JPS62223160A - アルケニルオキシベンズアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents

アルケニルオキシベンズアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤

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JPS62223160A
JPS62223160A JP6495586A JP6495586A JPS62223160A JP S62223160 A JPS62223160 A JP S62223160A JP 6495586 A JP6495586 A JP 6495586A JP 6495586 A JP6495586 A JP 6495586A JP S62223160 A JPS62223160 A JP S62223160A
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JP
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compound
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acid
compound according
octadeca
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Application number
JP6495586A
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English (en)
Inventor
Yoshinobu Arai
義信 新井
Hisao Nakai
久郎 中井
Masaaki Toda
正明 戸田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なアルケニルオキシベンズアミド誘導体に
関する。さらに詳しく言えば、生体内においてアラキド
ン酸から生合成されるロイコトリエン（１ｅｕｋｏｔｒ
ｉｅｎｅ　）とよばれる一群の化合物があるが、アラキ
ドン酸から各種ロイコトリエンが生合成される一連の生
体内反応においで、その第一段階に閏与する５−リポキ
シゲナーゼの活性？強力に阻害し、そのためにロイコト
リエンに起因するアレルギー性の気管及び気管支又は肺
の疾患、アレルギー性のショックあるいはアレルギー性
の各種炎症の予防や治療に有効と考えられる一般式〔式
中、 Ｘｉ工 （１）酸素原子または （２）イオウ原子７表わし、 Ｒ１は （１）水素原子ま１こは （２）炭素数１〜４の直ンロま１こは分枝鎖のアルキル
基を表わし、 Ｒ１は （１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝Ａのアルキル基、 （４）水酸基または （５）ニトロ基乞表わし、 ｎは５〜９を表わす。〕 で示されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体、それ
らの製造方法およびそれらを有効成分として含有する５
−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。
〔発明の背景〕
プロスタグランジン（　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，
以下ＰＧと略記する。〕研究の領域において，ここ数年
の間に相ついで、いくつかの重大な発見が行なわれ１こ
。
そのためＰＧ研死開発の流れにも近年大きな変化が見ら
れる。新しく発見され、または新たに荷造決定のなされ
たＰＧファミリーの中で特に強力かつユニークな生物活
性？もったものとしてＰＧエンドパーオキサイド（　Ｐ
Ｇ　ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ　ｂ丁なわちＰＧＧ，
及びＰ　Ｇ　Ｈ（トロンボキサンＡ。
（　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ａ２、以下Ｔ　Ｘ　Ａ＊
と略記する。〕、プロスタサイクリン（　Ｐｒｏｓｔａ
ｃｙｃｌｉｎ．すなわちＰＧＩｔ）およびロイコトリエ
ンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥ（以下それぞれをＬＴＡ　、　
ＬＴＢ　、　ＬＴＣ　、　ＬＴＤおよびＬＴＥと略記す
る。）　ｆｉどがあげられる。これらの化合物に加え、
それまでに既によ（知られていた各種ＰＧを含むＰＧフ
ァミリーの全てはアラキドン酸？共通の母体として生体
内で生合成されるため、アラキドン酸に始まる代謝経路
の全体乞アラキドン酸カスケード（　Ａｒ＋ｉｃｈｉｄ
ｏｎａｔｅ　ｃａｓｃａｄｅ　）とよんでいる。
各経路の詳しい説明や各生成物の薬理的性質については
、医学のあゆみ１１４，３７８（１９８０）、同。
および同，　１２．１１０５（１９８０）　　などに記
載されている。
アラキドン酸カスケードヲマアラキドン酸にＰＧシクロ
オキシゲナーゼ（　Ｐ　Ｇ　ｃｙｅｌｏｏｘｙｇｅｎａ
ｓｅ　）が作用してＰ　Ｇ　Ｇ，、さらにＰＧＨ２乞経
て各種ＰＧ，例えばプロスタグランジンＦ２ａ（以下Ｐ
ＧＦ２ａと略記する。）、ＰＧ５、Ｔ　Ｘ　Ａ，等に至
る経路とアラキドン酸にリポキシゲナーゼが作用してハ
イドロパーオキシエイコサテトラエノイックアゾッド（
　ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙ　ｅｉｃｏｓａ　ｔｅｔｒａ
　ｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　、以下ＨＰＥＴＥと略記する
。〕乞経て、ハイドロキシェイコサテトラエノイックア
シッド（　ｈｙｄｒｏｘｙ　ｅｉｃｏｓａ　ｔｅｔｒａ
ｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　＋以下ＨＥＴＥと略記する。）
あるいはロイコトリエンに至る経路とに大別される。
後者の経路については反応工程式Ｉに示す経絡によって
各種化合物が生成することが知られでいる。反応工程式
Ｉ中、ＬＴＡはロイコトリエンＡ（　Ｌｅｕｋｏｔｒｉ
ｅｎｅ　Ａ　）　？：表わし、以下同様である。
反応工程式■ ＣＨＣｏｏＨ ＬＴＥ、　　　　　昆 アラキドン酸は良（知られている経路、ｊなわチＰＧエ
ンドパーオキサイド乞桶る経路で代謝されろほか、リポ
キシゲナーゼによって全く別の、経路に入って代謝され
る。すなわちアラキドン、裟にリポキシゲナーゼ、例え
ば５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼある
いは１５−リポキシゲナーゼが作用して、それぞれ ５−ＨＰＥＴＥ　　　　　　　　　　１２−ＨＰＥＴＥ
’ＯＯＨ これらのＨＰＥＴＥ　　は、パーオキシダーゼにより過
酸化水素基が水酸基に変換されて５−ＨＥＴＥ。
１２−）（ＥＴＥあるいは１５−ＨＥＴＥ　Ｉｃ変換さ
れる。また、これらのＨＰＥＴＨのうち、　５−ＨＰＥ
ＴＥは脱水されることによってＬＴＡ４に変換される。
さらに、ＬＴＡ４は酵素的にロイコトリエンＢ４（以下
、ＬＴＢ、と略記する。）に、またグルタチオン−Ｓ−
トランスフェラーゼによりＬＴＣ４に変換される。
そして、ＬＴＣ，はγ−グルタミルトランスペプチダー
ゼによりＬＴＤ４に変換される。Ｌ　Ｔ　Ｄ４はさらに
ＬＴＥ、に代謝されることが最近明らかとなっている［
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　、　Ｒｅｓ、　
Ｃｏｍｍｕｎ、　＋　９１　＋　１２６６（１９７９，
ｌ　ｉ６よびＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　、　１９
　（５）　、　６４５（１９８０）参照〕。
各７重ロイコトリエンのもつ薬理作用に関する研究も進
められてお（その作用も次第に判明しできた。とりわけ
ＬＴＢ４．　ＬＴＤ４は生体に対して重要な桑浬作用乞
持つということが判明した。
ます、一般式 〔式中、ｃ、　−ｃ７間ｅ　Ｃ８−ＣＱ間Ｉ　Ｃｌ０−
　Ｃ１１問およびＣ１４”−Ｃ１５間の二重侍８−ハそ
れぞれＺ、Ｅ、Ｅおよび２を表わす。〕 で示される構造を有するロイコトリエンＢ、　（ＬＴＢ
、　。
一般には単にＬＴＢと呼ばれろ。〕は、白血球に対する
強力な遊走作用および粘着作用乞有し、さらに白血球の
脱顆粒作用乞有することがわかってし）る（　Ｎａｔｕ
ｒｅ、　２８６，２６４（１９８０）、Ｐｒ＊ｃ、　Ｎ
ａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。
ＵＳＡ、７８．３８８７（１９８１）およびＪ　、　Ｂ
ｉｏｌ、　ｃｈｅｍ、　。
２５６．５３１７（１９８１）参照〕。その上、カルシ
ウムイオノフオア−作用も強く、種々の細胞乞攻峯して
、その細胞からのアラキドン酸代謝物の遊ｒ；［ｔ’を
促進していると考えられるＣ　Ｉ　、　Ｂｉｏｌ、　ｃ
ｈｅｍ、、　２５７ｅ４７４６（１９８２）参照〕。白
血球や５１々のアラキドン酸代謝物（特にＰ　Ｇ　Ｅ、
など）が炎症やアレルギー症状の発現に太き（関与して
いること乞考えろと、Ｌ　Ｔ　Ｒ４のこのような作用は
、炎症やアレルギー症状の発現のひとつの重要なファク
ターであると言うことができる。
一方、ＬＴＣ，およびＬＴＤ、はＳＲ３（Ｓｌｏｗ　Ｒ
ｅａｃｔｉｎｇＳｕｂｓｔａｎｃｅ　）あるいはＳＲ５
−Ａ　（５ｌｏｖｒ　ＲｅａｃｔｉｎｇＳｕｂｓｔａｎ
ｃｅ　ｏｆ　Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　）と同一の物質
であることが明らかとな（そのためこれらロイコトリエ
ンの薬埋注質はＳＲ３または５Ｒ３−Ａの薬理的性質と
置き換えて考えることができる［　Ｐｒｏｅ、Ｎａｔｌ
。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　７６．４２７５（１９
７９）、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　９１
　、１２６６（１９７９）、Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ、　７７．２
０１４（１９８０）％Ｎａｔｕｒｅ、　２８５　、１０
４（１９８０）参照〕。
ここで古くから知られているこのＳＲ５という名称はＦ
ｅｌｄｂｅｒｇらがコブラ毒の肺潅流またはコブラ毒を
卵黄とインキュベーションした時に遊離する物質に対し
て用いたもので、この物質は摘出モルモット回腸を緩徐
に収縮し、その作用は長時間持続することが報告されで
いろ［Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、。
９４．１８７（１９８３）参照〕。
さらにＫｅ　１１　ａＷａ７らは感作モルモット肺の晶
流時に抗原乞感作させると５Ｒ８−Ａが遊離することｔ
示し、５Ｒ３−Ａとアレルギー反応との関係ヶはじめて
示したＣ　Ｑｕａｎｔ、　Ｊ、　Ｅｘｐ−Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ、　、　３０　、１２１（１９４０）６照〕。ま７Ｃ
Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔは特異抗原のわかっている気
管支喘息患者の手術によって摘出した肺切片に抗原？作
用させるとヒスタミンと５Ｒ３−Ａが遊離し、気管支筋
２強（収縮し、この収縮は抗ヒスタミン剤によって緩解
されないので５Ｒ３−Ａは喘息発作時における重要な気
管支収縮物質（ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ
　）であること？示唆したＣ　Ｐｒｇｒ、ＡＩＩｅｒｇ
ｙ、　６．５３９（１９６２つ８照〕。その後、人の肺
組織片から得られた５Ｒ５−Ａは正常な人の気管支筋輪
を収縮させろ［Ｉｎ１Ａｒｃｈ、ＡＩｌｅｒｇｙＡｐｐ
ｌ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　３８．２１７（１９７０）
　参照〕、ラットのＳＲ８−Ａｇモルモットに静注する
と肺気道抵抗の増強が認められるＣ　Ｊ、ｃｌｉｎ、　
Ｉｎｖｅｓｔ、、５３．１６７９（１９７４）参照３．
５Ｒ５−Ａ乞モルモット、ラット、サルの皮肉に注射す
ると血管の透過性χ元通させる［　Ａｄｖａｎｃｅｓ　
ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、　１０．１０５（１９６
９）＋Ｊ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ、、　６２１．３７１（１９７８）　。
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　１９（５）　＋　７
７９＜　１９８０）等参照〕など多（の報告がある。
上記のようにＳＲ３は免疫反応が関与して遊離して（ろ
もの’ｌｌ５Ｒ５−Ａ、カルシウムイオノファ（Ｃａｌ
ｃｉｕｍ　１ｏｎｏｐｈｏｒｅ　）処理など免疫反応に
よらないで遊離して（るものをＳＲ５と２種類に区別さ
れているが、両者の間には多（の類似点があり同一の物
質であるｏＴ能性が強いと考えられている。
このような多くの研究結果に基づいて、現在ではアラキ
ドン酸からＬＴＡ、Ｙｌ！で生合成される各オ重ロイコ
トリエン（ＬＴＢ、　、　ＬＴＣ，、ＬＴＤ、やＬＴＥ
、および今後さらに新しく構造決定されるかも知れない
ロイコトリエン〕は、アレルギー性の気管および気管支
または肺の疾患、アレルギー性ショックあるいはアレル
ギー性の各種炎症の発現に関与する重要な因子と考えら
れている。従って、これらのロイコトリエン類に代謝さ
れる際に一番最初に関与する５−リポキシゲナーゼの作
用？１且害するということは、ＬＴＢに起因すると考え
られろ各種炎症や、アレルギー症状の改善に有効である
ばかりでな（ＬＴＣやＬＴＤに起因すると考えられる各
種アレルギー症状の改善にも有効である。
〔従来の技術〕
従来よ（５−リポキシゲナーゼ阻害作用ケ有する化合物
は知られでいる。例えば、待開昭５７−１０６６５１号
明細書には一役式〔 式中。
ＲＩＡは （１）炭素ｉＣ９，６〜１０の直鎖のアルキル基を表わ
し、Ｒ２Ａは （１）　−０Ｒ４Ａン表わし。
Ｒ４Ａは （１）　７に素原子または （■炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖のアルキル基乞表
わし、 Ｒ３Ａは （１）水素原子ま１こは （２）炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 Ｃは （１）単結合または （２）ビニレン基を表わす。〕 で示される化合物が開示されている。
（各記号の説明は本発明と関連のある唾所のみ記載した
。〕 ま１こ、本発明化合物の溝造項似化合物としでは、特開
昭６０−９７９４６号明細１に一役式〔式中、ＲｌＢは
炭素数５〜１５の直鎖または分枝鎖のアルケニルオキシ
基を表わす。〕 （各記号の説明は本発明と関連のある箇所のみ記載した
。） で示されるこの化合物が、ＳＲ３拮抗作用ホスホリパー
ゼ１ｓＩｉ害作用および５α−リダクターゼ１且害作用
乞有することが記載されでお（特開昭６０−１４２９３
６号明細書には一般式〔 式中、 Ｒ１０は （１）炭素数２〜１５の直鎖または分枝鎖のアルケニル
基または Ｃ）炭素数３〜１５の直鎖または分枝鎖のアルケニルオ
キシ基を表わし、 Ｒ２０は （１）水素原子、 （２）ハロゲン原子または （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし ｘｏは （Ｌ）　−ＣＯＮＲ基を表わし、 Ｒ３０は （１）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基ま
たは （２）ベンゼン項？表わ丁。〕 （各記号の説明は本発明と関連のある箇所のみ記載した
。） で示される化合物（Ｃ）がＳＲ８拮抗作用、ホスホリパ
ーゼ阻害作用および５α−リグクターゼ阻害作用を有す
ることが記載されてお（さらに、特開昭６０−１４６８
５５号明細４には、一般式〔式中。
ＲｌＤは （１）炭素数２〜１５の直鎖または分枝鎖のアルケニル
オキシ基乞表わし Ｒ２Ｄは （Ｌ）ハロゲン原子、 （２）アルキル基、 （３）アルコキシ基、 （４）水酸基または （５）ニトロ基乞表わす。〕 （各記号の説明は本発明と関連のある置所のみ記載した
。） で示される化合物（Ｄ、ｌがＳＲ３拮抗作用、ホスホリ
パーゼ；且害作用および５α−リダクターゼ阻害作用乞
有するものとして記載されている。
〔発明の目的コ 本発明の目的は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用？有す
る全く新規な化合物？提供することにある。
〔目的乞達成するための千没〕
今回、本発明者らは、従来の５−リポキシゲナーゼ阻害
剤とは化学構造？異にした化合物についつ定アルケニル
オキシ基乞有するベンズアミド誘導体が予想外にも強力
な５−リポキシゲナーゼ阻害作用乞有すること？見い出
し、本発明化合物し１こ。
〔従来技術との比較〕
本発明化合物は、〔従来技術〕の項で述ペタ一般式（Ａ
）で示される化合物とは著しく異なった化学虜造を有し
でいる。
すなわち本発明化合物は、一般式（Ａ）で示される化合
物のベンゼン環と側鎖のビニレン基との間にＨ素原子ま
たはイオウ原子が入ったものであ（またさらに側鎖のビ
ニレン基のかわりとして１．４−ジエン型（Ｃ〕が導入
された化学構造ケ有しでいる。これらの化学修飾は今ま
でに全（試みられたことがなく、従って本発明化合物は
一般式（４）で示される化合物群とは著しく異なった化
学溝造乞有しているといえる。
一万、一般式（Ｂン、（Ｃ）、（Ｄ）で示される化合物
の薬理作用は、３化合物ともＳＲ５拮抗作用、ホスホリ
パーゼ阻害作用および５α−リダクターゼ］阻害作用で
あ（本発明化合物の特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻
害作用はこれらの作用からは全（予想されない作用であ
ると言える。丁なわち５−リポキシゲナーゼ′ｌｆ：阻
害するとは化合物が５−リボキンゲナーゼに直接結合し
て失活させることであ（ロイコトリエ／に拮抗するとは
化合物がロイコトリエン填の受容体に結合することによ
りロイコｔ−ＩＪエン類の受容体への、漬合？遮断して
しまうことである。
このように５−リポキシゲナーゼ阻害作用はＳＲ５拮抗
作用とは作用機序が根本的に異なってお（全く別のもの
と言える。
さらに５−リポキシゲナーゼ阻ＨによってＳＲ３に拮抗
するだけでは抑制できないＬＴＢ、やＬＴＡ、生成ヶ抑
えることができるという点においでも両者の作用は区別
される。
〔発明の構成〕
従って、本発明は一般式 〔式中、 Ｘは （１）酸素原子または （２）イオウ原子？表わし、 Ｒ１は （１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 Ｒ２は （１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖ま１こは分枝鎖のアルキル基
、 （４）水ｒ浚基または り５）ニトロ基乞表わし、 ｎは５〜９を表わす。〕 テ示すれるアルケニルオキシベンズアミド誘導体および
それらの非毒性塩、それらの人造方法並びにそれら乞有
効成分として含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関
する。
＃記請求の範囲？含む本明細ｉにおいで、部分に含まれ
るふたつの二重結合は共にンス型（１″′なわち：Ｚ型
）である。またＲ１またはＲ２が分枝鎖のアルキル基乞
表わ丁場合には種々の異性体乞生ずるが、一般式（しで
示される本発明化合物にはそれらによって生じる丁べて
の異性体が含まれるものとする。
すべての本発明化合物はＮ　−（置％ベンゾイル）アミ
ノ安息香酸の誘導体として命名することができる。例え
ば、一般式（しにおいてＸが酸素原子を表わし、Ｒ１お
よびＲ２が水素原子？表わし、ｎが７乞表わし、　Ｃ０
ＮＲ’が左側のベンゼン環のオルト位結合し、カルボキ
シル基が右側のベンゼン環のオルト位に結合する本発明
化合物、丁なわち式で示される化合物は、２−（２−（
（９Ｚ、１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニルオ
キシ）ベンゾイルアミノ）安息香酸またはＮ　−（２−
（（９Ｚ、１２２）−オクタデカ−９，１２−ジエニル
オキシンベンゾイル）アントラニル酸として令名される
。
一般式（しにおいで、Ｒ１およびＲ２が表わ″ｊ′炭素
数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体が
挙げられ、さらにＲ２が表わすハロゲン原子としては塩
素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
ろ。なかでも好ましいＲ１と占 して水素原子、また好ましいＲ２としては水素原子もし
くはハロゲン原子が挙げられる。
Ｃ０ＮＲ’が左側のベンゼン環に結合する位置は、０−
９ｍ−およびｐ−位のいずれも好ましい。ま１こカルボ
キシル基が右側のベンゼン環に結合する位置もｏ−、ｍ
−およびｐ−位のいずれも好ましい。
非毒性塩（工水Ｃ６性であることが好ましい。適当な塩
としては、例えばナトリウムまたはカリウムの如きアル
カリ金属の塩、カルシウムまたはマグネシウムの如きア
ルカリ土類金４の塩アンモニウム塩および薬学的に計容
されろ（非毒性）のアミン塩が含まれる。カルボン酸と
そのような塩？形成する適当なアミンはよ（知られてお
（例えばテトラメチルアンモニウムのスロきテトラアル
キルアンモニウムの塩およびメチルアミン塩、ジメチル
アミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩
、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノ−ル
ア・ミン塩、ジェタノールアミン塩、ＩＪ　’）ン塩、
アルギニン塩またはＮ−メチルグルカミン塩等の有機ア
ミン塩が挙げられる。
好ましい化合物としでは、 ２−９３−または４−（（２−，３−または４−（（７
ｚ、ｉｏｚ　）−ヘキサデカ−７，１０−ジエニルオキ
シ（ま１こはチオ））ベンゾイルアミノ）安息香酸、２
−９３−または４−（（２−，３−または４−（（８Ｚ
、ＩＩＺ　）−へブタデカ−８，１１−ジェニルオキソ
（まタハチオ））ベンゾイルアミノ）安息香酸。
２−２３−または４−（（２−，３−または４−（（９
Ｚ、１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニルオキシ
（またはチオ））ベンゾイルアミノ）安息香酸、２−２
３−または４−（（２−，３−または４−（（１０Ｚ、
１３Ｚ）−ノナデカ−１０，１３−ジエニルオキシ（ま
たはチオ））ベンゾイルアミノ）安息香酸、２−１３−
または４−（（２−，３−または４−（（１１Ｚ、１４
Ｚ）−エイコサ−１１，１４−ジエニルオキシ（ま１こ
はチオ））ベンゾイルアミノ）安息香酸および相当てろ
クロロ１Ｊｓ８体、フルオロ置換体、ブロモ置遺体およ
びヨウ素置換体が挙げられる。
〔本発明化合物のＭ造方法〕
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は次の反応により
製造することができる。
一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味乞表わす。〕 で示される＋ｉＲクロライドと、一般式〔式中、すべて
の記号は前記と同じ意味７ａｌ−表わ丁。〕 で示されるアミン乞反応させることによって製造される
。
この反応はアミド化反応として公知の反応であ（例えば
不活性有機浴媒（ジエチルエーテル。
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ７ラン等）
中または無浴媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ピコリン等）の存在下、−２０℃〜４０℃の温
度で行なわれる。好適に（工、塩化メチレン中、トリエ
チルアミンの存在下００Ｃ〜室温で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は公知であるか、または
公知の方法により容易に製造することができる。例えば
Ｒ１およびＲ２が水素原子である化合物はアミノ安息香
酸として市販されている。
一般式（Ｉｔ）で示される化合物は、一般式〔式中、す
べての記号は前記した一般式（Ｉ）と同じ意味を表わす
。〕 で示されるカルボン酸を酸クロライドに変換することに
より型造される。
カルボン酸を酸クロライドに変換する反応はよく知られ
てお（不活性有機溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン等〕中またばＮ溶媒でチオニルクロライド、オキサ
リルクロライド、クロロギ酸エチル等の塩化物を用いて
、−４０’Ｃ〜３０’Ｃの温度で行なわれる。
一般式（ｆｆ）で示される化合物は公知の方法によす って製造冬→ることかできるが製造方法の一例を反応工
程式Ｈに挙げる。
反応工程式… ＨＯＣＨ２−（ＣＨｔ　）ｎ−ＣＨｔ　０Ｈ（Ｊｂ） 及九・ニオＸ代庁 〔→ト式−一、 ノー２−イル基を表わし、 Ｒ３はトシルオキシ基（すなわち、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基〕またはメシルオキシ基（すなわち、メタ
ンスルホニルオキシ基）を表わし、Ｒ４は低級アルキル
を表わす。〕 各工程を浦単に説明すると、 工８（ａ）は水酸基をテトラヒドロピラン−２−イル基
で保護する反応であ（不活性有機溶媒（塩化メチレン等
〕中、縮合剤（ｐ−トルエンスルホン酸等〕の存在下、
２．３−ジヒドロピランと室温で反応させることにより
行なわれる。
工程（ｂ）は緩和な酸化反応であ（例えばジメチルスル
ホキシド中、トリエチルアミンの存在下三酸化イオウ−
ピリジン錯体を用いて室温で反応させるか、スワン酸化
により行なわれる。
工程（ｅ、ｌはウイティヒ反応である。不活性有機溶媒
（ＴＨＦ（テトラハイドロフランク等］中、強塩基（ｎ
−ブチルリチウム等）の存在下一般式（■〕の化合物と
一役式 で示されるホスホニウム塩を一７８′Ｃから室温で反応
させることにより行なわれる。反応はへキサメチルホス
ファアミド中で行なうことが望ましい。
工程（ｄ）は脱ＴＨＰ化反応であ（酸性条件下で加水分
解することにより行なわれる。好ましくは希塩酸とＴ）
（Ｆの混合液、希塩酸とメタノールの混合液、酢酸、水
およびＴＨＦの混合液、リン酸、水およびＴＨＦの混合
液、Ｐ−トルエンスルホン酸とメタノールの混合液中、
室温から８０℃で行なわれる。
工程（ｅ）は還元反応である。不活性有機溶媒（トルエ
ン等）中、公知の還元剤（ジイソブチルアルミニウムハ
イドライド等）を用いて一７８℃から室温で行なわれる
。
工程（ｆ）はトシル化またはメシル化反応である。
三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン等〕の存在下
、不活性有機溶媒（塩化メチレン等〕中あるいはピリジ
ン中において、−３０℃から５０℃でトシルクロライド
またはメシルクロライドと反応させることにより行なわ
れる。
工Ｑ（、ｇ）は不活性有機ｍ媒（ジメチルホルムアミド
等）中、塩基（水素化すｌ−ＩＪウム等）の存在下、一
般式 〔式中、Ｒ５は低級アルキルを表わす。〕で示されるフ
ェノールを用いで、氷冷下から８０゛Ｃで反応させ、　
その後、ケン化反応に付すことにより行なわね７る。
ケン化反応は公知であ（例えば（１）水と混和しうる有
機溶媒（ＴＩ（Ｆ、ジオキサン、エタノール、メタノー
ル等９中、アルカリ（水酸化カリウム。
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭
酸すｌ−１，１ウム等）の水浴液を用いるか、（渇アル
カノール（メタノール、エタノール等〕中、上記のアル
カリを用いて無水条件で行なわれる。
これらの反応は通常−１０℃〜１００℃の温度で行なわ
れる。
工程（ｈ）は不活性有機溶媒（ベンゼン等）と、塩基（
水酸化ナト’Ｊクム）水浴液との二層系で。
一般式 で示されるチオフェノールを用いて、室温から溶媒の還
流温度で反応させることにより行なわれる。
ｆｘ　Ｆ）　ハチトラブチルアンモニウムブロマイドの
存在下に行なうのが好ましい。
前記した一連の反応式において、出発物質とし７て用い
た一般式（ｖ）および（■）で示される化合物、および
一般式（ＸＩ［）　、（ＸＩ）および（ＭＶ　）で示さ
れる化合物はそれ自体公知であるか、または公知の方法
により簡単に製造することができる。
本発明の非毒性塩は公知の方法により簡単に製造するこ
とができる。
反応生成物は、通常のｉｓ手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、４層クロマト
グラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは
洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精
製は各反応ごとに行なってもよいし、い（つかの反応路
Ｔ後行なってもよい。
〔効果〕
一般式（しで示される化合物およびその薬学的に計容さ
れる非毒性塩は、５−リポキシゲナーゼの活性を特異的
に阻害するので、人間を含めた捕乳動物、将に人間にお
いて、５−リポキシゲナーゼの作用によって生成する５
−ＨＰＥＴＥ以降の産生物質の生成をコントロールする
ことが望まれる場合Ｊこ有効である。これらの作用は実
験室の実験−こより認められている。例えば５−リポキ
シゲナーゼに対する阻害作用は以下に述べるスクリーニ
ング系により確認した。
５−リポキシゲナーゼ１週害作用 ５−リポキシゲナーゼの活性測定は、カゼイ゛ン処理し
て得たモルモットの腹腔内多核白血球を超音波処理した
のち遠心分ｍ去によって得た１０５，０００×１の上清
分画を醪素として用いた。すなわちこの上清分画（１０
０〜５００μｍ蛋白〕を１　ｍＭ塩化カルシウム共存下
に、放射性同位体（１４ｃ）で標識したアラキドン酸と
３０℃で５分間インキュベートしたのちエーテル抽出し
、抽出物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離す
ると５−　ＨＥＴＥ。
５　、１２−　ｄｉＨｆｉ：ＴＥおよびロイコトリエン
Ｂの生成が観察される。この測定系において５−ＨＥＴ
Ｅ。
５．１２−ｄｉ　ＨＥＴＥおよびロイコトリエンＢの生
成を５０％阻害するのに必要な本発明化合物のａ　Ｉｆ
をもって、５−リポキシゲナーゼに対するｔｊｌｌ　Ｊ
　Ａ度（ＩＣ，。）とした。
５−リボキンゲナーゼ阻害作用 上記の検体化合物のＩＣ，。値はすべでＮａ塩として測
定を行なった。そのＮａ塩調製法については次に記載し
たと８９である。
すなわち、フリーのカルボン酸の試験化合物をエタノー
ル：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（１／ｌ）にて
２０ｍＭ浴液とする。この一定款に同量の２０　ｍＭ　
ＮａＯＨ水−エタノール（１／４）浴液を添加し、１０
ｍＭすｌ−ＩＪウム塩浴孜として実験に供する。
５−リポキシゲナーゼの作用を１且害することによって
、５−　ＨＰＥＴＥ以降の・産生物質、と９わけロイコ
トリエンＡ、　Ｂ％Ｃ，ＤおよびＥの生成を抑えること
ができる。従って、−−を式（しの本発明化合物および
それらの非毒性塩は、人間を含めだ捕乳動物、待に人間
におけるロイコトリエンＡ、　Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥに起
因する疾患の予防や治療に有用である。例えばロイコト
リエンＢに起因する炎症やアレルギー症状、およびロイ
コトリエンＣおよびＤに起因するアレルギー性の気管お
よび気管支または肺の疾患、アレルギー性のショックあ
るいはアレルギー性の各種炎症の予防や治療に有効であ
る。
さらに、本発明化合物の毒性は非常に低いものであ（医
薬品として十分安全に便用できることが確認された。
本発明化合物を上記の目的で用いるには、通常全身的あ
るいは局所的に、経口又は非経口で投与される。投与量
は年令、症状、治４効果、投与方法、処理時間等により
異なるが、通常成人ひとり尚た（１回につき０．１η〜
５００ｒＩＷＩの範囲で１日１回から数回経口投与され
るか、または特に騒急な処置が必要な場合には、成人ひ
とり当（１回につき１μ２〜１０＄ｖの範囲で１日１回
から数回静脈内投与されるか、または０．１μ２〜１ｑ
／時間の範囲で１日１回から数回静脈内持続注入される
。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においでは、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳塘、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロースｂ　ｅ
　Ｍ　Ａ％セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと湿分される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤
１例えばステアリン酸マグネシウムのようなτ閏滑斉（
礒維素ダルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトー
スのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン
酸のような＠解補助剤を含有していてもよい。錠剤また
は丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキソプロピルメチルセルロースフ
タレートナトの胃溶性あるいは楊浴注物質のフィルムで
ｖｌ模しでもよいし、また２以上の層で被膜してもよい
。さらにゼラチンのような吸収されつる物質のカプセル
も包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に計容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ削、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えばｎＩ
製氷、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、ｉｉ：濁剤のような補助剤、甘味剤、風
味剤、芳香剤、防１腐剤をｉ有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公用の方法によ
り処方されるスプレー刊が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に岨硫敲水素ナトリウムのような安定剤
と専張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有してもよ
い。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２８６
８６９１号および同第３０９５３５５号明細、替に詳し
く記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の唇液剤、懸濁剤、乳濁剤を包才す
る。水性の浴腹剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。
非水浴性の＠液剤、懸濁剤としては１例えばプロピレン
グリコール、ホリエチレングリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラ
クトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アス
パラギン酸〕のような補助剤を含んでもよい。これらは
例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺歯剤の
配合または照射によって無閑化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を言み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤及び膣内投与のためのペッサリー等
が含まれる。
〔実施例〕
以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中のｒＴ　Ｌ　ＣＪおよびｒＩＲ
Ｊの記号は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」および
「赤外吸収スペクトル」を表わし、クロマトグラフィに
よる分離の箇所に記載されでいる溶媒の割合は１体積比
を示し、カッコ内の溶媒は使用された浴出各課または展
開済媒を示す。
参考例１ （９Ｚ、１２Ｚ）−１−ヒドロキシ−オクタデカ−９，
１２−ジエン リノール酸エチルエステル体（１５，４ｔ　）　ヲト７
し二ン（３００ｒＰｔ）にｇｓし、室温ＩこてＤ　Ｉ　
ＢＡＬ　（６２，５−一原料エステルの約２等量分）を
１商下し、室温で１時間攪拌したのち、水（２０ｒｎｔ
）をゆっくり滴下し、さらに１時間攪拌した。析出して
きたアルミニウム固形物を戸別し、さらζこそのものを
酢酸エチルにて洗いＰＭを濃縮し標題化合物１１．０２
を得た。
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）：Ｒｆｏ
、３２゜ Ｃ前例２ （９Ｚ、１２Ｚ　）−１−メタンスルホニル７−オクタ
デカ−９，１２−ジエン （］ アルコール体（参考例１で＃遺した。、ＩＩＯＰのメチ
レンクロライド−トリエチルアミン（９０ｍｌ−１０ｒ
ｓｔ）浴液に水冷攪拌下、メタンスルホニルクロリドＣ
３．５ｍｌ）をゆつ（り加えた。反応混合物を酢酸エチ
ルで金沢し、希塩酸で振って得た有機層を無水硫酸ナト
ＩＪウムで転機後、減圧４縮して矢の物件値を有する漂
題化合物１２１を得た。
ＴＬＣ（　ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３　：　１　）
：Ｒｆ　Ｏ．２４。
参考例３ ２−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエ
ニルオキシ〕安息香酸メチルエステルアルゴンガス下，
サリチル曖メチルエステル２、６４ｔのＤｌｖｌＦ　（
ジメチルホルムアミド）（４５ｍ）浴液に水冷下水素化
ナトリウム６５３■（ａｔ６４チ〕を７）ＩＩえた。６
０℃で１０５＋攪拌した後、参考例２で得られたメシレ
ート体５？のＤＭＦ（５７り浴液を加え、７０°Ｃで２
時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチル抽出し
た。有機層を無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥後、減圧濃
縮しで得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４０：１）に付し、次の
物性値を有する標題化合物５．８２を得た。
ＴＬＣ（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１０　：　１）：
Ｒｆ　Ｏ，８０゜ 参考例４ １−　（（９Ｚ、１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジ
エニルオキシジ安息香酸 エステル（参考例３で製造した）（，５？）のメ１）／
−／ｌ／−ＴＨＦ（６０ｍ−２０ｍｌ）ｆｌｌｇに、２
規定水酸化すｈ　ＩＪウム（１０ｍｌ）を加え５０〜６
０℃で３時間攪拌した。冷却後、希塩酸で酸性とし、酢
酸エチルで抽出して、有機層を無水硫酸ナトＩＪウムで
乾燥後、減圧ａ帰して次の物性値を有する標題化合物４
．８１を与た。
ＴＬＣ（ｎ−へ午サン：酢酸エチル＝３：１　）　：Ｒ
ｆ　Ｏ，５９゜ 参考例５ ３−（（９Ｚ、１２ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエ
ニルオキシ）安息香酸 参考例２で得たメシレート体（１，Ｏｒ）とｍ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルエステル（６６３η）を用いて参考
例３および参考例４と同様にしで、次の物性値を有する
標題化合物１．０？を得た。
ＴＬＣ（ｎ−へ千すン：酢欲エチル＝２：１．ｌ：Ｒｆ
０．５０゜ 参考例６ ４−（（９Ｚ、１２Ｚ、ｌ−オクタデカ−９，１２−ジ
エニルオキシ）安息香酸 参考例２で得たメシレート体（１，ＯＳ’　）とｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル（６６３！Ｉｖ）を用
いて参考例３および参考例４と同様にして次の物性値を
有する標題化合物１．０１を得た。
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１　）　：Ｒ
ｆ　Ｏ，６０゜ 参考例７ ２−　（（９Ｚ、１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジ
ェニルチオ９安息香ば アルゴンガス下チオサリチル酸（１，５４ｒ）の２規定
水酸化ナトリウム（３０ｒｄ）　ＭＵにメシレート体（
参考列２で製造した）　（３，４１’　）のベンゼン（
５０ｄ）ｇｉおよびテトラブチルアンモニウムブロマイ
ド（３，２２ｙ）を加えて３時間還流した。反応混合物
を酸性とし、酢酸エチルで抽出して得た有機層を無水硫
酸すｌ−ＩＪウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキプン：酢酸
エチル＝５：１月こ付し、次の物性（直を有する標題化
合物２．０２を得た。
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサンニ酢酸エテル＝ｌ：１　）　：Ｒ
ｆ　Ｏ，５８゜ 実施例１ Ｎ−［２−（（９ｚ、ｘｚｚ）−オクタデカ−９，１２
−ジエニルオキシンベンゾイル メチレンクロライド２−に洛かしたカルボン酸（参考例
４で型造した）　（　１９３η）に過剰のオキサリルク
ロＩＪドを加えて、室温で１時間かきまぜた後、減圧０
縮して相当する酸クロリドを得た。
次に得られた酸クロライドをメチレンクロライド（１−
）に爵かし、アントラニルｆｉ（６８，５η〕のメチレ
ンクロライド−ピリジン（５ｍ／！−０，３ｍ／）溶液
に水冷攪拌下に加えた。１５分後に反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、希塩酸で振って得た残渣を、シリカゲル
カラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：５：１）
に付し、次の物性値を有する標題化合物２００　′Ｈｉ
を得た。
生成物の形状：茶色オイル； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ　
ｏ、ｚ２： ■Ｒ１直Ｃｃｍ　　　）、　　３５００〜２２００，１
７００，１６７０゜１６５０．１６０５，１５９０．１
５２０　（’１便護膜法。
以下参考例４〜７で製造した安７！、香酸誘導体と相当
するアミノ安息香酸を用いＣ実施例１と同様１こして次
表の本発明化合物を得た。
前記の実施例１（ａ）〜１（ｅ）の本発明化合物は各々
次のとおり命名される。
実施例１（ａ）：Ｎ　’−（３−（（９Ｚ、１２Ｚ）−
才クタデカー９．１２−ジエニルオキシジベンゾイル）
アントラニル酸 実施例１（ｂ）：Ｎ　−＋　４−　（（９Ｚ、１２ｚ）
−オクタデカ−９，１２−ジエニルオキシ）ベンゾイル
）アントラニル酸 実施例１（ｅ）’３−　（２−（（９ｚ、１２ｚ　）−
オクタデカ−９，１２−ジエニルオキン〕ベンゾイルア
ミン）安息香酸 実施例１（ｄ）：Ｎ−（２−（（，９Ｚ、１２Ｚ）−オ
クタデカ−９，１２−ジエニルオキシ）ベンゾイル）−
５−クロロアントラニル酸 実施例１（ｅ）：Ｎ−（ｚ−（（９ｚ、１２ｚ）−オク
タデカ−９，１２−ジェニルチオ）ベンゾイル）アント
ラニル酸 製剤実施例Ｉ Ｎ　−（２−（（９Ｚ、１２）−オクタデカ−９，１２
−ジエニルオキシ）ベンゾイル）アントラニル酸５？、
繊維素グルコン酸マグネシウム（崩壊剤）２００ｍｇ、
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）１００■および結
晶セルロース４．７２を常法により混合し、打錠して１
錠中に５０■の活性成分をＪ有する淀削１００錠を得た
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｘは （１）酸素原子または （２）イオウ原子を表わし、 Ｒ＾１は （１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
    表わし、 Ｒ＾２は （１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 （４）水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 ｎは５〜９を表わす。〕 で示されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体または
    それらの非毒性塩。 ２）が酸素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３）Ｘがイオウ原子である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ４）Ｒ＾１が水素原子である特許請求の範囲第１項乃至
    第３項のいずれかの項に記載の化合物。 ５）Ｒ＾２が水素原子あるいはハロゲン原子である特許
    請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかの項に記載の化
    合物。 ６）化合物が、Ｎ−｛２−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタ
    デカ−９，１２−ジエニルオキシ）ベンゾイル｝アント
    ラニル酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）化合物がＮ−｛３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデ
    カ−９，１２−ジエニルオキシ）ベンゾイル｝アントラ
    ニル酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）化合物が、Ｎ−｛４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタ
    デカ−９，１２−ジエニルオキシ）ベンゾイル｝アント
    ラニル酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）化合物が、３−｛２−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタ
    デカ−９，１２−ジエニルオキシ）ベンゾイルアミノ｝
    安息香酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０）化合物がＮ−｛２−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタ
    デカ−９，１２−ジエニルオキシ）ベンゾイル｝−５−
    クロロアントラニル酸である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １１）化合物が、Ｎ−（２−（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタ
    デカ−９，１２−ジエニルチオ）ベンゾイル｝アントラ
    ニル酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 ｎは５〜９を表わし、 Ｘは （１）酸素原子または （２）イオウ原子を表わす。〕 で示される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＾１は （１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
    表わし、 Ｒ＾２は （１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 （４）水酸基または （５）ニトロ基を表わす。〕 で示されるアミンを反応させることを特徴とする一般式
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示
    されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体の製造方法
    。 １３）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I
    ） 〔式中、 Ｘは （１）酸素原子または （２）イオウ原子を表わし、 Ｒ＾１は （１）水素原子または （２）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
    表わし、 Ｒ＾２は （１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 （４）水酸基または （５）ニトロ基を表わし、 ｎは５〜９を表わす。〕 で示されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体、また
    はその非毒性塩を有効成分として含有する５−リポキシ
    ゲナーゼ阻害剤。
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