェニル）−
ヘンエイコサ−２，１２，１５−トリエンアミド、 （９１（２Ｅ、１２Ｚ、１５Ｚ）−Ｎ−（（２−，３−
または４−）カルボキシフェニル）−２−メチルヘンエ
イコサ−２、１２，１５−トリエンアミド、 （１Ｇ　　（１２Ｚ、１５Ｚ）−Ｎ−（（２−，３−１
７’ｉ：、は４−）カルボキシフェニル）−ヘンエイコ
サ−１２，１５−ジエ／−２−インアミド、 α１）　　（９Ｚ）−Ｎ−（（２−，３−または４−）
カルボキシフェニル）−オクタデカ−９−エン−１２−
インアミド、Ｑ２１　　（ＩＩＺ）−Ｎ−（（２−，３
−ｔタハ４−、）カルｙＮ＊シフｚニル→−エイコサ−
１１−エン−１４−インアミド、α３１　　（２Ｅ、Ｉ
ＩＺ）−Ｎ−（（２−，３−または４−）カルボキシフ
ェニル）−エイ；？−２，１１−ジエン−１４＠ンアミ
トゞ、α４）　　（２Ｅ、ＩＩＺ）−Ｎ−（（２−，３
−または４→カルボキシフエニル）−２−メチルエイ；
ｔ−２，Ｕ−）エン−１４−インアミド、 （１５１（ＩＩＺ）−Ｎ−（（２−，３−または４−カ
ルボキシフェニル）−エイコ？−１１−エンー２．１４
→ジインアミヒ、及び ０６）〜（７５１上記（１）〜（１５）の化合物のフェ
ニル環にクロロ原子、メチル基、水酸基またはニトロ基
が置換した化合物、及び （′？Ｑ〜（宴）上記［１１〜σ１の化合物の窒素原子
にメチル基、水酸基またはフェニル基が置換した化合物
、及び 上記σら）〜（列）の化合物のカルボキシル基が（ＩＨ
−テトラゾル−５−イル）基、スルホ基、カルボキシメ
チル基、カルボキシメチルオキシ（またはチオ）３−カ
ルボキシプロピルオキシ（またはチオ）基、または４−
カルボキシブチルオキシ（ｉたはチオ）基で置換された
化合物が挙げられる。

一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）で示される化
合物の非毒性塩としては、例えばナトリウムまたはカリ
ウムの如きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシ
ウムの如きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩及び
薬学的に許容される（非毒性の）アミン塩が含まれる。

カルボン酸とそのような塩を形成する適当なアミンはよ
く知られており、例えばテトラメチルアンモニウムの如
きテトラアルキルアンモニウムの塩、及びメチルアミン
塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モ
ノエタノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、リジン
塩、アルギニン塩またはＮ−メチルグルカミン塩等の有
機アミン塩が挙げられる。

〔製造法〕

本発明に従えば、すべての記号が前記と同じ意ぅち、Ｒ
２が−ＣＯＯＨ基、１エトテトラゾルー５−イル基、−
５ｏ３Ｈ基まだは−ＣＨ２Ｃ○ＯＨ基を表わす化合物、
すなわち一般式 （式中、Ｒ”　１−Ｃ０ＯＨ，ｌ、ｔＨ−ｙ−トラツル
ーｓ−イル基、−８Ｏ３Ｈ基及び−ＣＨ２ＣＯＯＨ基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わも）で示
される化合物を反応させて、アミド゛結合を形成させる
ことにより製造される。

酸とアミンを反応させてアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば、 （Ａ）　　混合酸無水物を用いる方法、ｔＢ）　　ｔ−
ｅハライドを用いる方法、（Ｃ）ＤＣＣを用いる方法、 等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、 （Ａ）　　混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式
（ＩＩ）で示される酸を不活性有機溶媒（クロロホルム
ＩＮ化メチレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒ
ビロアラン）等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリ
ジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の存在下、酸ハ
ライド（ピパロイルクロライド、チオニルクロライド、
トン・ルクロライト０、メシルクロライド、オギサリル
オロライｌ−’等）、または酸ｄ導体（クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸インブチル等）と、０℃〜４０℃で反応
させ、得られた混合酸無水物と一般式（ｌｎａ）で示さ
れるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、Ｏ℃〜
６・４０℃で反応させることによシ行なわれる。

（Ｂ）　　酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式叩
で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中、また
は無溶媒で、酸ハライ）″（上記と同じ）と−２０℃〜
選流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン
（上記と同じ）の存在下、もしくは非存在下、一般式（
■α）で示されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ
）中、０℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる
。

（Ｃ）ＤＣＣ＝”、用いる方法は、例えば、一般式（Ｉ
Ｉ）で示される酸と一般式（■α）で示されるアミンを
、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三
級アミン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、Ｄ
ＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）を用いて、０
℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

これら（Ａ）、（Ｂｌおよび（Ｃ）の反応は、いずれも
不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが好ましい。

一般式（ＩＡ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ２が
一部〇〇Ｈ基または−Ｙ　−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基
を表わす化合物、すなわち一般式 （式中、Ｒ２ｂバー　Ｃ０ＯＨｇ　１　タハ−Ｙ−（Ｃ
Ｈ２）、−ＣＯＯＨ基（式中、Ｙ及びｍは前記と同じ意
味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。）で示される化合物は、一般式 （式中、Ｒ２ｂ′は一部〇ＯＲ６基または−Ｙ−（ＣＨ
２）ｍ−ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６は低級アルキル基を
表わし、Ｙ及びｍは前記と同じ意味全表わす。）を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物をケン化反応に付すことによシ製造される。

ケン化反応は公知であり、例えば　け）水と混和しうる
有機溶媒（Ｔ　ＨＦ、ジオキサン、エタノール、メタノ
ール等）中、アルカリ　（水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等）の水溶Ｍ、ヲ用いるか、ｔ２＋　　アルカノール
（メタノール、エタ７ノール等）中、上記のアルカＩＪ
　ｆ用いて無水条件で行なわれる。これらの反応は〕１
ｎ常−１０℃〜１００℃の温度で行なわれる。

さらに、一般式（ＩＡ）で示される本発明化合物のうち
、ＲがＩＨ−テトラゾルー５−イル基を表わす化合物、
すなわち一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアジドと反応させることにより得るこ
とができる。

シアン基金アジドと反応させ、ＩＨ−テトラゾルー５−
イル基に訴導する反応は公知であり、例えば無水条件下
、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン等）中、弱（ｆ？　（ピリジウムクロライｌ
−９、塩化アンモニウム、ジメチルアニリンの塩酸塩等
）の存在下、アジド（アジ化ナトリウム、アジ化リチウ
ム、アジ化カリウム等）を用いて加熱することにより行
なわれる。

一般式（ｆＶ）及び（■で示される化合物は、一般式（
Ｉ［）で示される化合物と、それぞれ一般式（式中、す
べての記号は前記と同じ意味全表わ鳴）で示される化合
物及び一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を反応させて、アミド結合全形成させる
ことによシ製造される。アミド結合を形成させる反応は
前記と同様にして行なわれる。

中間体として用いた一般式（ｎ）で示される化合物は、
それ自体公知であるか、または公知の方法により簡単に
製造することができる。以下に製造方法の一例を示す。

反応工程式■ す場合： （Ｘ［）　　　　　　　　　　　　　（１１Ｃ）反応工
程式■ （・／（Ｗ） ｉ′ （ＩＩ＝） ＜■ｆ） （ＸＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｃｙ）
上記反応工程式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｒ８
はトシル基またはメシル基を表わし、Ｒ４“及びＲ５“
はそれぞれ炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル
基を表わし、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２−イル基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

各工程を簡単に説明すると、 工程（α）１１緩和な酸化反応、例えば不活性有機溶媒
（アセトン等）中、ジョーンズ試薬を用いて、−２０℃
から室温で反応させるか、ノ・ロゲン化炭化水素（クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等）中、三酸化ク
ロム−ピリジン錯体を用いて一２０℃から室温で反応さ
せることにより行なわれる。

工程（ｂ月１緩和な酸化反応であυ、例えは不活性有機
溶媒（ジメチルスルホキシド等）中、トリエチルアミン
の存在下、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて室温で
反応させるか、スワン酸化によ９行なわれる。

工程（Ｃ）　＋４　不ｇ　’ｅ１１−有機ｆ（ｉ　’１
２　（Ｔ　ＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等）中、水
素化ナトリウムを懸濁させ、一般式 （式中、Ｒ９は低級アルキル基を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味全表わす。）で示されるジアルキルホ
スホネートを加え、得られた一般式（ＸＸＴｆ）で示さ
れる化合物のナトリウム訪導体を一般式（■）または（
Ｘ）で示される化合物と２０℃から５０℃で反応させる
ことにより行なわれる。

工程（，１）１１グＩＪ　ニヤール反応であり、不活性
有機溶媒（Ｔ）ＩＦ、エーテル等）中、０℃で一般式％
式％） （式中、ｌ’ｌａｌは・・ロゲン原子でありＲ４（ｘは
前記と同じ意味を表わす。）で示されるグリニヤール試
薬と反応させ、続いて酸で処理することにより行なわれ
る。

工程（ｅ）１１ケン化反応であり、前記した一般式■の
化合物を一般式（Ｉｂ）の化合物に変換するのと同様に
して行なわれる。

工程（す月ニドシル化またはメシル化反応である。

三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン券）の存在下
、不活性斗］磯ｆｒ４媒（塩化メチレン等）中、あるい
はピリジン中において、−３０℃から５０℃でトシルク
ロライドまたはメシルクロライドと反応させることによ
り行なわれる。

工程（ケ）（コアセトン中、アルカリヨーダイト″（ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）を用いて、室温か
ら溶媒の速流温度で反応させることにより行なわれる。

工程（Ａ）は、不活性有機溶媒（Ｔｌ（Ｆ’、エーテル
等）中、−７８℃でリチウム化剤（ループチルリチウム
等）と一般式 ％式％（） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と反応させ、得られた一般式ＣＸＸ［Ｖ
）まだはαＷ）の化合物のアニオンに、不活性有機溶媒
（ヘキサメチルホスファアミド１等）に溶かした一般式
（ＸＩＶ）　　または（ＸＩＸ）のヨード化合物を０℃
から（資）℃（好ましくは室温）で反応させることによ
シ行なわれる。

工程（１月コマイケル付加反応であシ、例えば不活性有
機溶媒（エーテル）中、ヨウ化第１銅と一般式（ＸＸＩ
［ｌ）で示される化合物を０℃から５℃で反応させるこ
とにより行なわれる（詳細についてはＲｅｅ、　Ｔｒａ
ｖ、Ｃｈｉｍ、、　５５，８２１　（１９３６）参照の
こと）。

工程ＣＪ）＞＋Ｌ脱ＴＨＰ化反応であシ、酸性条件下で
加水分解することによシ行なわれる。好ましくは希塩酸
とＴＨＦの混合液、希塩酸とメタノールの混合液、酢酸
、水及びＴＨＥ’の混合液、リン酸、水及びＴＨＥの混
合液、Ｉ）−トルエンスルホン酸とメタノールの混合液
中、室温から８０℃で行なわれる。溶媒は原料化合物の
溶解度により、適宜変換することができるし、混合溶媒
とすることができる。

前記した一連の反応式において、出発原料として用いた
一般式（Ｖｌ）、（Ｘ［ｌ）及び（八すの化合物、すな
わち一般式 （式中、ｐはｎ−１，ｎまたはル＋１で示される整数（
式中、ルは前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）で
示される化合物、及び一般式（■）で示される化合物（
後の反応工程式では式（■α）で示され、該試において
、ｐがルーｌである場合に式（■）の化合物を表わす。

）は、それ自体公知であるか、または公知の方法により
簡単に製造することができる。以下に製造方法の一例を
示す。

反応工程式■ （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。） 各工程を簡単に説明すると、 工程（沖は水酸基をテトラヒドロピラン−２−イル基で
保護する反応であり、不活性有機溶媒（塩化メチレン等
）中、縮合剤（ｐ−１ルエンスルホンに等）の存在下、
２．３−ジヒドロピランと室温で反応させることによシ
行なわれる。

工８　＜　ｆＬ）　１１ウイテイヒ反応である。不活性
有機溶媒（ＴＨＰ等）中、強塩基（ｒＬ−ブチルリチウ
ム等）の存在下、一般式（Ｘｉ）の化合物と一般式（式
中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れるホスホニウム塩を一７８℃から室温で反応されるこ
とによシ行なわれる。反応はへキサメチルホスファアミ
ド中で行なうことが望ましい。

工程（ｎ＞＋ｊ還元反応である。不活性有機溶媒（トル
エン等）中、公知の還元剤（ジインメチルアルミニウム
ハイド９ライド等）を用いて一７８℃から室温で行なわ
れる。

工程（ｎ）ｄ不活性有機ｆ８妹（ジメチルスルホキシド
寺）中、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムを
用いて、室温から溶媒の還流温度で行なわれる。反応は
不活性ガス気流中で行なうのが好ましい。

工程（Ｏ）Ｄ、ニトリルからアルテビドヲ得る反応でち
り、工程（ｍ）と同様にしてニトリルを還元した後、０
℃から室温で弱酸（希硫酸）で処理することにより行な
われる。

前記した一連の反応式において、出発原料として用いた
一般式（ＸＥＩ）及び（ＸＸＸＩ）の化合物、さらに一
般式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸｌ［ｌ）、（ＸＸＩＶ）、（
ＸＸＶ）、及び（ＸＸＸＩＶ）の化合物はそれ自身公知
であるか、または公知の方法によシ簡単に製造すること
ができる。

もう一方の中間体として用いた一般式（■す、（１１ｂ
）及び（ｉｌｌＣ）の化合物はそれ自体公知であるか、
または公知の方法によシ簡単に製造することができる。

とシわけ、一般式（■α）、（ＩＩＩＡ）　（式中、Ｒ
２ｂ′が一部〇ＯＲ’基（Ｒ６は前記と同じ意味を表わ
す。）を表わす場合）及び（ＩＩＩＣ）の化合物は大部
分市販されている。Ｒ２ｂ′が−Ｙ　−（Ｃ１２）、７
！−ＣＯＯＲ６基（式中、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす６）を表わし、Ｒ３が水酸基及びニトロ基以
外の基を表わし、Ｒ１が水酸基以外の基を表わす一般式
（ｌ［［ｂ）の化合物の製造方法の一例を以下に示す。

（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基またはフェニル基を表わし　Ｒ３“は水素原子、ハ
ロゲン原子または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アル
キル基を表わし、その他の記号は前宮己と同じ意味を表
わす。） 工程（ｐ）は不活性有機溶媒（Ｔａｙ、アセトニトリル
等）中、塩基（水素化ナトリウム等）の存在下、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ６０ハハロゲン原子、アルキルスルホニルオ
キシ基またはアリールスルホニルオキシ基を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わｔ）で示される化合
物を用いて室温から溶媒の還流温度で行なわれる。

工程（ｑ）はニトロ基の還元反応であシ、水素化触媒（
パラジウム黒等）の存在下、水素ガスを用いて、あるい
は亜鉛、スズまたは塩化第一スズと塩ｒ←２を用いて、
あるいは三塩化チタンを用いであるいはアンモニア水と
ハイドロサルファイド（Ｎａ２Ｓ２０４）を用いて行な
われる。

工程（ｊ）はハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロ
ロホルム等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピリ
ジン等）の存在下、無水トリフルオロ酢酸を用いて水冷
下に行なわれる。

工程（Ｓ）は、一般式 ％式％（） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を用いて、工程（７７）と同様にして行
なわれる。

工程（？）は不活性有機溶媒（メタノール、エタノール
等）中、塩基（炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイド
等）を用いて無水条件で行なわれる。

前記した一連の反応式において、出発原料として用いた
一般式（ＸＸＸＶ）及び（ＸＸＸＭＩ）の化合物、及び
一般式（ＸＬ）及び（ＸＬＩ）の化合物はそれ自身公知
であるか、または公知の方法によシ簡単に製造すること
ができる。

一般式＋１１で示される本発明化合物は　Ｒ２が−Ｃ０
ＯＨ糸、ＩＨ−テトラゾルー５−イル基、−３ｏ３Ｈ基
、−ＣＩ（２Ｃｏｏ）ｉ基及び−Ｙ−（Ｃ基端−ＣＯＯ
Ｈ基（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

）を表わす場合には、塩を形成することができる。

塩に変換することによ）本発明化合物の水に対する溶解
性が向上するため、医薬品として投与する際に有用であ
る。

本発明化合物の非毒性塩は公知の方法にょシ容易に製造
することができる。

本明細書中の各反応において反応生成物は通常の精製手
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィ、薄層クロマトグラフィ、あるいはカラムクロ
マトグラフィまたは洗浄、再結晶等の方法により′！！
ｈ製することができる。精製は各反応ごとに行なっても
よいし、いくつかの反応終了後行なってもよい。

〔効果〕

一般式（１）で示される化合物およびその薬学的に許容
される非毒性塩は、５−リポキシゲナーゼの活性を特異
的に阻害するので、人間を含めた哨乳動物、特に人間に
おいて、５−リポキシゲナーゼの作用によって生成する
ｓ　−ＨＰＥＴＥ以降の産生物質の生成をコントロール
することが望まれる場合に有効である。これらの作用は
実験室の実験により認められている。例えば５−リポキ
シゲナーゼに対する阻害作用は以下に述べるスクリーニ
ング系によシ確認した。

５−リポキシゲナーゼ阻害作用 ５−リポキシゲナーゼの活性測定は、カゼイン処理して
得たモルモットの腹腔内多核白血球を超音波処理したの
ち遠心分離法によって得た１０へｏｏｏ　ｘ　ｇの上清
分画を酵素として用いた。すなわちこの上清分画（１０
０〜５００μ９蛋白）を１蔵塩化カルシウム共存下に、
放射性同位体（Ｃ）で標識したアラキドン酸と３０℃で
５分間インキュベートしたのちエーテル抽出し、抽出物
をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離すると５−
Ｒｈ：ＴＥ、　５　、１２−　ｄｉ　ＭＥＴＥおよびロ
イコトリエンＢの生成が観察される。この測定系におい
て５−ＢＥＴ”ｈ：、　５　、１２−　ｄｉ　ＨＥＴＥ
およびロイコトリエンＢの生成を５０％閉害するのに必
要な本発明化合物の濃度をもって、５−リポキシゲナー
ゼに対する阻害濃度（工Ｃ３０）とした。

表１＝５−リポキシゲナーゼ阻害作用 （ｉ）　　一般式ＣＩＡ−１）に含まれる本発明化合物
（Ｈ）一般式（ＩＡ−２）に含まれる本発明化合物（ｆ
ｉｌ）　　一般式ｆｉ）にのみ含まれる本発明化合物（
公知化合物） なお、検体として用いた本発明化合物は相当する酸をす
ｌ−ＩＪウム塩に変換した後実験に供した。

すなわち、本発明化合物である酸をエタノール−ジメチ
ルスルホキシ）’（１：１）の混合溶媒にて２０ｍＭ溶
液とし、この一定量に同量の２０　ｍＭの水酸化ナトリ
ウム水溶液−エタノール（１：４）の混合′ｅ、を加え
て、本発明化合物の１０　ｍＭのナトリウム塩浴孜とし
て実験に供した。ただし、表中、１）で示された数値は
７リーの酸を用いて測定されている。

５−リポキシゲナーゼの作用を阻害することによって、
５−　ＨＰＥＴＥ以降の産生物質、　とシわけロイコト
リエンＡ、　Ｂ、　Ｃ，Ｄ及びＥの生成を抑えることが
できる。従って、一般式（Ｉ）の本発明化合物及びそれ
らの非毒性塩に、人間を含めた哺乳動物、特に人間にお
けるロイコトリエンＡ、　Ｂ、　Ｃ％Ｄ及びＥＫ、起因
する疾、小の予防や治療に有用である。

例えばロイコトリエンＢＫ起因する炎症やアレルギー症
状、及びロイコトリエンＣ及びＤに起因するアレルギー
性の気管および気管支または肺の疾患、アレルギー性の
ショックあるいはアレルギー性の各種炎症の予防や治療
に有効である。

さらに、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬品として十分安全に使用できることが確認された。

本発明化合物を上記の目的で用いるには、通常全身的あ
るいは局所的に、経口又は非経口で投与される。投与量
は年令、症状、治療効果、投与方法、処理時間前により
異なるが、通常成人ひとｇ当たシ、１回につき０．１７
Ｍ１〜５００■の範囲で１日１回から数回経口投与され
るか、または特に緊急な処置が必要な場合には、成人ひ
とり描ジ、１＠につき１μ９〜１０■の範囲で１日１回
から数回静脈内投与されるか、または０．１μ９〜１■
／時間の範囲で１日１回から数回静脈内持続注入される
。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範１ｆｆｌを越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のだめの固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブトつ糖、ヒドロキシプロピルセルロースｓ　微
ｔＶＢセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成
物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
、　えはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊
維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトース
のような安定化剤、グルタミン酸まだはアスノラギン酸
のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または
丸剤は必要によシ白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよい。さ
らにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包
含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
シ処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸全含有してもよ
い。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２８６
８６９１号及び同第３０９５３５５号明細書に詳しく記
載されている。

本発明による非経口投与０ための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。

非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
グリコール、ポリエチレンクリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラ
クトース）、溶解補助剤（例えは、グルタモノ駿、アス
パラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは
例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の
配合または照射によって無菌化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
よシ処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤及び膣内投与のためのペッサリー等
が含まれる。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中のｌ’−ＴＬＣＪ、「工Ｒ」及
び「ＮＭＲＪの記号は、おのおの「薄層クロマトグラフ
ィ」、「赤外吸収スはクトル」及び「核磁気共鳴スペク
トル」を表わし、クロマトグラフィによる分離の箇所に
記載されている溶媒の割合は、体積比と示し、カッコ内
の溶媒は使用された溶出溶媒または展開溶媒を示し、「
工Ｒ」　は特別の記載が無い場合はＫＢｒ錠剤法で測定
し、「ＮＭＲＪは特別の記載が無い場合は重クロロホル
ム（ＣＤＣ１３）溶液で測定している。

参考例　１ （２Ｆ、１１Ｚ、１４Ｚ）−２−メチル一二イコサー２
．１１．１４−トリエン酸 （１１（２ｆ２，１１Ｚ、１４Ｚ）−２−メチル−エイ
コサ−２，１１゜１４−　）　ＩＪエン酸エチルエステ
ルテトラヒビロ７ラン６０ｍ１Ｋ懸濁した水素化ナトリ
ウム４６７■（含量６４％）にテトラヒドロフラン１０
Ｍ！！に溶かしたエチル２−ジメチルホスホノプロピオ
ネート３．５１を滴下し、室温で１５分間かきまぜた。

次いで得られた溶液に、テトラヒドロフラン２０　ｒｔ
ｔｅに溶かした（９Ｚ、１２Ｚ）−オクタデカ−α１２
−ジェナール（特開昭６０−１４２９４１号明細書の参
考例１（α）の方法により製造した。）　２．６４９を
滴下し、室温で４０分間反応させた。反応混合物を減圧
濃縮し、ルーへキサン−エーテル（１：１）の混合溶媒
で希釈し、水洗した後減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｒＬ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２０：１）で精製して、次の物性値を有する標題
化合物２．１４９を得た。

ＮＭＲ：δ　６．７５（ＩＨ，す、５．５−５．２　（
４Ｈ，Ｆ７り、４．２０（２Ｈ，＋７）、１．８（３ｆ
（、ｄ）、０．９（３Ｈ，？）。

＋２１　　（２Ｅ、ＩＩＺ、１４Ｚ）−２−メチル−エ
イコサ−２，１１゜１４−トリエン酸 エタノール３５ｍ／に溶かした相当するエチルエステル
（上記１１＋で製造した。）２．１４１）に４規定水酸
化カリウム水溶液６ゴを加えて４５℃で３時間かきまぜ
た。反応混合物を水冷後、１規定塩酸を加えて酸性化し
、エタノールを減圧留去した。残留溶液をルーへキサン
−酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で抽出し、抽出液全
水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残
留物全シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ルーへギサ
ン：酢酸エチル＝２０：１→３：１）で精製して次の物
性値を有する目的化合物１．３６ｇを得た。

ＮＭＲ：δ　６．９０　（ＩＨ、ｔｄ　）、５．４４−
５．２４（４Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，す、１．８４
（３）［、ｄ）、０．９０（３ｆｉ、＋り。

参考例　二。

ＣＩＩＺ　、　１４Ｚ）−エイコサ−１１、１４−ジエ
ン酸（１１１、１１−ランチカンジオール ＨＯ−（０Ｍ２）、１−　ＯＨ トルエン１５０ｍ／に溶かしたウンデカンニ酸ジメチル
エステル２．３３９ｆニ一７８℃ニ冷却シ、トルエンに
溶かしたＤよりＡＬ　（ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライド）の１．７６規定溶液３１．２ｍ／をゆつく９
滴下し、室温で２時間かきまぜた。反応混合物に水をゆ
つくシ滴下し、さらに１時間かきまぜた。

析出したアルミニウム化合物を戸別し、Ｆ液を減圧濃縮
して粗標題化合物２．１２９を得た。

＋２＋１１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−ウンデカン−１−オール ＨＯ−（Ｃ１（２）１□−０ＴＩ−ＩＦ塩化メチレン１
５０ゴに溶かしたジオール（上記（１）で製造した。）
２．１２ｇに２，３−ジヒト９０ビラン１．００８ｇと
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えて室温で１時間
かきまぜた。反応混合物にトリエチルアミン数滴を加え
た後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ルーヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→５：
１）で精製して、次の物性値を有する標題化合物１．３
４ｇを得た。

ＴＬＣ（ルーヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１　）　
：ＲｆＯ，２７゜（３１１１−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−ウンデカナール ＯＨＣ−（ＣＨ２）１ｏ−ＯＴＨＰ ジメチルスルホキシド２５１Ｌｌに溶かしたウンデカン
−１−オール（上記（２）で製造した。＞　１．３４９
にトリエチルアミン３．４２　ｍｌ　’に加え、次いで
二酸化イオウ−ピリジン錯体１．９５９Ｉを少量ずつ加
えて、室温で３０分間かきまぜた。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、ルーへキサン−エ
ーテル（ｉ：１）の混合液で抽出した。抽出物を水洗し
、無水硫駿マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝　２０　：　１→１０：１）で精製して次
の物性値を有する標題化合物１．０６９を得た。

ＴＬＣ（ｙｚ−ヘキサン：酢酸エチ＃＝３　：１　）　
：Ｒｆ　　Ｏ，７６゜＋４１　　（ＩＩＺ、１４Ｚ）−
１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エイコ
サ−１１，１４−ジエンテトラヒドロフラン３５　ｍｌ
に溶かした（（３Ｚ）−３−ノネニル）トリフェニルホ
スホニウムヨータイト２．４Ｂ’ｅ−７８℃に冷却した
後、ルーヘキサンに溶かしたループチルリチウムの１．
４５規定溶液２．９７−を滴下し、同温度で１０分間か
きまぜた。ここヘヘキサメチルホスファアミ）’９１２
Ｉ９を加えて１０分間かきまぜた後、テトラヒト９０７
ラン１５　ｍｌに溶かしたアルデヒド（上記（３）で実
遺した。）　１．０６９を加え、−７８℃で１時ｉ１１
かき１ぜた。反応混合物をルーへキサンで希釈し、水洗
後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、次の物性
値を有する標題化合物１．２９ｇを得た。

ＴＬＣ（ｒＬ−ヘキサン：酢酸エチ＃＝１０：１）：Ｒ
ｆＯ，７６゜（５１（ＩＩＺ、１４Ｚ）−エイコサ−１
１，１４−ジエン−１−オールメタノール２５　ａｔと
塩化メチレン１０ｄの混合溶媒に溶かした０ＴＨＰ化合
物１．２９９に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え
て室温で１．５時間かきまぜた。反応混合液にトリエチ
ルアミン数滴を加えた後減圧濃縮して、次の物性値を有
する粗標題化合物１．２０１１）を得た。

ＴＬＣ（ルーヘキサン：酢酸エチル”５：１）：Ｒｆ　
Ｏ，４２゜（（５１（ＩＩＺ、１４Ｚ）−エイコサ−１
１，１４−ジエン酸アセトン１０ｍＪＩＣ溶かしたアル
コール（前記（５）で製造した。）５００■ｔ−−１ｏ
℃に冷却し、ジョーンズ試薬（２，６７規定）３．８３
−を滴下し、同温度で３０分間かきまぜた。反応混合液
にインプロノノールを加え、エーテルで抽出した。抽出
液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｒＬ
−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）　　で精製して次の
物性値を有する標題化合物４０３■を得た。

ＮＭＲ：δ　５．５−５゜１（４Ｈ，ｍ）、２．９−２
．７　（２Ｈ，ｍ）、０．９　（３Ｈ，ｔ　）。

参考例　３ （２Ｅ、　１２Ｚ、　１５Ｚ）−ヘンエイコサ−２，１
２，１５−トリエン酸（１１（９Ｚ、１２Ｚ）−オクタ
デカ−９，１２−ジエン−１−オール（９Ｚ、１２Ｚ）
−オフタテカー９，１２−ジエン酸メチルエステル（リ
ノール酸メチルエステル）を用いて、参考例２−（１）
と同様にして遺元し、標題化合物を得た。

＋２１　　（９Ｚ、１２Ｚ）−１−メタンスルホニルオ
キシ−オフタテカー９．１２−：）二ン 塩化メチレン９０ｙｔｌとトリエチルアミン１０ｄの混
合液に溶かしたアルコール（前記ｆｉ＋で製造した）１
０ｇに水冷下かきませながらメタンスルホニルクロライ
）３．５　ｄをゆつくシ加えた。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、希塩酸とともに十分振とうした後、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、次の物性
値全有する粗標題化合物１２９を得た。

ＴＬＣ（ｒＬ−ヘキサン：酢酸エチ＃＝３：　１）：Ｒ
ｆ　Ｏ，２４゜＋３１　　（９Ｚ、１２Ｚ）−オクタデ
カ−９，１２−ジェニルシアナイ　ト９ アルゴン雰囲気化、ジメチルスルホキシド２０ｄに溶か
したシアン化ナトリウム２．１８９に、ジメチルスルホ
キシド１０ｙｔｌに溶かしたメシレート（前記（２）で
製造した。）３．０５１）を１００℃でかきまぜながら
加え、同温度で３０分間かきまぜた。反応混合物を冷却
後、酢酸エチルで希釈し、水とともに十分振とうした後
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して次の物性値を
有する標題化合物２．１９９を得た。

ＴＬＣ（ｒＬ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）：Ｒ
ｆＯ，５３゜（４１（１０Ｚ、１３Ｚ）−ノナデカ−１
０，１３−ジェナールトルエン２５ゴに溶かしたニトリ
ル（前記（３）で製造した。）２．１９９にトルエンに
溶かしたＤＩＢＡＬの１．７６規定溶液４．９６ｄを一
７８℃で滴下し、０℃まで昇温した後再び一７８℃まで
冷却してメタノール２継をゆつくシ加えた。反応混合液
を希硫酸中にＯζ〜５℃でゆつくシ加えて酢酸エチルで
抽出は。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して次の
物性値を有する粗標題化合物２．２ｇを得た。

ＴＬＣ（ｎ　−ヘキフン：酢酸エチル＝１０：ＩＣＲｆ
　Ｏ，４４゜＋５１　　（２Ｅ、１２Ｚ、１５Ｚ）−ヘ
ンエイコサ−２，１２，１５−トリエン酸 上記＋４１で製造したアルデヒド１とエチルジメチルホ
スホノアセテートを用いて、参考例１−　（１１及ヒ（
２）と同様にして、次の物性値を有する標題化合物を得
た。

ＴＬＣ（ｎ−へ＊ｔｙ：酢酸！−Ｆ−ル＝１　：　１　
）　：ＲｆＯ，６０゜参考例　４ （２Ｅ、１１Ｚ）−エイコサ−２，１１−ジエン−１４
−イン酸Ｌ９−ノナンジオールを出発原料として用いて
、参考例２−＋２１→２−（３）→２−（４１（試薬と
して（３−フェニル）トリフェニルホスホニウムヨーダ
イトを用いた。〕→２−（５１→２−４３１→３−（５
１と同様にして順次反応を行ない、次の物性値を有する
標題化合物を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキｆン：酢酸ｘ−ｆル＝　１　：　１　
）　：　Ｒｊ’　　０．２７゜参考例　５ （１２Ｚ、　１５Ｚ）−ヘンエイコサ−１２，１５−ジ
エン−２−イン酸 ｆｉｌ　　（９Ｚ、１２Ｚ）　−１−Ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−オクタデカ−９，１２−ジエン （９Ｚ　、　１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン
−１−オール（参考例３−（１１で製造した。）とｐ−
トルエンスルホニルクロライドを用いて、参考例３−（
２１と同様にして、次の物性値を有する標題化合物を得
た。

ＴＬＣ（ｒＬ−ヘキサン：酢（９ｘチ＃＝５：１）：Ｒ
ｆ　Ｏ，６６゜＋２＋　　（９Ｚ、１２Ｚ）−オクタデ
カ−９，１２−ジェニルヨーダイト アセトン２０罰に溶かしたトシレート１．９１にヨウ化
ナトリウム１．３５ｇを加えて５０℃で１．５時間かき
ませた。反応混合物をルーヘキサン−酢酸エチル（１０
：１）の混合液で希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（ＴＬ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１）で精製して次の物性値を有する標題化合物１．５８
９を得た。

ＴＬＣ（ＦＬ−ヘキサン：酢酸エチ＃＝５：１月Ｒｆ　
Ｏ，８７゜（３１（１２Ｚ、１５Ｚ）−１−（テ）ラヒ
）’ｏヒラｙ−２−イルオギシ）−ヘンエイコサ−１２
，１５−ジエン−２−インテトラヒドロフラン６０　ｍ
ｅ　ＶＣｆ（ｆｊかした３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）　−１、’ロピン１．１８９を一７８℃
に冷却した後、ここへルーへキサンに溶かしたｒＬ：ズ
チルリチウムの１．４５規定溶液５．７９ｍ１を滴下し
、さらにヘキサメチルホス７アアミ）”ｌＱｍｌに溶か
したヨービ化合物（前記１２＋で製造した。）　１．５
８９を滴下した後、室温で２時間かきませた。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、エーテ
ルで抽出し、抽出液を水洗後減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ｒＬ−へキサン：酢
酸エチル＝２０：１）で４ゴ製して、次の物性値を有す
る標題化合物３２９７９を得た。

ＮＭＲ：δ　　５．４４−５．２２（４Ｈ，？ｎ）、４
．８０（１）１．す、４．２８（ＩＨ，ｄｔ）、４．１
７（ＩＨ，ｄｔ）、３．９０−３．７６（ＩＨ，ｍ）、
３．５６−３．４４（ＩＨ，７７り、２．７５（２Ｈ，
ｔ　）、２．２４−２．１４Ｃ２Ｈ，ｍ）、０．８８（
３）（、Ｑ。

＋４１　　（１２Ｚ、１５Ｚ）−ヘンエイコサ−１２，
１５−ジエン−２−イン酸 ０ＴＨＰ化合物（前記（３）で製造した。）を用いて、
参考例２１５１→２−（６１と同様にして、次の物性値
を有する標題化合物を得た。

ＮＭＲ：δ　　５．４４−５．２４（４Ｈ，ｍ）、２．
７７Ｃ２Ｈ，ｔ）、０．９０（３Ｈ，Ｉり。

実施例　１ （２Ｅ、ＩＩＺ、１４Ｚ）−Ｎ−（３−カルボキシフェ
ニル）−エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミド９
塩化メチレン５Ｑｘｘｌに溶かした（２Ｅ、ＩＩＺ、１
４Ｚ）　−エイコサ−２，１１，１４−）リエン酸（ｌ
￥ｊ開昭６０−１４２９４１号明細嘗の参考例３（α）
記載の方法により製造した。）１．３７７ｇに、塩化メ
チレン３ｍｌに溶かしたシュウ酸クロライｌ’　３　ｍ
Ａ’を加えて３０分間かきまぜた後減圧ｄ縮して相当す
る酸の酸クロライドを得た。

次に、ピリジン５ゴと塩化メチレン１０　ｍｌの混合液
に溶かした３−アミノ女息香酸６１６．５７！１９’！
ｉ−水冷し、ここへ塩化メチレン１０ｔｎｌに溶かした
上記調製の酸クロライドを滴下し、室温まで昇温して１
．５時間かきまぜた。反応混合物から塩化メチレンを留
去した後、１規定垣酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧Ｑ縮して粗結晶を得た。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｒＬ−
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、次の物性
値を有するａ題化合物（白色粉末）１．６７０９を得た
。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３＋ＣＩ）３０Ｄ溶液）：δ　８．１
２（ＩＨ，ｔ）、８．００（ＩＬｄ）、７．７８（１１
，ｃｔ）、７．４０（ＩＨ，ｔ）、６．９７（ＩＨ，ｃ
！を入６．０６（ＩＨ，ｄｔ）、５．５０−５．２５（
４Ｈ，ｍ）、２．８２−２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．３
４−２．２０（２Ｈ２ｍ）、２．１６−２．００（４ｆ
（、ｆｉ）、０．９０（３Ｈ，７７リ　； 工Ｒニジ　３６００−２３００．１７００．１６４０．
１６００％１５５０．１３２０．１２８０．９８０信　
。

以下、参考例１〜５で製造した不飽和脂肪酸または実施
例１で用いた不飽和脂肪酸またはリノール酸と相当する
アニリン誘導体を用いて、実施例１と同様にして、次表
の（Ｎ−置換フェニル）不飽和脂肪酸アミド訪導体を得
た。

表２ 実施例　２ （ｇｚ、　１２Ｚ）　−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−カ
ルボキシフェニル）−オクタデカ−９，１２−ジエンア
ミド＋１１　　（９Ｚ、１２Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−（３−メトキシカルボニルフェニル）−オクタデカ−
３１２−ジエンアミビリノール酸２２４■と過剰のシュ
ウ酸クロライドを用いて、実施例１と同様にして酸クロ
ライドを得た。

次に、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン５ｄとピリジン
０．５−の混合液に溶かした（３−ヒドロキシアミノ）
安息香酸メチルエステル１６７１１ＩＩｉを氷冷し、こ
こへ塩化メチレン１　ｓｔに溶かした上記調製の酸クロ
ライドを滴下し、１５分間かきまぜた。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、１規定塩酸及び飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ルーへキサ
ン：酢酸エチル＝５＝１）で精製して、次の物性値を有
する標題化合物１８９７Ｆ＋！ｉ’を得り。

ＮＭＲ：δ　８．２０−７．９０（２Ｈ，ｙｘ）、７．
７０−７．４５（２ｆ（、ｍ）、５．６０−５．２０　
（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，Ｊ’）、２．９０−２
．６０（２Ｈ，７７り、２．４０（２）Ｉ、す、２．２
５−１．９０（４１−［，７１＋１）、２．９０−１．
１５　（１６Ｍ　、ｍ）、０．９０（３Ｈ，ｔ）　； 工Ｒ：　ｖ　　３１５０．１７３０．１６２０．１４９
０％１４００．１３００．１２７０．１２４０．１２１
０゜ １２＋　　（９Ｚ、１２Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（
３−カルボキシフェニル）−オクタデカ−α１２−ジエ
ンアミどメタノール２−に溶かしたメチルエステル（前
記（１）で製造した。）８２■に２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液０．５ｄを徐々に室温でかきまぜながら滴下し
、室温で１．５時間、さらに６０℃で１０分間かきまぜ
た。反応混合物に１規定塩酸を加えて酸性化した後酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｗ
ｃｅナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物（固体）
を酢酸エチルで洗浄し、次の物性値を有する標題化合物
（薄茶色粉末）５２．６■を得た。

ＮＭＲ：δ　８．２５（ＩＨ９ｂ、ｐ）、７．８８Ｃ２
８，ｂｔｉ）、７．４５（ＩＨ，Ｑ、５．５０−５．２
４（４Ｈ，扉）、２．７７（２Ｈ，ｂｔ）、２．７２−
２．４８（２Ｈ，７７り、２．２０−１．９２（４Ｈ，
ｍ）、１．８４−１．５６（２Ｈ，７７Ｌ）、１．５４
−１．１２Ｃ１４Ｈ，ｍ）、０．８９（３）ｉ、’）　
ｐ 工Ｒニジ　３１５０．２９１０．１６９０．１６２飄１
６００％１５８０．１３９５、１３２０．１２７へ１１
２０．１０９へ７６０Ｃｍ　　　。

以下、適当な不飽和脂肪酸と相当するアニＩＪｙ訪導体
を用いて、実施例２と同様にして、次表の（Ｎ−置換フ
ェニル）不飽和脂肪酸アミ）−＋誘導体を得た。

実施例　３ （２Ｅ、　ＩＩＺ、　１４Ｚ）−Ｎ　−（２−（ＩＨ−
テトラゾルー５−イル）フェニル）−エイコサ−２，１
１，１４−トリエンアミド（ｌｌ　　（２Ｅ、ＩＩＺ、
１４Ｚ）　−Ｎ−（２−シフ／　７ｘニル）　−ｚイコ
サー２．１１．１４−　トリエンアミドゝ（２Ｅ、　１
１Ｚ、　１４Ｚ）−エイコサ−２，１１，１４−トリエ
ン酸２１４■と過剰のシュウ酸クロライドを用いて、実
施例１と同様にしてｕニクロライビを得た。

次に、塩化メチレン５ｍＪとぎリジン０．３ｍｌの混合
液に溶かした２−アミノベンゾニトリル８２．６■に、
塩化メチレン１　ｒｒｔｌｊに溶かした上記調製の酸ク
ロライドを水冷下に滴下し、１５分間かきまぜた。

反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１規定塩酸と共
に十分に振とうし、得られた有機／ｉ５を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ルーへキサン：酢酸エチル＝１０
：１）で精製して、次の物性値を有する標題化合物１７
５■を得た。

ＴＬＣ（７４−ヘキサンニ酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
　Ｏ，７６゜＋２１　（２Ｅ、ＩＩＺ、１４Ｚ）　−Ｎ
−（２−（ＩＨ−テトラゾルー５−イル））フェニル−
エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミドニトリル化
合物（上記（１）で製造した。）１７５１ｎｑ。

アジ化ナトリウム１４０■、塩化アンモニウム１４０■
及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミｈ’８ｒｒｔｌの混合
物を１００℃で１．５時間かきまぜた。冷却後、反応混
合物を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メ
タノール＝１００：１）で精製して、次の物性値金有す
る標題化合物１８０■を得た。

形状：橙色ワックス； 工Ｒ（液喚法）ニジ　３４００−２２００．１６６代１
６４０．１６２０゜１５９０．１５４０．１４５０−　
。

以下、適当な不飽和脂肪酸と相当するニトリル訪導体を
用いて、実施例３と同様にして、次表の（Ｎ−置換フェ
ニル）不飽和脂肪酸アミ）”ｉＥ＆導体を得た。

製剤実施例　１ （２Ｅ、ＩＩＺ、１４Ｚ）　−Ｎ−（３−カルボキシフ
ェニル）−エイコサ−２，１１，１４−）リエンアミド
５ｇ、繊維素グルコン酸マグネシウム（崩壊剤）２００
７／Ｉｆ、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）１００
１１ｔ？および結晶セルロース４．７ｇを常法によシ混
合し、打錠して１錠中に５０ｍ１の活性成分を含有する
錠剤１００錠を得た。

手　　　糸ノＬ　　　ネｒ１１Ｊ−Ｅ　　　　書１、事
件の表示 昭和６１年′１２丁Δ′［願第６４９５’Ｌ＠２、発明
の名称 ３、補正をする者 ４、代理人 住　所　〒１０３東京都中央区日本橋人形町２丁目２番
３＠堀ロビル４０３号室 （特許法第１７条第１項の規定による自発補正）７、補
正の内容 弁明の詳細な説明を以下のとおり補正づる。

４　Ｂ　　下２　　　　　　　　　　　１　Ｆ＋　　　
　　　　　　　　　　　　１１−１−７２　下６　　　
　　　　Ｔ　Ｈ６１斗１１：弐番号 式番号

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ
   ） （式中、 Ｘは（１）単結合、 （２）−ＣＨ（Ｒ＾４）−ＣＨ（Ｒ＾５）−基、（３）
   トランス−Ｃ（Ｒ＾４）＝Ｃ（Ｒ＾５）−基または（４
   ）−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｒ＾１は（１）水素原子、 （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （３）水酸基または （４）フェニル基を表わし、 Ｒ＾２は（１）−ＣＯＯＨ基、 （２）▲数式、化学式、表等があります▼（１Ｈ−テト
   ラゾル−５−イル基）、（３）−ＳＯ＿３Ｈ基、 （４）−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基または （５）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＨ基を表わし、
   Ｒ＾３は（１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （４）水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 ■は（１）シス−ＣＨ＝ＣＨ−基または （２）−Ｃ≡Ｃ基を表わし、 ｎは６、７または８を表わし、 Ｒ＾４及びＲ＾５は、それぞれ （１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表
   わし、 Ｙは（１）酸素原子または （２）イオウ原子を表わし、 ｍは１、２、３または４を表わす。 ただし、以下の２条件を満足するものとする。 （１）Ｘが単結合、−ＣＨ（Ｒ＾４）−ＣＨ（Ｒ＾５）
   −基またはトランス−Ｃ（Ｒ＾４）＝Ｃ（Ｒ＾５）−基
   （式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は前記と同じ意味を表わす。 ）を表わし、 Ｒ＾１が水素原子または炭素数１〜４の直鎖または分枝
   鎖のアルキル基を表わし、 Ｒ＾２が−ＣＯＯＨ基、−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基または−
   Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＨ基（式中、Ｙ及びｍは
   前記と同じ意味を表わす。）を表わし、かつ■がシス−
   ＣＨ＝ＣＨ−基を表わすとき、 ｎは７または８しか表わさないものとする。 （ｉｉ）一般式（ＩＡ）において、 Ｘ＝単結合、Ｒ＾１＝Ｒ＾３＝水素原子、Ｒ＾２＝２−
   ＣＯＯＨ基、■＝シス−ＣＨ＝ＣＨ−基及びｎ＝７であ
   る化合物。 Ｘ＝トランス−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｒ＾１＝Ｒ＾３＝水素
   原子、Ｒ＾２＝２−ＣＯＯＨ基、■＝シス−ＣＨ＝ＣＨ
   −基及びｎ＝７である化合物、及びＸ＝トランス−ＣＨ
   ＝ＣＨ−基、Ｒ＾１＝水素原子、Ｒ＾２＝２−ＣＯＯＨ
   基、Ｒ＾３＝５−クロロ原子、■＝シス−ＣＨ＝ＣＨ−
   基及びｎ＝７である化合物を除く。） で示される（Ｎ−置換フェニル）不飽和脂肪酸アミド誘
   導体、またはそれらの非毒性塩。 ２）一般式（ＩＡ）で示される化合物が、一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ＩＡ−１） （式中、 Ｘ＾１は（１）単結合、 （２）−ＣＨ（Ｒ＾４）−ＣＨ（Ｒ＾５）−基または（
   ３）トランス−Ｃ（Ｒ＾４）＝Ｃ（Ｒ＾５）−基を表わ
   し、Ｒ＾１＾１は（１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
   表わし、 Ｒ＾２＾１は（１）−ＣＯＯＨ基、 （２）−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基または （３）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＨ基を表わし、
   Ｒ＾３＾１は（１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （４）水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 ｎ１は７または８を表わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｙ及びｍは前記と同じ意味を表わす。 ただし、一般式（ I Ａ−１）において、 Ｘ＾１＝単結合、Ｒ＾１＾１＝Ｒ＾３＾１＝水素原子、
   Ｒ＾２＾１＝２−ＣＯＯＨ基及びｎ１＝７である化合物
   、 Ｘ＾１＝トランス−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｒ＾１＾１＝Ｒ＾
   ３＾１＝水素原子、Ｒ＾２＾１＝２−ＣＯＯＨ基及びｎ
   １＝７である化合物、及びＸ＾１＝トランス−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ基、Ｒ＾１＾１＝水素原子、Ｒ＾２＾１＝２−ＣＯＯ
   Ｈ基、Ｒ＾３＾１＝５−クロロ原子及びｎ１＝７である
   化合物を除く。） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３）一般式（ I Ａ）で示される化合物が、一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−２）（式中、 Ｘ＾２は（１）単結合、 （２）−ＣＨ（Ｒ＾４）−ＣＨ（Ｒ＾５）−基、（３）
   トランス−Ｃ（Ｒ＾４）＝Ｃ（Ｒ＾５）−基または（４
   ）−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｒ＾１＾２は（１）水素原子、 （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （３）水酸基または （４）フェニル基を表わし、 Ｒ＾２＾２は（１）−ＣＯＯＨ基、 （２）▲数式、化学式、表等があります▼（１Ｈ−テト
   ラゾル−５−イル基）、（３）−ＳＯ＿３Ｈ基、 （４）−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基または （５）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＨ基を表わし、
   Ｒ＾３＾２は（１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （４）水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 ■は（１）シス−ＣＨ＝ＣＨ−基または （２）−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 ｎ２は６、７または８を表わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｙ及びｍは前記と同じ意味を表わす。 ただし、Ｒ＾２＾２が−ＣＯＯＨ基、−ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ基または−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＨ基を表わ
   す場合には以下の条件を満足するものとする。 （ｉ）■が−Ｃ≡Ｃ−基を表わすか、 （ｉｉ）■がシス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｘ＾２が
   −Ｃ≡Ｃ−基を表わすか、あるいは （ｉｉｉ）■がシス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｘ＾２
   が単結合、−ＣＨ（Ｒ＾４）−ＣＨ（Ｒ＾５）−基また
   はトランス−Ｃ（Ｒ＾４）＝Ｃ（Ｒ＾５）−基を表わし
   、Ｒ＾１＾２が水酸基またはフェニル基を表わすものと
   する。） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４）Ｘ、Ｘ＾１またはＸ＾２が単結合、ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２、ＣＨ（ＣＨ＿３）−ＣＨ＿２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
   ＿３）、ＣＨ（ＣＨ＿３）−ＣＨ（ＣＨ＿３）、トラン
   ス−ＣＨ＝ＣＨ、トランス−Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＣＨ、ト
   ランス−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）、トランス−Ｃ（ＣＨ＿
   ３）＝Ｃ（ＣＨ＿３）またはＣ≡Ｃ基である特許請求の
   範囲第１項乃至第３項のいずれかの項に記載の化合物。 ５）Ｒ＾１、Ｒ＾１＾１またはＲ＾１＾２が水素原子、
   メチル基、水酸基またはフェニル基である特許請求の範
   囲第１項乃至第４項のいずれかの項に記載の化合物。 ６）Ｒ＾２＾２が−ＣＯＯＨ基、１Ｈ−テトラゾル−５
   −イル基または−ＳＯ＿３Ｈ基である特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 ７）Ｒ＾３、Ｒ＾３＾１またはＲ＾３＾２が水素原子、
   塩素原子、メチル基、水酸基またはニトロ基である特許
   請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかの項に記載の化
   合物。 ８）Ｒ＾３＾２が水素原子または塩素原子である特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ９）化合物が （２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（３−カルボキシフェ
   ニル）−エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミド、
   （２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（２−カルボキシ−４
   −メチルフェニル）−エイコサ−２，１１，１４−トリ
   エンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（２−カ
   ルボキシ−５−ニトロフェニル）−エイコサ−２，１１
   ，１４−トリエンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−
   Ｎ−メチル−Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−エイコ
   サ−２，１１，１４−トリエンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ
   ，１４Ｚ）−Ｎ−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフ
   ェニル）−エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミド
   、（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（３−カルボキシ−
   ２−ヒドロキシフェニル）−エイコサ−２，１１，１４
   −トリエンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−メ
   チル−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−エイコサ−２
   ，１１，１４−トリエンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ，１４
   Ｚ）−Ｎ−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）−
   エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミド、（２Ｅ，
   １１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（２−カルボキシメチルフェニ
   ル）−エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミド、（
   ９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−オ
   クタデカ−９，１２−ジエンアミド、 （９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−カルボキシ
   フェニル）−オクタデカ−９，１２−ジエンアミド、（
   ９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−オ
   クタデカ−９，１２−ジエンアミド、 （２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（２−カルボキシフェ
   ニル）−２−メチルエイコサ−２，１１，１４−トリエ
   ンアミド、（１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（２−カルボキシ
   フェニル）−エイコサ−１１，１４−ジエンアミド、 （２Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ−（２−カルボキシフェ
   ニル）−ヘンエイコサ−２，１２，１５−トリエンアミ
   ド、（２Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ−（３−カルボキシ
   フェニル）−ヘンエイコサ−２，１２，１５−トリエン
   アミド、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−｛２−（３−カルボキ
   シプロピルチオ）フェニル｝−オクタデカ−９，１２−
   ジエンアミド、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−｛２−（２−カ
   ルボキシエチルチオ）フェニル｝−オクタデカ−９，１
   ２−ジエンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−｛
   ３−（３−カルボキシプロピルチオ）フェニル｝−エイ
   コサ−２，１１，１４−トリエンアミド、（２Ｅ，１１
   Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−｛２−（３−カルボキシプロポキシ
   ）フェニル｝−エイコサ−２，１１，１４−トリエンア
   ミド、（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−｛２−（カルボ
   キシメチルチオ）フェニル｝−エイコサ−２，１１，１
   ４−トリエンアミドまたは（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−
   Ｎ−｛２−（２−カルボキシエチルチオ）フェニル｝−
   エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミド、またはそ
   の非毒性塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０）化合物が （２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２
   −カルボキシフェニル）−エイコサ−２，１１，１４−
   トリエンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−｛３
   −クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニ
   ル｝−エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミド、 （２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（２−スルホフェニル
   ）−エイコサ−２，１１，１４−トリエンアミド、 （２Ｅ，１１Ｚ）−Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−
   エイコサ−２，１１−ジエン−１４−インアミド、（１
   ２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−ヘ
   ンエイコサ−１２，１５−ジエン−２−インアミド、（
   ９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−カルボキ
   シフェニル）−オクタデカ−９，１２−ジエンアミド、
   （２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３
   −カルボキシフェニル）−エイコサ−２，１１，１４−
   トリエンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−｛２
   −（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル｝−エイコ
   サ−２，１１，１４−トリエンアミド、（２Ｅ，１１Ｚ
   ，１４Ｚ）−Ｎ−｛４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾ
   ル−５−イル）フェニル｝−エイコサ−２，１１，１４
   −トリエンアミドまたは （２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−｛３−（１Ｈ−テトラ
   ゾル−５−イル）フェニル｝−エイコサ−２，１１，１
   ４−トリエンアミド、またはその非毒性塩である特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 １１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I
   Ａ） （式中、 Ｘは（１）単結合、 （２）−ＣＨ（Ｒ＾４）−ＣＨ（Ｒ＾５）−基、（３）
   トランス−Ｃ（Ｒ＾４）＝Ｃ（Ｒ＾５）−基または（４
   ）−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｒ＾１は（１）水素原子、 （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （３）水酸基または （４）フェニル基を表わし、 Ｒ＾２は（１）−ＣＯＯＨ基、 （２）▲数式、化学式、表等があります▼（１Ｈ−テト
   ラゾル−５−イル基）、（３）−ＳＯ＿３Ｈ基、 （４）−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基または （５）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＨ基を表わし、
   Ｒ＾３は（１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （４）水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 ■は（１）シス−ＣＨ＝ＣＨ−基または （２）−Ｃ≡Ｃ基を表わし、 ｎは６、７または８を表わし、 Ｒ＾４及びＲ＾５は、それぞれ （１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表
   わし、 Ｙは（１）酸素原子または （２）イオウ原子を表わし、 ｍは１、２、３または４を表わす。 ただし、以下の２条件を満足するものとする。 （１）Ｘが単結合、−ＣＨ（Ｒ＾４）−ＣＨ（Ｒ＾５）
   −基またはトランス−Ｃ（Ｒ＾４）＝Ｃ（Ｒ＾５）−基
   （式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は前記と同じ意味を表わす。 ）を表わし、Ｒ＾１が水素原子または炭素数１〜４の直
   鎖または分枝鎖のアルキル基を表わし、 Ｒ＾２が−ＣＯＯＨ基、−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基または−
   Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＨ基（式中、Ｙ及びｍは
   前記と同じ意味を表わす。）を表わし、かつ■がシス−
   ＣＨ＝ＣＨ−基を表わすとき、 ｎは７または８しか表わさないものとする。 （ｉｉ）一般式（ I Ａ）において、 Ｘ＝単結合、Ｒ＾１＝Ｒ＾３＝水素原子、Ｒ＾２＝２−
   ＣＯＯＨ基、■＝シス−ＣＨ＝ＣＨ−基及びｎ＝７であ
   る化合物、 Ｘ＝トランス−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｒ＾１＝Ｒ＾３＝水素
   原子、Ｒ＾２＝２−ＣＯＯＨ基、■＝シス−ＣＨ＝ＣＨ
   −基及びｎ＝７である化合物、及び Ｘ＝トランス−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｒ＾１＝水素原子、Ｒ
   ＾２＝２−ＣＯＯＨ基、Ｒ＾３＝５−クロロ原子、■＝
   シス−ＣＨ＝ＣＨ−基及びｎ＝７である化合物を除く。 ） で示される（Ｎ−置換フェニル）不飽和脂肪酸アミド誘
   導体の製造方法において、 （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物と一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（IIIａ） （式中、Ｒ＾２＾ａは−ＣＯＯＨ基、１Ｈ−テトラゾル
   −５−イル基、−ＳＯ＿３Ｈ基または−ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす
   。）で示される化合物をアミド結合を形成する反応に付
   すか、または （２）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２＾ｂ＾′は−ＣＯＯＲ＾６基または−Ｙ
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＲ＾６基（式中、Ｒ＾６は
   低級アルキル基を表わし、Ｙ及びｍは前記と同じ意味を
   表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
   表わす。）で示される化合物をケン化反応に付すか、ま
   たは （３）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物をアジドと反応させることを特徴とする
   一般式（ I Ａ）で示される化合物の製造方法。 １２）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I
   ） （式中、 Ｘは（１）単結合、 （２）−ＣＨ（Ｒ＾４）−ＣＨ（Ｒ＾５）−基、（３）
   トランス−Ｃ（Ｒ＾４）＝Ｃ（Ｒ＾５）−基または（４
   ）−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｒ＾１は（１）水素原子、 （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （３）水酸基または （４）フェニル基を表わし、 Ｒ＾２は（１）−ＣＯＯＨ基、 （２）▲数式、化学式、表等があります▼（１Ｈ−テト
   ラゾル−５−イル基）、（３）−ＳＯ＿３Ｈ基、 （４）−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基または （５）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＨ基を表わし、
   Ｒ＾３は（１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、
   （４）水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 ■は（１）シス−ＣＨ＝ＣＨ−基または （２）−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 ｎは６、７または８を表わし、 Ｒ＾４及びＲ＾５は、それぞれ （１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表
   わし、 Ｙは（１）酸素原子または （２）イオウ原子を表わし、 ｍは１、２、３または４を表わす。） で示される（Ｎ−置換フェニル）不飽和脂肪酸アミド誘
   導体、またはその非毒性塩を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。 １３）（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（２−カルボキ
   シフェニル）−エイコサ−２，１１，１４−トリエンア
   ミドまたは（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（２−カル
   ボキシ−５−クロロフェニル）−エイコサ−２，１１，
   １４−トリエンアミド、またはその非毒性塩を有効成分
   として含有することを特徴とする特許請求の範囲第１２
   項記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。