JPS6242944A - 抗アレルギ−剤 - Google Patents
抗アレルギ−剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は♀１［規珀，了しルギー削Ｃ．二関Ａろ。本発
明Ｃ。１かかろ化合物の薬理学的使用／Ｊ′／Ｊ、なら
びｃ．： ＃ｉ削絹成物に４）関する。本発明（４１か
かろ化合物を製造するだめの合成中間体Ｇにも関する。
明Ｃ。１かかろ化合物の薬理学的使用／Ｊ′／Ｊ、なら
びｃ．： ＃ｉ削絹成物に４）関する。本発明（４１か
かろ化合物を製造するだめの合成中間体Ｇにも関する。
発明！′ｌｌ）背−遺粂
１１イコトす１−ンはりボキシゲナーか酵素系ｏ’＋
（１川によって７−７４−トン酸から誘導される新居，
の４物学的ｉ’ｉ（ｉ （＋１媒介物質群である。通常
の不安定な前馬区イ本ロイニ１［・リエンＡ４カ・ら誘
導される２つの１１イニ２ １−リエン群がある。第１
のトリエン群はペプチド−リビｌ−’ ＩＴＩイコトリ
エンであり、最も重要なものはＣ４およびＤ４である。
（１川によって７−７４−トン酸から誘導される新居，
の４物学的ｉ’ｉ（ｉ （＋１媒介物質群である。通常
の不安定な前馬区イ本ロイニ１［・リエンＡ４カ・ら誘
導される２つの１１イニ２ １−リエン群がある。第１
のトリエン群はペプチド−リビｌ−’ ＩＴＩイコトリ
エンであり、最も重要なものはＣ４およびＤ４である。
、−わらの化合物は、アナフィラキシ−の緩徐反応ｆ’
ｌ物質として知られている什物学的活性物質を隼団的に
示している。
ｌ物質として知られている什物学的活性物質を隼団的に
示している。
ロイコトリエンは強力な平滑筋収縮剤であり、特に呼吸
平滑筋に対する強力な収縮剤であるが他の組織に対して
も強力な平滑筋収縮剤である。さらに、１１イ遭ｌ・リ
エンｔｉｔ粘液産η−を促進し、血管透過１）（の変化
を変調し、ヒト皮膚に於ける強力な炎Ｊ１−媒介物質で
ある。第２のロイコトリエン１’．Ｙ ＩＩの最も重要
な物質ずなわちシヒドＩ：Ｉキン脂肋酸ＵＩ’ｌイコ１
リエンＢ４である。この化合物は好中ｆ，Ｙおよび好酸
ｒ，ドに対する強力な）ｂγ走剤（ｃｈｅｍｏｔａｃｔ
ｉｃａｇｅｎｔ）であり、さらにこれらの細胞の数多く
の他の機能を変調することができる。この化合物はリン
パ球のような他の細胞型にも影響を与え、例えば用Ｉ制
Ｍ細胞および中（／ｌキラー細胞の作用を変調すること
かできる。牛体内に注入されるとき、１１１１口，Ｙの
語積を促進するのに加えて、１１イコＩ・リエンＩ−Ｌ
ｉ；１強力な痛覚過敏側であり、好中ｆｉ１依存性機構
乙こよる皿管透過ｔ’ｌ変化を変調することができる。
平滑筋に対する強力な収縮剤であるが他の組織に対して
も強力な平滑筋収縮剤である。さらに、１１イ遭ｌ・リ
エンｔｉｔ粘液産η−を促進し、血管透過１）（の変化
を変調し、ヒト皮膚に於ける強力な炎Ｊ１−媒介物質で
ある。第２のロイコトリエン１’．Ｙ ＩＩの最も重要
な物質ずなわちシヒドＩ：Ｉキン脂肋酸ＵＩ’ｌイコ１
リエンＢ４である。この化合物は好中ｆ，Ｙおよび好酸
ｒ，ドに対する強力な）ｂγ走剤（ｃｈｅｍｏｔａｃｔ
ｉｃａｇｅｎｔ）であり、さらにこれらの細胞の数多く
の他の機能を変調することができる。この化合物はリン
パ球のような他の細胞型にも影響を与え、例えば用Ｉ制
Ｍ細胞および中（／ｌキラー細胞の作用を変調すること
かできる。牛体内に注入されるとき、１１１１口，Ｙの
語積を促進するのに加えて、１１イコＩ・リエンＩ−Ｌ
ｉ；１強力な痛覚過敏側であり、好中ｆｉ１依存性機構
乙こよる皿管透過ｔ’ｌ変化を変調することができる。
両ｌフィコトリエン群は共に、リボキシゲナーゼ酵素の
作用によるアラキドン酸の酸素イス１加後に仕成される
。例えば、ｒＬＭ．へ・イリー（＋１．Ｍ。
作用によるアラキドン酸の酸素イス１加後に仕成される
。例えば、ｒＬＭ．へ・イリー（＋１．Ｍ。
Ｂａｉｌｅｙ）他、Ａ！′＋ｎ． Ｒｐｊｓ．、
Ｍｅｄ．、 Ｃｊ．ｅｍ Ｉ ７−２０３ （１
９８２）を参照されたい。
Ｍｅｄ．、 Ｃｊ．ｅｍ Ｉ ７−２０３ （１
９８２）を参照されたい。
μ丁−喋症状
喘息． 口・イコ１リエンはヒト気管、気管支および
肺実質帯（ｌｕｎｇ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｒ
ｌｌｓｓ）の強力な痙４′Ｊ：源（ｓｐａｓｍｏ）＜ｅ
ｎｓ ）であり、正常な志願昔にニアゾル剤志して投り
するとき、肺活量の：（ ［） ９６に於ける空気流の
５０％減少を誘起さけろことに於てヒスタミンよりも３
． ８ ［１ ０倍も強力である。
肺実質帯（ｌｕｎｇ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｒ
ｌｌｓｓ）の強力な痙４′Ｊ：源（ｓｐａｓｍｏ）＜ｅ
ｎｓ ）であり、正常な志願昔にニアゾル剤志して投り
するとき、肺活量の：（ ［） ９６に於ける空気流の
５０％減少を誘起さけろことに於てヒスタミンよりも３
． ８ ［１ ０倍も強力である。
Ｄイニｖ ） ＩＪエンは動物の血管透過性の増加を媒
介し、ヒｌー気管支体外移植組ＩＭ （ｈｕｍａｎ ｈ
ｒｎｎｃｔ＋ｉａｌｅｘｐｌａｎｔ．ｓ）の粘液産生を
促進する。さらに、［１イコトリエンｒ３４ は粘液産
生峨媒介することもできかつ喘息性肺中の好中球および
好酸味蓄積の１１要な媒介物質となり円ろ。リボキンゲ
ナーゼイト成物は肥満細物の顎粒減少の調節剤とも各え
られ、ヒト肺肥満細胞についての最近の研究はりボキシ
ゲナーゼ抑制剤（但し皮質ステロイドではない）は抗原
で誘起された肥満細胞マ頁料減少を抑制できろことを示
唆している。生体内研究は、ヒト肺の抗原挑戦がロイ丁
】トリエンのｈり出をもたらず１−とおよびさらに、精
製されたヒト肥満細胞が実質的な量のロイコトリエンを
産生しｉル１ろことを示した。
介し、ヒｌー気管支体外移植組ＩＭ （ｈｕｍａｎ ｈ
ｒｎｎｃｔ＋ｉａｌｅｘｐｌａｎｔ．ｓ）の粘液産生を
促進する。さらに、［１イコトリエンｒ３４ は粘液産
生峨媒介することもできかつ喘息性肺中の好中球および
好酸味蓄積の１１要な媒介物質となり円ろ。リボキンゲ
ナーゼイト成物は肥満細物の顎粒減少の調節剤とも各え
られ、ヒト肺肥満細胞についての最近の研究はりボキシ
ゲナーゼ抑制剤（但し皮質ステロイドではない）は抗原
で誘起された肥満細胞マ頁料減少を抑制できろことを示
唆している。生体内研究は、ヒト肺の抗原挑戦がロイ丁
】トリエンのｈり出をもたらず１−とおよびさらに、精
製されたヒト肥満細胞が実質的な量のロイコトリエンを
産生しｉル１ろことを示した。
従って、ロイコトリエンがヒト喘巳の重要な媒介物質で
あるという好証拠がある。それ故、リポキシゲナーゼ抑
制剤は喘息の治療のための新しい種類の薬剤であろう。
あるという好証拠がある。それ故、リポキシゲナーゼ抑
制剤は喘息の治療のための新しい種類の薬剤であろう。
例えば、Ｂ、サムエルソン（１’ｌ、 Ｓａｍｕｅｌｓ
ｓｎｎ） 、”ｌイエンスｑ具卯−ｃｅ ）、２２０
５６８−５７５ （１９８３）を参照されたい。
ｓｎｎ） 、”ｌイエンスｑ具卯−ｃｅ ）、２２０
５６８−５７５ （１９８３）を参照されたい。
皮膚疾患
印、 乾癖は人口の２〜６％が罹患するヒトの皮膚°疾
患である。乾癖および関連した皮膚症状には適切な治療
が無い。この疾患にロイコ） ＩＪエンが関与している
証拠は次の通りである。前乳頭病巣の発現に於ける最も
初期の出来事の１つは皮膚部位へ白血球が漸増すること
である。ヒトの皮膚ヘロイコトリエンＢ、を注入すると
、顕著な好中球蓄積が生ずる。ヒト乾廁皮膚では大きな
アラキドン酸代謝異常がある。特に、多量のりポキシゲ
ナーセ産生物と共に非常に高いレベルの遊離アラキドン
酸が測定される。乾瘤病巣ではロイコトリエンＢ、が生
物学的に有意な量で検出されたが、非病巣部皮膚では検
出されなかった。
患である。乾癖および関連した皮膚症状には適切な治療
が無い。この疾患にロイコ） ＩＪエンが関与している
証拠は次の通りである。前乳頭病巣の発現に於ける最も
初期の出来事の１つは皮膚部位へ白血球が漸増すること
である。ヒトの皮膚ヘロイコトリエンＢ、を注入すると
、顕著な好中球蓄積が生ずる。ヒト乾廁皮膚では大きな
アラキドン酸代謝異常がある。特に、多量のりポキシゲ
ナーセ産生物と共に非常に高いレベルの遊離アラキドン
酸が測定される。乾瘤病巣ではロイコトリエンＢ、が生
物学的に有意な量で検出されたが、非病巣部皮膚では検
出されなかった。
アレルギー症状
ロイコトリエンは、アレルギー性鼻炎患者からの鼻洗浄
液中で測定され、抗原挑戦後には非常に増加する。ロイ
コトリエンは、その肥満細ｌ泡顎粒減少調節能力、粘液
産生およびノ・コシリアリークリアランス（ｍｕｃｏｃ
ｉｌｉａｒｙ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）変調能力および炎
症白血球蓄積媒介能力によってアレルギー鼻炎を媒介す
る可能性がある。
液中で測定され、抗原挑戦後には非常に増加する。ロイ
コトリエンは、その肥満細ｌ泡顎粒減少調節能力、粘液
産生およびノ・コシリアリークリアランス（ｍｕｃｏｃ
ｉｌｉａｒｙ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）変調能力および炎
症白血球蓄積媒介能力によってアレルギー鼻炎を媒介す
る可能性がある。
ロイコトリエンは他の疾患を媒介することもできろ。こ
れらの疾患には、アトピー性皮膚炎、痛風関節炎（８ｏ
ｒｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、胆嚢痙縮、潰瘍性大腸
炎が含まれる。さらに、ロイコトリエンＣ９およびＤ４
は冠状および脳動脈収縮剤として作用するので、ロイコ
トリエンは心臓血管疾患に於てある役割をもつ可能性が
あり、これらの化合物は心筋層に陰性変力作用（ｎｅｇ
ａｔｉｖｅ １ｎｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃｔｓ）をも
与える可能性がある。さらに、ロイコトリエンは、白血
球およびリンパ球機能を媒介する能力によって炎症性疾
患の重要な媒介物質である。
れらの疾患には、アトピー性皮膚炎、痛風関節炎（８ｏ
ｒｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、胆嚢痙縮、潰瘍性大腸
炎が含まれる。さらに、ロイコトリエンＣ９およびＤ４
は冠状および脳動脈収縮剤として作用するので、ロイコ
トリエンは心臓血管疾患に於てある役割をもつ可能性が
あり、これらの化合物は心筋層に陰性変力作用（ｎｅｇ
ａｔｉｖｅ １ｎｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃｔｓ）をも
与える可能性がある。さらに、ロイコトリエンは、白血
球およびリンパ球機能を媒介する能力によって炎症性疾
患の重要な媒介物質である。
多くの置換ジ−ｔ−ブチルフェノールが知られている。
一般に、これらの化合物は酸化防１］−剤として有用で
あり得る。これらの化合物の幾つかは活性抗炎症剤であ
ることも知られている。２．６−ジーｔ−ブチルフェノ
ールが、４位に於て未置換フェニルまたはある種の単純
置換フェニルによって置換されている化合物は抗炎症剤
として知られている。例えば、米国特許第４．１７２，
１５１号およびその中に引用されている参考文献を参照
されたい。
あり得る。これらの化合物の幾つかは活性抗炎症剤であ
ることも知られている。２．６−ジーｔ−ブチルフェノ
ールが、４位に於て未置換フェニルまたはある種の単純
置換フェニルによって置換されている化合物は抗炎症剤
として知られている。例えば、米国特許第４．１７２，
１５１号およびその中に引用されている参考文献を参照
されたい。
２．６−ジーｔ−ブチルフェノールが４位に於てベンゾ
イル基で置換され、かかるベンゾイル基がカルボキシ基
を含む部分で置換されている化合物は知られていない。
イル基で置換され、かかるベンゾイル基がカルボキシ基
を含む部分で置換されている化合物は知られていない。
針部！粉
本発明は、カルボキシ官能性であるベンゾイル基を含む
成る種のジ−ｔ−ブチルフェノールに関する。これらの
化合物は哺乳動物ロイコトリエン生合成の抑制剤として
有用である。これらの化合物は、そのま５でアレルギー
症状、特に喘息の冶療のたぬの有用な治療剤である。か
かる化合物を含む薬剤組成物、かかる化合物の薬理学的
使用方法、かかる化合物を製造するための合成中間体も
記載される。
成る種のジ−ｔ−ブチルフェノールに関する。これらの
化合物は哺乳動物ロイコトリエン生合成の抑制剤として
有用である。これらの化合物は、そのま５でアレルギー
症状、特に喘息の冶療のたぬの有用な治療剤である。か
かる化合物を含む薬剤組成物、かかる化合物の薬理学的
使用方法、かかる化合物を製造するための合成中間体も
記載される。
光乳塵謀絢ｔ−疲叫
本発明は、式Ｉ
（上記式Ｉ中、Ｒは水素または低級アルキルまたは低級
アルコキシまたはクロー：１である）の新規抗アレルギ
ー性化合物ならびにそのイ］（級アルキルエステル、（
低級）アルキルアミノ （低級）アルキルエステル、薬
剤学的に受容できる（低級）アルキルアノ （低級）ア
ルキルエステル酸付加塩、薬剤学的に受容できるカルボ
ン酸塩から選ばれるカルボン酸誘導体に関する。本発明
は、かかる化合物の薬理学的使用方法ならびにかかる化
合物を含む薬削鉗成物に６関する。
アルコキシまたはクロー：１である）の新規抗アレルギ
ー性化合物ならびにそのイ］（級アルキルエステル、（
低級）アルキルアミノ （低級）アルキルエステル、薬
剤学的に受容できる（低級）アルキルアノ （低級）ア
ルキルエステル酸付加塩、薬剤学的に受容できるカルボ
ン酸塩から選ばれるカルボン酸誘導体に関する。本発明
は、かかる化合物の薬理学的使用方法ならびにかかる化
合物を含む薬削鉗成物に６関する。
“アルキル°および“アルコキシ′”に関して用いられ
る“低級”とは、かかる基が１〜約４個の炭素原子を含
むことを意味し、最も好ましいアル：トル基は１〜２個
の炭素原子を含む。
る“低級”とは、かかる基が１〜約４個の炭素原子を含
むことを意味し、最も好ましいアル：トル基は１〜２個
の炭素原子を含む。
活性な酸のアルカリ金属、アルカリ土類、アルミニウム
および他の金属の塩ならびにアミン塩のような薬剤学的
に受容できる塩は活性の点で該活性な酸の等個物である
ことは技術上公知であり、ある場合には吸収、調合など
において有効でさえあり得る６カルホキシルを含む本発
明の化合物の薬剤学的に受容できるカルボン酸塩は、本
発明の酸を塩基と反応させた後、好ましくは緩和な条件
下で蒸発乾固さ干ることによって得られる。塩基は、有
機、例えばす］、リウムメ１キシドまたはアミンであっ
ても、あるいは無機、例えば水酸化ナトリウムであって
もよい。別法でＩｔ、カルボン酸塩の陽イオン、例えば
ナトリウムを、カルシうムまたはマグネジうムのような
第２の陽イオンで、該第２陽イオンの塩の方が選ぽ１ま
た溶媒６．ニイ脅容＋’＋であるときには、置換するこ
とができる。
および他の金属の塩ならびにアミン塩のような薬剤学的
に受容できる塩は活性の点で該活性な酸の等個物である
ことは技術上公知であり、ある場合には吸収、調合など
において有効でさえあり得る６カルホキシルを含む本発
明の化合物の薬剤学的に受容できるカルボン酸塩は、本
発明の酸を塩基と反応させた後、好ましくは緩和な条件
下で蒸発乾固さ干ることによって得られる。塩基は、有
機、例えばす］、リウムメ１キシドまたはアミンであっ
ても、あるいは無機、例えば水酸化ナトリウムであって
もよい。別法でＩｔ、カルボン酸塩の陽イオン、例えば
ナトリウムを、カルシうムまたはマグネジうムのような
第２の陽イオンで、該第２陽イオンの塩の方が選ぽ１ま
た溶媒６．ニイ脅容＋’＋であるときには、置換するこ
とができる。
式ｌの化合物のその他の有用な誘導体にば、そのコニス
テ月ノならびにアルキルアミノアルキルテル塩が含まれ
る。エステル誘導体では、カルボン酸基の水素部分がア
ルキルまたは置換ア月ハ１〜ル、好ましくはアルキルア
ミノアルキル人（で置換される。
テ月ノならびにアルキルアミノアルキルテル塩が含まれ
る。エステル誘導体では、カルボン酸基の水素部分がア
ルキルまたは置換ア月ハ１〜ル、好ましくはアルキルア
ミノアルキル人（で置換される。
本発明の化合物のエステルは、酸１）目（二合物の製造
中に中間体として得られる。ある場合には、標準合成法
を用いて直接ニスデルを製造する、−とができる。これ
らのエステルは抗アレルギー性を示すことができるが、
ごれらは王として合成中間体として興味があり、但しあ
る場合には加水分解性また番：を塩形成性エステルは治
療剤として興味がある。好ましいエステルは、アルキル
基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキルエステルお
よびアルキルアミノアルキルエステルである６特に好ま
しいエステルは、塩、例えば塩酸塩を形成するジメチル
アミノエチルエステルのようなアルキルアミノアルキル
エステルである。
中に中間体として得られる。ある場合には、標準合成法
を用いて直接ニスデルを製造する、−とができる。これ
らのエステルは抗アレルギー性を示すことができるが、
ごれらは王として合成中間体として興味があり、但しあ
る場合には加水分解性また番：を塩形成性エステルは治
療剤として興味がある。好ましいエステルは、アルキル
基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキルエステルお
よびアルキルアミノアルキルエステルである６特に好ま
しいエステルは、塩、例えば塩酸塩を形成するジメチル
アミノエチルエステルのようなアルキルアミノアルキル
エステルである。
エステル誘導体は、ジメチルホルムアミド′中で （
Ｃ１１本発明の化合物のアルカリ金属塩をヨウ化アルキ
ルまたは塩化ジアルキルアミノアルキルでアルキル化す
ることによって得られる。
Ｃ１１本発明の化合物のアルカリ金属塩をヨウ化アルキ
ルまたは塩化ジアルキルアミノアルキルでアルキル化す
ることによって得られる。
ｎ （ＣＩ＋一ＣＯＯ
ＩＩが−０−に対してパラにある本発明の化合物が現在
の所好ましい。
ＩＩが−０−に対してパラにある本発明の化合物が現在
の所好ましい。
本発明の化合物は、下記スキームＩ （スキームＩ中、
Ｒは上で定義した通りである）によって容易に製造され
る。
Ｒは上で定義した通りである）によって容易に製造され
る。
スキーム１
３）、［
、）、（
工程ｆｌｌの反応は、触媒としての塩化アルミニウムま
たは四塩化チタンのような強ルイス酸の存在下に於ける
公知の２．６−ジ（第三ブチル）フェノール（ＴＩ）と
式■の塩化ブロモ−・ンゾイルとの標準フリーデル・ク
ラフッ反応である。式■の塩化プロモヘンゾイルは公知
であり、あるいは対応するブロモ安息香酸から常法によ
って製造することができる。式■の中間体は新規である
。
たは四塩化チタンのような強ルイス酸の存在下に於ける
公知の２．６−ジ（第三ブチル）フェノール（ＴＩ）と
式■の塩化ブロモ−・ンゾイルとの標準フリーデル・ク
ラフッ反応である。式■の塩化プロモヘンゾイルは公知
であり、あるいは対応するブロモ安息香酸から常法によ
って製造することができる。式■の中間体は新規である
。
工程（２）の反応は、弐■の中間体をピリジンまたはＮ
−メチルピロリドンまたはキノリンのような溶媒中でシ
アン化金属塩、好ましくはシアン化第−銅と共に加熱し
て式■の新規中間体を与えることを含む。
−メチルピロリドンまたはキノリンのような溶媒中でシ
アン化金属塩、好ましくはシアン化第−銅と共に加熱し
て式■の新規中間体を与えることを含む。
工程（３）の反応は、式■の化合物のシアノ基をカルボ
キシル基に加水分解して弐■の化合物を与えることを含
む。この加水分解反応は酸または塩基を用いて行われる
。適度に濃厚な水酸化ナトリウムのような無機塩基の過
剰を用いる加水分解が好ましい。低級アルコールのよう
な式■の中間体を溶解するのに適した溶媒で反応混合物
を希釈する。
キシル基に加水分解して弐■の化合物を与えることを含
む。この加水分解反応は酸または塩基を用いて行われる
。適度に濃厚な水酸化ナトリウムのような無機塩基の過
剰を用いる加水分解が好ましい。低級アルコールのよう
な式■の中間体を溶解するのに適した溶媒で反応混合物
を希釈する。
次に、式Ｖの中間体が反応してしまうまで還流温度で混
合物を加熱する。式ｌの生成物は、常法によって容易に
単離される。
合物を加熱する。式ｌの生成物は、常法によって容易に
単離される。
式■の化合物の抗アレルギー生物学的活性は、リポキシ
ゲナーゼ活性およびロイコトリエン合成のＩｎ害を測定
するための生体外検定および気管支狭窄抑制のための生
体内検定を含む種々の検定によって示すことができる。
ゲナーゼ活性およびロイコトリエン合成のＩｎ害を測定
するための生体外検定および気管支狭窄抑制のための生
体内検定を含む種々の検定によって示すことができる。
より詳しくは、式■の化合物によるリポキシゲナーゼ活
性の阻害を示すための適当な検定は、哺乳動物の肺組織
、例えばモルモットの肺組織から単離したりボキシゲナ
ーゼを利用する。かかる検定の１つの例はヘンアジズ（
Ｂｅｎ Ａｚｉｚ） 他、＾ｎａ１． Ｂｉｏｅｈｅｍ
＋１１．８８ （１９７０）によって記載された検定
である。リポキシゲナーゼ活性の阻害は迅速でかつ高感
度の分光測定法によって測定される。式■の化合物は、
約１００ミクロモル濃度未満のＩＣ，。（活性の５０％
が阻害される濃度）を示す。
性の阻害を示すための適当な検定は、哺乳動物の肺組織
、例えばモルモットの肺組織から単離したりボキシゲナ
ーゼを利用する。かかる検定の１つの例はヘンアジズ（
Ｂｅｎ Ａｚｉｚ） 他、＾ｎａ１． Ｂｉｏｅｈｅｍ
＋１１．８８ （１９７０）によって記載された検定
である。リポキシゲナーゼ活性の阻害は迅速でかつ高感
度の分光測定法によって測定される。式■の化合物は、
約１００ミクロモル濃度未満のＩＣ，。（活性の５０％
が阻害される濃度）を示す。
弐Ｉの化合物の活性は、ロイコトリエン抑制のためのよ
り特異的な試験で示すこともできる。この試験は、均質
化されたラット塩基好性白血病細胞からなる、Ｍ、スタ
インホソフ（Ｍ、 ５ｔｅｉｎｈｏｆｆ）他、Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ、 ６８．２
８（１９８０）の無細胞ロイコトリエン生合成系を利用
する。ロイコトリエン合成は、アラキトネートの添加に
よって開始される。溶液を遠心分離し、上澄液をアエリ
ングハウス（Ａｅｒｉｎｇｈａｕｓｅ）他、フェプスレ
ター（ＰＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒ） １４６．１１１〜１
１４記載のようにして開発されたラジオイムノアッセイ
（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎａｓｓａｙ）を用いて検定す
る。
り特異的な試験で示すこともできる。この試験は、均質
化されたラット塩基好性白血病細胞からなる、Ｍ、スタ
インホソフ（Ｍ、 ５ｔｅｉｎｈｏｆｆ）他、Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ、 ６８．２
８（１９８０）の無細胞ロイコトリエン生合成系を利用
する。ロイコトリエン合成は、アラキトネートの添加に
よって開始される。溶液を遠心分離し、上澄液をアエリ
ングハウス（Ａｅｒｉｎｇｈａｕｓｅ）他、フェプスレ
ター（ＰＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒ） １４６．１１１〜１
１４記載のようにして開発されたラジオイムノアッセイ
（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎａｓｓａｙ）を用いて検定す
る。
薬剤をエタノールまたはジメチルスルホキシドに溶解し
、５分間ブレインキュベート（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｅ
）する。正の対照としてフェニドンを用いる。式Ｉの化
合物は１００ミクロモル濃度未満のＩＣ，、、を示す。
、５分間ブレインキュベート（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｅ
）する。正の対照としてフェニドンを用いる。式Ｉの化
合物は１００ミクロモル濃度未満のＩＣ，、、を示す。
式Ｉの化合物はシクロオキシゲナーゼの■害剤としては
比較的不活性である。このことは良好な生体内抗アレル
ギー活性があるために重要な性質である。便利な生体内
シクロオキシゲナーゼ阻害測定法は全ヒト血餅検定（ｗ
ｈｏｌｅ ｈｕｍａｎ ｈｌｏｏｄｃｌｏｔｔｉｎｇ
ａｓｓａｙ）でトロンボキサンＢ２産生嵐を測定する検
定である。トロンボキサンＢ２産生はパトロンズ（Ｐａ
ｔｒｏｎｓ）他、Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、ユニ、３１
７ （１９８０）が記載しているようなラジオイムノア
ッセイで測定される。式Ｉの化合物は、この検定で試験
するとき１００ミクロモル濃度以下の濃度で十分な活性
を示さない。
比較的不活性である。このことは良好な生体内抗アレル
ギー活性があるために重要な性質である。便利な生体内
シクロオキシゲナーゼ阻害測定法は全ヒト血餅検定（ｗ
ｈｏｌｅ ｈｕｍａｎ ｈｌｏｏｄｃｌｏｔｔｉｎｇ
ａｓｓａｙ）でトロンボキサンＢ２産生嵐を測定する検
定である。トロンボキサンＢ２産生はパトロンズ（Ｐａ
ｔｒｏｎｓ）他、Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、ユニ、３１
７ （１９８０）が記載しているようなラジオイムノア
ッセイで測定される。式Ｉの化合物は、この検定で試験
するとき１００ミクロモル濃度以下の濃度で十分な活性
を示さない。
式■の化合物の抗アレルギー活性を示すために用いられ
る生体内試験は当業者に公知のどんな方法でもよい。好
ましくは、抗原挑戦後の感作されたモルモットに於ける
気管支狭窄を測定する。この試験は、ピエチュタ（Ｐｉ
ｅｃｈｕｔａ ）他、イムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ） 、３８．３８５ （１９７９）によって広義に
記載され、かつハンマーベックおよびスウイングル（ｌ
ｌａｍｍｅｒｂｅｃｋ ａｎｄ Ｓｗｉｎｇｌｅ）、Ｉ
ｎｔ、 Ａｒｃｈｓ、 Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ、
Ｉｍｍｕｎ、ユ１．８４〜９０ （１９８４）によって
より特定的に記載されている。この試験は下記のように
改良された形で用いられる。抗ヒスタミン、例えばクロ
ルフエニうミン′で前処理し、次に挑戦１５分前に本発
明の化合物で腹腔内投り（５〜４０ｍｇ／ｋｇ）するか
、あるいし、１挑戦３０分前に経１１投りし７た雄バー
１〜リーモルモノ１（２５０〜６００ ｇ）を、水ある
いは］ Ｏｍ８／ ｍ ７！？Ｒ度のオハルブミンでエ
アゾル挑戦する。このモルモットを逆さにしたデシケー
タ−ジャー（１８Ｘ１４ｃｍ＞の下に置き、酸素圧低下
を防ぐため圧縮空気源からチャンバー内へ絶えず空気流
を流入さＭる。チャンバーから出る空気用および呼吸の
ための変動を、ヘソクマン型Ｒダイノグラフ（ｄｙｎｏ
Ｈｒａｐｈ） Ｃヘソクマン インスルーメン′ン社（
ｔ（ｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、 Ｉｎ
ｃ、）、 （イリノイス州、シラーパーク）発売〕に結
合させたフライシュ社（Ｆｌｅｉｓｃｈ）階ｏｏｏｏ呼
吸速度描写器〔ヘノクマン インストルーメンツｉｔ：
（ＲｅｃｋｍａｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、 Ｉｎｃ
、）発売〕で別個の出「１をＪ ＋／て監視する。第３
の出「１を通して、１Ｉｋ１４デヒルビス（１′１ｅｖ
ｉ Ｉｈ１ｓｓ）噴霧器（ザ デビルヒス カンパニー
（Ｔｈｅ １ｌｅｖｉｌｂｉｓｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）
（パラマウント州ソマーセソ］−）発売〕で、１５０ｍ
ｍ１１ｇに於て９０秒間エアゾル化を行）。観察された
特徴的Ｉ１１′１１′吸パターンャンバー内で同Ｉ）に
起、−ろ２−）の空気交ｔＡブＩ−１セスの合計である
。１つの交換プ１ニドｌ＝スはモルモット中へおよびモ
ルモ、１からの空気の吸い込みおよび１１１き出しによ
るものであるが、もう１つの交換プ［１セスは呼吸運動
に、Ｌるチャンバー中へおよびチャンバーからの空気流
によるものである。得られる痕跡はこれらの空気流の合
羽の機械的４（指示である。軌跡十の重なりは＃１１１
１徴的バ・イキング〔“ノツチング（ｎｏｔｃｈｉｎｇ
） ”］であり、これは誇張された呼吸連動であると
思われ、その頻度は気管支狭窄の車用と相関がある。エ
アゾル挑戦開始４分後から１５分間のノツチングの頻度
を種々の処置の比較に用いる。効果は、１（ｌｌ′！が
ｐ＜ ０．０５で得られるならば有意と考えられろ。
る生体内試験は当業者に公知のどんな方法でもよい。好
ましくは、抗原挑戦後の感作されたモルモットに於ける
気管支狭窄を測定する。この試験は、ピエチュタ（Ｐｉ
ｅｃｈｕｔａ ）他、イムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ） 、３８．３８５ （１９７９）によって広義に
記載され、かつハンマーベックおよびスウイングル（ｌ
ｌａｍｍｅｒｂｅｃｋ ａｎｄ Ｓｗｉｎｇｌｅ）、Ｉ
ｎｔ、 Ａｒｃｈｓ、 Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ、
Ｉｍｍｕｎ、ユ１．８４〜９０ （１９８４）によって
より特定的に記載されている。この試験は下記のように
改良された形で用いられる。抗ヒスタミン、例えばクロ
ルフエニうミン′で前処理し、次に挑戦１５分前に本発
明の化合物で腹腔内投り（５〜４０ｍｇ／ｋｇ）するか
、あるいし、１挑戦３０分前に経１１投りし７た雄バー
１〜リーモルモノ１（２５０〜６００ ｇ）を、水ある
いは］ Ｏｍ８／ ｍ ７！？Ｒ度のオハルブミンでエ
アゾル挑戦する。このモルモットを逆さにしたデシケー
タ−ジャー（１８Ｘ１４ｃｍ＞の下に置き、酸素圧低下
を防ぐため圧縮空気源からチャンバー内へ絶えず空気流
を流入さＭる。チャンバーから出る空気用および呼吸の
ための変動を、ヘソクマン型Ｒダイノグラフ（ｄｙｎｏ
Ｈｒａｐｈ） Ｃヘソクマン インスルーメン′ン社（
ｔ（ｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、 Ｉｎ
ｃ、）、 （イリノイス州、シラーパーク）発売〕に結
合させたフライシュ社（Ｆｌｅｉｓｃｈ）階ｏｏｏｏ呼
吸速度描写器〔ヘノクマン インストルーメンツｉｔ：
（ＲｅｃｋｍａｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、 Ｉｎｃ
、）発売〕で別個の出「１をＪ ＋／て監視する。第３
の出「１を通して、１Ｉｋ１４デヒルビス（１′１ｅｖ
ｉ Ｉｈ１ｓｓ）噴霧器（ザ デビルヒス カンパニー
（Ｔｈｅ １ｌｅｖｉｌｂｉｓｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）
（パラマウント州ソマーセソ］−）発売〕で、１５０ｍ
ｍ１１ｇに於て９０秒間エアゾル化を行）。観察された
特徴的Ｉ１１′１１′吸パターンャンバー内で同Ｉ）に
起、−ろ２−）の空気交ｔＡブＩ−１セスの合計である
。１つの交換プ１ニドｌ＝スはモルモット中へおよびモ
ルモ、１からの空気の吸い込みおよび１１１き出しによ
るものであるが、もう１つの交換プ［１セスは呼吸運動
に、Ｌるチャンバー中へおよびチャンバーからの空気流
によるものである。得られる痕跡はこれらの空気流の合
羽の機械的４（指示である。軌跡十の重なりは＃１１１
１徴的バ・イキング〔“ノツチング（ｎｏｔｃｈｉｎｇ
） ”］であり、これは誇張された呼吸連動であると
思われ、その頻度は気管支狭窄の車用と相関がある。エ
アゾル挑戦開始４分後から１５分間のノツチングの頻度
を種々の処置の比較に用いる。効果は、１（ｌｌ′！が
ｐ＜ ０．０５で得られるならば有意と考えられろ。
式１の化合物は、１記モデルで試験−４るとき、１００
ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下のｌｌｕ腔内また！、；ｌ経
ｒ ＩＥＤ４Ｇを示す。
ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下のｌｌｕ腔内また！、；ｌ経
ｒ ＩＥＤ４Ｇを示す。
かくして、弐Ｉの化合物は、哺乳動物に／ｄ ＋）る生
体内活性を示す抗アレルギー剤である。本発明の薬削鉗
成物は哺乳動物のロイコトリエン生合成の抑制のため、
あるいは所望の治療のために適当な剤形中に十分な代ｌ
の化合物を含む。組成物中に於ける弐Ｉの化合物の有効
濃度は投１ｊ形式、刑形、所望な薬理学的効果およびレ
ヘルに、Ｖる要求によって胃なる。
体内活性を示す抗アレルギー剤である。本発明の薬削鉗
成物は哺乳動物のロイコトリエン生合成の抑制のため、
あるいは所望の治療のために適当な剤形中に十分な代ｌ
の化合物を含む。組成物中に於ける弐Ｉの化合物の有効
濃度は投１ｊ形式、刑形、所望な薬理学的効果およびレ
ヘルに、Ｖる要求によって胃なる。
喘息のような肺症状の治療には、投与形式は経［Ｊでも
Ｊｌ−経［１でもよく、吸入、坐剤なとでよい。
Ｊｌ−経［１でもよく、吸入、坐剤なとでよい。
適当な経Ｉ］剤形は錠剤、エリキシル、乳剤、液剤、カ
プセルであり、遅延または持続放出剤形を含む。
プセルであり、遅延または持続放出剤形を含む。
吸入投与用剤形にはエアゾル剤およびスプレー剤が含ま
れ、スプレー剤は、所望ならば定量投与が可能である。
れ、スプレー剤は、所望ならば定量投与が可能である。
アＩ／ルギーまたはアレルギー反応の治療用には、式Ｉ
の化合物を適宜の形式、例えば経「１、非経口、局所的
、皮下、吸入などによって投りする、二とができる。経
［］および非軽重１剤形は肺装置のために説明したもの
と同様である。局所用剤形には、軟膏、スプレー剤、調
節１１シ出型貼剤、散剤、液剤などが含まれる。
の化合物を適宜の形式、例えば経「１、非経口、局所的
、皮下、吸入などによって投りする、二とができる。経
［］および非軽重１剤形は肺装置のために説明したもの
と同様である。局所用剤形には、軟膏、スプレー剤、調
節１１シ出型貼剤、散剤、液剤などが含まれる。
炎症治療用には、投与形式４１ｉ経「１．１１経口、平
削などで、■、い。種々の剤形し１十で説明したと同様
である。
削などで、■、い。種々の剤形し１十で説明したと同様
である。
乾臆）、ア］ビー性皮膚炎などのよ・うｌＩ′皮膚疾患
の治療用には、経「１または局所またはＪ１経１−１投
り。
の治療用には、経「１または局所またはＪ１経１−１投
り。
が有用である。患部への局所用には、軟膏、貼剤、調節
放出型貼剤、乳剤などが便利な剤形である。
放出型貼剤、乳剤などが便利な剤形である。
心臓血管症状の治療には、任意の適当な投１ノ形式を用
いることができる。
いることができる。
上に挙げたｉ市常の剤形に加えて、武Ｉの化合物は、種
々の効用および適応のため、あるいはｌ］イコｌリエン
合成抑制のため、通常の調節ｈＫ出手段および（また４
；ｉ ）配達手段でも投！ｊすることができる。
々の効用および適応のため、あるいはｌ］イコｌリエン
合成抑制のため、通常の調節ｈＫ出手段および（また４
；ｉ ）配達手段でも投！ｊすることができる。
適当な剤形の製造には、ｊｍ常の配合方法および成分、
例えば希釈剤、１１体などを用いろ、―とができる。適
当な固体担体の例は乳糖、内向Ｉ−２蔗糖、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アラヒアゴ１１、ステアリン
酸マグネシウＪ２、ステアリン酸などである。適当な液
体担体の例ｔよシじ１ノブ、菖花牛油、オリーブ油、水
などである。同様に、担体または希釈剤には、モノステ
アリン酸グリセリン、またはジステアリン酸グリセリン
のような技術上公知の時間遅延剤が含まれ、これらは単
独でも有用であり、あるいは例えばろうと組み合わせて
有用である。
例えば希釈剤、１１体などを用いろ、―とができる。適
当な固体担体の例は乳糖、内向Ｉ−２蔗糖、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アラヒアゴ１１、ステアリン
酸マグネシウＪ２、ステアリン酸などである。適当な液
体担体の例ｔよシじ１ノブ、菖花牛油、オリーブ油、水
などである。同様に、担体または希釈剤には、モノステ
アリン酸グリセリン、またはジステアリン酸グリセリン
のような技術上公知の時間遅延剤が含まれ、これらは単
独でも有用であり、あるいは例えばろうと組み合わせて
有用である。
以下の実施例は本発明を説明するだめのものであり、本
発明を限定するものではない。
発明を限定するものではない。
ノ０１１゜
４′−力ルボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒ
ドロキンベンゾフェノンの合成Ａ鄭 １００ｇ（０，／１９７モル）の４−ブロモ安息香酸と
１００ｇの塩化チオニンとを数滴のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを含む３００ｍβのジクロロメタン中に含む
混合物を還流下で２日間加熱した。
ドロキンベンゾフェノンの合成Ａ鄭 １００ｇ（０，／１９７モル）の４−ブロモ安息香酸と
１００ｇの塩化チオニンとを数滴のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを含む３００ｍβのジクロロメタン中に含む
混合物を還流下で２日間加熱した。
次に、蒸発によって低沸点液体を除去し、残りの液体を
蒸留して塩化４−ブロモベンゾイルを得た。
蒸留して塩化４−ブロモベンゾイルを得た。
約２００ｍＡの二硫化炭素中に１０７ ｇ（０，４８７
モル）の塩化４−ブロモベンゾイルを含む溶液を攪拌し
ながらこれに最初の６６ｇ（０，５０モル）の塩化アル
ミニウムを少量ずつ添加し、次に１時間にわたって二硫
化炭素中に１００．７ ｇ （０，４８７モル）の２，
６−ジ（第三ブチル）フェノールを含む溶液を添加した
。この混合物を約１６時間撹拌した後、蒸発させ、ジク
ロロメタンで抽出した。
モル）の塩化４−ブロモベンゾイルを含む溶液を攪拌し
ながらこれに最初の６６ｇ（０，５０モル）の塩化アル
ミニウムを少量ずつ添加し、次に１時間にわたって二硫
化炭素中に１００．７ ｇ （０，４８７モル）の２，
６−ジ（第三ブチル）フェノールを含む溶液を添加した
。この混合物を約１６時間撹拌した後、蒸発させ、ジク
ロロメタンで抽出した。
抽出液を１０％塩酸で洗い、硫酸マグネシウム−１−で
乾燥し、蒸発させた。残留物は結晶化し、これをヘキサ
ンで洗い、ヘキサンから再結晶して融点１１０〜１７２
．５℃の４′−ブロモ−３，５−シ（第三ブチル）−４
−ヒドロキシヘンシフエノンの結晶を得た。
乾燥し、蒸発させた。残留物は結晶化し、これをヘキサ
ンで洗い、ヘキサンから再結晶して融点１１０〜１７２
．５℃の４′−ブロモ−３，５−シ（第三ブチル）−４
−ヒドロキシヘンシフエノンの結晶を得た。
分析：
Ｃａｌ ＨｚｓＢｒＯｚとしての計算値：％Ｃ，６４，
８；％■］、６．５ 実測値：％Ｃ１６５，１ｉ％Ｉ］、６．６工一部 ５２ｇ（０，１３モル）のの４′−ブロモ−３゜５−ジ
（第三ブチル）−４−ヒドロキシヘンシフエノンと２０
ｇ（０，２２モル）のシアン化第−銅と１５０ｍρのキ
ノリンとの混合物を攪拌しながら約１８０℃に於て１日
間加熱した後、還流下（２３５〜２４５°Ｃ）に於て２
時間加熱した。冷却した溶液を１βの１０％塩酸と混合
し、４００ｍ１ｌのジクロロメタンを添加した。固体を
濾過によって分離し、追加の塩酸およびジクロロメタン
で抽出した。濾液を洗液と合わせ、有機層を分離し、蒸
発させた。残留物を、脱色炭で処理しながらヘンゼンー
ヘキザン混合物から再結晶し、４′−シアノ−３，５−
ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンを得
た。エタノールとイソプロパツールとの混合物から、脱
色炭で処理しながらさらに再結晶して融点１６６、．５
〜１６８℃の白色釧状晶を得た。
８；％■］、６．５ 実測値：％Ｃ１６５，１ｉ％Ｉ］、６．６工一部 ５２ｇ（０，１３モル）のの４′−ブロモ−３゜５−ジ
（第三ブチル）−４−ヒドロキシヘンシフエノンと２０
ｇ（０，２２モル）のシアン化第−銅と１５０ｍρのキ
ノリンとの混合物を攪拌しながら約１８０℃に於て１日
間加熱した後、還流下（２３５〜２４５°Ｃ）に於て２
時間加熱した。冷却した溶液を１βの１０％塩酸と混合
し、４００ｍ１ｌのジクロロメタンを添加した。固体を
濾過によって分離し、追加の塩酸およびジクロロメタン
で抽出した。濾液を洗液と合わせ、有機層を分離し、蒸
発させた。残留物を、脱色炭で処理しながらヘンゼンー
ヘキザン混合物から再結晶し、４′−シアノ−３，５−
ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンを得
た。エタノールとイソプロパツールとの混合物から、脱
色炭で処理しながらさらに再結晶して融点１６６、．５
〜１６８℃の白色釧状晶を得た。
分析：
′Ｃ２□１１□、ＮＯ，とじての計算値：％Ｃ，７Ｂ、
８；％１１．７，５；％Ｎ、４．２Ｎ側４．％Ｃ１７Ｂ
、８ ；％［■、７．５；％Ｎ、４．１工」疼 ３．３５ ｇ （０，０１０モル）の４′−シアノ−３
゜５−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシヘンシフエノ
ンと２５ｍρの２０％水酸化ナトリウム溶液と２５ｍｎ
のエタノールとの混合物をその還流温度に於て約１６時
間加熱した。この溶液をジクロロメタンで抽出しかつ２
回洗浄した。水性部分を冷希塩酸中に注入し、白色固体
を沈殿さ・Ｕた。この固体を濾過によって集め、水洗し
た。この固体を脱色炭で処理しながら約５０ｍ７！のエ
タノールから再結晶して融点２．４８．５〜２５０．５
℃の白色固体４′−力ルボキシ−３，５−ジ（第三ブチ
ル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンを得た。
８；％１１．７，５；％Ｎ、４．２Ｎ側４．％Ｃ１７Ｂ
、８ ；％［■、７．５；％Ｎ、４．１工」疼 ３．３５ ｇ （０，０１０モル）の４′−シアノ−３
゜５−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシヘンシフエノ
ンと２５ｍρの２０％水酸化ナトリウム溶液と２５ｍｎ
のエタノールとの混合物をその還流温度に於て約１６時
間加熱した。この溶液をジクロロメタンで抽出しかつ２
回洗浄した。水性部分を冷希塩酸中に注入し、白色固体
を沈殿さ・Ｕた。この固体を濾過によって集め、水洗し
た。この固体を脱色炭で処理しながら約５０ｍ７！のエ
タノールから再結晶して融点２．４８．５〜２５０．５
℃の白色固体４′−力ルボキシ−３，５−ジ（第三ブチ
ル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンを得た。
分析：
Ｃ２□Ｈｚ ｂ Ｏａとしての計算値：％Ｃ，７４，Ｅ
ｌ；％Ｈ，７，４ 実測値：％Ｃ，７４，７；％Ｉ＋、７．５去焦猾↓ ２′−カルボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒ
ドロキシベンゾフェノンの合成入部 ２００ｍ１の１．２−ジクロロエタン中に５０．２ｇ（
０，２５モル）の２−ブロモ安息香酸をＮむ混合物に、
１００ ｒｎ ｉ１！のジクロロエタン中ニ１３．７ｇ
（０，１０モル）の三塩化燐を含む溶液を添加した。こ
の混合物を還流下で４時間加熱と７で塩化２−プロモヘ
ンゾイルを得た。
ｌ；％Ｈ，７，４ 実測値：％Ｃ，７４，７；％Ｉ＋、７．５去焦猾↓ ２′−カルボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒ
ドロキシベンゾフェノンの合成入部 ２００ｍ１の１．２−ジクロロエタン中に５０．２ｇ（
０，２５モル）の２−ブロモ安息香酸をＮむ混合物に、
１００ ｒｎ ｉ１！のジクロロエタン中ニ１３．７ｇ
（０，１０モル）の三塩化燐を含む溶液を添加した。こ
の混合物を還流下で４時間加熱と７で塩化２−プロモヘ
ンゾイルを得た。
上記塩化２−プロモヘンゾイル溶液に５１．６ｇ（０，
２５モル）の２．６−ジ（第三ブチル）フェノールを添
加し、得られた溶液を、次に、１００ｍ１のジクロロエ
タン中に４７．４ｇ（０，２５モル）の四塩化チタンを
含む溶液へ１時間にわたって篩別した。この混合物を還
流下に１時間加熱し、４００ｍ７！の２０％塩酸を添加
し、有機層を分離した。この有機層を、水、炭酸水素・
Ｊ゛トリウム溶液再び水、で順次洗浄した後、蒸発させ
た。残留物をヘキサンと共につき砕き、引っ掻いて結晶
化を開始さ・υた。固体２′−ブロモ−３，５−ジ（第
三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンをイソプロ
ピルアルコールから、脱色炭で処理しながら再結晶して
融点１４９〜１５０．５℃の白色固体を得た。
２５モル）の２．６−ジ（第三ブチル）フェノールを添
加し、得られた溶液を、次に、１００ｍ１のジクロロエ
タン中に４７．４ｇ（０，２５モル）の四塩化チタンを
含む溶液へ１時間にわたって篩別した。この混合物を還
流下に１時間加熱し、４００ｍ７！の２０％塩酸を添加
し、有機層を分離した。この有機層を、水、炭酸水素・
Ｊ゛トリウム溶液再び水、で順次洗浄した後、蒸発させ
た。残留物をヘキサンと共につき砕き、引っ掻いて結晶
化を開始さ・υた。固体２′−ブロモ−３，５−ジ（第
三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンをイソプロ
ピルアルコールから、脱色炭で処理しながら再結晶して
融点１４９〜１５０．５℃の白色固体を得た。
分析：
Ｃ＋ｚＨｚｓＢｒ０３としての計算値：％Ｃ，６４，８
，％１１．６．５ 実測値；％Ｃ３６４，７；％Ｉ−１，６，５且部 ３．８９ ｇ （０，０１０モル）の２′−ブロモ−３
゜５−シ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンと１．９７ ｇ （０，０２２モル）のシアン化第−
銅と３０ｍｆｆのピリジンとの混合物を攪拌しながら、
その還流温度に於て、窒素雰囲気下で約１６時１？ｎ加
熱した。この混合物を冷却し、１０％塩酸で希釈しかつ
中和した後、１００＋ｎ７！のジクロＩ：１メタンを添
加した。同体を濾過によって除去し、有機層を分離し、
水洗した。有機層を乾燥しかつ蒸発させて得た残留物を
ヘンゼンおよびヘキ→Ｊ“ンで洗浄し、次に引っ掻いて
結晶化を開始させた。
，％１１．６．５ 実測値；％Ｃ３６４，７；％Ｉ−１，６，５且部 ３．８９ ｇ （０，０１０モル）の２′−ブロモ−３
゜５−シ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンと１．９７ ｇ （０，０２２モル）のシアン化第−
銅と３０ｍｆｆのピリジンとの混合物を攪拌しながら、
その還流温度に於て、窒素雰囲気下で約１６時１？ｎ加
熱した。この混合物を冷却し、１０％塩酸で希釈しかつ
中和した後、１００＋ｎ７！のジクロＩ：１メタンを添
加した。同体を濾過によって除去し、有機層を分離し、
水洗した。有機層を乾燥しかつ蒸発させて得た残留物を
ヘンゼンおよびヘキ→Ｊ“ンで洗浄し、次に引っ掻いて
結晶化を開始させた。
生成物は融点１０３．５〜Ｉ ０５ ’（コの２′−シ
アノ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシヘン
シフエノンの黄褐色結晶であった。
アノ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシヘン
シフエノンの黄褐色結晶であった。
分子：
大施伊Ｃ２□１１２５ Ｎ Ｏ２としての計算値：％Ｃ
，７８，８ｉ％Ｈ，７，５，％Ｎ、４．２実測値二％Ｃ
１７８，９ｉ％Ｈ１７，７；％Ｎ、４．１−９＃ 実施例１．０部の方法を用いて、２′−シアノ−３，５
−−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノン
を白色固体に変え、これを１：３へンゼン：ヘキサンか
ら再結晶し融点１７３〜＋ ７４．５°Ｃの白色固体２
′〜カルボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒド
ロキシヘンシフエノン： Ｃ２２Ｔｌ２６０ ａとしての計算（ｌｉ：％Ｃ，？４
．６；％１１．７．４ 実測値：％Ｃ１７５，２，％Ｈ，７，５−害−施例３ｆ
ｉｊ２一 実施例１および２のＡ部の一般的方法を用いて公知のブ
ロモ安息香酸から製造することができた本発明の式■の
中間体を第１表に示す。
大施伊Ｃ２□１１２５ Ｎ Ｏ２としての計算値：％Ｃ
，７８，８ｉ％Ｈ，７，５，％Ｎ、４．２実測値二％Ｃ
１７８，９ｉ％Ｈ１７，７；％Ｎ、４．１−９＃ 実施例１．０部の方法を用いて、２′−シアノ−３，５
−−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノン
を白色固体に変え、これを１：３へンゼン：ヘキサンか
ら再結晶し融点１７３〜＋ ７４．５°Ｃの白色固体２
′〜カルボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒド
ロキシヘンシフエノン： Ｃ２２Ｔｌ２６０ ａとしての計算（ｌｉ：％Ｃ，？４
．６；％１１．７．４ 実測値：％Ｃ１７５，２，％Ｈ，７，５−害−施例３ｆ
ｉｊ２一 実施例１および２のＡ部の一般的方法を用いて公知のブ
ロモ安息香酸から製造することができた本発明の式■の
中間体を第１表に示す。
； 出発物質 八！■−
のイ］ｉ合物実施例ｊ〜ＩＯ 実施例１および２のＢ部の一般的方法を用い、 実
施例第２表に示したブロモ中間体を同しく第２表中に示
したニトリル中間体へ転化させることができた。
のイ］ｉ合物実施例ｊ〜ＩＯ 実施例１および２のＢ部の一般的方法を用い、 実
施例第２表に示したブロモ中間体を同しく第２表中に示
したニトリル中間体へ転化させることができた。
３ ま
Claims (4)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは水素または低級アルキルまたは低級ア
ルコキシまたはクロロである） の化合物、あるいはその低級アルキルエステル、（低級
）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル、薬剤学的
に受容できる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
エステル酸付加塩および薬剤学的に受容できるカルボン
酸塩から選ばれるその誘導体。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは水素または低級アルキルまたは低級ア
ルコキシまたはクロロである） の化合物。 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは水素または低級アルキルまたは低級ア
ルコキシまたはクロロである） の化合物。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは水素または低級アルキルまたは低級ア
ルコキシまたはクロロである） の化合物、あるいはその低級アルキルエステル、（低級
）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル、薬剤学的
に受容できる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
エステル酸付加塩および薬剤学的に受容できるカルボン
酸塩から選ばれるその誘導体と薬剤学的に受容できる担
体とからなり、該化合物が抗アレルギー応答を与えるた
めに十分な量で存在する抗アレルギー薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/757,686 US4714776A (en) | 1985-07-22 | 1985-07-22 | Antiallergic agents |
| US757686 | 1985-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6242944A true JPS6242944A (ja) | 1987-02-24 |
| JPH0662500B2 JPH0662500B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=25048801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61172659A Expired - Lifetime JPH0662500B2 (ja) | 1985-07-22 | 1986-07-22 | 抗アレルギ−剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0211548B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0662500B2 (ja) |
| AU (1) | AU591918B2 (ja) |
| CA (1) | CA1264328A (ja) |
| DE (1) | DE3671010D1 (ja) |
| NZ (1) | NZ216853A (ja) |
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| US5237070A (en) * | 1985-07-22 | 1993-08-17 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted DI-t-butylphenols |
| GB2228734B (en) * | 1986-04-04 | 1990-11-28 | Oreal | Aromatic compounds,process for their preparation,and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics |
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| ZA882251B (en) * | 1987-04-06 | 1989-11-29 | Riker Laboratories Inc | Substituted di-t-butylphenols |
| US5103037A (en) * | 1987-04-06 | 1992-04-07 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted di-t-butylphenols |
| US5049572A (en) * | 1987-04-06 | 1991-09-17 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof |
| IT1222448B (it) * | 1987-08-06 | 1990-09-05 | Balschim S P A | Procedimento per preparare il ketoprofen |
| US5066822A (en) * | 1987-11-13 | 1991-11-19 | Riker Laboratories, Inc | Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group |
| US4968710A (en) * | 1987-11-13 | 1990-11-06 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof |
| US5280045A (en) * | 1991-10-16 | 1994-01-18 | The Procter & Gamble Company | 4(3,5-bis(1,1-dimethylethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxobutanamide compound useful as an anti-inflammatory agent |
| AU5716894A (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-17 | Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Medical Sciences | Benzoic acid derivative |
| US5476876A (en) * | 1994-05-24 | 1995-12-19 | The Procter & Gamble Company | Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684204A (en) * | 1995-11-15 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US7479507B2 (en) * | 2003-01-14 | 2009-01-20 | Adam Heller | Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1379593A (fr) * | 1963-01-21 | 1964-11-20 | Shell Int Research | Nouveaux composés de stabilisation à la lumière, procédé pour leur préparation et nouvelles compositions de polymères stables à la lumière |
| US3924002A (en) * | 1969-07-17 | 1975-12-02 | Ciba Geigy Ag | Method for combatting harmful microorganisms |
| US4070484A (en) * | 1973-01-18 | 1978-01-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic composition containing aromatic carboxylic amide derivatives and method of using the same |
| US4141995A (en) * | 1975-04-17 | 1979-02-27 | Lilly Industries Limited | Ketone derivatives |
| US4124725A (en) | 1977-05-16 | 1978-11-07 | Riker Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory method |
| US4172151A (en) * | 1977-05-16 | 1979-10-23 | Riker Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory method |
-
1985
- 1985-07-22 US US06/757,686 patent/US4714776A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-15 NZ NZ216853A patent/NZ216853A/en unknown
- 1986-07-17 EP EP86305514A patent/EP0211548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-17 DE DE8686305514T patent/DE3671010D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-18 AU AU60325/86A patent/AU591918B2/en not_active Ceased
- 1986-07-22 JP JP61172659A patent/JPH0662500B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-22 CA CA000514385A patent/CA1264328A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZH ORG KHIM=1982 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0211548A1 (en) | 1987-02-25 |
| AU591918B2 (en) | 1989-12-21 |
| AU6032586A (en) | 1987-01-29 |
| CA1264328A (en) | 1990-01-09 |
| US4714776A (en) | 1987-12-22 |
| EP0211548B1 (en) | 1990-05-09 |
| NZ216853A (en) | 1991-03-26 |
| DE3671010D1 (de) | 1990-06-13 |
| JPH0662500B2 (ja) | 1994-08-17 |
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