FI85368B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara syklopentyletrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara syklopentyletrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85368B FI85368B FI861687A FI861687A FI85368B FI 85368 B FI85368 B FI 85368B FI 861687 A FI861687 A FI 861687A FI 861687 A FI861687 A FI 861687A FI 85368 B FI85368 B FI 85368B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- pyran
- tetrahydro
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 2-hydroxy-3-phenoxypropoxy Chemical group 0.000 claims description 140
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical compound C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 46
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKESHWHAHJPLSR-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1OCC(O)COC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)COC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 KKESHWHAHJPLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- RFKOOMCUROAVJQ-UHFFFAOYSA-N phenyl 7-[5-hydroxy-3-(oxan-2-yloxy)-2-[2-(oxan-2-yloxy)-3-phenoxypropoxy]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound OC1CC(C(C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1)OCC(COC1=CC=CC=C1)OC1OCCCC1)OC1OCCCC1 RFKOOMCUROAVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDLWOPUFGMILA-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-2-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1OCCCC1 GIDLWOPUFGMILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220254284 rs755928199 Human genes 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N tribromo methane Natural products BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 85368
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklopentyyli-eetterien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten syklopentyylieetterien valmistamiseksi.
Prostaglandiini E2 on luonnossa esiintyvä aine, jolla on monia fysiologisia vaikutuksia. Se esimerkiksi estää mahahapon eritystä ja saa aikaan gastrointestinaalisen solujen suojauksen, alentaa verenpainetta, stimuloi ja re-10 laksoi pehmeätä lihasta, estää verihiutaleiden aggregoitu mista sekä estää lipolyysiä.
Synteettiset PGE2-analogit tarjoavat mahdollisuuden erilaiseen voimakkuuteen, vaikutuksen pitempään kestoon ja vaikutuksen suurempaan selektiivisyyteen, ja siksi niillä 15 on huomattavaa mielenkiintoa.
Monia erilaisia PGE2-analogeja on tätä ennen ehdotettu käytettäviksi lääkkeissä, mutta ainoastaan yhdessä tapauksessa on tässä yhteydessä ehdotettu 13-oksayhdistei-tä. GB-patenttijulkaisu 2 082 176 A kuvaa yhdisteryhmää, 20 johon sisältyvät 2-(heptyylioksi)-3-hydroksi-5-oksosyklo- pentaaniheptaanihappo ja sen 15-hydroksijohdannainen. Näiden yhdisteiden mainitaan estävän verihiutaleiden aggregoi tumista ja omaavan keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta, ja niitä ehdotetaan käytettäviksi antitromboottisina tai 25 antiastmaattisina aineina.
Nyt on löytynyt uusi sellaisten syklopentyylieette-reiden ryhmä, joilla on PGE2-tyyppinen vaikutus. Tähän ryhmään kuuluvilla yhdisteillä on erityisen käyttökelpoinen biologinen vaikutusprofiili. Erityisesti niillä on osoit-30 tautunut olevan suuri voimakkuus ja pitkä vaikutuksen kes to, mitä tulee mahahapon erityksen estoon ja gastrointes-tinaaliseen solujen suojaukseen, ja siksi niillä on mielenkiintoa haavaumien hoidossa.
Keksintö koskee siten menetelmää terapeuttisesti 35 käyttökelpoisen syklopentyylieetterin valmistamiseksi,
jolla on yleinen kaava I
2 *5368
O
Λ'.....'CH2,nX(CH2)mC02Rl (ι) 5 κΤ~\τ jossa n on 1 tai 2, m on 2-5 ja X on cis- tai trans-CH=CH-tai -CH2-CH2-, tai m on 1-4 ja X on -CH=C=CH-, R1 on 10 (a) fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkok- syyli-, C1.4-alkanoyyli-, metyylitio- tai metyylisulfonyyli-ryhmällä, ryhmällä -C00R2, jossa R2 on C1.4-alkyyliryhmä, ryhmällä -NHCOR2, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä tai on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu hyd-15 roksyyliryhmällä, ryhmällä CH3C0NH-, ryhmällä -CONR3R4, jossa R3 ja R4 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai C^-alkyyliryhmä, tai ryhmällä -NHCONH2 tai -CH2CH(CONH2)NHCOCH3/ tai (b) naftyyli, ja Y on 20 -CH2-C-CH2-0-Ar V\ λ
R5 OH
jossa R5 on vety- tai metyyliryhmä ja Ar on fenyyliryhmä, 25 joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai C^-alkyylitioryhmällä.
On huomattava, että tässä esitetty rakennekaava sulkee sisäänsä kunkin kysymyksessä olevan yhdisteen enan-tiomeerit samoin kuin enantiomeerien seokset, mukaan luet-30 tuina rasemaatit.
Yleensä sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa sillä hiiliatomilla, johon ryhmä -(CH2)nX(CH2)BCOOR1 on liittynyt, ja/tai sillä ryhmän Y hiiliatomilla, johon ryhmä -OH on liittynyt (erityisesti ensin mainitulla hii-35 liatomilla) on R-konfiguraatio, ja sellaisia isomeerejä sisältävät seokset ovat edullisia.
3 5 3 6 8
Edellä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden määritelmässä mainitut alkyyliryhmät voivat olla suoria tai haaroittuneita.
Yhdisteissä, joissa X on -CH=CH- tai -CH2CH2-, m on 5 edullisesti 3, kun n on 1, ja 2 tai 4, kun n on 2, X:n ollessa -CH=C=CH- m on edullisesti 2, kun n on 1, ja 1 tai 3, kun n on 2.
Ollessaan -CH=CH- X on edullisesti cis-CH=CH-.
Ollessaan substituoitu fenyyliryhmä R1 voi olla esi-10 merkiksi fenyyli, joka sisältää meta-, orto- tai erityisesti para-asemassa substituentin, joka on metoksyyli-, etoksyyli-, propoksyyli-, butoksyyli-, asetyyli-, propion-yyli-, metyylitio- tai metyylisulfonyyliryhmä, ryhmä -C02CH3, -C02CH2CH3 tai -NHC0CH3, bentsoyyliamino-, (asetyy-15 liamino)bentsoyyliamino- tai hydroksibentsoyyliaminoryhmä tai ryhmä -C0NH2, -C0NHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CONH(CH2CH3)2, -NHC0NH2 tai -CH2CH(CONH2 )NHCOCH3.
Erityisen käyttökelpoisia ryhmän R1 substituentteja ovat metoksyyli-, asetyyli-, metyylitio- ja metyylisulfo-20 nyyliryhmä, -C02CH3, -NHCOCH3, bentsoyyliamino-, (p-asetyy- liamino)bentsoyyliamino- ja p-hydroksibentsoyyliaminoryh-mä, -C0NH2, -CON(CH3)2, -NHCONH2 ja -CH2CH(CONH2)NHCONH2.
Ryhmä R1 on edullisesti substituoitu fenyyliryhmä, jossa substituentti voi sijaita meta-, orto- tai erityi-25 sesti para-asemassa, tai 2-naftyyliryhmä.
Yhdisteet, joissa R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu (erityisesti para-asemassa sijaitsevalla) metoksyyli- tai asetyyliryhmällä, ryhmällä C02CH3 tai -NHC0CH3, bentsoyyliaminoryhmällä tai ryhmällä CONH2, -CON(CH3)2 tai 30 -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, tai joissa R1 on 2-naftyyliryhmä, ovat erityisen käyttökelpoisia.
Fenyyliryhmän Ar ollessa substituoitu substituentti voi sijaita meta-, orto- tai para-asemassa ja olla esimerkiksi metyylitio-, kloori tai bromi. Fenyyliryhmä sisältää . 35 edullisesti vain yhden ainoan substituentin, nimenomaan para-asemassa. Yleensä Ar on edullisesti fenyyliryhmä tai 4 85368 halogeenilla, erityisesti fluorilla tai kloorilla substi-tuoitu fenyyliryhmä.
Edellä ilmoitetut preferenssit pätevät sekä erikseen että yhdistettyinä yhteen tai useampaan muuhun mai-5 nittuun preferenssiin.
Edullisella keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteryhmällä on siten kaava (I), jossa X on -CH=CH- tai -CH2CH2- ja n on 1 ja m on 3 tai n on 2 ja m on 2, tai X on -CH=C=CH- ja n on 1 ja m on 2 tai n on 2 10 ja m on 1 tai 3; R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu (edullisesti para-asemassa sijaitsevalla) metoksyyli- tai asetyyliryhmällä, ryhmällä -C02CH3 tai -NHC0CH3, bentsoyyliaminoryhmällä tai ryhmällä -CONH2, -CON(CH3)2 tai -CH2CH(CONH2)NHC0CH3, tai R1 15 on 2-naftyyliryhmä; R5 on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja
Ar on fenyyliryhmä tai fluorilla tai kloorilla substituoitu fenyyliryhmä.
Ne tätä tyyppiä olevat yhdisteet, joissa sillä hii-20 liatomilla, johon ryhmä -(CH2 )nX( CH2 )mC02R1 on liittynyt, on R-konfiguraatio, ovat erityisen edullisia. Erityisen edullisia tämän tyyppisiä yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on (edullisesti para-asemassa sijaitsevalla) bentsoyyliaminoryhmällä tai ryhmällä -C0NH2, erityisesti ensin maini-25 tulla ryhmällä, substituoitu fenyyliryhmä.
Erityisen käyttökelpoisen ryhmän kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat seuraavat: [1R-[1α(Z),2B(R’),3a]]-(-)-4-asetyylifenyyli[7-[3-hydrok-si-2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5-30 heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-(asetyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti]; [1R- [ 1α( Z ), 2fi( R* ), 3a] ] - ( - )-4-( bentsoyyliamino )fenyyli [7-35 [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo- pentyyli]-5-heptenoaatti]; 5 85368 [ 1R- [Ια, (Z, S*), 2B( R*), 3α] ] - ( + ) -4- [ 2- (asetyyliamino) -3-ami-no-oksopropyyli]fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fe-noksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R- [1α( Z ), 2B(R* ), 3a] ] - ( - )-4- ( aminokarbonyyli ) fenyyli[7-5 [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksopentyy- li]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z ),2S(R*),3a]]-( - )-3-bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; 10 [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-( - )-4-(N,N-dimetyyliaminokarbonyy- li )fenyyli[7-[3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)- 5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-( -)-metyyli-4-[[7-[3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-1-ok-15 so-5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti; 11R- [ 1α( Z ), 2B( R* ), 3a] ] -2-naftyyli [7 - [3-hydroksi-2-( 2-hydr-oksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5-heptenoaatti] ; [lR-[la(Z),2fl,3a]]-(-)-4-(bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-20 hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyyli-3-fenoksipropoksi)-5-ok-sosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [lR-[la( Z), 2B,3a] ] -4-metoksifenyyli[7-[2-[3-(4-fluorife-noksi)-2-hydroksipropoksi]-3-hydroksi-5-oksosyklopentyy-li]-5-heptenoaatti]; 25 [lR-[la(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-(bentsoyyliamino)fenyyli[7- [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-4-heptenoaatti]; [1R-[Ια,2B(R*),3a]]-( - )-4-bentsoyyliamino)fenyyli[3-hydr-oksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentaani-30 heptanoaatti]; ja [ 1R-[la(E),2B(R*),3a]]-( - )-4-aminokarbonyyli)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti.
Erityisen käyttökelpoisen ryhmän tämäntyyppisiä 35 yhdisteitä muodostavat 6 y5368 [1R-[1α(Z),2B(R*),3α]]-( - )-4-asetyylifenyyli[7-[3-hydrok-si-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]- 5-heptenoaatti]; [lR-[la(Z),26( R*),3a]]-( - )-4-(asetyyliamino)fenyyli[7-[3-5 hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti]; [ 1R- [ 1α( Z ),26(R*),3a]]-( - )-4-( bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) -5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; 10 [1R- [1α( Z ),26(R*),3a]]- ( - )-4 - ( aminokarbonyyli)fenyyli[7- [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),26(R*),3a]]-( - )-3-(bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-15 pentyyli]-5-heptenoaatti]; (1R-[1α(Z),26(R*),3a]]-( - )-4-(N,N-dimetyyliaminokarbonyy-li) fenyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi ) - 5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [lR-[la(Z),26(R*),3a]]-(-)-metyyli-4-[[7-[3-hydroksi-2-20 (2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-1-ok- so-5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti; [ 1R- [ 1α( Z), 26( R*), 3a] ] -2-naf tyyli [7- [3-hydroksi-2- ( 2-hydr-oksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5-heptenoaat-ti]; 25 [1R-[1α(Z),26,3a]]-4-metoksifenyyli-[7-[2-[3-(4-fluorife- noksi )-2-hydroksipropoksi] -3-hydroksi-5-oksosyklopentyy-li]-5-heptenoaatti]; [lR-[la( Z ), 26( R*), 3a] ] - ( - ) -4-( bent soyyliamino) fenyyli [7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-30 pentyyli]-4-heptenoaatti]; ja [1R- [1α( Z ), 26( R*), 3a] ] - ( - )-4-( bentsoyyliamino) fenyyli [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-taaniheptanoaatti.
Vielä erään tärkeän ryhmän kaavan (I) mukaisia yh-35 disteitä, joilla on erityisen hyödyllisiä fysikokemialli- li 7 85368 siä ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen sopiviksi farmaseuttiseen formulointiin, muodostavat [1R-[1α(Z),26(R*),3a]]-(-)-4-asetyylifenyyli[7-[3-hydrok-si-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5 5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),2β( R*),3a]]-(-)-4-(asetyyliamino)fenyyli[7—[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti]; [ 1R- [ 1α( Z), 26( R*), 3a] ] - ( -) -4- (bentsoyyliamino) fenyyli [7-10 [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo- pentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α( Z ), 2Q, (R* )3a] ]-(-) - [4-(asetyyliamino)bentsoyyliamino] fenyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropok-si)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; 15 [ 1R- [ 1α( Z ), 2fl( R* ), 3a] ] - ( - )-4-( aminokarbonyyli )fenyyli[7- [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-11α( Z, S*), 2β(R* ), 3a] ] - ( + ) -4- [2-asetyyliamino )-3-amino- 3-oksopropyyli]fenyyli-[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fe-20 noksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R- [ 1α( Z ), 2β( R' ), 3a] ] - ( - ) -3- ( bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),2β(R*),3a]]-(-)-metyyli-4-[[7-3-hydroksi-2-(2-25 hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -1-okso- 5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti]; [lR-[la(Z),2B(R*),3a]]-2-(bentsoyyliamino)fenyyli[7 —[3 — hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti]; 30 [ 1R- [ 1α( Z ), 2β( R* ), 3a] ] -2-naf tyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydr- oksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5-heptenoaat-ti]; [lR-[la(Z),2B(R*),3a]]-4-(metyylisulfonyyli)[7-[3-hydrok-si-2-[2-hydroksi-3-[4-metyylitio) f enoksi ]propoksi] -5-okso-35 syklopentyyli]-5-heptenoaatti; β 35368 [ 1R- [ 1α( Z ), 23( R* ), 3α] ] - ( - )-4- (bentsoyyliamino) fenyyli [7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; [ 1R- [la(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-( bentsoyyliamino)fenyyli[9-5 [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) -5-oksosyklo- pentyyli]-7-noneoaatti; ja [ 1R- [ 1α( Z ), 2β( R* ), 3a] ]-( - )-4-( bentsoyyliamino) fenyyli [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-taaniheptanoaatti].
10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät mahahapon eritystä, mikä voidaan osoittaa määrittämällä esimerkiksi niiden kyky estää histamiinilla aiheutettuja erityisreak-tioita rotan perfusoidussa mahalaukussa noudattaen M. N. Ghoskin ja Schildin menetelmää [Br. J. Pharmacol. 13 15 (1958), 54] muunnettuna M. E. Parson'in (filosofian tohto- riväitöskirja, University of London, 1969) mukaisesti.
Yhdisteet saavat myös aikaan gastrointestinaalisen solujen suojauksen, mikä voidaan osoittaa määrittämällä esimerkiksi niiden kyky estää etanolilla aiheutettuja lee-20 sioita tajuissaan olevalla rotalla noudattaen Robert et al.:n [Gastroenterology 77 (1979) 433] menetelmää muunnettuna siten, että ennen testattavien yhdisteiden antamista annetaan 5 mg/kg indometasiinia subkutaanisesti.
Yhdisteillä on siten mielenkiintoa haavaumien eh-25 käisemisessä ja hoidossa. Niitä voidaan käyttää myös mui den mahahapon liikaerityksestä seurauksena olevien tilojen hoisossa. Ne voidaan formuloida tavanomaisella tavalla yhtä tai useampaa farmaseuttista kantaja-ainetta käyttäen esimerkiksi oraalisesti, bukkaalisesti, parenteraalisesti 30 tai rektaalisesti annettavaan muotoon.
Yhdisteet voidaan formuloida suun kautta annettavaan muotoon, kuten esimerkiksi tableteiksi, kapseleiksi, pulvereiksi, liuoksiksi tai siirapeiksi, joita valmistetaan tavanomaisin keinoin käyttämällä hyväksyttäviä täyte-35 aineita.
9 85368
Yhdisteet voidaan formuloida parenteraalisesti bo-lusinjektioina tai jatkuvana infuusiona annettaviksi. Ruiskeina annettaviksi tarkoitetut formulat voivat olla yksikköannosmuodossa ampulleissa tai monta annosta sisäl-5 tävissä säiliöissä, joihin on lisätty säilymistä edistävää ainetta.
Bukkaalista antoa varten yhdisteet voidaan formuloida tableteiksi tai pastilleiksi tavanomaisella tavalla, ja rektaaliseen antoon voidaan käyttää sellaisia koostuit) muksia kuin peräpuikot tai ummetusperäruiskeet, jotka sisältävät esimerkiksi tavanomaisia peräpuikkopohjia, kuten kaakaovoita tai muuta glyseridiä.
Yhdisteet annetaan edullisesti suun kautta esimerkiksi märäinä 0,5 - 300 pg/kg ruumiinpainoa 1-4 kertaa 15 vuorokaudessa. Parenteraalisen annon ollessa kysymyksessä yhdisteitä voidaan antaa määrinä 0,01 - 10 pg/kg ruumiinpainoa 1-4 kertaa vuorokaudessa. Tarkka annos määräytyy luonnollisesti potilaan iän ja tilan mukaan.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-20 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) yhdisteistä, jolla on kaava II,
O
Λ *'(CH2>nX<CH2>mC02Rl 25 / V (II) I i c?-\ R8C? OY1 jossa Y1 on ryhmä -CH2-C-CH2-0-Ar, Ar, n, m, X, R1 ja R5 30 R^^OR8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 on hydroksyylin suoja-ryhmä, poistetaan suojaryhmät, (b) vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, esteröidään ryhmällä R10H, jossa R1 merkitsee samaa kuin 35 edellä, ίο 8 5 368 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on -CH2-CH2-, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CH=CH-, pelkistetään (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X 5 on trans-CH=CH-, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on cis-CH=CH-, isomeroidaan, tai (e) yhdiste, jolla on kaava
OH
10 = !
/ΧβΛΙη* <CH2>.nC02R
r80 'ογ1 15 jossa Y1 on ryhmä -CH2-C-CH2-0-Ar, Ar, n, m, X, R1 ja R5 ϊ/ X0R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 on hydroksyylin suoja-ryhmä, hapetetaan ja sen jälkeen hydroksyyliryhmien suoja-ryhmät poistetaan.
20 Menetelmät kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista miseksi esitetään tarkemmin alla, jolloin eri ryhmät ja symbolit ovat edellä määritellyn kaltaisia ellei toisin ole ilmoitettu.
(a) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmis-25 taa poistamalla suojaukset vastaavasta yhdisteestä, jossa rengashydroksyyliryhmä ja Y:n sisältämä hydroksyyliryhmä ovat suojattuja.
Suojatut yhdisteet vastaavat siis kaavaa (II),
O
30 Λ s<.«CH2>nx<cH2>mc°2Rl
' ' v\V
• ·
I I
i — \ r8o* ^oy1 35 jossa R8 on jokin sopiva hydroksyyliryhmän suojausryhmä, li 8 5 368 esimerkiksi tetrahydropyran-2-yyli-, tetrahydrofuran-2-yyli-, etoksietyyli-, tri(hydroksikarbyyli)silyyli- tai aryylimetyyliryhmä, ja Y' on ryhmä 5 -CH2-C-CH,-OAr R5 OR8
Kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä kahden Re-ryhmän on tarkoituksenmukaista olla samoja, mutta ne voivat ha-10 luttaessa olla erilaisia.
R®:n ollessa tri(hydrokarbyyli)silyyliryhmä hiili-vetysubstituentit (=hydrokarbyylisubstituentit) voivat olla samoja tai erilaisia, esimerkiksi Cj.g-alkyyli-, C2_6-alkenyyli-, C3.7-sykloalkyyli-, C7_20-aralkyyli- tai C6_20-15 aryyliryhmiä. Sellaisia ryhmiä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, t-butyy- li-, allyyli-, fenyyli- ja bentsyyliryhmä. Edullisia hii-livetyryhmiä ovat C1.4-alkyyliryhmät, esimerkiksi metyyli-ja t-butyyliryhmä. Trimetyylisilyyli- ja t-butyylidimetyy-20 lisilyyliryhmä ovat erityisen edullisia.
Ollessaan aryylimetyyliryhmä R8 voi sisältää jopa 20 hiiliatomia ja olla esimerkiksi bentsyyli-, difenyyli-metyyli- tai trifenyylimetyyliryhmä.
Suojauksen poistamiseen suojatusta hydroksyyliryh-25 mästä käytettävä menetelmä riippuu R8:n luonteesta, mutta yleensä voidaan käyttää happohydrolyysiä tai pelkistystä.
Niinpä esimerkiksi Rs:n ollessa tetrahydropyran-2-yyli-, tetrahydrofuran-2-yyli- tai etoksietyyliryhmä suojauksen poisto voidaan toteuttaa hapolla. Sopivia happoja 30 ovat epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikka- tai trifluorietikkahappo. Sopivia liuottimia ovat eetterit (esim. dietyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraani), halogenoidut hiilivedyt (esim. di-kloorimetaani), hiilivedyt (esim. tolueeni), polaariset : : 35 aproottiset liuottimet (esim. asetoni, asetonitriili, di-metyylisulfoksidi ja dimetyyliformamidi) ja alkoholit i2 8 5 368 (esim. metanoli, etanoli ja etyleeniglykoli). Haluttaessa liuottimia voidaan käyttää yhdessä veden kanssa. Reaktio voidaan toteuttaa missä tahansa sopivassa lämpötilassa, kuten 0-50°C:n lämpötilassa, esimerkiksi 40-50°C:ssa.
5 Tri(hydroksikarbonyyli)silyyliryhmä voidaan poistaa esimerkiksi happohydrolyysillä, esimerkiksi laimealla mi-neraalihapolla tai trifluorietikkahapolla, tai fluoridi-ionikäsittelyllä (jotka fluoridi-ionit ovat peräisin esimerkiksi ammoniumfluoridista tai tetra-n-butyyliammonium-10 fluorista) tai käsittelemällä fluorivedyn vesiliuoksella. Aryylimetyyliryhmät voidaan poistaa esimerkiksi pelkistämällä, kuten hydrogenolyysillä esimerkiksi jalometallika-talysaattoria, kuten platinaa tai palladiumia, käyttäen, tai käsittelemällä Lewis-hapolla (esim. booritrifluoridi-15 eteraatilla) huoneen lämpötilassa sopivassa liuottimessa tiolin (esim. etaanitiolin) ollessa mukana.
Kaavan (2) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste, joka vastaa kaavaa (3),
20 OH
/•\ 48CH2)nX(CH2)mC02R1 1_' (3) J1 i R80 OY1 ; 25 esimerkiksi pyridiniumkloorikromaatilla sopivassa lämpötilassa (esim. -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa) ja liuottimessa (esim. dikloorimetaa-nissa) puskurin (esim. natriumasetaatin) ollessa mukana. 30 Vaihtoehtoisesti hapetus voidaan tehdä dimetyylisulfoksi-dilla, joka on aktivoitu N,N'-disykloheksyylikarbodi-imi-dillä, pyridiniumtrifluoriasetaatin läsnä ollessa jossakin liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, esimerkiksi -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa. Mui-35 takin tavanomaisia hapetusmenetelmiä, esimerkiksi Jones-reagenssia, voidaan käyttää.
i3 8 5 368
Kaavan (3) mukaisia välituoteyhdisteitä voidaan valmistaa EP-julkaisussa 160 495 yleisesti kuvatuin menetelmin.
On huomattava, että suojauksenpoistomenetelmää (a) 5 sovelletaan tavallisesti hapettamalla tapahtuvan syklopen-tyylirenkaan oksoryhmän muodostuksen yhteydessä. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis yleensä valmistaa hapettamalla vastaava kaavan (3) mukainen yhdiste.
Renkaan oksoryhmä voidaan kuitenkin muodostaa ennen 10 halutun R1-ryhmän liittämistä esteröimällä [esimerkiksi alla esitetyllä menetelmällä (b)], ja suojausryhmät voidaan poistaa sen jälkeen.
(b) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös esteröimällä vastaavat karboksyylihapot, ts. yh-15 disteet, joissa R1 on vetyatomi, tavanomaisin keinoin.
Niinpä kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi muuttamalla vastaava karboksyylihappo aktivoiduksi johdannaiseksi (esim. vastaavaksi seka-anhydri-diksi), joka muodostetaan esimerkiksi reaktiolla alkyyli-20 klooriformaatin (esim. isobutyyliklooriformaatin) tai hap- pokloridin (esim. pivaloyylikloridin) kanssa sopivan emäksen (esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin) ollessa mukana. Aktivoidun johdannaisen voidaan sitten antaa reagoida sopivan yhdisteen R10H kanssa, joka on joko tunnettu yhdis-25 te tai valmistettavissa menetelmin, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistamiseen käytettävien menetelmien kanssa. Sopivia liuottimia ovat polaariset aproot-tiset liuottimet (esim. asetoni, asetonitriili ja dime-tyyliformamidi) ja halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloo-30 rimetaani). Reaktio voidaan tehdä missä tahansa sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa.
Samaan ryhmään kuuluvia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös antamalla vastaavan karbok-35 syylihapon reagoida ensin disykloheksyylikarbodi-imidin i4 8 5 3 68 kanssa 4-dimetyyliaminopyridiinin ollessa mukana ja käsittelemällä tuote sen jälkeen fenolilla F^OH. Tämä reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa sopivassa lämpötilassa (esim. 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpö-5 tilassa) jossakin liuottimessa, kuten eetterissä tai di-kloorimetäänissä.
Tähän reaktioon lähtöaineiksi tarvittavia karbok-syylihappoja voidaan valmistaa EP-julkaisussa 160 495 yleisesti kuvatuin menetelmin.
10 (c) Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jois sa X on ryhmä -CH2-CH2-, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa X on cis- tai trans-CH=CH-ryhmä. Sopiviin pelkistysmenetelmiin kuuluu käsittely vedyllä kantoaineella (esim. hiilellä) olevan katalysaattorin, 15 esim. palladiumin, ollessa mukana. Sopivia liuottimia ovat etyyliasetaatti, etanoli ja metanoli.
(d) Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on trans-CH=CH-, voidaan valmistaa isomeroimalla vastaava yhdiste, jossa X on cis-CH=CH-.
20 Isomerointi voidaan toteuttaa esimerkiksi käsitte lemällä vastaava cis-yhdiste tolueeni-p-sulfiinihapolla dioksaanissa (esim. refluksoiden) tai atsobisisobutyronit-riilillä ja tiofenolilla esimerkiksi hiilivetyliuotinta (esim. bentseeniä) käyttäen missä tahansa lämpötilassa 25 aina refluksointilämpötilaan saakka.
Menetelmien (b) - (d) mukaisia valmistustapoja voidaan soveltaa myös kaavojen (2) ja (3) mukaisiin yhdisteisiin, ja tuotteet voidaan sen jälkeen muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi edellä kuvatuin menetelmin.
30 Haluttaessa määrätty kaavan (I) mukainen enantio- meeri edellä esitetyissä menetelmissä tulisi käyttää lähtöaineita, joilla on toivottu stereokemiallinen rakenne. Sellaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi EP-julkaisussa 160 495 kuvattuja menetelmiä käyttäen EP-jul-35 kaisussa 74 856 esitetyn kaltaisesta enantiomeerisesta välituotteesta.
is 3 5 368
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötilat ovat celsiusasteita. "Kuivaus" tarkoittaa kuivaamista vedettömällä MgS04:llä. TLC tarkoittaa ohutkerroskromato-grafiaa, jossa adsorbettina on silikageeli. Kromatografi-5 nen käsittely suoritettiin käyttäen adsorbenttina silika-geeliä.
Esimerkeissä käytetään seuraavia lyhenteitä: ER -eetteri; EA - etyyliasetaatti: PE - petrolieetteri (kp. 60 - 80°C, ellei toisin ole ilmoitettu): DIBAL - di-isobutyy- 10 lialumiinihydridi; THF - tetrahydrofuraani; CH2C12 - di-kloorimetaani; CHC13 - kloroformi: CHBr3 - bromoformi; DMF dimetyyliformamidi: DMSO - dimetyylisulfoksidi; EtOH - etanoli; MeOH - metanoli; CH3CN - asetonitriili; Et3N -trietyyliamiini; NTP - normaali lämpötila ja paine.
15 Välituote 1 [lS-[la(Z),28(S* ),3α5α] ]-7-[5-hydroksi-2[3-fenoksi- 2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi] -3- [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-hepteenihappo Välituote 2 20 [IS-[1α(Z),23,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[5-hydroksi-2- [2-metyyli-3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] -propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]syklopentyyli] -5-heptenoaatti Välituote 3 25 (a) [IS-[lo,(Z),2B,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[2-[3-(4- f luor i f enoks i) - 2 - [ (tetr ahydr o - 2H - py r an-2-yy 1 i) oks i ] propok-si]-5-hydroksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli] -5-heptenoaatti (b) [IS-[la,(Z),2B,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[2-[3- 30 kloorifenoksi]-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propok si ]-5-hydroksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli] -5-heptenoaatti (c) [lS-[la(Z),2fl,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[5-hydrok-si-2-[3-[4-(metyylitio) f enoksi ]-2-[ (tetrahydro-2H-pyran- 35 2-yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli] -5-heptenoaatti i6 85368 Välituote 4 [3aR- [3aa, 4a( 2R* ), 56, 6aa] ] -heksahydro-4-[3-fenoksi- 2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi] -5 - [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-2H-syklopenta[b]furan-2-oli 5 Välituote 5 11R-[la, 5a,6a,8R*(R* ) ]]-8-(2-hydroksi-3-fenoksipro-poksi)-6-(fenyylimetoksi)-2-oksabisyklo[3.2.1]oktan-3-oni Välituote 6 [IS-[1α(Z),26(S*),3a,5a]]-(+)-metyyli-9-[5-hydrok-10 si-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] pro poksi] -3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] syklopentyyli] - 7-nonenoaatti Välituotteet 1-6 valmistettiin EP-julkaisussa 160 495 kuvatulla tavalla.
15 Välituote 7
Metyyli-7 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]bent- soaatti
Liuokseen, joka sisälsi metyyli-4-hydroksibentso-aattia (10 g) EA:ssa (60 ml) ja kyllästettyä HCl:n eette-20 riliuosta (3,5 ml), lisättiin dihydropyraania (12 ml), ja liuoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 24 h. Lisättiin lisää dihydropyraania (12 ml) ja HCl:n eetteri-liuosta (3,5 ml), ja liuos jätettiin seisomaan 17 h:ksi. Liuotin haihdutettiin pois, ja jäännös liuotettiin ER:iin 25 (100 ml) ja pestiin 2 N NaOH-liuoksella (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (50 ml) ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla saatiin jäännös, josta puhdistettaessa kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-tolueeni-seosta (3:97) saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoi-30 sena kiinteänä aineena (10,2 g), sp. 58 - 62°C.
Välituote 8 4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]bentsoehappo
Suspensiota, joka sisälsi välituotetta 7 (10,0 g) MeOHtssa (200 ml) ja 5 N NaOHtssa (200 ml) ja 5 N NaOH-35 liuosta (30 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 h. Liuos haihdutettiin noin 50 ml:n tilavuuteen ja laimennet- i7 3 5 368 tiin vedellä (100 ml). Seos suodatettiin Hyflon läpi, ja suodos pestiin ER:lla (2 x 30 ml) ja tehtiin happamaksi lisäämällä pisaroittain 5 N suolahappoa. Syntynyt sakka poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukais-5 ta yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (8,25 g), sp. 138-139°C.
Välituote 9 N-( 4-hydroksifenyyli)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]bentsamidi 10 Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 8 (8,1 g) kuivassa THF:ssa (200 ml) ja jonka lämpötila oli 0°C, lisättiin Et3N:a (6,0 ml) ja sen jälkeen pivaloyylikloridia (5,4 ml), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin liuos, joka sisälsi 4-aminofenolia (3,0 g) DMF:ssa 15 (30 ml), ja seosta sekoitettiin 17 h huoneen lämpötilassa ja 1,5 h 80°C:ssa. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin ER:iin (200 ml). Kaadettaessa liuos veteen (200 ml) saatiin sakka, joka poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin EA-MeOH-seoksesta, jolloin saatiin 20 otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (5,6 g), sp. 173-174°C.
Välituote 10 (a) [1α(Z),28(S*),3a,5a]]-(+)-4-asetyylifenyyli- [7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-25 yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-5-heptenoaatti]
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 1 (0,45 g) kuivassa CH3CN:ssa (15 ml) ja jonka lämpötila oli -10°C, lisättiin Et3N:a (0,2 ml) ja sen jälkeen isobutyylikloori-30 formaattia (0,14 ml). 45 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin p-hydroksiasetofenonia (0,23 g). Sekoittamista jatkettiin 2 h -10 - 0°C:ssa, ja sen jälkeen seos laimennettiin vedellä ja uutettiin ER:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 10 %:isella kuparisulfaattiliuoksella 35 (75 ml) ja vedellä (10 ml) ja kuivattiin sen jälkeen.
Haihduttamalla saatiin jäännös, josta puhdistettaessa kro- ie 8 5368 matografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (2:1; PE:n kp. 40 - 60°C) saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kumimaisena aineena (0,43 g).
IR (CHBr3): 3550, 1753, 1678 cm'1; [a]= + 19,6° (MeOH) 5 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla välituotteesta 1 ja asianmukaisesta fenolista: (b) tIS-[1α(Z),26(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(asetyyliami-no)fenyyli-[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- 10 yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3); 3580, 3425, 1750, 1690 cm'1; [a] +7,9° (MeOH).
(c) [IS-[la(Z),26,(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[(aminokar-bonyyli)amino]fenyyli[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[(tet- 15 rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3): 3510, 3450, 1748, 1682 cm*1; [a]“ = +15,4° (MeOH) (d) [IS-[1α(Z),26(2S*),3α5α]]-(+)-4-(bentsoyyli- 20 amino)fenyyli[7- [5-hydroksi-2 - [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti]
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 1 (0,7 g) ja Et3N:a (0,38 g) kuivassa DMF:ssa (5 ml) ja jonka lämpötila 25 oli 0°C, lisättiin pivaloyylikloridia (0,18 g). 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, joka sisälsi 4-(bentsoyyliamino) fenolia (0,53 g) DMFissa (2 ml), ja sekoittamista jatkettiin 6 h 0°C:ssa ja 18 h huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos laimennettiin EA:lla (150 ml) ja pestiin peräkkäin 30 vedellä (2 x 50 ml), 10-%:isella kuparisulfaattiliuoksella (2 x 50 ml), vedellä (50 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuok-sella (50 ml). Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografi-sesti käyttäen adsorbenttina Et3N:lla deaktivoitua silikaa 35 ja eluenttina sykloheksaani-EA-seosta (1:1). Saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,55 g).
i9 8 5 3 6 8 IR (CHBr3): 3520, 3425, 1750, 1673 cm'1; [a] *°= +20° (CHC13) Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin välituote lOd välituotteesta 1 ja asianmukaisesta fenolista: 5 (e) [IS-[la(Z),26(2S*),3a,5a-(+J-4-[4-(asetyyli- ami no)bentsoyy1iamino]fenyy1i[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi- 2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi ] -3- [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3): 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670 cm'1; 10 [a]*° = + 20,6° (CHC13) (f) [IS-[la,(Z),28(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(aminokarbo-nyyli )fenyyli[7-[5-hydroksi-2 - [3-f enoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] 15 IR (CHBr3): 3520, 3400, 1755, 1672 cm'1; [a] *° = +20°(CHC13) (gj [lS-[la(Z,R*),28(2S*),3a,5a]]-(+J-4-[2-(ase-tyyliamino)-3-amino-3-oksopropyyli]fenyyli[7-[5-hydroksi- 2- [3-f enoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] propoksi ] -3- [ ( tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5- 20 heptenoaatti] IR (CHBr3): 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm'1; [a] *° = +24° (CHC13) (h) [lS-[la(Z),26,(2S*),3a,5a]-(+)-3-(bentsoyyli-amino)fenyyli[7-[5-hydroksi-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro- 25 2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yyliJoksi[syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3 J: 3700-3100, 1755, 1677 cm'1; [a] \a +27° (CHC13) (i) [IS-[la(Z),28,(2S*),3a,5a]]-4-(N,N-dimetyyli-aminokarbonyyli )fenyyli[7- [ 5-hydroksi-2- [ (tetrahydro-2H- 30 pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3) : 3530, 1750, 1740, 1626 cm'1 (j) [IS-[1α(Z),28(2S*),3α,5a]]-metyyli-4-[[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Jok- 35 si]propoksi]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propok- 20 8 5 368 si]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyliJoksi]syklopentyyli]-1- okso-5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti IR (CHBr3): 3590, 3520, 1750, 1715 cm'1 (k) [IS-[1α(Z)2B(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[[[4-[(tetra- 5 hydro-2H-pyran-2-yyli )okso] fenyyli] karbonyyli] amino] fenyy- li[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteista 1 ja 9 IR (CHBr3); 3580, 3420, 1748, 1668 cm’1; [a] *° = 21° (CHC13) 10 (1) [IS-[la,(Z),2B(2S*),3a,5a]]-2-(bentsoyyliami- no) fenyyli [7 - [ 5-hydroksi-2 - [ 3-fenoksi-2 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)okso]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3): 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm*1 15 (m) [IS-[1α(Z),2S(2S*),3a,5a]]-2-naftyyli[7-[5- hydroksi-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi ]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli] -5-heptenoaatti] IR (CHBr3): 3530, 1750 cm'1 20 (n) [IS-[1α(Z),2β,3a,5a]]-4-(bentsoyyliamino)fe nyyli [ 7- [ 5-hydroksi-2- [ 2-metyy 1 i - 3 - f enoksi - 2 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 12a 25 IR (CHBr3); 3520, 3430, 1750, 1675 cm'1 (o) [IS-[la,(Z),2B,3a,5a]]-4-metoksifenyyli[7-[2-[3-( 4-f luorif enoksi )-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] -propoksi] -5-hydroksi-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]-syklopentyyli]-5-heptenoaatti, välituotteesta 12b 30 IR (CHBr3): 3590, 3530, 1748 cm'1 (p) [lS-[la(Z),2B,3a,5a]]-4-(metyylitio)fenyyli[7-[2- [3- (3-kloorif enoksi )-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] propoksi]-5-hydroksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 12c 35 IR (CHBr3): 3580, 3520, 1750 cm'1 I; 2i 8 5 368 (q) [IS-[1α(Z),2β,3α,5α]]-4-(metyylisulfonyyli)fe-nyyli[7-[5-hydroksi-2-[3-[4-(metyylitio) fenoksi]-2-[(tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], väli- 5 tuotteesta 12d IR (CHBr3): 3520, 1758 cm'1 (r) [IS-[la,26(2S*),3a, 5a]]-4-(aminokarbonyyli)fe-nyyli[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )ok- 10 si]syklopentyyli]-4,5-heptadienoaatti], välituotteesta 12e IR (CHBr3) : 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675 cm'1 (s) [IS-[1α(Z),26(2S*),3a,5a]]-4-(bentsoyyliami-no)fenyyli [7- [5-hydroksi-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- 15 yyli)oksi]syklopentyyli]-4-heptenoaatti], välituotteesta 12f IR (CHBr3): 3520, 3430, 1750, 1678 cm'1 (t) [IS-[1α(Z),26(2S*),3a,5a]]-4-(bentsoyyliamino )fenyyli[ 9- [5-hydroksi- 2- [3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H- 20 pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yyliJoksi]syklopentyyli]-7-nonenoaatti], välituotteesta 12g IR (CHBr3): 3520, 3420, 1748, 1672 cm'1 Välituote 11 25 (a) [IR-[1α(Z),26(2R*),3a]]-( - )-4-asetyylifenyyli- [7- [5-okso-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Jok-si]propoksi]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli ]-5 - hep tenoaatt i ]
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 10a (0,39 gj 30 kuivassa CH2Cl2:ssa (4 ml) ja kuivassa DMS0:ssa (0,4 ml), lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidia (0,5 g) ja sen jälkeen pyridiniumtrifluoriasetaatti (0,17 g). Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 5 h huoneen lämpötilassa, se kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin ER:llä (3 x 75 ml).
35 Haihdutettaessa kuivatut uutteet saatiin jäännös, joka 22 6 5 3 68 puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa. Saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kumimaisena aineena (0,27 g).
IR (CHBr3): 1760, 1743, 1680 cm'1; [a]”'2 = -13,7° (MeOH) 5 Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: (b) [1R-[1α(Z),2S(2R*),3a]]-(+)-4-(asetyyliamino)-fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 10b 10 IR (CHBr3): 3420, 1740, 1685 cm'1; [a]18·6 = +16,7° (MeOH) (c) [IR-[1α(Z),2B(2R*),3α]]-4-[(aminokarbonyyli)-amino]fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] 15 Kylmään (0°C) suspensioon, joka sisälsi välituotetta 10c (0,15 g) ja vedetöntä natriumasetaattia (0,05 g) CH2Cl2:ssa (2 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pyridi-niumklooriformaattia (0,13 g). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 1 h, ja sen jälkeen 20 se puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA:a, Saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,09 g). TLC (EA): Rf = 0,3.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 25 (d) [lR-[la(Z),26(2R*),3α]]-(-)-4-bentsoyyliami- no)fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[ (tetrahydro-2H-pyran- 2-yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOd IR (CHBr3): 3430, 1740, 1675 cm·1; [a]20 = -11° (CHC13) 30 (e) [lR-[la(Z),2B(2R*),3a]]-(-)-4-[4-(asetyyliami no )bentsoyyliamino] fenyyli [7-[ 5-okso-2-[3-fenoksi-2-[ (tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyliJoksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], väli tuotteesta lOe 35 IR (CHBr3): 3420, 1740, 1690, 1670 cm'1; [a] 20 = -5° (CHC13) I; 23 8 5 368 (f ) [1R-[1α(Z),2β(2R*),3α]]-( - )-4-(aminokarbonyy- li )fenyyli[7-[5-okso-2- [ 3-f enoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran- 2- yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOf 5 IR (CHBr3): 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm'1, [a]*0 = -16,3° (CHC1,) (g) [IR-[la(Z,S*),2β(2R*),3a]]-( - )-4-[2-(asetyyli-amino)-3-amino-oksopropyyli]fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenok-si-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tet- 10 rahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-4-heptenoaat- ti], välituotteesta lOg IR (CHBr3): 3505, 3400, 1740, 1690, 1665 cm'1; [a]*0 = -3,4° (CHC13) (h) [IR-[la(Z),28(2R*),3a]]-( - )-3-(bentsoyyliami- 15 no)fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-py- ran-2-yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-oksi]sykiopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOh IR (CHBr,): 3430, 1742, 1680, 1526 cm1; [a]*0 = -7° (CHC13) (i) [IR-(la(Z),2β(2R*),3a]]-4-(N,N-dimetyyliamino- 20 karbonyyli)fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOi IR (CHBr3); 1740, 1622 cm'1 25 (j) [IR-[1α(Z),2B(2R*),3a]]-metyyli-4-[[5-okso-2- [3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]- 3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]syklopentyyli]-1-okso- 5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti, välituotteesta 10j IR (CHBr3): 1745, 1720 cm'1 30 (k) [IR-[1α(Z),2β(2R*),3a]]-( - )-4-[[[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli Joksi] fenyyli]karbonyyli]amino] fenyyli [7-[5-okso-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]-propoksi]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 10k . 35 IR (CHBr3): 3435, 1745, 1720, 1672 cm'1: [a] = -8,9° (CHC13) 24 8 5 3 6 8 (l) t1R-[1α(Z),2β(2R*),3α]]-2-(bentsoyyliaminojfe-nyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]-sykiopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 101 5 IR (CHBr3): 3440, 1760, 1740, 1678 cm'1 (m) [1R-[1α(Z),2β(2R*),3a]]-2-naftyyli[7-[5-okso- 2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] propok-si]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 10m 10 IR (CHBr3 ): 1745 cm'1 (n) [1-[1α(Z),2β,3a]]-4-(bentsoyyliaminojfenyyli-[7-[2-[2-metyyli-3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-5-okso-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 15 10η IR (CHBr3): 3430, 1740, 1672 cm'1 (o) [IR-[1α(Z),2β,3a]]-4-metoksifenyyli[7-[2-[3-(4-fluorifenoksi )-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] propoksi] -5-okso-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklo- 20 pentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 10ο IR (CHBr3 ): 1744 cm'1
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin välituote 11a (p) [1R-[1α(Z),2β,3α]]-4-(metyylitio)fenyyli[7-[2- 25 [3-(3-kloorifenoksi)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]- propoksi]-5-okso-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOp IR (CHBr3): 1742 cm'1 (q) [1R-[1α(Z),2β,3α]]-4-(metyylisulfonyyli Jfenyy- 30 li[7-[2-[3-[4-(metyylitio)fenoksi]-2-[ (tetrahydro-2H-py- ran-2-yyli Joksi]propoksi]-5-okso-3-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yyli)syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOq IR (CHBr3): 1740 cm'1
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla 35 kuin välituote 11c: li 25 8 5 368 (r) [1R-[Ια,2B(2R*),3α]]-4-(aminokarbonyyli)fenyy-li[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )-oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyliJoksi]syklopentyyli] -4, 5-heptadienoaatti] , välituotteesta lOr 5 IR (CHBr3): 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 cm’1 (s) [IR-[1α(Z),2B(2R*),3a]]-4-(bentsoyyliamino)fe-nyyli[7-t 5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-4-heptenoaatti], välituotteesta 10s 10 IR (CHBr3): 3430, 1742, 1675 cm'1 (t) [IR-[1α(Z),2β(2R*),3α]]-4-(bentsoyyliamino)fe-nyyli[9-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-7-nonenoaatti], välituotteesta lOt 15 IR (CHBr,): 3430, 1742, 1678 cm·1 Välituote 12 (a) [IS-[1α(Z),28,3a,5a]]-7-[5-hydroksi-2-[2-me-tyyli-3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]pro-poksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli] - 20 5-hepteenihappo
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 2 (0,98 g) MeOH:ssa (15 ml), lisättiin 5N NaOH-liuosta (6 ml). 30 minuutin kuluttua seos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin ER:llä (150 ml). Vesiliuos tehtiin happamaksi kylläs- 25 tetyllä NH4Cl-liuoksella (150 ml) ja uutettiin sitten EA:lla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,88 g).
IR (CHBr3): 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm'1 30 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: (b) [IS-[1α(Z),28,3a,5a]]-7-[2-[3-(4-fluorifenok-si )-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propoksi] -5-hyd-roksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]- 5-hepteenihappo, välituotteesta 3a 35 IR (CHBr3): 3510, 3400-2400, 1730, 1708 cm'1 26 8 5 368 (c) [IS-[1α(Z),28,3α,5α]]-7-[2-[3-(3-kloorifenok-si )-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi] -5-hyd-roksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]- 5-hepteenihappo, välituotteesta 3b 5 IR (CHBr3): 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705 cm'1 (d) [lS-[la(Z),28,3a,5a]]-7-[5-hydroksi-2-[3-[4-metyyli)fenoksi]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]syklopentyyli]- 5-hepteenihappo, välituotteesta 3c 10 IR (CHBr3): 3520, 3600-2500, 1730, 1708 cm'1 (e) [IS-[la,28(2S*),3a,5a]]-7-[5-hydroksi-2-[3-fe-noksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-4,5-hep-tadieenihappo, välituotteesta 15 15 IR (CHBr3): 3500, 1920, 1730 cm·1 (f) [IS-[1α(Z),28(2S*),3a,5a]-7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi] -3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] syklopentyyli] -4-heptee-nihappo 20 (3-karboksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (1,11 g) ja kalium-t-butoksidia (0,58 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssa (10 ml) ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Lisättiin liuos, joka sisälsi välituotetta 19 (0,58 g) kuivassa THF:ssa (10 ml), ja sekoittamista jat- 25 kettiin ympäristön lämpötilassa 1 h. Reaktioseokseen lisättiin vielä sama määrä etukäteen muodostettua ylidiä, ja sekoittamista jatkettiin 1,5 h. Lisättiin vettä (20 ml), ja seos pestiin ER:llä (3 x 50 ml). Orgaaniset pesuliuok-set uutettiin 8-%:isella NaHC03-liuoksella (2 x 20 ml).
30 Yhdistetyt vesiuutteet käsiteltiin kyllästetyllä NH4Cl:lla (30 ml), ja tuote uutettiin ER:llä (3 x 50 ml). Uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (15 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (0,55 g).
35 IR (CHBr3): 3500, 3600-2300, 1728, 1719 cm'1 li 27 8 5 3 6 8
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin välituote 12a: (g) [IS-[1α(Z),2B(2S*),3a,5a]]-7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propoksi]-3-5 [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-7-no- neenihappo, välituotteesta 6 IR (CHBr3): 3510, 300-2500, 1730, 1710 cm'1 Välituote 13 [lS-[la,28(2S*),3a,5a]]-metyyli-6-hydroksi-7-[5-10 hydroksi-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi ]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli] -4-heptynoaatti
Liuokseen, joka sisälsi di-isopropyyliamiinia (13,8 ml) ja heksametyylifosforiamidia (17,5 ml) ER:ssä (140 15 ml), lisättiin 0°C:ssa typen alla n-butyylilitiumia (1,6 mol/1 heksaanissa, 61,5 ml). Liuos jäähdytettiin -70°C:seen, ja lisättiin liuos, joka sisälsi 4-pentyyli-happoa (4,87 g) THF:ssa (50 ml). Sen jälkeen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja 1 h:n kuluttua li-20 sättiin liuos, joka sisälsi oksaalihappodihydraattia (14 g) vedessä (200 ml), ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesi-faasi uutettiin EA:lla (200 ml), ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin DMF:iin (30 ml) ja käsiteltiin metyylijodidilla (12 ml) ja 25 kaliumfluoridilla (8 g). 3 h:n kuluttua liuos laimennet tiin EA:lla (200 ml) ja pestiin vedellä (3 x 200 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (200 ml). Vettä sisältävät pesuliuokset uutettiin EA:lla (200 ml), ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puh-30 distettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-EA-seosta (aluksi 4:1, nostettiin 2:l:een), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (2,9 g).
IR (CHBr3): 3580, 3500, 1728 cm'1 - 35 28 8 5 368 välituote 14 [ 1R- [ la, 26( 2R* ), 3a, 5a] ] -metyyli-6-asetyylioksi-7-[5-asetyloksi-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]—3—[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyliJoksi]-5 syklopentyyli]-4-heptynoaatti
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 13 (2,8 g) CH2Cl2:ssa (60 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin trietyy-liamiinia (8,2 ml), etikkahappoanhydridiä (6,7 ml) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (70 mg). 2 h:n kuluttua liuotin 10 poistettiin, ja käsiteltäessä jäännös kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (4:1, PE:n kp 40-60°C) saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (3,1 g).
IR (CHBr3): 1728 cm’1 Välituote 15 15 [lR-[la,2B(2R*),3a,5a]]-metyyli-7-[5-asetyylioksi- 2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propok-si]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]- 4,5-heptadienoaatti
Suspensioon, joka sisälsi kupari(I)jodidia (6,8 g) 20 ER:ssä (120 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin -10°C:ssa typen alla metyylilitiumia, (1,6 mol/1 heksaanissa, 44,5 ml). Lisäyksen päätyttyä saatiin kirkas liuos, joka jäähdytettiin -78°C:seen, ja liuokseen lisättiin toinen liuos, joka sisälsi välituotetta 14 (0,85 g) ER:ssa (50 ml) ja 25 jonka lämpötila oli -78°C. 1,5 h:n kuluttua lisättiin kyllästettyä NH4Cl-liuosta (200 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Orgaaniset faasit pestiin sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella (200 ml), ja vesifaasi uutettiin ER:llä (200 ml). Kuivatut orgaaniset uutteet 30 haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (3:1, PE:n kp. 40-60°C), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (1,2 g).
IR (CHBr3): 1960, 1728 cm"1 35 29 8 5 368 Välituote 16 [lR-[la,5a,6a,8R*(R*)]]-8-(2-hydroksi-3-fenok-sipropoksi )-6-fenyylimetoksi ) -2-oksabisyklo[3.2. l]oktan- 3-oli 5 Kylmään (-78°C) liuokseen, joka sisälsi välituotet ta 5 (2,7 g) CH2Cl2:ssa (50 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin DIBAL:a (1 mol/1 heksaanissa, 10 ml). 2 h:n kuluttua lisättiin lisää DIBAL:a (6,7 ml), ja sekoittamista jatkettiin 2,5 h. Lisättiin pisaroittain MeOH:a (20 ml) ja 10 15 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa eetteriä (60 ml). Tulokseksi saatu seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (2,6 g).
IR (CHBr3): 3580, 2720, 1718 cm'1 15 Välituote 17 tIS-[1,α2β(S*),3a,5a]]-3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) -5- ( fenyylimetoksi ) syklopentaanipropanaali
Kylmään (0°C) liuokseen, joka sisälsi kalium-t-bu-toksidia (2,9 g) THF:ssa (40 ml) typen alla, lisättiin 20 (metoksimetyyli)trifenyylifosfoniumkloridia (8,84 g). 5 minuutin kuluttua lisättiin liuos, joka sisälsi välituotetta 16 (2,6 g) THF:ssa (25 ml), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin kyllästettyä NH4Cl-liuosta (50 ml), ja seos uutettiin ER:llä (3 x 60 ml). Yhdistetyt 25 uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (9,1 g).
Raakatuotetta sekoitettiin 0,25N rikkihapon ja asetonin seoksessa (1:1, 80 ml) ympäristön lämpötilassa 48 h. Sen jälkeen orgaaninen liuotin poistettiin alipaineessa, 30 ja vettä sisältävä jäännös uutettiin EA:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (30 ml), kuivattiin ja haihdutettiin.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluent-tina ER:ä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 35 öljynä (1,5 g).
IR (CHBr3): 3580, 3460, 2720, 1718 cm*1 30 ό 5 3 6 8 välituote 18 [IS-tΙα,28(2S*),3a,5a]]-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahyd-ro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-5-(fenyylimetoksi)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentaanipropanaali 5 Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 17 (1,44 g) CH2Cl2:ssa (40 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 0°C:ssa dihydropyraania (0,95 ml) ja pyridiniumtolueeni-p-sulfo-naattia (0,1 g). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 20 h huoneen lämpötilassa, se pestiin vedellä (2 x 10 ml), 8-10 %:isella NaHC03:lla (2 x 10 ml) ja kyllästetyllä NaCl- liuoksella (2 x 10 ml). Liuotin haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (1:1, PE:n kp. 40-60°C), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (1,9 g).
15 IR (CHBr3): 2720, 1720 cm'1 Välituote 19 [4aR-[4aa,5a(2R*),66,7aa]]-oktahydro-5-[3-fenoksi- 2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propoksi] -6- [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopenta[b]pyran-2-oli 20 Liuosta, joka sisälsi välituotetta 18 (0,94 g) EA:ssa (50 ml), hydrattiin esipelkistetyn, 10 % palladiumia hiilikantoaineella sisältävän katalysaattorin (0,97 g) läsnäollessa NTP:ssä 22 h. Katalysaattori ja liuotin poistettiin, ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatogra-25 fisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (3:1, PE:n kp. 40-60°C), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (0,49 g).
IR (CHBr3): 3570 cm'1
Seuraavissa esimerkeissä, joissa kokeellisia yksi-30 tyiskohtia ei esitetä, yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 yhdiste.
li : 35 3i 8 5 368
Esimerkki 1 [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-asetyylifenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti] 5 Liuosta, joka sisälsi välituotetta 11a (0,24 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3) 2,5 ml, kuumennettiin 40°C:ssa 4 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina ER-10 MeOH-seosta (75:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yh distettä valkoisena kiinteänä aineena (0,14 g), sp. 55-56,5°. Kiteytettäessä se metyyliasetaatti-PE-seoksesta saatiin valkoista kiinteätä ainetta, sp. 64-65°C. [a]^2-4 * -18,1° (MeOH).
15 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H3408:
Todettu: C, 68,02; H, 6,63 %
Laskettu: C, 68,22; H, 6,71 %
Esimerkki 2 [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-(- )-4-(asetyyliamino)fenyy-20 li[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-okso- syklopentyyli]-5-heptenoaatti]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta 11b (0,3 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3), 3 ml, kuumennettiin 40-43°C:ssa 4 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja 25 jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor- benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA:a, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,12 g), sp. 60-63°C. Kiteytettäessä se t-butyylimetyylieetteristä saatiin valkoista kiinteätä 30 ainetta, sp. 74,5-75°C.
[a]20·9 = -19,4° (MeOH).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H35N08:
Todettu: C, 65,86; H, 6,71; N, 2,66 %
Laskettu: C, 66,27; H, 6,71; N, 2,57 %.
: : 35 32 8 5 3 68
Esimerkki 3 [1R-[1α(Z),28( R*),3a]]-4-[(aminokarbonyyli)amino]-fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] (0,04 g), välituottees-5 ta 11c (0,09 g), puhdistettiin käyttämällä eluenttina EA-MeOH-seosta (20:1).
TLC (EA-MeOH, 20:1): Rf = 0,25.
IR (CHBr3): 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cm'1 Esimerkki 4 10 [ 1R- [ 1α( Z ), 2B( R* ), 3a] ] - ( - ) -4- (bentsoyyliamino) fe nyyli [7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) -5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta lld (0,24 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3) 3 ml, kuumennet-15 tiin 40-42°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-sykloheksaaniseosta (7:3), jolloin saatiin ER: n kanssa trituroinnin jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoise-20 na jauheena (0,07 g), sp. 125-127°C. [a]*° = -29,3° (CHC13) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C34H37N08:
Todettu: C, 69,4; H, 6,4; N, 2,3 %
Laskettu: C, 69,5; H, 6,4; N, 2,4 %
Esimerkki 5 25 [lR-[la(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-[4-(asetyyliamino)- bentsoyyliamino]fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fe-noksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta lie (0,24 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3) 3 ml, kuumennet-30 tiin 40-42°C:ssa 4 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka puhdistettiin kromatograf isesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA:a, jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoise-35 na jauheena (0,06 g), sp. 150-154°C. [a]*0 = -10° (MeOH). Alkuaineanalyysi yhdisteelle C36H4oN209: 33 8 5 3 68
Todettu: C, 66,7; H, 6,3; N, 4,5 %
Laskettu: C, 67,1; H, 6,3; N, 4,4 %
Esimerkki 6 [lR-[la(Z),28(R*),3a]]-(-)-4-( aminokarbonyyli)fe-5 nyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) - 5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta llf (0,44 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:20:3, 5 ml), kuumennettiin 40°C:ssa 3 g. Liuotin poistettiin alipaineessa ja 10 jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-EtOH-seosta (95:5). Triturointi ER:n kanssa ja sitä seurannut kiteytys EA-PE-seoksesta antoi tulokseksi otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,14 g). 15 sp. 104-105°C. [a]*° = -13,2°C (EtOH)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H33N08:
Todettu: C, 65,65; H, 6,7; N, 2,7 %
Laskettu: C, 65,7; H, 6,5; N, 2,7 %
Esimerkki 7 20 [ 1R-[1α(Z,S*),28 (R* ),3a] ]-(+ )-4-[2-(asetyyliamino)- 3-amino-3-oksopropyyli]fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydrok-si-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopen tyyli] -5-heptenoaatti] Liuosta, joka sisälsi välituotetta 11 g (0,37 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 6 ml), kuumennet-25 tiin 40°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja osa jäännöksestä (0,19 g) puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina CH2Cl2-EtOH-seosta (9:1). Triturointi ER:n kanssa ja sitä seurannut kiteytys EA-PE-seoksesta antoi tulok-30 seksi otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,04 g),sp. 105°C [a]*0 = +3,5° (EtOH) IR (Nujol): 1740, 1720, 1660, 1645 cm'1 : 35 34 35368
Esimerkki 8 [1R-[la(Z),2fl(R*),3a]]-(-)-3-( bentsoyyliamino)fe-nyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 5 Liuosta, joka sisälsi välituotetta llh (0,35 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 5 ml), kuumennettiin 40-42°C:ssa 2,5 h. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja elunettina EA-10 sykloheksaaniseosta (3:1), jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoisena jauheena (0,16 g), sp. 89-91°C [a] J;0 = -25,7° (CHC13) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C34H37N08:
Todettu: C, 69,3; H, 6,4; N, 2,2 % 15 Laskettu: C, 69,5; H, 6,4; N, 2,4 %
Esimerkki 9 [ 1R- [1α(Z),28( R*), 3a] ] - ( - )-4-( N,N-dimetyyliamino-karbonyyli)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksi-propoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 20 (0,08 g), välituotteesta lii (0,24 g), puhdistet tiin käyttäen eluenttina EA:a.
IR (CHBr3): 3580, 3420, 1745, 1624 cm'1 [a] p° = -29° (CHC13)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C3oH37N08: 25 Todettu: C, 66,53; H, 7,04; N, 2,53 %
Laskettu: C, 66,77; H, 6,91; N, 2,60 %
Esimerkki 10 [ 1R- [ 1α( Z ), 2B( R*), 3a] ] -(- )-metyyli-4- [ [7-[3-hydrok-si-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-30 l-okso-5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti
Liuosta, joka sisälsi välituotetta 11 j (0,19 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 10 ml), kuumennettiin 40°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-35 benttina happopestyä (pH 3,8) ja eluenttina ER:ä, jolloin li 35 8 5 3 68 saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,1 g), sp. 45-47°C [a]*0 = -33° (CHC13) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H3409:
Todettu: C, 66,25; H, 6,63 % 5 Laskettu: C, 66,15; H, 6,51 %
Esimerkki 11 [1R-[1α(Z),28(R*),3a]]-(-)-4-[4-hydroksi)bentsoyy-liamino]fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipro-poksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 10 Liuosta, joka sisälsi välituotetta llk (0,57 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 10 ml), kuumen nettiin 40°C:ssa 3,5 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-15 PE-seosta (4:1), jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin jälkeen valkoista jauhetta (0,22 g). Kiteytettäessä se EA-PE-seoksesta saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,18 g), sp. 108-110°C [α]£° = -13,9° (EtOH) 20 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C34H37N09:
Todettu: C, 67,35; H, 6,1; N, 2,2 %
Laskettu: C, 67,65; H, 6,2; N, 2,3 %
Esimerkki 12 [1R-[1α(Z),28(R*),3a]]-2-(bentsoyyliamino)fenyyli-25 [7-[3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyk- lopentyyli]-5-heptenoaatti] (0,029 g) välituotteesta 111 (0,050 g), puhdistettiin käyttäen eluenttina EA-sykloheksaaniseosta (2:1).
TLC (EA-sykloheksaani, 2:1): Rf = 0,2.
30 IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742, 1675 cm'1 Esimerkki 13 [1R-[1α(Z),28(R*),3a]]-2-naftyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 35 Liuosta, joka sisälsi välituotetta llm (0,44 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 12 ml), kuumen- 36 8 5 3 68 nettiin 40-42°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina ER-EA-seosta (3:1), jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin 5 jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoisena jauheena (0,15 g), sp. 71-73°C [a] *° = -35° (CHC13)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C31H3407:
Todettu: C, 71,79; H, 6,60 %
Laskettu: C, 71,79; H, 6,61 % 10 Esimerkki 14 [ 1R-[1α(Z),26,3a] ]-(- )-4-(bentsoyyliamino)fenyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-2-metyyli-3-fenoksipropok-si)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] (0,06 g) välituotteesta Iin (0,11 g), puhdistettiin 15 käyttäen eluenttina ER:ä.
IR (CHBr3): 3580, 3420, 1742, 1672 cm'1 [a] d°= -7° (MeOH)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C35H39N08:
Todettu: C, 69,42; H, 6,85; N, 2,21 % 20 Laskettu: C, 69,87; H, 6,53; N, 2,3 %
Esimerkki 15 [lR-[la(Z),26,3a]]-4-metoksifenyyli[7—[2—[3—(4— fluorifenoksi )-2-hydroksipropoksi] -3-hydroksi-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti] 25 (0,06 g), välituotteesta 10ο (0,09 g) puhdistettiin käyttäen eluenttina ER-MeOH-seosta (97:3).
IR (CHBr3): 3580, 3450, 1745 cm'1 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H33F08:
Todettu: C, 64,75; H, 6,59 % 30 Laskettu: C, 65,10; H, 6,44 %
Esimerkki 16 [ IR- [ 1α( Z ), 26, 3a] ] - 4-(me tyylit io) f enyyli [7 - [2 - [3-(4-kloorifenoksi )-2-hydroksipropoksi] -3-hydroksi-5-okso-syklopentyyli]-5-heptenoaatti] 35 (0,1 g) välituotteesta llp (0,16 g), puhdistettiin käyttäen eluenttina ER-MeOH-seosta (98:2).
37 8 5 368 IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm'1 TLC (ER-MeOH, 98:2): Rf = 0,25 Esimerkki 17 [1R-[1α(Z),28,3a]]-4-(metyylisulfonyyli)fenyyli[7-5 [3-hydroksi-2- [2-hydroksi-3- [ 4- (metyylitio) f enoksi ] propok- si]-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta llq (0,14 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 3 ml), kuumennettiin 40-42°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja 10 jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-ER-seosta (aluksi 75:25, nostettiin 90:10:een), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,09 g), sp. 73-76°C.
15 IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm'1 Esimerkki 18 [ 1R-[Ια,2B(R*),3a]]-(- )-4-(aminokarbonyyli)fenyyli-[ 7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli] -4, 5-heptadienoaatti] 20 (0,19 g), välituotteesta llr (0,35 g), puhdistet tiin käyttäen eluenttina EA-CH3CN-seosta (3:2).
TLC (EA-CH3CN, 3:2): Rf = 0,3.
IR (CHBr3): 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm*1 [a] 1° = -21,0° (CHC13) 25 Esimerkki 19 [ IR- [ la( Z ), 2β( R*), 3a] ] - ( - ) -4- (bentsoyyliamino) fenyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-4-heptenoaatti]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta lls (0,17 g) 30 etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 10 ml), kuumen nettiin 40°C:ssa 2 h. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-sykloheksaaniseosta (2:1), jolloin saatiin otsikon mukais-35 ta yhdistettä kiinteänä aineena (0,11 g), sp. 85-88°C.
IR (CHBr3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm’1 [a]*° - -27° (CHC13) 38 8 5 368
Esimerkki 20 [ 1R- [la(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-( bentsoyyliamino)fe-nyyli[9-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-7-nonenoaatti] 5 Liuosta, joka sisälsi välituotetta lit (0,55 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 15 ml), kuumen nettiin 40°C:ssa 4 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-10 syklo-heksaaniseosta (7:3), jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,24 g), sp. 121-122°C [a]p° * -34° (CHC13)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C36H41N08: 15 Todettu: C, 70,23; H, 6,66; N, 2,17 %
Laskettu: C, 70,22; H, 6,71; N, 2,27 %
Esimerkki 21 [ 1R-[la,2ö(R*),3a]]-(- )-4-(bentsoyyliamino)fenyyli-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-20 pentaaniheptanoaatti]
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 4 yhdistettä (0,1 g) EA:ssa (35 ml), hydrattiin esipelkistetyn, 10 % palladiumia hiilikantoaineella sisältävän katalysaattorin (0,03 g) läsnäollessa NTP:ssä 40 minuuttia, ja sen jälkeen liuo-25 tin ja katalysaattori poistettiin. Saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,07 g), sp. 127-130°C. [a]*° = -29,3° (CHC13)
Alkuaineanalyysi yhdisteellä C34H39N08:
Todettu: C, 69,38; H, 6,69; N, 2,15 % 30 Laskettu: C, 69,25; H, 6,67; N, 2,38 %
Esimerkki 22 [1R-[la(E),2B(R*), 3a] ] - ( -)-4- ( aminokarbonyyli)fe-nyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 35 Liuosta, joka sisälsi esimerkin 6 yhdistettä (0,15 g), tiofenolia (0,46 ml) ja atsobisisobutyronitriiliä (0,1 39 B 5 3 6 8 g) CH3CN:ssä (3 ml) ja bentseenissä (3 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 6,5 h. Puhdistus kahdesti kromatografi-sesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-CH3CN-seosta (9:1) antoi tulokseksi otsi-5 kon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,13 g).
IR (CHBr3): 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm'1 [a] p° = -30° (CHC13)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H33N08:
Todettu: C, 66,12; H, 6,8; N, 2,52 % 10 Laskettu: C, 65,74; H, 6,5; N, 2,74 %
Esimerkki 23 [lR-[la( Z),26(R*), 3a]]-( - )-4-(bentsoyyliamino)fe-nyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 15 Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 1 (0,03 g) ja
Et3N:a (0,01 ml) kuivassa DMF:ssa (1 ml) ja jonka lämpötila oli 0°C, lisättiin pivaloyylikloridia (0,01 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, joka sisälsi 4-(bentsoyyliamino) fenolia (0,17 g) ja Et3N:a (0,01 ml) DMF:ssa (1 ml), 20 ja sekoittamista jatkettiin 2 h 0°C.ssa ja 3,5 h huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin EA:lla (30 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä (10 ml) 10-%:isella kuparisul-faattiliuoksella (15 ml), vedellä (10 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (15 ml). Kuivattu orgaaninen uute haihdu-25 tettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatograf isesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina sykloheksaani-EA-seosta (1:1). Saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,05 g).
30 IR (CHBr3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm'1 TLC (sykloheksaani-EA, 1:1): Rf 0,15.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen syklo-pentyylieetterin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I 5 O ) ηχ (ch2 ) mC02R1 ( 1 >
10 Hd^>0Y jossa n on 1 tai 2, m on 2-5 ja X on cis- tai trans-CH=CH-tai -CH2-CH2-, tai m on 1-4 ja X on -CH=C=CH-, R1 on (a) fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkok-15 syyli-, C1.4-alkanoyyli-, metyylitio- tai metyylisulfonyyli- ryhmällä, ryhmällä -COOR2, jossa R2 on C^-alkyyliryhmä, ryhmällä -NHCOR2, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä tai on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu hyd-roksyyliryhmällä, ryhmällä CH3CONH-, ryhmällä -CONR3R4, jos-20 sa R3 ja R4 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai C^-alkyyliryhmä, tai ryhmällä -NHC0NH2 tai -CH2CH(CONH2)NHCOCH3/ tai (b) naftyyli, ja Y on
25 -CH2-C-CH,-0-Ar 2 ' \ 2 R5 OH jossa R5 on vety- tai metyyliryhmä ja Ar on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai Cx.4-30 alkyylitioryhmällä, tunnettu siitä, että (a) yhdisteistä, jolla on kaava II, 0 Il 1 (II) /\ <sJCH2)nxiCH2)mC02R1 / V 35 | | --· r8o5' ^oy1 li 41 3 5368 jossa Y1 on ryhmä -CH2-C-CH2-0-Ar, Ar, n, m, X, R1 ja R5 R2^ N0R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 on hydroksyylin suoja-ryhmä, poistetaan suojaryhmät, 5 (b) vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, esteröidään ryhmällä R^DH, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on -CH2-CH2-, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X 10 on -CH=CH-, pelkistetään (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on trans-CH=CH-, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on cis-CH=CH-, isomeroidaan, tai (e) yhdiste, jolla on kaava 15 OH /^Sv\WW<CH2>nX <CH2>mC02Rl 20 \ 1 r8o oy jossa Y1 on ryhmä -CH2-C-CH2-0-Ar, Ar, n, m, X, R1 ja R5 Rs/ X0R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 on hydroksyylin suoja-25 ryhmä, hapetetaan ja sen jälkeen hydroksyyliryhmien suoja-ryhmät poistetaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [lR-[la(Z), 26(R*), 3a] ]-(-)-4-(bentsoyyliamino)fenyyli-7-[3-hydroksi- 30 2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5- heptenoaatti].
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [lR-[la(Z), 26(R*), 3a]]-(-)-4-(bentsoyyliamino)fenyyli-7-[3-hydroksi- 35 2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -4- heptenoaatti. 42 a 5 568
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8510277 | 1985-04-23 | ||
| GB858510277A GB8510277D0 (en) | 1985-04-23 | 1985-04-23 | Carbocyclic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861687A0 FI861687A0 (fi) | 1986-04-22 |
| FI861687A FI861687A (fi) | 1986-10-24 |
| FI85368B true FI85368B (fi) | 1991-12-31 |
| FI85368C FI85368C (fi) | 1992-04-10 |
Family
ID=10578043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861687A FI85368C (fi) | 1985-04-23 | 1986-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara syklopentyletrar. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249951A (fi) |
| KR (1) | KR860008132A (fi) |
| CN (1) | CN1011783B (fi) |
| AT (1) | AT395421B (fi) |
| AU (1) | AU593797B2 (fi) |
| BE (1) | BE904656A (fi) |
| CA (1) | CA1275094A (fi) |
| CH (1) | CH667265A5 (fi) |
| DE (1) | DE3613573A1 (fi) |
| DK (1) | DK183986A (fi) |
| ES (3) | ES8802137A1 (fi) |
| FI (1) | FI85368C (fi) |
| FR (1) | FR2580632B1 (fi) |
| GB (2) | GB8510277D0 (fi) |
| GR (1) | GR861060B (fi) |
| HK (1) | HK51691A (fi) |
| HU (1) | HU199411B (fi) |
| IL (1) | IL78552A (fi) |
| IT (1) | IT1190277B (fi) |
| LU (1) | LU86404A1 (fi) |
| MY (1) | MY100829A (fi) |
| NL (1) | NL8601025A (fi) |
| NO (1) | NO165069C (fi) |
| NZ (1) | NZ215910A (fi) |
| PH (1) | PH23597A (fi) |
| PT (1) | PT82440B (fi) |
| SE (1) | SE460193B (fi) |
| SG (1) | SG92990G (fi) |
| ZA (1) | ZA863006B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8625325D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DE3764233D1 (de) * | 1986-10-22 | 1990-09-13 | Glaxo Group Ltd | Cyclopentylaether, deren herstellung und pharmazeutische formulierung. |
| GB8625322D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2696933B2 (ja) * | 1987-06-16 | 1998-01-14 | 日産化学工業株式会社 | 置換環状ケトン及び置換環状エノン並びにそれらの製造法 |
| US5254708A (en) * | 1987-06-16 | 1993-10-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5231208A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5227505A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| GB8822141D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO1999032441A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| EP1661580B1 (en) | 2003-07-25 | 2014-01-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ197729A (en) * | 1980-08-12 | 1985-03-20 | Sanofi Sa | 13-oxaprostanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB2082176B (en) * | 1980-08-12 | 1984-07-11 | Sanofi Sa | Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them |
| GB8410396D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
-
1985
- 1985-04-23 GB GB858510277A patent/GB8510277D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78552A patent/IL78552A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 CH CH1622/86A patent/CH667265A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 SE SE8601852A patent/SE460193B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 CN CN86102778A patent/CN1011783B/zh not_active Expired
- 1986-04-22 AU AU56461/86A patent/AU593797B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 LU LU86404A patent/LU86404A1/fr unknown
- 1986-04-22 KR KR1019860003086A patent/KR860008132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 FR FR868605781A patent/FR2580632B1/fr not_active Expired
- 1986-04-22 CA CA000507274A patent/CA1275094A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-22 DE DE19863613573 patent/DE3613573A1/de not_active Withdrawn
- 1986-04-22 PH PH33693A patent/PH23597A/en unknown
- 1986-04-22 ZA ZA863006A patent/ZA863006B/xx unknown
- 1986-04-22 NL NL8601025A patent/NL8601025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 AT AT0106986A patent/AT395421B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 BE BE0/216578A patent/BE904656A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 FI FI861687A patent/FI85368C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 IT IT47919/86A patent/IT1190277B/it active
- 1986-04-22 NZ NZ215910A patent/NZ215910A/xx unknown
- 1986-04-22 PT PT82440A patent/PT82440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 GB GB08609821A patent/GB2174702B/en not_active Expired
- 1986-04-22 GR GR861060A patent/GR861060B/el unknown
- 1986-04-22 DK DK183986A patent/DK183986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 ES ES554238A patent/ES8802137A1/es not_active Expired
- 1986-04-22 NO NO861584A patent/NO165069C/no unknown
- 1986-04-23 JP JP61092446A patent/JPS61249951A/ja active Pending
- 1986-10-03 HU HU864173A patent/HU199411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MYPI86000259A patent/MY100829A/en unknown
-
1987
- 1987-08-12 ES ES557659A patent/ES8900044A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-04-12 ES ES557828A patent/ES9000022A1/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-15 SG SG929/90A patent/SG92990G/en unknown
-
1991
- 1991-07-04 HK HK516/91A patent/HK51691A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85368B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara syklopentyletrar. | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| US4766147A (en) | Novel 5-membered cyclic compounds, process for production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| US4100192A (en) | Inter-phenylene-PG amides | |
| EP0338796B1 (en) | 2-substituted-2-cyclopentenones | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| US4983753A (en) | Precursors and synthesis of di-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha,15-alpha beta-dihydroxy-9-oxo-2,13-trans,trans-prostadienoates | |
| US4054604A (en) | Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid | |
| US4018820A (en) | Chemical synthesis | |
| US4493846A (en) | Bicyclooctane derivatives | |
| US4175201A (en) | Chemical synthesis | |
| US4006179A (en) | 1-Alkoximino-2-(ω-substituted alkyl)-2-cyclopentenes | |
| EP0065638A1 (en) | Substituted 7-(4-substituted-cyclopent-2-en-1-on-2-yl)-hept-2-transenoates | |
| US4847369A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| JP2503073B2 (ja) | ２―置換―２―シクロペンテノン類およびそれを含有する骨形成促進剤又は制ガン剤 | |
| US4824993A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4906663A (en) | 6-fluoroprostaglandins | |
| US4474979A (en) | Synthesis of d1-(methyl)-16,16-(dimethyl-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans,trans-prostadienoates | |
| IE58359B1 (en) | New phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions | |
| US4644079A (en) | Precursors and synthesis of d1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates | |
| US4847370A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4425359A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US5166369A (en) | Precursors and synthesis of D1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates | |
| US4094896A (en) | 1-Alkoximino-2-(ω-substituted-alkyl)-2-cyclopentenes | |
| US4046787A (en) | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |